EA019440B1 - МЕЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА - Google Patents

МЕЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА Download PDF

Info

Publication number
EA019440B1
EA019440B1 EA201100970A EA201100970A EA019440B1 EA 019440 B1 EA019440 B1 EA 019440B1 EA 201100970 A EA201100970 A EA 201100970A EA 201100970 A EA201100970 A EA 201100970A EA 019440 B1 EA019440 B1 EA 019440B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
salts
hydroxy
difluoro
pharmaceutical composition
adrenergic receptor
Prior art date
Application number
EA201100970A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201100970A1 (ru
Inventor
Франсеск Каррера-Каррера
Карлос Пуиг-Дуран
Иоланда Марчуета-Эреу
Энрике Мойес-Валльс
Original Assignee
Альмираль, С.А.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Альмираль, С.А. filed Critical Альмираль, С.А.
Publication of EA201100970A1 publication Critical patent/EA201100970A1/ru
Publication of EA019440B1 publication Critical patent/EA019440B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Представлены мезилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она и его фармацевтически приемлемые сольваты.

Description

Изобретение относится к новым растворимым в воде солям метансульфоновой кислоты (мезилатам) 5-(2-{ [6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, к его энантиомерам и сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим эти соли, к способам их применения для лечения респираторных заболеваний, протекание которых поддается улучшению благодаря активности β2 адренергического рецептора, и к способам и промежуточным продуктам, применимым для получения таких солей.
Уровень техники
При использовании для лечения легочных или респираторных нарушений агонисты β2 адренергического рецептора предпочтительно вводят непосредственно в дыхательные пути посредством ингаляции. Для введения терапевтических средств путем ингаляции разработаны несколько типов фармацевтических устройств, включая ингаляторы для сухих порошков (ИСП), мерные дозирующие ингаляторы (МДИ) и ингаляторы типа небулайзера.
Жидкие препараты, в особенности водные препараты, легко вводить, поскольку при обычном вдыхании их вдыхают через мундштук или лицевую маску. Они являются особенно подходящими для юношей и пожилых людей, которые чаще всего являются пациентами, нуждающимися в таком лечении, и у которых возникают затруднения при использовании других устройств.
5-(2-{[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он заявлен и описан в опубликованной заявке \¥О 2006/122788 А1.
Хотя показано, что 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-он обладает необходимыми фармакологическими характеристиками, установлено, что его затруднительно получить в форме соли, которая растворима в воде и в особенности очень стабильна в водных растворах.
До настоящего времени не описана растворимая в воде соль 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, обладающая необходимыми характеристиками.
Поэтому необходима растворимая в воде и стабильная соль этого соединения, которую можно использовать для приготовления водных растворов, в особенности подходящих для некоторых пациентов, таких как дети и пожилые пациенты.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно изобретению было установлено, что соли метансульфоновой кислоты 5-(2-{[6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она можно получить в форме порошка, который очень хорошо растворим и обладает очень высокой стабильностью в водных композициях и таким образом обеспечивает срок годности, достаточный для хранения и коммерческого распространения.
Настоящее изобретение относится к мезилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и к его фармацевтически приемлемым сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль, предлагаемую в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль, предлагаемую в настоящем изобретении, и один или большее количество других терапевтических средств, и фармацевтическим композициям, включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния легких, протекание которого поддается улучшению благодаря активности β2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, у млекопитающего, включающему введение млекопитающему соли, предлагаемой в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение комбинации соли, предлагаемой в настоящем изобретении, с одним или большим количеством других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве.
Настоящее изобретение также относится к способам синтеза и промежуточным продуктам, описанным в настоящем изобретении, которые применимы для получения солей, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, описанной в настоящем изобретении, предназначенной для применения для лечения заболевания или патологического состояния легких, протекание которого поддается улучшению благодаря активности β2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких у млекопитающего. Настоящее изобретение также относится к способу лечения этих заболеваний, а также к применению соли, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления композиции или лекарственного средства, предназначенного для лечения этих заболеваний.
- 1 019440
Краткое описание чертежей
На чертеже представлена диаграмма ДСК мезилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она.
Подробное описание изобретения
При описании солей, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями.
Термин терапевтически эффективное количество означает количество, достаточное для проведения лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.
Термин лечение при использовании в настоящем изобретении означает лечение заболевания или патологического состояния у человека, которое включает:
(a) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;
(b) облегчение протекания заболевания или патологического состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или патологического состояния у пациента;
(c) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление развития заболевания или патологического состояния у пациента; или (ά) ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента.
Выражение заболевание или патологическое состояние легких, связанное с активностью β2 адренергического рецептора включает все заболевания и/или патологические состояния легких, для которых известно в настоящее время или для которых в будущем будет установлено, что они связаны с активностью β2 адренергического рецептора. Такие патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, заболевания легких, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (включая хронический бронхит и эмфизему).
