JP2012513424A - β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩 - Google Patents

β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩 Download PDF

Info

Publication number
JP2012513424A
JP2012513424A JP2011542704A JP2011542704A JP2012513424A JP 2012513424 A JP2012513424 A JP 2012513424A JP 2011542704 A JP2011542704 A JP 2011542704A JP 2011542704 A JP2011542704 A JP 2011542704A JP 2012513424 A JP2012513424 A JP 2012513424A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
salt
hydroxy
pharmaceutical composition
acid
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2011542704A
Other languages
English (en)
Other versions
JP5645844B2 (ja
Inventor
フランセスク・カレラ・カレラ
カルロス・プイグ・ドゥラン
イオランダ・マルチュエタ・エレウ
エンリケ・モイェス・バルス
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Almirall SA
Original Assignee
Almirall SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall SA filed Critical Almirall SA
Publication of JP2012513424A publication Critical patent/JP2012513424A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5645844B2 publication Critical patent/JP5645844B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
    • C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
    • C07D215/32—Esters

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本発明は、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩、ならびにその薬学的に許容される溶媒和物に関する。

Description

発明の分野
本発明は、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの新規水溶性メタンスルホン酸塩（メシル酸塩）、そのエナンチオマーおよび溶媒和物に関する。本発明はまた、該塩を含む医薬組成物、β２アドレナリン受容体活性により改善される可能性のある呼吸器疾患の処置のためのそれらの使用方法、ならびにかかる塩類の製造に有用な方法および中間体にも関する。
発明の背景
β２アドレナリン受容体アゴニストは、有利には、肺疾患または呼吸器障害の処置のために用いたとき、吸入により気道内に直接投与される。乾燥粉末吸入器(ＤＰＩ)、定量吸入器(ＭＤＩ)および噴霧吸入器を含むいくつかのタイプの薬学的吸入デバイスが吸入による治療剤の投与のために開発されている。
液体製剤、特に、水性製剤は、マウスピースまたはフェイスマスクを介して正常な呼吸中に吸入されるために投与が容易である。それらは、特に、ほとんどの場合、かかる処置を必要とする患者および他のデバイスを用いることが困難である、若年者および高齢者に好適である。
５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンが、公開された特許出願ＷＯ２００６／１２２７８８Ａ１において特許請求され、記載されている。
５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンは、適切な薬理学的挙動が示されているが、水溶性である塩の形態でそれを得ることは難しく、とりわけ水溶液中にあるとき、非常に安定であることが証明されている。
これまでのところ、所望の特性を有する５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの水溶性塩は、報告されていない。
従って、水溶液製剤に用いられ得て、特に、小児および高齢の患者のような任意の患者に好適である、本発明の化合物の水溶性かつ安定な塩が必要とされている。
発明の概要
本発明において、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメタンスルホン酸塩が、非常に溶解性であり、水溶液および製剤中で非常に高い安定性を有し、そのため、貯蔵および商品流通に適する適当な貯蔵安定性を供する、粉末形態で得られ得ることを発見した。
本発明は、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物を提供する。
本発明はまた、本発明の塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、本発明の塩および１種以上の他の治療剤を含む組合せ剤、ならびにかかる組合せ剤を含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における喘息または慢性閉塞性肺疾患のようなβ２アドレナリン受容体活性により改善される可能性のある肺疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の本発明の塩を投与することを含む方法を提供する。本発明はさらに、治療的有効量の、本発明の塩と１種以上の他の治療剤との組合せ剤を投与することを含む処置方法を提供する。
本発明はさらに、本発明の塩の製造に有用である、本明細書に記載の合成方法および中間体を提供する。
本発明はまた、哺乳動物における喘息または慢性閉塞性肺疾患のようなβ２アドレナリン受容体活性により改善される可能性のある肺疾患または状態の処置において用いるための本明細書に記載の本発明の塩を提供する。本発明はまた、これらの疾患の処置方法、ならびにこれらの疾患の処置のための製剤または医薬の製造における本発明の塩の使用、を提供する。
図面の簡単な説明
図１は、５−（−２−（６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシルアミノ）−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩のＤＳＣパターンを示す。
発明の詳細な説明
本発明の塩、組成物および方法を記載するとき、以下の用語は、他に特記しない限り以下の意味を有する。
用語“治療的有効量”は、処置の必要な患者に投与したとき、有効な処置に十分な量を意味する。
本明細書で用いる用語“処置”は、以下:
(a)疾患または医学的状態を未然に防ぐこと、すなわち、患者の予防的処置;
(b)疾患または医学的状態を改善すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の緩解をもたらすこと;
(c)疾患または医学的状態を抑制すること、すなわち、患者における疾患または医学的状態の進行を遅延すること;または、
(d)患者における疾患または医学的状態の症状を緩和すること
を含む、ヒト患者における疾患または医学的状態の処置を意味する。
用語“β２アドレナリン受容体活性と関係する肺疾患または状態”には、現在公知であるか、または将来見出される、β２アドレナリン受容体活性と関係する全ての肺疾患および／または状態が含まれる。かかる疾患には、喘息および慢性閉塞性肺疾患(慢性気管支炎および気腫を含む)が含まれるが、これらに限定されない。
用語“溶媒和物”は、１個以上の溶質分子、すなわち本発明の塩またはその薬学的に許容される塩、ならびに１個以上の溶媒分子により形成される複合体または凝集体を意味する。かかる溶媒和物は、典型的に、実質的に一定の溶質と溶媒のモル比を有する結晶固体である。代表的溶媒には、例えば、水、エタノール、イソプロパノールなどが含まれる。該溶媒が水であるとき、形成する溶媒和物は水和物である。
用語“またはその溶媒和物もしくは立体異性体”は、式(I)の塩の立体異性体の溶媒和物のような、溶媒和物および立体異性体の全ての置換体を含むことを意図することが、理解され得る。
本発明の塩には、キラル中心が含まれる。従って、本発明は、ラセミ混合物、エナンチオマー、およびエナンチオマーのうち１個に富む混合物を含む。記載され、かつ特許請求される本発明の範囲には、該塩のラセミ形態、ならびに個々のエナンチオマー形態、および１個のエナンチオマーに富む混合物が含まれる。
特に興味があるのは、以下の塩:
（Ｒ，Ｓ）５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩、
５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩、
および、それらの薬学的に許容される溶媒和物である。
最も好ましくは、該塩は、式（Ｉ）
Figure 2012513424
で示される、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩、およびその薬学的に許容される溶媒和物である。
