KR20150002613A - 5-［（1r）-2-（｛2-［4-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）페닐］에틸｝아미노）-1-히드록시에틸］-8-히드록시퀴놀린-2（1h）-온의 염 - Google Patents

5-［（1r）-2-（｛2-［4-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）페닐］에틸｝아미노）-1-히드록시에틸］-8-히드록시퀴놀린-2（1h）-온의 염 Download PDF

Info

Publication number
KR20150002613A
KR20150002613A KR1020147026442A KR20147026442A KR20150002613A KR 20150002613 A KR20150002613 A KR 20150002613A KR 1020147026442 A KR1020147026442 A KR 1020147026442A KR 20147026442 A KR20147026442 A KR 20147026442A KR 20150002613 A KR20150002613 A KR 20150002613A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
ethyl
phenyl
amino
acid
Prior art date
Application number
KR1020147026442A
Other languages
English (en)
Inventor
두란 카를로스 푸이그
카레라 프란세스크 카레라
가르시아 후안 바우티스타 페레스
발레스 엔리케 모예스
에레우 이오란다 마르수에타
Original Assignee
알미랄, 에스.에이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알미랄, 에스.에이. filed Critical 알미랄, 에스.에이.
Publication of KR20150002613A publication Critical patent/KR20150002613A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C309/04—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing only one sulfo group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C55/00—Saturated compounds having more than one carboxyl group bound to acyclic carbon atoms
    • C07C55/02—Dicarboxylic acids
    • C07C55/10—Succinic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/02—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms with only carbon-to-carbon double bonds as unsaturation
    • C07C57/13—Dicarboxylic acids
    • C07C57/15—Fumaric acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D275/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings
    • C07D275/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D275/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-thiazole or hydrogenated 1,2-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with hetero atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 (i) 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 및 (ii) 디카르복실산, 술폰산 또는 술피미드의 약학적으로 허용가능한 결정성 부가 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물에 관한 것이다.

