JP4550884B2 - 結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、その製造方法及びそれを含む医薬組成物に関するものである。
下記化学式９のクロピドグレル（メチル（＋）−（Ｓ）−α−（ｏ−クロロフェニル）−６，７−ジヒドロチエノ［３，２−ａ］ピリジン−５（４Ｈ）−アセテート）は脳卒中、脳動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不整脈、末梢動脈閉塞症及びバージャー病（Burger’s disease）のように血小板関連各種血管疾患の治療及び予防に有用な治療剤として知られている（ヨーロッパ特許第２８１，４５９ Ｂ１号及び米国特許第４，８４７，２６５号参照）。
しかし、遊離塩基状態のクロピドグレルは精製し難いオイル性物質であり、そのエステル基は加水分解されて生理活性の全くない下記化学式１０の酸を生成しやすい。また、クロピドグレルは水分及び熱によって薬理活性の非常に低い下記化学式１１の左旋性異性体に転換され得る。従って、従来からクロピドグレルを非常に安定かつ容易に精製し得る結晶性形態に転換する必要性があり、かかる目的を達成するためには医学的に許容できる無機酸又は有機酸を用いて酸付加塩を製造することが一般的である。
ヨーロッパ特許第２８１，４５９ Ｂ１号及び米国特許第４，８４７，２６５号は多様な無機酸及び有機酸を用いて製造した色々なクロピドグレル酸付加塩を開示している。しかし、これら塩の大多数はアモルファス(無定形)、吸湿性、及び／又は低融点を有するため、医薬組成物としての使用に適さない。それに、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸水素塩、及びタウロコール酸塩のような特許請求された結晶性塩も問題点がある。タウロコール酸はそれ自体が胆汁分泌の薬理活性を有するので、これをクロピドグレルの酸付加塩として医薬的に使用するのに問題がある。また、クロピドグレルの塩酸塩及び臭化水素酸塩は温度６０℃、相対湿度７５％の条件化で高吸湿性であるため、ガム（ｇｕｍ）状又は液化された形態に変質することが本発明者らによって確認された。
また、市販の錠剤（ｔａｂｌｅｔ）組成物、プラビックス（登録商標）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））（Ｓａｎｏｆｉ−Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ Ｉｎｃ．）に用いられるクロピドグレル硫酸水素塩（ヨーロッパ特許第２８１，４５９ Ｂ１号及び米国特許第６，４２９，２１０号参照）も充分に安定でないと知られている（論文［H. Agrawalら、Talanta、61: 581-589, 2003］参照）。例えば、プラビックス（登録商標）（ＰＬＡＶＩＸ（登録商標））は加速試験条件（４０℃、７５％相対湿度、３ヶ月）で不安定であり、相当量の不純物を生成することが報告されている（論文［Y. Gomezら、J. Pharm. Biomed. Anal. 34: 341-348、2004］参照）。更に、クロピドグレル硫酸水素塩は物理化学的性質が互いに異なる二つの結晶多形（polymorphic forms）が存在するので、製造の際、バッチ（ｂａｔｃｈ）ごとに二つの結晶形のうち一方が他方に汚染され得る。これは医薬的に要求される均質な結晶多形状態の維持を困難にする。
従って、より優れたクロピドグレル塩の開発が要求されて来た。本発明者らはクロピドグレルの結晶性ナフタレンスルホン酸塩が光学的に純粋であり、通常の酸付加塩に比べて吸湿性が低く、水分及び熱に対する安定性がより優れていることを鋭意研究の結果発見した。従って、これを含む医薬組成物は血小板関連血管疾患の予防又は治療に效果的である。
ヨーロッパ特許第２８１，４５９ Ｂ１号
米国特許第４，８４７，２６５号
米国特許第６，４２９，２１０号
H. Agrawalら、Talanta、61: 581-589, 2003
Y. Gomezら、J. Pharm. Biomed. Anal. 34: 341-348、2004
本発明の目的は結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物、及びその製造方法を提供することである。
本発明の他の目的は前記結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物を含む血小板関連血管疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供することである。
本発明の一実施様態によれば、化学式１２の結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物を提供する。
式中、Ｘはナフタレンモノスルホン酸基（ｎ＝１の場合）又はナフタレンジスルホン酸基（ｎ＝２の場合）である。
また、本発明は下記化学式１３のクロピドグレル遊離塩基を有機溶媒中で下記化学式１４のナフタレンスルホン酸又はその水和物と反応させ、前記化学式１２のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物を製造する方法を提供する。
式中、Ｘはナフタレンモノスルホン酸基（ｎ＝１の場合）又はナフタレンジスルホン酸基（ｎ＝２の場合）である。
本発明の他の実施様態によれば、前記結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物を含む血小板関連血管疾患の予防及び治療用医薬組成物を提供する。
本発明によるクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は医薬製剤で要求される光学純度を本発明の工程を行うことによって簡単に満たし得る。クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は水分及び熱に対する安定性が非常に優れているので、有効成分を高純度に長期間維持することができる。また、クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は、後述するように、ラットを用いた動物実験で、既存の塩より優れた薬理効果を発現する。従って、本発明によるクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は既存の酸付加塩に比べて血小板関連血管疾患の予防及び治療に非常に有用である。
本発明による化学式１のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩はクロピドグレルの新規塩であって、従来の塩より吸湿性が低く、熱安定性が高く、より光学的に純粋な形態に製造され得る。
