RU2495029C2 - ГЕМИНАПАДИЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА КАК АГОНИСТ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА - Google Patents
ГЕМИНАПАДИЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА КАК АГОНИСТ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА Download PDFInfo
- Publication number
- RU2495029C2 RU2495029C2 RU2009133442/04A RU2009133442A RU2495029C2 RU 2495029 C2 RU2495029 C2 RU 2495029C2 RU 2009133442/04 A RU2009133442/04 A RU 2009133442/04A RU 2009133442 A RU2009133442 A RU 2009133442A RU 2495029 C2 RU2495029 C2 RU 2495029C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- phenylethoxy
- hydroxyethyl
- hydroxyquinolin
- salt
- Prior art date
Links
- 0 *C(*)(CONO)c1ccccc1 Chemical compound *C(*)(CONO)c1ccccc1 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N OS(c(c1ccc2)cccc1c2S(O)(=O)=O)(=O)=O Chemical compound OS(c(c1ccc2)cccc1c2S(O)(=O)=O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/008—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy comprising drug dissolved or suspended in liquid propellant for inhalation via a pressurized metered dose inhaler [MDI]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Abstract
Настоящее изобретение относится к геминападизилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она формулы (I), где n равно 2, и к ее фармацевтически приемлемым сольватам. Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соли формулы (I), к способу лечения указанных патологических состояний и к применению соли формулы (I) и фармацевтической композиции на ее основе. Технический результат: получена новая соль 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, полезная при лечении патологических состояний легких, в частности астмы или хронического обструктивного заболевания легких. 6 н. и 5 з.п. ф-лы, 3 ил. 6 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым кристаллическим солям нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (нападизилатам) 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, к его энантиомерам и сольватам. Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим кристаллические соли, к способам их применения для лечения респираторных заболеваний, связанных с активностью β2 адренергического рецептора, и к способам и промежуточным продуктам, применимым для получения таких солей.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
При использовании для лечения легочных или респираторных нарушений агонисты β2 адренергического рецептора предпочтительно вводят непосредственно в дыхательные пути посредством ингаляции. Для введения терапевтических средств путем ингаляции разработаны несколько типов фармацевтических устройств, включая ингаляторы для сухих порошков (ИСП), мерные дозирующие ингаляторы (МДИ) и ингаляторы типа небулайзера. Для приготовления фармацевтических композиций и препаратов с целью использования в таких устройствах весьма желательно располагать кристаллической формой агониста β2 адренергического рецептора, которая не была бы гигроскопичной, не расплывалась за счет поглощения влаги и которая обладала бы относительно высокой температурой плавления, что позволяло бы микронизировать вещество без значительного разложения и потери кристалличности.
5-(2-{[6-(2,2-Дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он заявлен и описан в опубликованной заявке WO 2006/122788 А1.
Хотя показано, что 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он обладает необходимыми фармакологическими характеристиками, установлено, что его затруднительно получить в форме соли, которая является кристаллической, негигроскопичной и не расплывается за счет поглощения влаги и обладает относительно высокой температурой плавления, что позволяло бы проводить микронизацию.
До настоящего времени не описана кристаллическая соль 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она, обладающая необходимыми характеристиками.
Поэтому необходимы стабильные, не расплывающиеся за счет поглощения влаги солевые формы этого соединения, которые обладали бы приемлемой степенью гигроскопичности и относительно высокими температурами плавления.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно изобретению было установлено, что соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она можно получить в кристаллической форме, которая не является гигроскопичной, не расплывается за счет поглощения влаги и которая обладает относительно высокой температурой плавления, что позволяет микронизировать вещество без значительного разложения и потери кристалличности.
Настоящее изобретение относится к кристаллическому мононападизилату и/или геминападизилату 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она и к их фармацевтически приемлемым сольватам.
Обычно кристаллические соли нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты, предлагаемые в настоящем изобретении, описываются формулой (I):
в которой n равно 1 или 2.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к кристаллической соли, такой как мононападизилат или такой как геминападизилат, и к их сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей соль, предлагаемую в настоящем изобретении и фармацевтически приемлемый носитель. Настоящее изобретение также относится к комбинациям, включающим соль, предлагаемую в настоящем изобретении и один или большее количество других терапевтических средств, и фармацевтическим композициям включающим такие комбинации.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния легких, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких, у млекопитающего, включающему введение млекопитающему терапевтически эффективного количества соли, предлагаемой в настоящем изобретении. Настоящее изобретение также относится к способу лечения, включающему введение терапевтически эффективного количества комбинации соли, предлагаемой в настоящем изобретении, вместе с одним или большим количеством других терапевтических средств.
Настоящее изобретение также относится к способам синтеза и промежуточным продуктам, описанным в настоящем изобретении, которые применимы для получения солей, предлагаемых в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, описанной в настоящем изобретении, предназначенной для применения в лекарственной терапии, а также к применению соли, предлагаемой в настоящем изобретении, для приготовления лекарственного средства или препарата, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких у млекопитающего.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На фиг.1 представлена порошковая рентгенограмма (ПРРГ) геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. На чертежах по оси Y отложена интенсивность (импульсы). На чертежах по оси Х отложены значения 2-тэта (°).
На фиг.2 представлена диаграмма ДСК геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. На чертежах по оси Y отложена энергия (Вт). На чертежах по оси Х отложена температура (°C).
На фиг.3 представлена диаграмма ТГА геминападизилата 5-(2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. На чертежах по оси Y отложена масса (%). На чертежах по оси Х отложена температура (°C).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
При описании солей, композиций и способов, предлагаемых в настоящем изобретении, если не указано иное, приведенные ниже термины обладают указанными значениями.
Термин "терапевтически эффективное количество" означает количество, достаточное для проведения лечения при введении пациенту, нуждающемуся в лечении.
Термин "лечение" при использовании в настоящем изобретении означает лечение заболевания или патологического состояния у человека, которое включает:
(a) предупреждение возникновения заболевания или патологического состояния, т.е. профилактическое лечение пациента;
(b) облегчение протекания заболевания или патологического состояния, т.е. стимулирование регрессии заболевания или патологического состояния у пациента;
(c) подавление заболевания или патологического состояния, т.е. замедление развития заболевания или патологического состояния у пациента; или
(d) ослабление симптомов заболевания или патологического состояния у пациента.
Выражение "заболевание или патологическое состояние, связанное с активностью β2 адренергического рецептора" включает все заболевания и/или патологические состояния легких, для которых известно в настоящее время или для которых в будущем будет установлено, что они связаны с активностью β2 адренергического рецептора. Такие патологические состояния включают, но не ограничиваются только ими, заболевания легких, такие как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (включая хронический бронхит и эмфизему).
Термин "сольват" означает комплекс или агрегат, образованный одной или большим количеством молекул растворенного вещества, т.е. соли, предлагаемой в настоящем изобретении, или фармацевтически приемлемой соли и одной или большим количеством молекул растворителя. Такие сольваты обычно являются кристаллическими твердыми веществами, обладающими в основном постоянным молярным отношением растворенного вещества и растворителя. Типичные растворители включают, например, воду, этанол, изопропанол и т.п.Если растворителем является вода, то образовавшийся сольват является гидратом.
Следует понимать, что термин "или его сольват или стереоизомер" включает все возможные комбинации сольватов и стереоизомеров, такие как сольват стереоизомера соли формулы (I).
