TWI412520B - 作為β２腎上腺素受體促效劑之５－（２－｛〔６－（２，２－二氟－２－苯基乙氧基）己基〕胺基｝－１－羥乙基）－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮的甲磺酸鹽 - Google Patents

作為β２腎上腺素受體促效劑之５－（２－｛〔６－（２，２－二氟－２－苯基乙氧基）己基〕胺基｝－１－羥乙基）－８－羥基喹啉－２（１Ｈ）－酮的甲磺酸鹽 Download PDF

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Description

作為β2腎上腺素受體促效劑之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1 H )-酮的甲磺酸鹽
本發明是針對一種5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之新穎水溶性甲磺酸鹽，其對映異構體以及溶劑合物。本發明亦針對一種包括所述鹽之醫藥組合物，使用其治療易由β2腎上腺素受體活性改善之呼吸道疾病的方法，以及適用於製備所述鹽之方法以及中間物。
β2腎上腺素受體促效劑在用於治療肺病或呼吸道病症時宜藉由吸入直接向呼吸道投與。已開發用於藉由吸入投與治療劑之若干種類型的醫藥吸入裝置，其包含乾粉吸入器(dry powder inhaler；DPI)、定劑量吸入器(metered-dose inhaler；MDI)以及噴霧吸入器(nebuliser inhaler)。
液體調配物，尤其水性調配物易於投與，因為其在正常呼吸期間經由吹嘴或面罩吸入。其尤其適合於最通常是需要所述治療之患者以及使用其他裝置有困難的年輕人以及老年人。
主張5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮且描述於公開專利申請案WO 2006/122788 A1中。
儘管5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮已顯示足夠藥理性質，但已證明難以獲得其可溶於水且當呈水溶液時尤其極穩定之鹽形式。
迄今為止，尚未報導具有所需性質之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮的水溶性鹽。
因此，需要此化合物之穩定水溶性鹽，其可用於製備水溶液，尤其適合於諸如兒童以及老年患者之某些患者。
現已發現，5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之甲磺酸鹽可以粉末形式獲得，其極易溶解且在水性調配物中具有極高穩定性並因此提供適合於儲存以及商業分配之足夠存放期。
本發明提供一種5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之甲磺酸鹽以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明亦提供一種醫藥組合物，其包括本發明之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。本發明進一步提供包括本發明之鹽以及一或多種其他治療劑的組合以及包括所述組合之醫藥組合物。
本發明亦提供一種治療哺乳動物之易由β2腎上腺素受體活性改善之肺部疾病或病狀(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，其包括向所述哺乳動物投與治療有效量之本發明之鹽。本發明進一步提供一種治療方法，其包括投與治療有效量之本發明之鹽與一或多種其他治療劑之組合。
本發明進一步提供本文所述之適用於製備本發明之鹽的合成方法以及中間物。
本發明亦提供一種如本文所述用於治療哺乳動物之易由β2腎上腺素受體活性改善之肺部疾病或病狀(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)的本發明之鹽。本發明亦提供一種治療此等疾病之方法以及本發明之鹽用於製造供治療此等疾病之調配物或藥劑的用途。
當描述本發明之鹽、組合物以及方法時，除非另有指示，否則以下術語具有以下含義。
術語“治療有效量”是指當向需要治療之患者投與時足以實現治療之量。
如本文中所使用，術語“治療”是指對人類患者之疾病或醫學病狀的治療，其包含：
(a)防止所述疾病或醫學病狀發生，亦即預防性處理患者；
(b)改善疾病或醫學病狀，亦即使得患者之疾病或醫學病狀消退；
(c)抑制疾病或醫學病狀，亦即減緩患者之疾病或醫學病狀的發展；或
(d)減輕患者之疾病或醫學病狀的症狀。
短語“與β2腎上腺素受體活性相關之肺部疾病或病狀”包含現在已確認或將來發現與β2腎上腺素受體活性相關之所有肺病病況及/或病狀。所述疾病狀況包含(但不限於)哮喘以及慢性阻塞性肺病(包含慢性支氣管炎以及肺氣腫)。
術語“溶劑合物”是指由一或多個溶質分子(亦即本發明之鹽或其醫藥學上可接受之鹽)與一或多個溶劑分子所形成之複合物或聚集體。所述溶劑合物通常是具有實質上固定之溶質溶劑莫耳比的結晶固體。代表性溶劑包含例如水、乙醇、異丙醇以及其類似物。當溶劑是水時，所形成之溶劑合物是水合物。
應瞭解術語“或其溶劑合物或立體異構體”意欲包含溶劑合物以及立體異構體之所有變更，諸如式(I)鹽之溶劑合物或立體異構體。
本發明之鹽含有對掌性中心。因此，本發明包含外消旋混合物、對映異構體以及富集任一種對映異構體之混合物。如所述以及主張之本發明之範疇涵蓋鹽之外消旋形式以及個別對映異構體以及對映異構體富集混合物。
以下鹽備受關注：(R,S) 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮甲磺酸鹽、5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1(R )-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮甲磺酸鹽，以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
最佳地，所述鹽是式(I)之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1(R) -羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮甲磺酸鹽：
以及其醫藥學上可接受之溶劑合物。
本發明亦涵蓋醫藥組合物，其包括治療有效量之如上文所定義之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
在本發明之一實施例中，所述醫藥組合物進一步包括治療有效量之一或多種其他治療劑。
本發明之一實施例亦為所述醫藥組合物經調配用於經口或靜脈內投與。