本発明の好ましい実施様態で、化学式１のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物におけるナフタレンスルホン酸基（Ｘ）は２−ナフタレンスルホン酸、３−ナフタレンスルホン酸、１，２−ナフタレンジスルホン酸、１，３−ナフタレンジスルホン酸、１，４−ナフタレンジスルホン酸、１，５−ナフタレンジスルホン酸、１，６−ナフタレンジスルホン酸、１，７−ナフタレンジスルホン酸、１，８−ナフタレンジスルホン酸、２，３−ナフタレンジスルホン酸、２，６−ナフタレンジスルホン酸又は２，７−ナフタレンジスルホン酸から誘導され、下記化学式１５のクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩（国際一般名称（ＩＮＮ）によればナプシラート（ｎａｐｓｉｌａｔｅ）という）及び下記化学式１６のクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩（ＩＮＮによればナパジシラート（ｎａｐａｄｉｓｉｌａｔｅ）という）が最も好ましい。
本発明による化学式１のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は無水物又は水和物としてそれぞれの独特な結晶構造を有する。
例えば、化学式２のクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩は無水物として結晶化され、粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＤ）の際、6.7、8.2、8.5、12.4、13.0、13.5、16.8、17.2、18.9、19.6、20.2、21.2、22.3、22.9、23.2、23.6、24.7、25.0、25.3、25.8、27.0、27.5、28.0、28.6、32.1、32.5、及び34.7の２θで１０％以上のＩ／Ｉ０値（Ｉ／Ｉ０×１００≧１０）を有する主要ピークを示す結晶構造を有する（図１参照）。クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩は１０℃／分で示差走査熱量（ＤＳＣ）分析時、熱吸収開始点が約１４６．７℃であり、最低点が約１５０．９℃である、約５５．３Ｊ／ｇの吸収ピークを示す（図２参照）。実際に観察されたクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩の融点は１５０〜１５１℃である。
一方、化学式４のクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩は一水和物として結晶化され、粉末Ｘ線回折分析（ＸＲＤ）の際、7.6、9.7、10.7、11.0、12.1、13.6、14.2、15.3、16.6、17.0、18.1、18.5、19.8、21.5、22.2、23.0、23.5、24.3、24.8、25.7、26.4、26.9、27.3、28.4、及び29.0の２θで１０％以上のＩ／Ｉ０値（Ｉ／Ｉ０×１００≧１０）を有する主要ピークを示す結晶構造を有する（図３参照）。クロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の一水和物のＤＳＣ曲線（５℃／分）は熱吸収開始点が約２１９．３℃であり、最低点が約２２６．４℃である、約１５８．３Ｊ／ｇの吸熱ピークを示す（図４参照）。実際に測定されたクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の一水和物の融点は２２３〜２２５℃である。
本発明によれば、化学式１のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩はクロピドグレル遊離塩基を有機溶媒中でナフタレンモノスルホン酸、ナフタレンジスルホン酸又はこれらの水和物と反応させて製造し得る。
具体的に、化学式１のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は化学式７のクロピドグレル遊離塩基を、塩の生成に逆効果を与えない有機溶媒中で、化学式８のナフタレンスルホン酸又はその水和物と反応させて結晶性生成物を得、生成された結晶を分離して製造し得る。
本発明に用いられ得る有機溶媒としては酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸ｎ−プロピル、酢酸イソプロピル、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、アセトニトリル、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン及びこれらの混合物からなる群から選ばれる少なくとも一つの溶媒が含まれ、これらのうち、酢酸エチル、アセトン、及びメタノールが最も好ましい。
本発明の好ましい実施様態において、有機溶媒は１５体積％まで水を含み得る。本発明で有機溶媒はクロピドグレル遊離塩基１ｇ重量に対して１〜２０ｍｌ体積、好ましくは３〜１０ｍｌ体積範囲の量で用いられ得る。また、ナフタレンスルホン酸又はその水和物はクロピドグレル遊離塩基１．０モル当り１．０〜１．２モル範囲の量で用いられ得る。
本発明で、前記反応は−１０℃乃至溶媒の沸点範囲内で行い得る。しかし、前記反応は混合物にナフタレンスルホン酸又はその水和物を添加してから１５〜４５℃範囲の温度で１〜２４時間反応させた後、沈殿物が形成されれば前記混合物を冷却して−１０〜１０℃でさらに１〜２４時間攪拌することによって行うのが好ましい。生成した結晶は減圧下でろ過でき、適切な溶媒で洗浄し得る。沈殿物は４０〜７０℃範囲の温度で大気圧又は減圧下で空気及び窒素のような不活性ガスを用いて乾燥させる。
出発物質として用いられた化学式７のクロピドグレル遊離塩基は国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８号に記載されたような公知の方法によって製造できる。ナフタレンスルホン酸は無毒性（例えば、ラット（ｒａｔ）に経口投与の際、ＬＤ５０が２−ナフタレンスルホン酸は遊離酸として４，４４０ｍｇ／ｋｇであり、そのナトリウム塩は１３，９００ｍｇ／ｋｇであり、１，５−ナフタレンジスルホン酸は遊離酸として２，４２０ｍｇ／ｋｇであると知られている；文献［GISAAA、39(1)、101、1974］参照）であるため、薬物の酸付加塩の製造に安全性が保証される（論文［S. M. Bergeら、J. Pharm. Sci. 66: 1、1977］参照）。