Description

5-［（1R）-2-（｛2-［4-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）페닐］에틸｝아미노）-1-히드록시에틸］-8-히드록시퀴놀린-2（1H）-온의 염 {SALTS OF 5-［（1R）-2-（｛2-［4-（2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY）PHENYL］ETHYL｝AMINO）-1-HYDROXYETHYL］-8-HYDROQUINOLIN-2（1H）-ONE}
본 발명은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 신규한 결정성 염, 및 이의 용매화물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 염을 포함하는 약학적 조성물, β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 호흡기 질환의 치료에 이를 사용하는 방법, 및 상기와 같은 염의 제조에 유용한 방법 및 중간체에 관한 것이다.
WO 2008/046598 A1 에는 β2 아드레날린성 수용체 작용제 활성을 갖는 것으로 공지된 화합물이 개시되어 있다. β2 아드레날린성 수용체 작용제로서 활성을 갖는 다수의 화합물이 당업계에 공지되어 있다. 공지된 각종 β2-작용제 화합물 중, 다수의 것들이 건조 분말로서 흡입에 의한 효과적인 전달을 위해 제형화될 수 없다. 건조 분말로서 흡입에 의한 전달은 도전적인 것이다. 흡입될 분말 입자 크기의 신중한 조절, 및 입자 크기 분포의 신중한 조절이 요구된다. 추가로, 입자 집적 또는 응집을 방지하는 것이 중요하다. 또한, 상기와 같은 장치에서 사용되는 약학적 조성물 및 제형을 제조하는 경우, 흡습성도 조해성 (deliquescent) 도 아니고, 비교적 높은 용융점 (즉 150℃ 초과) 을 갖기 때문에, 유의한 분해 또는 결정성의 손실 없이 물질을 미분화시킬 수 있는 결정 형태의 치료제를 갖는 것이 매우 바람직하다.
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온은 공개 특허 출원 WO 2008/046598 A1 에 청구 및 기재되어 있다.
상기 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온이 적절한 약리학적 거동을 나타내지만, 이를 미분화가 가능한 흡습성도 조해성도 아닌 결정성 염의 형태로 수득하는 것은 곤란한 것으로 입증되었다.
지금까지는, 목적하는 특성을 갖는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]-에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 결정성 염이 보고되지 않았다.
따라서, 허용가능한 수준의 흡습성을 갖고, 비교적 높은 용융점을 갖는 이러한 화합물의 안정한, 비(非)조해성 염 형태가 요구되고 있다.
본 발명에서, β2-작용제 화합물 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 특정한 염을, 흡입 투여용의 효과적인 건조 분말로 제형화시킬 수 있는 안정한 결정 형태로 형성하는 것을 발견하였다. 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온은 공개 특허 출원 WO 2008/046598 A1 에 기재되어 있다.
[발명의 요약]
본 발명은 (i) 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 및 (ii) 디카르복실산, 술폰산 또는 술피미드의 약학적으로 허용가능한 결정성 부가 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 본 발명의 염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 염 및 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물을 제공한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 염, 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 조합물을 제공한다.
본 발명은 추가로 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 본 발명의 염, 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 조합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 또한 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받는 개체의 치료 방법으로서, 본 발명의 염, 본 발명의 약학적 조성물 또는 본 발명의 조합물의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
도 1 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온의 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올) 을 나타낸다.
도 2 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다.
도 3 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트의 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올) 을 나타낸다.
도 4 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 분석을 나타낸다.
도 5 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트의 열중량 (TG) 분석을 나타낸다.
도 6 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트의 푸리에 변환 적외선 (Fourier transform infrared (FTIR)) 스펙트럼을 나타낸다.
도 7 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트의 PXRD 분석을 나타낸다.
도 8 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 9 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트의 DSC 분석을 나타낸다.
도 10 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트의 TG 분석을 나타낸다.
도 11 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 12 및 13 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트의 PXRD 분석을 나타낸다. 도 13 은 도 12 의 일부를 확대한 것이다.
도 14 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 15 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트의 DSC 분석을 나타낸다.
도 16 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트에 대한 추가의 DSC 분석을 나타낸다.
도 17 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트의 TG 분석을 나타낸다.
도 18 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
도 19 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 반수화물의 PXRD 분석을 나타낸다.
도 20 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 반수화물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
도 21 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 반수화물의 DSC 분석을 나타낸다.
도 22 는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 반수화물의 TG 분석을 나타낸다.
도 23 은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 반수화물의 FTIR 스펙트럼을 나타낸다.
본 발명의 염, 조성물 및 방법을 기재하는데 있어서, 달리 언급되지 않는 한, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다.
용어 "치료적 유효량" 은 치료를 필요로 하는 환자에게 투여되는 경우, 치료를 유효하게 하는 충분한 양을 의미한다.
본원에 사용된 바, 용어 "치료" 는 하기를 포함하는, 인간 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 치료를 의미한다:
(a) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 발생을 예방하는 것, 즉, 예방적 치료;
(b) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태를 개선하는 것, 즉, 질환 또는 의학적 병태의 퇴행을 야기하는 것;
(c) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태를 억제하는 것, 즉, 질환 또는 의학적 병태의 발전을 느리게하는 것; 또는
(d) 환자에서의 질환 또는 의학적 병태의 증상을 경감시키는 것.
구절 "β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병태 또는 질환" 에는, β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된, 현재 인지되거나 또는 추후 발견될 수 있는 모든 질환 상태 및/또는 병태가 포함된다. 상기와 같은 질환 상태에는, 비제한적으로, 천식 및 만성 폐쇄성 폐질환 (만성 기관지염 및 기종 포함) 이 포함된다.
용어 "용매화물" 은 한 분자 이상의 용질, 즉 본 발명의 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 한 분자 이상의 용매에 의해 형성된 복합체 또는 집합체를 의미한다. 상기와 같은 용매화물은 통상적으로 실질적으로 고정된 몰비로의 용질 및 용매를 갖는 결정성 고체이다. 대표적인 용매에는, 예를 들어 물, 에탄올, 이소프로판올 등이 포함된다. 바람직한 용매화물은 수화물, 예를 들어 반수화물이다.
약학적으로 허용가능한 결정성 염
본 발명의 약학적으로 허용가능한 결정성 염은 (i) 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 및 (ii) 디카르복실산, 술폰산 또는 술피미드의 부가 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00001
