JP5004590B2 - 7員環化合物並びにその製造法および医薬用途 - Google Patents
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Description
ここで、前記Arの基(1)〜(3)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvi)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxvii)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxix)アミノスルホニルおよび(xxx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、
Wは(1)水素原子、(2)C6〜C14芳香族炭化水素基、(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基、(4)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基、(5)C1〜C6アルキルまたは(6)オキソおよびフェニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、5〜7員のヘテロシクロアルキル基を示し、
ここで、前記Wの基(2)〜(4)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)ハロゲン原子で置換された、または非置換のC1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)ハロゲン原子で置換された、または非置換のC7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル、(xx)カルバモイル、(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)C6-10アリール−カルバモイル、(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル、(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル、(xxx)スルホ、(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ、(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ、(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxxviii)C6〜C12アリール、(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール、(xl)C6-10アリールオキシ、(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ、(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ、(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ、(xliv)アミノスルホニル、(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル、(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイルおよび(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、
Xは(1)結合手、(2)直鎖状または分枝状C1〜C6アルキレン、(3)酸素原子、(4)NR13[ここで、R13は水素原子またはC1〜C6アルキル基を示す]または(5)−S(O)m−[ここで、mは0〜2の整数を表す]を示し、
Yは(1)−S(O)n−[ここで、nは1または2の整数を表す]、(2)−S(O)nNH−[ここで、nは1または2の整数を表す]、(3)−C(=O)−、(4)−C(=O)NH−または(5)−C(=O)NR14−[ここで、R14はC1〜C6アルキル基を示す]を示し、
Zは(1)結合手または(2)CR7R8[ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(C)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C6〜C12アリールまたはC1〜C10ヘテロアリール
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル
(E)−COOR9(ここで、R9は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(F)CONR10R11(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)OR12(ここで、R12は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(d)(1)C6〜C14芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または(3)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、
ここで、前記基(1)〜(3)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(xxv)スルホ、(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよい)]を示し、
R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子もしくは(3)C1〜C6アルキルを示し、またはR1はXと共に−CH=を形成していてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)C1〜C6アルキルを示し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、(1)水素原子または(2)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ、(iii)C1〜C6アルコキシカルボニル、(iv)C6〜C12アリールオキシカルボニル、(v)C1〜C10ヘテロアリールオキシカルボニルおよび(vi)アミノから成る群から選ばれる基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルを示し、
R2とR3並びにR5とR6は、それぞれ独立に、3〜8員の環を形成していてもよく、
R4は(1)水素原子、(2)C1〜C6アルキルカルバモイルまたは(3)(i)カルバモイル、(ii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、(iii)モノ−もしくはジ−C6〜C12アリールカルバモイル、(iv)モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(v)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(vi)N−C1〜C6アルキル−N−C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(vii)モノ−またはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、(viii)モノ−またはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(ix)カルボキシルおよび(x)C1〜C6アルコキシカルボニルから成る群から選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルを示す}で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
[製造法(A)]
式(II):
Q1はハロゲン原子、1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C6〜C10アリールスルホニルオキシ基または1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C4アルキルスルホニルオキシ基を示す}
で表される化合物またはその塩を、縮環反応させて、式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を得る方法。
[製造法(B)]
式(III ):
Pは(1)アリル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)9−フルオレニルメチルカルボニル、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルオキシカルボニル、(5)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルカルボニル、(6)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル、(7)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C5〜C16アリールカルボニル、(8)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシカルボニルまたは(9)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C5〜C16アリールスルホニルで表される保護基またはR4(R4は前記式(I)で定義した通りである)を示す}で表される化合物またはその塩と式(IV):
更に、本発明の別の態様として、式(I)の化合物の製造原料として有用な式(Va):
ここで前記W’の(1)および(2)の基は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、および、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)C7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル、(xx)カルバモイル、(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル、(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル、(xxx)スルホ、(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ、(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ、(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxxviii)C6〜C12アリール、(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール、(xl)C6〜C10アリールオキシ、(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ、(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ、(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ、(xliv)アミノスルホニル、(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル、(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイルおよび(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイルから成る群から選ばれる1〜4個の基で置換されていてもよく、
R18は1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C4アルキル基を示し、R19は水素原子、1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル基または1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル基を示す}
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
式(Va)の化合物の中で、W’がフェニルを示し、NH2-CH(R18)-基とR19O-C(=O)-基が1,4置換であるときは、W’は、(ii)ニトロ、(iv)アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換されたC1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、および、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換されたC1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、および、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)C7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル、(xx)カルバモイル、(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル、(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル、(xxx)スルホ、(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ、(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ、(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxxviii)C6〜C12アリール、(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール、(xl)C6〜C10アリールオキシ、(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ、(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ、(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ、(xliv)アミノスルホニル、(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル、(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイルおよび(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイルから成る群から選ばれる1〜4個の基で置換されているものが好ましい。更に好ましくは、W’は(ii)ニトロ、(viii)ヒドロキシル、(xii)アミノで置換されているものが挙げられる。
X’はメチレンを示し、またはX’はR1と共に−CH=を形成していてもよく、
P’は(1)アリル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)9−フルオレニルメチルカルボニル、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルオキシカルボニル、(5)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルカルボニル、(6)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル、(7)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C5〜C16アリールカルボニル、(8)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシカルボニル、(9)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C5〜C16アリールスルホニルで表される保護基または水素原子を示し、
R20は(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(5)ヒドロキシル、(6)ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシを示し、
R21, R22, R23,およびR24はそれぞれ独立に(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(5)ヒドロキシル、(6)ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、または水素原子を示す}
で表される化合物{但し次の化合物は除く
(1)R20およびR24が塩素原子であり、R21、R22およびR23が水素原子である化合物、
(2)R20、R22およびR24がメチルであり、R21およびR23が水素原子である化合物、および
(3)R20が塩素原子または臭素原子であり、R21、R22、R23およびR24が水素原子である化合物}
もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を提供する。
[1.式(I)の化合物の説明]
上記式(I)中、Arで表される「C6〜C14芳香族炭化水素基」の例としては、単環式または多環式芳香族炭化水素基、より具体的には、フェニル、ビフェニル、ナフチル、インデニル、アントリル、フェナントリルなど(好ましくはフェニル、ビフェニル、ナフチルなど、特に好ましくはフェニルなど)の6〜14員の単環式または多環式芳香族炭化水素基などが挙げられる。
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。)
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C1〜C6アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど(好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル(ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルケニルとしては例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。)
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルキニルとしては、例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(vii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(viii)ヒドロキシル
(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ(C1〜C6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシの置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−(2−ピコリル)−カルバモイル、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、カルボキシルなどが挙げられる。具体例としてはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシ、N−メチル−カルバモイルメチルオキシ、N,N−ジメチルカルバモイルメチルオキシ、N−ベンジル−カルバモイルメチルオキシ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、t−ブトキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシルメチルオキシなど(好ましくはメトキシ、エトキシ、N−メチル−カルバモイルメチルオキシ、N−ベンジル−カルバモイルメチルオキシ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、t−ブトキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシルメチルオキシ)が挙げられる。)
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ(例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。)
(xi)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルチオ(C1〜C6アルキルチオとしては、例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオなどが挙げられ、C1〜C6アルキルチオの置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−(2−ピコリル)−カルバモイル、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、カルボキシルなどが挙げられる。具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、メトキシメチルチオ、エトキシメチルチオ、N−メチル−カルバモイルメチルチオ、N−ベンジル−カルバモイルメチルチオ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルチオ、メトキシカルボニルメチルチオ、t−ブトキシカルボニルメチルチオ、カルボキシルメチルチオなどが挙げられる。)
(xii)アミノ
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xv)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xvii)カルボキシル
(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xix)カルバモイル
(xx)チオカルバモイル
(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiii)5〜6員環状アミノカルボニル(例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニルなどが挙げられる。)
(xxiv)スルホ
(xxv)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xxvi)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ(例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxvii)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ(例えばアセトアミド基などが挙げられる。)
(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ(例えばN−メチルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxix)アミノスルホニルおよび
(xxx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル(例えばメチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)
上記Arで表される基の置換基の中で、(i)ハロゲン原子、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルおよび(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシなどが特に好ましい。
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルとしては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられ、C1〜C6アルキルの置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、アミノ、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノ、カルボキシルが挙げられる。具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、カルボキシルメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、アミノエチル、メトキシカルボニルエチル、t−ブトキシカルボニルアミノエチル、カルボキシルエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシル、など(好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチル、アミノエチル、カルボキシルメチルなどが挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル(ハロゲン原子としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルケニルとしては例えば、ビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなどが挙げられる。)
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル(ハロゲン原子としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられ、C2〜C6アルキニルとしては、例えば、2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなどが挙げられる。)
(vii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(viii)ヒドロキシル
(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ(C1〜C6アルコキシとしては、例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、n−ペンチルオキシ、n−ヘキシルオキシなどが挙げられる。アルコキシの置換基としてはフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−(2−ピコリル)−カルバモイル、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、カルボキシルなどが挙げられる。具体例としてはメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシ、メトキシメチルオキシ、エトキシメチルオキシ、N−メチル−カルバモイルメチルオキシ、N−ベンジル−カルバモイルメチルオキシ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、t−ブトキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシルメチルオキシなど(好ましくはメトキシ、エトキシ、N−メチル−カルバモイルメチルオキシ、N−ベンジル−カルバモイルメチルオキシ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルオキシ、メトキシカルボニルメチルオキシ、t−ブトキシカルボニルメチルオキシ、カルボキシルメチルオキシ)が挙げられる。)
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ(例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。)
(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルキルチオ(C1〜C6アルキルチオとしては例えば、メチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオなどが挙げられ、C1〜C6アルキルチオの置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチルアミノ、ジメチルアミノ、メトキシ、エトキシ、N−メチルカルバモイル、N,N−ジメチルカルバモイル、N−ベンジルカルバモイル、N−(2−ピコリル)−カルバモイル、メトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、カルボキシルなどが挙げられる。具体例としてはメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、t−ブチルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオ、メトキシメチルチオ、エトキシメチルチオ、N−メチル−カルバモイルメチルチオ、N−ベンジル−カルバモイルメチルチオ、N−(2−ピコリル)−カルバモイルメチルチオ、メトキシカルボニルメチルチオ、t−ブトキシカルボニルメチルチオ、カルボキシルメチルチオなどが挙げられる。)
(xii)アミノ
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xv)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xvii)カルボキシル
(xviii)ハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xix)ハロゲン原子で置換されていてもよいC7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル(例えばベンジルオキシカルボニル、などが挙げられる。)
(xx)カルバモイル
(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノ、および、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換されていてもよいモノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイルとしては、例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられ、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイルの置換基としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシル、カルボキシル、メトキシ、エトキシ、アミノ、N−メチルアミノ、N,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xxii)ヒドロキシルで置換されていてもよいジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイル、N−ヒドロキシエチル−N−メチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換されていてもよい5〜6員環状アミノカルボニル(例えばモルホリノカルボニル、ピペリジノカルボニル、ピペラジノカルボニル、t−ブトキシカルボニルピペラジノカルボニルなどが挙げられる。)
(xxiv)C6-10アリール−カルバモイル(例えばフェニルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル(例えばピリジルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル(例えばベンジルアミノカルボニルなどが挙げられる。)
(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル(例えばピリジルメチルカルバモイル、ピリジルエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル(例えばN−メチル−N−フェニルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル(例えばシクロプロピルカルバモイル、シクロヘキシルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxx)スルホ
(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ(例えばメタンスルホニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換されていてもよいC6〜C12アリールスルホニルアミノ(例えばベンゼンスルホニルアミノ、メチルベンゼンスルホニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ(例えばピリジルスルホニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ(例えばメトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、t−ブトキシカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ(例えばアセトアミドなどが挙げられる。)
(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ(例えばN−メチルアミノカルボニルアミノ、N−エチルアミノカルボニルアミノなどが挙げられる。)
(xxxviii)C6〜C12アリール(例えば、フェニルなどが挙げられる。)
(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリール(例えばピリジル、ピラゾリル、イミダゾリルなど)が挙げられる。)
(xl)C6-10アリールオキシ(例えばフェノキシなどが挙げられる。)
(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリールオキシ(例えばピリジルオキシ、ピラゾリルオキシ、イミダゾリルオキシなど)が挙げられる。)
(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ(例えばベンジルオキシなどが挙げられる。)
(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ(例えばピリジルメチルオキシ、ピラゾリルメチルオキシ、イミダゾリルメチルオキシなど)が挙げられる。)
(xliv)アミノスルホニル
(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)
(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイル(例えばベンジルオキシカルバモイルなどが挙げられる。)
(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイル(窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含むC1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシカルバモイル(例えばピリジルメチルオキシカルバモイル、ピラゾリルメチルオキシカルバモイル、イミダゾリルメチルオキシカルバモイルなど)が挙げられる。)
上記式(I)中、Wで表されるC1〜C6アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(C1〜C6アルキルの例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどが挙げられる。C1〜C6アルキルの置換基の例としては、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニル、フェニル、ヒドロキシル、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などが挙げられる。)
(C)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいC6〜C12アリールまたはC1〜C10ヘテロアリール(C6〜C12アリールまたはC1〜C10ヘテロアリールの例としては、フェニル、ピリジル、ピラゾリル、イミダゾリルなどが挙げられる。置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。)
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3のハロゲン原子で置換されていてもよいアルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいC3〜C6シクロアルキル(C3〜C6シクロアルキルの例としては、シクロプロピル、シクロヘキシルなどが挙げられる。置換基の例としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、メチル、エチル、トリフルオロメチルなどが挙げられる。)
(E)−COOR9(R9は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)(具体例としては、カルボキシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニル、i−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボニル、i−ブトキシカルボニル、s−ブトキシカルボニル、t−ブトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(F)CONR10R11(ここで、R10およびR11がそれぞれ独立に示す(a)〜(d)の具体例は次の通りである。)
(a)水素原子
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換されていてもよいC1〜C6アルキル(C1〜C6アルキル基の具体例としては、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなどなどが挙げられる。ここで、C1〜C6アルキル基の置換基(i)〜(x)の例としては、
(i)ハロゲン原子(例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素)
(ii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなど)
(iii)カルボキシル
(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなど)
(v)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなど)
(vi)カルバモイル
(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなど)
(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなど)
(ix)C6〜C12アリール(例えばフェニル、トリル、キシリル、ビフェニル、ナフチル、インデニルなど)
(x)C1〜C10ヘテロアリール(例えばチエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、ベンゾチエニル、ベンゾフリル、インドリル、イソインドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズイソキサゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、プリニルなど)が挙げられる。
(d)(1)C6〜C14芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または(3)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基(基(1)〜(3)の具体例は、前述のArにおける「C6〜C14芳香族炭化水素基」「炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基」および「上記の芳香族複素環基とC6〜C14芳香族炭化水素基とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基」と同じである。R10およびR11における基(1)〜(3)の好ましい例としては、フェニル、ナフチル、ピリジル、ピロリル、テトラゾリル、ピロリルなどが挙げられる。)
前記基(1)〜(3)が1〜5個有していてもよい置換基(i)〜(xxviii)の具体例を示す。
(ii)ニトロ
(iii)シアノ
(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル(例えばメチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど)が挙げられ、具体例としてはメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、エチル、2,2,2−トリフルオロエチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチル、n−ペンチル、n−ヘキシルなど(好ましくはメチル、エチル、トリフルオロメチルなど)が挙げられる。)
(v)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル(例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル(例えばビニル、プロペニル、イソプロペニル、2−ブテン−1−イル、4−ペンテン−1−イル、5−ヘキセン−1−イルなど)が挙げられる。)
(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル(例えばフッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル(例えば2−ブチン−1−イル、4−ペンチン−1−イル、5−ヘキシン−1−イルなど)が挙げられる。)
(vii)C3〜C6シクロアルキル(例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどが挙げられる。)
(viii)ヒドロキシル
(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメチルオキシ、トリクロロメチルオキシなど)
(x)C1〜C5アルキレンジオキシ(例えばメチレンジオキシ、エチレンジオキシなどが挙げられる。)
(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルチオ(例えばメチルチオ、エチルチオ、n−プロピルチオ、i−プロピルチオ、n−ブチルチオ、i−ブチルチオ、s−ブチルチオ、t−ブチルチオ、n−ペンチルチオ、n−ヘキシルチオ、トリフルオロメチルチオ、トリクロロメチルチオなどが挙げられる。)
(xii)アミノ
(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN−メチルアミノなどが挙げられる。)
(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ(例えばN,N−ジメチルアミノなどが挙げられる。)
(xv)5〜6員環状アミノ(例えばモルホリノ、ピペリジノ、ピペラジノなどが挙げられる。)
(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル(例えばアセチル、プロパノイル、ブチリル、イソブチリル、ピバロイルなどが挙げられる。)
(xvii)カルボキシル
(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル(例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニルなどが挙げられる。)
(xix)カルバモイル
(xx)チオカルバモイル
(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN−メチルカルバモイル、N−エチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(例えばN,N−ジメチルカルバモイル、N,N−ジエチルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiii)C6-10アリール−カルバモイル(例えばフェニルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル(例えばピリジルカルバモイルなどが挙げられる。)
(xxv)スルホ
(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル(例えばメタンスルホニルなどが挙げられる。)
(xxvii)アミノスルホニルおよび
(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニル(例えばN−メチルアミノスルホニルなどが挙げられる。)
上記式(I)中、R1、R2およびR3で表されるハロゲン原子の具体例としては、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素が挙げられる。
1.式(I)において、Xが直鎖状または分枝状C1〜C6アルキレンであり、R1が、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子もしくは(3)C1〜C6アルキルを示し、またはR1はXと共に−CH=を形成していてもよく、Yが−SO2−または−C(=O)NH−である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
2.式(I)において、ArがC6〜C14芳香族炭化水素基である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
3.式(I)において、Arがフェニル基であり、当該Ar基は任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(v)ヒドロキシルおよび(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、R2、R3、R4、R5およびR6はすべて水素原子である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
4.式(I)において、Wが(1)C6〜C14芳香族炭化水素基または(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
5.式(I)において、Wが(1)C6〜C14芳香族炭化水素基または(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基であり、Zが(1)結合手または(2)CR7R8[ここで、R7およびR8はそれぞれ独立に、
(A)水素原子
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル]である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
6.式(I)において、Wが水素原子である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
7.式(I)において、Wが水素原子であり、ZがCR7R8[ここで、R7およびR8はそれぞれ独立に、
(A)水素原子
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよいC1〜C6アルキル
(E)−COOR9(ここで、R9は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(F)CONR10R11(ここで、R10およびR11はそれぞれ独立に、
(a)水素原子
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換されていてもよいC1〜C6アルキル
(c)OR12(ここで、R12は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(d)(1)C6〜C14芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または(3)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、ここで、前記基(1)〜(3)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(xxv)スルホ、(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよい)]である化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
[2.式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造法について]
以下に、式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造法を述べる。式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、以下に述べる二つの製造法(A)および(B)のうち一方または両方の方法により製造することができる。
[製造法(A)]
式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物は、式(II):
で表される化合物(II)またはその塩を、縮環反応させることにより製造することができる。
[製造法(B)]
式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物のうち、Yが−S(O)nNH−[ここで、nは1または2の整数を表す]または−C(=O)NH−である化合物は、式(III):
Pはアリル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルカルボニル、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルオキシカルボニル、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC7〜C16アラルキル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC5-16アリールカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC7〜C16アラルキルオキシカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC5-16アリールスルホニルで表される保護基またはR4(R4は前記定義の通りである)を示す}で表される化合物またはその塩と式(IV):
化合物(Va)の入手または合成については後述の化合物(V)の方法に順ずる。
[3.式(I)の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を製造するための原料の製造法について]
化合物(I)もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の製造に用いられる原料化合物(II)、(III )、(V)(化合物(Va)を含む)の製造法および、化合物(II)、(III )を製造するための原料化合物(VI)(化合物(VIa)を含む)の製造法を述べる。
Y’’はイソシアネート基(−NCO)、ハロカルボニル基(例えばクロロカルボニル、ブロモカルボニルなど)、ハロスルホニル基(例えばクロロスルホニル、ブロモスルホニルなど)または1〜3個のハロゲン原子もしくはニトロで置換されていてもよいC6-10アリールオキシカルボニル基(例えば4−ニトロフェニルカルボニル、2−クロロフェニルカルボニル、2,4−ジクロロフェニルカルボニルなど)を示し、
P’はアリル、アリルオキシカルボニル、9−フルオレニルメチルカルボニル、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルオキシカルボニル、1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよい直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC7〜C16アラルキル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC5-16アリールカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC7〜C16アラルキルオキシカルボニル、1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換されていてもよいC5-16アリールスルホニルで表される保護基または水素原子を示し、
Q5はハロゲン原子またはOHを示す}
に示す方法によって合成することができる。
但し次の化合物は除く。
(1)R20およびR24が塩素原子であり、R21、R22およびR23が水素原子である化合物、
(2)R20、R22およびR24がメチルであり、R21およびR23が水素原子である化合物、および
(3)R20が塩素原子または臭素原子であり、R21、R22、R23およびR24が水素原子である化合物}
で表される化合物を用いることもできる。
化合物(VIa)の入手または合成については後述の化合物(VI)の方法に順ずる。
上記の方法により得られた化合物(V)および(Va)に不斉中心が存在する場合は常法により光学分割を行って化合物(V)および(Va)の一方の鏡像体を得ることもできる。
次に前記の化合物(II)及び(III)を製造するための共通の出発原料となる化合物(VI)の合成法を述べる。
R17はC1〜C6アルキルまたはC7〜C16アラルキルを示し、X″は結合手またはC1〜C5アルキレンを示し、
Q4は隣接した酸素原子と共に1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC6〜C10アリールスルホニルオキシまたは1〜3個のハロゲン原子で置換されていてもよいC1〜C4アルキルスルホニルオキシ、C1〜C6アルキルカルボニルオキシまたはC7〜C16アラルキルカルボニルオキシを示す。ここでは、R1はXと共に−CH=を形成しているか、またはR1が水素原子であってXがアルキレンである}の方法によって合成することもできる。
すなわち例えばBaylis−Hillman反応などの公知の方法に従って化合物(XXXI)と化合物(XXXII)を反応させ、必要がある場合には、遊離したヒドロキシル基などを脱離基であるOQ4基に変換することにより化合物(XXXIII)を得ることができる。出発原料である化合物(XXXI)または(XXXII)は、市販品または公知の化合物を用いることができる。化合物(XXXII)のうち、X″が結合手である化合物は、市販または公知の芳香族化合物に対し、例えばVilsmeier反応などの公知の方法に従ってホルミル化することによって得ることもできる。次いで、得られた化合物(XXXIII)から、例えばアジ化ナトリウムなどを用いたアジド化反応などの公知の方法に従って、化合物(XXXIV)へと変換した後、例えばStaudinger反応や水素添加反応などの公知の方法に従ってアジド基、必要に応じて二重結合を還元し、化合物(XXXV)を得ることができる。更に得られた化合物(XXXV)から、例えば一般にアミノ基に対して用いられるような保護基の導入反応または還元的アルキル化反応などの公知の方法に従ってP基(保護基またはR4基)、また必要に応じてP’基(保護基または水素原子)を導入し、さらに例えば水酸化ナトリウムなどによる加水分解反応などの公知の方法に従って加水分解し、化合物(VI)を得ることができる。また化合物(XXXV)から先に加水分解反応を行った後P基(必要に応じてP’基)の導入反応を行っても化合物(VI)を得ることができる。
化合物(VI)のうち式(VIa):
但し次の化合物は除く。
(1)R20およびR24が塩素原子であり、R21、R22およびR23が水素原子である化合物、
(2)R20、R22およびR24がメチルであり、R21およびR23が水素原子である化合物、および
(3)R20が塩素原子または臭素原子であり、R21、R22、R23およびR24が水素原子である化合物}
で表される化合物についても、対応する原料化合物を用い、前記の化合物(VI)の製造法に準じて合成することができる。
参考例1:5−クロロ−2−アニスアルデヒド(化合物S1)
5−クロロ−2−サリチルアルデヒド(10g)のN,N−ジメチルホルムアミド(70ml)溶液にヨウ化メチル(8ml)、炭酸カリウム(9g)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(9.1g)を得た。
NMR(CDCl3):δ10.4(1H, s), 7.78(1H, d, J = 2.7Hz), 7.48(1H, dd, J = 8.9, 2.7Hz), 6.94(1H, d, J = 8.9Hz), 3.93(3H, s)
参考例2:2−[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]プロペン酸メチル(化合物S2)
化合物S1(7g)、アクリル酸メチル(6ml)、1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(4.6g)、ランタニウムトリフルオロメタンスルホネ−ト(1.2g)、ジエタノ−ルアミン(2.7ml)の反応混合物を室温で60時間攪拌した。反応溶液に蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(11.1g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.37(1H, d, J = 2.9Hz), 7.22(1H, dd, J = 8.7, 2.9Hz), 6.8(1H, d, J = 8.7Hz), 6.31(1H, m), 5.83(1H, d, J = 5.8Hz), 5.69(1H, m), 3.81(3H, s), 3.77(3H, s)
参考例3:2−[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)(アセトキシ)メチル]プロペン酸メチル(化合物S3)
化合物S2(11g)の塩化メチレン(100ml)溶液に氷冷下でピリジン(3.5ml)とアセチルクロリド(3.1ml)を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、減圧下塩化メチレンを留去し、残った水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(11.8g)を得た。
参考例4:(2E)−2−(アジドメチル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸メチル(化合物S4)
化合物S3(11.8g)のジメチルスルホキシド(70ml)溶液にアジ化ナトリウム(3.9g)を加え、室温で30分攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(10.1g)を得た。
参考例5:(2E)−2−(アミノエチル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物S5)
化合物S4(10g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液にトリフェニルホスフィン(9.4g)と蒸留水(1ml)を加え、室温で15時間攪拌した。次に減圧下でテトラヒドロフランを留去し、残った混合物にメタノ−ル(70ml)と2N水酸化ナトリウム水溶液(35ml)を加え、室温で2時間攪拌した。次に減圧下でメタノ−ルを留去し、残った水層を酢酸エチルで洗浄した。さらに水層を塩酸で中和し、析出物をろ取した後、ジエチルエ−テルで洗浄し、減圧乾燥して、標題化合物(6.3g)を得た。
参考例6:(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S6)
化合物S5(3g)のテトラヒドロフラン(15ml)懸濁溶液に氷冷下で無水トリフルオロ酢酸(2.3ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、得られた溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液と飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(3.07g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.01(1H, s), 7.39(1H, d, J = 2.4Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.01(1H, br), 6.88(1H, d, J = 8.8Hz), 4.33(2H, d, J = 6Hz), 3.84(3H, s)
MS:360(M+Na)+
参考例7:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−フェニル−2−プロペン酸(化合物S7)
参考例2における原料である化合物S1の代わりにベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例4と同様の操作を順次行うことで得た(2E)−2−(アジドメチル)−3−フェニル−2−プロペン酸メチル(1.62g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にトリフェニルホスフィン(1.96g)と蒸留水(0.2ml)を加え、室温で6時間攪拌した。続いてジ−tert−ブチルジカーボネート(1.72g)を反応溶液に加え、室温で15分間攪拌後、反応溶液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)により精製することで得た(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−フェニル−2−プロペン酸メチル(1.68g)のうち1gにエタノール(8ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液(2ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で希釈し、減圧下エタノールを留去した。得られた水溶液を10%硫酸水素カリウム水溶液で酸性とし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し標題化合物(818mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.98−7.73(1H, br), 7.60−7.30(5H, br), 6.75(0.5H, brs), 5.14(0.5H, brs),4.25(2H, d,J=5.9Hz), 1.60−1.15(9H, br)
MS:278(M+H)+
参考例8:(2E)−3−フェニル−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S8)
参考例2における原料である化合物S1の代わりにベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.79(1H, brs), 9.64(1H, br), 7.81(1H, s), 7.53-7.35(5H, m), 4.18(2H, d, J = 4.2Hz)
参考例9:(2E)−3−(5−クロロ−2−ニトロフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S9)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに5−クロロ−2−ニトロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.24(1H, d, J = 8.8Hz), 8.19(1H, s), 7.58(1H, dd, J = 8.8, 2.2Hz), 7.51(1H, d, J = 2.2Hz), 7.05(1H, br), 4.16(2H, d, J = 6.3Hz)
MS:375(M+Na)+
参考例10:(2E)−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S10)
参考例1における原料化合物である5−クロロ−2−サリチルアルデヒドの代わりに5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて参考例1から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.05(1H, s), 7.21(1H, dd, J = 8.6, 3Hz), 7.14-6.96(2H, m), 6.88(1H, dd, J = 9.1, 4.3Hz), 4.35(2H, d, J = 5.9Hz), 3.84(3H, s)
MS:344(M+Na)+
参考例11:(2E)−3−(2−メトキシメトキシ−5−メチルフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S11)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに2−メトキシメトキシ−5−メチルベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.72(1H, brs), 9.60(1H, br), 7.87(1H, s), 7.17(1H, d, J = 8.3Hz), 7.09(1H, s), 7.06(1H, d, J = 8.3Hz), 5.20(2H, s), 4.12(2H, d, J = 4.4Hz), 3.36(3H, s), 2.22(3H, s)
MS:370(M+Na)+
参考例12:(2E)−3−(3−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S12)
参考例1における原料化合物である5−クロロ−2−サリチルアルデヒドの代わりに3−クロロ−5−フルオロ−2−ヒドロキシベンズアルデヒドを用いて参考例1から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.00(1H, s), 7.22(1H, dd, J = 7.6, 2.7Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.6, 2.7Hz), 7.10(1H, br), 4.34(2H, d, J = 6.1Hz), 3.78(3H, s)
MS:378(M+Na)+
参考例13:(2E)−3−(5−クロロ−2−エトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S13)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに5−クロロ−2−エトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.04(1H, s), 7.40(1H, d, J = 2.5Hz), 7.32(1H, dd, J = 8.9, 2.5Hz), 7.02(1H, br), 6.86(1H, d, J = 8.9Hz), 4.36(2H, d, J = 6Hz), 4.07(2H, q, J = 6.9Hz), 1.41(3H, t, J = 6.9Hz)
MS:374(M+Na)+
参考例14:(2E)−3−(2−メトキシ−5−トリフルオロメチルフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S14)
参考例2における原料である化合物S2の代わりに2−メトキシ−5−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.90(1H, brs), 9.67(1H, t, J = 4.4Hz), 7.82(1H, s), 7.77(1H, dd, J = 8.7, 2.1Hz), 7.62(1H, d, J = 2.1Hz), 7.28(1H, d, J = 8.7Hz), 4.04(2H, d, J = 4.4Hz), 3.90(3H, s)
MS:394(M+Na)+
参考例15:(2E)−3−(4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S15)
2−クロロ−1−フルオロ−4−メトキシベンゼン(5g)の塩化メチレン(30ml)溶液に氷冷下で四塩化チタン(5.8ml)とα,α−ジクロロメチルメチルエ−テル(2.8ml)を加え、2℃で11.5時間攪拌後、反応溶液を氷中に注加した。つづいて塩化メチレン層を分離し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をジエチルエ−テルで再結晶した。こうして得られた4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒド(3.41g)を参考例2における原料である化合物S1の代わりに用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(1H, s), 7.37(1H, d, J = 9.0Hz), 7.06(1H, br), 6.96(1H, d, J = 5.9Hz), 4.33(2H, d, J = 6.1Hz), 3.84(3H, s)
MS:378(M+Na)+
参考例16:(2E)−3−(2,5−ジメトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S16)
参考例1における原料化合物である5−クロロ−2−サリチルアルデヒドの代わりに2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒドを用いて参考例1から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.11(1H, s), 7.11(1H, br), 7.03(1H, d, J = 2.9Hz), 6.95(1H, dd, J = 9.0, 2.9Hz), 6.88(1H, d, J = 9.0Hz), 4.39(2H, d, J = 5.9Hz), 3.82(6H, s)
MS:356(M+Na)+
参考例17:(2E)−3−ベンゾ[1,3]−ジオキソール−5−イル−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S17)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3,4−メチレンジオキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.89(1H, s), 7.12-7.03(1H, m), 7.10(1H, d, J = 1.6Hz), 7.04(1H, dd, J = 8.1, 1.6Hz), 6.89(1H, d, J = 8.1Hz), 6.04(2H, s), 4.49(2H, d, J = 5.9Hz)
MS:340(M+Na)+
参考例18:(2E)−3−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S18)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに2−フルオロ−5−メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.00(1H, s), 7.12(1H, dd, J = 5.8, 3.1Hz), 7.11-7.02(1H, m), 7.06(1H, t, J = 9.1Hz), 6.98-6.91(1H, m), 4.41(2H, d, J = 6Hz), 3.85(3H, s)
MS:344(M+Na)+
参考例19:(2E)−3−(2−クロロフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S19)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに2−クロロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.98(1H, brs), 9.59(1H, br), 7.79(1H, s), 7.59-7.53(1H, m), 7.52-7.48(1H, m), 7.47-7.38(2H, m), 4.08(2H, d, J = 4.7Hz)
参考例20:(2E)−3−(3,5−ジクロロフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S20)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3,5−ジクロロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.98(1H, brs), 9.64(1H, t, J = 4.7Hz), 7.72(1H, s), 7.65(1H, t, J = 1.9Hz), 7.525(1H, d, J = 1.9Hz), 7.523(1H, d, J = 1.9Hz), 4.13(2H, d, J = 4.7Hz)
参考例21:(2E)−3−(5−クロロ−2−エトキシメトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S21)
5−クロロ−2−サリチルアルデヒド(25g)の塩化メチレン(250ml)溶液に氷冷下でエトキシメチルクロリド(15ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(33ml)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣をジエチルエーテルで希釈し、不溶物をろ別した。ろ液を蒸留水、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。こうして得られた5−クロロ−2−エトキシメトキシベンズアルデヒドの粗生成物(32.4g)を用い、参考例2から参考例6と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.02(1H, s), 7.40(1H, d, J = 2.4Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.9, 2.4Hz), 7.16(1H, d, J = 8.9Hz), 7.05(1H, br), 5.23(2H, s), 4.36(2H, d, J = 6Hz), 3.71(2H, q, J = 7.0Hz), 1.22(3H, t, J = 7.0Hz)
MS:404(M+Na)+
参考例22:(2E)−3−(2−メトキシ−5−メトキシメトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S22)
2,5−ジヒドロキシベンズアルデヒド(15g)のアセトン(105ml)溶液に氷冷下でメトキシメチルクロリド(8.25ml)の酢酸エチル(16.5ml)溶液,炭酸カリウム(15g)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、1N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を1N塩酸で中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=4/1)で精製した。こうして得られた2−ヒドロキシ−5−メトキシメトキシベンズアルデヒド(1.75g)を用い、参考例1〜参考例6と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.09(1H, s), 7.14-7.00(3H, m), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 5.16(2H, s), 4.36(2H, d, J = 5.7Hz), 3.82(3H, s), 3.48(3H, s)
MS:386(M+Na)+
参考例23:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物S23)
化合物S5(15g)のテトラヒドロフラン(300ml)懸濁溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(70ml)、ジ−tert−ブチルジカ−ボネ−ト(15g)を加え、室温で1時間攪拌した。次に減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた水混合物を飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(19.8g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.93(0.5H, br), 7.78(0.5H, br), 7.42(0.5H, br), 7.30(1H, dd, J = 8.8, 2.4Hz), 7.19(0.5H, br), 6.84(1H, d, J = 8.8Hz), 6.76(0.5H, br), 5.12(0.5H, br), 4.14(2H, br), 3.84(3H, s), 1.55-1.15(9H, m)
MS:364(M+Na)+
参考例24:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(4−シアノフェニル)−2−プロペン酸(化合物S24)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに4−シアノベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.77(1H, brs), 7.89(2H, d, J = 8.4Hz), 7.70-7.62(3H, m), 6.94(1H, br), 3.90(2H, d, J = 4.6Hz), 1.36(9H, s)
MS:303(M+H)+
参考例25:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(ナフチル−2−イル)−2−プロペン酸(化合物S25)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに2−ナフチルアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.12-7.94(2H, m), 7.92-7.80(3H, m), 7.68-7.58(1H, m), 7.58-7.50(2H, m), 5.20(1H, brs), 4.35(2H, d, J = 6Hz), 1.48(9H, br)
MS:350(M+Na)+
参考例26:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペン酸(化合物S26)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに4−フルオロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.85-7.31(2H, m), 7.12(2H, t, J = 8.2Hz), 6.72(1H, br), 5.16(1H, br), 4.22(2H, d, J = 6.1Hz), 1.28(9H, br)
MS:318(M+Na)+
参考例27:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(4−クロロフェニル)−2−プロペン酸(化合物S27)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに4−クロロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.82-7.70(1H, m), 7.48-7.22(3H, m), 6.77(1H, br), 5.14(1H, br), 4.21(2H, d, J = 6.3Hz), 1.28(9H, br)
MS:334(M+Na)+
参考例28:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(3−クロロフェニル)−2−プロペン酸(化合物S28)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3−クロロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.85-7.65(2H, m), 7.51-7.35(2H, m), 6.80(1H, br), 5.10(1H, br), 4.21(2H, d, J = 3.5Hz), 1.258(9H, br)
MS:334(M+Na)+
参考例29:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(3−メチルフェニル)−2−プロペン酸(化合物S29)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3−メチルベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.56(1H, brs), 7.62(1H, s), 7.35-7.25(3H, m), 7.20(1H, d, J = 7.1Hz), 6.87(1H, br), 3.93(2H, d, J = 4.7Hz), 2.32(3H, s), 1.39(9H, s)
MS:314(M+Na)+
参考例30:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(3−トリフルオロメチルフェニル)−2−プロペン酸(化合物S30)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3−トリフルオロメチルベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.75(1H, brs), 7.87(1H, s), 7.81-7.71(3H, m), 7.66(1H, t, J = 7.7Hz), 6.98(1H, br), 3.89(2H, d, J = 4.3Hz), 1.37(9H, s)
MS:368(M+Na)+
参考例31:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(3−シアノフェニル)−2−プロペン酸(化合物S31)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3−シアノベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ12.78(1H, brs), 7.94(1H, s), 7.84(1H, d,7.6Hz), 7.80(1H, d,7.8Hz), 7.66-7.60(2H, m),6.97(1H,br), 3.90(2H, d,4.2Hz), 1.37(9H, s)
MS:325(M+Na)+
