ES2391026T3 - Compuesto de anillo de 7 miembros, procedimiento para su producción, y uso medicinal del mismo - Google Patents

Compuesto de anillo de 7 miembros, procedimiento para su producción, y uso medicinal del mismo Download PDF

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Taisaku Tanaka
Hiroshi Maruoka
Seiichi Imajo
Yoshiaki Tomimori
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I):**Fórmula**en donde Ar indica (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo deoxígeno, que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación delgrupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14,en donde los grupos (1) a (3) del Ar anterior pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionandel grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estaropcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituidocon 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos dehalógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquilC1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo,carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmentesustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 aC6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6-carbonilo, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo,(xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii)aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros, (xxiv) sulfo, (xxv) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvi) alcoxi C1 a C6 carbonilamino,(xxvii) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxviii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxix) aminosulfonilo y (xxx)mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo,W indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (3) un grupo heterocíclico aromáticode 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre yun átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono, (4) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado porcondensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14 y (5) alquilo C1 aC6, o (6) un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos quese seleccionan de oxo y fenilo,en donde cada uno de los grupos (2) a (4) del W anterior pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos quese seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puedeestar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, amino, alcoxi C1 a C6 carbonilo, alcoxi C1 a C6 carbonilaminoy carboxilo, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquiniloC2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo,(ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo dehalógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo,alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 aC6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (xix) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo quepuede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoiloque puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo,carboxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estaropcionalmente sustituido con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede estar opcionalmentesustituido con alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xxiv) aril C6 a C10 carbamoilo, (xxv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxvi) aralquilC7 a C16 carbamoilo, (xxvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxviii) N-alquil C1 a C6-N-aril C6 a C12carbamoilo, (xxix) cicloalquil C3 a C6 carbamoilo, (xxx) sulfo, (xxxi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxxii) alquil C1 a C6sulfonilamino, (xxxiii) aril C6 a C12 sulfonilamino que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6, (xxxiv)heteroaril C1 a C10 sulfonilamino, (xxxv) alcoxi C1 a C6 carbonilamino, (xxxvi) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxxvii) mono50o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxxviii) arilo C6 a C12, (xxxix) heteroarilo C1 a C10, (xl) aril C6 a C10 oxi, (xli)heteroaril C1 a C10 oxi, (xlii) aralquil C7 a C16 oxi, (xliii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi, (xliv) aminosulfonilo, (xlv)mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo, (xlvi) aralquil C7 a C16 oxicarbamoilo y (xlvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6oxicarbamoilo.

Description

Compuesto de anillo de 7 miembros, procedimiento para su producción, y uso medicinal del mismo.
Campo técnico
La presente invención se refiere a un compuesto de anillo de 7 miembros que tiene una actividad inhibidora de quimasa y es útil como un producto farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de enfermedades en las que participa la quimasa, tales como asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular y el método de producción del mismo y compuestos de inicio útiles para el mismo.
Técnica antecedente
La quimasa se almacena como ingrediente en gránulos de mastocitos (MC), que son unas de las células inflamatorias más relacionadas con la inflamación y están presentes principalmente en el tejido, tal como piel, corazón, paredes vasculares, intestinos, etc. (ver documento que no es de patente 1). La quimasa humana se conoce como una enzima para producir específicamente angiotensina II (es decir, Ang II) a partir de la angiotensina I (es decir, Ang I) independientemente de la enzima de conversión de angiotensina. Se informa que, en el tejido cardíaco humano, el 80% de la producción de angiotensina II derivada de la quimasa (ver documento que no es de patente 2). Se sabe que la Ang II está muy relacionada con la regulación de la presión arterial, la regulación diurética y la hipertrofia y remodelación del sistema cardiovascular, es decir, la migración y proliferación de células de músculo liso, etc. y el crecimiento de la matriz extracelular en el tejido del sistema cardiovascular. A partir de estos hallazgos se sugiere que la quimasa se relaciona en gran medida con las lesiones cardiovasculares por medio de la producción de Ang II. Además de la producción de Ang II, se informa que la quimasa tiene las siguientes acciones en base a su actividad de proteasa: 1) degradación de la matriz extracelular (ver documento que no es de patente 3), activación de colagenasa (ver documento que no es de patente 4) y producción de colágeno (ver documento que no es de patente 5); 2) procesamiento y activación de citoquina inflamatoria, por ejemplo, liberación de TGF �1 latente de la matriz extracelular (ver documento que no es de patente 6), activación de TGF�1 latente para producir TGF�1 activo (ver documento que no es de patente 7) y activación de IL-1� (ver documento que no es de patente 8); 3) activación del factor de células madre (SCF) que induce la diferenciación y proliferación de MCs (ver documento que no es de patente 9); 4) degradación de apolipoproteína B en LDL (ver documento que no es de patente 10) y degradación de apolipoproteína A en HDL (ver documento que no es de patente 11); y 5) conversión de endotelina grande en péptido bioactivo compuesto por 31 residuos de aminoácidos (ET(1-31)) (ver documento que no es de patente 12). Más aun, se informa que la quimasa estimula los mastocitos peritoneales de rata para inducir la desgranulación (ver documento que no es de patente 13) y que la administración de quimasa humana intraperitonealmente a ratones o subcutáneamente a cobayos induce la infiltración de eosinófilos y otros leucocitos (ver documento que no es de patente 14) y provoca un aumento continuo de la permeabilidad vascular no a través de la acción de histamina (ver documento que no es de patente 15). Estos distintos informes que se relacionan con la acción de la quimasa sugieren que la quimasa juega un papel importante en los procesos de inflamación, reparación y sanación del tejido y en afecciones alérgicas. Se cree que, en estos procesos, la reacción excesiva de la quimasa participa en varias enfermedades.
De los hallazgos antemencionados puede esperarse que un inhibidor de quimasa sea útil como un producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de, por ejemplo, asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, ateroesclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular y otras enfermedades.
Por otra parte, los inhibidores de quimasa de molécula pequeña ya se muestran en los libros (ver documento que no es de patente 16) o artículos de revisión (ver documentos que no son de patente 17, 18 y 19). Se ha informado la eficacia de varios inhibidores entre estos en modelos de enfermedad animal (deposición lípida vascular: ver documento de patente 1, insuficiencia cardíaca: ver documento que no es de patente 20, infarto de miocardio: ver documento de patente 2, ver documento que no es de patente 21, ver documento que no es de patente 22, aneurisma de aorta: ver documento de patente 3, reestenosis: ver documento de patente 4, dermatitis atópica: ver documento de patente 5, prurito: ver documento de patente 6, eosinofilia: ver documento de patente 7, fibrosis: ver documento de patente 8). Más aun, recientemente, además de los inhibidores de quimasa descritos en los libros y artículos de revisión antemencionados, se divulgan derivados de imidazolidinadiona (ver documento de patente 9), derivados de ácido fosfónico (ver documento de patente 10), derivados de benzotiofensulfonamida (ver documento de patente 11), derivados de imidazol (ver documento de patente 12), derivados de triazolidina (ver documento de patente 13), derivados de piridona (ver documento de patente 14), derivados de tiazolimina y oxazolimina (ver documento de patente 15) y derivados de enamida (ver documento de patente 16) como inhibidores nuevos de quimasa. Sin embargo, no hay ejemplos de que los inhibidores de quimasa anteriores se usen en la práctica como productos farmacéuticos.
Más aun, los compuestos de estructura principal 1,4-diazepan-2,5-diona similares en estructura a la presente invención se divulgan en documentos (ver documentos que no son de patente 23 y 24), etc., pero ninguno tiene el grupo de extracción de electrones, tal como un grupo carbonilo, grupo sulfonilo u otro grupo de extracción de electrones, en el átomo de nitrógeno de la posición 4 como en la presente invención. Más aun, no hay una divulgación en absoluto de la actividad inhibidora de quimasa como en la presente invención. Más aun, el documento de patente 17 y el documento que no es de patente 25 divulgan un derivado de 1,4-benzodiazepina como un derivado de lactama de 7 miembros que tiene un grupo carbonilo, un grupo sulfonilo u otro grupo de extracción de electrones en el átomo de nitrógeno de la posición 4, pero estos derivados difieren en la estructura principal con respecto a la presente invención. Más aun, no hay una divulgación en absoluto de la actividad inhibidora de quimasa como en la presente invención.
Más aun, como ejemplos de la producción de un derivado de 1,4-diazepan-2,5-diona no fusionado similar a la presente invención se informa una reacción de cierre de un anillo de 7 miembros que usa lactamización, etc., en los documentos que no son de patente 26 y 27. Sin embargo, hasta ahora, no ha habido informes acerca de un método de producción caracterizado por la introducción de un grupo de extracción de electrones en el átomo de nitrógeno de la posición 4 de un derivado de 1,4-diazepan-2,5-diona como en la presente invención. Más aun, no ha habido informes hasta ahora de un método de producción de un derivado de 1,4-diazepan-2,5-diona caracterizado por una reacción de alquilación intramolecular en las porciones que corresponden al átomo de nitrógeno de la posición 4 y el átomo de carbono de la posición 3 como en la presente invención.
[Documento de patente 1] WO01-32214 [Documento de patente 2] WO03-07964 [Documento de patente 3] WO03-07964 [Documento de patente 4] WO02-32881 [Documento de patente 5] WO01-62294 [Documento de patente 6] WO00-51640 [Documento de patente 7] WO01-62293 [Documento de patente 8] WO01-62292 [Documento de patente 9] WO02-83649 [Documento de patente 10] WO03-35654 [Documento de patente 11] WO03-78419 [Documento de patente 12] WO04-07464 [Documento de patente 13] Publicación de Patente Japonesa (A) No. 2003-342265 [Documento de patente 14] Publicación de Patente Japonesa (A) No. 2004-67584 [Documento de patente 15] W005-000825 [Documento de patente 16] W005-073214 [Documento de patente 17] DE 2257171 [Documento que no es de patente 1] Mast Cell Proteases in Immunology and Biology; Caughey, G.H., Ed; Marcel
Dekker, Inc.: New York, 1995 [Documento que no es de patente 2] J. Biol. Chem., 1990, 265(36), 22348 [Documento que no es de patente 3] J. Biol. Chem., 1981, 256(1), 471 [Documento que no es de patente 4] J. Biol. Chem., 1994, 269(27), 18134 [Documento que no es de patente 5] J. Biol. Chem., 1997, 272(11), 7127 [Documento que no es de patente 6] J. Biol. Chem., 1995, 270(9), 4689 [Documento que no es de patente 7] FASEB J., 2001, 15(8), 1377 [Documento que no es de patente 8] J. Exp. Med., 1991, 174(4), 821 [Documento que no es de patente 9] Proc. Natl. Acad. Sci. U S A., 1997, 94(17), 9017
[Documento que no es de patente 10] J. Biol. Chem., 1986, 261(34), 16067 [Documento que no es de patente 11] J. Clin. Invest., 1996, 97(10), 2174 [Documento que no es de patente 12] J. Immunol., 1997, 159(4), 1987 [Documento que no es de patente 13] J. Immunol., 1986, 136(10), 3812 [Documento que no es de patente 14] Br. J. Pharmacol., 1998, 125(7), 1491 [Documento que no es de patente 15] Eur. J. Pharmacol., 1998, 352(1), 91 [Documento que no es de patente 16] Protease Inhibitors; Barrett et.al., Eds; Elsevier Science B.V.: Amsterdam, 1986 [Documento que no es de patente 17] Curr. Pharm. Des., 1998, 4(6), 439 [Documento que no es de patente 18] Exp. Opin. Ther. Patents, 2001, 11, 1423 [Documento que no es de patente 19] Idrugs, 2002, 5(12), 1141 [Documento que no es de patente 20] Circulation, 2003, 107(20), 2555 [Documento que no es de patente 21] Life Sci., 2002, 71(4), 437-46 [Documento que no es de patente 22] J. Pharmacol. Sci., 2004, 94(4), 443 [Documento que no es de patente 23] J. Org. Chem., 2003, 68(20), 7893 [Documento que no es de patente 24] J. Pept. Sci. 2003, 9(3), 187 [Documento que no es de patente 25] J. Org. Chem., 1980, 45(9), 1675 [Documento que no es de patente 26] J. Org. Chem., 2003, 68(20), 7893 [Documento que no es de patente 27] J. Pept. Sci. 2003, 9(3), 187.
Divulgación de la invención
Como se explicó anteriormente, se han divulgado ahora varios tipos de inhibidores de quimasa de molécula pequeña. Sin embargo, hasta ahora no se han encontrado inhibidores de quimasa clínicamente aplicables. Por lo tanto, es deseable el desarrollo de un inhibidor de quimasa clínicamente aplicable que conduzca a la prevención o el tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular y otras enfermedades en las que participa la quimasa.
Para resolver este problema, la presente invención proporciona un compuesto que tiene la siguiente fórmula (I) caracterizada por una estructura química con un anillo de 7 miembros:
en donde Ar indica (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14,
en donde los grupos (1) a (3) del Ar anterior pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6-carbonilo, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo,
(xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros, (xxiv) sulfo, (xxv) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvi) alcoxi C1 a C6 carbonilamino,
(xxvii) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxviii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxix) aminosulfonilo y (xxx) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo,
W indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (3) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono, (4) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14, (5) alquilo C1 a C6, o (6) un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de oxo y fenilo,
en donde cada uno de los grupos (2) a (4) del W anterior pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, amino, alcoxi C1 a C6 carbonilo, alcoxi C1 a C6 carbonilamino y carboxilo, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo,
(ix)
alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (xix) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xxiv) aril C6 a C10 carbamoilo, (xxv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxvi) aralquil C7 a C16 carbamoilo, (xxvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxviii) N-alquil C1 a C6-N-aril C6 a C12 carbamoilo, (xxix) cicloalquil C3 a C6 carbamoilo, (xxx) sulfo, (xxxi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxxii) alquil C1 a C6 sulfonilamino, (xxxiii) aril C6 a C12 sulfonilamino que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6, (xxxiv) heteroaril C1 a C10 sulfonilamino, (xxxv) alcoxi C1 a C6 carbonilamino, (xxxvi) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxxvii) mono
o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxxviii) arilo C6 a C12, (xxxix) heteroarilo C1 a C10, (xl) aril C6 a C10 oxi, (xli) heteroaril C1 a C10 oxi, (xlii) aralquil C7 a C16 oxi, (xliii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo, (xlvi) aralquil C7 a C16 oxicarbamoilo y (xlvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxicarbamoilo,
X indica (1) un enlace, (2) alquileno C1 a C6 lineal o ramificado, (3) un átomo de oxígeno, (4) NR13, en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o (5) -S(O)m- [en donde m indica un número entero de 0 a 2],
Y indica (1) -S(O)n-, en donde n indica un número entero de 1 o 2, (2) -S(O)nNH-, en donde n indica un número entero de 1 o 2, (3) -C(=O)-, (4) -C(=O)NH-, o (5) -C(=O)NR14-, en donde R14 indica un grupo alquilo C1 a C6,
Z indica (1) un enlace o (2) CR7R8, en donde R7 y R8 son, independientemente,
(A)
un átomo de hidrógeno,
(B)
alquilo C1 a C6 que puede sustituirse por 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) un átomo de halógeno,
(C)
arilo C6 a C12 o heteroarilo C1 a C10 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(D)
cicloalquilo C3 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(E)
-COOR9 en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6, o
(F)
CONR10R11 en donde R10 y R11 son independientemente,
5 (a) átomo de hidrógeno,
(b)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo C3 a C6, (iii) carboxilo, (iv) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (v) alquil C1 a C6 carbonilo, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (viii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo,
(ix)
arilo C6 a C12 y (x) heteroarilo C1 a C10,
10 (c) OR12, en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6, o
(d) (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14,
15 en donde cada uno de los grupos (1) a (3) puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3
20 átomos de halógeno, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii) aril C6 a C10 carbamoilo,
(xxiv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxv) sulfo, (xxvi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvii) aminosulfonilo y (xxviii) mono- o di25 alquil C1 a C6 aminosulfonilo,
R1 indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) alquilo C1 a C6, o R1 forma -CH= junto con X,
R2 y R3 son independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) alquilo C1 a C6,
R5 y R6 son independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona del grupo que consiste en i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6
30 carbonilo, (iv) aril C6 a C12 oxicarbonilo, (v) heteroaril C1 a C10 oxicarbonilo y (vi) amino,
R2 y R3 y también R5 y R6 pueden formar independientemente un anillo de 3 a 8 miembros, y
R4 indica a (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquil C1 a C6 carbamoilo o (3) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (iii) mono- o di-aril C6 a C12 carbamoilo, (iv) mono- o di-heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (v) N-alquil C1 a C6-N
35 aril C6 a C12 carbamoilo, (vi) N-alquil C1 a C6-N-heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (vii) mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, (viii) mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (ix) carboxilo y (x) alcoxi C1 a C6 carbonilo,
o su sal o solvato del mismo.
Asimismo, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende el compuesto que tiene la fórmula (I), o su sal farmacéuticamente aceptable, o solvato del mismo como el ingrediente activo y un inhibidor de
40 quimasa que comprende el compuesto que tiene la fórmula (I).
Asimismo, la presente invención proporciona un método de producción del compuesto que tiene la fórmula (I), o su sal,
o solvato del mismo. Específicamente, proporciona los siguientes métodos:
[Método de Producción (A)]
Un método para producir el compuesto que tiene la fórmula (I), o su sal, o solvato del mismo, que comprende una 45 reacción de ciclización de un compuesto que tiene la fórmula (II):
en donde Ar, W, X, Y, Z, R1, R2,R3, R4, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) precedente,
Q1 indica un átomo de halógeno, un grupo aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, o un grupo alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
[Método de Producción (B)]
Un método para producir un compuesto, o su sal o un solvato del mismo que tiene la fórmula (I), en donde Y es - S(O)nNH- (en donde n indica un número entero de 1 o 2) o -C(=O)NH-, que comprende la reacción de acoplamiento del compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III):
en donde Ar, X, R1,R2, R3, R5 y R6 son como se definen en la fórmula (I) precedente, y
P indica un grupo protector que se selecciona del grupo que consiste en (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, (7) aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, (8) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede sustituirse por 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, o (9) aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxilo C1 a C6 y (iv) nitro, o R4, en donde R4 es como se define en la fórmula (I) precedente, el compuesto (IV),
o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IV):
en donde Q2 y Q3 indican, independientemente, nitro, un grupo aril C6 a C10 oxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un átomo de halógeno, e Y' indica - S(O)n- (en donde n indica un número entero de 1 o 2) o C(=O),
y el compuesto (V), o una sal del mismo, que tiene la fórmula (V):
en donde W y Z son como se definen en la fórmula (I) precedente y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento descrita anteriormente.
El anterior compuesto de fórmula (III) es otro aspecto de la presente invención. Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, que tiene la fórmula (Va) es útil como materiales de partida para proporcionar el compuesto que tiene la fórmula (I):
en donde W' indica (1) un grupo hidrocarburo aromático de 6 miembros o (2) un grupo heterocíclico aromático de 6 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono,
en donde los grupos (1) y (2) de W' pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 4 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, amino, alcoxi C1 a C6 carbonilo, alcoxi C1 a C6 carbonilamino y carboxilo, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (x) alquilen C1 a C5 dioxi,
(xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino,
(xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xix) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xxiv) aril C6 a C10 carbamoilo, (xxv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxvi) aralquil C7 a C16 carbamoilo, (xxvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxviii) N-alquil C1 a C6-N-aril C6 a C12 carbamoilo, (xxix) cicloalquil C3 a C6 carbamoilo, (xxx) sulfo, (xxxi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxxii) alquil C1 a C6 sulfonilamino, (xxxiii) aril C6 a C12 sulfonilamino que puede sustituirse por alquilo C1 a C6, (xxxiv) heteroaril C1 a C10 sulfonilamino, (xxxv) alcoxi C1 a C6 carbonilamino, (xxxvi) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxxvii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxxviii) arilo C6 a C12, (xxxix) heteroarilo C1 a C10, (xl) aril C6 a C10 oxi, (xli) heteroaril C1 a C10 oxi,
(xlii) aralquil C7 a C16 oxi, (xliii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo, (xlvi) aralquil C7 a C16 oxicarbamoilo y (xlvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxicarbamoilo,
R18 indica un grupo alquilo C2 a C4 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y R19 indica un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
Entre los compuestos que tienen la fórmula (Va), cuando W' indica fenilo y el grupo NH2-CH(R18)- y el grupo R19O-C(=O)- están sustituidos en 1,4, W' está sustituido preferiblemente por 1 a 4 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (ii) nitro, (iv) alquilo C1 a C6 sustituido por 1 a 3 grupos que se seleccionan de amino, alcoxi C1 a C6 carbonilo, alcoxi C1 a C6 carbonilamino y carboxilo, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
(vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 sustituido por 1 a 3 grupos que se seleccionan de hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xix) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xxiv) aril C6 a C10 carbamoilo, (xxv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxvi) aralquil C7 a C16 carbamoilo, (xxvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxviii) N-alquil C1 a C6-N-aril C6 a C12 carbamoilo, (xxix) cicloalquil C3 a C6 carbamoilo,
(xxx) sulfo, (xxxi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxxii) alquil C1 a C6 sulfonilamino, (xxxiii) aril C6 a C12 sulfonilamino que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6, (xxxiv) heteroaril C1 a C10 sulfonilamino, (xxxv) alcoxi C1 a C6 carbonilamino, (xxxvi) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxxvii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxxviii) arilo C6 a C12, (xxxix) heteroarilo C1 a C10, (xl) aril C6 a C10 oxi, (xli) heteroaril C1 a C10 oxi, (xlii) aralquil C7 a C16 oxi, (xliii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo, (xlvi) aralquil C7 a C16 oxicarbamoilo y (xlvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxicarbamoilo. Más preferiblemente, W' puede sustituirse por (ii) nitro, (viii) hidroxilo y (xii) amino.
Asimismo, como otro aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto, o su sal o un solvato del mismo, que tiene de la fórmula (VIa), que es útil como material de partida para proporcionar el compuesto que tiene la fórmula (I):
en donde R1, R2 y R3 son como se definen en la fórmula (I) precedente, P es como se define en la fórmula (III) precedente,
X' indica metileno o X’ forma -CH= junto con R1,
P' indica un grupo protector que se selecciona del grupo que consiste en (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, (7) aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, (8) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro y (9) aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, o un átomo de hidrógeno,
R20 es (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) hidroxilo o (6) alcoxi C1 a C6 que puede sustituirse por 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, alcoxi C1 a C6, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo,
R21, R22, R23 y R24 son, independientemente, (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo C1 a C6 que puede sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno, (5) hidroxilo o (6) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, alcoxi C1 a C6, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo, o un átomo de hidrógeno,
siempre que los siguientes compuestos queden excluidos:
(1)
compuestos en donde R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22 y R23 son átomos de hidrógeno [compuestos con números de registro CAS 778598-58-6, 777926-85-9, 777894-79-8, 683219-19-4, 683217-89-2, 682803-39-0];
(2)
compuestos en donde R20, R22 y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno [compuestos con números de registro CAS 778598-57-5, 777926-84-8, 777894-78-7, 683219-18-3, 683217-88-1, 682803-38-9];
(3)
compuestos en donde R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23 y R24 son átomos de hidrógeno [compuesto con número de registro CAS 851191-83-8];
(4)
compuesto en donde R20 es un átomo de flúor, R22 es un átomo de bromo, R21, R23, R24, R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, X1 es metileno, uno de P y P1 es terc-butoxicarbonilo y el otro de P y P1 es un átomo de hidrógeno [documento WO 2005/051304A publicado el 9 de junio 2005; compuesto intermediario ácido 2-(4bromo-2-fluoro-bencil)-3-terc-butoxicarbonilamino-propiónico, preparado en el Paso 2 del Ejemplo 78 en la p127].
Cuando los compuestos, o una sal de los mismos, que tienen las fórmulas (I), (II), (III), (V), (Va) y (VIa) tienen átomos de carbono asimétricos en sus estructuras, sus compuestos ópticamente activos y sus mezclas también se incluyen en el alcance de la presente invención. Cuando tienen dos o más átomos de carbono asimétricos, las mezclas diastereoméricas también se incluyen en el alcance de la presente invención. Asimismo, cuando los compuestos, o una sal de los mismos, que tienen las fórmulas (I), (II), (III), (V), (Va) y (VIa) tienen enlaces dobles en sus estructuras, todas las formas cis, trans y sus mezclas también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Asimismo, los compuestos que tienen la fórmula (I) o una sal de los mismos, pueden ponerse en contacto con el disolvente, o recristalizarse a partir del disolvente, tal como agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, etil formiato, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (preferiblemente, agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etilo, acetona, etc.) u otros disolventes o mezclas de disolventes que los incluyen de forma tal de formar sus solvatos. Estos solvatos también se incluyen en el alcance de la presente invención.
Los compuestos que tienen la fórmula (I), o sus sales, o un solvato de los mismos, de la presente invención tienen una actividad inhibidora de quimasa y son útiles como producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular y otras enfermedades.
Asimismo, el método de producción de la presente invención proporciona un método de producción práctico de derivado de 1,4-diazepan-2,5-diona que tiene un grupo de extracción de electrones en su átomo de nitrógeno de la posición 4, lo cual no se ha informado hasta el momento.
Mejor forma de llevar a cabo la invención
En la descripción, los términos "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "alcoxi" y "alquileno" incluyen las formas lineales y ramificadas.
[1. Explicación de compuestos que tienen la fórmula (I)]
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como ejemplos del “grupo hidrocarburo aromático C6 a C14” expresado mediante Ar, pueden mencionarse un grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico, más específicamente, fenilo, bifenilo, naftilo, indenilo, antrilo, fenantrilo (preferiblemente, fenilo, bifenilo, naftilo, etc., particularmente preferiblemente fenilo, etc.), u otro grupo hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico de 6 a 14 miembros etc.
Asimismo, como ejemplos del "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono" expresado mediante Ar, pueden mencionarse, por ejemplo, un grupo monocíclico que incluye 1 o más (por ejemplo, 1 a 4, preferiblemente 1 a 3) heteroátomos que consisten en 1 o 2 especies de heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de oxígeno y átomo de azufre, que no sea un átomo de carbono, o su grupo heterocíclico aromático condensado, más específicamente, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, piradinilo, pirimidinilo, piridazinilo, naftilidinilo, purinilo y otros grupos heterocíclico aromáticos (preferiblemente piridilo, tienilo y furilo) etc.
Asimismo, como ejemplos del "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14" expresado mediante Ar, pueden mencionarse benzotienilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzodioxolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo (preferiblemente, benzotienilo, benzofurilo, benzodioxolilo y quinolilo), etc.
Entre estos, como ejemplos de los antemencionados (1) grupo hidrocarburo aromático, (2) grupo heterocíclico aromático
o (3) grupo aromático bicíclico o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, expresado mediante Ar, particularmente se prefieren fenilo y naftilo.
A continuación, los grupos sustituyentes (i) a (xxx) de los grupos expresados mediante Ar en la fórmula (I) anteriormente mencionada se muestran junto con ejemplos específicos:
(i)
un átomo de halógeno (pueden mencionarse, por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo)
(ii)
nitro
(iii) ciano
(iv)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como el átomo de halógeno, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo y yodo y como el alquilo C1 a C6, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. (preferiblemente metilo, etilo, trifluorometilo, etc.)),
(v)
alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como el átomo de halógeno, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo y yodo y como el alquenilo C2 a C6, pueden mencionarse, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 5-hexen-1-ilo, etc.)
(vi)
alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como el átomo de halógeno, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo y yodo y como el alquinilo C2 a C6, pueden mencionarse, por ejemplo, 2-butin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo, 5-hexin-1-ilo, etc.),
(vii) cicloalquilo C3 a C6 (pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.)
(viii) hidroxilo
(ix)
alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo (como el alcoxi C1 a C6, pueden mencionarse, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, sbutoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, n-hexiloxi, etc. Como el sustituyente de grupo alcoxi, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, Nbencilcarbamoilo, N-(2-picolil)carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, trifluorometiloxi, triclorometiloxi, metoximetiloxi, etoximetiloxi, N-metil-carbamoilmetiloxi, N,N-dimetilcarbamoilmetiloxi, Nbencilcarbamoilmetiloxi, N-(2-picolil)-carbamoilmetiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, t-butoxicarbonilmetiloxi, carboxilmetiloxi, etc. (preferiblemente metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilmetiloxi, N-bencilcarbamoilmetiloxi, N-(2picolil)-carbamoilmetiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, t-butoxicarbonilmetiloxi y carboxilmetiloxi))
(x)
alquilen C1 a C5 dioxi (pueden mencionarse, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, etc.),
(xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo (como el alquil C1 a C6 tio, pueden mencionarse, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, ibutiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, etc., como ejemplos de grupos sustituyentes de alquil C1 a C6 tio, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,Ndimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N-(2-picolil)-carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, metoximetiltio, etoximetiltio, N-metilcarbamoilmetiltio, N-bencilcarbamoilmetiltio, N-(2picolil)-carbamoilmetiltio, metoxicarbonilmetiltio, t-butoxicarbonilmetiltio, carboxilmetiltio, etc.)
(xii) amino
(xiii) mono-alquil C1 a C6 amino (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilamino, etc.)
(xiv) di-alquil C1 a C6 amino (pueden mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilamino, etc.)
(xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros (pueden mencionarse, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc.)
(xvi) alquil C1 a C6 carbonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaroilo, etc.)
(xvii) carboxilo
(xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.)
(xix) carbamoilo
(xx) tiocarbamoilo
(xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc.)
(xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.)
(xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros (pueden mencionarse, por ejemplo, morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperadinocarbonilo, etc.)
(xxiv) sulfo
(xxv) alquil C1 a C6 sulfonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, metanosulfonilo, etc.)
(xxvi) alcoxi C1 a C6 carbonilamino (pueden mencionarse, por ejemplo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, etc.)
(xxvii) alquil C1 a C6 carbonilamino (pueden mencionarse, por ejemplo, grupo acetoamida, etc.)
(xxviii) mono-o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino (pueden mencionarse, por ejemplo, Nmetilaminocarbonilamino, etc.)
(xxix) aminosulfonilo y
(xxx) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, metilaminosulfonilo, etc.).
Entre los grupos sustituyentes de los grupos expresados mediante el antemencionado Ar, son particularmente preferibles (i) un átomo de halógeno, (iv) alquilo C1 a C6 que puede sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno y (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo.
Como ejemplos del "grupo hidrocarburo aromático C6 a C14", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono" y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14" expresados mediante W, pueden mencionarse los mismos que para los ejemplos del "grupo hidrocarburo aromático C6 a C14", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono" y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un hidrocarburo aromático C6 a C14" expresados mediante el Ar.
Como ejemplos del "grupo hidrocarburo aromático C6 a C14", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono" y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14" expresados mediante W, particularmente se prefieren fenilo, piridilo, tienilo y furilo.
A continuación, los grupos sustituyentes (i) a (xlvii) del "grupo hidrocarburo aromático C6 a C14", "grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono" y "grupo aromático bicíclico o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14" expresados mediante W en la fórmula (I) anteriormente mencionada se muestran junto con ejemplos específicos.
(i)
un átomo de halógeno (pueden mencionarse, por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo)
(ii)
nitro
(iii) ciano
(iv)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, amino, alcoxi C1 a C6 carbonilo, alcoxi C1 a C6 carbonilamino y carboxilo (como alquilo C1 a C6, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. y como un grupo sustituyente de alquilo C1 a C6, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, amino, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, t-butoxicarbonilamino y carboxilo. Como ejemplos específicos, metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, carboxilmetilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, aminoetilo, metoxicarboniletilo, t-butoxicarbonilaminoetilo, carboxiletilo, npropilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. (preferiblemente pueden mencionarse, metilo, etilo, trifluorometilo, aminoetilo, carboxilmetilo, etc.))
(v)
alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como un átomo de halógeno, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo y yodo y como alquenilo C2 a C6, pueden mencionarse, por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 5-hexen-1-ilo, etc.)
(vi)
alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como un átomo de halógeno pueden mencionarse flúor, cloro, bromo y yodo, como alquinilo C2 a C6 pueden mencionarse, por ejemplo, 2-buten-1-ilo, 4-pentin-1-ilo, 5-hexin-1-ilo, etc.)
(vii) cicloalquilo C3 a C6 (por ejemplo, pueden mencionarse ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.)
(viii) hidroxilo
(ix)
alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino (como alcoxi C1 a C6, pueden mencionarse, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, nhexiloxi, etc. Como un grupo sustituyente de alcoxi, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N-(2-picolil)-carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metoxi, etoxi, npropoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, trifluorometiloxi, triclorometiloxi, metoximetiloxi, etoximetiloxi, Nmetilcarbamoilmetiloxi, N-bencilcarbamoilmetiloxi, N-(2-picolil)-carbamoilmetiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, tbutoxicarbonilmetiloxi, carboxilmetiloxi, etc. (preferiblemente, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilmetiloxi, Nbencilcarbamoilmetiloxi, N-(2-picolil)-carbamoilmetiloxi, metoxicarbonilmetiloxi, t-butoxicarbonilmetiloxi y carboxilmetiloxi))
(x)
alquilen C1 a C5 dioxi (por ejemplo pueden mencionarse metilendioxi, etilendioxi, etc.)
(xi)
alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino (como alquil C1 a C6 tio, pueden mencionarse, por ejemplo, metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, nhexiltio, etc. y como ejemplos de grupos sustituyentes de alquil C1 a C6 tio, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, metilamino, dimetilamino, metoxi, etoxi, N-metilcarbamoilo, N,N-dimetilcarbamoilo, N-bencilcarbamoilo, N-(2picolil)-carbamoilo, metoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, carboxilo, etc. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, t-butiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, metoximetiltio, etoximetiltio, N-metilcarbamoilmetiltio, N-bencilcarbamoilmetiltio, N-(2-picolil)-carbamoilmetiltio, metoxicarbonilmetiltio, t-butoxicarboriilmetiltio, carboxilmetiltio, etc.)
(xii) amino
(xiii) mono-alquil C1 a C6 amino (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilamino, etc.)
(xiv) di-alquil C1 a C6 amino (pueden mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilamino, etc.)
(xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros (pueden mencionarse, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc.)
(xvi) alquil C1 a C6 carbonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaloilo, etc.)
(xvii) carboxilo
(xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (pueden mencionarse, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.)
(xix) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno (pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.)
(xx) carbamoilo
(xxi) mono-alquil C1 a C6-carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino (como monoalquil C1 a C6 carbamoilo, por ejemplo, pueden mencionarse N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc. y como un grupo sustituyente de mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxilo, carboxilo, metoxi, etoxi, amino, N-metilamino, N,N-dimetilamino, etc.)
(xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, N-hidroxietil-N-metilcarbamoilo, etc.)
(xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C6 carbonilo (por ejemplo, pueden mencionarse morfolinocarbonilo, piperidinocarbonilo, piperazinocarbonilo, tbutoxicarbonilpiperazinolcarbonilo, etc.)
(xxiv) aril C6-C10 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, fenilcarbamoilo, etc.)
(xxv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, piridilcarbamoilo, etc.)
(xxvi) aralquil C7 a C16 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, bencilaminocarbonilo, etc.)
(xxvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, piridilmetilcarbamoilo, piridiletilcarbamoilo, etc.)
(xxviii) N-alquil C1 a C6-N-C6 a C12 aril-carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metil-N-fenilcarbamoilo, etc.)
(xxix) cicloalquil C3 a C6 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopropilcarbamoilo, ciclohexilcarbamoilo, etc.)
(xxx) sulfo
(xxxi) alquil C1 a C6 sulfonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, metano sulfonilo, etc.)
(xxxii) alquil C1 a C6 sulfonilamino (pueden mencionarse, por ejemplo, metano sulfonilamino, etc.)
(xxxiii) aril C6 a C12 sulfonilamino que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6 (pueden mencionarse, por ejemplo, bencenosulfonilamino, metilbencenosulfonilamino, etc.)
(xxxiv) heteroaril C1 a C10 sulfonilamino (pueden mencionarse, por ejemplo, piridilsulfonilamino, etc.)
(xxxv) alcoxi C1 a C6 carbonilamino (por ejemplo, pueden mencionarse metoxicarbonilamino, etoxicarbonilamino, tbutoxicarbonilamino, etc.)
(xxxvi) alquil C1 a C6 carbonilamino (puede mencionarse por ejemplo, acetoamida, etc.)
(xxxvii) mono-o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino (pueden mencionarse, por ejemplo, Nmetilaminocarbonilamino, N-etilaminocarbonilamino, etc.)
(xxxviii) arilo C6 a C12 (pueden mencionarse, por ejemplo, fenilo, etc.)
(xxxix) heteroarilo C1 a C10 (puede mencionarse heteroarilo de C1 a C10 que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, etc.))
(xl) aril C6 a C10 oxi (pueden mencionarse, por ejemplo, fenoxi, etc.)
(xli) heteroaril C1 a C10 oxi (puede mencionarse heteroaril C1 a C10 oxi que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridiloxi, pirazoliloxi, imidazoliloxi, etc.))
(xlii) aralquil C7 a C16 oxi (pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxi etc.)
(xliii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi (puede mencionarse heteroaril-C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridilmetiloxi, pirazolilmetiloxi, imidazolilmetiloxi, etc.))
(xliv) aminosulfonilo
(xlv) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilaminosulfonilo, etc.)
(xlvi) aralquil C7 a C16 oxi-carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, benciloxicarbamoilo, etc.)
(xlvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxicarbamoilo (puede mencionarse heteroaril-C1 a C10-alquil C1 a C6 oxicarbamoilo que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno (por ejemplo, piridilmetiloxicarbamoilo, pirazolilmetiloxicarbamoilo, imidazolilmetiloxicarbamoilo, etc.)).
Como ejemplos del alquilo C1 a C6 expresado mediante W en la fórmula (I) anteriormente mencionada, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.
Como ejemplos del grupo heterocicloalquilo del grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de oxo y fenilo expresado mediante W en la fórmula (I) anteriormente mencionada, pueden mencionarse pirrolidina, imidazolidina, piperidina, piperazina, etc.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, X indica (1) un enlace, (2) alquileno C1 a C6 lineal o ramificado, (3) átomo de oxígeno, (4) NR13, en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o (5)-S(O)m-, en donde m indica un número entero de 0 a 2.
Como ejemplos específicos del "alquileno C1 a C6 lineal o ramificado" expresado mediante X, pueden mencionarse metileno, 1,1-etileno, 1,2-etileno, 1,1-propileno, etc. Asimismo, como ejemplos específicos de "NR13, en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o grupo alquilo C1 a C6" expresado mediante X, pueden mencionarse -NH-, -NMe-, -NEt-, -NnPr-, -NiPr-, etc. Como X, es particularmente preferible un grupo metileno.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, Y indica (1) -S(O)n-, en donde n indica un número entero de 1 o 2, (2) -S(O)nNH-, en donde n indica un número entero de 1 o 2, (3) -C(=O)-, (4) -C(=O)NH- o (5) -C(=O)NR14-, en donde R14 indica un grupo alquilo C1 a C6. Como ejemplos específicos de "-C(=O)NR14-, en donde R14 indica un grupo alquilo C1 a C6" expresado mediante Y, pueden mencionarse -C(=O)NMe-, -C(=O)NEt-, -C(=O)NnPr-, -C(=O)NiPr-, etc. Como Y, son particularmente preferibles -SO2- y -C(=O)NH-.
A continuación, en la fórmula (I) anteriormente mencionada, el (A) a (F), que el R7 y R8 de "CR7R8" expresados mediante Z independientemente indican, se muestran junto con ejemplos específicos:
(A)
un átomo de hidrógeno
(B)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) un átomo de halógeno (como ejemplos de alquilo C1 a C6, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Como ejemplos de a sustituyente grupo de alquilo C1 a C6, pueden mencionarse carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ibutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, fenilo, hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, ibutoxi, t-butoxi, flúor, cloro, bromo, yodo, etc.)
(C)
arilo C6 a C12 o heteroarilo C1 a C10 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como ejemplos de arilo C6 a C12 o heteroarilo C1 a C10, pueden mencionarse fenilo, piridilo, pirazolilo, imidazolilo, etc. Como ejemplos de a sustituyente grupo, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, trifluorometilo, etc.)
(D)
cicloalquilo C3 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (como ejemplos de cicloalquilo C3 a C6, pueden mencionarse ciclopropilo, ciclohexilo, etc. Como ejemplos de grupo sustituyente, pueden mencionarse flúor, cloro, bromo, yodo, metilo, etilo, trifluorometilo, etc.)
(E)
-COOR9 (R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6) (Como ejemplos específicos, pueden mencionarse carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, i-propoxicarbonilo, n-butoxicarbonilo, ibutoxicarbonilo, s-butoxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, etc.)
(F) CONR10R11 (en donde ejemplos específicos de (a) a (d) que R10 y R11 muestran independientemente son los 5 siguientes)
(a)
átomo de hidrógeno
(b)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo C3 a C6, (iii) carboxilo, (iv) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (v) alquil C1 a C6 carbonilo, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (viii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo,
10 (ix) arilo C6 a C12 y (x) heteroarilo C1 a C10 (como ejemplos específicos de un grupo alquilo C1 a C6, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc. Aquí, como ejemplos de los grupos sustituyentes (i) a (x) de un grupo alquilo C1 a C6,
(i)
un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo)
(ii)
cicloalquilo C3 a C6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.)
15 (iii) carboxilo
(iv)
alcoxi C1 a C6 carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.)
(v)
alquil C1 a C6-carbonilo (por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaroilo, etc.)
(vi)
carbamoilo
(vii) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc.)
20 (viii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo (por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.)
(ix)
arilo C6 a C12 (por ejemplo, fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, indenilo, etc.)
(x)
heteroarilo C1 a C10 (pueden mencionarse, por ejemplo, tienilo, furilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzotienilo, benzofurilo, indolilo, isoindolilo, bencimidazolilo, benzopirazolilo, benzotriazolilo,
25 benzotiazolilo, bencisotiazolilo, benzoxazolilo, bencisoxazolilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, naftilidinilo, purinilo, etc.).)
(c) OR12 (R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6) (como ejemplos específicos, pueden mencionarse hidroxilo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, s-butoxi, t-butoxi, n-pentiloxi, nhexiloxi, etc.)
30 (d) (1) grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14 (siendo ejemplos específicos de los grupos (1) a (3) iguales que el "grupo hidrocarburo aromático C6 a C14", "grupo
35 heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono" y "grupo aromático bicíclico
o tricíclico formado mediante la condensación del grupo heterocíclico aromático precedente y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14" en el Ar precedente. Como ejemplos preferidos de los grupos (1) a (3) en R10 y R11, pueden mencionarse fenilo, naftilo, piridilo, pirrolilo, tetrazolilo, pirrolilo, etc.).
40 Se muestran ejemplos específicos de los grupos sustituyentes (i) a (xxviii), de los cuales los grupos (1) a (3) pueden tener de 1 a 5.
(i)
un átomo de halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo, yodo)
(ii)
nitro
(iii) ciano
45 (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, puede mencionarse alquilo C1 a C6 (por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, npentilo, n-hexilo, etc.) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno que se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metilo, fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, clorometilo, diclorometilo, triclorometilo, etilo, 2,2,2-trifluoroetilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo,
50 s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc., (preferiblemente, metilo, etilo, trifluorometilo, etc.))
(v)
alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, pueden mencionarse alquenilo C2 a C6 (por ejemplo, vinilo, propenilo, isopropenilo, 2-buten-1-ilo, 4-penten-1-ilo, 5-hexen-1ilo, etc.) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno que se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo)
(vi)
alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo pueden mencionarse) alquinilo C2 a C6 (por ejemplo, 2-butin-1-ilo, 4-pentin-1-ilo, 5-hexin-1-ilo, etc.) que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno que se seleccionan de flúor, cloro, bromo y yodo)
(vii) cicloalquilo C3 a C6 ( pueden mencionarse, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.)
(viii) hidroxilo
(ix)
alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, i-propoxi, n-butoxi, i-butoxi, t-butoxi, trifluorometiloxi, triclorometiloxi, etc.)
(x)
alquilen C1 a C5 dioxi (pueden mencionarse, por ejemplo, metilendioxi, etilendioxi, etc.)
(xi)
alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, pueden mencionarse metiltio, etiltio, n-propiltio, i-propiltio, n-butiltio, i-butiltio, s-butiltio, t-butiltio, n-pentiltio, n-hexiltio, trifluorometiltio, triclorometiltio, etc.)
(xii) amino
(xiii) mono-alquil C1 a C6 amino (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilamino, etc.)
(xiv) di-alquil C1 a C6 amino (pueden mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilamino, etc.)
(xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros (pueden mencionarse, por ejemplo, morfolino, piperidino, piperazino, etc.)
(xvi) alquil C1 a C6 carbonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, acetilo, propanoilo, butirilo, isobutirilo, pivaroilo, etc.)
(xvii) carboxilo
(xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.)
(xix) carbamoilo
(xx) tiocarbamoilo
(xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilcarbamoilo, N-etilcarbamoilo, etc.)
(xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N,N-dimetilcarbamoilo, N,N-dietilcarbamoilo, etc.)
(xxiii) aril C6-C10 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, fenilcarbamoilo, etc.)
(xxiv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo (pueden mencionarse, por ejemplo, piridilcarbamoilo, etc.)
(xxv) sulfo
(xxvi) alquil C1 a C6 sulfonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, metanosulfonilo, etc.)
(xxvii) aminosulfonilo y
(xxviii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo (pueden mencionarse, por ejemplo, N-metilaminosulfonilo, etc.).
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como ejemplos específicos del átomo de halógeno expresado mediante R1, pueden mencionarse R2 y R3, flúor, cloro, bromo y yodo.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como ejemplos específicos del grupo alquilo C1 a C6 expresado mediante R1, R2 y R3, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo, n-hexilo, etc.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como el "grupo alquilo C1 a C6" expresado mediante R5 y R6, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo y como el grupo sustituyente que el "grupo alquilo C1 a C6" puede tener, pueden mencionarse (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 (por ejemplo, metoxi y etoxi), (iii) alcoxi C1 a C6 carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo y etoxicarbonilo), (iv) aril C6 a C12 oxicarbonilo (por ejemplo, fenoxicarbonilo), (v) heteroaril C1 a C10 oxicarbonilo (por ejemplo, piridiloxicarbonilo) y (vi) amino. Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t
butilo, n-pentilo, n-hexilo, metoximetilo, etoximetilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, metoxicarbonilmetilo, 2(metoxicarbonil)etilo, aminometilo, aminoetilo, aminopropilo, etc.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como ejemplos específicos del anillo de 3 a 8 miembros formados mediante R2 y R3 o R5 y R6, pueden mencionarse ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, etc.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como ejemplos específicos del alquil C1 a C6 carbamoilo expresado mediante R4, pueden mencionarse N-metilaminocarbonilo, N-etilaminocarbonilo, etc.
En la fórmula (I) anteriormente mencionada, como ejemplos específicos de “grupo alquilo C1 a C6" expresado mediante R4, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo, n-pentilo y n-hexilo y como los grupos sustituyentes de 1 a 3 que el "grupo alquilo C1 a C6" puede tener, pueden mencionarse (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo (por ejemplo, N-metilcarbamoilo, etc.), (iii) mono- o di-aril C6 a C12 carbamoilo, (por ejemplo, N-fenilcarbamoilo, etc.), (iv) mono- o di-heteroaril C1 a C10 carbamoilo (por ejemplo, N-piridilcarbamoil), (v) Nalquil C1 a C6-N-aril C6 a C12 carbamoilo (por ejemplo, N-metil-N-fenilcarbamoilo), (vi) N-alquil C1 a C6-N-heteroaril C1 a C10 carbamoilo (por ejemplo, N-metil-N-piridilcarbamoilo), (vii) mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo (por ejemplo, Nbencilcarbamoilo), (viii) mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo (por ejemplo, N-piridilmetilcarbamoilo, etc.), (ix) carboxilo y (x) alcoxi C1 a C6 carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, etc.). Como ejemplos específicos, pueden mencionarse metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, N-fenilcarbamoilmetilo, N-piridilcarbamoilmetilo, Nmetil-N-fenilcarbamoilmetilo, N-bencilcarbamoilmetilo, carbamoiletilo, N-fenilcarbamoiletilo, N-piridilcarbamoiletilo, Nmetil-N-fenilcarbamoiletilo, N-bencilcarbamoiletilo, carboxilmetilo, carboxiletilo, metoxicarbonilmetilo, metoxicarboniletilo, etoxicarbonilmetilo, etoxicarboniletilo, etc.
Como ejemplos preferidos de los compuestos que tienen la fórmula (I) anteriormente mencionada, pueden mencionarse los siguientes.
1.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), X es alquileno C1 a C6 lineal o ramificado, R1 indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) átomo de halógeno o (3) alquilo C1 a C6 o R1 forma -CH= junto con X, e Y es -SO2- o -C(=O)NH-.
2.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), Ar es un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14.
3.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), Ar es un grupo fenilo, el grupo Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) hidroxilo y (vi) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y R2, R3, R4, R5 y R6 son todos átomos de hidrógeno.
4.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), W es un (1) grupo hidrocarburo aromático C6 a C14 o (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono.
5.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), W es un (1) grupo hidrocarburo aromático C6 a C14 o (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono y Z es a (1) un enlace o (2) CR7R8, en donde R7 y R8 independientemente indican,
(A)
un átomo de hidrógeno
(B)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) un átomo de halógeno.
6.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), W es un átomo de hidrógeno.
7.
Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, en donde en la fórmula (I), W es un átomo de hidrógeno y Z es CR7R8, en donde R7 y R8 independientemente indican,
(A)
un átomo de hidrógeno
(B)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) átomo de halógeno
(E)
-COOR9, en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6 o
(F)
CONR10R11, en donde R10 y R11 independientemente indican,
(a)
un átomo de hidrógeno
(b)
alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo C3 a C6, (iii) carboxilo, (iv) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (v) alquil C1 a C6-carbonilo, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (viii) di-alquil C1
5 a C6 carbamoilo, (ix) arilo C6 a C12 y (x) heteroaril C1 a C10
(c) OR12, en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6 o
(d) (1) grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por 10 condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14, en donde los grupos (1) a (3) pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en un (i) átomo de halógeno,(ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar
15 opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilen C1 a C5 dioxi,
(xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino,
(xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo,
20 (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii) aril C6-C10 carbamoilo, (xxiv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxv) sulfo, (xxvi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvii) aminosulfonilo y (xxviii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo.
Pueden mencionarse los siguientes compuestos como ejemplos específicos particularmente preferidos:
ácido 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico, o su 25 sal, o un solvato del mismo,
ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico, o su sal, o un solvato del mismo,
ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico, o su sal, o un solvato del mismo,
30 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona, o su sal, o un solvato del mismo,
4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona, o su sal, o un solvato del mismo.
Cuando el compuesto que tiene la fórmula (I) tiene una amina u otro grupo básico como un grupo sustituyente, también puede formarse una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.)
o una sal con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico,
35 etc.). Cuando el compuesto que tiene la fórmula (I) tiene un ácido carboxílico y otro grupo ácido como un grupo sustituyente, también puede formarse una sal con una base inorgánica (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio u otro metal alcalino o metal alcalinotérreo, etc., o amoníaco, etc.) o una sal con una base orgánica (por ejemplo, trietanolamina, 2-aminoetanol, 2,2'-iminobis(etanol), etc.).
El compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal del mismo también puede no ser un solvato o ser un solvato con agua,
40 metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, etil formiato, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona (preferiblemente, agua, etanol, 1-propanol, 2propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etilo, acetona, etc.) y otros disolventes.
[2. Método de producción de un compuesto que tiene la fórmula (I) o sal o solvato del mismo]
45 A continuación se describe un método de producción de un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo. Un compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo puede producirse mediante un método de uno o ambos de los siguientes dos métodos de producción (A) y (B) descritos.
[Método de Producción (A)]
El compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal o solvato del mismo puede producirse mediante una reacción de 50 ciclización de un compuesto que tiene la fórmula (II):
en donde Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente, Q1 indica un átomo de halógeno, un grupo aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
Como el grupo expresado por Q1 puede utilizarse un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.), un grupo aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, bencenosulfoniloxi, p-tolueno sulfoniloxi, etc.), un grupo alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, metano sulfoniloxi etc.), etc.
Comúnmente, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de una base. Como base puede utilizarse, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio y otros hidruros de metal alcalino, carbonato de sodio, hidrogenocarbonato de sodio, carbonato de potasio, hidrogenocarbonato de potasio y otros carbonatos de metal alcalino, fosfato de trisodio, hidrogenofosfato de disodio, dihidrogenofosfato de sodio, fosfato de tripotasio, hidrogenofosfato de dipotasio, dihidrogenofosfato de potasio y otros fosfatos de metal alcalino, n-butillitio y otros metales alcalinos orgánicos, diisopropilamida de litio y otras amidas organometálicas, t-butóxido de potasio y otros alcóxidos de metal alcalino, etc.
Asimismo, comúnmente, esta reacción puede llevarse a cabo en presencia de un disolvente. Como disolvente puede utilizarse, por ejemplo, 2-propanol y otros alcoholes, dioxano, tetrahidrofurano y otros éteres, benceno, tolueno, xileno y otros hidrocarburos aromáticos, acetonitrilo y otros nitrilos, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, Nmetilpirrolidona y otras amidas, dimetilsulfóxido y otros sulfóxidos, etc., como disolventes únicos o mezcla de disolventes.
La temperatura de reacción del método de la presente invención es preferiblemente de aproximadamente -80ºC a aproximadamente 100ºC, mientras que el tiempo de la reacción es preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 48 horas. Asimismo, la reacción puede llevarse a cabo utilizando un aditivo para promover la reacción. Como aditivo puede utilizarse, por ejemplo, yoduro de sodio, yoduro de potasio, etc.
[Método de Producción (B)]
Entre los compuestos que tienen la fórmula (I) o su sal o solvato del mismo pueden producirse compuestos en donde Y es -S(O)nNH- (en donde n indica un número entero de 1 o 2) o -C(=O)NH- mediante la reacción de acoplamiento del compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III):
en donde Ar, X, R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definieron anteriormente, y
P indica un grupo protector tal como un alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro o aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxilo C1 a C6 y (iv) nitro o R4, en donde R4 es, tal como se definió anteriormente,
el compuesto (IV) o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IV):
en donde Q2 y Q3 independientemente indican un grupo ariloxi C6 a C10 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro o un átomo de halógeno, e Y' indica -S(O)n- (en donde n indica un número entero de 1 o 2) o C(=O),
y el compuesto (V), o una sal del mismo, que tiene la fórmula (V):
en donde W y Z son como se definieron anteriormente y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento descrita anteriormente.
En el método de producción, como el compuesto (V), es posible utilizar un compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (Va):
en donde W', R18 y R19 son como se definieron anteriormente.
El compuesto (Va) puede adquirirse o sintetizarse de acuerdo con el método para el compuesto (V) descrito más adelante.
Como "grupo protector" expresado por P puede utilizarse, por ejemplo, alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, t-butiloxicarbonilo, etc.), alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno (por ejemplo, trifluoroacetilo, etc.), aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo, 2,4-dimetoxibencilo, 2,4,6-trimetoxibencilo, etc.), aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro (por ejemplo, benzoilo y p-nitrobenzoilo), aralquilo C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro (por ejemplo, benciloxicarbonilo, etc.), aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro (por ejemplo, p-toluenosulfonilo, etc.) etc. Cuando P es dicho "grupo protector", el grupo protector puede ser eliminado por un método común después de hacer reaccionar los compuestos (III), (IV) y (V).
Como grupo sustituyente expresado por Q2 y Q3 puede utilizarse un grupo ariloxi C6 a C10 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro (por ejemplo, feniloxi, p-nitrofeniloxi, p-clorofeniloxi, 2clorofeniloxi, etc.) o un átomo de halógeno (por ejemplo, cloro, bromo, yodo, etc.) etc.
La reacción utilizada en la presente invención puede ser una reacción de un solo paso de los compuestos (III), (IV) y (V) (incluyendo el compuesto (Va)) en el mismo sistema, puede ser una reacción en etapas, es decir, una reacción del compuesto (III) y el compuesto (IV) con una reacción posterior con el compuesto (V) (incluyendo el compuesto (Va)), o puede ser una reacción en etapas, es decir, una reacción del compuesto (IV) y el compuesto (V) con una reacción posterior con el compuesto (III). Cuando la reacción se realiza dividida en dos etapas, es posible usar el intermediario de la reacción obtenido por la reacción de la primera etapa para la segunda etapa de reacción sin purificación, o es posible purificar el intermediario de la reacción y luego usarlo para la segunda etapa de reacción.
Comúnmente, la reacción se lleva a cabo preferiblemente en presencia de una base. Cuando la reacción se realiza dividida en dos etapas, la reacción preferiblemente se lleva a cabo en presencia de una base en al menos una de las etapas. Como base puede utilizarse, por ejemplo, hidruro de sodio, hidruro de potasio u otro metal alcalino hidratado, nbutillitio u otro metal alcalino orgánico, diisopropilamida de litio u otra amida de metal alcalino, t-butóxido de potasio u otro alcóxido de metal alcalino, trietilamina u otra alquilamina, etc.
Esta reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte tal como dioxano, tetrahidrofurano, dietiléter, t-butilmetiléter u otro éter, benceno, tolueno, xileno u otro hidrocarburo aromático, hexano, pentano u otro hidrocarburo alifático, acetonitrilo u otro nitrilo, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetoamida, N-metilpirrolidona u otra amida o una mezcla de disolventes de los mismos.
En esta reacción, el compuesto (IV) y el compuesto (V) (incluyendo el compuesto (Va)) preferiblemente se utilizan en cantidades de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 moles, preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 2 moles en base a 1 mol del compuesto (III) o su sal. La temperatura de reacción es preferiblemente de aproximadamente -100ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo de reacción es preferiblemente de aproximadamente 30 minutos a 48 horas.