前記方法のように製造された化学式１の結晶性クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は非吸湿性であり、水分と熱に対して安定で、光学的に非常に純粋であり、従って脳卒中、脳動脈硬化症、心筋梗塞、狭心症、不整脈、末梢動脈閉塞症及びバージャー病からなる群から選ばれる血小板関連各種血管疾患を予防及び治療するのに有用である。
好ましい実施様態で、本発明のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩を有効成分として含む医薬組成物は経口投与方式で投与され得、本発明の医薬組成物は溶液、懸濁液、錠剤、丸薬、カプセル、散剤などの形態である。
本発明による医薬組成物は必要であれば医学的に許容できる担体、希釈剤又は賦形剤と共に製剤化され得る。
適宜な担体、希釈剤又は賦形剤の例としては、澱粉、糖、及びマンニトールのような賦形剤；リン酸カルシウム及びシリカ誘導体のような充填剤及び増量剤；カルボキシメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセルロースなどのセルロース誘導体、ゼラチン、アルギン酸塩、及びポリビニルピロリドンのような結合剤；タルク、ステアリン酸カルシウム又はマグネシウム、水素化ヒマシ油、及び固形ポリエチレングリコールのような潤滑剤；ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びクロスポビドンのような崩壊剤；
及びポリソルベート、セチル（ｃｅｔｙｌ）アルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤を挙げられる。また、前記賦形剤、希釈剤又はその他の添加剤のような添加剤なしに、或いは添加剤と共に特定量の有効成分を含む多様な医薬組成物は通常的な方法によって製造できる（文献［Remington’s Pharmaceutical Science、Mack Publishing Company、Easton、PA、19th Edition、1995］参照）。
及びポリソルベート、セチル（ｃｅｔｙｌ）アルコール、及びグリセロールモノステアレートなどのような界面活性剤を挙げられる。また、前記賦形剤、希釈剤又はその他の添加剤のような添加剤なしに、或いは添加剤と共に特定量の有効成分を含む多様な医薬組成物は通常的な方法によって製造できる（文献［Remington’s Pharmaceutical Science、Mack Publishing Company、Easton、PA、19th Edition、1995］参照）。
好ましい実施様態において、本発明の医薬組成物は前記クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩又はその水和物を組成物の総重量を基準として０．１〜９５重量％、好ましくは１〜７０重量％の量で含み得る。
本発明による化学式１のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は対象に対して一日当り１〜１，０００ｍｇ／６０ｋｇ重量、好ましくは２５〜２５０ｍｇ／６０ｋｇ重量の量で経口投与することができる。
[実施例]
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
下記実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
下記実施例に用いられたＨＰＬＣの分析条件はそれぞれ次の通りである。
条件Ａ：クロピドグレル酸付加塩の含量測定用
−カラム：クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８、５μｍ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−検出器：２２０ｎｍ
−流速：１．５ｍｌ／分
−移動相：Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液：ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ＝５：２：３（ｖ／ｖ）
条件Ｂ：クロピドグレル酸付加塩の加水分解不純物含量測定用
−カラム：カプセルパック（Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ）Ｃ１８ ＭＧ、５μｍ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−検出器：２１０ｎｍ
−流速：１．０ｍｌ／分
−移動相：ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液／ＣＨ３ＣＮ（７０／３０）：ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液／ＣＨ３ＣＮ（３０／７０）＝０：１００→１００：０（ｖ／ｖ、勾配溶離）
条件Ｃ：クロピドグレル酸付加塩の光学純度測定用
−カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、５μｍ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）−検出器：２１０ｎｍ
−流速：１．０ｍｌ／分
−移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）
−カラム：クロマシル（Ｋｒｏｍａｓｉｌ）Ｃ１８、５μｍ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−検出器：２２０ｎｍ
−流速：１．５ｍｌ／分
−移動相：Ｎａ２ＨＰＯ４−ＮａＨ２ＰＯ４緩衝溶液：ＴＨＦ：ＣＨ３ＣＮ＝５：２：３（ｖ／ｖ）
条件Ｂ：クロピドグレル酸付加塩の加水分解不純物含量測定用
−カラム：カプセルパック（Ｃａｐｃｅｌｌｐａｋ）Ｃ１８ ＭＧ、５μｍ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）
−検出器：２１０ｎｍ
−流速：１．０ｍｌ／分
−移動相：ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液／ＣＨ３ＣＮ（７０／３０）：ＫＨ２ＰＯ４緩衝溶液／ＣＨ３ＣＮ（３０／７０）＝０：１００→１００：０（ｖ／ｖ、勾配溶離）
条件Ｃ：クロピドグレル酸付加塩の光学純度測定用
−カラム：キラルパック（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ）ＡＤ、５μｍ（２５０ｍｍ×４．６ｍｍ）−検出器：２１０ｎｍ
−流速：１．０ｍｌ／分
−移動相：ｎ−ヘキサン：イソプロパノール＝９０：１０（ｖ／ｖ）
クロピドグレル硫酸水素塩の製造
