MX2014010799A - Sales de 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}am ino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona. - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a una sal de adición, cristalina y farmacéuticamente aceptable, de (i) 5-[(1R)-2-({2-[4-(2,2-difluo ro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-1-hidroxietil]-8-hidroxiquinoli n-2(1H)-ona, y (ii) un ácido dicarboxílico, un ácido sulfónico o una sulfimida, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Description

SALES DE 5-[(lR)-2-(í2-í4-(2,2-DIFLUORO-2-FENILETOXI)FENILl ETIUAMINO)- l-HlDROXlETILl-8-HIDROXIOUINOLIN-2(lH)-ONA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a nuevas sales cristalinas de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona, y solvatos de las mismas. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden las sales, a métodos para utilizarlas en el tratamiento de enfermedades respiratorias asociadas con la actividad del receptor adrenérgico p2 y a procedimientos y compuestos intermedios útiles para preparar dichos sales.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN WO 2008/046598 Al describe compuestos que son conocidos por su actividad agonista del receptor ß2 adrenérgico. Se conocen en la técnica muchos compuestos que poseen actividad como agonistas de los receptores adrenérgicos ß2. De los diversos compuestos ß2-agonistas conocidos, muchos no pueden formularse para suministro eficaz por inhalación en forma de polvo seco. Se está demandando suministro por inhalación en forma de polvo seco. Ello requiere un control cuidadoso del tamaño de partícula del polvo que se ha de inhalar, y un control cuidadoso de la distribución del tamaño de partícula. Además, es importante evitar la aglomeración o agregación de las partículas. Además, para la preparación de las composiciones y formulaciones farmacéuticas para su uso en tales dispositivos, es muy deseable contar con una forma cristalina del agente terapéutico que no sea ni higroscópica ni delicuescente y que tenga un punto de fusión relativamente alto (i.e. superior a 150°C) que permita así micronizar el material sin descomposición o pérdida significativa de la cristalinidad.

El compuesto 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona se reivindica y se describe en la solicitud de patente publicada WO 2008/046598 Al.

Aunque la 5 - [( 1 R)-2-( {2- [4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona ha demostrado un comportamiento farmacológico adecuado, se ha demostrado que es difícil obtenerla en forma de una sal que sea cristalina, no higroscópica ni delicuescente y que tenga un punto de fusión relativamente alto que permita su micronización.

Hasta la fecha no se ha descrito ninguna sal cristalina de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona que tenga las propiedades deseadas.

En consecuencia, existe la necesidad de formas salinas estables, no delicuescentes de este compuesto que tenga niveles aceptables de higroscopicidad y puntos de fusión relativamente altos.

Ahora se ha encontrado que ciertas sales del compuesto P2-agonista 5-[(l R)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona generan formas cristalinas estables, que se pueden formular en polvos secos eficaces para administración por inhalación. 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona está descrita en la solicitud de patente publicada WO 2008/046598 Al .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una sal de adición, cristalina y farmacéuticamente aceptable, de (i) 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona, y (ii) un ácido dicarboxílico, un ácido sulfónico o una sulfimida, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

La invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

La invención también proporciona una combinación que comprende una sal de la invención y uno o más de otros agentes terapéuticos.

La invención también proporciona una sal de la invención, una composición farmacéutica de la invención o una combinación de la invención, para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad asociada con actividad del receptor ß2 adrenérgico.

La invención proporciona además el uso de una sal de la invención, una composición farmacéutica de la invención o una combinación de la invención, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad asociada con actividad del receptor ß2 adrenérgico.

La invención también proporciona un método para tratar a un sujeto afectado con una afección patológica o enfermedad asociada con actividad del receptor ß2 adrenérgico, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una sal de la invención, una composición farmacéutica de la invención o una combinación de la invención.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La Figura 1 muestra el espectro de ?-NMR (400 MHz, t/4-metanol) para la 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo (PXRD) para fumarato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etü^ 2(lH)-ona.

La Figura 3 muestra el espectro de ?-NMR (400 MHz, í -metanol) para fumarato de 5 -[( 1 R)-2-( {2- [4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona.

La Figura 4 muestra el análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de fumarato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 5 muestra el análisis termogravimétrico (TG) de fumarato de 5-[(lR)-2-({2- [4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH^ La Figura 6 muestra el espectro infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR) para fumarato de 5-[(l R)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)- 1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 7 muestra el análisis PXRD de succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 8 es el espectro 'H-NMR de succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil} amino)- 1 -hid^^ La Figura 9 muestra el análisis DSC de succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 10 muestra el análisis TG de succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difiuoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona.

La Figura 1 1 muestra el espectro FTIR para succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

Las Figuras 12 y 13 muestran el análisis PXRD de metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amm^ La Figura 13 es una ampliación de una porción de la Figura 12.

La Figura 14 es el espectro 1H-NMR de metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 15 muestra el análisis DSC de metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)- La Figura 16 muestra un análisis DSC adicional del metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 17 muestra el análisis TG de metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona.

La Figura 18 muestra el espectro FTIR para metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil } amino)- 1 -hidroxietil] - 8 -hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona.

La Figura 19 muestra el análisis PXRD de sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difiuoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona hemihidratado.

La Figura 20 es el espectro 'H-NMR de sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difiuoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona hemihidratado.

La Figura 21 muestra el análisis DSC de sacarinato de 5-[(l R)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona hemihidratado.

La Figura 22 muestra el análisis TG de sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil} amino)- 1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona hemihidratado.

La Figura 23 muestra el espectro FTIR para sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil } amino)- 1 -W hemihidratado.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Cuando se describen las sales, las composiciones y los métodos de la invención, los siguientes términos tienen los siguientes significados, salvo indicación en contrario.

La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad suficiente para efectuar un tratamiento cuando se administra a un paciente que necesita dicho tratamiento.

El término "tratamiento" como se usa en la presente memoria se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección en un paciente humano que incluye: (a) evitar la aparición de una enfermedad o afección, es decir, tratamiento profiláctico de un paciente; (b) mejorar la enfermedad o afección, es decir, provocar la regresión de la enfermedad o afección en un paciente; (c) suprimir la enfermedad o afección, es decir, lentificar el desarrollo de la enfermedad o afección en un paciente; o (d) aliviar los síntomas de la enfermedad o afección en un paciente.

La expresión "afección o enfermedad asociada a la actividad del receptor adrenérgico ß2" incluye todas las enfermedades y/o afecciones que se sabe actualmente, o que se sabrá en el futuro, que están asociadas con la actividad del receptor adrenérgico ß2. Tales enfermedades incluyen, pero sin limitarse a ellas, asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica (incluyendo bronquitis crónica y enfisema).

El término "solvato" se refiere a un complejo o agregado formado con una o más moléculas de un soluto, es decir, una sal de la invención o una sal de la misma farmacéuticamente aceptable y una o más moléculas de un disolvente. Dichos solvatos son típicamente sólidos cristalinos que tienen una relación molar entre soluto y disolvente sustancialmente fija. Los disolventes representativos incluyen, a título de ejemplo, agua, etanol, isopropanol y similares. El solvato preferido es un hidrato, por ejemplo un hemihidrato.