Asimismo, esta reacción puede llevarse a cabo utilizando un aditivo para promover la reacción. Como aditivo puede utilizarse, por ejemplo, 4-dimetilaminopiridina, 1-hidroxibenzotriazol, etc.
El compuesto (I) de la presente invención o una sal del mismo producida mediante el método de (A) o (B) y los compuestos de partida (II), (III) y (V) (incluyendo el compuesto (Va)) y el intermediario de síntesis para la producción del compuesto (I) pueden purificarse mediante medios conocidos, por ejemplo, extracción de disolventes, cambio en el pH, intercambio de disolventes, remoción de sales, cristalización, recristalización, cromatografía, etc. Cuando el compuesto
(I) de la presente invención, los compuestos de partida (II), (III) y (V) (incluyendo el compuesto (Va)) y el intermediario de síntesis para la producción del compuesto (I) (incluyendo el compuesto (Va)) o una sal del mismo son compuestos ópticamente activos y se incluye otro isómero óptico, puede utilizarse un método de resolución óptica general para la separación en los enantiómeros.
Es posible, opcionalmente, manipular el grupo funcional del compuesto (I) de la presente invención producido mediante el método de (A) o (B) para obtener un compuesto (I) con un grupo funcional convertido mediante 1 a 5 pasos de una reacción ordinaria tal como reacción de desprotección cuando tiene un grupo protector, la reacción de hidrogenación cuando forma un enlace doble (-CH=) junto con R1, u otra porción tiene un enlace doble, la reacción de reducción cuando tiene un grupo nitro, la reacción de esterificación y la reacción de amidación cuando tiene un ácido carboxílico, la reacción de hidrólisis cuando tiene un grupo de éster, (i) la reacción de alquilación, (ii) la reacción de acilación y (iii) la reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amino o un grupo hidroxilo, (i) la reacción de alquilación, (ii) la reacción de acilación y (iii) la reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo de amida primaria o secundaria y la reacción de oxidación para obtener un grupo sulfonilo o ácido sulfónico cuando tiene un grupo alquiltio.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención producido mediante el método (A) o (B) tiene un grupo funcional de amina u otro grupo funcional básico como grupo sustituyente, es posible usar un método común para formar una sal con un ácido inorgánico (por ejemplo ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, etc.) o una sal con un ácido orgánico (por ejemplo, ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido toluenosulfónico, etc.). Cuando el compuesto (I) tiene un ácido carboxílico u otro grupo ácido como grupo sustituyente, es posible usar un método común para formar una sal con una base inorgánica (por ejemplo, sodio, potasio, calcio, magnesio u otro metal alcalino, un metal alcalinotérreo, etc., amoníaco, etc.) o una sal con una base orgánica (por ejemplo, trietanolamina, 2-aminoetanol, 2,2'-iminobis(etanol), etc.).
El compuesto (I) de la presente invención o su sal producida mediante el método anterior (A) o (B) puede ponerse en contacto con el disolvente, o recristalizarse a partir del disolvente, tal como agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2-metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, etil formiato, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona, metilisobutilcetona u otro disolvente (preferiblemente, agua, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, ácido acético, acetato de etilo, acetona, etc.), u otros disolventes o una mezcla de disolventes que incluye los mismos para formar sus solvatos.
[3. Método de producción de material de partida para producir el compuesto que tiene la fórmula (I) o una sal o solvato del mismo]
Se describirá un método de producción de los compuestos de partida (II), (III) y (V) (incluyendo el compuesto (Va)) utilizados para la producción del compuesto (I), o su sal, o un solvato del mismo, y el método de producción del compuesto de partida (VI) (incluyendo el compuesto (VIa)) para la producción de los compuestos (II), (III).
El compuesto de partida (II) puede, por ejemplo, obtenerse mediante el método del esquema:
en donde Ar, W, X, Y, Z, P, Q1, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definieron anteriormente,
Y" indica un grupo isocianato (-NCO), grupo halocarbonilo (por ejemplo, clorocarbonilo, bromocarbonilo, etc.), grupo halosulfonilo (por ejemplo, clorosulfonilo, bromosulfonilo, etc.), un grupo aril C6 a C10 oxicarbonilo que puede estar
opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro (por ejemplo, 4-nitrofenilcarbonilo, 2-clorofenilcarbonilo, 2,4-diclorofenilcarbonilo, etc.),
P' indica un grupo protector tal como un alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, un alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, o aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, o un átomo de hidrógeno, y
Q5 indica un átomo de halógeno u OH.
Primero, a partir del compuesto (VI), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de condensación que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, 1,1'-carbonilo diimidazol, etc.), el método de Yamaguchi u otro método conocido para condensación con el compuesto (VIII) para obtener el compuesto (X). De forma alternativa, a partir del compuesto (VI), también puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de condensación con amoníaco que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, 1,1'-carbonilo diimidazol, etc.) u otro método conocido para obtener el compuesto (VII) y la reacción posterior del compuesto obtenido (VII) con el compuesto (IX) en presencia de hidruro de sodio, t-butóxido de potasio u otras bases para obtener el compuesto (X).
Posteriormente, a partir del compuesto (X) obtenido, si es necesario, puede utilizarse la reacción de desprotección comúnmente utilizada para eliminar el grupo P' y luego, cuando Q5 en el compuesto (XI) es un átomo de halógeno, puede utilizarse, por ejemplo una reacción con el compuesto (XI) en presencia de trietilamina, hidróxido de sodio u otra base o, cuando Q5 en el compuesto (XI) es un grupo OH, por ejemplo, una reacción de condensación con el compuesto
(XI)
usando un agente de condensación general (por ejemplo DCC, etc.), para obtener el compuesto (II). En este momento, cuando P no es R4 sino un grupo protector, antes o después de la reacción del antemencionado compuesto
(X)
y compuesto (XI), es posible eliminar el grupo P mediante un método común para la conversión en un compuesto en donde R4 es un átomo de hidrógeno.
En el método de producción anterior, como el compuesto (VI), es posible utilizar un compuesto de la fórmula (VIa):
en donde R1, R2, R3, P, P', X', R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definieron anteriormente.
El compuesto de fórmula (VIa) es un aspecto de la invención sujeto a las exclusiones (1) - (4) como se muestra en la reivindicación 25.
El compuesto (VIa) puede adquirirse o sintetizarse de acuerdo con el método para el compuesto (VI) descrito más adelante.
El compuesto (IX) utilizado en la reacción mencionada anteriormente puede ser un producto disponible en el mercado o un compuesto conocido. El compuesto (IX) utilizado en la reacción mencionada anteriormente, por ejemplo, puede ser un compuesto sintetizado mediante una reacción de clorosulfonilación conocida, etc. descrita En J. Am. Chem. Soc., 1940, 62, 511 o Chem. Ber., 1957, 90, 841, etc. El compuesto (IX) también puede sintetizarse a partir de un compuesto de ácido carboxílico conocido mediante, por ejemplo, el método de síntesis de cloruro ácido conocido. Asimismo, el compuesto (IX) también puede sintetizarse a partir del compuesto (V) (incluyendo el compuesto (Va)) mediante, por ejemplo, el método de síntesis de isocianato conocido utilizando difosgeno, trifosgeno, etc.
El compuesto (VIII) utilizado en la reacción mencionada anteriormente puede ser un producto disponible en el mercado
o un compuesto conocido. Asimismo, el compuesto (VIII) puede obtenerse mediante el compuesto (IX) mediante, por ejemplo, una reacción de condensación con amoníaco u otro método conocido. El compuesto (VIII) puede obtenerse mediante, por ejemplo, la reacción de aminosulfonilación conocida descrita en Bioorg. Med. Chem. Lett., 2003, 13 (5), 837, etc.
El compuesto de partida (III) puede, por ejemplo, sintetizarse mediante el método del esquema: en donde Ar, X, P, P', R1, R2, R3, R5, R4 y R6 son como se definieron anteriormente y R16 indica un grupo alquilo C1 a C6
o grupo aralquilo C7 a C16.
Primero, es posible utilizar una reacción de condensación, por ejemplo, la reacción que utiliza un agente de
5 condensación generalmente utilizado (por ejemplo, DCC, etc.) u otra reacción conocida, para la condensación del compuesto (VI) y el compuesto (XII) o su sal para obtener el compuesto (XIII). El compuesto (XII) utilizado en esta reacción puede ser un producto disponible en el mercado o un derivado de aminoácido conocido.
Posteriormente, a partir del compuesto obtenido (XIII), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de hidrólisis que utiliza hidróxido de sodio, etc., u otro método conocido para hidrólisis para obtener el compuesto (XIV). Si es necesario,
10 en este momento, antes y/o después de la reacción de hidrólisis puede utilizarse, por ejemplo, un método conocido que utiliza un ácido, base, etc. para quitar el P', pero esto no es absolutamente necesario cuando P' es un átomo de hidrógeno.
Posteriormente, a partir del compuesto (XIV) obtenido, puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de condensación que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, etc.) u otro método conocido para la reacción de
15 ciclización para obtener el compuesto (III).
En el método de producción precedente, como el compuesto (VI), también puede utilizarse el antemencionado compuesto (VIa).
Entre los compuestos de partida (III), un compuesto en donde X es un átomo de oxígeno, NR13 o -S(O)m- (en donde m indica un número entero de 0 a 2) puede sintetizarse mediante el método que se muestra, por ejemplo, en el esquema:
en donde Ar, P, P', R1, R2, R3, R5, R4, R6 y R16 son como se definieron anteriormente, Q6 junto con el átomo de oxígeno adyacente indica aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o 5 alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno. Aquí, X indica un átomo de oxígeno, NR13 o -S(O)m-, en donde m indica un número entero de 0 a 2.
Es decir, a partir de un derivado de �-alanina (XV) disponible en el mercado o conocido puede utilizarse, por ejemplo, una reacción para introducir el grupo protector, reacción de alquilación reductiva u otro método conocido que se utiliza en general para grupos amino para introducir un grupo P (grupo protector o grupo R4) u opcionalmente un grupo P' 10 (grupo protector o átomo de hidrógeno) para obtener el compuesto (XVI). Posteriormente puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de condensación que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, etc.) u otro método conocido para condensar el compuesto (XVI) y el compuesto (XII) o su sal para obtener el compuesto (XVII), luego el grupo hidroxilo del compuesto (XVII) obtenido convertido en un grupo saliente, es decir, un grupo OQ6 grupo, para obtener el compuesto (XVIII). Asimismo, es posible llevar a cabo una reacción de sustitución nuclear que utiliza el
15 compuesto (XIX) en el compuesto (XVIII) obtenido para obtener el compuesto (XIII). A partir del compuesto obtenido (XIII), es posible utilizar los métodos descritos anteriormente para obtener el compuesto (III).
El compuesto de partida (III) puede sintetizarse mediante el método que se muestra, por ejemplo, en el esquema:
en donde Ar, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, P y P' tienen el mismo significado que el indicado anteriormente. R15 indica un grupo alquilo C1 a C6 o grupo aralquilo C7 a C16 y P" indica un grupo protector, igual o diferente, tal como alilo, aliloxicarbonilo, 9-fluorenilmetilcarbonilo, alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente 5 sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a
10 C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro.
Primero, a partir del compuesto (VI) puede utilizarse, por ejemplo, una reacción esterificación que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, etc.) y la posterior desprotección del grupo P' u otro método conocido para obtener el compuesto (XX).
15 Posteriormente, a partir del compuesto (XX) puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de condensación que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, etc.) y otro método conocido para condensar el compuesto (XXI) para obtener el compuesto (XXII). El compuesto de partida (XXI) utilizado en esta reacción puede ser un producto disponible en el mercado o un derivado de aminoácidos conocido.
Posteriormente, a partir del compuesto (XXII), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de desprotección que utiliza 20 un ácido, base, etc., u otro método conocido para eliminar el grupo P” y R15 simultáneamente o en etapas para obtener el compuesto (XXIII).
Posteriormente, a partir del compuesto (XXIII), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de condensación que utiliza un agente de condensación general (por ejemplo, DCC, etc.) u otro método conocido para reacción de ciclización para obtener el compuesto (III).
25 En el método de producción precedente, como el compuesto (VI), puede utilizarse el antemencionado compuesto (VIa).
El compuesto de partida (V) utilizado en las reacciones mencionadas anteriormente puede ser un producto disponible en el mercado o un compuesto conocido. Asimismo, entre los compuestos de partida (V), un compuesto en donde W no es un átomo de hidrógeno y Z es CR7R8, en donde R8 es un átomo de hidrógeno, también puede sintetizarse mediante el método del esquema:
en donde W tiene la misma definición que el W mencionado anteriormente (pero W no es un átomo de hidrógeno), Z es CR7R8, R8 es un átomo de hidrógeno, R7 es como se definió anteriormente, Q7 indica un átomo de halógeno y Q8 indica un átomo de halógeno, un grupo aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno.
Primero, a partir del compuesto de partida (XXIV), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de acoplamiento con nitroalcano utilizando un catalizador de paladio (por ejemplo, acetato de paladio, tris(dibencilidenoacetona)dipaladio) u otro catalizador de metal de transición u otro método conocido para obtener el compuesto (XXV).
Posteriormente, a partir del compuesto (XXV), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de Nef u otro método conocido para obtener el compuesto (XXVI). El compuesto (XXVI) puede obtenerse mediante una reacción de alquilación, utilizando un reactivo organometálico, etc., de un cloruro de ácido, amida de Weinreb u otro compuesto reactivo, que puede obtenerse a partir del compuesto (XXIX) mediante la utilización de un método conocido. Los compuestos del material de partida (XXIV) y (XXIX) utilizados mencionados anteriormente pueden ser productos disponibles en el mercado o compuestos conocidos.
Posteriormente, a partir del compuesto (XXVI), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de reducción que utiliza borohidruro de sodio u otro agente de reducción generalmente utilizado, para obtener el compuesto (XXVII). En este momento, por ejemplo, la reacción de reducción asimétrica descrita en Angew. Chem. Int. Ed., 1998, 37, 1986, J. Org. Chem., 1985, 50, 5446, etc. puede utilizarse para obtener un compuesto ópticamente activo (XXVII). El compuesto
(XXVII) también puede obtenerse a partir del compuesto (XXX) mediante, por ejemplo, una reacción de alquilación que utiliza un reactivo de Grignard u otro reactivo organometálico. En este momento, por ejemplo, la alquilación asimétrica descrita en Chem. Rev., 2001, 101, 757 etc. puede utilizarse para obtener el compuesto ópticamente activo (XXVII). Los compuestos del material de partida anteriores (XXVI) y (XXX) utilizados pueden ser productos disponibles en el mercado
o compuestos conocidos.
Posteriormente, a partir del compuesto (XXVII), puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de alquilsulfonilación, reacción de arilsulfonilación, reacción de halogenación u otro método conocido, para la conversión del grupo de hidroxilo del compuesto (XXVII) en un grupo saliente generalmente utilizado para obtener el compuesto (XXVIII).
Posteriormente, a partir del compuesto (XXVIII) puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de sustitución que utiliza azida de sodio, ftalimida de potasio u otro agente nucleofílico de nitrógeno adecuado para obtener un precursor de amina y la reacción posterior para el precursor de amina obtenido, tal como reducción, hidrólisis, etc. para obtener el compuesto (V). El precursor de amina anteriormente mencionado puede obtenerse directamente mediante, por ejemplo, reacción de Mitsunobu u otro método a partir del compuesto (XXVII). El compuesto (V) también puede obtenerse mediante, por ejemplo, hidrogenación etc. de oxima que puede obtenerse a partir del compuesto (XXVI) mediante un método conocido. Asimismo, a partir del compuesto (XXVI) puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de aminación asimétrica descrita en Angew. Chem. Int. Ed., 2003, 42 (44), 5472 etc. para obtener un compuesto ópticamente activo (V).
Es posible, opcionalmente, manipular el grupo funcional del compuesto (V) para obtener un compuesto (V) de grupo funcional convertido mediante 1 a 5 pasos de una reacción ordinaria tal como la reacción de desprotección cuando tiene un grupo protector, una reacción de hidrogenación cuando tiene un grupo alquenilo o grupo alquinilo, una reducción cuando tiene un grupo nitro, una reacción de esterificación y reacción de amidación cuando tiene un ácido carboxílico, una hidrólisis cuando tiene un grupo éster, (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amino o grupo hidroxilo, (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo de amida primaria o secundaria y una reacción de oxidación para obtener un grupo sulfonilo o ácido sulfónico cuando tiene un grupo alquiltio, etc.
Entre los compuestos de material de partida (V), un compuesto expresado mediante la fórmula (Va):
en donde W', R18 y R19 son como se definieron anteriormente, también puede sintetizarse de acuerdo con el método de producción del compuesto (V) utilizando el correspondiente compuesto de partida.
Cuando los compuestos (V) y (Va) obtenidos mediante los métodos anteriores tienen centros asimétricos, es posible utilizar un método común para resolución óptica para obtener un enantiómero de uno de los compuestos (V) y (Va).
Posteriormente, se describirá el método de síntesis del compuesto (VI) como el material de partida común para producir los compuestos (II) y (III).
Entre los compuestos (VI), un compuesto en donde R1 forma -CH= junto con X o un compuesto en donde R1 es un átomo de hidrógeno y X es un alquileno puede sintetizarse mediante el método del esquema:
en donde Ar, P, P', R2 y R3 son como se definieron anteriormente,
R17 indica alquilo C1 a C6 o aralquilo C7 a C16, X" indica un enlace o alquileno C1 a C5,
Q4 junto con el átomo de oxígeno adjunto indica aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquil C1 a C6 carboniloxi, o aralquil C7 a C16 carboniloxi. Aquí, R1 forma -CH=, junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es alquileno.
Es decir, una reacción de acoplamiento del compuesto (XXXI) y el compuesto (XXXII), por ejemplo, la reacción de Baylis-Hillman y otro método conocido y, si es necesario, la conversión posterior de un grupo hidroxilo libre, etc. del producto de acoplamiento en un grupo saliente, es decir, el grupo OQ4 puede utilizarse para una reacción para obtener el compuesto (XXXIII). El compuesto de partida (XXXI) o (XXXII) utilizado en esta reacción puede ser un producto disponible en el mercado o un compuesto conocido. Entre los compuestos (XXXII), un compuesto en donde X" es un enlace puede obtenerse mediante reacción de formilación, por ejemplo, una reacción de Vilsmeier u otro método conocido, de un compuesto aromático disponible en el mercado o conocido. Posteriormente, a partir del compuesto
(XXXIII) obtenido, puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de azidación que utiliza azida de sodio, etc., u otro método conocido, para conversión en el compuesto (XXXIV), luego por ejemplo una reacción de Staudinger, hidrogenación u otro método conocido pueden utilizarse para la reducción de un grupo azida del compuesto (XXXIV) y opcionalmente un enlace doble, para obtener el compuesto (XXXV). Asimismo, a partir del compuesto (XXXV) obtenido, puede utilizarse, por ejemplo, una reacción para la introducción de un grupo protector, reacción de alquilación reductiva u otro método conocido utilizado en general para un grupo amino, para introducir un grupo P (grupo protector o grupo R4) y opcionalmente un grupo P' (grupo protector o átomo de hidrógeno) y además, por ejemplo, una reacción de hidrólisis que utiliza hidróxido de sodio, etc., u otro método conocido, para hidrólisis para obtener el compuesto (VI). Asimismo, a partir del compuesto (XXXV), también es posible realizar primero una reacción de hidrólisis, luego realizar una reacción para introducir un grupo P (opcionalmente, un grupo P') para obtener el compuesto (VI).
Entre los compuestos (VI), un compuesto en donde tanto R2 como R3 indican átomos de hidrógeno también puede sintetizarse mediante el método del esquema:
en donde Ar, X, P, P', R1 y R17 tienen el mismo significado que el indicado anteriormente. Q9 es aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un átomo de halógeno. Tanto R2 como R3 indican un átomo 5 de hidrógeno aquí. Por ejemplo, es posible usar el compuesto (XXXVI) como material de partida para obtener un compuesto (XXXVII) que tiene el grupo saliente Q9 mediante la utilización de una serie de métodos conocidos, por ejemplo, hidrólisis selectiva de un resto éster del compuesto (XXXVI), conversión del ácido carboxílico resultante en un cloruro ácido, reducción selectiva del cloruro ácido a alcohol y una reacción de sulfonilación o reacción de halogenación. Posteriormente, a partir del compuesto (XXXVII) obtenido, puede utilizarse, por ejemplo, una reacción de azidación que 10 utiliza azida de sodio u otro método conocido para obtener el compuesto (XXIV). A partir del compuesto obtenido (XXXIV), el método mencionado anteriormente puede utilizarse para obtener el compuesto (VI). El compuesto de partida
(XXXVI) puede obtenerse fácilmente mediante una reacción de sustitución del grupo ArX grupo por un éster de ácido halomalónico disponible en el mercado o conocido, una reacción de Knoevenagel a partir de un éster de ácido malónico disponible en el mercado o conocido, una reacción de alquilación de un éster de ácido malónico u otra reacción
15 conocida generalmente utilizada o, si es necesario, reacción de hidrogenación posterior para el compuesto obtenido anteriormente utilizando un catalizador del metal de transición u otro método conocido.
Entre los compuestos (VI), un compuesto en donde tanto R2 como R3 indican átomos de hidrógeno también puede sintetizarse mediante el método del esquema:
20 en donde Ar, X, P, P', R1 y R17 son como se definieron anteriormente y tanto R2 como R3 indican un átomo de hidrógeno. Es decir, por ejemplo, mediante la utilización de un compuesto (XXXVIII) como material de partida, que se obtiene fácilmente mediante una reacción de sustitución de un grupo ArX por un éster de ácido halocianoacético disponible en el mercado o conocido, una reacción de Knoevenagel de un éster de ácido cianoacético disponible en el mercado o conocido, una reacción de alquilación de un éster de ácido cianoacético u otra reacción conocida
25 generalmente utilizada o, si es necesario, reacción de hidrogenación posterior que utiliza un catalizador de metal de transición u otro método conocido, es posible reducir selectivamente los grupos nitrilo mediante, por ejemplo, el método descrito en J. Am. Chem. Soc., 1982, 104, 6801, para obtener el compuesto (XXXV) o su sal. A partir del compuesto obtenido (XXXV), los métodos descritos anteriormente pueden utilizarse para obtener el compuesto (VI).
Entre los compuestos (VI), un compuesto, en donde R1 forma -CH= junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X 30 indica alquileno, también puede sintetizarse mediante el esquema:
en donde R25 indica alquilo halogenado, por ejemplo, un grupo metilo halogenado y Ar, P, P', R2, R3, R17 y X" son como se definieron anteriormente. Aquí, R1 forma -CH= junto con X, o R1 es hidrógeno y X es un alquileno. Es decir, también es posible sintetizar el compuesto (VI) mediante una reacción de alquilación del compuesto (XXXIX) utilizando el 5 compuesto (XL) y la reacción de hidrólisis posterior. Asimismo, una reacción de aldol del compuesto (XXXIX) y el compuesto (XXXII) puede utilizarse para conversión en el compuesto (XLI), luego una deshidratación, desoxigenación u otra reacción conocida y puede utilizarse la siguiente reacción de hidrólisis para síntesis del compuesto (VI). Los materiales de partida utilizados en esta reacción, es decir, los compuestos (XXXIX), (XL) y (XXXII), pueden ser productos disponibles en el mercado o compuestos conocidos. El compuesto (XXXIX) puede utilizarse una vez 10 sintetizado mediante la utilización de una reacción para la introducción de un grupo protector, reacción de alquilación reductiva u otra reacción conocida utilizada en general para un grupo amino, para introducir un grupo P (grupo protector
o grupo R4) y, opcionalmente, un grupo P' (grupo protector o átomo de hidrógeno) en un éster de �-aminoácido disponible en el mercado o conocido.
Entre los compuestos (XXXII), un compuesto en donde X" es un enlace puede sintetizarse mediante reacción de 15 formilación, por ejemplo, una reacción de Vilsmeier u otro método conocido, de un compuesto aromático disponible en el mercado o conocido.
Entre los compuestos (VI), un compuesto en donde R1 forma -CH= junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es alquileno también puede sintetizarse mediante el esquema:
20 en donde Ar, R2, R3, R17, P, P', Q4 y X" son como se definieron anteriormente. Aquí, R1 forma -CH= junto con X, o R1 es un átomo de hidrógeno y X es alquileno. Es decir, del compuesto (XXXIII) antemencionado, es posible sintetizar el compuesto (VI) en donde R1 forma -CH=, junto con X mediante la reacción con PP'-NH2, e hidrólisis posterior utilizando hidróxido de sodio, etc., u otro método conocido. Asimismo, antes o después de la hidrólisis en esta reacción, es posible realizar una reacción de hidrogenación utilizando, por ejemplo, un catalizador de un metal de transición, u otro método
25 conocido para sintetizar un compuesto (VI) en donde R1 es un átomo de hidrógeno y X es un alquileno.
Entre los compuestos (VI), un compuesto que tiene la fórmula (VIa):
en donde R1, R2, R3, P, P', X', R20, R21, R22, R23 y R24 son como se definieron anteriormente y excepto por los siguientes compuestos:
(1)
compuestos en donde R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22 y R23 con átomos de hidrógeno,
(2)
compuestos en donde R20, R22 y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno, y
(3)
compuestos en donde R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23 y R24 son átomos de hidrógeno
también pueden sintetizarse utilizando los correspondientes compuestos de partida de acuerdo con el método de producción del compuesto (VI).
Entre los compuestos (VI), un compuesto, en donde X es un átomo de oxígeno, NR13 o -S(O)m-, puede sintetizarse mediante el método descrito en, por ejemplo, J. Org. Chem., 1994, 59, 3123, Tetrahedron, 1987, 43 (17), 3881, Chem. Lett., 1997, 4, 375 o Tetrahedron Lett., 1991, 32 (27), 3151.
Es posible, opcionalmente, manipular el grupo funcional del compuesto (VI) o compuesto (VIa) obtenido mediante los métodos anteriores para proporcionar un compuesto (VI) o compuesto (VIa) de grupo funcional convertido mediante 1 a 5 pasos de una reacción ordinaria tal como una reacción de desprotección cuando tiene un grupo protector, una reacción de hidrogenación cuando tiene un grupo alquenilo o grupo alquinilo, una reacción de reducción cuando tiene un grupo nitro, una reacción de esterificación y reacción de amidación cuando tiene un ácido carboxílico, una reacción de hidrólisis cuando tiene un grupo éster y (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo amino o un grupo hidroxilo, una (i) reacción de alquilación, (ii) reacción de acilación y (iii) reacción de sulfonilación cuando tiene un grupo de amida primaria o secundaria y una reacción de oxidación de un grupo sulfonilo, ácido sulfónico, etc., cuando tiene un grupo alquiltio.
Cuando los compuestos (VI) y (VIa) obtenidos mediante los métodos mencionados anteriormente incluyen centros asimétricos, también es posible utilizar un método común para resolución óptica para obtener un enantiómero de uno de los compuestos (VI) y (VIa).
El compuesto (I) o su sal o un solvato del mismo de la presente invención tienen una actividad inhibidora de quimasa superior y tienen baja toxicidad (LD50>1 g/kg), por lo que pueden usarse con seguridad para los mamíferos (por ejemplo, humanos, ratas, ratones, perros, ganado, etc.) para la prevención y/o el tratamiento de asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, ateroesclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular y otras enfermedades.
La vía de administración del producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de las enfermedades antemencionadas puede ser oral o parenteral.
La preparación usada en la presente invención también puede contener, como ingredientes activos, otros ingredientes farmacéuticos además del compuesto (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
Como dicho ingrediente farmacéutico activo pueden mencionarse, por ejemplo, esteroides (por ejemplo, betametasona, etc.) inmunosupresores (por ejemplo, tacrolimus, pimecrolimus etc.), agentes antialérgicos (fumarato de clemastina, maleato de d-clorfeniramina, clorhidrato de ciproheptadina, clorhidrato de prometazina, clorhidrato de homoclorciclizina, mequitazina, clorhidrato de difenhidramina, ebastina, clorhidrato de cetirizina, clorhidrato de olopatadina, clorhidrato de fexofenadina, cromoglicato de sodio, difumarato de emedastina, tosilato de suplatast, clorhidrato de epinastina, etc.), etc. Estos ingredientes no se limitan particularmente en la media que se alcance el objeto de la presente invención y pueden usarse en relaciones aproximadas. Como ejemplos específicos de las formas de dosificación pueden usarse, por ejemplo, comprimidos (incluyendo comprimidos recubiertos en azúcar y comprimidos recubiertos con película), píldoras, cápsulas (incluyendo microcápsulas), gránulos, polvos muy finos, polvos, jarabes, emulsiones, suspensiones, inyecciones, inhalantes, ungüentos, gotas oculares, etc. Estos fármacos pueden prepararse de acuerdo con métodos comunes (por ejemplo, métodos descritos en la farmacopea japonesa, etc.).
En las preparaciones de la presente invención, el contenido del compuesto de acuerdo con la presente invención difiere de acuerdo con el tipo de preparación, pero habitualmente es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100% en peso en base al peso total de la preparación, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50% en peso, más preferiblemente aproximadamente 0,5 a aproximadamente 20% en peso o similar.
Específicamente, los comprimidos pueden producirse granulando una mezcla homogénea de producto farmacéutico solo o con un excipiente, aglutinante, agente desintegrante u otros aditivos adecuados mediante un método adecuado, luego agregando un agente lubricante y sometiendo la mezcla a formación por compresión; sometiendo directamente una mezcla homogénea de producto farmacéutico solo o con un excipiente, aglutinante, agente desintegrante u otros aditivos adecuados mediante un método adecuado, a formación por compresión; o sometiendo directamente una mezcla homogénea de gránulos de producto farmacéutico tal como se prepara con anterioridad o con aditivos adecuados, a formación por compresión. Más aun, se les puede agregar a estos comprimidos, si es necesario, un agente colorante y un agente saborizante y puede recubrirse con un agente de recubrimiento adecuado.
Como método de producción de inyecciones, es posible disolver, suspender o emulsionar cierta cantidad del producto farmacéutico en agua, suero fisiológico, solución de Ringer, etc., para inyección en caso de un disolvente en base a agua, o en aceite vegetal común, etc., en caso de un disolvente que no es en base a agua, para obtener cierto volumen
o para tomar cierta cantidad del producto farmacéutico y sellarlo en un recipiente para uso como inyección.
Como portadores para preparaciones orales, puede usarse, por ejemplo, almidón, manitol, celulosa cristalina, carboxilmetilcelulosa de sodio y otras sustancias comúnmente usadas en el campo de las preparaciones. Como portadores para las inyecciones, pueden usarse, por ejemplo, agua destilada, suero fisiológico, solución de glucosa, transfusiones, etc. Además, es posible agregar aditivos adecuados generalmente usados en las preparaciones.
La dosificación de estas preparaciones difiere de acuerdo con la edad, peso corporal, síntomas, vía de administración, número de dosificaciones, etc., pero, por ejemplo, para un paciente adulto, la dosis diaria de esta preparación es de habitualmente aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg, preferiblemente aproximadamente 1 a 50 mg/kg, más preferiblemente aproximadamente 1 a aproximadamente 10 mg/kg, en base a la dosis diaria de un ingrediente activo (el compuesto de la presente invención), administrado oralmente una vez o en tres porciones diarias.
Ejemplos
Se utilizarán ahora ejemplos de referencia, ejemplos y ejemplos de prueba para explicar la presente invención más detalladamente, pero la presente invención se limita a los mismos. Las fracciones, incluyendo las sustancias deseadas en los ejemplos y ejemplos de referencia, se detectaron mediante TLC (cromatografía de capa fina). En la observación mediante TLC, se utilizó como placa de TLC una Merch 60F254, mientras que como método de detección se utilizó un detector UV. Para la MS se utilizó el método ESI (es decir, método de ionización por electropulverización) para detectar los iones positivos.
Ejemplo de referencia 1: 5-cloro-2-anisaldehído (compuesto S1)
A 5-cloro-2-salicilaldehído (10 g) en una solución de N,N-dimetilformamida (70 ml) se agregaron yoduro de metilo (8 ml) y carbonato de potasio (9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio saturado, agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (9,1 g).
NMR (CDCl3): 5 10,4 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,48 (1H, dd, J=8,9, 2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,9 Hz), 3,93 (3H, s)
Ejemplo de referencia 2: metil 2-[(5-cloro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]propenoato (compuesto S2)
La mezcla de reacción del compuesto S1 (7 g), metil acrilato (6 ml), 1,4-diazabiciclo[2,2,2]octano (4,6 g), lantano trifluorometanosulfonato (1,2 g) y dietanolamina (2,7 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Se agregaron agua destilada y solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (11,1 g).
NMR (CDCl3): 5 7,37 (1H, d, J=2,9 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,7, 2,9 Hz), 6,8 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,31 (1H, m), 5,83 (1H, d, J=5,8 Hz), 5,69 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s)
Ejemplo de referencia 3: metil 2-[(5-cloro-2-metoxifenil)(acetoxi)metil]propenoato (compuesto S3)
Al compuesto S2 (11 g) en solución de cloruro de metileno (100 ml) se agregaron piridina (3,5 ml) y acetilcloruro (3,1 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción, el cloruro de metileno se eliminó por destilación al vacío y la capa acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó
sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (11,8 g).
Ejemplo de referencia 4: metil (2E)-2-(azida metil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoato (compuesto S4)
Al compuesto S3 (11,8 g) en solución dimetilsulfóxido (70 ml) se agregó azida de sodio (3,9 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (10,1 g).
Ejemplo de referencia 5: ácido (2E)-2-(aminoetil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoico (compuesto S5)
Al compuesto S4 (10 g) en solución de tetrahidrofurano (70 ml) se agregaron trifenilfosfina (9,4 g) y agua destilada (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Posteriormente, el tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío, se agregaron metanol (70 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (35 ml) a la mezcla remanente y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Posteriormente, el metanol se eliminó por destilación al vacío y la capa acuosa remanente se lavó con acetato de etilo. Asimismo, la capa acuosa se neutralizó mediante ácido clorhídrico, luego el precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con dietiléter y se secó al vacío para obtener el compuesto del título (6,3 g).
Ejemplo de referencia 6: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S6)
Al compuesto S5 (3 g) en suspensión de tetrahidrofurano (15 ml) se agregó ácido trifluoroacético anhidro (2,3 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó acetato de etilo al residuo y la solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (3,07 g).
NMR (CDCl3): 5 8,01 (1H, s), 7,39 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,01 (1H, br), 6,88 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,33 (2H, d, J=6 Hz), 3,84 (3H, s)
MS: 360 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 7: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil)-3-fenil-2-propenoico (compuesto S7)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó benzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 4. Al metil (2E)-2-(azida metil)-3-fenil-2propenoato obtenido (1,62 g) en solución de tetrahidrofurano (20 ml) se agregaron trifenilfosfina (1,96 g) y agua destilada (0,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, se agregó di-tercbutildicarbonato (1,72 g) a la solución de la reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, luego se concentró la solución de la reacción. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/1). A 1 g del metil (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-fenil-2-propenoato obtenido (1,68 g) se agregaron etanol (8 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se diluyó con agua destilada y el etanol se eliminó por destilación al vacío. La solución acuosa obtenida se acidificó mediante una solución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de potasio y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (818 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,98-7,73 (1H, br), 7,60-7,30 (5H, br), 6,75 (0,5H, brs), 5,14 (0,5H, brs), 4,25 (2H, d, J=5,9 Hz), 1,601,15 (9H, br)
MS: 278 (M+H)+
Ejemplo de referencia 8: ácido (2E)-3-fenil-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S8)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó benzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,79 (1H, brs), 9,64 (1H, br), 7,81 (1H, s), 7,53-7,35 (5H, m), 4,18 (2H, d, J=4,2 Hz)
Ejemplo de referencia 9: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-nitrofenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S9)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 5-cloro-2nitrobenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,24 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,19 (1H, s), 7,58 (1H, dd, J=8,8, 2,2 Hz), 7,51 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,05 (1H, br), 4,16 (2H, d, J=6,3 Hz)
MS: 375 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 10: ácido (2E)-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S10)
En lugar del compuesto del material de partida en el Ejemplo de referencia 1, es decir, el 5-cloro-2-salicilaldehído, se utilizó 5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 1 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,05 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 3 Hz), 7,14-6,96 (2H, m), 6,88 (1H, dd, J=9,1, 4,3 Hz), 4,35 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,84 (3H, s)
MS: 344 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 11: ácido (2E)-3-(2-metoximetoxi-5-metilfenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S11)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 2-metoximetoxi-5metilbenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,72 (1H, brs), 9,60 (1H, br), 7,87 (1H, s), 7,17 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, s), 7,06 (1H, d, J=8,3 Hz), 5,20 (2H, s), 4,12 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,36 (3H, s), 2,22 (3H, s)
MS: 370 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 12: ácido (2E)-3-(3-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S12)
En lugar del compuesto del material de partida en el Ejemplo de referencia 1, es decir, el 5-cloro-2-salicilaldehído, se utilizó 3-cloro-5-fluoro-2-hidroxibenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 1 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,00 (1H, s), 7,22 (1H, dd, J=7,6, 2,7 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,6, 2,7 Hz), 7,10 (1H, br), 4,34 (2H, d, J=6,1 Hz), 3,78 (3H, s)
MS: 378 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 13: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-etoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S13)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 5-cloro-2etoxibenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,04 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,02 (1H, br), 6,86 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,36 (2H, d, J=6 Hz), 4,07 (2H, q, J=6,9 Hz), 1,41 (3H, t, J=6,9 Hz)
MS: 374 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 14: ácido (2E)-3-(2-metoxi-5-trifluorometilfenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S14)
En lugar del compuesto del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, se utilizó el compuesto S2, 2metoxi-5-trifluorometilbenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,90 (1H, brs), 9,67 (1H, t, J=4,4 Hz), 7,82 (1H, s), 7,77 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,04 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,90 (3H, s)
MS: 394 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 15: ácido (2E)-3-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S15)
A 2-cloro-1-fluoro-4-metoxibenceno (5 g) en solución de cloruro de metileno (30 ml) se agregaron tetracloruro de titanio (5,8 ml) y a,a-diclorometilmetiléter (2,8 ml) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a 2ºC durante 11,5 horas, luego la solución de la reacción se vertió en hielo. Posteriormente, la capa de cloruro de metileno se separó, se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se recristalizó a partir de etiléter. El 4-cloro-5-fluoro-2-metoxibenzaldehído (3,41 g) obtenido de esta forma se utilizó en lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,06 (1H, br), 6,96 (1H, d, J=5,9 Hz), 4,33 (2H, d, J=6,1 Hz), 3,84 (3H, s)
MS: 378 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 16: ácido (2E)-3-(2,5-dimetoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S16)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 1, es decir, el 5-cloro-2-salicilaldehído, se utilizó 2,5-dihidroxibenzaldehído para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 1 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,11 (1H, s), 7,11 (1H, br), 7,03 (1H, d, J=2,9 Hz), 6,95 (1H, dd, J=9,0, 2,9 Hz), 6,88 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,39 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,82 (6H, s)
MS: 356 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 17: ácido (2E)-3-benzo[1,3]-dioxol-5-il-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S17)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3,4metilendioxibenzaldehído para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,89 (1H, s), 7,12-7,03 (1H, m), 7,10 (1H, d, J=1,6 Hz), 7,04 (1H, dd, J=8,1, 1,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,04 (2H, s), 4,49 (2H, d, J=5,9 Hz)
MS: 340 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 18: ácido (2E)-3-(2-fluoro-5-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S18)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 2-fluoro-5metoxibenzaldehído para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,00 (1H, s), 7,12 (1H, dd, J=5,8, 3,1 Hz), 7,11-7,02 (1H, m), 7,06 (1H, t, J=9,1 Hz), 6,98-6,91 (1H, m), 4,41 (2H, d, J=6 Hz), 3,85 (3H, s)
MS: 344 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 19: ácido (2E)-3-(2-clorofenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S19)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 2-clorobenzaldehído para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,98 (1H, brs), 9,59 (1H, br), 7,79 (1H, s), 7,59-7,53 (1H, m), 7,52-7,48 (1H, m), 7,47-7,38 (2H, m), 4,08 (2H, d, J=4,7 Hz)
Ejemplo de referencia 20: ácido (2E)-3-(3,5-diclorofenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S20)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3,5diclorobenzaldehído para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,98 (1H, brs), 9,64 (1H, t, J=4,7 Hz), 7,72 (1H, s), 7,65 (1H, t, J=1,9 Hz), 7,525 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,523 (1H, d, J=1,9 Hz), 4,13 (2H, d, J=4,7 Hz)
Ejemplo de referencia 21: ácido (2E)-3-(5-cloro-2-etoximetoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S21)
A 5-cloro-2-salicilaldehído (25 g) en solución de cloruro de metileno (250 ml) se agregaron etoximetilcloruro (15 ml) y N,N-diisopropiletilamina (33 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con dietiléter y el compuesto insoluble se eliminó por
filtración. El filtrado se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El 5-cloro-2-etoximetoxibenzaldehído obtenido de esta forma como un producto bruto (32,4 g) se utilizó para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,02 (1H, s), 7,40 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 7,16 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,05 (1H, br), 5,23 (2H, s), 4,36 (2H, d, J=6 Hz), 3,71 (2H, q, J=7,0 Hz), 1,22 (3H, t, J=7,0 Hz)
MS: 404 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 22: ácido (2E)-3-(2-metoxi-5-metoximetoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S22)
A 2,5-dihidroxibenzaldehído (15 g) en solución de acetona (105 ml) se agregaron cloruro de metoximetilo (8,25 ml) en solución de acetato de etilo (16,5 ml) y carbonato de potasio (15 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado a la solución de la reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, luego se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio 1N. La capa acuosa se neutralizó mediante ácido clorhídrico 1N, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/1). El 2-hidroxi-5-metoximetoxibenzaldehído (1,75 g) obtenido de esta forma se utilizó para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 1 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,09 (1H, s), 7,14-7,00 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,16 (2H, s), 4,36 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,48 (3H, s)
MS: 386 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 23: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoico (compuesto S23)
Al compuesto S5 (15 g) en suspensión de tetrahidrofurano (300 ml) se agregaron solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (70 ml) y di-terc-butildicarbonato (15 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, el tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío, la mezcla acuosa obtenida se acidificó mediante la adición de solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (19,8 g).
NMR (CDCl3): 5 7,93 (0,5H, br), 7,78 (0,5H, br), 7,42 (0,5H, br), 7,30 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,19 (0,5H, br), 6,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,76 (0,5H, br), 5,12 (0,5H, br), 4,14 (2H, br), 3,84 (3H, s), 1,55-1,15 (9H, m)
MS: 364 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 24: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(4-cianofenil)-2-propenoico (compuesto S24)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 4-cianobenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,77 (1H, brs), 7,89 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,70-7,62 (3H, m), 6,94 (1H, br), 3,90 (2H, d, J=4,6 Hz), 1,36 (9H, s)
MS: 303 (M+H)+
Ejemplo de referencia 25: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(naftil-2-il)-2-propenoico (compuesto S25)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 2-naftilaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,12-7,94 (2H, m), 7,92-7,80 (3H, m), 7,68-7,58 (1H, m), 7,58-7,50 (2H, m), 5,20 (1H, brs), 4,35 (2H, d, J=6 Hz), 1,48 (9H, br)
MS: 350 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 26: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(4-fluorofenil)-2-propenoico (compuesto S26)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 4-fluorobenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,85-7,31 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,2 Hz), 6,72 (1H, br), 5,16 (1H, br), 4,22 (2H, d, J=6,1 Hz), 1,28 (9H, br)
MS: 318 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 27: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(4-clorofenil)-2-propenoico (compuesto S27)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 4-clorobenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,82-7,70 (1H, m), 7,48-7,22 (3H, m), 6,77 (1H, br), 5,14 (1H, br), 4,21 (2H, d, J=6,3 Hz), 1,28 (9H, br)
MS: 334 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 28: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(3-clorofenil)-2-propenoico (compuesto S28)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3-clorobenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,85-7,65 (2H, m), 7,51-7,35 (2H, m), 6,80 (1H, br), 5,10 (1H, br), 4,21 (2H, d, J=3,5 Hz), 1,258 (9H, br)
MS: 334 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 29: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(3-metilfenil)-2-propenoico (compuesto S29)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3-metilbenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,56 (1H, brs), 7,62 (1H, s), 7,35-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=7,1 Hz), 6,87 (1H, br), 3,93 (2H, d, J=4,7 Hz), 2,32 (3H, s), 1,39 (9H, s)
MS: 314 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 30: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(3-trifluorometilfenil)-2-propenoico (compuesto S30)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3trifluorometilbenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,75 (1H, brs), 7,87 (1H, s), 7,81-7,71 (3H, m), 7,66 (1H, t, J=7,7 Hz), 6,98 (1H, br), 3,89 (2H, d, J=4,3 Hz), 1,37 (9H, s)
MS: 368 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 31: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(3-cianofenil)-2-propenoico (compuesto S31)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3-cianobenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,78 (1H, brs), 7,94 (1H, s), 7,84 (1H, d,7,6 Hz), 7,80 (1H, d,7,8 Hz), 7,66-7,60 (2H, m), 6,97 (1H,br), 3,90 (2H, d,4,2 Hz), 1,37 (9H, s)
MS: 325 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 32: ácido (2E)-2-{[(aliloxicarbonil)amino]metil}-3-(4-metoximetoxifenil)-2-propenoico (compuesto S32)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 4metoximetoxibenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 4. Al compuesto obtenido (6,1 g) en solución de tetrahidrofurano (70 ml) se agregaron trifenilfosfina (5,8 g) y agua destilada (0,6 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2N (10 ml) a la solución de la reacción, luego el tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío. La solución acuosa obtenida se lavó con acetato de etilo, luego se agregó una solución de hidróxido de sodio acuoso 4N (20 ml). A esto se agregó tetrahidrofurano (50 ml), se agregó alil clorocarbonato (2,8 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío, luego se agregaron etanol
(50 ml) y una solución de hidróxido de sodio acuoso 4N (10 ml) a la mezcla acuosa obtenida y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. El etanol se eliminó por destilación al vacío, luego la mezcla acuosa obtenida se lavó con dietiléter-hexano (3:1), se acidificó mediante la adición de una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio y se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de dietiléter/hexano para obtener el compuesto del título (3,8 g).
NMR (CDCl3): 5 7,86 (1H, s), 7,56 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,1 Hz), 6,00-5,88 (1H, m), 5,39 (1H, br), 5,36-5,15 (4H, m), 4,58 (2H, d, J=5 Hz), 4,32 (2H, d, J=5,9 Hz), 3,48 (3H, s)
MS: 344 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 33: N-(terc-butoxicarbonil)-2-(3-clorobencil)-�-alanina (compuesto S33)
Una suspensión del compuesto S28 (500 mg) y óxido de platino (50 mg) en metanol (25 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 45 minutos. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (440 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,30-7,00 (4H, m), 4,94 (1H, br), 3,43-3,20 (2H, m), 3,10-2,60 (3H, m), 1,45 (9H, s)
MS: 336 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 34: metil 3-(benzoilamino)-2-[(5-cloro-2-metoxifenil)(hidroxi)metil]butanoato (compuesto S34)
A metil 3-(benzoilamino)butanoato (1,65 g) en solución de tetrahidrofurano (30 ml) se agregó diisopropilamida de litio (solución 2M de heptano/tetrahidrofurano/etilbenceno) (8,2 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a -45ºC durante 30 minutos. La solución de la reacción nuevamente se enfrió hasta alcanzar -78ºC, luego se agregó el compuesto del Ejemplo de referencia 1 (1,5 g) en solución de tetrahidrofurano (3 ml) y, mientras se elevaba la temperatura gradualmente hasta alcanzar la temperatura ambiente, la mezcla se agitó durante 16 horas. Se agregó solución de cloruro de amonio saturado a la solución de la reacción, luego se eliminó el tetrahidrofurano por destilación al vacío. La solución remanente se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1 a 2/1) para obtener el compuesto del título (2,27 g).
Ejemplo de referencia 35: metil 6-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-metil-2-fenil-5,6-dihidro-4H-1,3-oxazina-5-carboxilato (compuesto S35)
Al compuesto S34 (3,07 g) en solución de ácido trifluoroacético (7 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (0,4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N a la solución de la reacción y la mezcla se concentró al vacío. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego la solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1) para obtener el compuesto del título (2,17 g) como una mezcla de dos tipos de diastereómeros (A y B).
(Diastereómero A)
NMR (CDCl3): 5 7,95-7,90 (2H, m), 7,47-7,31 (4H, m), 7,28 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 5. 64 (1H, d, J=10,5 Hz), 4,02 (1H, dd, J=10,5, 6,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,55 (3H, s), 2,64 (1H, t, J=10,5 Hz), 1,34 (3H, d, J=6,7 Hz)
(Diastereómero B)
NMR (CDCl3): 5 7,93 (2H, d, J=7,2 Hz), 7,47-7,31 (3H, m), 7,29-7,24 (1H, m), 7,2 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,83 (1H, d, J=6,9 Hz), 3,92 (1H, dd, J=6,7, 5,5 Hz), 3,83 (3H, s), 3,66 (3H, s), 3,24 (1H, dd, J=6,9, 5,5 Hz), 1,32 (3H, d, J=6,7 Hz)
Ejemplo de referencia 36: metil (2E)-2-[1-(benzoilamino)etil]-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoato (compuesto S36)
Al compuesto S35 (2,17 g) en solución de tetrahidrofurano (20 ml) se agregó terc-butóxido de potasio (0,69 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (0,44 g).
NMR (CDCl3): 5 7,80-7,75 (2H, m), 7,71 (1H, s), 7,58-7,38 (5H, m), 7,3 (1H, dd, J=8,8, 1,4 Hz), 6,84 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,56-5,45 (1H, m), 3,86 (3H,), 3,81 (3H,), 1,47 (3H, d, J=7 Hz)
Ejemplo de referencia 37: metil (2E)-2-{1-[benzoil(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoato (compuesto S37)
Al compuesto S36 (400 mg) en solución de tetrahidrofurano (3 ml) se agregaron 4-dimetilaminopiridina (88 mg) y di-tercbutil-dicarbonato (1,5 g) en tres veces mientras se agitaba a temperatura ambiente durante 28 horas, luego la solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/1) para obtener el compuesto del título (413 mg).
Ejemplo de referencia 38: metil (2E)-2-{1-[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoato (compuesto S38)
Al compuesto S37 (400 mg) en solución de tetrahidrofurano (2 ml) se agregaron solución acuosa de hidróxido de litio 2N (2 ml) y metanol (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 8 horas. Se eliminaron metanol y tetrahidrofurano por destilación al vacío. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego la mezcla se lavó con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (211 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,76 (1H, br), 7,29 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 7,29-7,22 (2H, m), 6,84 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,92 (1H, br), 3,83 (3H, s), 1,60-1,15 (3H, m)
Ejemplo de referencia 39: etil (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciano-2-propenoato (compuesto S39)
Al compuesto S1 (500 mg) y metil cianoacetato (497 mg) en solución de etanol (10 ml) se agregó etóxido de sodio (300 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con hexano/dietiléter, luego el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (730 mg).
Ejemplo de referencia 40: etil 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-cianopropanoato (compuesto S40)
Al compuesto S39 (591 mg) en solución de etanol (18 ml) se agregó platino sobre carbono al 5% (catalizador sulfurado) (118 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener el compuesto del título (313 mg).
Ejemplo de referencia 41: metil 3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-ciano-2-metilpropanoato (compuesto S41)
Al compuesto S40 (301 mg) en solución de metanol (6 ml) se agregaron metóxido de sodio (0,54 mg) y yoduro de metilo (0,14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se concentró, luego se agregaron al residuo cloroformo y solución acuosa de cloruro de amonio saturado. La capa orgánica se separó, luego se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener el compuesto del título (147 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,8 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,21 (1H, d, J=13,5 Hz), 3,15 (1H, d, J=13,5 Hz), 1,6 (3H, s)
Ejemplo de referencia 42: metil 3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-metilpropanoato (compuesto S42)
Al compuesto S41 (147 mg) y cloruro de cobalto (II) hexahidratado (261 mg) en solución de metanol (7,4 ml) se agregó borohidruro de sodio (208 mg) en varios lotes de adición y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó ácido clorhídrico 2N a la solución de la reacción, el metanol se eliminó por destilación al vacío y la solución remanente se lavó con acetato de etilo. Una solución acuosa de hidróxido de sodio 1N se agregó a la capa acuosa y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (71 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,2 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,5 Hz), 6. 92 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,68 (3H, s), 3,34-3,29 (2H, m), 2,91 (2H, br), 1,18 (3H, s)
Ejemplo de referencia 43: 2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-metil-�-alanina (compuesto S43)
Al compuesto S42 (60 mg) en solución de metanol (0,6 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,3 ml) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1,5 horas. El metanol se eliminó por destilación al vacío, se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución remanente para acidificar (el pH era 4) y la mezcla se lavó con acetato de etilo. La capa acuosa se agitó durante un rato y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (32,4 mg).
Ejemplo de referencia 44: 2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-metil-N-(trifluoroacetil)-(3-alanina (compuesto S44)
Al compuesto S43 (32 mg) en solución de tetrahidrofurano (0,32 ml) se agregó ácido trifluoroacético anhidro (26 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se concentró, el residuo se diluyó con hexano/acetato de etilo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (33,8 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,29 (1H, br), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 3,83 (3H, s), 3,44 (1H, dd, J=14,0, 6,9 Hz), 3,38 (1H, dd, J=14,0, 6,2 Hz), 3,03 (1H, d, J=13,9 Hz), 2,92 (1H, d, J=13,9 Hz), 1,29 (3H, s)
Ejemplo de referencia 45: dietil 2-(5-cloro-2-metoxibencil)malonato (compuesto S45)
Al compuesto S1 (23 g) en solución de tolueno (230 ml) se agregaron dietil malonato (20 ml) y acetato de piperadina (3,9 g). La mezcla se agitó a reflujo durante 4 horas con un aparato Dean-Stark para eliminar el agua. La solución de la reacción se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se disolvió en etanol (450 ml) se agregó óxido de platino (2 g) a la solución, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo atmósfera de hidrógeno a 5 atm durante 14 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1) para obtener el compuesto del título (39 g).
Ejemplo de referencia 46: dietil 2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoromalonato (compuesto S46)
Al compuesto S45 (39 g) en solución de tetrahidrofurano (400 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (5 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Posteriormente, se agregó N-fluoro-2,4,6-trimetilpiperidio trifurato (36 g) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1 a 2/1) para obtener el compuesto del título (43 g). NMR (CDCl3): 5 7,20-7,14 (2H, m), 6,75 (1H, d, J=7,0 Hz), 4,32-4,19 (4H, m), 3,76 (3H, s), 3,5 (2H, d, J=23,4 Hz), 1,31-1,22 (6H, m)
Ejemplo de referencia 47: monoetil 2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoromalonato (compuesto S47)
Al compuesto S46 (41 g) en solución de tetrahidrofurano (200 ml)/etanol (200 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (125 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó dietiléter al residuo y la mezcla se extrajo con agua destilada. La capa acuosa se neutralizó mediante ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrajo con dietiléter. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (27 g).
Ejemplo de referencia 48: etil 2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoro-3-hidroxipropanoato (compuesto S48)
Al compuesto S47 (14 g) en solución de cloruro de metileno (420 ml) se agregaron N,N-dimetilformamida (1 gota) y cloruro de oxalilo (25 ml), la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 2 horas, luego se concentró la solución de la reacción. Al residuo en solución de tetrahidrofurano (420 ml) se agregó hidruro de tri(terc-butoxi)aluminio y litio (15,5 g) a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1,5 horas. A la solución de la reacción, se agregó una solución acuosa de sal de Rochelle, luego la mezcla se agitó durante 30 minutos y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (5 g).
Ejemplo de referencia 49: etil 3-azida-2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoropropanoato (compuesto S49)
Al compuesto S48 (2,43 g) en solución de cloruro de metileno (48 ml) se agregaron 2,6-di-terc-butil-4-metilpiridina (2,57 g) y anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico (2,1 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con cloroformo, el compuesto insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. Al residuo en solución de N,N-dimetilformamida (48 ml) se agregó azida de sodio (1,09 g) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener el compuesto del título (1,64 g).
NMR (CDCl3): 5 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,3 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,32-4,19 (2H, m), 3,79 (3H, s), 3,67 (1H, dd, J=28,2, 13,4 Hz), 3,5 (1H, dd, J=14,7, 13,4 Hz), 3,29 (1H, dd, J=21,0, 14,3 Hz), 3,12 (1H, dd, J=21,1, 14,3 Hz), 1,27 (3H, t, J=7,2 Hz)
Ejemplo de referencia 50: ácido 3-azida-2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoropropanoico (compuesto S50)
Al compuesto S49 (1,64 g) en solución de tetrahidrofurano (16 ml)/metanol (16 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (8 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con hexano/acetato de etilo, luego el precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,36 g).
Ejemplo de referencia 51: N-(terc-butoxicarbonil)2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoro-�-alanina (compuesto S51)
Al compuesto S50 (1,36 g) en solución de tetrahidrofurano (14 ml) se agregaron agua destilada (0,14 ml) y trifenilfosfina (1,24 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó acetato de etilo al residuo y el precipitado se recogió mediante filtración. Al filtrado en solución de tetrahidrofurano (15 ml) se agregaron solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (6,5 ml) y di-terc-butildicarbonato (1,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo a cloroformo/metanol=3/1) para obtener el compuesto del título (1,43 g).
NMR (CDCl3): 5 7,22-7,15 (2H, m), 6,78 (1H, d, J=9,1 Hz), 3,78 (3H, s), 3,57-3,01 (5H, m), 1,42 (9H, s)
Ejemplo de referencia 52: terc-butil (6-cloro-2-oxo-2H-cromen-3-il)metilcarbamato (compuesto S52)
Al compuesto S5 (5,0 g) en solución de ácido acético (90 ml) se agregó solución al 30% de bromuro de hidrógeno/ácido acético (10 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 63 horas. El sólido precipitado se recogió mediante filtración, se agregaron 1,4-dioxano (27 ml), una solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (5,4 ml) y di-terc-butil-dicarbonato (2,2 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El 1,4-dioxano se eliminó por destilación al vacío, se agregó agua destilada (30 ml) y se agregó ácido clorhídrico 1N para ajustar el pH a 5. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (2,82 g).
