JPWO2002083649A1 - 新規イミダゾリジンジオン誘導体およびその医薬用途 - Google Patents
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Abstract
キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を有する下記一般式(I)で示されるイミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体またはその製薬学的に許容される塩を提供する。式中、R1およびR2は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基を示すか、あるいはR1とR2が連結して環を形成し、R3は置換されていてもよいナフチル基または複素環基を示し、Aは酸素またはNR4(R4は水素または置換されてもよい低級アルキル基)、あるいはNB2R5(R5はアリール基、B2はカルボニル基またはスルホニル基)を示し、B1はカルボニル基またはスルホニル基を示す。
Description
技術分野
本発明は、イミダゾリジンジオン誘導体もしくはオキサゾリジンジオン誘導体またはそれらの製薬学的に許容し得る塩、およびこれらを含有する医薬に関する。これらの化合物はキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を有し、キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する種々の疾患の予防と治療に有用である。
背景技術
キマーゼは中性のセリンプロテアーゼ(約30kD)の一つであるが、組織内においてアンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する酵素であること〔J.Biol.Chem.,265巻,22348頁(1990年)〕から、アンジオテンシンIIに起因する心臓、循環器系疾患の発症に関わっているとされる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックス、トロンビン、IgGの限定分解、肥満細胞からヒスタミンの遊離を促進する等の作用も明らかになっていることから、キマーゼはアレルギーまたは炎症性疾患などにも関与していると考えられる。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ完全には解明されていないが、眼循環(眼血流、房水循環)および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。以上のキマーゼの生体内における広範な働きから、かかる酵素の阻害剤はさまざまな疾患の予防および治療剤として有用であると期待される。
キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体[(WO 96/04248(対応:EP721944、US5691335)]、アセトアミド誘導体[WO 98/09949(対応:EP936216)]、トリアジンスルホン誘導体(特開平10−245384)、チアゾリジン誘導体(特開2000−95770、特開2000−103785)、キナゾリン誘導体(WO 97/11941)、フェノールエステル誘導体(特開平10−87567)、チアジン誘導体(EP 0713876)、複素環式アミド化合物[WO 96/33974(対応:EP826671、US5948785)、WO 98/18794(対応:EP940400、US6080738)]、ペプチド系化合物〔Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,92巻,6738頁(1995年)〕、ヒダントイン誘導体(特開平9−31061)などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。
トリプターゼはキマーゼと同じセリンプロテアーゼファミリーに属し、ヒト肺からトリプシン様基質特異性をもつプロテアーゼとして単離精製された〔J.Biol.Chem.259巻、11046頁、(1984年)〕。トリプターゼは主として肥満細胞に存在し、その他にリンパ球や気管支粘膜分泌細胞にも存在し、細胞外に遊離してからも血漿中や細胞外間隙中において十分に活性が維持されることを特徴とする。肥満細胞においてトリプターゼの大部分は分泌顆粒中に貯蔵されており、細胞が活性化されるとトリプターゼは他の酵素(ペルオキシダーゼ、キマーゼ等)およびケミカルメディエーター(例えばヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類)とともに脱顆粒により遊離される〔N.Engl.J.Med.316巻,1622頁(1987年)〕。
トリプターゼはさまざまな疾患に関係している。例えば、トリプターゼは気管支拡張作用をもつバソアクティブ・インテスティナル・ペプチドを不活性化させることにより気道平滑筋の収縮性を増大させることから、喘息の原因のひとつであるといわれている〔J.Pharmacol.Exp.Ther.244巻,133頁(1988年)〕。また、トリプターゼは線維芽細胞の分裂を促進することが示され、間質性肺炎、肺線維症、肝線維症、肝硬変、翼状片に関係しているといわれている〔J.Clin.Invest.88巻,493頁(1991年)、日眼,101巻,862頁(1997年)〕。また、トリプターゼがプロストロメリシンを活性化することでコラーゲナーゼの活性化をひきおこし、軟骨や歯周結合組織の破壊を開始させることから、トリプターゼは関節炎や歯周病の病因にもなり、その他さまざまな組織炎症および再造形にも関与しうる。さらに、トリプターゼはカルシトニン遺伝子関連ペプチドを切断することから神経原性炎症に関与する〔Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.4巻,387頁(1991年)〕。トリプターゼは高分子量キニノーゲンの凝固前駆機能を不活性化し、フィブリノーゲンを分解することにより血液凝固障害を促進させる。インフルエンザやセンダイウイルスなどの外膜糖タンパクを有するウイルスは、トリプターゼによりその糖タンパクを分解されて標的細胞膜と融合して、細胞内へ侵入する。このようなウイルスとして他にパラインフルエンザウイルス、RSウイルス、麻疹ウイルスやムンプスウイルスが挙げられる。トリプターゼ阻害剤としては、天然のロイペプチンおよびアンチパインならびにいくつかのベンズアミジン誘導体などが知られている〔Biol.Chem.Hoppe−Seyler,369巻,617頁(1988年)〕。それ以外にも、アミノヘキサノイル誘導体(特開2000−302675)、ポリフルオロアルキル化トリペプチド誘導体[特開平05−112598(対応:EP503203、US5391705、US5498779、US5563156)]、ペプチド誘導体[特表平08−507768(対応:EP688337)]、分泌性白血球プロテアーゼインヒビター(特表平10−505833)、ヒル由来ポリペプチド[特表平09−500532(対応:EP714408、US5972698)]、グアニジノ誘導体(再表97/037969)、アンチロイコプロテアーゼ(再表95/025539)および関連ペプチド(再表97/003694)などが知られている。しかし、これら化合物も未だ実用化には至っていない。
発明の目的
本発明の目的は、優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を有する新規イミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体を提供することである。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究した結果、優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を持つイミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)一般式(I)
[式中、R1およびR2は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基を示すか、あるいはR1とR2が連結して環を形成し、R3は置換されていてもよいナフチル基または複素環基を示し、Aは酸素またはNR4(R4は水素または置換されていてもよい低級アルキル基)、あるいはNB2R5(R5はアリール基、B2はカルボニル基またはスルホニル基)を示し、B1はカルボニル基またはスルホニル基を示す。]で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩、
(2)上記(1)に示される一般式(I)において、R1およびR2は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基であり、R3はフリル基または置換されていてもよいナフチル基であり、Aは酸素またはNR4(R4は水素または置換されていてもよい低級アルキル基)で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩、
(3)上記(1)に示される一般式(I)において、B1およびB2がカルボニル基である化合物またはその製薬学的に許容される塩、
(4)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬、
(5)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有するキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤。
(6)キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療剤である上記(4)に記載の医薬、
(7)キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患がアレルギー性、炎症性または循環器系疾患である上記(6)に記載の医薬、
(8)キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患、緑内障、近視または眼精疲労である上記(6)に記載の医薬、
(9)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
(10)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を温血動物に投与するキマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療方法、および
(11)キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤の製造のための、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用、に関するものである。
発明の詳細な説明
本発明の一般式(I)で示される化合物において、R1およびR2で示される低級アルキル基は、直鎖状または分枝状の炭素数1〜5のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基およびtert−ペンチル基などが挙げられ、特にメチル基が好ましい。
また、R1とR2が連結して形成してもよい環としては炭素数3〜7の環であり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどが挙げられる。好ましくはシクロヘキサンである。
R3で示される複素環基は酸素、イオウ、窒素原子を少なくとも1つ含む5員環または6員環の化合物であり、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基などが挙げられる。好ましくはフリル基である。また、R3で示されるナフチル基および複素環基はカルボキシル基などの置換基を有していてもよい。
AのNR4で示されるR4の低級アルキル基はR1およびR2で示される低級アルキル基と同義であり、置換してもよい置換基としては、置換基を有してもよいフェニル基およびベンゾイル基、並びに低級アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。フェニル基の置換基としてはハロゲン(塩素、フッ素、臭素など)、シアノ基などが挙げられる。ベンゾイル基の置換基としては、炭素数1〜3の低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基)や低級アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)などが挙げられ、低級アルキル基としてはメチル基が、低級アルコキシル基としてはメトキシ基が好ましい。
AのNB2R5で示されるR5のアリール基としてはフェニル基、ナフチル基、2−ナフチル基などが挙げられ、ナフチル基および2−ナフチル基が好ましい。B1およびB2で示されるカルボニル基、スルホニル基は、カルボニル基がより好ましい。
本発明の一般式(I)で示される化合物は、例えば次の製造方法により、またはこれに準じて製造することができる。
i)Aが酸素の場合
[上記式中R1,R2,R3,B1は上述のとおりであり、Xはハロゲン原子(塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など)を示す。]
式(II)で示される5,5−ジ置換オキサゾリジン−2,4−ジオンまたはその塩類と、式(III)で表される酸ハライド誘導体を反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式(I)で示される化合物のAが酸素で示される式(I’)の化合物を製造することができる。
かかる反応は反応溶媒中、無機および有機塩基の存在下または非存在下で行うことができる。本反応に用いることができる反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いる無機塩基は、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩であり、有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)等であるが、好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムである。かかる塩基は式(II)で示される5,5−ジ置換オキサゾリジン−2,4−ジオンまたはその塩1モルに対して0.1〜2.0モル比の範囲で用いるのが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは−10℃〜30℃の範囲である。
ii)AがNR4またはNB2R5の場合
[上記式中各記号は上述のとおりである。]
式(IV)で示される5,5−ジ置換イミダゾゾリジン−2,4−ジオンまたはその塩類と、式(III)で表される酸ハライド誘導体を上記i)と同様の条件で反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式(I)で示される化合物のAがNR4(R4が水素)である式(V)の化合物を製造することができる。さらに、アルキルハライド誘導体(VI)または酸ハライド誘導体(VII)を反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作をおこなうことにより、一般式(I)で示される化合物のAがNR4またはNB2R5で示される式(I”)または(I’’’)の化合物を製造することができる。反応は、式(V)で示される化合物に対し、アルキルハライド誘導体または酸ハライド誘導体を0.5〜2.0モル比、好ましくは0.9〜1.2モル比の範囲で用い、その他の反応条件は上記i)と同じ条件下で行うことができる。
なお、酸ハライド誘導体(VII)が式(III)で示される化合物と同一の場合は、式(IV)で示される化合物1モルに対し式(III)で示される化合物を2〜2.2モル比添加し反応を行うと、式(I’’’)の化合物を容易に得ることができる。
以下に本発明の好ましい化合物の具体例を表す:
(1) 3−(2−ナフチルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(2) 3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(3) エチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート
(4) tert−ブチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート
(5) 3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル酢酸
(6) 4−((2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニルイミダゾリジニル)カルボニル)ナフタレンカルボン酸
(7) 5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(8) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(9) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
(10) 3−(2−フリルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(11) 3−(2−ナフチルスルホニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(12) 3−ナフチルスルホニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(13) tert−ブチル(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル)アセテート
(14) tert−ブチル(5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル)アセテート
(15) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル酢酸
(16) 5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル酢酸
(17) 5,5−ジメチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(18) 5,5−ジメチル−3−ナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(19) 5−メチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(20) 1−ベンジル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(21) 3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(22) 1−メチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(23) 1−イソブチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(24) 1−(4−フルオロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(25) 1−(3−クロロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(26) 5−メチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(27) 4−(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニルメチル)−ベンゾニトリル
(28) 1−(3−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(29) 1−(4−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(30) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(31) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−p−トリルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(32) 1−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(33) 5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(34) 3−ナフチルカルボニル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
(35) 5,5−ジメチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(36) 5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(37) 5−メチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
本発明の一般式(I)で示される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、および、酢酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明は、一般式(I)で示される化合物の各種の溶媒和や結晶多形、およびそれらのプロドラッグも包含する。
本発明の一般式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩(以下、本発明化合物と称することがある)は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体などを組合わせることにより、キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤としての医薬として有用である。
本発明化合物は、キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有するので、温血動物(例えばヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、ハムスター、マウスなどの哺乳動物、およびニワトリ、ハト、七面鳥などの鳥類)のキマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防・治療に有用である。例えば、キマーゼおよびトリプターゼ阻害作用により、全身および局所における炎症性およびアレルギー性疾患(全身では膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の消化管炎症、腎炎、肝炎、気管支肺炎、アトピー、関節炎、リウマチなど、局所では角結膜炎、虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、眼窩炎症、春季カタル、アレルギー性鼻炎など)の予防・治療剤として、また、循環器系疾患(高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、心肥大、心不全など)や経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄、糖尿病性および非糖尿病性の腎障害、末梢循環障害などの予防・治療剤として、さらに、炎症やアレルギー疾患に伴なうかゆみの予防・治療剤としても使用できる。キマーゼ阻害作用により眼循環障害性疾患(網脈絡膜疾患;網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、網膜動脈静脈閉塞症、糖尿病網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患)および緑内障などの予防・治療剤として、また、毛様体筋収縮弛緩作用を有することから近視および眼精疲労等の改善に使用できる。また、トリプターゼ阻害活性により血栓性静脈炎や汎発性血管内血液凝固症などの血液凝固障害、乾癬、強皮症などの皮膚疾患およびウイルス疾患に加えて、間質性肺炎、肺線維症、肝硬変、歯周病、翼状片などの疾患の予防・治療剤として使用できる。