如上文所定義之本發明之鹽亦可與一或多種其他治療劑、尤其一或多種由以下所構成的族群選出之藥物組合：皮質類固醇(corticosteroid)、抗膽鹼劑(anticholinergic agent)以及PDE4抑制劑。本發明亦針對一種包括本發明之鹽以及一或多種其他治療劑、尤其一或多種由以下所構成的族群選出之藥物的組合：皮質類固醇、抗膽鹼劑以及PDE4抑制劑。
本發明亦針對一種用於治療易由β2腎上腺素受體改善之肺病(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)的式(I)鹽。
本發明亦針對一種治療哺乳動物之易由β2腎上腺素受體改善之疾病或病狀的方法，所述方法包括向所述哺乳動物投與治療有效量之包括本發明之β2腎上腺素受體促效劑的醫藥組合物。尤其相關的是適用於治療疾病或病狀之方法，所述疾病或病狀為肺病，較佳為哮喘或慢性阻塞性肺病。
本發明亦針對式(I)鹽用於製造供治療哺乳動物之肺部疾病或病狀的藥劑之用途。所述哺乳動物較佳為人類。尤其相關之肺部疾病或病狀為哮喘或慢性阻塞性肺病。
通用合成程序
本發明之鹽可使用本文所述之方法以及程序或使用類似方法以及程序來製備。應瞭解當給定典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。最佳反應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但所述條件可由熟習此項技術者藉由常規優化程序來確定。
提供製備本發明之鹽的方法作為本發明之其他實施例且由以下程序來說明。
本發明之鹽可由5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮以及由購自例如Aldrich之甲磺酸合成。
適合於此反應之惰性稀釋劑包含(但不限於)丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁醇以及其類似物，以及其混合物，其視情況含水。舉例而言，可使游離鹼與溶解於2-丁醇中之甲磺酸接觸。
任一以上反應完成後，可藉由諸如沈澱、濃縮、離心以及其類似方法之任一習知方法將鹽與反應混合物分離。
應瞭解當給定特定製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)時，除非另有說明，否則亦可使用其他製程條件。
本發明之水溶性甲磺酸鹽通常每莫耳當量游離鹼含有介於約0.85莫耳當量與1.15莫耳當量之間的甲磺酸，更通常為每莫耳當量游離鹼含有約1莫耳當量甲磺酸。
本發明之方法中所述之莫耳比可容易地藉由熟習此項技術者可用之多種方法來確定。舉例而言，所述莫耳比可容易藉由1 H NMR來確定。或者，元素分析以及高效液相層析(HPLC)方法可用於確定莫耳比。
為製備本發明之甲磺酸鹽，通常將游離鹼溶解於溶劑(諸如丙酮、乙酸乙酯、二甲基甲醯胺、氯仿、甲醇、乙醇、異丙醇、2-丁醇以及其混合物，尤其2-丁醇)中，形成0.20-0.25M溶液，接著將其加熱至約60-70℃。接著將0.45-0.50M甲磺酸於足夠溶劑中之溶液逐滴添加至經加熱之溶液中。接著將混合物於70-75℃下攪拌60分鐘且接著冷卻至20/25℃並平穩地攪拌隔夜。藉由過濾分離所形成之沈澱物，用適當溶劑洗滌且例如於50℃下真空乾燥。
實例
總則 。試劑、起始物質以及溶劑是購自商業供應商且按原樣使用。
用於製備5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]-胺基}-1(R) -羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮甲磺酸鹽之尤其良好溶劑是2-丁醇。所述反應包括將11.4公克(24.8毫莫耳)游離鹼溶解於104毫升2-丁醇中，形成0.24M溶液，將其加熱至約75℃。接著在30分鐘內將2.37公克(24.6毫莫耳)甲磺酸於52毫升2-丁醇中之溶逐滴添加至經加熱之溶液中。一旦完成所述添加，則將混合物於70-75℃下攪拌1小時且接著冷卻至室溫並於此溫度下平穩地攪拌隔夜。藉由過濾分離所形成之沈澱物，用2-丁醇(15毫升)洗滌且於50℃下真空乾燥。接著獲得根據HPLC純度為97.5%之10.93公克(產率：79%)白色固體。
使用DSC-821 Mettler-Toledo第5117423874號獲得差示掃描熱量(differential scanning calorimetry；DSC)分析。將樣品稱量至鋁盤中，將鋁蓋置於樣品上且用黃銅棒壓縮。於30℃下平衡樣品且以10℃/分鐘加熱至300℃。使用銦以及鋅標準物校準儀器。
圖1展示5-(-2-(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基-胺基)-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸鹽之DSC圖。樣品展現於約62℃時起始之廣泛且小規模的吸熱，以及對應於鹽之熔化或分解的於183.04℃時起始之特徵性高吸熱。此表示樣品未轉化成任何其他多晶型物且未經歷任何分解，由此證實其高穩定性。
水溶性測試：
測定室溫下5-(-2-(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基-胺基)-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮之不同鹽於水中之溶解性，以及反丁烯二酸福莫特羅(formoterol fumarate)以及羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)之溶解性。結果展示於以下表1中。
如由所述表格可見，本發明之甲磺酸鹽呈現高於相應硫酸氫鹽或萘二磺酸鹽之溶解性。此外，當與反丁烯二酸福莫特羅以及羥萘甲酸沙美特羅(其為兩種市售長效β2促效劑)相比時，本發明之甲磺酸鹽展現較高溶解性。
穩定性測試：
在加速條件下評估本發明之甲磺酸鹽的穩定性。將約5毫克本發明之甲磺酸鹽引入個別10毫升琥珀玻璃小瓶中。將此等小瓶在30天內儲存於40℃下且分別在15天以及30天內儲存於80℃下。強制應力條件後，將樣品溶解於5毫升適當溶劑中。利用HPLC分析且藉由計算相對面積來測定雜質增加。結果報導於表2中。
於80℃下之15天穩定性表示等同於30℃下1年以上。於80℃下之30天穩定性表示等同於40℃下1年以上。在所有強制條件下所觀察到之雜質百分比均小於5%，由此表明不存在鹽之任何顯著降解。
醫藥組合物
本發明之醫藥組合物包括治療有效量之5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮的甲磺酸鹽或其對映異構體或醫藥學上可接受之溶劑合物以及醫藥學上可接受之載劑。