NMR (CDCl3): 5 7,63 (1H, s), 7,48-7,42 (2H, m), 7,30-7,24 (1H, m), 5,24 (1H, br), 4,19 (2H, d, J=6,5 Hz), 1,44 (9H, s)
Ejemplo de referencia 53: ácido (2Z)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(2-butoxi-5-clorofenil)-2-propenoico (compuesto S53)
Al compuesto S52 (2,0 g) se agregaron metanol (40 ml), tetrahidrofurano (40 ml) e hidróxido de sodio 4M (3,9 ml) y la mezcla se agitó durante 2 horas. Se agregó adicionalmente hidróxido de sodio 4M (1 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego se concentró la solución de la reacción. A 700 mg del residuo obtenido, se agregaron N,Ndimetilformamida (7 ml) y n-butil yoduro (0,55 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Al residuo se agregaron metanol (6,5 ml), tetrahidrofurano (6,5 ml), e hidróxido de sodio 1M (6,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 21 horas. Se eliminaron metanol y tetrahidrofurano por destilación al vacío, se agregó agua destilada, luego se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución acuosa obtenida para ajustar el pH a 4 y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (560,9 mg).
Ejemplo de referencia 54: Metil 5-(aminosulfonil)-2-clorobenzoato (compuesto S54)
A metil 5-amino-2-clorobenzoato (16,2 g) en suspensión de ácido clorhídrico concentrado (40 ml)/ácido acético (120 ml) se agregó una solución acuosa de nitrito de sodio (7,6 g) (20 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 45 minutos. Posteriormente, la temperatura interna del recipiente de la reacción se enfrió hasta alcanzar -5ºC, se agregaron cloruro de cobre (II) dihidratado (3,7 g) y una solución de dióxido de azufre al 21% en ácido acético (60 ml) y la temperatura de la mezcla se elevó hasta alcanzar la temperatura ambiente y se agitó durante 12 horas. Con enfriamiento con hielo, se agregó agua destilada a la solución de la reacción, la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y el precipitado se recogió mediante filtración. El filtrado se disolvió en tetrahidrofurano (50 ml) se agregó agua amoniacal al 28% (10 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos. El tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío, luego se agregó acetato de etilo/hexano. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (10,9 g).
Ejemplo de referencia 55: ácido 5-(aminosulfonil)-2-clorobenzoico (compuesto S55)
Al compuesto S54 (10,9 g) en solución de metanol (120 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (40 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. El metanol se eliminó por destilación al vacío, luego la solución remanente se acidificó mediante ácido clorhídrico 6M y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (10 g).
Ejemplo de referencia 56: terc-butil 5-(aminosulfonil)-2-clorobenzoato (compuesto S56) Al compuesto S55 (10 g) en solución de cloruro de metileno (80 ml)/alcohol terc-butílico (80 ml) se agregó N,N'diisopropil-O-terc-butilisourea (40 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 1 hora. El compuesto
insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo=6/1 a 4/1) para obtener el compuesto del título (8,68 g) NMR (DMSO-d6): 5 8,09 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,92 (1H dd, J=8,4, 2,3 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,57 (2H, brs), 1,57 (9H,
s) Ejemplo de referencia 57: N-[5-(aminosulfonil)-2-clorofenil]-2,2,2-trifluoroacetoamida (compuesto S57) Una solución de 3-amino-4-clorobencenosulfonamida (3,1 g) y anhídrido de ácido trifluoroacético (2,2 ml) en
tetrahidrofurano (30 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se concentró y el residuo se recristalizó a partir de hexano-acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3,07 g).
Ejemplo de referencia 58: 3-amino-4-metilbencenosulfonamida (compuesto S58) Una solución de 4-metil-3-nitrobencenosulfonamida (2,1 g) y óxido de platino (210 mg) en metanol (50 ml) se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 6 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetona para obtener el compuesto del título (1,23 g).
Ejemplo de referencia 59: 3-(terc-butoxicarbonil)amino-4-metilbencenosulfonamida (compuesto S59) Al compuesto S58 (1,2 g) en solución de 1,4-dioxano (50 ml) se agregó di-terc-butil-dicarbonato (1,69 g) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 22 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato
de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (0,84 g). NMR (DMSO-d6): 5 8,74 (1H, s), 7,88 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8 Hz), 7,34 (1H, d, J=8 Hz), 7,27 (2H, s), 2,25 (3H, s), 1,47
(9H, s) MS: 309 (M+Na)+ Ejemplo de referencia 60: 3-(terc-butoxicarbonil)amino-4-clorobencenosulfonamida (compuesto S60) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 58, es decir, la 4-metil-3
nitrobencenosulfonamida, se utilizó 4-cloro-3-nitrobencenosulfonamida para el sucesivo procedimiento similar como en
el Ejemplo de referencia 58 y el Ejemplo de referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 8,78 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,52 (1H, dd, J=8,3, 1,9 Hz), 7,47 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,11 (1H, brs), 4,91 (2H, brs), 1,54 (9H, s)
MS: 329 (M+Na)+ Ejemplo de referencia 61: 3-(terc-butoxicarbonil)amino-4-metoxibencenosulfonamida (compuesto S61) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 58, es decir, la 4-metil-3
nitrobencenosulfonamida, se utilizó 4-metoxi-3-nitrobencenosulfonamida para el sucesivo procedimiento similar como en
el Ejemplo de referencia 58 y el Ejemplo de referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 5 7,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,05 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,21 (2H, brs), 3,84 (3H, s), 1,30 (9H, s)
MS: 325 (M+Na)+ Ejemplo de referencia 62: 3-(terc-butoxicarbonil)aminobencenosulfonamida (compuesto S62) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 58, es decir, 4-metil-3
nitrobencenosulfonamida, se utilizó 3-nitrobencenosulfonamida para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 58 y el Ejemplo de referencia 59 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 5 9,67 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,53-7,39 (3H, m), 7,30 (2H, s), 1,48 (9H, s) MS: 272 (M+H)+ Ejemplo de referencia 63: 4-(terc-butoxicarbonil)aminobencenosulfonamida (compuesto S63)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 58, es decir, 4-metil-3nitrobencenosulfonamida, se utilizó 4-nitrobencenosulfonamida para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 58 y el Ejemplo de referencia 59 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,70 (1H, brs), 7,69 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,16 (2H, s), 1,48 (9H, s)
Ejemplo de referencia 64: 4-(terc-butoxicarbonil)amino-5-cloro-2-tiofensulfonamida (compuesto S64)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 58, es decir, 4-metil-3nitrobencenosulfonamida, se utilizó 5-cloro-4-nitrotiofen-2-sulfonamida para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 58 y el Ejemplo de referencia 59 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,30 (1H, brs), 7,80 (2H, brs), 7,68 (1H, brs), 1,46 (9H, s)
Ejemplo de referencia 65: 4-(terc-butoxicarbonil)aminoetilbencenosulfonamida (compuesto S65)
En lugar del compuesto del material de partida en el Ejemplo de referencia 59, es decir, la 4-metil-3nitrobencenosulfonamida, se utilizó 4-aminoetilbencenosulfonamida para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 59 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,73 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,37 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,26 (2H, brs), 6,90 (1H, br), 3,20-3,10 (2H, m), 2,76 (2H, t, J=7,2 Hz), 1,36 (9H, s)
MS: 323 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 66: 4-cloro-3-{[(etilamino)carbonil]amino}bencenosulfonamida (compuesto S66)
A 3-amino-4-clorobencenosulfonamida (420 mg) en solución de tetrahidrofurano (2 ml) se agregó etilisocianato (180 μl) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 15 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se recristalizó a partir de cloroformo/metanol para obtener el compuesto del título como un producto bruto (550 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,73 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,19 (1H, brs), 7,59 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,42-7,35 (3H, m), 7,10 (1H, t, J=5,3 Hz), 3,19-3,09 (2H, m), 1,06 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 67: terc-butil 2-amino-4-aminosulfonilbenzoato (compuesto S67)
A terc-butil 4-aminosulfonil-2-(benciloxicarbonil)aminobenzoato (5,0 g) en solución de tetrahidrofurano (50 ml) se agregó paladio sobre carbono al 5% (500 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego el compuesto insoluble nuevamente se eliminó por filtración. El filtrado se concentró y el residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (2,9 g).
NMR (DMSO-d6): 5 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,35 (2H, s), 7,23 (1H, s), 6,93 (2H, s), 6,89 (1H, d, J=8,3 Hz), 1,54 (9H, s)
Ejemplo de referencia 68: N-(dimetilamino)metilideno-4-{3-(dimetilamino)-2-propenoil}bencenosulfonamida (compuesto S68)
A 4-aminosulfonilacetofenona (2,5 g) en solución de 1,4-dioxano (30 ml) se agregó N,N-dimetilformamida dimetilacetal (30 ml) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 24 horas. El precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (3 g).
Ejemplo de referencia 69: 4-(1H-pirazol-3-il)bencenosulfonamida (compuesto S69)
Al compuesto S68 (3 g) en solución de metanol (50 ml) se agregó hidrazina-hidrato (1,6 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 3 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se recristalizó a partir de metanol/dietiléter para obtener el compuesto del título (1,3 g).
NMR (DMSO-d6): 5 13,1 (1H, br), 7,98 (2H, d, J=8 Hz), 7,84 (2H, d, J=8 Hz), 7,32 (2H, brs), 6,82 (1H, s)
Ejemplo de referencia 70: N-terc-butoxicarbonil-N'-(4-clorofenil)-N'-metilsulfonilurea (compuesto S70)
A clorosulfonilisocianato (1,1 g) en solución de cloruro de metileno (10 ml) se agregó 2-metil-2-propanol (0,75 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 10 horas. Se agregaron trietilamina (2,2 ml) y 4cloro-N-metilanilina (0,96 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 días. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción, luego esto se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=6/1 a 1/1) para obtener el compuesto del título (2,2 g).
Ejemplo de referencia 71: N-(4-clorofenil)-N-metilsulfamida (compuesto S71)
Al compuesto S70 (2,2 g) se agregó una solución 4M de ácido clorhídrico/1,4-dioxano (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se concentró para obtener el compuesto del título (1,5 g).
Ejemplo de referencia 72: N-[(1R)-1-feniletil]urea (compuesto S72)
A (1R)-1-feniletilamina (1 g) y trietilamina (1,15 ml) en solución de tetrahidrofurano (25 ml) se agregó 4nitrofenilclorocarbonato (1,66 g) a -20ºC y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Asimismo, se agregó agua amoniacal al 28% (4 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N, agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada y se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (860 mg).
Ejemplo de referencia 73: N-benciloxicarbonil-(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)propilamina (compuesto S73)
A N-benciloxicarbonil-(1R)-1-cianopropilamina (85,6 mg) en suspensión (3 ml) se agregaron azida de sodio (28 mg) y bromuro de zinc (88,3 mg) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 24 horas. Se agregaron ácido clorhídrico 3N y acetato de etilo a la solución de la reacción y la mezcla se agitó hasta que no quedaron más insolubles. La solución obtenida se extrajo con acetato de etilo, luego la capa orgánica se concentró. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 0,25N al residuo, la mezcla se agitó durante 30 minutos y el compuesto insoluble se filtró. Se agregó ácido clorhídrico 6N al filtrado para ajustar hasta pH 1, luego esto se concentró. El residuo se diluyó con ácido clorhídrico 1N, luego los sólidos se recogieron mediante filtración para obtener el compuesto del título (60,4 mg).
Ejemplo de referencia 74: (1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)propilamina clorhidrato (compuesto S74)
Al compuesto S73 (31,6 mg) en solución de etanol (2 ml) se agregó paladio sobre carbono al 10% (4,7 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 4 días. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo, luego se concentró. Se agregó agua destilada al residuo, luego la solución acuosa obtenida se lavó con acetato de etilo, luego se concentró para obtener el compuesto del título (20,8 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,30 (3H, brs), 4,65 (1H, t, 7,2 Hz), 2,06-1,90 (2H, m), 0,81 (3H, t, 7,5 Hz)
MS: 128 (M+H)+
Ejemplo de referencia 75: terc-butil 2-fluoro-5-(1-nitropropil)benzoato (compuesto S75)
A terc-butil 5-bromo-2-fluorobenzoato (1,26 g) en solución de dimetoxietano (22,9 ml) se agregaron tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0,10 g), 2-(di-terc-butilfosfino)-2'-metilbifenilo (0,14 g), fosfato de tripotasio (1,07 g) y 1-nitropropano (0,82 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto, luego la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 15 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 0 a 10%) para obtener el compuesto del título (392 mg).
Ejemplo de referencia 76: terc-butil 2-fluoro-5-(N-hidroxipropanimidoil)benzoato (compuesto S76)
Al compuesto S75 (392 mg) en solución de 1,4-dioxano (15 ml)/agua destilada (1 ml) se agregó terc-butóxido de potasio (202 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregaron acetato de sodio (255 mg) e hidroxilamina clorhidrato (159 mg) al residuo en solución de etanol (10 ml), luego la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 55 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 10 a 30%) para obtener el compuesto del título (413 mg).
Ejemplo de referencia 77: terc-butil 5-(1-aminopropil)-2-fluorobenzoato clorhidrato (compuesto S77)
Una suspensión del compuesto S76 (413 mg) y paladio sobre carbono al 10% (124 mg) en etanol (20 ml) se agitó a una atmósfera de hidrógeno de 4 atm y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 7 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0,39 ml) y el precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (244 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,41 (3H, br), 7,91 (1H, dd, 6,8, 2,2 Hz), 7,74-7,69 (1H, m), 7,35 (1H, dd, 10,5, 8,6 Hz), 4,20 (1H, dd, 9,0, 5,6 Hz), 1,99-1,85 (1H, m), 1,82-1,70 (1H, m), 1,51 (9H, s), 0,72 (3H, t, 7,4 Hz)
MS: 237 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 78: terc-butil 4-(1-aminopropil)-2-hidroxibenzoato (compuesto S78)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 75, es decir, terc-butil 5-bromo-2fluorobenzoato, se utilizó terc-butil 4-bromo-2-hidroxibenzoato para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 75 al Ejemplo de referencia 77 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,69 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,97 (1H, d, J=1,4 Hz), 6. 92 (1H, dd, J=8,2, 1,4 Hz), 3,82 (1H, t, J=6,8 Hz), 3,31 (2H, br), 1,71-1,54 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 235 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 79: terc-butil 5-(1-aminopropil)-2-aminobenzoato diclorhidrato (compuesto S79)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 75, es decir, terc-butil 5-bromo-2fluorobenzoato, se utilizó terc-butil 5-cloro-2-nitrobenzoato para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 75 al Ejemplo de referencia 77 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,22 (3H, brs), 7,67 (1H, d, 1,2 Hz), 7,30 (1H, dd, 8,6, 1,2 Hz), 6,76 (1H, d, 8,6 Hz), 5,50-4,40 (3H, br), 3,95-3,86 (1H, m), 1,94-1,83 (1H, m), 1,79-1,65 (1H, m), 1,51 (9H, s), 0,72 (3H, t, 7,4 Hz)
MS: 234 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 80: terc-butil 4-(1-aminopropil)-2-aminobenzoato (compuesto S80)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 75, es decir, terc-butil 5-bromo-2fluorobenzoato, se utilizó terc-butil 2-amino-4-clorobenzoato para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 75 al Ejemplo de referencia 77 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,44 (1H, d, 8,3 Hz), 6,58 (1H, d, 1,6 Hz), 6,54 (1H, dd, 8,3,1,6 Hz), 5,66 (2H, brs), 3,68 (1H, t,6,7 Hz), 1,68-1,59 (2H, m), 1,56 (9H, s), 0,85 (3H, t, 7,3 Hz)
MS: 234(M-NH2)+
Ejemplo de referencia 81: terc-butil 4-(1-aminopropil)-2-fluorobenzoato clorhidrato (compuesto S81)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 75, es decir, terc-butil 5-bromo-2fluorobenzoato, se utilizó terc-butil 4-bromo-2-fluorobenzoato para el sucesivo procedimiento similar como en el Ejemplo de referencia 75 al Ejemplo de referencia 77 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,50 (3H, br), 7,83 (1H, t, 7,9 Hz), 7,48-7,44 (1H, m), 7,37 (1H, dd, 7,9, 1,4 Hz), 4,21 (1H, dd, 8,8, 5,7 Hz), 1,99-1,85 (1H, m), 1,83-1,71 (1H, m), 1,51 (9H, s), 0,73 (3H, t, 7,4 Hz)
MS: 237 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 82: terc-butil 3-[(1S)-1-hidroxipropil]benzoato (compuesto S82)
Al (1S,2R)-2-di-n-butilamino-1-fenil-1-propanol (200 mg) en solución de tolueno (7 ml) se agregó terc-butil 3formilbenzoato (3 g) en solución de hexano (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó dietilzinc en solución 1N de hexano (33 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 18 horas. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado a la solución de la reacción, la mezcla se agitó a 20 minutos y se agregó ácido clorhídrico 1N. La solución mezclada obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró para obtener el compuesto del título (3,5 g).
Ejemplo de referencia 83: terc-butil 3-[(1R)-1-aminopropil]benzoato L-tartrato (compuesto S83)
Al compuesto S82 (4,5 g) en solución de tetrahidrofurano (100 ml) se agregaron ftalimida (3,4 g), trifenilfosfina (6 g) y dietilazodicarboxilato (solución de tolueno al 40%) (10 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/1). Al compuesto obtenido (3,5 g) en solución de metanol (25 ml) se agregó hidrato de hidrazina (1,6 ml) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 2 horas. El precipitado de la solución de la reacción se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con metanol, se agregó ácido L-tartárico (1,34 g), luego la mezcla se concentró. El residuo obtenido se recristalizó a partir de acetato de etilo/etanol para obtener el compuesto del título (2,01 g).
NMR (DMSO-d6): 5 8,05 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,57 (1H, t, J=7,7 Hz), 4,84 (3H, br), 4,26 (1H, dd, J=9,1, 6,0 Hz), 2,12-1,92 (2H, m), 1,61 (9H, s), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 219(M-NH2)+
Ejemplo de referencia 84: D-tartrato de terc-butil 3-[(1S)-1-aminopropil]benzoato (compuesto S84)
A terc-butil 3-formilbenzoato (2,9 g) y ácido R-(+)-fenil láctico (1 g) en solución de cloruro de metileno (30 ml) se agregaron tetraisopropóxido de titanio (5,8 ml) y dietilzinc en solución 1M de hexano (42 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se agregó ácido clorhídrico 1N a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y el compuesto precipitado se eliminó por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El compuesto obtenido (3,07 g) se utilizó en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 83, es decir, el compuesto S82, mientras que se utilizó ácido D-tartárico en lugar de ácido L-tartárico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 83 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 85: D-tartrato de terc-butil 5-[(1R)-1-aminopropil]-2-furancarboxilato (compuesto S85)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 82, es decir, el terc-butil 3-formilbenzoato, se utilizó terc-butil 5-formil-2-furancarboxilato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 82, mientras que se utilizó ácido D-tartárico en lugar de ácido L-tartárico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 83 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,25-7,30 (3H, br), 7,16 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,59 (1H, d, J=3,5 Hz), 4,15 (1H, t, J=6,8 Hz), 3,95 (2H, s), 1,89-1,70 (2H, m), 1,51 (9H, s), 0,85 (3H, dt, J=7,3, 2,3 Hz)
MS: 226 (M+H)+
Ejemplo de referencia 86: terc-butil 4-(1-aminopropil)benzoato clorhidrato (compuesto S86)
A yoduro de cobre (I) (3,1 g) en suspensión de dietiléter (70 ml) se agregó bromuro de etilmagnesio (solución 0,89M de tetrahidrofurano) (35 ml) a -23ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó terc-butil 4-formilbenzoato (3 g) en solución de dietiléter (10 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a -23ºC durante 30 minutos. Se agregaron solución acuosa de cloruro de amonio saturado y agua amoniacal al 28% a la solución de la reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El compuesto obtenido (3,7 g) se utilizó como material de partida en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 83, es decir, el compuesto S82, mientras que se utilizó ácido clorhídrico 4N/acetato de etilo en lugar de ácido L-tartárico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 83 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,04 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,4 Hz), 4,84 (3H, br), 4,25 (1H, dd, J=9, 6 Hz), 2,10-1,90 (2H, m), 1,60 (9H, s), 0,90 (3H, t, J=7,4 Hz) MS: 219 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 87: terc-butil 3-(1-aminopropil)benzoato clorhidrato (compuesto S87)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se utilizó terc-butil 3-formilbenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,05 (1H, s), 8,01 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,65 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,57 (1H, t, J=7,7 Hz), 4,84 (3H, br), 4,26 (1H, dd, J=9,1, 6,0 Hz), 2,12-1,92 (2H, m), 1,61 (9H, s), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 219 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 88: terc-butil 3-(1-aminopropil)-2-benciloxibenzoato clorhidrato (compuesto S88)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se utilizó terc-butil 2-benciloxi-3-formilbenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el compuesto del título.
MS: 364 (M+Na)+
Ejemplo de referencia 89: terc-butil 5-(1-aminopropil)-2-benciloxibenzoato clorhidrato (compuesto S89)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se utilizó terc-butil 2-benciloxi-5-formilbenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,66 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,51-7,47 (3H, m), 7,39-7,30 (3H, m), 7,22 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,19 (2H, s), 4,82 (3H, s), 4,14 (1H, dd, J=9,3, 5,9 Hz), 2,09-1,88 (2H, m), 1,50 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 364 (M+Na)+ Ejemplo de referencia 90: terc-butil 5-(1-aminopropil)-2-tiofencarboxilato clorhidrato (compuesto S90) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se
utilizó terc-butil 5-formiltiofencarboxilato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el
compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 5 8,67-8,43 (2H, br), 7,64 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,28 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,55-4,45 (1H, br), 2,04-1,77 (2H, m), 1,49 (9H, s), 0,80 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 242 (M+H)+ Ejemplo de referencia 91: terc-butil 5-(1-aminopropil)-2-furancarboxilato clorhidrato (compuesto S91) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se
utilizó terc-butil 5-formilfurancarboxilato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el
compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 5 8,67-8,43 (2H, br), 7,17 (1H, d, J=3,5 Hz), 6,71 (1H, d, J=3,5 Hz), 4,41-4,31 (1H, br), 1,95-1,83 (2H, m), 1,49 (9H, s), 0,82 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 226 (M+H)+ Ejemplo de referencia 92: terc-butil 6-(1-aminopropil)-2-piridinacarboxilato diclorhidrato (compuesto S92) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se
utilizó terc-butil 6-formilpicolinato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el
compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 9,12-8,90 (3H, br), 7,96 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,84 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,57 (1H, d, J=7,7 Hz), 4,67-4,59 (1H, br), 2,40-2,25 (1H, m), 2,15-2,02 (1H, m), 1,59 (9H, s), 0,92 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 237 (M+H)+ Ejemplo de referencia 93: terc-butil 5-(1-aminopropil)-nicotinato diclorhidrato (compuesto S93) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se
utilizó terc-butil 5-formilo nicotinato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el
compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 5 9,01 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,87 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,85-8,65 (3H, br), 8,42 (1H, brs), 4,41-4,32 (1H, br), 2,10-1,96 (1H, m), 1,92-1,79 (1H, m), 1,55 (9H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 237 (M+H)+ Ejemplo de referencia 94: 1-(3-terc-butoxiisoxazol-5-il)propilamina (compuesto S94) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 86, es decir, terc-butil 4-formilbenzoato, se
utilizó 3-terc-butoxi-5-isoxazol carboaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 86 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 5,65 (1H, s), 3,84 (1H, t, 6,6 Hz), 1,86-1,66 (2H, m), 1,52 (9H, s), 0,96 (3H, t, 7,5 Hz) MS: 199 (M+H)+
Ejemplo de referencia 95: 1-(4-bromo-3-nitrofenil)-1-propanona (compuesto S95) A ácido nítrico fumante (200 ml) se agregó 1-(4-bromofenil)-1-propanona (40 g) manteniendo la temperatura interna de la mezcla de 5 a 10ºC. La solución de la reacción se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos y luego se vertió en hielo. El precipitado se recogió mediante filtración, se lavó con agua destilada y se recristalizó a partir de metanol para obtener el compuesto del título (18 g).
NMR (CDCl3): 5 8,38 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,99 (1H, dd, J=8,2, 2,0 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,2 Hz), 3,01 (2H, q, J=7,1 Hz), 1,25 (3H, t, J=7,1 Hz)
Ejemplo de referencia 96: 2-nitro-4-propionilbenzonitrilo (compuesto S96) Al compuesto S95 (100 g) en solución de N,N-dimetilformamida (200 ml) se agregó cianuro de cobre (34,7 g) y se agitó a 100ºC durante 1 hora. Se agregó cloruro de acero (III) (180 g) en solución de ácido clorhídrico concentrado (45
ml)/agua destilada (270 ml) a la solución de la reacción, la mezcla se agitó a 70ºC durante 30 minutos, luego esto se extrajo con una mezcla de disolvente de hexano/acetato de etilo=1/2. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y solución salina saturada, se filtró mediante una columna cargada con sulfato de sodio anhidro y gel de sílice y el filtrado se concentró. Se agregó metanol al residuo y luego la mezcla se enfrió con hielo. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (33 g).
NMR (CDCl3): 5 8,84 (1H, d, J=1,6 Hz), 8,35 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 8,04 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,09 (2H, q, J=7,1 Hz), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz)
Ejemplo de referencia 97: ácido 2-nitro-4-propionilbenzoico (compuesto S97)
Una mezcla de reacción del compuesto S96 (168 g), ácido sulfúrico concentrado (462 ml) y agua destilada (378 ml) se agitó a 110ºC durante 12 horas. La solución de la reacción se vertió en agua helada, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con solución acuosa de hidróxido de sodio 2N. La capa acuosa se neutralizó mediante ácido clorhídrico y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (159 g).
NMR (CDCl3): 5 8,43 (1H, s), 8,3 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,98 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,14 (2H, q, J=7,0 Hz), 1,09 (3H, t, J=7,0 Hz)
Ejemplo de referencia 98: terc-butil 2-nitro-4-propionilbenzoato (compuesto S98)
A sulfato de magnesio (227 g) en suspensión de cloruro de metileno (840 ml) se agregó ácido sulfúrico concentrado (20 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se agregaron sucesivamente el compuesto S97 (84 g) y alcohol terc-butílico (219 ml) a la mezcla y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Se agregó gel de sílice a la solución de la reacción que luego se filtró. El filtrado se concentró, se agregó hexano al residuo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (92 g).
NMR (CDCl3): 5 8,41 (1H, d, J=1,5 Hz),8,2 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 7,8 (1H, d, J=7,9 Hz), 3,04 (2H, q, J=7,2 Hz), 1,58 (9H, s), 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz)
Ejemplo de referencia 99: terc-butil 4-[(1S)-1-hidroxipropil]-2-nitrobenzoato (compuesto S99)
Al compuesto S98 (139 g) en solución de tetrahidrofurano (695 ml) se agregó por goteo (-)-Bclorodiisopinocamfeilborano con enfriamiento con hielo, luego la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró y el residuo se diluyó con dietiléter (21). Se agregó dietanolamina (145 ml) a la solución obtenida con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10/1 a 4/1) para obtener el compuesto del título (109 g).
NMR (CDCl3): 5 7,81 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,6 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,79-4,70 (1H, m), 1,85-1,75 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,00-0,90 (3H, m)
Ejemplo de referencia 100: terc-butil 4-[(1R)-1-azida propil]-2-nitrobenzoato (compuesto S100)
Al compuesto S99 (109 g) en solución de tetrahidrofurano (436 ml) se agregaron trietilamina (108 ml) y cloruro de metanosulfonilo (36 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 15 minutos. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Al terc-butil 4-[(1S)-1-[(metilsulfonil)oxi] propil-2nitrobenzoato obtenido de esta forma (137 g) en solución de N,N-dimetilformamida (685 ml) se agregó azida de sodio (16,3 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (139 g).
NMR (CDCl3): 5 8,01 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,56 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,5 (1H, t, J=7 Hz), 1,93-1,78 (2H, m), 1,56 (9H, s), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 101: terc-butil 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoato clorhidrato (compuesto S101)
Al compuesto S100 (139 g) en solución de tetrahidrofurano (1,4l) se agregaron agua destilada (70 ml) y trifenilfosfina (119 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 20 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregaron tolueno y ácido clorhídrico 0,5N y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. Se agregó hexano a la capa orgánica y la mezcla se extrajo con ácido clorhídrico 0,5N. Se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio a la capa acuosa combinada, luego la solución acuosa alcalina obtenida se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener terc-butil 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoato. El terc-butil 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoato obtenido se diluyó con acetato de etilo, se agregó cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo (110 ml) y el precipitado se recogió
mediante filtración. El filtrado se recristalizó a partir de N,N-dimetilformamida/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (45,8 g).
NMR (DMSO-d6): 5 8,66 (3H, br), 8,22 (1H, s), 7,96-7,89 (2H, m), 4,38 (1H, dd, 8,9, 5,8 Hz), 2,04-1,93 (1H, m), 1,921,80 (1H, m), 1,50 (9H, s), 0,77 (3H, t, 7,4 Hz)
MS: 281 (M+H)+
Ejemplo de referencia 102: D-tartrato de terc-butil 2-amino-4-[(1R)-1-aminopropil]benzoato (compuesto S102)
El terc-butil 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoato (4,66 g) obtenido del paso del Ejemplo de referencia 101 se disolvió en etanol (150 ml) se agregó paladio sobre carbono al 10% (1 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. Se agregó etanol al residuo y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo hasta disolverse. Posteriormente, se agregó acetato de etilo, la mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente y el cristal precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (5,42 g).
NMR (CDCl3): 5 7,67 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,73 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,67 (2H, s), 6,58 (1H dd, J=8,2,1,4 Hz), 3,96-3,89 (1H, m), 3,85 (2H, s), 1,92-1,64 (2H, m), 1,52 (9H, s), 0,76 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 234 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 103: D-tartrato de terc-butil 5-[(1R)-1-aminopropil]-nicotinato (compuesto S103)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 56, es decir, el compuesto S55, se utilizó el ácido 5bromonicotínico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 56. Al terc-butil 5-bromonicotinato obtenido (22,4 g) se agregaron dimetilacetoamida (112 ml), tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (1,59 g), cianuro de zinc (6,1 g), difenilfosfinoferroceno (1,92 g) y polvo de zinc (0,68 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de argón a 120ºC durante 1,5 horas. La solución de la reacción se filtró mediante sellite, que luego se lavó con acetato de etilo y el filtrado se lavó con solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener terc-butil 5-cianonicotinato (13,1 g).
A yoduro de cobre (I) (1,0 g) en suspensión de tetrahidrofurano (18 ml) se agregó bromuro de etilmagnesio (solución 0,86M de tetrahidrofurano (12,3 ml) con enfriamiento a -20ºC, la mezcla se agitó a 0ºC durante 30 minutos, luego el tercbutil 5-cianonicotinato (0,9 g) obtenido anteriormente en solución de tetrahidrofurano (9 ml) se agregó a temperatura similar. Después de agitar durante 1 hora, se agregaron a la mezcla solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo y la solución se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo, mientras la capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1). El terc-butil 5propionilnicotinato obtenido se utilizó sucesivamente en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 99, es decir, el compuesto S98, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 99 y el Ejemplo de referencia 100, luego se utilizó ácido D-tartárico en lugar del cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo utilizado como reactivo en el Ejemplo de referencia 101 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 101 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,99 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,81 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,33 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,75-6,95 (3H, br), 4,31 (0,5H, d, J=2,6 Hz), 4,18 (1H, t, J=6,4 Hz), 4,04-3,99 (0,5H, br), 3,86 (1H, s), 1,95-1,71 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,78 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 237 (M+H)+
Ejemplo de referencia 104: D-tartrato de terc-butil 5-[(1R)-1-aminopropil]-3-furancarboxilato (compuesto S104)
A ácido 3-furancarboxílico (1,12 g) se agregaron nitrometano (10 ml), trifluorometano sulfonato de indio (III) (56 mg), perclorato de litio (1,06 g) y anhídrido propiónico (1,28 ml) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción y la solución se separó. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El ácido 5propionil-3-furancarboxílico obtenido se utilizó en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 56, es decir, el compuesto S55, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 56 para obtener terc-butil 5-propionil-3furancarboxilato. Esto se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 99, es decir, el compuesto S98, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 99 y el Ejemplo de referencia 100, luego se utilizó ácido D-tartárico sucesivamente en lugar del cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo utilizado como reactivo en el Ejemplo de referencia 101 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 101 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,28 (1H, s), 6,65 (1H, s), 4,12 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,91 (2H, s), 1,89-1,72 (2H, m), 1,50 (9H, s), 0,82 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 209 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 105: D-tartrato de terc-butil 2-[(1R)-1-aminopropil]-isonicotinato (compuesto S105)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 103, es decir, ácido 5-bromonicotínico, se utilizó ácido 2-cloroisonicotínico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 103 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,81 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,90 (1H, d. J=1,5 Hz), 7,77 (1H, dd, J=4,9, 1,5 Hz), 4,39 (1H, t, J=6,8 Hz), 3,83 (2H, s), 1,90-1,76 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,80 (3H, t, J=7,5 Hz)
MS: 237 (M+H)+
Ejemplo de referencia 106: D-tartrato de terc-butil 6-[(1R)-1-aminopropil]-nicotinato (compuesto S106)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 103, es decir, ácido 5-bromonicotínico, se utilizó ácido 6-cloronicotínico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 103 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,29 (1H, dd. J=8,1, 2,1 Hz), 7,62 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,34 (1H, t, J=6,8 Hz), 3,84 (2H, s), 1,90-1,74 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,79 (3H, t, J=7,5 Hz)
MS: 237 (M+H)+
Ejemplo de referencia 107: terc-butil 5-[(1S)-1-hidroxipropil]-tiofen-3-carboxilato (compuesto S107)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 104, es decir, ácido 3-furanocarboxílico, se utilizó ácido 3-tiofencarboxílico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 104 para obtener terc-butil 5propionil-3-tiofencarboxilato.
A (R)-tetrahidro-1-metil-3,3-difenil-1H,3H-pirrolo[1,2-c][1,3,2]oxaborol (solución 1M de tolueno) (21 μl) en solución de tolueno (0,21 ml), un complejo de boranodimetilanilina (74 μl) se agregó con enfriamiento con hielo, luego se agregó por goteo el terc-butil 5-propionil-tiofen-2-carboxilato (100 mg) obtenido mediante el procedimiento anterior en solución de tetrahidrofurano (0,5 ml) y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Se agregó metanol a la solución de la reacción, la mezcla se agitó durante 10 minutos, luego se agregó ácido clorhídrico 1N y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener el compuesto del título (97,8 mg).
Ejemplo de referencia 108: D-tartrato de terc-butil 5-[(1R)-1-aminopropil]-tiofen-3-carboxilato (compuesto S108)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 100, es decir, el compuesto S99, se utilizó el compuesto S107 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 100, luego además, en lugar del cloruro de hidrógeno 4N/acetato de etilo utilizado como reactivo en el Ejemplo de referencia 101, se utilizó ácido D-tartárico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 101 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,17 (1H, s), 7,41 (1H, s), 4,35 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,93 (2H, s), 1,92-1,70 (2H, m), 1,51 (9H, s), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 225 (M+H)+
Ejemplo de referencia 109: 4-(1-aminopropil)anilina clorhidrato (compuesto S109)
A oxima de 1-(4-aminofenil)propan-1-ona (2,75 g) en solución de etanol (60 ml) se agregó paladio sobre carbono al 10% (280 mg), luego la mezcla se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno 4 a 5 atm a temperatura ambiente durante 16 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno/1,4dioxano (6 ml) al filtrado. El etanol se eliminó por destilación al vacío, luego el precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,2 g).
NMR (DMSO-d6): 5 8,55 (3H, brs), 7,51 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,12-4,01 (1H, m), 2,00-1,89 (1H, m), 1,84-1,70 (1H, m), 0,71 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 134 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 110: 1-(3-aminosulfonilfenil)propilamina clorhidrato (compuesto S110)
A ácido 3-aminosulfonilbenzoico (4,0 g) se agregaron N,N-dimetilformamida (53 ml), 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida clorhidrato (3,8 g), 1-hidroxibenzotriazol (2,7 g), N,O-dimetilhidroxilamina clorhidrato (1,9 g) y trietilamina (2,8 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. Una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio y acetato de etilo se agregó a la solución de la reacción y la mezcla se separó. La capa
acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/2). A la N-metoxi-N-metil-3-aminosulfonilbenzamida obtenida (1,8 g) se agregaron tetrahidrofurano (36 ml) y bromuro de etil magnesio (solución 0,89M de tetrahidrofurano, 41 ml) con enfriamiento con hielo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, luego se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado y acetato de etilo a la solución de la reacción, la mezcla se separó, luego capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1). A la 3propionilbencenosulfonamida obtenida (0,97 g) se agregaron etanol (2,5 ml), acetato de sodio (0,56 g) e hidroxilamina clorhidrato (0,35 g) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua a la solución de la reacción, la mezcla se separó, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. La 3-(N-hidroxipropanimidoil)bencenosulfonamida obtenida se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 109, es decir, oxima de 1-(4-aminofenil)propan1-ona, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 109 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,50-8,36 (3H, br), 7,92 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,71-7,60 (2H, m), 7,42 (2H, s), 4,33-4,21 (1H, br), 2,00-1,70 (2H, m), 0,75 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 215 (M+H)+
Ejemplo de referencia 111: 1-(4-aminosulfonilfenil)propilamina clorhidrato (compuesto S111)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 110, es decir, ácido 3-aminosulfonilbenzoico, se utilizó ácido 4-aminosulfonilbenzoico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 110 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,60-8,45 (3H, br), 7,85 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,63 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,39 (2H, s), 4,29-4,20 (1H, br), 2,03-1,74 (2H, m), 0,74 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 215 (M+H)+
Ejemplo de referencia 112: 1-(3-metano sulfonilfenil)propilamina clorhidrato (compuesto S112)
A 1-(3-metano sulfonilfenil)propan-1-ona (188 g) se agregaron etanol (4,7 ml), acetato de sodio (1,09 g) e hidroxilamina clorhidrato (0,68 g) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua a la solución de la reacción, la mezcla se separó, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. La oxima de 1-(3-metano sulfonilfenil)propan-1-ona obtenida se utilizó en lugar del compuesto del material de partida oxima de 1-(4-aminofenil)propan-1-ona del Ejemplo de referencia 109 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 109 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,55-8,35 (2H, br), 8,06 (1H, s), 7,94 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,80 (1H, brd, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,38-4,29 (1H, br), 3,22 (3H, s), 2,03-1,78 (2H, m), 0,76 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 214 (M+H)+
Ejemplo de referencia 113: 1-(4-metano sulfonilfenil)propilamina clorhidrato (compuesto S113)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 112, es decir, 1-(3-metano sulfonilfenil)propan1-ona, se utilizó 1-(4-metano sulfonilfenil)propan-1-ona para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 112 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,60-8,40 (2H, br), 7,99 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,3 Hz), 4,33-4,23 (1H, br), 3,22 (3H, s), 2,02-1,72 (2H, m), 0,75 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 214 (M+H)+
Ejemplo de referencia 114: terc-butil 3-(1-aminopropil)-4-metoxibenzoato (compuesto S114)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 56, es decir, el compuesto S55, se utilizó ácido 3-bromo-4metoxibenzoico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 56, Ejemplo de referencia 75, Ejemplo de referencia 76 y el Ejemplo de referencia 164 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,88 (1H, d, 1,7 Hz), 7,85 (1H, dd, 8,5, 1,7 Hz), 6,84 (1H,d, 8,5 Hz), 4,05 (1H, t,6,9 Hz), 3,86 (3H,s), 1,82-1,60 (2H,m), 1,56 (9H, S), 0,88 (3H, s, 7,4 Hz)
MS: 249 (M-NH2)+
Ejemplo de referencia 115: terc-butil 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoato clorhidrato (compuesto S101)
Una solución mezclada del compuesto S97 (703 mg), complejo de (R)-2,2'-bis(di-4-metilfenilfosfino)-1,1'-binaftilo cloruro de rutenio (II) (51 mg), formiato de amonio (3,15 g) y solución 2M de amoníaco/metanol (20 ml) se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno a 85ºC durante 18 horas. Posteriormente, se agregó etil formiato (4 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a 85ºC durante 18 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregaron solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregaron etanol (10 ml), agua destilada (2,5 ml) y ácido clorhídrico concentrado (2,5 ml) al residuo, la mezcla se agitó a 85ºC durante 40 minutos, luego se concentró la solución de la reacción para obtener ácido 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoico clorhidrato (745 mg). A 500 mg del ácido 4-[(1R)-1-aminopropil]-2-nitrobenzoico clorhidrato obtenido se agregaron cloruro de metileno (20 ml) y sulfato de magnesio anhidro (3,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó ácido sulfúrico concentrado (186 μl) a la solución de la reacción, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 minutos, luego se agregó isobuteno (3,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. Se agregó solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego se agregó por goteo solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0,5 ml) en la solución obtenida. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (358 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,66 (3H, br), 8,22 (1H, s), 7,96-7,89 (2H, m), 4,38 (1H, dd, 8,9, 5,8 Hz), 2,04-1,93 (1H, m), 1,921,80 (1H, m), 1,50 (9H, s), 0,77 (3H, t, 7,4 Hz)
MS: 281 (M+H)+
Ejemplo de referencia 116: terc-butil 4-[(1R)-1-isocianatopropil]-2-nitrobenzoato (compuesto S116)
Se agregó solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml) al compuesto S101 (1 g) en solución de cloruro de metileno (15 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 10 minutos. Posteriormente, con enfriamiento con hielo, se agregó cloroformiato de triclorometilo (0,38 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. La solución de la reacción se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (1,02 g).
NMR (CDCl3): 5 7,76 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,73 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,57 (1H, dd, J=7,9, 1,7 Hz), 4,73 (1H, dd, J=7,5, 5,4 Hz), 1,95-1,80 (2H, m), 1,56 (9H, s), 1,01 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 117: N-[(2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-2-propenil]-2,2,2trifluoroacetoamida (compuesto S117)
Al compuesto S6 (620 mg) y 4-clorobencenosulfonamida (350 mg) en solución de cloruro de metileno (10 ml) se agregaron 4-dimetilaminopiridina (225 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (460 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de metileno se eliminó por destilación al vacío, luego se agregó acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,04 g).
Ejemplo de referencia 118: N-(2-cloro-5-{[((2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2propenoil)amino]sulfonil}fenil)-2,2,2-trifluoroacetoamida (compuesto S118)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, 4-clorobencenosulfonamida, se utilizó el compuesto S57 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 119: terc-butil (2E)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenilcarbamato (compuesto S119)
En lugar del compuesto S6 del Ejemplo de referencia 117, se utilizó el compuesto S26 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,8 (1H, s), 7,5 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (2H, dd, J=8,7, 5,4 Hz), 7,1 (2H, t, J=8,7 Hz), 4,91 (1H, br), 4,11 (2H, d, J=6,9 Hz), 1,5 (9H, s)
Ejemplo de referencia 120: N-[(2E)-2-(aminometil)-3-(4-fluorofenil)-2-propenoil]-4-clorobencenosulfonamida clorhidrato (compuesto S120)
Una solución 1M de cloruro de hidrógeno/ácido acético (10 ml) se agregó al compuesto S119 (828 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de la reacción se diluyó con dietiléter y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (614 mg).
NMR(CD3OD): 5 8,08 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,86 (1H, s), 7,63 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,47 (2H, dd, J=8,7, 5,3 Hz), 7,24 (2H, t, J=8,7 Hz), 3,87 (2H, s)
Ejemplo de referencia 121: alil (2E)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-3-(4-metoximetoxifenil)-2propenilcarbamato (compuesto S121)
Al compuesto S32 (1,2 g) y 4-clorobencenosulfonamida (710 mg) en solución de cloruro de metileno (25 ml) se agregaron 4-dimetilaminopiridina (460 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (930 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. El cloruro de metileno se eliminó por destilación al vacío, luego se agregó acetato de etilo. La solución de acetato de etilo se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,88 g).
NMR (CDCl3): 5 8,07 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,7 (1H, s), 7,5 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,30-7,21 (2H, m), 7,06 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,92 (1H, ddd, J=16,0, 10,0, 5,7 Hz), 5,33 (1H, d, J=16,0 Hz), 5,26 (1H, d, J=10,0 Hz), 5,25-5,15 (3H, m), 4,65 (2H, d, J=5,7 Hz), 4,2 (2H, d, J=6,7 Hz), 3,47 (3H, s)
Ejemplo de referencia 122: 2-bromo-N-[(2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-2 propenil]acetoamida (compuesto S122)
Al compuesto S117 (1,01 g) en solución de metanol (9 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El metanol se eliminó por destilación al vacío, la mezcla se diluyó con cloruro de metileno (15 ml), luego se agregó cloruro de bromoacetilo (0,18 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, el cloruro de metileno se eliminó por destilación al vacío y la mezcla acuosa remanente se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (930 mg).
Ejemplo de referencia 123: N-[(2E)-2-(aminometil)-3-(4-metoximetoxifenil)-2-propenoil]-4-clorobencenosulfonamida clorhidrato (compuesto S123)
Al compuesto S121 (500 mg) en suspensión de tetrahidrofurano (15 ml) se agregaron ácido fórmico (0,12 ml), trifenilfosfina (52 mg) y tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (46 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Una solución 4M de cloruro de hidrógeno/dioxano se agregó a la solución de la reacción, luego se eliminó el tetrahidrofurano por destilación al vacío. El residuo se diluyó con metanol, luego el compuesto insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol/dietiléter para obtener el compuesto del título (216 mg).
Ejemplo de referencia 124: 2-bromo-N-[(2E)-2-({[(4-clorofenil)sulfonil]amino}carbonil)-3-(4-fluorofenil)-2propenil]acetoamida (compuesto S124)
Al compuesto S120 (599 mg) en solución de cloruro de metileno (10 ml)/agua destilada (3 ml), se agregaron trietilamina (0,6 ml) y bromoacetil bromuro (0,19 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se secó sucesivamente mediante solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se lavó con hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título como un producto bruto (522 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,46 (1H, br), 7,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,71 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,60-7,50 (3H, m), 7,27 (2H, t, J=8,8 Hz), 3,99 (2H, d, J=5,0 Hz), 3,77 (2H, s)
Ejemplo 1: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 1)
Al compuesto S122 (915 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (50 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (80 mg) y la mezcla se agitó a 60 a 80ºC durante 19 horas. Se agregó ácido acético (1 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se concentró. Se agregó acetato de etilo al residuo, luego la solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (373 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,07-8,02 (1H, br), 7,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,75 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,54(1H s), 7,47 (1H dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,72 (2H, s), 4,18 (2H, d, J=4,2 Hz), 3,80 (3H, s), 3,31 (2H, s)
MS: 455 (M+H)+
Los derivados de �-aminoácido y de sulfonamida que se muestran en la Tabla I como compuestos de material de partida se utilizaron para los métodos de síntesis que se muestran en la Tabla I para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 2 a 21. Nótese que los derivados de �-aminoácido y de sulfonamida que se muestran en la Tabla I son compuestos que se muestran en los ejemplos de referencia, compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos como derivados de los compuestos comercialmente disponibles mediante métodos conocidos.
El Método de síntesis A de la Tabla I es un método en el que se realizan operaciones sucesivamente de forma similar al Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122 y Ejemplo 1, mientras que el Método de síntesis B es un método en el que se realizan operaciones sucesivamente de forma similar al Ejemplo de referencia 119, Ejemplo de referencia 120, Ejemplo de referencia 124 y el Ejemplo 1.
Tabla I
No. Ej.
Derivado de �-aminoácido utilizado como material de partida Derivado de sulfonamida utilizado como material de partida Método de síntesis No. Ej. Derivado de �-aminoácido utilizado como material de partida Derivado de sulfonamida utilizado como material de partida Método de síntesis
Ej. 2
Compuesto S26 B Ej. 12 Compuesto S6 Compuesto S69 A
Ej. 3
Compuesto S25 B Ej. 13 Compuesto S10 A
Ej. 4
Compuesto S8 A Ej. 14 Compuesto S10 A
Ej. 5
Compuesto S9 A Ej. 15 Compuesto S6 A
Ej. 6
Compuesto S10 A Ej. 16 Compuesto S6 A
Ej. 7
Compuesto S31 B Ej. 17 Compuesto S6 A
Ej. 8
Compuesto S6 A Ej. 18 Compuesto S6 A
No. Ej.
Derivado de �-aminoácido utilizado como material de partida Derivado de sulfonamida utilizado como material de partida Método de síntesis No. Ej. Derivado de �-aminoácido utilizado como material de partida Derivado de sulfonamida utilizado como material de partida Método de síntesis
Ej. 9
Compuesto S6 A Ej. 19 Compuesto S6 A
Ej. 10
Compuesto S6 Compuesto S66 A Ej. 20 Compuesto S12 A
Ej. 11
Compuesto S6 A Ej. 21 Compuesto S10 A
Ejemplo 2: (6E)-6-(4-fluorobencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 2) NMR (CDCl3): 5 8,03 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,62 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,27-7,21 (2H, m), 7,12 (2H, t, J=8,6 Hz), 5.
5 91-5,84 (1H, br), 4,7 (2H, s), 4,32 (2H, d, J=4,4 Hz) MS: 409 (M+H)+ Ejemplo 3: (6E)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2-naftilmetileno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 3) NMR (CDCl3): 5 8,05 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,90-7,81 (4H, m), 7,74 (1H, s), 7,58-7,50 (4H, m), 7,35 (1H, dd, J=8,5, 1,4 Hz),
5,92-5,87 (1H, br), 4,74 (2H, s), 4,44 (2H, d, J=3,8 Hz) 10 MS: 441 (M+H)+
Ejemplo 4: 4-{[(6E)-6-bencilideno-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzonitrilo (compuesto 4)
NMR (DMSO-d6): 5 8,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,15-8,05 (1H, br), 8,11 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,51-7,38 (5H, m),
4,75 (2H, s), 4,3 (2H, d, J=4,3 Hz)
MS: 382 (M+H)+ 15 Punto de fusión: 239ºC(descomposición)
Ejemplo 5: (6E)-6-(5-cloro-2-nitrobencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 5)
NMR (CDCl3): 5 8,18 (1H, d, J=8,8 Hz), 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,72 (1H, s), 7,58-7,52 (3H, m), 7,23 (1H, d, J=2 Hz), 5,82 (1H, br), 4,69 (2H, s), 4,05 (1H, d, J=4,4 Hz), 4,04 (1H, d, J=4,3 Hz)
MS: 470 (M+H)+ Ejemplo 6: (6E)-4-[(4-dimetilamino-3-nitrofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-1, 4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 6)
NMR (DMSO-d6): 5 8,28 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,04 (1H, br), 7,86 (1H, dd, J=9,3, 2,4 Hz), 7,56 (1H, s), 7,31 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,26 (1H, dt, J=8,8, 3 Hz), 7,13-7,07 (2H, m), 4,68 (2H, s), 4,17 (2H, d, J=4,5 Hz), 3,79 (3H, s), 2,96 (6H, s) MS: 493 (M+H)+
Ejemplo 7: (6E)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(3-cianobencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 7) NMR (DMSO-d6): 5 8,09 (1H, br), 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,90-7,84 (2H, m), 7,77-7,63 (4H, m), 7,50 (1H, s), 4,70 (2H, s), 4,28-4,24 (2H, m)
MS: 416 (M+H)+ Ejemplo 8: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 8) NMR (CDCl3): 5 8,06 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,69 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J=8,6, 1,8 Hz), 7,04 (1H,
d, J=2,5 Hz), 6,99 (1H, d, J=1,8 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,88 (1H, br), 4,77 (2H, s), 4,18 (2H, d, J=4,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,80 (3H, s) MS: 485 (M+H)+
Ejemplo 9: (6E)-4-[(4-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 9) NMR (DMSO-d6): 5 8,08 (1H, t, J=4,3 Hz), 8,00 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,83 (1H, dd, J=10,3, 1,8 Hz), 7,62-7,58 (2H, m), 7,47 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,70 (2H, s), 4,18 (2H, d, J=4,3 Hz), 3,8 (3H, s)
MS: 473 (M+H)+
Ejemplo 10: N-(2-cloro-5-{[(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}fenil)-N'-etilurea (compuesto 10) NMR (DMSO-d6): 5 8,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 8,31 (1H, s), 8,05 (1H, br), 7,68 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,53 (1H, s), 7,46 (1H, dd,
J=9,0, 2,5 Hz), 7,41 (1H, dd, J=8,4, 2,2 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,15 (1H, t, J=5,2 Hz), 7,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,68 (2H, s), 4,17 (2H, br), 3,80 (3H, s), 3,20-3,11 (2H, m), 1,09 (3H, t, J=7,2 Hz) MS: 541 (M+H)+
Ejemplo 11: (6E)-4-[(4-clorobencil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 11) NMR (CDCl3): 5 7,76 (1H, s), 7,39-7,32 (5H, m), 7,10 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,96 (1H, br), 4,83 (2H, s), 4,11 (2H, d, J=4,2 Hz), 4,02 (2H, s), 3,86 (3H, s)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo 12: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-{[4-(1H-pirazol-3-il)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 12) NMR (DMSO-d6): 5 13,15 (1H, br), 8,10-8,00 (3H, m), 7,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,85 (1H, br), 7,52 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,45
(1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,27 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,1 Hz), 4,73 (2H, s), 4,18 (2H, d, J=3,7 Hz), 3,78 (3H, s) MS: 487 (M+H)+
Ejemplo 13: (6E)-4-[(6-cloro-3-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 13) NMR (DMSO-d6): 5 8,93 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,36 (1H, dd, J=8,5, 2,5 Hz), 8,12 (1H, br), 7,86 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,59 (1H, s), 7,27 (1H, dt, J=8,7, 3,1 Hz), 7,12-7,07 (2H, m), 4,72 (2H, s), 4,18 (2H, d, J=4,1 Hz), 3,79 (3H, s)
MS: 440 (M+H)+ Ejemplo 14: (6E)-4-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 14) NMR (CDCl3): 5 7,77 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=4,1 Hz), 7,12-7,06 (1H, m), 6,96 (1H, d, J=4,1 Hz), 6,90-6,82 (2H, m), 5,97
(1H, br), 4,61 (2H, s), 4,209 (1H, d, J=4,5 Hz), 4,208 (1H, d, J=3,7 Hz), 3,82 (3H, s)
MS: 445 (M+H)+ Punto de fusión: 150-153ºC Ejemplo 15: (6E)-4-[(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona
(compuesto 15)
NMR (CDCl3): 5 8,21 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,72 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,80 (1H d, J=10,3 Hz), 5,90 (1H, br), 4,76 (2H, s), 4,19 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,93 (3H, s), 3,81 (3H, s) MS: 503 (M+H)+ Ejemplo 16: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 16) NMR (CDCl3): 5 7,65 (1H, s), 7,64 (1H, d, J=3,0 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J=9,0, 3,0 Hz), 7,06 (1H,
d, J=2,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,88 (1H, br), 4,77 (2H, s), 4. 177 (1H, d, J=3,8 Hz), 4,176 (1H, d, J=4,5 Hz), 3,90 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,80 (3H, s)
MS: 481 (M+H)+ Ejemplo 17: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 17)
NMR (CDCl3): 5 7,94 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,66 (1H, s), 7,37 (1H, dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,91 (1H, br), 4,78 (2H, s), 4,17 (2H, d, J=4,0 Hz), 3,91 (3H, s), 3,79 (3H, s), 2,38 (3H, s)
MS: 465 (M+H)+
Ejemplo 18: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-{[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 18) NMR (CDCl3): 5 8,42 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,83 (1H, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,71 (1H, s), 7,32 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,1 (1H,
d, J=8,8 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,97 (1H, br), 4,79 (2H, s), 4,20 (2H, d, J=4,4 Hz), 4,01 (3H, s), 3,81 (3H, s)
MS: 519 (M+H)+ Ejemplo 19: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(2-metoxi-5-nitrofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 19)
NMR (CDCl3): 5 9,04 (1H, d, J=2,8 Hz), 8,47 (1H, dd, J=9,1, 2,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,12 (1H, d, J=9,1 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,80 (1H, br), 4,80 (2H, s), 4,22 (2H, d, J=4,4 Hz), 4,08 (3H, s), 3,81 (3H, s)
MS: 496 (M+H)+
Ejemplo 20: (6E)-6-(3-cloro-5-fluoro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 20) NMR (CDCl3): 5 8,03 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,60 (1H, s), 7,53 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,19 (1H, dd, J=7,7, 3,0 Hz), 7,78 (1H, dd,
J=8,3, 3,0 Hz), 5,8 (1H, br), 4,72 (2H, s), 4,153 (1H, d, J=3,6 Hz), 1,151 (1H, d, J=4,7 Hz), 3,72 (3H, s) MS: 473 (M+H)+ Ejemplo 21: metil 3-{[(6E)-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}propanoatotartrato
(compuesto 21)
NMR (CDCl3): 5 7,83 (1H, s), 7,10 (1H, dt, J=8,9, 3,0 Hz), 6,92-6,86 (2H, m), 5,92 (1H, br), 4,56 (2H, s), 4,252 (1H, d, J=3,7 Hz), 4,251 (1H, d, J=4,6 Hz), 3,98 (2H, t, J=7,4 Hz), 3,85 (3H, s), 3,73 (3H, s), 2,88 (2H, t, J=7,4 Hz) MS: 415 (M+H)+ Ejemplo 22: (6E)-4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto
22) Al compuesto S118 (2,25 g) se agregaron metanol (20 ml) y una solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (5,8 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 23 horas, luego la mezcla se agitó adicionalmente a 60ºC durante 7 horas. El metanol se eliminó por destilación al vacío, se agregó cloruro de metileno (20 ml) a la solución remanente acuosa, se agregó adicionalmente bromoacetil bromuro (0,35 ml) con enfriamiento con hielo, luego la mezcla se agitó a
dicha temperatura durante 20 minutos. El cloruro de metileno se eliminó por destilación al vacío, se agregaron acetato de etilo y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado a la solución remanente y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se diluyó con N,N-dimetilformamida (100 ml). El acetato de etilo se eliminó por destilación al vacío. La solución remanente de N,N-dimetilformamida se agitó a 60ºC durante 14 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetona =4/1) para obtener el compuesto del título (520 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,04 (1H, t, J=4,4 Hz), 7,54 (1H, s), 7,46 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 7,47-7,41 (2H, m), 7,27 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,98 (1H, dd, J=8,3, 2,2 Hz), 5,96 (2H, s), 4,66 (2H, s), 4,16 (2H, d, J=4,4 Hz), 3,8 (3H, s)
MS: 470 (M+H)+
Ejemplo de referencia 125: terc-butil (2E)-2-({[(4-cloroanilino)carbonil]amino}carbonil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2propenilcarbamato (compuesto S125)
A N-(4-clorofenil)urea (1,9 g) en solución de N,N-dimetilformamida (35 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (460 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Posteriormente, a la mezcla de reacción se agregó una solución mezclada obtenida mediante la adición de 1,1'-carbonildiimidazol (1,9 g) al compuesto S23 (4 g) en solución de tetrahidrofurano (35 ml) con enfriamiento con hielo y agitando la mezcla a temperatura ambiente durante 45 minutos y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y la solución obtenida se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1) para obtener el compuesto del título (2,6 g). NMR (CDCl3): 5 10,79 (1H, br), 9,46 (1H, br), 7,7 (1H, s), 7,5 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,30-7,20 (3H, m), 6,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,92 (1H, br), 4,15 (2H, d, J=6,4 Hz), 3,84 (3H, s), 1,46 (9H, s)
Ejemplo de referencia 126: 2-bromo-N-[(2E)-2-({[(4-cloroanilino)carbonil]amino}carbonil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2propenil]acetoamida (compuesto S126)
Una solución mezclada del compuesto S125 (2,6 g) y una solución 1M de ácido clorhídrico/ácido acético (15 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción disolvente se eliminó por destilación al vacío. El residuo se diluyó con cloruro de metileno (50 ml) y se agregaron agua destilada (10 ml), cloruro de bromoacetilo (0,5 ml) y trietilamina (1,7 ml) a la solución obtenida con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. La solución de la reacción se diluyó con N,N-dimetilformamida y acetato de etilo, se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (2,5 g).