Термин сольват означает комплекс или агрегат, образованный одной или большим количеством молекул растворенного вещества, т.е. соли, предлагаемой в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемой соли и одной или большим количеством молекул растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, обладающими в основном постоянным молярным отношением растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, например, воду, этанол, изопропанол и т.п. Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом.
Следует понимать, что термин или его сольват или стереоизомер включает все возможные комбинации сольватов и стереоизомеров, такие как сольват стереоизомера соли формулы (I).
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат хиральный центр. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входят рацемические смеси, энантиомеры и смеси, обогащенные одним из энантиомеров. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы солей, а также индивидуальные энантиомеры и обогащенные энантиомерами смеси.
Особый интерес представляют соли:
мезилат (К,8) 5-(2-{ [6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она, мезилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(Е)-гидроксиэтил)-8гидроксихинолин-2(1Н)-она и их фармацевтически приемлемые сольваты.
Наиболее предпочтительной солью является мезилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино }-1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I)
О (I) и его фармацевтически приемлемые сольваты.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим соль, определенную выше в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает одно или большее количество других терапевтических средств в терапевтически эффективном количестве.
Вариантом осуществления настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, приготовленная для перорального или внутривенного введения.
- 2 019440
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше в настоящем изобретении, также можно комбинировать с одним или большим количеством других терапевтических средств, предпочтительно с одним или большим количеством лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства и ингибиторы ФДЭ4 (фосфодиэстераза 4). Настоящее изобретение также относится к комбинации, содержащей соль, предлагаемую в настоящем изобретении, вместе с одним или большим количеством других терапевтических средств, предпочтительно с одним или большим количеством лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства и ингибиторы ФДЭ4.
Настоящее изобретение также относится к соли (I), предназначенной для применения для лечения заболевания легких, протекание которого поддается улучшению β2 адренергическим рецептором, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния у млекопитающего, протекание которого поддается улучшению β2 адренергическим рецептором, способ включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, включающей агонист β2 адренергического рецептора, предлагаемый в настоящем изобретении, в терапевтически эффективном количестве. Особенно важно, что способ применим для лечения заболевания или патологического состояния, которым является заболевание легких, предпочтительно астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Настоящее изобретение также относится к применению соли формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких у млекопитающего. Млекопитающим предпочтительно является человек. Особенно важными заболеваниями или патологическими состояниями легких являются астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Общие методики синтеза.
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием методик и процедур, описанных в настоящем изобретении, или с использованием аналогичных методик и процедур. Должно быть понятно, что если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации.
Способы получения солей, предлагаемых в настоящем изобретении, являются другими вариантами осуществления настоящего изобретения и иллюстрируются приведенными ниже методиками.
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и из метансульфоновой кислоты, которую продает, например, фирма Λΐάποίι.
Инертные разбавители, подходящие для проведения этой реакции, включают, но не ограничиваются только ими, ацетон, этилацетат, диметилформамид, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол, 2бутанол и т.п. и их смеси, необязательно содержащие воду. Например, свободное основание можно ввести во взаимодействие с метансульфоновой кислотой, растворенной в 2-бутаноле.
После завершения любой из указанных выше реакций кристаллические соли можно выделить из реакционной смеси по обычным методикам, таким как осаждение, концентрирование, центрифугирование и т.п.
Следует понимать, что, хотя указаны конкретные условия проведения реакций (т.е. температуры, длительности реакций, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.п.), если не указано иное, можно использовать другие условия проведения реакций.
Растворимый в воде мезилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно содержит примерно от 0,85 до 1,15 мол.экв. метансульфоновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания, чаще примерно 1 мол.экв. метансульфоновой кислоты на 1 мол.экв. свободного основания.
Молярные соотношения, описанные в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко определить по различным методикам, известным специалистам в данной области техники. Например, такие молярные соотношения можно легко определить с помощью 'Н ЯМР. Альтернативно, для определения молярного соотношения можно использовать элементный анализ и методики ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография).
Для получения мезилата, предлагаемого в настоящем изобретении, свободное основание обычно растворяют в растворителе, таком как ацетон, этилацетат, диметилформамид, хлороформ, метанол, этанол, изопропанол, 2-бутанол и их смеси, предпочтительно в 2-бутаноле с образованием 0,20-0,25 М раствора, который нагревают примерно до 60-70°С. Затем к нагретому раствору по каплям добавляют 0,450,50 М раствор метансульфоновой кислоты в подходящем растворителе. Затем смесь перемешивают в течение 60 мин при 70-75°С и затем охлаждают до 20/25°С и медленно перемешивают в течение ночи.
- 3 019440
Полученный осадок выделяют фильтрованием, промывают подходящим растворителем и сушат, например, в вакууме при 50°С.
Примеры
Общие положения. Реагенты, исходные вещества и растворители приобретали у поставщиков и использовали в том виде, в котором они были получены.