醫藥調配物宜呈單位劑型且可依藥劑學技術中熟知之任一方法來製備。所有方法均包含使活性成份與載劑結合之步驟。一般而言，所述調配物藉由均勻且緊密地使活性成份與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者結合且接著(必要時)使產物成型為所需調配物來製備。
用於藉由吸入局部傳遞至肺之乾粉組合物可例如呈例如明膠之膠囊以及藥筒(cartridge)或例如層壓鋁箔之發泡藥(blister)形式，以用於吸入器或吹入器中。調配物一般包括用於吸入本發明之鹽以及合適之粉末狀基劑(載劑物質)(諸如乳糖或澱粉)之粉末狀混合物。較佳使用乳糖。所述粉末狀基劑可包含其他組份，諸如防腐劑、穩定劑、吸收增強劑或空氣動力調節劑。
各膠囊或藥筒一般可含有介於0.1微克與150微克之間的各治療活性成份。或者，活性成份可在無賦形劑之情況下提供。
調配物之包裝可適合於單位劑量或多劑量傳遞。在多劑量傳遞之情況下，調配物可預先計量或在使用時計量。因此，乾粉吸入器分為三組：(a)單次劑量、(b)多單位劑量以及(c)多劑量裝置。
對於第一類型之吸入器，單次劑量已由製造商稱量至小容器中，其主要是硬明膠膠囊。膠囊必須自獨立盒子或容器取得且插入吸入器之接收區中。接著，膠囊必須用針或切刀(cutting blade)打開或穿孔以允許在吸入期間一部分吸入空氣流穿過膠囊以帶走粉末或藉助於離心力經由此等開孔自膠囊排出粉末。吸入後，空膠囊必須再次自吸入器移除。插入以及移除膠囊通常需要拆開吸入器，此操作對於一些患者可能是困難及麻煩的。
與使用硬明膠膠囊來吸入粉末有關之其他缺點是(a)防止自周圍空氣吸收水分之能力弱、(b)關於在膠囊預先暴露於極端相對濕度(此會引起斷裂或凹痕(indenture))後打開或穿孔之問題以及(c)可能吸入膠囊片段。此外，對於多種膠囊吸入器，已報導不完全排出(例如Nielsen等人,1997)。
如WO 92/03175中所述，一些膠囊吸入器具有倉匣(magazine)，可自所述倉匣將個別膠囊轉移至接收室，在所述接收室中進行穿孔以及排空。其他膠囊吸入器具有的旋轉倉匣帶有可與空氣導管成一直線以排出劑量之膠囊室(例如WO91/02558以及GB 2242134)。其包括多單位劑量吸入器以及發泡藥吸入器之類型，其在盤狀物或帶狀物上供應有限量之單位劑量。
與膠囊吸入器相比，發泡藥吸入器提供對藥劑之較好防潮保護。藉由在覆蓋物以及發泡箔上穿孔或藉由剝開覆蓋箔來獲得粉末。當使用發泡條狀物替代盤狀物時，可增加劑量數目，但患者更換空條狀物是不方便的。因此，具有所併有之劑量系統的所述裝置通常是拋棄式的，其包含用於傳送條狀物且打開發泡袋之技術。
多劑量吸入器不含有預先量測數量之粉末調配物。其由相對大的容器以及必須由患者操作之劑量量測元件(dose measuring principle)組成。所述容器帶有藉由體積排量(volumetric displacement)個別地與粉末主體分離之多個劑量。存在多種劑量量測元件，包含可旋轉膜(例如EP0069715)或盤狀物(例如GB 2041763；EP 0424790；DE 4239402以及EP 0674533)、可旋轉圓柱體(例如EP 0166294；GB 2165159以及WO 92/09322)以及可旋轉錐台(例如WO 92/00771)，全部均具有必須填滿來自容器之粉末的空腔。其他多劑量裝置具有量測活塞，其具有局部或圓周凹槽以將一定體積之粉末自容器移動至傳遞室或空氣導管中(例如EP 0505321、WO 92/04068以及WO 92/04928)；或量測滑塊，諸如Genuiar裝置(以前稱為Novolizer SD2FL)，其在以下專利申請案中有描述：第WO97/000703號、第WO03/000325號以及第WO03/061742號。
本發明之較佳實施例為在適合於氣溶膠投與之裝置或系統(諸如噴霧器或加壓定劑量吸入器(pressurized metered dose inhaler；MDI))中使用包括本發明之鹽的液體調配物。所述氣溶膠可經由氣體推進劑、電動葉輪或藉助於所謂噴霧器來產生，藉此可在高壓下噴射藥理活性物質以致產生可吸入粒子之薄霧。合適之噴霧器可例如為例如W0 91/14468以及WO 97/12687中所述之Respimat。在噴霧器之情況下，可使用專用噴嘴來噴射溶液，諸如例如WO 94/07607中所述之噴嘴。噴霧器通常使用壓縮空氣、超音波或振動篩(vibrating mesh)來形成液滴之薄霧且亦可具有藉由衝擊將較大液滴自薄霧移除之擋板。各種噴霧器可用於此目的，諸如超音波噴霧器、噴射噴霧器以及呼吸引動式噴霧器(breath-actuated nebuliser)。
本發明之組合物可視情況包括治療有效量之一或多種已知適用於治療呼吸道病症的其他治療劑，諸如PDE4抑制劑、皮質類固醇及/或抗膽鹼劑。
當然，達成治療作用所需之各活性劑的量將隨特定活性劑、投藥途徑、所治療之個體以及所治療之特定病症或疾病而變化。
活性成份可每日投與1至6次，此足以展現所需活性。活性成份較佳每日投與一或兩次，最佳為每日一次。
可與β2促效劑組合之合適PDE4抑制劑的實例為馬來酸氫苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)環己-1-醇、CDC-801、5(S)-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45)：摘要2557)以及PCT專利申請案第WO03/097613號、第WO2004/058729號、第WO2005/049581號、第WO 2005/123693號以及第WO2005/123692號中所主張之鹽。
可與β2促效劑組合之合適皮質類固醇以及糖皮質激素(glucocorticoid)的實例為潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟輕松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松(flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羥基-17α-[2-(甲基硫基)乙醯氧基]-4-孕甾烯-3,20-二酮、去異丁醯基環索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)以及丙酸丁酸氫皮質酮(hydrocortisone probutate)、潑尼龍間磺酸基苯甲酸鈉(Prednisolone sodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。