.
통상적으로, 상기 염은 (ii) 디카르복실산의 부가 염이다. 디카르복실산은 바람직하게는 푸마르산 또는 숙신산이다. 푸마르산이 특히 바람직하다. 따라서, 바람직한 본 발명의 염은 하기와 같다: 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트 및 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트, 및 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물. 특히 바람직한 것은, 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트 및 약학적으로 허용가능한 이의 용매화물이다.
대안적으로는, 상기 염은 (ii) 술폰산의 부가 염이다. 술폰산은 바람직하게는 메탄술폰산이다. 따라서, 본 발명의 추가로 바람직한 염은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다.
대안적으로는, 상기 염은 (ii) 술피미드의 부가 염이다. 술피미드는 바람직하게는 사카린이다. 따라서, 본 발명의 추가로 바람직한 염은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물이다. 바람직한 용매화물 형태는 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 헤미메탄올레이트 및 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트 반수화물이다. 반수화물이 특히 바람직하다.
일반 합성 절차
본 발명의 염은 본원에 기재된 방법 및 절차를 사용하여, 또는 유사한 방법 및 절차를 사용하여 제조될 수 있다. 통상적인 또는 바람직한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 기타 공정 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 상기와 같은 조건은 통상의 최적화 절차에 따라 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 염의 제조 방법은 본 발명의 추가 구현예로서 제공되며, 하기 절차에 의해 예시된다.
본 발명의 염은 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 및 일반적으로, 예를 들어 Aldrich 사에서 구입가능한, 적절한 디카르복실산, 술폰산 또는 술피미드로부터 합성될 수 있다. 예를 들어:
- 푸마레이트 염은 통상적으로 푸마르산으로부터 제조되고;
- 숙시네이트 염은 통상적으로 숙신산으로부터 제조되고;
- 메탄술포네이트 염은 통상적으로 메탄술폰산으로부터 제조되고; 및
- 사카리네이트 염은 통상적으로 사카린으로부터 제조된다.
상기 반응을 위한 적합한 용매는 숙련된 화학자에 의해 선택될 수 있고, 형성되는 특정한 염에 따라 달라질 수 있다. 임의로 물을 함유하는, 적절한 용매의 혼합물이 사용될 수 있다. 예를 들어:
- 푸마레이트 염은 용매로서 통상적으로 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로판올 또는 2-부탄올, 바람직하게는 이소프로판올을 사용하여 제조되고;
- 숙시네이트 염은 용매로서 통상적으로 이소프로판올 또는 2-부탄올, 바람직하게는 이소프로판올을 사용하여 제조되고;
- 메탄술포네이트 염은 용매로서 통상적으로 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 2-부탄올, 바람직하게는 메탄올을 사용하여 제조되고; 및
- 사카리네이트 염은 용매로서 통상적으로 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 2-부탄올, 바람직하게는 메탄올을 사용하여 제조된다.
임의의 상기 반응의 완결 시, 상기 염은 침전, 농축, 원심분리 등과 같은 임의의 통상적인 수단에 의해 반응 혼합물로부터 단리될 수 있다.
특정한 공정 조건 (즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등) 이 제공되는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 기타 공정 조건이 또한 사용될 수 있다고 이해될 수 있다.
본 발명의 염의 제조를 위하여, 유리 염기를 통상적으로 적절한 용매 중에 용해시킨 후, 이를 약 60-80℃ 까지 가열한다. 그 후, 적합한 용매, 바람직하게는 유리 염기가 용해되어 있는 바와 동일한 용매 중의 적절한 디카르복실산, 술폰산 또는 술피미드의 용액을, 통상적으로 상기 가열된 용액에 첨가한다. 그 후, 상기 혼합물을 60-80℃ 에서 60-120 분 동안 임의로 교반시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 통상적으로, 예를 들어 20-25℃ 또는 0-5 ℃ 까지 냉각시킨다. 형성된 침전을 여과에 의해 단리하고, 적절한 용매로 세정하고, 예를 들어 진공에서 건조시킨다.
본 발명의 푸마레이트 염을 제조하기 위하여, 유리 염기를 바람직하게는 이소프로판올 중에 용해시킨 후, 이를 70-80℃ 까지 가열한다. 그 후, 이소프로판올 중에 용해된 푸마르산의 용액을 천천히 첨가한다. 그 후, 상기 혼합물을 70-80℃ 에서 60-120 분 동안 교반시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 통상적으로 20-25℃ 까지 냉각시킨다. 형성된 침전을 여과에 의해 단리하고, 이소프로판올로 세정하고, 건조시킨다.
본 발명의 숙시네이트 염을 제조하기 위하여, 유리 염기를 바람직하게는 이소프로판올 중에 용해시킨 후, 이를 70-80℃ 까지 가열한다. 그 후, 이소프로판올 중에 용해된 숙신산의 용액을 천천히 첨가한다. 그 후, 상기 혼합물을 70-80℃ 에서 60-120 분 동안 교반시킨다. 그 후, 상기 혼합물을 통상적으로 20-25℃ 까지 냉각시킨다. 형성된 침전을 여과에 의해 단리하고, 이소프로판올로 세정하고, 건조시킨다.
본 발명의 메탄술포네이트 염을 제조하기 위하여, 유리 염기를 바람직하게는 메탄올 중에 용해시킨 후, 이를 60-70℃ 까지 가열한다. 그 후, 메탄올 중에 용해된 메탄술폰산의 용액을 천천히 첨가한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 1-5℃ 에서 50 내지 100 시간 동안 유지시킨다. 형성된 침전을 여과에 의해 단리하고, 메탄올로 세정하고, 건조시킨다.
본 발명의 사카리네이트 염을 제조하기 위하여, 유리 염기를 바람직하게는 메탄올 중에 용해시킨 후, 이를 60-70℃ 까지 가열한다. 그 후, 메탄올 중에 용해된 사카린의 용액을 천천히 첨가한다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 1-5℃ 에서 25 내지 75 시간 동안 유지시킨다. 형성된 침전을 여과에 의해 단리하고, 메탄올로 세정한다. 이는 헤미메탄올레이트 용매화물 형태를 제공한다. 상기 헤미메탄올레이트 용매화물을 진공 하에서, 80 내지 100 ℃ 까지, 4 내지 6 시간 동안 가열하여, 용매화된 메탄올을 제거한다. 이어서, 이를 습한 분위기에 노출시켜, 통상적으로 반수화물을 형성시킨다.
약학적 조성물
본 발명은 또한 본 발명의 염 또는 이의 거울상이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 용매화물의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물을 포함한다.
통상적으로, 약학적 조성물은 흡입 투여용으로, 바람직하게는 건조 분말로서 제형화된다.
통상적으로, 약학적 조성물은 하나 이상의 기타 치료제의 치료적 유효량을 추가로 포함한다.
약학적 제형은 편리하게 단위 투여량 형태로 제시될 수 있고, 약학 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 모든 방법에는 활성 성분(들)을 담체와 조합하는 단계가 포함된다. 일반적으로, 제형은 활성 성분을 액체 담체 또는 미분된 고체 담체 또는 둘 모두와 균일하고 긴말하게 조합한 후, 요구되는 경우, 상기 생성물을 목적하는 제형으로 성형함으로써 제조된다.
흡입에 의해 폐로의 국소 전달을 위한 건조 분말 조성물은, 예를 들어 흡입기 또는 취입기를 사용하기 위하여, 예를 들어 적층 알루미늄 포일의, 예를 들어 젤라틴 또는 블리스터의, 캡슐 및 카트리지 중에 존재할 수 있다. 제형은 일반적으로 본 발명의 염의 흡입용 분말 혼합물 및 락토오스 또는 전분과 같은 적합한 분말 기재 (담체 물질) 를 포함한다. 락토오스를 사용하는 것이 바람직하다. 분말 기재에는 보존제, 안정화제, 흡수 증진제 또는 공기역학적 개질제와 같은 부가적인 성분이 포함될 수 있다.
각각의 캡슐 또는 카트리지는 일반적으로 각각의 치료적 활성 성분을 0.1 ㎍ 내지 150 ㎍ 함유할 수 있다. 대안적으로는, 활성 성분(들)은 부형제 없이 존재할 수 있다.
제형의 패키징은 단일 용량 또는 다중-용량 전달에 적합할 수 있다. 다중-용량 전달의 경우, 제형은 사전에 계량되거나 또는 사용시 계량될 수 있다. 따라서, 건조 분말 흡입기는 하기 3 가지 군으로 구분된다: (a) 단일 용량, (b) 다중 단위 용량 및 (c) 다중 용량 장치.
첫 번째 유형의 흡입기에 있어서, 단일 용량은 제조 업자에 의해 대부분 경질 젤라틴 캡슐인 작은 용기 내에 칭량된다. 캡슐은 개별적인 박스 또는 용기로부터 꺼내어져, 흡입기의 담는 영역 내로 삽입되어야 한다. 다음으로, 상기 캡슐은 핀 또는 절단 날을 이용하여 개봉되거나 천공되어야 (perforated) 하는데, 이는 분말의 비말동반을 위하여 흡기성 기류의 일부가 캡슐을 통과하는 것을 가능하게 하거나 또는 흡입 중 원심력에 의해 상기 천공을 통해 캡슐로부터 분말을 배출하도록 하기 위해서이다. 흡입 후, 빈 캡슐은 다시 흡입기로부터 제거되어야 한다. 대부분, 흡입기의 해체는 캡슐을 삽입 및 제거하기 위하여 요구되는데, 이는 일부 환자에 있어서 곤란하거나 부담스러울 수 있는 작업이다.
흡입 분말용 경질 젤라틴 캡슐의 사용에 관련된 다른 단점은, (a) 주위 공기로부터의 수분 흡수에 대한 불량한 보호, (b) 분열 및 톱니자국 (indenture) 을 야기하는, 캡슐이 사전에 극심한 상대 습도에 노출된 후의 개봉 또는 천공과 관련된 문제, 및 (c) 캡슐 단편의 흡입 가능성이다. 나아가, 다수의 캡슐 흡입기에 있어서, 불완전한 배출이 보고되었다 (예컨대 Nielsen et al, 1997).
일부 캡슐 흡입기는 개별적인 캡슐을 수신 챔버로 이동시킬 수 있는 매거진 (magazine) 을 갖고, 여기서 WO 92/03175 에 기재된 바와 같은 천공 및 비움이 일어난다. 기타 캡슐 흡입기는 용량 배출을 위한 공기로를 갖는 라인 내로 들여올 수 있는 캡슐 챔버를 갖는 회전하는 매거진을 갖는다 (예컨대 WO91/02558 및 GB 2242134). 상기는 블리스터 흡입기와 함께 다중 단위 용량 흡입기의 유형을 포함하고, 이는 디스크 또는 스트립 상에 공급되는 제한된 수의 단위 용량을 갖는다.