Растворителем, особенно подходящим для получения мезилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1(Я)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, являлся 2-бутанол. Реакция включает растворение 11,4 г (24,8 ммоль) свободного основания в 104 мл 2-бутанола с получением 0,24 М раствора, который нагревали примерно до 75°С. Затем к нагретому раствору в течение 30 мин по каплям добавляли раствор 2,37 г (24,6 ммоль) метансульфоновой кислоты в 52 мл 2-бутанола. После завершения добавления смесь перемешивали в течение 1 ч при 70-75°С и затем охлаждали до комнатной температуры и медленно перемешивали при этой же температуре в течение ночи. Полученный осадок отделяли фильтрованием, промывали 2-бутанолом (15 мл) и сушили в вакууме при 50°С. Затем получали 10,93 г (выход: 79%) белого твердого вещества, которое по данным ВЭЖХ обладало чистотой 97,5%.
Исследования с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проведены с помощью прибора И8С-821 Мей1ег-То1ебо, № 5117423874. Образцы отвешивали в алюминиевую чашку, на образец помещали алюминиевую крышку и его уплотняли латунным стержнем. Образцы приводили в равновесие при 30°С и со скоростью 10°С/мин нагревали до 300°С. Прибор калибровали с помощью индиевого и цинкового стандартов.
На чертеже представлена диаграмма ДСК мезилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1(Я)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. Образец характеризуется широкой и небольшой эндотермой с началом около 62°С и характеристической высокой эндотермой с началом при 183,04°С, которая соответствует плавлению или разложению соли. Это показывает, что образец не превращается в какие-либо другие полиморфные формы и не происходит его разложения, что подтверждает его высокую стабильность.
Исследование растворимости в воде.
Определяли растворимость различных солей 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)1(К)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и формотерола фумарата и салметерола ксинафоата в воде при комнатной температуре. Результаты приведены в табл. 1.
Таблица 1
Продукт Растворимость в воде при 25°С (мг/мл в виде основания)
Формотерола фумарат 1,81
Салметерола ксинафоат 0,032
Нападизилат 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1 (К.)гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она 0,018
Гидросульфат 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2фенил этокси)гекси ламино)-1 (К)- 1,19
гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин- 2(1Н)-она
Мезилат 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексиламино)-1 (К)гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин2(1Н)-она 16,3
Как можно видеть из таблицы, мезилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает лучшей растворимостью, чем соответствующий гидросульфонат или нападизилат. Кроме того, мезилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обладает лучшей растворимостью, чем формотерола фумарат и салметерола ксинафоат, два имеющихся в продаже агониста β2 пролонгированного действия.
Исследование стабильности.
Стабильность мезилата, предлагаемого в настоящем изобретении, определяли по ускоренной методике. Примерно по 5 мг мезилата, предлагаемого в настоящем изобретении, помещали в отдельные флаконы из оранжевого стекла объемом 10 мл. Эти флаконы выдерживали при 40°С в течение 30 суток и при 80°С в течение 15 и 30 суток соответственно. После выдерживания в таких жестких условиях образцы растворяли в 5 мл подходящего растворителя. Увеличение содержания примесей определяли путем анализа с помощью ВЭЖХ и посредством расчета отношений площадей пиков. Результаты приведены в табл. 2.
- 4 019440
Таблица 2
Данные Содержание примесей по данным ВЭЖХ (площадь пика в %}
Стабильность при 80°С, 15 суток 3,10%
Стабильность при 80°С, 30 суток 3,8%
Стабильность при 40°С, 30 суток 2,4%
15-суточная стабильность при 80°С эквивалентна стабильности в течение более 1 года при 30°С. 30суточная стабильность при 80°С эквивалентна стабильности в течение более 1 года при 40°С. Наблюдающееся выраженное в процентах содержание примесей при хранении в жестких условиях составляет менее 5% и это показывает, что не происходило значительного разложения соли.
Фармацевтические композиции.
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают мезилат 5-(2{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она или его энантиомер или фармацевтически приемлемый сольват в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике. Все методики включают стадию объединения активного ингредиента (ингредиентов) с носителем. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими типами носителей и при необходимости формования продукта в требующийся препарат.
Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы. Порошкообразное основание может включать дополнительные компоненты, такие как консерванты, стабилизирующие агенты или модификатор аэродинамических характеристик.
Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 0,1 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей.
Упаковка препарата может быть применимой для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз композиция может быть предварительно дозирована или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы: (а) содержащие одну разовую дозу, (Ь) содержащие несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства.
В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или контейнера и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин, чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной.
Другими недостатками, связанными с использованием капсул из твердого желатина для ингаляции, являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (Ь) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого (например, МсЕсп с! а1., 1997).
Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в АО 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (например, АО 91/02558 и ОВ 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов, содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте.
Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту лекарственного средства от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или отслаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому
- 5 019440 такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера.
Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразной композиции. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, ОБ 2041763; ЕР 0424790; ЭЕ 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (например, ЕР 0166294; ОБ 2165159 и νΟ 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (например, νΟ 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (например, ЕР 0505321, νθ 92/04068 и νθ 92/04928) или скользящие мерные заслонки, такие как устройство Сепиаи® (ранее выпускавшееся под названием Νονοίίζθτ 8Э2ЕБ), которые описаны в следующих заявках на патенты: νθ 97/000703, νθ 03/000325 и νθ 03/061742.
Предпочтительным вариантом осуществления настоящего изобретения является применение жидкой композиции, содержащей соль, предлагаемую в настоящем изобретении, в устройстве или системе, пригодной для введения аэрозоля, такой как устройство типа небулайзер или мерные дозирующие ингаляторы веществ, находящихся под давлением (МДИ). Аэрозоли можно образовать с помощью газовпропеллентов, крыльчатки с приводом от электродвигателя или с помощью так называемых атомизаторов, посредством которых фармакологически активные вещества можно распылить при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Подходящим атомизатором может быть, например, Кекрта!®, который описан, например, в νθ 91/14468 и νθ 97/12687. В случае небулайзеров для распыления раствора можно использовать специальные сопла, такие как описанные, например, в νθ 94/07607. Для образования воздушной дисперсии капелек в небулайзерах обычно используется сжатый воздух, ультразвуковые волны или колеблющаяся сетка и они также могут включать диафрагму для удаления из воздушной дисперсии более крупных капелек за счет соударения. Для этой цели можно использовать различные небулайзеры, такие как ультразвуковые небулайзеры, струйные небулайзеры и небулайзеры, приводимые в действие дыханием.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут необязательно включать терапевтически эффективное количество одного или большего количества других терапевтических средств, для которых известно, что они применимы для лечения респираторных заболеваний, таких как ингибиторы ФДЭ4, кортикостероиды и/или антихолинергические средства.
Разумеется, количество каждого активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта, будет меняться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.
Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, так чтобы проявилась необходимая активность. Активные ингредиенты предпочтительно вводить 1 или 2 раза в сутки, наиболее предпочтительно 1 раз в сутки.
Примерами подходящих ингибиторов ФДЭ4, которые можно комбинировать с в2-агонистами, являются бенафентрина дималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, (К)-(+)-4[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин (СЭР-840), Ж(3,5-дихлор-4-пиридинил)-
2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (С8К-842470), 9-(2-фторбензил)-Ж>метил-2-(трифторметил)аденин (Νί.'8-613). Ж(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5- карбоксамид (Э-4418), 3-[3 -(циклопентилокси)-4-метоксибензил] -6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурингидрохлорид (У-11294А), 6-[3-(^Ждиметилкарбамоил)фенилсульфонил]-4-(3-метоксифениламино)-8метилхинолин-3-карбоксамидгидрохлорид (С8К-256066), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)нафталин-1 -ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-[3 '-[3 -(Ν-циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4-дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил] -3 -фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (МК-0873), СЭС-801, ИК-500001, ВЬХ-914, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)]циклогексан-1 -ол, СЭС-801, 5(8)-[3 -(циклопентилокси)-4-метоксифенил] -3 (8)-(3 -метилбензил)пиперидин-2-он (1РБ-455903), ΟΝΟ-6126 (Еиг Искри- 1. 2003, 22 (8ирр1. 45): АЬк! 2557) и соли, заявленные в заявках на патенты РСТ № νΟ 03/097613, νΟ 2004/058729, νΟ 2005/049581, νΟ 2005/123693 и νθ 2005/123692.
Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно комбинировать с в2-агонистами, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазон ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредон ацетат, будезонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, три
- 6 019440 амцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, бутиксокорта пропионат, ЕРЕ-106541, депродона пропионат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, 21-хлор-11-бета-гидрокси-17-альфа-[2(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклезонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрийсукцинат, N8-126, преднизолона натрийфосфат и гидрокортизона пробутат, преднизолона натрийметасульфобензоат и клобетазола пропионат.