本発明はまた、治療的有効量の上記の塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物を包含する。
本発明の態様において、該医薬組成物は、治療的有効量の１種以上の他の治療剤をさらに含む。
該医薬組成物が、経口または静脈内投与のために製剤されることもまた、本発明の一態様である。
本発明の上記の塩はまた、１種以上の他の治療剤、特にコルチコステロイド、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と組み合わせられ得る。本発明はまた、本発明の塩を、１種以上の他の治療剤、特にコルチコステロイド、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤からなる群から選択される１種以上の薬剤と共に含む組合せ剤に関する。
本発明はまた、喘息または慢性閉塞性肺疾患のようなβ２アドレナリン受容体により改善される可能性のある肺疾患の処置における使用のための式（Ｉ）の塩に関する。
本発明はまた、β２アドレナリン受容体活性により改善される可能性のある哺乳動物における疾患または状態の処置方法であって、治療的有効量の本発明のβ２アドレナリン受容体アゴニストを含む医薬組成物を、該哺乳動物に投与することを含む方法に関する。特に、肺疾患、好ましくは喘息または慢性閉塞性肺疾患である疾患または状態の処置に用いられる方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物における肺疾患または状態の処置のための医薬の製造における、式(Ｉ)の塩の使用に関する。哺乳動物は、好ましくはヒトである。特に関連のある肺疾患または状態は、喘息または慢性閉塞性肺疾患である。
一般的合成法
本発明の塩は、本明細書に記載の方法および手法、または同様の方法および手法を用いて製造され得る。典型的または好ましい方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるとき、他の方法条件も、他に特記しない限り用いられ得ることは、理解され得る。最適な反応条件は、用いる特定の反応物質または溶媒によって変わり得るが、かかる条件は、常套の最適化方法により当業者により決定され得る。
本発明の塩を製造するための方法は、本発明のさらなる態様として提供され、以下の方法により説明される。
本発明の塩は、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン、および例えばAldrichから市販されているメタンスルホン酸から合成され得る。
この反応に適当な不活性希釈剤には、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノールなど、およびそれらの混合物、所望により水が含まれるが、それらに限定されない。例えば、遊離塩基は、メタンスルホン酸と接触され、２−ブタノール中に溶解され得る。
上記の反応の何れかの完了後に、該塩は、沈殿、濃縮、遠心などのような何れかの常套手段により、反応混合物から単離され得る。
特定の方法条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が与えられるとき、他の方法条件も、他に特記しない限り用いられ得ることは、理解され得る。
本発明の水溶性メシル酸塩は、典型的に、１モル当量の遊離塩基あたり、約０．８５ないし１．１５モル当量のメタンスルホン酸、より典型的には、１モル当量の遊離塩基あたり、約１モル当量のメタンスルホン酸を含む。
本発明の方法にて記載されるモル比は、当業者に利用可能な種々の方法により容易に決定され得る。例えば、かかるモル比は、1H NMRにより容易に決定され得る。あるいは、元素分析およびＨＰＬＣ法を、該モル比の決定に用い得る。
本発明のメシル酸塩の製造のために、該遊離塩基は、典型的に、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、メタノール、エタノール、イソプロパノール、２−ブタノールおよびそれらの混合物のような溶媒中に、特に２−ブタノール中に溶解され、０．２０−０．２５Ｍ溶液を形成し、次いでそれをおよそ６０−７０℃まで加熱する。次いで、適当な溶媒中、０．４５−０．５０Ｍのメタンスルホン酸の溶液を、該加熱した溶液に添加する。次いで、該混合物を７０−７５℃で６０分間撹拌し、次いで、２０／２５℃まで冷却し、そして一晩ゆっくり撹拌する。形成した沈殿を濾過により単離し、適当な溶媒で洗浄し、例えば真空下で５０℃にて乾燥させる。
実施例
一般法。反応材、出発物質および溶媒を、供給業者から購入し、そのまま用いた。
５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］−アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩の製造に用いた特に良い溶媒は、２−ブタノールであった。反応は、１０４ｍｌの２−ブタノール中に１１．４ｇ（２４．８ｍｍｏｌ）の遊離塩基を溶解して、０．２４Ｍ溶液を形成し、それをおよそ７５℃まで加熱することを含んだ。次いで、５２ｍｌの２−ブタノール中、２．３７ｇ（２４．６ｍｍｏｌ）のメチルスルホン酸の溶液を、該加熱した溶液に３０分かけて滴下した。添加の終了後、混合物を７０−７５℃で１時間撹拌し、次いで、室温まで冷却し、この温度で一晩ゆっくり撹拌した。形成した沈殿を濾過により単離し、２−ブタノール（１５ｍｌ）で洗浄し、そして真空下で５０℃にて乾燥させた。その後、１０．９３ｇ（収率：７９％）の白色固体が、ＨＰＬＣにより９７．５％の純度で得られた。
示差走査熱量測定(DSC)分析を、DSC−821 Mettler−Toledo、シリアル番号5117423874を用いて得た。サンプルを、アルミニウムパン中に量り取り、アルミニウム蓋をサンプルの上に置き、そして真ちゅう製の棒で圧縮した。サンプルを、30℃で平衡化し、10℃／分で300℃まで加熱した。機器を、インジウムおよび亜鉛基準を用いて較正した。
図１は、５−（−２−（６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル−アミノ）−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩のＤＳＣパターンを示す。サンプルは、塩の融解および分解に対応して、６２℃付近で始まる広範かつ弱い吸熱反応を示し、そして１８３．０４℃で始まる特徴的な強い吸熱反応を示す。このことは、該サンプルが、何れか他の多形体に変換せず、分解を受けないことを示し、故にその高い安定性が確認される。
水溶性試験：
水中、５−（−２−（６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル−アミノ）−１（Ｒ）−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンの異なる塩の溶解性を、室温で、ギ酸フォルモテロールおよびキシナホ酸サルメテロールの溶解性と共に決定した。結果を以下の表に示す。
Figure 2012513424
表から分かる通り、本発明のメシル酸塩は、対応する硫酸水素塩またはナパジシル酸塩よりも高い溶解性を示す。さらに、本発明のメシル酸塩は、ギ酸フォルモテロールおよびキシナホ酸サルメテロール（これらは市販の長時間作用性β２アゴニストである。）と比較したとき、より高い溶解性を示す。
溶解性試験：
本発明のメシル酸塩の溶解性を、促進条件下で評価した。約５ｍｇの本発明のメシル酸塩を、１０ｍｌの琥珀色ガラスバイアルに個々に入れた。これらのバイアルを４０℃で３０日間、８０℃で１５ないし３０日間それぞれ貯蔵した。強制的ストレス条件下後、サンプルを５ｍｌの適当な溶媒中に溶解した。不純物の増加が、ＨＰＬＣ分析を用いて、比較領域を計算して決定された。結果を表２に記載する。
Figure 2012513424
８０℃で１５日間の安定性は、３０℃で１年以上と同程度を示す。８０℃で３０日間の安定性は、４０℃で１年以上と同程度を示す。全ての強制的条件下で観察される不純物の割合は、５％未満であって、故に、塩の顕著な分解はないことが示される。
医薬組成物
本発明の医薬組成物には、治療的有効量の、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩、またはそのエナンチオマーもしくは薬学的に許容される溶媒和物、および薬学的に許容される担体が含まれる。
該医薬製剤は、単位投与形態で提供されるのが好都合であり、そして、医薬分野で周知の何れかの方法によって製造できる。全ての方法は、活性成分(複数可)を担体と関連づける工程を含む。一般に、製剤は、活性成分を液体担体もしくは微粉化固体担体または両者と均一かつ均質に混合すること、次いで、必要ならば、製品を望ましい製剤に形成することにより製造される。
吸入による肺への局所送達用の乾燥粉末組成物は、例えば、吸入器または吹き入れ器(insufflator)での使用のために、例えばラミネート加工したアルミ箔の、例えばゼラチンまたはブリスターのカプセルおよびカートリッジ中に存在していてよい。一般的に、製剤は、本発明の塩の吸入のための粉末混合物、およびラクトースまたはデンプンのような適当な粉末ベース(担体物質)を含む。ラクトースの使用が好ましい。粉末ベースには、防腐剤、安定剤、吸収促進剤または空力学的修飾剤（aerodynamic modifier）のようなさらなる成分が含まれ得る。
それぞれのカプセルまたはカートリッジは、一般的に、０．１μgないし１５０μgのそれぞれの治療的活性成分を含み得る。あるいは、活性成分(複数可)を、賦形剤を使用せずに提供することができる。
製剤の包装は、単位用量または複数回用量の送達のために適当であり得る。複数回用量の送達のとき、製剤を予め計量するか、または使用時に計量することができる。故に、乾燥粉末吸入器は、３つの群：（ａ）単回用量デバイス、（ｂ）複数の単位用量デバイス、および（ｃ）複数回用量デバイスに分類される。