Sales cristalinas farmacéuticamente aceptables La sal cristalina farmacéuticamente aceptable de la invención es una sal de adición de (i) 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona, y (ii) un ácido dicarboxílico, un ácido sulfónico o una sulfimida, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

La 5 - [( 1 R)-2-( { 2- [4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil } amino)- 1 -hidroxietil] -8 -hidroxiquinolin-2(lH)-ona tiene la siguiente estructura: Típicamente, la sal es una sal de adición de (ii) un ácido dicarboxílico. El ácido dicarboxílico es preferiblemente ácido fumárico o ácido succínico. El ácido fumárico es particularmente preferido. Así, las sales preferidas de la invención son: fumarato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}am y succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona, y sus solvatos farmacéuticamente aceptables. Se prefiere particularmente fumarato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona y sus solvatos farmacéuticamente aceptables.

Alternativamente, la sal es una sal de adición de (ii) un ácido sulfónico. El ácido sulfónico es preferiblemente ácido metanosulfónico. Así, una sal preferida adicional de la invencion es metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

Alternativamente, la sal es una sal de adición de (ii) una sulfimida. La sulfimida es preferiblemente sacarina. Así, una sal preferida adicional de la invención es sacarinato de 5- [(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)ferdl]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hid^ 2(lH)-ona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma. Las formas solvato preferidas son hemimetanolato del sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona y hemihidrato del sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona. El hemihidrato es particularmente preferido.

Procedimientos generales de síntesis Las sales de la invención se pueden preparar usando los métodos y procedimientos descritos aquí, o usando métodos y procedimientos similares. Se apreciará que aunque se dan condiciones típicas o preferidas de los procedimientos (es decir, temperaturas y tiempos de reacción, relaciones en moles de los agentes reaccionantes, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones operativas salvo indicación en contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reaccionantes o disolventes particulares usados, pero dichas condiciones pueden ser determinadas por los expertos en la técnica por procedimientos de optimización habituales.

Los procedimientos para preparar sales de la invención se proporcionan como realizaciones adicionales de la invención y se ilustran por los procedimientos que se dan más adelante.

Las sales de la invención se pueden sintetizar a partir de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH^ y el ácido dicarboxílico, ácido sulfónico o sulfimida apropiado, que generalmente se pueden obtener en el mercado, por ejemplo, a partir de Aldrich. Por ejemplo: - la sal fumarato se prepara típicamente a partir de ácido fumárico; - la sal succinato se prepara típicamente a partir de ácido succínico; - la sal metanosulfonato se prepara típicamente a partir de ácido metanosulfónico; y - la sal sacarinato se prepara típicamente a partir de sacarina.

Cualquier químico con experiencia en la técnica puede elegir los disolventes adecuados para esta reacción en función de la sal específica que se va a formar. Se pueden usar mezclas de disolventes apropiados, y opcionalmente contienen agua. Por ejemplo: - la sal fumarato se prepara típicamente usando acetona, acetato de etilo, isopropanol o 2- butanol como disolvente, preferiblemente isopropanol; - la sal succinato se prepara típicamente usando isopropanol o 2-butanol como disolvente, preferiblemente isopropanol; - la sal metanosulfonato se prepara típicamente usando acetona, acetato de etilo, dimetilformamida, cloroformo, metanol, etanol, isopropanol o 2-butanol como disolvente, preferiblemente metanol; y - la sal sacarinato se prepara típicamente usando metanol, etanol, isopropanol o 2-butanol como disolvente, preferiblemente metanol.

Una vez terminada cualquiera de las reacciones anteriores, se puede aislar la sal de la mezcla de reacción por cualquier técnica convencional tal como precipitación, concentración, centrifugación y similares.

Se apreciará que aunque se dan condiciones específicas de los procedimientos (es decir, temperaturas y tiempos de reacción, relaciones en moles de los agentes reaccionantes, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones operativas salvo indicación en contrario.

Para preparar las sales de la presente invención, típicamente la base libre se disuelve en un disolvente apropiado que después se calienta a aproximadamente 60-80°C. Después, típicamente se añade a la solución caliente una solución del ácido dicarboxílico, ácido sulfónico o sulfimida apropiados en un disolvente adecuado, preferiblemente en el mismo disolvente que en el que se ha disuelto la base libre. Después, la mezcla se agita opcionalmente durante 60-120 minutos a 60-80°C. Después, la mezcla se enfría típicamente, por ejemplo por debajo de 20-25°C o 0-5 °C. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con un disolvente apropiado y se seca, por ejemplo a vacío.

Para preparar la sal fumarato de la presente invención, la base libre preferiblemente se disuelve en isopropanol que después se calienta a 70-80°C. Después se añade lentamente una solución de ácido fumárico disuelto en isopropanol. Después, la mezcla se agita durante 60-120 minutos a 70-80°C. Después, la mezcla típicamente se enfría a 20-25°C. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con isopropanol y se seca.

Para preparar la sal succinato de la presente invención, la base libre preferiblemente se disuelve en isopropanol que después se calienta a 70-80°C. Después se añade lentamente una solución de ácido succínico disuelto en isopropanol. Después, la mezcla se agita durante 60-120 minutos a 70-80°C. Después, la mezcla típicamente se enfría a 20-25°C. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con isopropanol y se seca.

Para preparar la sal metanosulfonato de la presente invención, la base libre preferiblemente se disuelve en metanol que después se calienta a 60-70°C. Después se añade lentamente una solución de ácido metanosulfónico disuelto en metanol. La mezcla se enfría y mantiene a 1-5°C durante 50 a 100 horas. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con metanol y se seca.

Para preparar la sal sacarinato de la presente invención, la base libre preferiblemente se disuelve en metanol que después se calienta a 60-70°C. Después se añade lentamente una solución de sacarina disuelta en metanol. La mezcla se enfría y mantiene a 1-5°C durante 25 a 75 horas. El precipitado formado se aisla por filtración, se lava con metanol. Esto proporciona la forma solvatada hemimetanolato. Calentando a 80 - 100 °C el solvato hemimetanolato a vacío durante 4 a 6 horas se separa el metanol solvatado. El hemihidrato típicamente se forma por exposición subsiguiente a una atmósfera húmeda.

Composiciones farmacéuticas La invención también abarca composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de la invención o un enantiómero o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Típicamente la composición farmacéutica se formula para administración por inhalación, preferiblemente en forma de un polvo seco.

Típicamente, la composición farmacéutica comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticos.

Las formulaciones farmacéuticas se pueden presentar convenientemente en forma de dosificación unitaria y se pueden preparar por cualquiera de los métodos bien conocidos en el sector farmacéutico. Todos los métodos incluyen la etapa de asociar el(los) principio(s) activo(s) con el vehículo. En general las formulaciones se preparan asociando uniforme e íntimamente el principio activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y a continuación, si es necesario, conformando el producto en la formulación deseada.