可與β2促效劑組合之合適M3拮抗劑(抗膽鹼劑)的實例為噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、紮非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(尤其阿地銨(aclidinium)鹽，更佳為溴化阿地銨)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺(J-104129)、1-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺甲醯基甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-側氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鎓、三氟乙酸N-[1-(3-羥基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]-L-酪胺醯胺、UCB-101333、默克公司(Merck)之OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯啶鎓、來自Novartis之溴化反-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙醯氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-茀-9-甲酸酯鹽，其全部均視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體以及其混合物之形式，且視情況呈其藥理相容性酸加成鹽之形式。在所述鹽中，氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸鹽為較佳。
本發明之尤其較佳醫藥組合物包括式(I)鹽以及治療有效量之一或多種由以下所構成的族群中選出之其他治療劑：糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(尤其阿地銨鹽，較佳為阿地溴銨)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-　9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、咯利普蘭、羅氟司特、西洛司特以及PCT專利申請案第WO03/097613號、第WO2004/058729號、第WO2005/049581號、第WO 2005/123693號以及第WO 2005/123692號中所主張之化合物。
本發明之尤其較佳醫藥組合物包括式(I)鹽以及治療有效量之一或多種由以下所構成的族群選出之其他治療劑：糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽(尤其阿地銨鹽，較佳為阿地溴銨)、1-(2-苯乙基)-3-(9H-　9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、咯利普蘭、羅氟司特以及西洛司特。
因此，在本發明之一態樣中，組合物包括式(I)鹽以及皮質類固醇。尤其較佳皮質類固醇為由糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所構成的族群中選出之皮質類固醇。
在本發明之另一態樣中，組合物包括式(I)鹽以及抗膽鹼劑。尤其較佳抗膽鹼劑為由噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽以及1-(2-苯乙基)-3-(9H-　-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽所構成的族群中選出之抗膽鹼劑。組合物可進一步包括由糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所構成的族群中選出之皮質類固醇。
在本發明之另一態樣中，組合物包括式(I)鹽以及PDE4抑制劑。尤其較佳PDE4抑制劑為由咯利普蘭、羅氟司特、西洛司特以及PCT專利申請案第WO03/097613號、第WO2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號以及第WO 2005/123692號中所主張之化合物所構成的族群中選出之PDE4抑制劑。組合物可進一步包括由糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、糠酸氟替卡松以及丙酸氟替卡松所構成的族群中選出之皮質類固醇。除本發明之鹽以及PDE4抑制劑外，組合物可進一步包括由噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽以及1-(2-苯乙基)-3-(9H-　-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽所構成的族群中選出之抗膽鹼劑。
在本發明之一尤其較佳實施例中，組合物包括式(I)鹽以及治療有效量之3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽。組合物視情況進一步包括皮質類固醇及/或PDE4抑制劑。
在本發明之另一尤其較佳實施例中，組合物包括式(I)鹽以及治療有效量之糠酸莫美他松。組合物視情況進一步包括抗膽鹼劑及/或PDE4抑制劑。
在本發明之又一實施例中，組合物包括式(I)鹽、皮質類固醇、抗膽鹼劑以及PDE4抑制劑。
本發明之式(I)鹽以及組合可用於治療使用支氣管擴張劑(bronchodilating agent)預期具有有益作用之呼吸道疾病，例如哮喘、急性或慢性支氣管炎、肺氣腫或慢性阻塞性肺病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease；COPD)。
組合中之活性化合物以及鹽(亦即本發明之β2促效劑以及PDE4抑制劑、皮質類固醇或糖皮質激素及/或抗膽鹼劑)可在同一醫藥組合物中共同投與或在欲用於藉由相同或不同途徑分開、同時、伴隨或依序投與之不同組合物中投與。
預期所有活性劑均將同時或時間上極接近地投與。或者，一或兩種活性劑可在早上服用而其他活性劑在一天中稍晚的時候服用。或在另一方案中，一或兩種活性劑可每日服用兩次而其他活性劑每日服用一次，其與每日兩次給藥中之一次同時進行，或分開進行。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將同時服用。較佳至少兩種且更佳所有活性劑將以混合物形式投與。
本發明之活性物質組合物較佳以利用吸入器(尤其噴霧器以及定劑量吸入器)傳遞之吸入用組合物的形式投與；然而，任何其他形式之局部、非經腸或經口施用均有可能。本文中，施用吸入型組合物體現較佳施用形式，尤其在阻塞性肺病之療法或哮喘治療中。