NMR (DMSO-d6): 5 10,8 (1H, s), 10,69 (1H, s), 8,55 (1H, br), 7,65-7,55 (3H, m), 7,51 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=9,0, 2,2 Hz), 7,4 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=9,0 Hz), 4,09 (2H, d, J=5,0 Hz), 3,86 (2H, s), 3,82 (3H, s)
Ejemplo 23: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-N-(4-clorofenil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 23)
Al compuesto S126 (2,08 g) en solución de N,N-dimetilformamida (150 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (150 mg). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se entibió hasta alcanzar 60ºC y se agitó durante 1 hora. Posteriormente, se agregó ácido acético (0,5 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (1,26 g).
NMR (CDCl3): 5 11,23 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,48 (1H, s), 7,35 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,29 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,89 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,90-5-84 (1H, br), 4,74 (2H, s), 4,30 (2H, dd, J=3,3, 1,9 Hz), 3,87 (3H, s)
MS: 434 (M+H)+
Ejemplo 24: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 24) (enantiómero del Compuesto 25)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 125, es decir, N-(4-clorofenil)urea, se utilizó el compuesto S72 para llevar a cabo sucesivamente procedimientos similares a los del Ejemplo de referencia 125, Ejemplo de referencia 126 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,41 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,40 (1H, s), 7,37-7,21 (6H, m), 7,11 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,53-6,47 (1H, br), 5,12-5,03 (1H, m), 4,71 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,57 (1H, d, J=16,5 Hz), 4,23 (2H, t, J=1,4 Hz), 3,84 (3H, s), 1,58 (3H, d, J=6,9 Hz)
MS: 428 (M+H)+
Ejemplo 25: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-N-[(1S)-1-feniletil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 25) (enantiómero del Compuesto 24)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 125, es decir, N-(4-clorofenil)urea, se utilizó N[(1S)-1-feniletil]urea para llevar a cabo sucesivamente procedimientos similares a los del Ejemplo de referencia 125, Ejemplo de referencia 126 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título.
MS: 428 (M+H)+
Ejemplo 26: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-N-(5-cloro-2-piridil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 26)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 125, es decir, N-(4-clorofenil)urea, se utilizó N(2-piridil)urea para llevar a cabo sucesivamente procedimientos similares a los del Ejemplo de referencia 125, Ejemplo de referencia 126 y el Ejemplo 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 11,68 (1H, s), 8,40 (1H, d, J=2,5 Hz), 8,03 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,98 (1H, dd, J=9,0, 2,5 Hz), 7,93-7,89 (1H, br), 7,51 (1H, s), 7,47 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,59 (2H, s), 4,21 (2H, s), 3,84 (3H, s)
MS: 435 (M+H)+
Ejemplo de referencia 127: terc-butil (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoato (compuesto S127)
Al compuesto S6 (2,81 g) en solución de cloruro de metileno (15 ml)/alcohol terc-butílico (15 ml) se agregó N,N'diisopropil-O-terc-butilisourea (7 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de la reacción se concentró, el precipitado se eliminó mediante filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 10 a 20%) para obtener el compuesto del título (1,79 g).
Ejemplo de referencia 128: terc-butil (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{[metil(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoato (compuesto S128)
Al compuesto S127 (1,79 g) en solución de tetrahidrofurano (50 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (0,2 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 10 minutos. Posteriormente, se agregó yoduro de metilo (0,42 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 10 a 50%) para obtener el compuesto del título (1,62 g).
Ejemplo de referencia 129: terc-butil (2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-[(metilamino)metil]-2-propenoato (compuesto S129)
Al compuesto S128 (1,62 g) en solución de etanol (50 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1N y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró para obtener el compuesto del título (1,21 g).
Ejemplo de referencia 130: terc-butil (2E)-2-{[{[(terc-butoxicarbonil)amino]acetil}(metil)amino]metil}-3-(5-cloro-2metoxifenil)-2-propenoato (compuesto S130)
Al compuesto S129 (1,21 g) en solución de cloruro de metileno (50 ml) se agregaron N-terc-butoxicarbonil glicina (0,68 g) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (0,89 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 20 a 50%) para obtener el compuesto del título (1,58 g).
Ejemplo de referencia 131: ácido (2E)-2-{[(aminoacetil)(metil)amino]metil}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenoico (compuesto S131)
Una solución mezclada del compuesto S130 (1,58 g) y una solución 4N de cloruro de hidrógeno/1,4-dioxano (50 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 22 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó dietiléter al sólido precipitado y el compuesto insoluble se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (1,09 g).
Ejemplo de referencia 132: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S132)
Al compuesto S131 (1,09 g) en solución de cloruro de metileno (312 ml) se agregaron 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida clorhidrato (1,2 g) y 1-hidroxibenzotriazol (0,84 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 19 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. Se agregó dietiléter al sólido precipitado y el compuesto insoluble se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,61 g).
NMR (DMSO-d6): 5 8,19 (1H, br), 7,62 (1H, s), 7,42 (1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,22 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,32 (2H, s), 3,88 (2H, d, J=5,5 Hz), 3,81 (3H, s), 2,69 (3H, s)
Ejemplo de referencia 133: 4-nitrofenil(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-metil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxilato (compuesto S133)
Al compuesto S132 (503 mg) en solución de tetrahidrofurano (40 ml) se agregaron p-nitrofenil clorocarbonato (2,58 g) y trietilamina (1,78 ml) en etapas hasta que el compuesto del Ejemplo de referencia 132 desapareció. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante un total de 23 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó agua destilada al residuo y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 50 a 100%) para obtener el compuesto del título (225 mg).
Ejemplo 27: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-metil-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 27)
Al compuesto S133 (103 mg) en suspensión de 1,4-dioxano (5 ml) se agregó (R)-(+)-1-feniletilamina (29 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 50% a 100%) para obtener el compuesto del título (101 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,37 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,45 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,39-7,31 (6H, m), 7,29-7,22 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,95-4,86 (1H, m), 4,58 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,53 (1H, d, J=15,4 Hz), 4,38 (1H, d, J=16,8 Hz), 4,33 (1H, d, J=16,8 Hz), 3,81 (3H, s), 2,78 (3H, s), 1,44 (3H, d, J=6,9 Hz)
MS: 442 (M+H)+
Ejemplo 28: (6E)-N-bencil-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-N,4-dimetil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 28)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 27, es decir, (R)-(+)-1-feniletilamina, se utilizó Nmetilbencilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 27 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,65 (1H, br), 7,45 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,40-7,31 (4H, m), 7,30-7,25 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,58 (2H, br), 4,38 (2H, br), 4,30 (2H, br), 3,82 (3H, s), 2,78 (6H, s)
MS: 422 (M+H)+
Ejemplo 29: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 29)
Al compuesto 1 (1,26 g) en solución de tetrahidrofurano (400 ml) se agregó platino sobre carbono al 5% (catalizador sulfurado) (400 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/2 a 2/1), luego el producto purificado obtenido se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (915 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,71 (1H, br), 5,00 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,79 (3H, s), 3,50-3,40 (1H, m), 3,263,09 (3H, m), 2,52 (1H, dd, J=14,1, 9,1 Hz)
MS: 457 (M+H)+
Punto de fusión: 110-112ºC Como compuestos de material de partida, los derivados de bencilideno o derivados de �-aminoácido y derivados de sulfonamida que se muestran de la Tabla II a la Tabla VI se utilizaron mediante los métodos de síntesis que se muestran de la Tabla II a la Tabla VI para obtener los compuestos del Ejemplo 30 al Ejemplo 89. Nótese que los derivados de aminoácido, derivados de sulfonamida y derivados de bencilideno que se muestran de la Tabla II a la Tabla VI son
5 compuestos que se muestran en los ejemplos de referencia o ejemplos y compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos como derivados de los compuestos comercialmente disponibles mediante métodos conocidos.
El Método de síntesis C que se muestra de la Tabla II a la Tabla VI es un método similar al del Ejemplo 29, el Método de síntesis D es un método que lleva a cabo sucesivamente procedimientos similares a los del Ejemplo de referencia 119, Ejemplo de referencia 120, Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y Ejemplo 29, y el Método de síntesis E es un método
10 que lleva a cabo sucesivamente procedimientos similares a los del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29.
Tabla II
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivado de sulfonamida utilizado como material Método de síntesis
Ej. 30
- Compuesto S7 D
Ej. 31
- Compuesto S28 D
Ej. 32
- Compuesto S27 D
Ej. 33
Compuesto 2 - - C
Ej. 34
- Compuesto S24 D
Ej. 35
Compuesto 3 - - C
Ej. 36
Compuesto 4 - - C
Ej. 37
- Compuesto S29 D
Ej. 38
- Compuesto S30 D
Ej. 39
- Compuesto S13 E
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivado de sulfonamida utilizado como material Método de síntesis
Ej. 40
- Compuesto S53 D
Ej. 41
- Compuesto S10 E
Tabla III Tabla IV Tabla V
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivado de sulfonamida utilizado como material Método de síntesis
Ej. 42
- Compuesto S6 E
Ej. 43
- Compuesto S23 D
Ej. 44
- Compuesto S38 D
Ej. 45
- Compuesto S38 D
Ej. 46
- Compuesto S10 Compuesto S60 E
Ej. 47
- Compuesto S21 E
Ej. 48
Compuesto 8 - - C
Ej. 49
Compuesto 9 - - C
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivado de sulfonamida utilizado como material Método de síntesis
Ej. 50
- Compuesto S6 Compuesto S67 E
Ej. 51
- Compuesto S6 Compuesto S61 E
Ej. 52
- Compuesto S6 Compuesto S59 E
Ej. 53
Compuesto 7 - - C
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivado de sulfonamida utilizado como material Método de síntesis
Ej. 54
- Compuesto S14 E
Ej. 55
Compuesto 10 - - C
Ej. 56
Compuesto 11 - - C
Ej. 57
Compuesto 195 - - C
Ej. 58
Compuesto 12 - - C
Ej. 59
- Compuesto S11 E
Ej. 60
Compuesto 183 - - C
Ej. 61
Compuesto 182 - - C
Ej. 62
- Compuesto S6 Compuesto S65 E
Ej. 63
Compuesto 182 - - C
Ej. 64
Compuesto 184 - - C
Ej. 65
Compuesto 13 - - C
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivadosulfonamidacomo material de utilizado Método de síntesis
Ej. 66
Compuesto 14 - - C
Ej. 67
- Compuesto S15 E
Ej. 68
Compuesto 15 - - C
Ej. 69
Compuesto 16 - - C
Ej. 70
Compuesto 17 - - C
Ej. 71
Compuesto 18 - - C
Ej. 72
- Compuesto S10 E
Ej. 73
- Compuesto S10 E
Ej. 74
- Compuesto S10 E
Ej. 75
- Compuesto S10 E
Ej. 76
- Compuesto S10 E
Ej. 77
- Compuesto S10 E
Tabla VI
Ej. no.
Derivado de bencilideno utilizado como material Derivado de �-aminoácido utilizado como material Derivado de sulfonamida utilizado como material Método de síntesis
Ej. 78
Compuesto 21 - - C
Ej. 79
- Compuesto S19 E
Ej. 80
- Compuesto S20 E
Ej. 81
- Compuesto S16 E
Ej. 82
- Compuesto S17 E
Ej. 83
- Compuesto S18 E
Ej. 84
Compuesto 23 - - C
Ej. 85
Compuesto 24 - - C
Ej. 86
Compuesto 25 - - C
Ej. 87
Compuesto 26 - - C
Ej. 88
Compuesto 27 - - C
Ej. 89
Compuesto 28 - - C

Ejemplo 30: 6-bencil-4-(fenilsulfonil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 30)
NMR (CDCl3): 5 8,03 (2H, d, J=7,6 Hz), 7,66 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,55 (2H, t, J=7,6 Hz), 7,32-7,20 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,73 (1H, br), 5,02 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,38-3,12 (4H, m), 2,53 (1H, dd, J=14,3, 9,0 5 Hz)
MS: 359 (M+H)+
Ejemplo 31: 6-(3-clorobencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 31)
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,24-7,22 (2H, m), 7,11 (1H, s), 7,05-6,98 (1H, m), 5,67 (1H, br), 5,00 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,39-3,25 (2H, m), 3,23-3,14 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J=14,4, 10 8,4 Hz)
MS: 427 (M+H)+ Ejemplo 32: 6-(4-clorobencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 32) NMR (CDCl3): 5 7. 95 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,3Q-7,24 (2H, m), 7,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 5,68 (1H, br),
4,98 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,41 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,36-3,24 (2H, m), 3,22-3,13 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J=14,3, 8,0 Hz) MS: 427 (M+H)+ Ejemplo 33: 6-(4-fluorobencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 33) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,09 (2H, dd, J=8,5, 5,4 Hz), 6,98 (2H, t, J=8,5 Hz), 5,69
(1H, br), 4,98 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,35-3,25 (2H, m), 3,21-3,12 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J=14,3, 8,0 Hz) MS: 411 (M+H)+
Ejemplo 34: 6-(4-cianobencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 34) NMR (DMSO-d6): 5 7,92 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,86 (1H, br), 7,74 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,72 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,1 Hz), 4,90 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,54 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,89-3,79 (1H, m), 3,07-2,94 (3H, m), 2,61 (1H, dd, J=14,5, 8,3 Hz)
MS: 418 (M+H)+ Ejemplo 35: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2-naftilmetil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 35) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,82-7,73 (3H, m), 7,56 (1H, s), 7,54-7,42 (4H, m), 7,23 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz),
5,76 (1H, br), 4,97 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,43 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,49-3,18 (4H, m), 2,72 (1H, dd, J=14,0, 8,6 Hz) MS: 443 (M+H)+ Ejemplo 36: 4-[(6-bencil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-l-il)sulfonil]benzonitrilo (compuesto 36) NMR (CDCl3): 5 8,14 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,84 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,34-7,22 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=6,9 Hz), 5,67 (1H, br),
4,96 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,46 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,39-3,28 (2H, m), 3,25-3,15 (2H, m), 2,57 (1H, dd, J=14,3, 8,7 Hz) MS: 384 (M+H)+ Ejemplo 37: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(3-metilbencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 37) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,25 (1H, s), 7,18 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,05 (1H, d, J=7,5
Hz), 6,95-6,86 (2H, m), 6,03-5,98 (1H, br), 4,95 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,34-3,23 (2H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 2,50 (1H, dd, J=14,5, 9,1 Hz), 2,31 (3H, s) MS: 407 (M+H)+ Punto de fusión: 64-66ºC
Ejemplo 38: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-[3-(trifluorometil)bencil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 38) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (3H, d, J=8,7 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,39 (1H, s), 7,33 (1H, d, J=7,8 Hz), 5,68-5,62 (1H, br), 5,02 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,40-3,16 (4H, m), 2,63 (1H, dd, J=14,3, 7,8 Hz)
MS: 461 (M+H)+ Ejemplo 39: 6-(5-cloro-2-etoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 39) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,4 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,75
(1H, d, J=8,8 Hz), 5,68 (1H, br), 5,01 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,36 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,01 (2H, q, J=7,0 Hz), 3,52-3,42 (1H, m), 3,28-3,06 (3H, m), 2,56 (1H, dd, J=14,1, 9,0 Hz), 1,37 (3H, t, J=7,0 Hz) MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 40: 6-(5-cloro-2-butoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 40) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,66-5,61 (1H, br), 5,02 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,36 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,94 (2H, t, J=6,5 Hz), 3,51-3,43 (1H, m), 3,29-3,07 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J=14,0, 9,0 Hz), 1,77-1,68 (2H, m), 1,47-1,38 (2H, m), 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 499 (M+H)+
Ejemplo 41: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 41) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=7,0 Hz), 7,52 (2H, d, J=7,0 Hz), 6,97-6,90 (1H, m), 6,82-6,76 (2H, m), 5,70-5,65 (1H, br),
5,00 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,40 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,52-3,40 (1H, m), 3,29-3,21 (1H, m), 3,19-3,09 (2H, m), 2,55 (1H, dd, J=14,0, 8,8 Hz) MS: 439 (M+H)+ Ejemplo 42: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-cloro-2-metilfenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 42) NMR (CDCl3): 5 8,10 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,37 (1H, dd, J=8,6, 2 Hz), 7,29 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz),
6,97 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,82 (1H, br), 5,11 (1H, d, J=17,9 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,49-3,40 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 3,09 (1H, dd, J=14,2, 4,6 Hz), 2,52 (3H, s), 2,49 (1H, dd, J=14,2, 9,3 Hz) MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 43: metil 2,4-dicloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoato (compuesto 43) NMR (CDCl3): 5 8,79 (1H, s), 7,60 (1H, s), 7,18 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 6,97 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,99 (1H, br), 5,12 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,46 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,98 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,52-3. 42 (1H, m), 3,30-3,26 (2H, m), 3,06 (1H, dd, J=14,2, 4,9 Hz), 2,51 (1H, dd, J=14,2, 9,0 Hz)
MS: 548 (M+H)+ +
Ejemplo 44: rel-(6R,7R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 44) NMR (CDCl3): 5 7,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,75
(1H, d, J=8,7 Hz), 5,40 (1H, br), 4,74 (1H, d, J=16,9 Hz), 4,47 (1H, d, J=19,6 Hz), 3,80 (3H, s), 3,39-3,29 (1H, m), 3,143,01 (2H, m), 2,79 (1H, d, J=10,1 Hz), 1,33 (3H, d, J=6,3 Hz)
MS: 471 (M+H)+ Ejemplo 45: rel-(6R,7S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-7-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 45)
NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,67 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,97 (1H, brd, J=4,0 Hz), 5,07 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,31 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,78 (3H, s), 3,60-3,56 (1H, m), 3,42-3,33 (1H, m), 3,03 (1H, dd, J=14,2, 5,4 Hz), 2,57 (1H, dd, J=14,2, 8,8 Hz), 0,97 (3H, d, J=6,6 Hz)
MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 46: 4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 46) NMR (DMSO-d6): 5 7,83 (1H, br), 7,43 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,39 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,12-6,91 (4H, m), 4,85 (1H, d, J=17,5
Hz), 4,47 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,88-3,42 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,02-2,97 (2H, m), 2,85 (1H, dd, J=14,3, 4,7 Hz), 2,58-2,48 (1H, m) MS: 456 (M+H)+
Ejemplo 47: 6-(5-cloro-2-etoximetoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 47) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,4, 2,6 Hz), 7,04 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,6 Hz), 5,81-5,73 (1H, br), 5,21 (2H, dd, J=11,3, 6,9 Hz), 5,01 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,38 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,66 (2H, dd, J=14,1, 6,9 Hz), 3,51-3,42 (1H, m), 3,32-3,12 (3H, m), 2,55 (1H, dd, J=14,2, 9,2 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,0 Hz)
MS: 523 (M+Na)+ Ejemplo 48: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-cloro-2-metoxifenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 48) NMR (CDCl3): 5 8,04 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 7,00-6,97 (2H, m),
6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,79 (1H, br), 5,14 (1H, d, J=18,1 Hz), 4,40 (1H, d, J=18,1 Hz), 3,87 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,503,40 (1H, m), 3,25-3,14 (2H, m), 3,10 (1H, dd, J=14,2, 4,4 Hz), 2,49 (1H, dd, J=14,2, 9,3 Hz) MS: 487 (M+H)+ Ejemplo 49: 4-[(4-cloro-2-fluorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 49)
NMR (CDCl3): 5 8,05 (1H, t, J=8,2 Hz), 7,35 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,24-7,17 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,5 Hz), 5,91 (1H, br), 5,09 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,41 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,81 (3H, s), 3,51-3,42 (1H, m), 3,34-3,21 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J=14,2, 4,8 Hz), 2,51 (1H, dd, J=14,2, 9,1 Hz)
MS: 475 (M+H)+
Ejemplo 50: terc-butil 2-amino-4-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoato (compuesto 50) NMR (DMSO-d6): 5 7,84 (1H, br), 7,81 (1H, d, 8,5 Hz), 7,41 (1H, d, 1,4 Hz), 7,26-7,23 (2H, m), 7,03 (2H, s), 6,97 (1H, d,
8,4 Hz), 6,86 (1H, dd, 8,5, 1,4 Hz), 4,88 (1H, d, 17,5 Hz), 4,48 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73-3,62 (1H, m), 3,022,98 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,3, 4,9 Hz), 2,56-2,48 (1H, m), 1,54 (9H, s)
MS: 482 (M-tBu) + Ejemplo 51: terc-butil 5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-2-metoxifenilcarbamato (compuesto 51)
NMR (DMSO-d6): 5 8,32-8,30 (2H, m), 7,81 (1H, br), 7,59 (1H, dd, 8,7, 2,3 Hz), 7,26-7,21 (3H, m), 6,97 (1H, d, 8,9 Hz), 4,85 (1H, d, 17,4 Hz), 4,50 (1H d, 17,4 Hz), 3,91 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,69-3,60 (1H, m), 3,01-2,96 (2H, m), 2,83 (1H, dd, 14,2, 4,6 Hz), 2,55-2,49 (1H, m), 1,48 (9H, s)
MS: 512 (M-tBu) +
Ejemplo 52: terc-butil 5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-2-metilfenilcarbamato (compuesto 52) NMR (DMSO-d6): 5 8,83 (1H, s), 8,01 (1H, m), 7,82 (1H, br), 7,51 (1H, dd, 8,0, 1,8 Hz), 7,42 (1H, d, 8,0 Hz), 7,27-7,23
(2H, m), 6,97 (1H d, 9,5 Hz), 4,86 (1H, d, 17,5 Hz), 4,50 (1H, d, 17,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,69-3,60 (1H, m), 3,03-2,93 (2H, m), 2,83 (1H dd, 14,3, 4,6 Hz), 2,55-2,48 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,49 (9H, s) MS: 496 (M-tBu)+
Ejemplo 53: 3-({1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-il}metil)benzonitrilo (compuesto 53) NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, 8,7 Hz), 7,58-7,51 (3H, m), 7,47-7,38 (3H, m), 5,79 (1H, br), 5,01 (1H, d, 17,7 Hz), 4,41 (1H, d, 17,7 Hz), 3,42-3,18 (4H, m), 2,60 (1H, dd, 14,5, 7,5 Hz)
MS: 418 (M+H)+ Ejemplo 54: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-[2-metoxi-5-(trifluorometil)bencil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 54) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (3H, d, J=8,7 Hz), 7,31 (1H, s), 6,92 (1H, d, J=8,6 Hz), 5,70-5,64 (1H, br),
5,02 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,88 (3H, s), 3,48-3,40 (1H, m), 3,26-3,15 (3H, m), 2,61 (1H, dd, J=14,2, 8,9 Hz) MS: 491 (M+H)+
Ejemplo 55: N-(2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}fenil)-N'-etilurea (compuesto 55) NMR (CDCl3): 5 8,59 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,85 (1H, s), 6,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,99 (1H, br), 5,06-4,99 (2H, m), 4,44 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,80 (3H, s), 3,54-3,45 (1H, m), 3,38-3,18 (4H, m), 3,10 (1H, dd, J=14,1, 4,7 Hz), 2,47 (1H dd, J=14,1, 9,0 Hz), 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 543 (M+H)+ Ejemplo 56: 4-[(4-clorobencil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 56) NMR (CDCl3): 5 7,28-7,13 (6H, m), 6,83 (1H,d, J=8,7 Hz), 5,82-5,76 (1H, br), 4,80 (1H, d, J=14,0 Hz), 4,70 (1H, d,
J=14,0 Hz), 4,38 (1H d, J=18,0 Hz), 3,84 (3H, s), 3,69 (1H d, J=18,0 Hz), 3,40-3,29 (3H, m), 3,26-3,16 (1H, m), 2,62 (1H, dd, J=13,9, 7,6 Hz) MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 57: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-hidroxi-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 57) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,69 (1H, dd, J=8,7, 2,8 Hz), 6,58 (1H, d, J=2,8 Hz), 5,63-5,58 (1H, br), 4,97 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,59 (1H, s), 4,41 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,76 (3H, s), 3,493,40 (1H, m), 3,28-3,20 (1H, m), 3,17-3,06 (2H, m), 2,53 (1H, dd, J=14,0, 8,9 Hz)
MS: 439 (M+H)+
Ejemplo 58: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-{[4-(1H-pirazol-3-il)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 58) NMR (DMSO-d6): 5 8,06 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,85-7,81 (2H, m, J=2,1 Hz), 7,27-7,21 (2H, m), 6,96
(1H, d, J=9,5 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,3 Hz), 4,90 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,57 (1H d, J=17,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,62-3,58 (1H, m), 3,04-2,94 (2H, m), 2,83 (1H, dd, J=14,3, 4,8 Hz) MS: 489 (M+H)+
Ejemplo 59: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-[2-(metoximetoxi)-5-metilbencil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 59) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,01 (1H, dd, J=8,3, 1,8 Hz), 6,95 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,85 (1H, d, J=1,8 Hz), 5,80-5,74 (1H, br), 5,16 (1H, d, J=6,6 Hz), 5,14 (1H, d, J=6,6 Hz), 4,99 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,40 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,55-3,40 (1H, m), 3,43 (3H, s), 3,30-3,21 (1H, m), 3,19-3,10 (2H, m), 2,57 (1H, dd, J=14,1, 9,5 Hz), 2,24 (3H, s)
MS: 489 (M+Na)+ Ejemplo 60: (3S, 6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 60) NMR (CDCl3): 5 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,79
(1H, d, J=8,8 Hz), 5,95-5,87 (1H, br), 5,12 (1H, q, J=7,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,36-3,21 (4H, m), 2,80 (1H, dd, J=13,2, 8,7 Hz), 1,59 (3H, d, J=7,3 Hz) MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 61: (3R,6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 61) NMR (CDCl3): 5 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,91 (1H, br), 5,12 (1H, q, J=7,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,35-3,20 (4H, m), 2,80 (1H, dd, J=13,1, 8,6 Hz), 1,59 (3H, d, J=7,4 Hz)
MS: 471 (M+H)+ Punto de fusión: 78-80ºC Ejemplo 62: terc-butil 2-(4-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}fenil)etilcarbamato (compuesto
62) NMR (DMSO-d6): 5 7,85-7,82 (3H, m), 7,45 (2H, d, 8,2 Hz), 7,26-7,23 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,3 Hz), 6,94-6,92 (1H, m),
4,86 (1H, d, 17,5 Hz), 4,53 (1H, d, 17,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,22-3,16 (2H, m), 2,99-2,95 (2H, m), 2,852,78 (3H, m), 2,54-2,47 (1H, m), 1,35 (9H, s) MS: 466 (M-Boc) + Ejemplo 63: (3R,6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 63) NMR (CDCl3): 5 7,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,78
(1H, d, J=8,8 Hz), 5,90 (1H, d, J=6,3 Hz), 5,49 (1H, q, J=7,4 Hz), 3,78 (3H, s), 3,40-3,33 (1H, m), 3,29 (1H, d, J=11,7 Hz), 3,22 (1H, dd, J=14,2, 3,7 Hz), 3,06 (1H, dd, J=11,7, 6,9 Hz), 2,38 (1H, dd, J=14,2, 9,4 Hz), 1,65 (3H, d, J=7,4 Hz) MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 64: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,8-diazaspiro[2,6]nonan-5,9-diona (compuesto 64) NMR (CDCl3): 5 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,04 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,64 (1H, br), 4,09-4,00 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,25-3,20 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=14,2, 4,7 Hz), 2,432,32 (2H, m), 1,66-1,55 (1H, m), 1,42-1,35 (1H, m), 1,15-1,09 (1H,m)
MS: 483 (M+H)+ Ejemplo 65: 4-[(6-cloro-3-piridil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 65) NMR (CDCl3): 5 8,94 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,29 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,92 (1H, dt, J=8,9, 3,1 Hz),
6,81-6,75 (2H, m), 5,83 (1H, br), 4,97 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,55-3,45 (1H, m), 3,27 (1H, dt, J=13,3, 4,3 Hz), 3,19 (1H, dd, J=13,3, 1,5 Hz), 3,10 (1H, dd, J=14,0, 5,1 Hz), 2,57 (1H, dd, J=14,0, 8,7 Hz) MS: 442 (M+H)+
Ejemplo 66: 4-[(5-cloro-2-tienil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 66) NMR (CDCl3): 5 7,69 (1H, d, J=4,1 Hz), 6,98-6,87 (2H, m), 6,86-6,72 (2H, m), 5,80-5,73 (1H, br), 4,91 (1H, d, J=17,7
Hz), 4,37 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,51-3,40 (1H, m), 3,28-3,19 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=14,0, 5,0 Hz), 2,63 (1H, dd, J=14,1, 8,8 Hz) MS: 447 (M+H)+ Ejemplo 67: 6-(4-cloro-5-fluoro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 67) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,89 (1H, d, J=9,0 Hz), 6,50 (1H, d, J=6,1 Hz), 5,71-5,64
(1H, br), 5,01 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,48-3,38 (1H, m), 3,27-3,03 (3H, m), 2,57 (1H, dd, J=14,1, 8,8 Hz) MS: 475 (M+H)+ Punto de fusión: 80-90ºC
Ejemplo 68: 4-[(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 68) NMR (CDCl3): 5 8,20 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=10,1 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,76-5,70 (1H, br), 5,12 (1H, d, J=17,9 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,9 Hz), 3,87 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,50-3,40 (1H, m), 3,28-3,09 (3H, m), 2,52 (1H, dd, J=14,2, 9,3 Hz)
MS: 505 (M+H)+ Ejemplo 69: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(2,5-dimetoxifenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 69) NMR (CDCl3): 5 7,62 (1H, d, J=3,1 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,14 (1H, dd, J=9,1, 3,1 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,7
Hz), 6,93 (1H, d, J=9,1 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,72-5,68 (1H, br), 5,18 (1H, d, J=18,1 Hz), 4,42 (1H, d, J=18,1 Hz), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,51-3,40 (1H, m), 3,22-3,17 (2H, m), 3,12 (1H, dd, J=14,2, 4,4 Hz), 2,50 (1H, dd, J=14,2, 9,5 Hz)
MS: 483 (M+H)+ Ejemplo 70: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(2-metoxi-5-metilfenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 70) NMR (CDCl3): 5 7,93 (1H, d, J=2,0 Hz), 3,39 (1H dd, J=8,5, 2,0 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=2,6 Hz),
6,89 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,78-5,71 (1H, br), 5,19 (1H, d, J=18,1 Hz), 4,41 (1H, d, J=18,1 Hz), 3,84 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,52-3,39 (1H, m), 3,20-3,07 (3H, m), 2,49 (1H, dd, J=14,2, 9,4 Hz), 2,38 (3H, s) MS: 467 (M+H)+
Ejemplo 71: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-{[2-metoxi-5-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 71) NMR (CDCl3): 5 8,41 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,86 (1H, dd, J=8,7, 2,0 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,78-5,71 (1H, br), 5,16 (1H, d, J=18,0 Hz), 4,44 (1H, d, J=18,0 Hz), 3,95 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,50-3,40 (1H, m), 3,28-3,08 (3H, m), 2,52 (1H, dd, J=14,2, 9,4 Hz)
MS: 521 (M+H)+ Ejemplo 72: 6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4-{[4-(trifluorometil)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 72) NMR (CDCl3): 5 8,16 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,92 (1H, dt, J=8,8, 3,1 Hz), 6,80-6,75 (2H, m), 5,66 (1H,
br), 5,02 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,43 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,53-3,45 (1H, m), 3,26 (1H, dt, J=13,3, 4,3 Hz), 3,18 (1H, dd, J=13,3, 1,6 Hz), 3,11 (1H, dd, J=14,0, 4,9 Hz), 2,57 (1H, dd, J=14,0, 8,7 Hz) MS: 475 (M+H)+
Ejemplo 73: 6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4-[(4-metilfenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 73) NMR (CDCl3): 5 7,91 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,34 (2H, d, J=8,3 Hz), 6,96-6,88 (1H, m), 6,79-6,74 (2H, m), 5,71-5,65 (1H, br), 5,04 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,79 (3H, s), 3,52-3,44 (1H, m), 3,28-3,10 (3H, m), 2,53 (1H, dd, J=14,0, 9,0 Hz), 2,45 (3H, s)
MS: 421 (M+H)+ Ejemplo 74: 4-[(4-aminofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 74)
NMR (CDCl3): 5 7,80 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,96-6,87 (1H, m), 6,83-6,72 (2H, m), 6,68 (2H, d, J=8,7 Hz), 5,73-5,69 (1H, br), 5,02 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,37 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,26 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,50-3,37 (1H, m), 3,20-3,07 (3H, m), 2,54 (1H, dd, J=14,1, 9,1 Hz)
MS: 422 (M+H)+ Ejemplo 75: 4-[(4-bromofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 75) NMR (CDCl3): 5 7,89 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,69 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,98-6,88 (1H, m), 6,82-6,76 (2H, m), 5,81-5,76 (1H, br),
5,00 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,41 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,79 (3H, s), 3,54-3,39 (1H, m), 3,30-3,05 (3H, m), 2,55 (1H, dd, J=14,1, 8,9 Hz) MS: 485 (M+H)+
Ejemplo 76: 6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4-[(4-fluorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 76) NMR (CDCl3): 5 8,06 (2H, dd, J=8,8, 4,9 Hz), 7,22 (2H, t, J=8,8 Hz), 6,97-6,89 (1H, m), 6,80-6,73 (2H, m), 5,78-5,72 (1H, br), 5,01 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,41 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,53-3,43 (1H, m), 3,29-3,23 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 2,56 (1H, dd, J=14,0, 8,8 Hz)
MS: 425 (M+H)+ Ejemplo 77: 6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-4-[(4-metoxifenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 77) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,00 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,94-6,86 (1H, m), 6,80-6,72 (2H, m), 5,75-5,70 (1H, br),
5,03 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,89 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,52-3,40 (1H, m), 3,26-3,17 (1H, m), 3,173,08 (2H, m), 2,54 (1H, dd, J=14,1, 8,9 Hz) MS: 437 (M+H)+
Ejemplo 78: metil 3-{[6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}propanoato (compuesto 78) NMR (CDCl3): 5 6,99-6,87 (2H, m), 6,84-6,79 (1H, m), 5,80-5,74 (1H, br), 4,78 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,31 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,91 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,73 (3H, s), 3,59-3,48 (1H, m), 3,42-3,19 (3H, m), 3,84 (2H, dt, J=7,3, 1,8 Hz), 2,67 (1H, dd, J=14,1, 8,7 Hz)
MS: 417 (M+H)+ Ejemplo 79: 6-(2-clorobencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 79) NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,36 (1H, dd, J=5,8, 2,4 Hz), 7,25-7,16 (3H, m), 5,97 (1H,
br), 4,99 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,41 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,57-3,48 (1H, m), 3,34-3,18 (3H, m), 2,72 (1H, dd, J=14,2, 8,2 Hz) MS: 427 (M+H)+ Ejemplo 80: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(3,5-diclorobencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 80) NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,25 (1H, d, J=1,7 Hz), 7,02 (2H, d, J=1,7 Hz), 5,81 (1H,
br), 5,02 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,38-3,13 (4H, m), 2,5 (1H, dd, J=14,4, 7,8 Hz) MS: 461 (M+H)+ Ejemplo 81: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2,5-dimetoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 81) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,78-6,71 (2H, m), 6,62 (1H, d, J=2,7 Hz), 5,61-5,57 (1H,
br), 4,99 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,41 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,50-3,40 (1H, m), 3,28-3,19 (1H, m), 3,16-3,07 (2H, m), 2,55 (1H, dd, J=14,1, 9,3 Hz) MS: 453 (M+H)+
Ejemplo 82: 6-(1,3-benzodioxol-5-ilmetil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 82) NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,73 (1H d, J=7,8 Hz), 6,60 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,56 (1H, dd, J=7,8, 1,4 Hz), 5,95 (2H, s), 5,70-5,63 (1H, br), 4,99 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,43 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,33-3,19 (2H, m), 3,18-3,08 (2H, m), 2,48 (1H, dd, J=14,4, 8,5 Hz)
MS: 437 (M+H)+ Ejemplo 83: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2-fluoro-5-metoxibencil)-1, 4-diazepan-2, 5-diona (compuesto 83)
NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,95 (1H, t, J=9,2 Hz), 6,78-6,70 (1H, m), 6,68-6,61 (1H, m), 5,81-5,76 (1H, br), 4,99 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,76 (3H, s), 3,50-3,33 (1H, m), 3,32-3,11 (3H, m), 2,63 (1H, dd, J=14,4, 8,9 Hz)
MS: 441 (M+H)+
Ejemplo 84: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(4-clorofenil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 84)
NMR (DMSO-d6): 5 11,08 (1H, s), 7,75 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,39 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,78 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,63 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,003,90 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,23 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,08-2,99 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,4, 9,0 Hz)
MS: 436 (M+H)+
Ejemplo 85: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 85)
NMR (CDCl3): 5 9,43 (1H, brd, J=7,0 Hz), 7,39-7,30 (4H, m), 7,29-7,25 (1H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 7,12 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,81 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 6,80 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 5,77 (0,5H, br), 5,73 (0,5H, br), 5,41 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 5,38 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 5,10-4,99 (1H, m), 4,12 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 4,08 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 3,83 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,73-3,62 (1H, m), 3,35-3,28 (2H, m), 3,08 (1H, dd, J=14,0, 5,1 Hz), 2,64-2,56 (1H, m), 1,55 (1,5H, d, J=7,0 Hz), 1,54 (1,5H, d, J=7,0 Hz)
MS: 430 (M+H)+
Ejemplo 86: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-[(lS)-1-feniletil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 86)
NMR (CDCl3): 5 9,44 (1H, brd, J=6,7 Hz), 7,37-7,17 (6H, m), 7,12 (1H, d, J=2,3 Hz), 6,81 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz), 5,80 (1H, brd, J=15,3 Hz), 5,42 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 5,39 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 5,10-4,98 (1H, m), 4,13 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 4,08 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,72-3,62 (1H, m), 3,33-3,25 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=14,0, 5,2 Hz), 2,63-2,53 (1H, m), 1,60-1,48 (3H, m)
MS: 430 (M+H)+
Ejemplo 87: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(5-cloro-2-piridil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 87)
NMR (DMSO-d6): 5 11,64 (1H, s), 8,37 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,95 (1H, dd, J=8,9, 2,3 Hz), 7,75 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,81 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,63 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,02-3,91 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,24 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,07-2,94 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,0, 8,6 Hz)
MS: 437 (M+H)+
Ejemplo 88: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-inetil-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-feniletil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 88)
NMR (DMSO-d6): 5 9,39 (0,5H, d, 6,8 Hz), 9,37 (0,5H, d, 6,4 Hz), 7,35-7,29 (5H, m), 7,28-7,24 (2H, m), 7,00-6,97 (1H, m), 4,91-4,84 (2H, m), 4,58 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,55 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,02-3,98 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,17-3,09 (1H, m), 2,98 (1H, dd, 15,0, 5,1 Hz), 2,72 (1,5H, s), 2,68 (1,5H, s), 2,67-2,58 (2H, m), 1,42 (3H, d, 7,0 Hz)
MS: 444 (M+H)+
Ejemplo 89: N-bencil-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N,4-dimetil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 89)
NMR (DMSO-d6): 5 7,40-7,20(7H, m), 6,98 (1H, d, 8,9 Hz), 4,81-4,12 (3H, m), 4,01-3,85 (1H, m), 3,84-3,65 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,45-3,10 (4H, m), 3,05-2,88 (1H, m), 2,84-2,55 (5H, m)
MS: 444 (M+H)+
Ejemplo de referencia 134: 4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S134)
Al compuesto 22 (753 mg) en solución de tetrahidrofurano (25 ml) se agregó platino sobre carbono al 5% (catalizador envenenado con azufre) (150 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 15 horas. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3 a 1/2) para obtener el compuesto del título (559 mg).
Ejemplo 90: 4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 90)
Al compuesto S134 (438 mg) en solución de cloroformo (5 ml) se agregó una solución 4M de cloruro de hidrógeno/1,4dioxano (0,96 ml) a temperatura ambiente y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (259 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 7,85-7,80 (1H, br), 7,44 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,40 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,28-7,23 (2H, m), 7,00-6,94 (2H, m), 4,86 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,76 (3H, s), 3,72-3,65 (1H, m), 3,02-2,98 (2H, br), 2,85 (1H, dd, J=14,2, 4,2 Hz), 2,55-2,45 (1H, m)
MS: 472 (M+H)+
Punto de fusión: 120-122ºC
Ejemplo de referencia 135: {[(2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenil]amino}etil acetato (compuesto S135)
Al compuesto S23 (123 g) en solución de cloruro de metileno (400 ml) se agregaron clorhidrato de éster metílico de glicina (51 g), 1-hidroxibenzotriazol (49 g), trietilamina (53 ml) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (76 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se diluyó con agua destilada, luego el precipitado se eliminó por filtración y el filtrado se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (131,5 g).
Ejemplo de referencia 136: {[(2E)-2-(aminometil)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-propenil]amino}etil acetato clorhidrato (compuesto S136)
Una solución mezclada del compuesto S135 (131,5 g) y una solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (350 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La solución de la reacción se diluyó con dietiléter, luego el precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (109,3 g).
Ejemplo de referencia 137: [((2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{[(2,4,6-trimetoxibencil)amino]metil}-2-propenil)amino]etil acetato clorhidrato (compuesto S137)
Al compuesto S136 (55,8 g) en solución de tetrahidrofurano (800 ml) se agregó 2,4,6-trimetoxibenzaldehído (30,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó triacetoxi borohidruro de sodio (50 g) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción, luego se eliminó el tetrahidrofurano por destilación al vacío. La capa acuosa remanente se basificó mediante una solución acuosa de hidróxido de sodio, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se eliminó parcialmente por destilación al vacío. Una solución 4M de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo se agregó a la solución remanente y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (75,7 g).
NMR (DMSO-d6): 5 9,12 (1H, br), 8,58 (1H, br), 7,59 (1H, s), 7,48 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,32 (1H, s), 7,13 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,23 (2H, s), 4,13 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,96 (2H, d, J=5,7 Hz), 3,84-3,70 (16H, m), 1,21 (3H, t, J=7,1 Hz)
Ejemplo de referencia 138: ácido [((2E)-3-(5-cloro-2-metoxifenil)-2-{[(2,4,6-trimetoxibencil)amino]metil}-2propenil)amino]acético clorhidrato (compuesto S138)
Al compuesto S137 (148,5 g) en solución de metanol (300 ml) se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (300 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se neutralizó mediante ácido clorhídrico 6M (100 ml), luego el metanol se eliminó por destilación al vacío. Se agregaron núcleos de cristal a la solución remanente y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 30 minutos. El precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título como un producto bruto (143,1 g).
Ejemplo de referencia 139: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S139)
Una solución del compuesto S138 (53 g) y 1-hidroxibenzotriazol (14 g) en N,N-dimetilformamida (1000 ml) se agregó por goteo a una solución de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (24 g) y trietilamina (17 ml) en N,Ndimetilformamida (500 ml) durante 2 horas. Después del goteo, el compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. Se agregaron acetato de etilo y ácido clorhídrico 1N al residuo y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El compuesto insoluble se recogió mediante filtración y se lavó con agua destilada y acetato de etilo. Se agregaron acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N al sólido obtenido y se agitó durante 30 minutos. El compuesto insoluble se recogió mediante filtración y se lavó con agua destilada y acetato de etilo. Una mezcla de disolventes de tetrahidrofurano/metanol=1/1 se agregó al sólido obtenido y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 30 minutos. La solución se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente, luego la solución mezclada se filtró mediante sellite y el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo para obtener el compuesto del título (22,1 g).
NMR (CDCl3): 5 7,6 (1H, s), 7,29-7,19 (1H, m), 6,76-6,69 (2H, m), 6,05 (1H, br), 5,75 (2H, s), 4,52 (2H, s), 4,23 (2H, s), 4,05 (2H, d, J=6,1 Hz), 3,80-3,74 (6H, m), 3,52 (6H, s)
Ejemplo de referencia 140: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S140A), (6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S140B) y (6R)-6-(5cloro-2-metoxibencil)-1-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S140C)
Al compuesto S139 (16,3 g) en solución de tetrahidrofurano (600 ml) se agregó platino sobre carbono al 2% (catalizador envenenado con azufre) (7,3 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 60 horas. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol=7/1/0,5) para obtener el compuesto del título (compuesto S140A) (13,1 g).
El compuesto S140A se separó utilizando CHIRALCEL OD-H (Daicel Chemical Industries) (fase de movimiento: acetonitrilo/ácido trifluoroacético = 100/0,1) para obtener el compuesto S140B y el compuesto S140C.
(Compuesto S140A)
NMR (CDCl3): 5 7,14 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,98 (2H, s), 5,94 (1H, br), 4,8 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,30-4,20 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,78-3,69 (4H, m), 3,63 (6H, s), 3,38 (1H, dd, J=15,4, 12,2 Hz), 3,11 (1H, dd, J=13,0, 3,2 Hz), 2,94 (1H, dd, J=15,4, 4,9 Hz), 2,5 (1H, dd, J=13,0, 10,7 Hz)
(Compuesto S140B)
NMR (CDCl3): 5 7,14 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,98 (2H, s), 5,94 (1H, br), 4,8 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,30-4,20 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,78-3,69 (4H, m), 3,63 (6H, s), 3,38 (1H, dd, J=15,4, 12,2 Hz), 3,11 (1H, dd, J=13,0, 3,2 Hz), 2,94 (1H dd, J=15,4, 4,9 Hz), 2,5 (1H, dd, J=13,0, 10,7 Hz)
(compuesto S140C)
NMR (CDCl3): 5 7,14 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,88 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,69 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,98 (2H, s), 5,94 (1H, br), 4,8 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,30-4,20 (2H, m), 3,83 (3H, s), 3,78-3,69 (4H, m), 3,63 (6H, s), 3,38 (1H, dd, J=15,4, 12,2 Hz), 3,11 (1H, dd, J=13,0, 3,2 Hz), 2,94 (1H dd, J=15,4, 4,9 Hz), 2,5 (1H, dd, J=13,0, 10,7 Hz)
Ejemplo de referencia 141A: 2-clorofenil 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-1carboxilato (compuesto S141A)
Al compuesto S140A (4,07 g) en solución de tetrahidrofurano (200 ml) se agregó una solución 1,59 M en hexano de nbutillitio (6 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó 2clorofenil clorocarbonato (1,4 ml) a la solución de la reacción a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. La solución de la reacción se diluyó con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y agua destilada y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada y agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol=1/2/0 a 3/3/1) para obtener el compuesto del título (4,21 g).
NMR (CDCl3): 5 7,44-7,40 (1H, m), 7,33-7,12 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,05 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,83 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,44 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,34 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,57-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=14,1, 3,8 Hz), 2,38 (1H, dd, J=14,1, 9,8 Hz)
Ejemplo de referencia 141B: (6S)-2-clorofenil 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan1-carboxilato (compuesto S141B)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 141A, es decir, el compuesto S140A, se utilizó el compuesto S140B para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 141A para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,44-7,40 (1H, m), 7,33-7,12 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,73 (1H d, J=8,8 Hz), 6,05 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,83 (1H d, J=13,7 Hz), 4,44 (1H d, J=17,6 Hz), 4,34 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,57-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=14,1, 3,8 Hz), 2,38 (1H, dd, J=14,1, 9,8 Hz)
Ejemplo de referencia 141C: (6R)-2-clorofenil 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan1-carboxilato (compuesto S141C)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 141A, es decir, el compuesto S140A, se utilizó el compuesto S140C para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 141A para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7. 44-7,40 (1H, m), 7,33-7,12 (4H, m), 6,93 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,05 (2H, s), 5,06 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,83 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,44 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,34 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,57-3,45 (1H, m), 3,29-3,14 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=14,1, 3,8 Hz), 2,38 (1H, dd, J=14,1, 9,8 Hz)
Ejemplo de referencia 142A: terc-butil 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto S142A) y terc-butil 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto S142B)
Al compuesto S141A (3 g) en solución de N,N-dimetilformamida (6 ml) se agregó 4-dimetilaminopiridina con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Posteriormente, se agregaron el compuesto S83 (2 g) y trietilamina (1,6 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 14 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3 a 1/2) para obtener el compuesto del título (compuesto S142A) (1,21 g) y el compuesto del título (compuesto S142B) (1,34 g).
(Compuesto S142A)
NMR (CDCl3): 5 9,49 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,89 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,06 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,82 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,76 (1H d, J=13,8 Hz), 4,31 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,19 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,69 (6H, s), 3,57-3,43 (1H, m), 3,1 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J=14,0, 9,6 Hz), 1,901,78 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz)
(Compuesto S142B)
NMR (CDCl3): 5 9,48 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,92-7,88 (2H, m), 7,43 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,36 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 6,92 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,75 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,99 (2H, s), 5,29 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,85 (1H, q, J=7,5 Hz), 4,76 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,257 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,252 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,60-3,48 (1H, m), 3,54 (6H, s), 3,1 (1H, dd, J=13,8, 4,8 Hz), 3,00-2,94 (2H, m), 2,4 (1H, dd, J=13,8, 9,2 Hz), 1,94-1,76 (2H, m), 1,6 (9H, s), 0,9 (3H, t, J=7,5 Hz)
Ejemplo de referencia 142B: terc-butil 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto S142A)
Al compuesto S142B (400 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (3 ml) se agregó 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undeca-7eno y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó sucesivamente solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1 a 2/3) para obtener el compuesto del título (163 mg) y, como material de partida recuperado, el compuesto S142B (200 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,49 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,89 (1H, s), 7,85 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,35 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,89 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,73 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,06 (2H, s), 5,28 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,82 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,76 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,31 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,19 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,82 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,69 (6H, s), 3,57-3,43 (1H, m), 3,1 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J=14,0, 9,6 Hz), 1,901,78 (2H, m), 1,57 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo 91: ácido 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 91)
Al compuesto S142A (1,92 g) se agregó solución 1M de cloruro de hidrógeno/ácido acético (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo sucesivamente se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =8/8/1/0,08), cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo/metanol/ácido acético =5/5/1/0,1) y cromatografía en columna con florisil (acetato de etilo/isopropanol, isopropanol: 0 a 20%). Se agregó hexano al producto purificado obtenido en solución de acetato de etilo, luego el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,5 g).
NMR (DMSO-d6): 5 13,01 (1H, br), 9,48 (1H d, J=7,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,46(1H t, J=7,7 Hz), 7,33 (1H d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,79-4,69 (2H, m), 4,49 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,91-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,16 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,3, 9,3 Hz), 1,89-1,74 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 488 (M+H)+
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, se utilizaron los derivados de amina de la Tabla VII a la Tabla IX para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener los compuestos del título de los Ejemplos 92 a 149. Nótese que los derivados de amina que se muestran de la Tabla VII a la Tabla IX son compuestos que se muestran en los ejemplos de referencia y también compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos como derivados de los compuestos comercialmente disponibles mediante métodos conocidos.
Tabla VII
Ej. no.
Derivado de amina utilizado como material Ej. no. Derivado de amina utilizado como material
Ej. 92
Ej. 102
Ej. 93
Ej. 103
Ej. 94
Ej. 104
Ej. 95
Ej. 105
Ej. 96
Ej. 106
Ej. 97
Ej. 107
Ej. 98
Ej. 108
Ej. 99
Ej. 109
Ej. 100
Ej. 110
Tabla VIII
Tabla IX 5
Ej. no.
Derivado de amina utilizado como material Ej. no. Derivado de amina utilizado como material
Ej. 101
Ej. 111
Ej. no.
Derivado de amina utilizado como material Ej. no. Derivado de amina utilizado como material
Ej. 112
Ej. 122 Compuesto S109
Ej. 113
Compuesto S86 Ej. 123 Compuesto S109
Ej. 114
Compuesto S86 Ej. 124 Compuesto S84
Ej. 115
Ej. 125 Compuesto S83
Ej. 116
Ej. 126 Compuesto S84
Ej. 117
Ej. 127 Compuesto S112
Ej. 118
Compuesto S87 Ej. 128 Compuesto S113
Ej. 119
Ej. 129 Compuesto S113
Ej. 120
Compuesto S74 Ej. 130 Compuesto S78
Ej. 121
Compuesto S87 Ej. 131 Compuesto S90
Ej. no.
Derivado de amina utilizado como material Ej. no. Derivado de amina utilizado como material
Ej. 132
Compuesto S90 Ej. 142 Compuesto S114
Ej. 133
Compuesto S91 Ej. 143 Compuesto S114
Ej. no.
