JPH07157467A - ベンゼンスルホニルインドール誘導体含有医薬組成物 - Google Patents
ベンゼンスルホニルインドール誘導体含有医薬組成物Info
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- JPH07157467A JPH07157467A JP6178114A JP17811494A JPH07157467A JP H07157467 A JPH07157467 A JP H07157467A JP 6178114 A JP6178114 A JP 6178114A JP 17811494 A JP17811494 A JP 17811494A JP H07157467 A JPH07157467 A JP H07157467A
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
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- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 平滑筋細胞の増殖を含む疾患の予防または治
療に有用な医薬または獣医薬組成物の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）で示される少なくとも１つのイ
ンドール誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有
することを特徴とする平滑筋細胞の増殖を含む疾患の予
防または治療用医薬組成物，ならびに式（Ｉ）において
Ａｍが基−ＮＨＲ８であるインドール誘導体およびその
医薬的に許容される液。 〔式中，Ａｍは基−ＮＨＲ８あるいはＮ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ基等であり，
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基，Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル基；Ｒ１，Ｒ８はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；Ｒ２，
Ｒ３はＨ，メチル基，エチル基，ハロゲン；であり，ｎ
は２，３，４を表す〕 【効果】 本発明の医薬または獣医薬組成物は、平滑筋
細胞の増殖を含む疾患の予防または治療に有効であっ
た。
療に有用な医薬または獣医薬組成物の提供。 【構成】 一般式（Ｉ）で示される少なくとも１つのイ
ンドール誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有
することを特徴とする平滑筋細胞の増殖を含む疾患の予
防または治療用医薬組成物，ならびに式（Ｉ）において
Ａｍが基−ＮＨＲ８であるインドール誘導体およびその
医薬的に許容される液。 〔式中，Ａｍは基−ＮＨＲ８あるいはＮ−メチル−Ｎ−
（３，４−ジメトキシフェネチル）アミノ基等であり，
Ｒ１はＣ１〜Ｃ６アルキル基，Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキ
ル基；Ｒ１，Ｒ８はＨ，Ｃ１〜Ｃ４アルキル基；Ｒ２，
Ｒ３はＨ，メチル基，エチル基，ハロゲン；であり，ｎ
は２，３，４を表す〕 【効果】 本発明の医薬または獣医薬組成物は、平滑筋
細胞の増殖を含む疾患の予防または治療に有効であっ
た。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、医薬製造用インドール
誘導体の新規使用に関する。さらに詳細には、本発明
は、医薬製造用の一般式(Ｉ)：
誘導体の新規使用に関する。さらに詳細には、本発明
は、医薬製造用の一般式(Ｉ)：
【化７】 [式中、Ａｍは、下記式(ａ)および(ｂ)：
【化８】
【化９】 から選択され、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜
Ｃ6シクロアルキル基を表し、Ｒ1は、水素またはＣ1〜
Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3は、同一または異
なって、水素、メチル基、エチル基またはハロゲンを表
し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基また
はハロゲンを表し、Ｒ7は、水素またはハロゲンを表
し、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ9
は、水素を表すか、またはＲ8およびＲ9は、一緒になっ
てメチレン基を形成し、ｍは、１または２を表し、ｎ
は、２、３または４を表す]で示されるベンゼンスルホ
ニルインドール誘導体およびその医薬的に許容される塩
の新規使用に関する。
Ｃ6シクロアルキル基を表し、Ｒ1は、水素またはＣ1〜
Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3は、同一または異
なって、水素、メチル基、エチル基またはハロゲンを表
し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水
素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ１〜Ｃ４アルコキシ基また
はハロゲンを表し、Ｒ7は、水素またはハロゲンを表
し、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ9
は、水素を表すか、またはＲ8およびＲ9は、一緒になっ
てメチレン基を形成し、ｍは、１または２を表し、ｎ
は、２、３または４を表す]で示されるベンゼンスルホ
ニルインドール誘導体およびその医薬的に許容される塩
の新規使用に関する。
【０００２】
【従来の技術】最近、２０年のうちに、アテローム性動
脈硬化症の発生において内膜の平滑筋細胞の増殖が果た
す役割に非常に関心が寄せられてきた。動物において実
験的に誘発された損傷の特徴およびヒトの冠動脈におい
て発生する損傷の組織学的研究によって、アテローム性
動脈硬化症斑が平滑筋細胞の結節性増殖として始まり、
次いで、脂質で満たされた泡沫細胞(spumous cell)の蓄
積、壊死性細胞の蓄積および石灰化の蓄積によって複雑
になることが判明した。これらの発見は、平滑筋細胞の
増殖を妨害する薬剤がアテローム性動脈硬化症の予防お
よび治療において治療的価値を有するものであることを
示唆している。
脈硬化症の発生において内膜の平滑筋細胞の増殖が果た
す役割に非常に関心が寄せられてきた。動物において実
験的に誘発された損傷の特徴およびヒトの冠動脈におい
て発生する損傷の組織学的研究によって、アテローム性
動脈硬化症斑が平滑筋細胞の結節性増殖として始まり、
次いで、脂質で満たされた泡沫細胞(spumous cell)の蓄
積、壊死性細胞の蓄積および石灰化の蓄積によって複雑
になることが判明した。これらの発見は、平滑筋細胞の
増殖を妨害する薬剤がアテローム性動脈硬化症の予防お
よび治療において治療的価値を有するものであることを
示唆している。
【０００３】一方、カルシウム拮抗薬は、Ｃa++イオン
依存性プロセスを阻害する薬理的に活性な薬物の１つの
グループを構成する。それらの主な作用機序は、カルシ
ウムイオンの細胞中への進入を遮断することによって確
立される。臨床学的には、カルシウム拮抗薬は、アンギ
ナ、高血圧症および心臓性不整脈の治療において効果的
であることを示した。抗カルシウム剤が実験的損傷の後
に生じる平滑筋細胞の増殖を選択的に阻害することは、
科学文献において広く報告されてきた。したがって、こ