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, содержат по меньшей мере один хиральный центр. В соответствии с этим в объем настоящего изобретения входят рацемические смеси, энантиомеры и смеси, обогащенные одним или большим количеством стереоизомеров. В объем настоящего изобретения, такой как описанный и заявленный, входят рацемические формы солей, а также индивидуальные энантиомеры и обогащенные энантиомерами смеси.
Особый интерес представляют соли:
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, нападизилат
5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, нападизилат
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, геминападизилат
5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, геминападизилат и их фармацевтически приемлемые сольваты.
Исключительный интерес представляют соли:
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, геминападизилат
5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он, геминападизилат и их фармацевтически приемлемые сольваты.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения в соли формулы (I) n равно 2.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, включающим терапевтически эффективное количество соли, определенной выше в настоящем изобретении, и фармацевтически приемлемый носитель.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция дополнительно включает терапевтически эффективное количество одного или большего количества других терапевтических средств.
Вариантом осуществления настоящего изобретения также является фармацевтическая композиция, приготовленная для введения путем ингаляции.
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, определенные выше в настоящем изобретении, также можно комбинировать с одним или большим количеством других терапевтических средств, предпочтительно - с одним или большим количеством лекарственных средств, выбранных из группы, включающей кортикостероиды, антихолинергические средства и ингибиторы ФДЭ4 (фосфодиэстераза 4).
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния млекопитающего, связанного с активностью р2 адренергического рецептора, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, включающей агонист β2 адренергического рецептора, предлагаемый в настоящем изобретении. Особенно важно, что способ применим для лечения заболевания или патологического состояния, которым является заболевание легких, предпочтительно - астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Настоящее изобретение также относится к применению соли формулы (I) для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких у млекопитающего. Млекопитающим предпочтительно является человек. Особенно важными заболеваниями или патологическими состояниями легких являются астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Настоящее изобретение также относится к соли формулы (I), предназначенной для применения для лечения заболевания или патологического состояния легких. Млекопитающим предпочтительно является человек. Особенно важными заболеваниями или патологическими состояниями легких являются астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
Общие методики синтеза
Соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно получить с использованием методик и процедур, описанных в настоящем изобретении, или с использованием аналогичных методик и процедур. Должно быть понятно, что, если указаны типичные или предпочтительные условия осуществления способа (т.е. температура, продолжительность реакции, молярные соотношения реагентов, растворители, давление и т.п.), то, если не указано иное, можно использовать другие условия осуществления способа. Оптимальные условия проведения реакции могут меняться в зависимости от конкретных использующихся реагентов или растворителя, но такие условия специалист в данной области техники может установить с помощью стандартных методик оптимизации.
Способы получения солей, предлагаемых в настоящем изобретении, являются другими вариантами осуществления настоящего изобретения и иллюстрируются приведенными ниже методиками.
Кристаллические соли, предлагаемые в настоящем изобретении, можно синтезировать из 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она и из нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты (также известной, как кислота Армстронга) или из ее тетрагидрата, который продает, например, фирма Aldrich.
Инертные разбавители, подходящие для проведения этой реакции включают, но не ограничиваются только ими, ацетон, диметилформамид, метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, этилацетат, уксусную кислоту и т.п.и их смеси, необязательно содержащие воду. Например, свободное основание можно ввести во взаимодействие с безводной нафталин-1,5-дисульфоновой кислотой, растворенной в метаноле.
После завершения любой из указанных выше реакций кристаллические соли можно выделить из реакционной смеси по обычным методикам, таким как осаждение, концентрирование, центрифугирование и т.п.
Следует понимать, что, хотя указаны конкретные условия проведения реакций (т.е. температуры, длительности реакций, молярные соотношения реагентов, растворители, давления и т.п.), если не указано иное, то можно использовать другие условия проведения реакций.
Кристаллический мононападизилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно содержит примерно от 0,8 до 1,2 мол. экв. нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты на 1 мол. экв. свободного основания, чаще примерно 1,0 мол. экв. нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты на 1 мол. экв. свободного основания.
Кристаллический геминападизилат, предлагаемый в настоящем изобретении, обычно содержит примерно от 0,35 до 0,65 мол. экв. нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты на 1 мол. экв. свободного основания, чаще примерно 0,5 мол. экв. нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты на 1 мол. экв. свободного основания.
Молярные соотношения, описанные в способах, предлагаемых в настоящем изобретении, можно легко определить по различным методикам, известным специалистам в данной области техники. Например, такие молярные соотношения можно легко определить с помощью 1Н ЯМР. Альтернативно, для определения молярного соотношения можно использовать элементный анализ и методики высокоэффективной жидкостной хроматографии.
Для получения кристаллического геминападизилата свободное основание обычно растворяют в растворителе, таком как ацетонитрил, диметилформамид, метанол, этанол, изопропанол, изобутанол, этилацетат, уксусная кислота и их смеси, предпочтительно - в метаноле с образованием 0,10-0,12М раствора, который нагревают примерно до 45-55°С. К нагретому раствору прибавляют 0,05-0,06 моля тетрагидрата нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты на 1 л раствора основания. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником и затем охлаждают до 20/25°С и перемешивают при этой температуре в течение еще 1 ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают подходящим растворителем, таким как метанол, и сушат, например, в вакууме при 50°С.
ПРИМЕРЫ
Общие положения. Реагенты, исходные вещества и растворители приобретали у поставщиков и использовали в том виде, в котором они были получены.
Проводили исследования кристаллизации солей 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-она с большим количеством различных фармацевтически приемлемых кислот (включая, в частности, фумаровую, янтарную, серную, 1-гидрокси-2-нафтойную, L-винную, D-винную, хлористоводородную, метилсульфоновую, п-толуолсульфоновую, нафталинсульфоновую, L-миндальную, D,L-миндальную, лимонную, 1S-камфор-10-сульфоновую, L-яблочную, L-аспарагиновую, L-пироглутаминовую и 1,5-дисульфоновую кислоты) в большом количестве различных фармацевтически приемлемых растворителей (включая, в частности, ацетон, ацетонитрил, этилацетат, изобутилацетат, 2-бутанол, хлороформ, дихлорметан, диоксан, диметилформамид, этанол, воду, изопропанол, метилэтилкетон, метанол, тетрагидрофуран и толуол).
Только при некоторых из этих исследований получены кристаллические соли. Из этих кристаллических солей только нападизилаты не являлись гигроскопичными, не расплывались за счет поглощения влаги и обладали относительно высокой температурой плавления, что позволяло их микронизировать, и обладали длительной стабильностью.
Особенно хорошая методика получения 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1H)-он геминападизилата включает растворение 14,4 ммоля свободного основания в 134 мл метанола с образованием 1,075 М раствора, который нагревают примерно до 50°C. Затем к нагретому раствору прибавляют 7,74 ммоля тетрагидрата нафталин-1,5-дисульфоновой кислоты. Затем смесь перемешивают в течение 30 мин при кипячении с обратным холодильником и затем охлаждают до 20/25°C и перемешивают при этой температуре в течение еще 1 ч. Образовавшийся осадок отделяют фильтрованием, промывают метанолом и сушат в вакууме при 50°C.