国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８に記載された方法によって製造した、光学純度９９．３％ｅｅのクロピドグレル遊離塩基を用いて米国特許第６，４２９，２１０号に記載された方法によって結晶形２の形態のクロピドグレル硫酸水素塩を製造した。
国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８に記載された方法によって製造した、光学純度９９．３％ｅｅのクロピドグレル遊離塩基を用いて米国特許第６，４２９，２１０号に記載された方法によって結晶形２の形態のクロピドグレル硫酸水素塩を製造した。
融点：１７６〜１７７℃
水分（カールフィッシャー滴定器）：０．１％以下
含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：９９．９４％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｃ）：９９．３％ｅｅ
水分（カールフィッシャー滴定器）：０．１％以下
含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：９９．９４％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｃ）：９９．３％ｅｅ
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩（クロピドグレルナプシラート；化学式２）の製造
酢酸エチル１００ｍｌに、国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８に記載された方法によって製造した光学純度９９．３％ｅｅのクロピドグレル遊離塩基５０ｇを溶解し、これに酢酸エチル１５０ｍｌと水５ｍｌとの混合液に２−ナフタレンスルホン酸一水和物３４．８ｇを溶解した溶液を３０分間に亘って滴加した。次いで、生成混合物を室温で１２時間攪拌した後、０〜５℃で４時間攪拌した。形成された沈殿物をろ過して酢酸エチル３０ｍｌで洗浄した後、５０℃で乾燥して白色結晶の標題化合物７１．６ｇ（収率：８７％）を得た。
酢酸エチル１００ｍｌに、国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８に記載された方法によって製造した光学純度９９．３％ｅｅのクロピドグレル遊離塩基５０ｇを溶解し、これに酢酸エチル１５０ｍｌと水５ｍｌとの混合液に２−ナフタレンスルホン酸一水和物３４．８ｇを溶解した溶液を３０分間に亘って滴加した。次いで、生成混合物を室温で１２時間攪拌した後、０〜５℃で４時間攪拌した。形成された沈殿物をろ過して酢酸エチル３０ｍｌで洗浄した後、５０℃で乾燥して白色結晶の標題化合物７１．６ｇ（収率：８７％）を得た。
融点：１５１℃
水分含量（カールフィッシャー滴定器）：０．１％以下
含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：９９．９５％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｃ）：９９．８％ｅｅ
Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ２Ｓ・Ｃ１０Ｈ８Ｏ３Ｓに対する元素分析（％）：理論値Ｃ ５８．９１、Ｈ ４．５６、Ｎ ２．６４、Ｓ １２．１０；実測値Ｃ ５８．７７、Ｈ ４．６１、Ｎ ２．６０、Ｓ １２．２７
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 3.08(brs, 2H), 3.50(brs, 2H), 3.74(s, 3H), 4.25(brs, 2H), 5.68(s, 1H), 6.88(d, 1H, J=4.9 Hz), 7.44(d, 1H, J=4.9 Hz), 7.53〜7.60(m, 4H), 7.62〜7.77(m, 3H), 7.80〜7.98(m, 3H), 8.15(s, 1H), 10.85(brs, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3475, 2967, 1749, 1475, 1438, 1326, 1220, 1165, 1090, 1031
DSC (10℃/分)：開始点146.67℃、最低点150.94℃(吸熱55.33J/g)
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩の結晶状態を粉末Ｘ線回折スペクトルで測定した結果、図１に示すように、結晶性クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩は特定な回折パターンを有する結晶であるということを確認した。１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要回折ピークを表１に示す。
水分含量（カールフィッシャー滴定器）：０．１％以下
含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：９９．９５％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｃ）：９９．８％ｅｅ
Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮＯ２Ｓ・Ｃ１０Ｈ８Ｏ３Ｓに対する元素分析（％）：理論値Ｃ ５８．９１、Ｈ ４．５６、Ｎ ２．６４、Ｓ １２．１０；実測値Ｃ ５８．７７、Ｈ ４．６１、Ｎ ２．６０、Ｓ １２．２７
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 3.08(brs, 2H), 3.50(brs, 2H), 3.74(s, 3H), 4.25(brs, 2H), 5.68(s, 1H), 6.88(d, 1H, J=4.9 Hz), 7.44(d, 1H, J=4.9 Hz), 7.53〜7.60(m, 4H), 7.62〜7.77(m, 3H), 7.80〜7.98(m, 3H), 8.15(s, 1H), 10.85(brs, 1H)
IR (KBr, cm-1): 3475, 2967, 1749, 1475, 1438, 1326, 1220, 1165, 1090, 1031
DSC (10℃/分)：開始点146.67℃、最低点150.94℃(吸熱55.33J/g)