活性化合物調配物一般含有合適之載劑，其可為用於MDI投與之推進劑或用於經由噴霧器投與之水。調配物可包括其他組份，諸如防腐劑(例如氯苄烷銨、山梨酸鉀、苯甲醇)；pH值穩定劑(例如酸性劑、鹼性劑、緩衝劑系統)；等滲穩定劑(例如氯化鈉)；界面活性劑以及濕潤劑(例如聚山梨醇酯、脫水山梨糖醇酯)；及/或吸收增強劑(例如殼聚糖、玻糖醛酸、界面活性劑)。調配物亦可含有添加劑以改良其他活性化合物在與本發明之鹽混合時之溶解性。溶解性增強劑可包括諸如環糊精、脂質體或共溶劑(諸如乙醇、甘油以及丙二醇)之組份。
其他適用於本發明之活性鹽調配物的載劑可見於Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第20版，Lippincott Williams ＆ Wilkins,Philadelphia,Pa.,2000中。以下非限制性實例說明本發明之代表性醫藥組合物。
本發明進一步涵蓋一種治療哺乳動物之與β2腎上腺素受體活性之相關肺部疾病或病狀(諸如哮喘或慢性阻塞性肺病)的方法，所述方法包括向所述哺乳動物投與治療有效量之如上文所述的醫藥組合物。所述哺乳動物較佳為人類。
詳言之，治療肺部疾病或病狀之方法包括向哺乳動物(較佳為人類)投與治療有效量之式(I)化合物的甲磺酸鹽以及治療有效量之一或多種其他治療劑(諸如皮質類固醇、抗膽鹼劑或PDE4抑制劑)。
調配物實例1(用於噴霧器之調配物)。
調配物實例2(用於噴霧器之調配物)。
調配物實例3(用於MDI之調配物)。
調配物實例4(用於MDI之調配物)。
圖1展示5-(-2-(6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己胺基)-1(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮甲磺酸鹽之DSC圖。

Claims (32)

  1. 一種5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮之甲磺酸鹽。
  2. 一種如申請專利範圍第1項所述之鹽，其由以下所構成的族群選出：(R,S) 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮甲磺酸鹽、5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1(R) -羥基-乙基)-8-羥基喹啉-2(1H )-酮甲磺酸鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之鹽，其係用於治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病。
  4. 如申請專利範圍第3項所述之鹽，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  5. 一種醫藥組合物，其包括治療有效量之如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之鹽以及醫藥學上可接受之載劑。
  6. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中所述組合物經調配用於藉由吸入投與。
  7. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其中所述組合物進一步包括治療有效量之一或多種其他治療劑。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中所述其他治療劑是皮質類固醇(corticosteroid)、抗膽鹼劑(anticholinergic agent)及/或PDE4抑制劑。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中所述其他治療劑是由以下所構成的族群選出之皮質類固醇：潑尼龍(prednisolone)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone cipecilate)、萘非可特(naflocort)、地夫可特(deflazacort)、乙酸鹵潑尼松(halopredone acetate)、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)、氫皮質酮(hydrocortisone)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)、氟輕松(fluocinolone acetonide)、醋酸氟輕松(fluocinonide)、特戊酸氯可托龍(clocortolone pivalate)、醋丙甲潑尼龍(methylprednisolone aceponate)、棕櫚酸地塞米松(dexamethasone palmitoate)、替潑尼旦(tipredane)、醋丙氫皮質酮(hydrocortisone aceponate)、潑尼卡酯(prednicarbate)、二丙酸阿氯米松(alclometasone dipropionate)、鹵米松(halometasone)、磺庚甲潑尼龍(methylprednisolone suleptanate)、糠酸莫美他松(mometasone furoate)、利美索龍(rimexolone)、法呢酸潑尼龍(prednisolone farnesylate)、環索奈德(ciclesonide)、丙酸布替可特(butixocort propionate)、RPR-106541、丙酸地潑羅酮(deprodone propionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、丙酸鹵倍他索(halobetasol propionate)、氯替潑諾(loteprednol etabonate)、丁酸丙酸倍他米松(betamethasone butyrate propionate)、氟尼縮松 (flunisolide)、潑尼松(prednisone)、地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)、曲安西龍(triamcinolone)、17-戊酸倍他米松(betamethasone 17-valerate)、倍他米松(betamethasone)、二丙酸倍他米松(betamethasone dipropionate)、21-氯-11β-羥基-17α-[2-(甲基硫基)乙醯氧基]-4-孕甾烯-3,20-二酮、去異丁醯基環索奈德(Desisobutyrylciclesonide)、去異丁醯基環索奈德、乙酸氫皮質酮(hydrocortisone acetate)、氫皮質酮丁二酸鈉(hydrocortisone sodium succinate)、NS-126、潑尼龍磷酸鈉(prednisolone sodium phosphate)、丙酸丁酸氫皮質酮(hydrocortisone probutate)、潑尼龍間磺酸基苯甲酸鈉(prednisolone sodium metasulfobenzoate)以及丙酸氯倍他索(clobetasol propionate)。