Исследования с помощью порошковых рентгенограмм (ПРРГ) проведены с помощью порошкового рентгеновского дифрактометра Panalytical, модель XTert PRO MPD. В методике проводят измерения в диапазоне от 2 до 50 градусов 2-тэта с шагом в 0,017 градусов 2-тэта и на каждом шаге данные накапливают в течение 300 с использованием детектора X′celerator.
На фиг.1 представлена ПРРГ геминападизилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она, которая подтверждает кристалличность образца.
Исслоедования с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии (ДСК) проведены с помощью прибора DSC-821 Mettler-Toledo, №5117423874. Образцы отвешивали в алюминиевую чашку, на образец помещали алюминиевую крышку и его уплотняли латунным стержнем. Образцы приводили в равновесие при 30°С и со скоростью 10°С/мин нагревали до 300°C. Прибор калибровали с помощью индиевого и цинкового стандартов.
На фиг.2 представлена диаграмма ДСК геминападизилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. Образец характеризуется эндотермой с началом около 206°C и до диапазона температур плавления не происходит никаких изменений. Это показывает, что образец не превращается в какие-либо другие полиморфные формы и не происходит его разложения, что подтверждает его высокую стабильность.
Термогравиметрический анализ (ТГА) проведен с помощью прибора TGA-SDTA-851 Mettler-Toledo, №5118408555. Образцы помешали в тарированную алюминивую чашку и затем помещали в платиновый тигель. Образцы нагревали от 30°C со скоростью 10°C/мин до 350°C. Прибор калибровали с помощью индиевого и алюминиевого стандартов.
На фиг.3 представлена диаграмма ТГА геминападизилата 5-(-2-(6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексиламино)-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она. Образец характеризуется потерей массы, составляющей 3,1 мас./мас.%, в диапазоне примерно от 200 до 220°C вследствие разложения образца. До 200°C и, в частности, в температурном диапазоне 80-100°C, не происходит никаких изменений образца. Это показывает, что не происходит выделения растворителя/воды, что подтверждает отсутствие гигроскопичности образца.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, включают терапевтически эффективное количество нападизилата 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-она или энантиомера или фармацевтически приемлемого сольвата и фармацевтически приемлемый носитель.
Фармацевтические композиции обычно могут содержаться в разовой дозированной форме и их можно приготовить по любой из методик, хорошо известных в фармацевтике. Все методики включают стадию объединения активного ингредиента (ингредиентов) с носителем. Обычно препараты готовят путем равномерного и тщательного объединения активного ингредиента с жидкими носителями или тонкоизмельченными твердыми носителями или с обоими типами носителей и при необходимости формования продукта в требующийся препарат.
Сухие порошкообразные композиции, предназначенные для местного введения в легкие путем ингаляции, могут, например, находиться в капсулах или картриджах, изготовленных, например, из желатина, или блистерах, изготовленных, например, из ламинированной алюминиевой фольги, предназначенных для использования в ингаляторах или устройствах для вдувания порошков. Обычно препараты содержат порошкообразную смесь для ингаляции соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и подходящую порошкообразную основу (носитель), такую как лактоза или крахмал. Предпочтительным является использование лактозы.
Каждая капсула или картридж обычно может содержать от 2 до 150 мкг каждого терапевтически активного ингредиента. Альтернативно, активный ингредиент (ингредиенты) может содержаться в них без инертных наполнителей.
Упаковка препарата может быть применимой для выдачи одной или нескольких доз. В случае выдачи нескольких доз композиция может быть предварительно дозирована или дозироваться во время использования. В связи с этим ингаляторы для сухих порошков разделяют на три группы: (а) содержащие одну разовую дозу, (b) содержащие несколько разовых доз и (с) многодозовые устройства.
Эффективные дозы обычно находятся в диапазоне, составляющем 1-2000 мкг активного ингредиента в сутки. Суточную дозу можно вводить в виде одной или нескольких доз, предпочтительно - от 1 до 4 доз в сутки.
В случае ингаляторов первого типа разовые дозы отвешены и помещены изготовителем в небольшие контейнеры, которые в большинстве случаев представляют собой капсулы из твердого желатина. Капсулу необходимо извлечь из отдельной коробочки или упаковки и вставить в приемную часть ингалятора. Затем капсулу необходимо вскрыть или прорезать с помощью стержней или режущих пластин, чтобы во время ингаляции часть вдыхаемого потока воздуха прошла через капсулу и захватила порошок или вывела порошок из капсулы через эти отверстия за счет центробежной силы. После ингаляции пустую капсулу следует удалить из ингалятора. В большинстве случаев для вставки и удаления капсулы ингалятор необходимо разбирать и для некоторых пациентов эта операция может быть затруднительной и неприятной.
Другими недостатками, связанными с использованием капсул из твердого желатина для ингаляции, являются (а) плохая защита от поступления влаги из воздуха окружающей среды, (b) трудность вскрытия или разрезания капсулы, если она ранее находилась в среде с предельными значениями относительной влажности, что приводит к ее разрушению или растрескиванию, и (с) возможное вдыхание кусочков капсулы. Кроме того, для ряда ингаляторов, в которых используются капсулы, имеются данные о неполном извлечении содержимого (например, Nielsen et al, 1997).
Некоторые капсульные ингаляторы содержат магазин, из которого отдельные капсулы можно направить в приемную часть ингалятора, в которой происходит вскрытие и извлечение средства, как это описано в WO 92/03175. Другие капсульные ингаляторы содержат поворачивающиеся магазины с камерами для капсул, которые для извлечения дозы можно расположить на пути потока воздуха (например, WO 91/02558 и GB 2242134). Вместе с блистерными ингаляторами они относятся к типу ингаляторов, содержащих несколько разовых доз, в которых содержится ограниченное количество разовых доз, закрепленных на диске или ленте.
Блистерные ингаляторы обеспечивают лучшую защиту от воздействия влаги, чем капсульные ингаляторы. Порошок становится доступным после прорезания защитного слоя или фольги блистера или отслаивания защитной фольги. Если вместо диска используют блистерную ленту, то количество доз можно увеличить, но пациенту неудобно заменять использованную ленту. Поэтому такие устройства часто являются одноразовыми и содержат дозирующую систему и устройство для перемещения ленты и вскрытия сегментов блистера.
Многодозовые ингаляторы не содержат предварительно отмеренные количества порошкообразной композиции. Они содержат относительно большой контейнер и дозирующее устройство, которым управляет пациент. Контейнер содержит много доз, которые по отдельности отделяются от массы порошка путем объемного вытеснения. Существуют различные дозирующие устройства, включая вращающиеся мембраны (например, ЕР 0069715) или диски (например, GB 2041763; EP 0424790; DE 4239402 и ЕР 0674533), вращающиеся цилиндры (например, ЕР 0166294; GB 2165159 и WO 92/09322) и вращающиеся усеченные конусы (например, WO 92/00771), все они содержат полости, которые должны заполниться порошком из контейнера. В других многодозовых устройствах имеются мерные плунжеры с центральными или периферийными углублениями для отбора определенного объема порошка из контейнера в раздаточную камеру или в воздуховод (например, ЕР 0505321, WO 92/04068 и WO 92/04928) или скользящие мерные заслонки, такие как Novolizer SD2FL (ex. Sofotec), которые описаны в следующих заявках: WO 97/000703, WO 03/000325 и WO 03/061742.