블리스터 흡입기는 캡슐 흡입기 보다 우수한 약제의 수분 보호를 제공한다. 분말에의 접근은 커버 뿐 아니라 블리스터 포일을 천공함으로써, 또는 커버 포일을 벗김으로써 이루어진다. 블리스터 스트립이 디스크 대신 사용되는 경우, 용량의 수는 증가될 수 있지만, 빈 스트립을 교체하는 것은 환자에게 있어서 불편한 일이다. 따라서, 상기와 같은 장치는 종종 스트립을 이동시키고, 블리스터 포켓을 개봉하기 위하여 사용되는 기술을 포함하는, 혼입된 용량 시스템을 갖는 일회용이다.
다중-용량 흡입기는 사전측정된 양의 분말 제형을 함유하지 않는다. 이는 비교적 큰 용기 및 환자에 의해 작동되어야 하는 용량 측정 원리로 이루어져 있다. 상기 용기는 체적 변위에 의해 분말의 벌크로부터 개별적으로 단리된 다중 용량을 함유한다. 하기를 포함하는, 각종 용량 측정 원리가 존재한다: 회전가능한 막 (예컨대 EP0069715) 또는 디스크 (예컨대 GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 및 EP 0674533), 회전가능한 실린더 (예컨대 EP 0166294; GB 2165159 및 WO 92/09322) 및 회전가능한 원추대 (예컨대 WO 92/00771), 상기 모두는 용기로부터 분말로 충전되어야 하는 캐비티 (cavity) 를 갖는다. 기타 다중 용량 장치는 특정 부피의 분말을 용기로부터 전달 챔버 또는 공기로로 이동시키는 국부적 또는 주변을 둘러싸는 리세스 (recess) 를 갖는 측정 플런저 (plunger) (예컨대 EP 0505321, WO 92/04068 및 WO 92/04928), 또는 Genuair® 장치 (Novolizer SD2FL 로서 이전에 공지됨) 와 같은 측정 슬라이드 (이는 하기 특허 출원에 기재되어 있음: WO 97/000703, WO 03/000325 및 WO 03/061742) 를 갖는다.
부가적인 치료제
본 발명의 염은 또한 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 조합될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 염을 호흡기 장애의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 기타 치료제, 특히 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 약물과 함께 포함하는 조합물에 관한 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 또한 임의로 PDE4 억제제, 코르티코스테로이드 및/또는 항콜린제와 같은, 호흡기 장애의 치료에 유용한 것으로 공지된 하나 이상의 기타 치료제의 치료적 유효량을 포함할 수 있다.
치료적 효과를 달성하기 위해 요구되는 각각의 활성제의 양은, 물론, 특정한 활성제, 투여 경로, 치료 하의 개체 및 치료될 특정한 장애 또는 질환에 따라 달라질 수 있다.
상기 활성 성분은 목적하는 활성을 나타내기에 충분하도록, 1 일 1 내지 6 회 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 활성 성분은 1 일 1 회 또는 2 회, 가장 바람직하게는 1 일 1 회 투여된다.
β2-작용제와 조합될 수 있는 적합한 PDE4 억제제의 예는, 베나펜트린 (benafentrine) 디말레에이트, 에타졸레이트 (etazolate), 덴부필린 (denbufylline), 롤리프람 (rolipram), 시팜필린 (cipamfylline), 자르다베린 (zardaverine), 아로필린 (arofylline), 필라미나스트 (filaminast), 티페루카스트 (tipelukast), 토피밀라스트 (tofimilast), 피클라밀라스트 (piclamilast), 톨라펜트린 (tolafentrine), 메조프람 (mesopram), 드로타베린 (drotaverine) 히드로클로라이드, 리리밀라스트 (lirimilast), 로플루밀라스트 (roflumilast), 실로밀라스트 (cilomilast), 오글레밀라스트 (oglemilast), 아프레밀라스트 (apremilast), 테토밀라스트 (tetomilast), 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온 (T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산1-온, 시스[4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)시클로헥산-1-올, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 호에 청구된 염이다.
β2-작용제와 조합될 수 있는 적합한 코르티코스테로이드 및 글루코코르티코이드의 예는, 프레드니솔론 (prednisolone), 메틸프레드니솔론 (methylprednisolone), 덱사메타손 (dexamethasone), 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트 (naflocort), 데플라자코르트 (deflazacort), 할로프레돈 (halopredone) 아세테이트, 부데소니드 (budesonide), 베클로메타손 (beclomethasone) 디프로피오네이트, 히드로코르티손 (hydrocortisone), 트리암시놀론 (triamcinolone) 아세토니드, 플루오시놀론 (fluocinolone) 아세토니드, 플루오시노니드 (fluocinonide), 클로코르톨론 (clocortolone) 피발레이트 , 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단 (tipredane), 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트 (prednicarbate), 알클로메타손 (alclometasone) 디프로피오네이트, 할로메타손 (halometasone), 메틸프레드니솔론 술레프타네이트 (methylprednisolone suleptanate), 모메타손 (mometasone) 푸로에이트, 리멕솔론 (rimexolone), 프레드니솔론 파르네실레이트 (prednisolone farnesylate), 시클레소니드 (ciclesonide), 부틱소코르트 (butixocort) 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 (deprodone) 프로피오네이트, 플루티카손 (fluticasone) 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 (halobetasol) 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트 (loteprednol etabonate), 베타메타손 (betamethasone) 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드 (flunisolide), 프레드니손 (prednisone), 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데스이소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트 및 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 (clobetasol) 프로피오네이트이다.
β2-작용제와 조합될 수 있는 적합한 M3 길항제 (항콜린제) 의 예는, 티오트로퓸 (tiotropium) 염, 옥시트로퓸 (oxitropium) 염, 플루트로퓸 (flutropium) 염, 이프라트로퓸 (ipratropium) 염, 글리코피로늄 (glycopyrronium) 염, 트로스퓸 (trospium) 염, 자미페나신 (zamifenacin), 레바트로페이트 (revatropate), 에스파트로페이트 (espatropate), NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 (aclidinium) 염, 더욱 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피롤리디늄 요오다이드, N-[1-(3-히드록시벤질)-1-메틸피페리디늄-3(S)-일]-N-[N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]카르바모일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트, UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리디늄 요오다이드, 트랜스-4-[2-[히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-메틸-1-(2-페녹시에틸)피페리디늄 브로마이드 (Novartis 사제 (412682)), 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염, 임의로 상기 모두의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물의 형태, 및 임의로 약학적으로 상용가능한 산 부가 염의 형태이다. 상기 염들 중에서, 클로라이드, 브로마이드, 요오다이드 및 메탄술포네이트가 바람직하다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 약학적 조성물 및 조합물은, 본 발명의 염 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제의 치료적 유효량을 포함한다.
본 발명에 따른 보다 특히 바람직한 약학적 조성물 및 조합물은, 본 발명의 염 및 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 (특히 아클리디늄 염, 바람직하게는 아클리디늄 브로마이드), 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트 및 실로밀라스트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 부가적인 치료제의 치료적 유효량을 포함한다.