上記の予防・治療のために、本発明化合物は経口的にあるいは非経口的に適宜に適用される。製剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤および注射剤、点眼剤、点鼻剤等の液剤が挙げられる。いずれの製剤も、公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には、通常用いられる賦形剤(澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖、リン酸カルシウム等)、結合剤(澱粉、アラビアゴム、ゼラチン溶液、アルギン酸ナトリウム、カルメロース液等)、崩壊剤(澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース等)、滑沢剤(ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、吸収促進剤(チオグリコール酸、カプリン酸、カプリル酸等)、緩衝剤(ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等)、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、溶解補助剤(ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等)、保存剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール等)、乳化剤(アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等)、等張化剤(塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等)、安定化剤(エデト酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、pH調整剤(塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等)等を適宜使用してもよい。
本発明化合物を、例えば、循環器系疾患の予防・治療剤として使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状およびその剤形などによっても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人患者に本発明化合物を1日数回、1回量1mg〜100mg、より好ましくは5mg〜25mg投与するのがよい。また、静脈注射剤の場合は、同患者に1日1回、0.1mg〜25mg、より好ましく0.5mg〜5mgを投与するのがよい。さらに、局所の炎症性疾患の患者に局所投与する場合、本発明化合物を0.01w/v%〜2.0w/v%、好ましくは0.05w/v%〜0.5w/v%含有する点眼剤、点鼻剤または軟膏を、1回1〜数滴または適当量、1日1〜8回程度、点眼、点鼻または塗布するのがよい。
本発明化合物は、目的と必要に応じて、2種以上を適宜組合わせて使用することもできる。また、本発明化合物は、本発明の目的に反しない限り、本発明に含まれないキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害成分、本発明と同様の薬効を持つ別種の成分、およびその他の薬効成分を適宜組み合わせて使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
本発明を、以下の実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例で述べる化合物の物性値において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)はVarian Gemini 2000を用いて測定したものである。
(実施例1)
3−(2−ナフチルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物1)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン0.5gをテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフトイルクロリド(415mg)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはイソプロピルエーテル(IPE)にて再結晶し、白色結晶441mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ7.25(1H,brs),7.38−7.48(10H,m),7.54(1H,ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz),7.63(1H,ddd,J=8.3,6.9,1.4Hz),7.79−7.89(4H,m),8.26(1H,d,J=1.2Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ70.6,125.0,126.9,127.1,127.9,128.7,129.0,129.1,129.4,129.8,132.2,133.0,136.3,138.4,153.4,165.9,171.0.
(実施例2)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物2)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン0.5gをテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフトイルクロリド(396mg)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、白色粉末544mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.95(1H,brs),7.36−7.42(9H,m),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.46(1H,d,J=7.2Hz),7.52−7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.89−7.92(1H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.45−8.48(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ70.2,124.4,124.7,126.9,128.6,128.8,129.0,129.0,129.6,130.2,130.8,133.7,134.5,138.4,152.9,165.8,171.2.
(実施例3)
エチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート(化合物3)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(406mg)をジメチルホルムアミド(DMF:2mL)に溶解し、エチルブロモアセテート(167mg)を加え、さらに炭酸カリウム(138mg)を加えた。反応液は室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにメタノールより再結晶し、白色結晶338mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.03(3H,t,J=7.1Hz),3.79(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,s),7.26−7.62(13H,m),7.78(1H,dd,J=7.1,1.3Hz),7.89−7.92(1H,m),8.07(1H,d,J=8.4Hz),8.46−8.49(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ13.9,42.6,61.5,74.8,124.4,124.8,126.8,128.5,128.8,129.0,129.4,129.7,130.1,130.8,133.7,134.4,136.2,152.6,165.7,166.6,170.7.
(実施例4)
tert−ブチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート(化合物4)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(879mg)をDMF(3mL)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート(421mg)を加え、さらに炭酸カリウム(299mg)を加えた。反応液は室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにメタノールを用いて再結晶し、白色結晶846mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.17(9H,s),4.05(2H,s),7.33−7.61(13H,m),7.78(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.90(1H,d,J=7.3,2.3Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.45−8.48(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ27.7,43.2,74.8,82.2,124.4,124.8,126.8,128.5,128.6,128.7,128.9,129.3,129.8,130.1,130.8,133.7,134.3,136.4,152.5,165.3,165.7,170.8.
(実施例5)
3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル酢酸(化合物5)
tert−ブチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート(300mg)を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(2mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。1N塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム(50mL)を用いて3回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEを用いて再結晶し、白色結晶231mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ4.11(2H,s),7.31−7.61(13H,m),7.74(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.89−7.92(1H,m),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.44−8.47(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ42.1,74.9,124.4,124.7,126.8,128.4,128.5,128.8,129.0,129.6,130.2,130.7,133.7,134.5,135.9,152.6,165.6,170.6,171.4.
(実施例6)
4−((2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニルイミダゾリジニル)カルボニル)ナフタレンカルボン酸(化合物6)
1,4−ナフタレンジカルボン酸(0.43g)をチオニルクロライド(1.89g)に溶解し、室温にて3時間攪拌した。そのまま溶媒を減圧留去して、その残渣に5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンのカリウム塩(0.58g)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁して加えた。2時間撹拌後水(20mL)を加え、さらに酢酸エチル(200mL)を加えて分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。さらに酢酸エチルにてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、淡黄色固体244mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.34−7.48(10H,m),7.69(1H,dd,J=3.4,6.8Hz),7.74−7.86(1H,m),8.07−8.15(2H,m),8.78(1H,dd,J=3.4,6.8Hz),9.30(1H,brs),11.10(1H,brs).
13C−NMR(DMSO−d6)δ70.3,125.9,126.1,126.6,126.9,127.6,127.9,128.1,128.2,128.6,128.9,130.7,132.3,138.8,139.9,156.0,168.5,174.9.
(実施例7)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物7)
5−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(228mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、1−ナフトイルクロリド(188mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)を加え、メンブランフィルター(0.25μm)を用いてろ過した。溶媒留去後、得られた有機層364mgはシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製した。さらに酢酸エチル/IPEを用いて再結晶を行い、白色結晶134mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.86(3H,s),6.20(1H,brs),7.34−7.45(5H,m),7.49−7.59(5H,m),7.65(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),7.86−7.90(1H,m),8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.40−8.44(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ25.7,63.7,124.3,124.6,125.2,126.8,128.5,128.7,128.8,129.1,129.6,130.0,130.7,133.7,134.4,137.9,153.1,165.9,172.5.
(実施例8)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物8)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(1.47g)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、1−ナフトイルクロリド(1.46g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加えメンブランフィルター(0.25μm)を用いてろ過した。得られた有機層はシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、白色結晶674mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.43(6H,s),6.62(1H,brs),7.48−7.66(3H,m),7.74(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.48(1H,d,J=8.2Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ25.2,58.8,124.4,124.7,126.8,128.5,128.8,129.9,130.8,133.8,134.3,152.8,166.2,174.6.
(実施例9)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン(化合物9)
5,5−ジメチル−2,4−オキサゾリジンジオンカリウム塩(84mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に懸濁し、1−ナフトイルクロリド(95mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル4mLを加え、メンブランフィルター(0.25μm)を用いてろ過した。得られた有機層はシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、さらに酢酸エチル/IPEを用いて再結晶して、白色結晶61mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.71(6H,s),7.52−7.71(3H,m),7.78(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.95(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.57(1H,dd,J=8.6,1.0Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ23.8,83.6,124.3,124.6,127.1,128.1,128.9,129.1,130.8,130.9,133.9,135.5,150.4,164.5,173.3.
(実施例10)
3−(2−フリルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物10)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.5g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−フロイルクロリド(235mg)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し白色粉末を得た。得られたフォームはIPEにて再結晶し、白色結晶273mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.59(1H,dd,J=3.7,1.7Hz),7.13(1H,brs),7.32(1H,dd,J=3.7,0.6Hz),7.37−7.45(10H,m),7.64(1H,dd,J=1.7,0.6Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ70.6,113.3,123.1,126.9,128.9,129.0,138.4,146.6,148.7,152.8,154.2,170.5.
(実施例11)
3−(2−ナフチルスルホニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物11)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.5g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフタレンスルホニルクロリド(471mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)にて精製し、白色粉末320mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.70(1H,brs),7.17−7.34(10H,m),7.62−7.74(2H,m),7.92−8.01(3H,m),8.05(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),8.72(1H,d,J=1.5Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ70.2,122.3,126.8,127.9,128.0,128.9,129.0,129.7,129.9,130.0,130.9,131.8,134.5,135.9,137.8,150.7,168.8.
(実施例12)
3−ナフチルスルホニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物12)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.5g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフタレンスルホニルクロリド(471mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。酢酸エチルに溶解した分をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)にて精製し、白色粉末100mgを得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.13−7.37(9H,m),7.49−7.64(4H,m),7.95(1H,m),8.17(1H,m),8.53(1H,m),8.64(1H,m).
13C−NMR(CDCl3+CD3OD)δ70.2,123.3,124.2,127.0,127.3,128.5,128.8,129.4,129.7,132.2,133.1,134.0,136.6,138.2,151.1,169.8.
(実施例13)
tert−ブチル(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル)アセテート(化合物13)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(686mg)をDMF(5mL)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート(473mg)を加えた。さらに炭酸カリウム(352mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え抽出した。得られた有機層は1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはIPEにて再結晶し、白色粉末679mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.48(9H,s),1.50(6H,s),3.93(2H,s),7.49−7.66(3H,m),7.78(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz),8.50(1H,d,J=8.9Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ22.9,23.1,28.0,41.5,61.8,124.3,124.8,126.7,128.5,128.7,129.8,129.9,130.8,133.8,134.3,151.9,165.9,167.0,173.8.