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中所述其他治療劑是由以下所構成的族群選出之抗膽鹼劑：噻托銨(tiotropium)鹽、氧托銨(oxitropium)鹽、氟托銨(flutropium)鹽、異丙托銨(ipratropium)鹽、格隆銨(glycopyrronium)鹽、曲司銨(trospium)鹽、紮非那新(zamifenacin)、瑞伐托酯(revatropate)、艾帕托酯(espatropate)、NPC-14695、BEA-2108、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、1-(2-苯乙基)-3-(9H-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、2-側氧基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-3-甲酸內-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基酯鹽(DAU-5884)、3-(4-苯 甲基哌嗪-1-基)-1-環丁基-1-羥基-1-苯基丙-2-酮(NPC-14695)、N-[1-(6-胺基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-環戊基]-2-羥基-2-苯基乙醯胺(J-104135)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙醯胺(J-106366)、2(R)-環戊基-2-羥基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙醯胺(J-104129)、1-[4-(2-胺基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟環戊-1(R)-基]-2-羥基-2-苯基乙-1-酮(Banyu-280634)、N-[N-[2-[N-[1-(環己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲醯基]乙基]胺甲醯基甲基]-3,3,3-三苯基丙醯胺(Banyu CPTP)、2(R)-環戊基-2-羥基-2-苯基乙酸4-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯(Ranbaxy 364057)、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-[2-側氧基-2-(3-噻吩基)乙基]吡咯啶鎓、三氟乙酸N-[1-(3-羥基苯甲基)-1-甲基哌啶鎓-3(S)-基]-N-[N-[4-(異丙氧基羰基)苯基]胺甲醯基]-L-酪胺醯胺、UCB-101333、默克公司(Merck)之OrM3、7-內-(2-羥基-2,2-二苯基乙醯氧基)-9,9-二甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0(2,4)]壬烷鹽、碘化3(R)-[4,4-雙(4-氟苯基)-2-側氧基咪唑啶-1-基]-1-甲基-1-(2-苯乙基)吡咯啶鎓、來自Novartis之溴化反-4-[2-[羥基-2,2-(二噻吩-2-基)乙醯氧基]-1-甲基-1-(2-苯氧基乙基)哌啶鎓(412682)、7-(2,2-二苯基丙醯氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷鹽、7-羥基-7,9,9-三甲基-3-氧雜-9-氮鎓三環[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-茀-9-甲酸酯鹽，其全部 均視情況呈其外消旋體、其對映異構體、其非對映異構體以及其混合物之形式，且視情況呈其藥理相容性酸加成鹽之形式。
  11. 如申請專利範圍第8項所述之醫藥組合物，其中所述其他治療劑是由以下所構成的族群選出之PDE4抑制劑：馬來酸氫苯芬群(benafentrine dimaleate)、依他唑酯(etazolate)、登布茶鹼(denbufylline)、咯利普蘭(rolipram)、西潘茶鹼(cipamfylline)、紮達維林(zardaverine)、阿羅茶鹼(arofylline)、非明司特(filaminast)、泰魯司特(tipelukast)、托非司特(tofimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、托拉芬群(tolafentrine)、美索普蘭(mesopram)、鹽酸屈他維林(drotaverine hydrochloride)、利瑞司特(lirimilast)、羅氟司特(roflumilast)、西洛司特(cilomilast)、奧格司特(oglemilast)、阿普司特(apremilast)、替托司特(tetomilast)、非明司特(filaminast)、(R)-(+)-4-[2-(3-環戊基氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶(CDP-840)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羥基-1H-吲哚-3-基]-2-側氧基乙醯胺(GSK-842470)、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤(NCS-613)、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲醯胺(D-4418)、N-[9-甲基-4-側氧基-1-苯基-3,4,6,7-四氫吡咯並[3,2,1-jk][1,4]苯並二氮呯-3(R)-基]吡啶-4-甲醯胺、3-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙基胺基)-8-異丙基-3H-嘌呤鹽酸鹽(V-11294A)、 