Las composiciones en forma de polvo seco para administración al pulmón por inhalación pueden presentarse, por ejemplo, en forma de cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina o blísteres de, por ejemplo, hoja de aluminio laminada, para usar en un inhalador o insuflador. Las formulaciones comprenden generalmente una mezcla en polvo para inhalación de la sal de la invención y una base en polvo adecuada (sustancia vehículo), tal como lactosa o almidón. Se prefiere el uso de lactosa. La base en polvo puede incluir componentes adicionales tales como conservantes, estabilizantes, potenciadores de la absorción o modificadores de la aerodinámica.

Cada cápsula o cartucho puede contener generalmente entre 0,1 µg y 150 µg de cada ingrediente terapéuticamente activo. Alternativamente, el(los) principio(s) activo(s) pueden no contener excipientes.

El envasado de la formulación puede ser adecuado para administración en dosis unitaria o multidosis. En el caso de administración multidosis, la formulación puede ser dosificada previamente o en el momento de su uso. Los inhaladores de polvo seco se clasifican así en tres grupos: (a) dosis única, (b) unidosis múltiple y (c) dispositivos multidosis.

Para inhaladores del primer tipo, las dosis únicas son pesadas por el fabricante en pequeños envases, que son cápsulas de gelatina principalmente duras. Debe tomarse una cápsula de una caja o envase separado e insertarse en un receptáculo del inhalador. A continuación, debe abrirse y perforarse la cápsula con agujas o cuchillas cortantes con el fin de dejar que parte de la corriente de aire inspirada pase por la cápsula arrastrando el polvo o descargando el polvo de la cápsula a través de estas perforaciones por medio de la fuerza centrífuga durante la inhalación. Después de la inhalación, debe retirarse de nuevo la cápsula vacía del inhalador. Normalmente, es necesario realizar el desmontaje del inhalador para insertar y retirar la cápsula, que es una operación que puede resultar difícil y engorrosa para algunos pacientes.

Otros inconvenientes relacionados con el uso de cápsulas de gelatina duras para inhalación de polvos son: (a) mala protección frente a la absorción de humedad del aire ambiente, (b) problemas con la apertura o perforación después de que las cápsulas hayan sido expuestas previamente a una humedad relativa extrema, lo que provoca fragmentación o hendiduras y (c) posible inhalación de fragmentos de la cápsula. Además, para algunos inhaladores con cápsula, se ha detectado una expulsión incompleta (por ejemplo, Nielsen et al, 1997).

Algunos inhaladores con cápsula tienen una recámara desde la que pueden transferirse cápsulas individuales a una cámara receptora, en la que tiene lugar la perforación y el vaciado, como se ha descrito en la patente internacional WO 92/03175. Otros inhaladores con cápsula han sustituido las recámaras por cámaras de cápsulas que pueden estar conectadas con el conducto de aire para descarga de la dosis (por ejemplo, los documentos WO 91/02558 y GB 2242134). Comprenden el tipo de inhaladores de unidosis múltiples junto con inhaladores con blísteres, que tienen en un disco o en una tira un número limitado de unidosis para su suministro.

Los inhaladores con blísteres proporcionan al medicamento mejor protección frente a la humedad que los inhaladores con cápsula. El acceso al polvo se obtiene perforando la cubierta así como la hoja del blíster o despegando la hoja de cubierta. Cuando se usa una tira de blísteres en lugar de un disco, puede aumentarse el número de dosis, pero el inconveniente para el paciente es sustituir las tiras vacías. Por consiguiente, dichos dispositivos son con frecuencia desechables incluyendo el sistema de dosis y el mecanismo usado para transportar los blísteres y abrir las cavidades.

Los inhaladores multidosis no contienen cantidades dosificadas previamente de la formulación en polvo. Constan de un envase relativamente grande y un principio de medida de la dosis que puede ser accionado por el paciente. El envase contiene múltiples dosis que se aislan individualmente de la totalidad del polvo por desplazamiento volumétrico. Existen diversos elementos para medir la dosis, que incluyen membranas rotatorias (por ejemplo, la patente EP 0069715) o discos (por ejemplo, las patentes GB 2041763; la patente europea EP 0424790; DE 4239402 y EP 0674533), cilindros rotatorios (por ejemplo, las patentes EP 0166294; GB 2165159 y el documento WO 92/09322) y troncos de cono giratorios (por ejemplo, el documento WO 92/00771), teniendo todos cavidades que deben ser rellenadas con polvo desde el envase. Otros dispositivos multidosis tienen émbolos de medida con un rebaje local o perimetral para desplazar un cierto volumen de polvo del recipiente a una cámara de administración o un conducto de aire (por ejemplo, los documentos EP 0505321, WO 92/04068 y WO 92/04928), o placas deslizantes de medida como el dispositivo Genuair® (anteriormente conocido como Novolizer SD2FL) que se describe en las siguientes solicitudes de patente: WO 97/000703, WO 03/000325 y WO 03/061742.

Agentes terapéuticos adicionales Las sales de la presente invención también se pueden combinar con uno o más agentes terapéuticos, en particular uno o más fármacos seleccionados de grupo que consiste en corticosteroides, agentes anticolinérgicos e inhibidores de PDE4. Así, la invención también se refiere a una combinación que comprende la sal de la invención con uno o más de otros agentes terapéuticos que se sabe que son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, en particular uno o más fármacos seleccionados del grupo que consiste en corticosteroides, agentes anticolinérgicos e inhibidores de PDE4. Las composiciones farmacéuticas de la invención también pueden comprender opcionalmente una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticos que se sabe que son útiles en el tratamiento de trastornos respiratorios, tales como inhibidores de PDE4, corticosteroides y / o anticolinérgicos.

La cantidad de cada principio activo que se requiere para producir un efecto terapéutico variará lógicamente dependiendo del principio activo particular, la vía de administración, el paciente en tratamiento y el trastorno o enfermedad particular que se trata.

Los principios activos pueden administrarse de 1 a 6 veces al día, suficiente para conseguir la actividad deseada. Preferiblemente, los principios activos se administran una o dos veces al día, lo más preferiblemente una vez al día.

Ejemplos de inhibidores adecuados de PDE4 que se pueden combinar con p2-agonistas son benafentrina dimaleato, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, fílaminast, tipelukast, tofimilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, drotaverina hidrocloruro, lirimilast, rofiumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, fílaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[ 1 -(4-fluorobencil)-5 -hidroxi- 1 H-indol-3-il] -2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-Fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), 3-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina hidrocloruro (V-11294A), 6-[3-(N,N- Dimetilcarbamoil)fenilsulfonil] -4-(3 -metoxifenilamino)-8-metilquinolina-3 -carboxamida hidrocloruro (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-l-(2-metoxietil)piridin-2(lH)-ona (T-440), ácido (-)-trans-2-[3'-[3-(N-Ciclopropilcarbamoil)-4-oxo- 1 ,4-dihidro- 1 , 8 -naftiridin- 1 -il] -3 -fluorobifenil-4-il] ciclopropanocarboxí lico (MK-0873), CDC-801, UK-500001, BLX-914, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan-l-ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)ciclohexan- 1 -ol, CDC-801 , 5(S)-[3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxifenil]-3(S)-(3-metilbencil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y las sales reivindicadas en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.