第一のタイプの吸入器については、単回用量は、大抵は硬ゼラチンカプセルである小さい容器中に製造業者により計り入れられている。カプセルは、分離している箱もしくは容器から取り出され、吸入器の受容部位（receptacle area）に挿入されなければならない。次に、カプセルを開封するか、ピンまたは切刃で孔を開けて、吸入の際の遠心力を用いてこれらの孔を通してカプセルから粉剤を飛散させるか、または排出させるために、吸気流がカプセルを通ることを可能にしなければならない。吸入後に、空のカプセルは吸入器から再び除去されなければならない。大抵は、カプセルを挿入しかつ除去するために吸入器の分解が必要であり、このことは、ある種の患者にとって困難であり、かつ負担となり得る操作である。
吸入粉末用の硬ゼラチンカプセルの使用に関する他の欠点は、（ａ）周囲空気からの湿気の取り込みに対する予防が不十分であること、（ｂ）カプセルが以前に極度の相対湿度に暴露されていた後での開封もしくは穿孔に関する問題（破裂もしくは切込み（indenture）を引き起こす）、および（ｃ）カプセル破片の吸入の可能性、である。さらに、多くのカプセル吸入器について、不十分な放出が報告されている(例えば、Nielsen et al, 1997)。
カプセル吸入器の中には、ＷＯ９２／０３１７５に記載の通り、それから個々のカプセルを受入チャンバー（receiving chamber）（その中で穿孔および排出が起こる）へ移動することができる貯蔵庫を有しているものもある。他のカプセル吸入器は、用量放出のための空気路と直線上に並び得るカプセルチャンバーを有する回転式貯蔵庫を有する（例えば、ＷＯ９１／０２５５８およびＧＢ２２４２１３４）。それらには、ディスクまたはストリップ上に供される限定された数の単位用量を有するブリスター吸入器と共に複数回単位用量型の吸入器が含まれる。
ブリスター吸入器は、カプセル吸入器と比較して、優れた薬剤の湿気防止を提供する。粉剤の利用は、カバーならびにブリスター箔を穿孔すること、またはカバー箔を剥離することにより可能である。ブリスター細片（blister strip）をディスクの代わりに用いるとき、用量の数を増すことができるが、空の細片を除去することは患者にとって不便である。故に、そのような装置はしばしば、細片の輸送およびブリスターポケットの開口に用いる技術を含む組み込み用量システムと共に、廃棄可能である。
複数回用量吸入器は、予め測定された量の粉末製剤を含有していない。それらは、比較的大きい容器および患者によって用いられるべき用量測定方式（principle）で構成される。該容器は、容量置換（volumetric displacement）により大量の粉末から個別に単離される複数回用量を含有する。回転膜(例えば、ＥＰ００６９７１５）もしくはディスク（例えば、ＧＢ２０４１７６３；ＥＰ０４２４７９０；ＤＥ４２３９４０２およびＥＰ０６７４５３３）、回転可能シリンダー（例えば、ＥＰ０１６６２９４；ＧＢ２１６５１５９およびＷＯ９２／０９３２２）および回転可能錐台（例えば、ＷＯ９２／００７７１）を含む様々な用量測定方式が存在し、それらは全て、容器からの粉末で充填されるべき空洞を有している。他の複数回用量デバイスは、一定量の粉末を容器から送達チャンバーもしくは空気路(air conduit)に移動させるための局所または周辺のくぼみを持つ測定用プランジャー（例えば、ＥＰ０５０５３２１、ＷＯ９２／０４０６８およびＷＯ９２／０４９２８）、または以下の特許出願：ＷＯ９７／０００７０３、ＷＯ０３／０００３２５およびＷＯ０３／０６１７４２に記載の、Genuair（登録商標）デバイス（以前はNovolizer SD2FLとして公知）のような測定用スライドを有している。
本発明の好ましい態様は、噴霧器または加圧型定量吸入器（ＭＤＩ）のような、エアロゾル投与に適するデバイスまたはシステムでの本発明の塩を含む液体製剤の使用である。エアロゾルは、噴射ガスを介して、電動式インペラーまたはいわゆるアトマイザーにより生成され、それを介して薬理学的に活性な物質を、吸入可能な粒子の霧が生じるように、高圧下で噴霧することができる。適当なアトマイザーは、例えば、Ｒｅｓｐｉｍａｔ（登録商標）であって、Ｗ０９１／１４４６８およびＷＯ９７／１２６８７に記載されている。噴霧器の場合、例えば、ＷＯ９４／０７６０７に記載のような特定のノズルが、溶液の噴霧化に用いられ得る。噴霧器は典型的に、圧縮空気、超音波または振動メッシュを用いて液滴の霧を製造し、霧からのより大きな液滴を固着（impaction）により除去するバッフルを有していてもよい。超音波噴霧器、ジェット噴霧器および呼吸作動型（breath−actuated）噴霧器のような種々の噴霧器が、この目的のために用いられ得る。
本発明の組成物は、所望により、ＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドおよび／または抗コリン剤のような呼吸器障害の処置に有用であることが知られている１個以上のさらなる治療剤の治療的有効量を含んでいてよい。
治療効果を達成するために必要であるそれぞれの活性剤の量は、もちろん、特定の活性剤、投与経路、処置される対象、および処置されている特定の障害もしくは疾患によって変わり得る。
活性成分は、望ましい活性を示すのに十分な、１日１〜６回投与することができる。好ましくは、活性成分を１日１回もしくは２回投与し、最も好ましくは１日１回投与する。
β２−アゴニストと組み合わされ得る好適なＰＤＥ４阻害剤の例は、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン（cipamfylline）、ザルダベリン、アロフィリン、フィラミナスト（filaminast）、チペルカスト、トフィミラスト（tofimilast）、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム（mesopram）、塩酸ドロタベリン、リリミラスト（Lirimilast）、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト（apremilast）、テトミラスト、フィラミナスト（filaminast）、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（CDP−840）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（GSK−842470）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（NCS−613）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（D−4418）、塩酸３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（V−11294A）、塩酸６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド（GSK−256066）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（T−440）、（−）−トランス−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（MK−0873）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサｎ１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサｎ−１−オール、ＣＤＣ−８０１、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に記載の塩である。
β２アゴニストと組合せ得る適当なコルチコステロイドおよびグルココルチコイドの例は、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンシペシル酸エステル、ナフロコート、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ジプロピオン酸ベクロメタゾン、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタゾン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR−106541、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１ベータ−ヒドロキシ−１７アルファ−［２−（メチルスルファニル）アセトキシ］−４−プレグネン−３，２０−ジオン、脱イソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ＮＳ−１２６、リン酸プレドニゾロンナトリウム、ヒドロコルチゾンプロブテート、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウム、ならびにプロピオン酸クロベタゾールである。