(実施例14)
tert−ブチル(5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル)アセテート(化合物14)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(800mg)をDMF(8mL)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート(452mg)を加えた。さらに炭酸カリウム(336mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え抽出した。得られた有機層は1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEにて再結晶し、白色結晶704mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,s),1.96(3H,s),3.46(1H,d,J=17.7Hz),4.31(1H,d,J=17.7Hz),7.38−7.63(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.90(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.45−8.48(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ21.1,28.0,42.7,67.3,82.7,124.4,124.8,126.1,126.7,128.5,128.7,129.3,129.4,130.0,130.8,133.7,134.3,134.4,136.1,152.7,165.8,166.8,171.8.
(実施例15)
5,5−ジメチル−3−(ナフチルカルボニル)−2,4−ジオキソイミダゾリジニル酢酸(化合物15)
tert−ブチル(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル)アセテート(479mg)を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(10mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。0.5N塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム(100mL)を用いて2回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEを用いて再結晶し、白色結晶396mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.47(6H,s),4.05(2H,s),7.48−7.65(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.48(1H,d,J=8.4Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ25.0,40.5,62.0,124.4,124.7,126.8,128.6,128.8,129.6,130.1,130.8,133.7,134.4,152.3,165.9,171.8,173.7.
(実施例16)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル酢酸(化合物16)
tert−ブチル(5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル)アセテート(400mg)を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(10mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。0.5N塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム(100mL)を用いて2回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEを用いて再結晶し、白色結晶276mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.96(3H,s),3.61(1H,d,J=18.2Hz),4.44(1H,d,J=18.2Hz),7.39−7.62(8H,m),7.75(1H,dd,J=7.1,1.1Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,d,J=8.1Hz),8.45(1H,d,J=8.1Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.0,41.6,67.4,124.4,124.7,126.0,126.8,128.5,128.8,129.2,129.5,129.6,130.1,130.7,133.7,134.4,135.7,152.9,165.7,171.5,171.9.
(実施例17)
5,5−ジメチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物17)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン1.28gをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(150mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはIPEにて再結晶し、白色結晶232mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.41(6H,s),6.01(1H,brs),7.62−7.73(2H,m),7.92−8.09(4H,m),8.73(1H,s).
13C−NMR(CDCl3)δ25.2,59.0,122.3,127.9,128.0,129.7,129.8,130.0,130.8,131.9,134.6,135.8,150.4,172.3.
(実施例18)
5,5−ジメチル−3−ナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物18)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル150mLを加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶369mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.34(6H,s),6.24(1H,brs),7.58−7.72(3H,m),7.97(2H,d,J=7.6Hz),8.17(2H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.70(1H,d,J=8.1Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ25.1,59.0,123.2,124.1,127.3,128.4,129.3,129.4,132.3,133.0,134.0,136.5,150.6,172.7.
(実施例19)
5−メチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物19)
5−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(1.00g)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、2−ナフタレンスルホニルクロリド(1.02g)をゆっくりと加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶242mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.74(3H,s),7.30−7.41(6H,m),7.63−7.74(2H,m),7.92−8.05(4H,m),8.71(1H,brs).
13C−NMR(CDCl3)δ25.4,63.6,122.3,125.2,128.0,128.0,128.8,129.0,129.8,129.9,130.0,130.8,131.9,134.6,135.9,137.8,151.0,171.0.
(実施例20)
1−ベンジル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物20)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(200mg)をDMF(2mL)に溶解し、ベンジルブロミド(45mg)を加え、さらに炭酸カリウム(36mg)を加えた。室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣はIPEを用いて再結晶し、白色結晶55mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ4.58(2H,s),6.75(1H,d,J=7.6Hz),6.99−7.10(3H,m),7.33−7.45(11H,m),7.52−7.55(2H,m),7.62(1H,d,J=7.3Hz),7.87−7.90(1H,m),8.04(1H,d,J=7.9Hz),8.38−8.41(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ45.6,75.5,124.4,124.6,126.7,127.2,128.1,128.2,128.4,128.8,128.8,128.9,129.3,129.9,129.9,130.7,133.7,134.3,135.9,136.2,152.9,166.0,171.2.
(実施例21)
3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物21)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(100mg)をDMF(2mL)に溶解し、2−ブロモアセトフェノン(52mg)を加え、さらに炭酸カリウム(36mg)を加えた。室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣はIPEを用いて再結晶し、白色結晶69mgを得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.79(2H,s),7.26−7.42(12H,m),7.48−7.64(6H,m),7.90(2H,dt,J=7.2,1.2Hz),8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.50(1H,dd,J=8.8,1.3Hz).
13C−NMR(CDCl3+CD3OD)δ47.2,75.1,124.5,124.9,126.8,127.5,128.5,128.6,128.7,128.9,129.3,129.8,130.2,130.8,133.5,133.7,134.3,136.4,152.9,165.8,176.0,190.0.
(実施例22)
1−メチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物22)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(100mg)をDMF(4mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(10mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にてヨウ化メチル(37mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、析出した白色沈殿をろ取した。さらにヘキサン:酢酸エチル=1:1用いて再結晶し、白色結晶64mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.83(3H,s),7.34−7.41(5H,m),7.43−7.49(6H,m),7.52−7.61(2H,m),7.69(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.89−7.92(1H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.42−8.45(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ26.9,74.6,124.4,124.7,126.8,128.4,128.4,128.8,129.0,129.3,129.8,130.0,130.7,133.7,134.2,135.9,152.5,166.0,171.1.
(実施例23)
1−イソブチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物23)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(51mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次にヨウ化メチルイソブチル(23mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶20mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.55(6H,d,J=6.7Hz),0.92−1.02(1H,m),3.25(2H,d,J=7.6Hz),7.26−7.61(14H,m),7.88(1H,dd,J=6.1,3.4Hz),8.02(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,dd,J=6.2,3.7Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ20.0,27.4,49.3,75.4,124.4,124.7,126.7,126.8,128.3,128.6,128.7,128.8,129.0,129.0,129.4,129.7,133.7,134.1,136.8,152.8,166.1,171.1.
(実施例24)
1−(4−フルオロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物24)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に4−フルオロベンジルブロミド(24mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶38mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.72(3H,s),3.91(1H,d,J=15.4Hz),4.91(1H,d,J=15.4Hz),6.92−7.00(2H,m),7.17−7.21(2H,m),7.32−7.62(8H,m),7.72(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.89(1H,dd,J=6.8,1.8Hz),8.05(1H,d,J=8.2Hz),8.47(1H,dd,J=7.5,1.2Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.7,43.8,67.6,115.4,115.7,124.4,124.6,126.2,126.8,128.5,128.8,129.2,129.3,129.8,130.1,130.2,130.7,132.6,132.7,133.7,134.3,135.8,153.1,160.7,164.0,166.1,171.8.
(実施例25)
1−(3−クロロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物25)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に3−クロロベンジルブロミド(26mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶26mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.74(3H,s),3.90(1H,d,J=15.6Hz),4.91(1H,d,J=15.6Hz),7.11−7.28(4H,m),7.34−7.64(8H,m),7.74(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.91(1H,d,J=7.4Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz),8.46(1H,d,J=8.4Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.7,43.9,67.6,124.4,124.6,126.2,126.5,126.8,128.1,128.3,128.5,128.8,129.2,129.4,129.5,129.9,130.0,130.7,133.7,134.3,134.5,135.7,138.8,153.1,166.0,171.8.
(実施例26)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物26)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモアセトフェノン25mgを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶33mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.94(3H,s),4.20(1H,d,J=18.0Hz),5.13(1H,d,J=18.0Hz),7.39−7.65(11H,m),7.84−7.91(4H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.49(1H,d,J=8.4Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.1,46.9,67.5,124.5,124.8,126.2,126.7,128.0,128.5,128.7,128.9,129.4,129.5,129.8,130.0,130.8,133.7,134.1,134.2,134.4,136.4,152.9,165.8,171.9,191.7.
(実施例27)
4−(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニルメチル)−ベンゾニトリル(化合物27)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に4−シアノベンジルブロミド(25mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶24mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.92(6H,s),4.60(2H,s),7.34(2H,dt,J=8.2,1.7Hz),7.42−7.54(5H,m),7.56(2H,dt,J=8.1,1.7Hz),7.76(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.88−8.00(2H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,42.1,64.3,123.5,124.7,124.7,126.4,127.3,128.7,128.8,129.2,129.6,130.6,130.8,132.6,133.2,133.4,140.0,151.9,168.2,174.8.
(実施例28)
1−(3−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物28)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に3−クロロベンジルブロミド(26mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶14mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.92(6H,s),4.54(2H,s),7.14(1H,dt,J=7.1,1.7Hz),7.19(1H,dd,J=7.6,0.6Hz),7.23−7.27(2H,m),7.44−7.55(4H,m),7.76−7.80(1H,m),7.89−7.93(1H,m),7.98(1H,dd,J=8.0,0.5Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,42.1,64.2,123.5,124.7,124.8,126.4,126.6,127.4,128.5,128.5,128.8,129.7,130.1,130.8,133.3,133.6,134.6,136.9,152.0,168.3,174.8.
(実施例29)
1−(4−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物29)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に4−クロロベンジルブロミド(26mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶20mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.90(6H,s),4.53(2H,s),7.18−7.26(4H,m),7.42−7.55(4H,m),7.76(1H,dd,J=8.1,0.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=8.1Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,42.0,64.2,123.6,124.7,124.8,126.4,127.3,128.8,129.0,129.6,130.1,130.7,133.2,133.6,133.7,134.3,152.0,168.3,174.8.
(実施例30)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物30)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモアセトフェノン(25mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.04(6H,s),4.84(2H,s),7.42−7.61(7H,m),7.83−7.95(5H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,44.8,64.8,123.8,124.7,124.7,126.4,127.4,128.0,128.6,128.9,129.6,130.6,133.2,133.6,133.9,134.2,152.2,168.4,175.2,189.7.
(実施例31)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−p−トリルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物31)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモ−4−メチルアセトフェノン(27mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶12mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.04(6H,s),2.39(3H,s),4.81(2H,s),7.23(2H,dd,J=8.6,0.7Hz),7.46−7.55(3H,m),7.56(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.74(2H,dt,J=8.2,1.8Hz),7.84−7.95(3H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ21.8,22.8,44.7,64.7,123.8,124.7,124.7,126.4,127.4,128.1,128.6,129.6,129.6,130.6,131.5,133.2,133.7,145.3,152.2,168.4,175.2,189.2.
(実施例32)
1−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物32)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモ−4−メトキシアセトフェノン30mgを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶11mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.04(6H,s),3.85(3H,s),4.79(2H,s),6.90(2H,dt,J=8.9,2.0Hz),7.46−7.58(4H,m),7.80−7.95(5H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ22.8,44.5,55.5,64.7,114.1,123.8,124.7,124.7,126.3,127.0,127.4,128.6,129.7,130.3,130.6,133.2,133.7,152.3,164.3,168.4,175.3,188.0.
(実施例33)
5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物33)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.80g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフトイルクロリド(3.80g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶1.19gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.06(6H,s),7.41−7.65(7H,m),7.72(1H,dd,J=7.3,1.1Hz),7.84−7.92(4H,m),8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.54(1H,d,J=8.5,0.8Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ23.1,64.4,123.6,124.5,124.6,124.7,125.0,126.4,127.0,127.4,128.3,128.8,128.8,129.0,129.6,130.9,130.9,131.1,133.0,133.3,133.8,135.5,149.4,164.8,168.6,172.7.
(実施例34)
3−ナフチルカルボニル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(化合物34)
5,5−ペンタメチレンヒダントイン(2.00g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.49g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフトイルクロリド(2.33g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液は、溶媒留去後、酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去し白色固体を得た。さらにIPEと酢酸エチルより再結晶し、白色結晶1.87gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.24−1.35(3H,m),1.55−1.93(7H,m),7.00(1H,brs),7.47−7.65(3H,m),7.72(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.43−8.47(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ21.4,24.3,33.7,61.8,124.3,124.7,126.8,128.4,128.7,129.6,130.2,130.7,133.7,134.0,153.2,166.3,174.1.