6-[3-(N,N-二甲基胺甲醯基)苯基磺醯基]-4-(3-甲氧基苯基胺基)-8-甲基喹啉-3-甲醯胺鹽酸鹽(GSK-256066)、4-[6,7-二乙氧基-2,3-雙(羥基甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧基乙基)吡啶-2(1H)-酮(T-440)、(-)-反-2-[3'-[3-(N-環丙基胺甲醯基)-4-側氧基-1,4-二氫-1,8-啶-1-基]-3-氟聯苯-4-基]環丙烷甲酸(MK-0873)、CDC-801、UK-500001、BLX-914,、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-環己1-酮、順[4-氰基-4-(3-環丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)-環己-1-醇、CDC-801、5(S)-[3-(環戊基氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮(IPL-455903)、ONO-6126(Eur Respir J 2003,22(增刊45)：摘要2557)以及PCT專利申請案第WO03/097613號、第WO2004/058729號、第WO 2005/049581號、第WO 2005/123693號以及第WO 2005/123692號中所主張之化合物。
  12. 如申請專利範圍第7項至第11項中任一項所述之醫藥組合物，其中所述其他治療劑是由以下所構成的族群中選出：糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、1-(2-苯乙基)-3-(9H-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、咯利普蘭、羅氟司特以及西洛司特。
  13. 如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物，其用於治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥組合物，其中 所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  15. 如申請專利範圍第6項至第11項中任一項所述之醫藥組合物，其用於治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之醫藥組合物，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  17. 如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物，其用於治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之醫藥組合物，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  19. 一種組合，其包括如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之鹽以及一或多種如申請專利範圍第7項至第11項中任一項所述之其他治療劑。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之組合，其用於治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病。
  21. 如申請專利範圍第20項所述之組合，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  22. 一種組合，其包括如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之鹽以及一或多種其他治療劑，其中所述其他治療劑是由以下所構成的族群中選出：糠酸莫美他松、環索奈德、布地奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、噻托銨鹽、格隆銨鹽、3-[2-羥基-2,2-雙(2-噻吩基)乙醯氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、1-(2-苯乙基)-3-(9H-9-基羰氧基)-1-氮鎓雙環[2.2.2]辛烷鹽、咯 利普蘭、羅氟司特以及西洛司特。
  23. 一種如申請專利範圍第1項或第2項中任一項所述之鹽的用途，其用於製造供治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病的藥劑。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  25. 一種如申請專利範圍第5項所述之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病的藥劑。
  26. 如申請專利範圍第25項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  27. 一種如申請專利範圍第6項至第11項中任一項所述之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病的藥劑。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  29. 一種如申請專利範圍第12項所述之醫藥組合物的用途，其用於製造供治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病的藥劑。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
  31. 一種如申請專利範圍第19項所述之組合的用途，其用於製造供治療與β2腎上腺素受體活性相關之病理學病狀或疾病的藥劑。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之用途，其中所述病理學病狀或疾病是哮喘或慢性阻塞性肺病。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
DK2400950T3 (da) 2009-02-26 2019-07-29 Glaxo Group Ltd Farmaceutiske formuleringer omfattende 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorbenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
AR094797A1 (es) 2013-02-15 2015-08-26 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