Примерами подходящих антагонистов М3 (антихолинергических средств), которые можно комбинировать с в2-агонистами, являются соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, замифенацин, реватропат, эспатропат, ΝΡΟ-14695, ВЕА-2108, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (предпочтительно соли аклидиния, более предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)-3(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил-8-азабицикло- [3.2.1] окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (ΌΑυ-5884), 3-(4- бензилпиперазин-1 -ил)-1 -циклобутил-1 -гидрокси-1 -фенилпропан-2-он (ΝΡΟ-14695), N-[1 -(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2(Е)-[3,3-дифтор-1(Е)-циклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (1-104135), 2(Е)-циклопентил-2-гидрокси-№[1-[4(8)-метилгексил]пиперидин-4-ил]-2-фенилацетамид (1106366), 2(Е)-циклопентил-2-гидрокси-№[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2-фенилацетамид (1104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 -ил] -2(Е)-[3,3-дифторциклопент-1 (Е)-ил] -2-гидрокси-2фенилэтан-1-он (Вапуи-280634), №[№[2-[№[1-(циклогексилметил)пиперидин-3(Е)-илметил]карбамоил]этил]карбамоилметил]-3,3,3-трифенилпропионамид (Вапуи СРТР), 4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2бутиниловый эфир 2(Е)-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (ЕапЬаху 364057), 3(Е)-[4,4бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-[2-оксо-2-(3-тиенил)этил]пирролидиниййодид, трифторацетат Ν-[1-(3 -гидроксибензил)-1 -метилпиперидиний-3(8)-ил] -№[№[4-(изопропоксикарбонил)фенил]карбамоил]-Ь-тирозинамида, иСВ-101333, ОгМ3, выпускающийся фирмой Мегск, соли 7-эндо-(2гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, 3(Е)-|4,4-бис-(4фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-фенилэтил)пирролидиниййодид, транс-4-[2гидрокси-2,2-(дитиен-2-ил)ацетокси]-1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидинийбромид, выпускающийся фирмой ΝοναΟίδ (412682), соли 7-(2,2-дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, соли эфира 7-гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан 9-метил-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. Из солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты.
Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси] -1 -(3 -феноксипропил)-1-азониабицикло- [2.2.2] октана (в частности, соли аклидиния, предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)-
3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках на патенты РСТ № АО 03/097613, АО 2004/058729, АО 2005/049581, АО 2005/123693 и АО 2005/123692.
Еще более предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3 -феноксипропил)-1 -азониабицикло [2.2.2] октана (в частности, соли аклидиния, предпочтительно аклидинийбромид), соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт и циломиласт.
Таким образом, в одном объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и кортикостероид. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются выбранные из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат.
В другом объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и антихолинергическое средство. Особенно предпочтительными антихолинергическими средствами являются выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция может дополнительно включать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флу
- 7 019440 тиказона фуроат и флутиказона пропионат.
В еще одном объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и ингибитор ФДЭ4. Особенно предпочтительными ингибиторами ФДЭ4 являются выбранные из группы, включающей ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках РСТ № \ХО 03/097613, νθ 2004/058729, АО 2005/049581, АО 2005/123693 и АО 2005/123692. Композиция может дополнительно включать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат. В дополнение к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и ингибитору ФДЭ4 композиция может дополнительно включать антихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество солей 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция необязательно дополнительно включает кортикостероид и/или ингибитор ФДЭ4.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество мометазона фуроата. Композиция необязательно дополнительно включает антихолинергическое средство и/или ингибитор ФДЭ4.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I), кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ФДЭ4.
Соли формулы (I) и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения респираторных заболеваний, для которых можно ожидать, что применение бронхорасширяющих средств приведет к благоприятному эффекту, например, для астмы, острого или хронического бронхита, эмфиземы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Активные соединения и соли комбинации, т.е. агонист в2-агонист, предлагаемый в настоящем изобретении, и ингибиторы ФДЭ4, кортикостероиды или глюкокортикоиды и/или антихолинергические средства можно вводить совместно в одной фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним или разными путями.
Подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое (другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день или в то же время, когда один раз вводят средство, принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно все активные средства вводить в виде смеси.
Композиции активных веществ, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде композиций для ингаляции, применяющихся с помощью ингаляторов, предпочтительно ингаляторов типа небулайзера или мерных дозирующих ингаляторов, однако возможна любая другая форма местного, парентерального или перорального введения. В настоящем изобретении введение ингаляционной композиции является предпочтительно формой введения, в особенности для лечения обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы.
Композиции активного (активных) соединения обычно содержат подходящий носитель, которым может быть пропеллент для введения с помощью МДИ или вода для введения с помощью небулайзера. Композиция может содержать дополнительные компоненты, такие как консерванты (например, бензалконийхлорид, сорбат калия, бензиловый спирт); стабилизаторы рН (например, кислые реагенты, щелочные реагенты, буферные системы); стабилизаторы тоничности (например, хлорид натрия); поверхностноактивное вещество и смачивающие агенты (например, полисорбаты, сложные эфиры сорбита); и/или усилители абсорбции (например, хитозан, гиалуроновая кислота, поверхностно-активные вещества). Композиция также может содержать добавки, улучшающие растворимость других активных соединений при их смешивании с солью, предлагаемой в настоящем изобретении. Средства, улучшающие растворимость, могут представлять собой такие компоненты, как циклодекстрины липосомы или сорастворители, такие как этанол, глицерин и пропиленгликоль.