(実施例35)
5,5−ジメチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物35)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(150mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶597mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.81(6H,s),7.62−7.75(4H,m),7.91−8.04(8H,m),8.68(1H,s),8.69(1H,s).
13C−NMR(CDCl3)δ25.2,59.0,122.2,122.6,127.9,127.9,128.0,128.1,129.5,129.9,129.9,130.0,130.3,131.4,131.6,131.8,133.6,134.5,135.7,136.0,150.4,172.3.
(実施例36)
5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物36)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(150mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶160mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.78(6H,s),7.46−7.64(6H,m),7.92−7.99(2H,m),8.15(2H,t,J=8.5Hz),8.41−8.50(3H,m),8.59−8.64(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ24.4,66.8,122.8,123.3,124.1,124.3,127.1,127.4,128.1,128.2,128.7,129.4,129.5,129.5,131.4,132.7,133.5,133.8,133.9,134.0,136.6,137.0,147.2,170.2.
(実施例37)
5−メチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物37)
5−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(1.00g)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、2−ナフタレンスルホニルクロリド(1.02g)をゆっくりと加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶242mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.25(3H,s),7.12−7.26(4H,m),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.57−7.75(5H,m),7.81−8.02(7H,m),8.11(1H,d,J=1.5Hz),8.69(1H,d,J=0.6Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.9,70.1,122.2,123.0,126.3,127.7,127.9,128.0,128.1,129.0,129.1,129.5,129.9,129.9,130.0,130.0,130.3,131.3,131.4,131.6,131.8,133.6,134.4,135.2,135.6,136.0,147.4,168.2.
(試験例1)キマーゼおよびトリプターゼ阻害活性
(試験方法)
キマーゼ阻害活性はKato等の方法(J.Biochem.,103巻,820頁(1988))に準じて測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験物質2.5μLに、リコンビナントヒトキマーゼ(特開平10−87567)の酵素活性が2.3μUnitとなるようHEPES緩衝液で調製した溶液72.5μLを加え、30℃で5分間保温した後、基質として0.6mM Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−MCA(ペプチド研究所製)/トリス緩衝液を125μL添加し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーCYTOFLUOR Series 4000(パーセプティブバイオシステムズ社製)にセットし、30℃で30分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した(励起波長360nm、検出波長450nm)。
コントロールは、被験物質を含まないDMSO2.5μLを使用し、同様に処理し測定した。ブランクはキマーゼ溶液の代わりにトリス塩酸緩衝液を加え、同様に処理し測定した。
キマーゼ阻害率(%)は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き(S),コントロールの近似直線の傾き(C),被験薬のブランクの近似直線の傾き(Bs),コントロールのブランクの近似直線の傾き(Bc)を算出し、下記式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−Bs)/(C−Bc)〕×100
次に、トリプターゼ阻害活性はMuramatsu等の方法(Biol.Chem.Hoppe−Seyler,369巻,617頁(1988年))に準じて測定した。すなわち、DMSOに溶解した被験物質2.5μLに、ヒト肺トリプターゼ(SIGMA社製)の酵素活性が7.9μUnitとなるよう0.1Mリン酸緩衝液−1.5M NaCl(pH7.1)で調製した溶液62.5μLを加え、30℃で5分間保温した後、基質として0.6mM Boc−Val−Pro−Arg−MCA.HCl(BACHEM社製)/0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1)を125μL添加し反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーCYTOFLUOR Series 4000(パーセプティブバイオシステムズ社製)にセットし、30℃で30分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した(励起波長360nm、検出波長450nm)。
コントロールは、被験物質を含まないDMSO2.5μLを使用し、同様に処理し測定した。ブランクはトリプターゼ溶液の代わりに0.1Mリン酸緩衝液−1.5M NaCl(pH7.1)を加え、同様に処理し測定した。
トリプターゼ阻害率(%)は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き(S),コントロールの近似直線の傾き(C),被験薬のブランクの近似直線の傾き(Bs),コントロールのブランクの近似直線の傾き(Bc)を算出し、下記式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−Bs)/(C−Bc)〕×100
(試験結果)
本発明の化合物につき、上記の方法で求めたキマーゼおよびトリプターゼ阻害活性より、それぞれ50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表1に示した。これらの結果は、本発明の一般式(I)で示される化合物がキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有することを示す。
(試験例2)ラット肥満細胞ヒスタミン遊離阻害試験
(試験方法)
ラットをエーテル麻酔下で放血致死し、肥満細胞用緩衝液(150mM NaCl,3.7mM KCl,3.0mM Na2HPO4,1mM CaCl2,5.6mMグルコース)を腹腔内に30mL注入した。腹部を90秒間マッサージした後、腹腔細胞浮遊液を採取した。5匹より集めた腹腔細胞浮遊液を、4℃,100G,5分間遠心分離後、肥満細胞用緩衝液を加えて3回洗浄し、最終的に肥満細胞が3〜5×105cells/mLとなるように調製した(以下この溶液をPECと略記する)。
実施例化合物5をDMSOで溶解し、各濃度の被検薬溶液を調製した(最終DMSO濃度0.8%)。その被検薬溶液100μLを調製したPEC 400μLに加えて37℃、15分間プレインキュベートした。プレインキュベート後、フォスファチジルセリンおよびヒスタミン遊離物質であるコンカナバリンA溶液を50μL(最終濃度15μM)づつ加え、更に20分インキュベートした。氷冷した肥満細胞用緩衝液1.4mLを加えて反応を停止後、4℃,250G,10分間遠心分離した。上清中のヒスタミン量は蛍光法を用いて定量した。すなわち、上清40μLに1N NaOHを20μL加えさらに1%オルトフタルアルデヒドのメタノール溶液20μLを加え、室温で5分静置した。その後、3N塩酸を20μLを加え励起波長350nm、蛍光波長450nmで蛍光強度を測定し、ヒスタミン量を求めた。
ヒスタミン遊離抑制率(%)は下記の式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−B)/(C−B)〕×100
S:上清中のヒスタミン量、C:コントロールのヒスタミン量、B:ブランクのヒスタミン量
(試験結果)
表2に示したように化合物5は濃度依存的にヒスタミンの遊離を抑制した。
以上の成分を1錠分の材料として、常法により錠剤を成形する。この錠剤は糖衣およびフィルム(例えばエチルセルロース等)でコーティングしてもよい。
以上の成分を1カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。この充填する顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム(例えばエチルセルロース等)でコーティングしてもよい。
精製水約80mLにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かす。この溶液に塩化ナトリウム、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、0.1N水酸化ナトリウムを加えpHを7.2に調整する。この液に化合物1を添加し、ホモジナイザーにより均一に懸濁させる。精製水を加え、全量100mLとし、水性懸濁点眼剤を調製する。
産業上の利用可能性
本発明の一般式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩は優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有するので、キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する種々の疾患の予防/治療剤として有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲でいろいろな修正と変更をなすことは可能であるので、そのような修正および変更も、すべて後記の特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2001−112373を基礎としており、それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。
本発明は、イミダゾリジンジオン誘導体もしくはオキサゾリジンジオン誘導体またはそれらの製薬学的に許容し得る塩、およびこれらを含有する医薬に関する。これらの化合物はキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を有し、キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する種々の疾患の予防と治療に有用である。
背景技術
キマーゼは中性のセリンプロテアーゼ(約30kD)の一つであるが、組織内においてアンジオテンシンIをアンジオテンシンIIに変換する酵素であること〔J.Biol.Chem.,265巻,22348頁(1990年)〕から、アンジオテンシンIIに起因する心臓、循環器系疾患の発症に関わっているとされる。また、キマーゼはコラゲナーゼから活性型コラゲナーゼへの活性化や細胞外マトリックス、トロンビン、IgGの限定分解、肥満細胞からヒスタミンの遊離を促進する等の作用も明らかになっていることから、キマーゼはアレルギーまたは炎症性疾患などにも関与していると考えられる。さらに、眼組織中のキマーゼについては、その働きはまだ完全には解明されていないが、眼循環(眼血流、房水循環)および毛様体筋の調節に関与していると考えられる。以上のキマーゼの生体内における広範な働きから、かかる酵素の阻害剤はさまざまな疾患の予防および治療剤として有用であると期待される。
キマーゼ阻害剤としては、従来、イミダゾリジン誘導体[(WO 96/04248(対応:EP721944、US5691335)]、アセトアミド誘導体[WO 98/09949(対応:EP936216)]、トリアジンスルホン誘導体(特開平10−245384)、チアゾリジン誘導体(特開2000−95770、特開2000−103785)、キナゾリン誘導体(WO 97/11941)、フェノールエステル誘導体(特開平10−87567)、チアジン誘導体(EP 0713876)、複素環式アミド化合物[WO 96/33974(対応:EP826671、US5948785)、WO 98/18794(対応:EP940400、US6080738)]、ペプチド系化合物〔Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.,92巻,6738頁(1995年)〕、ヒダントイン誘導体(特開平9−31061)などが知られている。しかし、これら化合物は未だ実用化されていない。
トリプターゼはキマーゼと同じセリンプロテアーゼファミリーに属し、ヒト肺からトリプシン様基質特異性をもつプロテアーゼとして単離精製された〔J.Biol.Chem.259巻、11046頁、(1984年)〕。トリプターゼは主として肥満細胞に存在し、その他にリンパ球や気管支粘膜分泌細胞にも存在し、細胞外に遊離してからも血漿中や細胞外間隙中において十分に活性が維持されることを特徴とする。肥満細胞においてトリプターゼの大部分は分泌顆粒中に貯蔵されており、細胞が活性化されるとトリプターゼは他の酵素(ペルオキシダーゼ、キマーゼ等)およびケミカルメディエーター(例えばヒスタミン、ロイコトリエン類、プロスタグランジン類)とともに脱顆粒により遊離される〔N.Engl.J.Med.316巻,1622頁(1987年)〕。
トリプターゼはさまざまな疾患に関係している。例えば、トリプターゼは気管支拡張作用をもつバソアクティブ・インテスティナル・ペプチドを不活性化させることにより気道平滑筋の収縮性を増大させることから、喘息の原因のひとつであるといわれている〔J.Pharmacol.Exp.Ther.244巻,133頁(1988年)〕。また、トリプターゼは線維芽細胞の分裂を促進することが示され、間質性肺炎、肺線維症、肝線維症、肝硬変、翼状片に関係しているといわれている〔J.Clin.Invest.88巻,493頁(1991年)、日眼,101巻,862頁(1997年)〕。また、トリプターゼがプロストロメリシンを活性化することでコラーゲナーゼの活性化をひきおこし、軟骨や歯周結合組織の破壊を開始させることから、トリプターゼは関節炎や歯周病の病因にもなり、その他さまざまな組織炎症および再造形にも関与しうる。さらに、トリプターゼはカルシトニン遺伝子関連ペプチドを切断することから神経原性炎症に関与する〔Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.4巻,387頁(1991年)〕。トリプターゼは高分子量キニノーゲンの凝固前駆機能を不活性化し、フィブリノーゲンを分解することにより血液凝固障害を促進させる。インフルエンザやセンダイウイルスなどの外膜糖タンパクを有するウイルスは、トリプターゼによりその糖タンパクを分解されて標的細胞膜と融合して、細胞内へ侵入する。このようなウイルスとして他にパラインフルエンザウイルス、RSウイルス、麻疹ウイルスやムンプスウイルスが挙げられる。トリプターゼ阻害剤としては、天然のロイペプチンおよびアンチパインならびにいくつかのベンズアミジン誘導体などが知られている〔Biol.Chem.Hoppe−Seyler,369巻,617頁(1988年)〕。それ以外にも、アミノヘキサノイル誘導体(特開2000−302675)、ポリフルオロアルキル化トリペプチド誘導体[特開平05−112598(対応:EP503203、US5391705、US5498779、US5563156)]、ペプチド誘導体[特表平08−507768(対応:EP688337)]、分泌性白血球プロテアーゼインヒビター(特表平10−505833)、ヒル由来ポリペプチド[特表平09−500532(対応:EP714408、US5972698)]、グアニジノ誘導体(再表97/037969)、アンチロイコプロテアーゼ(再表95/025539)および関連ペプチド(再表97/003694)などが知られている。しかし、これら化合物も未だ実用化には至っていない。
発明の目的
本発明の目的は、優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を有する新規イミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体を提供することである。
発明の開示
本発明者らは鋭意研究した結果、優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害作用を持つイミダゾリジンジオン誘導体およびオキサゾリジンジオン誘導体を創製し、さらに研究を進めて本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)一般式(I)
[式中、R1およびR2は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基を示すか、あるいはR1とR2が連結して環を形成し、R3は置換されていてもよいナフチル基または複素環基を示し、Aは酸素またはNR4(R4は水素または置換されていてもよい低級アルキル基)、あるいはNB2R5(R5はアリール基、B2はカルボニル基またはスルホニル基)を示し、B1はカルボニル基またはスルホニル基を示す。]で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩、
(2)上記(1)に示される一般式(I)において、R1およびR2は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基であり、R3はフリル基または置換されていてもよいナフチル基であり、Aは酸素またはNR4(R4は水素または置換されていてもよい低級アルキル基)で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩、
(3)上記(1)に示される一般式(I)において、B1およびB2がカルボニル基である化合物またはその製薬学的に許容される塩、
(4)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬、
(5)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有するキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤。
(6)キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療剤である上記(4)に記載の医薬、
(7)キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患がアレルギー性、炎症性または循環器系疾患である上記(6)に記載の医薬、