Одной из главных задач при конструировании многодозовых ингаляторов является воспроизводимое дозирование.
Порошкообразный препарат должен обладать хорошей и стабильной сыпучестью, поскольку заполнение отмеряющих дозы емкостей или полостей происходит в основном под действием силы тяжести.
Для перезаправляемых однодозовых и многодозовых ингаляторов точность и воспроизводимость дозирования может быть гарантирована изготовителем. С другой стороны, многодозовые ингаляторы могут содержать намного большее количество доз и количество заправок для загрузки препарата обычно меньше.
Поскольку в многодозовых устройствах вдуваемый поток воздуха часто проходит через отмеряющую дозу полость и поскольку в массивных и жестких измеряющих системах многодозовых ингаляторов этот вдуваемый поток воздуха не обеспечивает перемешивания, порошкообразная масса просто извлекается из полости и при ее выбросе происходит лишь незначительная дезагломерация.
Поэтому необходимы независимые средства дезагломерации. Однако на практике они не всегда включены в конструкцию ингалятора. Вследствие наличия в многодозовых устройствах большого количества доз средства дезагломерации должны свести к минимуму налипание порошка на внутренние стенки воздуховодов и/или должна быть возможной регулярная очистка этих частей, не влияющие на дозы, оставшиеся в устройстве. В некоторых многодозовых ингаляторах используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, которые можно заменить после выдачи установленного количества доз (например, WO 97/000703). Для таких многодозовых ингаляторов многократного применения, в которых используются одноразовые контейнеры с лекарственными средствами, требования по исключению накопления лекарственного средства являются даже более строгими.
Предпочтительно, чтобы лекарственные средства, предназначенные для введения путем ингаляции, обладали определенным размером частиц. Размер частиц, оптимальный для введения путем ингаляции в бронхи, обычно равен 1-10 мкм, предпочтительно - 2-5 мкм. Частицы размером более 20 мкм обычно являются слишком крупными для введения в мелкие воздушные пути. Для образования частиц такой величины размер полученных частиц активного ингредиента можно уменьшить обычным образом, например, путем микронизации. Необходимую фракцию можно отделить путем воздушной сепарации или просеивания. Предпочтительно, чтобы частицы были кристаллическими.
Наряду с введением с помощью ингаляторов для сухих порошков композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, можно вводить с помощью аэрозолей, с использованием газов-пропеллентов или с помощью так называемых атомизаторов, посредством которых растворы фармакологически активных веществ можно распылять при высоком давлении, так что образуется воздушная дисперсия вдыхаемых частиц. Такие атомизаторы описаны, например, в WO 91/14468 и WO 97/12687.
Хорошей воспроизводимости дозы микронизированных порошков добиться затруднительно вследствие их плохой сыпучести и чрезвычайно высокой склонности к агломерации. Для повышения эффективности сухих порошкообразных композиций необходимо, чтобы частицы внутри ингалятора были крупными, но становились мелкими при попадании в дыхательные пути. Для этого обычно используют инертный наполнитель, такой как лактоза или глюкоза. Размер частиц инертного наполнителя обычно намного больше, чем у частиц вдыхаемого лекарственного средства, предлагаемого в настоящем изобретении. Если инертным наполнителем является лактоза, то обычно она будет содержаться в виде размолотой лактозы, предпочтительно - в виде кристаллического моногидрата альфа-лактозы.
Находящиеся по давлением аэрозольные композиции обычно помещают в емкости, снабженные клапаном, предпочтительно - дозирующим клапаном. Емкости необязательно могут быть покрыты пластмассой, например, полимером фторированного углеводорода, как это описано в WO 96/32150. Емкости снабжены пусковым устройством для трансбуккального введения.
Предпочтительно, если каждая дозированная форма содержит от 1 до 100 мкг и более предпочтительно - от 5 до 50 мкг β2-агониста, предлагаемого в настоящем изобретении.
Композиции, предлагаемые в настоящем изобретении, могут необязательно включать терапевтически эффективное количество одного или большего количества других терапевтических средств, для которых известно, что они применимы для лечения респираторных заболеваний, такие как ингибиторы ФДЭ4, кортикостероиды и/или антихолинергические средства.
Разумеется, количество каждого активного ингредиента, необходимое для обеспечения терапевтического эффекта, будет меняться в зависимости от конкретного активного ингредиента, пути введения, подвергающегося лечению субъекта и конкретного подвергающегося лечению нарушения или заболевания.
Активные ингредиенты можно вводить от 1 до 6 раз в сутки, так чтобы проявилась необходимая активность. Активные ингредиенты предпочтительно вводить 1 или 2 раза в сутки, наиболее предпочтительно - 1 раз в сутки.
Примерами подходящих ингибиторов ФДЭ4, которые можно комбинировать с β2-агонистами, являются денбуфиллин, ролипрам, ципамфиллин, арофиллин, филаминаст, пикламиласт, мезопрам, дротаверина гидрохлорид, лиримиласт, рофлумиласт, циломиласт, оглемиласт, апремиласт, 6-[2-(3,4-диэтоксифенил)тиазол-4-ил]пиридин-2-карбоновая кислота (тетомиласт), (R)-(+)-4-[2-(3-циклопентилокси-4-метоксифенил)-2-фенилэтил]пиридин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-2-[1-(4-фторбензил)-5-гидрокси-1Н-индол-3-ил]-2-оксоацетамид (GSK-842470), 9-(2-фторбензил)-N6-метил-2-(трифторметил)аденин, N-(3,5-дихлор-4-пиридинил)-8-метоксихинолин-5-карбоксамид, N-[9-метил-4-оксо-1-фенил-3,4,6,7-тетрагидропирроло[3,2,1-jk][1,4]бензодиазепин-3(R)-ил]пиридин-4-карбоксамид, 3-[3-(циклопентилокси)-4-метоксибензил]-6-(этиламино)-8-изопропил-3Н-пурингидрохлорид, 4-[6,7-диэтокси-2,3-бис(гидроксиметил)нафталин-1-ил]-1-(2-метоксиэтил)пиридин-2(1Н)-он, 2-карбметокси-4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)пиклогексан-1-он, цис-[4-циано-4-(3-циклопропилметокси-4-дифторметоксифенил)циклогексан-1-ол, ONO-6126 (Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557) и соли, заявленные в заявках РСТ №№ WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 и WO 2005/123692.
Примерами подходящих кортикостероидов и глюкокортикоидов, которые можно комбинировать с β2-агонистами, являются преднизолон, метилпреднизолон, дексаметазон, дексаметазона ципецилат, нафлокорт, дефлазакорт, галопредона ацетат, будезонид, беклометазона дипропионат, гидрокортизон, триамцинолона ацетонид, флуоцинолона ацетонид, флуоцинонид, клокортолона пивалат, метилпреднизолона ацепонат, дексаметазона пальмитоат, типредан, гидрокортизона ацепонат, предникарбат, алклометазона дипропионат, галометазон, метилпреднизолона сулептанат, мометазона фуроат, римексолон, преднизолона фарнезилат, циклезонид, бутиксокорт пропионат, RPR-106541, депродона пропионат, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, галобетазола пропионат, лотепреднола этабонат, бетаметазона бутират-пропионат, флунизолид, преднизон, дексаметазона натрийфосфат, триамцинолон, бетаметазона 17-валерат, бетаметазон, бетаметазона дипропионат, гидрокортизона ацетат, гидрокортизона натрийсукцинат, преднизолона натрийфосфат и гидрокортизона пробутат.