Дополнительные носители, подходящие для препаратов активных солей, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны в публикации Кет1ид1ои: ТНе 8с1еисе апб Ргасйсе οί Рйагтасу, 20(Н Εάίίίοη, Ырртсой Аййатк & νίΐίίηδ. РЫ1абе1рЫа, Ра., 2000. Приведенные ниже неограничивающие примеры иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния легких, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких у млекопитающего, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, способ включает введение млекопитающему фармацевтической композиции, описанной выше, в терапевтически эффективном количестве. Млекопи
- 8 019440 тающим предпочтительно является человек.
Способ лечения заболевания или патологического состояния легких предпочтительно включает введение млекопитающему, предпочтительно человеку, мезилата соединения формулы (I) в терапевтически эффективном количестве и одного или большего количества других терапевтических средств, таких как кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ФДЭ4, в терапевтически эффективном количестве.

Claims (15)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Мезилат 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8- гидроксихинолин-2(1Н)-она.
  2. 2. Соль по п.1, выбранная из группы, включающей мезилат (К,3) 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, мезилат 5-(2-{ [6-(2,2дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(Е)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она.
  3. 3. Фармацевтическая композиция, содержащая соль по любому из пп. 1 или 2 в терапевтически эффективном количестве и фармацевтически приемлемый носитель.
  4. 4. Фармацевтическая композиция по п.3, которая дополнительно содержит одно или несколько других терапевтических средств, выбранных из кортикостероида, антихолинергического средства и/или ингибитора ФДЭ4 в терапевтически эффективном количестве.
  5. 5. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой другим терапевтическим средством является кортикостероид, выбранный из группы, включающей преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазона ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будезонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, бутиксокорта пропионат, депродона пропионат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, 21-хлор-11-бета-гидрокси-17альфа-[2-(метилсульфанил)ацетокси]-4-прегнен-3,20-дион, дезизобутирилциклезонид, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрийсукцинат, преднизолона натрийфосфат, гидрокортизона пробутат, предни
    - 9 019440 золона натрийметасульфобензоат и клобетазола пропионат.
  6. 6. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой другим терапевтическим средством является ан- тихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопиррония, соли троспия, замифенацин, реватропат, эспатропат, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (ΌΆυ-5884), 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-циклобутил-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-он (ΝΡΟ-14695), Ν[ 1 -(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил] -2(К)-[3,3-дифтор-1 (К)-циклопентил] -2-гидрокси-2фенилацетамид (1-104135), 2(К.)-цнклопентил-2-гидрокси-№[1-[4(8)-метилгексил]пиперидин-4-ил]-2фенилацетамид (1-106366), 2(К.)-циклопентил-2-гидрокси-№[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2фенилацетамид (1-104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1 -ил] -2(К)-[3,3-дифторциклопент-1 (К)-ил] -2гидрокси-2-фенилэтан-1-он (Вапуи-280634), №[№[2-[№[1-(циклогексилметил)пиперидин-3(К.)илметил]карбамоил]этил]карбамоилметил]-3,3,3-трифенилпропионамид (Вапуи СРТР), 4-(3азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиниловый эфир 2(К)-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (КапЬаху 364057), 3(К)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-2-оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-[2-оксо-2-(3тиенил)этил]пирролидиниййодид, трифторацетат Ν-[1-(3 -гидроксибензил)-1-метилпиперидиний-3(8)ил]-№[№[4-(изопропоксикарбонил)фенил]карбамоил]-Ь-тирозинамида, соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, 3(К)-[4,4-бис-(4-фторфенил)-
    2- оксоимидазолидин-1-ил]-1-метил-1-(2-фенилэтил)пирролидиниййодид, транс-4-[2-гидрокси-2,2- (дитиен-2-ил)ацетокси]-1-метил-1-(2-феноксиэтил)пиперидинийбромид, соли 7-(2,2дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонана, соли эфира 7гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.02,4]нонан 9-метил-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами.
  7. 7. Фармацевтическая композиция по п.4, в которой другим терапевтическим средством является ингибитор ФДЭ4, выбранный из группы, включающей бенафентрин дималеат, этазолат, денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, зардаверин, арофиллин, филаминаст, типелукаст, тофимиласт, пикламиласт, толафентрин, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, тетомиласт, филаминаст, (К)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2фенилэтил]пиридин (СЭР-840). №(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-
    3- ил]-2-оксоацетамид (68К-842470), 9-(2-фторбензил)^6-метил-2-(трифторметил)аденин ^С8-613), Ν- (3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид (Ό-4418), №[9-метил-4-оксо-1-фенил3,4,6,7-тетрагидропнрроло[3,2,1-^к][1,4]бензодиазепин-3(Κ)-ил]пиридин-4-карбоксамнд, 3-[3(цнклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Η-пурингидрохлорид (У-11294А), 6[3-(^№диметилкарбамоил)фенилсульфонил]-4-(3-метоксифениламино)-8-метилхинолин-3карбоксамидгидрохлорид (С8К-256066), 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис-(гидроксиметил)нафталин-1 -ил] -1-(2метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он (Т-440), (-)-транс-2-[3'-[3-(№циклопропилкарбамоил)-4-оксо-1,4дигидро-1,8-нафтиридин-1-ил]-3-фторбифенил-4-ил]циклопропанкарбоновая кислота (МК-0873), 2карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-он, цис-[4-циано-
    4- (3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)]циклогексан-1-ол, 5(8)-[3-(циклопентилокси)-4- метоксифенил]-3(8)-(3-метилбензил)пиперидин-2-он (1РЬ-455903).