따라서, 본 발명의 일 측면에서, 상기 조성물 또는 조합물은 본 발명의 염 및 코르티코스테로이드를 포함한다. 특히 바람직한 코르티코스테로이드는 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 조성물 또는 조합물은 본 발명의 염 및 항콜린제를 포함한다. 특히 바람직한 항콜린제는 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염 및 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다. 상기 조성물 또는 조합물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 상기 조성물은 본 발명의 염 및 PDE4 억제제를 포함한다. 특히 바람직한 PDE4 억제제는 롤리프람, 로플루밀라스트, 실로밀라스트 및 PCT 특허 출원 제 WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것들이다. 상기 조성물은 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 푸로에이트 및 플루티카손 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 염 및 PDE4 억제제에 더하여, 상기 조성물 또는 조합물은 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄 염 및 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2] 옥탄 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 항콜린제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 구현예에서, 상기 조성물 또는 조합물은 본 발명의 염 및 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염의 치료적 유효량을 포함한다. 임의로, 상기 조성물 또는 조합물은 코르티코스테로이드 및/또는 PDE4 억제제를 추가로 포함한다.
본 발명의 또 다른 특히 바람직한 구현예에서, 상기 조성물 또는 조합물은 본 발명의 염 및 모메타손 푸로에이트의 치료적 유효량을 포함한다. 임의로, 상기 조성물은 항콜린제 및/또는 PDE4 억제제를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에서, 상기 조성물 또는 조합물은 본 발명의 염, 코르티코스테로이드, 항콜린제 및 PDE4 억제제를 포함한다.
β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료
본 발명의 염, 약학적 조성물 및 본 발명의 조합물은 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환, 통상적으로 호흡기 질환의 치료에 사용될 수 있다. 상기 호흡기 질환은 바람직하게는 기관지 확장제 (bronchodilating agent) 의 사용이 유익한 효과를 나타내는 것으로 예상되는 것, 예를 들어 천식, 급성 또는 만성 기관지염, 기종 또는 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD) 이다. 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환이 더욱 바람직하다.
상기 조합물 중 활성 화합물 및 염, 즉 본 발명의 β2-작용제 및 PDE4 억제제, 코르티코스테로이드 또는 글루코코르티코이드 및/또는 항콜린제는 동일한 약학적 조성물 중에서 또는 동일하거나 상이한 경로에 의한 개별적인, 동시적인, 공동적인 또는 순차적인 투여로 의도되는 상이한 조성물 중에서 함께 투여될 수 있다.
모든 활성제는 동시에, 또는 매우 근접한 시간에 투여될 수 있는 것으로 고려된다. 대안적으로, 1 또는 2 개의 활성제가 오전에 투여되고, 그날 오후에 나머지(들)이 투여될 수 있다. 또 다른 시나리오에서는, 1 또는 2 개의 활성제가 1 일 2 회 투여되고, 나머지(들)이 1 일 1 회 투여될 수 있는데, 이는 1 일 2 회 용량 중 하나와 동시에 또는 개별적으로 이루어질 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 및 더욱 바람직하게는 모든 활성제가 동시에 함께 투여될 수 있다. 바람직하게는 2 개 이상, 및 더욱 바람직하게는 모든 활성제가 혼합물로서 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 활성 물질 조성물은 바람직하게는 흡입기, 특히 분무기 및 정량 흡입기를 이용하여 전달되는 흡입용 조성물의 형태로 투여되지만; 국소, 비경구 또는 경구 적용의 임의의 기타 형태도 가능하다. 여기서, 흡입된 조성물의 적용은 특히 폐쇄성 폐질환의 치료법에서 또는 천식의 치료를 위하여 바람직한 적용 형태로 구현된다.
상기 활성 화합물(들) 제형은 일반적으로 MDI 투여용 추진제 또는 분무기를 통한 투여용 물일 수 있는, 적합한 담체를 함유한다. 상기 제형은 보존제 (예를 들어, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼륨 소르베이트, 벤질 알코올); pH 안정화제 (예를 들어, 산성 제제, 알카리성 제제, 완충 시스템); 등장성 안정화제 (예를 들어, 염화나트륨); 계면활성제 및 습윤제 (예를 들어, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르); 및/또는 흡수 증진제 (예를 들어, 키토산, 히알루론산, 계면활성제) 와 같은 부가적인 성분을 포함할 수 있다. 상기 제형은 또한 본 발명의 염과의 혼합 시, 기타 활성 화합물의 용해도를 개선하는 첨가제를 함유할 수 있다. 상기 용해도 개선제는 시클로덱스트린, 리포좀과 같은 성분 또는 에탄올, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜과 같은 공용매를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성 염의 제형을 위한 부가적인 적합한 담체는 하기에서 확인할 수 있다: [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000]. 하기 비제한적인 예는 본 발명의 대표적인 약학적 조성물을 예시한다.
본 발명은 추가로 포유동물에서의 β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 질환 또는 병태, 통상적으로 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환과 같은 호흡기 질환의 치료 방법으로서, 본 발명의 염, 약학적 조성물 또는 조합물의 치료적 유효량을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법을 포함한다. 포유동물은 바람직하게는 인간이다.
실시예
시약, 출발 물질 및 용매는 시판되는 것을 구입하였고, 입수한 대로 사용하였다.
각종 상이한 약학적으로 허용가능한 용매 (그 중에서, 아세톤, 에틸 아세테이트, 이소프로판올, 2-부탄올, 에탄올, 클로로포름, 메탄올, 테트라히드로푸란 및 물 또는 이들의 혼합물을 포함) 중의, 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온과 다양한 약학적으로 허용가능한 산 (그 중에서, 푸마르산, 숙신산, 황산, 황화수소산, 1-히드록시-2-나프토산, L-타르타르산, 브롬화수소산, D/L-아스코르브산, L-아스코르브산, 염산, 메탄술폰산, 나프탈렌-2-술폰산, 사카린, L-만델산, 말레산, 1S-캠퍼-10-술폰산, L-말산, L-피로글루탐산 및 나프탈렌-1,5-디술폰산) 의 염의 결정화 시험을 수행하였다.
D/L-아스코르브산 및 L-아스코르브산으로부터의 염은 수득되지 않았다. 황산, 황화수소산 및 염산으로부터의 염은 고체로 수득되었지만, 비결정질이거나 결정성이 매우 낮았다. 한편, 브롬화수소산으로부터의 염은 안정하지 않았다.
오직, 본 발명의 염만이 결정성이 매우 높았다. 또한, 이러한 결정성 염은 흡습성도 조해성도 없고, 비교적 높은 용융점을 가졌기 때문에, 미분화시킬 수 있었고, 장기간 안정성을 가질 수 있었다.
FTIR 스펙트럼은 MKII golden gate single reflection ATR System, 여기원 (excitation source) 으로서 중적외선 및 DTGS 검출기가 장착된, Bruker Tensor 27 을 사용하여 기록하였다. 상기 스펙트럼은 4 cm-1 의 해상도에서 32 회 스캔한 것으로 수득하였다. 분석을 수행하기 위한 샘플 제조는 필요하지 않았다.
DSC 분석은 Mettler Toledo DSC822e 로 기록하였다. 1-2 mg 의 샘플을 핀홀 (pinhole) 뚜껑을 가진 40 μL 알루미늄 도가니 내에 칭량하고, 질소 (50 mL/분) 하에서, 실험에 따라, 2 내지 20℃/분의 가열 속도로 30 내지 250℃ 로 가열하였다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe 를 이용하여 수행하였다.
열중량 분석은 Mettler Toledo SDTA851e 로 기록하였다. 3-4 mg 의 샘플을 핀홀 뚜껑을 가진 40 μL 알루미늄 도가니 내에 칭량하고 (미세규모 MX.5, Mettler 를 사용), 질소 (80 mL/분) 하에서, 10℃/분의 가열 속도로 30 내지 300℃ 로 가열하였다. 데이터 수집 및 평가는 소프트웨어 STARe 를 이용하여 수행하였다.
양성자 핵 자기 공명 분석은 ATM 및 자동 BACS-120 오토샘플러를 포함하는 z-구배 5 mm BBO (BroadBand Observe) 프로브 (probe) 가 장착된 Bruker Avance 400 Ultrashield NMR 분광계로 중수소화 클로로포름 (CDCl3) 중에서 기록하였다. 0.6 mL 의 중수소화된 용매 중에 2-10 mg 의 샘플을 용해시켜, 스펙트럼을 획득하였다.
수득된 고체의 분말 회절 패턴을 획득하기 위하여, 약 20 mg 의 가공하지 않은 샘플을 폴리아세테이트의 포일을 사용하여 표준 샘플 홀더 내에 제조하였다.
분말 회절 패턴은 전송 기하학적으로 Cukα-방사선을 사용하여 D8 Advance Series 2θ/θ 분말 회절 시스템 상에서 획득하였다. 상기 시스템에는 VANTEC-1 단일 광자 계수법 PSD, 게르마늄 모노크로메이터 (Germanium monochromator), 90 개 포지션의 자동 변환기 샘플 스테이지 (ninety positions auto changer sample stage), 고정형 발산 슬릿 및 방사성 솔레 (radial soller) 가 장착되어 있었고: 하기 프로그램을 사용하였다: DIFFRAC plus XRD Commander V.2.5.1 를 이용하여 데이터를 수집 및 EVA V.12.0 를 이용하여 평가.
실시예 1 - 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트의 제조
5 mL 의 이소프로판올 중의 푸마르산 (119 mg, 1.03 mmols, 0.5 당량) 의 용액을 75℃ 의 35 mL 의 이소프로판올 중의 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (0.982 g, 2.04 mmols) 의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 첨가 중, 백색 침전이 형성되었다. 수득한 현탁액을 75℃ 에서 90 분 동안 교반하고, 실온까지 천천히 냉각시켰다. 상기 백색 고체를 여과하고, 10 mL 의 이소프로판올로 세정하고, 진공 하에서 (10 mm Hg), 65℃ 에서 5 시간 동안 건조시켜, 푸마레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (0.934 g, 수율 85%).