Derivado de amina utilizado como material Ej. no. Derivado de amina utilizado como material
Ej. 134
Compuesto S91 Ej. 144 Compuesto S80
Ej. 135
Compuesto S110 Ej. 145 Compuesto S80
Ej. 136
Compuesto S111 Ej. 146 Compuesto S81
Ej. 137
Compuesto S92 Ej. 147 Compuesto S81
Ej. 138
Compuesto S93 Ej. 148 Compuesto S85
Ej. 139
Compuesto S79 Ej. 149 Compuesto S78
Ej. 140
Compuesto S77
Ej. 141
Compuesto S77

Ejemplo 92: ácido (2S)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)-3-fenilpropanoico (compuesto 92)
NMR (DMSO-d6): 5 13,04 (1H, br), 9,31 (0,5H, d, 7,7 Hz), 9,27 (0,5H, d, 6,8 Hz), 7,67 (1H, br), 7,34-7,20 (5H, m), 7,197,10 (2H, m), 6,99 (1H, d, 8,8 Hz), 4,76 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,75 (0,5H, d, 17,4 Hz), 4,59-4,49 (2H, m), 3,90-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,19-2,99 (4H, m), 2,98-2,85 (1H, m), 2,68-2,55 (1H, m)
MS: 474 (M+H)+
Ejemplo 93: ácido (2S)-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)(fenil)acético (compuesto 93)
NMR (DMSO-d6): 5 13,25 (1H, br), 9,96 (0,5H, d, 6,3 Hz), 9,88 (0,5H, d, 6,3 Hz), 7,69 (0,5H, br), 7,65 (0,5H, br), 7,457,30 (6H, m), 7,26 (1H, d, 8,8 Hz), 6,99 (1H, d, 8,8 Hz), 5,29 (1H, d, 6,3 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,74 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,54 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,50 (0,5H, d, 17,2 Hz), 3,95-3,85 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,19-2,90 (3H, m), 2,69-2,59 (1H, m)
MS: 460 (M+H)+
Ejemplo 94: N-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-3-fenil-�-alanina (compuesto 94)
NMR (DMSO-d6): 5 12,54-12,00 (1H, br), 9,71 (0,5H, d, 8,1 Hz), 9,66 (0,5H, d, 8,1 Hz), 7,69-7,60 (1H, m), 7,40-7,18(7H, m), 6,99 (1H, d, 8,7 Hz), 5,22-5,13 (1H, m), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,75 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,52 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,48 (0,5H, d, 17,1 Hz), 3,93-3,82 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,15-3,07 (1H, m), 3,05-2,92 (2H, m), 2,91-2,75 (2H, m), 2,69-2,58 (1H, m)
MS: 474 (M+H)+
Ejemplo 95: N-benzhidril-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 95)
NMR (CDCl3): 5 9,93 (1H, d, 7,9 Hz), 7,40-7,15(10H, m), 7,22 (1H, dd, 8,8, 2,5 Hz), 7,12 (1H, d, 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, 8,8 Hz), 6,20 (1H, d, 7,9 Hz), 5,70 (1H, br), 5,42 (1H, d, 17,6 Hz), 4,13 (1H, d, 17,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,78-3,64 (1H, m), 3,38-3,25 (2H, m), 3,19 (1H, dd, 13,9, 5,1 Hz), 2,60 (1H, dd, 13,9, 8,5 Hz)
MS: 492 (M+H)+
Ejemplo 96: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-(1-fenilpropil)-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 96)
NMR (CDCl3): 5 9,49 (1H, brd, 7,7 Hz), 7,39-7,21 (6H, m), 7,13 (1H, d, 2,5 Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,8 Hz), 5,64 (0,5H, br), 5,60 (0,5H, br), 5,40 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,38 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,85-4,76 (1H, m), 4,12 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,07 (0,5H, d, 17,6 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,72-3,62 (1H, m), 3,35-3,27 (2H, m), 3,19 (1H, dd, 13,9, 5,2 Hz), 2,65-2,59 (1H, m), 1,95-1,79 (2H, m), 0,95-0,86 (3H, m)
MS: 444 (M+H)+ Ejemplo 97: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-[1-(1-naftil)etil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 97)
NMR (CDCl3): 5 9,54 (0,5H, d, 6,9 Hz), 9,52 (0,5H, d, 6,3 Hz), 8,14 (1H, d, 8,4 Hz), 7,87 (1H, d, 8,0 Hz), 7,79 (1H, t, 7,8 Hz), 7,59-7,45 (4H, m), 7,25-7,19 (1H, m), 7,10 (1H, s), 6,81 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,79 (0,5H, d, 8,8 Hz), 5,95-5,84 (1H, m), 5,68 (0,5H, br), 5,62 (0,5H, br), 5,46 (0,5H, d, 17,7 Hz), 5,42 (0,5H, d, 17,7 Hz), 4,15 (0,5H, d, 17,7 Hz), 4,10 (0,5H, d, 17,7 Hz), 3,83 (1,5H, s), 3,81 (1,5H, s), 3,73-3,65 (1H, m), 3,35-3,30 (1H, m), 3,29-3,24 (1H, m), 3,16 (1H, dd, 13,9, 5,0 Hz), 2,62-2,55 (1H, m), 1,70 (3H, d, 6,8 Hz)
MS: 480 (M+H)+
Ejemplo 98: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(1,2-difeniletil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 98)
NMR (CDCl3): 5 9,63-9,56 (1H, m), 7,35-7,12 (11H, m), 7,09-7,07 (1H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,70-5,65 (1H, m), 5,33 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,32 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,19-5,11 (1H, m), 4,05 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,04 (0,5H, d, 17,6 Hz), 3,83 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,70-3,60 (1H, m), 3,33-3,25 (2H, m), 3,22-3,05 (3H, m), 2,65-2,55 (1H, m)
MS: 506 (M+H)+
Ejemplo 99: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(2-metoxifenil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 99)
NMR (DMSO-d6): 5 11,55 (1H, s), 8,12 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,71 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,36 (1H d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,08-7,04 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,98-6,92 (1H, m), 4,90 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,60 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,00-3,91 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,80 (3H, s), 3,19 (1H, t, J=12,8 Hz), 3,07-2,99 (2H, m), 2,69 (1H, dd, J=14,3, 9,1 Hz)
MS: 432 (M+H)+
Ejemplo 100: ácido (2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propanoico (compuesto 100)
NMR (CDCl3): 5 9,45-9,40 (1H, m), 7,23-7,19 (1H, m), 7,15 (0,5H, d, 2,3 Hz), 7,12 (0,5H, d, 2,4 Hz), 6,99 (0,5H, br), 6,81 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,57 (0,5H, br), 5,32 (0,5H, d, 17,3 Hz), 5,29 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,55-4,45 (1H, m), 4,17 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,15 (0,5H, d, 17,3 Hz), 3,84 (3H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,40-3,30 (2H, m), 3,25-3,15 (1H, m), 2,68-2,57 (1H, m), 1,52 (1,5H, d, 7,2 Hz), 1,49 (1,5H, d, 7,3 Hz)
MS: 398 (M+H)+
Ejemplo 101: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-[(1S)-2-hidroxi-1-feniletil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 101)
NMR (CDCl3): 5 9,75(0,5H,d, 7,5 Hz), 9,73 (0,5H, d, 7,5 Hz), 7,42-7,30 (5H, m), 7,22 (1H, dd, 8,7, 2,5 Hz), 7,15 (1H, d, 2,5 Hz), 6,82 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,73 (0,5H, br), 5,69 (0,5H, br), 5,38 (1H, d, 17,7 Hz), 5,29-5,21 (1H, m), 4,43-4,28 (2H, m), 4,14 (0,5H, d, 17,7 Hz), 4,10 (0,5H, d, 17,7 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,74-3,67 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m), 3,20 (1H, dd, 13,9, 5,1 Hz), 2,69-2,60 (1H, m)
MS: 446 (M+H)+
Ejemplo 102: N-bencil-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-metil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 102)
NMR (CDCl3): 5 7,42-7,25 (5H, m), 7,20 (1H, dd, 8,7, 2,5 Hz), 7,13 (1H, m), 6,80 (1H, d, 8,7 Hz), 5,85-5,75 (1H, m), 4,80-4,19 (4H, m), 3,84 (3H, s), 3,49-3,38 (1H, m), 3,37-3,20 (2H, m), 3,05-2,79 (4H, m), 2,70-2,55 (1H,m)
MS: 430 (M+H)+
Ejemplo 103: N-bencil-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 103)
NMR (CDCl3): 5 9,37 (1H, br), 7,39-7,29 (5H, m), 7,21 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 7,11 (1H, d, 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, 8,7 Hz), 5,76 (1H, br), 5,45 (1H, d, 17,5 Hz), 4,51 (2H, d, 5,5 Hz), 4,14 (1H, d, 17,5 Hz), 3,83 (3H, s), 3,75-3,68 (1H, m), 3,36-3,31 (2H, m), 3,16 (1H, dd, 13,9, 5,4 Hz), 2,58 (1H, dd, 13,9, 8,2 Hz)
MS: 416 (M+H)+
Ejemplo 104: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-(2-feniletil)-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 104)
NMR (CDCl3): 5 9,06 (1H, br), 7,36-7,21 (6H, m), 7,13 (1H, d, 2,6 Hz), 6,80 (1H, d, 8,7 Hz), 5,72 (1H, br), 5,41 (1H, d, 17,4 Hz), 4,10 (1H, d, 17,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,64-3,52 (2H, m), 3,38-3,27 (2H, m), 3,14 (1H, dd, 13,9, 5,7 Hz), 2,88 (2H, t, 7,3 Hz), 2,59 (1H, d, 13,9, 7,9 Hz)
MS: 430 (M+H)+ Ejemplo 105: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-[(1R)-1-ciclohexiletil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 105)
NMR (CDCl3): 5 8,98 (1H, d, 8,2 Hz), 7,21 (1H, dd, 8,8, 2,6 Hz), 7,13 (0,5H, d, 2,6 Hz), 7,12 (0,5H, d, 2,6 Hz), 6,81 (1H, d, 8,8 Hz), 5,74 (1H, br), 5,43 (1H, d, 17,6 Hz), 5,11 (1H, d, 17,6 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,82-3,75 (1H, m), 3,72-3,64 (1H, m), 3,35-3,30 (2H, m), 3,22-3,17 (1H, m), 2,60 (1H, dd, 14,0, 8,5 Hz), 1,81-1,65 (5H, m), 1,48-0,85 (6H, m), 1,15 (1,5H, d, 5,7 Hz), 1,13 (1,5H, d, 5,6 Hz)
MS: 436 (M+H)+
Ejemplo 106: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(1-etilpropil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 106)
NMR (CDCl3): 5 8,86 (1H, d, 8,1 Hz), 7,21 (1H, dd, 8,8, 2,5 Hz), 7,12 (1H, d, 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, 8,8 Hz), 5,81 (1H, brs), 5,42 (1H, d, 17,5 Hz), 4,12 (1H, d, 17,5 Hz), 3,84 (3H, s), 3,78-3,65 (2H, m), 3,34-3,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, 14,0, 5,2 Hz), 2,61 (1H, dd, 14,0, 8,5 Hz), 1,65-1,43 (4H, m), 0,96-0,89 (6H, m)
MS: 396 (M+H)+
Ejemplo 107: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-[(1R)-1-(4-fluorofenil)etil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 107)
NMR (CDCl3): 5 9,42-9,38 (1H, m), 7,35-7,28 (2H, m), 7,22 (1H, dd, 8,7, 2,2 Hz), 7,12 (0,5H, d, 2,2 Hz), 7,11 (0,5H, d, 2,2 Hz), 7,07-7,00 (2H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,80-5,73 (1H, m), 5,39 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,37 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,05-4,99 (1H, m), 4,12 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,08 (0,5H, d, 17,6 Hz), 3,83 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,72-3,65 (1H, m), 3,35-3,29 (2H, m), 3,17 (1H, dd, 14,0, 5,2 Hz), 2,65-2,58 (1H, m), 1,529 (1,5H, d, 7,0 Hz), 1,524 (1,5H, d, 6,9 Hz)
MS: 448 (M+H)+
Ejemplo 108: ácido 4-[({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)metil]benzoico (compuesto 108)
NMR (DMSO-d6): 5 13,15-12,53 (1H, br), 9,41 (1H, t, 5,9 Hz), 7,89 (2H, d, 8,2 Hz), 7,68 (1H, d, 3,7 Hz), 7,38 (2H, d, 8,2 Hz), 7,32 (1H, d, 2,7 Hz), 7,25 (1H, dd, 8,8, 2,7 Hz), 6,99 (1H, d, 8,8 Hz), 4,78 (1H, d, 17,2 Hz), 4,53 (1H, d, 17,2 Hz), 4,46 (1H, d, 5,9 Hz), 4,45 (1H, d, 5,9 Hz), 3,91-3,82 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,14 (1H, t, 12,6 Hz), 3,08-2,95 (2H, m), 2,62 (1H, dd, 14,3, 8,6 Hz)
MS: 460 (M+H)+
Ejemplo 109: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-(1-fenilbutil)-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 109)
NMR (CDCl3): 5 9,48 (1H, brd, 7,5 Hz), 7,39-7,20 (6H, m), 7,13 (1H, d, 2,6 Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,8 Hz), 5,76 (0,5H, br), 5,71 (0,5H, br), 5,39 (0,5H, d, 17,5 Hz), 5,37 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,93-4,84 (1H, m), 4,11 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,06 (0,5H, d, 17,5 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,72-3,62 (1H, m), 3,38-3,28 (2H, m), 3,19 (1H, dd, 14,0, 5,2 Hz), 2,66-2,59 (1H, m), 1,91-1,71 (2H, m), 1,45-1,23 (2H, m), 0,98-0,87 (3H, m)
MS: 458 (M+H)+
Ejemplo 110: ácido 4-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)-4-fenilbutanoico (compuesto 110)
NMR (DMSO-d6): 5 12,29-12,00 (1H, br), 9,39 (0,5H, d, 7,7 Hz), 9,38 (0,5H, d, 6,4 Hz), 7,70-7,61 (1H, m), 7,50-7,20(7H, m), 6,99 (1H, d, 8,9 Hz), 4,85-4,77 (1H, m), 4,72 (1H, d, 17,2 Hz), 4,51 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,47 (0,5H, d, 17,2 Hz), 3,903,80 (1H, m), 3,78 (1,5H, s), 3,77 (1,5H, s), 3,22-3,08 (1H, m), 3,04-2,92 (2H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 2,25-1,90 (4H, m)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 111: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(2-metil-1-fenilpropil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 111)
NMR (CDCl3): 5 9,64 (1H, d, 8,1 Hz), 7,38-7,21 (6H, m), 7,15 (1H, s), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,8 Hz), 5,71 (0,5H, br), 5,65 (0,5H, br), 5,40 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,37 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,75-4,65 (1H, m), 4,12 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,06 (0,5H, d, 17,6 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,38-3,29 (2H, m), 3,26-3,20 (1H, m), 2,63 (1H, dd, 13,9, 8,4 Hz), 2,12-2,02 (1H, m), 0,90-0,87 (6H, m)
MS: 458 (M+H)+
Ejemplo 112: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(3-metil-1-fenilbutil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 112)
NMR (CDCl3): 5 9,45-9,92 (1H, m), 7,39-7,20 (6H, m), 7,13 (1H, d, 2,5 Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,74 (0,5H, br), 5,69 (0,5H, br), 5,38 (0,5H, d, 17,5 Hz), 5,36 (0,5H, d, 17,5 Hz), 5,00-4,89 (1H, m), 4,11 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,05 (0,5H, d, 17,5 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,72-3,62 (1H, m), 3,38-3,27 (2H, m), 3,18 (1H, dd, 14,0, 5,1 Hz), 2,60 (1H, dd, 14,0, 8,5 Hz), 1,82-1,73 (1H, m), 1,69-1,49 (2H, m), 0,99-0,85 (6H, m)
MS: 472 (M+H)+
Ejemplo 113: ácido rel-(1R,6R)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 113)
NMR (DMSO-d6): 5 12,73 (1H, br), 9,48 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,41 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,32 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,79-4,70 (2H, m), 4,48 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,91-3,81 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=12,7 Hz), 3,05-2,93 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 9,1 Hz), 1,85-1,73 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 114: ácido rel-(1R,6S)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 114)
NMR (DMSO-d6): 5 12,71 (1H, br), 9,43 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,88 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,63 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,4 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,79-4,69 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,90-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,11 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,00-2,91 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J=14,4, 9,0 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 0,81 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 115: N-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}-2-metilalanina (compuesto 115)
NMR (CDCl3): 5 9,43 (1H, s), 7,19 (1H, dd, 8,7, 2,5 Hz), 7,11 (1H, d, 2,5 Hz), 6,79 (1H, d, 8,7 Hz), 6,65 (1H, s), 5,26 (1H, d, 17,7 Hz), 4,13 (1H, d, 17,7 Hz), 3,82 (3H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,36-3,29 (2H, m), 3,17 (1H, dd, 13,9, 5,0 Hz), 2,56 (1H, dd, 13,9, 8,4 Hz), 1,56 (6H, s)
MS: 412 (M+H)+
Ejemplo 116: ácido (3S)-4-anilino-3-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)-4oxobutanoico (compuesto 116)
NMR (DMSO-d6): 5 12,28-12,20 (1H, m), 10,10 (1H, s), 9,62-9,50 (1H, m), 8,20-8,15 (1H, m), 7,53 (2H, d, 8,2 Hz), 7,326,89 (6H, m), 4,85-4,69 (1H, m), 4,59-4,45 (1H, m), 4,40-4,35 (1H, m), 3,93-3,89 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,40-2,60 (6H, m)
MS: 517 (M+H)+
Ejemplo 117: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-[(3S)-2,5-dioxo-1-fenilpirrolidinil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 117)
NMR (DMSO-d6): 5 9,55-9,51 (1H, m), 7,70 (1H, br), 7,50-7,44 (2H, m), 7,41-7,35 (1H, m), 7,327 (0,5H, s), 7,321 (0,5H, s), 7,25-7,19 (3H, m), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,98-4,85 (1H, m), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,75 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,54 (1H, d, 17,1 Hz), 3,96-3,85 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,20-3,00 (3H, m), 2,96 (1H, dd, 14,4, 5,6 Hz), 2,78-2,70 (1H, m), 2,59 (1H, dd, 14,4, 6,0 Hz)
MS: 499 (M+H)+
Ejemplo 118: ácido rel-(1R,6R)-3-[1-({[6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 118)
NMR (DMSO-d6): 5 12,84 (1H, br), 9,45 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,83 (1H, s), 7,79 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,65 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,53 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,43 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,12 (1H, dd, J=9,4, 3,0 Hz), 7,04-6,92 (2H, m), 4,75-4,65 (2H, m), 4,46 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,90-3,79 (1H, m), 3,74 (3H, s), 3,10 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,03-2,91 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=14,5, 9,1 Hz), 1,85-1,70 (2H, m), 0,81 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 472 (M+H)+
Ejemplo 119: ácido (2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoico (compuesto 119)
NMR (CDCl3): 5 9,45 (0,5H, d, 6,7 Hz), 9,44 (0,5H, d, 6,5 Hz), 7,24-7,20 (1H, m), 7,19-7,10 (0,5H, m), 7,15 (0,5H, d, 2,4 Hz), 7,11 (0,5H, d, 2,5 Hz), 6,95 (0,5H, br), 6,817 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,813 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,38-5,29 (1H, m), 4,48-4,41 (1H, m), 4,23-4,15 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,78-3,65 (1H, m), 3,40-3,33 (2H, m), 3,27-3,15 (1H, m), 2,69-2,58 (1H, m), 2,05-1,80 (2H, m), 1,09-1,00 (3H, m)
MS: 411 (M+H)+ Ejemplo 120: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-(1H-tetrazol-5-il)propil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 120)
NMR (DMSO-d6): 5 9,54 (1H, d, 7,4 Hz), 7,66 (1H, br), 7,31 (0,5H, s), 7,30 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,9 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,9 Hz), 6,98 (1H, d, 8,9 Hz), 5,09-5,00 (1H, m), 4,78 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,74 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,51 (1H, d, 17,5 Hz), 3,90-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,17-3,05 (1H, m), 3,04-2,90 (2H, m), 2,70-2,55 (1H, m), 1,95-1,71 (2H, m), 0,87-0,69 (3H, m)
MS: 436 (M+H)+
Ejemplo 121: ácido rel-(1R,6S)-3-[1-({[6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 121)
NMR (DMSO-d6): 5 9,42 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,78 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,61 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,44 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,38 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,12 (1H, dd, J=9,4, 3,1 Hz), 7,05-6,92 (2H, m), 4,77-4,68 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=17 Hz), 3,91-3,80 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,10 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,03-2,92 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J=14,5, 9,0 Hz), 1,84-1,69 (2H, m), 0,79 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 472 (M+H)+
Ejemplo 122: N-[1-(4-aminofenil)propil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida clorhidrato (compuesto 122) (diastereómero del compuesto 123)
NMR (DMSO-d6): 5 9,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,65 (1H, brd, J=3,6 Hz), 7,35 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,19 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,75 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,68 (1H, dd, J=14,4, 7,3 Hz), 4,53 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,93-3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,17-2,95 (3H, m), 2,70-2,61 (1H, m), 1,88-1,70 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 459 (M+H)+
Ejemplo 123: N-[1-(4-aminofenil)propil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida clorhidrato (compuesto 123) (diastereómero del compuesto 122)
NMR (DMSO-d6): 5 9,39 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, brd, J=3,6 Hz), 7,34-7,28 (3H, m), 7,24 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,14 (2H, d, J=8,0 Hz), 6,98 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,70 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,64 (1H, dd, J=14,4, 7,2 Hz), 4,46 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,89-3,79 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,18-2,91 (3H, m), 2,69-2. 60 (1H, m), 1,83-1,69 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 459 (M+H)+
Ejemplo 124: ácido 3-[(1S)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 124)
NMR (DMSO-d6): 5 13,01 (1H, br), 9,48 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,79-4,69 (2H, m), 4,49 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,91-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,16 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,3, 9,3 Hz), 1,89-1,74 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 125: ácido 3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 125)
NMR (DMSO-d6): 5 12,92 (1H, br), 9,45 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,47(1H t, J=7,6 Hz), 7,33 (1H d, J=2,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,80-4,72 (2H, m), 4,52 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,92-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,12 (1H, t, J=12,7 Hz), 3,03-2,94 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=14,2, 9,0 Hz), 1,87-1,71 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 126: ácido 3-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 126)
NMR (DMSO-d6): 5 12,92 (1H, br), 9,45 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,86 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,56 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,47 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,80-4,72 (2H, m), 4,52 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,92-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,12 (1H, t, J=12,7 Hz), 3,03-2,94 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=14,2, 9,0 Hz), 1,87-1,71 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 488 (M+H)+ Ejemplo 127: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-{1-[3-(metilsulfonil)fenil]propil}-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 127)
NMR (CDCl3): 5 9,56 (1H, brd, J=4,8 Hz), 7,88-7,79 (2H, m), 7,60-7,47 (2H, m), 7,22 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,15 (0,5H, d, J=2,5 Hz), 7,14 (0,5H, d, J=2,5 Hz), 6,83 (0,5H, d, J=8,7 Hz), 6,82 (0,5H, d, J=8,7 Hz), 5,70-5,60 (1H, br), 5,35 (0,5H, d, J=17,0 Hz), 5,30 (0,5H, d, J=17,0 Hz), 4,86 (1H, dd, J=14,3, 7,3 Hz), 4,13 (0,5H, d, J=17,0 Hz), 4,11 (0,5H, d, J=17,0 Hz), 3,85 (1,5H, s), 3,84 (1,5H, s), 3,77-3,66 (1H, m), 3,38-3,31 (2H, m), 3,25-3,18 (1H, m), 3,07 (1,5H, s), 3,06 (1,5H, s), 2,70-2,60 (1H, m), 1,94-1,82 (2H, m), 1,00-0,90 (3H, m)
MS: 522 (M+H)+
Ejemplo 128: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-{1-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 128) (diastereómero del compuesto 129)
NMR (CDCl3): 5 9,57 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,91 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,48 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,75-5,70 (1H, br), 5,32 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,85 (1H, dd, J=14,2, 7,1 Hz), 4,09 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38-3,30 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J=14,0, 5,5 Hz), 3,04 (3H, s), 2,65 (1H, dd, J=14,0, 8,0 Hz), 1,92-1,79 (2H, m), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 522 (M+H)+
Ejemplo 129: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-{1-[4-(metilsulfonil)fenil]propil}-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 129) (diastereómero del compuesto 128)
NMR (CDCl3): 5 9,57 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,49 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,62-5,57 (1H, br), 5,34 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,85 (1H, dd, J=14,2, 7,3 Hz), 4,14 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,85 (3H, s), 3,76-3,64 (1H, m), 3,35-3,28 (2H, m), 3,20 (1H, dd, J=14,0, 5,5 Hz), 3,06 (3H, s), 2,64 (1H, dd, J=14,0, 8,4 Hz), 1,91-1,78 (2H, m), 0,95 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 522 (M+H)+
Ejemplo 130: ácido 4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-hidroxibenzoico (compuesto 130) (diastereómero del compuesto 149)
NMR (DMSO-d6): 5 9,44 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,74 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,4 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,87-6,84 (2H, m), 4,73 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,68 (1H, q, J=7,4 Hz), 4,50 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,92-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,16 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,06-2,94 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,3, 9,3 Hz), 1,82-1,72 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,1 Hz)
MS: 504 (M+H)+
Ejemplo 131: ácido rel-(1R,6R)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2tiofencarboxílico (compuesto 131)
NMR (DMSO-d6): 5 9,37 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,68-7,63 (1H, br), 7,32 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,036,94 (1H, br), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,80-6,73 (1H, br), 4,88 (1H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 4,79 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,51 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,90-3,79 (1H, m), 3,77 (3H, s) 3,18-3,12 (1H, m), 3,03-2,90 (2H, m), 2,67-2,60 (1H, m), 1,86-1,75 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 494 (M+H)+
Ejemplo 132: ácido rel-(1R,6S)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2tiofencarboxílico (compuesto 132)
NMR (DMSO-d6): 5 9,36 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,66-7,62 (1H, br), 7,31 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,036,93 (1H, br), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,78-6,72 (1H, br), 4,88 (1H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 4,78 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,51 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,90-3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s) 3,18-3,07 (1H, m), 3,01-2,90 (2H, m), 2,63-2,55 (1H, m), 1,86-1,75 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 494 (M+H)+
Ejemplo 133: ácido rel-(1R,6R)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2furano carboxílico (compuesto 133)
NMR (DMSO-d6): 5 13,05-12,95 (1H, br), 9,36 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,70-7,63 (1H, br), 7,31 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,11-7,02 (1H, br), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,48-6,42 (1H, br), 4,86 (1H, dd, J=14,7, 7,3 Hz), 4,76 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,51 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,90-3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s) 3,18-3,07 (1H, m), 3,04-2,90 (2H, m), 2,63-2,55 (1H, m), 1,90-1,78 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 478 (M+H)+ Ejemplo 134: ácido rel-(1R,6S)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2furano carboxílico (compuesto 134)
NMR (DMSO-d6): 5 9,35 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,66 (1H, brd, J=3,6 Hz), 7,31 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,98-6,87 (1H, br), 6,43-6,36 (1H, br), 4,84 (1H, dd, J=14,8, 7,3 Hz), 4,78 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,53 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,90-3,79 (1H, m), 3,78 (3H, s) 3,15 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,01-2,90 (2H, m), 2,64-2,57 (1H, m), 1,88-1,72 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 478 (M+H)+
Ejemplo 135: N-{1-[3-(aminosulfonil)fenil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 135)
NMR (DMSO-d6): 5 9,47 (0,5H, d, J=7,4 Hz), 9,45 (0,5H, d, J=7,5 Hz), 7,75 (1H, s), 7,73-7,60 (2H, m), 7,56-7,50 (2H, m), 7,35-7,30 (3H, m), 7,26 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7. 00 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,79-4,68 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J=17,0 Hz), 4,49 (0,5H, d, J=17,0 Hz), 3,92-3,80 (1H, m), 3,779 (1,5H, s), 3,783 (1,5H, s), 3,20-2,92 (3H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 1,94-1,72 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,1 Hz)
MS: 523 (M+H)+
Ejemplo 136: N-{1-[4-(aminosulfonil)fenil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 136)
NMR (DMSO-d6): 5 9,46 (0,5H, d, J=7,3 Hz), 9,43 (0,5H, d, J=7,4 Hz), 7,78 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,65 (1H, brd, J=8,6 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,48 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,30-7,22 (3H, m), 7,00 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,77-4,69 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J=16,3 Hz), 4,48 (0,5H, d, J=16,4 Hz), 3,93-3,80 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,20-2,92 (3H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 1,88-1,70 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 523 (M+H)+
Ejemplo 137: ácido 6-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2piridinacarboxílico (compuesto 137)
NMR (DMSO-d6): 5 9,53-9,45 (1H, br), 8,05-7,60 (3H, br), 7,40-7,20 (1H, br), 7,32 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,93-4,70 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J=13,0 Hz), 4,48 (0,5H, d, J=17,3 Hz), 3,90-3,80 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,22-2,93 (3H, m), 2,72-2,60 (1H, m), 1,95-1,70 (2H, m), 0,90-0,75 (3H, br)
MS: 489 (M+H)+
Ejemplo 138: ácido 5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]nicotínico (compuesto 138)
NMR (DMSO-d6): 5 9,48 (0,5H, d, J=7,2 Hz), 9,44 (0,5H, d, J=7,3 Hz), 8,91 (1H, brs), 8,50 (1H, brs), 8,08 (1H, brs), 7,69-7,60 (1H, br), 7,32 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,7, 2,3 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,79-4,64 (2H, m), 4,52 (0,5H, d, J=18,2 Hz), 4,47 (0,5H, d, J=17,4 Hz), 3,90-3,78 (1H, m), 3,77 (1,5H, s), 3,78 (1,5H, s), 3,20-3,08 (1H, m), 3,02-2,92 (2H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 1,92-1,72 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 489 (M+H)+
Ejemplo 139: ácido 2-amino-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 139)
NMR (DMSO-d6): 5 9,30 (0,5H, d, 7,6 Hz), 9,27 (0,5H, d, 7,7 Hz), 9,10-7,90 (2H, br), 7,64 (0,5H, d, 3,5 Hz), 7,62 (0,5H, d, 3,8 Hz), 7,56 (0,5H, s), 7,56 (0,5H, s), 7,29 (0,5H, s), 7,29 (0,5H, s), 7,26-7,22 (1H, m), 7,17-7,14 (1H, m), 6,97 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,97 (0,5H, d, 8,9 Hz), 6,69 (0,5H, d, 8,5 Hz), 6,68 (0,5H, d, 8,5 Hz), 4,74 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,72 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,51-4,42 (2H, m), 3,86-3. 78 (1H, m), 3,75 (1,5H, s), 3,75 (1,5H, s), 3,10 (0,5H, dd, 17,7, 13,0 Hz), 3,07 (0,5H, dd, 17,7, 12,4 Hz), 2,99-2,86 (2H, m), 2,65-2,56 (1H, m), 1,80-1,62 (2H, m), 0,79-0,74 (3H, m)
MS: 503 (M+H)+
Ejemplo 140: ácido rel-(1R,6R)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2fluorobenzoico (compuesto 140)
NMR (DMSO-d6): 5 13,34-13,01 (1H, br), 9,40 (1H, d, 7,2 Hz), 7,74 (1H, dd, 7,0, 2,3 Hz), 7,65 (1H, d, 3,7 Hz), 7,57-7,53 (1H, m), 7,30 (1H, d, 2,7 Hz), 7,27-7,21 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,71-4,65 (2H, m), 4,45 (1H, d, 17,0 Hz), 3,86-3,81 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,13 (1H, t, 12,9 Hz), 2,99-2,92 (2H, m), 2,66-2,60 (1H, m), 1,88-1,69 (2H, m), 0,80 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 506 (M+H)+ Ejemplo 141: ácido rel-(1R,6S)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2fluorobenzoico (compuesto 141)
NMR (DMSO-d6): 5 13,40-13,10 (1H, br), 9,37 (1H, d, 7,3 Hz), 7,74 (1H, dd, 6,9, 2,1 Hz), 7,63 (1H, d, 3,6 Hz), 7,56-7,53 (1H, m), 7,30 (1H, d, 2,6 Hz), 7,28-7,22 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,75-4,65 (2H, m), 4,49 (1H, d, 17,1 Hz), 3,87-3,81 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,09 (1H, t, 13,0 Hz), 2,98-2,92 (2H, m), 2,66-2,60 (1H, m), 1,88-1,68 (2H, m), 0,80 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 506 (M+H)+
Ejemplo 142: ácido 3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-4-metoxibenzoico (compuesto 142) (diastereómero del compuesto 143)
NMR (DMSO-d6): 5 12,90-12,30 (1H, br), 9,68 (1H, d, 8,4 Hz), 7,82 (1H, dd, 8,5, 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, 2,0 Hz), 7,66 (1H, d, 3,5 Hz), 7,31 (1H, d, 2,6 Hz), 7,23 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 7,05 (1H, d, 8,5 Hz), 6,96 (1H, d, 8,7 Hz), 4,95-4,89 (1H, m), 4,73 (1H, d, 17,2 Hz), 4,43 (1H, d, 17,2 Hz), 3,90-3,80 (1H, m), 3,85 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,13 (1H, t, 12,8 Hz), 3,02-2,92 (2H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 1,78-1,65 (2H, m), 0,78 (3H, t, 7,3 Hz)
MS: 518 (M+H)+
Ejemplo 143: ácido 3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-4-metoxibenzoico (compuesto 143) (diastereómero del compuesto 142)
NMR (DMSO-d6): 5 12,80-12,45 (1H, br), 9,64 (1H, d, 8,5 Hz), 7,83 (1H, dd, 8,6, 2,0 Hz), 7,71 (1H, d, 2,0 Hz), 7,62 (1H, d, 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, 2,6 Hz), 7,24 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 7,08 (1H, d, 8,6 Hz), 6,97 (1H, d, 8,7 Hz), 4,97-4,90 (1H, m), 4,74 (1H, d, 17,1 Hz), 4,49 (1H, d, 17,1 Hz), 3,92-3,80 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,03 (1H, t, 12,4 Hz), 2,98-2,93 (2H, m), 2,66-2,59 (1H, m), 1,76-1,68 (2H, m), 0,77 (3H, t, 7,3 Hz)
MS: 518 (M+H)+
Ejemplo 144: ácido rel-(1R,6R)-2-amino-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 144)
NMR (DMSO-d6): 5 9,39 (1H, d, 7,6 Hz), 7,65 (1H, d, 3,7 Hz), 7,61 (1H, d, 8,3 Hz), 7,30 (1H, d, 2,6 Hz), 7,24 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 6,97 (1H, d, 8,7 Hz), 6,60 (1H, s), 6,40 (1H d, 8,3 Hz), 5,72 (2H, s), 4,73 (1H, d, 17,1 Hz), 4,54-4,45 (2H, m), 3,87-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,12 (1H, t, 12,6 Hz), 3,00-2,91 (2H, m), 2,67-2,60 (1H, m), 1,77-1,49 (2H, m), 0,80 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Ejemplo 145: ácido rel-(1R,6S)-2-amino-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 145)
NMR (DMSO-d6): 5 9,37 (1H, d, 7,7 Hz), 7,63 (1H, brs), 7,62 (1H, d, 7,6 Hz), 7,30 (1H, d, 2,6 Hz), 7,24 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 6,98 (1H, d, 8,7 Hz), 6,57 (1H, s), 6,39 (1H, d, 7,6 Hz), 5,72 (2H, s), 4,76 (1H, d, 17,0 Hz), 4,55-4,46 (2H, m), 3,903,81 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,10 (1H, t, 12,7 Hz), 3,00-2,91 (2H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 1,74-1,65 (2H, m), 0,79 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Ejemplo 146: ácido rel-(1R,6R)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2fluorobenzoico (compuesto 146)
NMR (DMSO-d6): 5 13,38-12,86 (1H, br), 9,40 (1H, d, 7,4 Hz), 7,73 (1H, t, 7,8 Hz), 7,65 (1H, d, 3,4 Hz), 7,31 (1H, d, 2,6 Hz), 7,24 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 7,20-7,11 (2H, m), 6,98 (1H, d, 8,7 Hz), 4,73-4,66 (2H, m), 4,47 (1H, d, 17,2 Hz), 4,013,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,13 (1H, t, 12,8 Hz), 3,05-2,90 (2H, m), 2,64 (1H, dd, 11,3, 9,4 Hz), 1,81-1,72 (2H, m), 0,82 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 506 (M+H)+
Ejemplo 147: ácido rel-(1R,6S)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2fluorobenzoico (compuesto 147)
NMR (DMSO-d6): 5 13,40-12,80 (1H, br), 9,37 (1H, d, 7,5 Hz), 7,79-7,70 (1H, br), 7,64 (1H, d, 3,8 Hz), 7,31 (1H, d, 2,6 Hz), 7,27-7,15 (3H, m), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,75-4,67 (2H, m), 4,50 (1H, d, 17,1), 4,00-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,13 (1H, t, 12,7 Hz), 3,00-2,92 (2H, m), 2,67-2,57 (1H, m), 1,82-1,67 (2H, m), 0,81 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 506 (M+H)+
Ejemplo 148: ácido 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2furano carboxílico (compuesto 148)
NMR (DMSO-d6): 5 9,35 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,69-7,60 (1H, br), 7,30 (1H, s), 7,24 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,11 (1H, d, J=3,4 Hz), 6,97 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,4,6 (1H, d, J=3,4 Hz), 4,85 (1H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), 4,74 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,50 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,89-3,78 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,17-2,88 (3H, m), 2,65-2,57 (1H, m), 1,89-1,77 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 478 (M+H)+
Ejemplo 149: ácido 4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-hidroxibenzoico (compuesto 149) (diastereómero del compuesto 130)
NMR (DMSO-d6): 5 9,41 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,75 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=3,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,90-6,85 (2H, m), 4,74 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,72-4,66 (1H, m), 4,53 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,93-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,14 (1H, t, J=13,1 Hz), 3,05-2,95 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,2, 9,2 Hz), 1,83-1,72 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 504 (M+H)+
Ejemplo 150: ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 150)
(Paso 1) Al compuesto S141B (1,5 g) en solución de N,N-dimetilformamida (15 ml) se agregaron 4-dimetilaminopiridina (0,3 g), el compuesto S102 (0,97 g) y trietilamina (0,68 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó con enfriamiento con hielo durante 16 horas. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo-1/3) para obtener terc-butil 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato (1,47 g).
NMR (CDCl3): 5 9,42 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 6,93 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,75 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,55-6,50 (2H, m), 6,01 (2H, s), 5,7 (2H, br), 5,31 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,82 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,7 (1H, q, J=7,9 Hz), 4,29-4,20 (2H, m), 3,81 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,61-3,50(7H, m), 3,1 (1H, dd, J=13,7, 4,7 Hz), 3,01-2,95 (2H, m), 2,4 (1H, dd, J=13,7, 9,2 Hz), 1,88-1,71 (2H, m), 1,58 (9H, s), 0,88 (3H, t, J=7,4 Hz)
(Paso 2) A terc-butil 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato (1,47 g) se agregó solución 1M de cloruro de hidrógeno/ácido acético (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 20 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =8/8/1/0,1) para obtener el compuesto del título (0,28 g).
NMR (DMSO-d6): 5 9,41 (1H, d, 7,7 Hz), 7,67 (1H, br), 7,66 (1H, d, 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, 2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, 8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, 1,5 Hz), 6,45 (1H, dd, 8,2, 1,5 Hz), 4,79 (1H, d, 17,2 Hz), 4,59-4,49 (1H, m), 4,53 (1H, d, 17,2 Hz), 3,92-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,14 (1H, t, 12,8 Hz), 3,00 (1H, dd, 17,0, 12,8 Hz), 2,98 (1H, dd, 14,4, 4,6 Hz), 2,65 (1H, dd, 14,4, 9,2 Hz), 1,79-1,67 (2H, m), 0,83 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Ejemplo 151: ácido 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]nicotínico (compuesto 151)
El compuesto S141C se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S141A y el compuesto S103 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,48 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,93 (1H, d, J=1,8 Hz), 8,71 (1H, brs), 8,17 (1H, s), 7,67 (1H, brd, J=3,8 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,79 (1H, dd, J=14,2, 7,0 Hz), 4,69 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,49 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,92-3,80 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,17 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,07-2,97 (2H, m), 2,782,65 (1H, m), 1,95-1,78 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 489 (M+H)+
Punto de fusión: 138-140ºC
Ejemplo 152: (6R)-N-[1-(3-hidroxi-5-isoxazol)propil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 152) (diastereómero del compuesto 153)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, se utilizó el compuesto S94 para el procedimiento similar al del Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 11,45-11,05 (1H, br), 9,37 (1H, d, 7,9 Hz), 7,69 (1H, brd, 3,9 Hz), 7,33 (1H, d, 2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, 8,8, 2,7 Hz), 7,00 (1H, d, 8,8 Hz), 5,90 (1H, s), 4,83 (1H, dd, 14,4, 7,9 Hz), 4,75 (1H, d, 17,2), 4,53 (1H, d, 17,2 Hz), 3,92-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,15 (1H, t, 13,2 Hz), 3,04-2,94 (2H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 1,91-1,77 (2H, m), 0,87 (3H, t, 7,3 Hz)
MS: 451 (M+H)+
Ejemplo 153: (6S)-N-[1-(3-hidroxi-5-isoxazol)propil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 153) (diastereómero del compuesto 152)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, se utilizó el compuesto S94 para el procedimiento similar al del Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 11,50-11,05 (1H, br), 9,37 (1H, d, 8,0 Hz), 7,69 (1H, brd, 3,7 Hz), 7,33 (1H, d, 2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, 8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, 8,8 Hz), 5,93 (1H, s), 4,84 (1H, dd, 14,3, 8,0 Hz), 4,76 (1H, d, 17,1 Hz), 4,55 (1H, d, 17,1 Hz), 3,91-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,16 (1H, t, 13,0 Hz), 3,03-2,94 (2H, m), 2,65 (1H, dd, 14,3, 9,0 Hz), 1,89-1,76 (2H, m), 0,87 (3H, t, 7,3 Hz)
MS: 451 (M+H)+
Ejemplo 154: ácido 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-3furanocarboxílico (compuesto 154)
En lugar de compuesto del material de partida del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, se utilizó el compuesto S104 para el procedimiento similar al del Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,71-12,59 (1H, br), 9,36 (1H, d, J=8,1 Hz), 8,20 (1H, brs), 7,69 (1H, brd, J=3,9 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,54 (1H, s), 4,85 (1H, dd, J=14,7, 7,1 Hz), 4,78 (1H d, J=17,1 Hz), 4,52 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,91-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s) 3,15 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,07-2,92 (2H, m), 2,68-2,57 (1H, m), 1,89-1,75 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 478 (M+H)+
Ejemplo 155: ácido 5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-3tiofencarboxílico (compuesto 155)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, se utilizó el compuesto S108 para el procedimiento similar al del Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,80-12,65 (1H, br), 9,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,09 (1H, brs), 7,69 (1H, brd, J=3,5 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,30-7,24 (2H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,97 (1H, dd, J=14,3, 7,1 Hz), 4,77 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,53 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,93-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s) 3,15 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,07-2,94 (2H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 1,94-1,85 (2H, m), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 494 (M+H)+
Ejemplo 156: ácido 2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]isonicotínico (compuesto 156)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, se utilizó el compuesto S105 para el procedimiento similar al del Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,75 (1H, d, J=7,6 Hz), 8,75 (1H, d, J=4,9 Hz), 7,81 (1H, brs), 7,75-7,68 (2H, m), 7,34 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,96 (1H, dd, J=14,1, 7,0 Hz), 4,77 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,50 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,94-3,80 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,17 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,07-2,97 (2H, m), 2,72-2,64 (1H, m), 1,921,80 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 489 (M+H)+
Ejemplo 157: ácido 6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]nicotínico (compuesto 157)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 151, es decir, el compuesto S103, se utilizó el compuesto S106 para el procedimiento similar al del Ejemplo 151 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,75 (1H, d, J=7,5 Hz), 9,04 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,25 (1H, dd, J=8,1, 2,1 Hz), 7,70 (1H, brd, J=3,9 Hz), 7,53 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,94 (1H, dd, J=14,1, 7,0 Hz), 4,77 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,51 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,94-3,82 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,17 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,082,98 (2H, m), 2,72-2,64 (1H, m), 1,92-1,80 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 489 (M+H)+
Ejemplo de referencia 143: 4-nitrofenil 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-1carboxilato (compuesto S143)
Al compuesto S140A (2,69 g) en solución de tetrahidrofurano (160 ml), se agregó una solución 1,59M en hexano de nbutillitio (3,7 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, se agregó pnitrofenil clorocarbonato (1,3 g) en solución de tetrahidrofurano (10 ml) a la solución de la reacción a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción, el tetrahidrofurano se eliminó por destilación al vacío y la solución remanente acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (4,05 g).
Ejemplo de referencia 144: terc-butil rel-(1R,6R)-5-[1-({[4-(2,4,6-trimetoxibencil)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-benciloxibenzoato (compuesto S144)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S141A, se utilizó el compuesto S143, mientras que en lugar del compuesto S83, se utilizó el compuesto S89 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,4 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,6 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,48-7,44 (2H, m), 7,40-7,35 (2H, m), 7,34-7,28 (2H, m), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 6,95-6,88 (2H, m), 6,74 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,07 (2H, s), 5,3 (1H, d, J=17,4 Hz), 5,11 (2H, s), 4,82-4,70 (2H, m), 4,32 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,19 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,69 (6H, s), 3,58-3,45 (1H, m), 3,1 (1H, dd, J=14,0, 4,3 Hz), 3,05-2,99 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J=13,8, 9,5 Hz), 1,90-1,75 (2H, m), 1,51 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 145: terc-butil rel-(1R, 6R)-5-[1-({[4-(2,4,6-trimetoxibencil)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-hidroxibenzoato (compuesto S145)
Al compuesto S144 (315 mg) en solución de tetrahidrofurano (4 ml) se agregó óxido de platino (40 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (dietiléter/acetato de etilo=10/1) para obtener el compuesto del título (186 mg).
NMR (CDCl3): 5 10,97 (1H, s), 9,41 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,95-6,89 (2H, m), 6,74 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,07 (2H, s), 5,32 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,80-4,70 (2H, m), 4,33 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,19 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,60-3,46 (1H, m), 3,1 (1H, dd, J=13,9, 4,5 Hz), 3,05-2,97 (2H, m), 2,38 (1H, dd, J=13,8, 9,5 Hz), 1,89-1,70 (2H, m), 1,61 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,2 Hz)
Ejemplo de referencia 146: terc-butil rel-(1R,6R)-5-[1-({[4-(2,4,6-trimetoxibencil)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-metoxibenzoato (compuesto S146)
Al compuesto S145 (315 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregaron yoduro de metilo (0,06 ml) y carbonato de potasio (18 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con solución acuosa de tiosulfato de sodio saturado, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3) para obtener el compuesto del título (85 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,41 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,62 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,93-6,88 (2H, m), 6,74 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,07 (2H, s), 5,01 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,82-4,72 (2H, m), 4,31 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,19 (1H, d, J=13,7 Hz), 3,86 (3H, s), 3,83 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,58-3,46 (1H, m), 3,1 (1H, dd, J=14,0, 4,4 Hz), 3,05-2,98 (2H, m), 2,37 (1H, dd, J=13,9, 9,3 Hz), 1,91-1,74 (2H, m), 1,58 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo 158: ácido rel-(1R,6R)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2hidroxibenzoico (compuesto 158)
En lugar del material de partida del Ejemplo 91, es decir, el compuesto S142A, se utilizó el compuesto S145 para el procedimiento similar al del Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,37 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,65 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,62 (1H d, J=2,3 Hz), 7,32 (1H d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,23-7,18 (1H, m), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 4,76 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,57 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,89-3. 78 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,14 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,04-2,93 (2H, m), 2,68-2,61 (1H, m), 1,84-1,66 (2H, m), 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 504 (M+H)+
Ejemplo 159: ácido rel-(1R,6R)-5-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2metoxibenzoico (compuesto 159)
En lugar del material de partida del Ejemplo 91, es decir, el compuesto S142A, se utilizó el compuesto S146 para el procedimiento similar al del Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,60 (1H, brs), 9,39 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,66 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,54 (1H d, J=2,2 Hz), 7,43 (1H dd, J=8,6, 2,2 Hz), 7,32 (1H d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,73 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,64 (1H, q, J=7,4 Hz), 4,48 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,90-3,75 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=12,8 Hz), 3,03-2,92 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=14,3, 9,4 Hz), 1,86-1,68 (2H, m), 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 518 (M+H)+
Ejemplo 160: ácido rel-(1R,6R)-3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2hidroxibenzoico (compuesto 160)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 144, es decir, el compuesto S89, se utilizó el compuesto S88 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 144, Ejemplo de referencia 145 y el Ejemplo 158 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,76 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,58 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,32 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,01-6,98 (2H, m), 6,51 (1H, t, J=7,5 Hz), 4,86-4,78 (2H, m), 4,44 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,88-3,78 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,14 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,03-2,92 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 1,90-1,70 (2H, m), 0,77 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo 161: ácido rel-(1R,6R)-3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2metoxibenzoico (compuesto 161)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 144, es decir, el compuesto S89, se utilizó el compuesto S88 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 144, Ejemplo de referencia 145, Ejemplo de referencia 146 y el Ejemplo 159 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,53 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,32 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,25 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,96 (1H, d, J=7,4 Hz), 6,84 (1H, t, J=7,4 Hz), 4,95-4,88 (1H, m), 4,78 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,91-3,78 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=12,4 Hz), 3,082,94 (2H, m), 2,69-2,63 (1H, m), 1,79-1. 63 (2H, m), 0,81 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 518 (M+H)+
Ejemplo 162: ácido rel-(1R,6R)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2metoxibenzoico (compuesto 162)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 144, es decir, el compuesto S89, se utilizó el compuesto S78 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 144, Ejemplo de referencia 146 y el Ejemplo 159 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,47 (1H, brs), 9,42 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,68 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,59 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,07 (1H, s), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,90 (1H, d, J=8,1 Hz), 4,75-4,70 (2H, m), 4,50 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,92-3,83 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,17 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,08-2,95 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,5, 9,1 Hz), 1,85-1,74 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 518 (M+H)+
Ejemplo 163: ácido rel-(1R,6S)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2metoxibenzoico (compuesto 163)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 144, es decir, el compuesto S89, se utilizó el compuesto S78 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 144, Ejemplo de referencia 146 y el Ejemplo 159 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,48 (1H, br), 9,40 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,34 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 1,9 Hz), 7,06 (1H, s), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,9 Hz), 4,77-4,72 (2H, m), 4,53 (1H, d, J=17,0 Hz), 3,93-3,84 (1H, m), 3,81 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,13 (1H, t, J=12,7 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=14,3, 9,0 Hz), 1,84-1,75 (2H, m), 0,86 (3H, t, J=7,1 Hz)
MS: 518 (M+H)+
Ejemplo de referencia 147: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(3-clorofenil)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto S147)
Al compuesto S140A (150 mg) en solución de tetrahidrofurano (8 ml) se agregó una solución 1,59 M en hexano de nbutillitio (0,2 ml) a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. Posteriormente, una solución de bis(triclorometil)carbonato en solución 1M de tetrahidrofurano (0,34 ml) se agregó a la solución de la reacción a -78ºC y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 45 minutos. Después se agregó 3-cloroanilina (0,2 ml) a la solución de la reacción a -78ºC y la mezcla se agitó y se entibió hasta alcanzar 0ºC durante 3 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa
5 orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada y agua destilada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/3 a 1/2) para obtener el compuesto del título (56,8 mg).
NMR (CDCl3): 5 11,29 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,38 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,30-7,22 (1H, m), 7,2 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=8,0 Hz), 6,96 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,07 (2H, s), 5,37 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,84 (1H, d, 10 J=13,8 Hz), 4,33 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,32 (1H, d, J=13,8 Hz), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,69-3,59 (1H, m), 3,19-3,00 (3H, m), 2,44 (1H, dd, J=13,9, 8,8 Hz)
Ejemplo 164: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(3-clorofenil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 164)
Al compuesto S147 (50 mg) se agregó solución 1M de cloruro de hidrógeno/ácido acético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se purificó mediante 15 cromatografía en columna con florisil (acetato de etilo) y se concentró el eluyente. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (18,2 mg).
NMR (CDCl3): 5 11,28 (1H, s), 7,66 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,38 (1H, ddd, J=8,1, 2,0, 0,9 Hz), 7,25 (1H, t, J=8,1 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,10 (1H, ddd, J=8,1, 2,0, 0,9 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,93 (1H, br), 5,44 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,1 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,85 (3H, s), 3,84-3,75 (1H, m), 3,41-3,35 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J=13,9, 5,6
20 Hz), 2,65 (1H, dd, J=13,9, 8,0 Hz)
MS: 436 (M+H)+
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 147, es decir, 3-cloroanilina, los derivados de anilina que se muestran en la Tabla X se utilizaron para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 147 y el Ejemplo 164 para obtener los compuestos del Ejemplo 165 al Ejemplo 172. Nótese que los derivados de anilina que se
25 muestran en la Tabla X son compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos como derivados de los compuestos comercialmente disponibles mediante métodos conocidos.
Tabla X
Ej. no.
Derivado de anilina utilizado como material
Ej. 165
Ej. 166
Ej. 167
Ej. 168
Ej. 169
Ej. no.
Derivado de anilina utilizado como material
Ej. 170
Ej. 171
Ej. 172
Ejemplo 165: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-[4-(trifluorometil)fenil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 165) NMR (CDCl3): 5 11,45 (1H, s), 7,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,24 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, 5 J=2,6 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,86 (1H, br), 5,46 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,22 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,89-3,77 (1H, m), 3,86 (3H, s), 3,41-3,38 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J=13,9, 5,5 Hz), 2,66 (1H, dd, J=13,9, 7,9 Hz) MS: 470 (M+H)+ Ejemplo 166: 6-(5-cloro-2-metoxibencil) -N- (4-metoxifenil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 166) NMR (CDCl3): 5 11,04 (1H, s), 7,43 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,87 (2H, d, 10 J=8,9 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,81 (1H, br), 5,48 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,19 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,85 (3H, s), 3,84-3,72 (1H, m), 3,8 (3H, s), 3,40-3,36 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J=14,0, 5,5 Hz), 2,65 (1H, dd, J=14,0, 8,1 Hz) MS: 432 (M+H)+ Ejemplo 167: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(6-cloro-3-piridil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 167) NMR (DMSO-d6): 5 11,11 (1H, s), 8,57 (1H, d, J=2,7 Hz), 8,07 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,75 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,49 (1H,
15 d, J=8,7 Hz), 7,36 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,77 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,65 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,02-3,92 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,22 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,06-2,99 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,4, 9 Hz)
MS: 437 (M+H)+ Ejemplo 168: ácido 4-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)benzoico (compuesto 168) 20 NMR (DMSO-d6): 5 12,68 (1H, br), 11,25 (1H, s), 7,91 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,75 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,65 (2H, d, J=8,6 Hz),
7,36 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,77 (1H d, J=17,3 Hz), 4,64 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,00-3,90 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,24 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,07-2,98 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,4, 9,0 Hz) MS: 446 (M+H)+ Ejemplo 169: ácido 3-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)benzoico (compuesto 169)
25 NMR (DMSO-d6): 5 11,09 (1H, s), 8,07 (1H, s), 7,74 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,68-7,62 (2H, m), 7,40-7,35 (2H, m), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,78 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,62 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,99-3,88 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,24 (1H, t, J=12,5 Hz), 3,06-2,97 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,3, 9,0 Hz)
MS: 446 (M+H)+
Ejemplo 170: ácido 2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)benzoico (compuesto 170)
NMR (DMSO-d6): 5 8,20 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,94 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,71 (1H, d, J=4,1 Hz), 7,40-7,32 (2H, m), 7,26 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,06-6,98 (2H, m), 4,64 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,58 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,87-3,79 (1H, m), 3,80 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,05-2,95 (2H, m), 2,63 (1H, dd, J=14,3, 9,5 Hz)
MS: 446 (M+H)+
Ejemplo 171: N-(3-aminofenil)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 171)
NMR (DMSO-d6): 5 10,91 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,94 (1H, t, J=8,0 Hz), 6,79 (1H, s), 6,59 (1H, d, J=8 Hz), 6,30 (1H, d, J=8 Hz), 5,13 (2H, brs), 4,80 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,58 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,98-3,87 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,21 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,06-2,94 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 8,9 Hz)
MS: 417 (M+H)+
Ejemplo 172: N-(4-aminofenil)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 172)
NMR (DMSO-d6): 5 10,7 (1H, s), 7,71 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,12 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,96 (2H, brs), 4,80 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,57 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,97-3,86 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,19 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,06-2,93 (2H, m), 2,65 (1H, dd, J=14,3, 8,9 Hz)
MS: 417 (M+H)+
Ejemplo de referencia 148: terc-butil-2-(3-clorobencil)-3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-3-oxopropilcarbamato (compuesto S148)
Al compuesto S33 (530 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (10 ml) se agregaron 4-nitrobencenosulfonamida (512 mg), 4-dimetilaminopiridina (310 mg) y 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (486 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con cloroformo y solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado. La capa orgánica se separó, se lavó sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se secó al vacío para obtener el compuesto del título (1,19g).
Ejemplo de referencia 149: N-[3-amino-2-(3-clorobencil)propanoil]-4-nitrobencenosulfonamida clorhidrato (compuesto S149)
Una mezcla del compuesto S148 (1,19 g) y solución 1N de cloruro de hidrógeno/ácido acético (12 ml) se agitaron a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregaron cloroformo y solución acuosa de hidróxido de sodio 1N, el pH de la capa acuosa se llevó a 5 y la capa orgánica se separó. El precipitado de la capa orgánica se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (444 mg).
Ejemplo de referencia 150: 2-bromo-N-(2-(3-clorobencil)-3-{[(4-nitrofenil)sulfonil]amino}-3-oxopropil)acetoamida (compuesto S150)
Al compuesto S149 (428 mg) en solución de cloroformo (8,6 ml) se agregaron solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (2,0 ml) y cloruro de bromoacetilo (0,12 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (299 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,40-8,25 (3H, m), 8,01 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,22-6,89 (4H, m), 3,77 (2H, s), 3,19-3,07 (2H, m), 2,99-2. 85 (1H, m), 2,72-2,60 (2H, m)
Ejemplo 173: 6-(5-clorobencil)-4-[(4-nitrofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 173)
Al compuesto S150 (295 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (29 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (23 mg) y la mezcla se agitó a 60ºC durante 17 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregaron acetato de etilo y solución acuosa de cloruro de amonio saturado y la capa orgánica se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo=1/2) para obtener el compuesto del título (41,6 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 8,44 (2H, d, J=8,9 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,9 Hz), 7,91-7,87 (1H, br), 7,31-7,18 (3H, m), 7,18 (1H, d, J=7,3 Hz), 4,95 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,57 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,88-3,71 (1H, m), 3,09-3,01 (2H, m), 2,94 (1H, dd, J=14,5, 5,4 Hz), 2,55-2,40 (1H, m)
MS: 438 (M+H)+
Ejemplo 174: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 176)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, el compuesto S6, se utilizó el compuesto S44para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117 y el Ejemplo de referencia 122 y el Ejemplo 1 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 6,98 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,05-5,99 (1H, br), 4,68 (1H, d, J=15,3 Hz), 4,47 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,78 (3H, s), 3,23 (1H, d, J=6,3 Hz), 3,21 (1H, d, J=6,3 Hz), 3,11 (1H, d, J=13,8 Hz), 2,79 (1H, d, J=13,8 Hz), 1,2 (3H, s)
MS: 471 (M+H)+
Ejemplo 175: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-6-fluoro-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-fenilpropil]-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 175)
Al compuesto S51 (157 mg) en solución de tetrahidrofurano (1,6 ml) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (83 μl) y 2,4,6-triclorobenzoilcloruro (68 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, luego se agregaron 4dimetilaminopiridina (176 mg) y N-[(1R)-1-fenilpropil]urea (77 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/1). El terc-butil 2-(5-cloro-2-metoxibencil)-2-fluoro-3-oxo-3-[({[(1R)-1-fenilpropil]amino}carbonil)amino]propil carbamato (74 mg) obtenido de esta forma se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 149, es decir, el compuesto S148, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 149, Ejemplo de referencia 150 y Ejemplo 173 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,47-9,39 (1H, br), 7,38-7,18(7H, m), 6,85 (0,5H, d, J=8,7 Hz), 6,77 (0,5H, d, J=8,6 Hz), 5,79-5,71 (1H, br), 4,94 (0,5H, d, J=15,7 Hz), 4,84-4,76 (1,5H, m), 4,51 (0,5H, dd, J=15,8, 3,0 Hz), 4,35 (0,5H, dd, J=15,8, 2,5 Hz), 3,85 (1,5H, s), 3,81-3,64 (1H, m), 3,69 (1,5H, s), 3,55-3,17 (3H, m), 1,98-1,78 (2H, m), 0,96-0,87 (3H, m)
MS: 462 (M+H)+
Ejemplo 176: ácido 3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-6-fluoro-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 176)
(Paso 1) Al compuesto S51(157 mg) en solución de tetrahidrofurano (1,6 ml) se agregaron N,N-diisopropiletilamina (83 μl) y 2,4,6-triclorobenzoilcloruro (68 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas, luego se concentró. Al residuo se agregaron tolueno (1,5 ml), 4-dimetilaminopiridina (176 mg) y terc-butil 3-{1[(aminocarbonil}amino]propil}benzoato (121 mg) obtenido mediante la utilización del compuesto S87 en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 72, es decir, (1R)-1-feniletilamina, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 72 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener terc-butil 3-[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-6-fluoro-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1il]benzoato (146 mg).