β２アゴニストと組合せ得る適当なＭ３アンタゴニスト（抗コリン剤）の例は、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロパート、ＮＰＣ−１４６９５、ＢＥＡ−２１０８、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、より好ましくは、臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩(DAU−5884)、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（NPC−14695）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（J−104135）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド(J−106366)、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（J−104129）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン(万有−280634)、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド(万有 CPTP)、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニル エステル(Ranbaxy 364057)、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］ピロリジニウムアイオダイド、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチルピペリジニウム−３（Ｓ）−イル］−Ｎ−［Ｎ−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］−Ｌ−チロシンアミドトリフルオロアセテート、ＵＣＢ−１０１３３３、ＯｒＭ３（Merck）、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン塩、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジニウムアイオダイド、トランス−４−［２−［ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−メチル−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジニウムブロマイド（Novartis (412682)）、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０＊２，４＊］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩であり、それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体形態、そのエナンチオマー形態、そのジアステレオマー形態およびそれらの混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩形態である。該塩のうち、塩化物、臭化物、ヨウ化物およびメタンスルホン酸塩が好ましい。
特に好ましい本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の塩、ならびにフロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、好ましくは臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、およびＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２において特許請求される化合物からなる群から選択される１個以上の治療剤の治療的有効量を含む。
さらに特に好ましい本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）の塩、ならびにフロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩（特に、アクリジニウム塩、好ましくは臭化アクリジニウム）、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、ロリプラム、ロフルミラストおよびシロミラストからなる群から選択される１種以上の治療剤の治療的有効量を含む。
故に、本発明の一局面において、該組成物は、式（Ｉ）の塩およびコルチコステロイドを含む。特に好ましいコルチコステロイドは、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるものである。
本発明の別の局面において、該組成物は、式（Ｉ）の塩および抗コリン剤を含む。特に好ましい抗コリン剤は、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩および１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩からなる群から選択されるものである。該組成物は、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドをさらに含み得る。
本発明のさらに他の局面において、該組成物は、式（Ｉ）の塩およびＰＤＥ４阻害剤を含む。特に好ましいＰＤＥ４阻害剤は、ロリプラム、ロフルミラスト、シロミラスト、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２に特許請求される化合物からなる群から選択されるものである。該組成物は、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、フロ酸フルチカゾンおよびプロピオン酸フルチカゾンからなる群から選択されるコルチコステロイドをさらに含み得る。本発明の塩およびＰＤＥ４阻害剤に加えて、該組成物は、チオトロピウム塩、グリコピロニウム塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩および１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩からなる群から選択される抗コリン剤をさらに含み得る。
本発明の特に好ましい態様において、該組成物は、式（Ｉ）の塩、ならびに治療的有効量の、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩を含む。要すれば、該組成物は、コルチコステロイドおよび／またはＰＤＥ４阻害剤をさらに含む。
本発明の別の特に好ましい態様において、該組成物は、式（Ｉ）の塩および治療的有効量のフロ酸モメタゾンを含む。要すれば、該組成物は、抗コリン剤および／またはＰＤＥ４阻害剤をさらに含む。
本発明のさらに別の態様において、該組成物は、式（Ｉ）の塩、コルチコステロイド、抗コリン剤およびＰＤＥ４阻害剤を含む。
式（Ｉ）の塩類および本発明の組合せ剤は、呼吸器疾患の処置に使用することができ、その際、気管支拡張剤の使用は、例えば、喘息、急性もしくは慢性気管支炎、気腫、または慢性閉塞性肺疾患(COPD)に対して有益な効果を有すると期待されている。
組合せ剤中の活性化合物および塩類、即ち、本発明のβ２アゴニストならびにＰＤＥ４阻害剤、コルチコステロイドまたはグルココルチコイドおよび／または抗コリン剤は、同一のもしくは異なる経路により、同一の医薬組成物で、または個別、同時、併用もしくは逐次投与を意図した異なる組成物で、共に投与することができる。
全ての活性物質は同時にもしくは非常に近い時間に投与されることが意図されている。あるいは、１個もしくは２個の活性物質を朝に、そして他のもの(複数を含む)を同日のその後に投与することができる。または、別の計画では、１個もしくは２個の活性物質を１日２回、そして他のもの(複数を含む)を１日２回行われる投与のうちの投与の１回と同時に、または別個に、１日１回投与することができる。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質が、同時に一緒に投与され得る。好ましくは、少なくとも２個の、より好ましくは全ての活性物質を、混合剤として投与し得る。
本発明の活性物質組成物は、好ましくは、吸入器、とりわけ噴霧器および定量吸入器を用いて送達される吸入用組成物の形態で投与されるが、しかしながら、局所、非経腸または経口適用の何れか他の形態が可能である。ここで、吸入組成物の適用は、特に閉塞性肺疾患の治療もしくは喘息の処置のために、好ましい適用形態を具体化している。
活性化合物（複数可）製剤は、一般的に、ＭＤＩ投与のための噴射剤または噴霧器を介する投与のための水の何れかであり得る適当な担体を含む。該製剤は、防腐剤（例えば、塩かベンザルコニウム、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール）；ｐＨ安定化剤（例えば、酸性薬剤、アルカリ性薬剤、緩衝系）；等張安定化剤（例えば、塩化ナトリウム）；界面活性剤および湿潤剤（例えば、ポリソルベート、ソルビタンエステル）；および／または、吸収促進剤（例えば、キトサン、ヒアルロン酸、界面活性剤）のようなさらなる成分を含み得る。該製剤はまた、本発明の塩と混合したとき、他の活性化合物の溶解性を改善する添加剤を含み得る。溶解促進剤は、シクロデキストリン、リポソーム、またはエタノール、グリセロールおよびプロピレングリコールのような共溶媒のような成分を含み得る。
本発明の活性塩の製剤用のさらなる適当な担体は、「レミントン：薬局の科学および実践、第２０版」(Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition)、Lippincott Williams ＆ Wilkins, Philadelphia, Pa., 2000の中に見出すことができる。以下の非限定的実施例は、本発明の代表的な医薬組成物を例示する。
本発明は、哺乳動物における、β２アドレナリン受容体活性と関係する、喘息または慢性閉塞性肺疾患のような肺疾患または状態の処置方法であって、該哺乳動物に、治療的有効量の上記の医薬組成物を投与することを含む方法をさらに包含する。該哺乳動物は、好ましくはヒトである。
特に、肺疾患または状態の処置方法は、該哺乳動物、好ましくはヒトに、治療的有効量の式(I)の化合物のメシル酸塩および治療的有効量の、コルチコステロイド、抗コリン剤、またはＰＤＥ４阻害剤のような１種以上の他の治療剤を投与することを含む。
Figure 2012513424
Figure 2012513424
Figure 2012513424
Figure 2012513424