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩の結晶状態を粉末Ｘ線回折スペクトルで測定した結果、図１に示すように、結晶性クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩は特定な回折パターンを有する結晶であるということを確認した。１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要回折ピークを表１に示す。
クロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物（クロピドグレルナパジシラート；化学式４）の製造
アセトン３００ｍｌに国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８に記載された方法によって製造した光学純度９９．３％ｅｅのクロピドグレル遊離塩基５０ｇを溶解し、これに、アセトン２９０ｍｌと水１０ｍｌの混合液に１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物２８．９ｇを溶解した溶液を３０分間に亘って滴加した。次いで、生成混合物を室温で１２時間攪拌した後、０〜５℃で４時間攪拌した。生成した結晶をろ過し、冷アセトン１００ｍｌで洗浄してから５０℃で乾燥し、白色結晶の標題化合物６６．７ｇ（収率：９０％）を得た。
アセトン３００ｍｌに国際特許公開ＷＯ ０２／５９１２８に記載された方法によって製造した光学純度９９．３％ｅｅのクロピドグレル遊離塩基５０ｇを溶解し、これに、アセトン２９０ｍｌと水１０ｍｌの混合液に１，５−ナフタレンジスルホン酸四水和物２８．９ｇを溶解した溶液を３０分間に亘って滴加した。次いで、生成混合物を室温で１２時間攪拌した後、０〜５℃で４時間攪拌した。生成した結晶をろ過し、冷アセトン１００ｍｌで洗浄してから５０℃で乾燥し、白色結晶の標題化合物６６．７ｇ（収率：９０％）を得た。
融点：２２３〜２２５℃
水分含量（カールフィッシャー滴定器）：１．９５％（一水和物理論値：１．９０％）
含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：９９．９６％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｃ）：９９．８％ｅｅ
Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２・Ｃ１０Ｈ８Ｏ６Ｓ２・Ｈ２Ｏに対する元素分析（％）：理論値Ｃ ５３．１０、Ｈ ４．４６、Ｎ ２．９５、Ｓ １３．５０；実測値Ｃ ５３．０４、Ｈ ４．５２、Ｎ ２．９１、Ｓ １３．４９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 3.08(brs, 2H), 3.47(brs, 2H), 3.76(s, 3H), 4.23(brs, 2H), 5.66(s, 1H), 6.89(d, 1H, J=5.0 Hz), 7.33〜7.74(m, 6H), 7.93(d, 1H, J=7.0 Hz), 8.88(d, 1H, J=8.5 Hz)
IR (KBr, cm-1): 3648, 3462, 2956, 1745, 1436, 1338, 1243, 1225, 1155, 1026
DSC (5℃/分）：開始点２１９．３℃、最低点２２６．４℃（吸熱１５８．３Ｊ／ｇ）
クロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の結晶状態を粉末Ｘ線回折スペクトルで測定した結果、結晶性クロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物は図３に示すように特定な回折ピークを有する結晶であることを確認した。１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要回折ピークを表２に示す。
水分含量（カールフィッシャー滴定器）：１．９５％（一水和物理論値：１．９０％）
含量（ＨＰＬＣ、条件Ａ）：９９．９６％
光学純度（ＨＰＬＣ、条件Ｃ）：９９．８％ｅｅ
Ｃ３２Ｈ３２Ｃｌ２Ｎ２Ｏ４Ｓ２・Ｃ１０Ｈ８Ｏ６Ｓ２・Ｈ２Ｏに対する元素分析（％）：理論値Ｃ ５３．１０、Ｈ ４．４６、Ｎ ２．９５、Ｓ １３．５０；実測値Ｃ ５３．０４、Ｈ ４．５２、Ｎ ２．９１、Ｓ １３．４９
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6, ppm): δ 3.08(brs, 2H), 3.47(brs, 2H), 3.76(s, 3H), 4.23(brs, 2H), 5.66(s, 1H), 6.89(d, 1H, J=5.0 Hz), 7.33〜7.74(m, 6H), 7.93(d, 1H, J=7.0 Hz), 8.88(d, 1H, J=8.5 Hz)
IR (KBr, cm-1): 3648, 3462, 2956, 1745, 1436, 1338, 1243, 1225, 1155, 1026
DSC (5℃/分）：開始点２１９．３℃、最低点２２６．４℃（吸熱１５８．３Ｊ／ｇ）
クロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の結晶状態を粉末Ｘ線回折スペクトルで測定した結果、結晶性クロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物は図３に示すように特定な回折ピークを有する結晶であることを確認した。１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要回折ピークを表２に示す。
クロピドグレル酸付加塩の水分及び熱に対する安定性実験
比較例１で得られたクロピドグレル硫酸水素塩と実施例１及び２で製造したクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及びクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物を６０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度の条件下で３０日以上放置し、経時的な安定性を測定した。具体的に、初期（０日目）に比較した７、１４、２１、２８、３５日目の前記サンプルの成分をＨＰＬＣを用いて測定したが、クロピドグレル酸付加塩の含量はＨＰＬＣ条件Ａで、クロピドグレル酸付加塩の加水分解された不純物含量はＨＰＬＣ分析条件Ｂで、クロピドグレル酸付加塩の光学純度（即ち、左旋性異性体の量）はＨＰＬＣ分析条件Ｃでそれぞれ測定し、クロピドグレル酸付加塩の水分含量はカールフィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）滴定器で測定した。測定結果を下記表３〜表６及び図５〜図８にそれぞれ示す。