(8)キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患、緑内障、近視または眼精疲労である上記(6)に記載の医薬、
(9)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物、
(10)上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を温血動物に投与するキマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療方法、および
(11)キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤の製造のための、上記(1)〜(3)のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用、に関するものである。
発明の詳細な説明
本発明の一般式(I)で示される化合物において、R1およびR2で示される低級アルキル基は、直鎖状または分枝状の炭素数1〜5のアルキル基をいい、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基およびtert−ペンチル基などが挙げられ、特にメチル基が好ましい。
また、R1とR2が連結して形成してもよい環としては炭素数3〜7の環であり、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタンなどが挙げられる。好ましくはシクロヘキサンである。
R3で示される複素環基は酸素、イオウ、窒素原子を少なくとも1つ含む5員環または6員環の化合物であり、例えば、フリル基、チェニル基、ピロリル基、ピリジル基などが挙げられる。好ましくはフリル基である。また、R3で示されるナフチル基および複素環基はカルボキシル基などの置換基を有していてもよい。
AのNR4で示されるR4の低級アルキル基はR1およびR2で示される低級アルキル基と同義であり、置換してもよい置換基としては、置換基を有してもよいフェニル基およびベンゾイル基、並びに低級アルキル基でエステル化されていてもよいカルボキシル基が挙げられる。フェニル基の置換基としてはハロゲン(塩素、フッ素、臭素など)、シアノ基などが挙げられる。ベンゾイル基の置換基としては、炭素数1〜3の低級アルキル基(メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基)や低級アルコキシ基(メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基)などが挙げられ、低級アルキル基としてはメチル基が、低級アルコキシル基としてはメトキシ基が好ましい。
AのNB2R5で示されるR5のアリール基としてはフェニル基、ナフチル基、2−ナフチル基などが挙げられ、ナフチル基および2−ナフチル基が好ましい。B1およびB2で示されるカルボニル基、スルホニル基は、カルボニル基がより好ましい。
本発明の一般式(I)で示される化合物は、例えば次の製造方法により、またはこれに準じて製造することができる。
i)Aが酸素の場合
[上記式中R1,R2,R3,B1は上述のとおりであり、Xはハロゲン原子(塩素、臭素、フッ素、ヨウ素など)を示す。]
式(II)で示される5,5−ジ置換オキサゾリジン−2,4−ジオンまたはその塩類と、式(III)で表される酸ハライド誘導体を反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式(I)で示される化合物のAが酸素で示される式(I’)の化合物を製造することができる。
かかる反応は反応溶媒中、無機および有機塩基の存在下または非存在下で行うことができる。本反応に用いることができる反応溶媒としては、例えば、塩化メチレン、クロロホルム、N,N−ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサン、ヘプタン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン等のような反応に悪影響をおよぼさない慣用の溶媒、またはそれらの混合溶媒等が挙げられ、好ましくはN,N−ジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランである。
本反応に用いる無機塩基は、水素化ナトリウム等の水素化アルカリ金属、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウムのようなアルカリ金属炭酸水素塩であり、有機塩基は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等のトリアルキルアミン、ピリジン、ルチジン、ピコリン、4−ジメチルアミノピリジン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(DBU)、1,5−ジアザビシクロ[4.3.0]ノン−5−エン(DBN)等であるが、好ましくは水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムである。かかる塩基は式(II)で示される5,5−ジ置換オキサゾリジン−2,4−ジオンまたはその塩1モルに対して0.1〜2.0モル比の範囲で用いるのが好ましい。反応温度は、通常、冷却下から加温下の範囲であり、好ましくは−10℃〜30℃の範囲である。
ii)AがNR4またはNB2R5の場合
[上記式中各記号は上述のとおりである。]
式(IV)で示される5,5−ジ置換イミダゾゾリジン−2,4−ジオンまたはその塩類と、式(III)で表される酸ハライド誘導体を上記i)と同様の条件で反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製をおこなうことにより、一般式(I)で示される化合物のAがNR4(R4が水素)である式(V)の化合物を製造することができる。さらに、アルキルハライド誘導体(VI)または酸ハライド誘導体(VII)を反応させ、再結晶またはカラムクロマトグラフィー等の通常の精製操作をおこなうことにより、一般式(I)で示される化合物のAがNR4またはNB2R5で示される式(I”)または(I’’’)の化合物を製造することができる。反応は、式(V)で示される化合物に対し、アルキルハライド誘導体または酸ハライド誘導体を0.5〜2.0モル比、好ましくは0.9〜1.2モル比の範囲で用い、その他の反応条件は上記i)と同じ条件下で行うことができる。
なお、酸ハライド誘導体(VII)が式(III)で示される化合物と同一の場合は、式(IV)で示される化合物1モルに対し式(III)で示される化合物を2〜2.2モル比添加し反応を行うと、式(I’’’)の化合物を容易に得ることができる。
以下に本発明の好ましい化合物の具体例を表す:
(1) 3−(2−ナフチルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(2) 3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(3) エチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート
(4) tert−ブチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート
(5) 3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル酢酸
(6) 4−((2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニルイミダゾリジニル)カルボニル)ナフタレンカルボン酸
(7) 5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(8) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(9) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン
(10) 3−(2−フリルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(11) 3−(2−ナフチルスルホニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(12) 3−ナフチルスルホニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(13) tert−ブチル(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル)アセテート
(14) tert−ブチル(5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル)アセテート
(15) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル酢酸
(16) 5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル酢酸
(17) 5,5−ジメチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(18) 5,5−ジメチル−3−ナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(19) 5−メチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(20) 1−ベンジル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(21) 3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(22) 1−メチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(23) 1−イソブチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(24) 1−(4−フルオロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(25) 1−(3−クロロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(26) 5−メチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
(27) 4−(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニルメチル)−ベンゾニトリル
(28) 1−(3−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(29) 1−(4−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(30) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(31) 5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−p−トリルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(32) 1−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(33) 5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(34) 3−ナフチルカルボニル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン
(35) 5,5−ジメチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(36) 5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン
(37) 5−メチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン
本発明の一般式(I)で示される化合物の製薬学的に許容される塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸との塩、および、酢酸塩、クエン酸塩、トルエンスルホン酸塩等の有機酸との塩が挙げられるが、これらに限定されない。
また、本発明は、一般式(I)で示される化合物の各種の溶媒和や結晶多形、およびそれらのプロドラッグも包含する。
本発明の一般式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩(以下、本発明化合物と称することがある)は文献未載の新規化合物であり、後記試験例に示すように優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有するため、それらを有効成分として、必要により後記の担体などを組合わせることにより、キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤としての医薬として有用である。
本発明化合物は、キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有するので、温血動物(例えばヒト、サル、イヌ、ネコ、ウサギ、モルモット、ラット、ハムスター、マウスなどの哺乳動物、およびニワトリ、ハト、七面鳥などの鳥類)のキマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防・治療に有用である。例えば、キマーゼおよびトリプターゼ阻害作用により、全身および局所における炎症性およびアレルギー性疾患(全身では膵炎、潰瘍性大腸炎、クローン病等の消化管炎症、腎炎、肝炎、気管支肺炎、アトピー、関節炎、リウマチなど、局所では角結膜炎、虹彩毛様体炎、ぶどう膜炎、眼窩炎症、春季カタル、アレルギー性鼻炎など)の予防・治療剤として、また、循環器系疾患(高血圧症、動脈硬化、心筋梗塞、心肥大、心不全など)や経皮経管冠動脈形成術などによる血管障害後の再狭窄、糖尿病性および非糖尿病性の腎障害、末梢循環障害などの予防・治療剤として、さらに、炎症やアレルギー疾患に伴なうかゆみの予防・治療剤としても使用できる。キマーゼ阻害作用により眼循環障害性疾患(網脈絡膜疾患;網膜色素変性症、黄斑変性症、虚血性視神経症、網膜動脈静脈閉塞症、糖尿病網膜症、網膜病変に続発する脈絡膜疾患)および緑内障などの予防・治療剤として、また、毛様体筋収縮弛緩作用を有することから近視および眼精疲労等の改善に使用できる。また、トリプターゼ阻害活性により血栓性静脈炎や汎発性血管内血液凝固症などの血液凝固障害、乾癬、強皮症などの皮膚疾患およびウイルス疾患に加えて、間質性肺炎、肺線維症、肝硬変、歯周病、翼状片などの疾患の予防・治療剤として使用できる。
上記の予防・治療のために、本発明化合物は経口的にあるいは非経口的に適宜に適用される。製剤の形態としては、例えば、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤、軟膏剤等の固形製剤および注射剤、点眼剤、点鼻剤等の液剤が挙げられる。いずれの製剤も、公知の方法により適宜調製することができる。これら製剤には、通常用いられる賦形剤(澱粉、ブドウ糖、果糖、白糖、リン酸カルシウム等)、結合剤(澱粉、アラビアゴム、ゼラチン溶液、アルギン酸ナトリウム、カルメロース液等)、崩壊剤(澱粉、炭酸カルシウム、結晶セルロース等)、滑沢剤(ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等)、吸収促進剤(チオグリコール酸、カプリン酸、カプリル酸等)、緩衝剤(ホウ酸、ホウ砂、酢酸ナトリウム、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液等)、界面活性剤(ラウリル硫酸ナトリウム、ポリソルベート80、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)、溶解補助剤(ラウリル硫酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム、エチレンジアミン、ヨウ化カリウム等)、保存剤(塩化ベンザルコニウム、パラベン類、クロロブタノール等)、乳化剤(アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、ポリビニルピロリドン等)、等張化剤(塩化ナトリウム、グリセリン、マンニトール等)、安定化剤(エデト酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等)、pH調整剤(塩酸、クエン酸、水酸化ナトリウム等)等を適宜使用してもよい。
本発明化合物を、例えば、循環器系疾患の予防・治療剤として使用する場合、その用量は、対象とする疾患の種類、使用する化合物の種類、患者の年齢、体重、症状およびその剤形などによっても異なるが、例えば、内服剤の場合は、成人患者に本発明化合物を1日数回、1回量1mg〜100mg、より好ましくは5mg〜25mg投与するのがよい。また、静脈注射剤の場合は、同患者に1日1回、0.1mg〜25mg、より好ましく0.5mg〜5mgを投与するのがよい。さらに、局所の炎症性疾患の患者に局所投与する場合、本発明化合物を0.01w/v%〜2.0w/v%、好ましくは0.05w/v%〜0.5w/v%含有する点眼剤、点鼻剤または軟膏を、1回1〜数滴または適当量、1日1〜8回程度、点眼、点鼻または塗布するのがよい。
本発明化合物は、目的と必要に応じて、2種以上を適宜組合わせて使用することもできる。また、本発明化合物は、本発明の目的に反しない限り、本発明に含まれないキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害成分、本発明と同様の薬効を持つ別種の成分、およびその他の薬効成分を適宜組み合わせて使用することもできる。
発明を実施するための最良の形態
本発明を、以下の実施例および試験例により、さらに詳細に説明するが、本発明はこれらにより何ら限定されるものではない。
実施例で述べる化合物の物性値において、核磁気共鳴スペクトル(NMR)はVarian Gemini 2000を用いて測定したものである。
(実施例1)
3−(2−ナフチルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物1)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン0.5gをテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフトイルクロリド(415mg)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1)にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはイソプロピルエーテル(IPE)にて再結晶し、白色結晶441mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ7.25(1H,brs),7.38−7.48(10H,m),7.54(1H,ddd,J=8.1,6.9,1.2Hz),7.63(1H,ddd,J=8.3,6.9,1.4Hz),7.79−7.89(4H,m),8.26(1H,d,J=1.2Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ70.6,125.0,126.9,127.1,127.9,128.7,129.0,129.1,129.4,129.8,132.2,133.0,136.3,138.4,153.4,165.9,171.0.