Примерами подходящих антагонистов М3 (антихолинергических средств), которые можно комбинировать с β2-агонистами, являются соли тиотропия, соли окситропия, соли флутропия, соли ипратропия, соли гликопирролия, соли троспия, реватропат, эспатропат, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, соли эндо-8-метил-8-азабицикло[3.2.1]окт-3-илового эфира 2-оксо-1,2,3,4-тетрагидрохиназолин-3-карбоновой кислоты (DAU-5884), 3-(4-бензилпиперазин-1-ил)-1-циклобутил-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-он (NPC-14695), N-[1-(6-аминопиридин-2-илметил)пиперидин-4-ил]-2(R)-[3,3-дифтор-1(R)-циклопентил]-2-гидрокси-2-фенилацетамид (J-10413 5), 2(R)-циклопентил-2-гидрокси-N-[1-[4(5)-метилгексил]пиперидин-4-ил]-2-фенилацетамид (J-106366), 2(R)-циклопентил-2-гидрокси-N-[1-(4-метил-3-пентенил)-4-пиперидинил]-2-фенилацетамид (J-104129), 1-[4-(2-аминоэтил)пиперидин-1-ил]-2(R)-[3,3-дифторциклопент-1(R)-ил]-2-гидрокси-2-фенилэтан-1-он (Banyu-280634), N-[N-[2-[N-[1-(циклогексилметил)пиперидин-3(R)-илметил]карбамоил]этил]карбамоилметил]-3,3,3-трифенилпропионамид (Banyu СРТР), 4-(3-азабицикло[3.1.0]гекс-3-ил)-2-бутиниловый эфир 2(R)-циклопентил-2-гидрокси-2-фенилуксусной кислоты (Ranbaxy 364057), UCB-101333, Merck′s OrM3, соли 7-эндо-(2-гидрокси-2,2-дифенилацетокси)-9,9-диметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0(2,4)]нонана, соли 7-(2,2-дифенилпропионилокси)-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонана, соли 7-гидрокси-7,9,9-триметил-3-окса-9-азониатрицикло[3.3.1.0*2,4*]нонанового эфира 9-метил-9Н-флуорен-9-карбоновой кислоты, все необязательно в виде своих рацематов, своих энантиомеров, своих диастереоизомеров и их смесей и необязательно в виде своих фармакологически совместимых солей присоединения с кислотами. Из солей предпочтительными являются хлориды, бромиды, йодиды и метансульфонаты.
Особенно предпочтительная фармацевтическая композиция, предлагаемая в настоящем изобретении, включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество одного или большего количества дополнительных терапевтических средств, выбранных из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона пропионат, флутиказона фуроат, соли тиотропия, соли гликопирролия, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана (в частности соли аклидиния, предпочтительно - аклидинийбромид), соли 1-(2-Фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана, ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках РСТ №№ WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 и WO 2005/123692
Таким образом, в одном объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и кортикостероид. Особенно предпочтительными кортикостероидами являются выбранные из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат.
В другом объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и антихолинергическое средство. Особенно предпочтительными антихолинергическими средствами являются выбранные из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопирролия, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1 -(2-фенилэтил)-3 -(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1 -азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция может дополнительно включать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат.
В еще одном объекте настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и ингибитор ФДЭ4. Особенно предпочтительными ингибиторами ФДЭ4 являются выбранные из группы, включающей ролипрам, рофлумиласт, циломиласт и соединения, заявленные в заявках РСТ №№ WO 03/097613, WO 2004/058729, WO 2005/049581, WO 2005/123693 и WO 2005/123692. Композиция может дополнительно включать кортикостероид, выбранный из группы, включающей мометазона фуроат, циклезонид, будезонид, флутиказона фуроат и флутиказона пропионат. В дополнение к соли, предлагаемой в настоящем изобретении, и ингибитору ФДЭ4, композиция может дополнительно включать антихолинергическое средство, выбранное из группы, включающей соли тиотропия, соли гликопирролия, соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацэтокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана и соли 1-(2-фенилэтил)-3-(9Н-ксантен-9-илкарбонилокси)-1-азониабицикло[2.2.2]октана.
В особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество соли 3-[2-гидрокси-2,2-бис(2-тиенил)ацетокси]-1-(3-феноксипропил)-1-азониабицикло[2.2.2]октана. Композиция необязательно дополнительно включает кортикостероид и/или ингибитор ФДЭ4.
В другом особенно предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I) и терапевтически эффективное количество мометазона фуроата. Композиция необязательно дополнительно включает антихолинергическое средство и/или ингибитор ФДЭ4.
В еще одном варианте осуществления настоящего изобретения композиция включает соль формулы (I), кортикостероид, антихолинергическое средство и/или ингибитор ФДЭ4.
Соли формулы (I) и комбинации, предлагаемые в настоящем изобретении, можно применять для лечения респираторных заболеваний, для которых можно ожидать, что применение бронхорасширяющих средств приведет к благоприятному эффекту, например, для астмы, острого или хронического бронхита, эмфиземы или хронического обструктивного заболевания легких (ХОЗЛ).
Активные соединения комбинации, т.е. агонист β2-агонист, предлагаемый в настоящем изобретении, и ингибиторы ФДЭ4, кортикостероиды или глюкокортикоиды и/или антихолинергические средства можно вводить совместно в одной фармацевтической композиции или в разных композициях, предназначенных для раздельного, одновременного, совместного или последовательного введения одним или разными путями.
Подразумевается, что все активные средства вводятся одновременно или через очень небольшие промежутки времени. Альтернативно, одно или два активных средства можно принимать утром, а другое (другие) - позднее в течение дня. В другом варианте одно или два активных средства можно принимать два раза в день, а другое (другие) - один раз в день или в то же время, когда один раз вводят средство, принимаемое два раза в день, или по отдельности. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно -все эти активные средства принимать совместно в одно и то же время. Предпочтительно по меньшей мере два и более предпочтительно - все активные средства вводить в виде смеси.
Композиции активных веществ, предлагаемые в настоящем изобретении, предпочтительно вводить в виде композиций для ингаляции, применяющихся с помощью ингаляторов, предпочтительно - ингаляторов для сухих порошков, однако возможна любая другая форма парентерального или перорального введения. В настоящем изобретении введение ингаляционной композиции является предпочтительно формой введения, в особенности для лечения обструктивных заболеваний легких или для лечения астмы.
Дополнительные носители, подходящие для препаратов активных соединений, предлагаемых в настоящем изобретении, описаны в публикации Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition, Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000. Приведенные ниже неограничивающие примеры иллюстрируют типичные фармацевтические композиции, предлагаемые в настоящем изобретении.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения заболевания или патологического состояния легких, такого как астма или хроническое обструктивное заболевание легких у млекопитающего, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, описанной выше.
Способ лечения заболевания или патологического состояния легких включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества нападизилата соединения формулы (I) и терапевтически эффективного количества одного или большего количества других терапевтических средств, таких как кортикостероид, антихолинергическое средство и ингибитор ФДЭ4.
Claims (11)
2. Соль по п.1, выбранная из группы, включающей
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, геминападизилат
5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, геминападизилат
и ее фармацевтически приемлемые сольваты.