参考例32:(2E)−2−{[(アリルオキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物S32)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに4−メトキシメトキシベンズアルデヒドを用いて、参考例2から参考例4と同様の操作を行った。得られた化合物(6.1g)のテトラヒドロフラン(70ml)溶液にトリフェニルホスフィン(5.8g)と蒸留水(0.6ml)を加え、室温で13時間攪拌した。反応液に2N塩酸(10ml)を加え、減圧下でテトラヒドロフランを留去して得られた水溶液を、酢酸エチルで洗浄した後、4N水酸化ナトリウム水溶液(20ml)を加えた。これにテトラヒドロフラン(50ml)を加え、氷冷下クロロ炭酸アリル(2.8ml)を加え室温で3時間攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを留去して得られた水混合物にエタノール(50ml)、4N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で18時間攪拌した。減圧下でエタノールを留去して得られた水混合物を、ジエチルエーテル−ヘキサン(3:1)で洗浄した後、硫酸水素カリウム水溶液を加え酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をジエチルエーテル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(3.8g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.86(1H, s), 7.56(2H, d, J = 8.1Hz), 7.09(2H, d, J = 8.1Hz), 6.00-5.88(1H, m), 5.39(1H, br), 5.36-5.15(4H, m), 4.58(2H, d, J = 5Hz), 4.32(2H, d, J = 5.9Hz), 3.48(3H, s)
MS:344(M+Na)+
参考例33:N−(tert−ブトキシカルボニル) −2−(3−クロロベンジル) −β−アラニン(化合物S33)
化合物S28(500mg)と酸化白金(50mg)のメタノ−ル(25ml)溶液を水素雰囲気下室温で45分間攪拌した。不溶物をろ別した後、ろ液を濃縮し、標題化合物の粗生成物(440mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.30-7.00(4H, m), 4.94(1H, br), 3.43-3.20(2H, m), 3.10-2.60(3H, m), 1.45(9H, s)
MS:336(M+Na)+
参考例34:3−(ベンゾイルアミノ)−2−[(5−クロロ−2−メトキシフェニル)(ヒドロキシ)メチル]ブタン酸メチル(化合物S34)
3−(ベンゾイルアミノ)ブタン酸メチル(1.65g)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液に−78℃にてリチウムジイソプロピルアミド(2Mヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液)(8.2ml)を加え、−45℃で30分間攪拌した。再び反応溶液を−78℃にした後、参考例1の化合物(1.5g)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液を加え、徐々に室温まで昇温しながら16時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム溶液を加え、減圧下でテトラヒドロフランを留去した。残った溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/1)で精製し、標題化合物(2.27g)を得た。
参考例35:6−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−メチル−2−フェニル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−オキサジン−5−カルボン酸メチル(化合物S35)
化合物S34(3.07g)のトリフルオロ酢酸(7ml)溶液に濃硫酸(0.4ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液を加え、減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈した後、得られた溶液を蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標題化合物(2.17g)を2種のジアステレオマー(AおよびB)混合物として得た。
(ジアステレオマーA)
NMR(CDCl3): δ7.95−7.90(2H, m), 7.47−7.31(4H, m), 7.28(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 6.84(1H, d, J = 8.8Hz), 5.64(1H, d, J = 10.5Hz), 4.02(1H, dd, J = 10.5, 6.7Hz), 3.79(3H, s), 3.55(3H, s), 2.64(1H, t, J = 10.5Hz), 1.34(3H, d, J = 6.7Hz)
(ジアステレオマーB)
NMR(CDCl3): δ7.93(2H, d, J = 7.2Hz), 7.47−7.31(3H, m), 7.29−7.24(1H, m), 7.2(1H, d, J = 2.5Hz), 6.86(1H, d, J = 8.7Hz), 5.83(1H, d, J = 6.9Hz), 3.92(1H, dd, J = 6.7, 5.5Hz), 3.83(3H, s), 3.66(3H, s), 3.24(1H, dd, J = 6.9, 5.5Hz), 1.32(3H, d, J = 6.7Hz)
参考例36:(2E)−2−[1−(ベンゾイルアミノ)エチル]−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸メチル(化合物S36)
化合物S35(2.17g)のテトラヒドロフラン(20ml)溶液にカリウムtert−ブトキサイド(0.69g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製し、標題化合物(0.44g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.80−7.75(2H, m), 7.71(1H, s), 7.58−7.38(5H, m), 7.3(1H, dd, J = 8.8, 1.4Hz), 6.84(1H, d, J = 8.8Hz), 5.56−5.45(1H, m), 3.86(3H, ), 3.81(3H, ), 1.47(3H, d, J = 7Hz)
参考例37:(2E)−2−{1−[ベンゾイル(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸メチル(化合物S37)
化合物S36(400mg)のテトラヒドロフラン(3ml)溶液に室温で4−ジメチルアミノピリジン(88mg)とジ−tert−ブチル−ジカ−ボネ−ト(1.5g)を28時間攪拌しながら3回に分けて加え、反応溶液を酢酸エチルで希釈、飽和硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製し、標題化合物(413mg)を得た。
参考例38:(2E)−2−{1−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸メチル(化合物S38)
化合物S37(400mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に2N水酸化リチウム水溶液(2ml)とメタノ−ル(4ml)を加え、室温で8時間攪拌した。減圧下メタノ−ルとテトラヒドロフランを留去した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和硫酸水素カリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(211mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.76(1H, br), 7.29(1H, dd, J = 8.9, 2.4Hz), 7.29−7.22(2H, m), 6.84(1H, d, J = 8.9Hz), 4.92(1H, br), 3.83(3H, s), 1.60−1.15(3H, m)
参考例39:(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−プロペン酸エチル(化合物S39)
化合物S1(500mg)とシアノ酢酸メチル(497mg)のエタノ−ル(10ml)溶液に氷冷下でナトリウムエトキサイド(300mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/ジエチルエ−テルで希釈して析出した固体を析出物をろ取し、標題化合物(730mg)を得た。
参考例40:3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−シアノプロパン酸エチル(化合物S40)
化合物S39(591mg)のエタノ−ル(18ml)溶液に5%プラチナカ−ボン(硫黄被毒化触媒)(118mg)を加え、水素雰囲気下室温で4時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標題化合物(313mg)を得た。
参考例41:3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−シアノ−2−メチルプロパン酸メチル(化合物S41)
化合物S40(301mg)のメタノ−ル(6ml)溶液にナトリウムメトキサイド(0.54mg)とヨウ化メチル(0.14ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にクロロホルムと飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた。有機層を分離した後、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標題化合物(147mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.23(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J = 2.6Hz), 6.81(1H, d, J = 8.8Hz), 3.8(3H, s), 3.79(3H, s), 3.21(1H, d, J = 13.5Hz), 3.15(1H, d, J = 13.5Hz), 1.6(3H, s)
参考例42:3−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−メチルプロパン酸メチル(化合物S42)
化合物S41(147mg)と塩化コバルト(II)6水和物(261mg)のメタノ−ル(7.4ml)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(208mg)を数回に分けて加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に2N塩酸を加え、減圧下メタノ−ルを留去し、残った溶液を酢酸エチルで洗浄した。水層に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(71mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.2(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.03(1H, d, J = 2.5Hz), 6.92(1H, d, J = 8.8Hz), 3.79(3H, s), 3.68(3H, s), 3.34−3.29(2H, m), 2.91(2H, br), 1.18(3H, s)
参考例43:2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−メチル−β−アラニン(化合物S43)
化合物S42(60mg)のメタノ−ル(0.6ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(0.3ml)を加え、60℃で1.5時間攪拌した。減圧下メタノ−ルを留去し、残った溶液に1N塩酸を加えpH=4とし、酢酸エチルで洗浄した。水層をしばらく攪拌して析出した固体をろ取し、標題化合物(32.4mg)を得た。
参考例44:2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−メチル−N−(トリフルオロアセチル)−β−アラニン(化合物S44)
化合物S43(32mg)のテトラヒドロフラン(0.32ml)溶液に無水トリフルオロ酢酸(26μl)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄した。有機層を濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチルで希釈して析出した固体をろ取し、標題化合物(33.8mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.29(1H, br), 7.21(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.12(1H, d, J = 2.7Hz), 6.82(1H, d, J = 8.8Hz), 3.83(3H, s), 3.44(1H, dd, J = 14.0, 6.9Hz), 3.38(1H, dd, J = 14.0, 6.2Hz), 3.03(1H, d, J = 13.9Hz), 2.92(1H, d, J = 13.9Hz), 1.29(3H, s)
参考例45:2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)マロン酸ジエチル(化合物S45)
化合物S1(23g)のトルエン(230ml)溶液にマロン酸ジエチル(20ml)とピペリジンアセテ−ト(3.9g)を加え、加熱還流下ディ−ンスタ−ク装置を用いて水を除去しながら4時間攪拌した。反応溶液を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、濃縮した。残渣をエタノール(450ml)に溶解し、この溶液に酸化白金(2g)を加え、室温にて水素雰囲気下5気圧で14時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製し、標題化合物(39g)を得た。
参考例46:2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロマロン酸ジエチル(化合物S46)
化合物S45(39g)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(5g)を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。続いて反応溶液にN−フルオロ−2,4,6−トリメチルピペリジウムトリフラ−ト(36g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1〜2/1)で精製し、標題化合物(43g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.20−7.14(2H, m), 6.75(1H, d, J = 7.0Hz), 4.32−4.19(4H, m), 3.76(3H, s), 3.5(2H, d, J = 23.4Hz), 1.31−1.22(6H, m)
参考例47:2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロマロン酸モノエチル(化合物S47)
化合物S46(41g)のテトラヒドロフラン(200ml)/エタノ−ル(200ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液(125ml)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にジエチルエ−テルを加え、蒸留水で抽出した。水層を1N塩酸で中和し、ジエチルエ−テルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(27g)を得た。
参考例48:2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロ−3−ヒドロキシプロパン酸エチル(化合物S48)
化合物S47(14g)の塩化メチレン(420ml)溶液にN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)とオキザリルクロリド(25ml)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣のテトラヒドロフラン(420ml)溶液に−78℃で水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウム(15.5g)を加え、そのままの温度で1.5時間攪拌した。反応溶液にロッシェル塩水溶液を加え、30分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1〜1/1)で精製し、標題化合物(5g)を得た。
参考例49:3−アジド−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロプロパン酸エチル(化合物S49)
化合物S48(2.43g)の塩化メチレン(48ml)溶液に氷冷下で2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジン(2.57g)とトリフルオロメタンスルホン酸無水物(2.1ml)を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をクロロホルムで希釈し、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣のN,N−ジメチルホルムアミド(48ml)溶液にアジ化ナトリウム(1.09g)を加え、60℃で1時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標題化合物(1.64g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.21(1H, dd, J = 8.8, 2.3Hz), 7.16(1H, d, J = 2.3Hz), 6.78(1H, d, J = 8.8Hz), 4.32−4.19(2H, m), 3.79(3H, s), 3.67(1H, dd, J = 28.2, 13.4Hz), 3.5(1H, dd, J = 14.7, 13.4Hz), 3.29(1H, dd, J = 21.0, 14.3Hz), 3.12(1H, dd, J = 21.1, 14.3Hz), 1.27(3H, t, J = 7.2Hz)
参考例50:3−アジド−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロプロパン酸(化合物S50)
化合物S49(1.64g)のテトラヒドロフラン(16ml)/メタノ−ル(16ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(8ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで希釈し、析出物をろ取し、標題化合物(1.36g)を得た。
参考例51:N−(tert−ブトキシカルボニル)2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロ−β−アラニン(化合物S51)
化合物S50(1.36g)のテトラヒドロフラン(14ml)溶液に氷冷下で蒸留水(0.14ml)とトリフェニルフォスフィン(1.24g)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加え、析出物をろ取した。ろ取物のテトラヒドロフラン(15ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(6.5ml)とジ−tert−ブチル−ジカ−ボネ−ト(1.5g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル〜クロロホルム/メタノ−ル=3/1)で精製し、標題化合物(1.43g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.22−7.15(2H, m), 6.78(1H, d, J = 9.1Hz), 3.78(3H, s), 3.57−3.01(5H, m), 1.42(9H, s)
参考例52:tert−ブチル(6−クロロ−2−オキソ−2H−クロメン−3−イル)メチルカーバメート(化合物S52)
化合物S5(5.0g)の酢酸(90ml)溶液に30%臭化水素/酢酸溶液(10ml)を加え、100℃で63時間攪拌した。析出している固体をろ取し、1,4−ジオキサン(27ml)、4M水酸化ナトリウム水溶液(5.4ml)、ジ−tert−ブチル−ジカ−ボネ−ト(2.2g)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下1,4−ジオキサンを留去し、蒸留水(30ml)を加え、さらに1N塩酸を加えることでpH=5に調整した。析出している固体をろ取し、標題化合物(2.82g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.63(1H, s), 7.48−7.42(2H, m), 7.30−7.24(1H, m), 5.24(1H, br), 4.19(2H, d, J = 6.5Hz), 1.44(9H, s)
参考例53:(2Z)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−(2−ブトキシ−5−クロロフェニル)−2−プロペン酸(化合物S53)
化合物S52(2.0g)にメタノール(40ml)、テトラヒドロフラン(40ml)、4M水酸化ナトリウム(3.9ml)を加え、2時間攪拌した。4M水酸化ナトリウム(1ml)を追加し15分間攪拌後、反応溶液を濃縮した。得られた残渣のうち700mgにN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)、ヨウ化n−ブチル(0.55ml)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣にメタノール(6.5ml)、テトラヒドロフラン(6.5ml)、1M水酸化ナトリウム(6.5ml)を加え、室温で21時間攪拌した。減圧下、メタノール、テトラヒドロフランを留去し、蒸留水を加え、得られた水溶液にさらに1N塩酸を加えpH=4に調整し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(560.9mg)を得た。
参考例54:5−(アミノスルホニル)−2−クロロ安息香酸メチル(化合物S54)
5−アミノ−2−クロロ安息香酸メチル(16.2g)の濃塩酸(40ml)/酢酸(120ml)懸濁溶液に氷冷下で亜硝酸ナトリウム(7.6g)水溶液(20ml)を加え、そのままの温度で45分間攪拌した。次に反応溶液の内温を−5℃とし、塩化銅(II)2水和物(3.7g)、21%二酸化硫黄酢酸溶液(60ml)を加え、室温にして12時間攪拌した。氷冷下で反応溶液に蒸留水を加え、そのままの温度で30分間攪拌し、析出物をろ取した。ろ取物をテトラヒドロフラン(50ml)に溶解して、氷冷下で28%アンモニア水(10ml)を加え、そのままの温度で15分間攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチル/ヘキサンを加えた。析出物をろ取し、標題化合物(10.9g)を得た。
参考例55:5−(アミノスルホニル)−2−クロロ安息香酸(化合物S55)
化合物S54(10.9g)のメタノ−ル(120ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(40ml)を加え、室温で3時間攪拌した。減圧下メタノ−ルを留去した後、残った溶液を6M塩酸で酸性にして析出した固体をろ取し、標題化合物(10g)を得た。
参考例56:5−(アミノスルホニル)−2−クロロ安息香酸tert−ブチル(化合物S56)
化合物S55(10g)の塩化メチレン(80ml)/tert−ブチルアルコール(80ml)溶液にN,N’−ジイソプロピル−O−tert−ブチルイソウレア(40ml)を加え、加熱還流下1時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=6/1〜4/1)で精製し、標題化合物(8.68g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.09(1H, d, J = 2.3Hz), 7.92(1H, dd, J = 8.4, 2.3Hz), 7.78(1H, d, J = 8.4Hz), 7.57(2H, brs), 1.57(9H, s)
参考例57:N−[5−(アミノスルホニル)−2−クロロフェニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物S57)
3−アミノ−4−クロロベンゼンスルホンアミド(3.1g)とトリフルオロ酢酸無水物(2.2ml)のテトラヒドロフラン(30ml)溶液を室温で4時間攪拌した。反応液を濃縮し、ヘキサンー酢酸エチルより再結晶し、標題化合物(3.07g)を得た。
参考例58:3−アミノ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物S58)
4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミド(2.1g)と酸化白金(210mg)のメタノ−ル(50ml)溶液を水素雰囲気下室温で6時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン/アセトンで再結晶し、標題化合物(1.23g)を得た。
参考例59:3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−メチルベンゼンスルホンアミド(化合物S59)
化合物S58(1.2g)の1,4−ジオキサン(50ml)溶液にジ−tert−ブチル−ジカ−ボネ−ト(1.69g)を加え、加熱還流下22時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(0.84g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.74(1H, s), 7.88(1H, s), 7.45(1H, d, J = 8Hz), 7.34(1H, d, J = 8Hz), 7.27(2H, s), 2.25(3H, s), 1.47(9H, s)
MS:309(M+Na)+
参考例60:3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−クロロベンゼンスルホンアミド(化合物S60)
参考例58における原料化合物4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに4−クロロ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例58、参考例59と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.78(1H, d, J = 1.9Hz), 7.52(1H, dd, J = 8.3, 1.9Hz), 7.47(1H, d, J = 8.3Hz), 7.11(1H, brs), 4.91(2H, brs), 1.54(9H, s)
MS:329(M+Na)+
参考例61:3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−4−メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物S61)
参考例58における原料化合物4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに4−メトキシ−3−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例58、参考例59と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.11(1H, d, J = 2.4Hz), 7.05(1H, dd, J = 8.5, 2.4Hz), 6.94(1H, d, J = 8.5Hz), 5.21(2H, brs), 3.84(3H, s), 1.30(9H, s)
MS:325(M+Na)+
参考例62:3−(tert−ブトキシカルボニル)アミノベンゼンスルホンアミド(化合物S62)
参考例58における原料化合物4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに3−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例58、参考例59と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.67(1H, s), 8.12(1H, s), 7.53-7.39(3H, m), 7.30(2H, s), 1.48(9H, s)
MS:272(M+H)+
参考例63:4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノベンゼンスルホンアミド(化合物S63)
参考例58における原料化合物4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに4−ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例58、参考例59と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.70(1H, brs), 7.69(2H, d, J = 8.4Hz), 7.58(2H, d, J = 8.4Hz), 7.16(2H, s), 1.48(9H, s)
参考例64:4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−5−クロロ−2−チオフェンスルホンアミド(化合物S64)
参考例58における原料化合物4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに5−クロロ−4−ニトロチオフェン−2−スルホンアミドを用いて、参考例58、参考例59と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.30(1H, brs), 7.80(2H, brs), 7.68(1H, brs), 1.46(9H, s)
参考例65:4−(tert−ブトキシカルボニル)アミノエチルベンゼンスルホンアミド(化合物S65)
参考例59における原料化合物である4−メチル−3−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに4−アミノエチルベンゼンスルホンアミドを用いて参考例59と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.73(2H, d, J = 8.2Hz), 7.37(2H, d, J = 8.2Hz), 7.26(2H, brs), 6.90(1H, br), 3.20-3.10(2H, m), 2.76(2H, t, J = 7.2Hz), 1.36(9H, s)
MS:323(M+Na)+
参考例66:4−クロロ−3−{[(エチルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンゼンスルホンアミド(化合物S66)
3−アミノ−4−クロロベンゼンスルホンアミド(420mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液にエチルイソシアネート(180μl)を加え、加熱還流下15時間攪拌した。反応溶液を濃縮した後、残渣をクロロホルム/メタノールで再結晶し、標題化合物の粗生成物(550mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.73(1H, d, J = 2.2Hz), 8.19(1H, brs), 7.59(1H, d, J = 8.4Hz), 7.42-7.35(3H, m), 7.10(1H, t, J = 5.3Hz), 3.19-3.09(2H, m), 1.06(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例67:2−アミノ−4−アミノスルホニル安息香酸tert−ブチル(化合物S67)
4−アミノスルホニル−2−(ベンジルオキシカルボニル)アミノ安息香酸tert−ブチル(5.0g)のテトラヒドロフラン溶液(50ml)に5%パラジウムカ−ボン(500mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、再度不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(2.9g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.77(1H, d, J = 8.3Hz), 7.35(2H, s), 7.23(1H, s), 6.93(2H, s), 6.89(1H, d, J = 8.3Hz), 1.54(9H, s)
参考例68:N−(ジメチルアミノ)メチリデン−4−{3−(ジメチルアミノ)−2−プロペノイル}ベンゼンスルホンアミド(化合物S68)
4−アミノスルホニルアセトフェノン(2.5g)の1,4−ジオキサン(30ml)溶液にN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタ−ル(30ml)を加え、90℃で24時間攪拌した。析出物をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(3g)を得た。
参考例69:4−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)ベンゼンスルホンアミド(化合物S69)
化合物S68(3g)のメタノ−ル(50ml)溶液にヒドラジン一水和物(1.6ml)を加え、加熱還流下で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をメタノ−ル/ジエチルエ−テルで再結晶し、標題化合物(1.3g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.1(1H, br), 7.98(2H, d, J = 8Hz), 7.84(2H, d, J = 8Hz), 7.32(2H, brs), 6.82(1H, s)
参考例70:N−tert−ブトキシカルボニル−N’−(4−クロロフェニル)−N’−メチルスルホニルウレア(化合物S70)
クロロスルホニルイソシアネ−ト(1.1g)の塩化メチレン(10ml)溶液に氷冷下で2−メチル−2−プロパノ−ル(0.75ml)を加え、そのままの温度で10時間攪拌した。反応溶液に氷冷下でトリエチルアミン(2.2ml)、4−クロロ−N−メチルアニリン(0.96ml)を加え、室温にて5日間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜1/1)で精製し、標題化合物(2.2g)を得た。
参考例71:N−(4−クロロフェニル)−N−メチルスルファミド(化合物S71)
化合物S70(2.2g)に4M塩酸/1,4−ジオキサン溶液(20ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、標題化合物(1.5g)を得た。
参考例72:N−[(1R)−1−フェニルエチル]ウレア(化合物S72)
(1R)−1−フェニルエチルアミン(1g)、トリエチルアミン(1.15ml)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に−20℃で4−ニトロフェニルクロロカ−ボネ−ト(1.66g)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液にさらに28%アンモニア水(4ml)を加え、室温で30分間攪拌した。減圧下でテトラヒドロフランを留去し、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(860mg)を得た。
参考例73:N−ベンジルオキシカルボニル−(1R)−1−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)プロピルアミン(化合物S73)
N−ベンジルオキシカルボニル−(1R)−1−シアノプロピルアミン(85.6mg)の懸濁液(3ml)にアジ化ナトリウム(28mg)、臭化亜鉛(88.3mg)を加え、加熱還流下24時間攪拌した。反応溶液に3N塩酸、酢酸エチルを加え、不溶物がなくなるまで攪拌した。得られた溶液を酢酸エチルで抽出し、有機層を濃縮した。残渣に0.25N水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌し、不溶物をろ過した。ろ液に6N塩酸を加えpH=1とし、濃縮した。残渣を1N塩酸で希釈し、固体をろ取し、標題化合物(60.4mg)を得た。
参考例74:(1R)−1−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)プロピルアミン塩酸塩(化合物S74)
化合物S73(31.6mg)のエタノ−ル(2ml)溶液に10%パラジウムカ−ボン(4.7mg)を加え、水素雰囲気下室温で4日間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を4N塩化水素/酢酸エチル溶液で希釈し、濃縮した。残渣に蒸留水を加え、得られた水溶液を酢酸エチルで洗浄後、濃縮し、標題化合物(20.8mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.30(3H, brs), 4.65(1H, t, 7.2Hz), 2.06−1.90(2H, m), 0.81(3H, t, 7.5Hz)
MS:128(M+H)+
参考例75:2−フルオロ−5−(1−ニトロプロピル)安息香酸tert−ブチル(化合物S75)
5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル(1.26g)のジメトキシエタン(22.9ml)溶液にトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0.10g)、2−(ジ−tert−ブチルフォスフィノ)−2’−メチルビフェニル(0.14g)、リン酸三カリウム(1.07g)、1−ニトロプロパン(0.82ml)を加え、室温で1分間、その後加熱還流下で15時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:0〜10%)で精製し、標題化合物(392mg)を得た。
参考例76:2−フルオロ−5−(N−ヒドロキシプロパンイミドイル)安息香酸tert−ブチル(化合物S76)
化合物S75(392mg)の1,4−ジオキサン(15ml)/蒸留水(1ml)溶液にカリウムtert−ブトキサイド(202mg)を加え、室温で45時間攪拌した。反応溶液に氷冷下で1N塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣のエタノ−ル(10ml)溶液に酢酸ナトリウム(255mg)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(159mg)を加え、加熱還流下55時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:10〜30%)で精製し、標題化合物(413mg)を得た。
参考例77:5−(1−アミノプロピル)−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S77)
化合物S76(413mg)と10%パラジウムカ−ボン(124mg)のエタノ−ル(20ml)溶液を4気圧の水素雰囲気下室温で7時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、4N塩化水素/酢酸エチル溶液(0.39ml)を加え、析出物をろ取し、標題化合物(244mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.41(3H, br), 7.91(1H, dd, 6.8, 2.2Hz), 7.74−7.69(1H, m), 7.35(1H, dd, 10.5, 8.6Hz), 4.20(1H, dd, 9.0, 5.6Hz), 1.99−1.85(1H, m), 1.82−1.70(1H, m), 1.51(9H, s), 0.72(3H, t, 7.4Hz)
MS:237(M−NH2)+
参考例78:4−(1−アミノプロピル)−2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S78)
参考例75における原料化合物5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチルの代わりに4−ブロモ−2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例75から参考例77と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.69(1H, d, J=8.2Hz), 6.97(1H, d, J=1.4Hz), 6.92(1H, dd, J=8.2, 1.4Hz), 3.82(1H, t, J=6.8Hz), 3.31(2H, br), 1.71−1.54(2H, m), 1.57(9H, s), 0.76(3H, t, J=7.4Hz)
MS:235(M−NH2)+
参考例79:5−(1−アミノプロピル)−2−アミノ安息香酸tert−ブチル二塩酸塩(化合物S79)
参考例75における原料化合物5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチルの代わりに5−クロロ−2−ニトロ安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例75から参考例77と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.22(3H, brs), 7.67(1H, d, 1.2Hz), 7.30(1H, dd, 8.6, 1.2Hz), 6.76(1H, d, 8.6Hz), 5.50−4.40(3H, br), 3.95−3.86(1H, m), 1.94−1.83(1H, m), 1.79−1.65(1H, m), 1.51(9H, s), 0.72(3H, t, 7.4Hz)
MS:234(M−NH2)+
参考例80:4−(1−アミノプロピル)−2−アミノ安息香酸tert−ブチル(化合物S80)
参考例75における原料化合物5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチルの代わりに2−アミノ−4−クロロ安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例75から参考例77と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.44(1H, d, 8.3Hz), 6.58(1H, d, 1.6Hz), 6.54(1H, dd, 8.3,1.6Hz), 5.66(2H, brs), 3.68(1H, t,6.7Hz), 1.68−1.59(2H, m), 1.56(9H, s), 0.85(3H, t, 7.3Hz)
MS:234(M−NH2)+
参考例81:4−(1−アミノプロピル)−2−フルオロ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S81)
参考例75における原料化合物5−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチルの代わりに4−ブロモ−2−フルオロ安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例75から参考例77と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.50(3H, br), 7.83(1H, t, 7.9Hz), 7.48−7.44(1H, m), 7.37(1H, dd, 7.9, 1.4Hz), 4.21(1H, dd, 8.8, 5.7Hz), 1.99−1.85(1H, m), 1.83−1.71(1H, m), 1.51(9H, s), 0.73(3H, t, 7.4Hz)
MS:237(M−NH2)+
参考例82:3−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S82)
(1S,2R)−2−ジ−n−ブチルアミノ−1−フェニル−1−プロパノ−ル(200mg)のトルエン(7ml)溶液に3−ホルミル安息香酸tert−ブチル(3g)のヘキサン(7ml)溶液を加え、室温で20分間攪拌した。続いて反応溶液に氷冷下でジエチル亜鉛の1Nヘキサン溶液(33ml)を加え、そのままの温度で18時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、20分間攪拌し、さらに1N塩酸を加えた。得られた混合溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(3.5g)を得た。
参考例83:3−[(1R)−1−アミノプロピル] 安息香酸tert−ブチル L−酒石酸塩(化合物S83)
化合物S82(4.5g)のテトラヒドロフラン(100ml)溶液にフタルイミド(3.4g)、トリフェニルフォスフィン(6g)、ジエチルアゾジカルボキシレ−ト(40%トルエン溶液)(10g)を加え、室温で4時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製した。得られた化合物(3.5g)のメタノ−ル(25ml)溶液にヒドラジン水和物(1.6ml)を加え、加熱還流下で2時間攪拌した。反応溶液の析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノ−ルで希釈し、L−酒石酸(1.34g)を加え、濃縮した。得られた残渣を酢酸エチル/エタノ−ルで再結晶し、標題化合物(2.01g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.05(1H, s), 8.01(1H, d, J = 7.7Hz), 7.65(1H, d, J = 7.7Hz), 7.57(1H, t, J = 7.7Hz), 4.84(3H, br), 4.26(1H, dd, J = 9.1, 6.0Hz), 2.12-1.92(2H, m), 1.61(9H, s), 0.90(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:219(M−NH2)+
参考例84:3−[(1S)−1−アミノプロピル] 安息香酸tert−ブチル D−酒石酸塩(化合物S84)
3−ホルミル安息香酸tert−ブチル(2.9g)とR−(+)−フェニル乳酸(1g)の塩化メチレン(30ml)溶液に氷冷下でチタニウムテトライソプロポキサイド(5.8ml)とジエチル亜鉛の1Mヘキサン溶液(42ml)を加え、室温で16時間攪拌した。反応溶液に1N塩酸を氷冷下で加え、析出した化合物をろ別した。ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた化合物(3.07g)を参考例83における原料である化合物S82の代わりに用いて、さらにL−酒石酸の代わりにD−酒石酸を用いて参考例83と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
参考例85:5−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−フランカルボン酸tert−ブチルD−酒石酸塩(化合物S85)
参考例82における原料化合物である3−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに5−ホルミル−2−フランカルボン酸tert−ブチルを用いて参考例82と同様の操作を行い、さらにL−酒石酸の代わりにD−酒石酸を用いて参考例83と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.25−7.30(3H, br), 7.16(1H, d, J=3.5Hz), 6.59(1H, d, J=3.5Hz), 4.15(1H, t, J=6.8Hz), 3.95(2H, s), 1.89−1.70(2H, m), 1.51(9H, s), 0.85(3H, dt, J=7.3, 2.3Hz)
MS:226(M+H)+
参考例86:4−(1−アミノプロピル)安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S86)
ヨウ化銅(I)(3.1g)のジエチルエ−テル(70ml)懸濁溶液に−23℃でエチルマグネシウムブロマイド(0.89Mテトラヒドロフラン溶液)(35ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。続いて反応溶液に4−ホルミル安息香酸tert−ブチル(3g)のジエチルエ−テル(10ml)溶液を加え、−23℃で30分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液、28%アンモニア水を加え、室温で40分間攪拌し、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた化合物(3.7g)を参考例83における原料である化合物S82の代わりに原料として用い、さらにL−酒石酸の代わりに4N塩酸/酢酸エチルを用いて参考例83と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.04(2H, d, J=8.4Hz), 7.51(2H, d, J=8.4Hz), 4.84(3H, br), 4.25(1H, dd, J=9, 6Hz), 2.10−1.90(2H, m), 1.60(9H, s), 0.90(3H, t, J=7.4Hz)
MS:219(M−NH2)+
参考例87:3−(1−アミノプロピル)安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S87)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに3−ホルミル安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例86と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.05(1H, s), 8.01(1H, d, J = 7.7Hz), 7.65(1H, d, J = 7.7Hz), 7.57(1H, t, J = 7.7Hz), 4.84(3H, br), 4.26(1H, dd, J = 9.1, 6.0Hz), 2.12-1.92(2H, m), 1.61(9H, s), 0.90(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:219(M−NH2)+
参考例88:3−(1−アミノプロピル)−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S88)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに2−ベンジルオキシ−3−ホルミル安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例86と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
MS:364(M+Na)+
参考例89:5−(1−アミノプロピル)−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S89)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに2−ベンジルオキシ−5−ホルミル安息香酸tert−ブチルを用いて、参考例86の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.66(1H, d, J=2.5Hz), 7.51−7.47(3H, m), 7.39−7.30(3H, m), 7.22(1H, d, J=8.7Hz), 5.19(2H, s), 4.82(3H, s), 4.14(1H, dd, J=9.3, 5.9Hz), 2.09−1.88(2H, m), 1.50(9H, s), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
MS:364(M+Na)+
参考例90:5−(1−アミノプロピル)−2−チオフェンカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S90)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに5−ホルミルチオフェンカルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例86の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.67−8.43(2H, br), 7.64(1H, d, J=3.7Hz), 7.28(1H, d, J=3.7Hz), 4.55−4.45(1H, br), 2.04−1.77(2H, m), 1.49(9H, s), 0.80(3H, t, J=7.4Hz)
MS:242(M+H)+
参考例91:5−(1−アミノプロピル)−2−フランカルボン酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S91)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに5−ホルミルフランカルボン酸tert−ブチルを用いて、参考例86の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.67−8.43(2H, br), 7.17(1H, d, J=3.5Hz), 6.71(1H, d, J=3.5Hz), 4.41−4.31(1H, br), 1.95−1.83(2H, m), 1.49(9H, s), 0.82(3H, t, J=7.4Hz)
MS:226(M+H)+
参考例92:6−(1−アミノプロピル)−2−ピリジンカルボン酸tert−ブチル二塩酸塩(化合物S92)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに6−ホルミルピコリン酸tert−ブチルを用いて、参考例86の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.12−8.90(3H, br), 7.96(1H, d, J=7.7Hz), 7.84(1H, t, J=7.7Hz), 7.57(1H, d, J=7.7Hz), 4.67−4.59(1H, br), 2.40−2.25(1H, m), 2.15−2.02(1H, m), 1.59(9H, s), 0.92(3H, t, J=7.4Hz)
MS:237(M+H)+
参考例93:5−(1−アミノプロピル)−ニコチン酸tert−ブチル二塩酸塩(化合物S93)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに5−ホルミルニコチン酸tert−ブチルを用いて、参考例86の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.01(1H, d, J=2.0Hz), 8.87(1H, d, J=2.2Hz), 8.85−8.65(3H, br), 8.42(1H, brs), 4.41−4.32(1H, br), 2.10−1.96(1H, m), 1.92−1.79(1H, m), 1.55(9H, s), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
MS:237(M+H)+
参考例94:1−(3−tert−ブトキシイソキサゾ−ル−5−イル)プロピルアミン(化合物S94)
参考例86における原料化合物4−ホルミル安息香酸tert−ブチルの代わりに3−tert−ブトキシ−5−イソキサゾ−ルカルボアルデヒドを用いて、参考例86の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ5.65(1H, s), 3.84(1H, t, 6.6Hz), 1.86−1.66(2H, m), 1.52(9H, s), 0.96(3H, t, 7.5Hz)
MS:199(M+H)+
参考例95:1−(4−ブロモ−3−ニトロフェニル)−1−プロパノン(化合物S95)
発煙硝酸(200ml)に1−(4−ブロモフェニル)−1−プロパノン(40g)を内温5〜10℃に保ちながら加えた。反応溶液をそのままの温度で30分間攪拌し、氷中へ注加した。析出物をろ取し、蒸留水で洗浄後、メタノ−ルで再結晶し、標題化合物(18g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.38(1H, d, J = 2.0Hz), 7.99(1H, dd, J = 8.2, 2.0Hz), 7.86(1H, d, J = 8.2Hz), 3.01(2H, q, J = 7.1Hz), 1.25(3H, t, J = 7.1Hz)
参考例96:2−ニトロ−4−プロピオニルベンゾニトリル(化合物S96)
化合物S95(100g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)溶液にシアン化銅(34.7g)を加え、100℃で1時間攪拌した。反応溶液に塩化鉄(III )(180g)の濃塩酸(45ml)/蒸留水(270ml)溶液を加え、70℃で30分間攪拌した後、ヘキサン/酢酸エチル=1/2混合溶媒で抽出した。有機層を1N塩酸、1N水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムとシリカゲルを充填したカラムでろ過し、ろ液を濃縮した。残渣にメタノ−ルを加え、氷冷して析出した固体をろ取し、標題化合物(33g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.84(1H, d, J = 1.6Hz), 8.35(1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 8.04(1H, d, J = 7.9Hz), 3.09(2H, q, J = 7.1Hz), 1.29(3H, t, J = 7.1Hz)
参考例97:2−ニトロ−4−プロピオニル安息香酸(化合物S97)
化合物S96(168g)、濃硫酸(462ml)、蒸留水(378ml)の反応混合物を110℃で12時間攪拌した。反応溶液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出した。有機層を2N水酸化ナトリウム水溶液で抽出した。水層を塩酸で中和し酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥し、標題化合物(159g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.43(1H, s), 8.3(1H, d, J = 7.9Hz), 7.98(1H, d, J = 7.9Hz), 3.14(2H, q, J = 7.0Hz), 1.09(3H, t, J = 7.0Hz)
参考例98:2−ニトロ−4−プロピオニル安息香酸tert−ブチル(化合物S98)
硫酸マグネシウム(227g)の塩化メチレン(840ml)懸濁溶液に濃硫酸(20ml)を加え、室温で15分間攪拌した。次に化合物S97(84g)、tert−ブチルアルコール(219ml)を順次加え、室温で4日間攪拌した。反応溶液にシリカゲルを加え、ろ過した。ろ液を濃縮し、残渣にヘキサンを加えて析出した固体をろ取し、標題化合物(92g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.41(1H, d, J = 1.5Hz), 8.2(1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz), 7.8(1H, d, J = 7.9Hz), 3.04(2H, q, J = 7.2Hz), 1.58(9H, s), 1.26(3H, t, J = 7.2Hz)
参考例99:4−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S99)
化合物S98(139g)のテトラヒドロフラン(695ml)溶液に氷冷下で(−)−ジイソピノカンフェイルボランクロリドを滴下し、その後そのままの温度で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をジエチルエ−テル(2l)で希釈した。得られた溶液に氷冷下でジエタノ−ルアミン(145ml)を加え、室温で2時間攪拌した。析出物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1〜4/1)で精製し、標題化合物(109g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.81(1H, s), 7.71(1H, d, J = 7.9Hz), 7.6(1H, d, J = 7.9Hz), 4.79−4.70(1H, m), 1.85−1.75(2H, m), 1.56(9H, s), 1.00−0.90(3H, m)
参考例100:4−[(1R)−1−アジドプロピル] −2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S100)
化合物S99(109g)のテトラヒドロフラン(436ml)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(108ml)、メタンスルホニルクロリド(36ml)を加え、15分間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。こうして得られた4−[(1S)−1−[(メチルスルホニル)オキシ] プロピル−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(137g)のN,N−ジメチルホルムアミド(685ml)溶液に氷冷下でアジ化ナトリウム(16.3g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥し、標題化合物(139g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.01(1H, s), 7.74(1H, d, J = 8.1Hz), 7.56(1H, d, J = 8.1Hz), 4.5(1H, t, J = 7Hz), 1.93−1.78(2H, m), 1.56(9H, s), 0.96(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例101:4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S101)
化合物S100(139g)のテトラヒドロフラン(1.4l)溶液に氷冷下で蒸留水(70ml)、トリフェニルフォスフィン(119g)を加え、50℃で20時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、トルエン、0.5N塩酸を加え、水層,有機層を分離した。有機層にヘキサンを加え、0.5N塩酸で抽出した。合わせた水層に水酸化ナトリウム水溶液を加え、得られたアルカリ性水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチルを得た。得られた4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチルを酢酸エチルで希釈し、4N塩化水素/酢酸エチル(110ml)を加え、析出物をろ取した。ろ取物をN,N−ジメチルホルムアミド/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(45.8g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.66(3H, br), 8.22(1H, s), 7.96−7.89(2H, m), 4.38(1H, dd, 8.9, 5.8Hz), 2.04−1.93(1H, m), 1.92−1.80(1H, m), 1.50(9H, s), 0.77(3H, t, 7.4Hz)
MS:281(M+H)+
参考例102:2−アミノ−4−[(1R)−1−アミノプロピル]安息香酸tert−ブチルD−酒石酸塩(化合物S102)
参考例101の工程で得られる4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(4.66g)をエタノール(150ml)に溶解させ、10%パラジウムカーボン(1g)を加え、水素雰囲気下において室温で8時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノールを加え、加熱還流下、溶解するまで攪拌した。続いて酢酸エチルを加え、室温まで放冷し、析出した結晶をろ取し、標題化合物(5.42g)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.67(1H, d,J=8.2Hz), 6.73(1H, d,J=1.4Hz), 6.67(2H, s), 6.58(1H, dd, J=8.2,1.4Hz), 3.96−3.89(1H, m), 3.85(2H, s), 1.92−1.64(2H, m), 1.52(9H, s), 0.76(3H, t, J=7.4Hz)
MS:234(M−NH2)+
参考例103:5−[(1R)−1−アミノプロピル]−ニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩(化合物S103)
参考例56における原料である化合物S55の代わりに5−ブロモニコチン酸を用いて参考例56と同様の操作を行って合成した5−ブロモニコチン酸tert−ブチル(22.4g)にジメチルアセトアミド(112ml)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(1.59g)、シアン化亜鉛(6.1g)、ジフェニルホスフィノフェロセン(1.92g)、亜鉛末(0.68g)を加え、アルゴン雰囲気下120℃で1.5時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、酢酸エチルで洗浄後、ろ液を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、5−シアノニコチン酸tert−ブチル(13.1g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.99(1H, d, J=2.0Hz), 8.81(1H, d, J=2.1Hz), 8.33(1H, t, J=2.0Hz), 7.75−6.95(3H, br), 4.31(0.5H, d, J=2.6Hz), 4.18(1H, t, J=6.4Hz), 4.04−3.99(0.5H, br), 3.86(1H, s), 1.95−1.71(2H, m), 1.57(9H, s), 0.78(3H, t, J=7.4Hz)
MS:237(M+H)+
参考例104:5−[(1R)−1−アミノプロピル]−3−フランカルボン酸tert−ブチル D−酒石酸塩(化合物S104)
3−フランカルボン酸(1.12g)にニトロメタン(10ml)、インジウム(III )トリフルオロメタンスルホネート(56mg)、過塩素酸リチウム(1.06g)、プロピオン酸無水物(1.28ml)を加え、50℃で3時間撹拌した。反応液に水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた5−プロピオニル−3−フランカルボン酸を参考例56における原料である化合物S55の代わりに用いて、参考例56と同様の操作を行って5−プロピオニル−3−フランカルボン酸tert−ブチルを得た。これを参考例99における原料化合物である化合物S98の代わりに用い、参考例99、参考例100と同様の操作を順次行った後、さらに参考例101において試薬として用いている4N塩化水素/酢酸エチルの代わりにD−酒石酸を用いて参考例101と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.28(1H, s), 6.65(1H, s), 4.12(1H, t, J=6.3Hz), 3.91(2H, s), 1.89−1.72(2H, m), 1.50(9H, s), 0.82(3H, t, J=7.4Hz)
MS:209(M−NH2)+
参考例105:2−[(1R)−1−アミノプロピル]−イソニコチン酸tert−ブチル D−酒石酸塩(化合物S105)
参考例103における原料化合物である5−ブロモニコチン酸の代わりに2−クロロイソニコチン酸を用いて参考例103と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.81(1H, d, J=4.9Hz), 7.90(1H, d. J=1.5Hz), 7.77(1H, dd, J=4.9, 1.5Hz), 4.39(1H, t, J=6.8Hz), 3.83(2H, s), 1.90−1.76(2H, m), 1.57(9H, s), 0.80(3H, t, J=7.5Hz)
MS:237(M+H)+
参考例106:6−[(1R)−1−アミノプロピル]−ニコチン酸tert−ブチルD−酒石酸塩(化合物S106)
参考例103における原料化合物である5−ブロモニコチン酸の代わりに6−クロロニコチン酸を用いて参考例103と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.04(1H, d, J=2.1Hz), 8.29(1H, dd. J=8.1, 2.1Hz), 7.62(1H, d, J=8.1Hz), 4.34(1H, t, J=6.8Hz), 3.84(2H, s), 1.90−1.74(2H, m), 1.57(9H, s), 0.79(3H, t, J=7.5Hz)
MS:237(M+H)+
参考例107:5−[(1S)−1−ヒドロキシプロピル]−チオフェン−3−カルボン酸tert−ブチル(化合物S107)
参考例104における原料化合物である3−フランカルボン酸の代わりに3−チオフェンカルボン酸を用いて参考例104と同様の操作を行って5−プロピオニル−3−チオフェンカルボン酸tert−ブチルを得た。
参考例108:5−[(1R)−1−アミノプロピル]−チオフェン−3−カルボン酸tert−ブチルD−酒石酸塩(化合物S108)
参考例100における原料である化合物S99の代わりに化合物S107を用い、参考例100と同様の操作を行った後、さらに参考例101において試薬として用いている4N塩化水素/酢酸エチルの代わりにD−酒石酸を用いて参考例101と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.17(1H, s), 7.41(1H, s), 4.35(1H, t, J=7.8Hz), 3.93(2H, s), 1.92−1.70(2H, m), 1.51(9H, s), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:225(M+H)+
参考例109:4−(1−アミノプロピル)アニリン塩酸塩(化合物S109)
1−(4−アミノフェニル)プロパン−1−オン オキシム(2.75g)のエタノ−ル(60ml)溶液に10%パラジウムカ−ボン(280mg)を加え、4〜5気圧の水素雰囲気下、室温で16時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(6ml)を加えた。減圧下エタノ−ルを留去し、析出したをろ取し、標題化合物(1.2g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.55(3H, brs), 7.51(2H, d, J = 8.3Hz), 7.27(2H, d, J = 8.3Hz), 4.12-4.01(1H, m), 2.00-1.89(1H, m), 1.84-1.70(1H, m), 0.71(3H, t, J = 7.4Hz)
MS:134(M−NH2)+
参考例110:1−(3−アミノスルホニルフェニル)プロピルアミン塩酸塩(化合物S110)
3−アミノスルホニル安息香酸(4.0g)にN,N−ジメチルホルムアミド(53ml)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(3.8g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(2.7g)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(1.9g)、トリエチルアミン(2.8ml)を氷冷下加え、室温で12時間反応した。反応液に硫酸水素カリウム水溶液、酢酸エチルを加え分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2)で精製した。得られたN−メトキシ−N−メチル−3−アミノスルホニルベンズアミド(1.8g)にテトラヒドロフラン(36ml)、エチルマグネシウムブロミド(0.89Mテトラヒドロフラン溶液、41ml)を氷冷下加え、室温で3時間攪拌後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液、酢酸エチルを加え分液し、有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した。得られた3−プロピオニルベンゼンスルホンアミド(0.97g)にエタノール(2.5ml)、酢酸ナトリウム(0.56g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.35g)を加え90℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた3−(N−ヒドロキシプロパンイミドイル)ベンゼンスルホンアミドを、参考例109における原料化合物1−(4−アミノフェニル)プロパン−1−オン オキシムの代わりに用いて、参考例109と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.50−8.36(3H, br), 7.92(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.5Hz), 7.71−7.60(2H, m), 7.42(2H, s), 4.33−4.21(1H, br), 2.00−1.70(2H, m), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
MS:215(M+H)+
参考例111:1−(4−アミノスルホニルフェニル)プロピルアミン塩酸塩(化合物S111)
参考例110における原料化合物3−アミノスルホニル安息香酸の代わりに4−アミノスルホニル安息香酸を用いて、参考例110と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.60−8.45(3H, br), 7.85(2H, d, J=8.2Hz), 7.63(2H, d, J=8.2Hz), 7.39(2H, s), 4.29−4.20(1H, br), 2.03−1.74(2H, m), 0.74(3H, t, J=7.4Hz)
MS:215(M+H)+
参考例112:1−(3−メタンスルホニルフェニル)プロピルアミン塩酸塩(化合物S112)
1−(3−メタンスルホニルフェニル)プロパン−1−オン(188g)にエタノール(4.7ml)、酢酸ナトリウム(1.09g)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.68g)を加え90℃で3時間攪拌した。反応液に酢酸エチル、水を加え分液し、有機層を飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。得られた1−(3−メタンスルホニルフェニル)プロパン−1−オン オキシムを、参考例109における原料化合物1−(4−アミノフェニル)プロパン−1−オン オキシムの代わりに用いて、参考例109と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.55−8.35(2H, br), 8.06(1H, s), 7.94(1H, d, J=7.6Hz), 7.80(1H, brd, J=8.3Hz), 7.71(1H, t, J=7.6Hz), 4.38−4.29(1H, br), 3.22(3H, s), 2.03−1.78(2H, m), 0.76(3H, t, J=7.3Hz)
MS:214(M+H)+
参考例113:1−(4−メタンスルホニルフェニル)プロピルアミン塩酸塩(化合物S113)
参考例112における原料化合物1−(3−メタンスルホニルフェニル)プロパン−1−オンの代わりに1−(4−メタンスルホニルフェニル)プロパン−1−オンを用いて、参考例112と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.60−8.40(2H, br), 7.99(2H, d, J=8.3Hz), 7.72(2H, d, J=8.3Hz), 4.33−4.23(1H, br), 3.22(3H, s), 2.02−1.72(2H, m), 0.75(3H, t, J=7.4Hz)
MS:214(M+H)+
参考例114:3−(1−アミノプロピル)−4−メトキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S114)
参考例56における原料である化合物S55の代わりに3−ブロモ−4−メトキシ安息香酸を用いて参考例56、参考例75、参考例76、参考例164と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.88(1H, d, 1.7Hz), 7.85(1H,dd,8.5,1.7Hz), 6.84(1H,d,8.5Hz), 4.05(1H, t,6.9Hz), 3.86(3H,s), 1.82−1.60(2H,m),1.56(9H,S),0.88(3H,s,7.4Hz)
MS:249(M−NH2)+
参考例115:4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S101)
化合物S97(703mg)、(R)−2,2’−ビス(ジ−4−メチルフェニルフォスフィノ)−1,1’−ビナフチル ルテニウム(II)クロリド錯体(51mg)、ギ酸アンモニウム(3.15g)、2Mアンモニア/メタノ−ル溶液(20ml)の混合溶液を窒素雰囲気下85℃で18時間攪拌した。次に反応溶液にギ酸エチル(4ml)を加え、85℃で18時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエタノ−ル(10ml)、蒸留水(2.5ml)、濃塩酸(2.5ml)を加え、85℃で40分間攪拌し、その後反応溶液を濃縮することで4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸塩酸塩(745mg)を得た。得られた4−[(1R)−1−アミノプロピル]−2−ニトロ安息香酸塩酸塩のうち500mgに塩化メチレン(20ml)、無水硫酸マグネシウム(3.5g)を加え、室温で15分間攪拌した。次に反応溶液に濃硫酸(186μl)を加え、室温で5分間攪拌し、その後イソブテン(3.5ml)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液に4N塩化水素/酢酸エチル溶液(0.5ml)を滴下した。析出物をろ取し、標題化合物(358mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.66(3H, br), 8.22(1H, s), 7.96−7.89(2H, m), 4.38(1H, dd, 8.9, 5.8Hz), 2.04−1.93(1H, m), 1.92−1.80(1H, m), 1.50(9H, s), 0.77(3H, t, 7.4Hz)
MS:281(M+H)+
参考例116:4−[(1R)−1−イソシアナトプロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S116)
化合物S101(1g)の塩化メチレン(15ml)溶液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)を加え、そのままの温度で10分間攪拌した。次に氷冷下で反応溶液にクロロギ酸トリクロロメチル(0.38ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物の粗生成物(1.02g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.76(1H, d, J = 1.7Hz), 7.73(1H, d, J = 7.9Hz), 7.57(1H, dd, J = 7.9, 1.7Hz), 4.73(1H, dd, J = 7.5, 5.4Hz), 1.95−1.80(2H, m), 1.56(9H, s), 1.01(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例117:N−[(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−2−プロペニル]−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物S117)
化合物S6(620mg)、4−クロロベンゼンスルホンアミド(350mg)の塩化メチレン(10ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(225mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(460mg)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(1.04g)を得た。
参考例118:N−(2−クロロ−5−{[((2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペノイル)アミノ]スルホニル}フェニル)−2,2,2−トリフルオロアセトアミド(化合物S118)
参考例117における原料化合物である4−クロロベンゼンスルホンアミドの代わりに化合物S57を用いて参考例117と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
参考例119:tert−ブチル (2E)−2−({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペニルカーバメート(化合物S119)
参考例117における原料である化合物S6の代わりに化合物S26を用いて参考例117と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.07(2H, d, J = 8.6Hz), 7.8(1H, s), 7.5(2H, d, J = 8.6Hz), 7.21(2H, dd, J = 8.7, 5.4Hz), 7.1(2H, t, J = 8.7Hz), 4.91(1H, br), 4.11(2H, d, J = 6.9Hz), 1.5(9H, s)
参考例120:N−[(2E)−2−(アミノメチル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペノイル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(化合物S120)
化合物S119(828mg)に1M塩化水素/酢酸溶液(10ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応溶液をジエチルエーテルで希釈し、氷冷下30分間攪拌した。析出した固体をろ取し、標題化合物(614mg)を得た。
NMR(CD3OD): δ8.08(2H, d, J = 8.7Hz), 7.86(1H, s), 7.63(2H, d, J = 8.7Hz), 7.47(2H, dd, J = 8.7, 5.3Hz), 7.24(2H, t, J = 8.7Hz), 3.87(2H, s)
参考例121:アリル(2E)−2−({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−2−プロペニルカーバメート(化合物S121)
化合物S32(1.2g)、4−クロロベンゼンスルホンアミド(710mg)の塩化メチレン(25ml)溶液に4−ジメチルアミノピリジン(460mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(930mg)を加え、室温で1.5時間攪拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、酢酸エチルを加えた。酢酸エチル溶液を蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(1.88g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.07(2H, d, J = 8.6Hz), 7.7(1H, s), 7.5(2H, d, J = 8.6Hz), 7.30−7.21(2H, m), 7.06(2H, d, J = 8.7Hz), 5.92(1H, ddd, J = 16.0, 10.0, 5.7Hz), 5.33(1H, d, J = 16.0Hz), 5.26(1H, d, J = 10.0Hz), 5.25−5.15(3H, m), 4.65(2H, d, J = 5.7Hz), 4.2(2H, d, J = 6.7Hz), 3.47(3H, s)
参考例122:2−ブロモ−N−[(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−2−プロペニル]アセトアミド(化合物S122)
化合物S117(1.01g)のメタノ−ル(9ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2.2ml)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下メタノ−ルを留去し、塩化メチレン(15ml)で希釈した後、氷冷下ブロモアセチルクロリド(0.18ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。次に減圧下塩化メチレンを留去し、残った水混合物を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、標題化合物(930mg)を得た。
参考例123:N−[(2E)−2−(アミノメチル)−3−(4−メトキシメトキシフェニル)−2−プロペノイル]−4−クロロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(化合物S123)
化合物S121(500mg)のテトラヒドロフラン(15ml)懸濁溶液にぎ酸(0.12ml)、トリフェニルホスフィン(52mg)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(46mg)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に4M塩化水素/ジオキサン溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した。残渣をメタノールで希釈後、不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をメタノール/ジエチルエーテルで再結晶し、標題化合物(216mg)を得た。
参考例124:2−ブロモ−N−[(2E)−2−({[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}カルボニル)−3−(4−フルオロフェニル)−2−プロペニル]アセトアミド(化合物S124)
化合物S120(599mg)の塩化メチレン(10ml)/蒸留水(3ml)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(0.6ml)とブロモアセチルブロマイド(0.19ml)を加え、室温で20分間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,蒸留水,飽和硫酸水素カリウム水溶液,蒸留水,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、標題化合物の粗生成物(522mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.46(1H, br), 7.97(2H, d, J = 8.6Hz), 7.71(2H, d, J = 8.6Hz), 7.60−7.50(3H, m), 7.27(2H, t, J = 8.8Hz), 3.99(2H, d, J = 5.0Hz), 3.77(2H, s)
実施例1:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物1)
化合物S122(915mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(50ml)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(80mg)を加え、60〜80℃で19時間攪拌した。反応溶液に酢酸(1ml)を加え、濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(373mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.07-8.02(1H, br), 7.95(2H, d, J = 8.6Hz), 7.75(2H, d, J = 8.6Hz), 7.54(1H, s), 7.47(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.27(1H, d, J = 2.5Hz), 7.11(1H, d, J = 8.8Hz), 4.72(2H, s), 4.18(2H, d, J = 4.2Hz), 3.80(3H, s), 3.31(2H, s)
MS:455(M+H)+
原料化合物として表Iに示すβ−アミノ酸誘導体およびスルホンアミド誘導体を用い、表Iでそれぞれに示した合成法により、実施例2から21の標題化合物を得た。なお、表Iに示すβ−アミノ酸誘導体およびスルホンアミド誘導体は参考例で示した化合物の他、市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
NMR(CDCl3): δ8.03(2H, d, J = 8.6Hz), 7.62(1H, s), 7.52(2H, d, J = 8.6Hz), 7.27-7.21(2H, m), 7.12(2H, t, J = 8.6Hz), 5.91-5.84(1H, br), 4.7(2H, s), 4.32(2H, d, J = 4.4Hz)
MS:409(M+H)+
実施例3:(6E)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2−ナフチルメチレン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物3)
NMR(CDCl3): δ8.05(2H, d, J = 8.7Hz), 7.90-7.81(4H, m), 7.74(1H, s), 7.58-7.50(4H, m), 7.35(1H, dd, J = 8.5, 1.4Hz), 5.92-5.87(1H, br), 4.74(2H, s), 4.44(2H, d, J = 3.8Hz)
MS:441(M+H)+
実施例4:4−{[(6E)−6−ベンジリデン−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}ベンゾニトリル(化合物4)
NMR(DMSO−d6):δ8.17(2H, d, J = 8.4Hz), 8.15-8.05(1H, br), 8.11(2H, d, J = 8.4Hz), 7.56(1H, s), 7.51-7.38(5H, m), 4.75(2H, s), 4.3(2H, d, J = 4.3Hz)
MS:382(M+H)+
融点:239℃(分解)
実施例5:(6E)−6−(5−クロロ−2−ニトロベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物5)
NMR(CDCl3):δ8.18(1H, d, J=8.8Hz), 8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.72(1H, s), 7.58−7.52(3H, m), 7.23(1H, d, J=2Hz), 5.82(1H, br), 4.69(2H, s), 4.05(1H, d, J=4.4Hz), 4.04(1H, d, J=4.3Hz)
MS:470(M+H)+
実施例6:(6E)−4−[(4−ジメチルアミノ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物6)
NMR(DMSO−d6):δ8.28(1H, d, J=2.4Hz), 8.04(1H, br), 7.86(1H, dd, J=9.3, 2.4Hz), 7.56(1H, s), 7.31(1H, d, J=9.3Hz), 7.26(1H, dt, J=8.8, 3Hz), 7.13−7.07(2H, m), 4.68(2H, s), 4.17(2H, d, J=4.5Hz), 3.79(3H, s), 2.96(6H, s)
MS:493(M+H)+
実施例7:(6E)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(3−シアノベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物7)
NMR(DMSO−d6):δ8.09(1H, br), 7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.90−7.84(2H, m), 7.77−7.63(4H, m), 7.50(1H, s), 4.70(2H, s), 4.28−4.24(2H, m)
MS:416(M+H)+
実施例8:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物8)
NMR(CDCl3):δ8.06(1H, d, J=8.6Hz), 7.69(1H, s), 7.32(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.12(1H, dd, J=8.6, 1.8Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 6.99(1H, d, J=1.8Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 5.88(1H, br), 4.77(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.5Hz), 3.94(3H, s), 3.80(3H, s)
MS:485(M+H)+
実施例9:(6E)−4−[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物9)
NMR(DMSO−d6):δ8.08(1H, t, J=4.3Hz), 8.00(1H, t, J=8.3Hz), 7.83(1H, dd, J=10.3, 1.8Hz), 7.62−7.58(2H, m), 7.47(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.12(1H, d, J=9.0Hz), 4.70(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.3Hz), 3.8(3H, s)
MS:473(M+H)+
実施例10:N−(2−クロロ−5−{[(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}フェニル)−N'−エチルウレア(化合物10)
NMR(DMSO−d6):δ8.90(1H, d, J=2.2Hz), 8.31(1H, s), 8.05(1H, br), 7.68(1H, d, J=8.4Hz), 7.53(1H, s), 7.46(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.41(1H, dd, J=8.4, 2.2Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.15(1H, t, J=5.2Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 4.68(2H, s), 4.17(2H, br), 3.80(3H, s), 3.20−3.11(2H, m), 1.09(3H, t, J=7.2Hz)
MS:541(M+H)+
実施例11:(6E)−4−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物11)
NMR(CDCl3):δ7.76(1H, s), 7.39−7.32(5H, m), 7.10(1H, d, J=2.5Hz), 6.89(1H, d, J=8.9Hz), 5.96(1H, br), 4.83(2H, s), 4.11(2H, d, J=4.2Hz), 4.02(2H, s), 3.86(3H, s)
MS:469(M+H)+
実施例12:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−{[4−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物12)
NMR(DMSO−d6):δ13.15(1H, br), 8.10−8.00(3H, m), 7.95(2H, d, J=8.4Hz), 7.85(1H, br), 7.52(1H, d, J=2.1Hz), 7.45(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.9Hz), 6.89(1H, d, J=2.1Hz), 4.73(2H, s), 4.18(2H, d, J=3.7Hz), 3.78(3H, s)
MS:487(M+H)+
実施例13:(6E)−4−[(6−クロロ−3−ピリジル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物13)
NMR(DMSO−d6):δ8.93(1H, d, J=2.5Hz), 8.36(1H, dd, J=8.5, 2.5Hz), 8.12(1H, br), 7.86(1H, d, J=8.5Hz), 7.59(1H, s), 7.27(1H, dt, J=8.7, 3.1Hz), 7.12−7.07(2H, m), 4.72(2H, s), 4.18(2H, d, J=4.1Hz), 3.79(3H, s)
MS:440(M+H)+
実施例14:(6E)−4−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物14)
NMR(CDCl3):δ7.77(1H, s), 7.72(1H, d, J=4.1Hz), 7.12−7.06(1H, m), 6.96(1H, d, J=4.1Hz), 6.90−6.82(2H, m), 5.97(1H, br), 4.61(2H, s), 4.209(1H, d, J=4.5Hz), 4.208(1H, d, J=3.7Hz), 3.82(3H, s)
MS:445(M+H)+
融点:150−153℃
実施例15:(6E)−4−[(5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物15)
NMR(CDCl3):δ8.21(1H, d, J=8.1Hz), 7.72(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 6.80(1H, d, J=10.3Hz), 5.90(1H, br), 4.76(2H, s), 4.19(2H, d, J=4.4Hz), 3.93(3H, s), 3.81(3H, s)
MS:503(M+H)+
実施例16:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物16)
NMR(CDCl3):δ7.65(1H, s), 7.64(1H, d, J=3.0Hz), 7.32(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=9.0, 3.0Hz), 7.06(1H, d, J=2.6Hz), 6.94(1H, d, J=9.0Hz), 6.85(1H, d, J=8.8Hz), 5.88(1H, br), 4.77(2H, s), 4.177(1H, d, J=3.8Hz), 4.176(1H, d, J=4.5Hz), 3.90(3H, s), 3.85(3H, s), 3.80(3H, s)
MS:481(M+H)+
実施例17:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物17)
NMR(CDCl3):δ7.94(1H, d, J=2.0Hz), 7.66(1H, s), 7.37(1H, dd, J=8.5, 2.0Hz), 7.31(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 6.90(1H, d, J=8.5Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 5.91(1H, br), 4.78(2H, s), 4.17(2H, d, J=4.0Hz), 3.91(3H, s), 3.79(3H, s), 2.38(3H, s)
MS:465(M+H)+
実施例18:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−{[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物18)
NMR(CDCl3):δ8.42(1H, d, J=2.0Hz), 7.83(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 7.71(1H, s), 7.32(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.1(1H, d, J=8.8Hz), 7.05(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 5.97(1H, br), 4.79(2H, s), 4.20(2H, d, J=4.4Hz), 4.01(3H, s), 3.81(3H, s)
MS:519(M+H)+
実施例19:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(2−メトキシ−5−ニトロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物19)
NMR(CDCl3):δ9.04(1H, d, J=2.8Hz), 8.47(1H, dd, J=9.1, 2.8Hz), 7.75(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.12(1H, d, J=9.1Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 5.80(1H, br), 4.80(2H, s), 4.22(2H, d, J=4.4Hz), 4.08(3H, s), 3.81(3H, s)
MS:496(M+H)+
実施例20:(6E)−6−(3−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物20)
NMR(CDCl3):δ8.03(2H, d, J=8.8Hz), 7.60(1H, s), 7.53(2H, d, J=8.8Hz), 7.19(1H, dd, J=7.7, 3.0Hz), 7.78(1H, dd, J=8.3, 3.0Hz), 5.8(1H, br), 4.72(2H, s), 4.153(1H, d, J=3.6Hz), 1.151(1H, d, J=4.7Hz), 3.72(3H, s)
MS:473(M+H)+
実施例21:3−{[(6E)−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}プロパン酸メチル(化合物21)
NMR(CDCl3):δ7.83(1H, s), 7.10(1H, dt, J=8.9, 3.0Hz), 6.92−6.86(2H, m), 5.92(1H, br), 4.56(2H, s), 4.252(1H, d, J=3.7Hz), 4.251(1H, d, J=4.6Hz), 3.98(2H, t, J=7.4Hz), 3.85(3H, s), 3.73(3H, s), 2.88(2H, t, J=7.4Hz)
MS:415(M+H)+
実施例22:(6E)−4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物22)
化合物S118(2.25g)にメタノール(20ml)と2M水酸化ナトリウム水溶液(5.8ml)を加え、室温で23時間攪拌し、さらに60℃で7時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、残った水溶液に塩化メチレン(20ml)を加え、さらに氷冷下でブロモアセチルブロマイド(0.35ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、残った溶液に酢酸エチル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、水層と有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、N,N−ジメチルホルムアミド(100ml)で希釈し、減圧下酢酸エチルを留去した。残ったN,N−ジメチルホルムアミド溶液を60℃で14時間攪拌した。反応溶液を濃縮後、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/アセトン=4/1)で精製し、標題化合物(520mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.04(1H, t, J=4.4Hz), 7.54(1H, s), 7.46(1H, dd, J=9.0, 2.5Hz), 7.47−7.41(2H, m), 7.27(1H, d, J=2.5Hz), 7.11(1H, d, J=9.0Hz), 6.98(1H, dd, J=8.3, 2.2Hz), 5.96(2H, s), 4.66(2H, s), 4.16(2H, d, J=4.4Hz), 3.8(3H, s)
MS:470(M+H)+
参考例125:tert−ブチル (2E)−2−({[(4−クロロアニリノ)カルボニル]アミノ}カルボニル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペニルカ−バメ−ト(化合物S125)
N−(4−クロロフェニル)ウレア(1.9g)のN,N−ジメチルホルムアミド(35ml)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(460mg)を加え、室温で1時間攪拌した。次に化合物S23(4g)のテトラヒドロフラン(35ml)溶液に氷冷下で1,1’−カルボニルジイミダゾ−ル(1.9g)を加え、室温で45分間攪拌することで得られる混合溶液を加え、室温で16時間攪拌した。混合溶液を酢酸エチル、飽和硫酸水素カリウム水溶液で希釈し、得られた溶液を分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標題化合物(2.6g)を得た。
NMR(CDCl3): δ10.79(1H, br), 9.46(1H, br), 7.7(1H, s), 7.5(2H, d, J = 8.8Hz), 7.33(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.30−7.20(3H, m), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 4.92(1H, br), 4.15(2H, d, J = 6.4Hz), 3.84(3H, s), 1.46(9H, s)
参考例126:2−ブロモ−N−[(2E)−2−({[(4−クロロアニリノ)カルボニル]アミノ}カルボニル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペニル]アセトアミド(化合物S126)
化合物S125(2.6g)と1M塩酸/酢酸溶液(15ml)の混合溶液を室温で1時間攪拌した。減圧下反応溶媒を留去した。残渣を塩化メチレン(50ml)、蒸留水(10ml)で希釈し、得られた溶液に氷冷下でブロモアセチルクロリド(0.5ml)、トリエチルアミン(1.7ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応溶液をN,N−ジメチルホルムアミド、酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで洗浄し、標題化合物(2.5g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ10.8(1H, s), 10.69(1H, s), 8.55(1H, br), 7.65−7.55(3H, m), 7.51(1H, s), 7.45(1H, dd, J = 9.0, 2.2Hz), 7.4(2H, d, J = 8.8Hz), 7.12(1H, d, J = 9.0Hz), 4.09(2H, d, J = 5.0Hz), 3.86(2H, s), 3.82(3H, s)
実施例23:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−N−(4−クロロフェニル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物23)
化合物S126(2.08g)のN,N−ジメチルホルムアミド(150ml)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(150mg)を加え、室温で30分間攪拌、その後60℃に昇温し、1時間攪拌した。次に反応溶液に酢酸(0.5ml)を加え、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(1.26g)を得た。
NMR(CDCl3): δ11.23(1H, s), 7.52(2H, d, J = 8.8Hz), 7.48(1H, s), 7.35(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.29(2H, d, J = 8.8Hz), 7.14(1H, d, J = 2.5Hz), 6.89(1H, d, J = 8.8Hz), 5.90-5.84(1H, br), 4.74(2H, s), 4.30(2H, dd, J = 3.3, 1.9Hz), 3.87(3H, s)
MS:434(M+H)+
実施例24:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物24)(化合物25のエナンチオマー)
参考例125における原料化合物であるN−(4−クロロフェニル)ウレアの代わりに化合物S72を用いて、参考例125、参考例126、実施例23と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ9.41(1H, d, J = 7.4Hz), 7.40(1H, s), 7.37-7.21(6H, m), 7.11(1H, d, J = 2.4Hz), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 6.53-6.47(1H, br), 5.12-5.03(1H, m), 4.71(1H, d, J = 16.5Hz), 4.57(1H, d, J = 16.5Hz), 4.23(2H, t, J = 1.4Hz), 3.84(3H, s), 1.58(3H, d, J = 6.9Hz)
MS:428(M+H)+
実施例25:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物25)(化合物24のエナンチオマー)
参考例125における原料化合物であるN−(4−クロロフェニル)ウレアの代わりにN−[(1S)−1−フェニルエチル]ウレアを用いて、参考例125、参考例126、実施例23と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
MS:428(M+H)+
実施例26:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−N−(5−クロロ−2−ピリジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物26)
参考例125における原料化合物であるN−(4−クロロフェニル)ウレアの代わりにN−(2−ピリジル)ウレアを用いて、参考例125、参考例126、実施例23と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ11.68(1H, s), 8.40(1H, d, J = 2.5Hz), 8.03(1H, d, J = 9.0Hz), 7.98(1H, dd, J = 9.0, 2.5Hz), 7.93-7.89(1H, br), 7.51(1H, s), 7.47(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.39(1H, d, J = 2.6Hz), 7.14(1H, d, J = 8.8Hz), 4.59(2H, s), 4.21(2H, s), 3.84(3H, s)
MS:435(M+H)+
参考例127:(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロぺン酸tert−ブチル(化合物S127)
化合物S6(2.81g)の塩化メチレン(15ml)/tert−ブチルアルコール(15ml)溶液にN,N’−ジイソプロピル−O−tert−ブチルイソウレア(7ml)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、析出物をろ取した後、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:10〜20%)で精製し、標題化合物(1.79g)を得た。
参考例128:(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{[メチル(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロぺン酸tert−ブチル(化合物S128)
化合物S127(1.79g)のテトラヒドロフラン(50ml)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(0.2g)を加え、そのままの温度で10分間攪拌した。続いて反応溶液に氷冷下でヨウ化メチル(0.42ml)を加え、室温で14時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:10〜50%)で精製し、標題化合物(1.62g)を得た。
参考例129:(2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−[(メチルアミノ)メチル]−2−プロぺン酸tert−ブチル(化合物S129)
化合物S128(1.62g)のエタノ−ル(50ml)溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(1.21g)を得た。
参考例130:(2E)−2−{[{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]アセチル}(メチル)アミノ]メチル}−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロぺン酸tert−ブチル(化合物S130)
化合物S129(1.21g)の塩化メチレン(50ml)溶液にN−tert−ブトキシカルボニルグリシン(0.68g)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.89g)を加え、室温で15時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:20〜50%)で精製し、標題化合物(1.58g)を得た。
参考例131:(2E)−2−{[(アミノアセチル)(メチル)アミノ]メチル}−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物S131)
化合物S130(1.58g)と4N塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(50ml)の混合溶液を室温で22時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、析出した固体にジエチルエ−テルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(1.09g)を得た。
参考例132:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S132)
化合物S131(1.09g)の塩化メチレン(312ml)溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.2g)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(0.84g)を加え、室温で19時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。析出した固体にジエチルエ−テルを加え、不溶物をろ取し、標題化合物(0.61g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.19(1H, br), 7.62(1H, s), 7.42(1H, dd, J = 8.9, 2.5Hz), 7.22(1H, d, J = 2.5Hz), 7.11(1H, d, J = 8.9Hz), 4.32(2H, s), 3.88(2H, d, J = 5.5Hz), 3.81(3H, s), 2.69(3H, s)
参考例133:4−ニトロフェニル(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−メチル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレ−ト(化合物S133)
化合物S132(503mg)のテトラヒドロフラン(40ml)溶液にクロロ炭酸p−ニトロフェニル(2.58g)、トリエチルアミン(1.78ml)を参考例132の化合物が消失するまで段階的に加え、室温で計23時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:50〜100%)で精製し、標題化合物(225mg)を得た。
実施例27:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−メチル−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物27)
化合物S133(103mg)の1,4−ジオキサン(5ml)懸濁溶液に(R)−(+)−1−フェニルエチルアミン(29μl)を加え、室温で2.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル,酢酸エチル:50%〜100%)で精製し、標題化合物(101mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.37(1H, d, J = 7.3Hz), 7.45(1H, dd, J = 8.9, 2.6Hz), 7.39-7.31(6H, m), 7.29-7.22(1H, m), 7.12(1H, d, J = 8.9Hz), 4.95-4.86(1H, m), 4.58(1H, d, J = 15.4Hz), 4.53(1H, d, J = 15.4Hz), 4.38(1H, d, J = 16.8Hz), 4.33(1H, d, J = 16.8Hz), 3.81(3H, s), 2.78(3H, s), 1.44(3H, d, J = 6.9Hz)
MS:442(M+H)+
実施例28:(6E)−N−ベンジル−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−N,4−ジメチル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物28)
実施例27における原料化合物である(R)−(+)−1−フェニルエチルアミンの代わりにN−メチルベンジルアミンを用いて、実施例27と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.65(1H, br), 7.45(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.40-7.31(4H, m), 7.30-7.25(2H, m), 7.13(1H, d, J = 8.8Hz), 4.58(2H, br), 4.38(2H, br), 4.30(2H, br), 3.82(3H, s), 2.78(6H, s)
MS:422(M+H)+
実施例29:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物29)
化合物1(1.26g)のテトラヒドロフラン(400ml)溶液に5%プラチナカ−ボン(硫黄被毒化触媒)(400mg)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。次に触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/2〜2/1)で精製した後、得られた精製物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(915mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=2.6Hz), 6.77(1H, d, J=8.8Hz), 5.71(1H, br), 5.00(1H, d, J=17.7Hz), 4.39(1H, d, J=17.7Hz), 3.79(3H, s), 3.50−3.40(1H, m), 3.26−3.09(3H, m), 2.52(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz)
MS:457(M+H)+
融点:110−112℃
原料化合物として表II〜表VIに示すベンジリデン誘導体、あるいはβ−アミノ酸誘導体とスルホンアミド誘導体を用い、表II〜表VIでそれぞれに示した合成法により実施例30〜実施例89の標題化合物を得た。なお、表II〜表VIに示すβ−アミノ酸誘導体、スルホンアミド誘導体、ベンジリデン誘導体は参考例または実施例で示した化合物の他、市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
NMR(CDCl3):δ8.03(2H, d, J=7.6Hz), 7.66(1H, t, J=7.6Hz), 7.55(2H, t, J=7.6Hz), 7.32−7.20(3H, m), 7.11(2H, d, J=6.9Hz), 5.73(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.38−3.12(4H, m), 2.53(1H, dd, J=14.3, 9.0Hz)
MS:359(M+H)+
実施例31:6−(3−クロロベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物31)
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.24−7.22(2H, m), 7.11(1H, s), 7.05−6.98(1H, m), 5.67(1H, br), 5.00(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.39−3.25(2H, m), 3.23−3.14(2H, m), 2.53(1H, dd, J=14.4, 8.4Hz)
MS:427(M+H)+
実施例32:6−(4−クロロベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物32)
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.30−7.24(2H, m), 7.06(2H, d, J=8.3Hz), 5.68(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.7Hz), 4.41(1H, d, J=17.7Hz), 3.36−3.24(2H, m), 3.22−3.13(2H, m), 2.54(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz)
MS:427(M+H)+
実施例33:6−(4−フルオロベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物33)
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.09(2H, dd, J=8.5, 5.4Hz), 6.98(2H, t, J=8.5Hz), 5.69(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.7Hz), 4.42(1H, d, J=17.7Hz), 3.35−3.25(2H, m), 3.21−3.12(2H, m), 2.54(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz)
MS:411(M+H)+
実施例34:6−(4−シアノベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物34)
NMR(DMSO−d6):δ7.92(2H, d, J=8.8Hz), 7.86(1H, br), 7.74(2H, d, J=8.1Hz), 7.72(2H, d, J=8.8Hz), 7.43(2H, d, J=8.1Hz), 4.90(1H, d, J=17.6Hz), 4.54(1H, d, J=17.6Hz), 3.89−3.79(1H, m), 3.07−2.94(3H, m), 2.61(1H, dd, J=14.5, 8.3Hz)
MS:418(M+H)+
実施例35:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2−ナフチルメチル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物35)
NMR(CDCl3):δ7.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.82−7.73(3H, m), 7.56(1H, s), 7.54−7.42(4H, m), 7.23(1H, dd, J=8.4, 1.5Hz), 5.76(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.6Hz), 4.43(1H, d, J=17.6Hz), 3.49−3.18(4H, m), 2.72(1H, dd, J=14.0, 8.6Hz)
MS:443(M+H)+
実施例36:4−[(6−ベンジル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]ベンゾニトリル(化合物36)
NMR(CDCl3):δ8.14(2H, d, J=8.5Hz), 7.84(2H, d, J=8.5Hz), 7.34−7.22(3H, m), 7.11(2H, d, J=6.9Hz), 5.67(1H, br), 4.96(1H, d, J=17.6Hz), 4.46(1H, d, J=17.6Hz), 3.39−3.28(2H, m), 3.25−3.15(2H, m), 2.57(1H, dd, J=14.3, 8.7Hz)
MS:384(M+H)+
実施例37:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(3−メチルベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物37)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.25(1H, s), 7.18(1H, t, J = 7.5Hz), 7.05(1H, d, J = 7.5Hz), 6.95-6.86(2H, m), 6.03-5.98(1H, br), 4.95(1H, d, J = 17.6Hz), 4.42(1H, d, J = 17.6Hz), 3.34-3.23(2H, m), 3.20-3.10(2H, m), 2.50(1H, dd, J = 14.5, 9.1Hz), 2.31(3H, s)
MS:407(M+H)+
融点:64−66℃
実施例38:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−[3−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物38)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(3H, d, J = 8.7Hz), 7.42(1H, t, J = 7.8Hz), 7.39(1H, s), 7.33(1H, d, J = 7.8Hz), 5.68-5.62(1H, br), 5.02(1H, d, J = 17.6Hz), 4.42(1H, d, J = 17.6Hz), 3.40-3.16(4H, m), 2.63(1H, dd, J = 14.3, 7.8Hz)
MS:461(M+H)+
実施例39:6−(5−クロロ−2−エトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物39)
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.5Hz), 7.52(2H, d, J=8.5Hz), 7.16(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 7.02(1H, d, J=2.4Hz), 6.75(1H, d, J=8.8Hz), 5.68(1H, br), 5.01(1H, d, J=17.8Hz), 4.36(1H, d, J=17.8Hz), 4.01(2H, q, J=7.0Hz), 3.52−3.42(1H, m), 3.28−3.06(3H, m), 2.56(1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 1.37(3H, t, J=7.0Hz)
MS:471(M+H)+
実施例40:6−(5−クロロ−2−ブトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物40)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.6Hz), 7.52(2H, d, J = 8.6Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 7.02(1H, d, J = 2.5Hz), 6.76(1H, d, J = 8.7Hz), 5.66-5.61(1H, br), 5.02(1H, d, J = 17.6Hz), 4.36(1H, d, J = 17.6Hz), 3.94(2H, t, J = 6.5Hz), 3.51-3.43(1H, m), 3.29-3.07(3H, m), 2.53(1H, dd, J = 14.0, 9.0Hz), 1.77-1.68(2H, m), 1.47-1.38(2H, m), 0.95(3H, t, J = 7.4Hz)
MS:499(M+H)+
実施例41:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物41)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 7.0Hz), 7.52(2H, d, J = 7.0Hz), 6.97-6.90(1H, m), 6.82-6.76(2H, m), 5.70-5.65(1H, br), 5.00(1H, d, J = 17.6Hz), 4.40(1H, d, J = 17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.52-3.40(1H, m), 3.29-3.21(1H, m), 3.19-3.09(2H, m), 2.55(1H, dd, J = 14.0, 8.8Hz)
MS:439(M+H)+
実施例42:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロ−2−メチルフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物42)
NMR(CDCl3):δ8.10(1H, d, J=8.6Hz), 7.37(1H, dd, J=8.6, 2Hz), 7.29(1H, d, J=2.0Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.97(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.82(1H, br), 5.11(1H, d, J=17.9Hz), 4.42(1H, d, J=17.9Hz), 3.80(3H, s), 3.49−3.40(1H, m), 3.29−3.14(2H, m), 3.09(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 2.52(3H, s), 2.49(1H, dd, J=14.2, 9.3Hz)
MS:471(M+H)+
実施例43:メチル2,4−ジクロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}ベンゾエート(化合物43)
NMR(CDCl3):δ8.79(1H, s), 7.60(1H, s), 7.18(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.97(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.9Hz), 5.99(1H, br), 5.12(1H, d, J=18.0Hz), 4.46(1H, d, J=18.0Hz), 3.98(3H, s), 3.81(3H, s), 3.52−3.42(1H, m), 3.30−3.26(2H, m), 3.06(1H, dd, J=14.2, 4.9Hz), 2.51(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz)
MS:548(M+H)+
実施例44:rel-(6R,7R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物44)
NMR(CDCl3):δ7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.46(2H, d, J=8.6Hz), 7.17(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 6.75(1H, d, J=8.7Hz), 5.40(1H, br), 4.74(1H, d, J=16.9Hz), 4.47(1H, d, J=19.6Hz), 3.80(3H, s), 3.39−3.29(1H, m), 3.14−3.01(2H, m), 2.79(1H, d, J=10.1Hz), 1.33(3H, d, J=6.3Hz)
MS:471(M+H)+
実施例45:rel-(6R,7S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−7−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物45)
NMR(CDCl3):δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=2.6Hz), 6.67(1H, d, J=8.7Hz), 5.97(1H, brd, J=4.0Hz), 5.07(1H, d, J=18.0Hz), 4.31(1H, d, J=18.0Hz), 3.78(3H, s), 3.60−3.56(1H, m), 3.42−3.33(1H, m), 3.03(1H, dd, J=14.2, 5.4Hz), 2.57(1H, dd, J=14.2, 8.8Hz), 0.97(3H, d, J=6.6Hz)
MS:471(M+H)+
実施例46:4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物46)
NMR(DMSO−d6):δ7.83(1H, br), 7.43(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, d, J=2.2Hz), 7.12−6.91(4H, m), 4.85(1H, d, J=17.5Hz), 4.47(1H, d, J=17.5Hz), 3.88−3.42(1H, m), 3.74(3H, s), 3.02−2.97(2H, m), 2.85(1H, dd, J=14.3, 4.7Hz), 2.58−2.48(1H, m)
MS:456(M+H)+
実施例47:6−(5−クロロ−2−エトキシメトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物47)
NMR(CDCl3):δ7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.53(2H, d, J=8.7Hz), 7.17(1H, dd, J=8.4, 2.6Hz), 7.04(1H, d, J=8.4Hz), 7.03(1H, d, J=2.6Hz), 5.81−5.73(1H, br), 5.21(2H, dd, J=11.3, 6.9Hz), 5.01(1H, d, J=17.6Hz), 4.38(1H, d, J=17.6Hz), 3.66(2H, dd, J=14.1, 6.9Hz), 3.51−3.42(1H, m), 3.32−3.12(3H, m), 2.55(1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 1.21(3H, t, J=7.0Hz)
MS:523(M+Na)+
実施例48:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物48)
NMR(CDCl3):δ8.04(1H, d, J=8.5Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.13(1H, dd, J=8.5, 2.6Hz), 7.00−6.97(2H, m), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.79(1H, br), 5.14(1H, d, J=18.1Hz), 4.40(1H, d, J=18.1Hz), 3.87(3H, s), 3.81(3H, s), 3.50−3.40(1H, m), 3.25−3.14(2H, m), 3.10(1H, dd, J=14.2, 4.4Hz), 2.49(1H, dd, J=14.2, 9.3Hz)
MS:487(M+H)+
実施例49:4−[(4−クロロ−2−フルオロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物49)
NMR(CDCl3):δ8.05(1H, t, J=8.2Hz), 7.35(1H, d, J=8.2Hz), 7.24−7.17(2H, m), 6.99(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.5Hz), 5.91(1H, br), 5.09(1H, d, J=18.0Hz), 4.41(1H, d, J=18.0Hz), 3.81(3H, s), 3.51−3.42(1H, m), 3.34−3.21(2H, m), 3.08(1H, dd, J=14.2, 4.8Hz), 2.51(1H, dd, J=14.2, 9.1Hz)
MS:475(M+H)+
実施例50:tert−ブチル 2−アミノ−4−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}ベンゾエート(化合物50)
NMR(DMSO−d6):δ7.84(1H, br), 7.81(1H, d, 8.5Hz), 7.41(1H, d, 1.4Hz), 7.26−7.23(2H, m), 7.03(2H, s), 6.97(1H, d, 8.4Hz), 6.86(1H, dd, 8.5, 1.4Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.73−3.62(1H, m), 3.02−2.98(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.9Hz), 2.56−2.48(1H, m), 1.54(9H, s)
MS:482(M−tBu)+
実施例51:tert−ブチル 5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−2−メトキシフェニルカ−バメ−ト(化合物51)
NMR(DMSO−d6):δ8.32−8.30(2H, m), 7.81(1H, br), 7.59(1H, dd, 8.7, 2.3Hz), 7.26−7.21(3H, m), 6.97(1H, d, 8.9Hz), 4.85(1H, d, 17.4Hz), 4.50(1H, d, 17.4Hz), 3.91(3H, s), 3.75(3H, s), 3.69−3.60(1H, m), 3.01−2.96(2H, m), 2.83(1H, dd, 14.2, 4.6Hz), 2.55−2.49(1H, m), 1.48(9H, s)
MS:512(M−tBu)+
実施例52:tert−ブチル 5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−2−メチルフェニルカ−バメ−ト(化合物52)
NMR(DMSO−d6):δ8.83(1H, s), 8.01(1H, m), 7.82(1H, br), 7.51(1H, dd, 8.0, 1.8Hz), 7.42(1H, d, 8.0Hz), 7.27−7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 9.5Hz), 4.86(1H, d, 17.5Hz), 4.50(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.69−3.60(1H, m), 3.03−2.93(2H, m), 2.83(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.55−2.48(1H, m), 2.29(3H, s), 1.49(9H, s)
MS:496(M−tBu)+
実施例53:3−({1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イル}メチル)ベンゾニトリル(化合物53)
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, 8.7Hz), 7.58−7.51(3H, m), 7.47−7.38(3H, m),5.79(1H, br), 5.01(1H, d, 17.7Hz), 4.41(1H, d, 17.7Hz), 3.42−3.18(4H, m), 2.60(1H, dd,14.5,7.5Hz)
MS:418(M+H)+
実施例54:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物54)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(3H, d, J = 8.7Hz), 7.31(1H, s), 6.92(1H, d, J = 8.6Hz), 5.70-5.64(1H, br), 5.02(1H, d, J = 17.7Hz), 4.39(1H, d, J = 17.7Hz), 3.88(3H, s), 3.48-3.40(1H, m), 3.26-3.15(3H, m), 2.61(1H, dd, J = 14.2, 8.9Hz)
MS:491(M+H)+
実施例55:N−(2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}フェニル)−N'−エチルウレア(化合物55)
NMR(CDCl3):δ8.59(1H, d, J=2.1Hz), 7.66(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.49(1H, d, J=8.5Hz), 7.17(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.00(1H, d, J=2.5Hz), 6.85(1H, s), 6.76(1H, d, J=8.8Hz), 5.99(1H, br), 5.06−4.99(2H, m), 4.44(1H, d, J=17.9Hz), 3.80(3H, s), 3.54−3.45(1H, m), 3.38−3.18(4H, m), 3.10(1H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 2.47(1H, dd, J=14.1, 9.0Hz), 1.21(3H, t, J=7.2Hz)
MS:543(M+H)+
実施例56:4−[(4−クロロベンジル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物56)
NMR(CDCl3): δ7.28-7.13(6H, m), 6.83(1H, d, J = 8.7Hz), 5.82-5.76(1H, br), 4.80(1H, d, J = 14.0Hz), 4.70(1H, d, J = 14.0Hz), 4.38(1H, d, J = 18.0Hz), 3.84(3H, s), 3.69(1H, d, J = 18.0Hz), 3.40-3.29(3H, m), 3.26-3.16(1H, m), 2.62(1H, dd, J = 13.9, 7.6Hz)
MS:471(M+H)+
実施例57:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−ヒドロキシ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物57)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.6Hz), 7.52(2H, d, J = 8.6Hz), 6.73(1H, d, J = 8.7Hz), 6.69(1H, dd, J = 8.7, 2.8Hz), 6.58(1H, d, J = 2.8Hz), 5.63-5.58(1H, br), 4.97(1H, d, J = 17.7Hz), 4.59(1H, s), 4.41(1H, d, J = 17.7Hz), 3.76(3H, s), 3.49-3.40(1H, m), 3.28-3.20(1H, m), 3.17-3.06(2H, m), 2.53(1H, dd, J = 14.0, 8.9Hz)
MS:439(M+H)+
実施例58:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−{[4−(1H−ピラゾ−ル−3−イル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物58)
NMR(DMSO−d6):δ8.06(2H, d, J=8.5Hz), 7.93(2H, d, J=8.5Hz), 7.85−7.81(2H, m, J=2.1Hz), 7.27−7.21(2H, m), 6.96(1H, d, J=9.5Hz), 6.89(1H, d, J=2.3Hz), 4.90(1H, d, J=17.5Hz), 4.57(1H, d, J=17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.72−3.64(1H, m), 3.62−3.58(1H, m), 3.04−2.94(2H, m), 2.83(1H, dd, J=14.3, 4.8Hz)
MS:489(M+H)+
実施例59:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−[2−(メトキシメトキシ)−5−メチルベンジル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物59)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.8Hz), 7.52(2H, d, J = 8.8Hz), 7.01(1H, dd, J = 8.3, 1.8Hz), 6.95(1H, d, J = 8.3Hz), 6.85(1H, d, J = 1.8Hz), 5.80-5.74(1H, br), 5.16(1H, d, J = 6.6Hz), 5.14(1H, d, J = 6.6Hz), 4.99(1H, d, J = 17.6Hz), 4.40(1H, d, J = 17.6Hz), 3.55-3.40(1H, m), 3.43(3H, s), 3.30-3.21(1H, m), 3.19-3.10(2H, m), 2.57(1H, dd, J = 14.1, 9.5Hz), 2.24(3H, s)
MS:489(M+Na)+
実施例60:(3S,6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物60)
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J = 2.6Hz), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 5.95-5.87(1H, br), 5.12(1H, q, J = 7.4Hz), 3.81(3H, s), 3.36-3.21(4H, m), 2.80(1H, dd, J = 13.2, 8.7Hz), 1.59(3H, d, J = 7.3Hz)
MS:471(M+H)+
実施例61:(3R,6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物61)
NMR(CDCl3):δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.91(1H, br), 5.12(1H, q, J=7.4Hz), 3.81(3H, s), 3.35−3.20(4H, m), 2.80(1H, dd, J=13.1, 8.6Hz), 1.59(3H, d, J=7.4Hz)
MS:471(M+H)+
融点:78−80℃
実施例62:tert−ブチル 2−(4−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}フェニル)エチルカーバメート(化合物62)
NMR(DMSO−d6):δ7.85−7.82(3H, m), 7.45(2H, d, 8.2Hz), 7.26−7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 8.3Hz), 6.94−6.92(1H, m), 4.86(1H, d, 17.5Hz), 4.53(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.70−3.60(1H, m), 3.22−3.16(2H, m), 2.99−2.95(2H, m), 2.85−2.78(3H, m), 2.54−2.47(1H, m), 1.35(9H, s)
MS:466(M−Boc)+
実施例63:(3R,6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物63)
NMR(CDCl3):δ7.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.53(2H, d, J=8.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J=2.6Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.90(1H, d, J=6.3Hz), 5.49(1H, q, J=7.4Hz), 3.78(3H, s), 3.40−3.33(1H, m), 3.29(1H, d, J=11.7Hz), 3.22(1H, dd, J=14.2, 3.7Hz), 3.06(1H, dd, J=11.7, 6.9Hz), 2.38(1H, dd, J=14.2, 9.4Hz), 1.65(3H, d, J=7.4Hz)
MS:471(M+H)+
実施例64:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,8−ジアザスピロ[2.6]ノナン−5,9−ジオン(化合物64)
NMR(CDCl3):δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.04(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.64(1H, br), 4.09−4.00(1H, m), 3.80(3H, s), 3.25−3.20(2H, m), 3.15(1H, dd, J=14.2, 4.7Hz), 2.43−2.32(2H, m), 1.66−1.55(1H, m), 1.42−1.35(1H, m), 1.15−1.09(1H,m )
MS:483(M+H)+
実施例65:4−[(6−クロロ−3−ピリジル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物65)
NMR(CDCl3):δ8.94(1H, d, J=2.4Hz), 8.29(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.51(1H, d, J=8.7Hz), 6.92(1H, dt, J=8.9, 3.1Hz), 6.81−6.75(2H, m), 5.83(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.55−3.45(1H, m), 3.27(1H, dt, J=13.3, 4.3Hz), 3.19(1H, dd, J=13.3, 1.5Hz), 3.10(1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 2.57(1H, dd, J=14.0, 8.7Hz)
MS:442(M+H)+
実施例66:4−[(5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物66)
NMR(CDCl3): δ7.69(1H, d, J = 4.1Hz), 6.98-6.87(2H, m), 6.86-6.72(2H, m), 5.80-5.73(1H, br), 4.91(1H, d, J = 17.7Hz), 4.37(1H, d, J = 17.7Hz), 3.80(3H, s), 3.51-3.40(1H, m), 3.28-3.19(2H, m), 3.19(1H, dd, J = 14.0, 5.0Hz), 2.63(1H, dd, J = 14.1, 8.8Hz)
MS:447(M+H)+
実施例67:6−(4−クロロ−5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物67)
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.53(2H, d, J = 8.7Hz), 6.89(1H, d, J = 9.0Hz), 6.50(1H, d, J = 6.1Hz), 5.71-5.64(1H, br), 5.01(1H, d, J = 17.7Hz), 4.39(1H, d, J = 17.7Hz), 3.80(3H, s), 3.48-3.38(1H, m), 3.27-3.03(3H, m), 2.57(1H, dd, J = 14.1, 8.8Hz)
MS:475(M+H)+
融点:80−90℃
実施例68:4−[(5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物68)
NMR(CDCl3): δ8.20(1H, d, J = 8.0Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 7.02(1H, d, J = 2.6Hz), 6.80(1H, d, J = 10.1Hz), 6.80(1H, d, J = 8.8Hz), 5.76-5.70(1H, br), 5.12(1H, d, J = 17.9Hz), 4.42(1H, d, J = 17.9Hz), 3.87(3H, s), 3.83(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.28-3.09(3H, m), 2.52(1H, dd, J = 14.2, 9.3Hz)
MS:505(M+H)+
実施例69:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(2,5−ジメトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物69)
NMR(CDCl3): δ7.62(1H, d, J = 3.1Hz), 7.19(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.14(1H, dd, J = 9.1, 3.1Hz), 6.99(1H, d, J = 2.7Hz), 6.93(1H, d, J = 9.1Hz), 6.79(1H, d, J = 8.8Hz), 5.72-5.68(1H, br), 5.18(1H, d, J = 18.1Hz), 4.42(1H, d, J = 18.1Hz), 3.86(3H, s), 3.83(3H, s), 3.82(3H, s), 3.51-3.40(1H, m), 3.22-3.17(2H, m), 3.12(1H, dd, J = 14.2, 4.4Hz), 2.50(1H, dd, J = 14.2, 9.5Hz)
MS:483(M+H)+
実施例70:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(2−メトキシ−5−メチルフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物70)
NMR(CDCl3): δ7.93(1H, d, J = 2.0Hz), 3.39(1H, dd, J = 8.5, 2.0Hz), 7.19(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 6.98(1H, d, J = 2.6Hz), 6.89(1H, d, J = 8.5Hz), 6.79(1H, d, J = 8.7Hz), 5.78-5.71(1H, br), 5.19(1H, d, J = 18.1Hz), 4.41(1H, d, J = 18.1Hz), 3.84(3H, s), 3.82(3H, s), 3.52-3.39(1H, m), 3.20-3.07(3H, m), 2.49(1H, dd, J = 14.2, 9.4Hz), 2.38(3H, s)
MS:467(M+H)+
実施例71:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−{[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物71)
NMR(CDCl3): δ8.41(1H, d, J = 2.0Hz), 7.86(1H, dd, J = 8.7, 2.0Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.10(1H, d, J = 8.8Hz), 6.99(1H, d, J = 2.7Hz), 6.79(1H, d, J = 8.7Hz), 5.78-5.71(1H, br), 5.16(1H, d, J = 18.0Hz), 4.44(1H, d, J = 18.0Hz), 3.95(3H, s), 3.83(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.28-3.08(3H, m), 2.52(1H, dd, J = 14.2, 9.4Hz)
MS:521(M+H)+
実施例72:6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物72)
NMR(CDCl3): δ8.16(2H, d, J = 8.3Hz), 7.82(2H, d, J = 8.3Hz), 6.92(1H, dt, J = 8.8, 3.1Hz), 6.80-6.75(2H, m), 5.66(1H, br), 5.02(1H, d, J = 17.6Hz), 4.43(1H, d, J = 17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.53-3.45(1H, m), 3.26(1H, dt, J = 13.3, 4.3Hz), 3.18(1H, dd, J = 13.3, 1.6Hz), 3.11(1H, dd, J = 14.0, 4.9Hz), 2.57(1H, dd, J = 14.0, 8.7Hz)
MS:475(M+H)+
実施例73:6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物73)
NMR(CDCl3): δ7.91(2H, d, J = 8.3Hz), 7.34(2H, d, J = 8.3Hz), 6.96-6.88(1H, m), 6.79-6.74(2H, m), 5.71-5.65(1H, br), 5.04(1H, d, J = 17.6Hz), 4.39(1H, d, J = 17.6Hz), 3.79(3H, s), 3.52-3.44(1H, m), 3.28-3.10(3H, m), 2.53(1H, dd, J = 14.0, 9.0Hz), 2.45(3H, s)
MS:421(M+H)+
実施例74:4−[(4−アミノフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物74)
NMR(CDCl3): δ7.80(2H, d, J = 8.7Hz), 6.96-6.87(1H, m), 6.83-6.72(2H, m), 6.68(2H, d, J = 8.7Hz), 5.73-5.69(1H, br), 5.02(1H, d, J = 17.7Hz), 4.37(1H, d, J = 17.7Hz), 4.26(2H, s), 3.79(3H, s), 3.50-3.37(1H, m), 3.20-3.07(3H, m), 2.54(1H, dd, J = 14.1, 9.1Hz)
MS:422(M+H)+
実施例75:4−[(4−ブロモフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物75)
NMR(CDCl3): δ7.89(2H, d, J = 8.6Hz), 7.69(2H, d, J = 8.6Hz), 6.98-6.88(1H, m), 6.82-6.76(2H, m), 5.81-5.76(1H, br), 5.00(1H, d, J = 17.8Hz), 4.41(1H, d, J = 17.8Hz), 3.79(3H, s), 3.54-3.39(1H, m), 3.30-3.05(3H, m), 2.55(1H, dd, J = 14.1, 8.9Hz)
MS:485(M+H)+
実施例76:6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−フルオロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物76)
NMR(CDCl3): δ8.06(2H, dd, J = 8.8, 4.9Hz), 7.22(2H, t, J = 8.8Hz), 6.97-6.89(1H, m), 6.80-6.73(2H, m), 5.78-5.72(1H, br), 5.01(1H, d, J = 17.8Hz), 4.41(1H, d, J = 17.8Hz), 3.80(3H, s), 3.53-3.43(1H, m), 3.29-3.23(1H, m), 3.20-3.10(2H, m), 2.56(1H, dd, J = 14.0, 8.8Hz)
MS:425(M+H)+
実施例77:6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−メトキシフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物77)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 9.0Hz), 7.00(2H, d, J = 9.0Hz), 6.94-6.86(1H, m), 6.80-6.72(2H, m), 5.75-5.70(1H, br), 5.03(1H, d, J = 17.8Hz), 4.39(1H, d, J = 17.8Hz), 3.89(3H, s), 3.79(3H, s), 3.52-3.40(1H, m), 3.26-3.17(1H, m), 3.17-3.08(2H, m), 2.54(1H, dd, J = 14.1, 8.9Hz)
MS:437(M+H)+
実施例78:3−{[6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}プロパン酸メチル(化合物78)
NMR(CDCl3): δ6.99-6.87(2H, m), 6.84-6.79(1H, m), 5.80-5.74(1H, br), 4.78(1H, d, J = 17.7Hz), 4.31(1H, d, J = 17.7Hz), 3.91(2H, t, J = 7.3Hz), 3.84(3H, s), 3.73(3H, s), 3.59-3.48(1H, m), 3.42-3.19(3H, m), 3.84(2H, dt, J = 7.3, 1.8Hz), 2.67(1H, dd, J = 14.1, 8.7Hz)
MS:417(M+H)+
実施例79:6−(2−クロロベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物79)
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.36(1H, dd, J=5.8, 2.4Hz), 7.25−7.16(3H, m), 5.97(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.7Hz), 4.41(1H, d, J=17.7Hz), 3.57−3.48(1H, m), 3.34−3.18(3H, m), 2.72(1H, dd, J=14.2, 8.2Hz)
MS:427(M+H)+
実施例80:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(3,5−ジクロロベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物80)
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.25(1H, d, J=1.7Hz), 7.02(2H, d, J=1.7Hz), 5.81(1H, br), 5.02(1H, d, J=17.8Hz), 4.42(1H, d, J=17.8Hz), 3.38−3.13(4H, m), 2.5(1H, dd, J=14.4, 7.8Hz)
MS:461(M+H)+
実施例81:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2,5−ジメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物81)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 6.78-6.71(2H, m), 6.62(1H, d, J = 2.7Hz), 5.61-5.57(1H, br), 4.99(1H, d, J = 17.6Hz), 4.41(1H, d, J = 17.6Hz), 3.76(3H, s), 3.74(3H, s), 3.50-3.40(1H, m), 3.28-3.19(1H, m), 3.16-3.07(2H, m), 2.55(1H, dd, J = 14.1, 9.3Hz)
MS:453(M+H)+
実施例82:6−(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物82)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 6.73(1H, d, J = 7.8Hz), 6.60(1H, d, J = 1.4Hz), 6.56(1H, dd, J = 7.8, 1.4Hz), 5.95(2H, s), 5.70-5.63(1H, br), 4.99(1H, d, J = 17.5Hz), 4.43(1H, d, J = 17.5Hz), 3.33-3.19(2H, m), 3.18-3.08(2H, m), 2.48(1H, dd, J = 14.4, 8.5Hz)
MS:437(M+H)+
実施例83:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2−フルオロ−5−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物83)
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 6.95(1H, t, J = 9.2Hz), 6.78-6.70(1H, m), 6.68-6.61(1H, m), 5.81-5.76(1H, br), 4.99(1H, d, J = 17.6Hz), 4.42(1H, d, J = 17.6Hz), 3.76(3H, s), 3.50-3.33(1H, m), 3.32-3.11(3H, m), 2.63(1H, dd, J = 14.4, 8.9Hz)
MS:441(M+H)+
実施例84:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(4−クロロフェニル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物84)
NMR(DMSO−d6):δ11.08(1H, s), 7.75(1H, d, J=3.5Hz), 7.57(2H, d, J=8.8Hz), 7.39(2H, d, J=8.8Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.78(1H, d, J=17.3Hz), 4.63(1H, d, J=17.3Hz), 4.00−3.90(1H, m), 3.80(3H, s), 3.23(1H, t, J=12.9Hz), 3.08−2.99(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.4, 9.0Hz)
MS:436(M+H)+
実施例85:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物85)
NMR(CDCl3):δ9.43(1H, brd, J=7.0Hz), 7.39−7.30(4H, m), 7.29−7.25(1H, m), 7.24−7.20(1H, m), 7.12(1H, d, J=2.3Hz), 6.81(0.5H, d, J=8.8Hz), 6.80(0.5H, d, J=8.8Hz), 5.77(0.5H, br), 5.73(0.5H, br), 5.41(0.5H, d, J=17.4Hz), 5.38(0.5H, d, J=17.4Hz), 5.10−4.99(1H, m), 4.12(0.5H, d, J=17.4Hz), 4.08(0.5H, d, J=17.4Hz), 3.83(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.73−3.62(1H, m), 3.35−3.28(2H, m), 3.08(1H, dd, J=14.0, 5.1Hz), 2.64−2.56(1H, m), 1.55(1.5H, d, J=7.0Hz), 1.54(1.5H, d, J=7.0Hz)
MS:430(M+H)+
実施例86:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−[(1S)−1−フェニルエチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物86)
NMR(CDCl3): δ9.44(1H, brd, J = 6.7Hz), 7.37-7.17(6H, m), 7.12(1H, d, J = 2.3Hz), 6.81(1H, dd, J = 8.7, 2.3Hz), 5.80(1H, brd, J = 15.3Hz), 5.42(0.5H, d, J = 17.4Hz), 5.39(0.5H, d, J = 17.4Hz), 5.10-4.98(1H, m), 4.13(0.5H, d, J = 17.4Hz), 4.08(0.5H, d, J = 17.4Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.72-3.62(1H, m), 3.33-3.25(2H, m), 3.19(1H, dd, J = 14.0, 5.2Hz), 2.63-2.53(1H, m), 1.60-1.48(3H, m)
MS:430(M+H)+
実施例87:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(5−クロロ−2−ピリジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物87)
NMR(DMSO−d6):δ11.64(1H, s), 8.37(1H, d, J=2.3Hz), 8.01(1H, d, J=8.9Hz), 7.95(1H, dd, J=8.9, 2.3Hz), 7.75(1H, d, J=3.4Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 4.81(1H, d, J=17.3Hz), 4.63(1H, d, J=17.3Hz), 4.02−3.91(1H, m), 3.79(3H, s), 3.24(1H, t, J=12.5Hz), 3.07−2.94(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.0, 8.6Hz)
MS:437(M+H)+
実施例88:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−メチル−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−フェニルエチル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物88)
NMR(DMSO−d6):δ9.39(0.5H, d, 6.8Hz), 9.37(0.5H, d, 6.4Hz), 7.35−7.29(5H, m), 7.28−7.24(2H, m), 7.00−6.97(1H, m), 4.91−4.84(2H, m), 4.58(0.5H, d, 17.1Hz), 4.55(0.5H, d, 17.1Hz), 4.02−3.98(1H, m), 3.78(3H, s), 3.17−3.09(1H, m), 2.98(1H, dd, 15.0, 5.1Hz), 2.72(1.5H, s), 2.68(1.5H, s), 2.67−2.58(2H, m), 1.42(3H, d, 7.0Hz)
MS:444(M+H)+
実施例89:N−ベンジル−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N,4−ジメチル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物89)
NMR(DMSO−d6):δ7.40−7.20(7H, m), 6.98(1H, d, 8.9Hz), 4.81−4.12(3H, m), 4.01−3.85(1H, m), 3.84−3.65(1H, m), 3.78(3H, s), 3.45−3.10(4H, m), 3.05−2.88(1H, m), 2.84−2.55(5H, m)
MS:444(M+H)+
参考例134:4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S134)
化合物22(753mg)のテトラヒドロフラン(25ml)溶液に5%プラチナカ−ボン(硫黄被毒化触媒)(150mg)を加え、水素雰囲気下、室温で15時間攪拌した。次に触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3〜1/2)で精製し、標題化合物(559mg)を得た。
実施例90:4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物90)
化合物S134(438mg)のクロロホルム(5ml)溶液に室温にて4M塩化水素/1,4−ジオキサン溶液(0.96ml)を加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(259mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.85-7.80(1H, br), 7.44(1H, d, J = 8.3Hz), 7.40(1H, d, J = 2.3Hz), 7.28-7.23(2H, m), 7.00-6.94(2H, m), 4.86(1H, d, J = 17.5Hz), 4.47(1H, d, J = 17.5Hz), 3.76(3H, s), 3.72-3.65(1H, m), 3.02-2.98(2H, br), 2.85(1H, dd, J = 14.2, 4.2Hz), 2.55-2.45(1H, m)
MS:472(M+H)+
融点:120−122℃
参考例135:{[(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペニル]アミノ}酢酸エチル(化合物S135)
化合物S23(123g)の塩化メチレン(400ml)溶液に氷冷下でグリシンメチルエステル塩酸塩(51g),1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(49g),トリエチルアミン(53ml),1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(76g)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を蒸留水で希釈した後、析出物をろ別し、ろ液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(131.5g)を得た。
参考例136:{[(2E)−2−(アミノメチル)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペニル]アミノ}酢酸エチル塩酸塩(化合物S136)
化合物S135(131.5g)と4M塩化水素/酢酸エチル溶液(350ml)の混合溶液を室温で20分間攪拌した。反応液をジエチルエ−テルで希釈した後、析出物をろ取し、標題化合物(109.3g)を得た。
参考例137:[((2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(2,4,6−トリメトキシベンジル)アミノ]メチル}−2−プロペニル)アミノ]酢酸エチル塩酸塩(化合物S137)
化合物S136(55.8g)のテトラヒドロフラン(800ml)溶液に2,4,6−トリメトキシベンズアルデヒド(30.5g)を加え、室温で20分間攪拌した。次に反応溶液に水素化トリアセトキシホウ素ナトリウム(50g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去した。残った水層を水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下一部留去した。残った溶液に4M塩化水素/酢酸エチル溶液を加え、氷冷下で30分攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物(75.7g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.12(1H, br), 8.58(1H, br), 7.59(1H, s), 7.48(1H, d, J = 8.9Hz), 7.32(1H, s), 7.13(1H, d, J = 8.9Hz), 6.23(2H, s), 4.13(2H, q, J = 7.1Hz), 3.96(2H, d, J = 5.7Hz), 3.84−3.70(16H, m), 1.21(3H, t, J = 7.1Hz)
参考例138:[((2E)−3−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−2−{[(2,4,6−トリメトキシベンジル)アミノ]メチル}−2−プロペニル)アミノ]酢酸塩酸塩(化合物S138)
化合物S137(148.5g)のメタノ−ル(300ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(300ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を6M塩酸(100ml)で中和し、減圧下メタノ−ルを留去した。残った溶液に結晶核を加え、氷冷下で30分間攪拌した。析出物をろ取し、標題化合物の粗生成物(143.1g)を得た。
参考例139:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S139)
化合物S138(53g)と1−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル(14g)のN,N−ジメチルホルムアミド(1000ml)溶液を1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(24g)とトリエチルアミン(17 ml)のN,N−ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に2時間かけて滴下した。滴下後不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチルと1N塩酸を加え、30分間攪拌した。不溶物をろ取し、蒸留水,酢酸エチルで洗浄した。得られた固体に酢酸エチル,1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、30分間攪拌した。不溶物をろ取し、蒸留水,酢酸エチルで洗浄した。得られた固体にテトラヒドロフラン/メタノ−ル=1/1の混合溶媒を加え、加熱還流下30分間攪拌した。室温まで放冷後、混合溶液をセライトろ過し、ろ液を濃縮した。残渣を酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(22.1g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.6(1H, s), 7.29−7.19(1H, m), 6.76−6.69(2H, m), 6.05(1H, br), 5.75(2H, s), 4.52(2H, s), 4.23(2H, s), 4.05(2H, d, J = 6.1Hz), 3.80−3.74(6H, m), 3.52(6H, s)
参考例140:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S140A)及び(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S140B)及び(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S140C)
化合物S139(16.3g)のテトラヒドロフラン(600ml)溶液に2%プラチナカ−ボン(硫黄被毒化触媒)(7.3g)を加え、水素雰囲気下室温で60時間攪拌した。次に触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル/メタノ−ル=7/1/0.5)で精製し、標題化合物(化合物S140A)(13.1g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.14(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 6.88(1H, d, J = 2.5Hz), 6.69(1H, d, J = 8.7Hz), 5.98(2H, s), 5.94(1H, br), 4.8(1H, d, J = 13.7Hz), 4.30−4.20(2H, m), 3.83(3H, s), 3.78−3.69(4H, m), 3.63(6H, s), 3.38(1H, dd, J = 15.4, 12.2Hz), 3.11(1H, dd, J = 13.0, 3.2Hz), 2.94(1H, dd, J = 15.4, 4.9Hz), 2.5(1H, dd, J = 13.0, 10.7Hz)
(化合物S140B)
NMR(CDCl3): δ7.14(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 6.88(1H, d, J = 2.5Hz), 6.69(1H, d, J = 8.7Hz), 5.98(2H, s), 5.94(1H, br), 4.8(1H, d, J = 13.7Hz), 4.30−4.20(2H, m), 3.83(3H, s), 3.78−3.69(4H, m), 3.63(6H, s), 3.38(1H, dd, J = 15.4, 12.2Hz), 3.11(1H, dd, J = 13.0, 3.2Hz), 2.94(1H, dd, J = 15.4, 4.9Hz), 2.5(1H, dd, J = 13.0, 10.7Hz)
(化合物S140C)
NMR(CDCl3): δ7.14(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 6.88(1H, d, J = 2.5Hz), 6.69(1H, d, J = 8.7Hz), 5.98(2H, s), 5.94(1H, br), 4.8(1H, d, J = 13.7Hz), 4.30−4.20(2H, m), 3.83(3H, s), 3.78−3.69(4H, m), 3.63(6H, s), 3.38(1H, dd, J = 15.4, 12.2Hz), 3.11(1H, dd, J = 13.0, 3.2Hz), 2.94(1H, dd, J = 15.4, 4.9Hz), 2.5(1H, dd, J = 13.0, 10.7Hz)
参考例141A:2−クロロフェニル 6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレ−ト(化合物S141A)
化合物S140A(4.07g)のテトラヒドロフラン(200ml)溶液に−78℃でn−ブチルリチウムの1.59Mヘキサン溶液(6ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。続いて反応溶液に−78℃でクロロ炭酸2−クロロフェニル(1.4ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応溶液を飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水,蒸留水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノ−ル=1/2/0〜3/3/1)で精製し、標題化合物(4.21g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.44−7.40(1H, m), 7.33−7.12(4H, m), 6.93(1H, d, J = 2.6Hz), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.05(2H, s), 5.06(1H, d, J = 17.6Hz), 4.83(1H, d, J = 13.7Hz), 4.44(1H, d, J = 17.6Hz), 4.34(1H, d, J = 13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.7(6H, s), 3.57−3.45(1H, m), 3.29−3.14(2H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.1, 3.8Hz), 2.38(1H, dd, J = 14.1, 9.8Hz)
参考例141B:(6S)−2−クロロフェニル 6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレ−ト(化合物S141B)
参考例141Aの原料である化合物S140Aの代わりに化合物S140Bを用いて参考例141Aと同様の操作を行い標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.44−7.40(1H, m), 7.33−7.12(4H, m), 6.93(1H, d, J = 2.6Hz), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.05(2H, s), 5.06(1H, d, J = 17.6Hz), 4.83(1H, d, J = 13.7Hz), 4.44(1H, d, J = 17.6Hz), 4.34(1H, d, J = 13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.7(6H, s), 3.57−3.45(1H, m), 3.29−3.14(2H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.1, 3.8Hz), 2.38(1H, dd, J = 14.1, 9.8Hz)
参考例141C:(6R)−2−クロロフェニル 6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレ−ト(化合物S141C)
参考例141Aの原料である化合物S140Aの代わりに化合物S140Cを用いて参考例141Aと同様の操作を行い標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.44−7.40(1H, m), 7.33−7.12(4H, m), 6.93(1H, d, J = 2.6Hz), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.05(2H, s), 5.06(1H, d, J = 17.6Hz), 4.83(1H, d, J = 13.7Hz), 4.44(1H, d, J = 17.6Hz), 4.34(1H, d, J = 13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.77(3H, s), 3.7(6H, s), 3.57−3.45(1H, m), 3.29−3.14(2H, m), 3.07(1H, dd, J = 14.1, 3.8Hz), 2.38(1H, dd, J = 14.1, 9.8Hz)
参考例142A:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S142A)及び3−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S142B)
化合物S141A(3g)のN,N−ジメチルホルムアミド(6ml)溶液に氷冷下で4−ジメチルアミノピリジンを加え、そのままの温度で30分間攪拌した。続いて反応溶液に化合物S83(2g)とトリエチルアミン(1.6ml)を加え、氷冷下で14時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、蒸留水,飽和硫酸水素カリウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3〜1/2)で精製し、標題化合物(化合物S142A)(1.21g)、標題化合物(化合物S142B)(1.34g)を得た。
(化合物S142A)
NMR (CDCl3): δ9.49(1H, d, J = 7.3Hz), 7.89(1H, s), 7.85(1H, d, J = 7.6Hz), 7.43(1H, d, J = 7.6Hz), 7.35(1H, t, J = 7.6Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 6.89(1H, d, J = 2.6Hz), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.06(2H, s), 5.28(1H, d, J = 17.4Hz), 4.82(1H, q, J = 7.3Hz), 4.76(1H, d, J = 13.8Hz), 4.31(1H, d, J = 13.8Hz), 4.19(1H, d, J = 17.4Hz), 3.82(3H, s), 3.76(3H, s), 3.69(6H, s), 3.57−3.43(1H, m), 3.1(1H, dd, J = 14.0, 4.4Hz), 3.05−2.96(2H, m), 2.37(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 1.90−1.78(2H, m), 1.57(9H, s), 0.89(3H, t, J = 7.3Hz)
(化合物S142B)
NMR (CDCl3): δ9.48(1H, d, J = 7.5Hz), 7.92−7.88(2H, m), 7.43(1H, d, J = 7.7Hz), 7.36(1H, t, J = 7.7Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 6.92(1H, d, J = 2.6Hz), 6.75(1H, d, J = 8.7Hz), 5.99(2H, s), 5.29(1H, d, J = 17.4Hz), 4.85(1H, q, J = 7.5Hz), 4.76(1H, d, J = 13.8Hz), 4.257(1H, d, J = 13.8Hz), 4.252(1H, d, J = 17.4Hz), 3.81(3H, s), 3.77(3H, s), 3.60−3.48(1H, m), 3.54(6H, s), 3.1(1H, dd, J = 13.8, 4.8Hz), 3.00−2.94(2H, m), 2.4(1H, dd, J = 13.8, 9.2Hz), 1.94−1.76(2H, m), 1.6(9H, s), 0.9(3H, t, J = 7.5Hz)
参考例142B:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S142A)
化合物S142B(400mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3ml)溶液に1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エンを加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈した後、飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜2/3)で精製し、標題化合物(163mg)と原料回収として化合物S142B(200mg)を得た。
NMR (CDCl3): δ9.49(1H, d, J = 7.3Hz), 7.89(1H, s), 7.85(1H, d, J = 7.6Hz), 7.43(1H, d, J = 7.6Hz), 7.35(1H, t, J = 7.6Hz), 7.16(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 6.89(1H, d, J = 2.6Hz), 6.73(1H, d, J = 8.8Hz), 6.06(2H, s), 5.28(1H, d, J = 17.4Hz), 4.82(1H, q, J = 7.3Hz), 4.76(1H, d, J = 13.8Hz), 4.31(1H, d, J = 13.8Hz), 4.19(1H, d, J = 17.4Hz), 3.82(3H, s), 3.76(3H, s), 3.69(6H, s), 3.57−3.43(1H, m), 3.1(1H, dd, J = 14.0, 4.4Hz), 3.05−2.96(2H, m), 2.37(1H, dd, J = 14.0, 9.6Hz), 1.90−1.78(2H, m), 1.57(9H, s), 0.89(3H, t, J = 7.3Hz)
実施例91:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物91)
化合物S142A(1.92g)に1M塩化水素/酢酸溶液(15ml)を加え、室温で18時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル/メタノ−ル/酢酸=8/8/1/0.08),シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル/メタノ−ル/酢酸=5/5/1/0.1),フロリジルカラムクロマトグラフィ−(酢酸エチル/イソプロパノ−ル,イソプロパノ−ル:0〜20%)で順次精製した。得られた精製物の酢酸エチル溶液にヘキサンを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(0.5g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ13.01(1H, br), 9.48(1H, d, J = 7.3Hz), 7.86(1H, s), 7.82(1H, d, J = 7.7Hz), 7.67(1H, d, J = 3.5Hz), 7.55(1H, d, J = 7.7Hz), 7.46(1H, t, J = 7.7Hz), 7.33(1H, d, J = 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J = 8.8Hz), 4.79‐4.69(2H, m), 4.49(1H, d, J = 17.2Hz), 3.91‐3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J = 12.6Hz), 3.05‐2.96(2H, m), 2.67(1H, dd, J = 14.3, 9.3Hz), 1.89‐1.74(2H, m), 0.84(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:488(M+H)+
参考例142Aにおける原料である化合物S83の代わりに表VII〜表IXに示すアミン誘導体を用いて、参考例142A、実施例91と同様の操作を行い、実施例92〜149の標題化合物を得た。なお、表VII〜表IXに示すアミン誘導体は参考例で示した化合物の他、市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
NMR(DMSO−d6):δ13.04(1H, br), 9.31(0.5H, d, 7.7Hz), 9.27(0.5H, d, 6.8Hz), 7.67(1H, br), 7.34−7.20(5H, m), 7.19−7.10(2H, m), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 4.76(0.5H, d, 17.3Hz), 4.75(0.5H, d, 17.4Hz), 4.59−4.49(2H, m), 3.90−3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.19−2.99(4H, m), 2.98−2.85(1H, m), 2.68−2.55(1H, m)
MS:474(M+H)+
実施例93:(2S)−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)(フェニル)酢酸(化合物93)
NMR(DMSO−d6):δ13.25(1H, br), 9.96(0.5H, d, 6.3Hz), 9.88(0.5H, d, 6.3Hz), 7.69(0.5H, br), 7.65(0.5H, br), 7.45−7.30(6H, m), 7.26(1H, d, 8.8Hz), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 5.29(1H, d, 6.3Hz), 4.77(0.5H, d, 17.2Hz), 4.74(0.5H, d, 17.2Hz), 4.54(0.5H, d, 17.2Hz), 4.50(0.5H, d, 17.2Hz), 3.95−3.85(1H, m), 3.78(3H, s), 3.19−2.90(3H, m), 2.69−2.59(1H, m)
MS:460(M+H)+
実施例94:N−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}−3−フェニル−β−アラニン(化合物94)
NMR(DMSO−d6):δ12.54−12.00(1H, br), 9.71(0.5H, d, 8.1Hz), 9.66(0.5H, d, 8.1Hz), 7.69−7.60(1H, m), 7.40−7.18(7H, m), 6.99(1H, d, 8.7Hz), 5.22−5.13(1H, m), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.75(0.5H, d, 17.1Hz), 4.52(0.5H, d, 17.1Hz), 4.48(0.5H, d, 17.1Hz), 3.93−3.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.15−3.07(1H, m), 3.05−2.92(2H, m), 2.91−2.75(2H, m), 2.69−2.58(1H, m)
MS:474(M+H)+
実施例95:N−ベンズヒドリル−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物95)
NMR(CDCl3):δ9.93(1H, d, 7.9Hz), 7.40−7.15(10H, m), 7.22(1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12(1H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 6.20(1H, d, 7.9Hz), 5.70(1H, br), 5.42(1H, d, 17.6Hz), 4.13(1H, d, 17.6Hz), 3.83(3H, s), 3.78−3.64(1H, m), 3.38−3.25(2H, m), 3.19(1H, dd, 13.9, 5.1Hz), 2.60(1H, dd, 13.9, 8.5Hz)
MS:492(M+H)+
実施例96:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−(1−フェニルプロピル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物96)
NMR(CDCl3):δ9.49(1H, brd, 7.7Hz), 7.39−7.21(6H, m), 7.13(1H, d, 2.5Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.64(0.5H, br), 5.60(0.5H, br), 5.40(0.5H, d, 17.6Hz), 5.38(0.5H, d, 17.6Hz), 4.85−4.76(1H, m), 4.12(0.5H, d, 17.6Hz), 4.07(0.5H, d, 17.6Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72−3.62(1H, m), 3.35−3.27(2H, m), 3.19(1H, dd, 13.9, 5.2Hz), 2.65−2.59(1H, m), 1.95−1.79(2H, m), 0.95−0.86(3H, m)
MS:444(M+H)+
実施例97:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[1−(1−ナフチル)エチル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物97)
NMR(CDCl3):δ9.54(0.5H, d, 6.9Hz), 9.52(0.5H, d, 6.3Hz), 8.14(1H, d, 8.4Hz), 7.87(1H, d, 8.0Hz), 7.79(1H, t, 7.8Hz), 7.59−7.45(4H, m), 7.25−7.19(1H, m), 7.10(1H, s), 6.81(0.5H, d, 8.8Hz), 6.79(0.5H, d, 8.8Hz), 5.95−5.84(1H, m), 5.68(0.5H, br), 5.62(0.5H, br), 5.46(0.5H, d, 17.7Hz), 5.42(0.5H, d, 17.7Hz), 4.15(0.5H, d, 17.7Hz), 4.10(0.5H, d, 17.7Hz), 3.83(1.5H, s), 3.81(1.5H, s), 3.73−3.65(1H, m), 3.35−3.30(1H, m), 3.29−3.24(1H, m), 3.16(1H, dd, 13.9, 5.0Hz), 2.62−2.55(1H, m), 1.70(3H, d, 6.8Hz)
MS:480(M+H)+
実施例98:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(1,2−ジフェニルエチル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物98)
NMR(CDCl3):δ9.63−9.56(1H, m), 7.35−7.12(11H, m), 7.09−7.07(1H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.70−5.65(1H, m), 5.33(0.5H, d, 17.6Hz), 5.32(0.5H, d, 17.6Hz), 5.19−5.11(1H, m), 4.05(0.5H, d, 17.6Hz), 4.04(0.5H, d, 17.6Hz), 3.83(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.70−3.60(1H, m), 3.33−3.25(2H, m), 3.22−3.05(3H, m), 2.65−2.55(1H, m)
MS:506(M+H)+
実施例99:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(2−メトキシフェニル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物99)
NMR(DMSO−d6):δ11.55(1H, s), 8.12(1H, d, J=7.7Hz), 7.71(1H, d, J=3.5Hz), 7.36(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08−7.04(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 6.98−6.92(1H, m), 4.90(1H, d, J=17.3Hz), 4.60(1H, d, J=17.3Hz), 4.00−3.91(1H, m), 3.87(3H, s), 3.80(3H, s), 3.19(1H, t, J=12.8Hz), 3.07−2.99(2H, m), 2.69(1H, dd, J=14.3, 9.1Hz)
MS:432(M+H)+
実施例100:(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸(化合物100)
NMR(CDCl3):δ9.45−9.40(1H, m), 7.23−7.19(1H, m), 7.15(0.5H, d, 2.3Hz), 7.12(0.5H, d, 2.4Hz), 6.99(0.5H, br), 6.81(0.5H, d, 8.8Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 6.57(0.5H, br), 5.32(0.5H, d, 17.3Hz), 5.29(0.5H, d, 17.3Hz), 4.55−4.45(1H, m), 4.17(0.5H, d, 17.3Hz), 4.15(0.5H, d, 17.3Hz), 3.84(3H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.40−3.30(2H, m), 3.25−3.15(1H, m), 2.68−2.57(1H, m), 1.52(1.5H, d, 7.2Hz), 1.49(1.5H, d, 7.3Hz)
MS:398(M+H)+
実施例101:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−フェニルエチル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物101)
NMR(CDCl3):δ9.75(0.5H, d, 7.5Hz), 9.73(0.5H, d, 7.5Hz), 7.42−7.30(5H, m), 7.22(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.15(1H, d, 2.5Hz), 6.82(0.5H, d, 8.7Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 5.73(0.5H, br), 5.69(0.5H, br), 5.38(1H, d, 17.7Hz), 5.29−5.21(1H, m), 4.43−4.28(2H, m), 4.14(0.5H, d, 17.7Hz), 4.10(0.5H, d, 17.7Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.74−3.67(1H, m), 3.39−3.30(2H, m), 3.20(1H, dd, 13.9, 5.1Hz), 2.69−2.60(1H, m)
MS:446(M+H)+
実施例102:N−ベンジル−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−メチル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物102)
NMR(CDCl3):δ7.42−7.25(5H, m), 7.20(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.13(1H, m), 6.80(1H, d, 8.7Hz), 5.85−5.75(1H, m), 4.80−4.19(4H, m), 3.84(3H, s), 3.49−3.38(1H, m), 3.37−3.20(2H, m), 3.05−2.79(4H, m), 2.70−2.55(1H,m)
MS:430(M+H)+
実施例103:N−ベンジル−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物103)
NMR(CDCl3):δ9.37(1H, br), 7.39−7.29(5H, m), 7.21(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.11(1H, d, 2.6Hz), 6.80(1H, d, 8.7Hz), 5.76(1H, br), 5.45(1H, d, 17.5Hz), 4.51(2H, d, 5.5Hz), 4.14(1H, d, 17.5Hz), 3.83(3H, s), 3.75−3.68(1H, m), 3.36−3.31(2H, m), 3.16(1H, dd, 13.9, 5.4Hz), 2.58(1H, dd, 13.9, 8.2Hz)
MS:416(M+H)+
実施例104:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−(2−フェニルエチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物104)
NMR(CDCl3):δ9.06(1H, br), 7.36−7.21(6H, m), 7.13(1H, d, 2.6Hz), 6.80(1H, d, 8.7Hz), 5.72(1H, br), 5.41(1H, d, 17.4Hz), 4.10(1H, d, 17.4Hz), 3.83(3H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.64−3.52(2H, m), 3.38−3.27(2H, m), 3.14(1H, dd, 13.9, 5.7Hz), 2.88(2H, t, 7.3Hz), 2.59(1H, d, 13.9, 7.9Hz)
MS:430(M+H)+
実施例105:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[(1R)−1−シクロヘキシルエチル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物105)
NMR(CDCl3):δ8.98(1H, d, 8.2Hz), 7.21(1H, dd, 8.8, 2.6Hz), 7.13(0.5H, d, 2.6Hz), 7.12(0.5H, d, 2.6Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 5.74(1H, br), 5.43(1H, d, 17.6Hz), 5.11(1H, d, 17.6Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.82−3.75(1H, m), 3.72−3.64(1H, m), 3.35−3.30(2H, m), 3.22−3.17(1H, m), 2.60(1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.81−1.65(5H, m), 1.48−0.85(6H, m), 1.15(1.5H, d, 5.7Hz), 1.13(1.5H, d, 5.6Hz)
MS:436(M+H)+
実施例106:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(1−エチルプロピル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物106)
NMR(CDCl3):δ8.86(1H, d, 8.1Hz), 7.21(1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12(1H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 5.81(1H, brs), 5.42(1H, d, 17.5Hz), 4.12(1H, d, 17.5Hz), 3.84(3H, s), 3.78−3.65(2H, m), 3.34−3.30(2H, m), 3.18(1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.61(1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.65−1.43(4H, m), 0.96−0.89(6H, m)
MS:396(M+H)+
実施例107:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[(1R)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物107)
NMR(CDCl3):δ9.42−9.38(1H, m), 7.35−7.28(2H, m), 7.22(1H, dd, 8.7, 2.2Hz), 7.12(0.5H, d, 2.2Hz), 7.11(0.5H, d, 2.2Hz), 7.07−7.00(2H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.80−5.73(1H, m), 5.39(0.5H, d, 17.6Hz), 5.37(0.5H, d, 17.6Hz), 5.05−4.99(1H, m), 4.12(0.5H, d, 17.6Hz), 4.08(0.5H, d, 17.6Hz), 3.83(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72−3.65(1H, m), 3.35−3.29(2H, m), 3.17(1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.65−2.58(1H, m), 1.529(1.5H, d, 7.0Hz), 1.524(1.5H, d, 6.9Hz)
MS:448(M+H)+
実施例108:4−[({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)メチル]安息香酸(化合物108)
NMR(DMSO−d6):δ13.15−12.53(1H, br), 9.41(1H, t, 5.9Hz), 7.89(2H, d, 8.2Hz), 7.68(1H, d, 3.7Hz), 7.38(2H, d, 8.2Hz), 7.32(1H, d, 2.7Hz), 7.25(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 4.78(1H, d, 17.2Hz), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 4.46(1H, d, 5.9Hz), 4.45(1H, d, 5.9Hz), 3.91−3.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.14(1H, t, 12.6Hz), 3.08−2.95(2H, m), 2.62(1H, dd, 14.3, 8.6Hz)
MS:460(M+H)+
実施例109:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−(1−フェニルブチル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物109)
NMR(CDCl3):δ9.48(1H, brd, 7.5Hz), 7.39−7.20(6H, m), 7.13(1H, d, 2.6Hz), 6.81(0.5H, d, 8.8Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.76(0.5H, br), 5.71(0.5H, br), 5.39(0.5H, d, 17.5Hz), 5.37(0.5H, d, 17.5Hz), 4.93−4.84(1H, m), 4.11(0.5H, d, 17.5Hz), 4.06(0.5H, d, 17.5Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72−3.62(1H, m), 3.38−3.28(2H, m), 3.19(1H, dd, 14.0, 5.2Hz), 2.66−2.59(1H, m), 1.91−1.71(2H, m), 1.45−1.23(2H, m), 0.98−0.87(3H, m)
MS:458(M+H)+
実施例110:4−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)−4−フェニルブタン酸(化合物110)
NMR(DMSO−d6):δ12.29−12.00(1H, br), 9.39(0.5H, d, 7.7Hz), 9.38(0.5H, d, 6.4Hz), 7.70−7.61(1H, m), 7.50−7.20(7H, m), 6.99(1H, d, 8.9Hz), 4.85−4.77(1H, m), 4.72(1H, d, 17.2Hz), 4.51(0.5H, d, 17.2Hz), 4.47(0.5H, d, 17.2Hz), 3.90−3.80(1H, m), 3.78(1.5H, s), 3.77(1.5H, s), 3.22−3.08(1H, m), 3.04−2.92(2H, m), 2.70−2.60(1H, m), 2.25−1.90(4H, m)
MS:488(M+H)+
実施例111:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(2−メチル−1−フェニルプロピル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物111)
NMR(CDCl3):δ9.64(1H, d, 8.1Hz), 7.38−7.21(6H, m), 7.15(1H, s), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.71(0.5H, br), 5.65(0.5H, br), 5.40(0.5H, d, 17.6Hz), 5.37(0.5H, d, 17.6Hz), 4.75−4.65(1H, m), 4.12(0.5H, d, 17.6Hz), 4.06(0.5H, d, 17.6Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.72−3.64(1H, m), 3.38−3.29(2H, m), 3.26−3.20(1H, m), 2.63(1H, dd, 13.9, 8.4Hz), 2.12−2.02(1H, m), 0.90−0.87(6H, m)
MS:458(M+H)+
実施例112:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(3−メチル−1−フェニルブチル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物112)
NMR(CDCl3):δ9.45−9.42(1H, m), 7.39−7.20(6H, m), 7.13(1H, d, 2.5Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.74(0.5H, br), 5.69(0.5H, br), 5.38(0.5H, d, 17.5Hz), 5.36(0.5H, d, 17.5Hz), 5.00−4.89(1H, m), 4.11(0.5H, d, 17.5Hz), 4.05(0.5H, d, 17.5Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.72−3.62(1H, m), 3.38−3.27(2H, m), 3.18(1H, dd, 14.0, 5.1Hz), 2.60(1H, dd, 14.0, 8.5Hz), 1.82−1.73(1H, m), 1.69−1.49(2H, m), 0.99−0.85(6H, m)
MS:472(M+H)+
実施例113:rel−(1R,6R)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物113)
NMR(DMSO−d6):δ12.73(1H, br), 9.48(1H, d, J=7.5Hz), 7.89(2H, d, J=8.2Hz), 7.67(1H, d, J=3.2Hz), 7.41(2H, d, J=8.2Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 4.79−4.70(2H, m), 4.48(1H, d, J=17.1Hz), 3.91−3.81(1H, m), 3.78(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.7Hz), 3.05−2.93(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.3, 9.1Hz), 1.85−1.73(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.2Hz)
MS:488(M+H)+
実施例114:rel−(1R,6S)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物114)
NMR(DMSO−d6):δ12.71(1H, br), 9.43(1H, d, J=7.5Hz), 7.88(2H, d, J=8.2Hz), 7.63(1H, d, J=3.6Hz), 7.4(2H, d, J=8.2Hz), 7.31(1H, d, J=2.6Hz), 7.24(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 6.98(1H, d, J=8.9Hz), 4.79−4.69(2H, m), 4.50(1H, d, J=17.1Hz), 3.90−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.11(1H, t, J=13.0Hz), 3.00−2.91(2H, m), 2.63(1H, dd, J=14.4, 9.0Hz), 1.84−1.69(2H, m), 0.81(3H, t, J=7.3Hz)
MS:488(M+H)+
実施例115:N−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}−2−メチルアラニン(化合物115)
NMR(CDCl3):δ9.43(1H, s), 7.19(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.11(1H, d, 2.5Hz), 6.79(1H, d, 8.7Hz), 6.65(1H, s), 5.26(1H, d, 17.7Hz), 4.13(1H, d, 17.7Hz), 3.82(3H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.36−3.29(2H, m), 3.17(1H, dd, 13.9, 5.0Hz), 2.56(1H, dd, 13.9, 8.4Hz), 1.56(6H, s)
MS:412(M+H)+
実施例116:(3S)−4−アニリノ−3−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)−4−オキソブタン酸(化合物116)
NMR(DMSO−d6):δ12.28−12.20(1H, m), 10.10(1H, s), 9.62−9.50(1H, m), 8.20−8.15(1H, m), 7.53(2H, d, 8.2Hz), 7.32−6.89(6H, m), 4.85−4.69(1H, m), 4.59−4.45(1H, m), 4.40−4.35(1H, m), 3.93−3.89(1H, m), 3.77(3H, s), 3.40−2.60(6H, m)
MS:517(M+H)+
実施例117:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−[(3S)−2,5−ジオキソ−1−フェニルピロリジニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物117)
NMR(DMSO−d6):δ9.55−9.51(1H, m), 7.70(1H, br), 7.50−7.44(2H, m), 7.41−7.35(1H, m), 7.327(0.5H, s),7.321(0.5H, s), 7.25−7.19(3H, m), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.98−4.85(1H, m), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.75(0.5H, d, 17.1Hz), 4.54(1H, d, 17.1Hz), 3.96−3.85(1H, m), 3.77(3H, s), 3.20−3.00(3H, m), 2.96(1H, dd, 14.4, 5.6Hz), 2.78−2.70(1H, m), 2.59(1H, dd, 14.4, 6.0Hz)
MS:499(M+H)+
実施例118:rel−(1R,6R)−3−[1−({[6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物118)
NMR(DMSO−d6):δ12.84(1H, br), 9.45(1H, d, J=7.3Hz), 7.83(1H, s), 7.79(1H, d, J=7.6Hz), 7.65(1H, d, J=3.6Hz), 7.53(1H, d, J=7.6Hz), 7.43(1H, t, J=7.6Hz), 7.12(1H, dd, J=9.4, 3.0Hz), 7.04−6.92(2H, m), 4.75−4.65(2H, m), 4.46(1H, d, J=17.1Hz), 3.90−3.79(1H, m), 3.74(3H, s), 3.10(1H, t, J=12.5Hz), 3.03−2.91(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.5, 9.1Hz), 1.85−1.70(2H, m), 0.81(3H, t, J=7.3Hz)
MS:472(M+H)+
実施例119:(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタン酸(化合物119)
NMR(CDCl3):δ9.45(0.5H, d, 6.7Hz), 9.44(0.5H, d, 6.5Hz), 7.24−7.20(1H, m), 7.19−7.10(0.5H, m), 7.15(0.5H, d, 2.4Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.95(0.5H, br), 6.817(0.5H, d, 8.8Hz), 6.813(0.5H, d, 8.7Hz), 5.38−5.29(1H, m), 4.48−4.41(1H, m), 4.23−4.15(1H, m), 3.84(3H, s), 3.78−3.65(1H, m), 3.40−3.33(2H, m), 3.27−3.15(1H, m), 2.69−2.58(1H, m), 2.05−1.80(2H, m), 1.09−1.00(3H, m)
MS:411(M+H)+
実施例120:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−(1H−テトラゾ−ル−5−イル)プロピル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物120)
NMR(DMSO−d6):δ9.54(1H, d, 7.4Hz), 7.66(1H, br), 7.31(0.5H, s), 7.30(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.9Hz), 7.23(0.5H, d, 8.9Hz), 6.98(1H, d, 8.9Hz), 5.09−5.00(1H, m), 4.78(0.5H, d, 17.5Hz), 4.74(0.5H, d, 17.5Hz), 4.51(1H, d, 17.5Hz), 3.90−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.17−3.05(1H, m), 3.04−2.90(2H, m), 2.70−2.55(1H, m), 1.95−1.71(2H, m), 0.87−0.69(3H, m)
MS:436(M+H)+
実施例121:rel−(1R,6S)−3−[1−({[6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物121)
NMR(DMSO−d6):δ9.42(1H, d, J=7.5Hz), 7.81(1H, s), 7.78(1H, d, J=7.5Hz), 7.61(1H, d, J=3.3Hz), 7.44(1H, d, J=7.5Hz), 7.38(1H, t, J=7.5Hz), 7.12(1H, dd, J=9.4, 3.1Hz), 7.05−6.92(2H, m), 4.77−4.68(2H, m), 4.50(1H, d, J=17Hz), 3.91−3.80(1H, m), 3.75(3H, s), 3.10(1H, t, J=12.9Hz), 3.03−2.92(2H, m), 2.63(1H, dd, J=14.5, 9.0Hz), 1.84−1.69(2H, m), 0.79(3H, t, J=7.2Hz)
MS:472(M+H)+
実施例122:N−[1−(4−アミノフェニル)プロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド塩酸塩(化合物122)(化合物123のジアステレオマー)
NMR(DMSO−d6):δ9.40(1H, d, J=7.5Hz), 7.65(1H, brd, J=3.6Hz), 7.35(2H, d, J=8.1Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.19(2H, d, J=8.1Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.75(1H, d, J=17.2Hz), 4.68(1H, dd, J=14.4, 7.3Hz), 4.53(1H, d, J=17.2Hz), 3.93−3.83(1H, m), 3.79(3H, s), 3.17−2.95(3H, m), 2.70−2.61(1H, m), 1.88−1.70(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.3Hz)
MS:459(M+H)+
実施例123:N−[1−(4−アミノフェニル)プロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド塩酸塩(化合物123)(化合物122のジアステレオマー)
NMR(DMSO−d6):δ9.39(1H, d, J=7.5Hz), 7.66(1H, brd, J=3.6Hz), 7.34−7.28(3H, m), 7.24(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.14(2H, d, J=8.0Hz), 6.98(1H, d, J=8.8Hz), 4.70(1H, d, J=17.2Hz), 4.64(1H, dd, J=14.4, 7.2Hz), 4.46(1H, d, J=17.2Hz), 3.89−3.79(1H, m), 3.76(3H, s), 3.18−2.91(3H, m), 2.69−2.60(1H, m), 1.83−1.69(2H, m), 0.80(3H, t, J=7.3Hz)
MS:459(M+H)+
実施例124:3−[(1S)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物124)
NMR(DMSO‐d6): δ13.01(1H, br), 9.48(1H, d, J = 7.3Hz), 7.86(1H, s), 7.82(1H, d, J = 7.7Hz), 7.67(1H, d, J = 3.5Hz), 7.55(1H, d, J = 7.7Hz), 7.46(1H, t, J = 7.7Hz), 7.33(1H, d, J = 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J = 8.8Hz), 4.79‐4.69(2H, m), 4.49(1H, d, J = 17.2Hz), 3.91‐3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J = 12.6Hz), 3.05‐2.96(2H, m), 2.67(1H, dd, J = 14.3, 9.3Hz), 1.89‐1.74(2H, m), 0.84(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:488(M+H)+
実施例125:3−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物125)
NMR(DMSO−d6):δ12.92(1H, br), 9.45(1H, d, J=7.4Hz), 7.86(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 7.64(1H, d, J=3.2Hz), 7.56(1H, d, J=7.6Hz), 7.47(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.27(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 4.80−4.72(2H, m), 4.52(1H, d, J=17.2Hz), 3.92−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.12(1H, t, J=12.7Hz), 3.03−2.94(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 1.87−1.71(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.2Hz)
MS:488(M+H)+
実施例126:3−[(1S)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物126)
NMR(DMSO−d6):δ12.92(1H, br), 9.45(1H, d, J=7.4Hz), 7.86(1H, s), 7.83(1H, d, J=7.6Hz), 7.64(1H, d, J=3.2Hz), 7.56(1H, d, J=7.6Hz), 7.47(1H, t, J=7.6Hz), 7.33(1H, d, J=2.4Hz), 7.27(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 4.80−4.72(2H, m), 4.52(1H, d, J=17.2Hz), 3.92−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.12(1H, t, J=12.7Hz), 3.03−2.94(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz), 1.87−1.71(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.2Hz)
MS:488(M+H)+
実施例127:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−{1−[3−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物127)
NMR(CDCl3):δ9.56(1H, brd, J=4.8Hz), 7.88−7.79(2H, m), 7.60−7.47(2H, m), 7.22(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.15(0.5H, d, J=2.5Hz), 7.14(0.5H, d, J=2.5Hz), 6.83(0.5H, d, J=8.7Hz), 6.82(0.5H, d, J=8.7Hz), 5.70−5.60(1H, br), 5.35(0.5H, d, J=17.0Hz), 5.30(0.5H, d, J=17.0Hz), 4.86(1H, dd, J=14.3, 7.3Hz), 4.13(0.5H, d, J=17.0Hz), 4.11(0.5H, d, J=17.0Hz), 3.85(1.5H, s), 3.84(1.5H, s), 3.77−3.66(1H, m), 3.38−3.31(2H, m), 3.25−3.18(1H, m), 3.07(1.5H, s), 3.06(1.5H, s), 2.70−2.60(1H, m), 1.94−1.82(2H, m), 1.00−0.90(3H, m)
MS:522(M+H)+
実施例128:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−{1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物128)(化合物129のジアステレオマー)
NMR(CDCl3):δ9.57(1H, d, J=7.1Hz), 7.91(2H, d, J=8.2Hz), 7.48(2H, d, J=8.2Hz), 7.23(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.15(1H, d, J=2.7Hz), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 5.75−5.70(1H, br), 5.32(1H, d, J=17.3Hz), 4.85(1H, dd, J=14.2, 7.1Hz), 4.09(1H, d, J=17.3Hz), 3.83(3H, s), 3.76−3.67(1H, m), 3.38−3.30(2H, m), 3.20(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.04(3H, s), 2.65(1H, dd, J=14.0, 8.0Hz), 1.92−1.79(2H, m), 0.96(3H, t, J=7.3Hz)
MS:522(M+H)+
実施例129:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−{1−[4−(メチルスルホニル)フェニル]プロピル}−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物129)(化合物128のジアステレオマー)
NMR(CDCl3):δ9.57(1H, d, J=7.0Hz), 7.92(2H, d, J=8.3Hz), 7.49(2H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.15(1H, d, J=2.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 5.62−5.57(1H, br), 5.34(1H, d, J=17.7Hz), 4.85(1H, dd, J=14.2, 7.3Hz), 4.14(1H, d, J=17.7Hz), 3.85(3H, s), 3.76−3.64(1H, m), 3.35−3.28(2H, m), 3.20(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 3.06(3H, s), 2.64(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 1.91−1.78(2H, m), 0.95(3H, t, J=7.4Hz)
MS:522(M+H)+
実施例130:4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ヒドロキシ安息香酸(化合物130)(化合物149のジアステレオマー)
NMR(DMSO−d6):δ9.44(1H, d, J=7.4Hz), 7.74(1H, d, J=8.6Hz), 7.67(1H, d, J=3.4Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.9Hz), 6.87−6.84(2H, m), 4.73(1H, d, J=17.2Hz), 4.68(1H, q, J=7.4Hz), 4.50(1H, d, J=17.2Hz), 3.92−3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J=12.5Hz), 3.06−2.94(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.82−1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.1Hz)
MS:504(M+H)+
実施例131:rel−(1R,6R)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボン酸(化合物131)
NMR(DMSO−d6):δ9.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.68−7.63(1H, br), 7.32(1H, d, J=2.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.03−6.94(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 6.80−6.73(1H, br), 4.88(1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.79(1H, d, J=17.4Hz), 4.51(1H, d, J=17.4Hz), 3.90−3.79(1H, m), 3.77(3H, s) 3.18−3.12(1H, m), 3.03−2.90(2H, m), 2.67−2.60(1H, m), 1.86−1.75(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.3Hz)
MS:494(M+H)+
実施例132:rel−(1R,6S)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−チオフェンカルボン酸(化合物132)
NMR(DMSO−d6):δ9.36(1H, d, J=8.0Hz), 7.66−7.62(1H, br), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.03−6.93(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 6.78−6.72(1H, br), 4.88(1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.78(1H, d, J=17.7Hz), 4.51(1H, d, J=17.7Hz), 3.90−3.79(1H, m), 3.78(3H, s) 3.18−3.07(1H, m), 3.01−2.90(2H, m), 2.63−2.55(1H, m), 1.86−1.75(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.3Hz)
MS:494(M+H)+
実施例133:rel−(1R,6R)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フランカルボン酸(化合物133)
NMR(DMSO−d6):δ13.05−12.95(1H, br), 9.36(1H, d, J=7.9Hz), 7.70−7.63(1H, br), 7.31(1H, d, J=2.7Hz), 7.25(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.11−7.02(1H, br), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 6.48−6.42(1H, br), 4.86(1H, dd, J=14.7, 7.3Hz), 4.76(1H, d, J=17.4Hz), 4.51(1H, d, J=17.4Hz), 3.90−3.79(1H, m), 3.78(3H, s) 3.18−3.07(1H, m), 3.04−2.90(2H, m), 2.63−2.55(1H, m), 1.90−1.78(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.3Hz)
MS:478(M+H)+
実施例134:rel−(1R,6S)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フランカルボン酸(化合物134)
NMR(DMSO−d6):δ9.35(1H, d, J=8.2Hz), 7.66(1H, brd, J=3.6Hz), 7.31(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 6.98−6.87(1H, br), 6.43−6.36(1H, br), 4.84(1H, dd, J=14.8, 7.3Hz), 4.78(1H, d, J=17.3Hz), 4.53(1H, d, J=17.3Hz), 3.90−3.79(1H, m), 3.78(3H, s) 3.15(1H, t, J=12.9Hz), 3.01−2.90(2H, m), 2.64−2.57(1H, m), 1.88−1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:478(M+H)+
実施例135:N−{1−[3−(アミノスルホニル)フェニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物135)
NMR(DMSO−d6):δ9.47(0.5H, d, J=7.4Hz), 9.45(0.5H, d, J=7.5Hz), 7.75(1H, s), 7.73−7.60(2H, m), 7.56−7.50(2H, m), 7.35−7.30(3H, m), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 4.79−4.68(2H, m), 4.52(0.5H, d, J=17.0Hz), 4.49(0.5H, d, J=17.0Hz), 3.92−3.80(1H, m), 3.779(1.5H, s), 3.783(1.5H, s), 3.20−2.92(3H, m), 2.70−2.60(1H, m), 1.94−1.72(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.1Hz)
MS:523(M+H)+
実施例136:N−{1−[4−(アミノスルホニル)フェニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物136)
NMR(DMSO−d6):δ9.46(0.5H, d, J=7.3Hz), 9.43(0.5H, d, J=7.4Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz), 7.65(1H, brd, J=8.6Hz), 7.49(1H, d, J=8.3Hz), 7.48(1H, d, J=8.3Hz), 7.33(1H, d, J=2.7Hz), 7.30−7.22(3H, m), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 4.77−4.69(2H, m), 4.52(0.5H, d, J=16.3Hz), 4.48(0.5H, d, J=16.4Hz), 3.93−3.80(1H, m), 3.78(3H, s), 3.20−2.92(3H, m), 2.70−2.60(1H, m), 1.88−1.70(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:523(M+H)+
実施例137:6−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ピリジンカルボン酸(化合物137)
NMR(DMSO−d6):δ9.53−9.45(1H, br), 8.05−7.60(3H, br), 7.40−7.20(1H, br), 7.32(1H, d, J=2.5Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.00(1H, d, J=8.7Hz), 4.93−4.70(2H, m), 4.52(0.5H, d, J=13.0Hz), 4.48(0.5H, d, J=17.3Hz), 3.90−3.80(1H, m), 3.78(3H, s), 3.22−2.93(3H, m), 2.72−2.60(1H, m), 1.95−1.70(2H, m), 0.90−0.75(3H, br)
MS:489(M+H)+
実施例138:5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]ニコチン酸(化合物138)
NMR(DMSO−d6):δ9.48(0.5H, d, J=7.2Hz), 9.44(0.5H, d, J=7.3Hz), 8.91(1H, brs), 8.50(1H, brs), 8.08(1H, brs), 7.69−7.60(1H, br), 7.32(1H, d, J=2.3Hz), 7.25(1H, dd, J=8.7, 2.3Hz), 6.99(1H, d, J=8.7Hz), 4.79−4.64(2H, m), 4.52(0.5H, d, J=18.2Hz), 4.47(0.5H, d, J=17.4Hz), 3.90−3.78(1H, m), 3.77(1.5H, s), 3.78(1.5H, s), 3.20−3.08(1H, m), 3.02−2.92(2H, m), 2.70−2.60(1H, m), 1.92−1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:489(M+H)+
実施例139:2−アミノ−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物139)
NMR(DMSO−d6):δ9.30(0.5H, d, 7.6Hz), 9.27(0.5H, d, 7.7Hz), 9.10−7.90(2H, br), 7.64(0.5H, d, 3.5Hz), 7.62(0.5H, d, 3.8Hz), 7.56(0.5H, s), 7.56(0.5H, s), 7.29(0.5H, s) ,7.29(0.5H, s), 7.26−7.22(1H, m), 7.17−7.14(1H, m), 6.97(0.5H, d, 8.8Hz), 6.97(0.5H, d, 8.9Hz), 6.69(0.5H, d, 8.5Hz), 6.68(0.5H, d, 8.5Hz), 4.74(0.5H, d, 17.2Hz), 4.72(0.5H, d, 17.1Hz), 4.51−4.42(2H, m), 3.86−3.78(1H, m), 3.75(1.5H, s), 3.75(1.5H, s), 3.10(0.5H, dd, 17.7, 13.0Hz), 3.07(0.5H, dd, 17.7, 12.4Hz), 2.99−2.86(2H, m), 2.65−2.56(1H, m), 1.80−1.62(2H, m), 0.79−0.74(3H, m)
MS:503(M+H)+
実施例140:rel−(1R,6R)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フルオロ安息香酸(化合物140)
NMR(DMSO−d6):δ13.34−13.01(1H, br), 9.40(1H, d, 7.2Hz), 7.74(1H, dd, 7.0, 2.3Hz), 7.65(1H, d, 3.7Hz), 7.57−7.53(1H, m), 7.30(1H, d, 2.7Hz), 7.27−7.21(2H, m), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.71−4.65(2H, m), 4.45(1H, d, 17.0Hz), 3.86−3.81(1H, m), 3.75(3H, s), 3.13(1H, t, 12.9Hz), 2.99−2.92(2H, m), 2.66−2.60(1H, m), 1.88−1.69(2H, m), 0.80(3H, t, 7.2Hz)
MS:506(M+H)+
実施例141:rel−(1R,6S)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フルオロ安息香酸(化合物141)
NMR(DMSO−d6):δ13.40−13.10(1H, br), 9.37(1H, d, 7.3Hz), 7.74(1H, dd, 6.9, 2.1Hz), 7.63(1H, d, 3.6Hz), 7.56−7.53(1H, m), 7.30(1H, d, 2.6Hz), 7.28−7.22(2H, m), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.75−4.65(2H, m), 4.49(1H, d, 17.1Hz), 3.87−3.81(1H, m), 3.76(3H, s), 3.09(1H, t, 13.0Hz), 2.98−2.92(2H, m), 2.66−2.60(1H, m), 1.88−1.68(2H, m), 0.80(3H, t, 7.2Hz)
MS:506(M+H)+
実施例142:3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−4−メトキシ安息香酸(化合物142)(化合物143のジアステレオマー)
NMR(DMSO−d6):δ12.90−12.30(1H, br), 9.68(1H, d, 8.4Hz), 7.82(1H, dd, 8.5, 2.0Hz), 7.71(1H, d, 2.0Hz), 7.66(1H, d, 3.5Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.23(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.05(1H, d, 8.5Hz), 6.96(1H, d, 8.7Hz), 4.95−4.89(1H, m), 4.73(1H, d, 17.2Hz), 4.43(1H, d, 17.2Hz), 3.90−3.80(1H, m), 3.85(3H, s), 3.75(3H, s), 3.13(1H, t, 12.8Hz), 3.02−2.92(2H, m), 2.68−2.61(1H, m), 1.78−1.65(2H, m), 0.78(3H, t, 7.3Hz)
MS:518(M+H)+
実施例143:3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−4−メトキシ安息香酸(化合物143)(化合物142のジアステレオマー)
NMR(DMSO−d6):δ12.80−12.45(1H, br), 9.64(1H, d, 8.5Hz), 7.83(1H, dd, 8.6, 2.0Hz), 7.71(1H, d, 2.0Hz), 7.62(1H, d, 3.4Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.08(1H, d, 8.6Hz), 6.97(1H, d, 8.7Hz), 4.97−4.90(1H, m), 4.74(1H, d, 17.1Hz), 4.49(1H, d, 17.1Hz), 3.92−3.80(1H, m), 3.87(3H, s), 3.76(3H, s), 3.03(1H, t, 12.4Hz), 2.98−2.93(2H, m), 2.66−2.59(1H, m), 1.76−1.68(2H, m), 0.77(3H, t, 7.3Hz)
MS:518(M+H)+
実施例144:rel−(1R,6R)−2−アミノ−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物144)
NMR(DMSO−d6):δ9.39(1H, d, 7.6Hz), 7.65(1H, d, 3.7Hz), 7.61(1H, d, 8.3Hz), 7.30(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 6.97(1H, d, 8.7Hz), 6.60(1H, s), 6.40(1H, d, 8.3Hz), 5.72(2H, s), 4.73(1H, d, 17.1Hz), 4.54−4.45(2H, m), 3.87−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.12(1H, t, 12.6Hz), 3.00−2.91(2H, m), 2.67−2.60(1H, m), 1.77−1.49(2H, m), 0.80(3H, t, 7.2Hz)
MS:503(M+H)+
実施例145:rel−(1R,6S)−2−アミノ−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物145)
NMR(DMSO−d6):δ9.37(1H, d, 7.7Hz), 7.63(1H, brs), 7.62(1H, d, 7.6Hz), 7.30(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 6.98(1H, d, 8.7Hz), 6.57(1H, s), 6.39(1H, d, 7.6Hz), 5.72(2H, s), 4.76(1H, d, 17.0Hz), 4.55−4.46(2H, m), 3.90−3.81(1H, m), 3.76(3H, s), 3.10(1H, t, 12.7Hz), 3.00−2.91(2H, m), 2.65−2.55(1H, m), 1.74−1.65(2H, m), 0.79(3H, t, 7.2Hz)
MS:503(M+H)+
実施例146:rel−(1R,6R)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フルオロ安息香酸(化合物146)
NMR(DMSO−d6):δ13.38−12.86(1H, br), 9.40(1H, d, 7.4Hz), 7.73(1H, t, 7.8Hz), 7.65(1H, d, 3.4Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.24(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.20−7.11(2H, m), 6.98(1H, d, 8.7Hz), 4.73−4.66(2H, m), 4.47(1H, d, 17.2Hz), 4.01−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.13(1H, t, 12.8Hz), 3.05−2.90(2H, m), 2.64(1H, dd, 11.3, 9.4Hz), 1.81−1.72(2H, m), 0.82(3H, t, 7.2Hz)
MS:506(M+H)+
実施例147:rel−(1R,6S)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フルオロ安息香酸(化合物147)
NMR(DMSO−d6):δ13.40−12.80(1H, br), 9.37(1H, d, 7.5Hz), 7.79−7.70(1H, br), 7.64(1H, d, 3.8Hz), 7.31(1H, d, 2.6Hz), 7.27−7.15(3H, m), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.75−4.67(2H, m), 4.50(1H, d, 17.1), 4.00−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.13(1H, t, 12.7Hz), 3.00−2.92(2H, m), 2.67−2.57(1H, m), 1.82−1.67(2H, m), 0.81(3H, t, 7.2Hz)
MS:506(M+H)+
実施例148:5−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−フランカルボン酸(化合物148)
NMR(DMSO−d6):δ9.35(1H, d, J=7.9Hz), 7.69−7.60(1H, br), 7.30(1H, s), 7.24(1H, d, J=8.7Hz), 7.11(1H, d, J=3.4Hz), 6.97(1H, d, J=8.7Hz), 6.46(1H, d, J=3.4Hz), 4.85(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.74(1H, d, J=17.3Hz), 4.50(1H, d, J=17.3Hz), 3.89−3.78(1H, m), 3.76(3H, s), 3.17−2.88(3H, m), 2.65−2.57(1H, m), 1.89−1.77(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:478(M+H)+
実施例149:4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ヒドロキシ安息香酸(化合物149)(化合物130のジアステレオマー)
NMR(DMSO−d6):δ9.41(1H, d, J=7.5Hz), 7.75(1H, d, J=8.5Hz), 7.66(1H, d, J=3.8Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.5Hz), 6.90−6.85(2H, m), 4.74(1H, d, J=17.1Hz), 4.72−4.66(1H, m), 4.53(1H, d, J=17.1Hz), 3.93−3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.14(1H, t, J=13.1Hz), 3.05−2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.2, 9.2Hz), 1.83−1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:504(M+H)+
実施例150:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物150)
(工程1)化合物S141B(1.5g)のN,N−ジメチルホルムアミド(15ml)溶液に氷冷下で4−ジメチルアミノピリジン(0.3g)、化合物S102(0.97g)とトリエチルアミン(0.68ml)を加え、氷冷下で16時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル−1/3)で精製し、2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(1.47g)を得た。
NMR(CDCl3):δ9.42(1H, d, J=7.9Hz), 7.77(1H, d, J=8.7Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 6.93(1H, d, J=2.6Hz), 6.75(1H, d, J=8.8Hz), 6.55−6.50(2H, m), 6.01(2H, s), 5.7(2H, br), 5.31(1H, d, J=17.5Hz), 4.82(1H, d, J=13.8Hz), 4.7(1H, q, J=7.9Hz), 4.29−4.20(2H, m), 3.81(3H, s), 3.77(3H, s), 3.61−3.50(7H, m), 3.1(1H, dd, J=13.7, 4.7Hz), 3.01−2.95(2H, m), 2.4(1H, dd, J=13.7, 9.2Hz), 1.88−1.71(2H, m), 1.58(9H, s), 0.88(3H, t, J=7.4Hz)
(工程2)2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(1.47g)に1M塩化水素/酢酸溶液(15ml)を加え、室温で20時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=8/8/1/0.1)で精製し、標題化合物(0.28g)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.41(1H, d, 7.7Hz), 7.67(1H, br), 7.66(1H, d, 8.2Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 6.64(1H, d, 1.5Hz), 6.45(1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 4.79(1H, d, 17.2Hz), 4.59−4.49(1H, m), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.92−3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.14(1H, t, 12.8Hz), 3.00(1H, dd, 17.0, 12.8Hz), 2.98(1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.65(1H, dd, 14.4, 9.2Hz), 1.79−1.67(2H, m), 0.83(3H, t, 7.2Hz)
MS:503(M+H)+
実施例151:5−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]ニコチン酸(化合物151)
化合物S141Cを参考例142Aの原料化合物である化合物S141Aの代わりに用い、さらに、参考例142Aの原料化合物である化合物S83の代わりに化合物S103を用いて参考例142A、実施例91と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.48(1H, d, J=7.1Hz), 8.93(1H, d, J=1.8Hz), 8.71(1H, brs), 8.17(1H, s), 7.67(1H, brd, J=3.8Hz), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.79(1H, dd, J=14.2, 7.0Hz), 4.69(1H, d, J=17.1Hz), 4.49(1H, d, J=17.1Hz), 3.92−3.80(1H, m), 3.79(3H, s), 3.17(1H, t, J=12.9Hz), 3.07−2.97(2H, m), 2.78−2.65(1H, m), 1.95−1.78(2H, m), 0.87(3H, t, J=7.3Hz)
MS:489(M+H)+
融点:138−140℃
実施例152:(6R)−N−[1−(3−ヒドロキシ−5−イソキサゾ−ル)プロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物152)(化合物153のジアステレオマー)
実施例151の原料化合物である化合物S103の代わりに化合物S94を用いて実施例151と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ11.45−11.05(1H, br), 9.37(1H, d, 7.9Hz), 7.69(1H, brd, 3.9Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.00(1H, d, 8.8Hz), 5.90(1H, s), 4.83(1H, dd, 14.4, 7.9Hz), 4.75(1H, d, 17.2), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.92−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.15(1H, t, 13.2Hz), 3.04−2.94(2H, m), 2.68−2.61(1H, m), 1.91−1.77(2H, m), 0.87(3H, t, 7.3Hz)
MS:451(M+H)+
実施例153:(6S)−N−[1−(3−ヒドロキシ−5−イソキサゾ−ル)プロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物153)(化合物152のジアステレオマー)
実施例151の原料化合物である化合物S103の代わりに化合物S94を用いて実施例151と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ11.50−11.05(1H, br), 9.37(1H, d, 8.0Hz), 7.69(1H, brd, 3.7Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 5.93(1H, s), 4.84(1H, dd, 14.3, 8.0Hz), 4.76(1H, d, 17.1Hz), 4.55(1H, d, 17.1Hz), 3.91−3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, 13.0Hz), 3.03−2.94(2H, m), 2.65(1H, dd, 14.3, 9.0Hz), 1.89−1.76(2H, m), 0.87(3H, t, 7.3Hz)
MS:451(M+H)+
実施例154:5−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−3−フランカルボン酸(化合物154)
実施例151の原料化合物である化合物S103の代わりに化合物S104を用いて実施例151と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.71−12.59(1H, br), 9.36(1H, d, J=8.1Hz), 8.20(1H, brs), 7.69(1H, brd, J=3.9Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 6.54(1H, s), 4.85(1H, dd, J=14.7, 7.1Hz), 4.78(1H, d, J=17.1Hz), 4.52(1H, d, J=17.1Hz), 3.91−3.81(1H, m), 3.79(3H, s) 3.15(1H, t, J=12.5Hz), 3.07−2.92(2H, m), 2.68−2.57(1H, m), 1.89−1.75(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.3Hz)
MS:478(M+H)+
実施例155:5−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−3−チオフェンカルボン酸(化合物155)
実施例151の原料化合物である化合物S103の代わりに化合物S108を用いて実施例151と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.80−12.65(1H, br), 9.42(1H, d, J=7.8Hz), 8.09(1H, brs), 7.69(1H, brd, J=3.5Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.30−7.24(2H, m), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.97(1H, dd, J=14.3, 7.1Hz), 4.77(1H, d, J=17.1Hz), 4.53(1H, d, J=17.1Hz), 3.93−3.84(1H, m), 3.79(3H, s) 3.15(1H, t, J=12.5Hz), 3.07−2.94(2H, m), 2.68−2.58(1H, m), 1.94−1.85(2H, m), 0.89(3H, t, J=7.3Hz)
MS:494(M+H)+
実施例156:2−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]イソニコチン酸(化合物156)
実施例151の原料化合物である化合物S103の代わりに化合物S105を用いて実施例151と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.75(1H, d, J=7.6Hz), 8.75(1H, d, J=4.9Hz), 7.81(1H, brs), 7.75−7.68(2H, m), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.96(1H, dd, J=14.1, 7.0Hz), 4.77(1H, d, J=17.2Hz), 4.50(1H, d, J=17.2Hz), 3.94−3.80(1H, m), 3.79(3H, s), 3.17(1H, t, J=13.0Hz), 3.07−2.97(2H, m), 2.72−2.64(1H, m), 1.92−1.80(2H, m), 0.80(3H, t, J=7.4Hz)
MS:489(M+H)+
実施例157:6−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]ニコチン酸(化合物157)
実施例151の原料化合物である化合物S103の代わりに化合物S106を用いて実施例151と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.75(1H, d, J=7.5Hz), 9.04(1H, d, J=2.1Hz), 8.25(1H, dd, J=8.1, 2.1Hz), 7.70(1H, brd, J=3.9Hz), 7.53(1H, d, J=8.1Hz), 7.34(1H, d, J=2.7Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.94(1H, dd, J=14.1, 7.0Hz), 4.77(1H, d, J=17.3Hz), 4.51(1H, d, J=17.3Hz), 3.94−3.82(1H, m), 3.80(3H, s), 3.17(1H, t, J=12.5Hz), 3.08−2.98(2H, m), 2.72−2.64(1H, m), 1.92−1.80(2H, m), 0.80(3H, t, J=7.4Hz)
MS:489(M+H)+
参考例143:4‐ニトロフェニル 6‐(5‐クロロ‐2‐メトキシベンジル)‐3,7‐ジオキソ‐4‐(2,4,6‐トリメトキシベンジル)‐1,4‐ジアゼパン‐1‐カルボキシレート(化合物S143)
化合物S140A(2.69g)のテトラヒドロフラン(160ml)溶液に−78℃でn‐ブチルリチウムの1.59Mヘキサン溶液(3.7ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。続いて反応溶液に−78℃でクロロ炭酸p‐ニトロフェニル(1.3g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、減圧下テトラヒドロフランを留去し、残った水溶液を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物の粗生成物(4.05g)を得た。
参考例144:rel−(1R,6R)−5−[1−({[4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ベンジルオキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S144)
参考例142Aにおける原料である化合物S141Aの代わりに化合物S143を用い、化合物S83の代わりに化合物S89を用いて参考例142Aと同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ9.4(1H, d, J = 7.7Hz), 7.6(1H, d, J = 2.4Hz), 7.48−7.44(2H, m), 7.40−7.35(2H, m), 7.34−7.28(2H, m), 7.17(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 6.95−6.88(2H, m), 6.74(1H, d, J = 8.8Hz), 6.07(2H, s), 5.3(1H, d, J = 17.4Hz), 5.11(2H, s), 4.82−4.70(2H, m), 4.32(1H, d, J = 13.7Hz), 4.19(1H, d, J = 13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.76(3H, s), 3.69(6H, s), 3.58−3.45(1H, m), 3.1(1H, dd, J = 14.0, 4.3Hz), 3.05−2.99(2H, m), 2.37(1H, dd, J = 13.8, 9.5Hz), 1.90−1.75(2H, m), 1.51(9H, s), 0.89(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例145:rel−(1R,6R)−5−[1−({[4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S145)
化合物S144(315mg)のテトラヒドロフラン(4ml)溶液に酸化白金(40mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジエチルエ−テル/酢酸エチル=10/1)で精製し、標題化合物(186mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ10.97(1H, s), 9.41(1H, d, J = 7.7Hz), 7.67(1H, d, J = 2.2Hz), 7.34(1H, dd, J = 8.6, 2.2Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 6.95−6.89(2H, m), 6.74(1H, d, J = 8.7Hz), 6.07(2H, s), 5.32(1H, d, J = 17.4Hz), 4.80−4.70(2H, m), 4.33(1H, d, J = 13.7Hz), 4.19(1H, d, J = 13.7Hz), 3.83(3H, s), 3.76(3H, s), 3.7(6H, s), 3.60−3.46(1H, m), 3.1(1H, dd, J = 13.9, 4.5Hz), 3.05−2.97(2H, m), 2.38(1H, dd, J = 13.8, 9.5Hz), 1.89−1.70(2H, m), 1.61(9H, s), 0.89(3H, t, J = 7.2Hz)
参考例146:rel−(1R,6R)−5−[1−({[4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−メトキシ安息香酸tert−ブチル(化合物S146)
化合物S145(315mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液にヨウ化メチル(0.06ml)と炭酸カリウム(18mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3)で精製し、標題化合物(85mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.41(1H, d, J = 7.6Hz), 7.62(1H, d, J = 2.4Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.6, 2.4Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 6.93−6.88(2H, m), 6.74(1H, d, J = 8.7Hz), 6.07(2H, s), 5.01(1H, d, J = 17.4Hz), 4.82−4.72(2H, m), 4.31(1H, d, J = 13.7Hz), 4.19(1H, d, J = 13.7Hz), 3.86(3H, s), 3.83(3H, s), 3.76(3H, s), 3.7(6H, s), 3.58−3.46(1H, m), 3.1(1H, dd, J = 14.0, 4.4Hz), 3.05−2.98(2H, m), 2.37(1H, dd, J = 13.9, 9.3Hz), 1.91−1.74(2H, m), 1.58(9H, s), 0.89(3H, t, J = 7.3Hz)
実施例158:rel−(1R,6R)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ヒドロキシ安息香酸(化合物158)
実施例91における原料である化合物S142Aの代わりに化合物S145を用いて実施例91と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.37(1H, d, J=7.3Hz), 7.65(1H, d, J=3.6Hz), 7.62(1H, d, J=2.3Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.23−7.18(1H, m), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 6.70(1H, d, J=8.4Hz), 4.76(1H, d, J=17.2Hz), 4.57(1H, q, J=7.3Hz), 4.47(1H, d, J=17.2Hz), 3.89−3.78(1H, m), 3.78(3H, s), 3.14(1H, t, J=12.6Hz), 3.04−2.93(2H, m), 2.68−2.61(1H, m), 1.84−1.66(2H, m), 0.80(3H, t, J=7.2Hz)
MS:504(M+H)+
実施例159:rel−(1R,6R)−5−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−メトキシ安息香酸(化合物159)
実施例91における原料である化合物S142Aの代わりに化合物S146を用いて実施例91と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.60(1H, brs), 9.39(1H, d, J=7.4Hz), 7.66(1H, d, J=3.6Hz), 7.54(1H, d, J=2.2Hz), 7.43(1H, dd, J=8.6, 2.2Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J=8.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 4.73(1H, d, J=17.0Hz), 4.64(1H, q, J=7.4Hz), 4.48(1H, d, J=17.0Hz), 3.90−3.75(1H, m), 3.80(3H, s), 3.78(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.8Hz), 3.03−2.92(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.3, 9.4Hz), 1.86−1.68(2H, m), 0.82(3H, t, J=7.3Hz)
MS:518(M+H)+
実施例160:rel−(1R,6R)−3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ヒドロキシ安息香酸(化合物160)
参考例144における原料である化合物S89の代わりに化合物S88を用いて参考例144、参考例145、実施例158と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.76(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=3.5Hz), 7.58(1H, d, J=7.5Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.01−6.98(2H, m), 6.51(1H, t, J=7.5Hz), 4.86−4.78(2H, m), 4.44(1H, d, J=17.2Hz), 3.88−3.78(1H, m), 3.78(3H, s), 3.14(1H, t, J=12.6Hz), 3.03−2.92(2H, m), 2.69−2.61(1H, m), 1.90−1.70(2H, m), 0.77(3H, t, J=7.3Hz)
実施例161:rel−(1R,6R)−3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−メトキシ安息香酸(化合物161)
参考例144における原料である化合物S89の代わりに化合物S88を用いて参考例144、参考例145、参考例146、実施例159と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.53(1H, d, J=8.4Hz), 7.68(1H, d, J=3.5Hz), 7.32(1H, d, J=2.6Hz), 7.25(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.13(1H, d, J=7.4Hz), 6.99(1H, d, J=8.8Hz), 6.96(1H, d, J=7.4Hz), 6.84(1H, t, J=7.4Hz), 4.95−4.88(1H, m), 4.78(1H, d, J=17.2Hz), 4.47(1H, d, J=17.2Hz), 3.91−3.78(1H, m), 3.81(3H, s), 3.78(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.4Hz), 3.08−2.94(2H, m), 2.69−2.63(1H, m), 1.79−1.63(2H, m), 0.81(3H, t, J=7.4Hz)
MS:518(M+H)+
実施例162:rel−(1R,6R)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−メトキシ安息香酸(化合物162)
参考例144における原料である化合物S89の代わりに化合物S78を用いて参考例144、参考例146、実施例159と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.47(1H, brs), 9.42(1H, d, J=7.5Hz), 7.68(1H, d, J=3.7Hz), 7.59(1H, d, J=8.1Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.07(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 6.90(1H, d, J=8.1Hz), 4.75−4.70(2H, m), 4.50(1H, d, J=17.1Hz), 3.92−3.83(1H, m), 3.80(3H, s), 3.79(3H, s), 3.17(1H, t, J=12.9Hz), 3.08−2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.5, 9.1Hz), 1.85−1.74(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.2Hz)
MS:518(M+H)+
実施例163:rel−(1R,6S)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−メトキシ安息香酸(化合物163)
参考例144における原料である化合物S89の代わりに化合物S78を用いて参考例144、参考例146、実施例159と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.48(1H, br), 9.40(1H, d, J=7.5Hz), 7.66(1H, d, J=3.7Hz), 7.61(1H, d, J=7.9Hz), 7.34(1H, d, J=1.9Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 1.9Hz), 7.06(1H, s), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 6.92(1H, d, J=7.9Hz), 4.77−4.72(2H, m), 4.53(1H, d, J=17.0Hz), 3.93−3.84(1H, m), 3.81(3H, s), 3.79(3H, s), 3.13(1H, t, J=12.7Hz), 3.05−2.96(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.3, 9.0Hz), 1.84−1.75(2H, m), 0.86(3H, t, J=7.1Hz)
MS:518(M+H)+
参考例147:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(3−クロロフェニル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物S147)
化合物S140A(150mg)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液に−78℃でn‐ブチルリチウムの1.59Mヘキサン溶液(0.2ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。続いて反応溶液に−78℃でビス(トリクロロメチル)カーボネートのテトラヒドロフラン1M溶液(0.34ml)を加え、そのままの温度で45分間攪拌した。その後反応溶液に−78℃で3−クロロアニリン(0.2ml)を加え、攪拌しながら3時間かけて0℃まで昇温した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水,蒸留水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/3〜1/2)で精製し、標題化合物(56.8mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ11.29(1H, s), 7.65(1H, s), 7.38(1H, d, J = 8.0Hz), 7.30−7.22(1H, m), 7.2(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J = 8.0Hz), 6.96(1H, d, J = 2.6Hz), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 6.07(2H, s), 5.37(1H, d, J = 17.3Hz), 4.84(1H, d, J = 13.8Hz), 4.33(1H, d, J = 17.3Hz), 4.32(1H, d, J = 13.8Hz), 3.82(3H, s), 3.79(3H, s), 3.7(6H, s), 3.69−3.59(1H, m), 3.19−3.00(3H, m), 2.44(1H, dd, J = 13.9, 8.8Hz)
実施例164:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(3−クロロフェニル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物164)
化合物S147(50mg)に1M塩化水素/酢酸溶液(1ml)を加え、室温で24時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をフロリジルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、溶出液を濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルから再結晶し、標題化合物(18.2mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ11.28(1H, s), 7.66(1H, t, J=2.0Hz), 7.38(1H, ddd, J=8.1, 2.0, 0.9Hz), 7.25(1H, t, J=8.1Hz), 7.23(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.6Hz), 7.10(1H, ddd, J=8.1, 2.0, 0.9Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 5.93(1H, br), 5.44(1H, d, J=17.4Hz), 4.1(1H, d, J=17.4Hz), 3.85(3H, s), 3.84−3.75(1H, m), 3.41−3.35(2H, m), 3.22(1H, dd, J=13.9, 5.6Hz), 2.65(1H, dd, J=13.9, 8.0Hz)
MS:436(M+H)+
参考例147における原料化合物3−クロロアニリンの代わりに表Xに示すアニリン誘導体を用いて、参考例147、実施例164と同様の操作を順次行い、実施例165〜実施例172の標題化合物を得た。なお、表Xに示すアニリン誘導体は市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
NMR(CDCl3):δ11.45(1H, s), 7.67(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 7.24(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 5.86(1H, br), 5.46(1H, d, J=17.4Hz), 4.22(1H, d, J=17.4Hz), 3.89−3.77(1H, m), 3.86(3H, s), 3.41−3.38(2H, m), 3.23(1H, dd, J=13.9, 5.5Hz), 2.66(1H, dd, J=13.9, 7.9Hz)
MS:470(M+H)+
実施例166:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(4−メトキシフェニル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物166)
NMR(CDCl3):δ11.04(1H, s), 7.43(2H, d, J=8.9Hz), 7.23(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.16(1H, d, J=2.6Hz), 6.87(2H, d, J=8.9Hz), 6.82(1H, d, J=8.8Hz), 5.81(1H, br), 5.48(1H, d, J=17.5Hz), 4.19(1H, d, J=17.5Hz), 3.85(3H, s), 3.84−3.72(1H, m), 3.8(3H, s), 3.40−3.36(2H, m), 3.22(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.65(1H, dd, J=14.0, 8.1Hz)
MS:432(M+H)+
実施例167:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(6−クロロ−3−ピリジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物167)
NMR(DMSO−d6):δ11.11(1H, s), 8.57(1H, d, J=2.7Hz), 8.07(1H, dd, J=8.7, 2.7Hz), 7.75(1H, d, J=3.5Hz), 7.49(1H, d, J=8.7Hz), 7.36(1H, d, J=2.5Hz), 7.27(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.01(1H, d, J=8.7Hz), 4.77(1H, d, J=17.3Hz), 4.65(1H, d, J=17.3Hz), 4.02−3.92(1H, m), 3.79(3H, s), 3.22(1H, t, J=12.6Hz), 3.06−2.99(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.4, 9Hz)
MS:437(M+H)+
実施例168:4−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸(化合物168)
NMR(DMSO−d6):δ12.68(1H, br), 11.25(1H, s), 7.91(2H, d, J=8.6Hz), 7.75(1H, d, J=3.9Hz), 7.65(2H, d, J=8.6Hz), 7.36(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.77(1H, d, J=17.3Hz), 4.64(1H, d, J=17.3Hz), 4.00−3.90(1H, m), 3.79(3H, s), 3.24(1H, t, J=12.6Hz), 3.07−2.98(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.4, 9.0Hz)
MS:446(M+H)+
実施例169:3−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸(化合物169)
NMR(DMSO−d6):δ11.09(1H, s), 8.07(1H, s), 7.74(1H, d, J=3.7Hz), 7.68−7.62(2H, m), 7.40−7.35(2H, m), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J=8.8Hz), 4.78(1H, d, J=17.4Hz), 4.62(1H, d, J=17.4Hz), 3.99−3.88(1H, m), 3.79(3H, s), 3.24(1H, t, J=12.5Hz), 3.06−2.97(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.3, 9.0Hz)
MS:446(M+H)+
実施例170:2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸(化合物170)
NMR(DMSO−d6):δ8.20(1H, d, J=8.2Hz), 7.94(1H, d, J=7.8Hz), 7.71(1H, d, J=4.1Hz), 7.40−7.32(2H, m), 7.26(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.06−6.98(2H, m), 4.64(1H, d, J=17.1Hz), 4.58(1H, d, J=17.1Hz), 3.87−3.79(1H, m), 3.80(3H, s), 3.15(1H, t, J=12.9Hz), 3.05−2.95(2H, m), 2.63(1H, dd, J=14.3, 9.5Hz)
MS:446(M+H)+
実施例171:N−(3−アミノフェニル)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物171)
NMR(DMSO−d6):δ10.91(1H, s), 7.72(1H, d, J=3.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 6.94(1H, t, J=8.0Hz), 6.79(1H, s), 6.59(1H, d, J=8Hz), 6.30(1H, d, J=8Hz), 5.13(2H, brs), 4.80(1H, d, J=17.2Hz), 4.58(1H, d, J=17.2Hz), 3.98−3.87(1H, m), 3.79(3H, s), 3.21(1H, t, J=12.9Hz), 3.06−2.94(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.3, 8.9Hz)
MS:417(M+H)+
実施例172:N−(4−アミノフェニル)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物172)
NMR(DMSO−d6):δ10.7(1H, s), 7.71(1H, d, J=3.6Hz), 7.34(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.12(2H, d, J=8.7Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 6.51(2H, d, J=8.7Hz), 4.96(2H, brs), 4.80(1H, d, J=17.2Hz), 4.57(1H, d, J=17.2Hz), 3.97−3.86(1H, m), 3.79(3H, s), 3.19(1H, t, J=12.9Hz), 3.06−2.93(2H, m), 2.65(1H, dd, J=14.3, 8.9Hz)
MS:417(M+H)+
参考例148:tert−ブチル2−(3−クロロベンジル)−3−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−3−オキソプロピルカ−バメ−ト(化合物S148)
化合物S33(530mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に4−ニトロベンゼンスルホンアミド(512mg)、4−ジメチルアミノピリジン(310mg)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(486mg)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をクロロホルム、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。有機層を分離し、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を減圧乾燥して、標題化合物(1.19g)を得た。
参考例149:N−[3−アミノ−2−(3−クロロベンジル)プロパノイル]−4−ニトロベンゼンスルホンアミド塩酸塩(化合物S149)
化合物S148(1.19g)と1N塩化水素/酢酸溶液(12ml)の混合溶媒を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、クロロホルムと1N水酸化ナトリウム水溶液を加え水層のpHを5とし、有機層を分離した。有機層の析出物をろ取し、標題化合物(444mg)を得た。
参考例150:2−ブロモ−N−(2−(3−クロロベンジル)−3−{[(4−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}−3−オキソプロピル)アセトアミド(化合物S150)
化合物S149(428mg)のクロロホルム(8.6ml)溶液に2N水酸化ナトリウム水溶液(2.0ml)、ブロモアセチルクロリド(0.12ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(299mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.40−8.25(3H, m), 8.01(2H, d, J = 8.7Hz), 7.22−6.89(4H, m), 3.77(2H, s), 3.19−3.07(2H, m), 2.99−2.85(1H, m), 2.72−2.60(2H, m)
実施例173:6−(5−クロロベンジル)−4−[(4−ニトロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物173)
化合物S150(295mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(29ml)溶液に水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(23mg)を加え、60℃で17時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル=1/2)で精製し、標題化合物(41.6mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.44(2H, d, J = 8.9Hz), 8.20(2H, d, J = 8.9Hz), 7.91-7.87(1H, br), 7.31-7.18(3H, m), 7.18(1H, d, J = 7.3Hz), 4.95(1H, d, J = 17.5Hz), 4.57(1H, d, J = 17.5Hz), 3.88-3.71(1H, m), 3.09-3.01(2H, m), 2.94(1H, dd, J = 14.5, 5.4Hz), 2.55-2.40(1H, m)
MS:438(M+H)+
実施例174:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物176)
参考例117における原料である化合物S6の代わりに化合物S44を用いて、参考例117、参考例122および実施例1と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.97(2H, d, J = 8.7Hz), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.20(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 6.98(1H, d, J = 2.5Hz), 6.80(1H, d, J = 8.7Hz), 6.05-5.99(1H, br), 4.68(1H, d, J = 15.3Hz), 4.47(1H, d, J = 15.3Hz), 3.78(3H, s), 3.23(1H, d, J = 6.3Hz), 3.21(1H, d, J = 6.3Hz), 3.11(1H, d, J = 13.8Hz), 2.79(1H, d, J = 13.8Hz), 1.2(3H, s)
MS:471(M+H)+
実施例175:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−6−フルオロ−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−フェニルプロピル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物175)
化合物S51(157mg)のテトラヒドロフラン(1.6ml)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(83μl)と2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(68μl)を加え、室温で1.5時間攪拌後、4−ジメチルアミノピリジン(176mg)とN−[(1R)−1−フェニルプロピル]ウレア(77mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1)で精製した。こうして得られたtert−ブチル 2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−2−フルオロ−3−オキソ−3−[({[(1R)−1−フェニルプロピル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピルカーバメート(74mg)を参考例149の原料化合物である化合物S148の代わりに用い、参考例149、参考例150、実施例173と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.47−9.39(1H, br), 7.38−7.18(7H, m), 6.85(0.5H, d, J=8.7Hz), 6.77(0.5H, d, J=8.6Hz), 5.79−5.71(1H, br), 4.94(0.5H, d, J=15.7Hz), 4.84−4.76(1.5H, m), 4.51(0.5H, dd, J=15.8, 3.0Hz), 4.35(0.5H, dd, J=15.8, 2.5Hz), 3.85(1.5H, s), 3.81−3.64(1H, m), 3.69(1.5H, s), 3.55−3.17(3H, m), 1.98−1.78(2H, m), 0.96−0.87(3H, m)
MS:462(M+H)+
実施例176:3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−6−フルオロ−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物176)
(工程1)化合物S51(157mg)のテトラヒドロフラン(1.6ml)溶液にN,N−ジイソプロピルエチルアミン(83μl)と2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(68μl)を加え、室温で1.5時間攪拌後、濃縮した。残渣にトルエン(1.5ml)、4−ジメチルアミノピリジン(176mg)、参考例72の原料化合物である(1R)−1−フェニルエチルアミンの代わりに化合物S87を用いて参考例72と同様の操作を行うことで得た3−{1−[(アミノカルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸tert−ブチル(121mg)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、。3−[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−エチル−6−フルオロ−11,11−ジメチル−3,5,9−トリオキソ−10−オキサ−2,4,8−トリアザドデク−1−イル]安息香酸tert−ブチル(146mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.00−12.89(1H, br), 9.26(1H, d, J=7.2Hz), 8.13−8.07(1H, br), 7.90−7.79(2H, m), 7.60−7.42(2H, m), 7.36−7.17(2H, m), 7.02(0.5H, d, J=8.8Hz), 6.87(0.5H, d, J=8.8Hz), 4.80−4.68(1H, br), 4.56(0.5H, d, J=15.7Hz), 4.41(0.5H, d, J=15.7Hz), 4.18(1H, d, J=15.7Hz), 4.02−3.80(1H, m), 3.74(1.5H, s), 3.50(1.5H, s), 3.40−2.82(3H, m), 1.90−1.71(2H, m), 0.89−0.75(3H, m)
MS:506(M+H)+
実施例177:6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物177)
ベンズアルデヒドを出発原料に用い、参考例2〜5、参考例23、および参考例33と同様の操作を行って合成したN−(tert−ブトキシカルボニル)−2−ベンジル −β−アラニンを、参考例148における原料である化合物S33の代わりに用いて、さらに4−ニトロベンゼンスルホンアミドの代わりに4−クロロベンゼンスルホンアミドを用いて参考例148から参考例150および実施例173と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.32−7.21(3H, m), 7.11(2H, d, J=6.8Hz), 5.87(1H, br), 4.97(1H, d, J=17.6Hz), 4.42(1H, d, J=17.6Hz), 3.39−3.12(4H, m), 2.55(1H, dd, J=14.4, 8.9Hz)
MS:393(M+H)+
参考例151:tert−ブチル(2R)−3−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−オキソプロピルカ−バメ−ト(化合物S151)
(工程1)化合物S1を原料として特開2004−300036号公報に従い合成したメチル(2R)−3−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノエートトシル酸塩(97.9g)のテトラヒドロフラン(180ml)/2M水酸化ナトリウム(125ml)溶液に氷冷下でジ−tert−ブチルジカーボネート(55g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水層と有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、メチル(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノエートの粗生成物(99.8g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ7.25−7.18(2H, m), 7.13(1H, d, J = 2.7Hz), 6.94(1H, d, J = 8.8Hz), 6.81(1H, brs), 6.71(1H, br), 3.76(3H, s), 3.14−3.02(1H, m), 2.97−2.85(1H, m), 2.73−2.52(3H, m), 1.37(9H, s)
参考例152:tert−ブチル(2S)−3−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3−オキソプロピルカ−バメ−ト(化合物S152)
(工程1)化合物S1を原料として特開2004−300036号公報に従い合成したメチル(2S)−3−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノエートトシル酸塩(97.9g)のテトラヒドロフラン(100ml)/1M水酸化ナトリウム(100ml)溶液に氷冷下でジ−tert−ブチルジカーボネート(24g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、水層と有機層を分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、メチル(2R)−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノエートの粗生成物(42.9g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ7.25−7.18(2H, m), 7.13(1H, d, J = 2.7Hz), 6.94(1H, d, J = 8.8Hz), 6.81(1H, brs), 6.71(1H, br), 3.76(3H, s), 3.14−3.02(1H, m), 2.97−2.85(1H, m), 2.73−2.52(3H, m), 1.37(9H, s)
参考例153:4−[(1R,6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−エチル−11,11−ジメチル−3,5,9−トリオキソ−10−オキサ−2,4,8−トリアザドデカ−1−イル] −2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S153)
化合物S151(0.88g)のN,N−ジメチルホルムアミド(30ml)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(102mg)を加え、室温で15分間攪拌した。次に反応溶液に氷冷下で化合物S116(0.94g)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液を加え、そのままの温度で1時間攪拌した。氷冷下で反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、酢酸エチル:20〜50%)で精製し、標題化合物(0.72g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.75(1H, d, J = 7.1Hz), 8.02(1H, s), 7.73−7.69(2H, m), 7.52(1H, dd, J = 7.9, 1.6Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.1(1H, d, J = 2.5Hz), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 5.00−4.89(1H, m), 4.81(1H, q, J = 7.1Hz), 3.81(3H, s), 3.40−3.30(2H, m), 2.91−2.69(3H, m), 1.90−1.82(2H, m), 1.57(9H, s), 1.43(9H, s), 0.96(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例154:4−[(1R,6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−エチル−11,11−ジメチル−3,5,9−トリオキソ−10−オキサ−2,4,8−トリアザドデカ−1−イル] −2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S154)
化合物S152(1.08g)のN,N−ジメチルホルムアミド(7ml)溶液に氷冷下でカリウムtert−ブトキサイド(350mg)を加え、そのままの温度で10分間攪拌した。次に反応溶液に氷冷下で化合物S116(1.04g)のテトラヒドロフラン(2.5ml)溶液を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。氷冷下で反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水を加え、ヘキサン/酢酸エチル=1/1の混合溶媒で抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、3/2〜1/1)で精製し、標題化合物(1.56g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.78(1H, d, J = 7.1Hz), 8.31(1H, s), 7.73(1H, d, J = 1.5Hz), 7.67(1H, d, J = 7.9Hz), 7.56(1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.11(1H, d, J = 2.5Hz), 6.78(1H, d, J = 8.8Hz), 4.9(1H, br), 4.82(1H, q, J = 7.1Hz), 3.84(3H, s), 3.38−3.27(2H, m), 3.90−2.69(3H, m), 1.91−1.80(2H, m), 1.54(9H, s), 1.38(9H, s), 0.96(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例155:3−[(1R)−1−イソシアナトプロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S155)
化合物S83(1g)の塩化メチレン(15ml)/2M水酸化ナトリウム水溶液(15ml)溶液に氷冷下でクロロギ酸トリクロロメチル(0.31ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応溶液を塩化メチレンで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物の粗生成物(653mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.94−7.88(2H, m), 7.49−7.44(1H, m), 7.41(1H, t, J = 7.7Hz), 4.6(1H, t, J = 6.6Hz), 1.93−1.84(2H, m), 1.61(9H, s), 0.99(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例156:3−[(1R,6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−エチル−11,11−ジメチル−3,5,9−トリオキソ−10−オキサ−2,4,8−トリアザドデカ−1−イル]安息香酸tert−ブチル(化合物S156)
化合物S151(775mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(4ml)溶液に氷冷下でカリウムtert−ブトキサイド(254mg)を加え、そのままの温度で15分間攪拌した。次に反応溶液に氷冷下で化合物S155(653mg)のテトラヒドロフラン(1ml)溶液を加え、そのままの温度で30分間攪拌した。氷冷下で反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物の粗生成物(1.45g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.7(1H, d, J = 7.9Hz), 7.99(1H, s), 7.9(1H, s), 7.87(1H, dd, J = 7.3, 1.4Hz), 7.45−7.36(2H, m), 7.15(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 7.09(1H, d, J = 2.4Hz), 6.74(1H, d, J = 8.7Hz), 4.96(1H, br), 4.82(1H, q, J = 7.3Hz), 3.76(3H, s), 3.39−3.26(2H, m), 2.93−2.82(1H, m), 2.80−2.64(2H, m), 1.94−1.80(2H, m), 1.59(9H, s), 1.43(9H, s), 0.92(3H, t, J = 7.5Hz)
参考例157:4−{(1R)−1−[({[(2R)−3−アミノ−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノイル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S157)
化合物S153(58.7mg)と1N塩化水素/酢酸エチル溶液(0.45ml)の混合溶液を室温で5時間攪拌した。反応溶液にさらに1N塩化水素/酢酸エチル溶液(0.45ml)を加え、室温で3時間攪拌した。次に反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ヘキサンで洗浄し、標題化合物(42mg)を得た。
参考例158:4−{(1R)−1−[({[(2R)−3−[(ブロモアセチル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノイル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S158)
化合物S157(0.37g)の塩化メチレン(10ml)/1N水酸化ナトリウム水溶液(3ml)溶液に氷冷下でブロモアセチルクロリド(126μM)を加え、そのままの温度で4.5時間撹拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(403mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.1(1H, s), 8.81(1H, d, J = 7.2Hz), 7.71−7.65(2H, m), 7.51(1H, dd, J = 8.0, 1.6Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.09(1H, d, J = 2.6Hz), 6.94(1H, br), 6.76(1H, d, J = 8.8Hz), 4.83(1H, q, J = 7.2Hz), 3.85(2H, s), 3.76(3H, s), 3.47(2H, t, J = 6.0Hz), 2.95−2.84(2H, m), 2.83−2.75(1H, m), 1.94−1.80(2H, m), 1.54(9H, s), 0.96(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例159:4−{(1R)−1−[({[(2S)−3−[(ブロモアセチル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノイル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S159)
化合物S154(1.9g)の酢酸エチル(11ml)溶液に氷冷下で4N塩化水素/酢酸エチル溶液(3.7ml)を加え、室温で6時間攪拌した。続いて反応溶液に氷冷下で4M水酸化ナトリウム水溶液(7.4ml)、ブロモアセチルクロリド(0.25ml)を加え、そのままの温度で30分間撹拌した。反応溶液を水層と有機層に分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を1N塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1/1〜1/2)で精製し、標題化合物(1.04g)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.78(1H, d, J = 7.0Hz), 7.72(1H, d, J = 1.5Hz), 7.66(1H, d, J = 7.8Hz), 7.54(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.2(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J = 2.6Hz), 6.87(1H, t, J = 5.8Hz), 6.8(1H, d, J = 8.8Hz), 4.82(1H, q, J = 7.0Hz), 3.85(3H, s), 3.8(2H, s), 3.44(2H, t, J = 5.8Hz), 2.92−2.77(3H, m), 1.91−1.81(2H, m), 1.54(9H, s), 0.97(3H, t, J = 7.4Hz)
参考例160:3−{(1R)−1−[({[(2R)−3−[(ブロモアセチル)アミノ]−2−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)プロパノイル]アミノ}カルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸tert−ブチル(化合物S160)
化合物S156(1.45g)の酢酸エチル(9ml)溶液に氷冷下で4N塩化水素/酢酸エチル溶液(3ml)を加え、室温で6時間攪拌した。続いて反応溶液に氷冷下で4M水酸化ナトリウム水溶液(5ml)を加え、水層と有機層を分離し、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(3ml)を加え、続いて氷冷下でブロモアセチルクロリド(0.19ml)を加え、そのままの温度で20分間攪拌した。反応溶液を水層と有機層に分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、蒸留水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル、1/2〜1/3)で精製し、標題化合物(960mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.68(1H, d, J = 7.7Hz), 8.37(1H, s), 7.93−7.90(1H, m), 7.87(1H, dt, J = 7.7, 1.5Hz), 7.43(1H, dt, J = 7.7, 1.5Hz), 7.38(1H, t, J = 7.7Hz), 7.17(1H, dd, J = 8.7, 2.6Hz), 7.1(1H, d, J = 2.6Hz), 6.96(1H, br), 6.75(1H, d, J = 8.7Hz), 4.83(1H, q, J = 7.7Hz), 3.85(2H, s), 3.76(3H, s), 3.54−3.48(2H, m), 2.91(1H, dd, J = 13.4, 5.8Hz), 2.85−2.77(1H, m), 2.71(1H, dd, J = 13.4, 6.9Hz), 1.92−1.83(2H, m), 1.59(9H, s), 0.93(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例161:4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S161)
化合物S158(200mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(10ml)溶液に氷冷下でリン酸三カリウム(63mg)を加え、50℃で8時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え、ヘキサン/酢酸エチル=1/1混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1〜1/2)で精製し、標題化合物(91.8mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.57(1H, d, J = 6.8Hz), 7.72(1H, d, J = 1.5Hz), 7.69(1H, d, J = 7.9Hz), 7.55(1H, dd, J = 7.9, 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.13(1H, d, J = 2.6Hz), 6.81(1H, d, J = 8.8Hz), 5.9(1H, br), 5.27(1H, d, J = 17.3Hz), 4.82(1H, q, J = 6.8Hz), 4.11(1H, d, J = 17.3Hz), 3.83(3H, s), 3.79−3.67(1H, m), 3.39−3.30(2H, m), 3.2(1H, dd, J = 13.9, 5.1Hz), 2.62(1H, dd, J = 13.9, 8.4Hz), 1.95−1.80(2H, m), 1.55(9H, s), 0.97(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例162:4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸tert−ブチル(化合物S162)
化合物S159(10.4g)のN,N−ジメチルホルムアミド(500ml)溶液に氷冷下でリン酸三カリウム(3.3g)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2〜酢酸エチルのみ)で精製し、標題化合物(5.32g)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.56(1H, d, J = 7.0Hz), 7.73(1H, d, J = 1.5Hz), 7.69(1H, d, J = 7.8Hz), 7.56(1H, dd, J = 7.8, 1.5Hz), 7.22(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J = 2.6Hz), 6.81(1H, d, J = 8.8Hz), 5.88(1H, br), 5.3(1H, d, J = 17.4Hz), 4.84(1H, q, J = 7.0Hz), 4.19−4.09(1H, m), 3.84(3H, s), 3.74−3.65(1H, m), 3.38−3.30(2H, m), 3.19(1H, dd, J = 14.0, 5.4Hz), 2.63(1H, dd, J = 14.0, 8.2Hz), 1.94−1.80(2H, m), 1.55(9H, s), 0.95(3H, t, J = 7.3Hz)
参考例163:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S163)
化合物S160(955mg)のN−メチル−2−ピロリドン(30ml)溶液に氷冷下でリン酸三カリウム(325mg)を加え、60℃で5時間攪拌した。反応溶液に飽和硫酸水素カリウム水溶液、蒸留水を加え、ヘキサン/酢酸エチル=1/1混合溶媒で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/2〜1/3)で精製し、標題化合物(410mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.53(1H, d, J = 7.4Hz), 7.91(1H, t, J = 1.6Hz), 7.87(1H, dt, J = 7.6, 1.6Hz), 7.45(1H, dt, J = 7.6, 1.6Hz), 7.37(1H, t, J = 7.6Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.11(1H, d, J = 2.7Hz), 6.8(1H, d, J = 8.8Hz), 5.83(1H, br), 5.33(1H, d, J = 17.5Hz), 4.81(1H, q, J = 7.4Hz), 4.07(1H, d, J = 17.5Hz), 3.82(3H, s), 3.74−3.64(1H, m), 3.37−3.29(2H, m), 3.2(1H, dd, J = 14.0, 4.9Hz), 2.6(1H, dd, J = 14.0, 8.7Hz), 1.95−1.80(2H, m), 1.59(9H, s), 0.93(3H, t, J = 7.4Hz)
参考例164:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S164)
化合物S161(22.1mg)の酢酸(1ml)溶液に亜鉛粉末を加え、50℃で3時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣に酢酸エチルを加え、不溶物をろ別した。ろ液を濃縮し、標題化合物(19.7mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.46(1H, d, J = 7.5Hz), 7.77(1H, d, J = 8.3Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.3, 2.6Hz), 7.13(1H, d, J = 2.6Hz), 6.8(1H, d, J = 8.8Hz), 6.74(1H, br), 6.58−6.52(2H, m), 5.36(1H, d, J = 17.4Hz), 4.66(1H, q, J = 7.5Hz), 4.08(1H, d, J = 17.4Hz), 3.83(3H, s), 3.74−3.63(1H, m), 3.38−3.31(2H, m), 3.17(1H, dd, J = 13.9, 5.3Hz), 2.6(1H, dd, J = 13.9, 8.4Hz), 1.90−1.74(2H, m), 1.56(9H, s), 0.91(3H, t, J = 7.4Hz)
参考例165:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸tert−ブチル(化合物S165)
化合物S162(4.5g)の酢酸(225ml)溶液に亜鉛粉末(22.5g)を加え、50℃で3時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に酢酸エチル、蒸留水を加え、有機層と水層に分離した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、標題化合物(4.4g)を得た。
NMR(CDCl3): δ9.43(1H, d, J = 7.8Hz), 7.79(1H, d, J = 8.6Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.6, 2.6Hz), 7.12(1H, d, J = 2.6Hz), 6.8(1H, d, J = 8.8Hz), 6.59−6.53(2H, m), 5.88(1H, br), 5.72(2H, br), 5.37(1H, d, J = 17.5Hz), 4.69(1H, q, J = 7.8Hz), 4.18−4.08(1H, m), 3.83(3H, s), 3.74−3.62(1H, m), 3.32−3.25(2H, m), 3.18(1H, dd, J = 14.0, 5.3Hz), 2.59(1H, dd, J = 14.0, 8.4Hz), 1.90−1.74(2H, m), 1.56(9H, s), 0.89(3H, t, J = 7.5Hz)
実施例178A:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物178A)
化合物S164(1.38g)と1N塩酸/酢酸溶液(27ml)の混合溶液を室温で2.5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、飽和塩化アンモニウムを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈後、析出した結晶をろ取し、標題化合物(787mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.42(1H, d, J = 7.5Hz), 7.69(1H, brd, J = 3.9Hz), 7.64(1H, d, J = 8.2Hz), 7.33(1H, d, J = 2.7Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.2, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J = 8.9Hz), 6.64(1H, d, J = 1.4Hz), 6.44(1H, dd, J = 8.9, 1.4Hz), 4.76(1H, d, J = 17.4Hz), 4.59−4.48(2H, m), 3.93−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.15(1H, t, J = 13.0Hz), 3.04−2.94(2H, m), 2.70−2.64(1H, m), 1.80−1.67(2H, m), 0.83(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:503(M+H)+
融点:137−139℃
実施例178B:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸2−プロパノール和物(化合物178B)
化合物178A(500mg)を2−プロパノール−水(95:5)(2.5ml)に加熱完溶した後、溶液を室温まで放冷することで再結晶を行い標題化合物(370mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.43(1H, d, J = 7.6Hz), 7.7(1H, d, J = 3.6Hz), 7.64(1H, d, J = 8.3Hz), 7.34(1H, d, J = 2.7Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.3, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J = 8.9Hz), 6.64(1H, d, J = 1.3Hz), 6.43(1H, dd, J = 8.9, 1.3Hz), 4.76(1H, d, J = 17.1Hz), 4.59−4.48(2H, m), 4.35(1H, br), 3.93−3.82(1H, m), 3.81−3.71(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J = 13.0Hz), 3.07−2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J = 14.3, 9.4Hz), 1.83−1.65(2H, m), 1.03(6H, d, J = 6.1Hz), 0.83(3H, t, J = 7.2Hz)
MS:503(M+H)+
融点142−145℃
実施例179A:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸塩酸塩(化合物179A)
化合物S165(4.36g)と1N塩酸/酢酸溶液(87ml)の混合溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチルを加え、析出した結晶をろ取し、標題化合物(3.25g)を得た。
NMR(DMSO‐d6):δ9.41(1H, d, 7.7Hz), 7.67(1H, br), 7.66(1H, d, 8.3Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 6.65(1H, s), 6.47(1H, d, 8.3Hz), 4.78(1H, d, 17.3), 4.60‐4.49(2H, m),3.93‐3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.13(1H, t, 12.6Hz), 3.05−2.93(2H, m),2.70−2.62(1H, m), 1.79‐1.67(2H, m), 0.83(3H, t, 7.3Hz)
MS:503(M+H)+
実施例179B:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物150)
化合物179A(750mg)に2−プロパノール(7.5ml)を加え懸濁溶液とし、60℃で1時間攪拌した。室温へ冷却後、30分間氷冷し、析出した固体をろ取し、標題化合物(674mg)を得た。
NMR(DMSO‐d6):δ9.41(1H, d, 7.7Hz), 7.67(1H, br), 7.66(1H, d, 8.2Hz), 7.33(1H, d, 2.7Hz), 7.27(1H, dd, 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, 8.8Hz), 6.64(1H, d, 1.5Hz), 6.45(1H, dd, 8.2, 1.5Hz), 4.79(1H, d, 17.2Hz), 4.59‐4.49(1H, m), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.92‐3.84(1H, m), 3.79(3H, s), 3.14(1H, t, 12.8Hz), 3.00(1H, dd, 17.0, 12.8Hz), 2.98(1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.65(1H, dd, 14.4, 9.2Hz), 1.79‐1.67(2H, m), 0.83(3H, t, 7.2Hz)
MS:503(M+H)+
融点:139−140℃
実施例179C:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸酢酸和物(化合物179B)
化合物150(121mg)をアセトン(1.2ml)に溶解させ、濃縮し、得られたアモルファスを酢酸(2.4ml)に溶解した。この溶液を氷冷下で3時間攪拌し、析出した結晶をろ取し、標題化合物(98mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.41(1H, d, J = 7.7Hz), 7.70−7.64(2H, m), 7.33(1H, d, J = 2.7Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.01(1H, d, J = 8.7Hz), 6.63(1H, s), 6.44(1H, d, J = 8.7Hz), 4.78(1H, d, J = 17.4Hz), 4.61−4.51(2H, m), 3.94−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.13(1H, t, J = 12.3Hz), 3.05−2.95(2H, m), 2.71−2.65(1H, m), 1.9(3H, s), 1.79−1.65(2H, m), 0.83(3H, t, J = 7.2Hz)
MS:503(M+H)+
融点:147−149℃
実施例180A:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物91)
化合物S163(3.1g)と1N塩酸/酢酸溶液(20ml)の混合溶液を室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をヘキサン/酢酸エチル/トルエンを加え、室温で攪拌し、析出した固体をろ取し、標題化合物(3.02g)を得た。
NMR(DMSO‐d6):δ13.01(1H, br), 9.48(1H, d, J=7.3Hz), 7.86(1H, s), 7.82(1H, d, J=7.7Hz), 7.67(1H, d, J=3.5Hz), 7.55(1H, d, J=7.7Hz), 7.46(1H, t, J=7.7Hz), 7.33(1H, d, J=2.6Hz), 7.27(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.8Hz), 4.79‐4.69(2H, m), 4.49(1H, d, J=17.2Hz), 3.91‐3.81(1H, m), 3.79(3H, s), 3.16(1H, t, J=12.6Hz), 3.05‐2.96(2H, m), 2.67(1H, dd, J=14.3, 9.3Hz), 1.89‐1.74(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:488(M+H)+
融点:121−123℃
実施例180B:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸ナトリウム(化合物180)
2−エチルヘキサン酸ナトリウム(340mg)のアセトン(10ml)溶液に化合物91(1g)のアセトン(15ml)溶液を滴下した。析出した固体をろ取し、酢酸エチルで洗浄して標題化合物(437mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.49(1H, d, J = 7.6Hz), 7.76(1H, s), 7.75−7.66(2H, m), 7.33(1H, d, J = 2.7Hz), 7.26(1H, dd, J = 8.7, 2.7Hz), 7.25−7.15(2H, m), 7(1H, d, J = 8.7Hz), 4.77(1H, d, J = 17.2Hz), 4.67(1H, q, J = 7.6Hz), 4.48(1H, d, J = 17.2Hz), 3.92−3.82(1H, m), 3.78(3H, s), 3.16(1H, t, J = 12.9Hz), 3.05−2.94(2H, m), 2.67(1H, dd, J = 14.3, 9.5Hz), 1.88−1.70(2H, m), 0.82(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:488(M+H)+
融点161−163℃
参考例166:(2R)−2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}プロパン酸 tert−ブチル(化合物S166)
D−アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩(1g)の塩化メチレン(35ml)溶液に氷冷下でトリエチルアミン(1.7ml)と4−クロロベンゼンスルホニルクロリド(1.1g)を加え、室温で2時間攪拌した。減圧下塩化メチレンを留去し、残渣を酢酸エチルで希釈した。得られた溶液を蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(1.47g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.78(2H, d, J = 8.6Hz), 7.46(2H, d, J = 8.6Hz), 5.25(1H, brd, J = 8.5Hz), 3.90-3.81(1H, m), 1.36(3H, d, J = 7.2Hz), 1.30(9H, s)
参考例166における原料化合物であるD−アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩の代わりに表XIに示すアミノ酸誘導体を用いて、参考例166と同様の操作を行い、参考例167〜171の標題化合物を得た。なお、表XIに示すアミノ酸誘導体は市販化合物または市販化合物から公知の方法で誘導して得られた化合物である。
NMR(CDCl3): δ7.78(2H, d, J = 8.6Hz), 7.46(2H, d, J = 8.6Hz), 5.25(1H, brd, J = 8.5Hz), 3.90-3.81(1H, m), 1.36(3H, d, J = 7.2Hz), 1.30(9H, s)
参考例168:5−ベンジル 1−tert−ブチル (2R)−2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}ペンタンジオエート(化合物S168)
NMR(CDCl3): δ7.75(2H, d, J = 8.7Hz), 7.44(2H, d, J = 8.7Hz), 7.43-7.31(5H, m), 5.22(1H, brd, J = 9.2Hz), 5.13(2H, s), 3.88-3.80(1H, m), 2.60-2.47(2H, m), 2.19-2.09(1H, m), 1.90-1.79(1H, m), 1.56(9H, s)
参考例169:1−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}シクロプロパンカルボン酸tert−ブチル(化合物S169)
NMR(CDCl3): δ7.82(2H, d, J = 8.6Hz), 7.46(2H, d, J = 8.6Hz), 5.52(1H, s), 1.50-1.47(2H, m), 1.37-1.32(2H, m), 1.21(9H, s)
参考例170:4−ベンジル 1−tert−ブチル (2R)−2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}スクシネート(化合物S170)
参考例171:2−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}3−メトキシプロパン酸 tert−ブチル(化合物S171)
参考例172:(2R)−2−{[(4−クロロ−2−ニトロフェニル)スルホニル]アミノ}ブタン酸 tert−ブチル(化合物S172)
参考例166における原料化合物であるL−アラニン tert−ブチルエステル塩酸塩の代わりにD−2−アミノ−n-酪酸tert−ブチルエステル塩酸塩を用い、さらに4−クロロベンゼンスルホニルクロリドの代わりに4−クロロ−2−ニトロベンゼンスルホニルクロリドを用いて、参考例167と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.32(1H, d, J = 2.1Hz), 7.97(1H, dd, J = 8.4, 2.1Hz), 7.70(1H, d, J = 8.4Hz), 5.28(1H, brd, J = 9.2Hz), 3.85-3.78(1H, m), 1.89-1.78(1H, m), 1.75-1.65(1H, m), 1.30(9H, s), 0.95(3H, t, J = 7.5Hz)
実施例181:3−{(2R,6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−2−イル}プロパン酸ベンジル(化合物181)
化合物S23(760mg)のテトラヒドロフラン(8ml)溶液にトリエチルアミン(0.31ml)と2,4,6−トリクロロベンゾイルクロリド(0.35ml)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にベンゼン(8ml)を加えた。得られた溶液に4−ジメチルアミノピリジン(275mg)と化合物S168(800mg)を加え、加熱還流下で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/クロロホルム/酢酸エチル=8/8/1〜7/7/1)で精製した。精製物に1M塩化水素/酢酸溶液(5ml)を加え、室温で14時間攪拌した後、反応溶液を濃縮した。残渣の塩化メチレン(14ml)溶液に1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(180mg)を加え、室温で1分間攪拌した。続いて反応溶液にトリエチルアミン(0.1ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、蒸留水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製し、標題化合物(117mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.10(2H, d, J = 8.6Hz), 7.67(1H, s), 7.51(2H, d, J = 8.6Hz), 7.40-7.26(6H, m), 7.16(1H, d, J = 2.4Hz), 6.86(1H, d, J = 8.9Hz), 6.10-6.03(1H, br), 5.16-5.08(1H, m), 5.10(2H, s), 4.17-4.03(2H, m), 3.80(3H, s), 2.49-2.33(2H, m), 2.30-2.20(1H, m), 2.03-1.91(1H, m)
MS:(M+H)+
実施例182:(3R,6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物182)
実施例181における原料である化合物S168の代わりに化合物S166を用いて実施例181と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ8.10(2H, d, J=8.7Hz), 7.74(1H, s), 7.55(2H, d, J=8.7Hz), 7.34(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.15(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.8Hz), 6.26(1H, brd, J=6.4Hz), 5.12(1H, q, J=7.6Hz), 4.22(1H, d, J=14.3Hz), 4.02(1H, dd, J=14.3, 6.4Hz), 3.82(3H, s), 1.36(3H, d, J=7.6Hz)
MS:469(M+H)+
実施例183:(3S,6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−メチル−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物183)
実施例181における原料である化合物S168の代わりに化合物S167を用いて実施例181と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.12(2H, d, J = 8.8Hz), 7.75(1H, s), 7.57(2H, d, J = 8.8Hz), 7.36(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.16(1H, d, J = 2.6Hz), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 6.24(1H, brd, J = 6.5Hz), 5.13(1H, q, J = 7.6Hz), 4.24(1H, d, J = 14.1Hz), 4.03(1H, dd, J = 14.1, 6.5Hz), 3.83(3H, s), 1.38(3H, d, J = 7.6Hz)
MS:469(M+H)+
実施例184:(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−4,8−ジアザスピロ[2.6]ノナン−5,9−ジオン(化合物184)
実施例181における原料である化合物S168の代わりに化合物S169を用いて実施例181と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ8.08(2H, d, J=8.7Hz), 7.533(2H, d, J=8.7Hz), 7.532(1H, s), 7.33(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.15(1H, d, J=2.5Hz), 6.86(1H, d, J=8.9Hz), 5.87(1H, br), 4.20(2H, d, J=3.1Hz), 3.83(3H, s), 2.05−1.35(2H, m), 1.30−1.08(2H, m)
MS:481(M+H)+
実施例185:[(2R,6E)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジルデン)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−2−イル]酢酸ベンジル(化合物185)
化合物S177を実施例181における原料である化合物S23の代わりに用い、さらに化合物S168の代わりに化合物S170を用いて実施例181と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.09(2H, d, J = 8.7Hz), 7.67(1H, s), 7.45(2H, d, J = 8.7Hz), 7.40-7.32(3H, m), 7.32-7.23(2H, m), 7.12-7.04(1H, m), 6.91-6.82(2H, m), 6.22-6.17(1H, br), 5.56(1H, t, J = 7.0Hz), 5.01(1H, d, J = 14.2Hz), 4.93(1H, d, J = 14.2Hz), 4.21(1H, d, J = 14.5Hz), 4.04(1H, dd, J = 13.6, 6.0Hz), 3.79(3H, s), 2.97(1H, dd, J = 15.8, 7.2Hz), 2.68(1H, dd, J = 15.8, 7.0Hz)
MS:(M+H)+
実施例186:(3R,6E)−4−[(4−クロロ−3−ニトロフェニル)スルホニル]−3−エチル−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジルデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物186)
実施例185における原料である化合物S170の代わりに化合物S172を用いて実施例185と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.65(1H, d, J = 2.1Hz), 8.27(1H, dd, J = 8.5, 2.1Hz), 7.77(1H, d, J = 8.5Hz), 7.76(1H, s), 7.15-7.09(1H, m), 6.97-7.85(2H, m), 6.58-6.50(1H, br), 4.87(1H, dd, J = 9.9, 6.4Hz), 4.21-4.07(2H, m), 3.80(3H, s), 2.13-2.00(1H, m), 1.87-1.71(1H, m), 0.89(3H, t, J = 6.6Hz)
MS:(M+H)+
実施例187:(6E)−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジルデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−(メトキシメチル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物187)
実施例181における原料である化合物S168の代わりに化合物S171を用いて実施例181と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ8.13(2H, d, J = 8.7Hz), 7.73(1H, s), 7.54(2H, d, J = 8.7Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.14(1H, d, J = 2.6Hz), 6.87(1H, d, J = 8.8Hz), 6.43-6.36(1H, br), 5.26-5.20(1H, m), 4.27(1H, dd, J = 14.2, 1.2Hz), 4.00(1H, dd, J = 14.2, 7.0Hz), 3.83(3H, s), 3.79(1H, dd, J = 10.1, 6.3Hz), 3.39(1H, dd, J = 10.1, 3.8Hz), 3.00(3H, s)
MS:499(M+H)+
実施例188:3−{(2R,6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−2−イル}プロパン酸(化合物188)
化合物181(105mgのテトラヒドロフラン(3ml)溶液)に10%プラチナカ−ボン(硫黄被毒化触媒)(100mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌した。次に触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をクロロホルム/ヘキサンで希釈、析出物をろ取し、標題化合物(43mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.90(1H, br), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.5Hz), 7.08(1H, d, J=2.5Hz), 6.78(1H, d, J=8.8Hz), 5.03(1H, dd, J=11.2, 6.2Hz), 3.77(3H, s), 3.67−3.57(1H, m), 3.25−3.12(2H, m), 2.98−2.88(2H, m), 2.59−2.50(2H, m), 2.30−2.12(1H, m), 2.10−2.00(1H, m)
MS:529(M+H)+
実施例189:(2R,6S)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−2−イル]酢酸(化合物189)
実施例188における原料である化合物181の代わりに化合物185を用いて実施例188と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.36(1H, br), 7.97(2H, d, J=8.7Hz), 7.82(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.7Hz), 7.25−6.95(3H, m), 5.33−5.30(1H, m), 3.87−3.75(1H, m), 3.76(3H, s), 3.22(1H, dd, J=17.1, 8.0Hz), 3.12−3.07(2H, m), 2.98(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz), 2.73(1H, dd, J=17.1, 5.3Hz), 2.60−2.50(1H, m)
MS:499(M+H)+
実施例190:(3R,6S)−4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−3−エチル−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物190)
実施例188における原料である化合物181の代わりに化合物186を用いて実施例188と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.42(1H, d, J=2.1Hz), 7.37(1H, d, J=8.4Hz), 7.28(1H, dd, J=8.4, 2.1Hz), 6.95−6.90(1H, m), 6.84(1H, dd, J=8.7, 3.1Hz), 6.79(1H, dd, J=9.0, 4.4Hz), 5.92(1H, br), 4.98(1H, t, J=7.6Hz), 4.35(2H, br), 3.80(3H, s), 3.48(1H, ddd, J=15.7, 10.9, 4.8Hz), 3.25(1H, dd, J=13.5, 4.7Hz), 3.22−3.14(1H, m), 3.12−3.02(1H, m), 2.88(1H, dd, J=13.5, 8.6Hz), 2.01−1.90(2H, m), 1.01(3H, t, J=7.4Hz)
MS:484(M+H)+
実施例191:rel−(3R,6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3−(メトキシメチル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物191)
実施例188における原料である化合物181の代わりに化合物187を用いて実施例188と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ8.08(2H, d, J=8.7Hz), 7.54(2H, d, J=8.7Hz), 7.19(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.09(1H, d, J=2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 6.03(1H, br), 5.12(1H, t, J=3.7Hz), 4.02(1H, dd, J=9.7, 3.7Hz), 3.83(3H, s), 3.80−3.75(1H, m), 3.72−3.68(1H, m), 3.38−3.28(1H, m), 3.22−3.17(1H, m), 3.10(3H, s), 3.02−2.92(2H, m)
MS:501(M+H)+
実施例192:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物192)
化合物29(40mg)の酢酸(2ml)溶液に5%パラジウムカ−ボン(60mg)を加え、水素雰囲気下室温で22時間攪拌した。次に触媒をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣を分取薄層クロマトグラフィ−(ジエチルエ−テル)で精製し、標題化合物(9.1mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.97(2H, d, J=8.8Hz), 7.51(2H, d, J=8.8Hz), 7.22(1H, d, J=7.7Hz), 7.03(1H, d, J=7.2Hz), 6.90−6.84(2H, m), 5.67(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.6Hz), 4.40(1H, d, J=17.6Hz), 3.81(3H, s), 3.54−3.42(1H, m), 3.25−3.08(3H, m), 2.56(1H, dd, J=14.0, 9.1Hz)
MS:423(M+H)+
実施例193:(6E)−6−(2−ヒドロキシ−5−メチルベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物193)
参考例117における原料である化合物S6の代わりに化合物S11を用いて参考例117,参考例122、実施例1と同様の操作を行って合成した(6E)−6−[2−(メトキシメトキシ)−5−メチルベンジリデン]−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(95mg)の塩化メチレン(0.48ml)溶液にトリフルオロ酢酸(0.48ml)を加え、室温で45分間攪拌した。次に反応溶液を濃縮、残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(87mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ8.01(2H, d, J=8.7Hz), 7.71(1H, s), 7.5(2H, d, J=8.7Hz), 7.06(1H, d, J=8.2Hz), 6.86(1H, s), 6.75(1H, d, J=8.2Hz), 6.01(1H, br), 4.72(2H, s), 4.21(2H, d, J=4.7Hz), 2.26(3H, s)
MS:421(M+H)+
実施例194:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(4−ヒドロキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物194)
参考例124における原料である化合物S120の代わりに化合物S121を用いて参考例124、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行って合成した4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−[4−(メトキシメトキシ)ベンジル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンを、実施例193における原料化合物である(6E)−6−[2−(メトキシメトキシ)−5−メチルベンジリデン]−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに用いて実施例193と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.21(1H, s), 7.93(2H, d, J=8.6Hz), 7.85(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 6.98(2H, d, J=8.2Hz), 6.64(2H, d, J=8.2Hz), 4.87(1H, d, J=17.5Hz), 4.52(1H, d, J=17.5Hz), 3.65−3.56(1H, m), 3.07−2.98(2H, m), 2.84(1H, dd, J=14.2, 4.5Hz), 2.37−2.27(1H, m)
MS:409(M+H)+
実施例195:(6E)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−ヒドロキシ−2−メトキシベンジリデン)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物195)
参考例117における原料である化合物S6の代わりに化合物S22を用いて参考例117,参考例122、実施例1と同様の操作を行って合成した(6E)−6−[2−メトキシ−5−(メトキシメトキシ)ベンジリデン]−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンを、実施例193における原料化合物である(6E)−6−[2−(メトキシメトキシ)−5−メチルベンジリデン]−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンの代わりに用いて実施例193と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ8.04(2H, d, J=8.6Hz), 7.79(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.08(1H, br), 6.89(1H, dd, J=8.9, 2.9Hz), 6.80(1H, d, J=8.9Hz), 6.73(1H, d, J=2.9Hz), 4.61(2H, s), 4.23(2H, d, J=4.3Hz), 3.76(3H, s)
MS:437(M+H)+
実施例196:(〔2−クロロ−5−{[(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}安息香酸(化合物196)
参考例117における原料化合物である4−クロロベンゼンスルホンアミドの代わりに化合物S56を用いて参考例117,参考例122、実施例1、実施例251と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ14.00(1H, s), 8.28(1H, d, J=4.3Hz), 8.06(1H, t, J=4.9Hz), 8.03(1H, dd, J=8.5, 2.4Hz), 7.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.54(1H, s), 7.45(1H, dd, J=8.9, 2.5Hz), 7.26(1H, d, J=2.5Hz), 7.10(1H, d, J=8.9Hz), 4.71(2H, s), 4.16(2H, d, J=4.3Hz), 3.79(3H, s)
MS:499(M+H)+
実施例197:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}安息香酸(化合物197)
参考例117における原料化合物4−クロロベンゼンスルホンアミドの代わりに化合物S56を用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29、実施例251と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.99(1H, brs), 8.28(1H, d, J=2.3Hz), 8.04(1H, dd, J=8.5, 2.3Hz), 7.88−7.83(1H, m), 7.85(1H, d, J=8.5Hz), 7.28−7.21(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.5Hz), 4.88(1H, d, J=17.5Hz), 4.53(1H, d, J=17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.72−3.61(1H, m), 3.03−2.99(2H, m), 2.84(1H, dd, J=14.3, 4.8Hz), 2.57−2.50(1H, m)
MS:501(M+H)+
参考例173:2−ベンジル−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロパン酸(化合物S173)
参考例2における原料化合物である化合物S1の代わりにベンズアルデヒドを用いて、参考例2から参考例4と同様の操作を順次行うことで得られた(2E)−2−(アジドメチル)−3−フェニル−2−プロペン酸メチル(10g)にエタノール(200ml)、酢酸(2.6ml)、10%パラジウム炭素(0.48g)を加え、水素雰囲気下室温で3時間攪拌した。反応液をろ過し、濃縮したろ液を2N塩酸で希釈し、酢酸エチルで洗浄した。水相を4N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、0℃にてテトラヒドロフラン(50ml)、クロロギ酸ベンジル(1.2ml)を加え、0℃で2時間反応した。反応液中の有機溶媒を留去し、得られた水混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン−酢酸エチル=7:1)で精製し、2−ベンジル−3−[(ベンジルオキシカルボニル)アミノ]プロパン酸メチル(7.9g、ベンジルアルコールを含む)を得た。これにエタノール(60ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(15ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応液中の有機溶媒を留去し、水(20ml)を加えて酢酸エチルで洗浄した後、得られた水相を10%硫酸水素カリウム水溶液で酸性にし、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、標題化合物を得た。
実施例198:3−[(6−ベンジル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]安息香酸(化合物198)
参考例117における原料化合物である化合物S6の代わりに化合物S173を、また4−クロロベンゼンスルホンアミドの代わりに3−(tert−ブトキシカルボニル)ベンゼンスルホンアミドを用いて、参考例117と同様の操作を行い3−{[(2−ベンジル−3−ベンジルオキシカルボニルアミノ)プロパノイル]アミノスルホニル}安息香酸tert−ブチル(1.95g)を得た。これにエタノール(20ml)、20%水酸化パラジウム炭素(0.22g)を加え、水素雰囲気下室温で17時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた4−{[(3−アミノ−2−ベンジルプロパノイル)アミノ]スルホニル}安息香酸tert−ブチルを、参考例124における原料である化合物S120の代わりに用いて、参考例124、実施例1、実施例251と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.72−13.42(1H, br), 8.42(1H, s), 8.27(1H, d, J=7.8Hz), 8.15(1H, d, J=7.8Hz), 7.86(1H, br), 7.79(1H, t, J=7.8Hz), 7.29−7.12(5H, m), 4.92(1H, d, J=17.4Hz), 4.55(1H, d, J=17.4Hz), 3.79−3.69(1H, m), 3.08−2.91(3H, m), 2.50−2.41(1H, m)
MS:403(M+H)+
実施例199:2−アミノ−4−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}安息香酸(化合物199)
実施例178における原料である化合物S164の代わりに化合物50を用いて実施例178と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.88−7.85(1H, m), 7.86(1H, d, 8.4Hz), 7.41(1H, d, 1.9Hz), 7.29−7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.6Hz), 6.88(1H, dd, 8.4, 1.9Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.72−3.64(1H, m), 3.04−2.99(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.5, 4.9Hz), 2.56−2.50(1H, m)
MS:482(M+H)+
実施例200:4−[(3−アミノ−4−メチルフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物200)
実施例178における原料である化合物S164の代わりに化合物52を用いて実施例178と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.81(1H, br), 7.29(1H, s), 7.26−7.23(2H, m), 7.19(1H, d, 8.0Hz), 7.03(1H, d, 8.0Hz), 6.97(1H, d, 9.5Hz), 4.83(1H, d, 17.4Hz), 4.48(1H, d, 17.4Hz), 3.75(3H, s), 3.69−3.60(1H, m), 3.00−2.96(2H, m), 2.83(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.56−2.49(1H, m), 2.15(3H, s)
MS:452(M+H)+
実施例201:4−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−2−ヒドロキシ安息香酸(化合物201)
参考例117における原料化合物4−クロロベンゼンスルホンアミドの代わりに4−アミノスルホニル−2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチルを用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29、実施例178と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.96(1H, d, 8.2Hz), 7.87(1H, br), 7.41−7.37(2H, m), 7.28−7.21(2H, m), 6.97(1H, d, 8.5Hz), 4.91(1H, d, 17.5Hz), 4.52(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.72−3.63(1H, m), 3.04−2.99(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.9Hz), 2.56−2.48(1H, m), 2.30(3H, s), 2.11(9H, s)
MS:483(M+H)+
実施例202:4−[(4−アミノ−5−クロロ−2−チエニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物202)
参考例117における原料化合物4−クロロベンゼンスルホンアミドの代わりに化合物S64を用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29、実施例178と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.37(1H, s), 7.20(1H, dd, J=8.8, 2.6Hz), 7.07(1H, d, J=2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 5.74(1H, br), 4.89(1H, d, J=17.8Hz), 4.34(1H, d, J=17.8Hz), 3.82(2H, s), 3.81(3H, s), 3.51−3.41(1H, m), 3.33−3.24(2H, m), 3.19(1H, dd, J=14.1, 4.7Hz), 2.59(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz)
MS:478(M+H)+
実施例203:4−{[4−(2−アミノエチル)フェニル]スルホニル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物203)
実施例178における原料である化合物S164の代わりに化合物62を用いて実施例178と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.95(3H, br), 7.88(2H, d, 8.3Hz), 7.84(1H, br), 7.54(2H, d, 8.3Hz), 7.27−7.22(2H, m), 6.97(1H, d, 8.6Hz), 4.87(1H, d, 17.5Hz), 4.55(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.72−3.64(1H, m), 3.13−3.06(2H, m), 3.01−2.96(4H, m), 2.82(1H, d, 14.3, 4.8Hz), 2.57−2.49(1H, m)
MS:466(M+H)+
実施例204:(6E)−6−(2−アミノ−5−クロロベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物204)
化合物5(77mg)の1,4−ジオキサン(1.5ml)溶液に室温で酢酸(0.77ml),還元鉄(46mg)を加え、100℃で3時間攪拌した。反応溶液に酢酸エチル,蒸留水を加え、分液した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した後、得られた精製物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(41mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.59(1H, s), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 7.13(1H, dd, J=8.7, 2.2Hz), 6.90(1H, d, J=2.2Hz), 6.65(1H, d, J=8.7Hz), 5.89(1H, br), 4.74(2H, s), 4.24(2H, d, J=5.0Hz), 3.77(2H, brs)
MS:440(M+H)+
実施例205:4−[(4−アミノフェニル)スルホニル] −6−(3−クロロベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物205)
化合物173(14mg)のメタノ−ル(1.4ml)溶液に酸化白金(4.2mg)を加え、水素雰囲気下室温で1時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出物をろ取し、標題化合物(9.4mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.76(1H, br), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.35(1H, s), 7.31-7.17(3H, m), 6.59(2H, d, J = 8.7Hz), 6.25(2H, brs), 4.82(1H, d, J = 17.5Hz), 4.49(1H, d, J = 17.5Hz), 3.79-3.69(1H, m), 3.01-2.83(3H, m), 2.57-2.42(1H, m)
MS:408(M+H)+
実施例206:[4−クロロ−2−((E)−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イリデン}メチル)フェノキシ]酢酸tert−ブチル(化合物206)
化合物S21と4−クロロベンゼンスルホンアミドから参考例117,参考例122、実施例1、実施例193と同様の操作で合成した(6E)−6−(5−クロロ−2−ヒドロキシベンジリデン)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(364mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(7.3ml)溶液に炭酸水素ナトリウム(89mg),ヨウ化ナトリウム(12mg),ブロモ酢酸tert−ブチル(0.19ml)を加え、室温で17時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、得られた溶液を飽和塩化アンモニウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1)で精製した後、得られた精製物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(247mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.03(2H, d, J = 8.7Hz), 7.60(1H, s), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.29-7.26(1H, m), 7.09(1H, d, J = 2.4Hz), 6.70(1H, d, J = 8.9Hz), 6.18-6.12(1H, br), 4.76(2H, s), 4.50(2H, s), 4.18(2H, dd, J = 4.8, 0.9Hz), 1.59(5H, s), 1.48(4H, s)
MS:499(M―tBu)+
実施例207:{6−ベンジル−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}酢酸tert−ブチル(化合物207)
化合物177(50mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.5ml)溶液に氷冷下でブロモ酢酸tert−ブチル(0.04ml)と水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)(12mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液と蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1)で精製した後、精製物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(10mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.97(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=8.6Hz), 7.33−7.20(3H, m), 7.13(2H, d, J=7.1Hz), 4.99(1H, d, J=17.6Hz), 4.55(1H, d, J=17.6Hz), 3.86(1H, d, J=17.1Hz), 3.80(1H, d, J=17.1Hz), 3.53−3.43(1H, m), 3.31(1H, t, J=11.9Hz), 3.27−3.16(2H, m), 2.58(1H, dd, J=14.4, 8.3Hz), 1.39(9H, s)
MS:529(M+Na)+
実施例208:2−クロロ−5−{[(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}安息香酸メチル(化合物208)
化合物196(40.6mg)の酢酸エチル/メタノ−ル=3/1(3ml)溶液にトリメチルシリルジアゾメタン(10%ヘキサン溶液)(0.5ml)を加え、室温で10分間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を塩化メチレン/ヘキサンで再結晶し、標題化合物(15.4mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ8.53(1H, d, J=2.4Hz), 8.10(1H, dd, J=8.6, 2.4Hz), 7.68(1H, s), 7.63(1H, d, J=8.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.9, 2.4Hz), 7.05(1H, d, J=2.4Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 5.97(1H, br), 4.70(2H, s), 4.215(1H, d, J=4.6Hz), 4.212(1H, d, J=4.5Hz), 3.97(3H, s), 3.81(3H, s)
MS:513(M+H)+
実施例209:rel−(1R,6S)−3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸メチル(化合物209)
参考例142Aにおける原料である化合物S83の代わりに化合物S87を用いて、参考例142A、実施例91、実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.49(1H, d, J=7.5Hz), 7.96(1H, s), 7.92(1H, d, J=7.7Hz), 7.49(1H, d, J=7.7Hz), 7.40(1H, t, J=7.7Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.75(1H, br), 5.35(1H, d, J=17.6Hz), 4.82(1H, q, J=7.5Hz), 4.10(1H, d, J=17.6Hz), 3.91(3H, s), 3.82(3H, s), 3.72−3.61(1H, m), 3.31−3.27(2H, m), 3.18(1H, dd, J=13.9, 5.1Hz), 2.60(1H, dd, J=13.9, 8.3Hz), 1.94−1.79(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
MS:502(M+H)+
実施例210:3−[(6−ベンジル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(化合物210)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物198を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.43(1H, s), 8.29(1H, d, J=8Hz), 8.18(1H, d, J=8.0Hz), 7.85(1H, br), 7.82(1H, t, J=8.0Hz), 7.30−7.14(5H, m), 4.92(1H, d, J=17.5Hz), 4.56(1H, d, J=17.5Hz), 3.92(3H, s), 3.78−3.67(1H, m), 3.08−2.91(3H, m), 2.44(1H, dd, J=14.2, 9.0Hz)
MS:417(M+H)+
実施例211:4−[(6−ベンジル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]安息香酸メチル(化合物211)
実施例198における原料化合物である3−(tert−ブトキシカルボニル)ベンゼンスルホンアミドの代わりに4−(tert−ブトキシカルボニル)ベンゼンスルホンアミドを用いて実施例198と同様の操作を行って合成した4−[(6−ベンジル−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル)スルホニル]安息香酸を、実施例208における原料である化合物196の代わりに用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.17(2H, d, J=8.3Hz), 8.06(2H, d, J=8.3Hz), 7.86(1H, br), 7.29−7.17(5H, m), 4.93(1H, d, J=17.5Hz), 4.55(1H, d, J=17.5Hz), 3.91(3H, s), 3.79−3.68(1H, m), 3.08−2.90(3H, m), 2.54−2.39(1H, m)
MS:417(M+H)+
実施例212:2−アミノ−4−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}安息香酸メチル(化合物212)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物199を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.87(1H, d, 8.6Hz), 7.85(1H, m), 7.45(1H, d, 1.4Hz), 7.26−7.23(2H, m), 7.08(2H, s), 6.97(1H, d, 9.3Hz), 6.86(1H, dd, 8.6, 1.4Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.83(3H, s), 3.75(3H, s), 3.72−3.63(1H, m), 3.01−2.98(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.7Hz), 2.55−2.49(1H, m)
MS:496(M+H)+
実施例213:4−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−2−ヒドロキシ安息香酸メチル(化合物213)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物201を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.88(1H, brs), 7.90(1H, d, 8.4Hz), 7.86(1H, br), 7.49(1H, d, 1.7Hz), 7.39(1H, dd, 8.4, 1.7Hz), 7.27−7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 8.4Hz), 4.90(1H, d, 17.5Hz), 4.51(1H, d, 17.5Hz), 3.88(3H, s), 3.75(3H, s), 3.74−3.64(1H, m), 3.03−2.99(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.2, 4.8Hz), 2.57−2.49(1H, m)
MS:497(M+H)+
実施例214:[(2R,6S)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−フルオロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−2−イル]酢酸メチル(化合物214)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物189を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ8.04(2H, d, J=8.7Hz), 7.52(2H, d, J=8.7Hz), 6.93(1H, dt, J=8.7, 3.0Hz), 6.87(1H, dd, J=8.7, 3.0Hz), 6.80(1H, dd, J=8.7, 4Hz), 5.79(1H, br), 5.20(1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 3.81(3H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.60(3H, s), 3.47−3.21(4H, m), 2.87(1H, dd, J=17.2, 4.9Hz), 2.66(1H, dd, J=14.0, 9.2Hz)
MS:513(M+H)+
融点:73−76℃
実施例215:3−{(2R,6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−2−イル}プロパン酸メチル(化合物215)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物188を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.99(2H, d, J=8.6Hz), 7.51(2H, d, J=8.6Hz), 7.19(1H, dd, J=8.7, 2.4Hz), 7.08(1H, d, J=2.4Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.97(1H, br), 5.14(1H, t, J=7.8Hz), 3.81(3H, s), 3.69(3H, s), 3.48(1H, ddd, J=15.4, 11.3, 4.4Hz), 3.32−3.19(2H, m), 3.11(1H, dt, J=15.4, 5.4Hz), 2.82(1H, dd, J=13.5, 8.6Hz), 2.59−2.42(2H, m), 2.39−2.28(1H, m), 2.24−2.15(1H, m)
MS:543(M+H)+
実施例216:4−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル(化合物216)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物168を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ11.46(1H, s), 8.02(2H, d, J=8.7Hz), 7.62(2H, d, J=8.7Hz), 7.23(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.17(1H, d, J=2.5Hz), 6.83(1H, d, J=8.7Hz), 5.76(1H, br), 5.46(1H, d, J=17.5Hz), 4.22(1H, d, J=17.5Hz), 3.91(3H, s), 3.85(3H, s), 3.84−3.76(1H, m), 3.42−3.37(2H, m), 3.23(1H, dd, J=13.9, 5.4Hz), 2.66(1H, dd, J=13.9, 7.9Hz)
MS:460(M+H)+
実施例217:3−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)安息香酸メチル(化合物217)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物169を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ11.34(1H, s), 8.12(1H, s), 7.84(1H, d, J=8.0Hz), 7.80(1H, d, J=8.0Hz), 7.41(1H, t, J=8.0Hz), 7.23(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17(1H, d, J=2.6Hz), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 5.91(1H, br), 5.46(1H, d, J=17.5Hz), 4.22(1H, d, J=17.5Hz), 3.92(3H, s), 3.85(3H, s), 3.84−3.36(1H, m), 3.42−3.36(2H, m), 3.23(1H, dd, J=14.0, 5.5Hz), 2.66(1H, dd, J=14.0, 8.0Hz)
MS:460(M+H)+
実施例218:rel−(1R,6R)−3−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸メチル(化合物218)
参考例142Aにおける原料である化合物S83の代わりに化合物S87を用いて参考例142A、実施例91、実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.50(1H, d, J=7.4Hz), 7.95(1H, s), 7.91(1H, d, J=7.6Hz), 7.47(1H, d, J=7.6Hz), 7.39(1H, t, J=7.6Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.11(1H, d, J=2.6Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.70(1H, br), 5.32(1H, d, J=17.3Hz), 4.80(1H, q, J=7.4Hz), 4.06(1H, d, J=17.3Hz), 3.90(3H, s), 3.82(3H, s), 3.72−3.62(1H, m), 3.34−3.29(2H, m), 3.19(1H, dd, J=13.9, 5.0Hz), 2.60(1H, dd, J=13.9, 8.6Hz), 1.95−1.80(2H, m), 0.92(3H, t, J=7.3Hz)
MS:502(M+H)+
実施例219:rel−(1R,6R)−4−[1−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸メチル(化合物219)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物113を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.52(1H, d, J=7.3Hz), 7.99(2H, d, J=8.2Hz), 7.33(2H, d, J=8.2Hz), 7.20(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.12(1H, d, J=2.5Hz), 6.79(1H, d, J=8.7Hz), 5.75(1H, br), 5.33(1H, d, J=17.5Hz), 4.82(1H, q, J=7.3Hz), 4.06(1H, d, J=17.5Hz), 3.89(3H, s), 3.81(3H, s), 3.72−3.61(1H, m), 3.35−3.30(2H, m), 3.18(1H, dd, J=13.9, 5.1Hz), 2.61(1H, dd, J=13.9, 8.4Hz), 1.92−1.78(2H, m), 0.91(3H, t, J=7.4Hz)
MS:502(M+H)+
実施例220:{[2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}酢酸tert−ブチル(化合物220)
化合物119(50mg)の塩化メチレン(3ml)溶液にグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩(41mg)、トリエチルアミン(0.29ml)、n−プロピルホスホン酸無水物(25%酢酸エチル溶液)(0.37ml)を加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えた。得られた溶液を蒸留水,飽和硫酸水素カリウム水溶液,飽和食塩水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。析出物をジエチルエ−テル/ヘキサンで洗浄し、ろ取し、標題化合物(41.6mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ9.44(0.5H, d, 7.2Hz), 9.40(0.5H, d, 7.0Hz), 7.23−7.20(1H, m), 7.14(0.5H, d, 2.6Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.7Hz), 6.46(1H, brd, 4.3Hz), 5.76(1H, brd, 4.3Hz), 5.36(0.5H, d, 17.6Hz), 5.34(0.5H, d, 17.6Hz), 4.36−4.27(1H, m), 4.14(1H, d, 17.6Hz), 3.98−3.92(2H, m), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.76−3.65(1H, m), 3.37−3.29(2H, m), 3.25−3.17(1H, m), 2.67−2.57(1H, m), 2.03−1.91(1H, m), 1.85−1.75(1H, m), 1.47(9H, s), 1.05−0.98(3H, m)
MS:469(M+H)+
実施例221:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−{[4−クロロ−3−(4−モルホリニルカルボニル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物221)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにモルホリンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.00−7.94(2H, m), 7.87−7.84(2H, m), 7.26−7.19(2H, m), 6.97(1H, d, 8.9Hz), 4.91−4.82(1H, m), 4.57−4.52(1H, m), 3.80−3.43(7H, m), 3.75(3H, s) 3.18−3.07(2H, m), 3.04−2.98(2H, m), 2.89−2.80(1H, m), 2.59−2.50(1H, m)
MS:570(M+H)+
実施例222:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−{[4−クロロ−3−(1−ピロリジニルカルボニル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物222)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにピロリジンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.00−7.91(2H, m), 7.89−7.80(2H, m), 7.27−7.19(2H, m), 6.97(1H, d, 8.5Hz), 4.87(1H, d, 17.4Hz), 4.54(1H, d, 17.4Hz), 3.75(3H, s) 3.70−3.62(1H, m), 3.52−3.47(2H, m), 3.10−2.97(4H, m), 2.87−2.78(1H, m), 2.62−2.50(1H, m), 1.94−1.79(4H, m)
MS:554(M+H)+
実施例223:4−(2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}ベンゾイル)−1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(化合物223)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにN−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.80−7.97(1H, m), 7.98(1H, d, 8.5Hz), 7.87−7.84(1H, m), 7.85(1H, d, 8.5Hz), 7.26−7.20(2H, m), 6.97(1H, d, 9.0Hz), 4.87(0.5H, d, 17.2Hz), 4.85(0.5H, d, 17.2Hz), 4.53(1H, d, 17.2Hz), 3.75(3H, s) 3.73−3.55(3H, m), 3.50−3.39(2H, m), 3.38−3.22(2H, m), 3.15−3.05(2H, m), 3.04−2.95(2H, m), 2.89−2.79(1H, m), 2.60−2.50(1H, m)
MS:613(M+H)+
実施例224:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)ベンズアミド(化合物224)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに2−ヒドロキシエチルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.64(1H, t, 5.5Hz), 7.98−7.92(2H, m), 7.85(1H, br), 7.79(1H, d, 8.3Hz), 7.29−7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.87(1H, d, 17.5Hz), 4.77(1H, t, 5.5Hz), 4.54(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s) 3.70−3.63(1H, m), 3.56−3.50(2H, m), 3.43−3.30(2H, m), 3.08−2.95(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.3, 4.5Hz), 2.59−2.49(1H, m)
MS:544(M+H)+
実施例225:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−(3−ピリジルメチル)ベンズアミド(化合物225)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに3−ピコリルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.26(1H, t, 5.9Hz), 8.61(1H, s), 8.51(1H, d, 4.5Hz), 8.01−7.98(2H, m), 7.87−7.81(3H, m), 7.44(1H, dd, 7.8, 4.9Hz), 7.29−7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.7Hz), 4.58−4.52(3H, m), 3.75(3H, s) ,3.72−3.63(1H, m), 3.13−2.95(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.4, 4.6Hz), 2.57−2.49(1H, m)
MS:591(M+H)+
実施例226:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−メチル−N−フェニルベンズアミド(化合物226)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにN−メチルアニリンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.95(1H, brs), 7.86(1H, brs), 7.73(1H, brd, 8.2Hz), 7.57(1H, brd, 8.2Hz), 7.32−7.20(6H, m), 7.15(1H, brs), 7.00(1H, brd, 9.1Hz), 4.80(1H, d, 17.3Hz), 4.50(1H, d, 17.3Hz), 3.77(3H, s), 3.72−3.62(1H, m), 3.40(3H, s), 3.07−2.94(2H, m), 2.89−2.81(1H, m), 2.70−2.50(1H, m)
MS:591(M+H)+
実施例227:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−(2−メトキシエチル)ベンズアミド(化合物227)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにN−メトキシエチルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.74(1H, t, 5.4Hz), 7.96(1H, dd, 8.4, 2.3Hz), 7.88(1H, d, 2.3Hz), 7.85(1H, br), 7.80(1H, d, 8.4Hz), 7.28−7.22(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.87(1H, d, 17.5Hz), 4.54(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.71−3.61(1H, m), 3.50−3.35(4H, m), 3.28(3H, s), 3.09−2.94(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 5.4Hz), 2.60−2.50(1H, m)
MS:558(M+H)+
実施例228:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチルベンズアミド(化合物228)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにN−メチル−2−ヒドロキシエチルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.99−7.90(2H, m), 7.89−7.80(2H, m), 7.28−7.20(2H, m), 6.97(1H, dd, 8.5, 2.2Hz), 4.93−4.72(2H, m), 4.54(0.5H, d, 17.5Hz), 4.52(0.5H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.74−3.60(2H, m), 3.59−3.45(1H, m), 3.43−3.28(2H, m), 3.15−2.92(2H, m), 3.04(1.5H, s), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.5Hz), 2.79(1.5H, s), 2.61−2.46(1H, m)
MS:558(M+H)+
実施例229:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−シクロプロピルベンズアミド(化合物229)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにシクロプロピルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.69(1H, d, 4.2Hz), 7.96(1H, dd, 8.6, 2.3Hz), 7.89(1H, d, 2.3Hz), 7.86(1H, br), 7.79(1H, d, 8.6Hz), 7.29−7.25(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.87(1H, d, 17.6Hz), 4.55(1H, d, 17.6Hz), 3.75(3H, s), 3.72−3.62(1H, m), 3.09−2.96(2H, m), 2.90−2.81(2H, m), 2.60−2.50(1H, m), 0.75−0.70(1H, m), 0.59−0.54(1H, m)
MS:540(M+H)+
実施例230:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−フェニルベンズアミド(化合物230)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにアニリンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.68(1H, s), 8.10(1H, d, 2.3Hz), 8.04(1H, dd, 8.5, 2.3Hz), 7.91−7.87(1H, m), 7.88(1H, d, 8.5Hz), 7.70(2H, d, 7.7Hz), 7.37(2H, t, 7.7Hz), 7.29−7.21(2H, m), 7.14(1H, t, 7.7Hz), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.57(1H, d, 17.5Hz), 3.75(3H, s), 3.73−3.62(1H, m), 3.09−2.95(2H, m), 2.86(1H, dd, 14.5, 4.8Hz), 2.60−2.50(1H, m)
MS:576(M+H)+
実施例231:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−シクロヘキシルベンズアミド(化合物231)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにシクロヘキシルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ8.53(1H, d, 7.8Hz), 7.95(1H, dd, 8.5, 2.2Hz), 7.89−7.81(2H, m), 7.79(1H, d, 8.5Hz), 7.29−7.22(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.4Hz), 4.54(1H, d, 17.4Hz), 3.80−3.65(2H, m), 3.75(3H, s), 3.08−2.95(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.60−2.50(1H, m), 1.90−1.80(2H, m), 1.79−1.69(2H, m), 1.60−1.55(2H, m), 1.38−1.10(1H, m)
MS:582(M+H)+
実施例232:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−(2−ピリジル)ベンズアミド(化合物232)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに2−アミノピリジンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ11.24(1H, s), 8.40−8.36(0.6H, m), 8.25−8.15(0.6H, m), 8.10(1H, s), 7.90−7.84(3H, m), 7.82−7.70(0.4H, m), 7.68−7.60(0.4H, m), 7.29−7.18(3H, m), 7.00−6.95(1H, m), 4.87(0.4H, d, 17.4Hz), 4.86(0.6H, d, 17.5Hz), 4.59−4.49(1H, m), 3.75(3H, s), 3.72−3.61(1H, m),3.10−2.95(2H, m), 2.90−2.80(1H, m), 2.60−2.50(1H, m)
MS:577(M+H)+
実施例233:2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−N−(2−ピリジルメチル)ベンズアミド(化合物233)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに2−ピコリルアミンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.28(1H, t, 5.9Hz), 8.53(1H, d, 4.6Hz), 8.02−7.98(2H, m), 7.89−7.79(3H, m), 7.44(1H, d, 7.8Hz), 7.30(1H, dd, 7.4, 4.6Hz), 7.28−7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.88(1H, d, 17.5Hz), 4.59−4.53(3H, m), 3.75(3H, s), 3.72−3.64(1H, m), 3.09−2.94(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.2, 4.6Hz), 2.59−2.49(1H, m)
MS:591(M+H)+
実施例234:N−(ベンジルオキソ)−2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}ベンズアミド(化合物234)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物197を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにO−ベンジルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ11.82(1H, s), 8.00(1H, d, 8.4, 2.0Hz), 7.92(1H, d, 2.0Hz), 7.87(1H, br), 7.82(1H, d, 8.4Hz), 7.47(2H, d6.9Hz), 7.45−7.38(3H, m), 7.29−7.24(2H, m), 6.98(1H, d, 9.5Hz), 4.97(2H, s), 4.86(1H, d, 17.6Hz), 4.54(1H, d, 17.6Hz), 3.75(3H, s), 3.70−3.64(1H, m), 3.10−2.95(2H, m), 2.85(1H, dd, 14.2, 4.4Hz), 2.60−2.50(1H, m)
MS:606(M+H)+
実施例235:N−[(1R)−2−アニリノ−1−メチル−2−オキソエチル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物235)
実施例220における原料である化合物119の代わりに化合物100を、さらにグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにアニリンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.50(0.5H, d, 6.8Hz), 9.42(0.5H, d, 6.9Hz), 8.32(0.5H, s), 8.23(0.5H, s), 7.56−7.52(2H, m), 7.34−7.29(2H, m), 7.24−7.20(1H, m), 7.15−7.10(2H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.8Hz), 5.71(0.5H, br), 5.69(0.5H, br), 5.40(0.5H, d, 17.5Hz), 5.36(0.5H, d, 17.5Hz), 4.59−4.49(1H, m), 4.17(1H, d, 17.5Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.39−3.30(2H, m), 3.25−3.19(1H, m), 2.67−2.59(1H, m), 1.537(1.5H, d, 7.1Hz), 1.530(1.5H, d, 7.0Hz)
MS:473(M+H)+
実施例236:N−[(1R)−1−(アニリノカルボニル)プロピル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物236)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにアニリンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.51(0.5H, d, 7.3Hz), 9.43(0.5H, d, 6.9Hz), 8.20(0.5H, s), 8.15(0.5H, s), 7.53(2H, d, 8.0Hz), 7.34−7.29(2H, m), 7.21(1H, dd, 8.7, 2.6Hz), 7.15−7.00(2H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.85−5.78(1H, m), 5.36(0.5H, d, 17.4Hz), 5.33(0.5H, d, 17.4Hz), 4.41−4.33(1H, m), 4.16(0.5H, d, 17.4Hz), 4.15(0.5H, d, 17.4Hz), 3.84(1.5H, s), 3.83(1.5H, s), 3.77−3.65(1H, m), 3.37−3.30(2H, m), 3.25−3.16(1H, m), 2.65−2.55(1H, m), 2.10−1.99(1H, m), 1.91−1.79(1H, m), 1.10−1.00(3H, m)
MS:487(M+H)+
実施例237:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−{(1R)−1−[(メチルアミノ)カルボニル]プロピル}−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物237)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにメチルアミン30%エタノール溶液を用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.40(0.5H, d, 7.2Hz), 9.35(0.5H, d, 7.2Hz), 7.24−7.20(1H, m), 7.14(0.5H, d, 2.6Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.81(1H, d, 8.8Hz), 6.06(1H, br), 5.77(1H, br), 5.35(0.5H, d, 17.7Hz), 5.32(0.5H, d, 17.7Hz), 4.28−4.18(1H, m), 4.14(1H, d, 17.7Hz), 3.83(3H, s), 3.76−3.67(1H, m), 3.38−3.30(2H, m), 3.25−3.18(1H, m), 2.83(1.5H, s), 2.82(1.5H, s), 2.66−2.57(1H, m), 2.00−1.90(1H, m), 1.83−1.73(1H, m), 1.03−0.94(3H, m)
MS:425(M+H)+
実施例238:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−{(1R)−1−[(メチルアニリノ)カルボニル]プロピル}−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物238)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにN−メチルアニリンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.54(0.5H, d, 7.7Hz), 9.41(0.5H, d, 7.1Hz), 7.49−7.11(7H, m), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 6.80(0.5H, d, 8.7Hz), 5.72−5.66(1H, m), 5.36(0.5H, d, 17.4Hz), 5.32(0.5H, d, 17.4Hz), 4.58−4.49(0.5H, m), 4.48−4.00(0.5H, m), 4.10(1H, d, 17.4Hz), 3.84(1.5H, s), 3.82(1.5H, s), 3.74−3.62(1H, m), 3.42−3.13(3H, m), 3.30(1.5H, s), 3.29(1.5H, s), 2.72−2.53(1H, m), 2.05−1.81(1H, m), 1.77−1.60(1H, m), 0.85−0.74(3H, m)
MS:501(M+H)+
実施例239:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−{(1R)−1−[(1H−テトラゾ−ル−5−イルアミノ)カルボニル]プロピル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物239)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに5−アミノ−1H−テトラゾールを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ15.90(1H, brs), 12.10(1H, brs), 9.52−9.47(1H, m), 7.67(1H, br), 7.31(1H, s), 7.249(0.5H, d, 8.8Hz), 7.243(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.75(1H, d, 17.2Hz), 4.56−4.46(1H, m), 4.52(1H, d, 17.2Hz), 3.94−3.84(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18−2.90(3H, m), 2.68−2.58(1H, m), 1.89−1.63(2H, m), 0.90−0.75(3H, m)
MS:479(M+H)+
融点:141−142℃
実施例240:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−{(1R)−1−[(2−ピリジルアミノ)カルボニル]プロピル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物240)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに2−アミノピリジンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.59(0.5H, d, 6.7Hz), 9.54(0.5H, d, 6.6Hz), 8.49(1H, s), 8.29−8.26(1H, m), 8.23(1H, d, 8.6Hz), 7.71(0.5H, d, 7.1Hz), 7.69(0.5H, d, 7.1Hz), 7.24−7.19(1H, m), 7.15(0.5H, d, 2.5Hz), 7.12(0.5H, d, 2.6Hz), 7.07−7.03(1H, m), 6.82(0.5H, d, 8.7Hz), 6.81(0.5H, d, 8.7Hz), 5.84−5.77(1H, m), 5.40(0.5H, d, 17.1Hz), 5.39(0.5H, d, 17.1Hz), 4.49−4.40(1H, m), 4.16(1H, d, 17.1Hz), 3.85(1.5H, s), 3.84(1.5H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.40−3.29(2H, m), 3.28−3.19(1H, m), 2.70−2.58(1H, m), 2.11−2.00(1H, m), 1.97−1.81(1H, m), 1.10−1.02(3H, m)
MS:488(M+H)+
実施例241:N−{(1R)−1−[(tert−ブトキシアミノ)カルボニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物241)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにO−(tert−ブチル)ヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.34(0.5H, d, 7.4Hz), 9.28(0.5H, d, 7.4Hz), 8.42(1H, s), 7.19(1H, dd, 8.8, 2.5Hz), 7.12(0.5H, d, 2.5Hz), 7.09(0.5H, d, 2.5Hz), 6.794(0.5H, d, 8.8Hz), 6.790(0.5H, d, 8.8Hz), 5.69(1H, br), 5.31(0.5H, d, 17.6Hz), 5.28(0.5H, d, 17.6Hz), 4.15−4.01(1H, m), 4.12(1H, d, 17.6Hz), 3.82(1.5H, s), 3.81(1.5H, s), 3.74−3.62(1H, m), 3.55−3.25(2H, m), 3.23−3.12(1H, m), 2.63−2.53(1H, m), 2.02−1.91(1H, m), 1.83−1.72(1H, m), 1.25(9H, s), 1.01−0.95(3H, m)
MS:483(M+H)+
実施例242:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−{(1R)−1−[(3−ピリジルアミノ)カルボニル]プロピル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物242)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに3−アミノピリジンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.51(0.5H, d, 7.2Hz), 9.42(0.5H, d, 6.8Hz), 8.63−8.58(2H, m), 8.31(0.5H, s), 8.30(0.5H, s), 8.15−8.10(1H, m), 7.24−7.18(2H, m), 7.13(0.5H, d, 2.6Hz), 7.10(0.5H, d, 2.6Hz), 6.795(0.5H, d, 8.8Hz), 6.791(0.5H, d, 8.7Hz), 5.88(1H, br), 5.32(0.5H, d, 17.5Hz), 5.29(0.5H, d, 17.5Hz), 4.44−4.32(1H, m), 4.17(1H, d, 17.5Hz), 3.82(1.5H, s), 3.81(1.5H, s), 3.75−3.65(1H, m), 3.35−3.26(2H, m), 3.22−3.15(1H, m), 2.65−2.55(1H, m), 2.10−1.98(1H, m), 1.90−1.77(1H, m), 1.08−0.99(3H, m)
MS:488(M+H)+
実施例243:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−{(1R)−1−[(4−ピリジルアミノ)カルボニル]プロピル}−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物243)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに4−アミノピリジンを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.50(0.5H, d, 7.1Hz), 9.41(0.5H, d6.8Hz), 8.79(0.5H, s), 8.76(0.5H, s), 8.46(2H, d, 6.0Hz), 7.48(1H, d, 6.0Hz), 7.47(1H, d,
6.0Hz), 7.20(1H, dd, 8.7, 2.5Hz), 7.13(0.5H, d, 2.5Hz), 7.11(0.5H, d, 2.5Hz), 6.797(0.5H, d, 8.7Hz), 6.792(0.5H, d, 8.7Hz), 5.85(1H, brd, 8.4Hz), 5.32(0.5H, d, 17.4Hz), 5.29(0.5H, d, 17.4Hz), 4.39−4.30(1H, m), 4.17(1H, d, 17.4Hz), 3.82(1.5H, s), 3.81(1.5H, s), 3.80−3.65(1H, m), 3.35−3.30(2H, m), 3.22−3.12(1H, m), 2.66−2.56(1H, m), 2.09−1.98(1H, m), 1.89−1.79(1H, m), 1.08−1.00(3H, m)
MS:488(M+H)+
実施例244:N−((1R)−1−{[3−(アミノスルホニル)アニリノ]カルボニル}プロピル)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物244)
実施例220における原料化合物グリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに3−アミノベンゼンスルホンアミドを用いて実施例220と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.47(0.5H, s), 10.45(0.5H, s), 9.48(0.5H, d, 7.2Hz), 9.44(0.5H, d, 7.3Hz), 8.18(0.5H, s), 8.16(0.5H, s), 7.72−7.66(2H, m), 7.52−7.46(2H, m), 7.37−7.29(3H, m), 7.248(0.5H, d, 8.8Hz), 7.241(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz) ,4.77(1H, d, 17.1Hz), 4.11(1H, d, 17.1Hz) 4.46−4.38(1H, m), 3.93−3.82(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18−3.07(1H, m), 3.05−2.91(2H, m), 2.69−2.60(1H, m), 1.89−1.65(2H, m), 0.91−0.80(3H, m)
MS:566(M+H)+
実施例245:{[2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}酢酸(化合物245)
化合物220(33mg)と1N塩化水素/酢酸溶液(2ml)の混合溶液を室温で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣を酢酸エチルで希釈した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(18mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ9.42(0.5H, d, 7.4Hz), 9.39(0.5H, d, 6.9Hz), 7.25−7.05(3.5H, m), 6.80(1H, d, 8.9Hz), 6.36(0.5H, br), 5.28−5.16(1H, m), 4.41−3.90(5H, m), 3.83(3H, s), 3.78−3.68(1H, m), 3.38−3.30(2H, m), 3.22−3.14(1H, m), 3.67−3.55(1H, m), 2.00−1.90(1H, m), 1.85−1.74(1H, m), 1.05−0.99(3H, m)
MS:469(M+H)+
参考例174:3−アミノ−2−ベンジルプロパン酸エチル塩酸塩(化合物S174)
参考例39における原料化合物である化合物S1の代わりにベンズアルデヒドを用いて、参考例39と同様の操作を行って得られる(2E)−3−フェニル−2−シアノ−2−プロペン酸エチル(3g)にエタノール(100ml)、酸化白金(170mg)、1N塩酸/酢酸溶液(20ml)を加え水素雰囲気下で攪拌した。反応溶液中の不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した残渣をテトラヒドロフラン(100ml)で希釈し、tert−ブチルジカーボネート(3.4g)、トリエチルアミン(4.2ml)を加え、室温で30分間攪拌した。少量のN,N−ジメチルエチレンジアミンを加え5分間攪拌後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/1〜5/1)で精製して得られた2−ベンジル−3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]プロパン酸エチル(2.52g)に1M塩化水素/酢酸溶液(15ml)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、標題化合物の粗生成物(2.32g)を得た。
参考例175:3−[(アリルオキシカルボニル)(2−tert−ブトキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ベンジルプロパン酸(化合物S175)
化合物S174(2.32g)に塩化メチレン(15ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)、クロロギ酸アリル(0.92ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を分液し、水層をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。得られた残渣のうち1.5gに氷冷下ジメチルホルムアミド(15ml)、ブロモ酢酸tert−ブチル(1.1ml)、水素化ナトリウム(224mg)を順次加え、室温で2時間攪拌した。反応液に塩化アンモニウム水溶液を加え、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)で抽出した。合わせた抽出液を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)で精製した。こうして得られた3−[(アリルオキシカルボニル)(2−tert−ブトキシカルボニルメチル)アミノ]−2−ベンジルプロペン酸エチル(968mg)にエタノール(16ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(4ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸で酸性にした後分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し標題化合物(877mg)を得た。
実施例246:[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]酢酸(化合物246)
参考例117における原料化合物である化合物S6の代わりに化合物S175を用いて参考例117と同様の操作を行って合成した[(2−ベンジル−3−{[(4−クロロフェニル)スルホニル]アミノ}−3−オキソプルピル)(3−ブテノイル)アミノ]酢酸tert−ブチル(505mg)のテトラヒドロフラン(10ml)溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(104mg)、ジメドン(1g)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を濃縮し、メタノール−ジエチルエーテルに懸濁して析出物をろ取した。これに対し、参考例124、実施例1、実施例251と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.94(2H, d, J=8.8Hz), 7.59(2H, d, J=8.8Hz), 7.25−7.08(5H, m), 4.91(1H, d, J=17.5Hz), 4.84(1H, d, J=17.5Hz), 4.01(1H, d, J=17.5Hz), 3.94(1H, d, J=17.5Hz), 3.85−3.70(1H, m), 3.37−3.26(2H, m), 3.07(1H, dd, J=14.2, 5.6Hz), 2.56(1H, dd, J=14.2, 7.9Hz)
MS:451(M+H)+
参考例176:3−[(アリルオキシカルボニル)(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)アミノ]−2−ベンジルプロパン酸(化合物S176)
化合物S174(2.32g)にエタノール(25ml)、トリエチルアミン(1.4ml)、アクリル酸tert−ブチル(1.3ml)を加え、3時間還流した。冷却後濃縮し、塩化メチレン(15ml)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(15ml)、クロロギ酸アリル(0.92ml)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液を分液し、水層をクロロホルムで抽出した後、合わせた有機層を10%クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=5/1〜3/1)で精製した。こうして得られた3−[(アリルオキシカルボニル)(2−tert−ブトキシカルボニルエチル)アミノ]−2−ベンジルプロパン酸エチル(2.52g)のうち、1.94gにエタノール(40ml)、2N水酸化ナトリウム水溶液(10ml)を加え、室温で1.5時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、2N塩酸で酸性にした後分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し標題化合物の粗生成物(1.82g)を得た。
実施例247:3−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパン酸(化合物247)
参考例117における原料化合物である化合物S6の代わりに化合物S176を用いて参考例117、実施例246と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.51(2H, d, J=8.7Hz), 7.33−7.22(3H, m), 7.13(2H, d, J=6.8Hz), 4.89(1H, d, J=17.5Hz), 4.48(1H, d, J=17.5Hz), 3.57−3.30(5H, m), 3.19(1H, dd, J=14.3, 4.2Hz), 2.60(1H, dd, J=14.3, 7.8Hz), 2.50−2.44(2H, m)
MS:(M+H)+
実施例248:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−{[4−クロロ−3−(1−ピペラジニルカルボニル)フェニル]スルホニル}−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物248)
実施例245における原料である化合物220の代わりに化合物223を用いて、実施例245と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.16(2H, br), 8.14(1H, d, 2.2Hz), 7.99(1H, d, 8.6Hz), 7.89−7.85(2H, m), 7.27−7.19(2H, m), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.92−4.81(1H, m), 4.53(1H, d, 17.4Hz), 4.12−3.97(1H, m), 3.82−3.60(2H, m), 3.75(3H, s) 3.45−3.10(4H, m), 3.08−2.91(4H, m), 2.89−2.76(1H, m), 2.62−2.50(1H, m)
MS:569(M+H)+
実施例249:[4−クロロ−2−({1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イル}メチル)フェノキシ]酢酸(化合物249)
実施例29の原料化合物である化合物1の代わりに化合物206を用い、実施例29、実施例245と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.86−7.81(1H, br), 7.73(2H, d, J=8.6Hz), 7.24−7.18(2H, m), 6.94(1H, d, J=8.6Hz), 4.81(1H, d, J=17.5Hz), 4.73(2H, dd, J=22.8, 16.5Hz), 4.52(1H, d, J=17.5Hz), 3.98−3.90(1H, m), 3.10−2.85(3H, m)
MS:501(M+H)+
実施例250:4−[(3−アミノ−4−メトキシフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン塩酸塩(化合物250)
実施例245における原料である化合物220の代わりに化合物51を用いて実施例245と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ7.79(1H, br), 7.29−7.23(3H, m), 7.17(1H, d, 8.6Hz), 7.03−6.96(2H, m), 4.81(1H, d, 17.5Hz), 4.48(1H, d, 17.5Hz), 3.87(3H, s), 3.75(3H, s), 3.69−3.59(1H, m), 3.01−2.95(2H, m), 2.84(1H, dd, 14.2, 4.7Hz), 2.55−2.50(1H, m)
MS:468(M+H)+
実施例251:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−{(1R)−1−[(ヒドロキシアミノ)カルボニル]プロピル}−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物251)
化合物241(30mg)に塩化メチレン(1ml)、トリフルオロ酢酸(0.7ml)を加え、6日間反応した。反応液を濃縮し、ヘキサン−酢酸エチルを加え析出した結晶をろ取し、標題化合物(15mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.79−10.65(1H, br), 9.31(0.5H, d, 7.4Hz), 9.30(0.5H, d, 7.7Hz), 8.90(1H, br), 7.64(1H, br), 7.30(0.5H, s), 7.29(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.77(0.5H, d, 17.0Hz), 4.75(0.5H, d, 17.0Hz), 4.49(1H, d, 17.0Hz), 4.10−4.02(1H, m), 3.90−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.15−3.06(1H, m), 3.04−2.88(2H, m), 2.66−2.57(1H, m), 1.72−1.52(2H, m), 0.87−0.74(3H, m)
MS:427(M+H)+
実施例252:(2S)−2−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}プロパン酸(化合物252)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにL−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩を用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.79−12.19(1H, br), 9.40(0.5H, d, 7.5Hz), 9.35(0.5H, d, 7.7Hz), 8.45(0.5H, d, 8.0Hz), 8.43(0.5H, d, 8.0Hz), 7.64(1H, br), 7.307(0.5H, s), 7.301(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.78(0.5H, d, 17.0Hz), 4.76(0.5H, d, 17.0Hz), 4.48(1H, d, 17.0Hz), 4.35−4.28(1H, m), 4.25−4.15(1H, m), 3.89−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.15−3.08(1H, m), 3.03−2.91(2H, m), 2.65−2.58(1H, m), 1.72−1.57(2H, m), 1.23(3H, d, 7.3Hz), 0.82−0.75(3H, m)
MS:483(M+H)+
実施例253:(2R)−2−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}プロパン酸(化合物253)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにD−アラニンtert−ブチルエステル塩酸塩を用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.75−12.21(1H, br), 9.37(0.5H, d, 7.4Hz), 9.33(0.5H, d, 7.7Hz), 8.41(0.5H, d, 7.6Hz), 8.39(0.5H, d, 8.0Hz), 7.64(1H, br), 7.30(0.5H, s), 7.29(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.76(0.5H, d, 17.1Hz), 4.48(1H, d, 17.1Hz), 4.35−4.26(1H, m), 4.23−4.13(1H, m), 3.89−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.16−3.05(1H, m), 3.04−2.91(2H, m), 2.67−2.57(1H, m), 1.75−1.55(2H, m), 1.25(1.5H, d, 7.4Hz), 1.24(1.5H, d, 7.3Hz), 0.88−0.81(3H, m)
MS:483(M+H)+
実施例254:N−{(1R)−1−[(3−アミノアニリノ)カルボニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物254)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,3−フェニレンジアミンを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.83(0.5H, s), 9.81(0.5H, s), 9.45(0.5H, d, 7.4Hz), 9.41(0.5H, d, 7.4Hz), 7.65(1H, d, 2.9Hz), 7.316(0.5H, s), 7.311(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 6.91−6.87(2H, m), 6.64(1H, d, 7.8Hz), 6.23(1H, d, 7.8Hz), 5.02(2H, s), 4.78(0.5H, d, 17.1Hz), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.50(1H, d, 17.1Hz), 4.45−4.37(1H, m), 3.92−3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.19−3.08(1H, m), 3.07−2.91(2H, m), 2.68−2.60(1H, m), 1.82−1.65(2H, m), 0.89−0.82(3H, m)
MS:502(M+H)+
実施例255:3−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(化合物255)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに3−アミノ安息香酸tert−ブチルを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.10−12.47(1H, br), 10.35(0.5H, s), 10.33(0.5H, s), 9.48(0.5H, d, 7.2Hz), 9.43(0.5H, d, 7.3Hz), 8.22−8.20(1H, br), 7.78(1H, d, 7.9), 7.65(1H, s), 7.61(1H, d, 7.9Hz), 7.41(1H, t, 7.9Hz), 7.31(1H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.78(0.5H, d, 17.2Hz), 4.77(0.5H, d, 17.2Hz), 4.51(1H, d, 17.2Hz), 4.49−4.39(1H, m), 3.90−3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18−3.07(1H, m), 3.05−2.91(2H, m), 2.69−2.60(1H, m), 1.89−1.67(2H, m), 0.92−0.80(3H, m)
MS:531(M+H)+
実施例256:(2S)−2−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−4−メチルペンタン酸(化合物256)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにL−ロイシンtert−ブチルエステルを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.81−12.25(1H, br), 9.40(0.5H, d, 7.5Hz), 9.37(0.5H, d, 7.6Hz), 8.44−8.40(1H, m), 7.64(1H, d, 3.6Hz), 7.309(0.5H, s), 7.303(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.97(1H, d, 8.8Hz), 4.78(0.5H, d, 17.0Hz), 4.75(0.5H, d, 17.0Hz), 4.48(1H, d, 17.0Hz), 4.38−4.30(1H, m), 4.23−4.17(1H, m), 3.89−3.80(1H, m), 3.76(3H, s), 3.14−3.08(1H, m), 3.00−2.90(2H, m), 2.68−2.58(1H, m), 1.72−1.42(5H, m), 0.90−0.85(3H, m), 0.84−0.75(6H, m)
MS:525(M+H)+
実施例257:2−アミノ−5−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸塩酸塩(化合物257)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに2,5−ジアミノ安息香酸tert−ブチルを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.92(0.5H, s), 9.89(0.5H, s), 9.45(0.5H, d, 7.4Hz), 9.40(0.5H, d, 7.4Hz), 7.95−7.92(1H, m), 7.66(0.5H, s), 7.61(0.5H, s), 7.427(0.5H, d, 8.7Hz), 7.421(0.5H, d, 8.7Hz), 7.31(1H, s), 7.24(0.5H, d, 8.8Hz), 7.23(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 6.71(1H, d, 8.7Hz), 4.78(0.5H, d, 17.1Hz), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.50(1H, d, 17.1Hz), 4.39−4.32(1H, m), 3.91−3.79(1H, m), 3.77(3H, s), 3.17−3.07(1H, m), 3.03−2.92(2H, m), 2.68−2.60(1H, m), 1.83−1.65(2H, m), 0.89−0.81(3H, m)
MS:546(M+H)+
実施例258:N−{(1R)−1−[(4−アミノアニリノ)カルボニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物258)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに1−(tert−ブトキシカルボニル)−1,4−フェニレンジアミンを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.72(0.5H, s), 9.70(0.5H, s), 9.43(0.5H, d, 7.4Hz), 9.39(0.5H, d, 7.5Hz), 7.65(1H, d, 3.2Hz), 7.31(0.5H, s), 7.30(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.9Hz), 7.23(0.5H, d, 8.9Hz), 7.17(2H, d, 8.6Hz), 6.98(1H, d, 8.9Hz), 6.48(1H, d, 8.6Hz), 6.46(1H, d, 8.6Hz), 4.847(1H, s), 4.842(1H, s), 4.79(0.5H, d, 17.1Hz), 4.77(0.5H, d, 17.1Hz), 4.50(1H, d, 17.1Hz), 4.39−4.32(1H, m), 3.91−3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18−3.07(1H, m), 3.03−2.92(2H, m), 2.68−2.60(1H, m), 1.80−1.62(2H, m), 0.89−0.81(3H, m)
MS:502(M+H)+
実施例259:5−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−2−ヒドロキシ安息香酸(化合物259)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに4−アミノ−2−ヒドロキシ安息香酸tert−ブチルを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.78−13.22(1H, br), 11.43(0.5H, s), 11.37(0.5H, s), 9.53(0.5H, d, 6.5Hz), 9.46(0.5H, d, 6.6Hz), 8.46−8.40(1H, m), 7.95(1H, d, 7.5Hz), 7.70−7.60(1H, m), 7.57(1H, t, 7.5Hz), 7.35−7.31(1H, m), 7.28−7.22(1H, m), 7.15(1H, t, 7.5Hz), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 4.77(0.5H, d, 17.3Hz), 4.73(0.5H, d, 17.3Hz), 4.53(1H, d, 17.3Hz), 4.31−4.25(1H, m), 3.95−3.84(1H, m), 3.77(3H, s), 3.15−3.06(1H, m), 3.05−2.91(2H, m), 2.69−2.61(1H, m), 1.94−1.72(2H, m), 0.95−0.89(3H, m)
MS:547(M+H)+
実施例260:2−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(化合物260)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりにアントラニル酸tert−ブチルを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.78−13.22(1H, br), 11.43(0.5H, s), 11.37(0.5H, s), 9.53(0.5H, d, 6.5Hz), 9.46(0.5H, d, 6.6Hz), 8.46−8.40(1H, m), 7.95(1H, d, 7.5Hz), 7.70−7.60(1H, m), 7.57(1H, t, 7.5Hz), 7.35−7.31(1H, m), 7.28−7.22(1H, m), 7.15(1H, t, 7.5Hz), 6.99(1H, d, 8.8Hz), 4.77(0.5H, d, 17.3Hz), 4.73(0.5H, d, 17.3Hz), 4.53(1H, d, 17.3Hz), 4.31−4.25(1H, m), 3.95−3.84(1H, m), 3.77(3H, s), 3.15−3.06(1H, m), 3.05−2.91(2H, m), 2.69−2.61(1H, m), 1.94−1.72(2H, m), 0.95−0.89(3H, m)
MS:531(M+H)+
実施例261:4−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(化合物261)
実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに4−アミノ安息香酸tert−ブチルを用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.88−12.35(1H, br), 10.47(0.5H, s), 10.45(0.5H, s), 9.47(0.5H, d, 7.2Hz), 9.43(0.5H, d, 7.3Hz), 7.87(2H, d, 8.6Hz), 7.68(2H, d, 8.6Hz), 7.67(1H, br), 7.31(1H, s), 7.248(0.5H, d, 8.8Hz), 7.242(0.5H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz), 4.77(1H, d, 17.1Hz), 4.51(1H, d, 17.1Hz), 4.48−4.40(1H, m), 3.92−3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18−3.08(1H, m), 3.05−2.92(2H, m), 2.65−2.59(1H, m), 1.85−1.65(2H, m), 0.90−0.85(3H, m)
MS:531(M+H)+
実施例262:4−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−1H−ピロ−ル−2−カルボン酸(化合物262)
4−ニトロピロール−2−カルボン酸(2.0g)に塩化メチレン(15ml)、tert−ブタノール(15ml)、O−tert−ブチル−N,N’−ジイソプロピルイソウレア(7ml)を加え、7時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=7/3)により精製し得られた4−ニトロピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.7g)に酢酸エチル(30ml)、10%パラジウム炭素(0.25g)を加え、水素雰囲気下室温で8時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得られた4−アミノピロール−2−カルボン酸tert−ブチルエステルを、実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.30−12.10(1H, br), 11.46(1H, s), 10.10(0.5H, s), 10.07(0.5H, s), 9.44(0.5H, d, 7.4Hz), 9.39(0.5H, d, 7.4Hz), 7.659(0.5H, s), 7.651(0.5H, s), 7.315(0.5H, s), 7.310(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.9Hz), 7.23(0.5H, d, 8.9Hz), 7.15(1H, s), 6.98(1H, d, 8.9Hz) ,6.61(1H, s), 4.78(0.5H, d, 17.1Hz), 4.76(0.5H, d, 17.1Hz), 4.50(1H, d, 17.1Hz) 4.37−4.29(1H, m), 3.91−3.80(1H, m), 3.77(3H, s), 3.12(0.5H, t, 13.2Hz), 3.11(0.5H, t, 12.8Hz), 3.03−2.92(2H, m), 2.66−2.51(1H, m), 1.80−1.62(2H, m), 0.86−0.80(3H, m)
MS:520(M+H)+
実施例263:5−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−2−メチル安息香酸(化合物263)
実施例262における原料化合物である4−ニトロピロール−2−カルボン酸の代わりに2−メチル−5−ニトロ安息香酸を用いて実施例262と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.91−12.49(1H, br), 10.24(0.5H, s), 10.21(0.5H, s), 9.47(0.5H, d, 7.3Hz), 9.42(0.5H, d, 7.4Hz), 8.07(0.5H, d, 3.7Hz), 8.06(0.5H, d, 2.5Hz), 7.65−7.62(2H, m), 7.31(1H, s), 7.26−7.19(2H, m), 6.98(1H, d, 8.8Hz) ,4.78(0.5H, d, 17.2Hz), ,4.77(0.5H, d, 17.2Hz), 4.50(1H, d, 17.2Hz) 4.44−4.36(1H, m), 3.92−3.81(1H, m), 3.77(3H, s), 3.18−3.07(1H, m), 3.05−2.94(2H, m), 2.66−2.60(1H, m), 2.29(3H, s), 1.83−1.66(2H, m), 0.90−0.83(3H, m)
MS:545(M+H)+
融点:132−134℃
実施例264:3−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−2−メトキシ安息香酸(化合物264)
2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸(5.2g)に塩化メチレン(30ml)、tert−ブタノール(30ml)、O−tert−ブチル−N,N’−ジイソプロピルイソウレア(15ml)を加え、3時間還流した。反応液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=20/1〜6/1)により精製し得られた2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸tert−ブチル(1.5g)のうち、430mgにN,N’−ジメチルホルムアミド(10ml)、ヨウ化メチル(0.13ml)、炭酸カリウム(0.29g)を加え、室温で5時間攪拌した。反応液に水を加え、ヘキサン/酢酸エチル=1/1溶液で抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)により精製し得られた2−メトキシ−3−ニトロ安息香酸tert−ブチル(340mg)にエタノール(10ml)、10%パラジウム炭素(50mg)を加え、水素雰囲気下室温で18時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して得られた3−アミノ−2−メトキシ安息香酸tert−ブチルを、実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ13.27−12.37(1H, br), 9.66(1H, s), 9.45(0.5H, d, 7.3Hz), 9.42(0.5H, d, 7.3Hz), 8.04(0.5H, t, 8.4Hz), 8.04(0.5H, t, 7.0Hz), 7.67(1H, s), 7.43(0.5H, d, 7.8Hz), 7.42(0.5H, d, 8.1Hz), 7.319(0.5H, s), 7.312(0.5H, s), 7.24(0.5H, d, 8.7Hz), 7.23(0.5H, d, 8.7Hz), 7.15−7.10(1H, m), 6.98(1H, d, 8.7Hz) ,4.79(0.5H, d, 17.1Hz), 4.78(0.5H, d, 17.1Hz), 4.68−4.62(1H, m), 4.21(1H, d, 17.1Hz), 3.91−3.83(1H, m), 3.77(3H, s), 3.70(1.5H, s), 3.69(1.5H, s), 3.17−3.07(1H, m), 3.03−2.91(2H, m), 2.68−2.59(1H, m), 1.88−1.69(2H, m), 0.94−0.88(3H, m)
MS:561(M+H)+
実施例265:3−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−4−メトキシ安息香酸(化合物265)
実施例264における原料化合物である2−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸の代わりに4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸を用いて実施例264と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.80−12.40(1H, br), 9.55(1H, s), 9.44(0.5H, d, 7.3Hz), 9.40(0.5H, d, 7.4Hz), 8.467(0.5H, d, 2.2Hz), 8.460(0.5H, d, 3.2Hz), 7.72−7.65(2H, m), 7.318(0.5H, s), 7.312(0.5H, s), 7.24(1H, d, 8.8Hz), 7.11(1H, d, 8.6Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz) ,4.78(1H, d, 17.4Hz), 4.65−4.52(1H, m), 4.51(1H, d, 17.4Hz), 3.95−3.82(1H, m), 3.87(3H, s), 3.77(3H, s), 3.13(0.5H, t, 12.9Hz), 3.11(0.5H, t, 13.0Hz), 3.03−2.93(2H, m), 2.67−2.62(1H, m), 1.84−1.65(2H, m), 0.93−0.85(3H, m)
MS:561(M+H)+
実施例266:3−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−4−フルオロ安息香酸(化合物266)
実施例262における原料化合物である4−ニトロピロール−2−カルボン酸の代わりに4−フルオロ−3−ニトロ安息香酸を用いて実施例262と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.90−12.20(1H, br), 10.15(0.5H, s), 10.14(0.5H, s), 9.47(0.5H, d,7.3Hz), 9.43(0.5H, d,7.2Hz), 8.43(1H, t, 5.6Hz), 7.75−7.70(1H, m), 7.65(1H, s), 7.39−7.31(2H, m), 7.24(1H, d, 8.8Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz) ,4.78(1H, d, 17.1Hz), 4.65−4.56(1H, m), 4.51(1H, d, 17.1Hz), 3.90−3.82(1H, m), 3.77(3H, s), 3.15−3.06(1H, m), 3.05−2.93(2H, m), 2.66−2.59(1H, m), 1.88−1.69(2H, m), 0.93−0.85(3H, m)
MS:549(M+H)+
実施例267:3−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}−4−ヒドロキシ安息香酸(化合物267)
実施例265の合成中間体である4−ヒドロキシ−3−ニトロ安息香酸tert−ブチル(0.42g)に塩化メチレン(10ml)、クロロメチルメチルエーテル(0.16ml)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.37ml)を氷冷下加え、室温で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで希釈し、水、硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=10/1)で精製して得られた4−メトキシメチルオキシ−3−ニトロ安息香酸tert−ブチル(0.26g)にエタノール(10ml)、10%パラジウム炭素(40mg)を加え、水素雰囲気下室温で7時間攪拌した。反応液をろ過し、ろ液を濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=6/1〜1/1)により精製して得られた3−アミノ−2−メトキシメチルオキシ安息香酸tert−ブチルを、実施例220における原料化合物であるグリシンtert-ブチルエステル塩酸塩の代わりに用いて実施例220、実施例245と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.58−12.12(1H, br), 10.6(1H, s), 9.51(0.5H, s), 9.50(0.5H, s) ,9.45(0.5H, d, 7.3Hz), 9.41(0.5H, d, 7.3Hz), 8.38(1H, s), 7.65(1H, s), 7.55(1H, d, 8.3Hz), 7.31(1H, s), 7.24(1H, d, 8.9Hz), 6.98(1H, d, 8.8Hz) ,6.90(1H, d, 8.5Hz), 4.78(1H, d, 16.6Hz), 4.65−4.61(1H, m), 4.50(1H, d, 17.1Hz), 3.90−3.83(1H, m), 3.77(3H, s), 3.13(0.5H, t, 12.6Hz), 3.11(0.5H, t, 12.4Hz), 3.02−2.91(2H, m), 2.68−2.60(1H, m), 1.85−1.66(2H, m), 0.91−0.85(3H, m)
MS:547(M+H)+
実施例268:3−アミノ−5−{[(2R)−2−({[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)ブタノイル]アミノ}安息香酸(化合物268)
3−アミノ−5−ニトロ安息香酸(2.1g)に1,4−ジオキサン(30ml)、ジ−tert−ブチルジカーボネート(3.74g)を加え、3日間還流した。反応液を濃縮し、酢酸エチルで希釈した溶液を硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。こうして得られた3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−5−ニトロ安息香酸を実施例262における原料化合物である4−ニトロピロール−2−カルボン酸の代わりに用いて実施例262と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ12.73−11.90(1H, br), 10.1(0.5H, s), 10.0(0.5H, s), 9.46(0.5H, d, 7.3Hz), 9.42(0.5H, d, 7.4Hz) ,7.65(1H, d, 3.2Hz), 7.32−7.22(3H, m), 7.10(0.5H, s), 7.09(0.5H, s), 6.99(0.5H, s) ,6.97(0.5H, s), 6.87(0.5H, s), 6.86(0.5H, s), 5.32(2H, brs), 4.78(1H, d, 17.3Hz), 4.50(1H, d, 17.1Hz), 4.42−4.38(1H, m), 3.90−3.82(1H, m), 3.77(3H, s), 3.17−3.07(1H, m), 3.04−2.93(2H, m), 2.67−2.62(1H, m), 1.85−1.60(2H, m), 0.88−0.81(3H, m)
MS:546(M+H)+
実施例269:[4−クロロ−2−({1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イル}メチル)フェノキシ]酢酸メチル(化合物269)
実施例208における原料である化合物196の代わりに化合物249を用いて実施例208と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, J=8.7Hz), 7.50(2H, d, J=8.7Hz), 7.16(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.08(1H, d, J=2.6Hz), 6.64(1H, d, J=8.7Hz), 5.81−5.76(1H, br), 4.98(1H, d, J=17.5Hz), 4.66(2H, s), 4.60(1H, d, J=17.5Hz), 3.99−3.87(1H, m), 3.79(3H, s), 3.36−3.27(1H, m), 3.20−3.10(2H, m), 2.56(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz)
MS:515(M+H)+
融点:138−140℃
実施例270:2−{6−ベンジル−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}−N−フェニルアセトアミド(化合物270)
化合物246(14mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(0.3ml)溶液にアニリン(5μM)、トリエチルアミン(0.03ml)、n−プロピルホスホン酸無水物(25%酢酸エチル溶液)(0.03ml)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、1N塩酸,飽和食塩水,飽和炭酸水素ナトリウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をメタノ−ル/ジエチルエ−テルで再結晶し、標題化合物(8.7mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.00(1H, s), 7.94(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.50(2H, d, J=7.9Hz), 7.34−7.15(7H, m), 7.05(1H, t, J=7.3Hz), 5.11(1H, d, J=17.4Hz), 7.71(1H, d, J=17.4Hz), 4.08(1H, d, J=16.4Hz), 4.01−3.90(1H, m), 3.96(1H, d, J=16.4Hz), 3.49−3.25(2H, m), 2.96(1H, dd, J=14.3, 5.5Hz), 2.66−2.47(1H, m)
MS:548(M+Na)+
実施例271:2−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]−N−メチル−N−フェニルアセトアミド(化合物271)
実施例270における原料化合物であるアニリンの代わりにN−メチルアニリンを用いて実施例270と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.96(2H, d, J=8.7Hz), 7.50−7.35(5H, m), 7.31−7.20(5H, m), 7.12(2H, d, J=6.8Hz), 4.94(1H, d, J=17.5Hz), 4.54(1H, d, J=17.5Hz), 3.64(2H, s), 3.53−3.45(1H, m), 3.32−3.29(2H, m), 3.23(3H, s), 3.16(1H, dd, J=14.3, 5.6Hz), 2.56(1H, dd, J=14.3, 7.7Hz)
MS:540(M+H)+
実施例272:N−ベンジル−2−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]アセトアミド(化合物272)
実施例270における原料化合物であるアニリンの代わりにベンジルアミンを用いて実施例270と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.92(2H, d, J=8.6Hz), 7.47(2H, d, J=8.6Hz), 7.37−7.19(8H, m), 7.11(2H, d, J=6.9Hz), 6.20(1H, m), 4.95(1H, d, J=17.6Hz), 4.51(1H, d, J=17.6Hz), 4.39(1H, dd, J=14.8, 5.8Hz), 4.34(1H, dd, J=14.8, 5.8Hz), 3.88(1H, d, J=15.3Hz), 3.81(1H, d, J=15.3Hz), 3.50−3.35(3H, m), 3.17(1H, dd, J=14.0, 3.9Hz), 2.58(1H, dd, J=14.0, 6.3Hz)
MS:540(M+H)+
融点:187−190℃
実施例273:3−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]−N−フェニルプロパンアミド(化合物273)
実施例270における原料である化合物246の代わりに化合物247を用いて実施例270と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.89(2H, d, J=8.7Hz), 7.84(1H, brs), 7.49(2H, d, J=7.9Hz), 7.43(2H, d, J=8.7Hz), 7.33(2H, t, J=7.9Hz), 7.30−7.19(3H, m), 7.15−7.05(3H, m), 4.85(1H, d, J=17.5Hz), 4.48(1H, d, J=17.5Hz), 3.69−3.53(2H, m), 3.48−3.42(2H, m), 3.38−3.28(1H, m), 3.15(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.61(1H, dd, J=14.3, 8.1Hz), 2.53(2H, t, J=6.3Hz)
MS:540(M+H)+
実施例274:N−ベンジル−3−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパンアミド(化合物274)
実施例273における原料化合物であるアニリンの代わりにベンジルアミンを用いて実施例273と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.94(2H, d, J=8.7Hz), 7.46(2H, d, J=8.7Hz), 7.38−7.22(8H, m), 7.11(2H, d, J=8.2Hz), 5.87(1H, br), 4.74(1H, d, J=17.3Hz), 4.45−4.30(3H, m), 3.64−3.57(1H, m), 3.52−3.25(4H, m), 3.13(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.63(1H, dd, J=14.3, 8.0Hz), 2.31(2H, t, J=6.5Hz)
MS:(M+H)+
実施例275:3−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]プロパンアミド(化合物275)
実施例273における原料化合物であるアニリンの代わりに1,1,1,3,3,3−ヘキサメチルジシラザンを用いて実施例273と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ7.95(2H, d, J=8.6Hz), 7.52(2H, d, J=8.6Hz), 7.23−7.21(3H, m), 7.11(2H, d, J=7.0Hz), 5.79(1H, br), 5.34(1H, br), 4.80(1H, d, J=17.4Hz), 4.47(1H, d, J=17.4Hz), 3.64−3.55(1H, m), 3.49−3.40(2H, m), 3.39−3.28(2H, m), 3.15(1H, dd, J=14.4, 4.6Hz), 2.61(1H, dd, J=14.4, 8.3Hz), 2.46−2.29(2H, m)
MS:464(M+H)+
実施例276:3−[6−ベンジル−4−(4−クロロベンゼンスルホニル)−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]−N−(3−ピリジル)プロパンアミド(化合物276)
実施例273における原料化合物であるアニリンの代わりに3−アミノピリジンを用いて実施例273と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.16(1H, s), 8.66(1H, d, J=2.1Hz), 8.25(1H, d, J=4.7Hz), 7.97−7.93(1H, m), 7.88(2H, d, J=8.6Hz), 7.70(2H, d, J=8.6Hz), 7.33(1H, dd, J=8.2, 4.7Hz), 7.25−7.12(5H, m), 4.99(1H, d, J=17.4Hz), 4.65(1H, d, J=17.4Hz), 3.89−3.78(1H, m), 3.59−3.49(1H, m), 3.43−3.30(4H, m), 2.95(1H, dd, J=14.2, 5.6Hz), 2.58−2.43(2H, m)
MS:541(M+H)+
実施例277:2−[4−クロロ−2−({1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イル}メチル)フェノキシ]−N−メチルアセトアミド(化合物277)
実施例270における原料である化合物246の代わりに化合物249を、アニリンの代わりにメチルアミン塩酸塩を用いて実施例270と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.94(2H, d, J = 8.7Hz), 7.51(2H, d, J = 8.7Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.7, 2.5Hz), 7.07(1H, d, J = 2.5Hz), 6.80-6.75(1H, br), 6.73(1H, d, J = 8.7Hz), 5.90-5.86(1H, br), 4.91(1H, d, J = 17Hz), 4.65(1H, d, J = 17Hz), 4.48(2H, s), 33.40-3.22(3H, m), 2.88(4H, d, J = 4.8Hz), 2.54(1H, dd, J = 13.8, 8.3Hz)
MS:514(M+H)+
実施例278:エチル 4−クロロ−2−((E)−{1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イリデン}メチル)フェニルカ−バメ−ト(化合物278)
化合物204(94mg)の塩化メチレン(1.9ml)溶液にピリジン(21μM),クロロ炭酸エチル(25μM)を加え、室温で30分間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(74mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.02(2H, d, J = 8.8Hz), 7.82(1H, d, J = 8.8Hz), 7.55(1H, s), 7.53(2H, d, J = 8.8Hz), 7.35(1H, dd, J = 8.8, 2.5Hz), 7.03(1H, d, J = 2.5Hz), 6.43(1H, brs), 5.93-5.86(1H, br), 4.75(2H, s), 4.22-4.12(4H, m), 1.28(3H, t, J = 7.1Hz)
MS:512(M+H)+
実施例279:エチル4−クロロ−2−({1−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−6−イル}メチル)フェニルカ−バメ−ト(化合物279)
実施例29における原料である化合物1の代わりに実施例278の化合物を用いて、実施例29と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.93(2H, d, J = 8.6Hz), 7.55-7.48(1H, br), 7.49(2H, d, J = 8.6Hz), 7.28(1H, d, J = 8.7Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.7, 2.4Hz), 7.08(1H, d, J = 2.4Hz), 5.83-5.79(1H, br), 5.01(1H, d, J = 17.7Hz), 4.43(1H, d, J = 17.7Hz), 4.22(2H, q, J = 7.1Hz), 3.51-3.40(2H, m), 3.25(1H, t, J = 11.6Hz), 3.10(1H, dd, J = 14.6, 7.8Hz), 2.49(1H, dd, J = 14.5, 5.2Hz), 1.33(3H, t, J = 7.1Hz)
MS:514(M+H)+
実施例280:メチル 2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}フェニルカ−バメ−ト(化合物280)
実施例278における原料である化合物204の代わりに化合物S134を、クロロ炭酸エチルの代わりにクロロ炭酸メチルを用いて実施例278と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.47(1H, s), 8.24(1H, d, J=2.2Hz), 7.85(1H, br), 7.76(1H, d, J=8.5Hz), 7.66(1H, dd, J=8.5, 2.2Hz), 7.28−7.23(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.5Hz), 4.87(1H, d, J=17.4Hz), 4.5(1H, d, J=17.4Hz), 3.75(3H, s), 3.72(3H, s), 3.70−3.62(1H, m), 3.33−3.29(1H, m), 3.04−2.94(2H, m), 2.84(1H, dd, J=14.2, 4.6Hz)
MS:530(M+H)+
実施例281:4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−エチル−2,5−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物281)
化合物S134(52mg)のテトラヒドロフラン(0.5ml)溶液に加熱還流下エチルイソシアネート(40μl)を2回に分けて加え、21時間攪拌した。反応系を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製した。精製物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/1→2/3)で再度精製し、精製物をクロロホルム/ヘキサンから再結晶し、標題化合物(15.6mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ8.64(1H, br), 7.41(1H, d, J=2.3Hz), 7.37(1H, d, J=8.3Hz), 7.23(1H, dd, J=8.3, 2.3Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.5Hz), 7.06(1H, d, J=2.5Hz), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 4.82(1H, d, J=16.1Hz), 4.61(1H, d, J=16.1Hz), 4.41−4.32(3H, m), 3.79(3H, s), 3.50(1H, dd, J=15.6, 11.5Hz), 3.35−3.21(3H, m), 3.12(1H, dd, J=13.8, 5.6Hz), 2.94(1H, dd, J=13.8, 7.2Hz), 1.16(3H, t, J=7.3Hz)
MS:543(M+H)+
実施例282:N−(2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル] スルホニル}フェニル)アセトアミド(化合物282)
化合物S134(300mg)、無水酢酸(2ml)、ピリジン(2ml)の混合溶液を室温で18時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=1/3〜0/1)で精製、精製物をヘキサン/酢酸エチルで再結晶し、標題化合物(170mg)を得た。
NMR(CDCl3): δ8.73(1H, d, J = 1.9Hz), 7.80(1H, dd, J = 8.6, 1.9Hz), 7.64(1H, brs), 7.57(1H, d, J = 8.6Hz), 7.18(1H, dd, J = 8.8, 2.7Hz), 7.00(1H, d, J = 2.7Hz), 6.77(1H, d, J = 8.8Hz), 5.98-5.00(1H, br), 5.04(1H, d, J = 17.8Hz), 4.44(1H, d, J = 17.8Hz), 3.80(3H, s), 3.53-3.55(1H, m), 3.31-3.20(2H, m), 3.11(1H, dd, J = 14.0, 4.7Hz), 2.46(1H, dd, J = 14.0, 9.0Hz), 2.26(3H, s)
MS:514(M+H)+
実施例283:N−(5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−2−メトキシフェニル)アセトアミド(化合物283)
実施例282における原料である化合物S134の代わりに化合物250を用いて実施例282と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.43(1H, s), 8.60(1H, m), 7.81(1H, br), 7.64(1H, dd, 8.7, 2.4Hz), 7.27−7.23(3H, m), 6.97(1H, d, 8.4Hz), 4.83(1H, d, 17.5Hz), 4.49(1H, d, 17.5Hz), 3.94(3H, s), 3.74(3H, s), 3.69−3.59(1H, m), 3.01−2.91(2H, m), 2.82(1H, dd, 14.3, 4.6Hz), 2.59−2.45(1H, m), 2.12(3H, s)
MS:510(M+H)+
実施例284:N−(5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]スルホニル}−2−メチルフェニル)アセトアミド(化合物284)
実施例282における原料である化合物S134の代わりに化合物200を用いて実施例282と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.52(1H, s), 8.08(1H, m), 7.83(1H, br), 7.57(1H, dd, 8.1, 1.7Hz), 7.46(1H, d, 8.1Hz), 7.27−7.23(2H, m), 6.97(1H, d, 9.1Hz), 4.85(1H, d, 17.5Hz), 4.50(1H, d, 17.5Hz), 3.74(3H, s), 3.70−3.61(1H, m), 3.03−2.93(2H, m), 2.82(1H, dd, 14.3, 4.7Hz), 2.54−2.47(1H, m), 2.30(3H, s), 2.11(9H, s)
MS:494(M+H)+
実施例285:N−[3−(アセチルアミノ)フェニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物285)
実施例282における原料である化合物S134の代わりに化合物171を用いて実施例282と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ11.22(1H, s), 7.72(1H, s), 7.46(1H, d, J=7.7Hz), 7.35−7.20(3H, m), 7.19−7.13(2H, m), 6.82(1H, d, J=8.7Hz), 5.86(1H, br), 5.44(1H, d, J=17.6Hz), 4.20(1H, d, J=17.6Hz), 3.85(3H, s), 3.83−3.72(1H, m), 3.40−3.35(2H, m), 3.22(1H, dd, J=13.8, 5.4Hz), 2.64(1H, dd, J=13.8, 7.9Hz), 2.17(3H, s)
MS:459(M+H)+
融点:130−131℃
実施例286:N−[4−(アセチルアミノ)フェニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物286)
実施例282における原料である化合物S134の代わりに化合物172を用いて実施例282と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ10.97(1H, s), 9.89(1H, s), 7.72(1H, d, J=3.7Hz), 7.52(2H, d, J=9.0Hz), 7.42(2H, d, J=9.0Hz), 7.35(1H, d, J=2.6Hz), 7.26(1H, dd, J=8.9, 2.6Hz), 7.00(1H, d, J=8.9Hz), 4.80(1H, d, J=17.3Hz), 4.60(1H, d, J=17.3Hz), 3.99−3.89(1H, m), 3.79(3H, s), 3.21(1H, t, J=12.7Hz), 3.08−2.96(2H, m), 2.66(1H, dd, J=14.1, 9.1Hz), 2.01(3H, s)
MS:459(M+H)+
実施例287:N−{1−[4−(アセチルアミノ)フェニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物287)(化合物288のジアステレオマー)
実施例282における原料である化合物S134の代わりに化合物122を用いて実施例282と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.43(1H, d, J=7.8Hz), 7.45(2H, d, J=8.3Hz), 7.28−7.13(4H, m), 7.11(1H, d, J=2.6Hz), 6.80(1H, d, J=8.7Hz), 5.70(1H, brs), 5.36(1H, d, J=17.6Hz), 4.75(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.10(1H, d, J=17.6Hz), 3.82(3H, s), 3.72−3.61(1H, m), 3.31−3.22(2H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 5.2Hz), 2.59(1H, dd, J=14.0, 8.4Hz), 2.16(3H, s), 1.90−1.74(2H, m), 0.88(3H, t, J=7.3Hz)
MS:501(M+H)+
実施例288:N−{1−[4−(アセチルアミノ)フェニル]プロピル}−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物288)(化合物287のジアステレオマー)
実施例282における原料である化合物S134の代わりに化合物123を用いて実施例282と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.44(1H, d, J=7.7Hz), 7.44(2H, d, J=8.3Hz), 7.27−7.17(3H, m), 7.11(1H, d, J=2.5Hz), 7.13−7.04(1H, br), 6.79(1H, d, J=8.8Hz), 5.59(1H, brs), 5.36(1H, d, J=17.4Hz), 4.73(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.05(1H, d, J=17.4Hz), 3.81(3H, s), 3.72−3.61(1H, m), 3.36−3.27(2H, m), 3.18(1H, dd, J=14.0, 5.0Hz), 2.59(1H, dd, J=14.0, 8.6Hz), 2.16(3H, s), 1.93−1.75(2H, m), 0.90(3H, t, J=7.3Hz)
MS:501(M+H)+
実施例289:N−(2−クロロ−5−{[6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル] スルホニル}フェニル)メタンスルホンアミド(化合物289)
化合物90(51mg)のピリジン(0.5ml)溶液に氷冷下でメタンスルホニルクロリド(10μM)を加え、室温で1時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和硫酸水素カリウム水溶液,飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=3/1)で精製し、標題化合物(1.7mg)を得た。
NMR(CDCl3):δ7.99(1H, d, J=2.1Hz), 7.80(1H, dd, J=8.5, 2.1Hz), 7.61(1H, d, J=8.5Hz), 7.18(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.04−6.96(1H, br), 7.01(1H, d, J=2.6Hz), 6.77(1H, d, J=8.7Hz), 5.77(1H, br), 4.99(1H, d, J=17.7Hz), 4.43(1H, d, J=17.7Hz), 3.80(3H, s), 3.55−3.48(2H, m), 3.25−3.18(1H, m), 3.22(3H, s), 3.09(1H, dd, J=13.9, 5.0Hz), 2.51(1H, dd, J=13.9, 8.7Hz)
MS:550(M+H)+
実施例290:6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−(1−{4−[(メチルスルホニル)アミノ]フェニル}プロピル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物290)
実施例289における原料である化合物90の代わりに化合物123を用いて実施例289と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3):δ9.48(1H, d, J=7.4Hz), 7.28(2H, d, J=8.4Hz), 7.22(1H, dd, J=8.7, 2.6Hz), 7.17(2H, d, J=8.4Hz), 7.14(1H, d, J=2.6Hz), 6.81(1H, d, J=8.7Hz), 6.37(1H, s), 5.67(1H, brs), 5.35(1H, d, J=17.6Hz), 4.76(1H, dd, J=14.4, 7.1Hz), 4.08(1H, d, J=17.6Hz), 3.83(3H, s), 3.71−3.63(1H, m), 3.37−3.30(2H, m), 3.19(1H, dd, J=14.0, 5.4Hz), 3.00(3H, s), 2.63(1H, dd, J=14.0, 8.2Hz), 1.90−1.75(2H, m), 0.93(3H, t, J=7.3Hz)
MS:537(M+H)+
参考例177:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物S177)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに5−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
参考例178:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(3−ピリジル)−2−プロペン酸(化合物S178)
参考例2における原料である化合物S1の代わりにニコチンアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
参考例179:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(4−ピリジル)−2−プロペン酸(化合物S179)
参考例2における原料である化合物S1の代わりにイソニコチンアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
参考例180:(2E)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]メチル}−3−(6−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−プロペン酸(化合物S180)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに5−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例5および参考例23と同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.75−7.45(1H, m), 7.35−7.21(1H, m), 6.80−6.68(2H, m), 3.97(2H, d, J = 6.0Hz), 3.86(3H, s), 1.50−1.05(9H, m)
参考例181:(2E)−3−(4,5−ジクロロ−2−メトキシフェニル)−2−[[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S181)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに4,5−ジクロロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(1H, s), 7.57(1H, s), 7.15−6.95(2H, m), 4.33(2H, d, J = 6.1Hz), 3.86(3H, s)
参考例182:(2E)−3−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S182)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに3,5−ジフルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.99(1H, s), 7.08(1H, br), 7.05−7.00(1H, m), 6.99−6.90(1H, m), 4.33(2H, d, J = 6.2Hz), 3.89(3H, s)
参考例183:(2E)−3−(2−フルオロフェニル)−2−[[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S183)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに2−フルオロベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
参考例184:(2E)−3−(5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−2−[[(トリフルオロアセチル)アミノ]メチル}−2−プロペン酸(化合物S184)
参考例2における原料である化合物S1の代わりに5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシベンズアルデヒドを用いて参考例2から参考例6と同様の操作を順次行い、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(1H, s), 7.55(1H, d, J = 8.2Hz), 7.06(1H, br), 6.77(1H, d, J = 10.6Hz), 4.34(2H, d, J = 6.0Hz), 3.85(3H, s)
参考例185:(2Z)−2−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]エチル}−3−(2−イソプロポキシ−5−クロロフェニル)−2−プロペン酸(化合物S185)
参考例53におけるヨウ化n−ブチルの代わりにヨウ化i−プロピルを用い、参考例53と同様な操作を行ない標題化合物を得た。
実施例291:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(3−ピリジニルメチル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物291)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S178を用いて参考例119、参考例120、参考例124、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.44(1H, s), 8.4(1H, d, J = 4.7Hz), 7.93(2H, d, J = 8.5Hz), 7.86(1H, br), 7.73(2H, d, J = 8.5Hz), 7.63(1H, d, J = 7.9Hz), 7.29(1H, dd, J = 7.9, 4.7Hz), 4.9(1H, d, J = 17.6Hz), 4.53(1H, d, J = 17.6Hz), 3.88−3.74(1H, m), 3.10−2.89(3H, m), 2.60−2.47(1H, m)
MS:394(M+H)+
実施例292:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(4−ピリジニルメチル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物292)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S179を用いて参考例119、参考例120、参考例124、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.44(2H, d, J = 5.3Hz), 7.92(2H, d, J = 8.6Hz), 7.87(1H, br), 7.73(2H, d, J = 8.6Hz), 7.24(2H, d, J = 5.3Hz), 4.92(1H, d, J = 17.6Hz), 4.54(1H, d, J = 17.6Hz), 3.90−3.79(1H, m), 3.09−2.90(3H, m), 2.65−2.46(1H, m)
MS:394(M+H)+
実施例293:6−(5−クロロ−2−イソプロポキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物293)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S185を用いて参考例119、参考例120、参考例124、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 7.15(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.02(1H, d, J = 2.6Hz), 6.76(1H, d, J = 8.8Hz), 5.69(1H, br), 5.01(1H, d, J = 17.6Hz), 4.58−4.48(1H, m), 4.35(1H, d, J = 17.6Hz), 3.53−3.43(1H, m), 3.23(1H, dt, J = 13.0, 4.2Hz), 3.14(1H, d, J = 13.0Hz), 3.07(1H, dd, J = 14.2, 4.8Hz), 2.54(1H, dd, J = 14.2, 9.1Hz), 1.29(6H, d, J = 6.0Hz)
MS:485(M+H)+
実施例294:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(4,5−ジクロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物294)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S181を用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 7.12(1H, s), 6.93(1H, s), 5.7(1H, br), 5(1H, d, J = 17.7Hz), 4.39(1H, d, J = 17.7Hz), 3.81(3H, s), 3.49−3.38(1H, m), 3.22(1H, dt, J = 11.7, 4.4Hz), 3.16(1H, d, J = 11.7Hz), 3.08(1H, dd, J = 14.2, 5.2Hz), 2.53(1H, dd, J = 14.2, 8.6Hz)
MS:493(M+H)+
実施例295:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(3,5−ジフルオロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物295)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S182を用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.95(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 6.80−6.71(1H, m), 6.65−6.59(1H, m), 5.71(1H, br), 5(1H, d, J = 17.6Hz), 4.4(1H, d, J = 17.6Hz), 3.85(3H, s), 3.48−3.36(1H, m), 3.24(1H, dt, J = 13.2, 4.4Hz), 3.16(1H, d, J = 13.2Hz), 3.09(1H, dd, J = 14.1, 5.1Hz), 2.61(1H, dd, J = 14.1, 8.7Hz)
MS:459(M+H)+
実施例296:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2−フルオロベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物296)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S183を用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 7.29−7.21(1H, m), 7.19−6.99(3H, m), 5.8(1H, br), 5(1H, d, J = 17.7Hz), 4.42(1H, d, J = 17.7Hz), 3.48−3.35(1H, m), 3.32−3.12(3H, m), 2.66(1H, dd, J = 14.4, 8.9Hz)
MS:411(M+H)+
実施例297:6−(5−クロロ−4−フルオロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物297)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S184を用いて参考例117、参考例122、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.96(2H, d, J = 8.7Hz), 7.52(2H, d, J = 8.7Hz), 7.07(1H, d, J = 8.3Hz), 6.68(1H, d, J = 10.7Hz), 5.68(1H, br), 5.01(1H, d, J = 17.7Hz), 4.39(1H, d, J = 17.7Hz), 3.08(3H, s), 3.48−3.35(1H, m), 3.23(1H, dt, J = 13.2, 4.0Hz), 3.15(1H, d, J = 13.2Hz), 3.08(1H, dd, J = 14.3, 5.3Hz), 2.52(1H, dd, J = 14.3, 8.6Hz)
MS:475(M+H)+
実施例298:4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(2−フルオロ−6−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物298)
参考例119における原料である化合物S26の代わりに化合物S180を用いて参考例119、参考例120、参考例124、実施例1、実施例29と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.99(2H, d, J = 8.8Hz), 7.54(2H, d, J = 8.8Hz), 7.21(1H, dd, J = 8.4, 7.0Hz), 6.71−6.64(2H, m), 5.62(1H, br), 5.02(1H, d, J = 17.6Hz), 4.41(1H, d, J = 17.6Hz), 3.82(3H, s), 3.46−3.35(1H, m), 3.25−3.10(2H, m), 3.09−3.00(1H, m), 2.82(1H, dd, J = 14.1, 10.9Hz)
MS:441(M+H)+
参考例186:[4−(1−アミノプロピル)フェニル]酢酸tert−ブチル塩酸塩(化合物S186)
tert−ブチル(4−プロピオニルフェニル)アセテート(1g)のエタノール(20ml)溶液に酢酸ナトリウム(0.7g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(0.44g)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にエタノール(22ml),10%パラジウムカーボン(0.6g)を加え、水素雰囲気下5気圧で40時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液に4N塩酸/酢酸エチル溶液を加え濃縮した。残渣にヘキサン/酢酸エチルを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(0.74g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.34(2H, br), 7.4(2H, d, J = 8.1Hz), 7.3(2H, d, J = 8.1Hz), 4.1(1H, dd, J = 9.0, 5.6Hz), 3.58(2H, s), 2.01−1.72(2H, m), 1.39(9H, s), 0.75(3H, t, J = 7.4Hz)
実施例299:{4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}酢酸(化合物299)(化合物300のジアステレオマー)
化合物S141Cを参考例142Aの原料化合物である化合物S141Aの代わりに用い、さらに、参考例142Aの原料化合物である化合物S83の代わりに化合物S186を用いて参考例142A、実施例91と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.45(1H, d, J = 7.5Hz), 7.68(1H, br), 7.33(1H, d, J = 2.4Hz), 7.30−7.18(5H, m), 7(1H, d, J = 8.8Hz), 4.75(1H, d, J = 17.3Hz), 4.66(1H, q, J = 7.5Hz), 4.47(1H, d, J = 17.3Hz), 3.90−3.81(1H, m), 3.78(3H, s), 3.54(2H, s), 3.15(1H, t, J = 13.0Hz), 3.06−2.92(2H, m), 2.70−2.62(1H, m), 1.86−1.70(2H, m), 0.83(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:502(M+H)+
実施例300:{4−[(1S)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]フェニル}酢酸(化合物300)(化合物299のジアステレオマー)
化合物S141Bを参考例142Aの原料化合物である化合物S141Aの代わりに用い、さらに、参考例142Aの原料化合物である化合物S83の代わりに化合物S186を用いて参考例142A、実施例91と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.42(1H, d, J = 7.7Hz), 7.66(1H, br), 7.33(1H, d, J = 2.7Hz), 7.30−7.19(5H, m), 7.01(1H, d, J = 8.8Hz), 4.76(1H, d, J = 17.4Hz), 4.67(1H, q, J = 7.7Hz), 4.52(1H, d, J = 17.4Hz), 3.93−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.54(2H, s), 3.13(1H, t, J = 13.0Hz), 3.04−2.92(2H, m), 2.70−2.60(1H, m), 1.86−1.70(2H, m), 0.82(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:502(M+H)+
実施例301:3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物301)
化合物91(100mg)のテトラヒドロフラン(2ml)溶液に10%パラジウム炭素触媒(100mg)を加え、5kgf/cm2の水素雰囲気下、室温にて36時間攪拌した。反応が未完了であったので一旦反応を打ち切り、触媒をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液をあわせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(2ml)に溶解し、10%パラジウム炭素触媒(100mg)を加え、再び5kgf/cm2の水素雰囲気下で、室温にて18時間攪拌した。反応終結を確認後、触媒をろ過し、残渣を酢酸エチルで洗浄した。ろ液と洗液をあわせ、飽和塩化アンモニウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し、標題化合物(63.9mg)を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.52(1H, d, J=7.4Hz),7.87(1H, s),7.83(1H, d, J=7.7Hz),7.71(1H, d, J=3.6Hz),7.57(1H, d, J=7.7Hz),7.47(1H, dd, J=7.7, 7.7Hz),7.25−7.21(2H, m),6.98(1H, d, J=8.2Hz), 6.90(1H, dd, J=7.3, 7.3Hz), 4.75(1H, dt, J=7.4, 7.4Hz),4.74(1H, d, J=17.1Hz),4.47(1H, d, J=17.1Hz),3.83(1H, m),3.79(3H, s),3.17(1H, dd, J=12.7, 12.7Hz),3.02(1H, m),3.01(1H, dd, J=14.4, 4.8Hz),2.65(1H, dd, J=14.4, 9.2Hz),1.86−1.76(2H, m), 0.85(3H, t, J=7.4Hz)
MS:454(M+H)+
実施例302:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物302)
実施例301における原料である化合物91の代わりに化合物178Bを用いて実施例301と同様の操作を行い、得られた粗生成物を酢酸エチル/ヘキサンから結晶化し標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.45(1H, d, J=7.6Hz),7.71(1H, d, J=4.2Hz),7.65(1H, d, J=8.3Hz),7.25−7.21(2H, m),6.99(1H, d, J=8.9Hz), 6.90(1H, dd, J=7.9, 7.9Hz), 6.63(1H, d, J=1.5Hz), 6.44(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),4.77(1H, d, J=17.2Hz),4.54(1H, dt, J=7.6, 7.1Hz),4.49(1H, d, J=17.2Hz),3.84(1H, m),3.79(3H, s),3.19(1H, m),3.16(1H, dd, J=12.7, 12.7Hz),3.00(1H, dd, J=14.4, 4.5Hz),2.64(1H, dd, J=14.4, 8.9Hz),1.78−1.72(2H, m), 0.84(3H, t, J=7.3Hz)
MS:469(M+H)+
実施例303:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸酢酸和物(化合物303)
実施例301における原料である化合物91の代わりに化合物179Bを用いて実施例301と同様の操作を行い、得られた粗成生物を酢酸から結晶化し標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.44(1H, d, J=7.4Hz),7.69(1H, d, J=3.9Hz),7.66(1H, d, J=8.3Hz),7.25−7.21(2H, m),6.99(1H, d, J=8.4Hz), 6.90(1H, ddd, J=7.3, 7.3, 1.3Hz), 6.63(1H, d, J=1.5Hz), 6.45(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),4.79(1H, d, J=17.2Hz),4.56(1H, dt, J=7.9, 7.9Hz),4.51(1H, d, J=17.2Hz),3.84(1H, m),3.79(3H, s),3.14(1H, dd, J=12.6, 12.6Hz),3.02(1H, m),3.01(1H, dd, J=14.4, 4.4Hz),2.64(1H, dd, J=14.4, 9.2Hz),1.91(3H, s), 1.77−1.72(2H, m), 0.83(3H, t, J=7.3Hz)
MS:469(M+H)+
参考例187:2−クロロフェニル(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキシレート(化合物S187)
化合物S139を参考例141Aの原料化合物である化合物S140Aの代わりに用い、参考例141Aと同様の操作を行い標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ7.68(1H, s), 7.44(1H, dd, J = 7.8, 1.3Hz), 7.35−7.18(4H, m), 7.01(1H, d, J = 2.5Hz), 6.83(1H, d, J = 8.7Hz), 5.9(2H, s), 4.76(2H, s), 4.73(2H, s), 4.04(2H, s), 3.82(3H, s), 3.79(3H, s), 3.64(6H, s)
実施例304:2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6E)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジリデン)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸(化合物304)
化合物S187を参考例142Aの原料化合物である化合物S141Aの代わりに用い、さらに、参考例142Aの原料化合物である化合物S83の代わりに化合物S101を用いて参考例142A、実施例91と同様の操作を順次行ない、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.34(1H, d, J = 7.8Hz), 7.66(1H, br), 7.46(1H, d, J = 8.3Hz), 7.33(1H, s), 7.28(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.18(1H, d, J = 2.6Hz), 6.94(1H, d, J = 8.8Hz), 6.45(1H, s), 6.26(1H, d, J = 8.3Hz), 4.38(1H, q, J = 7.8Hz), 4.33(2H, s), 4.05−4.00(2H, m), 3.64(3H, s), 1.63−1.50(2H, m), 0.96(3H, t, J = 7.2Hz)
MS:501(M+H)+
実施例305:4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロ安息香酸(化合物304)
化合物S162を実施例179Aの原料である化合物S165の代わりに用い、実施例179Aと同様の操作を行い、標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.43(1H, d, J = 7.1Hz), 7.95(1H, d, J = 1.3Hz), 7.83(1H, d, J = 8.0Hz), 7.73(1H, dd, J = 8.0, 1.3Hz), 7.67(1H, d, J = 3.7Hz), 7.34(1H, d, J = 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.01(1H, d, J = 8.8Hz), 4.83(1H, q, J = 7.1Hz), 4.71(1H, d, J = 17.2Hz), 4.53(1H, d, J = 17.2Hz), 3.93−3.82(1H, m), 3.79(3H, s), 3.15(1H, t, J = 12.9Hz), 3.08−2.95(2H, m), 2.66(1H, dd, J = 14.3, 9.1Hz), 1.90−1.75(2H, m), 0.87(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:533(M+H)+
参考例188:1−{4−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]フェニル}−1−プロパノン(化合物S188)
(4−メトキシフェニル)メタンチオール(20g)のN,N−ジメチルホルムアミド(200ml)溶液に氷冷下で水素化ナトリウム(60%鉱油分散物)を加え、10分間攪拌した。反応溶液に4−フルオロプロピオフェノンを加え、室温で3時間攪拌した。反応溶液に1N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣にメタノールを加え、析出した固体をろ取し、標題化合物(37.4g)を得た。
NMR(CDCl3): δ7.84(2H, d, J = 8.2Hz), 7.3(2H, d, J = 8.2Hz), 7.27(2H, d, J = 8.9Hz), 6.84(2H, d, J = 8.9Hz), 4.16(2H, s), 3.79(3H, s), 3.00−2.90(2H, m), 1.25−1.17(3H, m)
参考例189:1−{4−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]フェニル}−1−プロパンアミン塩酸塩(化合物S189)
化合物S188(5g)のエタノール(100ml)溶液に酢酸ナトリウム(2.1g)とヒドロキシルアミン塩酸塩(1.3g)を加え、90℃で3時間攪拌した。反応溶液に蒸留水を加え、析出した固体をろ取した。その固体の2.5gに酢酸(25ml),亜鉛(5g)を加え、80℃で1時間攪拌した。不溶物をろ別し、ろ液を濃縮した。残渣にエタノールを加え、析出した固体をろ取した。ろ取した固体を酢酸エチルで希釈し、4M塩酸/酢酸エチル溶液を加え、60℃で攪拌した。放冷し、析出した固体をろ取し、標題化合物(0.7g)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ8.29(3H, br), 7.41−7.32(4H, m), 7.28(2H, d, J = 8.7Hz), 6.85(2H, d, J = 8.7Hz), 4.21(2H, s), 4.15−4.05(1H, m), 1.99−1.70(2H, m), 0.74(3H, t, J = 7.4Hz)
参考例190:(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−N−((1R)−1−{4−[(4−メトキシベンジル)スルファニル]フェニル}−1−プロピル)−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物S190)
化合物S141Cを参考例142Aの原料化合物である化合物S141Aの代わりに用い、さらに、参考例142Aの原料化合物である化合物S83の代わりに化合物S189を用いて参考例142Aと同様の操作を行ない、標題化合物を得た。
NMR(CDCl3): δ9.43(1H, d, J = 8.0Hz), 7.30−7.12(7H, m), 6.91(1H, d, J = 2.6Hz), 6.85−6.80(1H, m), 6.74(1H, d, J = 8.7Hz), 6.07(2H, s), 5.31(1H, d, J = 17.4Hz), 4.80−4.72(2H, m), 4.32(1H, d, J = 13.8Hz), 4.19(1H, d, J = 17.4Hz), 4.05(2H, s), 3.83(3H, s), 3.78(3H, s), 3.76(3H, s), 3.7(6H, s), 3.59−3.45(2H, m), 3.15−3.09(1H, m), 3.07−3.00(2H, m), 2.39(1H, dd, J = 13.8, 9.5Hz), 1.88−1.75(2H, m), 0.87(3H, t, J = 7.4Hz)
参考例191:(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−N−[(1R)−1−(4−スルファニルフェニル)プロピル]−1,4−ジアゼパン−1−カルボキサミド(化合物S191)
化合物S190(290mg)にトリフルオロ酢酸(5.8ml),アニソール(0.58ml),酢酸水銀(II)(131mg)を加え、室温で5時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣をSH−シリカゲルカラムクロマトグラフィー(SH Silica:富士シリシア化学)(酢酸エチル)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル)で精製し、標題化合物(117mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.39(1H, d, J = 7.6Hz), 7.67(1H, d, J = 3.2Hz), 7.37−7.30(3H, m), 7.26(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.09(2H, d, J = 8.2Hz), 6.99(1H, d, J = 8.8Hz), 4.74(1H, d, J = 17.1Hz), 4.6(1H, q, J = 7.6Hz), 4.47(1H, d, J = 17.1Hz), 3.90−3.80(1H, m), 3.77(3H, s), 3.14(1H, t, J = 13.0Hz), 3.05−2.92(2H, m), 2.70−2.60(1H, m), 1.80−1.69(2H, m), 0.8(3H, t, J = 7.0Hz)
実施例306:4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]ベンゼンスルホン酸(化合物306)
化合物S191(110mg)の酢酸1.1(1.1ml)溶液に32wt%過酢酸/酢酸溶液(0・22ml)を加え、室温で2時間攪拌した。反応溶液を濃縮し、残渣にアセトンを加えた。析出した固体をろ取し、標題化合物(94mg)を得た。
NMR(DMSO−d6): δ9.46(1H, d, J = 7.5Hz), 7.68(1H, br), 7.54(2H, d, J = 8.2Hz), 7.33(1H, d, J = 2.6Hz), 7.27(1H, dd, J = 8.8, 2.6Hz), 7.22(2H, d, J = 8.2Hz), 7(1H, d, J = 8.8Hz), 4.75(1H, d, J = 17.1Hz), 4.67(1H, q, J = 7.5Hz), 4.47(1H, d, J = 17.1Hz), 3.92−3.80(1H, m), 3.78(3H, s), 3.15(1H, t, J = 13.2Hz), 3.06−2.92(2H, m), 2.71−2.64(1H, m), 1.90−1.69(2H, m), 0.82(3H, t, J = 7.3Hz)
MS:524(M+H)+
参考例192:({3-[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−ヒドロキシプロパノイル}アミノ)酢酸エチル(化合物S192)
イソセリン(454mg)を2M水酸化ナトリウム水溶液(4ml)、テトラヒドロフラン(8ml)に溶解した後、ジ−tert−ブチルジカーボネート(1g)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。さらにジ−tert−ブチルジカーボネート(0.5g)を加え室温にて1時間攪拌した。反応混合物にN,N−ジメチルエチレンジアミン(0.5ml)を加え室温にて30分間攪拌した後、テトラヒドロフランを留去した。得られた水混合物に飽和硫酸水素カリウム水溶液を加え液性を酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、N−tert−ブトキシカルボニル−イソセリンの粗生成物(829mg)を得た。得られた生成物(829mg)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、グリシンエチルエステル塩酸塩(850mg)、1−ヒドロキシベンズトリアゾール(655mg)、およびトリエチルアミン(0.85ml)を加え、室温にて15分間攪拌した。反応混合物を0℃に冷却した後、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(930mg)を加え、室温にて2時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)で精製し、標題化合物(441mg)を得た。
NMR(CDCl6):δ7.46(1H, br),5.23(1H, br.s),5.22(1H, br.s),4.23(1H, m),4.22(2H, q, J=7.1Hz), 4.11(1H, dd, J=18.1, 5.1Hz), 4.00(1H, dd, J=18.1, 5.4Hz),3.63(1H, ddd, J=14.8,6.2,2.9Hz),1.45(9H, s),1.29(3H, t, J=7.1Hz)
参考例193:({3-[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]プロパノイル}アミノ)酢酸エチル(化合物S193)
(工程1)化合物S192(441mg)をピリジン(5ml)に溶解し、0℃に冷却した後、塩化メタンスルホニル(0.18ml)を加え、0℃で45分間攪拌した。さらに塩化メタンスルホニル(0.18ml)を加え、0℃で45分間攪拌した。水(5ml)を加え15分間攪拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を合わせ飽和硫酸水素カリウム水溶液、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮して、({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロパノイル}アミノ)酢酸エチルの粗生成物を得た。
NMR(CDCl6):δ6.96(1H, br),5.10(1H, dd, J=5.3, 5.3Hz),5.09(1H, br),4.23(2H, q, J=7.1Hz), 4.12(1H, dd, J=18.1, 5.8Hz), 4.01(1H, dd, J=18.1, 5.3Hz),3.82(1H, ddd, J=14.9,7.1,5.3Hz),3.59(1H, ddd, J=14.9,5.3,5.3Hz),3.21(3H, s),1.44(9H, s),1.30(3H, t, J=7.1Hz)
(工程2)2−メトキシベンゼンチオール(850mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(2ml)溶液に0℃にて水素化ナトリウムの60%鉱油分散物(243mg)を加えた後、N,N−ジメチルホルムアミド(2ml)をさらに加え室温に昇温した。得られた溶液に工程1で得られた({3−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]−2−[(メチルスルホニル)オキシ]プロパノイル}アミノ)酢酸エチルの粗生成物(397mg)を加え、室温にて1.5時間攪拌した。反応混合物に水(10ml)を加え、ヘキサン−酢酸エチル(1:1)混合溶媒で抽出した。抽出液を合わせ水、飽和硫酸水素カリウム水溶液、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=2/1→1/2)で精製し、標題化合物(400mg)を得た。
NMR(CDCl6):δ7.48(1H, d, J=7.3Hz),7.31(1H, ddd, J=8.1,7.6,1.6Hz),7.20(1H, br),6.94−6.90(2H, m),5.33(1H, br),4.23(2H, q, J=7.2Hz), 4.06(1H, dd, J=18.4, 5.4Hz), 4.00(1H, dd, J=18.4, 5.4Hz),3.94(3H, s),3.80(1H, m),3.62−3.56(2H, m),1.41(9H, s),1.29(3H, t, J=7.2Hz)
参考例194:6−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−1−(2,4,6−tリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオン(化合物S194)
参考例136における原料である化合物S135の代わりに化合物S193を用いて実施例136〜139と同様の操作を行い標題化合物を得た。
NMR(CDCl6):δ7.30(1H, ddd, J=7.6,7.3,1.8Hz), 7.27(1H, dd, J=7.6, 1.8Hz),6.86(1H, ddd, J=7.3,6.8,1.8Hz),6.83(1H, dd, J=6.8, 1.8Hz),6.04(1H, dd, J=8.0, 4.1Hz),4.92(1H, d, J=13.7Hz),4.26(1H, d, J=13.7Hz),4.10(1H, dd, J=15.4, 4.1Hz), 3.83(3H, s),3.81(3H, s),3.70(6H, s),3.69(1H, dd, J=15.2, 12.0Hz),3.53(1H, dd, J=15.4, 8.0Hz),3.45(1H, dd, J=12.0, 6.4Hz),3.32(1H, dd, J=15.2, 6.4Hz)
参考例195:tert−ブチル4−[(1R)−1−({[6−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−3,7−ジオキソ−4−(2,4,6−トリメトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]−2−ニトロベンゾエート(化合物S195A)および(化合物S195B)(化合物195Aと化合物195Bはジアステレオマー)
参考例141における原料である化合物S140の代わりに化合物S194を用いて参考例141、142と同様の操作を行い標題化合物を得た。
(化合物S195A)
NMR(CDCl6):δ9.46(1H, d, J=7.2Hz), 7.68(1H, d, J=7.9Hz),7.67(1H, d, J=1.5Hz),7.54(1H, dd, J=8.0,1.5Hz),7.33(1H, dd, J=7.8,1.6Hz),7.36(1H, ddd, J=8.0, 8.0,1.6Hz),6.90−6.87(2H, m),6.07(2H, s),4.84(1H, dt, J=7.3, 7.3Hz),4.75(1H, d, J=16.0Hz),4.69(1H, d, J=13.7Hz),4.56(1H, d, J=16.0Hz),4.40(1H, d, J=13.7Hz),4.16(1H, dd, J=11.2, 7.2Hz), 3.83(3H, s),3.82(3H, s),3.65(6H, s),3.47(1H, dd, J=14.9, 11.2Hz),3.36(1H, dd, J=14.9, 7.2Hz),1.79(1H, dq, J=7.4, 7.2Hz),1.55(9H, s),0.91(3H, t, J=7.4Hz)
(化合物S195B)
NMR(CDCl6):δ9.46(1H, d, J=6.6Hz),7.70−7.67(2H, m),7.51(1H, d, J=7.9Hz),7.35(1H, ddd, J=7.4, 7.4,1.3Hz),7.31(1H, dd, J=8.0,1.3Hz),6.87−6.83(2H, m),6.07(2H, s),4.83(1H, dt, J=7.9, 7.5Hz),4.81(1H, d, J=15.8Hz),4.68(1H, d, J=13.7Hz),4.46(1H, d, J=15.8Hz),4.44(1H, d, J=13.7Hz),4.11(1H, dd, J=11.0, 7.5Hz), 3.83(3H, s),3.77(3H, s),3.66(6H, s),3.45(1H, dd, J=15.1, 11.0Hz),3.36(1H, dd, J=15.1, 7.5Hz),1.78(1H, dq, J=7.5, 7.2Hz),1.55(9H, s),0.91(3H, t, J=7.2Hz)
実施例307:2−アミノ−4−{(1R)−1−[({6−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸(化合物307)(化合物308のジアステレオマー)
参考例164における原料である化合物S161の代わりに化合物S195Aを用いて参考例164および実施例178と同様の操作を行い、得られた粗成生物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=10/10/1/0.1にて精製を行い標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.17(1H, d, J=7.6Hz), 7.90(1H, d, J=4.4Hz),7.66(1H, d, J=8.0Hz),7.44(1H, dd, J=7.7,1.5Hz),7.33(1H, ddd, J=7.7,7.7,1.5Hz),7.06(1H, d, J=8.2Hz),6.98(1H, dd, J=7.6,7.6Hz),6.61(1H, s),6.43(1H, d, J=8.2Hz),5.19(1H, dd, J=11.3, 4.4Hz),4.73(1H, d, J=17.0Hz),4.64(1H, d, J=17.0Hz),4.53(1H, dt, J=7.3, 7.6Hz),3.84(3H, s),3.47(1H, m),3.30(1H, m),1.77−1.69(2H, m),0.83(3H, t, J=7.3Hz)
MS:487(M+H)+
実施例308:2−アミノ−4−{(1R)−1−[({6−[(2−メトキシフェニル)スルファニル]−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル}カルボニル)アミノ]プロピル}安息香酸(化合物308)(化合物307のジアステレオマー)
参考例164における原料である化合物S161の代わりに化合物S195Bを用いて参考例164および実施例178と同様の操作を行い、得られた粗成生物を分取薄層クロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル/メタノール/酢酸=10/10/1/0.1にて精製を行い標題化合物を得た。
NMR(DMSO−d6):δ9.16(1H, d, J=7.8Hz), 7.88(1H, d, J=4.7Hz),7.67(1H, d, J=8.1Hz),7.44(1H, dd, J=7.6,1.5Hz),7.33(1H, ddd, J=7.8,7.8,1.5Hz),7.06(1H, d, J=8.2Hz),6.97(1H, dd, J=7.5,7.5Hz),6.60(1H, s),6.43(1H, d, J=7.9Hz),5.21(1H, dd, J=11.3, 4.7Hz),4.74(1H, d, J=17.3Hz),4.66(1H, d, J=17.3Hz),4.54(1H, dt, J=7.8, 7.6Hz),3.83(3H, s),3.45(1H, m),3.25(1H, m),1.80−1.71(2H, m),0.84(3H, t, J=7.4Hz)
MS:487(M+H)+
試験例1:被検化合物のヒトキマーゼ阻害活性の測定
本発明の化合物の組み換え型ヒトキマーゼに対する阻害活性は、Pasztorらの方法に従い測定した(Pasztor et al., Acta Biol Hung. 42:285-95, 1991)。すなわち、組み換え型ヒトキマーゼを50 mM トリス-塩酸緩衝液(pH 7.5)、1 M 塩化ナトリウム、および0.01%(v/v) Triton X-100で適当な濃度に希釈して酵素溶液とし、Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(ペプチド研究所)の10 mMジメチルスルホキシド(以下DMSOと略す)溶液を使用時に50 mM トリス-塩酸緩衝液(pH 7.5)、1 M 塩化ナトリウム、および0.01%(v/v) Triton X-100で20倍希釈して基質溶液とした。5μlの被検化合物のDMSO溶液に酵素溶液を75μl混合し、10分間インキュベートした後、基質溶液を20μl加え室温にてさらに10分間反応させた。反応は30%(v/v) 酢酸を50μl加えることにより停止させ、基質の分解によって生じた蛍光物質MCAの蛍光強度(Ex380 nm、Em460 nm)を蛍光強度計(フルオロスキャンII、ラボシステムズジャパン)で測定した。同時に被検化合物に代えて5μl のDMSOを加えて反応を行い、盲検とした。キマーゼ阻害活性を盲検の値を基準に算出し、さらに阻害率、50%阻害濃度(IC50値)を算出した。代表化合物について、そのIC50値を表XIIに示す。
ハプテンとしてジニトロフルオロベンゼン(以下、DNFBと略す)を用い、Nagaiらの方法に従い皮膚炎を惹起した(Nagai et al., J Pharmacol Exp Ther. 288:43-50, 1999)。すなわち、アセトン(和光純薬)およびオリーブオイル(和光純薬)の混液(比率は1:3)に溶解した0.15%(v/v) DNFB(ナカライテスク)を8週齢の雌性C3H/HeNマウス(日本クレア)の右耳介表裏に12.5 μlずつ、計25 μlを週1回繰り返し塗布し、皮膚炎を惹起した。Control群として、アセトン・オリーブオイル(1:3)を同様のプロトコールで塗布した。なお、皮膚肥厚の評価は毎週、DNFB塗布前、塗布後24時間、48時間、72時間における耳介厚をマイクロゲージ(Mitutoyo)で測定し、1回目のDNFB塗布前の耳介厚に対する増加量を求めることにより行った。被検化合物としてはキマーゼ阻害剤6化合物(化合物91、化合物178A、化合物150、化合物179B、化合物29、化合物90)を使用し、被検化合物は0.5% ヒドロキシプロピルセルロースを含む蒸留水(以下、0.5% HPC-蒸留水と略す)に懸濁し、2および10 mg/kgの用量でハプテン塗布開始直前より1日1回、毎日、実験終了まで経口投与した。また、対照として被検化合物の替わりに0.5% HPC-蒸留水を同様に投与した。なお、本試験における使用マウス数は各群7匹ずつとした。
Claims (24)
- 式(I):
ここで、前記Arの基(1)〜(3)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ、C1〜C6アルコキシ、モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)スルホ、(xxv)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvi)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxvii)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxix)アミノスルホニルおよび(xxx)モノ−またはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、
Wは(1)水素原子、(2)C6〜C14芳香族炭化水素基、(3)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基、(4)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基、(5)C1〜C6アルキルまたは(6)オキソおよびフェニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、5〜7員のヘテロシクロアルキル基を示し、
ここで、前記Wの基(2)〜(4)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)ハロゲン原子、アミノ、C1〜C6アルコキシカルボニル、C1〜C6アルコキシカルボニルアミノおよびカルボキシルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)ハロゲン原子で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシ−カルボニル、(xx)カルバモイル、(xxi)ハロゲン原子、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜C6アルコキシ、アミノおよびモノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ヒドロキシルで置換された、または非置換の、ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C1〜C6アルコキシカルボニルで置換された、または非置換の、5〜6員環状アミノカルボニル、(xxiv)C6-10アリール−カルバモイル、(xxv)C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(xxvi)C7〜C16アラルキル−カルバモイル、(xxvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(xxviii)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(xxix)C3〜C6シクロアルキル−カルバモイル、(xxx)スルホ、(xxxi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxxii)C1〜C6アルキルスルホニルアミノ、(xxxiii)C1〜C6アルキルで置換された、または非置換の、C6〜C12アリールスルホニルアミノ、(xxxiv)C1〜C10ヘテロアリールスルホニルアミノ、(xxxv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル−アミノ、(xxxvi)C1〜C6アルキル−カルボニル−アミノ、(xxxvii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルアミノ−カルボニル−アミノ、(xxxviii)C6〜C12アリール、(xxxix)C1〜C10ヘテロアリール、(xl)C6-10アリールオキシ、(xli)C1〜C10ヘテロアリールオキシ、(xlii)C7〜C16アラルキルオキシ、(xliii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ、(xliv)アミノスルホニル、(xlv)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキル−アミノスルホニル、(xlvi)C7〜C16アラルキルオキシ−カルバモイルおよび(xlvii)C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルオキシ−カルバモイルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、
Xはメチレン又はR 1 と共に−CH=を示し、Yは(1)−S(O)n−[ここで、nは1または2の整数を表す]、(2)−S(O)nNH−[ここで、nは1または2の整数を表す]、(3)−C(=O)−、(4)−C(=O)NH−または(5)−C(=O)NR14−[ここで、R14はC1〜C6アルキル基を示す]を示し、
Zは(1)結合手または(2)CR7R8[ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(C)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C6〜C12アリールまたはC1〜C10ヘテロアリール
(D)(i)ハロゲン原子および(ii)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、アルキル基から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C3〜C6シクロアルキル
(E)−COOR9(ここで、R9は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(F)CONR10R11(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)OR12(ここで、R12は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(d)(1)C6〜C14芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または(3)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、
ここで、前記基(1)〜(3)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6-10アリール−カルバモイル、(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(xxv)スルホ、(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよい)]を示し、
R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子もしくは(3)C1〜C6アルキルを示し、またはR1はXと共に−CH=を形成していてもよく、
R2およびR3は、それぞれ独立に、(1)水素原子、(2)ハロゲン原子または(3)C1〜C6アルキルを示し、
R5およびR6は、それぞれ独立に、(1)水素原子または(2)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ、(iii)C1〜C6アルコキシカルボニル、(iv)C6〜C12アリールオキシカルボニル、(v)C1〜C10ヘテロアリールオキシカルボニルおよび(vi)アミノから成る群から選ばれる基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルを示し、
R2とR3並びにR5とR6は、それぞれ独立に、3〜8員の環を形成していてもよく、
R4は(1)水素原子、(2)C1〜C6アルキルカルバモイルまたは(3)(i)カルバモイル、(ii)モノ−もしくはジ−C1〜C6アルキルカルバモイル、(iii)モノ−もしくはジ−C6〜C12アリールカルバモイル、(iv)モノ−もしくはジ−C1〜C10ヘテロアリールカルバモイル、(v)N−C1〜C6アルキル−N−C6〜C12アリール−カルバモイル、(vi)N−C1〜C6アルキル−N−C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(vii)モノ−またはジ−C7〜C16アラルキルカルバモイル、(viii)モノ−またはジ−C1〜C10ヘテロアリール−C1〜C6アルキルカルバモイル、(ix)カルボキシルおよび(x)C1〜C6アルコキシカルボニルから成る群から選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルを示す}
で表される化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、Xはメチレン又はR 1 と共に−CH=であり、R1は(1)水素原子、(2)ハロゲン原子もしくは(3)C1〜C6アルキルを示し、またはR1はXと共に−CH=を形成していてもよく、
Yが−SO2−または−C(=O)NH−である請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、ArがC6〜C14芳香族炭化水素基である請求項1または2に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、Arがフェニル基であり、当該Ar基は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)ヒドロキシルおよび(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよく、
R2、R3、R4、R5およびR6はすべて水素原子である請求項3に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、Wが(1)C6〜C14芳香族炭化水素基または(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、Zが(1)結合手または(2)CR7R8
[ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル]である請求項5に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 前記式(I)において、Wが水素原子である請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)において、ZがCR7R8
[ここで、R7およびR8は、それぞれ独立に、
(A)水素原子、
(B)(i)カルボキシル、(ii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(iii)フェニル、(iv)ヒドロキシル、(v)C1〜C6アルコキシおよび(vi)ハロゲン原子から成る群から選ばれる1〜5個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(E)−COOR9(ここで、R9は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)
または、
(F)CONR10R11(ここで、R10およびR11は、それぞれ独立に、
(a)水素原子、
(b)(i)ハロゲン原子、(ii)C3〜C6シクロアルキル、(iii)カルボキシル、(iv)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(v)C1〜C6アルキル−カルボニル、(vi)カルバモイル、(vii)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(viii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(ix)C6〜C12アリールおよび(x)C1〜C10ヘテロアリールから成る群から選ばれる基で1〜3個置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、
(c)OR12(ここで、R12は水素原子またはC1〜C6アルキルを示す)または
(d)(1)C6〜C14芳香族炭化水素基、(2)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子および酸素原子から選ばれる1〜4個のヘテロ原子を含む5〜8員の芳香族複素環基または(3)上記の芳香族複素環とC6〜C14芳香族炭化水素環とが縮合して形成された2環性または3環性の縮合多環基を示し、
ここで、前記基(1)〜(3)は、任意に(i)ハロゲン原子、(ii)ニトロ、(iii)シアノ、(iv)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(v)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルケニル、(vi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C2〜C6アルキニル、(vii)C3〜C6シクロアルキル、(viii)ヒドロキシル、(ix)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、(x)C1〜C5アルキレンジオキシ、(xi)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルチオ、(xii)アミノ、(xiii)モノ−C1〜C6アルキルアミノ、(xiv)ジ−C1〜C6アルキルアミノ、(xv)5〜6員環状アミノ、(xvi)C1〜C6アルキル−カルボニル、(xvii)カルボキシル、(xviii)C1〜C6アルコキシ−カルボニル、(xix)カルバモイル、(xx)チオカルバモイル、(xxi)モノ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxii)ジ−C1〜C6アルキル−カルバモイル、(xxiii)C6〜C10アリール−カルバモイル、(xxiv)C1〜C10ヘテロアリール−カルバモイル、(xxv)スルホ、(xxvi)C1〜C6アルキルスルホニル、(xxvii)アミノスルホニルおよび(xxviii)モノ−またはジ−C1〜C6アルキルアミノスルホニルから成る群から選ばれる1〜5個の基で置換されていてもよい)]
である請求項7に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。 - 化合物が3−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸である請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 化合物が2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6R)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸である請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 化合物が2−アミノ−4−[(1R)−1−({[(6S)−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−3,7−ジオキソ−1,4−ジアゼパン−1−イル]カルボニル}アミノ)プロピル]安息香酸である請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 化合物が6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−4−[(4−クロロフェニル)スルホニル]−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンである請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 化合物が4−[(3−アミノ−4−クロロフェニル)スルホニル]−6−(5−クロロ−2−メトキシベンジル)−1,4−ジアゼパン−2,5−ジオンである請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
- 前記式(I)の化合物またはその塩と、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、2−メチル−1−プロパノール、1−ペンタノール、3−メチル−1−ブタノール、2−メトキシエタノール、2−エトキシエタノール、ギ酸、ギ酸エチル、酢酸、酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソブチル、アセトン、メチルエチルケトンおよびメチルイソブチルケトンからなる群から選ばれた少なくとも1種の溶媒との溶媒和物である請求項1〜13のいずれか1項に記載の溶媒和物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物を含む医薬組成物。
- 気管支喘息、じん麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節リューマチ、マストサイトーシス、強皮症、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧、アテローム動脈硬化、心筋虚血、心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、バイパスグラフト術後再狭窄、虚血性末梢循環障害、高アルドステロン症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体硬化症、腎不全、乾癬、固形腫瘍、手術後癒着、緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれる、キマーゼが関与する疾患の予防または治療に用いる請求項15に記載の医薬組成物。
- 気管支喘息、アトピー性皮膚炎、関節リューマチ、強皮症、心不全、心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、バイパスグラフト術後再狭窄、腎不全、手術後癒着または緑内障の予防または治療に用いる請求項15に記載の医薬組成物。
- アトピー性皮膚炎の予防または治療に用いる請求項15に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜14のいずれか1項に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物を含むキマーゼ阻害剤。
- 気管支喘息、じん麻疹、アトピー性皮膚炎、アレルギー性結膜炎、鼻炎、関節リューマチ、マストサイトーシス、強皮症、心不全、心肥大、うっ血性心疾患、高血圧、アテローム動脈硬化、心筋虚血、心筋梗塞、経皮的冠動脈形成術後再狭窄、バイパスグラフト術後再狭窄、虚血性末梢循環障害、高アルドステロン症、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎症、腎炎、糸球体硬化症、腎不全、乾癬、固形腫瘍、手術後癒着、緑内障および高眼圧症からなる群から選ばれる、キマーゼが関与する疾患の予防または治療剤を製造するための請求項1記載の化合物もしくはその薬理学的に許容される塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- キマーゼ阻害剤を製造するための請求項1に記載の化合物もしくはその塩またはそれらの溶媒和物の使用。
- 式(III ):
Pは(1)アリル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)9−フルオレニルメチルカルボニル、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルオキシカルボニル、(5)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキルカルボニル、(6)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル、(7)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C5〜C16アリールカルボニル、(8)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシカルボニルまたは(9)(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシおよび(iv)ニトロから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C5〜C16アリールスルホニルで表される保護基またはR4(ここで、R4は請求項1で定義した通りである)を示す}で表される化合物もしくはその塩と式:
- 式(VIa):
X’はメチレンを示し、またはX’はR1と共に−CH=を形成していてもよく、
P’は(1)アリル、(2)アリルオキシカルボニル、(3)9−フルオレニルメチルカルボニル、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルオキシカルボニル、(5)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、直鎖状または分枝状のC1〜C6アルキルカルボニル、(6)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキル、(7)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C5〜C16アリールカルボニル、(8)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C7〜C16アラルキルオキシカルボニル、(9)1〜3個の(i)ハロゲン原子、(ii)C1〜C6アルキル、(iii)C1〜C6アルコキシまたは(iv)ニトロで置換された、または非置換の、C5〜C16アリールスルホニルで表される保護基または水素原子を示し、
R20は(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(5)ヒドロキシル、(6)ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシを示し、
R21, R22, R23,およびR24はそれぞれ独立に(1)ハロゲン原子、(2)ニトロ、(3)シアノ、(4)1〜3個のハロゲン原子で置換された、または非置換の、C1〜C6アルキル、(5)ヒドロキシル、(6)ハロゲン原子、C1〜C6アルコキシ、カルボキシルおよびC1〜C6アルコキシ−カルボニルから選ばれる1〜3個の基で置換された、または非置換の、C1〜C6アルコキシ、または水素原子を示す}
で表される化合物
{但し次の化合物は除く
(1)R20およびR24が塩素原子であり、R21、R22およびR23が水素原子である化合物、
(2)R20、R22およびR24がメチルでありR21およびR23が水素原子である化合物、および
(3)R20が塩素原子または臭素原子であり、R21、R22、R23およびR24が水素原子である化合物}
もしくはその塩またはそれらの溶媒和物。
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