(実施例2)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物2)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン0.5gをテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフトイルクロリド(396mg)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=7:3)にて精製し、白色粉末544mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.95(1H,brs),7.36−7.42(9H,m),7.43(1H,d,J=7.3Hz),7.46(1H,d,J=7.2Hz),7.52−7.61(2H,m),7.71(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.89−7.92(1H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.45−8.48(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ70.2,124.4,124.7,126.9,128.6,128.8,129.0,129.0,129.6,130.2,130.8,133.7,134.5,138.4,152.9,165.8,171.2.
(実施例3)
エチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート(化合物3)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(406mg)をジメチルホルムアミド(DMF:2mL)に溶解し、エチルブロモアセテート(167mg)を加え、さらに炭酸カリウム(138mg)を加えた。反応液は室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにメタノールより再結晶し、白色結晶338mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.03(3H,t,J=7.1Hz),3.79(2H,q,J=7.1Hz),4.13(2H,s),7.26−7.62(13H,m),7.78(1H,dd,J=7.1,1.3Hz),7.89−7.92(1H,m),8.07(1H,d,J=8.4Hz),8.46−8.49(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ13.9,42.6,61.5,74.8,124.4,124.8,126.8,128.5,128.8,129.0,129.4,129.7,130.1,130.8,133.7,134.4,136.2,152.6,165.7,166.6,170.7.
(実施例4)
tert−ブチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート(化合物4)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(879mg)をDMF(3mL)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート(421mg)を加え、さらに炭酸カリウム(299mg)を加えた。反応液は室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにメタノールを用いて再結晶し、白色結晶846mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.17(9H,s),4.05(2H,s),7.33−7.61(13H,m),7.78(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.90(1H,d,J=7.3,2.3Hz),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.45−8.48(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ27.7,43.2,74.8,82.2,124.4,124.8,126.8,128.5,128.6,128.7,128.9,129.3,129.8,130.1,130.8,133.7,134.3,136.4,152.5,165.3,165.7,170.8.
(実施例5)
3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル酢酸(化合物5)
tert−ブチル 2−(3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5,5−ジフェニルイミダゾリジニル)アセテート(300mg)を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(2mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。1N塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム(50mL)を用いて3回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEを用いて再結晶し、白色結晶231mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ4.11(2H,s),7.31−7.61(13H,m),7.74(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.89−7.92(1H,m),8.06(1H,d,J=8.4Hz),8.44−8.47(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ42.1,74.9,124.4,124.7,126.8,128.4,128.5,128.8,129.0,129.6,130.2,130.7,133.7,134.5,135.9,152.6,165.6,170.6,171.4.
(実施例6)
4−((2,5−ジオキソ−4,4−ジフェニルイミダゾリジニル)カルボニル)ナフタレンカルボン酸(化合物6)
1,4−ナフタレンジカルボン酸(0.43g)をチオニルクロライド(1.89g)に溶解し、室温にて3時間攪拌した。そのまま溶媒を減圧留去して、その残渣に5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンのカリウム塩(0.58g)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁して加えた。2時間撹拌後水(20mL)を加え、さらに酢酸エチル(200mL)を加えて分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒留去した。さらに酢酸エチルにてシリカゲルクロマトグラフィーを行い、淡黄色固体244mgを得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δ7.34−7.48(10H,m),7.69(1H,dd,J=3.4,6.8Hz),7.74−7.86(1H,m),8.07−8.15(2H,m),8.78(1H,dd,J=3.4,6.8Hz),9.30(1H,brs),11.10(1H,brs).
13C−NMR(DMSO−d6)δ70.3,125.9,126.1,126.6,126.9,127.6,127.9,128.1,128.2,128.6,128.9,130.7,132.3,138.8,139.9,156.0,168.5,174.9.
(実施例7)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物7)
5−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(228mg)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、1−ナフトイルクロリド(188mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(20mL)を加え、メンブランフィルター(0.25μm)を用いてろ過した。溶媒留去後、得られた有機層364mgはシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製した。さらに酢酸エチル/IPEを用いて再結晶を行い、白色結晶134mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.86(3H,s),6.20(1H,brs),7.34−7.45(5H,m),7.49−7.59(5H,m),7.65(1H,dd,J=7.2,1.2Hz),7.86−7.90(1H,m),8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.40−8.44(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ25.7,63.7,124.3,124.6,125.2,126.8,128.5,128.7,128.8,129.1,129.6,130.0,130.7,133.7,134.4,137.9,153.1,165.9,172.5.
(実施例8)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物8)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(1.47g)をテトラヒドロフラン(5mL)に懸濁し、1−ナフトイルクロリド(1.46g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(50mL)を加えメンブランフィルター(0.25μm)を用いてろ過した。得られた有機層はシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、白色結晶674mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.43(6H,s),6.62(1H,brs),7.48−7.66(3H,m),7.74(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.92(1H,d,J=7.8Hz),8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.48(1H,d,J=8.2Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ25.2,58.8,124.4,124.7,126.8,128.5,128.8,129.9,130.8,133.8,134.3,152.8,166.2,174.6.
(実施例9)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1,3−オキサゾリジン−2,4−ジオン(化合物9)
5,5−ジメチル−2,4−オキサゾリジンジオンカリウム塩(84mg)をテトラヒドロフラン(1mL)に懸濁し、1−ナフトイルクロリド(95mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル4mLを加え、メンブランフィルター(0.25μm)を用いてろ過した。得られた有機層はシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、さらに酢酸エチル/IPEを用いて再結晶して、白色結晶61mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.71(6H,s),7.52−7.71(3H,m),7.78(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.95(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.14(1H,d,J=8.2Hz),8.57(1H,dd,J=8.6,1.0Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ23.8,83.6,124.3,124.6,127.1,128.1,128.9,129.1,130.8,130.9,133.9,135.5,150.4,164.5,173.3.
(実施例10)
3−(2−フリルカルボニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物10)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.5g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−フロイルクロリド(235mg)を加え、室温にて2.5時間撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し白色粉末を得た。得られたフォームはIPEにて再結晶し、白色結晶273mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.59(1H,dd,J=3.7,1.7Hz),7.13(1H,brs),7.32(1H,dd,J=3.7,0.6Hz),7.37−7.45(10H,m),7.64(1H,dd,J=1.7,0.6Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ70.6,113.3,123.1,126.9,128.9,129.0,138.4,146.6,148.7,152.8,154.2,170.5.
(実施例11)
3−(2−ナフチルスルホニル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物11)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.5g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフタレンスルホニルクロリド(471mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)にて精製し、白色粉末320mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ6.70(1H,brs),7.17−7.34(10H,m),7.62−7.74(2H,m),7.92−8.01(3H,m),8.05(1H,dd,J=1.8,8.6Hz),8.72(1H,d,J=1.5Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ70.2,122.3,126.8,127.9,128.0,128.9,129.0,129.7,129.9,130.0,130.9,131.8,134.5,135.9,137.8,150.7,168.8.
(実施例12)
3−ナフチルスルホニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物12)
5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(0.5g)をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(87mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフタレンスルホニルクロリド(471mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。注意深く水を加えた後、酢酸エチル(100mL)を加え分配した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。酢酸エチルに溶解した分をさらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=3:1〜2:1)にて精製し、白色粉末100mgを得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ7.13−7.37(9H,m),7.49−7.64(4H,m),7.95(1H,m),8.17(1H,m),8.53(1H,m),8.64(1H,m).
13C−NMR(CDCl3+CD3OD)δ70.2,123.3,124.2,127.0,127.3,128.5,128.8,129.4,129.7,132.2,133.1,134.0,136.6,138.2,151.1,169.8.
(実施例13)
tert−ブチル(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル)アセテート(化合物13)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(686mg)をDMF(5mL)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート(473mg)を加えた。さらに炭酸カリウム(352mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え抽出した。得られた有機層は1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはIPEにて再結晶し、白色粉末679mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.48(9H,s),1.50(6H,s),3.93(2H,s),7.49−7.66(3H,m),7.78(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,1.5Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz),8.50(1H,d,J=8.9Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ22.9,23.1,28.0,41.5,61.8,124.3,124.8,126.7,128.5,128.7,129.8,129.9,130.8,133.8,134.3,151.9,165.9,167.0,173.8.
(実施例14)
tert−ブチル(5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル)アセテート(化合物14)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(800mg)をDMF(8mL)に溶解し、tert−ブチルブロモアセテート(452mg)を加えた。さらに炭酸カリウム(336mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に注意深く水を加えた後、酢酸エチル(200mL)を加え抽出した。得られた有機層は1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEにて再結晶し、白色結晶704mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.44(9H,s),1.96(3H,s),3.46(1H,d,J=17.7Hz),4.31(1H,d,J=17.7Hz),7.38−7.63(8H,m),7.76(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.90(1H,dd,J=7.7,1.7Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.45−8.48(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ21.1,28.0,42.7,67.3,82.7,124.4,124.8,126.1,126.7,128.5,128.7,129.3,129.4,130.0,130.8,133.7,134.3,134.4,136.1,152.7,165.8,166.8,171.8.