  8. 8. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-7, в которой другое терапевтическое средство выбрано из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопиррония, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис-(2тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Нксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт и циломиласт.
  9. 9. Фармацевтическая комбинация, содержащая соль по любому из пп.1 или 2 и одно или несколько других терапевтических средств по любому из пп.4-8.
  10. 10. Применение соли по любому из пп.1 или 2 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора.
  11. 11. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.3-8 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора.
  12. 12. Применение комбинации по п.9 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения патологического состояния или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора.
  13. 13. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту соли по любому из пп.1 или 2 в эффективном количестве.
    - 10 019440
  14. 14. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту фармацевтической композиции по любому из пп.3-8 в эффективном количестве.
  15. 15. Способ лечения субъекта, страдающего от патологического состояния или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, включающий введение указанному субъекту комбинации по п.9 в эффективном количестве.
EA201100970A 2008-12-22 2009-12-15 МЕЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА EA019440B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08382082 2008-12-22
PCT/EP2009/008970 WO2010072354A1 (en) 2008-12-22 2009-12-15 MESYLATE SALT OF 5-(2-{[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO }-1-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE AS AGONIST OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201100970A1 EA201100970A1 (ru) 2011-12-30
EA019440B1 true EA019440B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=40383583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201100970A EA019440B1 (ru) 2008-12-22 2009-12-15 МЕЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8563731B2 (ru)
EP (1) EP2367796B1 (ru)
JP (1) JP5645844B2 (ru)
KR (1) KR101738700B1 (ru)
CN (1) CN102264703B (ru)
AR (1) AR074792A1 (ru)
AU (1) AU2009331961B2 (ru)
BR (1) BRPI0918370B8 (ru)
CA (1) CA2748105C (ru)
CL (1) CL2011001544A1 (ru)
CO (1) CO6390056A2 (ru)
CY (1) CY1114706T1 (ru)
DK (1) DK2367796T3 (ru)
EA (1) EA019440B1 (ru)
ES (1) ES2397209T3 (ru)
HK (1) HK1156318A1 (ru)
HR (1) HRP20120941T1 (ru)
IL (1) IL213161A (ru)
ME (1) ME01497B (ru)
MX (1) MX2011006491A (ru)
MY (1) MY155609A (ru)
NZ (1) NZ592797A (ru)
PE (1) PE20110929A1 (ru)
PL (1) PL2367796T3 (ru)
PT (1) PT2367796E (ru)
SG (1) SG171992A1 (ru)
SI (1) SI2367796T1 (ru)
SM (1) SMT201300001B (ru)
TW (1) TWI412520B (ru)
UA (1) UA105913C2 (ru)
UY (1) UY32297A (ru)
WO (1) WO2010072354A1 (ru)
ZA (1) ZA201103312B (ru)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
PL2400950T3 (pl) 2009-02-26 2019-12-31 Glaxo Group Limited Preparaty farmaceutyczne zawierające 4-{(1R)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzylo)oksy]etoksy}heksylo)amino]-1-hydroksyetylo}-2-(hydroksymetylo)fenol
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
US9763965B2 (en) 2012-04-13 2017-09-19 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Aggregate particles
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
UY35332A (es) 2013-02-15 2014-11-28 Almirall Sa Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
CN103864670B (zh) * 2014-03-17 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿普司特的制备方法
CN105168136B (zh) * 2015-11-08 2018-03-20 长沙佰顺生物科技有限公司 一种阿普斯特传递体及其制备方法
CN105548393A (zh) * 2015-12-14 2016-05-04 成都百裕制药股份有限公司 一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122788A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Laboratorios Almirall, S.A. DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR
WO2008095720A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Almirall, S.A. Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor

Family Cites Families (87)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (ru) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (ru) 1974-02-01 1981-11-25
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
EP0006735B1 (en) 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
EP0057401B1 (en) 1981-02-02 1984-08-01 Schering Corporation Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3274065D1 (de) 1981-07-08 1986-12-11 Draco Ab Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
IL75485A (en) 1984-06-11 1988-10-31 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
EP0286242A3 (en) 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ226934A (en) 1987-11-13 1991-01-29 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives and pharmaceutical compositions
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
DE69132850T2 (de) 1990-09-26 2002-05-29 Pharmachemie Bv Wirbelkammer-Pulverinhalator
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IL107120A (en) 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
KR0163472B1 (ko) 1992-12-18 1998-11-16 에릭 에스. 딕커 분말 약품용 흡입기
FR2708604B1 (fr) * 1993-07-30 1995-10-20 Sanofi Elf Utilisation de dérivés de benzènesulfonyl-indole pour la préparation de médicaments.