Claims (15)

  1. ５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩またはその薬学的に許容される溶媒和物。
  2. （Ｒ，Ｓ）５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩
    ５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１（Ｒ）−ヒドロキシ−エチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オン メシル酸塩
    からなる群から選択される請求項１記載の塩、またはそれらの薬学的に許容される溶媒和物。
  3. 治療的有効量の請求項１または２記載の塩および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
  4. 該組成物が、吸入による投与のために製剤される、請求項３記載の医薬組成物。
  5. 該組成物が、治療的有効量の１種以上の他の治療剤をさらに含む、請求項３または４記載の医薬組成物。
  6. 該他の治療剤が、コルチコステロイド、抗コリン剤、および／またはＰＤＥ４阻害剤である、請求項５記載の医薬組成物。
  7. 該他の治療剤が、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、デキサメタゾンシペシル酸エステル、ナフロコート(naflocort)、デフラザコート、酢酸ハロプレドン、ブデソニド、ベクロメタゾンジプロピオネート、ヒドロコルチゾン、トリアムシノロンアセトニド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、ピバル酸クロコルトロン、アセポン酸メチルプレドニゾロン、パルミチン酸デキサメタゾン、チプレダン、アセポン酸ヒドロコルチゾン、プレドニカルベート、ジプロピオン酸アルクロメタゾン、ハロメタソン、スレプタン酸メチルプレドニゾロン、フロ酸モメタゾン、リメキソロン、ファルネシル酸プレドニゾロン、シクレソニド、プロピオン酸ブチキソコート、RPR−106541、プロピオン酸デプロドン、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、プロピオン酸ハロベタゾール、エタボン酸ロテプレドノール、酪酸プロピオン酸ベタメタゾン、フルニソリド、プレドニゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、トリアムシノロン、１７−吉草酸ベタメタゾン、ベタメタゾン、ジプロピオン酸ベタメタゾン、２１−クロロ−１１ ベータ−ヒドロキシ−１７アルファ−［２−（メチルスルファニル）アセトキシ］−４−プレグネン−３，２０−ジオン、脱イソブチリルシクレソニド、脱イソブチリルシクレソニド、酢酸ヒドロコルチゾン、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、ＮＳ−１２６、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、メタスルホ安息香酸プレドニゾロンナトリウムおよびプロピオン酸クロベタゾールからなる群から選択されるコルチコステロイドである、請求項５または６記載の医薬組成物。
  8. 該他の治療剤が、チオトロピウム塩、オキシトロピウム塩、フルトロピウム塩、イプラトロピウム塩、グリコピロニウム塩、トロスピウム塩、ザミフェナシン、レバトロパート、エスパトロパート、ＮＰＣ−１４６９５、ＢＥＡ−２１０８、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロキナゾリン−３−カルボン酸 エンド−８−メチル−８−アザビシクロ［３．２．１］オクト−３−イル エステル塩（DAU−5884）、３−（４−ベンジルピペラジン−１−イル）−１−シクロブチル−１−ヒドロキシ−１−フェニルプロパン−２−オン（NPC−14695）、Ｎ−［１−（６−アミノピリジン−２−イルメチル）ピペリジン−４−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロ−１（Ｒ）−シクロペンチル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルアセトアミド（Ｊ−１０４１３５）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−［４（Ｓ）−メチルヘキシル］ピペリジン−４−イル］−２−フェニルアセトアミド（J−106366）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−Ｎ−［１−（４−メチル−３−ペンテニル）−４−ピペリジニル］−２−フェニルアセトアミド（J−104129）、１−［４−（２−アミノエチル）ピペリジン−１−イル］−２（Ｒ）−［３，３−ジフルオロシクロペント−１（Ｒ）−イル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエタン−１−オン（万有−280634）、Ｎ−［Ｎ−［２−［Ｎ−［１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３（Ｒ）−イルメチル］カルバモイル］エチル］カルバモイルメチル］−３，３，３−トリフェニルプロピオンアミド（万有 CPTP）、２（Ｒ）−シクロペンチル−２−ヒドロキシ−２−フェニル酢酸 ４−（３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサ−３−イル）−２−ブチニル エステル（Ranbaxy 364057）、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−［２−オキソ−２−（３−チエニル）エチル］ピロリジニウムアイオダイド、Ｎ−［１−（３−ヒドロキシベンジル）−１−メチルピペリジニウム−３（Ｓ）−イル］−Ｎ−［Ｎ−［４−（イソプロポキシカルボニル）フェニル］カルバモイル］−Ｌ−チロシンアミド トリフルオロアセテート、ＵＣＢ−１０１３３３、ＯｒＭ３(Merck)、７−エンド−（２−ヒドロキシ−２，２−ジフェニルアセトキシ）−９，９−ジメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０（２，４）］ノナン塩、３（Ｒ）−［４，４−ビス（４−フルオロフェニル）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］−１−メチル−１−（２−フェニルエチル）ピロリジニウム アイオダイド、トランス−４−［２−［ヒドロキシ−２，２−（ジチエン−２−イル）アセトキシ］−１−メチル−１−（２−フェノキシエチル）ピペリジニウム ブロマイド(Novartis (412682))、７−（２，２−ジフェニルプロピオニルオキシ）−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０*２，４*］ノナン塩、７−ヒドロキシ−７，９，９−トリメチル−３−オキサ−９−アゾニアトリシクロ［３．３．１．０*２，４*］ノナン ９−メチル−９Ｈ−フルオレン−９−カルボン酸エステル塩（それらの全ては、所望によりそれらのラセミ体形態、エナンチオマー形態、ジアステレオマー形態およびそれらの混合物、ならびに所望によりそれらの薬理学的に適合性の酸付加塩形態である）からなる群から選択される抗コリン剤である、請求項５または６記載の医薬組成物。
  9. 該他の治療剤が、二マレイン酸ベナフェントリン、エタゾレート、デンブフィリン、ロリプラム、シパムフィリン、ザルダベリン、アロフィリン、フィラミナスト、チペルカスト、トフィミラスト、ピクラミラスト、トラフェントリン、メソプラム、塩酸ドロタベリン、リリミラスト、ロフルミラスト、シロミラスト、オグレミラスト、アプレミラスト、テトミラスト、フィラミナスト、（Ｒ）−（＋）−４−［２−（３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−２−フェニルエチル］ピリジン（CDP−840）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−２−［１−（４−フルオロベンジル）−５−ヒドロキシ−１Ｈ−インドール−３−イル］−２−オキソアセトアミド（GSK−842470）、９−（２−フルオロベンジル）−Ｎ６−メチル−２−（トリフルオロメチル）アデニン（NCS−613）、Ｎ−（３，５−ジクロロ−４−ピリジニル）−８−メトキシキノリン−５−カルボキサミド（D−4418）、Ｎ−［９−メチル−４−オキソ−１−フェニル−３，４，６，７−テトラヒドロピロロ［３，２，１−ｊｋ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３（Ｒ）−イル］ピリジン−４−カルボキサミド、塩酸３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベンジル］−６−（エチルアミノ）−８−イソプロピル−３Ｈ−プリン（Ｖ−１１２９４Ａ）、塩酸６−［３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）フェニルスルホニル］−４−（３−メトキシフェニルアミノ）−８−メチルキノリン−３−カルボキサミド（GSK−256066）、４−［６，７−ジエトキシ−２，３−ビス（ヒドロキシメチル）ナフタレン−１−イル］−１−（２−メトキシエチル）ピリジン−２（１Ｈ）−オン（T−440）、（−）−トランス−２−［３’−［３−（Ｎ−シクロプロピルカルバモイル）−４−オキソ−１，４−ジヒドロ−１，８−ナフチリジン−１−イル］−３−フルオロビフェニル−４−イル］シクロプロパンカルボン酸（MK−0873）、ＣＤＣ−８０１、ＵＫ−５００００１、ＢＬＸ−９１４、２−カルボメトキシ−４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オン、シス［４−シアノ−４−（３−シクロプロピルメトキシ−４−ジフルオロメトキシフェニル）シクロヘキサン−１−オール、ＣＤＣ−８０１、５（Ｓ）−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−３（Ｓ）−（３−メチルベンジル）ピペリジン−２−オン（ＩＰＬ−４５５９０３）、ＯＮＯ−６１２６（Eur Respir J 2003, 22(Suppl. 45): Abst 2557）、ならびにＰＣＴ特許出願番号ＷＯ０３／０９７６１３、ＷＯ２００４／０５８７２９、ＷＯ２００５／０４９５８１、ＷＯ２００５／１２３６９３およびＷＯ２００５／１２３６９２にて特許請求される化合物類からなる群から選択されるＰＤＥ４阻害剤である、請求項５または６記載の医薬組成物。
  10. 該他の治療剤が、フロ酸モメタゾン、シクレソニド、ブデソニド、プロピオン酸フルチカゾン、フロ酸フルチカゾン、チオトロピウム塩、グリコプロリウム（glycopirrolium）塩、３−［２−ヒドロキシ−２，２−ビス（２−チエニル）アセトキシ］−１−（３−フェノキシプロピル）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、１−（２−フェニルエチル）−３−（９Ｈ−キサンテン−９−イルカルボニルオキシ）−１−アゾニアビシクロ［２．２．２］オクタン塩、ロリプラム、ロフルミラストおよびシロミラストからなる群から選択される、請求項５ないし９のいずれか一項記載の医薬組成物。
  11. 請求項１または２記載の塩、および請求項５ないし１０のいずれか一項記載の１種以上の他の治療剤を含む、組合せ剤。
  12. β２アドレナリン受容体活性と関係する病状または疾患の処置における使用のための、請求項１または２記載の塩、請求項３ないし１０のいずれか一項記載の医薬組成物、または請求項１１記載の組合せ剤。
  13. 該病状または疾患が、喘息または慢性閉塞性肺疾患である、請求項１２記載の塩。
  14. 請求項１２または１３記載の病状または疾患の処置のための医薬の製造における、請求項１または２記載の塩、請求項３ないし１０のいずれか一項記載の医薬組成物、または請求項１１記載の組合せ剤の使用。
  15. 請求項１２または１３記載の病状または疾患に罹患する対象の処置方法であって、有効量の、請求項１または２記載の塩、請求項３ないし１０のいずれか一項記載の医薬組成物、または請求項１１記載の組合せ剤を、該対象に投与することを含む、方法。
JP2011542704A 2008-12-22 2009-12-15 β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩 Active JP5645844B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP08382082 2008-12-22
EP08382082.9 2008-12-22
PCT/EP2009/008970 WO2010072354A1 (en) 2008-12-22 2009-12-15 MESYLATE SALT OF 5-(2-{[6-(2,2-DIFLUORO-2-PHENYLETHOXY)HEXYL]AMINO }-1-HYDROXYETHYL)-8-HYDROXYQUINOLIN-2(1H)-ONE AS AGONIST OF THE β2 ADRENERGIC RECEPTOR