の機序によって、これらのカルシウム拮抗薬は、アテロ
ーム性動脈硬化症の予防および治療において有用である
ことを示す。
依存性プロセスを阻害する薬理的に活性な薬物の１つの
グループを構成する。それらの主な作用機序は、カルシ
ウムイオンの細胞中への進入を遮断することによって確
立される。臨床学的には、カルシウム拮抗薬は、アンギ
ナ、高血圧症および心臓性不整脈の治療において効果的
であることを示した。抗カルシウム剤が実験的損傷の後
に生じる平滑筋細胞の増殖を選択的に阻害することは、
科学文献において広く報告されてきた。したがって、こ
の機序によって、これらのカルシウム拮抗薬は、アテロ
ーム性動脈硬化症の予防および治療において有用である
ことを示す。
【０００４】平滑筋細胞増殖の阻害剤として研究されて
きたＣa++拮抗薬のうち、ニフェドリン、ジルチアゼム
またはベラパミルが開示されている。後者は、その分子
のＮ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)ア
ミノ鎖の存在によって特徴付けられ、他の抗カルシウム
剤は、特許出願ＥＰ−Ａ−０,３０２,７９２、０,３８
２,６１８、０,３８２,６２８および０,３８２,６２９
に開示されており、特に、３−イソプロピル−１−[４
−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチ
ル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドリジ
ンまたはファントファロンである。
きたＣa++拮抗薬のうち、ニフェドリン、ジルチアゼム
またはベラパミルが開示されている。後者は、その分子
のＮ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)ア
ミノ鎖の存在によって特徴付けられ、他の抗カルシウム
剤は、特許出願ＥＰ−Ａ−０,３０２,７９２、０,３８
２,６１８、０,３８２,６２８および０,３８２,６２９
に開示されており、特に、３−イソプロピル−１−[４
−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチ
ル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドリジ
ンまたはファントファロンである。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】驚くべきことに、かか
るＮ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)ア
ミノ鎖を含有するインドール誘導体、より一般的には、
前記特許出願の主体を形成する式(Ｉ)のインドール誘導
体およびその医薬的に許容される塩が、血管壁に対して
著しい生化学的および薬理学的特性を有することが見い
だされた。事実、これらの化合物は、例えば、大動脈細
胞、腸間膜動脈細胞、大腿動脈細胞または頸動脈細胞な
どの平滑筋細胞の増殖を阻害する能力を示した。
るＮ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)ア
ミノ鎖を含有するインドール誘導体、より一般的には、
前記特許出願の主体を形成する式(Ｉ)のインドール誘導
体およびその医薬的に許容される塩が、血管壁に対して
著しい生化学的および薬理学的特性を有することが見い
だされた。事実、これらの化合物は、例えば、大動脈細
胞、腸間膜動脈細胞、大腿動脈細胞または頸動脈細胞な
どの平滑筋細胞の増殖を阻害する能力を示した。
【０００６】他方、研究された実験的条件下で、ベラパ
ミルおよびファントファロンは、一般に、かかる特性を
全く有しないことを示すか、あるいは、高投与量または
亜毒性投与量でこれらの特性を有することを示した。
ミルおよびファントファロンは、一般に、かかる特性を
全く有しないことを示すか、あるいは、高投与量または
亜毒性投与量でこれらの特性を有することを示した。
【０００７】したがって、式(Ｉ)の化合物およびその医
薬的に許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬ま
たは獣医薬組成物は、例えば、血管の平滑筋細胞の増殖
が重要な病原性事象として開示されている経管冠動脈形
成術後の再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を予防ま
たは治療するのに有用である。
薬的に許容される塩、ならびにそれらを含有する医薬ま
たは獣医薬組成物は、例えば、血管の平滑筋細胞の増殖
が重要な病原性事象として開示されている経管冠動脈形
成術後の再狭窄またはアテローム性動脈硬化症を予防ま
たは治療するのに有用である。
【０００８】したがって、本発明の第１の課題は、平滑
筋細胞の増殖を含む疾患を予防または治療する医薬の製
造のための、式(Ｉ)で示される少なくとも１つのインド
ール誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用に関
する。
筋細胞の増殖を含む疾患を予防または治療する医薬の製
造のための、式(Ｉ)で示される少なくとも１つのインド
ール誘導体またはその医薬的に許容される塩の使用に関
する。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、活性成分とし
て少なくとも１つの一般式(Ｉ)：
て少なくとも１つの一般式(Ｉ)：
【化１０】 [式中、Ａｍは、下記式(ａ)および(ｂ)：
【化１１】
【化１２】 で示される基から選択され、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基
またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、Ｒ1は、水素
またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3は、同
一または異なって、水素、メチル基、エチル基またはハ
ロゲンを表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異な
って、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
基またはハロゲンを表し、Ｒ7は、水素またはハロゲン
を表し、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し、Ｒ9は、水素を表すか、またはＲ8およびＲ9は、一
緒になってメチレン基を形成し、ｍは、１または２を表
し、ｎは、２、３または４を表す]で示されるインドー
ル誘導体またはその医薬的に許容される塩の１つを含有
することを特徴とする平滑筋細胞の増殖を含む疾患の予
防または治療用の医薬または獣医薬組成物を提供するも
のである。
またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、Ｒ1は、水素
またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ2およびＲ3は、同
一または異なって、水素、メチル基、エチル基またはハ
ロゲンを表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異な
って、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ
基またはハロゲンを表し、Ｒ7は、水素またはハロゲン
を表し、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表
し、Ｒ9は、水素を表すか、またはＲ8およびＲ9は、一
緒になってメチレン基を形成し、ｍは、１または２を表