(R,S)-5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, геминападизилат
5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, геминападизилат
и ее фармацевтически приемлемые сольваты.
3. Соль по п.2, которая представляет 5-(2-{[6-(2,2-дифтор-2-фенилэтокси)гексил]амино}-1(R)-гидроксиэтил)-8-гидроксихинолин-2(1Н)-он, геминападизилат, и ее фармацевтически приемлемые сольваты.
4. Фармацевтическая композиция для лечения заболевания легких или заболевания, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, включающая терапевтически эффективное количество соли по любому из пп.1-3 и фармацевтически приемлемый носитель.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, которая приготовлена для введения путем ингаляции.
6. Способ лечения заболевания или патологического состояния легких у млекопитающего, связанного с активностью β2 адренергического рецептора, способ включает введение млекопитающему терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по любому из пп.4-5.
7. Способ по п.6, в котором заболеванием легких является астма или хроническое обструктивное заболевание легких.
8. Применение соли по любому из пп.1-3 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких по п.6 или 7 у млекопитающего.
9. Применение фармацевтической композиции по любому из пп.4-5 для приготовления лекарственного средства, предназначенного для лечения заболевания или патологического состояния легких по п.6 или 7 у млекопитающего.
10. Соль по любому из пп.1-3, предназначенная для применения в лечении заболевания или патологического состояния легких по п.6 или 7.
11. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4-5, предназначенная для применения в лечении заболевания или патологического состояния легких по п.6 или 7.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
ES200700362A ES2306595B1 (es) | 2007-02-09 | 2007-02-09 | Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2. |
ESP200700362 | 2007-02-09 | ||
PCT/EP2008/000975 WO2008095720A1 (en) | 2007-02-09 | 2008-02-08 | Napadisylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2009133442A RU2009133442A (ru) | 2011-03-20 |
RU2495029C2 true RU2495029C2 (ru) | 2013-10-10 |
Family
ID=39365949
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2009133442/04A RU2495029C2 (ru) | 2007-02-09 | 2008-02-08 | ГЕМИНАПАДИЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА КАК АГОНИСТ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8283342B2 (ru) |
EP (1) | EP2121615B1 (ru) |
JP (1) | JP5390402B2 (ru) |
KR (2) | KR101493538B1 (ru) |
CN (1) | CN101679269B (ru) |
AR (1) | AR065247A1 (ru) |
AT (1) | ATE551323T1 (ru) |
AU (1) | AU2008213109B2 (ru) |
BR (1) | BRPI0806391A8 (ru) |
CA (1) | CA2677610C (ru) |
CL (1) | CL2008000404A1 (ru) |
CO (1) | CO6231025A2 (ru) |
CY (1) | CY1113366T1 (ru) |
DK (1) | DK2121615T3 (ru) |
EC (1) | ECSP099557A (ru) |
ES (2) | ES2306595B1 (ru) |
HK (1) | HK1133011A1 (ru) |
HR (1) | HRP20120456T1 (ru) |
IL (1) | IL199912A (ru) |
MX (1) | MX2009008462A (ru) |
MY (1) | MY153657A (ru) |
NZ (1) | NZ578412A (ru) |
PE (2) | PE20121521A1 (ru) |
PL (1) | PL2121615T3 (ru) |
PT (1) | PT2121615E (ru) |
RS (1) | RS52302B (ru) |
RU (1) | RU2495029C2 (ru) |
SI (1) | SI2121615T1 (ru) |
TW (1) | TWI396535B (ru) |
UA (1) | UA97829C2 (ru) |
WO (1) | WO2008095720A1 (ru) |
ZA (1) | ZA200904851B (ru) |
Families Citing this family (39)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6548540B2 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-15 | Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Method of treating cancer using dithiocarbamate derivatives |
ES2265276B1 (es) | 2005-05-20 | 2008-02-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
UY32297A (es) * | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221297A1 (en) | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2226323A1 (en) | 2009-02-27 | 2010-09-08 | Almirall, S.A. | New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives |
EP2228368A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
CN107722036B (zh) | 2009-05-14 | 2020-09-04 | 天津合美医药科技有限公司 | 噻吩衍生物 |
WO2011061527A1 (en) | 2009-11-17 | 2011-05-26 | Astrazeneca Ab | Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases |
EP2338888A1 (en) | 2009-12-24 | 2011-06-29 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as JAK inhibitors |
EP2360158A1 (en) | 2010-02-18 | 2011-08-24 | Almirall, S.A. | Pyrazole derivatives as jak inhibitors |
UY33213A (es) | 2010-02-18 | 2011-09-30 | Almirall Sa | Derivados de pirazol como inhibidores de jak |
EP2380890A1 (en) | 2010-04-23 | 2011-10-26 | Almirall, S.A. | New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2394998A1 (en) | 2010-05-31 | 2011-12-14 | Almirall, S.A. | 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors |
EP2397482A1 (en) | 2010-06-15 | 2011-12-21 | Almirall, S.A. | Heteroaryl imidazolone derivatives as jak inhibitors |
EP2441755A1 (en) | 2010-09-30 | 2012-04-18 | Almirall, S.A. | Pyridine- and isoquinoline-derivatives as Syk and JAK kinase inhibitors |
GB201016912D0 (en) | 2010-10-07 | 2010-11-24 | Astrazeneca Ab | Novel combination |
EP2457900A1 (en) | 2010-11-25 | 2012-05-30 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour |
EP2463289A1 (en) | 2010-11-26 | 2012-06-13 | Almirall, S.A. | Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors |
EP2489663A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-22 | Almirall, S.A. | Compounds as syk kinase inhibitors |
EP2518071A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors |
EP2518070A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-10-31 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors |
EP2526945A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | New CRTH2 Antagonists |
EP2527344A1 (en) | 2011-05-25 | 2012-11-28 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases |
EP2548863A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists. |
EP2548876A1 (en) | 2011-07-18 | 2013-01-23 | Almirall, S.A. | New CRTh2 antagonists |
EP2554544A1 (en) | 2011-08-01 | 2013-02-06 | Almirall, S.A. | Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors |
EP2578570A1 (en) | 2011-10-07 | 2013-04-10 | Almirall, S.A. | Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis. |
EP2641900A1 (en) * | 2012-03-20 | 2013-09-25 | Almirall, S.A. | Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor. |
EP2668941A1 (en) * | 2012-05-31 | 2013-12-04 | Almirall, S.A. | Novel dosage form and formulation of abediterol |
WO2014060431A1 (en) | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Almirall, S.A. | Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors |
EP2738172A1 (en) | 2012-11-28 | 2014-06-04 | Almirall, S.A. | New bicyclic compounds as crac channel modulators |
AR094797A1 (es) | 2013-02-15 | 2015-08-26 | Almirall Sa | Derivados de pirrolotriazina como inhibidores de pi3k |