Ejemplos de corticosteroides y glucocorticoides adecuados que se pueden combinar con p2-agonistas son prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, dexametasona cipecilato, naflocort, deflazacort, halopredona acetato, budesonida, beclometasona dipropionato, hidrocortisona, triamcinolona acetónido, fluocinolona acetónido, fluocinonida, clocortolona pivalato, metilprednisolona aceponato, dexametasona palmitoato, tipredano, hidrocortisona aceponato, prednicarbato, alclometasona dipropionato, halometasona, metilprednisolona suleptanato, mometasona furoato, rimexolona, prednisolona farnesilato, ciclesonida, butixocort propionato, RPR- 106541, deprodona propionato, fluticasona propionato, fluticasona furoato, halobetasol propionato, loteprednol etabonato, betametasona butirato propionato, flunisolida, prednisona, dexametasona fosfato sódico, triamcinolona, betametasona 17-valerato, betametasona, betametasona dipropionato, 21 -cloro- 1 lbeta-hidroxi-17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregneno-3,20-diona, Desisobutirilciclesonida, hidrocortisona acetato, hidrocortisona succinato sódico, NS-126, prednisolona fosfato sódico e hidrocortisona probutato, Prednisolona metasulfobenzoato sódico y clobetasol propionato.

Ejemplos de antagonistas adecuados de M3 (anticolinérgicos) que se pueden combinar con p2-agonistas son sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, zamifenacina, revatropato, espatropato, NPC-14695, BEA-2108, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular sales de aclidinio, más preferiblemente bromuro de aclidinio), sales de l-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales de éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de ácido 2-oxo-l,2,3,4- tetrahidroquinazolina-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-bencilpiperazin- 1 -il)- 1 -ciclobutil- 1 -hidroxi- 1 -fenilpropan-2-ona (NPC- 14695), N-[ 1 -(6-Aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2(R)-[3,3-difluoro-l(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J-104135), 2(R)-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[l-[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[l-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), l-[4-(2-Aminoetil)piperidin- 1 -il]-2(R)- [3 ,3 -difluorociclopent- 1 (R)-il] -2-hidroxi-2-feniletan- 1 -ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[l-(Ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionarnida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico de ácido 2(R)-ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), yoduro de 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-l-metil-l-[2-oxo-2-(3 -tienil)etil]pirrolidinio, N- [ 1 -(3 -hidroxibencil)- 1 -metilpiperidinio-3 (S)-il]-N-[N- [4-(isopropoxicarbonil)fenil]carbamoil]-L-tirosinamida trifluoroacetato, UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3,3.1.0(2,4)]nonano, yoduro de 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l -il]-l-metil-l-(2-feniletil)pirrolidinio, bromuro de trans-4-[2-[hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-l-metil-l-(2-fenoxietil)piperidinio de Novartis (412682), sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3,3.1.0*2,4*]nonano, sales de éster de ácido 9-metil-9H-fluoreno-9-carboxílico con 7-hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2.4*]nonano, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y mezclas de ellos, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles. Entre las sales se prefieren cloruros, bromuros, yoduros y metanosulfonatos.

Las composiciones farmacéuticas y combinaciones particularmente preferidas de acuerdo con la invención comprenden una sal de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en mometasona furoato, ciclesonida, budesonida, fluticasona propionato, fluticasona furoato, sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular sales de aclidinio, preferiblemente bromuro de aclidinio), sales de l-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast, cilomilast y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes PCT números WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.

Composiciones y combinaciones farmacéuticas aún más particularmente preferidas de acuerdo con la invención comprenden una sal de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en mometasona furoato, ciclesonida, budesonida, fluticasona propionato, fluticasona furoato, sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular sales de aclidinio, preferiblemente bromuro de aclidinio), sales de l-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, rolipram, roflumilast y cilomilast.

Así, en un aspecto de la invención, la composición o combinación comprende una sal de la invención y un corticosteroide. Los corticosteroides particularmente preferentes son aquellos seleccionados del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona.

En otro aspecto de la invención, la composición o combinación comprende una sal de la invención y un agente anticolinérgico. Los agentes anticolinérgicos particularmente preferidos son los seleccionados del grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano y sales de l-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano. La composición o combinación puede comprender además un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, furoato de fluticasona y propionato de fluticasona.

Todavía en otro aspecto de la invención, la composición o combinación comprende una sal de la invención y un inhibidor de PDE4. Inhibidores de PDE4 particularmente preferidos son los seleccionados del grupo que consiste en rolipram, roflumilast, cilomilast y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patentes PCT números WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692. La composición puede comprender adicionalmente un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona y furoato de fluticasona. Además de la sal de la invención y del inhibidor de PDE4, la composición o combinación puede comprender adicionalmente un agente anticolinérgico seleccionado del grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de glicopirronio, sales de 3-[2-Hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2] octano y sales de l-(2-Feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)- 1 -azoniabiciclo[2,2,2]octano.

En una realización particularmente preferida de la presente invención, la composición o combinación comprende una sal de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal de 3-[2-Hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2] octano. Opcionalmente, la composición o combinación comprende además un corticosteroide y/o un inhibidor de PDE4.

En otra realización particularmente preferida de la presente invención, la composición o combinación comprende una sal de la invención y una cantidad terapéuticamente eficaz de furoato de mometasona. Opcionalmente, la composición comprende además un agente anticolinérgico y/o un inhibidor de PDE4.

En todavía otra realización de la presente invención, la composición o combinación comprende una sal de la invención, un corticosteroide, un agente anticolinérgico y un inhibidor de PDE4.

Tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades asociadas con la actividad del receptor ß2 adrenérgico Las sales de la invención, las composiciones farmacéuticas y combinaciones de la invención se pueden usar en el tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades asociadas con la actividad del receptor ß2 adrenérgico, típicamente enfermedades respiratorias. La enfermedad respiratoria preferiblemente es una en la que se espera que el uso de agentes broncodilatadores tenga un efecto beneficioso, por ejemplo asma, bronquitis aguda o crónica, enfisema, o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). El asma o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica son más preferidas.

Los compuestos activos y las sales en la combinación, es decir el agonista ß2 de la invención y los inhibidores de PDE4, corticoesteroides o glucocorticoides y/o anticolinérgicos pueden administrarse juntos en la misma composición farmacéutica o en diferentes composiciones destinadas a administración separada, simultánea, concomitante o secuencial por la misma o diferente vía.

Se contempla que todos los agentes activos se administren al mismo tiempo, o en momentos muy cercanos. Alternativamente, se tomarán por la mañana uno o dos principios activos y el(los) otro(s) a lo largo del día. O, en otro escenario, uno o dos principios activos se podrían tomar dos veces al día y el o los demás una vez al día, ya sea en el mismo momento de una de las administraciones que se hacen dos veces al día, o en otro momento. Preferiblemente al menos dos, y más preferiblemente todos, los principios activos se tomarán al mismo tiempo. Preferiblemente, al menos dos, y más preferiblemente todos los principios activos se administrarán como una mezcla.