(Paso 2) Al ácido terc-butil 3-[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-6-fluoro-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8triazadodec-1-il]benzoico obtenido (108 mg) se agregó una solución 1M de ácido clorhídrico/ácido acético (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó éter dietílico a la solución de la reacción y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. Al sólido recogido mediante filtración, se agregaron tetrahidrofurano (1,6 ml), solución acuosa de hidróxido de sodio 1N (0,43 ml) y di-terc-butil dicarbonato (47 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregó acetato de etilo/tetrahidrofurano/hexano al residuo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. Al sólido obtenido en solución de DMF (1,3 ml) se agregaron 4dimetilaminopiridina (20 mg), 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (32 mg) y alcohol bencílico (12 μl) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=4/1) para obtener bencil 3-[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-6-fluoro-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo10-oxa-2,4,8-triazadodec-1-il]benzoato (51 mg) .
(Paso 3) El bencil 3-[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-6-fluoro-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8-triazadodec-1il]benzoato obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 149, es decir, el compuesto S148, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 149, Ejemplo de referencia 150 y el Ejemplo 173 para obtener bencil 3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-6-fluoro-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato.
(Paso 4) Al bencil 3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-6-fluoro-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato (20 mg) obtenido en solución de tetrahidrofurano (1 ml) se agregó óxido de platino (6 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =8/8/1/0,1) para obtener el compuesto del título (9,3 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 13,00-12,89 (1H, br), 9,26 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,13-8,07 (1H, br), 7,90-7,79 (2H, m), 7,60-7,42 (2H, m), 7,36-7,17 (2H, m), 7,02 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 6,87 (0,5H, d, J=8,8 Hz), 4,80-4,68 (1H, br), 4,56 (0,5H, d, J=15,7 Hz), 4,41 (0,5H, d, J=15,7 Hz), 4,18 (1H, d, J=15,7 Hz), 4,02-3,80 (1H, m), 3,74 (1,5H, s), 3,50 (1,5H, s), 3,40-2,82 (3H, m), 1,90-1,71 (2H, m), 0,89-0,75 (3H, m)
MS: 506 (M+H)+
Ejemplo 177: 6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 177)
Se utilizó N-(terc-butoxicarbonil)-2-bencil-�-alanina sintetizada mediante la utilización de benzaldehído como el material de partida para el procedimiento similar al de los Ejemplos de referencia 2 al 5, Ejemplo de referencia 23 y Ejemplo de referencia 33 en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 148, es decir, el compuesto S33, y se utilizó 4clorobencenosulfonamida en lugar de 4-nitrobencenosulfonamida para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 148 al Ejemplo de referencia 150 y el Ejemplo 173 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,32-7,21 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=6,8 Hz), 5,87 (1H, br), 4,97 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,39-3,12 (4H, m), 2,55 (1H, dd, J=19,4, 8,9 Hz)
MS: 393 (M+H)+
Ejemplo de referencia 151: terc-butil (2R)-3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibencil)-3-oxopropilcarbamato (compuesto S151)
(Paso 1) Al metil (2R)-3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibencil)propanoato tosilato (97,9 g), sintetizado a partir del compuesto S1 como un material de partida de acuerdo con la Publicación de Patente Japonesa (A) No. 2004-300036, en solución 2M de tetrahidrofurano (180 ml)/hidróxido de sodio (125 ml) se agregó di-terc-butil dicarbonato (55 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la solución de la reacción y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener metil (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2metoxibencil) propanoato como un producto bruto (99,8 g).
(Paso 2) Al producto bruto (99,8 g) del paso 1 en solución de metanol (180 ml) se agregó una solución acuosa de hidróxido de potasio al 85% (30 g) (90 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2N (260 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de tolueno/hexano para obtener ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2(5-cloro-2-metoxibencil)propanoico (73,8 g).
(Paso 3) A ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2-metoxibencil)propanoico (15 g) en solución de tetrahidrofurano (75 ml) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (7,8 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar 0ºC, se agregó agua amoniacal al 28% (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agregaron agua destilada, acetato de etilo y tetrahidrofurano, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró hasta que quedó una pequeña cantidad de acetato de etilo. Se agregó hexano a la solución concentrada y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (13,5 g).
NMR (DMSO-d6): 5 7,25-7,18 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, brs), 6,71 (1H, br), 3,76 (3H, s), 3,14-3,02 (1H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,73-2,52 (3H, m), 1,37 (9H, s)
Ejemplo de referencia 152: terc-butil (2S)-3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibencil)-3-oxopropilcarbamato (compuesto S152)
(Paso 1) Al metil (2S)-3-amino-2-(5-cloro-2-metoxibencil)propanoato tosilato (97,9 g), sintetizado a partir del compuesto S1 como un material de partida de acuerdo con la Publicación de Patente Japonesa (A) No. 2004-300036, en solución 1M de tetrahidrofurano (100 ml)/hidróxido de sodio (100 ml) se agregó di-terc-butil dicarbonato (24 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregó acetato de etilo a la solución de la reacción y la capa acuosa y la capa orgánica se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener metil (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2metoxibencil)propanoato como un producto bruto (42,9 g).
(Paso 2) Al producto bruto (42,9 g) del paso 1 en solución de metanol (100 ml) se agregó una solución acuosa al 85% de hidróxido de potasio (13,3 g) (40 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregó ácido clorhídrico 2N (110 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de tolueno/hexano para obtener ácido (2R)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2metoxibencil)propanoico (30,9 g).
(Paso 3) A ácido (2S)-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-(5-cloro-2-metoxibencil)propanoico (30 g) en solución de tetrahidrofurano (150 ml) se agregó 1,1'-carbonildiimidazol (15,6 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se enfrió hasta alcanzar 0ºC, se agregó agua amoniacal al 28% (30 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregaron agua destilada y acetato de etilo a la solución de la reacción, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregaron hexano y acetato de etilo al sólido precipitado y la mezcla se agitó en estado de suspensión a temperatura ambiente. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (29,2 g).
NMR (DMSO-d6): 5 7,25-7,18 (2H, m), 7,13 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,81 (1H, brs), 6,71 (1H, br), 3,76 (3H, s), 3,14-3,02 (1H, m), 2,97-2,85 (1H, m), 2,73-2,52 (3H, m), 1,37 (9H, s)
Ejemplo de referencia 153: terc-butil 4-[(1R,6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8triazadodec-1-il]-2-nitrobenzoato (compuesto S153)
Al compuesto S151 (0,88 g) en solución de N,N-dimetilformamida (30 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (102 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó el compuesto S116 (0,94 g) en solución de tetrahidrofurano (10 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 1 hora. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio con enfriamiento con hielo a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, acetato de etilo: 20 a 50%) para obtener el compuesto del título (0,72 g).
NMR (CDCl3): 5 8,75 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,02 (1H, s), 7,73-7,69 (2H, m), 7,52 (1H, dd, J=7,9, 1,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,1 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,00-4,89 (1H, m), 4,81 (1H, q, J=7,1 Hz), 3,81 (3H, s), 3,40-3,30 (2H, m), 2,91-2,69 (3H, m), 1,90-1,82 (2H, m), 1,57 (9H, s), 1,43 (9H, s), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 154: terc-butil 4-[(1R,6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8triazadodec-1-il]-2-nitrobenzoato (compuesto S154)
Al compuesto S152 (1,08 g) en solución de N,N-dimetilformamida (7 ml) se agregó terc-butóxido de potasio (350 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 10 minutos. Posteriormente, el compuesto S116 (1,04 g) en solución de tetrahidrofurano (2,5 ml) se agregó a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Se agregaron solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio y agua destilada con enfriamiento con hielo a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con una mezcla de disolventes de hexano/acetato de etilo=1/1. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 3/2 a 1/1) para obtener el compuesto del título (1,56 g).
NMR (CDCl3): 5 8,78 (1H, d, J=7,1 Hz), 8,31 (1H, s), 7,73 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,67 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,56 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,9 (1H, br), 4,82 (1H, q, J=7,1 Hz), 3,84 (3H, s), 3,38-3,27 (2H, m), 3,90-2,69 (3H, m), 1,91-1,80 (2H, m), 1,54 (9H, s), 1,38 (9H, s), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 155: terc-butil 3-[(1R)-1-isocianatopropil]benzoato (compuesto S155)
Al compuesto S83 (1 g) en solución de cloruro de metileno (15 ml)/solución acuosa 2M de hidróxido de sodio (15 ml) se agregó cloroformiato de triclorometilo (0,31 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. La solución de la reacción se extrajo con cloruro de metileno. El extracto se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (653 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,94-7,88 (2H, m), 7,49-7,44(1H m), 7,41 (1H, t, J=7,7 Hz), 4,6 (1H, t, J=6,6 Hz), 1,93-1,84 (2H, m), 1,61 (9H, s), 0,99 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 156: terc-butil 3-[(1R,6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-etil-11,11-dimetil-3,5,9-trioxo-10-oxa-2,4,8triazadodec-1-il]benzoato (compuesto S156)
Al compuesto S151 (775 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (4 ml) se agregó terc-butóxido de potasio (254 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 15 minutos. Posteriormente, se agregó el compuesto S155 (653 mg) en solución de tetrahidrofurano (1 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. Con enfriamiento con hielo, se agregó solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (1,45 g).
NMR (CDCl3): 5 8,7 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,99 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,87 (1H, dd, J=7,3, 1,4 Hz), 7,45-7,36 (2H, m), 7,15 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,74 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,96 (1H, br), 4,82 (1H, q, J=7,3 Hz), 3,76 (3H, s), 3,39-3,26 (2H, m), 2,93-2,82 (1H, m), 2,80-2,64 (2H, m), 1,94-1,80 (2H, m), 1,59 (9H, s), 1,43 (9H, s), 0,92 (3H, t, J=7,5 Hz)
Ejemplo de referencia 157: terc-butil 4-{(1R)-1-[({[(2R)-3-amino-2-(5-cloro-2metoxibencil)propanoil]amino}carbonil)amino]propil}-2-nitrobenzoato clorhidrato (compuesto S157)
Una solución mezclada del compuesto S153 (58,7 mg) y solución 1N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0,45 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Asimismo, se agregó solución 1N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (0,45 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Posteriormente, la solución de la reacción se concentró y el residuo se lavó con acetato de etilo, tetrahidrofurano y hexano para obtener el compuesto del título (42 mg).
Ejemplo de referencia 158: terc-butil 4-{(1R)-1-[({[(2R)-3-[(bromoacetil)amino]-2-(5-cloro-2metoxibencil)propanoil]amino}carbonil)amino]propil}-2-nitrobenzoato (compuesto S158)
Al compuesto S157 (0,37g) en solución de cloruro de metileno (10 ml)/solución acuosa 1N de hidróxido de sodio (3 ml) se agregó cloruro de bromoacetilo (126 μM) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 4,5 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (403 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,1 (1H, s), 8,81 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,71-7,65 (2H, m), 7,51 (1H, dd, J=8,0, 1,6 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,94 (1H, br), 6,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,83 (1H, q, J=7,2 Hz), 3,85 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,47 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,95-2,84 (2H, m), 2,83-2,75 (1H, m), 1,94-1,80 (2H, m), 1,54 (9H, s), 0,96 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 159: terc-butil 4-{(1R)-1-[({[(2S)-3-[(bromoacetil)amino]-2-(5-cloro-2metoxibencil)propanoil]amino}carbonil)amino]propil}-2-nitrobenzoato (compuesto S159)
Al compuesto S154 (1,9 g) en solución de acetato de etilo (11 ml) se agregó una solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (3,7 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, se agregaron solución acuosa 4M de hidróxido de sodio (7,4 ml) y cloruro de bromoacetilo (0,25 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 30 minutos. La solución de la reacción se separó en una capa acuosa y capa orgánica y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/1 a 1/2) para obtener el compuesto del título (1,04 g).
NMR (CDCl3): 5 8,78 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,72 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,66 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,54 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,2 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,87 (1H, t, J=5,8 Hz), 6,8 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,82 (1H, q, J=7,0 Hz), 3,85 (3H, s), 3,8 (2H, s), 3,44 (2H, t, J=5,8 Hz), 2,92-2,77 (3H, m), 1,91-1,81 (2H, m), 1,54 (9H, s), 0,97 (3H, t, J=7,4 Hz)
Ejemplo de referencia 160: terc-butil 3-{(1R)-1-[({[(2R)-3-[(bromoacetil)amino]-2-(5-cloro-2metoxibencil)propanoil]amino}carbonil)amino]propil}benzoato (compuesto S160)
Al compuesto S156 (1,45 g) en solución de acetato de etilo (9 ml) se agregó solución 4N de cloruro de hidrógeno/acetato de etilo (3 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. Posteriormente, se agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio 4M (5 ml) a la solución de la reacción con enfriamiento con hielo, la capa acuosa y la capa orgánica se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. A la capa orgánica combinada se agregó solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado (3 ml), luego, con enfriamiento con hielo, se agregó cloruro de bromoacetilo (0,19 ml) y la mezcla se agitó a dicha temperatura durante 20 minutos. La solución de la reacción se separó en una capa acuosa y capa orgánica, luego la capa orgánica se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado, agua destilada y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo, 1/2 a 1/3) para obtener el compuesto del título (960 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,68 (1H, d, J=7,7 Hz), 8,37 (1H, s), 7,93-7,90 (1H, m), 7,87 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,43 (1H, dt, J=7,7, 1,5 Hz), 7,38 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,17 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,1 (1H, d, J=2,6 Hz), 6. 96 (1H, br), 6,75 (1H d, J=8,7 Hz), 4,83 (1H, q, J=7,7 Hz), 3,85 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,54-3,48 (2H, m), 2,91 (1H, dd, J=13,4, 5,8 Hz), 2,85-2,77 (1H, m), 2,71 (1H, dd, J=13,4, 6,9 Hz), 1,92-1,83 (2H, m), 1,59 (9H, s), 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 161: terc-butil 4-[(1R)-1-({[(R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]-2-nitrobenzoato (compuesto S161)
Al compuesto S158 (200 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (10 ml) se agregó fosfato de tripotasio (63 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 50ºC durante 8 horas. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con una mezcla de disolventes de hexano/acetato de etilo=1/1. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1 a 1/2) para obtener el compuesto del título (91,8 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,57 (1H, d, J=6,8 Hz), 7,72 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,55 (1H, dd, J=7,9, 1,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,9 (1H, br), 5,27 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,82 (1H, q, J=6,8 Hz), 4,11 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,83 (3H, s), 3,79-3,67 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m), 3,2 (1H, dd, J=13,9, 5,1 Hz), 2,62 (1H, dd, J=13,9, 8,4 Hz), 1,95-1,80 (2H, m), 1,55 (9H, s), 0,97 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 162: terc-butil 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]-2-nitrobenzoato (compuesto S162)
Al compuesto S159 (10,4 g) en solución de N,N-dimetilformamida (500 ml) se agregó fosfato de tripotasio (3,3 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 60ºC durante 5 horas. Se agregaron solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio y agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/2 to solamente acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (5,32 g).
NMR (CDCl3): 5 9,56 (1H, d, J=7,0 Hz), 7,73 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,69 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,56 (1H, dd, J=7,8, 1,5 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,88 (1H, br), 5,3 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,84 (1H, q, J=7,0 Hz), 4,19-4,09 (1H, m), 3,84 (3H, s), 3,74-3,65 (1H, m), 3,38-3,30 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=14,0, 5,4 Hz), 2,63 (1H, dd, J=14,0, 8,2 Hz), 1,94-1,80 (2H, m), 1,55 (9H, s), 0,95 (3H, t, J=7,3 Hz)
Ejemplo de referencia 163: terc-butil 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto S163)
Al compuesto S160 (955 mg) en solución de N-metil-2-pirrolidona (30 ml) se agregó fosfato de tripotasio (325 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a 60ºC durante 5 horas. Se agregaron solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio y agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con una mezcla de disolventes de hexano/acetato de etilo=1/1. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/2 a 1/3) para obtener el compuesto del título (410 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,53 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,91 (1H, t, J=1,6 Hz), 7,87 (1H, dt, J=7,6, 1,6 Hz), 7,45 (1H, dt, J=7,6, 1,6 Hz), 7,37 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,8 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,83 (1H, br), 5,33 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,81 (1H, q, J=7,4 Hz), 4,07 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,82 (3H, s), 3,74-3,64 (1H, m), 3,37-3,29 (2H, m), 3,2 (1H, dd, J=14,0, 4,9 Hz), 2,6 (1H, dd, J=14,0, 8,7 Hz), 1,95-1,80 (2H, m), 1,59 (9H, s), 0,93 (3H, t, J=7,4 Hz)
Ejemplo de referencia 164: terc-butil 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto S164)
Al compuesto S161 (22,1 mg) en solución de ácido acético (1 ml) se agregó polvo de zinc y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. Se agregó acetato de etilo al residuo, luego el compuesto insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se concentró para obtener el compuesto del título (19,7 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,46 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,3, 2,6 Hz), 7,13 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,8 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,74 (1H, br), 6,58-6,52 (2H, m), 5,36 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,66 (1H, q, J=7,5 Hz), 4,08 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,83 (3H, s), 3,74-3,63 (1H, m), 3,38-3,31 (2H, m), 3,17 (1H, dd, J=13,9, 5,3 Hz), 2,6 (1H, dd, J=13,9, 8,4 Hz), 1,901,74 (2H, m), 1,56 (9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz)
Ejemplo de referencia 165: terc-butil 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto S165)
Al compuesto S162 (4,5 g) en solución de ácido acético (225 ml) se agregó polvo de zinc (22,5 g) y la mezcla se agitó a 50ºC durante 3 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, se agregaron acetato de etilo y agua destilada al filtrado y la capa orgánica y la capa acuosa se separaron. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (4,4 g).
NMR (CDCl3): 5 9,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,79 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,6, 2,6 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,8 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,59-6,53 (2H, m), 5,88 (1H, br), 5,72 (2H, br), 5,37 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,69 (1H, q, J=7,8 Hz), 4,184,08 (1H, m), 3,83 (3H, s), 3,74-3,62 (1H, m), 3,32-3,25 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=14,0, 5,3 Hz), 2,59 (1H, dd, J=14,0, 8,4 Hz), 1,90-1,74 (2H, m), 1,56 (9H, s), 0,89 (3H, t, J=7,5 Hz)
Ejemplo 178A: ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 178A)
Una solución mezclada del compuesto S164 (1,38 g) y solución 1N de ácido clorhídrico/ácido acético (27 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se diluyó con acetato de etilo, luego el cristal precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (787 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,42 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,69 (1H, brd, J=3,9 Hz), 7,64 (1H d, J=8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,2, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=1,4 Hz), 6,44 (1H, dd, J=8,9, 1,4 Hz), 4,76 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,59-4,48 (2H, m), 3,93-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,04-2,94 (2H, m), 2,70-2,64 (1H, m), 1,80-1,67 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Punto de fusión: 137-139ºC
Ejemplo 178B: solvato de 2-propanol de ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 178B)
El compuesto 178A (500 mg) se calentó y se disolvió completamente en 2-propanol-agua (95:5) (2,5 ml), luego la solución se dejó enfriar hasta alcanzar la temperatura ambiente para su recristalización para obtener el compuesto del título (370 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,43 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,7 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,64 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,3, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,64 (1H, d, J=1,3 Hz), 6,43 (1H, dd, J=8,9, 1,3 Hz), 4,76 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,59-4,48 (2H, m), 4,35 (1H, br), 3,93-3,82 (1H, m), 3,81-3,71 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,16 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,072,95 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 9,4 Hz), 1,83-1,65 (2H, m), 1,03 (6H, d, J=6,1 Hz), 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Punto de fusión: 142-145ºC
Ejemplo 179A: ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico clorhidrato (compuesto 179A)
Una solución mezclada del compuesto S165 (4,36 g) y una solución 1N de ácido clorhídrico/ácido acético (87 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó acetato de etilo a la solución de la reacción y el cristal precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (3,25 g).
NMR (DMSO-d6): 5 9,41 (1H, d, 7,7 Hz), 7,67 (1H, br), 7,66 (1H, d, 8,3 Hz), 7,33 (1H, d, 2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, 8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, 8,8 Hz), 6,65 (1H, s), 6,47 (1H, d, 8,3 Hz), 4,78 (1H, d, 17,3), 4,60-4,49 (2H, m), 3,93-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,13 (1H, t, 12,6 Hz), 3,05-2,93 (2H, m), 2,70-2,62 (1H, m), 1,79-1,67 (2H, m), 0,83 (3H, t, 7,3 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Ejemplo 179B: ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 150)
Al compuesto 179A (750 mg) se agregó 2-propanol (7,5 ml) para obtener una suspensión. Esto se agitó a 60ºC durante 1 hora. La mezcla se enfrió hasta alcanzar la temperatura ambiente, luego se enfrió con hielo durante 30 minutos. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (674 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,41 (1H, d, 7,7 Hz), 7,67 (1H, br), 7,66 (1H, d, 8,2 Hz), 7,33 (1H, d, 2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, 8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, 8,8 Hz), 6,64 (1H, d, 1,5 Hz), 6,45 (1H, dd, 8,2, 1,5 Hz), 4,79 (1H, d, 17,2 Hz), 4,59-4,49 (1H, m), 4,53 (1H, d, 17,2 Hz), 3,92-3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,14 (1H, t, 12,8 Hz), 3,00 (1H, dd, 17,0, 12,8 Hz), 2,98 (1H, dd, 14,4, 4,6 Hz), 2,65 (1H, dd, 14,4, 9,2 Hz), 1,79-1,67 (2H, m), 0,83 (3H, t, 7,2 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Punto de fusión: 139-140ºC Ejemplo 179C: solvato de ácido monoacético de ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 179B)
El compuesto 150 (121 mg) se disolvió en acetona (1,2 ml) y se concentró. El amorfo obtenido se disolvió en ácido acético (2,4 ml). Esta solución se agitó con enfriamiento con hielo durante 3 horas, luego se recogió el cristal precipitado que apareció mediante filtración para obtener el compuesto del título (98 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,41 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,70-7,64 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,63 (1H, s), 6,44 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,78 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,61-4,51 (2H, m), 3,94-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,13 (1H, t, J=12,3 Hz), 3,05-2,95 (2H, m), 2,71-2,65 (1H, m), 1,9 (3H, s), 1,79-1,65 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 503 (M+H)+
Punto de fusión: 147-149ºC
Ejemplo 180A: ácido 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil)amino)propil]benzoico (compuesto 91)
Una solución mezclada del compuesto S163 (3,1 g) y solución 1N de ácido clorhídrico/ácido acético (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró, se agregó hexano/acetato de etilo/tolueno al residuo, la mezcla se agitó a temperatura ambiente y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (3,02 g).
NMR (DMSO-d6): 5 13,01 (1H, br), 9,48 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,86 (1H, s), 7,82 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,5 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,46 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,79-4,69 (2H, m), 4,49 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,91-3,81 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,16 (1H, t, J=12,6 Hz), 3,05-2,96 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,3, 9,3 Hz), 1,89-1,74 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 488 (M+H)+
Punto de fusión: 121-123ºC
Ejemplo 180B: 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoato de sodio (compuesto 180)
A 2-etilhexanoato de sodio (340 mg) en solución de acetona (10 ml) se agregó por goteo el compuesto 91 (1 g) en solución de acetona (15 ml). El sólido precipitado se recogió mediante filtración y se lavó con acetato de etilo para obtener el compuesto del título (437 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,49 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,76 (1H, s), 7,75-7,66 (2H, m), 7,33 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,7, 2,7 Hz), 7,25-7,15 (2H, m), 7 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,77 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,67 (1H, q, J=7,6 Hz), 4,48 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,92-3,82 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,16 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,05-2,94 (2H, m), 2,67 (1H, dd, J=14,3, 9,5 Hz), 1,88-1,70 (2H, m), 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 488 (M+H)+
Punto de fusión: 161-163ºC
Ejemplo de referencia 166: terc-butil (2R)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}propanoato (compuesto S166)
A clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina (1 g) en solución de cloruro de metileno (35 ml) se agregaron trietilamina (1,7 ml) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (1,1 g) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El cloruro de metileno se eliminó por destilación al vacío, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (1,47 g).
NMR (CDCl3): 5 7,78 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,25 (1H, brd, J=8,5 Hz), 3,90-3,81 (1H, m), 1,36 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,30 (9H, s)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 166, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina, se utilizaron los derivados de aminoácido que se muestran en la Tabla XI para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 166 para obtener los compuestos de los Ejemplos de Referencia 167 a 171. Nótese que los derivados de aminoácido que se muestran en la Tabla XI son compuestos comercialmente disponibles o compuestos obtenidos como derivados de los compuestos comercialmente disponibles mediante métodos conocidos.
Tabla XI
Ej. Ref. no.
Derivado de aminoácido utilizado como material
Ej. Ref. 167
Ej. Ref. 168
Ej. Ref. 169
Ej. Ref. 170
Ej. Ref. 171
Ejemplo de referencia 167: terc-butil (2S)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}propanoato (compuesto S167) NMR (CDCl3): 5 7,78 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,25 (1H, brd, J=8,5 Hz), 3,90-3,81 (1H, m), 1,36 (3H, d, J=7,2 Hz), 1,30 (9H, s) 5 Ejemplo de referencia 168: 5-bencil 1-terc-butil (2R)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}pentanodioato (compuesto S168)
NMR (CDCl3): 5 7,75 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,43-7,31 (5H, m), 5,22 (1H, brd, J=9,2 Hz), 5,13 (2H, s), 3,88-3,80 (1H, m), 2,60-2,47 (2H, m), 2,19-2,09 (1H, m), 1,90-1,79 (1H, m), 1,56 (9H, s) Ejemplo de referencia 169: terc-butil 1-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}ciclopropanocarboxilato (compuesto S169) NMR (CDCl3): 5 7,82 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,6 Hz), 5,52 (1H, s), 1,50-1,47 (2H, m), 1,37-1,32 (2H, m), 1,21
10 (9H, s) Ejemplo de referencia 170: 4-bencil 1-terc-butil (2R)-2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}succinato (compuesto S170) Ejemplo de referencia 171: terc-butil 2-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}3-metoxipropanoato (compuesto S171) Ejemplo de referencia 172: terc-butil (2R)-2-{[(4-cloro-2-nitrofenil)sulfonil]amino}butanoato (compuesto S172) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 166, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de
15 L-alanina, se utilizó clorhidrato de terc-butil éster de ácido D-2-amino-n-butírico y, además, en lugar de cloruro de 4clorobencenosulfonilo, se utilizó cloruro de 4-cloro-2-nitrobencenosulfonilo para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 167 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,32 (1H,d, J=2,1 Hz), 7,97 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 7,70 (1H, d, J=8,4 Hz), 5,28 (1H, brd, J=9,2 Hz), 3,85-3,78 (1H, m), 1,89-1,78 (1H, m), 1,75-1,65 (1H, m), 1,30 (9H, s), 0,95 (3H, t, J=7,5 Hz) 20 Ejemplo 181: bencil 3-{(2R,6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-2
il}propanoato (compuesto 181) Al compuesto S23 (760 mg) en solución de tetrahidrofurano (8 ml) se agregaron trietilamina (0,31 ml) y cloruro de 2,4,6triclorobenzoilo (0,35 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La solución de la reacción se
concentró, luego se agregó benceno (8 ml) al residuo. A la solución obtenida se agregaron 4-dimetilaminopiridina (275 mg) y el compuesto S168 (800 mg) y la mezcla se agitó con calentamiento y reflujo durante 1 hora. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/cloroformo/acetato de etilo=8/8/1 a 7/7/1). Al producto purificado, se agregó una solución 1M de cloruro de hidrógeno/ácido acético (5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 14 horas, luego se concentró la solución de la reacción. Se agregó 1-(3dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (180 mg) al residuo en solución de cloruro de metileno (14 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 minuto. Posteriormente, se agregó trietilamina (0,1 ml) a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1) para obtener el compuesto del título (117 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,10 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,67 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,40-7,26 (6H, m), 7,16 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,10-6,03 (1H, br), 5,16-5,08 (1H, m), 5,10 (2H, s), 4,17-4,03 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,49-2,33 (2H, m), 2,30-2,20 (1H, m), 2,03-1,91 (1H, m)
MS: (M+H)+
Ejemplo 182: (3R,6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 182)
En lugar del material de partida del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, se utilizó el compuesto S166 para el procedimiento similar al del Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,10 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,74 (1H, s), 7,55 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,34 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,26 (1H, brd, J=6,4 Hz), 5,12 (1H, q, J=7,6 Hz), 4,22 (1H, d, J=14,3 Hz), 4,02 (1H, dd, J=14,3, 6,4 Hz), 3,82 (3H, s), 1,36 (3H, d, J=7,6 Hz)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo 183: (3S,6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 183)
En lugar del material de partida del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, se utilizó el compuesto S167 para el procedimiento similar al del Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,12 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,75 (1H, s), 7,57 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,36 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,16 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,24 (1H, brd, J=6,5 Hz), 5,13 (1H, q, J=7,6 Hz), 4,24 (1H, d, J=14,1 Hz), 4,03 (1H, dd, J=14,1, 6,5 Hz), 3,83 (3H, s), 1,38 (3H, d, J=7,6 Hz)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo 184: (6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-4,8-diaspiro[2,6]nonano-5,9-diona (compuesto 184)
En lugar del material de partida del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, se utilizó el compuesto S169 para el procedimiento similar al del Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,08 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,533 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,532 (1H, s), 7,33 (1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,15 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,86 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,87 (1H, br), 4,20 (2H, d, J=3,1 Hz), 3,83 (3H, s), 2,05-1,35 (2H, m), 1,30-1,08 (2H, m)
MS: 481 (M+H)+
Ejemplo 185: bencilo [(2R,6E)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-2il]acetato (compuesto 185)
El compuesto S177 se utilizó en lugar del material de partida del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S23 y se utilizó el compuesto S170 en lugar del compuesto S168 para el procedimiento similar al del Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,09 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,67 (1H, s), 7,45 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,40-7,32 (3H, m), 7,32-7,23 (2H, m), 7,127,04 (1H, m), 6,91-6,82 (2H, m), 6,22-6,17 (1H, br), 5,56 (1H, t, J=7,0 Hz), 5,01 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,93 (1H, d, J=14,2 Hz), 4,21 (1H, d, J=14,5 Hz), 4,04 (1H, dd, J=13,6, 6,0 Hz), 3,79 (3H, s), 2,97 (1H, dd, J=15,8, 7,2 Hz), 2,68 (1H, dd, J=15,8, 7,0 Hz)
MS: (M+H)+
Ejemplo 186: (3R,6E)-4-[(4-cloro-3-nitrofenil)sulfonil]-3-etil-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 186)
En lugar del material de partida del Ejemplo 185, es decir, el compuesto S170, se utilizó el compuesto S172 para el procedimiento similar al del Ejemplo 185 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,65 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,27 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,76 (1H, s), 7,15-7,09 (1H, m), 6,97-7,85 (2H, m), 6,58-6,50 (1H, br), 4,87 (1H, dd, J=9,9, 6,4 Hz), 4,21-4,07 (2H, m), 3,80 (3H, s), 2,13-2,00 (1H, m), 1,87-1,71 (1H, m), 0,89 (3H, t, J=6,6 Hz)
MS: (M+H)+
Ejemplo 187: (6E)-6-(5-fluoro-2-metoxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-(metoximetil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 187)
En lugar del material de partida del Ejemplo 181, es decir, el compuesto S168, se utilizó el compuesto S171 para el procedimiento similar al del Ejemplo 181 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,13 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,73 (1H, s), 7,54 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,87 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,43-6,36 (1H, br), 5,26-5,20 (1H, m), 4,27 (1H, dd, J=14,2, 1,2 Hz), 4,00 (1H, dd, J=14,2, 7,0 Hz), 3,83 (3H,s), 3,79 (1H, dd, J=10,1, 6,3 Hz), 3,39 (1H, dd, J=10,1, 3,8 Hz), 3,00 (3H, s)
MS: 499 (M+H)+
Ejemplo 188: ácido 3-{(2R,6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-2-il}propanoico (compuesto 188)
A una solución del compuesto 181 (105 mg) en tetrahidrofurano (3 ml) se agregó platino sobre carbono al 10% (catalizador envenenado con azufre) (100 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se diluyó con cloroformo/hexano y el precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (43 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,90 (1H, br), 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,78 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,03 (1H, dd, J=11,2, 6,2 Hz), 3,77 (3H, s), 3,67-3,57 (1H, m), 3,25-3,12 (2H, m), 2,982,88 (2H, m), 2,59-2,50 (2H, m), 2,30-2,12 (1H, m), 2,10-2,00 (1H, m)
MS: 529 (M+H)+
Ejemplo 189: ácido (2R,6S)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-2-il]acético (compuesto 189)
En lugar del material de partida del Ejemplo 188, es decir, el compuesto 181, se utilizó el compuesto 185 para el procedimiento similar al del Ejemplo 188 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,36 (1H, br), 7,97 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,82 (1H, br), 7,73 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,25-6,95 (3H, m), 5,335,30 (1H, m), 3,87-3,75 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,22 (1H, dd, J=17,1, 8,0 Hz), 3,12-3,07 (2H, m), 2,98 (1H dd, J=14,2, 4,6 Hz), 2,73 (1H, dd, J=17,1, 5,3 Hz), 2,60-2,50 (1H, m)
MS: 499 (M+H)+
Ejemplo 190: (3R,6S)-4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-3-etil-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 190)
En lugar del material de partida del Ejemplo 188, es decir, el compuesto 181, se utilizó el compuesto 186 para el procedimiento similar al del Ejemplo 188 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,42 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,28 (1H, dd, J=8,4, 2,1 Hz), 6,95-6,90 (1H, m), 6,84 (1H, dd, J=8,7, 3,1 Hz), 6,79 (1H, dd, J=9,0, 4,4 Hz), 5,92 (1H, br), 4,98 (1H, t, J=7,6 Hz), 4,35 (2H, br), 3,80 (3H, s), 3,48 (1H, ddd, J=15,7, 10,9, 4,8 Hz), 3,25 (1H, dd, J=13,5, 4,7 Hz), 3,22-3,14 (1H, m), 3,12-3,02 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J=13,5, 8,6 Hz), 2,01-1,90 (2H, m), 1,01 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 484 (M+H)+
Ejemplo 191: rel-(3R,6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-(metoximetil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 191)
En lugar del material de partida del Ejemplo 188, es decir, el compuesto 181, se utilizó el compuesto 187 para el procedimiento similar al del Ejemplo 188 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,08 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,09 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,03 (1H, br), 5,12 (1H, t, J=3,7 Hz), 4,02 (1H, dd, J=9,7, 3,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,80-3,75 (1H, m), 3,72-3,68 (1H, m), 3,38-3,28 (1H, m), 3,22-3,17 (1H, m), 3,10 (3H, s), 3,02-2,92 (2H, m)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo 192: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 192)
Al compuesto 29 (40 mg) en solución de ácido acético (2 ml) se agregó paladio sobre carbono al 5% (60 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 22 horas. Posteriormente, el catalizador se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se purificó mediante la cromatografía preparativa de capa fina (dietiléter) para obtener el compuesto del título (9,1 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,22 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,03 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,90-6,84 (2H, m), 5,67 (1H, br), 4,98 (1H, d, J=17. 6 Hz), 4,40 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,81 (3H, s), 3,54-3,42 (1H, m), 3,25-3,08 (3H, m), 2,56 (1H, dd, J=14,0, 9,1 Hz)
MS: 423 (M+H)+
Ejemplo 193: (6E)-6-(2-hidroxi-5-metilbencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 193)
A (6E)-6-[2-(metoximetoxi)-5-metilbencilideno]-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (95 mg), sintetizado mediante la utilización, en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, el compuesto S6, el compuesto S11 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122 y el Ejemplo 1, en solución de cloruro de metileno (0,48 ml) se agregó ácido trifluoroacético (0,48 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. Posteriormente, la solución de la reacción se concentró y el residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (87 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,01 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,71 (1H, s), 7,5 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,86 (1H, s), 6,75 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,01 (1H, br), 4,72 (2H, s), 4,21 (2H, d, J=4,7 Hz), 2,26 (3H, s)
MS: 421 (M+H)+
Ejemplo 194: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(4-hidroxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 194)
Se utilizó 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-[4-(metoximetoxi)bencil]-1,4-diazepan-2, 5-diona, sintetizado mediante la utilización, en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 124, es decir, el compuesto S120, del compuesto S121 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29, en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 193 es decir, (6E)-6-[2-(metoximetoxi)-5-metilbencilideno]-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan2,5-diona, para el procedimiento similar al del Ejemplo 193 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,21 (1H, s), 7,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,85 (1H, br), 7,73 (2H, d, J=8,6 Hz), 6,98 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,64 (2H, d, J=8,2 Hz), 4,87 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,52 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,65-3,56 (1H, m), 3,07-2,98 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J=14,2, 4,5 Hz), 2,37-2,27 (1H, m)
MS: 409 (M+H)+
Ejemplo 195: (6E)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-hidroxi-2-metoxibencilideno)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 195)
Se utilizó (6E)-6-[2-metoxi-5-(metoximetoxi)bencilideno]-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona sintetizada mediante la utilización, en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, el compuesto S6, del compuesto S22 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122 y el Ejemplo 1, en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 193, es decir, (6E)-6-[2-(metoximetoxi)-5metilbencilideno]-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona, para el procedimiento similar al del Ejemplo 193 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 8,04 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,79 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,08 (1H, br), 6,89 (1H, dd, J=8,9, 2,9 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,73 (1H, d, J=2,9 Hz), 4,61 (2H, s), 4,23 (2H, d, J=4,3 Hz), 3,76 (3H, s)
MS: 437 (M+H)+
Ejemplo 196: ácido ([2-cloro-5-{[(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-l-il]sulfonil}benzoico (compuesto 196)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, 4-clorobencenosulfonamida, se utilizó el compuesto S56 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 14,00 (1H, s), 8,28 (1H, d, J=4,3 Hz), 8,06 (1H, t, J=4,9 Hz), 8,03 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,54 (1H, s), 7,45 (1H, dd, J=8,9, 2,5 Hz), 7,26 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,10 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,71 (2H, s), 4,16 (2H, d, J=4,3 Hz), 3,79 (3H, s)
MS: 499 (M+H)+
Ejemplo 197: ácido 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoico (compuesto 197)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, 4-clorobencenosulfonamida, se utilizó el compuesto S56 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1, Ejemplo 29 y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 13,99 (1H, brs), 8,28 (1H, d, J=2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,5, 2,3 Hz), 7,88-7,83 (1H, m), 7,85 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,28-7,21 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,88 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,53 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,723,61 (1H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J=14,3, 4,8 Hz), 2,57-2,50 (1H, m)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo de referencia 173: ácido 2-bencil-3-[(benciloxicarbonil)amino]propanoico (compuesto S173)
A metil (2E)-2-(azida metil)-3-fenil-2-propanoato (10 g), obtenido mediante la utilización, en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, de benzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 4, se agregaron etanol (200 ml), ácido acético (2,6 ml) y paladio sobre carbono al 10% (0,48 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se filtró, luego el filtrado concentrado se diluyó con ácido clorhídrico 2N y se lavó con acetato de etilo. La fase acuosa se basificó mediante una solución de hidróxido de sodio acuoso 4N, luego se agregaron tetrahidrofurano (50 ml) y cloroformiato de bencilo (1,2 ml) a 0ºC y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 horas. El disolvente orgánico en la solución de la reacción se eliminó por destilación, luego la mezcla acuosa obtenida se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano-acetato de etilo=7:1) para obtener metil 2-bencil-3-[(benciloxicarbonil)amino]propanoato (7,9 g, incluyendo alcohol bencílico). Se agregaron a esto etanol (60 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (15 ml), luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente orgánico en la solución de la reacción se eliminó por destilación, se agregó agua (20 ml), la mezcla se lavó con acetato de etilo, luego la fase acuosa obtenida se acidificó mediante una solución acuosa al 10% de hidrogenosulfato de potasio y se extrajo con dietiléter. El extracto se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 198: ácido 3-[(6-bencil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]benzoico (compuesto 198)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, el compuesto S6, se utilizó el compuesto S173 y en lugar de 4-clorobencenosulfonamida, se utilizó 3-(terc-butoxicarbonil)bencenosulfonamida, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117 para obtener terc-butil 3-{[(2-bencil-3benciloxicarbonilamino)propanoil]aminosulfonil}benzoato (1,95 g). A esto, se agregaron etanol (20 ml) e hidróxido de paladio sobre carbono al 20% (0,22 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de la reacción se filtró y el filtrado se concentró para obtener terc butil 4-{[(3-amino-2bencilpropanoil)amino]sulfonil}benzoato. Esto se utilizó en lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 124, es decir, el compuesto S120, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 13,72-13,42 (1H, br), 8,42 (1H, s), 8,27 (1H, d, J=7,8 Hz), 8,15 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,86 (1H, br), 7,79 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,29-7,12 (5H, m), 4,92 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,55 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,79-3,69 (1H, m), 3,08-2,91 (3H, m), 2,50-2,41 (1H, m)
MS: 403 (M+H)+
Ejemplo 199: ácido 2-amino-4-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoico (compuesto 199)
En lugar del material de partida del Ejemplo 178, es decir, el compuesto S164, se utilizó el compuesto 50 para el procedimiento similar al del Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,88-7,85 (1H, m), 7,86 (1H, d, 8,4 Hz), 7,41 (1H, d, 1,9 Hz), 7,29-7,24 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,6 Hz), 6,88 (1H, dd, 8,4, 1,9 Hz), 4,88 (1H, d, 17,5 Hz), 4,48 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,04-2,99 (2H, m), 2,85 (1H, dd, 14,5, 4,9 Hz), 2,56-2,50 (1H, m)
MS: 482 (M+H)+
Ejemplo 200: 4-[(3-amino-4-metilfenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 200)
En lugar del material de partida del Ejemplo 178, es decir, el compuesto S164, se utilizó el compuesto 52 para el procedimiento similar al del Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,81 (1H, br), 7,29 (1H, s), 7,26-7,23 (2H, m), 7,19 (1H, d, 8,0 Hz), 7,03 (1H, d, 8,0 Hz), 6,97 (1H, d, 9,5 Hz), 4,83 (1H, d, 17,4 Hz), 4,48 (1H, d, 17,4 Hz), 3,75 (3H, s), 3,69-3,60 (1H, m), 3,00-2,96 (2H, m), 2,83 (1H, dd, 14,3, 4,6 Hz), 2,56-2,49 (1H, m), 2,15 (3H, s)
MS: 452 (M+H)+
Ejemplo 201: ácido 4-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-2-hidroxibenzoico (compuesto 201)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, 4-clorobencenosulfonamida, se utilizó terc-butil 4-aminosulfonil-2-hidroxibenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1, Ejemplo 29 y el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,96 (1H, d, 8,2 Hz), 7,87 (1H, br), 7,41-7,37 (2H, m), 7,28-7,21 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,5 Hz), 4,91 (1H, d, 17,5 Hz), 4,52 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,72-3,63 (1H, m), 3,04-2,99 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,3, 4,9 Hz), 2,56-2,48 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,11 (9H, s)
MS: 483 (M+H)+
Ejemplo 202: 4-[(4-amino-5-cloro-2-tienil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 202)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, 4-clorobencenosulfonamida, se utilizó el compuesto S64 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1, Ejemplo 29 y el Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,37 (1H, s), 7,20 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,74 (1H, br), 4,89 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,34 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,82 (2H, s), 3,81 (3H, s), 3,51-3,41 (1H, m), 3,33-3,24 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=14,1, 4,7 Hz), 2,59 (1H, dd, J=14,1, 9,1 Hz)
MS: 478 (M+H)+
Ejemplo 203: 4-{[4-(2-aminoetil)fenil]sulfonil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 203)
En lugar del material de partida del Ejemplo 178, es decir, el compuesto S164, se utilizó el compuesto 62 para el procedimiento similar al del Ejemplo 178 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,95 (3H, br), 7,88 (2H, d, 8,3 Hz), 7. 84 (1H, br), 7,54 (2H, d, 8,3 Hz), 7,27-7,22 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,6 Hz), 4,87 (1H, d, 17,5 Hz), 4,55 (1H, d, 17,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,13-3,06 (2H, m), 3,01-2,96 (4H, m), 2,82 (1H, d, 14,3, 4,8 Hz), 2,57-2,49 (1H, m)
MS: 466 (M+H)+
Ejemplo 204: (6E)-6-(2-amino-5-clorobencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 204)
Al compuesto 5 (77 mg) en solución de 1,4-dioxano (1,5 ml) se agregaron ácido acético (0,77 ml) y hierro reducido (46 mg) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó a 100ºC durante 3 horas. Se agregaron acetato de etilo y agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se separó. La capa orgánica se secó mediante sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1), luego el producto purificado obtenido se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (41 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,59 (1H, s), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,13 (1H, dd, J=8,7, 2,2 Hz), 6,90 (1H, d, J=2,2 Hz), 6,65 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,89 (1H, br), 4,74 (2H, s), 4,24 (2H, d, J=5,0 Hz), 3,77 (2H, brs)
MS: 440 (M+H)+
Ejemplo 205: 4-[(4-aminofenil)sulfonil]-6-(3-clorobencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 205)
Al compuesto 173 (14 mg) en solución de metanol (1,4 ml) se agregó óxido de platino (4,2 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 1 hora. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. Se agregó hexano/acetato de etilo al residuo, luego el precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (9,4 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 7,76 (1H, br), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,35 (1H, s), 7,31-7,17 (3H, m), 6,59 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,25 (2H, brs), 4,82 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,49 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,79-3,69 (1H, m), 3,01-2,83 (3H, m), 2,57-2,42 (1H, m)
MS: 408 (M+H)+
Ejemplo 206: terc-butil [4-cloro-2-((E)-{1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-ilideno}metil)fenoxi]acetato (compuesto 206)
A (6E)-6-(5-cloro-2-hidroxibencilideno)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (364 mg), sintetizada a partir del compuesto S21 y 4-clorobencenosulfonamida mediante un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 193, en solución de N,N-dimetilformamida (7,3 ml) se agregaron hidrogenocarbonato de sodio (89 mg), yoduro de sodio (12 mg) y bromoacetato de terc-butilo (0,19 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego la solución obtenida se lavó sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1), luego el producto purificado obtenido se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (247 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,03 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,60 (1H, s), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,29-7,26 (1H, m), 7,09 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,70 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,18-6,12 (1H, br), 4,76 (2H, s), 4. 50 (2H, s), 4,18 (2H, dd, J=4,8, 0,9 Hz), 1,59 (5H, s), 1,48 (4H, s)
MS: 499 (M-tBu) +
Ejemplo 207: terc-butil {6-bencil-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il}acetato (compuesto 207)
Al compuesto 177 (50 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (0,5 ml) se agregaron bromoacetato de terc-butilo (0,04 ml) e hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) (12 mg) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se agregaron solución acuosa de cloruro de amonio saturado y agua destilada a la solución de la reacción, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1), luego el producto purificado se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (10 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,97 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33-7,20 (3H, m), 7,13 (2H, d, J=7,1 Hz), 4,99 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,55 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,86 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,80 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,53-3,43 (1H, m), 3,31 (1H, t, J=11,9 Hz), 3,27-3,16 (2H, m), 2,58 (1H, dd, J=14,4, 8,3 Hz), 1,39 (9H, s)
MS: 529 (M+Na)+
Ejemplo 208: metil 2-cloro-5-f[(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoato (compuesto 208)
Al compuesto 196 (40,6 mg) en solución de acetato de etilo/metanol=3/1(3 ml) se agregó trimetilsilildiazometano (solución de hexano al 10%) (0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se recristalizó a partir de cloruro de metileno/hexano para obtener el compuesto del título (15,4 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,53 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,10 (1H, dd, J=8,6, 2,4 Hz), 7,68 (1H, s), 7,63 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,32 (1H, dd, J=8,9, 2,4 Hz), 7,05 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,85 (1H, d, J=8,9 Hz), 5,97 (1H, br), 4,70 (2H, s), 4,215 (1H, d, J=4,6 Hz), 4,212 (1H, d, J=4,5 Hz), 3,97 (3H, s), 3,81 (3H, s)
MS: 513 (M+H)+
Ejemplo 209: metil rel-(1R,6S)-3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto 209)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, se utilizó el compuesto S87 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A, Ejemplo 91 y Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,49 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,96 (1H, s), 7,92 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,49 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,40 (1H, t, J=7,7 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,75 (1H, br), 5,35 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,82 (1H, q, J=7,5 Hz), 4,10 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,91 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,31-3,27 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=13,9, 5,1 Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,9, 8,3 Hz), 1,94-1,79 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 210: metil 3-[(6-bencil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]benzoato (compuesto 210)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 198 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,43 (1H, s), 8,29 (1H, d, J=8 Hz), 8,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,85 (1H, br), 7,82 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,307,14 (5H, m), 4,92 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,56 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,92 (3H, s), 3,78-3,67 (1H, m), 3,08-2,91 (3H, m), 2,44 (1H, dd, J=14,2, 9,0 Hz)
MS: 417 (M+H)+ Ejemplo 211: metil 4-[(6-bencil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]benzoato (compuesto 211) Se utilizó ácido 4-[(6-bencil-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il)sulfonil]benzoico, sintetizado mediante la utilización de 4-(terc
butoxicarbonil)bencenosulfonamida en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 198, es decir, 3-(tercbutoxicarbonil)bencenosulfonamida para el procedimiento similar al del Ejemplo 198, en lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,17 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,06 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,86 (1H, br), 7,29-7,17 (5H, m), 4,93 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,55 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,79-3,68 (1H, m), 3,08-2,90 (3H, m), 2,54-2,39 (1H, m) MS: 417 (M+H)+
Ejemplo 212: metil 2-amino-4-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoato (compuesto 212) En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 199 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,87 (1H, d, 8,6 Hz), 7,85 (1H, m), 7,45 (1H d, 1,4 Hz), 7,26-7,23 (2H, m), 7,08 (2H, s), 6,97 (1H, d, 9,3 Hz), 6,86 (1H, dd, 8,6, 1,4 Hz), 4,88 (1H, d, 17,5 Hz), 4,48 (1H, d, 17,5 Hz), 3,83 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,72-3,63 (1H, m), 3,01-2,98 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,3, 4,7 Hz), 2,55-2,49 (1H, m)
MS: 496 (M+H)+ Ejemplo 213: metil 4-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-2-hidroxibenzoato (compuesto 213) En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 201 para el
procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (DMSO-d6): 5 10,88 (1H, brs), 7,90 (1H, d, 8,4 Hz), 7,86 (1H, br), 7,49 (1H, d, 1,7 Hz), 7,39 (1H, dd, 8,4, 1,7 Hz),
7,27-7,23 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,4 Hz), 4,90 (1H, d, 17,5 Hz), 4,51 (1H, d, 17,5 Hz), 3,88 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,74-3,64 (1H, m), 3,03-2,99 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,2, 4,8 Hz), 2,57-2,49 (1H, m) MS: 497 (M+H)+ Ejemplo 214: metil [(2R,6S)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-fluoro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-2-il]acetato