CZ294782B6 (cs) 1995-06-21 2005-03-16 Sofotec Gmbh & Co. Kg Inhalátor pro prášková léčiva
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
EP0827746B1 (en) 1996-09-05 2002-04-03 Eli Lilly And Company Carbazole analogues as selective beta3 adrenergic agonists
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
OA12394A (en) 2000-08-05 2004-07-09 Glaxo Group Ltd 6.Alpha-,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-'(2-furanylcarboxyl)oxyl-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4,-diene-17-carbothioic acid s-fuoromethyl ester as an anti-inflammatory agent.
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
WO2003042160A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Theravance, Inc. Aryl aniline beta-2 adrenergic receptor agonists
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
BRPI0507877A (pt) 2004-03-23 2007-07-24 Pfizer derivados de formamida, composição farmacêutica, uso dos mesmos e combinação
US20080039495A1 (en) 2004-06-03 2008-02-14 Linsell Martin S Diamine Beta2 Adrenergic Receptor Agonists
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
EP1778638A1 (en) 2004-07-21 2007-05-02 Theravance, Inc. Diaryl ether beta2 adrenergic receptor agonists
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
AR054425A1 (es) * 2005-01-21 2007-06-27 Astex Therapeutics Ltd Sales de adicion de piperidin 4-il- amida de acido 4-(2,6-dicloro-benzoilamino) 1h-pirazol-3-carboxilico.
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
EP2032531B1 (en) * 2006-06-12 2016-02-10 Novartis AG Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
FR2903168B1 (fr) * 2006-06-30 2008-08-22 Fayard Eliane Bruleur pour realiser la combustion de substances reputees difficilement combustibles
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006122788A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-23 Laboratorios Almirall, S.A. DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR
WO2008095720A1 (en) * 2007-02-09 2008-08-14 Almirall, S.A. Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor

Also Published As

Publication number Publication date
KR101738700B1 (ko) 2017-05-22
US8563731B2 (en) 2013-10-22
CL2011001544A1 (es) 2011-11-11
HRP20120941T1 (hr) 2012-12-31
AU2009331961A1 (en) 2011-06-30
MX2011006491A (es) 2011-07-13
CY1114706T1 (el) 2016-10-05
BRPI0918370B8 (pt) 2021-05-25
MY155609A (en) 2015-11-13
SG171992A1 (en) 2011-07-28
CO6390056A2 (es) 2012-02-29
EP2367796A1 (en) 2011-09-28
ME01497B (me) 2014-04-20
JP2012513424A (ja) 2012-06-14
SI2367796T1 (sl) 2012-12-31
ZA201103312B (en) 2012-01-25
EP2367796B1 (en) 2012-10-24
AR074792A1 (es) 2011-02-09
UA105913C2 (ru) 2014-07-10
CA2748105A1 (en) 2010-07-01
AU2009331961B2 (en) 2015-11-12
CA2748105C (en) 2017-05-30
KR20110103397A (ko) 2011-09-20
CN102264703B (zh) 2014-07-30
UY32297A (es) 2010-05-31
PT2367796E (pt) 2013-01-23
IL213161A0 (en) 2011-07-31
TW201024265A (en) 2010-07-01
TWI412520B (zh) 2013-10-21
DK2367796T3 (da) 2012-12-17
HK1156318A1 (en) 2012-06-08
WO2010072354A1 (en) 2010-07-01
SMT201300001B (it) 2013-03-08
EA201100970A1 (ru) 2011-12-30
BRPI0918370B1 (pt) 2020-10-13
NZ592797A (en) 2012-08-31
PE20110929A1 (es) 2011-12-29
PL2367796T3 (pl) 2013-02-28
IL213161A (en) 2014-09-30
JP5645844B2 (ja) 2014-12-24
CN102264703A (zh) 2011-11-30
US20110251234A1 (en) 2011-10-13
ES2397209T3 (es) 2013-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019440B1 (ru) МЕЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА В КАЧЕСТВЕ АГОНИСТА β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
RU2495029C2 (ru) ГЕМИНАПАДИЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА КАК АГОНИСТ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА
US20140038928A1 (en) 5-(2--1-hydroxyethyl-8-hydroxyquinolin-2 (1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2828242B1 (en) NOVEL POLYMORPHIC CRYSTAL FORMS OF 5-(2-{[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO}-1-(R)-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE, HEMINAPADISYLATE AS AGONIST OF THE ß2 ADRENERGIC RECEPTOR.
EP2668941A1 (en) Novel dosage form and formulation of abediterol
TW201341364A (zh) 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸鹽之結晶多形體、其β型結晶多形體、包含其之藥學組成物、包含其之組合物及使用其製造藥劑之用途

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KG MD TJ TM