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012513424A true JP2012513424A (ja) 2012-06-14
JP5645844B2 JP5645844B2 (ja) 2014-12-24

Family

ID=40383583

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011542704A Active JP5645844B2 (ja) 2008-12-22 2009-12-15 β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩

Country Status (33)

Country Link
US (1) US8563731B2 (ja)
EP (1) EP2367796B1 (ja)
JP (1) JP5645844B2 (ja)
KR (1) KR101738700B1 (ja)
CN (1) CN102264703B (ja)
AR (1) AR074792A1 (ja)
AU (1) AU2009331961B2 (ja)
BR (1) BRPI0918370B8 (ja)
CA (1) CA2748105C (ja)
CL (1) CL2011001544A1 (ja)
CO (1) CO6390056A2 (ja)
CY (1) CY1114706T1 (ja)
DK (1) DK2367796T3 (ja)
EA (1) EA019440B1 (ja)
ES (1) ES2397209T3 (ja)
HK (1) HK1156318A1 (ja)
HR (1) HRP20120941T1 (ja)
IL (1) IL213161A (ja)
ME (1) ME01497B (ja)
MX (1) MX2011006491A (ja)
MY (1) MY155609A (ja)
NZ (1) NZ592797A (ja)
PE (1) PE20110929A1 (ja)
PL (1) PL2367796T3 (ja)
PT (1) PT2367796E (ja)
SG (1) SG171992A1 (ja)
SI (1) SI2367796T1 (ja)
SM (1) SMT201300001B (ja)
TW (1) TWI412520B (ja)
UA (1) UA105913C2 (ja)
UY (1) UY32297A (ja)
WO (1) WO2010072354A1 (ja)
ZA (1) ZA201103312B (ja)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2265276B1 (es) 2005-05-20 2008-02-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2296516B1 (es) * 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) * 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) * 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) * 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2221055A1 (en) * 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP3578169A1 (en) 2009-02-26 2019-12-11 Glaxo Group Limited Pharmaceutical formulations comprising 4-{(1 r)-2-[(6-{2-[(2,6-dichlorobenzyl)oxy]ethoxy}hexyl)amino]-1-hydroxyethyl}-2-(hydroxymethyl)phenol
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one
GB0921075D0 (en) 2009-12-01 2010-01-13 Glaxo Group Ltd Novel combination of the therapeutic agents
EP2457900A1 (en) 2010-11-25 2012-05-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives having CRTh2 antagonistic behaviour
EP2463289A1 (en) 2010-11-26 2012-06-13 Almirall, S.A. Imidazo[1,2-b]pyridazine derivatives as JAK inhibitors
EP2518071A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Imidazopyridine derivatives as PI3K inhibitors
EP2518070A1 (en) 2011-04-29 2012-10-31 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as PI3K inhibitors
EP2526945A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. New CRTH2 Antagonists
EP2527344A1 (en) 2011-05-25 2012-11-28 Almirall, S.A. Pyridin-2(1H)-one derivatives useful as medicaments for the treatment of myeloproliferative disorders, transplant rejection, immune-mediated and inflammatory diseases
EP2548876A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists
EP2548863A1 (en) 2011-07-18 2013-01-23 Almirall, S.A. New CRTh2 antagonists.
EP2554544A1 (en) 2011-08-01 2013-02-06 Almirall, S.A. Pyridin-2(1h)-one derivatives as jak inhibitors
EP2578570A1 (en) 2011-10-07 2013-04-10 Almirall, S.A. Novel process for preparing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one via novel intermediates of synthesis.
EP2641900A1 (en) 2012-03-20 2013-09-25 Almirall, S.A. Novel polymorphic Crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-(R)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the ß2 adrenergic receptor.
JP6267685B2 (ja) 2012-04-13 2018-01-24 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 集合粒子
EP2668941A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Almirall, S.A. Novel dosage form and formulation of abediterol
WO2014060431A1 (en) 2012-10-16 2014-04-24 Almirall, S.A. Pyrrolotriazinone derivatives as pi3k inhibitors
EP2738172A1 (en) 2012-11-28 2014-06-04 Almirall, S.A. New bicyclic compounds as crac channel modulators
GB201222679D0 (en) 2012-12-17 2013-01-30 Glaxo Group Ltd Pharmaceutical combination products
TW201446767A (zh) 2013-02-15 2014-12-16 Almirall Sa 作為磷脂肌醇3-激酶抑製劑之吡咯並三嗪衍生物
EP2848615A1 (en) 2013-07-03 2015-03-18 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives as CRAC channel modulators
CN103864670B (zh) * 2014-03-17 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿普司特的制备方法
CN105168136B (zh) * 2015-11-08 2018-03-20 长沙佰顺生物科技有限公司 一种阿普斯特传递体及其制备方法
CN105548393A (zh) * 2015-12-14 2016-05-04 成都百裕制药股份有限公司 一种检测阿普斯特原料中杂质含量的方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07157467A (ja) * 1993-07-30 1995-06-20 Sanofi Sa ベンゼンスルホニルインドール誘導体含有医薬組成物
WO2007146715A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Novartis Ag Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
WO2008000975A1 (fr) * 2006-06-30 2008-01-03 Jean-Claude Fayard Bruleur pour realiser la combustion de substances reputees difficilement combustibles
JP2008528470A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 アステックス・セラピューティクス・リミテッド キナーゼ阻害剤としての４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩
JP2008540596A (ja) * 2005-05-20 2008-11-20 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ β２アドレナリン作動性受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT334335B (de) 1973-03-01 1976-01-10 Basf Ag Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoathanolen-(1)
US2579479A (en) 1950-01-23 1951-12-25 Syntex Sa delta 1, 4-pregnadiene-17alpha-ol-3-ones
US2837464A (en) 1955-01-11 1958-06-03 Schering Corp Process for production of dienes by corynebacteria
US2897216A (en) 1954-11-01 1959-07-28 Schering Corp Process for the preparation of steroidal dienes and intermediates obtained thereby
US3053865A (en) 1958-03-19 1962-09-11 Merck & Co Inc Novel 16-alkyl and 16-alkylene steroids and processes
GB869511A (en) 1958-05-26 1961-05-31 Upjohn Co Improvements in or relating to steroids and the manufacture thereof
US3007923A (en) 1959-01-22 1961-11-07 Lab Francais Chimiotherapie Process for the fluorination of 9beta, 11beta-epoxy and 5alpha, 6alpha-epoxy steroids
US3104246A (en) 1961-08-18 1963-09-17 Roussel Uclaf Process of preparation of beta-methasone
US3134719A (en) 1962-04-05 1964-05-26 American Cyanamid Co Calcium phosphates in tablet compressing
GB1200886A (en) 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
GB1247370A (en) 1968-12-31 1971-09-22 Allen & Hanburys Ltd Glyoxals and production thereof
US3678137A (en) 1970-10-15 1972-07-18 Smith Kline French Lab Adamantyl-substituted-alkyl 2-aminoethyl phosphates and phosphonates
BE786713A (fr) 1971-07-27 1973-01-25 Sandoz Sa Nouveaux amino-alcools, leur preparation et leur application comme medicaments
SE378109B (ja) 1972-05-19 1975-08-18 Bofors Ab
US3975391A (en) 1973-12-26 1976-08-17 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4068076A (en) 1972-12-29 1978-01-10 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5-(1-Hydroxy-2-(heterocyclic amino))ethyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2310140A1 (de) 1973-03-01 1974-09-12 Basf Ag Neue 1-phenyl-2-amino-aethanolderivate und ein verfahren zu ihrer herstellung
GB1468156A (en) 1973-07-19 1977-03-23 Ici Ltd Phenylethylamine derivatives
US4026897A (en) 1974-01-31 1977-05-31 Otsuka Pharmaceutical Company 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxycarbostyril derivatives
US4022784A (en) 1974-01-31 1977-05-10 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-substituted-carbostyril and -3,4-dihydrocarbostyril derivatives
JPS5649907B2 (ja) 1974-02-01 1981-11-25