EP2848615A1 (en) | 2013-07-03 | 2015-03-18 | Almirall, S.A. | New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators |
KR102398639B1 (ko) * | 2017-06-20 | 2022-05-17 | (주) 성운파마코피아 | 아미드 유도체의 염 및 그 제조방법 |
ES2928785T3 (es) | 2017-10-13 | 2022-11-22 | Treeway Tw001 B V | Sal de edaravona |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2170730C2 (ru) * | 1996-05-20 | 2001-07-20 | Дарвин Дискавери Лимитед | Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе |
EP1574501A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-14 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2006122788A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR |
Family Cites Families (82)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AT334335B (de) | 1973-03-01 | 1976-01-10 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1) |
US3053865A (en) * | 1958-03-19 | 1962-09-11 | Merck & Co Inc | Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes |
GB869511A (en) | 1958-05-26 | 1961-05-31 | Upjohn Co | Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof |
US3007923A (en) * | 1959-01-22 | 1961-11-07 | Lab Francais Chimiotherapie | Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids |
US3104246A (en) * | 1961-08-18 | 1963-09-17 | Roussel Uclaf | Process of preparation of beta-methasone |
GB1200886A (en) | 1966-09-23 | 1970-08-05 | Allen & Hanburys Ltd | Phenylaminoethanol derivatives |
GB1247370A (en) | 1968-12-31 | 1971-09-22 | Allen & Hanburys Ltd | Glyoxals and production thereof |
US3678137A (en) * | 1970-10-15 | 1972-07-18 | Smith Kline French Lab | Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates |
BE786713A (fr) | 1971-07-27 | 1973-01-25 | Sandoz Sa | Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments |
SE378109B (ru) * | 1972-05-19 | 1975-08-18 | Bofors Ab | |
US4068076A (en) | 1972-12-29 | 1978-01-10 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US3975391A (en) | 1973-12-26 | 1976-08-17 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
DE2310140A1 (de) | 1973-03-01 | 1974-09-12 | Basf Ag | Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung |
GB1468156A (en) | 1973-07-19 | 1977-03-23 | Ici Ltd | Phenylethylamine derivatives |
US4022784A (en) | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
JPS5649907B2 (ru) | 1974-02-01 | 1981-11-25 | ||
US4022776A (en) | 1974-01-31 | 1977-05-10 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxycarbostyril derivatives |
US4145542A (en) | 1974-06-13 | 1979-03-20 | Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. | 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
US3994901A (en) | 1974-06-13 | 1976-11-30 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives |
JPS597706B2 (ja) | 1975-06-13 | 1984-02-20 | オオツカセイヤク カブシキガイシヤ | カルボスチリルユウドウタイノセイゾウホウ |
DE2965655D1 (en) | 1978-06-28 | 1983-07-21 | Beecham Group Plc | Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use |
IT7920688V0 (it) | 1979-02-05 | 1979-02-05 | Chiesi Paolo Parma | Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore. |
DE3274065D1 (de) | 1981-07-08 | 1986-12-11 | Draco Ab | Powder inhalator |
ZW6584A1 (en) | 1983-04-18 | 1985-04-17 | Glaxo Group Ltd | Phenethanolamine derivatives |
US4570630A (en) | 1983-08-03 | 1986-02-18 | Miles Laboratories, Inc. | Medicament inhalation device |
JPS6010032B2 (ja) | 1983-10-31 | 1985-03-14 | 大塚製薬株式会社 | カルボスチリル誘導体 |
GB8334494D0 (en) | 1983-12-24 | 1984-02-01 | Tanabe Seiyaku Co | Carbostyril derivatives |
PH24383A (en) | 1984-06-11 | 1990-06-13 | Glaxo Group Ltd | Ethanolamine |
FI69963C (fi) | 1984-10-04 | 1986-09-12 | Orion Yhtymae Oy | Doseringsanordning |
US4937268A (en) | 1987-03-12 | 1990-06-26 | Glaxo Group Limited | Chemical compounds |
ES2039646T3 (es) | 1987-11-13 | 1993-10-01 | Glaxo Group Limited | Derivados de fenetanolamina. |
DE3927170A1 (de) | 1989-08-17 | 1991-02-21 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalator |
JPH03178929A (ja) | 1989-09-07 | 1991-08-02 | Glaxo Group Ltd | 炎症及びアレルギー治療用化合物 |
IT1237118B (it) | 1989-10-27 | 1993-05-18 | Miat Spa | Inalatore multidose per farmaci in polvere. |
US5201308A (en) | 1990-02-14 | 1993-04-13 | Newhouse Michael T | Powder inhaler |
GB9004781D0 (en) | 1990-03-02 | 1990-04-25 | Glaxo Group Ltd | Device |
SG45171A1 (en) | 1990-03-21 | 1998-01-16 | Boehringer Ingelheim Int | Atomising devices and methods |
GB9015522D0 (en) | 1990-07-13 | 1990-08-29 | Braithwaite Philip W | Inhaler |
WO1992003175A1 (en) | 1990-08-11 | 1992-03-05 | Fisons Plc | Inhalation device |
US5507281A (en) | 1990-08-30 | 1996-04-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing |
DE4027391A1 (de) | 1990-08-30 | 1992-03-12 | Boehringer Ingelheim Kg | Treibgasfreies inhalationsgeraet |
GR1001529B (el) * | 1990-09-07 | 1994-03-31 | Elmuquimica Farm Sl | Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης. |
EP0640354B1 (en) | 1990-09-26 | 2001-12-05 | Pharmachemie B.V. | Whirl chamber powder inhaler |
GB9026025D0 (en) | 1990-11-29 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Inhalation device |
AU650953B2 (en) | 1991-03-21 | 1994-07-07 | Novartis Ag | Inhaler |
DE4239402A1 (de) | 1992-11-24 | 1994-05-26 | Bayer Ag | Pulverinhalator |
MY115140A (en) | 1992-12-18 | 2003-04-30 | Schering Corp | Inhaler for powdered medications |
BR9604977A (pt) | 1995-04-14 | 1998-06-09 | Glaxo Wellcome Inc | Inalador de dose medida sistema inalador de dose medida e uso do mesmo |
HU220227B (hu) | 1995-06-21 | 2001-11-28 | Asta Medica A.G. | Gyógyszerporos patron integrált adagolószerkezettel és inhalálókészülék poralakú gyógyszerekhez |
DE19536902A1 (de) | 1995-10-04 | 1997-04-10 | Boehringer Ingelheim Int | Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung |
ATE215369T1 (de) * | 1996-09-05 | 2002-04-15 | Lilly Co Eli | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten |
WO1998009632A1 (en) | 1996-09-06 | 1998-03-12 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating preterm labor |
SE9704644D0 (sv) | 1997-12-12 | 1997-12-12 | Astra Ab | New use |
US6362371B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-03-26 | Advanced Medicine, Inc. | β2- adrenergic receptor agonists |
US6683115B2 (en) | 1999-06-02 | 2004-01-27 | Theravance, Inc. | β2-adrenergic receptor agonists |
AUPQ407699A0 (en) | 1999-11-16 | 1999-12-09 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Aminoalcohol derivatives |
OA11558A (en) | 1999-12-08 | 2004-06-03 | Advanced Medicine Inc | Beta 2-adrenergic receptor agonists. |
EP1305329B2 (en) * | 2000-08-05 | 2015-03-18 | Glaxo Group Limited | 6.alpha.,9.alpha.-difluoro-17.alpha.-(2-furanylcarboxyl)oxy-11.beta.-hydroxy-16.alpha.-methyl-3-oxo-androst-1,4-diene-17-carbothioic acid s-fluoromethyl ester as an anti-inflammatory agent |