도 2 는 푸마레이트 염의 분말 X-선 회절 (PXRD) 패턴을 나타낸다. 측정된 2θ 의 전체 범위에서 다수의 피크가 관찰되었는데, 이는 결정성이 높은 샘플에 해당한다.
도 3 은 푸마레이트 염의 1H-NMR (400 MHz, d4-메탄올) 을 나타낸다. 유리 염기 (도 1) 에서 염으로의 화학적 이동에 따른 예상된 변화가 관찰되었다. 푸마레이트의 수소 원자에 해당하는 신호의 출현 및 이의 적분값은 푸마레이트 염의 형성을 확인시켜 주었다. 신호는 하기에서 나타났다:
Figure pct00002
도 4 는 푸마레이트 염의 시차 주사 열량 측정 (DSC) 분석을 나타낸다. 10℃/분의 가열 속도에서, 177℃ 에서 흡열성의 강렬한 피크가 관찰되었다. 온도 구배가 변화되는 경우, 상기 흡열성 피크는 하기와 같이 이동하였다: 2℃/분의 속도에서 170℃ 로 및 20℃/분의 속도에서 187℃ 로. 부가적으로, 현미경 발열기 (hot stage) 상에서의 육안 관찰은 동일한 온도 범위에서의 결정의 용융과 관련된 백색에서 황색으로의 색상 변화를 나타냈다.
도 5 는 푸마레이트 염의 열중량 (TG) 분석을 나타낸다. 175℃ 초과의 온도에서 중량 손실이 관찰되었는데, 이는 DSC 에서의 흡열성 피크의 온도 범위와 일치한다. 이는 DSC 에서 관찰된 흡열성 피크가 용융점이 아니라, 흡열성 분해에 해당한다는 것을 의미한다.
도 6 은 푸마레이트 염의 푸리에 변환 적외선 (FTIR) 스펙트럼 (ATR) 을 나타낸다. 신호는 하기 υ 에서 나타났다: 3384, 3307, 1657, 1611, 1542, 1514, 1367, 1322, 1249, 1212, 1169, 1070, 1051, 991, 926, 830 및 679 cm-1.
실시예 2 - 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트의 제조
5 mL 의 이소프로판올 중의 숙신산 (140 mg, 1.186 mmols, 0.5 당량) 의 용액을 75℃ 의 35 mL 의 이소프로판올 중의 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (1.146 g, 2.385 mmols) 의 용액에 천천히 첨가하였다. 상기 첨가 중, 황색빛 침전이 형성되었다. 수득한 현탁액을 75℃ 에서 2 시간 동안 교반하고, 실온까지 천천히 냉각시켰다. 상기 고체를 여과하고, 6 mL 의 이소프로판올로 세정하고, 진공 하에서 (10 mm Hg), 65℃ 에서 5 시간 동안 건조시켜, 숙시네이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (1.02 g, 수율 79%).
도 7 은 숙시네이트 염의 PXRD 분석을 나타낸다. 측정된 2θ 의 전체 범위에서 다수의 피크가 관찰되었는데, 이는 결정성이 높은 샘플에 해당한다. 또한, 상기 숙시네이트 염은 푸마레이트 염과 동일한 회절패턴을 가졌는데, 이는 두 가지 염이 푸마레이트 및 숙시네이트의 구조의 매우 높은 유사성에 의해 유도된 동형체라는 것을 의미한다. 이러한 사실은 히드로겐숙시네이트 염이 아닌, 숙시네이트 염의 형성을 확인시켜 주었다.
도 8 은 숙시네이트 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. 유리 염기 (도 1) 에서 염으로의 화학적 이동에 따른 예상된 변화가 관찰되었다. 숙시네이트의 수소 원자에 해당하는 신호의 출현 및 이의 적분값은 숙시네이트 염의 형성을 확인시켜 주었다.
Figure pct00003
도 9 는 숙시네이트 염의 DSC 분석을 나타낸다. 10℃/분의 가열 속도에서, 160℃ 에서 흡열성의 강렬한 피크가 관찰되었다. 현미경 발열기 상에서의 육안 관찰은 상에서의 육안 관찰은 동일한 온도 범위에서의 결정의 용융과 관련된 백색에서 황색으로의 색상 변화를 나타냈다.
도 10 은 숙시네이트 염의 TG 분석을 나타낸다. 195℃ 초과의 온도에서 중량 손실이 관찰되었는데, 이는 DSC 에서의 흡열성 피크의 온도 범위와 일치한다. 이러한 두 가지 관찰은 DSC 에서 관찰된 흡열성 피크가 용융점이 아니라, 흡열성 분해에 해당한다는 것을 의미한다.
도 11 은 숙시네이트 염의 FTIR 스펙트럼 (ATR) 을 나타낸다. 신호는 하기 υ 에서 나타났다: 3384, 3326, 1658, 1611, 1544, 1514, 1387, 1322, 1250, 1222, 1168, 1050, 991, 925, 830 및 664 cm-1.
실시예 3 - 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트의 제조
1 mL 의 메탄올 중의 메탄술폰산 (72 μL, 1.12 mmols, 1 당량) 의 용액을 65℃ 의 5 mL 의 메탄올 중의 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (532 mg, 1.107 mmols) 의 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 용액을 실온까지 냉각시키고, 4℃ 에서 72 시간 동안 유지시켰다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 3 mL 의 냉각된 메탄올로 세정하고, 진공 하에서 (10 mm Hg), 50℃ 에서 5 시간 동안 건조시켜, 메탄술포네이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (385 mg, 수율 60%).
도 12 및 13 은 메탄술포네이트 염의 PXRD 분석을 나타낸다. 강렬한 회절 피크가 낮은 각도에서 관찰되었고, 이어서 2θ 의 전체 범위에서 낮은 강도를 갖는 다수의 피크가 관찰되었다.
도 14 는 메탄술포네이트 염의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. 유리 염기 (도 1) 에서 염으로의 화학적 이동에 따른 예상된 변화가 관찰되었다. 메탄술포네이트의 메틸기의 수소 원자에 해당하는 신호의 출현 및 이의 적분값은 염의 형성을 확인시켜 주었다.
Figure pct00004
도 15 는 메탄술포네이트 염의 DSC 분석을 나타낸다. 2 개의 흡열성 피크가 관찰되었다. 10℃/분의 속도에서, 118℃ 에서 최대값을 갖는 약하고 넓은 피크 및 189℃ 에서 시작하는 중간-세기의 넓은 피크가 나타났다. 현미경 발열기 상에서의 육안 관찰은 첫 번째 밴드의 온도 범위에서 어떠한 변화도 나타내지 않았지만, 결정의 용융과 관련된 백색에서 갈색으로의 색상 변화가 180℃ 초과에서 관찰되었다.
DSC 분석에 대한 추가의 실험은, 가열 속도를 변화시킨 경우 낮은 흡열성 피크는 이동하지 않았지만, 가열 속도를 증가시킨 경우 두 번째 피크는 보다 높은 온도로 이동했다고 밝혔다. 두 가지 가열 속도에서의 DSC 의 비교는 도 16 좌측에 제시되어 있다. 첫 번째 피크는 가역적이며, 이는 염을 150℃ 까지 가열시키고, 실온까지 냉각시키고, 300℃ 까지 재가열시킨 경우의 DSC 실험에서 나타난 바와 같다 (도 16 우측에 제시된 바와 같음). 예상한 바와 같이, 가열시 피크는 흡열성이고, 냉각시 피크는 발열성이다. 피크의 위치는 가열 또는 냉각 과정에서 변하지 않기 때문에, 이러한 전이는 아주 적은 자기 이력현상 (hysteresis) 을 갖는다. 이러한 사실은 상기 과정이 빠른 운동에너지를 갖고, 이러한 피크가 DSC 에서 나타난 온도가 열역학적 전이 온도에 매우 근접하다는 것을 의미한다. 이러한 관찰에 따라, DSC 에서 관찰된 첫 번째 흡열성 피크는 다형성 가역적 전이에 해당하고, 두 번째 피크는 용융점이 아니라, 흡열성 분해에 해당한다고 결론지을 수 있다.
도 17 은 메탄술포네이트 염의 TG 분석을 나타낸다. 189℃ 초과의 온도에서 중량 손실이 관찰되었는데, 이는 DSC 에서의 두 번째 흡열성 밴드의 온도 범위와 일치한다. DSC 에서의 첫 번째 피크의 온도 범위에서는 중량 손실이 관찰되지 않았다.
도 18 은 메탄술포네이트 염의 FTIR (ATR) 스펙트럼을 나타낸다. 신호는 하기 υ 에서 나타났다: 3391, 3035, 2934, 1635, 1596, 1512, 1451, 1298, 1227, 1152, 1040, 987, 928, 829, 765 및 695 cm-1.
실시예 4 - 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트의 제조
2 mL 의 메탄올 중의 사카린 (197 mg, 1.074 mmols, 1 당량) 의 용액을 65℃ 의 3 mL 의 메탄올 중의 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 (516 mg, 1.074 mmols) 의 용액에 천천히 첨가하였다. 수득한 용액을 실온까지 냉각시키고, 용매의 약 절반을 증발시키고, 수득한 용액을 4℃ 에서 48 시간 동안 유지시켰다. 형성된 백색 고체를 여과하고, 1 mL 의 냉각된 메탄올로 세정하고, 진공 하에서 (10 mm Hg), 50℃ 에서 5 시간 동안 건조시켜, 헤미메탄올레이트 형태의 사카리네이트 염을 백색 고체로서 수득하였다 (500 mg, 수율 67%).
수득한 헤미메탄올레이트를 진공 하에서, 90℃ 에서 5 시간 동안 가열하여, 용매를 제거하였다. 그 후, 상기 고체를 습한 분위기 하에서 24 시간 동안 및 2 일 동안 공기 중에 개방한 채로 유지시켰다. 이러한 과정을 통해, 반수화물 형태의 사카리네이트 염을 백색 고체로서 수득하였다.
도 19 는 사카리네이트 염 반수화물의 PXRD 분석을 나타낸다. 측정된 2θ 의 전체 범위에서 다수의 피크가 존재하였는데, 이는 결정성이 높은 샘플에 해당한다.
도 20 은 사카리네이트 염 반수화물의 1H-NMR 스펙트럼을 나타낸다. 상기 1H-NMR 스펙트럼에서, 유리 염기 (도 1) 에서 염으로의 화학적 이동에 따른 통상의 변화가 관찰되었다. 사카린의 수소 원자에 해당하는 신호의 출현 및 이의 적분값은 염의 형성을 확인시켜 주었다.
Figure pct00005
도 21 은 사카리네이트 염 반수화물의 DSC 분석을 나타낸다. 3 개의 흡열성 피크가 관찰되었다. 10℃/분의 속도에서, 68℃ (약한, 용매 증발), 132℃ 및 159℃ (흡열성 분해) 에서 시작하는 흡열성 피크들이 관찰되었다. DSC 분석 (도 31) 에서, 3 개의 흡열성 피크가 관찰되었다. 현미경 발열기 상에서의 육안 관찰은 첫 번째 및 두 번째 피크 주변에서 어떠한 변화도 나타내지 않았지만, 약 160 - 170℃ 에서의 결정의 용융과 관련된 백색에서 갈색으로의 색상 변화를 나타냈다. 첫 번째 피크는 용매의 손실에 해당한다.
도 22 는 사카리네이트 염 반수화물의 TG 분석을 나타낸다. 168℃ 초과의 온도에서 중량 손실이 존재하였고, 이는 DSC 상에서의 세 번째 흡열성 피크와 일치한다.
도 23 은 사카리네이트 염 반수화물의 FTIR 스펙트럼 (ATR) 을 나타낸다. 신호는 하기 υ 에서 나타났다: 3043, 1638, 1608, 1570, 1513, 1452, 1252, 1144, 1108, 1048, 991, 945, 830, 755, 700 및 678 cm-1.