US3994901A (en) 1974-06-13 1976-11-30 Otsuka Pharmaceutical Company Limited 5-[1-Hydroxy-2-(substituted-amino)]alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
US4145542A (en) 1974-06-13 1979-03-20 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. 5- 1-Hydroxy-2-(heterocyclic-amino)!alkyl-8-hydroxy-3,4-dihydrocarbostyril derivatives
DE2965655D1 (en) 1978-06-28 1983-07-21 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
IT7920688V0 (it) 1979-02-05 1979-02-05 Chiesi Paolo Parma Inalatore per sostanze medicamentose pulverulente, con combinata funzione di dosatore.
CY1359A (en) 1981-02-02 1987-08-07 Schering Corp Aromatic heterocyclic esters of steroids, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CY1492A (en) 1981-07-08 1990-02-16 Draco Ab Powder inhalator
ZW6584A1 (en) 1983-04-18 1985-04-17 Glaxo Group Ltd Phenethanolamine derivatives
US4570630A (en) 1983-08-03 1986-02-18 Miles Laboratories, Inc. Medicament inhalation device
GB8334494D0 (en) 1983-12-24 1984-02-01 Tanabe Seiyaku Co Carbostyril derivatives
GB2160863A (en) 1984-06-11 1986-01-02 Glaxo Group Ltd Ethanolamine compounds
FI69963C (fi) 1984-10-04 1986-09-12 Orion Yhtymae Oy Doseringsanordning
EP0286242A3 (en) 1987-03-12 1989-08-09 Glaxo Group Limited Ethanolamine derivates, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ES2039646T3 (es) 1987-11-13 1993-10-01 Glaxo Group Limited Derivados de fenetanolamina.
DE3927170A1 (de) 1989-08-17 1991-02-21 Boehringer Ingelheim Kg Inhalator
EP0416925A3 (en) 1989-09-07 1991-09-25 Glaxo Group Limited Use of 4-hydroxy-alpha 1-(((6-(4-phenylbutoxy)hexyl)amino)methyl)-1,3-benzenedimethanol or its salts in the treatment of allergy and inflammation
IT1237118B (it) 1989-10-27 1993-05-18 Miat Spa Inalatore multidose per farmaci in polvere.
US5201308A (en) 1990-02-14 1993-04-13 Newhouse Michael T Powder inhaler
GB9004781D0 (en) 1990-03-02 1990-04-25 Glaxo Group Ltd Device
SG45171A1 (en) 1990-03-21 1998-01-16 Boehringer Ingelheim Int Atomising devices and methods
GB9015522D0 (en) 1990-07-13 1990-08-29 Braithwaite Philip W Inhaler
WO1992003175A1 (en) 1990-08-11 1992-03-05 Fisons Plc Inhalation device
DE4027391A1 (de) 1990-08-30 1992-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Treibgasfreies inhalationsgeraet
US5507281A (en) 1990-08-30 1996-04-16 Boehringer Ingelheim Kg Device for initiating a mechanical switching operation in synchronism with the breathing
GR1001529B (el) 1990-09-07 1994-03-31 Elmuquimica Farm Sl Μέ?οδος για την λήψη νέων 21-εστέρων της 16-17-ακετάλης της πρ να-1,4-διενο-3,20-διόνης.
ATE164525T1 (de) 1990-09-26 1998-04-15 Pharmachemie Bv Inhalator mit einem reservoir für mehrere dosierte inhalationsmittel, mit transportvorrichtung und mit wirbelkammer
GB9026025D0 (en) 1990-11-29 1991-01-16 Boehringer Ingelheim Kg Inhalation device
AU650953B2 (en) 1991-03-21 1994-07-07 Novartis Ag Inhaler
IL107120A (en) 1992-09-29 1997-09-30 Boehringer Ingelheim Int Atomising nozzle and filter and spray generating device
DE4239402A1 (de) 1992-11-24 1994-05-26 Bayer Ag Pulverinhalator
MY115140A (en) 1992-12-18 2003-04-30 Schering Corp Inhaler for powdered medications
CA2378713C (en) 1995-06-21 2003-08-12 Asta Medica Aktiengesellschaft Pharmaceutical powder cartridge with integrated metering device and inhaler for powdered medicaments
DE19536902A1 (de) 1995-10-04 1997-04-10 Boehringer Ingelheim Int Vorrichtung zur Hochdruckerzeugung in einem Fluid in Miniaturausführung
ATE215369T1 (de) 1996-09-05 2002-04-15 Lilly Co Eli Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische agonisten
US6541669B1 (en) 1998-06-08 2003-04-01 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
US6683115B2 (en) 1999-06-02 2004-01-27 Theravance, Inc. β2-adrenergic receptor agonists
OA11558A (en) 1999-12-08 2004-06-03 Advanced Medicine Inc Beta 2-adrenergic receptor agonists.
SK287576B6 (sk) 2000-08-05 2011-03-04 Glaxo Group Limited S-fluórmetylester kyseliny 6alfa, 9alfa-difluór-17alfa-[(2- furanylkarboxyl)oxy]-11beta-hydroxy-16alfa-metyl-3-oxo-androsta- 1,4-dién-17beta-karbotiovej, spôsob jeho prípravy, farmaceutický prostriedok s jeho obsahom, jeho použitie a medziprodukty
DE10129703A1 (de) 2001-06-22 2003-01-02 Sofotec Gmbh & Co Kg Zerstäubungssystem für eine Pulvermischung und Verfahren für Trockenpulverinhalatoren
TWI249515B (en) 2001-11-13 2006-02-21 Theravance Inc Aryl aniline beta2 adrenergic receptor agonists
US6653323B2 (en) 2001-11-13 2003-11-25 Theravance, Inc. Aryl aniline β2 adrenergic receptor agonists
DE10202940A1 (de) 2002-01-24 2003-07-31 Sofotec Gmbh & Co Kg Patrone für einen Pulverinhalator
US7258118B2 (en) 2002-01-24 2007-08-21 Sofotec Gmbh & Co, Kg Pharmaceutical powder cartridge, and inhaler equipped with same
ES2195785B1 (es) 2002-05-16 2005-03-16 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2211344B1 (es) 2002-12-26 2005-10-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
PE20040950A1 (es) 2003-02-14 2005-01-01 Theravance Inc DERIVADOS DE BIFENILO COMO AGONISTAS DE LOS RECEPTORES ADRENERGICOS ß2 Y COMO ANTAGONISTAS DE LOS RECEPTORES MUSCARINICOS
ES2232306B1 (es) 2003-11-10 2006-08-01 Almirall Prodesfarma, S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
TW200531692A (en) 2004-01-12 2005-10-01 Theravance Inc Aryl aniline derivatives as β2 adrenergic receptor agonists
EP1577291A1 (en) 2004-03-17 2005-09-21 Pfizer Limited Phenylethanolamine derivatives as beta-2 agonists
EP1730103B1 (en) 2004-03-23 2010-05-26 Pfizer Limited Formamide derivatives useful as adrenoceptor
CA2569395A1 (en) 2004-06-03 2005-12-22 Theravance, Inc. Diamine .beta.2 adrenergic receptor agonists
ES2251866B1 (es) 2004-06-18 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
ES2251867B1 (es) 2004-06-21 2007-06-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de piridazin-3(2h)-ona.
WO2006014704A1 (en) 2004-07-21 2006-02-09 Theravance, Inc. DIARYL ETHER β2 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
TWI374883B (en) 2004-08-16 2012-10-21 Theravance Inc Crystalline form of a biphenyl compound
US20060205949A1 (en) 2005-03-10 2006-09-14 Theravance, Inc. Crystalline forms of a biphenyl compound
ES2296516B1 (es) 2006-04-27 2009-04-01 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2302447B1 (es) 2006-10-20 2009-06-12 Laboratorios Almirall S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor beta2 adrenergico.
ES2306595B1 (es) 2007-02-09 2009-09-11 Laboratorios Almirall S.A. Sal de napadisilato de 5-(2-((6-(2,2-difluoro-2-feniletoxi)hexil)amino)-1-hidroxietil)-8-hidroxiquinolin-2(1h)-ona como agonista del receptor adrenergico beta2.
ES2320961B1 (es) 2007-11-28 2010-03-17 Laboratorios Almirall, S.A. Derivados de 4-(2-amino-1-hidroxietil)fenol como agonistas del receptor adrenergico beta2.
EP2096105A1 (en) 2008-02-28 2009-09-02 Laboratorios Almirall, S.A. Derivatives of 4-(2-amino-1-hydroxyethyl)phenol as agonists of the b2 adrenergic receptor
EP2221297A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one and its use in the treatment of pulmonary diseases
EP2221055A1 (en) 2009-02-18 2010-08-25 Almirall, S.A. 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one for the treatment of lung function
EP2228368A1 (en) 2009-03-12 2010-09-15 Almirall, S.A. Process for manufacturing 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy) hexyl]amino}-1-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1H)-one