CN103864670B (zh) * 2014-03-17 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿普司特的制备方法
CN105168136B (zh) * 2015-11-08 2018-03-20 长沙佰顺生物科技有限公司 一种阿普斯特传递体及其制备方法
CN105548393A (zh) * 2015-12-14 2016-05-04 成都百裕制药股份有限公司 一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008095720A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Almirall, S.A. Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor

Family Cites Families (88)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (zh) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (zh) 1974-02-01 1981-11-25
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
ATE8790T1 (de) 1981-02-02 1984-08-15 Schering Corporation Aromatische heterocyclische steroidester, verfahren zu ihrer herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, die sie enthalten.
EP0069715B1 (en) 1981-07-08 1986-11-05 Aktiebolaget Draco Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
NZ212367A (en) 1984-06-11 1989-04-26 Glaxo Group Ltd Ethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
JPS6485964A (en) 1987-03-12 1989-03-30 Glaxo Group Ltd Compound
DK633588A (da) 1987-11-13 1989-05-14 Glaxo Group Ltd Aminderivater
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
DK0503031T3 (da) 1990-09-26 1999-01-04 Pharmachemie Bv Inhalator med et reservoir til flere doser af et materiale, der skal inhaleres
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IL107120A (en) 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
CZ287848B6 (en) 1992-12-18 2001-02-14 Schering Corp Inhalator of powder substances
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
DE69617431T2 (de) 1995-06-21 2002-08-01 Asta Medica Ag Arzneipulverkartusche mit integrierter dosiereinrichtung, sowie pulverinhalator
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US6362371B1 (en) 1998-06-08 2002-03-26 Advanced Medicine, Inc. β2- adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
IL154175A0 (en) 2000-08-05 2003-07-31 Glaxo Group Ltd 17. beta.-carbothioate 17. alpha-arylcarbonyloxyloxy androstane derivatives as anti-inflammatory agents
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CN1984876A (zh) 2004-06-03 2007-06-20 施万制药 二胺类β2肾上腺素能受体激动剂
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2265276B1 (es) * 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
MX2008015901A (es) * 2006-06-12 2009-01-12 Novartis Ag Sales de n-hidroxi-3-[4-[[[2-(2-metil-1h-indol-3-il)etil]amino]met il]fenil]-2e-2-propenamida.
FR2903168B1 (fr) * 2006-06-30 2008-08-22 Fayard Eliane Bruleur pour realiser la combustion de substances reputees difficilement combustibles
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008095720A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Almirall, S.A. Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor

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EA201100970A1 (ru) 2011-12-30
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