(compuesto 214)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 189 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 8,04 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,93 (1H, dt, J=8,7, 3,0 Hz), 6,87 (1H, dd, J=8,7, 3,0 Hz),
6,80 (1H, dd, J=8,7, 4 Hz), 5,79 (1H, br), 5,20 (1H, dd, J=7,9, 4,9 Hz), 3,81 (3H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,60 (3H, s), 3,473,21 (4H, m), 2,87 (1H, dd, J=17,2, 4,9 Hz), 2,66 (1H, dd, J=14,0, 9,2 Hz) MS: 513 (M+H)+
Punto de fusión: 73-76ºC Ejemplo 215: metil 3-{(2R, 6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-2-il}propanoato (compuesto 215)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 188 para el
procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 7,99 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,19 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,97 (1H, br), 5,14 (1H, t, J=7,8 Hz), 3,81 (3H, s), 3,69 (3H, s), 3,48 (1H, ddd, J=15,4, 11,3, 4,4 Hz), 3,32-3,19 (2H, m), 3,11 (1H, dt, J=15,4, 5,4 Hz), 2,82 (1H, dd, J=13,5, 8,6 Hz), 2,59-2,42 (2H, m), 2,39-2,28 (1H, m), 2,24-2,15 (1H, m)
MS: 543 (M+H)+ Ejemplo 216: metil 4-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)benzoato (compuesto 216)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 168 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 11,46 (1H, s), 8,02 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,62 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,76 (1H, br), 5,46 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,22 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,91 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,84-3,76 (1H, m), 3,42-3,37 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J=13,9, 5,4 Hz), 2,66 (1H, dd, J=13,9, 7,9 Hz)
MS: 460 (M+H)+
Ejemplo 217: metil 3-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)benzoato (compuesto 217)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 169 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 11,34 (1H, s), 8,12 (1H, s), 7,84 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,80 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,41 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,17 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,91 (1H, br), 5,46 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,22 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,92 (3H, s), 3,85 (3H, s), 3,84-3,36 (1H, m), 3,42-3,36 (2H, m), 3,23 (1H, dd, J=14,0, 5,5 Hz), 2,66 (1H, dd, J=14,0, 8,0 Hz)
MS: 460 (M+H)+
Ejemplo 218: metil rel-(1R,6R)-3-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto 218)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, se utilizó el compuesto S87 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A, Ejemplo 91 y el Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,50 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,95 (1H, s), 7,91 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,47 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,39 (1H, t, J=7,6 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,11 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,79 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,70 (1H, br), 5,32 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,80 (1H, q, J=7,4 Hz), 4,06 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,90 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,72-3,62 (1H, m), 3,34-3,29 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=13,9, 5,0 Hz), 2,60 (1H, dd, J=13,9, 8,6 Hz), 1,95-1,80 (2H, m), 0,92 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 219: metil rel-(1R,6R)-4-[1-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoato (compuesto 219)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 113 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,52 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,99 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,20 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,12 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,79 (1H d, J=8,7 Hz), 5,75(1H br), 5,33 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,82 (1H, q, J=7,3 Hz), 4,06 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,89 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,35-3,30 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=13,9, 5,1 Hz), 2,61 (1H, dd, J=13,9, 8,4 Hz), 1,92-1,78 (2H, m), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 220: terc-butil {[2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}acetato (compuesto 220)
Al compuesto 119 (50 mg) en solución de cloruro de metileno (3 ml) se agregaron clorhidrato de terc-butil éster de glicina (41 mg), trietilamina (0,29 ml) y anhídrido de ácido n-propil fosfórico (solución de acetato de etilo al 25%) (0,37 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución de la reacción se concentró, luego se agregó acetato de etilo al residuo. La solución obtenida se lavó sucesivamente con agua destilada, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El precipitado se lavó con dietiléter/hexano y se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (41,6 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,44 (0,5H, d, 7,2 Hz), 9,40 (0,5H, d, 7,0 Hz), 7,23-7,20 (1H, m), 7,14 (0,5H, d, 2,6 Hz), 7,11 (0,5H, d, 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, 8,7 Hz), 6,46 (1H, brd, 4,3 Hz), 5,76 (1H, brd, 4,3 Hz), 5,36 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,34 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,36-4,27 (1H, m), 4,14 (1H, d, 17,6 Hz), 3,98-3,92 (2H, m), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,76-3,65 (1H, m), 3,373,29 (2H, m), 3,25-3,17 (1H, m), 2,67-2,57 (1H, m), 2,03-1,91 (1H, m), 1,85-1,75 (1H, m), 1,47 (9H, s), 1,05-0. 98 (3H, m)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo 221: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-{[4-cloro-3-(4-morfolinilcarbonil)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 221)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó morfolina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,00-7,94 (2H, m), 7,87-7,84 (2H, m), 7,26-7,19 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,9 Hz), 4,91-4,82 (1H, m), 4,57-4,52 (1H, m), 3,80-3,43(7H, m), 3,75 (3H, s) 3,18-3,07 (2H, m), 3,04-2,98 (2H, m), 2,89-2,80 (1H, m), 2,59-2,50 (1H, m)
MS: 570 (M+H)+
Ejemplo 222: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-{[4-cloro-3-(1-pirrolidinilcarbonil)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 222)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina se utilizó pirrolidina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,00-7,91 (2H, m), 7,89-7,80 (2H, m), 7,27-7,19 (2H, m), 6,97 (1H, d, 8,5 Hz), 4,87 (1H, d, 17,4 Hz), 4,54 (1H, d, 17,4 Hz), 3,75 (3H, s) 3,70-3,62 (1H, m), 3,52-3,47 (2H, m), 3,10-2,97 (4H, m), 2,87-2,78 (1H, m), 2,62-2,50 (1H, m), 1,94-1,79 (4H, m)
MS: 554 (M+H)+
Ejemplo 223: terc-butil 4-(2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzoil)-1-piperadina carboxilato (compuesto 223)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina se utilizó N-(terc-butoxicarbonil)piperadina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,80-7,97 (1H, m), 7,98 (1H, d, 8,5 Hz), 7,87-7,84 (1H, m), 7,85 (1H, d, 8,5 Hz), 7,26-7,20 (2H, m), 6,97 (1H, d, 9,0 Hz), 4,87 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,85 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,53 (1H, d, 17,2 Hz), 3,75 (3H, s) 3,73-3,55 (3H, m), 3,50-3,39 (2H, m), 3,38-3,22 (2H, m), 3,15-3,05 (2H, m), 3,04-2,95 (2H, m), 2,89-2,79 (1H, m), 2,60-2,50 (1H, m)
MS: 613 (M+H)+
Ejemplo 224: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-(2-hidroxietil)benzamida (compuesto 224)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 2-hidroxietilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,64 (1H, t, 5,5 Hz), 7,98-7,92 (2H, m), 7,85 (1H, br), 7,79 (1H, d, 8,3 Hz), 7,29-7,24 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,87 (1H, d, 17,5 Hz), 4,77 (1H, t, 5,5 Hz), 4,54 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s) 3,70-3,63 (1H, m), 3,563,50 (2H, m), 3,43-3,30 (2H, m), 3,08-2,95 (2H, m), 2,85 (1H, dd, 14,3, 4,5 Hz), 2,59-2,49 (1H, m)
MS: 544 (M+H)+
Ejemplo 225: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-(3-piridilmetil)benzamida (compuesto 225)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 3-picolilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,26 (1H, t, 5,9 Hz), 8,61 (1H, s), 8,51 (1H, d, 4,5 Hz), 8,01-7,98 (2H, m), 7,87-7,81 (3H, m), 7,44 (1H, dd, 7,8, 4,9 Hz), 7,29-7,24 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,88 (1H, d, 17,7 Hz), 4,58-4,52 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,723,63 (1H, m), 3,13-2,95 (2H, m), 2,85 (1H, dd, 14,4, 4,6 Hz), 2,57-2,49 (1H, m)
MS: 591 (M+H)+
Ejemplo 226: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-metil-N-fenilbenzamida (compuesto 226)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó N-metilanilina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,95 (1H, brs), 7,86 (1H, brs), 7,73 (1H, brd, 8,2 Hz), 7,57 (1H, brd, 8,2 Hz), 7,32-7,20 (6H, m), 7,15 (1H, brs), 7,00 (1H, brd, 9,1 Hz), 4,80 (1H, d, 17,3 Hz), 4,50 (1H, d, 17,3 Hz), 3,77 (3H, s), 3,72-3,62 (1H, m), 3,40 (3H, s), 3,07-2,94 (2H, m), 2,89-2,81 (1H, m), 2,70-2,50 (1H, m)
MS: 591 (M+H)+
Ejemplo 227: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-(2-metoxietil)benzamida (compuesto 227)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó N-metoxietilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,74 (1H, t, 5,4 Hz), 7,96 (1H, dd, 8,4, 2,3 Hz), 7,88 (1H, d, 2,3 Hz), 7,85 (1H, br), 7,80 (1H, d, 8,4 Hz), 7,28-7,22 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,87 (1H, d, 17,5 Hz), 4,54 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,71-3,61 (1H, m), 3,50-3,35 (4H, m), 3,28 (3H, s), 3,09-2,94 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,3, 5,4 Hz), 2,60-2,50 (1H, m)
MS: 558 (M+H)+
Ejemplo 228: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-(2-hidroxietil)-Nmetilbenzamida (compuesto 228)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó N-metil-2-hidroxietilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,99-7,90 (2H, m), 7,89-7,80 (2H, m), 7,28-7,20 (2H, m), 6,97 (1H, dd, 8,5, 2,2 Hz), 4,93-4,72 (2H, m), 4,54 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,52 (0,5H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,74-3,60 (2H, m), 3,59-3,45 (1H, m), 3,43-3,28 (2H, m), 3,15-2,92 (2H, m), 3,04 (1,5H, s), 2,84 (1H, dd, 14,3, 4,5 Hz), 2,79 (1,5H, s), 2,61-2,46 (1H, m)
MS: 558 (M+H)+
Ejemplo 229: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-ciclopropilbenzamida (compuesto 229)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó ciclopropilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,69 (1H, d, 4,2 Hz), 7,96 (1H, dd, 8,6, 2,3 Hz), 7,89 (1H, d, 2,3 Hz), 7,86 (1H, br), 7,79 (1H, d, 8,6 Hz), 7,29-7,25 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,87 (1H, d, 17,6 Hz), 4,55 (1H, d, 17,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,72-3,62(1H m), 3,09-2,96 (2H, m), 2,90-2,81 (2H, m), 2,60-2,50 (1H, m), 0,75-0,70 (1H, m), 0,59-0,54 (1H, m)
MS: 540 (M+H)+
Ejemplo 230: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-fenilbenzamida (compuesto 230)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó anilina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 10,68 (1H, s), 8,10 (1H, d, 2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, 8,5, 2,3 Hz), 7,91-7,87 (1H, m), 7,88 (1H, d, 8,5 Hz), 7,70 (2H, d, 7,7 Hz), 7,37 (2H, t, 7,7 Hz), 7,29-7,21 (2H, m), 7,14 (1H, t, 7,7 Hz), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,88 (1H, d, 17,5 Hz), 4,57 (1H, d, 17,5 Hz), 3,75 (3H, s), 3,73-3,62 (1H, m), 3,09-2,95 (2H, m), 2,86 (1H, dd, 14,5, 4,8 Hz), 2,60-2,50 (1H, m)
MS: 576 (M+H)+
Ejemplo 231: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-ly]sulfonil}-N-ciclohexilbenzamida (compuesto 231)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó ciclohexilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8-53 (1H, d, 7,8 Hz), 7,95 (1H, dd, 8,5, 2,2 Hz), 7,89-7,81 (2H, m), 7,79 (1H, d, 8,5 Hz), 7,29-7,22 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,88 (1H, d, 17,4 Hz), 4,54 (1H, d, 17,4 Hz), 3,80-3,65 (2H, m), 3,75 (3H, s), 3,08-2,95 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,3, 4,6 Hz), 2,60-2,50 (1H, m), 1,90-1,80 (2H, m), 1,79-1,69 (2H, m), 1,60-1,55 (2H, m), 1,38-1,10 (1H, m)
MS: 582 (M+H)+
Ejemplo 232: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-(2-piridil)benzamida (compuesto 232)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 2-aminopiridina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 11,24 (1H, s), 8,40-8,36 (0,6H, m), 8,25-8,15 (0,6H, m), 8,10 (1H, s), 7,90-7,84 (3H, m), 7,82-7,70(0,4H, m), 7,68-7,60(0,4H, m), 7,29-7,18 (3H, m), 7,00-6,95 (1H, m), 4,87(0,4H, d, 17,4 Hz), 4,86 (0,6H, d, 17,5 Hz), 4,59-4,49 (1H, m), 3,75 (3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,10-2,95 (2H, m), 2,90-2,80 (1H, m), 2,60-2,50 (1H, m)
MS: 577 (M+H)+
Ejemplo 233: 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-N-(2-piridilmetil)benzamida (compuesto 233)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 2-picolilamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,28 (1H, t, 5,9 Hz), 8,53 (1H, d, 4,6 Hz), 8,02-7,98 (2H, m), 7,89-7,79 (3H, m), 7,44 (1H, d, 7,8 Hz), 7,30 (1H, dd, 7,4, 4,6 Hz), 7,28-7,24 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,88 (1H, d, 17,5 Hz), 4,59-4,53 (3H, m), 3,75 (3H, s), 3,72-3,64 (1H, m), 3,09-2,94 (2H, m), 2,85 (1H, dd, 14,2, 4,6 Hz), 2,59-2,49 (1H, m)
MS: 591 (M+H)+
Ejemplo 234: N-(benciloxo)-2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}benzamida (compuesto 234)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 197, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó O-bencilhidroxilamina clorhidrato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 11,82 (1H, s), 8,00 (1H, d, 8,4, 2,0 Hz), 7,92 (1H, d, 2,0 Hz), 7,87 (1H, br), 7,82 (1H, d, 8,4 Hz), 7,47 (2H, d6,9 Hz), 7,45-7,38 (3H, m), 7,29-7,24 (2H, m), 6,98 (1H, d, 9,5 Hz), 4,97 (2H, s), 4,86 (1H, d, 17,6 Hz), 4,54 (1H d, 17,6 Hz), 3,75 (3H, s), 3,70-3,64 (1H, m), 3,10-2,95 (2H, m), 2,85 (1H, dd, 14,2, 4,4 Hz), 2,60-2,50 (1H, m)
MS: 606 (M+H)+
Ejemplo 235: N-[(1R)-2-anilino-1-metil-2-oxoetil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 235)
En lugar del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el compuesto 119, se utilizó el compuesto 100, mientras que en lugar del clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó anilina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,50 (0,5H, d, 6,8 Hz), 9,42 (0,5H, d, 6,9 Hz), 8,32 (0,5H, s), 8,23 (0,5H, s), 7,56-7,52 (2H, m), 7,34-7,29 (2H, m), 7,24-7,20 (1H, m), 7,15-7,10 (2H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,8 Hz), 5,71 (0,5H, br), 5,69 (0,5H, br), 5,40 (0,5H, d, 17,5 Hz), 5,36 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,59-4,49 (1H, m), 4,17 (1H, d, 17,5 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,39-3,30 (2H, m), 3,25-3,19 (1H, m), 2,67-2,59 (1H, m), 1,537 (1,5H, d, 7,1 Hz), 1,530 (1,5H, d, 7,0 Hz)
MS: 473 (M+H)+
Ejemplo 236: N-[(1R)-1-(anilinocarbonil)propil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 236)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó anilina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,51 (0,5H, d, 7,3 Hz), 9,43 (0,5H, d, 6,9 Hz), 8,20 (0,5H, s), 8,15 (0,5H, s), 7,53 (2H, d, 8,0 Hz), 7,347,29 (2H, m), 7,21 (1H, dd, 8,7, 2,6 Hz), 7,15-7,00 (2H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,85-5,78 (1H, m), 5,36 (0,5H, d, 17,4 Hz), 5,33 (0,5H, d, 17,4 Hz), 4,41-4,33 (1H, m), 4,16 (0,5H, d, 17,4 Hz), 4,15 (0,5H, d, 17,4 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,83 (1,5H, s), 3,77-3,65 (1H, m), 3,37-3,30 (2H, m), 3,25-3,16 (1H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,10-1,99 (1H, m), 1,91-1,79 (1H, m), 1,10-1,00 (3H, m)
MS: 487 (M+H)+ Ejemplo 237: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-{(1R)-1-[(metilamino)carbonil]propil}-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 237)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó una solución de metilamina en etanol al 30% para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,40 (0,5H, d, 7,2 Hz), 9,35 (0,5H, d, 7,2 Hz), 7,24-7,20 (1H, m), 7,14 (0,5H, d, 2,6 Hz), 7,11 (0,5H, d, 2,5 Hz), 6,81 (1H, d, 8,8 Hz), 6,06 (1H, br), 5,77 (1H, br), 5,35 (0,5H, d, 17,7 Hz), 5,32 (0,5H, d, 17,7 Hz), 4,28-4,18 (1H, m), 4,14 (1H, d, 17,7 Hz), 3,83 (3H, s), 3,76-3,67 (1H, m), 3,38-3,30 (2H, m), 3,25-3,18 (1H, m), 2,83 (1,5H, s), 2,82 (1,5H, s), 2,66-2,57 (1H, m), 2,00-1,90 (1H, m), 1,83-1,73 (1H, m), 1,03-0,94 (3H, m)
MS: 425 (M+H)+
Ejemplo 238: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-{(1R)-1-[(metilanilino)carbonil]propil}-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 238)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó N-metilanilina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,54 (0,5H, d, 7,7 Hz), 9,41 (0,5H, d, 7,1 Hz), 7,49-7,11(7H, m), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,80 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,72-5,66 (1H, m), 5,36 (0,5H, d, 17,4 Hz), 5,32 (0,5H, d, 17,4 Hz), 4,58-4,49 (0,5H, m), 4,48-4,00 (0,5H, m), 4,10 (1H, d, 17,4 Hz), 3,84 (1,5H, s), 3,82 (1,5H, s), 3,74-3,62 (1H, m), 3,42-3,13 (3H, m), 3,30 (1,5H, s), 3,29 (1,5H, s), 2,72-2,53 (1H, m), 2,05-1,81 (1H, m), 1,77-1,60 (1H, m), 0,85-0,74 (3H, m)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo 239: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-{(1R)-1-[(1H-tetrazol-5-ilamino)carbonil]propil}-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto 239)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 5-amino-1H-tetrazol para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 15,90 (1H, brs), 12,10 (1H, brs), 9,52-9,47 (1H, m), 7,67 (1H, br), 7,31 (1H, s), 7,249 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,243 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,75 (1H, d, 17,2 Hz), 4,56-4,46 (1H, m), 4,52 (1H, d, 17,2 Hz), 3,943,84 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,18-2,90 (3H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 1,89-1,63 (2H, m), 0,90-0,75 (3H, m)
MS: 479 (M+H)+
Punto de fusión: 141-142ºC
Ejemplo 240: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-{(1R)-1-[(2-piridilamino)carbonil]propil}-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 240)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 2-aminopiridina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,59 (0,5H, d, 6,7 Hz), 9,54 (0,5H, d, 6,6 Hz), 8,49 (1H, s), 8,29-8,26 (1H, m), 8,23 (1H, d, 8,6 Hz), 7,71 (0,5H, d, 7,1 Hz), 7,69 (0,5H, d, 7,1 Hz), 7,24-7,19 (1H, m), 7,15 (0,5H, d, 2,5 Hz), 7,12 (0,5H, d, 2,6 Hz), 7,07-7,03 (1H, m), 6,82 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,81 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,84-5,77 (1H, m), 5,40 (0,5H, d, 17,1 Hz), 5,39 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,49-4,40 (1H, m), 4,16 (1H, d, 17,1 Hz), 3,85 (1,5H, s), 3,84 (1,5H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,40-3,29 (2H, m), 3,28-3,19 (1H, m), 2,70-2,58 (1H, m), 2,11-2,00 (1H, m), 1,97-1,81 (1H, m), 1,10-1,02 (3H, m)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 241: N-{(1R)-1-[(tertbutoxiamino)carbonil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto 241)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó O-(terc-butil)hidroxilamina clorhidrato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,34 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,28 (0,5H, d, 7,4 Hz), 8,42 (1H, s), 7,19 (1H, dd, 8,8, 2,5 Hz), 7,12 (0,5H, d, 2,5 Hz), 7,09 (0,5H, d, 2,5 Hz), 6,794 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,790 (0,5H, d, 8,8 Hz), 5,69 (1H, br), 5,31 (0,5H, d, 17,6 Hz), 5,28 (0,5H, d, 17,6 Hz), 4,15-4,01 (1H, m), 4,12 (1H, d, 17,6 Hz), 3,82 (1,5H, s), 3,81 (1,5H, s), 3,74-3,62 (1H, m), 3,55-3,25 (2H, m), 3,23-3,12 (1H, m), 2,63-2,53 (1H, m), 2,02-1,91 (1H, m), 1,83-1,72 (1H, m), 1,25 (9H, s), 1,01-0,95 (3H, m)
MS: 483 (M+H)+ Ejemplo 242: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-{(1R)-1-[(3-piridilamino)carbonil]propil}-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 242)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 3-aminopiridina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,51 (0,5H, d, 7,2 Hz), 9,42 (0,5H, d, 6,8 Hz), 8,63-8,58 (2H, m), 8,31 (0,5H, s), 8,30 (0,5H, s), 8,15-8,10 (1H, m), 7,24-7,18 (2H, m), 7,13 (0,5H, d, 2,6 Hz), 7,10 (0,5H, d, 2,6 Hz), 6,795 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,791 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,88 (1H, br), 5,32 (0,5H, d, 17,5 Hz), 5,29 (0,5H, d, 17,5 Hz), 4,44-4,32 (1H, m), 4,17 (1H, d, 17,5 Hz), 3,82 (1,5H, s), 3,81 (1,5H, s), 3,75-3,65 (1H, m), 3,35-3,26 (2H, m), 3,22-3,15 (1H, m), 2,65-2,55 (1H, m), 2,10-1,98 (1H, m), 1,901,77 (1H, m), 1,08-0,99 (3H, m)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 243: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-{(1R)-1-[(4-piridilamino)carbonil]propil}-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 243)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 4-aminopiridina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,50 (0,5H, d, 7,1 Hz), 9,41 (0,5H, d6,8 Hz), 8,79 (0,5H, s), 8,76 (0,5H, s), 8,46 (2H, d, 6,0 Hz), 7,48 (1H d, 6,0 Hz), 7,47 (1H d, 6,0 Hz), 7,20 (1H, dd, 8,7, 2,5 Hz), 7,13 (0,5H, d, 2,5 Hz), 7,11 (0,5H, d, 2,5 Hz), 6,797 (0,5H, d, 8,7 Hz), 6,792 (0,5H, d, 8,7 Hz), 5,85 (1H, brd, 8,4 Hz), 5,32 (0,5H, d, 17,4 Hz), 5,29 (0,5H, d, 17,4 Hz), 4,39-4,30 (1H, m), 4,17 (1H, d, 17,4 Hz), 3,82 (1,5H, s), 3,81 (1,5H, s), 3,80-3,65 (1H, m), 3,35-3,30 (2H, m), 3,22-3,12 (1H, m), 2,662,56 (1H, m), 2,09-1,98 (1H, m), 1,89-1,79 (1H, m), 1,08-1,00 (3H, m)
MS: 488 (M+H)+
Ejemplo 244: N-((1R)-1-{[3-(aminosulfonil)anilino]carbonil}propil)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto 244)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 3-aminobencenosulfonamida para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 10,47 (0,5H, s), 10,45 (0,5H, s), 9,48 (0,5H, d, 7,2 Hz), 9,44 (0,5H, d, 7,3 Hz), 8,18 (0,5H, s), 8,16 (0,5H, s), 7,72-7,66 (2H, m), 7,52-7,46 (2H, m), 7,37-7,29 (3H, m), 7,248 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,241 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,77 (1H, d, 17,1 Hz), 4,11 (1H, d, 17,1 Hz) 4,46-4,38 (1H, m), 3,93-3,82 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,18-3,07 (1H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69-2,60 (1H, m), 1,89-1,65 (2H, m), 0,91-0,80 (3H, m)
MS: 566 (M+H)+
Ejemplo 245: ácido {[2-({[G-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}acético (compuesto 245)
Una solución mezclada del compuesto 220 (33 mg) y solución 1N de cloruro de hidrógeno/ácido acético (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se concentró, luego el residuo se diluyó con acetato de etilo. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego el filtrado se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (18 mg).
NMR (CDCl3): 5 9,42 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,39 (0,5H, d, 6,9 Hz), 7,25-7,05(3,5H, m), 6,80 (1H, d, 8,9 Hz), 6,36 (0,5H, br), 5,28-5,16 (1H, m), 4,41-3,90 (5H, m), 3,83 (3H, s), 3,78-3,68 (1H, m), 3,38-3,30 (2H, m), 3,22-3,14 (1H, m), 3,67-3,55 (1H, m), 2,00-1,90 (1H, m), 1,85-1,74 (1H, m), 1,05-0,99 (3H, m)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo de referencia 174: clorhidrato de etilo de ácido 3-amino-2-bencilpropanoico (compuesto S174)
Al etilo de ácido (2E)-3-fenil-2-ciano-2-propenoico (3g) obtenido mediante la utilización benzaldehído en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 39, es decir, el compuesto S1 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 39, se agregaron etanol (100 ml), óxido de platino (170 mg) y solución 1N de ácido clorhídrico/ácido acético (20 ml) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno. Los insolubles en la solución de la reacción se eliminaron por filtración, el filtrado se concentró, el residuo se diluyó con tetrahidrofurano (100 ml) se agregaron terc-butildicarbonato (3,4 g) y trietilamina (4,2 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se agregó una pequeña cantidad de N,N-dimetiletilendiamina, la mezcla se agitó durante 5 minutos, luego la solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Al etil 2-bencil-3-[(terc-butoxicarbonil)amino]propanoato (2,52 g) obtenido refinando el residuo obtenido mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=7/1 a 5/1) se agregó solución 1M de cloruro de hidrógeno/ácido acético (15 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (2,32 g).
Ejemplo de referencia 175: ácido 3-[(aliloxicarbonil)(2-terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2-bencilpropanoico (compuesto S175)
Al compuesto S174 (2,32 g) se agregaron cloruro de metileno (15 ml), solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml) y cloroformiato de alilo (0,92 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se separó, la capa acuosa se extrajo con cloroformo. Luego, la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. A 1,5 g del residuo obtenido, se agregaron dimetilformamida (15 ml), bromoacetato de terc-butilo (1,1 ml), e hidruro de sodio (224 mg) sucesivamente con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Se agregó solución acuosa de cloruro de amonio a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con hexano-acetato de etilo (1: 1). El extracto combinado se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo). Al etil 3-[(aliloxicarbonil)(2-terc-butoxicarbonilmetil)amino]-2-bencilpropenoato (968 mg) obtenido de esta forma se agregaron etanol (16 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (4 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se acidificó mediante ácido clorhídrico 2N, luego se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título (877 mg).
Ejemplo 246: ácido [6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]acético (compuesto 246)
Al terc-butil [(2-bencil-3-{[(4-clorofenil)sulfonil]amino}-3-oxopropil)(3-butenoil)amino]acetato (505 mg), sintetizado mediante la utilización, en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, el compuesto S6, del compuesto S175 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, en solución de tetrahidrofurano (10 ml) se agregaron tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (104 mg) y dimedona (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se concentró y suspendió en metanol-dietiléter y el precipitado se recogió mediante filtración. El precipitado recogido se utilizó para un procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 251 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,94 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,59 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,25-7,08 (5H, m), 4,91 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,84 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,01 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,94 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,85-3,70 (1H, m), 3,37-3,26 (2H, m), 3,07 (1H, dd, J=14,2, 5,6 Hz), 2,56 (1H, dd, J=14,2, 7,9 Hz)
MS: 451 (M+H)+
Ejemplo de referencia 176: ácido 3-[(aliloxicarbonil)(2-terc-butoxicarboniletil)amino]-2-bencilpropanoico (compuesto S176)
Al compuesto S174 (2,32 g) se agregaron etanol (25 ml), trietilamina (1,4 ml) y terc-butil acrilato (1,3 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. Esto se enfrió, luego se concentró, luego se agregaron cloruro de metileno (15 ml), solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado (15 ml) y cloroformiato de alilo (0,92 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se separó, la capa acuosa se extrajo con cloroformo, luego la capa orgánica combinada se lavó sucesivamente con una solución acuosa de ácido cítrico al 10%, agua, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada. La capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=5/1 a 3/1). A 1,94 g del etil 3-[(aliloxicarbonil)(2-terc-butoxicarboniletil)amino]-2bencilpropanoato (2,52 g) obtenido de esta forma, se agregaron etanol (40 ml) y solución acuosa de hidróxido de sodio 2N (10 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se acidificó mediante ácido clorhídrico 2N, luego se separó. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, luego se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener el compuesto del título como un producto bruto (1,82 g).
Ejemplo 247: ácido 3-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]propanoico (compuesto 247)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 117, es decir, el compuesto S6, se utilizó el compuesto S176 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117 y el Ejemplo 246 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,33-7,22 (3H, m), 7,13 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,89 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,48 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,57-3,30 (5H, m), 3,19 (1H, dd, J=14,3, 4,2 Hz), 2,60 (1H, dd, J=14,3, 7,8 Hz), 2,50-2,44 (2H, m)
MS: (M+H)+ Ejemplo 248: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-{[4-cloro-3-(1-piperadinilcarbonil)fenil]sulfonil}-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 248)
En lugar del material de partida del Ejemplo 245, es decir, el compuesto 220, se utilizó el compuesto 223 para el procedimiento similar al del Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,16 (2H, br), 8,14 (1H, d, 2,2 Hz), 7,99 (1H, d, 8,6 Hz), 7,89-7,85 (2H, m), 7,27-7,19 (2H, m), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,92-4,81 (1H, m), 4,53 (1H, d, 17,4 Hz), 4,12-3,97 (1H, m), 3,82-3,60 (2H, m), 3,75 (3H, s) 3,45-3,10 (4H, m), 3,08-2,91 (4H, m), 2,89-2,76 (1H, m), 2,62-2,50 (1H, m)
MS: 569 (M+H)+
Ejemplo 249: ácido [4-cloro-2-({1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-il}metil)fenoxi]acético (compuesto 249)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 29, es decir, el compuesto 1, se utilizó el compuesto 206 para el procedimiento similar al del Ejemplo 29 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,86-7,81 (1H, br), 7,73 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24-7,18 (2H, m), 6,94 (1H, d, J=8,6 Hz), 4,81 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,73 (2H, dd, J=22,8, 16,5 Hz), 4,52 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,98-3,90 (1H, m), 3,10-2,85 (3H, m)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo 250: 4-[(3-amino-4-metoxifenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona clorhidrato (compuesto 250)
En lugar del material de partida del Ejemplo 245, es decir, el compuesto 220, se utilizó el compuesto 51 para el procedimiento similar al del Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 7,79 (1H, br), 7,29-7,23 (3H, m), 7,17 (1H, d, 8,6 Hz), 7,03-6,96 (2H, m), 4,81 (1H, d, 17,5 Hz), 4,48 (1H, d, 17,5 Hz),3,87 (3H, s), 3,75 (3H, s), 3,69-3,59 (1H, m), 3,01-2,95 (2H, m), 2,84 (1H, dd, 14,2, 4,7 Hz), 2,55-2,50 (1H, m)
MS: 468 (M+H)+
Ejemplo 251: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-{(1R)-1-[(hidroxiamino)carbonil]propil}-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 251)
Al compuesto 241 (30 mg) se agregaron cloruro de metileno (1 ml) y ácido trifluoroacético (0,7 ml) y se hicieron reaccionar durante 6 días. La solución de la reacción se concentró, se agregó hexano-acetato de etilo y el cristal precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (15 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 10,79-10,65 (1H, br), 9,31 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,30 (0,5H, d, 7,7 Hz), 8,90 (1H, br), 7,64 (1H, br), 7,30 (0,5H, s), 7,29 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,0 Hz), 4,75 (0,5H, d, 17,0 Hz), 4,49 (1H, d, 17,0 Hz), 4,10-4,02 (1H, m), 3,90-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 3,04-2,88 (2H, m), 2,66-2,57 (1H, m), 1,72-1,52 (2H, m), 0,87-0,74 (3H, m)
MS: 427 (M+H)+
Ejemplo 252: ácido (2S)-2-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}propanoico (compuesto 252)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó clorhidrato de terc-butil éster de L-alanina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,79-12,19 (1H, br), 9,40 (0,5H, d, 7,5 Hz), 9,35 (0,5H, d, 7,7 Hz), 8,45 (0,5H, d, 8,0 Hz), 8,43 (0,5H, d, 8,0 Hz), 7,64 (1H, br), 7,307 (0,5H, s), 7,301 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,78 (0,5H, d, 17,0 Hz), 4,76 (0,5H, d, 17,0 Hz), 4,48 (1H, d, 17,0 Hz), 4,35-4,28 (1H, m), 4,25-4,15 (1H, m), 3,89-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,15-3,08 (1H, m), 3,03-2,91 (2H, m), 2,65-2,58 (1H, m), 1,72-1,57 (2H, m), 1,23 (3H, d, 7,3 Hz), 0,82-0,75 (3H, m)
MS: 483 (M+H)+
Ejemplo 253: ácido (2R)-2-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}propanoico (compuesto 253)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó clorhidrato de terc-butil éster de D-alanina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,75-12,21 (1H, br), 9,37 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,33 (0,5H, d, 7,7 Hz), 8,41 (0,5H, d, 7,6 Hz), 8,39 (0,5H, d, 8,0 Hz), 7,64 (1H, br), 7,30 (0,5H, s), 7,29 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,76 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,48 (1H, d, 17,1 Hz), 4,35-4,26 (1H, m), 4,23-4,13 (1H, m), 3,89-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,16-3,05 (1H, m), 3,04-2,91 (2H, m), 2,67-2,57 (1H, m), 1,75-1,55 (2H, m), 1,25 (1,5H, d, 7,4 Hz), 1,24 (1,5H, d, 7,3 Hz), 0,88-0,81 (3H, m)
MS: 483 (M+H)+
Ejemplo 254: N-{(1R)-1-[(3-aminoanilino)carbonil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto 254)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 1-(terc-butoxicarbonil)-1,3-fenilenediamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,83 (0,5H, s), 9,81 (0,5H, s), 9,45 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,41 (0,5H, d, 7,4 Hz), 7,65 (1H, d, 2,9 Hz), 7,316 (0,5H, s), 7,311 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 6,91-6,87 (2H, m), 6,64 (1H, d, 7,8 Hz), 6,23 (1H, d, 7,8 Hz), 5,02 (2H, s), 4,78 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50 (1H, d, 17,1 Hz), 4,45-4,37 (1H, m), 3,92-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,19-3,08 (1H, m), 3,07-2,91 (2H, m), 2,68-2,60 (1H, m), 1,821,65 (2H, m), 0,89-0,82 (3H, m)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 255: ácido 3-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}benzoico (compuesto 255)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó terc-butil 3-aminobenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 13,10-12,47 (1H, br), 10,35 (0,5H, s), 10,33 (0,5H, s), 9,48 (0,5H, d, 7,2 Hz), 9,43 (0,5H, d, 7,3 Hz), 8,22-8,20 (1H, br), 7,78 (1H, d, 7,9), 7,65 (1H, s), 7,61 (1H, d, 7,9 Hz), 7,41 (1H, t, 7,9 Hz), 7,31 (1H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,78 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,51 (1H, d, 17,2 Hz), 4,49-4,39 (1H, m), 3,90-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,18-3,07 (1H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69-2,60 (1H, m), 1,891,67 (2H, m), 0,92-0,80 (3H, m)
MS: 531 (M+H)+
Ejemplo 256: ácido (2S)-2-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}-4-metilpentanoico (compuesto 256)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó terc-butil éster de L-leucina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,81-12,25 (1H, br), 9,40 (0,5H, d, 7,5 Hz), 9,37 (0,5H, d, 7,6 Hz), 8,44-8,40 (1H, m), 7,64 (1H, d, 3,6 Hz), 7,309 (0,5H, s), 7,303 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,97 (1H, d, 8,8 Hz), 4,78 (0,5H, d, 17,0 Hz), 4,75 (0,5H, d, 17,0 Hz), 4,48 (1H, d, 17,0 Hz), 4,38-4,30 (1H, m), 4,23-4,17 (1H, m), 3,89-3,80 (1H, m), 3,76 (3H, s), 3,14-3,08 (1H, m), 3,00-2,90 (2H, m), 2,68-2,58 (1H, m), 1,72-1,42 (5H, m), 0,90-0,85 (3H, m), 0,84-0,75 (6H, m)
MS: 525 (M+H)+
Ejemplo 257: clorhidrato de ácido 2-amino-5-{[{2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}benzoico (compuesto 257)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó terc-butil 2,5-diaminobenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,92 (0,5H, s), 9,89 (0,5H, s), 9,45 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,40 (0,5H, d, 7,4 Hz), 7,95-7,92 (1H, m), 7,66 (0,5H, s), 7,61 (0,5H, s), 7,427 (0,5H, d, 8,7 Hz), 7,421 (0,5H, d, 8,7 Hz), 7,31 (1H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 6,71 (1H, d, 8,7 Hz), 4,78 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50 (1H, d, 17,1 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 3,91-3,79 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,17-3,07 (1H, m), 3,03-2,92 (2H, m), 2,68-2,60 (1H, m), 1,831,65 (2H, m), 0,89-0,81 (3H, m)
MS: 546 (M+H)+
Ejemplo 258: N-{(1R)-1-[(4-aminoanilino)carbonil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto 258)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó 1-(terc-butoxicarbonil)-1,4-fenilenediamina para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,72 (0,5H, s), 9,70 (0,5H, s), 9,43 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,39 (0,5H, d, 7,5 Hz), 7,65 (1H, d, 3,2 Hz), 7,31 (0,5H, s), 7,30 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,9 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,9 Hz), 7,17 (2H, d, 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, 8,9 Hz), 6,48 (1H d, 8,6 Hz), 6,46 (1H d, 8,6 Hz), 4,847(1H s), 4,842 (1H, s), 4,79 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50 (1H, d, 17,1 Hz), 4,39-4,32 (1H, m), 3,91-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,18-3,07 (1H, m), 3,03-2,92 (2H, m), 2,68-2,60 (1H, m), 1,80-1,62 (2H, m), 0,89-0,81 (3H, m)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 259: ácido 5-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}-2hidroxibenzoico (compuesto 259)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó terc-butil 4-amino-2-hidroxibenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 13,78-13,22 (1H, br), 11,43 (0,5H, s), 11,37 (0,5H, s), 9,53 (0,5H, d, 6,5 Hz), 9,46 (0,5H, d, 6,6 Hz), 8,46-8,40 (1H, m), 7,95 (1H, d, 7,5 Hz), 7,70-7,60 (1H, m), 7,57 (1H, t, 7,5 Hz), 7,35-7,31 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 7,15 (1H, t, 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, 8,8 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,73 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,53 (1H, d, 17,3 Hz), 4,314,25 (1H, m), 3,95-3,84 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 1,94-1,72 (2H, m), 0,95-0,89 (3H, m)
MS: 547 (M+H)+
Ejemplo 260: ácido 2-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}benzoico (compuesto 260)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó terc-butil antranilato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 13,78-13,22 (1H, br), 11,43 (0,5H, s), 11,37 (0,5H, s), 9,53 (0,5H, d, 6,5 Hz), 9,46 (0,5H, d, 6,6 Hz), 8,46-8,40 (1H, m), 7,95 (1H, d, 7,5 Hz), 7,70-7,60 (1H, m), 7,57 (1H, t, 7,5 Hz), 7,35-7,31 (1H, m), 7,28-7,22 (1H, m), 7,15 (1H, t, 7,5 Hz), 6,99 (1H, d, 8,8 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,73 (0,5H, d, 17,3 Hz), 4,53 (1H, d, 17,3 Hz), 4,314,25 (1H, m), 3,95-3,84 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 3,05-2,91 (2H, m), 2,69-2,61 (1H, m), 1,94-1,72 (2H, m), 0,95-0,89 (3H, m)
MS: 531 (M+H)+
Ejemplo 261: ácido 9-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}benzoico (compuesto 261)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, se utilizó terc-butil 4-aminobenzoato para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12. 88-12,35 (1H, br), 10,47 (0,5H, s), 10. 45 (0,5H, s), 9,47 (0,5H, d, 7,2 Hz), 9,43 (0,5H, d, 7,3 Hz), 7,87 (2H, d, 8,6 Hz), 7,68 (2H, d, 8,6 Hz), 7,67 (1H, br), 7,31 (1H, s), 7,248 (0,5H, d, 8,8 Hz), 7,242 (0,5H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,77 (1H, d, 17,1 Hz), 4,51 (1H, d, 17,1 Hz), 4,48-4,40 (1H, m), 3,92-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,18-3,08 (1H, m), 3,05-2,92 (2H, m), 2,65-2,59 (1H, m), 1,85-1,65 (2H, m), 0,90-0,85 (3H, m)
MS: 531 (M+H)+
Ejemplo 262: ácido 4-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}1H-pirrol-2-carboxílico (compuesto 262)
A ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico (2,0 g) se agregaron cloruro de metileno (15 ml), terc-butanol (15 ml) y O-terc-butilN,N'-diisopropilisourea (7 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 7 horas. La solución de la reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=7/3). Al éster terc-butílico de ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico (1,7 g) obtenido, se agregaron acetato de etilo (30 ml) y paladio sobre carbono al 10% (0,25 g) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 8 horas. La solución de la reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice. Se utilizó el éster terc-butílico de ácido 4-aminopirrol-2-carboxílico obtenido, en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,30-12,10 (1H, br), 11,46 (1H, s), 10,10 (0,5H, s), 10,07 (0,5H, s), 9,44 (0,5H, d, 7,4 Hz), 9,39 (0,5H, d, 7,4 Hz), 7,659 (0,5H, s), 7,651 (0,5H, s), 7,315 (0,5H, s), 7,310 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,9 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,9 Hz), 7,15 (1H, s), 6,98 (1H, d, 8,9 Hz), 6,61 (1H, s), 4,78 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,76 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,50 (1H, d, 17,1 Hz) 4,37-4,29 (1H, m), 3,91-3,80 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,12 (0,5H, t, 13,2 Hz), 3,11 (0,5H, t, 12,8 Hz), 3,03-2,92 (2H, m), 2,66-2,51 (1H, m), 1,80-1,62 (2H, m), 0,86-0,80 (3H, m)
MS: 520 (M+H)+
Ejemplo 263: ácido 5-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}-2metilbenzoico (compuesto 263)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 262, es decir, el ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, se utilizó ácido 2-metil-5-nitrobenzoico para el procedimiento similar al del Ejemplo 262 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,91-12,49 (1H, br), 10,24 (0,5H, s), 10,21 (0,5H, s), 9,47 (0,5H, d, 7,3 Hz), 9,42 (0,5H, d, 7,4 Hz), 8,07 (0,5H, d, 3,7 Hz), 8,06 (0,5H, d, 2,5 Hz), 7,65-7,62 (2H, m), 7,31 (1H, s), 7,26-7,19 (2H, m), 6,98 (1H d, 8,8 Hz), 4,78 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,77 (0,5H, d, 17,2 Hz), 4,50 (1H, d, 17,2 Hz) 4,44-4,36 (1H, m), 3,92-3,81 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,18-3,07 (1H, m), 3,05-2,94 (2H, m), 2,66-2,60 (1H, m), 2,29 (3H, s), 1,83-1,66 (2H, m), 0,90-0,83 (3H, m)
MS: 545 (M+H)+
Punto de fusión: 132-134ºC
Ejemplo 264: ácido 3-{[{2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino)-2metoxibenzoico (compuesto 264)
A ácido 2-hidroxi-3-nitrobenzoico (5,2 g) se agregaron cloruro de metileno (30 ml), terc-butanol (30 ml) y O-terc-butilN,N'-diisopropilisourea (15 ml) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 horas. La solución de la reacción se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=20/1 a 6/1). A 430 g del terc-butil 2-hidroxi-3-nitrobenzoato (1,5 g) obtenido, se agregaron N,N'-dimetilformamida (10 ml), yoduro de metilo (0,13 ml) y carbonato de potasio (0,29 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. Se agregó agua a la solución de la reacción, luego la mezcla se extrajo con solución de hexano/acetato de etilo=1/1. El extracto se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10/1). Al terc-butil 2-metoxi-3-nitrobenzoato (340 mg) obtenido, se agregaron etanol (10 ml) y paladio sobre carbono al 10% (50 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice. El terc-butil 3-amino-2metoxibenzoato obtenido se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 13,27-12,37 (1H, br), 9,66 (1H, s), 9,45 (0,5H, d, 7,3 Hz), 9,42 (0,5H, d, 7,3 Hz), 8,04 (0,5H, t, 8,4 Hz), 8,04 (0,5H, t, 7,0 Hz), 7,67 (1H, s), 7,43 (0,5H, d, 7,8 Hz), 7,42 (0,5H, d, 8,1 Hz), 7,319 (0,5H, s), 7,312 (0,5H, s), 7,24 (0,5H, d, 8,7 Hz), 7,23 (0,5H, d, 8,7 Hz), 7,15-7,10 (1H, m), 6,98 (1H, d, 8,7 Hz), 4,79 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,78 (0,5H, d, 17,1 Hz), 4,68-4,62 (1H, m), 4,21 (1H, d, 17,1 Hz), 3,91-3,83 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,70 (1,5H, s), 3,69 (1,5H, s), 3,173,07 (1H, m), 3,03-2,91 (2H, m), 2,68-2,59 (1H, m), 1,88-1,69 (2H, m), 0,94-0,88 (3H, m)
MS: 561 (M+H)+
Ejemplo 265: ácido 3-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}-4metoxibenzoico (compuesto 265)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 264, es decir, ácido 2-hidroxi-3-nitrobenzoico, se utilizó ácido 4-hidroxi-3-nitrobenzoico para el procedimiento similar al del Ejemplo 264 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,80-12,40 (1H, br), 9,55 (1H, s), 9,44 (0,5H, d, 7,3 Hz), 9,40 (0,5H, d, 7,4 Hz), 8,467 (0,5H, d, 2,2 Hz), 8,460 (0,5H, d, 3,2 Hz), 7,72-7,65 (2H, m), 7,318 (0,5H, s), 7,312 (0,5H, s), 7,24 (1H, d, 8,8 Hz), 7,11 (1H, d, 8,6 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,78 (1H, d, 17,4 Hz), 4,65-4,52 (1H, m), 4,51 (1H, d, 17,4 Hz), 3,95-3,82 (1H, m), 3,87 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,13 (0,5H, t, 12,9 Hz), 3,11 (0,5H, t, 13,0 Hz), 3,03-2,93 (2H, m), 2,67-2,62 (1H, m), 1,84-1,65 (2H, m), 0,93-0,85 (3H, m)
MS: 561 (M+H)+
Ejemplo 266: ácido 3-{[(2R)-2-({[6-{5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}-4fluorobenzoico (compuesto 266)
En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 262, es decir, ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, se utilizó ácido 4-fluoro-3-nitrobenzoico para el procedimiento similar al del Ejemplo 262 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,90-12,20 (1H, br), 10,15 (0,5H, s), 10,14 (0,5H, s), 9,47 (0,5H, d,7,3 Hz), 9,43 (0,5H, d,7,2 Hz), 8,43 (1H, t, 5,6 Hz), 7,75-7,70 (1H, m), 7,65 (1H, s), 7,39-7,31 (2H, m), 7,24 (1H, d, 8,8 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 4,78 (1H, d, 17,1 Hz), 4,65-4,56 (1H, m), 4,51 (1H, d, 17,1 Hz), 3,90-3,82 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,15-3,06 (1H, m), 3,05-2,93 (2H, m), 2,66-2,59 (1H, m), 1,88-1,69 (2H, m), 0,93-0,85 (3H, m)
MS: 549 (M+H)+
Ejemplo 267: ácido 3-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)butanoil]amino}-4hidroxibenzoico (compuesto 267)
Al intermediario de la síntesis del Ejemplo 265, es decir, terc-butil 4-hidroxi-3-nitrobenzoato (0,42 g) se agregaron cloruro de metileno (10 ml), clorometilmetiléter (0,16 ml) y N,N-diisopropiletilamina (0,37 ml) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó sucesivamente con agua, una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio y solución salina saturada. La mezcla se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, luego se concentró. El residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=10/1). Al terc-butil 4-metoximetiloxi-3-nitrobenzoato (0,26 g) obtenido, se agregaron etanol (10 ml) y paladio sobre carbono al 10% (40 mg) y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a temperatura ambiente durante 7 horas. La solución de la reacción se filtró, el filtrado se concentró y el residuo obtenido se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=6/1 a 1/1). Se utilizó el terc-butil 3-amino-2-metoximetiloxibenzoato obtenido en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 220, es decir, el clorhidrato de terc-butil éster de glicina, para el procedimiento similar al del Ejemplo 220 y el Ejemplo 245 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,58-12,12 (1H, br), 10,6 (1H, s), 9,51 (0,5H, s), 9,50 (0,5H, s), 9,45 (0,5H, d, 7,3 Hz), 9,41 (0,5H, d, 7,3 Hz), 8,38 (1H, s), 7,65 (1H, s), 7,55 (1H, d, 8,3 Hz), 7,31 (1H, s), 7,24 (1H, d, 8,9 Hz), 6,98 (1H, d, 8,8 Hz), 6,90 (1H, d, 8,5 Hz), 4,78 (1H, d, 16,6 Hz), 4,65-4,61 (1H, m), 4,50 (1H, d, 17,1 Hz), 3,90-3,83 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,13 (0,5H, t, 12,6 Hz), 3,11 (0,5H, t, 12,4 Hz), 3,02-2,91 (2H, m), 2,68-2,60 (1H, m), 1,85-1,66 (2H, m), 0,91-0,85 (3H, m)
MS: 547 (M+H)+
Ejemplo 268: ácido 3-amino-5-{[(2R)-2-({[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)butanoil]amino}benzoico (compuesto 268)
A ácido 3-amino-5-nitrobenzoico (2,1 g) se agregaron 1,4-dioxano (30 ml) y di-terc-butildicarbonato (3,74 g) y la mezcla se sometió a reflujo durante 3 días. La solución de la reacción se concentró y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con una solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró. El ácido 3-(terc-butoxicarbonilamino)-5-nitrobenzoico obtenido de esta forma se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 262, es decir, el ácido 4-nitropirrol-2-carboxílico, para el procedimiento similar al del Ejemplo 262 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 12,73-11,90 (1H, br), 10,1 (0,5H, s), 10,0 (0,5H, s), 9,46 (0,5H, d, 7,3 Hz), 9,42 (0,5H, d, 7,4 Hz), 7,65 (1H, d, 3,2 Hz), 7,32-7,22 (3H, m), 7,10 (0,5H, s), 7,09 (0,5H, s), 6,99 (0,5H, s), 6,97 (0,5H, s), 6,87 (0,5H, s), 6,86 (0,5H, s), 5,32 (2H, brs), 4,78 (1H, d, 17,3 Hz), 4,50 (1H, d, 17,1 Hz), 4,42-4,38 (1H, m), 3,90-3,82 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,17-3,07 (1H, m), 3,04-2,93 (2H, m), 2,67-2,62 (1H, m), 1,85-1,60 (2H, m), 0,88-0,81 (3H, m)
MS: 546 (M+H)+
Ejemplo 269: metil [4-cloro-2-({1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-il}metil)fenoxi]acetato (compuesto 269)
En lugar del material de partida del Ejemplo 208, es decir, el compuesto 196, se utilizó el compuesto 249 para el procedimiento similar al del Ejemplo 208 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,50 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,16 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,64 (1H d, J=8,7 Hz), 5,81-5,76(1H br), 4,98 (1H d, J=17,5 Hz), 4,66 (2H, s), 4,60 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,99-3,87 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,36-3,27 (1H, m), 3,20-3,10 (2H, m), 2,56 (1H, dd, J=14,0, 8,4 Hz)
MS: 515 (M+H)+
Punto de fusión: 138-140ºC
Ejemplo 270: 2-{6-bencil-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il)-N-fenilacetoamida (compuesto 270)
Al compuesto 246 (14 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (0,3 ml) se agregaron anilina (5μM), trietilamina (0,03 ml) y anhídrido de ácido n-propilfosfónico (solución de acetato de etilo al 25%) (0,03 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó sucesivamente con ácido clorhídrico 1N, solución salina saturada, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de metanol/dietiléter para obtener el compuesto del título (8,7 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 10,00 (1H, s), 7,94 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,50 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,34-7,15(7H, m), 7,05 (1H, t, J=7,3 Hz), 5,11 (1H, d, J=17,4 Hz), 7,71 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,08 (1H, d, J=16,4 Hz), 4,01-3,90 (1H, m), 3,96 (1H, d, J=16,4 Hz), 3,49-3,25 (2H, m), 2,96 (1H, dd, J=14,3, 5,5 Hz), 2,66-2,47 (1H, m)
MS: 548 (M+Na)+
Ejemplo 271: 2-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]-N-metil-N-fenilacetoamida (compuesto 271) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 270, es decir, anilina, se utilizó N-metilanilina para el
procedimiento similar al del Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,50-7,35 (5H, m), 7,31-7,20 (5H, m), 7,12 (2H, d, J=6,8 Hz), 4,94 (1H, d, J=17,5
Hz), 4,54 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,64 (2H, s), 3,53-3,45 (1H, m), 3,32-3,29 (2H, m), 3,23 (3H, s), 3,16 (1H, dd, J=14,3, 5,6 Hz), 2,56 (1H, dd, J=14,3, 7,7 Hz) MS: 540 (M+H)+ Ejemplo 272: N-bencil-2-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]acetoamida (compuesto 272) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 270, es decir, anilina, se utilizó bencilamina para el
procedimiento similar al del Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 7,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,47 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,37-7,19(8H, m), 7,11 (2H, d, J=6,9 Hz), 6,20 (1H, m),
4,95 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,51 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,39 (1H, dd, J=14,8, 5,8 Hz), 4,34 (1H, dd, J=14,8, 5,8 Hz), 3,88 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,81 (1H, d, J=15,3 Hz), 3,50-3,35 (3H, m), 3,17 (1H, dd, J=14,0, 3,9 Hz), 2,58 (1H, dd, J=14,0, 6,3 Hz) MS: 540 (M+H)+ Punto de fusión: 187-190ºC Ejemplo 273: 3-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]-N-fenilpropanamida (compuesto 273) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 270, es decir, el compuesto 246, se utilizó el compuesto 247
para el procedimiento similar al del Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 7,89 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,84 (1H, brs), 7,49 (2H, d, J=7,9 Hz), 7,43 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,33 (2H, t, J=7,9
Hz), 7,30-7,19 (3H, m), 7,15-7,05 (3H, m), 4,85 (1H, d, J=17,5 Hz), 4,48 (1H, d, J=17,5 Hz), 3,69-3,53 (2H, m), 3,48-3,42 (2H, m), 3,38-3,28 (1H, m), 3,15 (1H, dd, J=14,3, 4,9 Hz), 2,61 (1H, dd, J=14,3, 8,1 Hz), 2,53 (2H, t, J=6,3 Hz) MS: 540 (M+H)+ Ejemplo 274: N-bencil-3-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]propanamida (compuesto 274) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 273, es decir, anilina, se utilizó bencilamina para el
procedimiento similar al del Ejemplo 273 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 7,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,46 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,38-7,22(8H, m), 7,11 (2H, d, J=8,2 Hz), 5,87 (1H, br),
4,74 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,45-4,30 (3H, m), 3,64-3,57 (1H, m), 3,52-3,25 (4H, m), 3,13 (1H, dd, J=14,3, 4,9 Hz), 2,63 (1H, dd, J=14,3, 8,0 Hz), 2,31 (2H, t, J=6,5 Hz) MS: (M+H)+ Ejemplo 275: 3-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]propanamida (compuesto 275) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 273, es decir, anilina, se utilizó 1,1,1,3,3,3
hexametildisilazano para el procedimiento similar al del Ejemplo 273 para obtener el compuesto del título. NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, J=8,6 Hz), 7. 52 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,23-7,21 (3H, m), 7,11 (2H, d, J=7,0 Hz), 5,79 (1H, br),
5,34 (1H, br), 4,80 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,64-3,55 (1H, m), 3,49-3,40 (2H, m), 3,39-3,28 (2H, m), 3,15 (1H, dd, J=14,4, 4,6 Hz), 2,61 (1H, dd, J=14,4, 8,3 Hz), 2,46-2,29 (2H, m) MS: 464 (M+H)+ Ejemplo 276: 3-[6-bencil-4-(4-clorobencenosulfonil)-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-il]-N-(3-piridil)propanamida (compuesto
276) En lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo 273, es decir, anilina, se utilizó 3-aminopiridina para el procedimiento similar al del Ejemplo 273 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 10,16 (1H, s), 8,66 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,25 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,97-7,93 (1H, m), 7,88 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,33 (1H, dd, J=8,2, 4,7 Hz), 7,25-7,12 (5H, m), 4,99 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,65 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,89-3,78 (1H, m), 3,59-3,49 (1H, m), 3,43-3,30 (4H, m), 2,95 (1H, dd, J=14,2, 5,6 Hz), 2,58-2,43 (2H, m)
MS: 541 (M+H)+
Ejemplo 277: 2-[4-cloro-2-({1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-il}metil)fenoxi]-N-metilacetoamida (compuesto 277)
En lugar del material de partida del Ejemplo 270, es decir, el compuesto 246, se utilizó el compuesto 249, mientras que en lugar de anilina, se utilizó metilamina clorhidrato para el procedimiento similar al del Ejemplo 270 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,94 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,51 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,07 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,80-6,75 (1H, br), 6,73 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,90-5,86 (1H, br), 4,91 (1H, d, J=17 Hz), 4,65 (1H, d, J=17 Hz), 4,48 (2H, s), 33,40-3,22 (3H, m), 2,88 (4H, d, J=4,8 Hz), 2,54 (1H, dd, J=13,8, 8,3 Hz)
MS: 514 (M+H)+
Ejemplo 278: etil 4-cloro-2-((E)-{1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-ilideno}metil)fenilcarbamato (compuesto 278)
Al compuesto 204 (94 mg) en solución de cloruro de metileno (1,9 ml) se agregó piridina (21 μM) y etil clorocarbonato (25 μM) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. A la solución de la reacción, se agregó solución acuosa de cloruro de amonio saturado y la mezcla se extrajo con cloroformo. La capa orgánica se lavó sucesivamente con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (74 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,02 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,82 (1H d, J=8,8 Hz), 7,55 (1H, s), 7,53 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,35 (1H, dd, J=8,8, 2,5 Hz), 7,03 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,43 (1H, brs), 5,93-5,86 (1H, br), 4,75 (2H, s), 4,22-4,12 (4H, m), 1,28 (3H, t, J=7,1 Hz)
MS: 512 (M+H)+
Ejemplo 279: etil 4-cloro-2-({1-[(4-clorofenil)sulfonil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-6-il}metil)fenilcarbamato (compuesto 279)
En lugar del material de partida del Ejemplo 29, es decir, el compuesto 1, se utilizó el compuesto del Ejemplo 278 para el procedimiento similar al del Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,93 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,55-7,48(1H br), 7,49 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,28 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,08 (1H, d, J=2,4 Hz), 5,83-5,79 (1H, br), 5,01 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,43 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,22 (2H, q, J=7,1 Hz), 3,51-3,40 (2H, m), 3,25 (1H, t, J=11,6 Hz), 3,10 (1H, dd, J=14,6, 7,8 Hz), 2,49 (1H, dd, J=14,5, 5,2 Hz), 1,33 (3H, t, J=7,1 Hz)
MS: 514 (M+H)+
Ejemplo 280: metil 2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}fenilcarbamato (compuesto 280)
En lugar del material del Ejemplo 278, es decir, el compuesto 204, se utilizó el compuesto S134, mientras que en lugar de etil clorocarbonato, se utilizó metil clorocarbonato para el procedimiento similar al del Ejemplo 278 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,47 (1H, s), 8,24 (1H d, J=2,2 Hz), 7,85 (1H, br), 7,76 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,66 (1H, dd, J=8,5, 2,2 Hz), 7,28-7,23 (2H, m), 6,97 (1H, d, J=8,5 Hz), 4,87 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,5 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,75 (3H, s), 3,72 (3H, s), 3,70-3,62 (1H, m), 3,33-3,29 (1H, m), 3,04-2,94 (2H, m), 2,84 (1H, dd, J=14,2, 4,6 Hz)
MS: 530 (M+H)+
Ejemplo 281: 4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-etil-2,5-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 281)
Al compuesto S134 (52 mg) en solución de tetrahidrofurano (0,5 ml) se agregó etil isocianato (40 μl) con calentamiento y reflujo en dos adiciones y la mezcla se agitó durante 21 horas. El sistema de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1). El producto purificado se purificó nuevamente mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/1�2/3). El producto purificado se recristalizó a partir de cloroformo/hexano para obtener el compuesto del título (15,6 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,64 (1H, br), 7,41 (1H, d, J=2,3 Hz), 7,37 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,23 (1H, dd, J=8,3, 2,3 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 2,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,7 Hz), 4,82 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,61 (1H, d, J=16,1 Hz), 4,414,32 (3H, m), 3,79 (3H, s), 3,50 (1H, dd, J=15,6, 11,5 Hz), 3,35-3,21 (3H, m), 3,12 (1H, dd, J=13,8, 5,6 Hz), 2,94 (1H, dd, J=13,8, 7,2 Hz), 1,16 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 543 (M+H)+
Ejemplo 282: N-(2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}fenil)acetoamida (compuesto 282)
Una solución mezclada del compuesto S134 (300 mg), anhidro ácido acético (2 ml) y piridina (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La solución de la reacción se concentró, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=1/3 a 0/1) y el producto purificado se recristalizó a partir de hexano/acetato de etilo para obtener el compuesto del título (170 mg).