比較例１で得られたクロピドグレル硫酸水素塩と実施例１及び２で製造したクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及びクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物を６０±２℃の温度及び７５±５％の相対湿度の条件下で３０日以上放置し、経時的な安定性を測定した。具体的に、初期（０日目）に比較した７、１４、２１、２８、３５日目の前記サンプルの成分をＨＰＬＣを用いて測定したが、クロピドグレル酸付加塩の含量はＨＰＬＣ条件Ａで、クロピドグレル酸付加塩の加水分解された不純物含量はＨＰＬＣ分析条件Ｂで、クロピドグレル酸付加塩の光学純度（即ち、左旋性異性体の量）はＨＰＬＣ分析条件Ｃでそれぞれ測定し、クロピドグレル酸付加塩の水分含量はカールフィッシャー（Ｋａｒｌ−Ｆｉｓｈｅｒ）滴定器で測定した。測定結果を下記表３〜表６及び図５〜図８にそれぞれ示す。
前記表３〜表６から分かるように、本発明によるクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は吸湿性がほとんどなく、水分及び熱に対する安定性が非常に優れており、長期間の苛酷な条件下でも光学的に純粋なクロピドグレルの含量がほとんど変わらず、硫酸水素塩に比べてクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩の加水分解によって生成した不純物の量も非常に少なかった。このような結果は本発明によるクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩が血小板関連血管疾患の予防又は治療において既存の酸付加塩より效果的であることを示す。
製造過程におけるクロピドグレル酸付加塩の光学純度増加実験
それぞれ約９０％ｅｅ、９５％ｅｅ及び９８％ｅｅの光学純度を有するクロピドグレル遊離塩基を製造した後、比較例１、及び実施例１及び実施例２の方法でクロピドグレル硫酸水素塩、及びクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及び１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物をそれぞれ製造した。これから得られた酸付加塩の光学純度をＨＰＬＣ条件Ｃ下で測定し、光学的純度の向上程度を表７に示す。
それぞれ約９０％ｅｅ、９５％ｅｅ及び９８％ｅｅの光学純度を有するクロピドグレル遊離塩基を製造した後、比較例１、及び実施例１及び実施例２の方法でクロピドグレル硫酸水素塩、及びクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及び１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物をそれぞれ製造した。これから得られた酸付加塩の光学純度をＨＰＬＣ条件Ｃ下で測定し、光学的純度の向上程度を表７に示す。
前記表７から分かるように、本発明によるクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は製造段階で光学純度が大きく向上する反面、クロピドグレル硫酸水素塩は光学純度が全く向上しないことが分かる。
クロピドグレルは一部ラセミ化による、左旋性異性体になりやすいので、医薬的に要求される光学純度に到逹するためには多数の精製段階が必要である。しかし、本発明によるナフタレンスルホン酸塩の製造方法は医薬的な光学純度要求事項を満足する生成物を提供するので、別途の光学精製段階を省くことができる。
クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩の血小板凝集抑制効果
比較例１で得たクロピドグレル硫酸水素塩と実施例１及び２でそれぞれ製造した本発明によるクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及びクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の血小板凝集抑制効果をラットの血液を用いて標準方法（文献［Born G.V.R & Cross、J. Physiol. 168: 178-195、1963］；及び文献［ O. Takahashi、Food & Chemical Toxicology 38: 203-218、2000］参照）に従って測定した。血小板凝集抑制実験は生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で行い、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）及びトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）によって誘導された血小板凝集に対する前記酸付加塩の抑制活性を測定した。
比較例１で得たクロピドグレル硫酸水素塩と実施例１及び２でそれぞれ製造した本発明によるクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及びクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物の血小板凝集抑制効果をラットの血液を用いて標準方法（文献［Born G.V.R & Cross、J. Physiol. 168: 178-195、1963］；及び文献［ O. Takahashi、Food & Chemical Toxicology 38: 203-218、2000］参照）に従って測定した。血小板凝集抑制実験は生体外（ｅｘ ｖｉｖｏ）で行い、アデノシン二リン酸（ＡＤＰ）、コラーゲン（ｃｏｌｌａｇｅｎ）及びトロンビン（ｔｈｒｏｍｂｉｎ）によって誘導された血小板凝集に対する前記酸付加塩の抑制活性を測定した。
２０匹の１１〜１２週齢スプラグ−ドゥリー系（Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙ）雌ラット（体重２７０±２５ｇ）を、５匹ずつ１グループとして４グループに分け、各グループに２０．０ｍｇ／ｋｇのクロピドグレル硫酸水素塩（クロピドグレルとして１５．３ｍｇ／ｋｇ）、２５．２ｍｇ／ｋｇのクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及び２２．６ｍｇ／ｋｇのクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物を１％ＤＭＳＯ水溶液に溶かして１０ｍｌ／ｋｇ体重の量で経口投与した。対照群には１％ＤＭＳＯ水溶液のみを投与した。