し、ｎは、２、３または４を表す]で示されるインドー
ル誘導体またはその医薬的に許容される塩の１つを含有
することを特徴とする平滑筋細胞の増殖を含む疾患の予
防または治療用の医薬または獣医薬組成物を提供するも
のである。
【００１０】前記定義において、Ｒは、特に、メチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはシク
ロプロピル基を表し、Ｒ1は、特に、メチル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、特に、塩素または臭素を表し、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6は、特に、メチル基、メトキシ基または塩
素を表し、Ｒ7は、特に、塩素を表し、Ｒ8は、特に、メ
チル基を表す。
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基またはシク
ロプロピル基を表し、Ｒ1は、特に、メチル基を表し、
Ｒ2およびＲ3は、特に、塩素または臭素を表し、Ｒ4、
Ｒ5およびＲ6は、特に、メチル基、メトキシ基または塩
素を表し、Ｒ7は、特に、塩素を表し、Ｒ8は、特に、メ
チル基を表す。
【００１１】式(Ｉ)の化合物のある特定のクラスは、Ｒ
がイソプロピル基またはシクロプロピル基を表し、Ｒ2
およびＲ3は、同一であり、水素を表す化合物によって
代表される。
がイソプロピル基またはシクロプロピル基を表し、Ｒ2
およびＲ3は、同一であり、水素を表す化合物によって
代表される。
【００１２】式(Ｉ)の化合物の他のクラスは、Ｒ7が水
素を表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうちの１つが水素、メ
チル基またはメトキシ基を表し、残りの２つは、メチル
基またはメトキシ基を表す化合物によって代表される。
素を表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6のうちの１つが水素、メ
チル基またはメトキシ基を表し、残りの２つは、メチル
基またはメトキシ基を表す化合物によって代表される。
【００１３】式(Ｉ)の化合物の他のクラスは、置換アル
コキシベンゼンスルホニル鎖がインドール環の２位にあ
り、特に、４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメト
キシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル基を表す化合物によって形成される。
コキシベンゼンスルホニル鎖がインドール環の２位にあ
り、特に、４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメト
キシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニ
ル基を表す化合物によって形成される。
【００１４】前記式(Ｉ)の化合物の医薬的に許容される
塩の例としては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、パモエート(pamoate)、コハク酸塩、ヘキサメート
(hexamate)、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスル
ホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチ
ル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコネート(citraco
nate)、アスパラギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリ
ン酸塩、イタコン酸塩、グルコール酸塩、ｐ−アミノ安
息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およ
びテオフィリン酢酸塩などの有機酸から形成される塩な
らびにリシン塩またはヒスチジン塩などのアミノ酸から
形成される塩、あるいは、別法としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩および
硝酸塩などの無機酸から形成された塩が挙げられる。
塩の例としては、シュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸
塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸
塩、パモエート(pamoate)、コハク酸塩、ヘキサメート
(hexamate)、ビスメチレンサリチル酸塩、エタンジスル
ホン酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酒石酸塩、サリチ
ル酸塩、クエン酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸
塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、シトラコネート(citraco
nate)、アスパラギン酸塩、パルミチン酸塩、ステアリ
ン酸塩、イタコン酸塩、グルコール酸塩、ｐ−アミノ安
息香酸塩、グルタミン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩およ
びテオフィリン酢酸塩などの有機酸から形成される塩な
らびにリシン塩またはヒスチジン塩などのアミノ酸から
形成される塩、あるいは、別法としては、塩酸塩、臭化
水素酸塩、硫酸塩、スルファミン酸塩、リン酸塩および
硝酸塩などの無機酸から形成された塩が挙げられる。
【００１５】この新規使用において有用な化合物の例と
しては、前記特許出願に開示されている、以下の式(Ｉ)
のインドール誘導体が挙げられる：１−メチル−３−イ
ソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４
−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼン
スルホニル]インドール・シュウ酸水素塩(以下、ＳＲ
３３８０５ Ａとも記す)、１−メチル−２−{４−[３−
(６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ
−イソキノール−２−イル)プロポキシ]ベンゼンスルホ
ニル}−３−イソプロピルインドール・フマル酸水素塩
(以下、ＳＲ ３３９０５ Ａとも記す)、１−メチル−３
−イソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−
(３,４,５−トリメトキシフェネチル)アミノ]プロポキ
シ}ベンゼンスルホニル]インドール・塩酸塩(以下、Ｓ
Ｒ ３４０４１ Ａとも記す)、１−メチル−３−イソプ
ロピル−２−[４−{３−[Ｎ−(３,４,５−トリメチルフ
ェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]イン
ドール・塩酸塩(以下、ＳＲ ３４０７９ Ａとも記す)。
しては、前記特許出願に開示されている、以下の式(Ｉ)
のインドール誘導体が挙げられる：１−メチル−３−イ
ソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４
−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼン
スルホニル]インドール・シュウ酸水素塩(以下、ＳＲ
３３８０５ Ａとも記す)、１−メチル−２−{４−[３−
(６,７−ジメトキシ−１,２,３,４−テトラヒドロ−Ｎ
−イソキノール−２−イル)プロポキシ]ベンゼンスルホ
ニル}−３−イソプロピルインドール・フマル酸水素塩
(以下、ＳＲ ３３９０５ Ａとも記す)、１−メチル−３
−イソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−
(３,４,５−トリメトキシフェネチル)アミノ]プロポキ
シ}ベンゼンスルホニル]インドール・塩酸塩(以下、Ｓ
Ｒ ３４０４１ Ａとも記す)、１−メチル−３−イソプ
ロピル−２−[４−{３−[Ｎ−(３,４,５−トリメチルフ
ェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]イン
ドール・塩酸塩(以下、ＳＲ ３４０７９ Ａとも記す)。
【００１６】式(Ｉ)の化合物のうち、式：
【化１３】 で示される１−メチル−３−イソプロピル−２−[４−
{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチ
ル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドール
(以下、ＳＲ ３３８０５とも記す)およびその医薬的に
許容される塩は、平滑筋細胞の増殖に関して最も関心の
ある阻害性を示した。これに関連して、ＳＲ３３８０５
およびその医薬的に許容される塩は、本発明に係る好ま
しい化合物を構成する。
{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチ
ル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドール
(以下、ＳＲ ３３８０５とも記す)およびその医薬的に
許容される塩は、平滑筋細胞の増殖に関して最も関心の
ある阻害性を示した。これに関連して、ＳＲ３３８０５
およびその医薬的に許容される塩は、本発明に係る好ま
しい化合物を構成する。
【００１７】ＳＲ ３３８０５のシュウ酸水素塩形は、
特許出願ＥＰ−Ａ−０,３０２,７９３に詳細に開示され
ているが、この化合物の他の塩は、実施例として挙げら
れていない。
特許出願ＥＰ−Ａ−０,３０２,７９３に詳細に開示され
ているが、この化合物の他の塩は、実施例として挙げら
れていない。
【００１８】しかしながら、シュウ酸塩アニオンは、医
薬的に許容される塩の形成のための第一の選択の対イオ
ンを構成しないと認識されている。
薬的に許容される塩の形成のための第一の選択の対イオ
ンを構成しないと認識されている。
【００１９】いま、ＳＲ ３３８０５のメタンスルホン
酸塩(以下、ＳＲ ３３８０５ Ｃとも記す)は、医薬の調
製における使用について、より一般的には、医薬または
獣医薬組成物について、それに不可欠な性質を与える１
組の基準によって特に好都合な化合物を構成することが
見いだされた。
酸塩(以下、ＳＲ ３３８０５ Ｃとも記す)は、医薬の調
製における使用について、より一般的には、医薬または
獣医薬組成物について、それに不可欠な性質を与える１
組の基準によって特に好都合な化合物を構成することが
見いだされた。
【００２０】例えば、ＳＲ ３３８０５の他の塩とは反
対に、この化合物のメタンスルホン酸塩は、良好な水溶
性を有しており、注射用溶液、例えば、５％以下の濃度
の注射用溶液の調製のために非常に好適であることを示
した。
対に、この化合物のメタンスルホン酸塩は、良好な水溶
性を有しており、注射用溶液、例えば、５％以下の濃度
の注射用溶液の調製のために非常に好適であることを示
した。
【００２１】ＳＲ ３３８０５ Ｃ、ＳＲ ３３８０５ Ａ
(ＳＲ ３３８０５酸シュウ酸塩)およびＳＲ ３３８０５
Ｂ(ＳＲ ３３８０５フマル酸塩)で行った溶解度試験
は、以下の溶解度を示した：
(ＳＲ ３３８０５酸シュウ酸塩)およびＳＲ ３３８０５
Ｂ(ＳＲ ３３８０５フマル酸塩)で行った溶解度試験
は、以下の溶解度を示した：
【００２２】
【表１】
【００２３】同様に、ＳＲ ３３８０５ Ｃは、吸湿性の
徴候を示さず、種々の貯蔵条件下で良好な安定性を有し
ており、これらの基準によって非常に劣っていることを
示すＳＲ ３３８０５の他の塩とは反対に、医薬または
獣医薬形態の調製のための使用に適合しうる結晶形態で
得られる。
徴候を示さず、種々の貯蔵条件下で良好な安定性を有し
ており、これらの基準によって非常に劣っていることを
示すＳＲ ３３８０５の他の塩とは反対に、医薬または
獣医薬形態の調製のための使用に適合しうる結晶形態で
得られる。
【００２４】したがって、本発明のもう１つの課題は、
新規生成物としてのＳＲ ３３８０５のメタンスルホン
酸塩に関する。
新規生成物としてのＳＲ ３３８０５のメタンスルホン
酸塩に関する。
【００２５】同様に、本発明は、実質的に、医薬ビヒク
ルまたは好適な賦形剤と組み合わせて活性成分としてＳ
Ｒ ３３８０５メタンスルホン酸塩を含有する医薬また
は獣医薬組成物である医薬に関する。
ルまたは好適な賦形剤と組み合わせて活性成分としてＳ
Ｒ ３３８０５メタンスルホン酸塩を含有する医薬また
は獣医薬組成物である医薬に関する。
【００２６】前記に概略記載した理由のために、ＳＲ
３３８０５メタンスルホン酸塩は、本発明の特に好まし
い化合物を構成する。
３３８０５メタンスルホン酸塩は、本発明の特に好まし
い化合物を構成する。
【００２７】また、別のインドール誘導体、すなわち、
１−メチル−３−イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−
メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンスルホニル}インド
ール(以下、ＳＲ ３４５４９とも記す)は、その平滑筋
細胞増殖阻害剤としての強い活性のため、およびその心
臓血管系に対する非常に穏和な活性または活性欠如のた
めに非常に有用であることを示した。事実、この化合物
は、in vitroで試験すると、カルシウム・トランスロケ
ーションの阻害特性が全くないことが明らかであった。
１−メチル−３−イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−
メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンスルホニル}インド
ール(以下、ＳＲ ３４５４９とも記す)は、その平滑筋
細胞増殖阻害剤としての強い活性のため、およびその心
臓血管系に対する非常に穏和な活性または活性欠如のた
めに非常に有用であることを示した。事実、この化合物
は、in vitroで試験すると、カルシウム・トランスロケ
ーションの阻害特性が全くないことが明らかであった。
【００２８】したがって、本発明は、ＳＲ ３４５４
９、および、より一般的には、Ａｍが−ＮＨＲ8を表す
式(Ｉ)で示される新規インドール誘導体、およびその医
薬的に許容される塩にも関する。
９、および、より一般的には、Ａｍが−ＮＨＲ8を表す
式(Ｉ)で示される新規インドール誘導体、およびその医
薬的に許容される塩にも関する。
【００２９】
【実施例】式(Ｉ)の化合物およびその医薬的に許容され
る塩の平滑筋細胞増殖に対する阻害特性は、以下に記載
する種々の生化学的および薬理学的試験を使用して示さ
れた。
る塩の平滑筋細胞増殖に対する阻害特性は、以下に記載
する種々の生化学的および薬理学的試験を使用して示さ
れた。
【００３０】Ｉ．「in vitro」試験「 in vitro」試験は、静止状態でヒト大動脈の平滑筋細胞
を使用して行った(試験当たり１０3細胞)。細胞増殖を
誘発する薬剤を５％添加した最小イーグル培地の存在下
で、これらの細胞をインキュベートした。対照と比較し
て、種々の漸増濃度の被験化合物でこれらの試験を行っ
た。３日間インキュベートした後、トリプシンの添加に
よって細胞増殖を停止させ、結果を、細胞増殖を５０％
阻害する濃度(ＩＣ50)として表した。ファントファロ
ン、ベラパミルまたはニフェジピンと比較して、以下の
結果を記録した。
を使用して行った(試験当たり１０3細胞)。細胞増殖を
誘発する薬剤を５％添加した最小イーグル培地の存在下
で、これらの細胞をインキュベートした。対照と比較し
て、種々の漸増濃度の被験化合物でこれらの試験を行っ
た。３日間インキュベートした後、トリプシンの添加に
よって細胞増殖を停止させ、結果を、細胞増殖を５０％
阻害する濃度(ＩＣ50)として表した。ファントファロ
ン、ベラパミルまたはニフェジピンと比較して、以下の
結果を記録した。
【００３１】ａ) 誘発剤：ウシ胎児血清
【００３２】
【表２】
【００３３】０.０９〜３μＭのＩＣ50を示す医薬的に
許容される塩形の他の式(Ｉ)の化合物を用いて同様の試
験を行った。
許容される塩形の他の式(Ｉ)の化合物を用いて同様の試
験を行った。
【００３４】ｂ) 誘発剤：胎児成長因子
【００３５】
【表３】
【００３６】ｃ) 誘発剤：血小板由来成長因子
【００３７】
【表４】
【００３８】II．「in vivo」試験 １) ラットにおけるビタミンＤ3による治療後のＣa++
サーチャージの阻害 ビタミンＤ3 ３００,０００ＩＵ／kgを筋肉内投与し、
次いで、被験化合物の日用量を経口投与したラットに対
して、試験を行った。被験化合物を使用する経口治療を
３日間続けた後、該動物を殺し、次いで、Ｃa++を種々
の動脈領域(大腿動脈、腸間膜動脈、大動脈など)におい
てアッセイした。この試験において、ＳＲ ３３８０５
Ｃ ２mg／kgを１日２回投与した場合、大動脈において
Ｃa++サーチャージの阻害に有意な効果を及ぼした。５m
g／kgを１日２回投与した場合、腸間膜動脈において同
様に有意な効果が記録された。比較として、同一の実験
条件下で試験したファントファロンは、１００mg／kgを
１日２回投与した場合、総Ｃa++含量の有意な減少を誘
発した。結果として、この試験において、ＳＲ ３３８
０５ Ｃは、ファントファロンよりも２０〜５０倍高い
活性であることを示した。同一の実験条件下で、ベラパ
ミルは、ＳＲ ３３８０５ Ｃよりも１５〜３０倍低い活
性であることを示した。
サーチャージの阻害 ビタミンＤ3 ３００,０００ＩＵ／kgを筋肉内投与し、
次いで、被験化合物の日用量を経口投与したラットに対
して、試験を行った。被験化合物を使用する経口治療を
３日間続けた後、該動物を殺し、次いで、Ｃa++を種々
の動脈領域(大腿動脈、腸間膜動脈、大動脈など)におい
てアッセイした。この試験において、ＳＲ ３３８０５
Ｃ ２mg／kgを１日２回投与した場合、大動脈において
Ｃa++サーチャージの阻害に有意な効果を及ぼした。５m
g／kgを１日２回投与した場合、腸間膜動脈において同
様に有意な効果が記録された。比較として、同一の実験
条件下で試験したファントファロンは、１００mg／kgを
１日２回投与した場合、総Ｃa++含量の有意な減少を誘
発した。結果として、この試験において、ＳＲ ３３８
０５ Ｃは、ファントファロンよりも２０〜５０倍高い
活性であることを示した。同一の実験条件下で、ベラパ
ミルは、ＳＲ ３３８０５ Ｃよりも１５〜３０倍低い活
性であることを示した。
【００３９】２) 内皮の損傷後にウサギの頸動脈にお
いて誘発されるミオインティマール(myointimal)増殖の
阻害 この目的のために、頸動脈の内皮を除去したウサギを使
用した。損傷の２時間後、被験化合物を経口投与した。
１６日間、毎日、経口治療を続け、次いで、体型測定法
によって内膜および中膜の表面積を測定した。この結果
から、１.５mg／kgの投与量で１６日間治療した後、Ｓ
Ｒ ３３８０５Ｃがミオインティマール増殖を有意に阻
害した(−５８％)ことが判明した。試験した最大投与量
で、ニフェジピン(６mg／kgまたは６mg／kgを２回)、フ
ァントファロン(１２mg／kg)、ベラパミル(６mg／kgを
２回)またはジルチアゼム(６mg／kgを２回)は、ミオイ
ンティマール過形成に対して全く有意な効果を示さなか
った。これらの種々の結果から、式(Ｉ)のインドール誘
導体およびその医薬的に許容される塩、特に、ＳＲ ３
３８０５のメタンスルホン酸塩形が、平滑筋細胞増殖の
阻害剤として、他の抗カルシウム剤、すなわち、ベラパ
ミル、ファントファロンまたはニフェジピンよりもかな
り優れていることが判明した。
いて誘発されるミオインティマール(myointimal)増殖の
阻害 この目的のために、頸動脈の内皮を除去したウサギを使
用した。損傷の２時間後、被験化合物を経口投与した。
１６日間、毎日、経口治療を続け、次いで、体型測定法
によって内膜および中膜の表面積を測定した。この結果
から、１.５mg／kgの投与量で１６日間治療した後、Ｓ
Ｒ ３３８０５Ｃがミオインティマール増殖を有意に阻
害した(−５８％)ことが判明した。試験した最大投与量
で、ニフェジピン(６mg／kgまたは６mg／kgを２回)、フ
ァントファロン(１２mg／kg)、ベラパミル(６mg／kgを
２回)またはジルチアゼム(６mg／kgを２回)は、ミオイ
ンティマール過形成に対して全く有意な効果を示さなか
った。これらの種々の結果から、式(Ｉ)のインドール誘
導体およびその医薬的に許容される塩、特に、ＳＲ ３
３８０５のメタンスルホン酸塩形が、平滑筋細胞増殖の
阻害剤として、他の抗カルシウム剤、すなわち、ベラパ
ミル、ファントファロンまたはニフェジピンよりもかな
り優れていることが判明した。
【００４０】式(Ｉ)のインドール誘導体およびその医薬
的に許容される塩は、前記特許出願の記載に従って調製
される。
的に許容される塩は、前記特許出願の記載に従って調製
される。
【００４１】例えば、これらの化合物は、一般式(Ｉ
Ｉ)：
Ｉ)：
【化１４】 [式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ7は、前記定義と同
じである]で示される４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル誘導体を一般式(ＩＩＩ)または(ＩＩＩ')：
じである]で示される４−ヒドロキシベンゼンスルホニ
ル誘導体を一般式(ＩＩＩ)または(ＩＩＩ')：
【化１５】
【化１６】 [式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ8、Ｒ9、ｍおよびｎは、前記
定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲン、好ましくは臭素
を表し、Ｒ8'は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し、Ｚは、te
rtブトキシカルボニル(ＢＯＣ)などの保護基を表す]で
示されるハロゲニドで処理することによって調製され
る。該反応は、炭酸のアルカリ金属塩、アルカリ金属の
水酸化物、アルカリ金属の水素化物またはアルカリ金属
アルコキシドなどの塩基性試薬の存在下で行われて、Ａ
ｍが(ｂ)基である式(Ｉ)の化合物が得られるか、または
Ｎ−保護化合物が得られ、次いで、トリフルオロ酢酸に
よって処理されてＡｍが(ａ)基である式(Ｉ)の化合物が
得られ、この式(Ｉ)の化合物は、所望により、好適な酸
と反応させて、この化合物の医薬的に許容される塩を形
成してもよい。
定義と同じであり、Ｈalは、ハロゲン、好ましくは臭素
を表し、Ｒ8'は、(Ｃ1〜Ｃ4)アルキルを表し、Ｚは、te
rtブトキシカルボニル(ＢＯＣ)などの保護基を表す]で
示されるハロゲニドで処理することによって調製され
る。該反応は、炭酸のアルカリ金属塩、アルカリ金属の
水酸化物、アルカリ金属の水素化物またはアルカリ金属
アルコキシドなどの塩基性試薬の存在下で行われて、Ａ
ｍが(ｂ)基である式(Ｉ)の化合物が得られるか、または
Ｎ−保護化合物が得られ、次いで、トリフルオロ酢酸に
よって処理されてＡｍが(ａ)基である式(Ｉ)の化合物が
得られ、この式(Ｉ)の化合物は、所望により、好適な酸
と反応させて、この化合物の医薬的に許容される塩を形
成してもよい。
【００４２】別法としては、式(Ｉ)の化合物は、式(Ｉ
Ｉ)のインドール誘導体を一般式(ＩＶ)： Ｈal−(ＣＨ2)n−Ｈal (ＩＶ) [式中、Ｈalおよびｎは、前記定義と同じである]で示さ
れるジハロアルカンと反応させることによって製造され
てもよく、該反応は、炭酸のアルカリ金属塩、アルカリ
金属の水素化物、アルカリ金属の水酸化物またはアルカ
リ金属アルコキシドなどの塩基性試薬の存在下、メチル
エチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中で行われて、ハロアルコキシベンゼンスルホニ
ルインドール誘導体が得られる。次いで、得られたハロ
アルコキシベンゼンスルホニルインドール誘導体を一般
式(Ｖ)： Ｈ−Ａｍ (Ｖ) [式中、Ａｍは、前記定義と同じである]で示されるアミ
ンと反応させ、該反応は、極性または非極性溶媒中、酸
スキャベンジャーの存在下または過剰の式(Ｖ)のアミン
の存在下で行われて、式(Ｉ)の化合物が得られ、所望に
より好適な酸と反応させて、この化合物の医薬的に許容
される塩を形成する。
Ｉ)のインドール誘導体を一般式(ＩＶ)： Ｈal−(ＣＨ2)n−Ｈal (ＩＶ) [式中、Ｈalおよびｎは、前記定義と同じである]で示さ
れるジハロアルカンと反応させることによって製造され
てもよく、該反応は、炭酸のアルカリ金属塩、アルカリ
金属の水素化物、アルカリ金属の水酸化物またはアルカ
リ金属アルコキシドなどの塩基性試薬の存在下、メチル
エチルケトンまたはＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドなど
の溶媒中で行われて、ハロアルコキシベンゼンスルホニ
ルインドール誘導体が得られる。次いで、得られたハロ
アルコキシベンゼンスルホニルインドール誘導体を一般
式(Ｖ)： Ｈ−Ａｍ (Ｖ) [式中、Ａｍは、前記定義と同じである]で示されるアミ
ンと反応させ、該反応は、極性または非極性溶媒中、酸
スキャベンジャーの存在下または過剰の式(Ｖ)のアミン
の存在下で行われて、式(Ｉ)の化合物が得られ、所望に
より好適な酸と反応させて、この化合物の医薬的に許容
される塩を形成する。
【００４３】本発明の医薬は、医薬または獣医薬組成物
を構成する場合、前記特許出願に記載の公知の方法で、
実質的には、少なくとも１つの式(Ｉ)のインドール誘導
体またはその医薬的に許容される塩の１つを医薬ビヒク
ルまたは好適な賦形剤と組み合わせて調製される。
を構成する場合、前記特許出願に記載の公知の方法で、
実質的には、少なくとも１つの式(Ｉ)のインドール誘導
体またはその医薬的に許容される塩の１つを医薬ビヒク
ルまたは好適な賦形剤と組み合わせて調製される。
【００４４】最終的には、式(Ｉ)のインドール誘導体お
よびその医薬的に許容される塩は、一般的には、６０kg
のヒトについて、選択された経路に応じて、２〜８００
mgの範囲の日用量である前記特許出願において推奨され
た投与量と同様の投与量で治療のために使用される。
よびその医薬的に許容される塩は、一般的には、６０kg
のヒトについて、選択された経路に応じて、２〜８００
mgの範囲の日用量である前記特許出願において推奨され
た投与量と同様の投与量で治療のために使用される。
【００４５】以下の実施例は、本発明を限定するもので
はなく、ＳＲ ３３８０５ Ｃおよびそれを含有する医薬
組成物の調製を説明する。
はなく、ＳＲ ３３８０５ Ｃおよびそれを含有する医薬
組成物の調製を説明する。
【００４６】実施例１ １−メチル−３−イソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−
メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)アミノ]プ
ロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドール・メタンスル
ホン酸塩の製造 ２−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−３−イソプ
ロピル−１−メチルインドール９.９g(０.００３mol)の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１６５ml中混合物を微粉
砕した炭酸カリウム無水物２９g(０.２１mol)を添加し
た。該混合物を０.５時間撹拌し、９０％１−クロロ−
３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)
アミノ]プロピル・シュウ酸水素塩１３.３g(０.０３３m
ol)を添加した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、
撹拌しつつ室温に戻した。氷水４５０mlを注ぎ、該混合
物を０.２５時間撹拌した。ジエチルエーテル１５０ml
で３回抽出し、水１５０mlで２回洗浄し、次いで、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。得られたエーテル溶液に、エ
チルエーテル５０mlに溶解したメタンスルホン酸３.５g
を添加し、２４時間結晶化させた。排水し、エチルエー
テルで洗浄し、次いで、５０℃で真空乾燥させた。この
方法で、１−メチル−３−イソプロピル−２−[４−{３
−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)ア
ミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドール・メ
タンスルホン酸塩を結晶状の白色固体形態で得た。融
点：１６６℃(６／４の酢酸エチル／イソプロパノー
ル)。
メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)アミノ]プ
ロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドール・メタンスル
ホン酸塩の製造 ２−(４−ヒドロキシベンゼンスルホニル)−３−イソプ
ロピル−１−メチルインドール９.９g(０.００３mol)の
Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド１６５ml中混合物を微粉
砕した炭酸カリウム無水物２９g(０.２１mol)を添加し
た。該混合物を０.５時間撹拌し、９０％１−クロロ−
３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)
アミノ]プロピル・シュウ酸水素塩１３.３g(０.０３３m
ol)を添加した。該混合物を１００℃で１時間加熱し、
撹拌しつつ室温に戻した。氷水４５０mlを注ぎ、該混合
物を０.２５時間撹拌した。ジエチルエーテル１５０ml
で３回抽出し、水１５０mlで２回洗浄し、次いで、硫酸
ナトリウムで乾燥させた。得られたエーテル溶液に、エ
チルエーテル５０mlに溶解したメタンスルホン酸３.５g
を添加し、２４時間結晶化させた。排水し、エチルエー
テルで洗浄し、次いで、５０℃で真空乾燥させた。この
方法で、１−メチル−３−イソプロピル−２−[４−{３
−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェネチル)ア
ミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インドール・メ
タンスルホン酸塩を結晶状の白色固体形態で得た。融
点：１６６℃(６／４の酢酸エチル／イソプロパノー
ル)。
【００４７】実施例２ １−メチル−３−イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−
メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンスルホニル}インド
ール・塩酸塩の製造 １−メチル−３−イソプロピル−２−[４−(３−ブロモ
プロポキシ)ベンゼンスルホニル]インドール５.５g(０.
０１４５mol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド７０mlに
溶かし、次いで、該反応混合物を０℃で冷却した。次い
で、メチルアミンのメタノール中３％溶液６.７mlを添
加し、該反応混合物を室温で１２〜１４時間放置した。
該反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、ジエチルエーテル中の塩酸を添加して、塩酸塩を形
成させた。次いで、酢酸エチル中で再結晶を行った。こ
の方法において、１−メチル−３−イソプロピル−２−
{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンス
ルホニル}インドール・塩酸塩２.８gを得た。 収率：４４.２％。 融点：１２７℃(酢酸エチル)。
メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンスルホニル}インド
ール・塩酸塩の製造 １−メチル−３−イソプロピル−２−[４−(３−ブロモ
プロポキシ)ベンゼンスルホニル]インドール５.５g(０.
０１４５mol)をＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミド７０mlに
溶かし、次いで、該反応混合物を０℃で冷却した。次い
で、メチルアミンのメタノール中３％溶液６.７mlを添
加し、該反応混合物を室温で１２〜１４時間放置した。
該反応混合物を水中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出
し、ジエチルエーテル中の塩酸を添加して、塩酸塩を形
成させた。次いで、酢酸エチル中で再結晶を行った。こ
の方法において、１−メチル−３−イソプロピル−２−
{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンス
ルホニル}インドール・塩酸塩２.８gを得た。 収率：４４.２％。 融点：１２７℃(酢酸エチル)。
【００４８】実施例３ ３−イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)
プロポキシ]ベンゼンスルホニル}−インドール・シュウ
酸塩の製造 ３−イソプロピル−２−{４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル)−インドール３.１５g(０.０１mol)をジメチル
スルホキシド２０mlに溶かし、破砕した炭酸ナトリウム
２.５gを添加した。該反応混合物を撹拌し、Ｎ−ＢＯＣ
−Ｎ−メチル−３−アミノプロピルクロライド３.１g
(０.０１５mol)を添加した。該混合物を室温で１２〜１
４時間放置し、次いで、６５〜７０℃で５時間加熱し
た。該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
次いで、有機相を水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を蒸発させ、油状残留
物５.８gを得た。残留物をジクロロメタン５０mlおよび
トリフルオロ酢酸２０ml中に取り、該混合物を室温で１
時間撹拌した。次いで、該混合物を蒸発乾固させ(浴
温：５０℃)、残留物を水中に取った。水酸化ナトリウ
ムの溶液を添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄した。乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た後、残留物１.２６gを得、次いで、溶離液としてメタ
ノールを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付して精製した。塩基性型の所望の生成物０.５
６０gを得た。ジエチルエーテル中のシュウ酸の添加に
よってシュウ酸塩を製造した。この方法において、３−
イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)プロ
ポキシ]ベンゼンスルホニル}−インドールを得た。 収率：１４.５％。 融点：１１５℃(イソプロパノール)。
プロポキシ]ベンゼンスルホニル}−インドール・シュウ
酸塩の製造 ３−イソプロピル−２−{４−ヒドロキシベンゼンスル
ホニル)−インドール３.１５g(０.０１mol)をジメチル
スルホキシド２０mlに溶かし、破砕した炭酸ナトリウム
２.５gを添加した。該反応混合物を撹拌し、Ｎ−ＢＯＣ
−Ｎ−メチル−３−アミノプロピルクロライド３.１g
(０.０１５mol)を添加した。該混合物を室温で１２〜１
４時間放置し、次いで、６５〜７０℃で５時間加熱し
た。該反応混合物を水中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、
次いで、有機相を水で２回洗浄した。無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させた後、濾過し、溶媒を蒸発させ、油状残留
物５.８gを得た。残留物をジクロロメタン５０mlおよび
トリフルオロ酢酸２０ml中に取り、該混合物を室温で１
時間撹拌した。次いで、該混合物を蒸発乾固させ(浴
温：５０℃)、残留物を水中に取った。水酸化ナトリウ
ムの溶液を添加し、該混合物をジエチルエーテルで抽出
し、有機相を水で洗浄した。乾燥させ、溶媒を蒸発させ
た後、残留物１.２６gを得、次いで、溶離液としてメタ
ノールを使用してシリカゲルカラム上でクロマトグラフ
ィーに付して精製した。塩基性型の所望の生成物０.５
６０gを得た。ジエチルエーテル中のシュウ酸の添加に
よってシュウ酸塩を製造した。この方法において、３−
イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)プロ
ポキシ]ベンゼンスルホニル}−インドールを得た。 収率：１４.５％。 融点：１１５℃(イソプロパノール)。
【００４９】実施例４ ３−イソプロピル−２−{４−{３−[Ｎ−(３,４−ジメ
トキシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホ
ニル}−インドールの製造 前記と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した。 融点２０５℃(酢酸エチル)。
トキシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホ
ニル}−インドールの製造 前記と同様の方法を使用して、標記化合物を製造した。 融点２０５℃(酢酸エチル)。
【００５０】実施例５ 公知の製薬技術に従って、以下の組成物のゼラチンカプ
セル剤を調製した。
セル剤を調製した。
【００５１】
【表５】
【００５２】
【発明の効果】式(Ｉ)のインドール誘導体を含有する本
発明の医薬または獣医薬組成物は、平滑筋細胞の増殖を
含む疾患の予防または治療に有効であった。
発明の医薬または獣医薬組成物は、平滑筋細胞の増殖を
含む疾患の予防または治療に有効であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 401/12 209:30 217:04）
Claims (16)
- 【請求項１】 活性成分として少なくとも１つの一般式
(Ｉ)： 【化１】 [式中、Ａｍは、下記式(ａ)および(ｂ)： 【化２】 【化３】 で示される基から選択され、 Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6アルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキ
ル基を表し、 Ｒ1は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、 Ｒ2およびＲ3は、同一または異なって、水素、メチル
基、エチル基またはハロゲンを表し、 Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一または異なって、水素、Ｃ1
〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4アルコキシ基またはハロゲ
ンを表し、 Ｒ7は、水素またはハロゲンを表し、 Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、 Ｒ9は、水素を表すか、またはＲ8およびＲ9は、一緒に
なってメチレン基を形成し、 ｍは、１または２を表し、 ｎは、２、３または４を表す]で示されるインドール誘
導体またはその医薬的に許容される塩の１つを含有する
ことを特徴とする平滑筋細胞の増殖を含む疾患の予防ま
たは治療用の医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項２】 Ｒがメチル基、エチル基、ｎ−プロピル
基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、
ｎ−ヘキシル基またはシクロプロピル基を表し、Ｒ1が
メチル基を表し、Ｒ2およびＲ3が塩素または臭素を表
し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6がメチル基、メトキシ基または
塩素を表し、Ｒ7が塩素を表し、Ｒ8がメチル基を表す請
求項１記載の医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項３】 Ｒがイソプロピル基またはシクロプロピ
ル基を表し、Ｒ2およびＲ3が同一であり、水素を表す請
求項１記載の医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項４】 Ｒ7が水素を表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6の
うち１つが水素、メチル基またはメトキシ基を表し、残
りの２つがメチル基またはメトキシ基を表す請求項１記
載の医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項５】 インドール誘導体が少なくとも１つの一
般式： 【化４】 [式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、
Ｒ8、Ｒ9、ｎおよびｍは、請求項１における定義と同じ
である］で示されるインドール誘導体またはその医薬的
に許容される塩の１つである請求項１記載の医薬または
獣医薬組成物。 - 【請求項６】 インドール誘導体が少なくとも１つの一
般式： 【化５】 ［式中、Ｒ、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ7は、請求項１にお
ける定義と同じである]で示されるインドール誘導体ま
たはその医薬的に許容される塩である請求項１記載の医
薬または獣医薬組成物。 - 【請求項７】 インドール誘導体が１−メチル−３−イ
ソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４
−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼン
スルホニル]インドールまたはその医薬的に許容される
塩の１つである請求項１または６記載の医薬または獣医
薬組成物。 - 【請求項８】 インドール誘導体が１−メチル−３−イ
ソプロピル−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４
−ジメトキシフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼン
スルホニル]インドール・メタンスルホン酸塩である請
求項７記載の医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項９】 経管冠動脈形成術後の再狭窄を予防また
は治療するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の
医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項１０】 アテローム性動脈硬化症を予防または
治療するための、請求項１〜８のいずれか１項記載の医
薬または獣医薬組成物。 - 【請求項１１】 １−メチル−３−イソプロピル−２−
[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキシフェ
ネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]インド
ール・メタンスルホン酸塩。 - 【請求項１２】 医薬ビヒクルまたは好適な賦形剤と混
合して、活性成分として１−メチル−３−イソプロピル
−２−[４−{３−[Ｎ−メチル−Ｎ−(３,４−ジメトキ
シフェネチル)アミノ]プロポキシ}ベンゼンスルホニル]
インドール・メタンスルホン酸塩を含有することを特徴
とする医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項１３】 Ａｍが−ＮＨＲ8を表す請求項１記載
の医薬または獣医薬組成物。 - 【請求項１４】 インドール誘導体が１−メチル−３−
イソプロピル−２−{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)プロ
ポキシ]ベンゼンスルホニル}インドールまたはその医薬
的に許容される塩の１つである請求項１記載の医薬また
は獣医薬組成物。 - 【請求項１５】 一般式(Ｉ)： 【化６】 ［式中、Ａｍは、−ＮＨＲ8を表し、Ｒは、Ｃ1〜Ｃ6ア
ルキル基またはＣ3〜Ｃ6シクロアルキル基を表し、Ｒ1
は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキル基を表し、Ｒ2および
Ｒ3は、同一または異なって、水素、メチル基、エチル
基またはハロゲンを表し、Ｒ4、Ｒ5およびＲ6は、同一
または異なって、水素、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、Ｃ1〜Ｃ4
アルコキシ基またはハロゲンを表し、Ｒ7は、水素また
はハロゲンを表し、Ｒ8は、水素またはＣ1〜Ｃ4アルキ
ル基を表し、ｎは、２、３または４を表す］で示される
インドール誘導体およびその医薬的に許容される塩。 - 【請求項１６】 １−メチル−３−イソプロピル−２−
{４−[３−(Ｎ−メチルアミノ)プロポキシ]ベンゼンス
ルホニル}−インドールおよびその医薬的に許容される
塩。
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|---|---|
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