Las composiciones de las sustancias activas de acuerdo con la invención se administran preferiblemente en forma de composiciones para inhalación suministradas con ayuda de inhaladores, especialmente nebulizadores e inhaladores de dosis medidas; Sin embargo, es posible cualquier otra forma de aplicación tópica, parenteral u oral. En la presente invención, la aplicación de composiciones inhaladas expresa la aplicación preferida, especialmente en la terapia de enfermedades pulmonares obstructivas o para el tratamiento del asma .

Las formulaciones del compuesto o de los compuestos activos contienen generalmente un vehículo adecuado que puede ser, o bien un propelente para administración MDI, o agua para administración a través de un nebulizador. La formulación puede comprender componentes adicionales tales como conservantes (por ejemplo, cloruro de benzalconio, sorbato de potasio, alcohol bencílico); estabilizadores del pH (por ejemplo, agentes ácidos, agentes alcalinos, sistemas tampón); estabilizadores isotónicos (por ejemplo, cloruro de sodio); agentes tensioactivo y humectantes (por ejemplo, polisorbatos, ésteres de sorbitán); y/o intensifícadores de la absorción (por ejemplo, quitosán, ácido hialurónico, tensioactivos). La formulación también puede contener aditivos para mejorar la solubilidad de otros compuestos activos cuando se mezclan con la sal de la invención. Los intensifícadores de la solubilidad pueden comprender componentes tales como ciclodextrinas, liposomas o co-disolventes tales como etanol, glicerol y propilenglicol.

Se pueden encontrar vehículos adecuados adicionales para formulaciones de las sales activas de la presente invención en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Los siguientes ejemplos no limitativos ilustran composiciones farmacéuticas representativas de la invención.

La invención también abarca un método de tratamiento de enfermedades o afecciones asociadas con la actividad del receptor ß2 adrenérgico, típicamente enfermedades respiratorias, tales como asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en un mamífero, donde dicho método comprende administrar al mamífero, una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal, composición farmacéutica o combinación de la invención. El mamífero es preferiblemente un ser humano.

EJEMPLOS Los reactivos, materiales de partida y disolventes fueron adquiridos a proveedores comerciales y usados tal cual.

Se han realizado pruebas de cristalización de las sales de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona con un amplio abanico de ácidos farmacéuticamente aceptables (que comprenden entre otros los ácidos fumárico, succínico, sulfúrico, hidrogensulfúrico, l-hidroxi-2-naftoico, L-tartárico, bromhídrico, D/L-ascórbico, L-ascórbico, clorhídrico, metilsulfónico, naftalen-2-sulfónico, sacarina, L-mandélico, maleico, lS-alcanfor-10-sulfónico, L-málico, L-piroglutámico y naftalen-l,5-disulfónico) en un abanico de diferentes disolventes farmacéuticamente aceptables (que incluyen, entre otros acetona, acetato de etilo, isopropanol, 2-butanol, etanol, cloroformo, metanol, tetrahidrofurano y agua, o mezcla de los mismos).

Las sales a partir de ácido D/L-ascórbico and L-ascórbico no se han obtenido. Se han obtenidos las sales a partir del ácido sulfúrico y ácido hydrogensulfúrico, ácido clorhídrico pero eran en forma amorfa o con un nivel de cristalinidad muy bajo. Por otro lado, las sales a partir del ácido bromhídrico no eran estables.

Solamente las sales de la presente invención eran muy cristalina. Además estas sales cristalinas no eran higroscópicas ni delicuescentes y tenían un punto de fusión relativamente alto que permitía su micronización y que tuviera una estabilidad a largo término.

Los espectros FTIR se registraron usando un instrumento Bruker Tensor 27, provisto de un sistema de reflexión total atenuada individual modelo MKII Golden Gate, una fuente de infrarrojos en la región media como fuente de excitación y un detector DTGS. Los espectros fueron adquiridos en 32 barridos a una resolución de 4 cm"1. No fue necesaria ninguna muestra para realizar el análisis.

Los análisis DSC se registraron con un instrumento Mettler Toledo DSC822e. Se pesaron muestras de 1-2 mg en crisoles de aluminio de 40 µ?, con tapa perforada, y se calentaron, en nitrógeno (50 mL/min.), de 30 a 250°C a un ritmo de calentamiento entre 2 y 20°C/min dependiendo del experimento. La recogida y evaluación de los datos se hizo con software STARe.

Los análisis termogravimétricos se registraron con un instrumento Mettler Toledo SDTA851e. Se pesaron muestras de 3-4 mg (usando una microbalanza MX.5, Mettler) en crisoles de aluminio abiertos de 40 µ?^ con tapa perforada, y se calentaron, en nitrógeno (80 mL/min.), de 30 a 300°C a un ritmo de calentamiento de 10°C/min. La recogida y evaluación de los datos se hizo con software STARe.

Los análisis de resonancia magnética nuclear de protón se hicieron en cloroformo deuterado (CDC13) en un espectrofotómetro NMR Bruker Avance 400 Ultrashield, provisto de una sonda de gradiente z de 5 mm BBO (BroadBand Observe) con ATM y un recogemuestras BACS-120 automático. Los espectros se adquirieron disolviendo 2-10 mg de muestra en 0,6 mL de disolvente deuterado.

Con el fin de adquirir un modelo de difracción en polvo del sólido obtenido, se prepararon aproximadamente 20 mg de las muestras no manipuladas en portamuestras clásicos usando hojas de poliacetato.

Los difractogramas en polvo se adquirieron en un sistema de difracción en polvo D8 Advance Serie 2theta/theta usando radiación Cuka en geometría de transmisión. El sistema está equipado con un PSD de recuento de fotones individual VANTEC-1, un monocromador de Germanio, una mesa de muestras con cambiador automático de hasta noventa posiciones, rendijas divergentes fijas y Soller radial: Programas usados: recogida de datos con DIFFRAC plus XRD Commander V.2.5.1 y evaluación con EVA V.12.0.

Ejemplo 1 - preparación de fumarato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona Una solución de ácido fumárico (119 mg, 1,03 mmol, 0,5 equivalentes) en 5 mL de isopropanol se añadió lentamente a una solución de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (0,982 g, 2,04 mmol) en 35 mL de isopropanol a 75°C. Durante la adición se formó un precipitado blanco. La suspensión resultante se agitó a 75°C durante 90 minutos y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con 10 mL de ispropanol frío y se secó a vacío (10 mm Hg) a 65°C durante 5 horas para dar la sal fumarato como un sólido blanco (0,934 g, rendimiento 85%).

La Figura 2 muestra el difractograma de rayos X en polvo (PXRD) para la sal fumarato. Se observaron numerosos picos en el rango completo de 2T medidos, que corresponde a una muestra muy cristalina.

La Figura 3 muestra el espectro ?-NMR (400 MHz, d¥-metanol) para la sal fumarato. Se observa la variación esperada en los desplazamientos químicos de la base libre (Figura 1) a la sal. La aparición de la señal que corresponde a los átomos de hidrógeno del fumarato y su integración confirma la formación de la sal fumarato'. Aparecieron señales a d: 2,89 - 2,97 (m, 2H), 3,12 - 3,22 (m, 4H), 4,44 (t, J= 12 Hz, 2H), 5,35 (dd, J= 5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,88 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,00 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,44 - 7,52 (m, 3H), 7,56 - 7,63 (m, 2H), 8,35 (d, J= 10 Hz, 1H).