麻酔下で動物の腹部大動脈から３．８％のクエン酸溶液を含む注射器で血液を採取した後、この血液サンプルを４℃、１，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して血小板が豊かな血漿（ｐｌａｔｅｌｅｔ−ｒｉｃｈ ｐｌａｓｍａ、ＰＲＰ）を分離した。分離された血漿をさらに４℃、１，０００ｒｐｍで４回反復的に遠心分離し、実験用ＰＲＰを得た。ＰＲＰの一部をさらに４℃、３，０００ｒｐｍで１０分間遠心分離して沈殿した血小板を得、この沈殿した血小板を緩衡液（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．３６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、５．５ｍＭグルコース、１ｍＭ ＥＤＴＡ：ｐＨ６．５）で洗浄した。次いで、血小板を緩衡液（１３８ｍＭ ＮａＣｌ、２．７ｍＭ ＫＣｌ、１２ｍＭ ＮａＨＣＯ３、０．３６ｍＭ ＮａＨ２ＰＯ４、０．４９ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２５％ゼラチン、５．５ｍＭ グルコース：ｐＨ７．４）に、２６０ｎｍでＯＤ（ｏｐｔｉｃａｌ ｄｅｎｓｉｔｙ）値を測定する際、血小板数が約１×１０８個になるように懸濁させた。
血小板凝集を誘導するため、前記ＰＲＰにＡＤＰの最終濃度が５μＭとなるようにＡＤＰ標準溶液を加えた。また、前記洗浄された血小板溶液にはコラーゲン標準溶液（最終濃度５μｇ／ｍｌ）及びトロンビン標準溶液（最終濃度０．１Ｕ／ｍｌ）を加えて血小板凝集を誘導した。前記各サンプルを３７℃、９００ｒｐｍで攪拌しながら凝集測定器（aggregometer；Chrono-log Platelet Aggregometer）で血小板凝集率を測定した。血小板凝集率及び抑制率は下記式１及び２によって計算し、その結果を表８に示す。
[式１]
凝集率 (％) = [(測定された凝集高さ) / (１００％凝集された時の凝集高さ)] ×１００
[式２]
抑制率 (％) = [(対照群の凝集高さ)−(薬物を投与された群の凝集高さ)] / (対照群の凝集高さ) ×１００
凝集率 (％) = [(測定された凝集高さ) / (１００％凝集された時の凝集高さ)] ×１００
[式２]
抑制率 (％) = [(対照群の凝集高さ)−(薬物を投与された群の凝集高さ)] / (対照群の凝集高さ) ×１００
クロピドグレルナフタレンスルホン酸塩の出血時間に対する影響
比較例１で得た従来のクロピドグレル硫酸水素塩と実施例１及び２でそれぞれ製造した本発明によるクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及びクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の出血時間（bleeding time）に及ぶ影響を、ラットを用いて標準方法（文献［Dejana E & Villa S、Thromb. Haemostas. 48: 108-111、 1982］参照）に従って測定した。出血時間は血小板凝集による血栓形成程度を示す指標であって、実験は雌ラットと雄ラットを対象に行った。
比較例１で得た従来のクロピドグレル硫酸水素塩と実施例１及び２でそれぞれ製造した本発明によるクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩及びクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩の出血時間（bleeding time）に及ぶ影響を、ラットを用いて標準方法（文献［Dejana E & Villa S、Thromb. Haemostas. 48: 108-111、 1982］参照）に従って測定した。出血時間は血小板凝集による血栓形成程度を示す指標であって、実験は雌ラットと雄ラットを対象に行った。
４０匹の１１〜１２週齢スプラグ−ドゥリー系雌ラット及び雄ラット（体重２７０±２５ｇ）を雌雄それぞれ５匹ずつ１グループとして４グループに分け、クロピドグレル硫酸水素塩を雄には５．０ｍｇ／ｋｇ（クロピドグレルとして３．８３ｍｇ）の容量で、雌には２．５ｍｇ／ｋｇ（クロピドグレルとして１．９２ｍｇ）の容量で経口投与した。第２グループにはクロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩を雄には６．３０ｍｇ／ｋｇの容量で、雌には３．１５ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与し、第３グループにはクロピドグレル１，５−ナフタレンジスルホン酸塩一水和物を雄には５．６５ｍｇ／ｋｇの容量で、雌には２．８３ｍｇ／ｋｇの容量で経口投与した。この時、薬物は１％ＤＭＳＯ水溶液に溶かして１０ｍｌ／ｋｇ体重の量で経口投与した。最後のラットグループには対照群として１％ＤＭＳＯ水溶液のみを投与した。
麻酔しない状態で実験用ホルダーにラットを固定させ、しっぽ端から１．５ｃｍ位置に針（２６ Ｇ×１／２″、０．４５×１３ｍｍ）で深さ１ｍｍ程度に刺した。毎１０秒間隔に出血される血液をろ過紙上に吸収させながら出血が止まるまでの時間を測定した。測定結果を表９に示す。
表８と表９から分かるように、本発明のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩はＡＤＰ、コラーゲン(ｃｏｌｌａｇｅｎ)及びトロンビンによって誘導された血小板凝集を既存の酸付加塩、例えば硫酸水素塩より效果的に抑制し、出血時間もかなり延長させる。従って、本発明によるクロピドグレルのナフタレンスルホン酸塩は既存の酸付加塩より血小板関連疾患の予防及び治療により效果的である。
本発明のクロピドグレルナフタレンスルホン酸塩は単独又は薬剤学的に許容できる賦形剤と共に医薬的に通常の方法によって製剤化され、軟質又は硬質カプセル剤及び錠剤を提供することができる。
下記製剤実施例は本発明をさらに詳細に説明するためのものであり、本発明の範囲を制限しない。
軟質又は硬質カプセル剤１
下記成分を用いてゼラチンカプセルを製造した。
下記成分を用いてゼラチンカプセルを製造した。
使用量（ｍｇ／カプセル）
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩 １２０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
二酸化ケイ素コロイド ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩 １２０ｍｇ
ラクトース １００ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