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH07157467A (ja) * 1993-07-30 1995-06-20 Sanofi Sa ベンゼンスルホニルインドール誘導体含有医薬組成物
JP2008528470A (ja) * 2005-01-21 2008-07-31 アステックス・セラピューティクス・リミテッド キナーゼ阻害剤としての４−（２，６−ジクロロ−ベンゾイルアミノ）−１ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸ピペリジン−４−イルアミドの酸付加塩
JP2008540596A (ja) * 2005-05-20 2008-11-20 ラボラトリオス・アルミラル・ソシエダッド・アノニマ β２アドレナリン作動性受容体のアゴニストとしての４−（２−アミノ−１−ヒドロキシエチル）フェノールの誘導体
WO2007146715A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Novartis Ag Salts of n-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1h-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2e-2-propenamide
WO2008000975A1 (fr) * 2006-06-30 2008-01-03 Jean-Claude Fayard Bruleur pour realiser la combustion de substances reputees difficilement combustibles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JPN6012005133; 橋田充: 経口投与製剤の設計と評価 , 19950210, ７６-７９、１７１-１７２頁, 株式会社薬業時報社 *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2009331961B2 (en) 2015-11-12
UY32297A (es) 2010-05-31
CN102264703A (zh) 2011-11-30
NZ592797A (en) 2012-08-31
CA2748105C (en) 2017-05-30
US8563731B2 (en) 2013-10-22
UA105913C2 (uk) 2014-07-10
EP2367796B1 (en) 2012-10-24
SG171992A1 (en) 2011-07-28
TWI412520B (zh) 2013-10-21
CN102264703B (zh) 2014-07-30
MY155609A (en) 2015-11-13
ES2397209T3 (es) 2013-03-05
PT2367796E (pt) 2013-01-23
PL2367796T3 (pl) 2013-02-28
HK1156318A1 (en) 2012-06-08
CO6390056A2 (es) 2012-02-29
JP5645844B2 (ja) 2014-12-24
TW201024265A (en) 2010-07-01
BRPI0918370B1 (pt) 2020-10-13
BRPI0918370B8 (pt) 2021-05-25
CY1114706T1 (el) 2016-10-05
IL213161A (en) 2014-09-30
MX2011006491A (es) 2011-07-13
EP2367796A1 (en) 2011-09-28
PE20110929A1 (es) 2011-12-29
DK2367796T3 (da) 2012-12-17
IL213161A0 (en) 2011-07-31
KR20110103397A (ko) 2011-09-20
EA019440B1 (ru) 2014-03-31
EA201100970A1 (ru) 2011-12-30
AU2009331961A1 (en) 2011-06-30
SI2367796T1 (sl) 2012-12-31
ZA201103312B (en) 2012-01-25
WO2010072354A1 (en) 2010-07-01
HRP20120941T1 (hr) 2012-12-31
ME01497B (me) 2014-04-20
US20110251234A1 (en) 2011-10-13
SMT201300001B (it) 2013-03-08
CA2748105A1 (en) 2010-07-01
KR101738700B1 (ko) 2017-05-22
CL2011001544A1 (es) 2011-11-11
AR074792A1 (es) 2011-02-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5645844B2 (ja) β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのメシル酸塩
JP5390402B2 (ja) β２アドレナリン受容体のアゴニストとしての、５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１Ｈ）−オンのナパジシル酸塩
JP2015028029A (ja) ５−（２−｛［６−（２，２−ジフルオロ−２−フェニルエトキシ）ヘキシル］アミノ｝−１−ヒドロキシエチル）−８−ヒドロキシキノリン−２（１ｈ）−オンおよび肺疾患の処置におけるその使用
CA2862934C (en) Polymorphic crystal forms of 5-(2-{[6-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)hexyl]amino}-1-(r)-hydroxyethyl)-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one, heminapadisylate as agonist of the .beta.2 adrenergic receptor
TW201341364A (zh) 5-(2-{[6-(2,2-二氟-2-苯基乙氧基)己基]胺基}-1-(R)-羥乙基)-8-羥基喹啉-2(1H)-酮半萘二磺酸鹽之結晶多形體、其β型結晶多形體、包含其之藥學組成物、包含其之組合物及使用其製造藥劑之用途

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20121029

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140325

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140624

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20140826

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140929

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20141028

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20141104

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5645844

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250