(実施例15)
5,5−ジメチル−3−(ナフチルカルボニル)−2,4−ジオキソイミダゾリジニル酢酸(化合物15)
tert−ブチル(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニル)アセテート(479mg)を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(10mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。0.5N塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム(100mL)を用いて2回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEを用いて再結晶し、白色結晶396mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.47(6H,s),4.05(2H,s),7.48−7.65(3H,m),7.77(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.48(1H,d,J=8.4Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ25.0,40.5,62.0,124.4,124.7,126.8,128.6,128.8,129.6,130.1,130.8,133.7,134.4,152.3,165.9,171.8,173.7.
(実施例16)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル酢酸(化合物16)
tert−ブチル(5−メチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソ−5−フェニルイミダゾリジニル)アセテート(400mg)を、20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン溶液(10mL)に溶解し、室温にて終夜撹拌した。0.5N塩酸水溶液を加えた後、クロロホルム(100mL)を用いて2回抽出した。得られた有機層は飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにIPEを用いて再結晶し、白色結晶276mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.96(3H,s),3.61(1H,d,J=18.2Hz),4.44(1H,d,J=18.2Hz),7.39−7.62(8H,m),7.75(1H,dd,J=7.1,1.1Hz),7.90(1H,d,J=7.6Hz),8.06(1H,d,J=8.1Hz),8.45(1H,d,J=8.1Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.0,41.6,67.4,124.4,124.7,126.0,126.8,128.5,128.8,129.2,129.5,129.6,130.1,130.7,133.7,134.4,135.7,152.9,165.7,171.5,171.9.
(実施例17)
5,5−ジメチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物17)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン1.28gをテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(150mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し白色結晶を得た。得られたフラクションはIPEにて再結晶し、白色結晶232mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.41(6H,s),6.01(1H,brs),7.62−7.73(2H,m),7.92−8.09(4H,m),8.73(1H,s).
13C−NMR(CDCl3)δ25.2,59.0,122.3,127.9,128.0,129.7,129.8,130.0,130.8,131.9,134.6,135.8,150.4,172.3.
(実施例18)
5,5−ジメチル−3−ナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物18)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル150mLを加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶369mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.34(6H,s),6.24(1H,brs),7.58−7.72(3H,m),7.97(2H,d,J=7.6Hz),8.17(2H,d,J=8.1Hz),8.53(1H,dd,J=8.4,1.2Hz),8.70(1H,d,J=8.1Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ25.1,59.0,123.2,124.1,127.3,128.4,129.3,129.4,132.3,133.0,134.0,136.5,150.6,172.7.
(実施例19)
5−メチル−3−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物19)
5−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(1.00g)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、2−ナフタレンスルホニルクロリド(1.02g)をゆっくりと加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶242mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.74(3H,s),7.30−7.41(6H,m),7.63−7.74(2H,m),7.92−8.05(4H,m),8.71(1H,brs).
13C−NMR(CDCl3)δ25.4,63.6,122.3,125.2,128.0,128.0,128.8,129.0,129.8,129.9,130.0,130.8,131.9,134.6,135.9,137.8,151.0,171.0.
(実施例20)
1−ベンジル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物20)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(200mg)をDMF(2mL)に溶解し、ベンジルブロミド(45mg)を加え、さらに炭酸カリウム(36mg)を加えた。室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣はIPEを用いて再結晶し、白色結晶55mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ4.58(2H,s),6.75(1H,d,J=7.6Hz),6.99−7.10(3H,m),7.33−7.45(11H,m),7.52−7.55(2H,m),7.62(1H,d,J=7.3Hz),7.87−7.90(1H,m),8.04(1H,d,J=7.9Hz),8.38−8.41(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ45.6,75.5,124.4,124.6,126.7,127.2,128.1,128.2,128.4,128.8,128.8,128.9,129.3,129.9,129.9,130.7,133.7,134.3,135.9,136.2,152.9,166.0,171.2.
(実施例21)
3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物21)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(100mg)をDMF(2mL)に溶解し、2−ブロモアセトフェノン(52mg)を加え、さらに炭酸カリウム(36mg)を加えた。室温にて反応液を終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒を留去した。得られた残渣はIPEを用いて再結晶し、白色結晶69mgを得た。
1H−NMR(CDCl3+CD3OD)δ4.79(2H,s),7.26−7.42(12H,m),7.48−7.64(6H,m),7.90(2H,dt,J=7.2,1.2Hz),8.08(1H,d,J=8.2Hz),8.50(1H,dd,J=8.8,1.3Hz).
13C−NMR(CDCl3+CD3OD)δ47.2,75.1,124.5,124.9,126.8,127.5,128.5,128.6,128.7,128.9,129.3,129.8,130.2,130.8,133.5,133.7,134.3,136.4,152.9,165.8,176.0,190.0.
(実施例22)
1−メチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物22)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(100mg)をDMF(4mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(10mg)を加えた。30分間撹拌後、0℃にてヨウ化メチル(37mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に水(100mL)を加え、析出した白色沈殿をろ取した。さらにヘキサン:酢酸エチル=1:1用いて再結晶し、白色結晶64mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.83(3H,s),7.34−7.41(5H,m),7.43−7.49(6H,m),7.52−7.61(2H,m),7.69(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.89−7.92(1H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.42−8.45(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ26.9,74.6,124.4,124.7,126.8,128.4,128.4,128.8,129.0,129.3,129.8,130.0,130.7,133.7,134.2,135.9,152.5,166.0,171.1.
(実施例23)
1−イソブチル−3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物23)
3−ナフチルカルボニル−5,5−ジフェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(51mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次にヨウ化メチルイソブチル(23mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶20mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ0.55(6H,d,J=6.7Hz),0.92−1.02(1H,m),3.25(2H,d,J=7.6Hz),7.26−7.61(14H,m),7.88(1H,dd,J=6.1,3.4Hz),8.02(1H,d,J=8.4Hz),8.38(1H,dd,J=6.2,3.7Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ20.0,27.4,49.3,75.4,124.4,124.7,126.7,126.8,128.3,128.6,128.7,128.8,129.0,129.0,129.4,129.7,133.7,134.1,136.8,152.8,166.1,171.1.
(実施例24)
1−(4−フルオロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物24)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に4−フルオロベンジルブロミド(24mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶38mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.72(3H,s),3.91(1H,d,J=15.4Hz),4.91(1H,d,J=15.4Hz),6.92−7.00(2H,m),7.17−7.21(2H,m),7.32−7.62(8H,m),7.72(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.89(1H,dd,J=6.8,1.8Hz),8.05(1H,d,J=8.2Hz),8.47(1H,dd,J=7.5,1.2Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.7,43.8,67.6,115.4,115.7,124.4,124.6,126.2,126.8,128.5,128.8,129.2,129.3,129.8,130.1,130.2,130.7,132.6,132.7,133.7,134.3,135.8,153.1,160.7,164.0,166.1,171.8.
(実施例25)
1−(3−クロロベンジル)−5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物25)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に3−クロロベンジルブロミド(26mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶26mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.74(3H,s),3.90(1H,d,J=15.6Hz),4.91(1H,d,J=15.6Hz),7.11−7.28(4H,m),7.34−7.64(8H,m),7.74(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.91(1H,d,J=7.4Hz),8.07(1H,d,J=8.2Hz),8.46(1H,d,J=8.4Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.7,43.9,67.6,124.4,124.6,126.2,126.5,126.8,128.1,128.3,128.5,128.8,129.2,129.4,129.5,129.9,130.0,130.7,133.7,134.3,134.5,135.7,138.8,153.1,166.0,171.8.
(実施例26)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物26)
5−メチル−3−ナフチルカルボニル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(43mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモアセトフェノン25mgを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶33mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.94(3H,s),4.20(1H,d,J=18.0Hz),5.13(1H,d,J=18.0Hz),7.39−7.65(11H,m),7.84−7.91(4H,m),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.49(1H,d,J=8.4Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.1,46.9,67.5,124.5,124.8,126.2,126.7,128.0,128.5,128.7,128.9,129.4,129.5,129.8,130.0,130.8,133.7,134.1,134.2,134.4,136.4,152.9,165.8,171.9,191.7.
(実施例27)
4−(5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−2,4−ジオキソイミダゾリジニルメチル)−ベンゾニトリル(化合物27)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に4−シアノベンジルブロミド(25mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶24mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.92(6H,s),4.60(2H,s),7.34(2H,dt,J=8.2,1.7Hz),7.42−7.54(5H,m),7.56(2H,dt,J=8.1,1.7Hz),7.76(1H,dd,J=7.3,1.5Hz),7.88−8.00(2H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,42.1,64.3,123.5,124.7,124.7,126.4,127.3,128.7,128.8,129.2,129.6,130.6,130.8,132.6,133.2,133.4,140.0,151.9,168.2,174.8.
(実施例28)
1−(3−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物28)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に3−クロロベンジルブロミド(26mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶14mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.92(6H,s),4.54(2H,s),7.14(1H,dt,J=7.1,1.7Hz),7.19(1H,dd,J=7.6,0.6Hz),7.23−7.27(2H,m),7.44−7.55(4H,m),7.76−7.80(1H,m),7.89−7.93(1H,m),7.98(1H,dd,J=8.0,0.5Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,42.1,64.2,123.5,124.7,124.8,126.4,126.6,127.4,128.5,128.5,128.8,129.7,130.1,130.8,133.3,133.6,134.6,136.9,152.0,168.3,174.8.
(実施例29)
1−(4−クロロベンジル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物29)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に4−クロロベンジルブロミド(26mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶20mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.90(6H,s),4.53(2H,s),7.18−7.26(4H,m),7.42−7.55(4H,m),7.76(1H,dd,J=8.1,0.8Hz),7.90(1H,d,J=7.8Hz),7.97(1H,d,J=8.1Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,42.0,64.2,123.6,124.7,124.8,126.4,127.3,128.8,129.0,129.6,130.1,130.7,133.2,133.6,133.7,134.3,152.0,168.3,174.8.
(実施例30)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−フェニルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物30)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモアセトフェノン(25mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶7mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.04(6H,s),4.84(2H,s),7.42−7.61(7H,m),7.83−7.95(5H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ22.7,44.8,64.8,123.8,124.7,124.7,126.4,127.4,128.0,128.6,128.9,129.6,130.6,133.2,133.6,133.9,134.2,152.2,168.4,175.2,189.7.
(実施例31)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−1−(2−オキソ−2−p−トリルエチル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物31)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモ−4−メチルアセトフェノン(27mg)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶12mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.04(6H,s),2.39(3H,s),4.81(2H,s),7.23(2H,dd,J=8.6,0.7Hz),7.46−7.55(3H,m),7.56(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.74(2H,dt,J=8.2,1.8Hz),7.84−7.95(3H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ21.8,22.8,44.7,64.7,123.8,124.7,124.7,126.4,127.4,128.1,128.6,129.6,129.6,130.6,131.5,133.2,133.7,145.3,152.2,168.4,175.2,189.2.
(実施例32)
1−(2−(4−メトキシフェニル)−2−オキソエチル)−5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物32)
5,5−ジメチル−3−ナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(35mg)をDMF(0.4mL)に溶解し、水素化ナトリウム(60%,油状)(5mg)を加えた。次に2−ブロモ−4−メトキシアセトフェノン30mgを加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(9.5mL)を加え、析出した白色沈殿をろ去後、濾液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶11mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.04(6H,s),3.85(3H,s),4.79(2H,s),6.90(2H,dt,J=8.9,2.0Hz),7.46−7.58(4H,m),7.80−7.95(5H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ22.8,44.5,55.5,64.7,114.1,123.8,124.7,124.7,126.3,127.0,127.4,128.6,129.7,130.3,130.6,133.2,133.7,152.3,164.3,168.4,175.3,188.0.