二酸化ケイ素コロイド ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
軟質又は硬質カプセル剤２
下記成分を用いてゼラチンカプセルを製造した。
下記成分を用いてゼラチンカプセルを製造した。
使用量（ｍｇ／カプセル）
クロピドグレル１，５−ナフタレン二スルホン酸塩一水和物 １１０ｍｇ
ラクトース １１０ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
二酸化ケイ素コロイド ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
クロピドグレル１，５−ナフタレン二スルホン酸塩一水和物 １１０ｍｇ
ラクトース １１０ｍｇ
コーンスターチ ２５ｍｇ
二酸化ケイ素コロイド ３ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
錠剤１
下記成分を用いて錠を製造した。
下記成分を用いて錠を製造した。
使用量（ｍｇ／錠剤）
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩 １２０ｍｇ
無水ラクトース ９０ｍｇ
微晶性セルロース ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
ポリソルベート ２ｍｇ
水素化ヒマシ油 １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
固形ポリエチレングリコール １ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
クロピドグレル２−ナフタレンスルホン酸塩 １２０ｍｇ
無水ラクトース ９０ｍｇ
微晶性セルロース ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
ポリソルベート ２ｍｇ
水素化ヒマシ油 １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
固形ポリエチレングリコール １ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
錠剤２
下記成分を用いて錠剤を製造した。
下記成分を用いて錠剤を製造した。
使用量（ｍｇ／錠剤）
クロピドグレル１，５−ナフタレン二スルホン酸塩一水和物 １１０ｍｇ
無水ラクトース １００ｍｇ
微晶性セルロース ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
ポリソルベート ２ｍｇ
水素化ヒマシ油 １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
固形ポリエチレングリコール １ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
クロピドグレル１，５−ナフタレン二スルホン酸塩一水和物 １１０ｍｇ
無水ラクトース １００ｍｇ
微晶性セルロース ３０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ５ｍｇ
ポリソルベート ２ｍｇ
水素化ヒマシ油 １ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １ｍｇ
固形ポリエチレングリコール １ｍｇ
総量 ２５０ｍｇ
Claims (10)
- 下記化学式の構造を有する、１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物。
- 粉末Ｘ線回折分析の際7.6、9.7、10.7、11.0、12.1、13.6、14.2、15.3、16.6、17.0、
18.1、18.5、19.8、21.5、22.2、23.0、23.5、24.3、24.8、25.7、26.4、26.9、27.3、28.4、29.0の２θで１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要ピークを示す、請求項１に記載の１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物。 - 次式の１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物を製造する方法であって、
- 請求項３に記載の方法であって、前記１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物は、粉末Ｘ線回折分析の際7.6、9.7、10.7、11.0、12.1、13.6、14.2、15.3、16.6、17.0、18.1、18.5、19.8、21.5、22.2、23.0、23.5、24.3、24.8、25.7、26.4、26.9、27.3、28.4、29.0の２θで１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要ピークを示すことを特徴とする方法。
- 請求項３に記載の方法であって、前記１，５−ナフタレンジスルホン酸水和物を、クロピドグレル遊離塩基１．０モルに対して１．０〜１．２モル範囲の量で用いる方法。
- 薬剤学的に許容される担体、希釈剤又は賦形剤の存在下で，有効成分として請求項１に記載の１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物を含む医薬組成物。
- 請求項６に記載の医薬組成物であって、前記１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物が、組成物の総重量を基準として０．１〜９５重量％範囲の量で存在する医薬組成物。
- 請求項６に記載の医薬組成物であって、前記１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物が、組成物の総重量を基準として１〜７０重量％範囲の量で存在する医薬組成物。
- 請求項６に記載の医薬組成物であって、前記１，５−ナフタレンジスルホン酸クロピドグレルの結晶性一水和物は、粉末Ｘ線回折分析の際7.6、9.7、10.7、11.0、12.1、13.6、14.2、15.3、16.6、17.0、18.1、18.5、19.8、21.5、22.2、23.0、23.5、24.3、24.8、25.7、26.4、26.9、27.3、28.4、29.0の２θで１０％以上のＩ／Ｉ０値を有する主要ピークを示すことを特徴とする医薬組成物。
- 請求項３に記載の方法であって、前記有機溶媒が、該有機溶媒の全容積に基づいて１５容量％以下の水を含有する方法。
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