La Figura 4 muestra el análisis de calorimetría diferencial de barrido (DSC) de la sal fumarato. Con un ritmo de calentamiento de 10°C/min, se observa un pico endotérmico intenso a 177°C. Cuando se cambia la temperatura del gradiente, el pico endotérmico se desplaza: baja a 170°C a un ritmo de 2°C/min y sube a 187°C a un ritmo de 20°C/min.

Adicionalmente, la observación visual al microscopio de la fase caliente muestra un cambio de color de blanco a amarillo asociado con la fusión de cristales en el mismo intervalo de temperatura.

La Figura 5 muestra el análisis termogravimétrico (TG) de la sal fumarato. Se observó pérdida de peso a temperaturas superiores a 175°C, lo que coincide con el intervalo de temperatura del pico endotérmico en la DSC. Esto indica que el pico endotérmico observado en la DSC corresponde a una descomposición endotérmica y no al punto de fusión.

La Figura 6 muestra el espectro infrarrojo por transformada de Fourier (FTIR) (ATR) para la sal fumarato. Aparecieron señales a ?: 3384, 3307, 1657, 161 1, 1542, 1514, 1367, 1322, 1249, 1212, 1 169, 1070, 1051, 991, 926, 830 y 679 cm"1.

Ejemplo 2 - preparación de succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona Una solución de ácido succínico (140 mg, 1,186 mmol, 0,5 equivalentes) en 5 mL de isopropanol se añadió lentamente a una solución de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (1 ,146 g, 2,385 mmol) en 35 mL de isopropanol a 75°C. Durante la adición se formó un precipitado amarillento. La suspensión resultante se agitó a 75°C durante 2 horas y después se enfrió a temperatura ambiente. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con 6 mL de ispropanol frío y se secó a vacío (10 mm Hg) a 65°C durante 5 horas para dar la sal succinato como un sólido blanco (1,02 g, rendimiento 79%).

La Figura 7 muestra el análisis PXRD de la sal succinato. Se observaron numerosos picos en el rango completo de 2T medidos, que corresponde a una muestra muy cristalina. Además, la sal succinato tiene el mismo difractograma que la sal fumarato, lo que indica que ambas sales son isomorfos, causado por la alta similitud en las estructuras de fumarato y succinato. Este hecho confirma la formación de la sal succinato y no hidrogenosuccinato.

La Figura 8 es el espectro ?-NMR de la sal succinato. Se observa la variación esperada en los desplazamientos químicos de la base libre (Figura 1) a la sal. La aparición de la señal que corresponde a los átomos de hidrógeno del succinato y su integración confirma la formación de la sal succinato. ^-NIVIR (400 MHz, ¿^-metanol) d: 2,52 (s, 2H), 2,84 - 2,92 (m, 2H), 3,03 - 3,14 (m, 4H), 4,43 (t, J= 12 Hz, 2H), 5,30 (dd, J= 5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,66 (d, J= 10 Hz, 1H), 6,86 (d, J= 9 Hz, 2H), 6,99 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,14 (d, J = 8 Hz, 2H), 7,23 (d, J= 8 Hz, 1H), 7,45 - 7,52 (m, 3H), 7,57 - 7,63 (m, 2H), 8,35 (d, J= 10 Hz, 1H).

La Figura 9 muestra el análisis DSC de la sal succinato. Con un ritmo de calentamiento de 10°C/min, se observó un pico endotérmico intenso a 160°C. La observación visual al microscopio de la fase calienta muestra un cambio de color de blanco a amarillo asociado con la fusión de cristales en el mismo intervalo de temperatura.

La Figura 10 muestra el análisis TG de la sal succinato. Se observó una pérdida de peso a temperaturas superiores a 159°C, lo que coincide con el intervalo de temperatura del pico endotérmico en la DSC. Estas dos observaciones indican que el pico endotérmico observado en la DSC corresponde a una descomposición endotérmica y no al punto de fusión.

La Figura 11 muestra el espectro FTIR (ATR) para la sal succinato. Aparecieron señales a ?: 3384, 3326, 1658, 1611, 1544, 1514, 1387, 1322, 1250, 1222, 1168, 1050, 991 , 925, 830 y 664 cm"1.

Ejemplo 3 - preparación de metanosulfonato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona Una solución de ácido metanosulfónico (72 µ?, 1,12 mmol, 1 equivalente) en 1 mL de metanol se añadió lentamente a una solución de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (532 mg, 1,107 mmol) en 5 mL de metanol a 65°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente y se mantuvo durante 72 horas a 4°C. El sólido blanco formado se recogió por filtración, se lavó con 3 mL de metanol frío y se secó a vacío (10 mm Hg) a 50°C durante 5 horas para dar la sal metanosulfonato como un sólido blanco (385 mg, rendimiento 60%).

Las Figuras 12 y 13 muestran el análisis PXRD de la sal metanosulfonato. Se observó un pico de difracción intenso a ángulos bajos, seguido por muchos picos en el intervalo completo de 20 con una intensidad más baja.

La Figura 14 es el espectro 1H-NMR de la sal metanosulfonato. Se observa la variación esperada en los desplazamientos químicos de la base libre (Figura 1) a la sal. La aparición de la señal que corresponde a los átomos de hidrógeno del grupo metilo de metanosulfonato y su integración confirma la formación de la sal succinato. 'H-NMR (400 MHz, ¿¾-metanol) d: 2,70 (s, 3H), 2,94 - 3,02 (m, 2H), 3,23 - 3,30 (m, 4H), 4,44 (t, J= 12 Hz, 2H), 5,39 (dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,91 (d, J= 9 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,45 - 7,51 (m, 3H), 7,57 - 7,62 (m, 2H), 8,36 (d, J= 10 Hz, 1H).

La Figura 15 muestra el análisis DSC de la sal metanosulfonato. Se observaron dos picos endotérmicos. A un ritmo de 10°C/min, aparecen un pico débil y ancho con un máximo a 1 18°C y un pico ancho de intensidad media que empieza a 189°C. La observación visual al microscopio en la fase caliente no muestra ningún cambio en el intervalo de temperatura de la primera banda, pero se observa un cambio de color de blanco a marrón asociado con una fusión de cristales por encima de 180°C.

Experimentos adicionales en el análisis DSC revelaron que el pico endotérmico inferior no se movía cuando se cambiaba el ritmo de calentamiento y, por otro lado, el segundo pico se desplazaba a una temperatura más alta cuando se incrementaba la velocidad de calentamiento. Se muestra una DSC comparativa a dos ritmos de calentamiento en la Figura 16 izquierda- El primer pico es reversible, como se observa en un experimento DSC cuando la sal se calienta a 150°C, se enfría a temperatura ambiente y se re-calienta a 300°C como se indica en la Figura 16 derecha). Como es de esperar, al calentar el pico es endotérmico y al enfriar es exotérmico. Como la posición del pico no cambia en los procesos de calentamiento o enfriamiento, esta transición tiene muy poca histéresis. Este hecho indica que este proceso tiene una cinética muy rápida y que la temperatura a la que aparecen estos picos en la DSC está muy cerca de la temperatura de transición termodinámica. Con estas observaciones se puede llegar a la conclusión de que el primer pico endotérmico observado en la DSC corresponde a una transición reversible polimórfica y el segundo pico a una descomposición endotérmica y no al punto de fusión.