(実施例33)
5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルカルボニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物33)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(50mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.80g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフトイルクロリド(3.80g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液に酢酸エチル(200mL)を加え、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶1.19gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.06(6H,s),7.41−7.65(7H,m),7.72(1H,dd,J=7.3,1.1Hz),7.84−7.92(4H,m),8.04(1H,d,J=8.2Hz),8.54(1H,d,J=8.5,0.8Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ23.1,64.4,123.6,124.5,124.6,124.7,125.0,126.4,127.0,127.4,128.3,128.8,128.8,129.0,129.6,130.9,130.9,131.1,133.0,133.3,133.8,135.5,149.4,164.8,168.6,172.7.
(実施例34)
3−ナフチルカルボニル−1,3−ジアザスピロ[4.5]デカン−2,4−ジオン(化合物34)
5,5−ペンタメチレンヒダントイン(2.00g)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.49g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフトイルクロリド(2.33g)を加え、室温にて終夜撹拌した。反応液は、溶媒留去後、酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥後、溶媒留去し白色固体を得た。さらにIPEと酢酸エチルより再結晶し、白色結晶1.87gを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.24−1.35(3H,m),1.55−1.93(7H,m),7.00(1H,brs),7.47−7.65(3H,m),7.72(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.91(1H,dd,J=8.8,1.7Hz),8.06(1H,d,J=8.2Hz),8.43−8.47(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ21.4,24.3,33.7,61.8,124.3,124.7,126.8,128.4,128.7,129.6,130.2,130.7,133.7,134.0,153.2,166.3,174.1.
(実施例35)
5,5−ジメチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物35)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて2−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(150mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶597mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.81(6H,s),7.62−7.75(4H,m),7.91−8.04(8H,m),8.68(1H,s),8.69(1H,s).
13C−NMR(CDCl3)δ25.2,59.0,122.2,122.6,127.9,127.9,128.0,128.1,129.5,129.9,129.9,130.0,130.3,131.4,131.6,131.8,133.6,134.5,135.7,136.0,150.4,172.3.
(実施例36)
5,5−ジメチル−1,3−ビスナフチルスルホニル−イミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物36)
5,5−ジメチルイミダゾリジン−2,4−ジオン(1.28g)をテトラヒドロフラン(20mL)に溶解し、氷冷下0℃にて水素化ナトリウム(60%,油状)(0.25g)を加えた。30分間撹拌後、0℃にて1−ナフタレンスルホニルクロリド(2.38g)を加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(150mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶160mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ1.78(6H,s),7.46−7.64(6H,m),7.92−7.99(2H,m),8.15(2H,t,J=8.5Hz),8.41−8.50(3H,m),8.59−8.64(1H,m).
13C−NMR(CDCl3)δ24.4,66.8,122.8,123.3,124.1,124.3,127.1,127.4,128.1,128.2,128.7,129.4,129.5,129.5,131.4,132.7,133.5,133.8,133.9,134.0,136.6,137.0,147.2,170.2.
(実施例37)
5−メチル−1,3−ビス−(2−ナフチルスルホニル)−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオン(化合物37)
5−メチル−5−フェニルイミダゾリジン−2,4−ジオンカリウム塩(1.00g)をテトラヒドロフラン(10mL)に懸濁し、2−ナフタレンスルホニルクロリド(1.02g)をゆっくりと加え、室温にて終夜撹拌した。溶媒留去後、反応液に酢酸エチル(100mL)を加え、1N塩酸、飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層は無水硫酸マグネシウムを用いて乾燥、溶媒留去した。さらにシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、白色結晶242mgを得た。
1H−NMR(CDCl3)δ2.25(3H,s),7.12−7.26(4H,m),7.36(1H,t,J=7.5Hz),7.57−7.75(5H,m),7.81−8.02(7H,m),8.11(1H,d,J=1.5Hz),8.69(1H,d,J=0.6Hz).
13C−NMR(CDCl3)δ21.9,70.1,122.2,123.0,126.3,127.7,127.9,128.0,128.1,129.0,129.1,129.5,129.9,129.9,130.0,130.0,130.3,131.3,131.4,131.6,131.8,133.6,134.4,135.2,135.6,136.0,147.4,168.2.
(試験例1)キマーゼおよびトリプターゼ阻害活性
(試験方法)
キマーゼ阻害活性はKato等の方法(J.Biochem.,103巻,820頁(1988))に準じて測定した。すなわち、ジメチルスルホキシド(DMSO)に溶解した被験物質2.5μLに、リコンビナントヒトキマーゼ(特開平10−87567)の酵素活性が2.3μUnitとなるようHEPES緩衝液で調製した溶液72.5μLを加え、30℃で5分間保温した後、基質として0.6mM Suc−Ala−Ala−Pro−Phe−MCA(ペプチド研究所製)/トリス緩衝液を125μL添加し、反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーCYTOFLUOR Series 4000(パーセプティブバイオシステムズ社製)にセットし、30℃で30分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した(励起波長360nm、検出波長450nm)。
コントロールは、被験物質を含まないDMSO2.5μLを使用し、同様に処理し測定した。ブランクはキマーゼ溶液の代わりにトリス塩酸緩衝液を加え、同様に処理し測定した。
キマーゼ阻害率(%)は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き(S),コントロールの近似直線の傾き(C),被験薬のブランクの近似直線の傾き(Bs),コントロールのブランクの近似直線の傾き(Bc)を算出し、下記式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−Bs)/(C−Bc)〕×100
次に、トリプターゼ阻害活性はMuramatsu等の方法(Biol.Chem.Hoppe−Seyler,369巻,617頁(1988年))に準じて測定した。すなわち、DMSOに溶解した被験物質2.5μLに、ヒト肺トリプターゼ(SIGMA社製)の酵素活性が7.9μUnitとなるよう0.1Mリン酸緩衝液−1.5M NaCl(pH7.1)で調製した溶液62.5μLを加え、30℃で5分間保温した後、基質として0.6mM Boc−Val−Pro−Arg−MCA.HCl(BACHEM社製)/0.1Mリン酸緩衝液(pH7.1)を125μL添加し反応液とした。反応液を、マルチウェルプレートリーダーCYTOFLUOR Series 4000(パーセプティブバイオシステムズ社製)にセットし、30℃で30分間、蛍光強度の変化を経時的に測定した(励起波長360nm、検出波長450nm)。
コントロールは、被験物質を含まないDMSO2.5μLを使用し、同様に処理し測定した。ブランクはトリプターゼ溶液の代わりに0.1Mリン酸緩衝液−1.5M NaCl(pH7.1)を加え、同様に処理し測定した。
トリプターゼ阻害率(%)は、蛍光強度の変化からそれぞれ被験物質の近似直線の傾き(S),コントロールの近似直線の傾き(C),被験薬のブランクの近似直線の傾き(Bs),コントロールのブランクの近似直線の傾き(Bc)を算出し、下記式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−Bs)/(C−Bc)〕×100
(試験結果)
本発明の化合物につき、上記の方法で求めたキマーゼおよびトリプターゼ阻害活性より、それぞれ50%阻害濃度(IC50)を算出した。結果を表1に示した。これらの結果は、本発明の一般式(I)で示される化合物がキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有することを示す。
(試験例2)ラット肥満細胞ヒスタミン遊離阻害試験
(試験方法)
ラットをエーテル麻酔下で放血致死し、肥満細胞用緩衝液(150mM NaCl,3.7mM KCl,3.0mM Na2HPO4,1mM CaCl2,5.6mMグルコース)を腹腔内に30mL注入した。腹部を90秒間マッサージした後、腹腔細胞浮遊液を採取した。5匹より集めた腹腔細胞浮遊液を、4℃,100G,5分間遠心分離後、肥満細胞用緩衝液を加えて3回洗浄し、最終的に肥満細胞が3〜5×105cells/mLとなるように調製した(以下この溶液をPECと略記する)。
実施例化合物5をDMSOで溶解し、各濃度の被検薬溶液を調製した(最終DMSO濃度0.8%)。その被検薬溶液100μLを調製したPEC 400μLに加えて37℃、15分間プレインキュベートした。プレインキュベート後、フォスファチジルセリンおよびヒスタミン遊離物質であるコンカナバリンA溶液を50μL(最終濃度15μM)づつ加え、更に20分インキュベートした。氷冷した肥満細胞用緩衝液1.4mLを加えて反応を停止後、4℃,250G,10分間遠心分離した。上清中のヒスタミン量は蛍光法を用いて定量した。すなわち、上清40μLに1N NaOHを20μL加えさらに1%オルトフタルアルデヒドのメタノール溶液20μLを加え、室温で5分静置した。その後、3N塩酸を20μLを加え励起波長350nm、蛍光波長450nmで蛍光強度を測定し、ヒスタミン量を求めた。
ヒスタミン遊離抑制率(%)は下記の式から算出した。
阻害率(%)=〔1−(S−B)/(C−B)〕×100
S:上清中のヒスタミン量、C:コントロールのヒスタミン量、B:ブランクのヒスタミン量
(試験結果)
表2に示したように化合物5は濃度依存的にヒスタミンの遊離を抑制した。
以上の成分を1錠分の材料として、常法により錠剤を成形する。この錠剤は糖衣およびフィルム(例えばエチルセルロース等)でコーティングしてもよい。
以上の成分を1カプセル剤の材料として均一に混合し、常法により顆粒状とし、硬カプセルに充填する。この充填する顆粒は必要に応じて糖衣およびフィルム(例えばエチルセルロース等)でコーティングしてもよい。
精製水約80mLにヒドロキシプロピルメチルセルロースを加温して分散させた後、室温まで冷却して溶かす。この溶液に塩化ナトリウム、リン酸2水素ナトリウム・2水和物および塩化ベンザルコニウムを加えて溶かし、0.1N水酸化ナトリウムを加えpHを7.2に調整する。この液に化合物1を添加し、ホモジナイザーにより均一に懸濁させる。精製水を加え、全量100mLとし、水性懸濁点眼剤を調製する。
産業上の利用可能性
本発明の一般式(I)で示される化合物またはその製薬学的に許容される塩は優れたキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害活性を有するので、キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する種々の疾患の予防/治療剤として有用である。
以上、本発明の具体的な態様のいくつかを詳細に説明したが、当業者であれば示された特定の態様には、本発明の新規な教示と利点から実質的に逸脱しない範囲でいろいろな修正と変更をなすことは可能であるので、そのような修正および変更も、すべて後記の特許請求の範囲で請求される本発明の精神と範囲内に含まれるものである。
本出願は、日本で出願された特願2001−112373を基礎としており、それらの内容は本出願にすべて包含されるものである。
Claims (11)
- 請求の範囲1に示される一般式(I)において、R1およびR2は同一または異なって、低級アルキル基またはフェニル基であり、R3はフリル基または置換されていてもよいナフチル基であり、Aは酸素またはNR4(R4は水素または置換されていてもよい低級アルキル基)で表わされる化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 請求の範囲1に示される一般式(I)において、B1およびB2がカルボニル基である化合物またはその製薬学的に許容される塩。
- 請求の範囲1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬。
- 請求の範囲1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有するキマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤。
- キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療剤である請求の範囲4に記載の医薬。
- キマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患がアレルギー性、炎症性または循環器系疾患である請求の範囲6に記載の医薬。
- キマーゼが関与する疾患が網脈絡膜疾患、緑内障、近視または眼精疲労である請求の範囲6に記載の医薬。
- 請求の範囲1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求の範囲1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の有効量を温血動物に投与するキマーゼおよび/またはトリプターゼが関与する疾患の予防または治療方法。
- キマーゼおよび/またはトリプターゼ阻害剤の製造のための、請求の範囲1〜3のいずれかに記載の化合物またはその製薬学的に許容される塩の使用。
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