NMR (CDCl3): 5 8,73 (1H, d, J=1,9 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,6, 1,9 Hz), 7,64 (1H, brs), 7,57 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 7,00 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,98-5,00 (1H, br), 5,04 (1H, d, J=17,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=17,8 Hz), 3,80 (3H, s), 3,53-3,55 (1H, m), 3,31-3,20 (2H, m), 3,11 (1H, dd, J=14,0, 4,7 Hz), 2,46 (1H, dd, J=14,0, 9,0 Hz), 2,26 (3H, s)
MS: 514 (M+H)+
Ejemplo 283: N-(5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-2-metoxifenil)acetoamida (compuesto 283)
En lugar del material de partida del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, se utilizó el compuesto 250 para el procedimiento similar al del Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,43 (1H, s), 8,60 (1H, m), 7,81 (1H, br), 7,64 (1H, dd, 8,7, 2,4 Hz), 7,27-7,23 (3H, m), 6,97 (1H, d, 8,4 Hz), 4,83 (1H, d, 17,5 Hz), 4,49 (1H, d, 17,5 Hz), 3,94 (3H, s), 3,74 (3H, s), 3,69-3,59 (1H, m), 3,01-2,91 (2H, m), 2,82 (1H, dd, 14,3, 4,6 Hz), 2,59-2,45 (1H, m), 2,12 (3H, s)
MS: 510 (M+H)+
Ejemplo 284: N-(5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}-2-metilfenil)acetoamida (compuesto 284)
En lugar del material de partida del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, se utilizó el compuesto 200 para el procedimiento similar al del Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,52 (1H, s), 8,08 (1H, m), 7,83 (1H, br), 7,57 (1H, dd, 8,1, 1,7 Hz), 7,46 (1H, d, 8,1 Hz), 7,27-7,23 (2H, m), 6,97 (1H, d, 9,1 Hz), 4,85 (1H, d, 17,5 Hz), 4,50 (1H, d, 17,5 Hz), 3,74 (3H, s), 3,70-3,61 (1H, m), 3,03-2,93 (2H, m), 2,82 (1H, dd, 14,3, 4,7 Hz), 2,54-2,47 (1H, m), 2,30 (3H, s), 2,11 (9H, s)
MS: 494 (M+H)+
Ejemplo 285: N-[3-(acetilamino)fenil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 285)
En lugar del material de partida del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, se utilizó el compuesto 171 para el procedimiento similar al del Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 11,22 (1H, s), 7,72 (1H, s), 7,46 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,35-7,20 (3H, m), 7,19-7,13 (2H, m), 6,82 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,86 (1H, br), 5,44 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,20 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,83-3,72 (1H, m), 3,40-3,35 (2H, m), 3,22 (1H, dd, J=13,8, 5,4 Hz), 2. 64 (1H, dd, J=13,8, 7,9 Hz), 2,17 (3H, s)
MS: 459 (M+H)+
Punto de fusión: 130-131ºC
Ejemplo 286: N-[4-(acetilamino)fenil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 286)
En lugar del material de partida del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, se utilizó el compuesto 172 para el procedimiento similar al del Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 10,97 (1H, s), 9,89 (1H, s), 7,72 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,42 (2H, d, J=9,0 Hz), 7,35 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,26 (1H, dd, J=8,9, 2,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,9 Hz), 4,80 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,60 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,99-3,89 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,21 (1H, t, J=12,7 Hz), 3,08-2,96 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,1, 9,1 Hz), 2,01 (3H, s)
MS: 459 (M+H)+ Ejemplo 287: N-{1-[4-(acetilamino)fenil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 287) (diastereómero del compuesto 288)
En lugar del material de partida del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, se utilizó el compuesto 122 para el procedimiento similar al del Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,43 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,45 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,28-7,13 (4H, m), 7,11 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,80 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,70 (1H, brs), 5,36 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,75 (1H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), 4,10 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,31-3,22 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=14,0, 5,2 Hz), 2,59 (1H, dd, J=14,0, 8,4 Hz), 2,16 (3H, s), 1,901,74 (2H, m), 0,88 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo 288: N-{1-[4-(acetilamino)fenil]propil}-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 288) (diastereómero del compuesto 287)
En lugar del material de partida del Ejemplo 282, es decir, el compuesto S134, se utilizó el compuesto 123 para el procedimiento similar al del Ejemplo 282 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,44 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,44 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,27-7,17 (3H, m), 7,11 (1H, d, J=2,5 Hz), 7,13-7,04 (1H, br), 6,79 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,59 (1H, brs), 5,36 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,73 (1H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), 4,05 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,81 (3H, s), 3,72-3,61 (1H, m), 3,36-3,27 (2H, m), 3,18 (1H, dd, J=14,0, 5,0 Hz), 2,59 (1H, dd, J=14,0, 8,6 Hz), 2,16 (3H, s), 1,93-1,75 (2H, m), 0,90 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo 289: N-(2-cloro-5-{[6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]sulfonil}fenil)metano sulfonamida (compuesto 289)
Al compuesto 90 (51 mg) en solución de piridina (0,5 ml) se agregó cloruro de metanosulfonilo (10 μM) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La solución de la reacción se diluyó con acetato de etilo, luego la mezcla se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=3/1) para obtener el compuesto del título (1,7 mg).
NMR (CDCl3): 5 7,99 (1H, d, J=2,1 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,5, 2,1 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,18 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,04-6,96 (1H, br), 7,01 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,77 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,77 (1H, br), 4,99 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,43 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,80 (3H, s), 3,55-3,48 (2H, m), 3,25-3,18 (1H, m), 3,22 (3H, s), 3,09 (1H, dd, J=13,9, 5,0 Hz), 2,51 (1H, dd, J=13,9, 8,7 Hz)
MS: 550 (M+H)+
Ejemplo 290: 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-(1-{4-[(metilsulfonil)amino]fenil}propil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto 290)
En lugar del material de partida del Ejemplo 289, es decir, el compuesto 90, se utilizó el compuesto 123 para el procedimiento similar al del Ejemplo 289 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,48 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,28 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,7, 2,6 Hz), 7,17 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,14 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,37 (1H, s), 5,67 (1H, brs), 5,35 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,76 (1H, dd, J=14,4, 7,1 Hz), 4,08 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,71-3,63 (1H, m), 3,37-3,30 (2H, m), 3,19 (1H, dd, J=14,0, 5,4 Hz), 3,00 (3H, s), 2,63 (1H, dd, J=14,0, 8,2 Hz), 1,90-1,75 (2H, m), 0,93 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 537 (M+H)+
Ejemplo de referencia 177: ácido (2E)-2-{[{terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(5-fluoro-2-metoxifenil)-2-propenoico (compuesto S177)
En lugar del ingrediente en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 5-fluoro-2metoxibenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 178: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(3-piridil)-2-propenoico (compuesto S178)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó aldehído nicotínico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 179: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(4-piridil)-2-propenoico (compuesto S179) En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó aldehído isonicotínico para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 180: ácido (2E)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]metil}-3-(6-fluoro-2-metoxifenil)-2-propenoico (compuesto S180)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 5-fluoro-2metoxibenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 5 y el Ejemplo de referencia 23 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,75-7,45 (1H, m), 7,35-7,21 (1H, m), 6,80-6,68 (2H, m), 3,97 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,86 (3H, s), 1,50-1,05 (9H, m)
Ejemplo de referencia 181: ácido (2E)-3-(4,5-dicloro-2-metoxifenil)-2-[[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S181)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 4,5-dicloro-2metoxibenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (1H, s), 7,57 (1H, s), 7,15-6,95 (2H, m), 4,33 (2H, d, J=6,1 Hz), 3,86 (3H, s)
Ejemplo de referencia 182: ácido (2E)-3-(3,5-difluoro-2-metoxifenil)-2-[[(trifluoroacetil)amino)metil}-2-propenoico (compuesto S182)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 3,5-difluoro-2metoxibenzaldehído para los sucesivos procedimientos similares como en el Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,99 (1H, s), 7,08 (1H, br), 7,05-7,00(1H m), 6,99-6,90 (1H, m), 4,33 (2H, d, J=6,2 Hz), 3,89 (3H, s)
Ejemplo de referencia 183: ácido (2E)-3-(2-fluorofenil)-2-[[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S183)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 2-fluorobenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo de referencia 184: ácido (2E)-3-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxifenil)-2-[[(trifluoroacetil)amino]metil}-2-propenoico (compuesto S184)
En lugar del material de partida en el Ejemplo de referencia 2, es decir, el compuesto S1, se utilizó 5-cloro-4-fluoro-2metoxibenzaldehído para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 2 al Ejemplo de referencia 6 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (1H, s), 7,55 (1H, d, J=8,2 Hz), 7,06 (1H, br), 6,77 (1H, d, J=10,6 Hz), 4,34 (2H, d, J=6,0 Hz), 3,85 (3H, s)
Ejemplo de referencia 185: ácido (2Z)-2-{[(terc-butoxicarbonil)amino]etil}-3-(2-isopropoxi-5-clorofenil)-2-propenoico (compuesto S185)
En lugar del yoduro de n-butilo del Ejemplo de referencia 53, se utilizó yoduro de i-propilo para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 53 para obtener el compuesto del título.
Ejemplo 291: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(3-piridinilmetil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 291)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S178 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 119, Ejemplo de referencia 120, Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,44 (1H, s), 8,4 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,93 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (1H, br), 7,73 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,63 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,29 (1H, dd, J=7,9, 4,7 Hz), 4,9 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,53 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,88-3,74 (1H, m), 3,102,89 (3H, m), 2,60-2,47 (1H, m)
MS: 394 (M+H)+
Ejemplo 292: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(4-piridinilmetil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 292) En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S179 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 119, Ejemplo de referencia 120, Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 8,44 (2H, d, J=5,3 Hz), 7,92 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,87 (1H, br), 7,73 (2H, d, J=8,6 Hz), 7,24 (2H, d, J=5,3 Hz), 4,92 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,54 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,90-3,79 (1H, m), 3,09-2,90 (3H, m), 2,65-2,46 (1H, m)
MS: 394 (M+H)+
Ejemplo 293: 6-(5-cloro-2-isopropoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 293)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S185 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 119, Ejemplo de referencia 120, Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,02 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,76 (1H, d, J=8,8 Hz), 5,69 (1H, br), 5,01 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,58-4,48 (1H, m), 4,35 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,53-3,43 (1H, m), 3,23(1H dt, J=13,0, 4,2 Hz), 3,14 (1H, d, J=13,0 Hz), 3,07 (1H, dd, J=14,2, 4,8 Hz), 2,54 (1H, dd, J=14,2, 9,1 Hz), 1,29 (6H, d, J=6,0 Hz)
MS: 485 (M+H)+
Ejemplo 294: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(4,5-dicloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 294)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S181 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7. 12 (1H, s), 6,93 (1H, s), 5,7 (1H, br), 5 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,81 (3H, s), 3,49-3,38 (1H, m), 3,22 (1H, dt, J=11,7, 4,4 Hz), 3,16 (1H, d, J=11,7 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,2, 5,2 Hz), 2,53 (1H, dd, J=14,2, 8,6 Hz)
MS: 493 (M+H)+
Ejemplo 295: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(3,5-difluoro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 295)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S182 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,95 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,80-6,71 (1H, m), 6,65-6,59 (1H, m), 5,71 (1H, br), 5 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,4 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,85 (3H, s), 3,48-3,36 (1H, m), 3,24 (1H, dt, J=13,2, 4,4 Hz), 3,16 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,09 (1H, dd, J=14,1, 5,1 Hz), 2,61 (1H, dd, J=14,1, 8,7 Hz)
MS: 459 (M+H)+
Ejemplo 296: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2-fluorobencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 296)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S183 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,29-7,21 (1H, m), 7,19-6,99 (3H, m), 5,8 (1H, br), 5 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,42 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,48-3,35 (1H, m), 3,32-3,12 (3H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,4, 8,9 Hz)
MS: 411 (M+H)+
Ejemplo 297: 6-(5-cloro-4-fluoro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 297)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S184 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 117, Ejemplo de referencia 122, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,96 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,68 (1H, d, J=10,7 Hz), 5,68 (1H, br), 5,01 (1H, d, J=17,7 Hz), 4,39 (1H, d, J=17,7 Hz), 3,08 (3H, s), 3,48-3,35 (1H, m), 3,23 (1H, dt, J=13,2, 4,0 Hz), 3,15 (1H, d, J=13,2 Hz), 3,08 (1H, dd, J=14,3, 5,3 Hz), 2,52 (1H, dd, J=14,3, 8,6 Hz)
MS: 475 (M+H)+
Ejemplo 298: 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-6-(2-fluoro-6-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto 298) En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 119, es decir, el compuesto S26, se utilizó el compuesto S180 para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 119, Ejemplo de referencia 120, Ejemplo de referencia 124, Ejemplo 1 y el Ejemplo 29 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,99 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,21 (1H, dd, J=8,4, 7,0 Hz), 6,71-6. 64 (2H, m), 5. 62 (1H, br), 5,02 (1H, d, J=17,6 Hz), 4,41 (1H, d, J=17,6 Hz), 3,82 (3H, s), 3,46-3,35 (1H, m), 3,25-3,10 (2H, m), 3,09-3,00 (1H, m), 2,82 (1H, dd, J=14,1, 10,9 Hz)
MS: 441 (M+H)+
Ejemplo de referencia 186: terc-butil [4-(1-aminopropil)fenil]acetato clorhidrato (compuesto S186)
A terc-butil (4-propionilfenil)acetato (1 g) en solución de etanol (20 ml) se agregaron acetato de sodio (0,7 g) e hidroxilamina clorhidrato (0,44 g) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregaron etanol (22 ml) y paladio sobre carbono al 10% (0,6 g) al residuo y la mezcla se agitó bajo atmósfera de hidrógeno a 5 atm durante 40 horas. El compuesto insoluble se eliminó por filtración, luego se agregó una solución 4N de ácido clorhídrico/acetato de etilo al filtrado y la mezcla se concentró. Se agregó hexano/acetato de etilo al residuo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,74 g).
NMR (DMSO-d6): 5 8,34 (2H, br), 7,4 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,3 (2H, d, J=8,1 Hz), 4,1 (1H, dd, J=9,0, 5,6 Hz), 3,58 (2H, s), 2,01-1,72 (2H, m), 1,39 (9H, s), 0,75 (3H, t, J=7,4 Hz)
Ejemplo 299: ácido {4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]fenil)acético (compuesto 299) (diastereómero del compuesto 300)
El compuesto S141C se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S141A y el compuesto S186 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,45 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,68 (1H, br), 7,33 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,30-7,18 (5H, m), 7 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,75 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,66 (1H, q, J=7,5 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,3 Hz), 3,90-3,81 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,15 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,06-2,92 (2H, m), 2,70-2,62 (1H, m), 1,86-1,70 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 300: ácido {4-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]fenil}acético (compuesto 300) (diastereómero del compuesto 299)
El compuesto S141B se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S141A y el compuesto S186 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,42 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,66 (1H, br), 7,33 (1H, d, J=2,7 Hz), 7,30-7,19 (5H, m), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,76 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,67 (1H, q, J=7,7 Hz), 4,52 (1H, d, J=17,4 Hz), 3,93-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,54 (2H, s), 3,13 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,04-2,92 (2H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 1,86-1,70 (2H, m), 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 502 (M+H)+
Ejemplo 301: ácido 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 301)
Al compuesto 91 (100 mg) en solución de tetrahidrofurano (2 ml) se agregó un catalizador de paladio sobre carbono al 10% (100 mg) y la mezcla se agitó a una atmósfera de hidrógeno de 5 kgf/cm2 a temperatura ambiente durante 36 horas. La reacción quedó incompleta, por lo que la reacción se detuvo una vez, el catalizador se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron, se lavaron sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado, agua y solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentraron. El residuo se disolvió en tetrahidrofurano (2 ml) se agregó catalizador de paladio sobre carbono al 10% (100 mg) y la mezcla nuevamente se agitó en atmósfera de hidrógeno de 5 kgf/cm2 a temperatura ambiente durante 18 horas. Se confirmó que la reacción había finalizado, luego el catalizador se filtró y el residuo se lavó con acetato de etilo. El filtrado y los lavados se combinaron, se lavaron sucesivamente con solución acuosa de cloruro de amonio saturado, agua y solución salina saturada, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentraron. El residuo se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título (63,9 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,52 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,87 (1H, s), 7,83 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,71 (1H, d, J=3,6 Hz), 7,57 (1H, d, J=7,7 Hz), 7,47 (1H, dd, J=7,7, 7,7 Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 6,98 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,90 (1H, dd, J=7,3, 7,3 Hz), 4,75 (1H, dt, J=7,4, 7,4 Hz), 4,74 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,83 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,17 (1H, dd, J=12,7, 12,7 Hz), 3,02 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J=14,4, 4,8 Hz), 2,65 (1H, dd, J=14,4, 9,2 Hz), 1,86-1,76 (2H, m), 0,85 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 454 (M+H)+
Ejemplo 302: ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 302)
En lugar del material de partida del Ejemplo 301, es decir, el compuesto 91, se utilizó el compuesto 178B para el procedimiento similar al del Ejemplo 301. El producto bruto obtenido se cristalizó a partir de acetato de etilo/hexano para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,45 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,71 (1H, d, J=4,2 Hz), 7,65 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=8,9 Hz), 6,90 (1H, dd, J=7,9, 7,9 Hz), 6,63 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,44 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 4,77 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,54 (1H, dt, J=7,6, 7,1 Hz), 4,49 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,19 (1H, m), 3,16 (1H, dd, J=12,7, 12,7 Hz), 3,00 (1H, dd, J=14,4, 4,5 Hz), 2,64 (1H, dd, J=14,4, 8,9 Hz), 1,78-1,72 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo 303: solvato de acetato de ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 303)
En lugar del material de partida del Ejemplo 301, es decir, el compuesto 91, se utilizó el compuesto 179B para el procedimiento similar al del Ejemplo 301. El producto bruto obtenido se cristalizó a partir de ácido acético para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,44 (1H, d, J=7,4 Hz), 7,69 (1H, d, J=3,9 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,25-7,21 (2H, m), 6,99 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,90 (1H, ddd, J=7,3, 7,3, 1,3 Hz), 6,63 (1H, d, J=1,5 Hz), 6,45 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz), 4,79 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,56 (1H, dt, J=7,9, 7,9 Hz), 4,51 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,84 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,14 (1H, dd, J=12,6, 12,6 Hz), 3,02 (1H, m), 3,01 (1H, dd, J=14,4, 4,4 Hz), 2,64 (1H, dd, J=14,4, 9,2 Hz), 1,91 (3H, s), 1,77-1,72 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 469 (M+H)+
Ejemplo de referencia 187: 2-clorofenil(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4diazepan-1-carboxilato (compuesto S187)
El compuesto S139 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 141A, es decir, el compuesto S140A, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 141A para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 7,68 (1H, s), 7,44 (1H, dd, J=7,8, 1,3 Hz), 7,35-7,18 (4H, m), 7,01 (1H, d, J=2,5 Hz), 6,83 (1H, d, J=8,7 Hz), 5,9 (2H, s), 4,76 (2H, s), 4,73 (2H, s), 4,04 (2H, s), 3,82 (3H, s), 3,79 (3H, s), 3,64 (6H, s)
Ejemplo 304: ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6E)-6-(5-cloro-2-metoxibencilideno)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]benzoico (compuesto 304)
El compuesto S187 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S141A y el compuesto S101 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A y el Ejemplo 91 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,34 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,66 (1H, br), 7,46 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,33 (1H, s), 7,28 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,18 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,94 (1H, d, J=8,8 Hz), 6,45 (1H, s), 6,26 (1H, d, J=8,3 Hz), 4,38 (1H, q, J=7,8 Hz), 4,33 (2H, s), 4,05-4,00 (2H, m), 3,64 (3H, s), 1,63-1,50 (2H, m), 0,96 (3H, t, J=7,2 Hz)
MS: 501 (M+H)+
Ejemplo 305: ácido 4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2nitrobenzoico (compuesto 304)
El compuesto S162 se utilizó en lugar del material de partida del Ejemplo 179A, es decir, el compuesto S165, para el procedimiento similar al del Ejemplo 179A para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,43 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,95 (1H, d, J=1,3 Hz), 7,83 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,73 (1H, dd, J=8,0, 1,3 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,7 Hz), 7,34 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,01 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,83 (1H, q, J=7,1 Hz), 4,71 (1H, d, J=17,2 Hz), 4,53 (1H, d, J=17,2 Hz), 3,93-3,82 (1H, m), 3,79 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=12,9 Hz), 3,08-2,95 (2H, m), 2,66 (1H, dd, J=14,3, 9,1 Hz), 1,90-1,75 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 533 (M+H)+ Ejemplo de referencia 188: 1-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}-1-propanona (compuesto S188)
A (4-metoxifenil)metano tiol (20 g) en solución de N,N-dimetilformamida (200 ml) se agregó hidruro de sodio (dispersión en aceite mineral al 60%) con enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó durante 10 minutos. Se agregó 4fluoropropiofenona a la solución de la reacción y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se agregó solución acuosa de hidróxido de sodio 1N a la solución de la reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. Se agregó metanol al residuo y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (37,4 g).
NMR (CDCl3): 5 7,84 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,3 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,27 (2H, d, J=8,9 Hz), 6,84 (2H, d, J=8,9 Hz), 4,16 (2H, s), 3,79 (3H, s), 3,00-2,90 (2H, m), 1,25-1,17 (3H, m)
Ejemplo de referencia 189: 1-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}-1-propanamina clorhidrato (compuesto S189)
Al compuesto S188 (5 g) en solución de etanol (100 ml) se agregaron acetato de sodio (2,1 g) e hidroxilamina clorhidrato (1,3 g) y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas. Se agregó agua destilada a la solución de la reacción y el sólido precipitado se recogió mediante filtración. A 2,5 g del sólido, se agregaron ácido acético (25 ml) y zinc (5 g) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 1 hora. El compuesto insoluble se eliminó por filtración y el filtrado se concentró. Se agregó etanol al residuo, luego el sólido precipitado se recogió mediante filtración. El sólido obtenido se diluyó con acetato de etilo, se agregó solución 4M de ácido clorhídrico/acetato de etilo y la mezcla se agitó a 60ºC. Esto se dejó enfriar y el sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (0,7 g).
NMR (DMSO-d6): 5 8,29 (3H, br), 7,41-7,32 (4H, m), 7,28 (2H, d, J=8,7 Hz), 6,85 (2H, d, J=8,7 Hz), 4,21 (2H, s), 4,154,05 (1H, m), 1,99-1,70 (2H, m), 0,74 (3H, t, J=7,4 Hz)
Ejemplo de referencia 190: (6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-N-((1R)-1-{4-[(4-metoxibencil)sulfanil]fenil}-1-propil)-3,7dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-1-carboxamida (compuesto S190)
El compuesto S141C se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S141A y el compuesto S189 se utilizó en lugar del compuesto del material de partida del Ejemplo de referencia 142A, es decir, el compuesto S83, para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 142A para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl3): 5 9,43 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,30-7,12(7H, m), 6,91 (1H, d, J=2,6 Hz), 6,85-6,80 (1H, m), 6,74 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,07 (2H, s), 5,31 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,80-4,72 (2H, m), 4,32 (1H, d, J=13,8 Hz), 4,19 (1H, d, J=17,4 Hz), 4,05 (2H, s), 3,83 (3H, s), 3,78 (3H, s), 3,76 (3H, s), 3,7 (6H, s), 3,59-3,45 (2H, m), 3,15-3,09 (1H, m), 3,07-3,00 (2H, m), 2,39 (1H, dd, J=13,8, 9,5 Hz), 1,88-1,75 (2H, m), 0,87 (3H, t, J=7,4 Hz)
Ejemplo de referencia 191: (6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-N-[(1R)-1-(4-sulfanilfenil)propil]-1,4-diazepan-1carboxamida (compuesto S191)
Al compuesto S190 (290 mg) se agregaron ácido trifluoroacético (5,8 ml), anisol (0,58 ml) y acetato de mercurio (II) (131 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. La solución de la reacción se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía SH en columna con gel de sílice (Sílice SH: Fuji Silicia Chemical) (acetato de etilo) y cromatografía en columna con gel de sílice (acetato de etilo) para obtener el compuesto del título (117 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,39 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,67 (1H, d, J=3,2 Hz), 7,37-7,30 (3H, m), 7,26 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,09 (2H, d, J=8,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,74 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,6 (1H, q, J=7,6 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,903,80 (1H, m), 3,77 (3H, s), 3,14 (1H, t, J=13,0 Hz), 3,05-2,92 (2H, m), 2,70-2,60 (1H, m), 1,80-1,69 (2H, m), 0,8 (3H, t, J=7,0 Hz)
Ejemplo 306: ácido 4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il]carbonil}amino)propil]bencenosulfónico (compuesto 306)
Al compuesto S191 (110 mg) en solución de ácido acético 1,1 (1,1 ml) se agregó una solución de 32% en peso de ácido peracético/ácido acético (0,22 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución de la reacción se concentró, luego se agregó acetona al residuo. El sólido precipitado se recogió mediante filtración para obtener el compuesto del título (94 mg).
NMR (DMSO-d6): 5 9,46 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,68 (1H, br), 7,54 (2H, d, J=8,2 Hz), 7,33 (1H, d, J=2,6 Hz), 7,27 (1H, dd, J=8,8, 2,6 Hz), 7,22 (2H, d, J=8,2 Hz), 7 (1H, d, J=8,8 Hz), 4,75 (1H, d, J=17,1 Hz), 4,67 (1H, q, J=7,5 Hz), 4,47 (1H, d, J=17,1 Hz), 3,92-3,80 (1H, m), 3,78 (3H, s), 3,15 (1H, t, J=13,2 Hz), 3,06-2,92 (2H, m), 2,71-2,64 (1H, m), 1,90-1,69 (2H, m), 0,82 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 524 (M+H)+
Ejemplo de referencia 192: ({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-hidroxipropanoil}amino)etil acetato (compuesto S192) Se disolvió isoserina (454 mg) en solución acuosa de hidróxido de sodio 2M (4 ml) y tetrahidrofurano (8 ml), luego se agregó di-terc-butildicarbonato (1 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Asimismo, se agregó di-terc-butildicarbonato (0,5 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla de reacción se agregó N,N-dimetiletilendiamina (0,5 ml), la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, luego se eliminó el tetrahidrofurano por destilación. Se agregó solución saturada acuosa de hidrogenosulfato de potasio a la mezcla acuosa obtenida para acidificar la mezcla, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se combinó y se lavó sucesivamente con agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener N-terc-butoxicarbonil-isoserina como un producto bruto (829 mg). El producto obtenido (829 mg) se disolvió en diclorometano (10 ml), se agregaron clorhidrato de éster etílico de glicina (850 mg), 1-hidroxibenztriazol (655 mg) y trietilamina (0,85 ml) a la solución y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se enfrió hasta alcanzar 0ºC, luego se agregó 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida clorhidrato (930 mg) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, la mezcla se lavó sucesivamente con agua, solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua, solución acuosa de hidrogenocarbonato de sodio saturado y solución salina saturada y la capa orgánica se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1 �1/2) para obtener el compuesto del título (441 mg).
NMR (CDCl6): 5 7,46 (1H, br), 5,23 (1H, br.s), 5,22 (1H, br.s), 4,23 (1H, m), 4,22 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,11 (1H, dd, J=18,1, 5,1 Hz), 4,00 (1H, dd, J=18,1, 5,4 Hz), 3,63 (1H, ddd, J=14,8,6,2,2,9 Hz), 1,45 (9H, s), 1,29 (3H, t, J=7,1 Hz)
Ejemplo de referencia 193: ({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(2-metoxifenil)sulfanil]propanoil}amino)etil acetato (compuesto S193)
(Paso 1) El compuesto S192 (441 mg) se disolvió en piridina (5 ml), la mezcla se enfrió hasta alcanzar 0ºC, luego se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,18 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Asimismo, se agregó cloruro de metanosulfonilo (0,18 ml) y la mezcla se agitó a 0ºC durante 45 minutos. Se agregó agua (5 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos, luego la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se combinó y se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado, agua y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro y se concentró para obtener ({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2-[(metilsulfonil)oxi]propanoil}amino)etil acetato como un producto bruto.
NMR (CDCl6): 5 6,96 (1H, br), 5,10 (1H, dd, J=5,3, 5,3 Hz), 5,09 (1H, br), 4,23 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,12 (1H, dd, J=18,1, 5,8 Hz), 4,01 (1H, dd, J=18,1, 5,3 Hz), 3,82 (1H, ddd, J=14,9,7,1,5,3 Hz), 3,59 (1H, ddd, J=14,9,5,3,5,3 Hz), 3,21 (3H, s), 1,44 (9H, s), 1,30 (3H, t, J=7,1 Hz)
(Paso 2) A 2-metoxibencenotiol (850 mg) en solución de N,N-dimetilformamida (2 ml) se agregó hidruro de sodio en dispersión en aceite mineral al 60% (243 mg) a 0ºC, se agregó adicionalmente luego N,N-dimetilformamida (2 ml) y la temperatura se elevó hasta alcanzar la temperatura ambiente. El ({3-[(terc-butoxicarbonil)amino]-2[(metilsulfonil)oxi]propanoil}amino)etil acetato obtenido como un producto bruto (397 mg) en el paso 1 se agregó a la solución obtenida, luego la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5 horas. Se agregó agua (10 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con una mezcla de disolventes de hexano-acetato de etilo (1:1). El extracto se combinó y se lavó sucesivamente con solución acuosa de hidrogenosulfato de potasio saturado y solución salina saturada, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, luego se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna con gel de sílice (hexano/acetato de etilo=2/1� 1/2) para obtener el compuesto del título (400 mg).
NMR (CDCl6): 5 7,48 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,31 (1H, ddd, J=8,1,7,6,1,6 Hz), 7,20 (1H, br), 6,94-6,90 (2H, m), 5,33 (1H, br), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,06 (1H, dd, J=18,4, 5,4 Hz), 4,00 (1H, dd, J=18,4, 5,4 Hz), 3,94 (3H, s), 3,80 (1H, m), 3,62-3,56 (2H, m), 1,41 (9H, s), 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz)
Ejemplo de referencia 194: 6-[(2-metoxifenil)sulfanil]-1-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona (compuesto S194)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 136, es decir, el compuesto S135, se utilizó el compuesto S193 para el procedimiento similar al de los Ejemplos 136 a 139 para obtener el compuesto del título.
NMR (CDCl6): 5 7,30 (1H, ddd, J=7,6,7,3,1,8 Hz), 7,27 (1H, dd, J=7,6, 1,8 Hz), 6,86 (1H, ddd, J=7,3,6,8,1,8 Hz), 6,83 (1H, dd, J=6,8, 1,8 Hz), 6,04 (1H, dd, J=8,0, 4,1 Hz), 4,92 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,26 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,10 (1H, dd, J=15,4, 4,1 Hz), 3,83 (3H, s), 3,81 (3H, s), 3,70 (6H, s), 3,69 (1H, dd, J=15,2, 12,0 Hz), 3,53 (1H, dd, J=15,4, 8,0 Hz), 3,45 (1H, dd, J=12,0, 6,4 Hz), 3,32 (1H, dd, J=15,2, 6,4 Hz)
Ejemplo de referencia 195: terc-butil 4-[(1R)-1-({[6-[(2-metoxifenil)sulfanil]-3,7-dioxo-4-(2,4,6-trimetoxibencil)-1,4diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]-2-nitrobenzoato (compuesto S195A) y (compuesto S195B) (compuesto 195A y Compuesto 195B son diastereómeros)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 141, es decir, el compuesto S140, se utilizó el compuesto S194 para el procedimiento similar al de los Ejemplos de referencia 141 y 142 para obtener el compuesto del título.
(compuesto S195A) NMR (CDCl6): 5 9,46 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,68 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,67 (1H, d, J=1,5 Hz), 7,54 (1H, dd, J=8,0,1,5 Hz), 7,33 (1H, dd, J=7,8,1,6 Hz), 7,36 (1H, ddd, J=8,0, 8,0,1,6 Hz), 6,90-6,87 (2H, m), 6,07 (2H, s), 4,84 (1H, dt, J=7,3, 7,3 Hz), 4,75 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,69 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,56 (1H, d, J=16,0 Hz), 4,40 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,16 (1H, dd, J=11,2, 7,2 Hz), 3,83 (3H, s), 3,82 (3H, s), 3,65 (6H, s), 3,47 (1H, dd, J=14,9, 11,2 Hz), 3,36 (1H, dd, J=14,9, 7,2 Hz), 1,79 (1H, dq, J=7,4, 7,2 Hz), 1,55 (9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,4 Hz)
(compuesto S195B)
NMR (CDCl6): 5 9,46 (1H, d, J=6,6 Hz), 7,70-7,67 (2H, m), 7,51 (1H, d, J=7,9 Hz), 7,35 (1H, ddd, J=7,4, 7,4, 1,3 Hz), 7,31 (1H, dd, J=8,0, 1,3 Hz), 6,87-6,83 (2H, m), 6,07 (2H, s), 4,83 (1H, dt, J=7,9, 7,5 Hz), 4,81 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,68 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,46 (1H, d, J=15,8 Hz), 4,44 (1H, d, J=13,7 Hz), 4,11 (1H, dd, J=11,0, 7,5 Hz), 3,83 (3H, s), 3,77 (3H, s), 3,66 (6H, s), 3,45 (1H, dd, J=15,1, 11,0 Hz), 3,36 (1H, dd, J=15,1, 7,5 Hz), 1,78 (1H, dq, J=7,5, 7,2 Hz), 1,55 (9H, s), 0,91 (3H, t, J=7,2 Hz)
Ejemplo 307: ácido 2-amino-4-{(1R)-1-[({6-[(2-metoxifenil)sulfanil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il}carbonil)amino]propil}benzoico (compuesto 307) (diastereómero del compuesto 308)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 164, es decir, el compuesto S161, se utilizó el compuesto S195A para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 164 y el Ejemplo 178. El producto bruto obtenido se purificó mediante la cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =10/10/1/0,1 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,17 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,90 (1H, d, J=4,4 Hz), 7,66 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,44 (1H, dd, J=7,7,1,5 Hz), 7,33 (1H, ddd, J=7,7,7,7,1,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,98 (1H, dd, J=7,6,7,6 Hz), 6,61 (1H, s), 6,43 (1H, d, J=8,2 Hz), 5,19 (1H, dd, J=11,3, 4,4 Hz), 4,73 (1H, d, J=17,0 Hz), 4,64 (1H d, J=17,0 Hz), 4,53 (1H, dt, J=7,3, 7,6 Hz), 3,84 (3H, s), 3,47 (1H, m), 3,30 (1H, m), 1,77-1,69 (2H, m), 0,83 (3H, t, J=7,3 Hz)
MS: 487 (M+H)+
Ejemplo 308: ácido 2-amino-4-{(1R}-1-[({6-[(2-metoxifenil)sulfanil]-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1il}carbonil)amino]propil}benzoico (compuesto 308) (diastereómero del compuesto 307)
En lugar del material de partida del Ejemplo de referencia 164, es decir, el compuesto S161, se utilizó el compuesto S195B para el procedimiento similar al del Ejemplo de referencia 164 y el Ejemplo 178. El producto bruto obtenido se purificó mediante la cromatografía preparativa de capa fina (cloroformo/acetato de etilo/metanol/ácido acético =10/10/1/0,1 para obtener el compuesto del título.
NMR (DMSO-d6): 5 9,16 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,88 (1H, d, J=4,7 Hz), 7,67 (1H, d, J=8,1 Hz), 7,44 (1H, dd, J=7,6,1,5 Hz), 7,33 (1H, ddd, J=7,8,7,8,1,5 Hz), 7,06 (1H, d, J=8,2 Hz), 6,97 (1H, dd, J=7,5, 7,5 Hz), 6,60 (1H, s), 6,43 (1H, d, J=7,9 Hz), 5,21 (1H, dd, J=11,3, 4,7 Hz), 4,74 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,66 (1H, d, J=17,3 Hz), 4,54 (1H, dt, J=7,8, 7,6 Hz), 3,83 (3H, s), 3,45 (1H, m), 3,25 (1H, m), 1,80-1,71 (2H, m), 0,84 (3H, t, J=7,4 Hz)
MS: 487 (M+H)+
Ejemplo de prueba 1: Medición de la actividad inhibidora del compuesto de prueba para la quimasa humana
La actividad inhibidora de los compuestos de la presente invención para la quimasa humana recombinante se midió mediante el método de Pasztor et al. (Pasztor et al., Acta. Biol. Hung. 42: 285-95, 1991). Es decir, se diluyó quimasa humana recombinante hasta una concentración apropiada mediante una solución amortiguadora de tris-clorhidrato 50 mM (pH 7,5), cloruro de sodio 1M y 0,01% (v/v) de Triton X-100 para obtener una solución enzimática. Una solución de dimetil sulfóxido (de aquí en adelante denominada DMSO) de Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA (Peptide Institute) se diluyó 20 veces al momento del uso mediante solución amortiguadora de tris-clorhidrato 50 mM (pH 7,5), cloruro de sodio 1M y 0,01% (v/v) Triton X-100 para obtener la solución de sustrato. Se mezclaron 75 μl de la solución enzimática con 5 μl del compuesto de prueba en una solución de DMSO y luego se incubó durante 10 minutos. Se agregaron a la mezcla 20 μl de la solución de sustrato y se incubaron durante 10 minutos adicionales a temperatura ambiente. La reacción se detuvo agregando 50 μl de 30% de ácido acético (v/v). La intensidad de la fluorescencia (Ex380 nm, Em460 nm) de la sustancia fluorescente MCA producida por la degradación del sustrato se midió mediante un fotómetro fluorescente (Fluoroscan II, Labsystems Japan). Simultáneamente, se agregaron 5 μl de DMSO a una reacción en vez del compuesto de prueba y se usó como un blanco. La actividad inhibidora para quimasa se calculó en base al valor del blanco. Más aun, se calculó la tasa de inhibición y la concentración de inhibición de 50% (valor CI50). Los valores CI50 de compuestos representativos se muestran en la Tabla XII.
Tabla XII Ejemplo de prueba 2: Efecto de los compuestos de prueba en un modelo de dermatitis inducido por la aplicación repetida de hapteno
Compuesto evaluado Valor (μM) CI50
Compuesto evaluado Valor CI50 (μM)
1
Compuesto 4 1,1
2
Compuesto 15 0,16
3
Compuesto 29 0,034
4
Compuesto 37 0,39
5
Compuesto 61 0,26
6
Compuesto 67 0,019
7
Compuesto 90 0,093
8
Compuesto 91 0,2
9
Compuesto 150 0,16
10
Compuesto 151 0,38
11
Compuesto 178ª 0,3
12
Compuesto 179B 0,14
13
Compuesto 214 0,019
14
Compuesto 239 0,26
15
Compuesto 263 0,46
16
Compuesto 269 0,024
17
Compuesto 272 2,4
18
Compuesto 285 4,7
Se usó dinitrofluorobenceno (de aquí en adelante denominado “DNFB”) como hapteno y la dermatitis se indujo de
5 acuerdo con el método de Nagai et al. (Nagai et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. 288: 43-50, 1999). Es decir, la dermatitis se indujo mediante una aplicación repetida de 12,5 μl de 0,15% (v/v) de DNFB (Nacalai Tesque) disuelto en una mezcla (relación 1:3) de acetona (Wako Pure Chemicals) y aceite de oliva (Wako Pure Chemicals) a ambos lados de la oreja derecha, total 25 μl, una vez por semana en ratones hembra C3H/HeN de 8 semanas de edad (Crea Japan). Como grupo control, se aplicó acetona:aceite de oliva (1:3) mediante el mismo protocolo. El grosor de la oreja se midió cada
10 semana antes de la aplicación de DNFB y 24, 48 y 72 horas luego de la aplicación de DFNB usando microcalibre (Mitutoyo) y el edema de oreja se evaluó mediante el aumento en el grosor de la oreja en comparación con el grosor de la oreja antes de la primera aplicación de DNFB. Seis compuestos de inhibidor de quinasa (compuesto 91, compuesto 178A, compuesto 150, compuesto 179B, compuesto 29 y compuesto 90) se usaron como compuestos de prueba. El compuesto de prueba se suspendió en 0,5% de hidroxipropilcelulosa en agua destilada (denominada de aquí en
15 adelante “agua destilada 0,5% HPC”) y se administró oralmente en dosis de 2 y 10 mg/kg una vez por día, cada día desde antes de la primera aplicación de hapteno hasta el final del experimento. Adicionalmente, como control, se administró agua destilada 0,5% HPC en vez del compuesto de prueba mediante los mismos métodos. El número de ratones usado en este experimento fue de siete por grupo.
La reacción transitoria de la piel se indujo mediante la aplicación de DFNB y esta reacción transitoria de la piel se aumentó gradualmente con un aumento del número de aplicaciones de DFNB. Como resultado de la administración oral del compuesto de prueba con este modelo, cada compuesto de prueba inhibió marcadamente la reacción transitoria de la piel. Por ejemplo, cuando se administraron oralmente el compuesto 91, el compuesto 178A, el compuesto 150, el
5 compuesto 179B, el compuesto 29 y el compuesto 90 a una dosis de 10 mg/kg, las tasas de inhibición de la reacción de la piel 24 horas luego de la aplicación de DNFB a la quinta semana fueron de 26,1%, 20,0%, 29,9%, 32,8%, 25,1% y 31,0%, respectivamente.
Aplicación industrial
El compuesto (I) o su sal o un solvato del mismo de la presente invención tiene actividad inhibidora de quimasa y es útil
10 como un producto farmacéutico para la prevención y/o el tratamiento de, por ejemplo, asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, ateroesclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis,
15 glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular y otras enfermedades. Adicionalmente, de acuerdo con el método de producción de la presente invención, el compuesto (I) o su sal o un solvato del mismo puede producirse eficientemente con un alto rendimiento.
No. Ej.
Estructura
15
16
17
18
19
No. Ej.
Estructura
20
21
22
23
24
25
26
No. Ej.
Estructura
27
28
29
30
31
32
33
No. Ej.
Estructura
34
35
36
37
38
39
40
No. Ej.
Estructura
41
42
43
44
45
46
47
48
No. Ej.
Estructura
49
50
51
52
53
54
55
No. Ej.
Estructura
56
57
58
59
60
61
62
No. Ej.
Estructura
63
64
65
66
67
68
69
70
No. Ej.
Estructura
71
72
73
74
75
76
77
No. Ej.
Estructura
78
79
80
81
82
83
84
No. Ej.
Estructura
85
86
87
88
89
90
91
No. Ej.
Estructura
92
93
94
95
96
97
98
No. Ej.
Estructura
99
100
101
102
103
104
105
No. Ej.
Estructura
106
107
108
109
110
111
No. Ej.
Estructura
112
113
114
115
116
117
No. Ej.
Estructura
118
119
120
121
122
123
No. Ej.
Estructura
124
125
126
127
128
129
No. Ej.
Estructura
130
131
132
133
134
135
No. Ej.
Estructura
136
137
138
139
140
141
No. Ej.
Estructura
142
143
144
145
146
147
No. Ej.
Estructura
148
149
150
151
152
153
No. Ej.
Estructura
154
155
156
157
158
159
No. Ej.
Estructura
160
161
162
163
164
165
No. Ej.
Estructura
166
167
168
169
170
171
172
No. Ej.
Estructura
173
174
175
176
177
178A
No. Ej.
Estructura
178B
179A
179B
179C
180A
180B
No. Ej.
Estructura
181
182
183
184
185
186
No. Ej.
Estructura
187
188
189
190
191
192
No. Ej.
Estructura
193
194
195
196
197
198
No. Ej.
Estructura
199
200
201
202
203
204
No. Ej.
Estructura
205
206
207
208
209
210
No. Ej.
Estructura
211
212
213
214
215
216
No. Ej.
Estructura
217
218
219
220
221
222
No. Ej.
Estructura
223
224
225
226
227
228
No. Ej.
Estructura
229
230
231
232
233
234
No. Ej.
Estructura
235
236
237
238
239
240
No. Ej.
Estructura
241
242
243
244
245
246
No. Ej.
Estructura
247
248
249
250
251
252
No. Ej.
Estructura
253
254
255
256
257
258
No. Ej.
Estructura
259
260
261
262
263
264
No. Ej.
Estructura
265
266
267
268
269
270
No. Ej.
Estructura
271
272
273
274
275
No. Ej.
Estructura
276
277
278
279
280
281
282
No. Ej.
Estructura
283
284
285
286
287
288
No. Ej.
Estructura
289
290
291
292
293
294
No. Ej.
Estructura
295
296
297
298
299
300
No. Ej.
Estructura
301
302
303
304
305
306
No. Ej.
Estructura
307
308

Claims (25)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I):
    en donde Ar indica (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, átomo de azufre y átomo de oxígeno, que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14,
    en donde los grupos (1) a (3) del Ar anterior pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, mono- o di-alquil C1 a C6 amino, alcoxi C1 a C6, mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, carboxilo y alcoxi C1 a C6-carbonilo, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo,
    (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros, (xxiv) sulfo, (xxv) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvi) alcoxi C1 a C6 carbonilamino,
    (xxvii) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxviii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxix) aminosulfonilo y (xxx) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo,
    W indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (3) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono, (4) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14 y (5) alquilo C1 a C6, o (6) un grupo heterocicloalquilo de 5 a 7 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de oxo y fenilo,
    en donde cada uno de los grupos (2) a (4) del W anterior pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, amino, alcoxi C1 a C6 carbonilo, alcoxi C1 a C6 carbonilamino y carboxilo, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo,
    (ix)
    alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (xix) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con un átomo de halógeno, (xx) carbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, hidroxilo, carboxilo, alcoxi C1 a C6, amino y mono- o di-alquil C1 a C6 amino, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo que puede estar opcionalmente sustituido con hidroxilo, (xxiii) aminocarbonilo cíclico de 5 a 6 miembros que puede estar opcionalmente sustituido con alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xxiv) aril C6 a C10 carbamoilo, (xxv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxvi) aralquil C7 a C16 carbamoilo, (xxvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxviii) N-alquil C1 a C6-N-aril C6 a C12 carbamoilo, (xxix) cicloalquil C3 a C6 carbamoilo, (xxx) sulfo, (xxxi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxxii) alquil C1 a C6 sulfonilamino, (xxxiii) aril C6 a C12 sulfonilamino que puede estar opcionalmente sustituido con alquilo C1 a C6, (xxxiv) heteroaril C1 a C10 sulfonilamino, (xxxv) alcoxi C1 a C6 carbonilamino, (xxxvi) alquil C1 a C6 carbonilamino, (xxxvii) mono
    o di-alquil C1 a C6 aminocarbonilamino, (xxxviii) arilo C6 a C12, (xxxix) heteroarilo C1 a C10, (xl) aril C6 a C10 oxi, (xli) heteroaril C1 a C10 oxi, (xlii) aralquil C7 a C16 oxi, (xliii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxi, (xliv) aminosulfonilo, (xlv) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo, (xlvi) aralquil C7 a C16 oxicarbamoilo y (xlvii) heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 oxicarbamoilo,
    X indica (1) un enlace, (2) alquileno C1 a C6 lineal o ramificado, (3) un átomo de oxígeno, (4) NR13, en donde R13 indica un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1 a C6, o (5) -S(O)m- en donde m indica un número entero de 0 a 2,
    Y indica (1) -S(O)n-, en donde n indica un número entero de 1 o 2, (2) -S(O)nNH- en donde n indica un número entero de 1 o 2, (3) -C(=O)-, (4) -C(=O)NH- o (5) -C(=O)NR14- en donde R14 indica un grupo alquilo C1 a C6,
    Z indica (1) un enlace o (2) CR7R8 en donde R7 y R8 son, independientemente,
    (A)
    un átomo de hidrógeno,
    (B)
    alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) un átomo de halógeno,
    (C)
    arilo C6 a C12 o heteroarilo C1 a C10, que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
    (D)
    cicloalquilo C3 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno y (ii) un grupo alquilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno,
    (E)
    -COOR9 en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6, o
    (F)
    CONR10R11 en donde R10 y R11 son, independientemente,
    (a)
    un átomo de hidrógeno,
    (b)
    alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo C3 a C6, (iii) carboxilo, (iv) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (v) alquil C1 a C6 carbonilo, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (viii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo,
    (ix)
    arilo C6 a C12 y (x) heteroarilo C1 a C10,
    (c)
    OR12, en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6, o
    (d)
    (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14,
    en donde cada uno de los grupos (1) a (3) pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xix) carbamoilo, (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii) aril C6 a C10 carbamoilo,
    (xxiv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxv) sulfo, (xxvi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvii) aminosulfonilo y (xxviii) mono- o dialquil C1 a C6 aminosulfonilo,
    R1 indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) alquilo C1 a C6, o R1 forma -CH= junto con X,
    R2 y R3 son independientemente (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) alquilo C1 a C6,
    R5 y R6 son independientemente (1) un átomo de hidrógeno o (2) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con un grupo que se selecciona del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iv) aril C6 a C12 oxicarbonilo, (v) heteroaril C1 a C10 oxicarbonilo y (vi) amino,
    R2 y R3 y también R5 y R6 pueden formar independientemente un anillo de 3 a 8 miembros, y
    R4 indica a (1) un átomo de hidrógeno, (2) alquil C1 a C6 carbamoilo o (3) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carbamoilo, (ii) mono- o di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (iii) mono- o di-aril C6 a C12 carbamoilo, (iv) mono- o di-heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (v) N-alquil C1 a C6-Naril C6 a C12 carbamoilo, (vi) N-alquil C1 a C6-N-heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (vii) mono- o di-aralquil C7 a C16 carbamoilo, (viii) mono- o di-heteroaril C1 a C10-alquil C1 a C6 carbamoilo, (ix) carboxilo y (x) alcoxi C1 a C6 carbonilo;
    o su sal, o un solvato del mismo.
  2. 2.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I), X es alquileno C1 a C6 lineal o ramificado, R1 indica (1) un átomo de hidrógeno, (2) un átomo de halógeno o (3) alquilo C1 a C6 o R1 forma -CH= junto con X, e Y es -SO2- o -C(=O)NH-.
  3. 3.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1 o 2, en donde en la fórmula (I), Ar es un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14.
  4. 4.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 3, en donde en la fórmula (I), Ar es un grupo fenilo, un grupo Ar puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) hidroxilo y (vi) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno y R2, R3, R4, R5 y R6 son todos átomos de hidrógeno.
  5. 5.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en la fórmula (I), W es (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14 o (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que incluye 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono.
  6. 6.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 5, en donde en la fórmula (I), Z es a (1) un enlace o (2) CR7R8, en donde R7 y R8 independientemente indican
    (A)
    un átomo de hidrógeno
    (B)
    alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) un átomo de halógeno.
  7. 7.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde en la fórmula (I), W es un átomo de hidrógeno.
  8. 8.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 7, en donde en la fórmula (I), Z es CR7R8 en donde R7 y R8 independientemente indican
    (A)
    un átomo de hidrógeno
    (B)
    alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) carboxilo, (ii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (iii) fenilo, (iv) hidroxilo, (v) alcoxi C1 a C6 y (vi) un átomo de halógeno
    (E)
    -COOR9, en donde R9 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6 o
    (F)
    CONR10R11, en donde R10 y R11 independientemente indican
    (a)
    un átomo de hidrógeno
    (b)
    alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) cicloalquilo C3 a C6, (iii) carboxilo, (iv) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (v) alquil C1 a C6-carbonilo, (vi) carbamoilo, (vii) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (viii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo,
    (ix)
    arilo C6 a C12 y (x) heteroaril C1 a C10
    (c)
    OR12, en donde R12 indica un átomo de hidrógeno o alquilo C1 a C6 o
    (d)
    (1) un grupo hidrocarburo aromático C6 a C14, (2) un grupo heterocíclico aromático de 5 a 8 miembros que tiene 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan de un átomo de nitrógeno, un átomo de azufre y un átomo de oxígeno que no sea un átomo de carbono o (3) un grupo aromático bicíclico o tricíclico formado por condensación del grupo heterocíclico aromático anterior y un anillo de hidrocarburo aromático C6 a C14,
    en donde los grupos anteriormente mencionados (1) a (3) pueden estar opcionalmente sustituido con 1 a 5 grupos que se seleccionan del grupo que consiste en (i) un átomo de halógeno, (ii) nitro, (iii) ciano, (iv) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (v) alquenilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vi) alquinilo C2 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (vii) cicloalquilo C3 a C6, (viii) hidroxilo, (ix) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (x) alquilen C1 a C5 dioxi, (xi) alquil C1 a C6 tio que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (xii) amino, (xiii) mono-alquil C1 a C6 amino, (xiv) di-alquil C1 a C6 amino, (xv) amino cíclico de 5 a 6 miembros, (xvi) alquil C1 a C6 carbonilo, (xvii) carboxilo, (xviii) alcoxi C1 a C6 carbonilo, (xix) carbamoilo,
    (xx) tiocarbamoilo, (xxi) mono-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxii) di-alquil C1 a C6 carbamoilo, (xxiii) aril C6 a C10 carbamoilo, (xxiv) heteroaril C1 a C10 carbamoilo, (xxv) sulfo, (xxvi) alquil C1 a C6 sulfonilo, (xxvii) aminosulfonilo y (xxviii) mono- o di-alquil C1 a C6 aminosulfonilo.
  9. 9.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico.
  10. 10.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico.
  11. 11.
    Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es ácido 2-amino-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-3,7-dioxo-1,4-diazepan-1-il]carbonil}amino)propil]benzoico.
  12. 12.
    Un compuesto, o su sal o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es 6-(5-cloro-2-metoxibencil)-4-[(4-clorofenil)sulfonil]-1,4-diazepan-2,5-diona.
  13. 13.
    Un compuesto, o su sal o un solvato del mismo, como se reivindica en la reivindicación 1, en donde el compuesto es 4-[(3-amino-4-clorofenil)sulfonil]-6-(5-cloro-2-metoxibencil)-1,4-diazepan-2,5-diona.
  14. 14.
    Un solvato como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 en donde el solvato es un solvato de un compuesto que tiene la fórmula (I) o su sal con al menos un disolvente que se selecciona del grupo que consiste en agua, metanol, etanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, 2-butanol, 2-metil-1-propanol, 1-pentanol, 3-metil-1-butanol, 2metoxietanol, 2-etoxietanol, ácido fórmico, etil formiato, ácido acético, acetato de metilo, acetato de etilo, acetato de propilo, acetato de isobutilo, acetona, metiletilcetona y metilisobutilcetona.
  15. 15.
    Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo.
  16. 16.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 15 para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la quimasa que se seleccionan del grupo que consiste en asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular.
  17. 17.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 15 para la prevención o el tratamiento de asma bronquial, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de cirugía de injerto de bypass, nefropatía, adhesión postoperatoria
    o glaucoma.
  18. 18.
    Una composición farmacéutica como se reivindica en la reivindicación 15 para la prevención o el tratamiento de dermatitis atópica.
  19. 19.
    Un inhibidor de quimasa que comprende un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14.
  20. 20.
    El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su sal farmacéuticamente aceptable, o un solvato del mismo para la producción de un producto farmacéutico para la prevención o el tratamiento de enfermedades en las que está implicada la quimasa que se seleccionan del grupo que consiste en asma bronquial, urticaria, dermatitis atópica, conjuntivitis alérgica, rinitis, artritis reumatoide, mastocitosis, esclerodermia, insuficiencia cardíaca, hipertrofia cardíaca, insuficiencia cardíaca congestiva, hipertensión, aterosclerosis, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, reestenosis después de PTCA, reestenosis después de la cirugía de injerto de bypass, trastornos circulatorios periféricos isquémicos, hiperaldosteronismo, retinopatía diabética, nefropatía diabética, nefritis, glomeruloesclerosis, insuficiencia renal, psoriasis, tumor sólido, adhesión postoperatoria, glaucoma e hipertensión ocular.
  21. 21.
    El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, o su sal o un solvato del mismo para la producción de un inhibidor de quimasa.
  22. 22.
    Un método para producir un compuesto o su sal o un solvato del mismo de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende una reacción de ciclización de un compuesto que tiene la fórmula (II):
    en donde Ar, W, X, Y, Z, R1, R2, R3, R4, R5 y R6 son como se definen en reivindicación 1, 5
    Q1 indica un átomo de halógeno, un grupo aril C6 a C10 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o un grupo alquil C1 a C4 sulfoniloxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno.
  23. 23. Un método para producir un compuesto, o su sal o un solvato del mismo que tiene la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Y es -S(O)nNH- (en donde n indica un número entero de 1 o 2) o -C(=O)NH-, que comprende la reacción de acoplamiento del compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III):
    en donde Ar, X, R1, R2, R3, R5 y R6 son como se define anteriormente en la reivindicación 1, y
    P indica un grupo protector que se selecciona del grupo que consiste en (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquil C1 a C6 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquil C1 a C6 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, (7) aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, (8) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de
    (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, o (9) aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxilo C1 a C6 y (iv) nitro, o R4, en donde R4 es como se define en la reivindicación 1,
    el compuesto (IV), o una sal del mismo, que tiene la fórmula (IV):
    en donde Q2 y Q3 independientemente indican grupo aril C6 a C10 oxi que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno o nitro, o un átomo de halógeno, e Y' indica -S(O)n- (en donde n indica un número entero de 1 o 2) o C(=O),
    y el compuesto (V), o una sal del mismo, que tiene la fórmula (V):
    en donde W y Z son como se definen en reivindicación 1 y la reacción de desprotección opcional del producto de acoplamiento descrita anteriormente.
  24. 24. Un compuesto, o una sal del mismo, que tiene la fórmula (III):
    en donde Ar, X, R1, R2, R3, R5 y R6 son como se definen anteriormente en la reivindicación 1 y
    P indica un grupo protector que se selecciona del grupo que consiste en (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquil C1 a C6 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquil C1 a C6 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo C7 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, (7) aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro, (8) aralquil C7 a C6 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de
    (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 y (iv) nitro o (9) aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxilo C1 a C6 y (iv) nitro, o R4, en donde R4 es como se define en la reivindicación 1.
  25. 25. Un compuesto, o su sal, o un solvato del mismo, que tiene la fórmula (VIa):
    en donde R1, R2 y R3 son como se definen en reivindicación 1, P es como se define en la reivindicación 23,
    X' indica metileno, o X’ forma -CH= junto con R1,
    P' indica un grupo protector que se selecciona del grupo que consiste en (1) alilo, (2) aliloxicarbonilo, (3) 9fluorenilmetilcarbonilo, (4) alquil C1 a C6 oxicarbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) alquil C1 a C6 carbonilo lineal o ramificado que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (6) aralquilo C7 a C16 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, (7) aril C5 a C16 carbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, (8) aralquil C7 a C16 oxicarbonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro y (9) aril C5 a C16 sulfonilo que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 de (i) un átomo de halógeno, (ii) alquilo C1 a C6, (iii) alcoxi C1 a C6 o (iv) nitro, o un átomo de hidrógeno,
    R20 es (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 átomos de halógeno, (5) hidroxilo o (6) alcoxi C1 a C6 que puede sustituirse por 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, alcoxi C1 a C6, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo,
    R21, R22, R23 y R24 son, independientemente, (1) un átomo de halógeno, (2) nitro, (3) ciano, (4) alquilo C1 a C6 que puede sustituirse por 1 a 3 átomos de halógeno, (5) hidroxilo o (6) alcoxi C1 a C6 que puede estar opcionalmente sustituido con 1 a 3 grupos que se seleccionan de un átomo de halógeno, alcoxi C1 a C6, carboxilo y alcoxi C1 a C6 carbonilo, o un átomo de hidrógeno, excepto para los siguientes compuestos:
    (1)
    compuestos en los que R20 y R24 son átomos de cloro y R21, R22 y R23 son átomos de hidrógeno,
    (2)
    compuestos en los que R20, R22 y R24 son metilo y R21 y R23 son átomos de hidrógeno,
    (3)
    compuestos en los que R20 es un átomo de cloro o átomo de bromo y R21, R22, R23 y R24 son átomos de hidrógeno, y
    (4)
    compuesto en el que R20 es un átomo de flúor, R22 es un átomo de bromo, R21, R23, R24, R1, R2 y R3 son cada uno un átomo de hidrógeno, X1 es metileno, uno de P y P1 es terc-butoxicarbonilo y el otro de P y P1 es un átomo de hidrógeno.
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