Claims (19)

  1. (i) 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온, 및 (ii) 디카르복실산, 술폰산 또는 술피미드의 약학적으로 허용가능한 결정성 부가 염, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  2. 제 1 항에 있어서, (ii) 가 디카르복실산인 염.
  3. 제 2 항에 있어서, 하기와 같은 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트; 또는
    5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 숙시네이트.
  4. 제 3 항에 있어서, 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 푸마레이트인 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물.
  5. 제 1 항에 있어서, (ii) 가 술폰산 또는 술피미드인 염.
  6. 제 5 항에 있어서, 하기와 같은 염 또는 이의 약학적으로 허용가능한 용매화물:
    5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 메탄술포네이트; 또는
    5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)페닐]에틸}아미노)-1-히드록시에틸]-8-히드록시퀴놀린-2(1H)-온 사카리네이트.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 염의 치료적 유효량 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 건조 분말로서 흡입 투여용으로 제형화된 약학적 조성물.
  9. 제 7 항 또는 제 8 항에 있어서, 하나 이상의 기타 치료제의 치료적 유효량을 추가로 포함하는 약학적 조성물.
  10. 제 9 항에 있어서, 기타 치료제가 코르티코스테로이드, 항콜린제 및/또는 PDE4 억제제인 약학적 조성물.
  11. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 기타 치료제가 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론, 덱사메타손, 덱사메타손 시페실레이트, 나플로코르트, 데플라자코르트, 할로프레돈 아세테이트, 부데소니드, 베클로메타손 디프로피오네이트, 히드로코르티손, 트리암시놀론 아세토니드, 플루오시놀론 아세토니드, 플루오시노니드, 클로코르톨론 피발레이트, 메틸프레드니솔론 아세포네이트, 덱사메타손 팔미토에이트, 티프레단, 히드로코르티손 아세포네이트, 프레드니카르베이트, 알클로메타손 디프로피오네이트, 할로메타손, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모메타손 푸로에이트, 리멕솔론, 프레드니솔론 파르네실레이트, 시클레소니드, 부틱소코르트 프로피오네이트, RPR-106541, 데프로돈 프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 할로베타솔 프로피오네이트, 로테프레드놀 에타보네이트, 베타메타손 부티레이트 프로피오네이트, 플루니솔리드, 프레드니손, 덱사메타손 나트륨 포스페이트, 트리암시놀론, 베타메타손 17-발레레이트, 베타메타손, 베타메타손 디프로피오네이트, 21-클로로-11베타-히드록시-17알파-[2-(메틸술파닐)아세톡시]-4-프레그넨-3,20-디온, 데스이소부티릴시클레소니드, 히드로코르티손 아세테이트, 히드로코르티손 나트륨 숙시네이트, NS-126, 프레드니솔론 나트륨 포스페이트, 히드로코르티손 프로부테이트, 프레드니솔론 나트륨 메타술포벤조에이트 및 클로베타솔 프로피오네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 코르티코스테로이드인 약학적 조성물.
  12. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 기타 치료제가 티오트로퓸 염, 옥시트로퓸 염, 플루트로퓸 염, 이프라트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 트로스퓸 염, 자미페나신, 레바트로페이트, 에스파트로페이트, NPC-14695, BEA-2108, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 2-옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-3-카르복실산 엔도-8-메틸-8-아자바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 에스테르 염 (DAU-5884), 3-(4-벤질피페라진-1-일)-1-시클로부틸-1-히드록시-1-페닐프로판-2-온 (NPC-14695), N-[1-(6-아미노피리딘-2-일메틸)피페리딘-4-일]-2(R)-[3,3-디플루오로-1(R)-시클로펜틸]-2-히드록시-2-페닐아세트아미드 (J-104135), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-[4(S)-메틸헥실]피페리딘-4-일]-2-페닐아세트아미드 (J-106366), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-N-[1-(4-메틸-3-펜테닐)-4-피페리디닐]-2-페닐아세트아미드 (J-104129), 1-[4-(2-아미노에틸)피페리딘-1-일]-2(R)-[3,3-디플루오로시클로펜트-1(R)-일]-2-히드록시-2-페닐에탄-1-온 (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(시클로헥실메틸)피페리딘-3(R)-일메틸]카르바모일]에틸]카르바모일메틸]-3,3,3-트리페닐프로피온아미드 (Banyu CPTP), 2(R)-시클로펜틸-2-히드록시-2-페닐아세트산 4-(3-아자바이시클로[3.1.0]헥스-3-일)-2-부티닐 에스테르 (Ranbaxy 364057), 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-[2-옥소-2-(3-티에닐)에틸]피롤리디늄 요오다이드, N-[1-(3-히드록시벤질)-1-메틸피페리디늄-3(S)-일]-N-[N-[4-(이소프로폭시카르보닐)페닐]카르바모일]-L-티로신아미드 트리플루오로아세테이트, UCB-101333, Merck's OrM3, 7-엔도-(2-히드록시-2,2-디페닐아세톡시)-9,9-디메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0(2,4)]노난 염, 3(R)-[4,4-비스(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-일]-1-메틸-1-(2-페닐에틸)피롤리디늄 요오다이드, 트랜스-4-[2-[히드록시-2,2-(디티엔-2-일)아세톡시]-1-메틸-1-(2-페녹시에틸) 피페리디늄 브로마이드 (Novartis 사제 (412682)), 7-(2,2-디페닐프로피오닐옥시)-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 염, 7-히드록시-7,9,9-트리메틸-3-옥사-9-아조니아트리시클로[3.3.1.0*2,4*]노난 9-메틸-9H-플루오렌-9-카르복실산 에스테르 염, 임의로 상기 모두의 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 이들의 혼합물 형태, 및 임의로 약학적으로 상용가능한 산 부가 염의 형태로 이루어진 군으로부터 선택되는 항콜린제인 약학적 조성물.
  13. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 기타 치료제가 베나펜트린 디말레에이트, 에타졸레이트, 덴부필린, 롤리프람, 시팜필린, 자르다베린, 아로필린, 필라미나스트, 티페루카스트, 토피밀라스트, 피클라밀라스트, 톨라펜트린, 메조프람, 드로타베린 히드로클로라이드, 리리밀라스트, 로플루밀라스트, 실로밀라스트, 오글레밀라스트, 아프레밀라스트, 테토밀라스트, 필라미나스트, (R)-(+)-4-[2-(3-시클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-2-페닐에틸]피리딘 (CDP-840), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-2-[1-(4-플루오로벤질)-5-히드록시-1H-인돌-3-일]-2-옥소아세트아미드 (GSK-842470), 9-(2-플루오로벤질)-N6-메틸-2-(트리플루오로메틸)아데닌 (NCS-613), N-(3,5-디클로로-4-피리디닐)-8-메톡시퀴놀린-5-카르복사미드 (D-4418), N-[9-메틸-4-옥소-1-페닐-3,4,6,7-테트라히드로피롤로[3,2,1-jk][1,4]벤조디아제핀-3(R)-일]피리딘-4-카르복사미드, 3-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시벤질]-6-(에틸아미노)-8-이소프로필-3H-퓨린 히드로클로라이드 (V-11294A), 6-[3-(N,N-디메틸카르바모일)페닐술포닐]-4-(3-메톡시페닐아미노)-8-메틸퀴놀린-3-카르복사미드 히드로클로라이드 (GSK-256066), 4-[6,7-디에톡시-2,3-비스(히드록시메틸)나프탈렌-1-일]-1-(2-메톡시에틸)피리딘-2(1H)-온(T-440), (-)-트랜스-2-[3'-[3-(N-시클로프로필카르바모일)-4-옥소-1,4-디히드로-1,8-나프티리딘-1-일]-3-플루오로바이페닐-4-일]시클로프로판카르복실산 (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-카르보메톡시-4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-시클로헥산-1-온, 시스 [4-시아노-4-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시페닐)-시클로헥산-1-올, CDC-801, 5(S)-[3-(시클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-3(S)-(3-메틸벤질)피페리딘-2-온 (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) 및 PCT 특허 출원 제 WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 및 WO 2005/123692 호에 청구된 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 PDE4 억제제인 약학적 조성물.
  14. 제 9 항 또는 제 10 항에 있어서, 기타 치료제가 모메타손 푸로에이트, 시클레소니드, 부데소니드, 플루티카손 프로피오네이트, 플루티카손 푸로에이트, 티오트로퓸 염, 글리코피로늄 염, 3-[2-히드록시-2,2-비스(2-티에닐)아세톡시]-1-(3-페녹시프로필)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 1-(2-페닐에틸)-3-(9H-잔텐-9-일카르보닐옥시)-1-아조니아바이시클로[2.2.2]옥탄 염, 롤리프람, 로플루밀라스트 및 실로밀라스트으로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학적 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 염 및 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 하나 이상의 기타 치료제를 포함하는 조합물.
  16. β2 아드레날린성 수용체 활성과 관련된 병리학적 상태 또는 질환의 치료에 사용하기 위한, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 염, 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 조합물.
  17. 제 16 항에 있어서, 병리학적 상태 또는 질환이 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환인 염, 약학적 조성물 또는 조합물.
  18. 제 16 항 또는 제 17 항에서 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 염, 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 조합물의 용도.
  19. 제 16 항 또는 제 17 항에서 정의된 바와 같은 병리학적 상태 또는 질환으로 고통받는 개체의 치료 방법으로서, 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 염, 제 7 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에서 정의된 바와 같은 약학적 조성물 또는 제 15 항에서 정의된 바와 같은 조합물의 유효량을 상기 개체에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
KR1020147026442A 2012-04-02 2013-03-28 5-［（1r）-2-（｛2-［4-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）페닐］에틸｝아미노）-1-히드록시에틸］-8-히드록시퀴놀린-2（1h）-온의 염 KR20150002613A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12382134.0 2012-04-02
EP12382134.0A EP2647627A1 (en) 2012-04-02 2012-04-02 Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one.
US201261641465P 2012-05-02 2012-05-02
US61/641,465 2012-05-02
PCT/EP2013/056786 WO2013149959A1 (en) 2012-04-02 2013-03-28 Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl]ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150002613A true KR20150002613A (ko) 2015-01-07