GB0103630D0 (en) | 2001-02-14 | 2001-03-28 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
TWI249515B (en) | 2001-11-13 | 2006-02-21 | Theravance Inc | Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists |
US6653323B2 (en) | 2001-11-13 | 2003-11-25 | Theravance, Inc. | Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists |
US7258118B2 (en) | 2002-01-24 | 2007-08-21 | Sofotec Gmbh & Co, Kg | Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same |
PE20040950A1 (es) | 2003-02-14 | 2005-01-01 | Theravance Inc | DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS |
PE20050973A1 (es) * | 2003-10-29 | 2005-11-19 | Theravance Inc | Sales de acido naftalen-1,5-disulfonico de un compuesto de 4-amino-1-(piridilmetil)piperidina como antagonistas de receptores muscarinicos |
ES2232306B1 (es) | 2003-11-10 | 2006-08-01 | Almirall Prodesfarma, S.A. | Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona. |
TW200531692A (en) * | 2004-01-12 | 2005-10-01 | Theravance Inc | Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists |
EP1577291A1 (en) | 2004-03-17 | 2005-09-21 | Pfizer Limited | Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists |
EP1730103B1 (en) * | 2004-03-23 | 2010-05-26 | Pfizer Limited | Formamide derivatives useful as adrenoceptor |
JP4550884B2 (ja) * | 2004-04-09 | 2010-09-22 | ハンミ ファーム. シーオー., エルティーディー. | 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 |
WO2005121065A2 (en) | 2004-06-03 | 2005-12-22 | Theravance, Inc. | DIAMINE β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS |
US7317023B2 (en) | 2004-07-21 | 2008-01-08 | Theravance, Inc. | Diaryl ether β2 adrenergic receptor agonists |
TWI374883B (en) | 2004-08-16 | 2012-10-21 | Theravance Inc | Crystalline form of a biphenyl compound |
TW200613275A (en) * | 2004-08-24 | 2006-05-01 | Recordati Ireland Ltd | Lercanidipine salts |
US20060205949A1 (en) * | 2005-03-10 | 2006-09-14 | Theravance, Inc. | Crystalline forms of a biphenyl compound |
ES2296516B1 (es) * | 2006-04-27 | 2009-04-01 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2302447B1 (es) * | 2006-10-20 | 2009-06-12 | Laboratorios Almirall S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico. |
ES2320961B1 (es) * | 2007-11-28 | 2010-03-17 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2. |
EP2096105A1 (en) * | 2008-02-28 | 2009-09-02 | Laboratorios Almirall, S.A. | Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor |
UY32297A (es) * | 2008-12-22 | 2010-05-31 | Almirall Sa | Sal mesilato de 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-fenilitoxi) hexil]amino}-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2( 1h)-ona como agonista del receptor b(beta)2 acrenérgico |
EP2221297A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |
EP2221055A1 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-25 | Almirall, S.A. | 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function |
EP2228368A1 (en) * | 2009-03-12 | 2010-09-15 | Almirall, S.A. | Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one |
-
2007
- 2007-02-09 ES ES200700362A patent/ES2306595B1/es active Active
-
2008
- 2008-02-07 PE PE2012001001A patent/PE20121521A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-07 PE PE2008000273A patent/PE20081752A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-07 CL CL200800404A patent/CL2008000404A1/es unknown
- 2008-02-07 AR ARP080100526A patent/AR065247A1/es not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 RS RS20120226A patent/RS52302B/en unknown
- 2008-02-08 AT AT08707620T patent/ATE551323T1/de active
- 2008-02-08 CN CN2008800043230A patent/CN101679269B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2008-02-08 MX MX2009008462A patent/MX2009008462A/es active IP Right Grant
- 2008-02-08 US US12/526,090 patent/US8283342B2/en active Active
- 2008-02-08 KR KR1020097016590A patent/KR101493538B1/ko active IP Right Grant
- 2008-02-08 BR BRPI0806391A patent/BRPI0806391A8/pt not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 MY MYPI20093274A patent/MY153657A/en unknown
- 2008-02-08 WO PCT/EP2008/000975 patent/WO2008095720A1/en active Application Filing
- 2008-02-08 UA UAA200909064A patent/UA97829C2/ru unknown
- 2008-02-08 AU AU2008213109A patent/AU2008213109B2/en not_active Ceased
- 2008-02-08 JP JP2009548626A patent/JP5390402B2/ja active Active
- 2008-02-08 ES ES08707620T patent/ES2384905T3/es active Active
- 2008-02-08 DK DK08707620.4T patent/DK2121615T3/da active
- 2008-02-08 KR KR1020147032769A patent/KR20140140651A/ko not_active Application Discontinuation
- 2008-02-08 EP EP08707620A patent/EP2121615B1/en active Active
- 2008-02-08 PT PT08707620T patent/PT2121615E/pt unknown
- 2008-02-08 NZ NZ578412A patent/NZ578412A/en not_active IP Right Cessation
- 2008-02-08 PL PL08707620T patent/PL2121615T3/pl unknown
- 2008-02-08 RU RU2009133442/04A patent/RU2495029C2/ru active
- 2008-02-08 CA CA2677610A patent/CA2677610C/en active Active
- 2008-02-08 SI SI200830677T patent/SI2121615T1/sl unknown
- 2008-02-12 TW TW097104853A patent/TWI396535B/zh not_active IP Right Cessation
-
2009
- 2009-07-10 ZA ZA200904851A patent/ZA200904851B/xx unknown
- 2009-07-16 IL IL199912A patent/IL199912A/en active IP Right Grant
- 2009-08-04 EC EC2009009557A patent/ECSP099557A/es unknown
- 2009-08-06 CO CO09082396A patent/CO6231025A2/es not_active Application Discontinuation
- 2009-12-21 HK HK09112013.9A patent/HK1133011A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-05-28 HR HRP20120456AT patent/HRP20120456T1/hr unknown
- 2012-06-13 CY CY20121100543T patent/CY1113366T1/el unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2170730C2 (ru) * | 1996-05-20 | 2001-07-20 | Дарвин Дискавери Лимитед | Хинолиновые карбоксамиды и фармацевтическая композиция на их основе |
EP1574501A1 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-14 | Pfizer Limited | Quinolinone derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their use |
WO2006122788A1 (en) * | 2005-05-20 | 2006-11-23 | Laboratorios Almirall, S.A. | DERIVATIVES OF 4-(2-AMINO-1-HYDROXYETHYL)PHENOL AS AGONISTS OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2495029C2 (ru) | ГЕМИНАПАДИЗИЛАТ 5-(2-{[6-(2,2-ДИФТОР-2-ФЕНИЛЭТОКСИ)ГЕКСИЛ]АМИНО}-1-ГИДРОКСИЭТИЛ)-8-ГИДРОКСИХИНОЛИН-2(1H)-ОНА КАК АГОНИСТ β2 АДРЕНЕРГИЧЕСКОГО РЕЦЕПТОРА | |
EP2367796B1 (en) | Mesylate salt of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino }-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one as agonist of the beta 2 adrenergic receptor | |
US9346759B2 (en) | Polymorphic crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one, heminapadisytlate as agonist of the β2 adrenergic receptor | |
SG173092A1 (en) | 5- (2-{ [6- (2, 2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl] amino}-l-hydroxyethyl) -8-hydroxyquin olin-2 (1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases |