JP3847711B2 - N置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体 - Google Patents

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Description

技術分野
本発明は、医薬、特にキマーゼを選択的に阻害するN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又は薬剤学的に許容しうるその塩、及びそれらを有効成分とするキマーゼ阻害剤に関する。
それらの化合物は、キマーゼに対する選択的な阻害作用を有するため、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンII(以下、AngIIと略す)産生又はエンドセリンI(以下、ET−1と略す)産生の異常亢進に起因する高血圧、心肥大、心筋梗塞、心不全、動脈硬化、糖尿病性又は非糖尿病性腎疾患、糖尿病性網膜症、経皮的冠状動脈形成術(以下、PTCAと略す)施行後の再狭窄、バイパスグラフト施行後の内膜肥厚、虚血再灌流障害、慢性関節リウマチ、ケロイド、乾癬、アレルギー、炎症、喘息、アトピー性皮膚炎及び固形腫瘍の予防・治療剤として有用である。
背景技術
AngII及びET−1は、血圧上昇作用のほか、細胞増殖促進作用を有することから、高血圧、心肥大、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性及び非糖尿病性腎疾患、PTCA施行後の再狭窄等の疾患の原因物質又は危険因子と考えられている。 また、AngIIはアンギオテンシン変換酵素(以下、ACEと略す)によりアンギオテンシンI(以下、AngIと略す)から生成することが知られており、ACE阻害剤は上記疾病の予防・治療剤として多数開発されている。
一方、ET−1はエンドセリン変換酵素(以下、ECEと略す)によりビッグエンドセリン(以下、BigET−1と略す)から生成する21アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド(以下、ET(1−21)と略す)であることが知られているが、ECE阻害剤及びET−1受容体拮抗剤は未だ医薬品として開発段階にある。
近年、ACEの他にもAngIからAngIIを産生する酵素が発見され、キマーゼと名付けられた。浦田らは、ヒト心臓からキマーゼを精製し、心臓や血管で産生されるAngII量の7〜8割がキマーゼによるものであることを示した(J.Biol.Chem.,265巻,22348頁,1990年)。
また、ACE阻害剤にPTCA後の再狭窄に対する有効性が認められなかった事実[MERCAPTOR試験(Circulation,86巻,1号,100頁,1992年)及びMARCAPTOR試験(J.Am.Coll.Cardiol.,27巻,1号,1頁,1996年)]及びイヌ頸静脈を用いたグラフト血管の内膜肥厚モデルに対しキマーゼ阻害剤が有効であったこと(宮崎、高井ら;Febs.Lett.,467巻,141頁,2000年)を考え合わせるとAngII産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療には、ACEよりもむしろキマーゼを阻害することが重要であり、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
さらに、最近においてキマーゼはBigET−1を特異的に31アミノ酸残基からなる生理活性ペプチド(以下ET(1−31)と略す)に分解することが明らかとなった。このET(1−31)は、本来のET(1−21)が作用する受容体に作用して、気管支収縮や血管収縮を起こすことが報告されている(木戸ら;J.Immunol.,159巻,1987頁,1997年)。なお、ヒト血中での濃度はET(1−31)及びET(1−21)共、ほぼ同程度の分布と活性を有し、心筋梗塞後ではET(1−31)がET(1−21)よりも増加し、発症2週間後まで維持されることが明らかとなり(玉置、西栖ら;Jpn.J.Pharmacol.,82巻(suppl I),26頁,2000年)、キマーゼを阻害することの重要性、キマーゼ阻害剤の心臓・循環器系疾患への応用を示唆するものである。
以上より、キマーゼは、生理活性ペプチドの産生・分解、細胞外マトリックスのリモデリング、サイトカインとのネットワーク、免疫等に関与し、代謝回転の修復に寄与するものと考えられる。これらのことから、キマーゼ阻害剤は心臓・循環器系疾患への応用が期待される。
また、ハムスタースポンジ皮下移植モデルに対し、AngIIをスポンジ内投与し、7日目に摘出し、ヘモグロビン含量を測定した結果、血管新生が認められた(毛細血管が主)。感作動物に抗原であるオボアルブミン(10μg/site/day)をスポンジ投与するとコンパウンド48/80の場合と同様に血管新生が起こる。この血管新生もキモスタチンにより阻害された(村松ら.,J.Biol.Chem.,275巻(8号),5545頁,2000年)。
以上の結果から、抗原刺激による肥満細胞活性化も血管新生を引き起こし得ることを示しており、この過程にもキマーゼが関与すると考えられ、様々な炎症性アレルギー疾患におけるキマーゼの新たな役割を示唆している。このような観点から、キマーゼ阻害剤は固形腫瘍、糖尿病性網膜症、関節リウマチ、粥状動脈硬化に対する効果が期待される。
現在、キマーゼに対する阻害剤としては、特開平10−7661号、特開平11−49739号、特開平11−246437号、国際公開WO98/09949号、WO98/18794号、WO99/32459号及びWO00/06594号にペプチド型のキマーゼ阻害剤が開示されている。一方、特開平10−87493号、特開平10−245384号、特開平12−95770号、WO96/04248号、WO97/11941号、WO99/09977号、WO00/03997号、WO00/10982号及びWO00/32587に非ペプチド型のキマーゼ阻害剤が開示されている。
しかしながら、現在までに臨床的に応用可能なキマーゼ阻害剤は見出されておらず、AngII及びET−1産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく臨床応用可能なキマーゼ阻害剤の開発が望まれている。
発明の開示
本発明者らは、上記目的を達成するために鋭意検討した結果、N置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩が、優れたヒトキマーゼ阻害活性と酵素選択性を有し、ラット血漿中でも安定なことを見出した。すなわち、本発明は、一般式(I)
Figure 0003847711
[式中、Xは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Yは低級アルキル基を、R及びRはそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数1〜4個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−CONHR(式中、Rは水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−CH(CHOH)COOR(式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を示す)を示す)、
Figure 0003847711
で表される基(式中、Rは前記と同義である)、CO(式中、Rは前記と同義である)で置換されていてもよい
Figure 0003847711
(Aは、O、S又はNHを、点線部分は単結合又は二重結合を示す)で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基を(ただし、RとRは同時に水素原子ではない)、Rは水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す]により表されるN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩に関するものである。
本発明の一般式(I)で表されるN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩は、キマーゼに対して強力な阻害活性を有し、キマーゼ活性に基づくAngII及びET−1産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつく極めて有用な化合物である。なお、式
Figure 0003847711
で示される化合物についても、キマーゼに対して強力な阻害活性を有し、キマーゼ活性に基づくAngII及びET−1産生の異常亢進に起因する心臓・循環器系疾患の予防・治療に結びつき、極めて有用であることを見出した。
発明の実施の形態
Xのハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ、なかでもフッ素原子又は塩素原子が好ましい。Xの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
Yの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
及びRの低級アルコキシカルボニル基としては、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、sec−ブトキシカルボニル基又はtert−ブトキシカルボニル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、又はtert−ブトキシカルボニル基が好ましい。
及びRの低級アルキルスルホニル基としては、例えばメタンスルホニル基、エタンスルホニル基、プロパンスルホニル基、イソプロパンスルホニル基、ブタンスルホニル基、イソブタンスルホニル基、sec−ブタンスルホニル基又はtert−ブタンスルホニル基が挙げられ、なかでもメタンスルホニル基又はエタンスルホニル基が好ましい。
及びRの炭素数1〜4個のアシル基としては、例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基又はイソブチリル基が挙げられ、なかでもアセチル基が好ましい。
、R及びRの低級アルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、sec−ブトキシ基又はtert−ブトキシ基が挙げられ、なかでもメトキシ基又はエトキシ基が好ましい。
及びRの低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチルチオアセチル基、エトキシカルボニルメチルチオアセチル基、プロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、イソプロポキシカルボニルメチルチオアセチル基、ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基、イソブトキシカルボニルメチルチオアセチル基、sec−ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基又はtert−ブトキシカルボニルメチルチオアセチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメチルチオアセチル基又はエトキシカルボニルメチルチオアセチル基が好ましい。
及びRの−CONHRの場合、Rの低級アルコキシカルボニルメチル基としては、例えばメトキシカルボニルメチル基、エトキシカルボニルメチル基、プロポキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基、ブトキシカルボニルメチル基、イソブトキシカルボニルメチル基、sec−ブトキシカルボニルメチル基又はtert−ブトキシカルボニルメチル基が挙げられ、なかでもメトキシカルボニルメチル基又はエトキシカルボニルメチル基、イソプロポキシカルボニルメチル基が好ましい。
及びRが−CONHRであり、Rが−CH(CHOH)COOR基である場合のRの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
及びR
Figure 0003847711
で表される基であり、Rが低級アルキル基である場合は上記と同様である。
及びRが、COで置換されていてもよい
Figure 0003847711
で表される単環複素環基である場合において、Rの低級アルキル基は上記と同様であり、で置換されていてもよい
Figure 0003847711
(Aは、O、S又はNHを、点線部分は単結合又は二重結合を示す)で表されるる単環複素環基は、例えば、
Figure 0003847711
が挙げられる。具体的には、
Figure 0003847711
が好ましく、またこれらの置換基はRとして置換されていることが好ましい。また、このとき、Rがメタンスルホニル基であり、Rが水素原子であることが、さらに好ましい。
及びRのヒドロキシ低級アルキル基としては、例えばヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル基等の炭素数1〜4個の直鎖状又は分枝状のヒドロキシ低級アルキル基が挙げられ、なかでもヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシエチル基が好ましい。
の低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基又はtert−ブチル基が挙げられ、なかでもメチル基又はエチル基が好ましい。
なお、具体的な化合物の例としては、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ベンゾイル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、エチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、tert−ブチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−エタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾエート、ジメチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)イソフタレート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メトキシベンゾエート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−ニトロベンゾエート、エチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)ベンゾエート、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジメタンスルホニルフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−ニトロフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ヒドロキシメチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ベンゾイルフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2−メタンスルホニルフェニル)アミド、メチル 4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−メチル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、メチル 4−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチル、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチル、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩が挙げられる。
上記の化合物の中でも、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ベンゾイル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、メチル 4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−メチル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、メチル 4−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩が好ましい。
次に、本発明のN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩の製造法について説明する。本発明の一般式(I)の化合物は、下記に示すような反応式で説明される製造法によって製造することができる。
Figure 0003847711
すなわち、式中、一般式(III)で示されるアミン(式中R,R及びRは一般式(I)の化合物と同義)をジオキサン、テトラヒドロフラン(以下、THFと略す)、アセトン、ジメチルホルムアミド(以下、DMFと略す)、ジメチルスルホキシド(以下、DMSOと略す)、クロロホルム、ピリジン等、又はそれらの混合溶媒中、−10℃から溶媒の沸点温度までの範囲でナトリウムアミド、リチウムアミド、水素化ナトリウム、炭酸カリウム、カリウム tert−ブトキシド、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、ピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデック−7−エン(以下、DBUと略す)等の塩基存在下、スルホニルクロリド(II)(式中、X及びYは一般式(I)の化合物と同義)と反応させることにより製造することができる。
なお、R及び/又はRがエステル基を有する化合物である場合は、さらに、エステル基の還元によりヒドロキシメチル基に変換することにより目的化合物である一般式(I)に示す化合物を製造することができる。
また、R及び/又はRが−CONHRであり、Rが低級アルコキシカルボニルメチル基の場合は、さらに、エステル加水分解した後、目的化合物である一般式(I)に示す化合物を製造することができ、塩形成を行うこともできる。
また、例えば、Rに前記単環複素環基、具体的には
Figure 0003847711
を導入する場合は、以下の反応工程を順次行うこともできる。
Figure 0003847711
がCO(Rは低級アルキル基を示す)である化合物(IV)をエステル加水分解によりRがCOHである化合物(V)を得(工程B)、この化合物(V)とセリンエステル塩酸塩(VI)(式中Rは低級アルキル基を示す)をトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、DBU等の塩基存在下、N、N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド(以下、EDCと略す)等の縮合剤を用いて反応させ化合物(VII)を得た(工程C)後、文献既知の方法(Tetrahedron.Lett.,33巻,907頁,1992年,J.Org.Chem.,38巻,26頁,1973年,J.Org.Chem.,58巻,4494頁,1993年,Org.Lett.52巻,1165頁,2000年)に従い化合物(Ia)及び化合物(Ib)を得る(工程D,E)ことにより製造することができる。
さらに、化合物(Ia)及び化合物(Ib)は、必要に応じてエステル加水分解を行う。このようにして、目的化合物である一般式(Ic)に示す化合物を製造することができる。さらに、塩形成を行うこともできる。
このようにして生成された一般式(I)の化合物は、再結晶やカラムクロマトグラフィー等の慣用的手段により単離精製することができる。
本発明は一般式(I)の化合物の塩も含有する。一般式(I)の化合物の塩としては、医薬の使用を考えると薬剤学的に許容しうる塩が好ましい。
塩の具体例としては、常法により薬剤学的に許容しうる酸又は塩基との塩、化合物によって塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、燐酸塩等の無機酸との塩、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩等の有機酸との塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属との塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属との塩等が挙げられる。
一般式(I)の化合物又はその薬剤学上許容し得る塩はキマーゼ阻害剤として有用である。
一般式(I)の化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合がある。本発明には、これらの各種異性体の単離されたもの及びこれら異性体の混合物が含まれる。また、一般式(I)の化合物には、水和物、各種溶媒和物が含まれる。一般式(I)の化合物にはそれらの結晶形がすべて包含される。
本発明は、上記一般式(I)により表されるN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有する医薬も包含する。その医薬はキマーゼ活性阻害剤も含む。
医薬としては、アンギオテンシンIIまたはエンドセリンIの産生の異常亢進に起因する疾患の診断、予防及び/又は治療のために有効なものである。
上記の疾患としては、循環器系疾患、炎症性アレルギー疾患が挙げられる。
具体的には、高血圧、心肥大、心不全、心筋梗塞、動脈硬化、糖尿病性あるいは非糖尿病性腎疾患、糖尿病性網膜症、虚血再灌流障害、経皮的冠状動脈形成術施行後の再狭窄、バイパスグラフト施行後の内膜肥厚、慢性関節リュウマチ、ケロイド、乾癬、アレルギー、炎症、喘息、アトピー性皮膚炎、又は固形腫瘍が挙げられる。
一般式(I)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩は、経口又は非経口的(例えば、静脈もしくは筋肉内に注射)に投与することができる。
経口投与用製剤としては、例えば錠剤(糖衣錠、フィルムコーティング錠を含む)、丸剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤(ソフトカプセル剤を含む)、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等が挙げられる。
この経口投与用製剤は製剤分野において通常用いられる添加剤を配合し、公知の方法に従って製造することができる。
このような添加剤としては、例えば乳糖、マンニトール、無水リン酸水素カルシウム等の賦形剤、ヒドロキシプロピルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等の結合剤、でんぷん、カルボキシメチルセルロース等の崩壊剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤等が用いられる。
非経口投与用製剤としては、例えば注射剤等が挙げられる。このような注射剤は公知の方法、例えば一般式(I)の化合物又はその薬剤学的に許容しうる塩を日局注射用水に溶解することにより製造される。必要により塩化ナトリウム等の等張化剤、リン酸水素ナトリウム、リン酸一水素ナトリウム等の緩衝剤等を配合してもよい。
本発明の化合物の成人1日当たりの投与量は、患者の症状や体重、年齢、化合物の種類、投与経路等によって変動し得るが、経口投与の場合には、投与量は約1〜1,000mgが適切であり、約10〜300mgが好ましい。非経口投与の場合は、経口投与の場合の10分の1量〜2分の1量を投与すればよい。これらの投与量は、患者の症状や体重、年齢等により適宜増減することが可能である。
発明を実施するための最良の形態
次に本発明について、参考例及び実施例を挙げてより具体的に説明するが、本発明はこれらにより限定されるものではない。
[実施例1]メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート
メチル 4−アミノ−3−メタンスルホニルベンゾエート985mgをTHF20mL及びDMF3mLの混合溶媒に溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(油状、60%)170mgを加えた。同温にて20分間撹拌後、0℃にて5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン1.28gを加え、室温にて1時間撹拌した。さらに室温にて水素化ナトリウム(油状、60%)150mgを加え、同温にて2時間撹拌した。原料消失を確認後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:1)にて精製し、無色粉末として標題化合物911mgを得た。
融点:179−181℃
H−NMR(CDCl):δ 2.70(3H,s),3.06(3H,s),3.90(3H,s),7.48(1H,dd,J=2.1,8.6Hz),7.74(1H,d,J=8.6Hz),7.89(1H,d,J=2.1Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),9.84(1H,s).
IR νmax(KBr):3217,1720,1608,1504,1442,1392,1308,1165,1119cm−1
[実施例2]エチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート
実施例1と同様にしてエチル 4−アミノ−3−メタンスルホニルベンゾエート559mgから無色粉末として標題化合物529mgを得た。
融点:167−169℃
H−NMR(CDCl):δ 1.36(3H,t,J=7.1Hz),2.70(3H,s),3.06(3H,s),4.36(2H,q,J=7.1Hz),7.47(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),9.83(1H,brs).
IR νmax(KBr):3224,2985,1716,1608,1500,1358,1300,1142cm−1
[実施例3]tert−ブチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート
実施例1と同様にしてtert−ブチル 4−アミノ−3−メタンスルホニルベンゾエート128mgから無色粉末として標題化合物148mgを得た。
融点:236−238℃
H−NMR(CDCl):δ 1.54(9H,s),2.52(3H,s),3.28(3H,s),7.55−7.80(4H,m),8.00(1H,s),8.25−8.30(1H,m).
IR νmax(KBr):3467,2974,2327,1705,1662,1597,1477,1396,1296,1130,1099cm−1
[実施例4]メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−エタンスルホニルベンゾエート
実施例1と同様にしてメチル 4−アミノ−3−エタンスルホニルベンゾエート76mgから無色粉末として標題化合物80mgを得た。
融点:172−173℃
H−NHR(CDCl):δ 1.27(3H,t,J=7.3Hz),2.74(3H,s),3.24(2H,q,J=7.3Hz),3.77(3H,s),7.20−7.31(2H,m),7.43−7.56(3H,m),8.31(1H,s).
IR νmax(KBr):3482,3217,2931,1709,1597,1481,1439,1284,1126cm−1
[実施例5]メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾエート
メチル 4−アミノ−5−メタンスルホニル−2−メチルベンゾエート135mgをTHF(10mL)に溶解し、室温にて水素化ナトリウム(油状、60%)22mgを加えた。同温にて20分間撹拌後、0℃にて5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン130mgを加え、室温にて1時間撹拌後、5時間加熱還流した。さらにDMF(1mL)、水素化ナトリウム(油状、60%)22mg及び5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン50mgを加え、2.5時間加熱還流した。原料消失を確認後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=3:2)にて精製し、無色粉末として標題化合物102mgを得た。
融点:205−207℃
H−NMR(CDCl):δ 2.65(3H,s),2.71(3H,s),3.04(3H,s),3.87(3H,s),7.49(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.68(1H,s),7.77(1H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,d,J=2.0Hz),8.42(1H,s),9.73(1H,s).
IR νmax(KBr):3259,1728,1604,1554,1504,1439,1385,1354,1300,1257,1157,1092cm−1
[実施例6]ジメチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノイソフタレート
ジメチル 4−アミノイソフタレート115mgをTHF8mLに溶解し、水素化ナトリウム(油状、60%)22mgを加え、室温にて20分間攪拌した後、同温にて5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン130mgを加え、室温にて30分間攪拌した。さらに水素化ナトリウム(油状、60%)26mgを加え、6時間加熱還流した。原料消失を確認後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、淡黄色アモルファスとして標題化合物62mgを得た。
H−NMR(CDCl):δ 2.64(3H,s),3.88(3H,s),3.95(3H,s),7.44(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),7.71(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,d,J=2.0Hz),7.86(1H,d,J=8.8Hz),8.11(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.63(1H,d,J=2.0Hz).
IR νmax(KBr):3440,3140,2954,1724,1693,1608,1500,1439,1331,1246,1165,1119cm−1
[実施例7]メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メトキシベンゾエート
メチル 4−アミノ−3−メトキシベンゾエート120mg及び5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン150mgをピリジン4mLに溶解し、室温で14時間攪拌した。原料消失を確認後、0℃にて水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=9:1)にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物110mgを得た。
H−NMR(CDCl):δ 2.55(3H,s),3.79(3H,s),3.86(3H,s),7.42(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.45(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.61(1H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz),7.68(1H,d,J=8.6Hz),7.71(1H,d,J=2.0Hz).
IR νmax(KBr):3248,2951,1716,1601,1512,1439,1350,1284,1242,1161,1115cm−1
[実施例8]メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−ニトロベンゾエート
実施例6と同様にしてメチル 4−アミノ−3−ニトロベンゾエート122mgから黄色粉末として標題化合物146mgを得た。
融点:164−165℃
H−NMR(CDCl):δ 2,47(3H,s),3.84(3H,s),7.56(1H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,brd,J=8.6Hz),8.01(1H,d,J=1.8Hz),8.06(1H,d,J=8.6Hz),8.07(1H,brd,J=8.6Hz),8.25(1H,d,J=1.8Hz).
IR νmax(KBr):3442,3237,3060,2949,1732,1621,1535,1507,1440,1356,1297,1164,1106cm−1
[実施例9]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2,4−ジメタンスルホニルフェニル)アミド
実施例6と同様にして2,4−ジメタンスルホニルアニリン200mgから無色粉末として標題化合物368mgを得た。
融点:176−178℃
H−NMR(DMSO−d):δ 2,65(3H,s),3.00(3H,s),3.07(3H,s),7.44(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.71(1H,d,J=8.6Hz),7.76(1H,d,J=1.8Hz),7.92(1H,d,J=8.8Hz),8.04(1H,dd,J=1.8,8.8Hz),8.34(1H,d,J=1.8Hz).
IR νmax(KBr):3236,3020,1593,1489,1392,1354,1304,1157cm−1
[実施例10]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−ニトロフェニル)アミド
実施例6と同様にして4−アセチル−2−ニトロアニリン96mgから無色粉末として標題化合物59mgを得た。
融点:130−131℃
H−NMR(CDCl):δ 2.58(3H,s),2.69(3H,s),7.46(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.73(1H,d,J=8.6Hz),7.78(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=8.8Hz),8.16(1H,dd,J=1.8,8.8Hz),8.74(1H,d,J=1.8Hz).
IR νmax(KBr):3745,3479,3363,3262,3089,2927,2858,1689,1620,1531,1419,1354,1115,1080cm−1
[実施例11]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド
4−アミノ−3−メタンスルホニルアセトフェノン241mgをTHF20mL及びDMF5mLの混合溶媒に溶解し、−78℃にて水素化ナトリウム(油状、60%)136mgを加えた。同温にて20分間撹拌後、−78℃にて5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン350mgを加え、徐々に昇温し、−10℃にて1時間撹拌した。原料消失を確認後、0℃にて飽和塩化アンモニウム水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、無色粉末として標題化合物427mgを得た。
融点:207−209℃
H−NMR(CDCl):δ 2.56(3H,s),2.69(3H,s),3.07(3H,s),7.46(1H,dd,J=1.9,8.7Hz),7.72−7.79(2H,m),7.86(1H,d,J=8.6Hz),8.10(1H,d,J=8.6Hz),8.40(1H,d,J=1.9Hz).
IR νmax(KBr):3456,3236,3086,3005,2924,2854,1670,1593,1489,1389,1354,1308,1261,1165,1130,1053cm−1
[実施例12]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ベンゾイル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド
実施例11と同様にして4−アミノ−3−メタンスルホニルベンゾフェノン94mgから無色粉末として標題化合物68mgを得た。
融点:144−146℃
H−NMR(CDCl):δ 2.70(3H,s),3.08(3H,s),7.45−7.50(3H,m),7.58−7.62(2H,m),7.68−7.71(4H,m),7.85(1H,d,J=8.6Hz),7.97(1H,d,J=8.6Hz),8.31(1H,brs).
IR νmax(KBr):3456,3248,3001,2927,2858,2256,1709,1655,1597,1496,1450,1389,1350,1308,1161,1130,1084cm−1
[実施例13]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ヒドロキシメチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド
実施例1の化合物305mgをトルエン10mL溶媒に溶解し、−78℃に冷却後、1.01Mのジイソブチルアルミニウムヒドリドトルエン溶液2.2mLを加えた。同温にて20分間撹拌後、0℃まで徐々に昇温し1時間撹拌した。反応溶液に水を加えて反応を停止した後、酢酸エチルで希釈し、さらに酒石酸ナトリウム,カリウム飽和水溶液を加え、30分間室温で攪拌した。酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:1)にて精製し、無色粉末として標題化合物230mgを得た。
融点:183−184℃
H−NMR(CDCl):δ 1.83(1H,brs),2.69(3H,s),2.97(3H,s),4.69(2H,d,J=5.7Hz),7.47(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),7.57(1H,dd,J=2.1Hz,8.7Hz),7.74(1H,d,J=9.3Hz),7.78(1H,d,J=9.3Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz),7.86(1H,d,J=2.1Hz),9.49(1H,brs).
IR νmax(KBr):3563,3236,1612,1500,1392,1277,1142cm−1
[実施例14]エチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)ベンゾエート
4−アミノ安息香酸エチルエステル60mgをピリジン3mLに溶解し、0℃にて5−クロロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン123mgを加え、室温で2時間攪拌した。原料消失を確認後、2mol/L塩酸を加え、エーテルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=1:3)にて精製し、淡桃色粉末として標題化合物80mgを得た。
融点:224−226℃
H−NMR(DMSO−d):δ 1.26(3H,t,J=7.1Hz),2.50(3H,s),4.23(2H,q,J=7.1Hz),7.27(2H,d,J=8.8Hz),7.57(1H,dd,J=2.0,8.6Hz),7.84(2H,d,J=8.8Hz),8.01(1H,d,J=2.0Hz),8.05(1H,d,J=8.6Hz).
IR νmax(KBr):3213,1696,1608,1511,1347,1288,1159cm−1
[実施例15]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ベンゾイルフェニル)アミド
実施例14と同様にして4−ベンゾイルアニリン126mgから無色粉末として標題化合物187mgを得た。
融点:198−200℃
H−NHR(CDCl):δ 2.56(3H,s),7.22−7.26(2H,m),7.44−7.48(3H,m)7.55−7.60(1H,m),7.70−7.76(6H,m).
IR νmax(KBr):3213,2927,1724,1639,1589,1508,1450,1408,1288,1234,1149cm−1
[実施例16]5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(2−メタンスルホニルフェニル)アミド
実施例14と同様にして2−メタンスルホニルアニリン100mgから無色粉末として標題化合物52mgを得た。
融点:191−193℃
H−NMR(CDCl):δ 2.68(3H,s),3.00(3H,s),7.24−7.29(1H,m),7.35(1H,s),7.74−7.80(2H,m),7.46(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),7.74−7.80(1H,m),7.85(1H,dd,J=1.5,7.9Hz).
IR νmax(KBr):3467,3371,3228,3016,2927,2858,1712,1624,1566,1485,1408,1288,1134,1026cm−1
[実施例17]メチル 4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート
メチル 4−アミノ−3−メタンスルホニルベンゾエート14.0gをTHF300mLに溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(油状、60%)6.10gを加えた。同温にて40分間撹拌後、0℃にて5−フルオロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン16.0gを加え、室温にて3時間撹拌した。原料消失を確認後、0℃にて2mol/L塩酸を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣を酢酸エチルにて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に再結晶(酢酸エチル/エーテル)にて精製し、無色粉末として標題化合物24.8gを得た。
融点:202−204℃
H−NMR(CDCl):δ 2.69(3H,s),3.06(3H,s),3.90(3H,s),7.28(1H,ddd,J=2.6,8.7,8.9Hz),7.46(1H,dd,J=2.6,9.2Hz),7.76(1H,dd,J=4.7,8.9Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),8.19(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.50(1H,d,J=2.0Hz),9.83(1H,s).
IR νmax(KBr):3182,1724,1604,1504,1442,1396,1346,1303,1157cm−1
[実施例18]メチル 4−(5−メチル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート
メチル 4−アミノ−3−メタンスルホニルベンゾエート183mgをTHF8.0mLに溶解し、0℃にて水素化ナトリウム(油状、60%)96mgを加えた。同温にて20分間撹拌後、0℃にて5−メチル−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン250mgを加え、室温にて6時間撹拌した。原料消失を確認後、0℃にて1mol/L塩酸を加えて反応を停止した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=3/1〜1/1)にて精製し、無色粉末として標題化合物181mgを得た。
融点:179−181℃
H−NMR(CDCl):δ 2.48(3H,s),2.70(3H,s),3.02(3H,s),3.89(3H,s),7.35(1H,dd,J=2.2,8.8Hz),7.60(1H,d,J=2.2Hz),7.69(1H,d,J=8.8Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.18(1H,dd,J=1.8,8.8Hz),8.50(1H,d,J=1.8Hz).
IR νmax(KBr):3460,3178,3016,2927,2861,1724,1604,1500,1439,1396,1300,1130,1061cm−1
[実施例19]5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド
(4−アミノ−3−メタンスルホニル)アセトフェノン6.30gをTHF168mL及びDMF42mLの混合溶媒に溶解し、−40℃にて水素化ナトリウム(油状、60%)4.70gを加えた。同温にて10分間撹拌後、同温にて5−フルオロ−2−クロロスルホニル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン8.60gを加え、同温にて4時間撹拌した。原料消失を確認後、同温にて1mol/L塩酸を加えて反応を停止した後、濃塩酸にてpH1とし、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をクロロホルムにて希釈し、その溶液を活性炭処理した後に溶媒留去し、得られた結晶をメタノールで洗浄し、無色粉末として標題化合物10.9gを得た。
融点:174−175℃
H−NMR(CDCl):δ 2.56(3H,s),2.69(3H,s),3.08(3H,s),7.29(1H,ddd,J=2.5,8.8,8.8Hz),7.47(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.77(1H,dd,J=4.6,8.8Hz),7.84(1H,d,J=8.6Hz),8.12(1H,dd,J=2.2,8.6Hz),8.42(1H,d,J=2.2Hz),9.83(1H,brs).
IR νmax(KBr):3243,3092,3006,2925,1672,1599,1443,1392,1262,1130,1056,1029cm−1
[実施例20]メチル 4−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート
5%パラジウム/炭素640mgをメタノール30mL及びジオキサン30mLの混合溶媒に溶解し、水素雰囲気下10分間撹拌した。アルゴン雰囲気下にてメチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート330mgを加え、水素雰囲気下5気圧にて3日間撹拌した。原料消失を確認後、反応液をろ過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/n−ヘキサン=2/1)にて精製し、無色粉末として標題化合物70mgを得た。
融点:170−172℃
H−NMR(CDCl):δ 2.75(3H,s),3.04(3H,s),3.90(3H,s),7.49(1H,dd,J=7.1,7.7Hz),7.51(1H,dd,J=7.1,7.7Hz),7.83(2H,d,J=7.7Hz),7.89(1H,d,J=8.8Hz),8.20(1H,dd,J=2.0,8.8Hz),8.51(1H,d,J=2.0Hz),9.82(1H,s).
IR νmax(KBr):3209,1720,1604,1500,1442,1392,1350,1308,1165,1122cm−1
[実施例21](2S)−2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニル]ベンゾイルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸メチル
メチル 4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート24.8gを加水分解して得られた[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニル]安息香酸14.3gをクロロホルム450mLに溶解し、室温にてL−セリンメチルエステル塩酸塩7.54g及びEDC塩酸塩9.30gを加えた後、0℃にてトリエチルアミン6.80mLを加えた。同温にて2時間撹拌後、0℃にて2mol/L塩酸を加えて反応を停止した後、クロロホルムにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル)にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物12.9gを得た。
H−NMR(CDCl):δ 2.71(3H,s),3.07(3H,s),3.81(3H,s),4.00(1H,dd,J=4.2,11.4Hz),4.15(1H,dd,J=5.4,11.4Hz),4.85(1H,dd,J=4.2,5.4Hz),7.33(1H,dd,J=2.1,8.6Hz),7.48(1H,dd,J=2.1,8.6Hz),7.79(1H,dd,J=4.6,8.6Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),8.00(1H,dd,J=2.1,8.8Hz),8.32(1H,d,J=2.1Hz),9.76(1H,s).
IR νmax(KBr):3401,1735,1655,1606,1510,1491,1440,1353,1308,1164,1136cm−1
[実施例22]2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル
(2S)−2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニル]ベンゾイルアミノ−3−ヒドロキシ−プロピオン酸メチルエステル12.9gをTHF180mLに溶解し、Burgess試薬(J.Org.Chem.,38巻,26頁,1973年,J.Org.Chem.,58巻,4494頁,1993年)6.80gを加え、60℃にて2時間撹拌した。原料消失を確認後、溶媒留去し、水を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:ヘキサン=9:1)にて精製し、無色アモルファスとして標題化合物9.92gを得た。
H−NMR(CDCl):δ 2.68(3H,s),3.02(3H,s),3.81(3H,s),4.60(1H,dd,J=9.0,10.6Hz),4.69(1H,dd,J=7.9,9.0Hz),4.93(1H,dd,J=7.9,10.6Hz),7.29(1H,ddd,J=2.1,8.8,8.8Hz),7.46(1H,dd,J=2.1,8.8Hz),7.76(1H,dd,J=4.6,8.8Hz),7.87(1H,d,J=8.8Hz),8.15(1H,dd,J=2.1,8.8Hz),8.43(1H,d,J=2.1Hz),9.81(1H,s).
IR νmax(KBr):3226,1737,1647,1608,1498,1441,1395,1355,1308,1248,1211,1164cm−1
[実施例23]2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル
2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル1.10gをジクロロメタン(40mL)に溶解し、−20℃にてブロモトリクロロメタン498mgを加えた。さらに同温にてDBU700mgを滴下し、同温にて5分間攪拌後、0℃まで昇温し3.5時間撹拌した。原料消失を確認後、0℃にて飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて反応を停止した後、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(酢酸エチル:メタノール=20:1)にて精製し、無色粉末として標題化合物597mgを得た。
融点:290−292℃
H−NMR(CDCl):δ 2.70(3H,s),3.06(3H,s),3.95(3H,s),7.30(1H,ddd,J=2.4,8.7,8.7Hz),7.47(1H,dd,J=2.4,9.0Hz),7.77(1H,dd,J=4.8,9.0Hz),7.94(1H,d,J=9.0Hz),8.27(1H,s),8.28(1H,dd,J=2.1,9.0Hz),8.57(1H,d,J=2.1Hz),9.78(1H,s).
IR νmax(KBr):3243,1720,1618,1590,1518,1485,1440,1355,1320,1303,1259,1162,1136cm−1
[実施例24]2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸
2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル7.85gをメタノール150mLに溶解し、室温にて10%水酸化ナトリウム水溶液15mL及び水15mLを加え、15分間撹拌した。析出した結晶を水90mLを加えることにより溶解し、同温にて17時間攪拌した。溶媒留去した後、残渣に1mol/L塩酸45mLを加え、析出した結晶をろ取した後、水洗し、得られた粗結晶にDMF100mLを加え加熱還流した。熱時ろ過した後、エタノール70mLを加え再結晶した。得られた結晶をろ取し、エタノール、水で交互に数回洗浄し、減圧下五酸化二リンにて乾燥し、無色粉末として標題化合物5.78gを得た。
融点:289−291℃
H−NMR(DMSO−d):δ 2.55(3H,s),3.41(3H,s),7.44(1H,ddd,J=1.8,8.7,9.0Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),7.79(1H,dd,J=1.8,9.9Hz),8.08(1H,dd,J=4.8,8.7Hz),8.19(1H,dd,J=1.8,8.4Hz),8.41(1H,d,J=1.8Hz),8.84(1H,s).
IR νmax(KBr):3232,1717,1690,1616,1487,1440,1355,1313,1161,1140cm−1
[実施例25]2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル
二臭化銅495mgをジクロロメタン(10mL)に溶解し、室温にてヘキサメチルテトラミン310mgを加えた。0℃にてDBU337mgを滴下し、同温にて5分間撹拌後、0℃にて2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]−4,5−ジヒドロ−オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステルを加え、室温にて3時間攪拌した。原料消失を確認後、反応液に酢酸エチルを加えた後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液及び25%アンモニア水溶液の1:1混合液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)にて精製し、無色粉末として標題化合物110mgを得た。
融点:237−239℃
H−NMR(CDCl):δ 2.70(3H,s),3.05(3H,s),3.95(3H,s),7.47(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.74(1H,d,J=8.7Hz),7.79(1H,d,J=2.1Hz),7.93(1H,d,J=9.0Hz),8.27(1H,s),8.28(1H,dd,J=2.1,9.0Hz),8.56(1H,d,J=2.1Hz),9.72(1H,brs).
IR νmax(KBr):3231,1744,1486,1317,1136cm−1
[実施例26]2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸
実施例24と同様の方法にて2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル70mgから無色粉末として標題化合物68mgを得た。
融点:296−298℃
H−NMR(DMSO−d):δ 2.58(3H,s),3.37(3H,s),7.55(1H,dd,J=2.1,8.7Hz),7.62(1H,d,J=8.7Hz),8.01(1H,d,J=2.1Hz),8.09(1H,d,J=8.4Hz),8.12(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),8.40(1H,d,J=2.1Hz),8.83(1H,s).
IR νmsx(KBr):3221,2924,1701,1485,1311,1153cm−1
[実施例27]2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩
2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸メチルエステル290mgをメタノール30mLに溶解し、ナトリウムメトキシド77mgを加えた。室温にて8時間撹拌後、エーテルを加え析出した結晶をろ取した後、エーテル洗浄し、無色粉末として標題化合物300mgを得た。
融点:341−343℃
H−NMR(DMSO−d):δ 2.49(3H,s),3.42(3H,s),7.26(1H,ddd,J=2.4,8.8,9.0Hz),7.40(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.56(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.89(1H,dd,J=2.2,9.0Hz),7.95(1H,d,J=9.0Hz),8.19(1H,d,J=2.2Hz).
IR νmax(KBr):3490,1609,1570,1523,1470,1441,1400,1302,1280,1119cm−1
以下、実施例1と同様にして実施例28〜49の化合物を合成した。
Figure 0003847711
Figure 0003847711
[実施例50]2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メトキシベンゾイルアミノ]酢酸
実施例26の化合物104mgをエタノール25mLに溶解し、室温にて1N水酸化ナトリウム水溶液1mLを加えた後、同温にて15時間攪拌した。原料消失を確認後、溶媒留去し、エーテル抽出し、水層に2mol/L塩酸を加え、酢酸エチルにて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。溶媒留去後、得られた粉体をエーテルで洗浄し、淡黄色粉体として標題化合物97mgを得た。
融点:282−285℃
H−NMR(CDCl/CDOD):δ 2.50(3H,s),3.82(2H,s),3.84(3H,s),7.10−7.15(2H,m),7.20−7.35(2H,m),7.60−7.70(2H,m).
IR νmax(KBr):3394,2974,1604,1554,1493,1412,1284,1230,1130cm−1
[実施例51]メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩
実施例1の化合物115mgをTHF(8mL)に溶解し、室温にて水素化ナトリウム(油状、60%)15mgを加えた。同温にて1.5時間撹拌後、溶媒留去し、得られた粉体をエーテルで洗浄し、無色粉末として標題化合物61mgを得た。
融点:>300℃
H−NMR(DMSO−d):δ 2.51(3H,s),3.37(3H,s),3.72(3H,s),7.39(1H,d,J=2.1,8.8Hz),7.40(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),7.68(1H,dd,J=1.8,8.8Hz),7.80(1H,d,J=1.8Hz),7.93(1H,d,J=8.5Hz),8.23(1H,d,J=1.8Hz).
IR νmax(KBr):3448,1705,1597,1481,1442,1292,1134,1103cm−1
実施例43、44及び46の化合物をエステル加水分解した後、実施例51と同様の条件でナトリウム塩とし、それぞれ実施例52、53及び54の化合物を合成した。
Figure 0003847711
以下に、各実施例の機器データを示す。
Figure 0003847711
Figure 0003847711
Figure 0003847711
Figure 0003847711
Figure 0003847711
Figure 0003847711
次に、本発明の代表的な化合物について、下記の試験例により、キマーゼ阻害活性及びラット血漿中での安定性について試験した。
[試験例1]サルキマーゼ阻害活性の測定
キマーゼは、種により基質選択性に差があることが知られている。サルキマーゼは、ヒトキマーゼと比較して一次構造、酵素学的性質ともに極めて類似していることが報告されている(宮崎ら;血管,20巻,207頁,1997年)。
そこで、浦田らのヒト心臓キマーゼ精製法(文献既述)に準じてアカゲザル心臓よりキマーゼを精製し、これを実験に用いた。
本発明の化合物のキマーゼに対するin vitroにおける阻害活性は下記の方法により求めた。
キマーゼ活性は、文献既知の方法(宮崎ら;血管,20巻,207頁,1997年)を参考にした。すなわち、AngIIと共に生成する遊離His−Leuとo−フタルアルデヒド(以下、OPTと略す)を反応させて蛍光誘導体とし、その量を蛍光光度計を用いて定量することにより測定した。
各化合物の阻害効果は次のようにして測定した。まず各被検化合物3.6μmolを試験管に秤量し、DMSO3mLに溶解した。このDMSO溶液を0.01%トライトンX−100及び0.5M塩化カリウムを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH8.0)で1000倍希釈して3.6×10−6M溶液とし、さらに緩衝液で順次希釈して、3.6×10−6Mから3.6×10−9Mまでの被検試料溶液を調製した。各濃度の被検試料溶液又は緩衝液500μLに対し酵素溶液50μLを加え、37℃で10分間プレインキュベーションした後、0.1mM AngI溶液50μLを加えて反応を開始した。
AngIはヒトアンギオテンシンI(SIGMA製)を使用した。反応に用いる酵素(キマーゼ)溶液はこの条件で約6割の基質を加水分解するように調整し、酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲検とした。37℃で120分間インキュベートした後トリクロロ酢酸900μLを加えて反応を停止した。その後反応液を4℃、3,000rpmで10分間遠心分離して得た上清1mLに2N水酸化ナトリウム水溶液2mL及びメタノール1mLを加えた。ここに1mL中にN−アセチル−L−システイン1.2mg及びOPT1mgを含むメタノール溶液100μLを加えて誘導体化反応を開始し、室温にて正確に1時間放置した後、励起波長304nm、蛍光波長502nmの蛍光強度を測定した。
測定は各試料及び盲検について2回繰返し、その平均値から盲検の平均値を差引いた蛍光強度をキマーゼ活性とした。
なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行ったものをコントロールとし、またキマーゼ活性の阻害率はコントロールのキマーゼ活性から被検試料添加時の活性を減じた差をコントロールのキマーゼ活性で除した百分率として求め、各阻害率から50%阻害濃度(以下、IC50値という)を算出した。
[試験例2]カテプシンG阻害活性及びキモトリプシン阻害活性の測定
カテプシンG及びキモトリプシンの各活性は、発色性合成基質を用い、遊離p−ニトロアニリドの量として分光光度計により定量することで測定した。ウシ膵臓由来キモトリプシンTypeI−SはSIGMAより購入した。カテプシンGはElastin Products Company,Inc.のヒト膿性痰由来のものを使用した。合成基質はSuc−Ala−Ala−Pro−Phe−pNA(SIGMA製)を使用した。各酵素に対する化合物の阻害効果は下記の方法により求めた。
各被検化合物5μmolを試験管に秤量しDMSO2mLに溶解した。このDMSO溶液を0.01%トライトンX−100及び0.5M塩化カリウムを含む20mMトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)で1000倍希釈して3.6×10−6M溶液とし、さらに順次希釈して、3.6×10−6Mから3.6×10−9Mまでの各濃度の被検試料溶液を調製した。各被検試料溶液又は緩衝液200μLに対し酵素溶液(キモトリプシン40μg/mL、カテプシンG 8units/mL)100μLを加え、37℃,10分間プレインキュベートした後、1mM基質溶液200μLを加え37℃の温度下で酵素反応を開始した。酵素を含まない緩衝液を添加した反応を盲検とし、インキュベーション時間はキモトリプシン、カテプシンGについてそれぞれ30分間、60分間とした。インキュベーション後50%酢酸300μLを加えて反応を停止し、405nmの吸光度を測定した。測定は各試料及び盲検について2回繰返し、その平均値から盲検の平均値を差引いた吸光度を各酵素の活性とした。
なお、被検試料溶液に替えて緩衝液を用いて酵素反応を行ったものをコントロールとし、各酵素活性の阻害率はコントロールの酵素活性から被検試料添加時の活性を減じた差をコントロールの酵素活性で除した百分率として求め、各阻害率からIC50値を算出した。
代表的な化合物についてのサルキマーゼ阻害活性並びにカテプシンG阻害活性及びキモトリプシン阻害活性のIC50値を表3に示す。
Figure 0003847711
[試験例3]ラット血漿中における安定性
本発明の化合物のラット血漿中における安定性について試験した。
雄性SDラット(7週齢)を、一晩の絶食条件下にエーテル麻酔を施し腹部を切開後、ヘパリン加ディスポーザブルプラスチック注射筒を用いて腹部大動脈より血液を採取した。血液を冷却下で遠心分離し、上清の血漿を採取した。採取した血漿は−30℃凍結下で保存し、使用時に融解し用いた。被検化合物をDMSOに溶解した後、血漿200μLに10μg/mLとなるよう添加し、37℃でインキュベートした。60分後0.1mol/L塩酸200μLを加えて酸性とした後、酢酸エチル2mLで2回抽出を行い、得られた有機層を窒素気流下に乾固した残渣をアセトニトリル200μLに溶解し試料溶液とした。一方、被検化合物を1%DMSO−アセトニトリル中に10μg/mLとなるよう溶解し、対照溶液とした。試料溶液と対照溶液を高速液体クロマトグラフ法(以下、HPLCと略す)により、試験を行った。残存率(%)は、試料溶液のピーク面積を対照溶液のピーク面積で除した百分率として求めた。
HPLC条件
カラム :Waters Nova Pack C18(内径3.9mm、長さ150mm)
移動相A:アセトニトリル:水(10:90)
移動相B:アセトニトリル:メタノール(50:50)
溶出液 :移動相A−移動相B(100:0→0:100、直線濃度勾配、50分間)
流速 :1.0mL/min
注入量 :50μL
代表的な化合物についてのラット血漿中の残存率を表4に示す。
Figure 0003847711
産業上の利用可能性
本発明は新規なN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩を提供でき、そのN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩は、キマーゼに対する選択的な阻害作用を有し、キマーゼ活性に基づくアンギオテンシンII又はエンドセリンI産生の異常亢進に起因する疾患、例えば心臓・循環器系疾患、特に心筋梗塞、PTCA施行後の再狭窄及びバイパスグラフト後の内膜肥厚の予防・治療剤として有用である。

Claims (5)

  1. 一般式(I)
    Figure 0003847711
    [式中、Xは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Yは低級アルキル基を、R及びRはそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数1〜4個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−CONHR(式中、Rは水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−CH(CHOH)COOR(式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を示す)を示す)、
    Figure 0003847711
    で表される基(式中、Rは前記と同義である)、CO(式中、Rは前記と同義である)で置換されていてもよい
    Figure 0003847711
    (Aは、O、S又はNHを、点線部分は単結合又は二重結合を示す)で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基を(ただし、RとRは同時に水素原子ではない)、Rは水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す]により表されるN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体(ただし、式
    Figure 0003847711
    で示される化合物を除く)又はその塩。
  2. メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエートナトリウム塩、イソプロピル 4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−ベンゾイル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、メチル 4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、メチル 4−(5−メチル−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホン酸(4−アセチル−2−メタンスルホニルフェニル)アミド、メチル 4−(3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルベンゾエート、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸、2−[4−(5−クロロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩、2−[4−(5−フルオロ−3−メチルベンゾ[b]チオフェン−2−スルホニルアミノ)−3−メタンスルホニルフェニル]オキサゾール−4−カルボン酸2ナトリウム塩から選ばれる請求項1記載のN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその塩。
  3. 一般式(I)
    Figure 0003847711
    [式中、Xは水素原子、ハロゲン原子又は低級アルキル基を、Yは低級アルキル基を、R及びRはそれぞれ異なっていてもよく、水素原子、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基、ベンゾイル基、炭素数1〜4個のアシル基、低級アルコキシ基、低級アルコキシカルボニルメチルチオアセチル基、ニトロ基、−CONHR(式中、Rは水素原子、低級アルコキシカルボニルメチル基、カルボキシメチル基又は−CH(CHOH)COOR(式中、Rは水素原子又は低級アルキル基を示す)を示す)、
    Figure 0003847711
    で表される基(式中、Rは前記と同義である)、CO(式中、Rは前記と同義である)で置換されていてもよい
    Figure 0003847711
    (Aは、O、S又はNHを、点線部分は単結合又は二重結合を示す)で表される単環複素環基、ヒドロキシ低級アルキル基又はシアノ基を(ただし、RとRは同時に水素原子ではない)、Rは水素原子、低級アルコキシ基又は低級アルキル基を示す]により表されるN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有することを特徴とするキマーゼ阻害剤。
  4. 請求項3に記載のN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする医薬。
  5. 請求項3に記載のN置換ベンゾチオフェンスルホンアミド誘導体又はその薬剤学的に許容しうる塩を含有することを特徴とする心筋梗塞、経皮的冠状動脈形成術施行後の再狭窄及びバイパスグラフト施行後の内膜肥厚の予防・治療剤。
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