La Figura 17 muestra el análisis TG de la sal metanosulfonato. Se observó una pérdida de peso a temperaturas superiores a 189°C, lo que coincide con el intervalo de temperatura de la segunda banda endotérmica en la DSC. No se observó pérdida de peso en el intervalo de temperatura del primer pico en la DSC.

La Figura 18 muestra el espectro FTIR (ATR) para la sal metanosulfonato.

Aparecieron señales a ?: 3391, 3035, 2934, 1635, 1596, 1512, 1451 , 1298, 1227, 1 152, 1040, 987, 928, 829, 765 y 695 cm" Ejemplo 4 - preparación de sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-dtfluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona Una solución de sacarina (197 mg, 1,074 mmol, 1 equivalente) en 2 mL de metanol se añadió lentamente a una solución de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona (516 mg, 1,074 mmol) en 3 mL de metanol a 65°C. La solución resultante se enfrió a temperatura ambiente, se dejó evaporar aproximadamente la mitad del disolvente, y la solución resultante se mantuvo durante 48 horas a 4°C. El sólido blanco formado se recogió por filtración, se lavó con 1 mL de metanol frío y se secó a vacío (10 mm Hg) a 50°C durante 5 horas para dar la sal sacarinato en forma de un hemimetanolato como un sólido blanco (500 mg, rendimiento 67%).

El hemimetanolato obtenido se calentó a vacío a 90°C durante 5 horas para separar el disolvente. A continuación, el sólido se mantuvo durante 24 horas en una atmósfera húmeda y 2 días destapado al aire. Este proceso dio la sal sacarinato en forma de un hemihidrato como un sólido blanco.

La Figura 19 muestra el análisis PXRD de la sal sacarinato. Se observaron numerosos picos en el rango completo de 2 medidos, lo que corresponde a una muestra muy cristalina.

La Figura 20 es el espectro ^-NIVI del hemihidrato de la sal sacarinato. En el espectro de ^-NIVIR la variación usual de los desplazamientos químicos de la base libre (Figura 1) a la sal. La aparición de las señales que corresponden a los átomos de hidrógeno del sacarinato y su integración confirma la formación de la sal. 1 H-NMR (400 MHz, d4-metanol) d: 2,94 - 3,03 (m, 2H), 3,24 - 3,30 (m, 4H), 4,43 (t, J = 12 Hz, 2H), 5,41 (t, J = 7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 10 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 9 Hz, 2H), 7,02 (d, J = 8 Hz, 1H), 7,20 (d, J - 9 Hz, 2H), 7,28 (d, J = 8 Hz, H), 7,44 - 7,51 (m, 3H), 7,56 - 7,62 (m, 2H), 7,65 - 7,72 (m, 2H), 7,73 -7,81 (m, 2H), 8,35 (d, J = 10 Hz, 1H).

La Figura 21 muestra el análisis DSC del hemihidrato de la sal sacarinato. Se observan tres picos endotérmicos. A un ritmo de 10°C/min, se obervaron picos endotérmico con comienzos a 68°C (débil, evaporación del disolvente), 132°C y 159°C (descomposición endotérmica). En el análisis DSC (Figura 31) se observan tres picos endotérmicos. La observación visual al microscopio en la fase caliente no muestra ningún cambio en torno al primer y el segundo pico, pero se observa un cambio de color de blanco a marrón asociado con una fusión de cristales en torno a 160 - 170°C. El primer pico corresponde a la pérdida de disolvente.

La Figura 22 muestra el análisis TG de la sal sacarinato hemihidratada. Hay una pérdida de peso a temperaturas superiores a 168°C, que coincide con el tercer pico endotérmico en la DSC.

La Figura 23 muestra el espectro FTIR (ATR) para la sal sacarinato hemihidratada. Aparecieron señales a ?: 3043, 1638, 1608, 1570, 1513, 1452, 1252, 1 144, 1 108, 1048, 991, 945, 830, 755, 700 y 678 cm-1.

Claims (19)

REIVINDICACIONES

1. Una sal de adición, cristalina y farmacéuticamente aceptable, de (i) 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil} y (ii) un ácido dicarboxílico, un ácido sulfónico o una sulfimida, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

2. Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque (ii) es un ácido dicarboxílico.

3. Una sal según la reivindicación 2, caracterizada porque: fumarato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona; o succinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]- 8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

4. Una sal según la reivindicación 3, caracterizada porque es fumarato de 5-[(lR)- 2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil}amino)-l-hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-ona o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

5. Una sal según la reivindicación 1, caracterizada porque (ii) es un ácido sulfónico o una sulfimida.

6. Una sal según la reivindicación 5, caracterizada porque es: metanosulfonato de 5 - [( 1 R)-2-( { 2- [4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil] etil } amino)- 1 -hidroxietil]-8-hidroxiquinolin-2(lH)-ona; o sacarinato de 5-[(lR)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)fenil]etil} hidroxietil] -8-hidroxiquinolin-2( 1 H)-ona, o un solvato farmacéuticamente aceptable de la misma.

7. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de una sal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7, caracterizada porque se formula para administración por inhalación en forma de un polvo seco.

9. Una composición farmacéutica según la reivindicación 7 o 8, caracterizada porque comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más de otros agentes terapéuticos.

10. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 9 caracterizada porque el otro agente terapéutico es un corticoesteroide, un agente anticolinérgico, y/o un inhibidor de PDE4.

1 1. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10 caracterizada porque el otro agente terapéutico es un corticosteroide seleccionado del grupo que consiste en prednisolona, metilprednisolona, dexametasona, cipecilato de dexametasona, naflocort, deflazacort, acetato de halopredona, budesonida, dipropionato de beclometasona, hidrocortisona, triamcinolona acetónido, fluocinolona acetónido, fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de metilpredinosolona, palmitoato de dexametasona, tipredano, aceponato de hidrocortisona, prednicarbato, dipropionato de alclometasona, halometasona, suleptanato de metilprednisolona, furoato de mometasona, rimexolona, farnesilato de prednisolona, ciclesonida, propionato de Butixocort, RPR- 106541, propionato de deprodona, propionato de fluticasona, furoato de fluticasona, propionato de halobetasol, etabonato de loteprednol, butirato propionato de betametasona, flunisolida, prednisona, fosfato sódico de dexametasona, triamcinolona, 17-valerato de betametasona, betametasona, dipropionato de betametasona, 21 -Cloro- 1 1 beta-hidroxi- 17alfa-[2-(metilsulfanil)acetoxi]-4-pregneno-3,20-diona, Desisobutirilciclesonida, acetato de hidrocortisona, succinato sódico de hidrocortisona, NS-126, fosfato sódico de prednisolona y probutato de hidrocortisona, metasulfobenzoato sódico de prednisolona y propionato de clobetasol.

12. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10 caracterizada porque el otro agente terapéutico es un agente anticolinérgico seleccionado del grupo que consiste en sales de tiotropio, sales de oxitropio, sales de flutropio, sales de ipratropio, sales de glicopirronio, sales de trospio, zamifenacina, revatropato, espatropato, NPC-14695, BEA-2108, sales de 3-[2-hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l -(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano (en particular, sales de aclidinio, más preferiblemente bromuro de aclidinio), sales de l-(2-feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2.2.2]octano, sales del éster endo-8-metil-8-azabiciclo[3.2.1]oct-3-ílico de 2-oxo- 1 ,2,3,4-tetrahidroquinazolina-3-carboxílico (DAU-5884), 3-(4-Bencilpiperazin-l-il)-l-ciclobutil-l-hidroxi- 1 -fenilpropan-2-ona (NPC- 14695), N-[l -(6-Aminopiridin-2-ilmetil)piperidin-4-il]-2( )-[3,3-difluoro-l(R)-ciclopentil]-2-hidroxi-2-fenilacetamida (J- 104135), 2(R)-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[l -[4(S)-metilhexil]piperidin-4-il]-2-fenilacetamida (J-106366), 2(R)-Ciclopentil-2-hidroxi-N-[l-(4-metil-3-pentenil)-4-piperidinil]-2-fenilacetamida (J-104129), l-[4-(2-Aminoetil)piperidin-l-il]-2(R)-[3,3-difluorociclopent-l(R)-il]-2-hidroxi-2-feniletan-l-ona (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[l -(Ciclohexilmetil)piperidin-3(R)-ilmetil]carbamoil]etil]carbamoilmetil]-3,3,3-trifenilpropionamida (Banyu CPTP), éster 4-(3-azabiciclo[3.1.0]hex-3-il)-2-butinílico de ácido 2(R)-Ciclopentil-2-hidroxi-2-fenilacético (Ranbaxy 364057), yoduro de 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-l-metil-l-[2-oxo-2-(3-tienil)etil]pirrolidinio, trifluoroacetato de N-[l-(3-hidroxibencil)-l-metilpiperidinio-3(S)-il]-N-|^-[4-(isopropoxicarbonil)fenil]carbamoil]-L-tirosinan^ UCB-101333, OrM3 de Merck, sales de 7-endo-(2-hidroxi-2,2-difenilacetoxi)-9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1 .0(2,4)]nonano, yoduro de 3(R)-[4,4-Bis(4-fluorofenil)-2-oxoimidazolidin-l-il]-l-metil-l-(2-feniletil)pirrolidinio, bromuro de trans-4-[2-[hidroxi-2,2-(ditien-2-il)acetoxi]-l-metil-l-(2-fenoxietil)piperidinio de Novartis (412682), sales de 7-(2,2-difenilpropioniloxi)-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano, sales de 7- hidroxi-7,9,9-trimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.0*2,4*]nonano y ésteres 9-metil-9H-fiuoreno-9-carboxílicos, todos ellos opcionalmente en forma de sus racematos, sus enantiómeros, sus diastereómeros y sus mezclas, y opcionalmente en forma de sus sales de adición de ácido farmacológicamente compatibles.

13. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10 caracterizada porque el otro agente terapéutico es un inhibidor de PDE4 seleccionado del grupo que consiste en benafentrina dimaleato, etazolato, denbufilina, rolipram, cipamfilina, zardaverina, arofilina, filaminast. tipelukast, tofímilast, piclamilast, tolafentrina, mesopram, drotaverina hidrocloruro, lirimilast, roflumilast, cilomilast, oglemilast, apremilast, tetomilast, filaminast, (R)-(+)-4-[2-(3-Ciclopentiloxi-4-metoxifenil)-2-feniletil]piridina (CDP-840), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-2-[ 1 -(4-fluorobencil)-5-hidroxi- 1 H-indol-3 -il]-2-oxoacetamida (GSK-842470), 9-(2-Fluorobencil)-N6-metil-2-(trifluorometil)adenina (NCS-613), N-(3,5-Dicloro-4-piridinil)-8-metoxiquinolina-5-carboxamida (D-4418), N-[9-metil-4-oxo-l-fenil-3 ,4,6,7-tetrahidropirrolo[3,2,l-jk][l,4]benzodiazepin-3(R)-il]piridina-4-carboxamida, hidrocloruro de 3- [3-(Ciclopentiloxi)-4-metoxibencil]-6-(etilamino)-8-isopropil-3H-purina (V-l 1294A), hidrocloruro de 6-[3-(N,N-Dimetilcarbamoil)fenilsulfonil]-4-(3-metoxifenilamino)-8-metilquinolin-3-carboxamida (GSK-256066), 4-[6,7-Dietoxi-2,3-bis(hidroximetil)naftalen-l-il]-l-(2-metoxietil)piridin-2(lH)-ona(T-440), ácido (-)-trans-2-[3'-[3-(N-Ciclopropilcarbamoil)-4-oxo- 1 ,4-dihidro- 1 ,8-naftiridin- 1 -il]-3-fluorobifenil-4-il]ciclopropanocarboxílico (MK-0873), CDC-801, UK-500001 , BLX-914,, 2-carbometoxi-4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-diflurorometoxifenil)-ciclohexan- 1 -ona, cis [4-ciano-4-(3-ciclopropilmetoxi-4-difluorometoxifenil)-ciclohexan- 1 -ol, CDC-801 , 5(S)-[3-(Ciclopentiloxi)- 4- metoxifenil]-3(S)-(3-metilbencil)piperidin-2-ona (IPL-455903), ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) y los compuestos reivindicados en las solicitudes de patente PCT número WO03/097613, WO2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 y WO 2005/123692.

14. Una composición farmacéutica según la reivindicación 9 o 10 caracterizada porque el otro agente terapéutico se selecciona del grupo que consiste en furoato de mometasona, ciclesonida, budesonida, propionato de fluticasona, furoato de fiuticasona, sales de tiotropio, sales de glicopirrolio, sales de 3-[2-Hidroxi-2,2-bis(2-tienil)acetoxi]-l-(3-fenoxipropil)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano, sales de l-(2-Feniletil)-3-(9H-xanten-9-ilcarboniloxi)-l-azoniabiciclo[2,2,2]octano, rolipram, roflumilast y cilomilast.

15. Una combinación caracterizada porque comprende una sal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y uno o más de otros agentes terapéuticos, como se han definido en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14.

16. Una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14 o una combinación según la reivindicación 15, para uso en el tratamiento de una afección patológica o enfermedad asociada con la actividad del receptor ß2 adrenérgico.

17. Una sal, composición farmacéutica o combinación para uso según la reivindicación 16, en donde la condición patológica o enfermedad es asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

18. Uso de una sal según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una composición farmacéutica según cualquiera de las reivindicaciones 7 a 14 o una combinación según la reivindicación 15, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección patológica o enfermedad definida en la reivindicación 16 o 17.

19. Un método para tratar a un sujeto que padece una afección patológica o enfermedad definida en la reivindicación 16 o 17, que comprende administrar a dicho sujeto una cantidad eficaz de una sal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, una composición farmacéutica como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 7 a 15, o una composición farmacéutica como se ha definido en la reivindicación 15.