Family

ID=45926486

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020147026442A KR20150002613A (ko) 2012-04-02 2013-03-28 5-［（1r）-2-（｛2-［4-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）페닐］에틸｝아미노）-1-히드록시에틸］-8-히드록시퀴놀린-2（1h）-온의 염

Country Status (20)

Country Link
US (1) US20150065471A1 (ko)
EP (2) EP2647627A1 (ko)
JP (1) JP2015516386A (ko)
KR (1) KR20150002613A (ko)
CN (1) CN104245673A (ko)
AR (1) AR090592A1 (ko)
AU (1) AU2013245085A1 (ko)
CA (1) CA2862957A1 (ko)
CL (1) CL2014002558A1 (ko)
CO (1) CO7081156A2 (ko)
CR (1) CR20140462A (ko)
EA (1) EA201401084A1 (ko)
HK (1) HK1201833A1 (ko)
IL (1) IL234742A0 (ko)
MX (1) MX2014010799A (ko)
PE (1) PE20142337A1 (ko)
PH (1) PH12014502210A1 (ko)
SG (1) SG11201405592TA (ko)
UY (1) UY34722A (ko)
WO (1) WO2013149959A1 (ko)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
ES2670025T3 (es) * 2014-09-15 2018-05-29 Verona Pharma Plc Formulación para inhalación líquida que comprende RPL554
GB201502260D0 (en) * 2015-02-11 2015-04-01 Verona Pharma Plc Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound
EP3699163B1 (en) 2015-03-30 2023-07-19 Dow Global Technologies LLC Integrated c3-c4 hydrocarbon dehydrogenation process
CN104820028B (zh) * 2015-04-21 2020-12-08 重庆医药工业研究院有限责任公司 一种用液相色谱法分离测定阿普斯特及其对映异构体的方法
EP3675909B1 (en) * 2017-08-31 2023-10-18 Charité Universitätsmedizin Berlin Immunmodulation for prevention of poor healing of musculoskeletal injuries in compromised patients
US10772970B2 (en) 2017-12-01 2020-09-15 Abbvie Inc. Glucocorticoid receptor agonist and immunoconjugates thereof
CN110407769B (zh) * 2018-04-27 2022-11-08 复旦大学 3,4-二氢-苯并[f][1,4]硫氮杂䓬-5(2H)-酮类化合物及其药物用途

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
DK0503031T3 (da) 1990-09-26 1999-01-04 Pharmachemie Bv Inhalator med et reservoir til flere doser af et materiale, der skal inhaleres
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
CZ287848B6 (en) 1992-12-18 2001-02-14 Schering Corp Inhalator of powder substances
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
OA11558A (en) * 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
US6747043B2 (en) * 2002-05-28 2004-06-08 Theravance, Inc. Alkoxy aryl β2 adrenergic receptor agonists
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006014704A1 (en) * 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.

Also Published As

Publication number Publication date
JP2015516386A (ja) 2015-06-11
EP2834219A1 (en) 2015-02-11
CL2014002558A1 (es) 2014-11-28
EA201401084A1 (ru) 2015-05-29
IL234742A0 (en) 2014-11-30
UY34722A (es) 2013-09-30
AR090592A1 (es) 2014-11-26
PE20142337A1 (es) 2015-01-09
EP2647627A1 (en) 2013-10-09
US20150065471A1 (en) 2015-03-05
PH12014502210A1 (en) 2015-01-12
HK1201833A1 (en) 2015-09-11
CO7081156A2 (es) 2014-10-10
CR20140462A (es) 2014-10-31
AU2013245085A1 (en) 2014-09-11
SG11201405592TA (en) 2014-10-30
CA2862957A1 (en) 2013-10-10
WO2013149959A1 (en) 2013-10-10
CN104245673A (zh) 2014-12-24
MX2014010799A (es) 2014-09-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20150002613A (ko) 5-［（1r）-2-（｛2-［4-（2,2-디플루오로-2-페닐에톡시）페닐］에틸｝아미노）-1-히드록시에틸］-8-히드록시퀴놀린-2（1h）-온의 염
KR101493538B1 (ko) 베타 2 아드레날린성 수용체의 아고니스트로서 5-(2-｛[6-(2,2-디플루오로-2-페닐에톡시)헥실]아미노｝-1-히드록시에틸)-8-히드록시퀴놀린-2(1ｈ)-온의 나파디실레이트 염
AU2009331961B2 (en) Mesylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino }-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one as agonist of the beta2 adrenergic receptor
US9579316B2 (en) Salts of 2-amino-1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives having both muscarinic receptor antagonist and β2 adrenergic receptor agonist activities
US9562039B2 (en) Salts of 2-amino-1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one derivatives having both β2 adrenergic receptor agonist and M3 muscarinic receptor antagonist activities
US9346759B2 (en) Polymorphic crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one, heminapadisytlate as agonist of the β2 adrenergic receptor
TW201341363A (zh) 5-[(1r)-2- ({2-[4-(2，2-二氟-2-苯基乙氧基)苯基]乙基}氨基) -1-羥乙基]-8-羥基喹啉-2(1h)-酮之鹽類

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid