CN102127023B - 7-元环化合物及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及7-元环化合物及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(III)的化合物及其制备方法和用途。本发明的式(III)化合物可以用于制备式(I)的化合物，其中各变量的含义如说明书中所定义。

Description

7-元环化合物及其制备方法和用途
本申请是申请号为200580041196.8、申请日为2005年12月1日、发明名称为“7-元环化合物、其制备方法和药物用途”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及具有糜酶(chymase)抑制活性且适用作预防和/或治疗糜酶参与其中的疾病的药物的7-元环化合物，这些疾病例如是支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压，还涉及该化合物的制备方法和适用于该化合物的起始化合物。
背景技术
糜酶以肥大细胞(MC)颗粒内的成分储存，肥大细胞是与炎症密切相关的炎症细胞之一，糜酶主要广泛存在于诸如皮肤、心脏、血管壁、肠等组织内(参见非专利文件1)。已知人糜酶是独立于血管紧张素转化酶而从血管紧张素I(即Ang I)特异性生产血管紧张素II(即Ang II)的酶。有报导在人心脏组织中，80％的血管紧张素II的生产是通过糜酶产生的(参见非专利文件2)。已知Ang II与血压调节、利尿调节、和心血管系统的肥大和重建密切相关，即，与心血管系统组织内平滑肌细胞等的迁移和增殖，和细胞外基质的生长密切相关。从这些发现可见，糜酶通过Ang II的产生而与心血管病变密切相关。除了产生Ang II以外，据报导糜酶基于其蛋白酶活性还具有下列作用：1)降解细胞外基质(参见非专利文件3)，激活胶原酶(参见非专利文件4)，和产生胶原(参见非专利文件5)；2)加工和激活炎性细胞因子，例如从细胞外基质释放潜在的TGFβ1(参见非专利文件6)，激活潜在的TGFβ1成活性TGFβ1(参见非专利文件7)，和激活IL-1β(参见非专利文件8)；3)激活干细胞因子(SCF)，该细胞因子诱导MCs的分化和增殖(参见非专利文件9)；4)分解LDL内的载脂蛋白B(参见非专利文件10)和分解HDL内的载脂蛋白A(参见非专利文件11)；和5)将大的内皮素转变成由31个氨基酸残基组成的活性肽(ET(1-31))(参见非专利文件12)。此外，据报导糜酶刺激大鼠腹膜肥大细胞诱发脱颗粒(参见非专利文件13)和将人糜酶腹膜内给小鼠施用或皮下给豚鼠施用诱发嗜曙红细胞和其它粒细胞浸润(参见非专利文件14)，和不通过组胺的作用而引起血管渗透性持续增加(参见非专利文件15)。这些与糜酶作用有关的各种报导提示了糜酶在组织炎症、修复和愈合过程中和在过敏性病症中起着重要作用。认为在这些过程中，糜酶的过度反应参与了各种疾病。
从上述发现可见，可以预期糜酶抑制剂适用作预防或治疗例如支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压和其它疾病的药物。
另一方面，小分子糜酶抑制剂已经出现在了书中(参见非专利文件16)或综述文章中(参见非专利文件17、18和19)。已经报导了这些抑制剂中的数个抑制剂在动物疾病模型中的效力(血管脂质沉积：参见专利文件1，心力衰竭：参见非专利文件20，心肌梗塞：参见专利文件2，参见非专利文件21，参见非专利文件22，主动脉瘤：参见专利文件3，再狭窄：参见专利文件4，特应性皮炎：参见专利文件5，瘙痒：参见专利文件6，嗜酸性粒细胞增多症(eosinphilia)：参见专利文件7，纤维化：参见专利文件8)。此外，除了在上述书籍和综述文章中描述过的糜酶抑制剂以外，近来还公开了咪唑烷二酮衍生物(参见专利文件9)，膦酸衍生物(参见专利文件10)，苯并噻吩磺酰胺衍生物(参见专利文件11)，咪唑衍生物(参见专利文件12)，三唑烷衍生物(参见专利文件13)，吡啶酮衍生物(参见专利文件14)，thiazolimine和oxazolimine衍生物(参见专利文件15)，和烯酰胺(enamide)衍生物(参见专利文件16)是新的糜酶抑制剂。然而，还没有以上糜酶抑制剂实际上用作药物的例子。
此外，与本发明结构类似的1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮骨架化合物公开在文件(参见非专利文件23和24)等中，但它们中没有一个象在本发明中一样在4-位氮原子处具有诸如羰基、磺酰基等吸电子基团，或其它吸电子基团。此外，根本没有公开象本发明中那样的糜酶抑制活性。此外，专利文件17和非专利文件25公开了在4-位氮原子处具有羰基、磺酰基或其它吸电子基团的作为7-元内酰胺衍生物的1，4-苯并二氮卓衍生物，但这些衍生物与本发明的骨架不同。此外，根本没有公开象本发明中那样的糜酶抑制活性。
此外，作为与本发明类似的非稠合1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物的生产的实例，采用内酰胺化作用等进行的7-元环闭合反应报导在非专利文件26和27中。然而，迄今为止还没有报导象在本发明中那样以在1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物的4-位氮原子处引入吸电子基团为特征的生产方法。此外，迄今为止还没有报导象在本发明中那样以在对应于4-位氮原子和3-位碳原子处的分子内烷基化反应为特征的1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物的生产方法。
[专利文件1]WO01-32214
[专利文件2]WO03-07964
[专利文件3]WO03-07964
[专利文件4]WO02-32881
[专利文件5]WO01-62294
[专利文件6]WO00-51640
[专利文件7]WO01-62293
[专利文件8]WO01-62292
[专利文件9]WO02-83649
[专利文件10]WO03-35654
[专利文件11]WO03-78419
[专利文件12]WO04-07464
[专利文件13]日本专利公开(A)No.2003-342265
[专利文件14]日本专利公开(A)No.2004-67584
[专利文件15]WO05-000825
[专利文件16]WO05-073214
[专利文件17]DE 2257171
[非专利文件1]Mast Cell Proteases in Immunology and Biology；Caughey，G.H.，Ed；Marcel Dekker，Inc.：New York，1995
[非专利文件2]J.Biol.Chem.，1990，265(36)，22348
[非专利文件3]J.Biol.Chem.，1981，256(1)，471
[非专利文件4]J.Biol.Chem.，1994，269(27)，18134
[非专利文件5]J.Biol.Chem.，1997，272(11)，7127
[非专利文件6]J.Biol.Chem.，1995，270(9)，4689
[非专利文件7]FASEB J.，2001，15(8)，1377
[非专利文件8]J.Exp.Med.，1991，174(4)，821
[非专利文件9]Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，1997，94(17)，9017
[非专利文件10]J.Biol.Chem.，1986，261(34)，16067
[非专利文件11]J.Clin.Invest.，1996，97(10)，2174
[非专利文件12]J.Immunol.，1997，159(4)，1987
[非专利文件13]J.Immunol.，1986，136(10)，3812
[非专利文件14]Br.J.Pharmacol.，1998，125(7)，1491
[非专利文件15]Eur.J.Pharmacol.，1998，352(1)，91
[非专利文件16]Protease Inhibitors；Barrett et.al.，Eds；ElsevierScience B.V.：Amsterdam，1986
[非专利文件17]Curr.Pharm.Des.，1998，4(6)，439
[非专利文件18]Exp.Opin.Ther.Patents，2001，11，1423
[非专利文件19]Idrugs，2002，5(12)，1141
[非专利文件20]Circulation，2003，107(20)，2555
[非专利文件21]Life Sci.，2002，71(4)，437-46
[非专利文件22]J.Pharmacol.Sci.，2004，94(4)，443
[非专利文件23]J.Org.Chem.，2003，68(20)，7893
[非专利文件24]J.Pept.Sci.2003，9(3)，187
[非专利文件25]J.Org.Chem.，1980，45(9)，1675
[非专利文件26]J.Org.Chem.，2003，68(20)，7893
[非专利文件27]J.Pept.Sci.2003，9(3)，187
发明内容
如上所述，目前已经公开了数种类型的小分子糜酶抑制剂。然而，迄今为止还没有找到临床可应用的糜酶抑制剂。因此希望开发出导致预防或治疗支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压，和糜酶参与其中的其它疾病的临床可应用的糜酶抑制剂。
为了解决这个问题，本发明提供了具有下式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其特征在于具有7-元环骨架的化学结构：
Figure BSA00000368690400051
其中，Ar表示(1)C6至C14芳族烃基、(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，
其中，以上Ar的基团(1)至(3)可任选被任意1至5个选自以下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基、C1至C6烷氧基、一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基、一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基、一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、羧基和C1至C6烷氧羰基的基团取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基，(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基、C1至C6烷氧基、一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基、一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基、一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、羧基和C1至C6烷氧基-羰基的基团取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1至C6烷基磺酰基、(xxvi)C1至C6烷氧羰基氨基、(xxvii)C1至C6烷基羰基氨基、(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基、(xxix)氨基磺酰基和(xxx)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基，
W表示(1)氢原子、(2)C6至C14芳族烃基、(3)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，(4)由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，(5)C1至C6烷基，或(6)可任选被1至3个选自氧代和苯基的基团取代的5-至7-元杂环烷基，
其中，以上W的基团(2)至(4)中的每一个可任选被1至5个选自以下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被卤素原子、氨基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧羰基氨基和羧基取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)可任选被卤素原子取代的C1至C6烷氧羰基、(xix)可任选被卤素原子取代的C7至C16芳烷氧羰基、(xx)氨甲酰基、(xxi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、羧基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)可任选被羟基取代的二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)可任选被C1至C6烷氧羰基取代的5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)C6至C10芳基氨甲酰基、(xxv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxvi)C7至C16芳烷基氨甲酰基、(xxvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxviii)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基、(xxix)C3至C6环烷基氨甲酰基、(xxx)磺基、(xxxi)C1至C6烷基磺酰基、(xxxii)C1至C6烷基磺酰氨基、(xxxiii)可任选被C1至C6烷基取代的C6至C12芳基磺酰氨基、(xxxiv)C1至C10杂芳基磺酰氨基、(xxxv)C1至C6烷氧羰基氨基、(xxxvi)C1至C6烷基羰基氨基、(xxxvii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基、(xxxviii)C6至C12芳基、(xxxix)C1至C10杂芳基、(xl)C6至C10芳氧基、(xli)C1至C10杂芳氧基、(xlii)C7至C16芳烷氧基、(xliii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基、(xliv)氨基磺酰基、(xlv)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基、(xlvi)C7至C16芳烷氧基氨甲酰基和(xlvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基氨甲酰基，
X表示(1)键，(2)线性或有分支的C1至C6亚烷基、(3)氧原子、(4)NR13，其中，R13表示氢原子或C1至C6烷基，或(5)-S(O)m-[其中，m表示0到2的整数]，
Y表示(1)-S(O)n-，其中，n表示1或2的整数，(2)-S(O)nNH-，其中，n表示1或2的整数]，(3)-C(＝O)-，(4)-C(＝O)NH-，或(5)-C(＝O)NR14-，其中，R14表示C1至C6烷基，
Z表示(1)键，或(2)CR7R8，其中，R7和R8独立地是，
(A)氢原子，
(B)可被1至5个选自(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C1至C6烷氧基和(vi)卤素原子的基团取代的C1至C6烷基，
(C)可任选被1至5个选自(i)卤素原子，和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基的基团取代的C6至C12芳基或C1至C10杂芳基，
(D)可任选被1至5个选自(i)卤素原子，和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基的基团取代的C3至C6环烷基，
(E)-COOR9，其中，R9表示氢原子或C1至C6烷基，或
(F)CONR10R11，其中，R10和R11独立地是，
(a)氢原子，
(b)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)卤素原子、(ii)C3至C6环烷基、(iii)羧基、(iv)C1至C6烷氧羰基、(v)C1至C6烷基羰基、(vi)氨甲酰基、(vii)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(viii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(ix)C6至C12芳基和(x)C1至C10杂芳基，
(c)OR12，其中，R12表示氢原子或C1至C6烷基，或
(d)(1)C6至C14芳族烃基、(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，
其中，基团(1)至(3)中的每一个可任选被1至5个选自以下的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)C6至C10芳基氨甲酰基、(xxiv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxv)磺基、(xxvi)C1至C6烷基磺酰基、(xxvii)氨基磺酰基和(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基，
R1表示(1)氢原子、(2)卤素原子，或(3)C1至C6烷基，或R1与X一起形成-CH＝，
R2和R3独立地是(1)氢原子、(2)卤素原子，或(3)C1至C6烷基，
R5和R6独立地是(1)氢原子，或(2)可任选被选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧基、(iii)C1至C6烷氧羰基、(iv)C6至C12芳氧羰基、(v)C1至C10杂芳氧羰基和(vi)氨基，
R2和R3以及R5和R6可独立地形成3-至8-元环，和
R4表示(1)氢原子、(2)C1至C6烷基氨甲酰基，或(3)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)氨甲酰基、(ii)一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基、(iii)一-或二-C6至C12芳基氨甲酰基、(iv)一-或二-C1至C10杂芳基氨甲酰基、(v)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基、(vi)N-C1至C6烷基-N-C1至C10杂芳基氨甲酰基、(vii)一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基、(viii)一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、(ix)羧基和(x)C1至C6烷氧羰基。
此外，本发明提供了包含具有式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物作为活性成分的药物组合物，和包含具有式(I)的化合物的糜酶抑制剂。
此外，本发明提供了制备具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物的方法。具体地说，提供了下列方法：
[制备的方法(A)]
制备具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物的方法，包括式(II)化合物的环化反应：
其中，Ar、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上式(I)中所定义的相同，
Q1表示卤素原子，可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基，或可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基。
[制备的方法(B)]
制备其中Y是-S(O)nNH-(其中n表示1或2的整数)或-C(＝O)NH-的具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物的方法，包括式(III)的化合物或其盐：
Figure BSA00000368690400102
其中，Ar、X、R1、R2、R3、R5和R6与上式(I)中所定义的相同，和
P表示选自下组的保护基：(1)烯丙基、(2)烯丙氧羰基、(3)9-芴基甲基羰基、(4)可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷氧羰基、(5)可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷基羰基、(6)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C7至C16芳烷基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基、(7)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C5至C16芳基羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基、(8)可被1至3个选自以下的基团取代的C7至C16芳烷氧羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，或(9)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C5至C16芳基磺酰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，或R4，其中R4与上式(I)中所定义的相同，
具有式(IV)结构的化合物(IV)，或其盐：
Figure BSA00000368690400111
其中，Q2和Q3独立地表示硝基、可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳氧基、或卤素原子，和Y′表示-S(O)n-(其中n表示1或2的整数)或C(＝O)，
和具有式(V)结构的化合物(V)，或其盐的偶联反应：
其中，W和Z与上式(I)中所定义的相同，和上述偶联产物的任选去保护反应。
此外，作为本发明的另一方面，提供了具有式(Va)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其用作制备具有式(I)的化合物的原料：
Figure BSA00000368690400113
其中，W′表示(1)6-元芳族烃基，或(2)除碳原子以外，还具有1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的6-元芳族杂环基团，
其中，W′的基团(1)和(2)可任选被1到4个选自以下的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个选自卤素原子、氨基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧羰基氨基和羧基的基团取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)C7至C16芳烷氧羰基、(xx)氨甲酰基、(xxi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、羧基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)可任选被羟基取代的二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)可任选被C1至C6烷氧羰基取代的5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)C6至C10芳基氨甲酰基、(xxv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxvi)C7至C16芳烷基氨甲酰基、(xxvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxviii)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基、(xxix)C3至C6环烷基氨甲酰基、(xxx)磺基、(xxxi)C1至C6烷基磺酰基、(xxxii)C1至C6烷基磺酰氨基、(xxxiii)可被C1至C6烷基取代的C6至C12芳基磺酰氨基、(xxxiv)C1至C10杂芳基磺酰氨基、(xxxv)C1至C6烷氧羰基氨基、(xxxvi)C1至C6烷基羰基氨基、(xxxvii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基、(xxxviii)C6至C12芳基、(xxxix)C1至C10杂芳基、(xl)C6至C10芳氧基、(xli)C1至C10杂芳氧基、(xlii)C7至C16芳烷氧基、(xliii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基、(xliv)氨基磺酰基、(xlv)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基、(xlvi)C7至C16芳烷氧基氨甲酰基和(xlvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基氨甲酰基，
R18表示可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C4烷基，和R19表示氢原子，可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基，或可任选被1至3个卤素原子取代的C7至C16芳烷基。
在具有式(Va)的化合物中，当W′表示苯基，且NH2-CH(R18)-基团和R19O-C(＝O)-基团被1，4取代的时候，W′优选被1到4个选自下组的基团取代：(ii)硝基、(iv)被1至3个选自氨基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧羰基氨基和羧基的基团取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)被1至3个选自羟基，C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)C7至C16芳烷氧羰基、(xx)氨甲酰基、(xxi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、羧基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)可任选被羟基取代的二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)可任选被C1至C6烷氧羰基取代的5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)C6至C10芳基氨甲酰基、(xxv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxvi)C7至C16芳烷基氨甲酰基、(xxvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxviii)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基、(xxix)C3至C6环烷基氨甲酰基、(xxx)磺基、(xxxi)C1至C6烷基磺酰基、(xxxii)C1至C6烷基磺酰氨基、(xxxiii)可任选被C1至C6烷基取代的C6至C12芳基磺酰氨基、(xxxiv)C1至C10杂芳基磺酰氨基、(xxxv)C1至C6烷氧羰基氨基、(xxxvi)C1至C6烷基羰基氨基、(xxxvii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基、(xxxviii)C6至C12芳基、(xxxix)C1至C10杂芳基、(xl)C6至C10芳氧基、(xli)C1至C10杂芳氧基、(xlii)C7至C16芳烷氧基、(xliii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基、(xliv)氨基磺酰基、(xlv)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基、(xlvi)C7至C16芳烷氧基氨甲酰基和(xlvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基氨甲酰基。更优选地，W′可被(ii)硝基、(viii)羟基和(xii)氨基取代。
此外，作为本发明的另一方面，提供了具有式(VIa)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物，它用作制备具有式(I)的化合物的原料：
Figure BSA00000368690400141
其中，R1、R2和R3与上式(I)中所定义的相同，P与上式(III)中所定义的相同，
X′表示亚甲基，或X′与R1一起形成-CH＝，
P′表示选自下组的保护基：(1)烯丙基、(2)烯丙氧羰基、(3)9-芴基甲基羰基、(4)可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷氧羰基、(5)可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷基羰基、(6)可任选被1至3个(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基或(iv)硝基取代的C7至C16芳烷基、(7)可任选被1至3个(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基或(iv)硝基取代的C5至C16芳基羰基、(8)可任选被1至3个(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基或(iv)硝基取代的C7至C16芳烷氧羰基和(9)可任选被1至3个(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基或(iv)硝基取代的C5至C16芳基磺酰基，或氢原子，
R20是(1)卤素原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(5)羟基或(6)可被1至3个选自卤素原子，C1至C6烷氧基，羧基，和C1至C6烷氧羰基的基团取代的C1至C6烷氧基，
R21、R22、R23和R24独立地是(1)卤素原子、(2)硝基、(3)氰基、(4)可被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(5)羟基或(6)可被1至3个选自卤素原子，C1至C6烷氧基，羧基，和C1至C6烷氧羰基的基团取代的C1至C6烷氧基，或氢原子，
条件是下列化合物被排除在外：
(1)其中R20和R24是氯原子和R21、R22和R23是氢原子的化合物，
(2)其中R20、R22和R24是甲基和R21和R23是氢原子的化合物，以及
(3)其中R20是氯原子或溴原子和R21、R22、R23和R24是氢原子的化合物。
当式(I)、(II)、(III)、(V)、(Va)和(VIa)化合物或其盐在其结构中具有不对称碳原子时，其旋光活性化合物及其混合物也包括在本发明范围内。当它们具有两个或更多个不对称碳原子时，非对映异构体混合物也包括在本发明范围内。此外，当式(I)、(II)、(III)、(V)、(Va)和(VIa)化合物或其盐在其结构中具有双键时，所有的顺式-形式、反式-形式、及其混合物也包括在本发明范围内。
此外，具有式(I)的化合物或其盐可与下列溶剂接触或从下列溶剂中重结晶，例如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丁酯，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮(优选水，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，乙酸，乙酸乙酯，丙酮，等等)，或其它溶剂或包括这些溶剂的混合溶剂，以形成它们的溶剂合物。这些溶剂合物也包括在本发明范围内。
本发明的具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物具有糜酶抑制活性，可用作预防或治疗支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压及其它疾病的药物。
此外，本发明的制备方法提供了此前没有报道过的在其4-位氮原子处具有吸电子基团的1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮衍生物的实用制备方法。
实现本发明的最佳方式
在本说明书中，术语“烷基”、“烯基”、“炔基”、“烷氧基”和“亚烷基”既包括直链形式也包括有分支的形式。
[1.具有式(I)的化合物的解释]
在上述式(I)中，作为用Ar表示的“C6至C14芳族烃基”的实例，可提及单环或多环芳族烃基，更具体地是，苯基，联苯基，萘基，茚基，蒽基，菲基(优选苯基，联苯基，萘基等，特别优选苯基等)，或其它6-至14-元单环或多环芳族烃基等。
此外，作为用Ar表示的“除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团”的实例，例如可提及包括1个或多个(例如，1到4个，优选1至3个)杂原子的单环基团，它除碳原子以外，还包括1种或2种选自氮原子、氧原子和硫原子的杂原子，或其稠合的芳族杂环基团，更具体地是，噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BSA00000368690400161
唑基，异
Figure BSA00000368690400162
唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，萘啶基(naphthylidinyl)，嘌呤基，和其它芳族杂环基团(优选吡啶基，噻吩基，和呋喃基)等。
此外，作为用Ar表示的“由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团”的实例，可提及苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并
Figure BSA00000368690400171
唑基，苯并异
Figure BSA00000368690400172
唑基，苯并间二氧杂环戊烯基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，酞嗪基(优选苯并噻吩基，苯并呋喃基，苯并间二氧杂环戊烯基，和喹啉基)等。
在这些基团中，作为用Ar表示的由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃基缩合形成的上述(1)芳族烃基、(2)芳族杂环基团，或(3)二环或三环芳族基团的实例，特别优选苯基和萘基。
下面，在上述式(I)中用Ar表示的基团的取代基(i)至(xxx)与具体实例一起显示：
(i)卤素原子(例如可提及氟，氯，溴和碘)
(ii)硝基
(iii)氰基
(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基(作为卤素原子可提及氟、氯、溴和碘，作为C1至C6烷基可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。作为具体实例，可提及甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等(优选甲基，乙基，三氟甲基等))，
(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基(作为卤素原子可提及氟，氯，溴和碘，作为C2至C6烯基例如可提及乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等)
(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基(作为卤素原子可提及氟，氯，溴和碘，作为C2至C6炔基例如可提及2-丁炔-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等)，
(vii)C3至C6环烷基(例如可提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)
(viii)羟基
(ix)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷氧基：卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基，C1至C6烷氧基，一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基，一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基，一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基，羧基，和C1至C6烷氧羰基(作为C1至C6烷氧基，例如可提及甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等。作为烷氧基的取代基，可提及氟，氯，溴，碘，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，N-甲基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N-苄氨甲酰基，N-(2-吡啶甲基)氨甲酰基，甲氧羰基，叔丁氧羰基，羧基，等。作为具体实例，可提及甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，N-甲基-氨甲酰基甲氧基，N，N-二甲基氨甲酰基甲氧基，N-苄氨甲酰基甲氧基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，叔丁氧羰基甲氧基，羧基甲氧基等(优选甲氧基，乙氧基，N-甲基氨甲酰基甲氧基，N-苄氨甲酰基甲氧基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，叔丁氧羰基甲氧基，和羧基甲氧基))
(x)C1至C5亚烷基二氧基(例如可提及亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等)，
(xi)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷硫基：卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基，C1至C6烷氧基，一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基，一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基，一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基，羧基，和C1至C6烷氧羰基(作为C1至C6烷硫基，例如可提及甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，正己硫基等，作为C1至C6烷硫基的取代基的实例，可提及氟，氯，溴，碘，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，N-甲基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N-苄基氨甲酰基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基，甲氧羰基，叔丁氧羰基，羧基等。作为具体实例，可提及甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，甲氧基甲硫基，乙氧基甲硫基，N-甲基氨甲酰基甲硫基，N-苄氨甲酰基甲硫基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基甲硫基，甲氧羰基甲硫基，叔丁氧羰基甲硫基，羧基甲硫基等)
(xii)氨基
(xiii)一-C1至C6烷基氨基(例如可提及N-甲氨基等)
(xiv)二-C1至C6烷基氨基(例如可提及N，N-二甲氨基等)
(xv)5-至6-元环氨基(例如可提及吗啉代，1-哌啶基，哌嗪基等)
(xvi)C1至C6烷基羰基(例如可提及乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基(pivaroyl)等)
(xvii)羧基
(xviii)C1至C6烷氧羰基(例如可提及甲氧羰基，乙氧羰基等)
(xix)氨甲酰基
(xx)氨基硫羰基
(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基(例如可提及N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基等)
(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基(例如可提及N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基等)
(xxiii)5-至6-元环氨基羰基(例如可提及吗啉代羰基，哌啶羰基，哌嗪羰基等)
(xxiv)磺基
(xxv)C1至C6烷基磺酰基(例如可提及甲磺酰基等)
(xxvi)C1至C6烷氧羰基氨基(例如可提及甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基等)
(xxvii)C1至C6烷基羰基氨基(例如可提及乙酰胺基团等)
(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基(例如可提及N-甲基氨基羰基氨基等)
(xxix)氨基磺酰基，和
(xxx)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基(例如可提及甲氨基磺酰基等)。
在用上述Ar表示的基团的取代基中，特别优选(i)卤素原子、(iv)可被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基和(ix)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷氧基：卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基，C1至C6烷氧基，一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基，一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基，一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基，羧基，和C1至C6烷氧羰基。
作为用W表示的“C6至C14芳族烃基”、“除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团”和“由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃基缩合形成的二环或三环芳族基团”的实例，可提及与用Ar表示的“C6至C14芳族烃基”、“除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团”和“由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃基缩合形成的二环或三环芳族基团”的实例相同的例子。
作为用W表示的“C6至C14芳族烃基”、“除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团”和“由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃基缩合形成的二环或三环芳族基团”的实例，特别优选苯基，吡啶基，噻吩基和呋喃基。
下面，在上述式(I)中用W表示的“C6至C14芳族烃基”、“除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团”和“由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃基缩合形成的二环或三环芳族基团”的取代基(i)至(xlvii)与具体实例一起显示。
(i)卤素原子(例如可提及氟，氯，溴，碘)
(ii)硝基
(iii)氰基
(iv)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：卤素原子，氨基，C1至C6烷氧羰基，C1至C6烷氧羰基氨基，和羧基(作为C1至C6烷基，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等，作为C1至C6烷基的取代基，可提及氟，氯，溴，碘，氨基，甲氧羰基，乙氧羰基，甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基，和羧基。作为具体实例，可提及甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，羧甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，氨乙基，甲氧羰基乙基，叔丁氧羰基氨乙基，羧乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等(优选甲基，乙基，三氟甲基，氨乙基，羧甲基等))
(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基(作为卤素原子，可提及氟，氯，溴和碘，作为C2至C6烯基，例如可提及乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等)
(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基(作为卤素原子，可提及氟，氯，溴和碘，作为C2至C6炔基，例如可提及2-丁烯-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等)
(vii)C3至C6环烷基(例如可提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基，等)
(viii)羟基
(ix)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷氧基：卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基(作为C1至C6烷氧基，例如可提及甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等。作为烷氧基的取代基，可提及氟，氯，溴，碘，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，N-甲基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N-苄氨甲酰基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基，甲氧羰基，叔丁氧羰基，羧基等。作为具体实例，可提及甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基，甲氧基甲氧基，乙氧基甲氧基，N-甲基-氨甲酰基甲氧基，N-苄氨甲酰基甲氧基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，叔丁氧羰基甲氧基，羧基甲氧基等(优选甲氧基，乙氧基，N-甲基-氨甲酰基甲氧基，N-苄氨甲酰基甲氧基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基甲氧基，甲氧羰基甲氧基，叔丁氧羰基甲氧基，和羧基甲氧基))
(x)C1至C5亚烷基二氧基(例如可提及亚甲基二氧基，亚乙基二氧基，等)
(xi)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷硫基：卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基(作为C1至C6烷硫基，例如可提及甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，正己硫基等，作为C1至C6烷硫基的取代基的实例，可提及氟，氯，溴，碘，甲氨基，二甲氨基，甲氧基，乙氧基，N-甲基氨甲酰基，N，N-二甲基氨甲酰基，N-苄氨甲酰基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基，甲氧羰基，叔丁氧羰基，羧基等。作为具体实例，可提及甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，叔丁硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基，甲氧基甲硫基，乙氧基甲硫基，N-甲基氨甲酰基甲硫基，N-苄氨甲酰基甲硫基，N-(2-吡啶甲基)-氨甲酰基甲硫基，甲氧羰基甲硫基，叔丁氧羰基甲硫基，羧基甲硫基等)
(xii)氨基
(xiii)一-C1至C6烷基氨基(例如可提及N-甲氨基等)
(xiv)二-C1至C6烷基氨基(例如可提及N，N-二甲氨基等)
(xv)5-至6-元环氨基(例如可提及吗啉代，1-哌啶基，哌嗪基等)
(xvi)C1至C6烷基羰基(例如可提及乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基等)
(xvii)羧基
(xviii)可任选被卤素原子取代的C1至C6烷氧羰基(例如可提及甲氧羰基，乙氧羰基等)
(xix)可任选被卤素原子取代的C7至C16芳烷氧羰基(例如可提及苄氧羰基等)
(xx)氨甲酰基
(xxi)可任选被1至3个选自以下的基团取代的一-C1至C6烷基-氨甲酰基：卤素原子、羟基、羧基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基(作为一-C1至C6烷基氨甲酰基，例如可提及N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基等，作为一-C1至C6烷基氨甲酰基的取代基，可提及氟，氯，溴，碘，羟基，羧基，甲氧基，乙氧基，氨基，N-甲氨基，N，N-二甲氨基等)
(xxii)可任选被羟基取代的二-C1至C6烷基氨甲酰基(例如可提及N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基，N-羟乙基-N-甲基氨甲酰基等)
(xxiii)可任选被C1至C6烷氧羰基取代的5-至6-元环氨基羰基(例如可提及吗啉羰基，哌啶羰基，哌嗪羰基，叔丁氧羰基哌嗪羰基等)
(xxiv)C6-C10芳基氨甲酰基(例如可提及苯基氨甲酰基等)
(xxv)C1至C10杂芳基氨甲酰基(例如可提及吡啶基氨甲酰基等)
(xxvi)C7至C16芳烷基氨甲酰基(例如可提及苄氨基羰基等)
(xxvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基(例如可提及吡啶甲基氨甲酰基，吡啶乙基氨甲酰基等)
(xxviii)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基-氨甲酰基(例如可提及N-甲基-N-苯基氨甲酰基等)
(xxix)C3至C6环烷基氨甲酰基(例如可提及环丙基氨甲酰基，环己基氨甲酰基等)
(xxx)磺基
(xxxi)C1至C6烷基磺酰基(例如可提及甲磺酰基等)
(xxxii)C1至C6烷基磺酰氨基(例如可提及甲磺酰氨基等)
(xxxiii)可任选被C1至C6烷基取代的C6至C12芳基磺酰氨基(例如可提及苯磺酰氨基，甲苯磺酰氨基等)
(xxxiv)C1至C10杂芳基磺酰氨基(例如可提及吡啶基磺酰氨基等)
(xxxv)C1至C6烷氧羰基氨基(例如可提及甲氧羰基氨基，乙氧羰基氨基，叔丁氧羰基氨基等)
(xxxvi)C1至C6烷基羰基氨基(例如可提及乙酰胺等)
(xxxvii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基(例如可提及N-甲基氨基羰基氨基，N-乙氨基羰基氨基等)
(xxxviii)C6至C12芳基(例如可提及苯基等)
(xxxix)C1至C10杂芳基(可提及包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的C1至C10杂芳基(例如吡啶基，吡唑基，咪唑基等))
(xl)C6至C10芳氧基(例如可提及苯氧基等)
(xli)C1至C10杂芳氧基(可提及包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的C1至C10杂芳氧基(例如吡啶氧基，吡唑氧基，咪唑氧基等))
(xlii)C7至C16芳烷氧基(例如可提及苄氧基等)
(xliii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基(可提及包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基(例如吡啶甲氧基，吡唑甲氧基，咪唑甲氧基等))
(xliv)氨基磺酰基
(xlv)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基(例如可提及N-甲氨基磺酰基等)
(xlvi)C7至C16芳烷氧基-氨甲酰基(例如可提及苄氧基氨甲酰基等)
(xlvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基-氨甲酰基(可提及包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基氨甲酰基(例如吡啶甲氧基氨甲酰基，吡唑甲氧基氨甲酰基，咪唑基甲氧基氨甲酰基等))
作为在上述式(I)中用W表示的C1至C6烷基的实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
作为在上述式(I)中用W表示可任选被1至3个选自氧代和苯基的基团取代的5-至7-元杂环烷基的杂环烷基的实例，可提及吡咯烷，咪唑烷，哌啶，哌嗪等。
在上述式(I)中，X表示(1)键，(2)线性或有分支的C1至C6亚烷基、(3)氧原子、(4)NR13，其中R13表示氢原子或C1至C6烷基，或(5)-S(O)m-，其中，m表示0到2的整数。
作为用X表示的“线性或有分支的C1至C6亚烷基”的具体实例，可提及亚甲基，1，1-亚乙基，1，2-亚乙基，1，1-亚丙基等。此外，作为用X表示的“NR13，其中R13表示氢原子或C1至C6烷基”的具体实例，可提及-NH-，-NMe-，-NEt-，-NnPr-，-NiPr-等。作为X，特别优选亚甲基。
在上述式(I)中，Y表示(1)-S(O)n-，其中n表示1或2的整数，(2)-S(O)nNH-，其中n表示1或2的整数，(3)-C(＝O)-，(4)-C(＝O)NH-，或(5)-C(＝O)NR14-，其中R14表示C1至C6烷基。作为用Y表示的“-C(＝O)NR14-，其中R14表示C1至C6烷基”的具体实例，可提及-C(＝O)NMe-，-C(＝O)NEt-，-C(＝O)NnPr-，-C(＝O)NiPr-等。作为Y，特别优选-SO2-和-C(＝O)NH-。
下面，在上述式(I)中，(A)至(F)，其中用Z表示的“CR7R8”的R7和R8独立表示，在下面与具体实例一起显示：
(A)氢原子
(B)可任选被1至5个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C1至C6烷氧基和(vi)卤素原子(作为C1至C6烷基的实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。作为C1至C6烷基的取代基的实例，可提及羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基，苯基，羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，氟，氯，溴，碘等)
(C)可任选被1至5个选自以下的基团取代的C6至C12芳基或C1至C10杂芳基：(i)卤素原子，和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基(作为C6至C12芳基或C1至C10杂芳基的实例，可提及苯基，吡啶基，吡唑基，咪唑基等。作为取代基的实例，可提及氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，三氟甲基等)
(D)可任选被1至5个选自以下的基团取代的C3至C6环烷基：(i)卤素原子和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基(作为C3至C6环烷基的实例，可提及环丙基，环己基等。作为取代基的实例，可提及氟，氯，溴，碘，甲基，乙基，三氟甲基等)
(E)-COOR9(R9表示氢原子或C1至C6烷基)(作为具体实例，可提及羧基，甲氧羰基，乙氧羰基，正丙氧羰基，异丙氧羰基，正丁氧羰基，异丁氧羰基，仲丁氧羰基，叔丁氧羰基等)
(F)CONR10R11(其中，其中R10和R11独立显示的(a)至(d)的具体实例如下)
(a)氢原子
(b)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)卤素原子、(ii)C3至C6环烷基、(iii)羧基、(iv)C1至C6烷氧羰基、(v)C1至C6烷基羰基、(vi)氨甲酰基、(vii)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(viii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(ix)C6至C12芳基和(x)C1至C10杂芳基(作为C1至C6烷基的具体实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。在此，作为C1至C6烷基的取代基(i)至(x)的实例，
(i)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)
(ii)C3至C6环烷基(例如，环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)
(iii)羧基
(iv)C1至C6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等)
(v)C1至C6烷基-羰基(例如，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基等)
(vi)氨甲酰基
(vii)一-C1至C6烷基氨甲酰基(例如，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基等)
(viii)二-C1至C6烷基氨甲酰基(例如，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基等)
(ix)C6至C12芳基(例如，苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，萘基，茚基等)
(x)C1至C10杂芳基(例如可提及噻吩基，呋喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，噻唑基，异噻唑基，
Figure BSA00000368690400271
唑基，异
Figure BSA00000368690400272
唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，苯并噻吩基，苯并呋喃基，吲哚基，异吲哚基，苯并咪唑基，苯并吡唑基，苯并三唑基，苯并噻唑基，苯并异噻唑基，苯并
Figure BSA00000368690400273
唑基，苯并异唑基，喹啉基，异喹啉基，喹喔啉基，酞嗪基，萘啶基，嘌呤基等)
(c)OR12(R12表示氢原子或C1至C6烷基)(作为具体实例，可提及羟基，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，正己氧基等)
(d)(1)C6至C14芳族烃基、(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由上述芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团(基团(1)至(3)的具体实例与以上Ar中“C6至C14芳族烃基”，“除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团”，和“由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团”相同。作为R10和R11中基团(1)至(3)的优选实例，可提及苯基，萘基，吡啶基，吡咯基，四唑基，吡咯基等)
取代基(i)至(xxviii)的具体实例显示如下，其中基团(1)至(3)可具有1至5个所述取代基。
(i)卤素原子(例如，氟，氯，溴，碘)
(ii)硝基
(iii)氰基
(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基(例如可提及，C1至C6烷基(例如，甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等)，其可任选被1至3个选自氟，氯，溴和碘的卤素原子取代。作为具体实例，可提及甲基，氟甲基，二氟甲基，三氟甲基，氯甲基，二氯甲基，三氯甲基，乙基，2，2，2-三氟乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等(优选甲基，乙基，三氟甲基等))
(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基(例如可提及，C2至C6烯基(例如，乙烯基，丙烯基，异丙烯基，2-丁烯-1-基，4-戊烯-1-基，5-己烯-1-基等)，其可任选被1至3个选自氟，氯，溴和碘的卤素原子取代)
(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基(例如可提及C2至C6炔基(例如，2-丁炔-1-基，4-戊炔-1-基，5-己炔-1-基等)，其可任选被1至3个选自氟，氯，溴和碘的卤素原子取代)
(vii)C3至C6环烷基(例如可提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基等)
(viii)羟基
(ix)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷氧基(例如，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，叔丁氧基，三氟甲氧基，三氯甲氧基等)
(x)C1至C5亚烷基二氧基(例如可提及，亚甲基二氧基，亚乙基二氧基等)
(xi)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷硫基(例如可提及，甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，异丁硫基，仲丁硫基，叔丁硫基，正戊硫基，正己硫基，三氟甲硫基，三氯甲硫基等)
(xii)氨基
(xiii)一-C1至C6烷基氨基(例如可提及，N-甲氨基等)
(xiv)二-C1至C6烷基氨基(例如可提及，N，N-二甲氨基等)
(xv)5-至6-元环氨基(例如可提及，吗啉代，1-哌啶基，哌嗪基等)
(xvi)C1至C6烷基羰基(例如可提及，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，新戊酰基等)
(xvii)羧基
(xviii)C1至C6烷氧羰基(例如可提及，甲氧羰基，乙氧羰基等)
(xix)氨甲酰基
(xx)氨基硫羰基
(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基(例如可提及，N-甲基氨甲酰基，N-乙基氨甲酰基等)
(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基(例如可提及，N，N-二甲基氨甲酰基，N，N-二乙基氨甲酰基等)
(xxiii)C6-C10芳基氨甲酰基(例如可提及，苯基氨甲酰基等)
(xxiv)C1至C10杂芳基氨甲酰基(例如可提及，吡啶基氨甲酰基等)
(xxv)磺基
(xxvi)C1至C6烷基磺酰基(例如可提及，甲磺酰基等)
(xxvii)氨基磺酰基，和
(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基(例如可提及，N-甲氨基磺酰基等)
在上述式(I)中，作为用R1、R2和R3表示的卤素原子的具体实例，可提及氟，氯，溴和碘。
在上述式(I)中，作为用R1、R2和R3表示的C1至C6烷基的具体实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基等。
在上述式(I)中，作为用R5和R6表示的“C1至C6烷基”，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和正己基，作为“C1至C6烷基”可具有的取代基，可提及(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧基(例如，甲氧基和乙氧基)，(iii)C1至C6烷氧羰基(例如，甲氧羰基和乙氧羰基)，(iv)C6至C12芳氧羰基(例如，苯氧羰基)，(v)C1至C10杂芳氧羰基(例如，吡啶氧基羰基)，和(vi)氨基。作为具体实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，正己基，甲氧基甲基，乙氧基甲基，羧甲基，2-羧乙基，甲氧羰基甲基，2-(甲氧羰基)乙基，氨甲基，氨乙基，氨丙基等。
在上述式(I)中，作为由R2和R3或R5和R6形成的3-至8-元环的具体实例，可提及环丙基，环丁基，环戊基，环己基等。
在上述式(I)中，作为用R4表示的C1至C6烷基氨甲酰基的具体实例，可提及N-甲基氨基羰基，N-乙基氨基羰基等。
在上述式(I)中，作为用R4表示的“C1至C6烷基”的具体实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，和正己基，作为“C1至C6烷基”可具有的1至3个取代基，可提及(i)氨甲酰基、(ii)一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基(例如，N-甲基氨甲酰基等)，(iii)一-或二-C6至C12芳基氨甲酰基、(例如，N-苯基氨甲酰基等)，(iv)一-或二-C1至C10杂芳基氨甲酰基(例如，N-吡啶基氨甲酰基)，(v)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基(例如，N-甲基-N-苯基氨甲酰基)，(vi)N-C1至C6烷基-N-C1至C10杂芳基氨甲酰基(例如，N-甲基-N-吡啶基氨甲酰基)，(vii)一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基(例如，N-苄氨甲酰基)，(viii)一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基(例如，N-吡啶甲基氨甲酰基等)，(ix)羧基和(x)C1至C6烷氧羰基(例如，甲氧羰基，乙氧羰基等)。作为具体实例，可提及甲基，乙基，正丙基，异丙基，氨甲酰基甲基，N-苯氨羰基甲基，N-吡啶基氨甲酰基甲基，N-甲基-N-苯基氨甲酰基甲基，N-苄基氨甲酰基甲基，氨甲酰基乙基，N-苯基氨甲酰基乙基，N-吡啶基氨甲酰基乙基，N-甲基-N-苯基氨甲酰基乙基，N-苄氨甲酰基乙基，羧甲基，羧乙基，甲氧羰基甲基，甲氧羰基乙基，乙氧羰基甲基，乙氧羰基乙基等。
作为具有上述式(I)的化合物的优选实例，可提及下列化合物。
1.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，X是线性或有分支的C1至C6亚烷基，R1表示(1)氢原子、(2)卤素原子，或(3)C1至C6烷基，或R1与X一起形成-CH＝，且Y是-SO2-或-C(＝O)NH-。
2.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，Ar是C6至C14芳族烃基。
3.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，Ar是苯基，Ar基团可任选被1至5个选自下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(v)羟基和(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷氧基，且R2、R3、R4、R5和R6全都是氢原子。
4.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，W是(1)C6至C14芳族烃基，或(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团。
5.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，W是(1)C6至C14芳族烃基，或(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，且Z是(1)键，或(2)CR7R8，其中R7和R8独立地表示，
(A)氢原子
(B)可任选被1至5个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C1至C6烷氧基和(vi)卤素原子。
6.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，W是氢原子。
7.化合物或其盐，或它们的溶剂合物，其中，在式(I)中，W是氢原子，且Z是CR7R8，其中R7和R8独立地表示，
(A)氢原子
(B)可任选被1至5个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C1至C6烷氧基和(vi)卤素原子
(E)-COOR9，其中R9表示氢原子或C1至C6烷基，或
(F)CONR10R11，其中R10和R11独立地表示，
(a)氢原子
(b)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)卤素原子、(ii)C3至C6环烷基、(iii)羧基、(iv)C1至C6烷氧羰基、(v)C1至C6烷基-羰基、(vi)氨甲酰基、(vii)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(viii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(ix)C6至C12芳基和(x)C1至C10杂芳基
(c)OR12，其中，R12表示氢原子或C1至C6烷基，或
(d)(1)C6至C14芳族烃基、(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环缩合形成的二环或三环芳族基团，其中基团(1)至(3)可任选被1至5个选自下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)C6-C10芳基氨甲酰基、(xxiv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxv)磺基、(xxvi)C1至C6烷基磺酰基、(xxvii)氨基磺酰基和(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基。
作为特别优选的具体实例，可提及下列化合物。
3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸，或其盐，或其溶剂合物。
2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸，或其盐，或其溶剂合物。
2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸，或其盐，或其溶剂合物。
6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，或其盐，或其溶剂合物。
4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，或其盐，或其溶剂合物。
当具有式(I)的化合物含有胺或其它碱性基团作为取代基时，它也可与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸等)形成盐，或与有机酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等)形成盐。当具有式(I)的化合物含有羧酸和其它酸基团作为取代基时，它也可与无机碱(例如，钠，钾，钙，镁，或其它碱金属或碱土金属等，或氨等)形成盐，或与有机碱(例如，三乙醇胺，2-氨基乙醇，2，2′-亚氨基双(乙醇)等)形成盐。
具有式(I)的化合物或其盐也可以是非溶剂合物或与水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丁酯，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮(优选水，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，乙酸，乙酸乙酯，丙酮等)和其它溶剂形成溶剂合物。
[2.制备具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物的方法]
下面将解释具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物的制备方法。可通过下述解释的两种制备方法(A)和(B)中的一种或两种方法来制备具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物。
[制备的方法(A)]
具有式(I)的化合物或其盐或它们的溶剂合物可通过式(II)化合物环化反应而制备：
其中，Ar、W、X、Y、Z、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述定义相同，Q1表示卤素原子，可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基，或可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基。
作为Q1表示的基团，可使用卤素原子(例如，氯，溴，碘等)，可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基(例如，苯磺酰氧基，对甲苯磺酰氧基等)，可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基(例如，甲磺酰氧基等)等。
通常，该反应可在碱存在下进行。作为碱，例如可使用氢化钠，氢化钾，和其它碱金属氢化物，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，和其它碱金属碳酸盐，磷酸三钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸三钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾和其它碱金属磷酸盐，正丁基锂和其它有机碱金属，二异丙基氨基锂和其它有机金属氨化物，叔丁醇钾，和其它碱金属醇盐等。
此外，通常，该反应可在溶剂存在下进行。作为溶剂，例如可使用2-丙醇和其它醇，二
Figure BSA00000368690400341
烷，四氢呋喃和其它醚，苯，甲苯，二甲苯，和其它芳族烃，乙腈和其它腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，和其它酰胺，二甲亚砜和其它亚砜等作为单一溶剂或混合溶剂。
本发明方法的反应温度优选为约-80℃到约100℃，反应时间优选为约30分钟到约48小时。此外，该反应可使用用于加速反应的添加剂进行。作为这类添加剂，可使用例如碘化钠，碘化钾等。
[制备的方法(B)]
在具有式(I)的化合物或其盐或它们的溶剂合物中，Y为-S(O)nNH-(其中n表示1或2的整数)或-C(＝O)NH-的化合物可通过具有式(III)结构的化合物或其盐：
Figure BSA00000368690400342
其中Ar、X、R1、R2、R3、R5和R6与上述定义相同，和
P表示保护基例如烯丙基，烯丙氧羰基，9-芴基甲基羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷氧羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷基羰基，可任选被1至3个选自以下的基团取代的C7至C16芳烷基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，可任选被1至3个选自以下的基团取代的C5至C16芳基羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，可任选被1至3个选自以下的基团取代的C7至C16芳烷氧羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，或可任选被1至3个选自以下的基团取代的C5至C16芳基磺酰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，或R4，其中R4如上述定义，
具有式(IV)结构的化合物(IV)或其盐：
Figure BSA00000368690400351
其中Q2和Q3独立地表示可任选被1至3个卤素原子或硝基取代的C6至C10芳氧基，或卤素原子，Y′表示-S(O)n-(其中n表示1或2的整数)或C(＝O)，
和具有式(V)结构的化合物(V)或其盐偶联反应而制备：
Figure BSA00000368690400352
其中W和Z与上述定义相同，和任选脱保护如上所述的偶联产物而制备。
在该制备方法中，作为化合物(V)，能使用具有式(Va)的化合物或其盐：
Figure BSA00000368690400353
其中W′、R18和R19与上述定义相同。
化合物(Va)可根据随后解释的用于化合物(V)的方法获得或合成。
作为P表示的“保护基”，可使用例如烯丙基，烯丙氧羰基，9-芴基甲基羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷氧羰基(例如，叔丁氧羰基等)，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷基羰基(例如，三氟乙酰基等)，可任选被1至3个下述基团取代的C7至C16芳烷基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基(例如，苄基，对甲氧苄基，2，4-二甲氧苄基，2，4，6-三甲氧苄基等)，可任选被1至3个下述基团取代的C5至C16芳基羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基(例如，苯甲酰基和对硝基苯甲酰基)，可任选被1至3个下述基团取代的C7至C16芳烷氧羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基(例如，苄氧羰基等)，可任选被1至3个下述基团取代的C5至C16芳基磺酰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基(例如，对甲苯磺酰基等)等。当P是这样的“保护基”时，该保护基可在化合物(III)、(IV)和(V)反应后通过普通方法除去。
作为Q2和Q3表示的取代基，可使用可任选被1至3个卤素原子或硝基取代的C6至C10芳氧基(例如，苯氧基，对硝基苯氧基，对氯苯氧基，2-氯苯氧基，等)或卤素原子(例如，氯，溴，碘等)等。
本发明使用的反应可以是在相同系统中的化合物(III)，(IV)，和(V)(包括化合物(Va))的一锅反应，可以是分步反应，即，化合物(III)和化合物(IV)反应，接着与化合物(V)(包括化合物(Va))反应，或者可以是分步反应，即，化合物(IV)和化合物(V)反应，接着与化合物(III)反应。当反应被分为两个阶段进行时，可以使用第一阶段反应获得的反应中间体在不进行纯化下而用于第二阶段反应，或可以纯化反应中间体，然后将其用于第二阶段反应。
通常，该反应优选在碱存在下进行。当反应被分为两个阶段进行时，至少在一个阶段中该反应优选在碱存在下进行。作为碱，可使用例如氢化钠，氢化钾，或其它水合碱金属，正丁基锂，或其它有机碱金属，二异丙基氨基锂或其它碱金属氨化物，叔丁醇钾或其它碱金属醇盐，三乙胺或其它烷基胺等。
该反应可在惰性溶剂中进行，例如二烷，四氢呋喃，二乙醚，叔丁基甲基醚，或另一种醚，苯，甲苯，二甲苯，或其它芳烃，己烷，戊烷，或其它脂肪族烃，乙腈或其它腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，或其它酰胺，或这些溶剂的混合溶剂。
在该反应中，基于1摩尔化合物(III)或其盐，化合物(IV)和化合物(V)(包括化合物(Va))使用的量优选为约1到约5摩尔，优选约1到约2摩尔。反应温度优选为约-100℃到约100℃。反应时间优选为约30分钟到48小时。
此外，该反应可使用用于加速反应的添加剂进行。作为添加剂，可使用例如4-二甲氨基吡啶，1-羟基苯并三唑等。
通过方法(A)或(B)制备的本发明的化合物(I)或其盐和起始化合物(II)，(III)，和(V)(包括化合物(Va))和用于制备化合物(I)的合成中间体可通过已知方式纯化，例如溶剂萃取、pH变化、溶剂交换、盐析、结晶、再结晶、色谱法等。当本发明化合物(I)，起始化合物(II)，(III)，和(V)(包括化合物(Va))，和用于制备化合物(I)的合成中间体(包括化合物(Va))或其盐是光学活性化合物并包含另一光学异构体时，一般光学拆分方法可用于分离为对映异构体。
任选地，可通过1到5步的普通反应处理由方法(A)或(B)制备的本发明化合物(I)的官能团来获得官能团改变的化合物(I)，例如当其具有保护基时通过脱保护反应，当X与R1形成双键(-CH＝)或其它部分具有双键时通过加氢反应，当其具有硝基时通过还原反应，当其具有羧酸时通过酯化反应和酰胺化反应，当其具有酯基时通过水解反应，当其具有氨基或羟基时通过(i)烷基化反应，(ii)酰化反应，和(iii)磺酰化反应，当其具有伯酰胺和仲酰胺基团时通过(i)烷基化反应，(ii)酰化反应，和(iii)磺酰化反应，和当其具有烷硫基时通过氧化为磺酰基或磺酸的反应。
当由方法(A)或(B)制备的本发明的化合物(I)具有胺或其它碱性官能团作为取代基时，能使用普通方法与无机酸(例如盐酸，氢溴酸，硫酸等)形成盐或与有机酸(例如，甲磺酸，苯磺酸，甲苯磺酸等)形成盐。当化合物(I)具有羧酸或其它酸基团作为取代基时，能使用普通方法与无机碱(例如，钠，钾，钙，镁，或另一种碱金属，碱土金属等，氨等)形成盐或与有机碱(例如，三乙醇胺，2-氨基乙醇，2，2′-亚氨基双(乙醇)等)形成盐。
可将由上述方法(A)或(B)制备的本发明的化合物(I)或其盐接触如下溶剂或从溶剂例如水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、1-戊醇、3-甲基-1-丁醇、2-甲氧乙醇、2-乙氧乙醇、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、乙酸甲酯，乙酸乙酯，乙酸丙酯，乙酸异丁酯，丙酮，甲乙酮，甲基异丁基酮，或其它溶剂(优选水，乙醇，1-丙醇，2-丙醇，1-丁醇，乙酸，乙酸乙酯，丙酮等)，或其它溶剂或包含上述溶剂的混合溶剂中再结晶以形成其溶剂合物。
[3.制备用于制备具有式(I)的化合物或其盐，或它们的溶剂合物的原料的方法]
将解释用于制备化合物(I)或其盐或溶剂合物的原料化合物(II)，(III)和(V)(包括化合物(Va))的制备方法和用于制备化合物(II)，(III)的起始化合物(VI)(包括化合物(VIa))的制备方法。
例如，可通过下述方案方法获得起始化合物(II)：
Figure BSA00000368690400391
其中Ar、W、X、Y、Z、P、Q1、R1、R2、R3、R4、R5和R6与上述定义相同，
Y″表示异氰酸酯基(-NCO)，卤代羰基(例如，氯代羰基，溴代羰基等)，卤代磺酰基(例如，氯代磺酰基，溴代磺酰基等)，或可任选被1至3个卤素原子或硝基取代的C6至C10芳氧羰基(例如，4-硝基苯基羰基，2-氯苯基羰基，2，4-二氯苯基羰基等)，
P′表示保护基例如烯丙基，烯丙氧羰基，9-芴基甲基羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷氧羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷基羰基，可任选被1至3个选自以下的基团取代的C7至C16芳烷基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，可任选被1至3个选自以下的基团取代的C5至C16芳基羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，可任选被1至3个选自以下的基团取代的C7至C16芳烷氧羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，或可任选被1至3个选自以下的基团取代的C5至C16芳基磺酰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基，或氢原子，和
Q5表示卤素原子或OH。
首先，从化合物(VI)，可使用一般缩合试剂例如(例如，DCC，1，1′-羰基二咪唑等)，Yamaguchi方法，或其它已知方法用于与化合物(VIII)缩合的方法缩合获得化合物(X)。可选择地，从化合物(VI)，例如使用一般缩合试剂(例如，DCC，1，1′-羰基二咪唑等)或其它已知方法与氨缩合反应获得化合物(VII)，和随后所获得的化合物(VII)与化合物(IX)在氢化钠，叔丁醇钾，或其它碱反应，也可用于获得化合物(X)。
接着，从所获得的化合物(X)，如果需要，通常使用的除去P′基团的脱保护反应，然后，当化合物(XI)中的Q5为卤素原子时，例如在三乙胺，氢氧化钠，或其它碱存在下与化合物(XI)反应或，当化合物(XI)中的Q5为OH基团时，例如使用一般缩合试剂(例如DCC等)与化合物(XI)缩合反应，可用于获得化合物(II)。此时，当P不是R4而是保护基时，在上述化合物(X)和化合物(XI)反应前或后，可通过用于转变为R4为氢原子的化合物的普通方法除去P基团。
在上述制备方法中，作为化合物(VI)，可使用具有式(VIa)的化合物：
Figure BSA00000368690400401
{其中R1、R2、R3、P、P′、X′、R20、R21、R22、R23和R24与上述定义相同。
然而，下述化合物除外：
(1)其中R20和R24是氯原子且R21、R22和R23是氢原子的化合物，
(2)其中R20、R22和R24是甲基且R21和R23是氢原子的化合物，和
(3)其中R20是氯原子或溴原子且R21、R22、R23和R24是氢原子的化合物}。
化合物(VIa)可根据随后解释的制备化合物(VI)的方法获得或合成。
用于上述反应的化合物(IX)可是商业上可获得的产品或已知的化合物。例如，用于上述反应的化合物(IX)可以是通过描述于J.Am.Chem.Soc.，1940，62，511或Chem.Ber.，1957，90，841等中已知的氯代磺酰化反应等合成的化合物。化合物(IX)还可以是通过例如已知的酰基氯合成方法从已知的羧酸化合物合成的化合物。此外，化合物(IX)还可通过例如使用双光气，三光气等的已知的异氰酸酯合成方法从化合物(V)(包括化合物(Va))合成。
用于上述反应的化合物(VIII)可以是商业上可获得的产品或已知的化合物。此外，化合物(VIII)可通过例如与氨的缩合反应或其它已知的方法从化合物(IX)获得。化合物(VIII)可以通过例如描述于Bioorg.Med.Chem.Lett.，2003，13(5)，837等中已知的氨基磺酰化反应获得。
起始化合物(III)可，例如，通过下述方案方法合成：
其中Ar、X、P、P′、R1、R2、R3、R5、R4和R6与上述定义相同，R16表示C1至C6烷基或C7至C16芳烷基。
首先，可能使用缩合反应，例如，使用通常使用的缩合试剂(例如，DCC等)的反应或其它已知的反应，用于缩合化合物(VI)和化合物(XII)或其盐以获得化合物(XIII)。用于该反应的化合物(XII)可是商业上可获得的产品或已知的氨基酸衍生物。
接着，由所获得的化合物(XIII)，例如，使用氢氧化钠的水解反应等或其它已知方法水解可用于水解以获得化合物(XIV)。如果此时需要，在水解反应前和/或后，例如，使用酸，碱等的已知方法可用于除去P′，但当P′是氢原子时这并不绝对需要。
接着，由所获得的化合物(XIV)，例如，使用一般缩合试剂(例如，DCC等)的缩合反应或其它已知方法可用于环化反应以获得化合物(III)。
在上述制备方法中，作为化合物(VI)，也可使用上述化合物(VIa)。
在起始化合物(III)中，X为氧原子，NR13或-S(O)m-(其中m表示0到2的整数)的化合物可通过例如下述方案中显示的方法合成：
Figure BSA00000368690400421
其中Ar、P、P′、R1、R2、R3、R5、R4、R6和R16与上述定义相同，Q6与相邻氧原子一起表示可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基或可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基。此处，X表示氧原子、NR13或-S(O)m-，其中m表示0到2的整数。
即，由商业上可获得的或已知的β-丙氨酸衍生物(XV)，例如，用于引入保护基的反应，还原烷基化反应或其它通常用于氨基的已知方法可被用于引入P基团(保护基或R4基团)或任选引入P′基团(保护基或氢原子)以获得化合物(XVI)。接着，例如，使用一般缩合试剂(例如，DCC等)的缩合反应或其它已知方法可用于缩合化合物(XVI)和化合物(XII)或其盐以获得化合物(XVII)，然后将所获得化合物(XVII)的羟基转变为离去基团，即，OQ6基团，获得化合物化合物(XVIII)。此外，可能使用化合物(XIX)在获得的化合物(XVIII)上进行核上取代反应得到化合物(XIII)。从获得的化合物(XIII)，可能使用上述方法得到化合物(III)。
起始化合物(III)可通过例如下述方案中显示的方法合成：
Figure BSA00000368690400431
其中Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、P和P′与上述定义相同。R15表示C1至C6烷基或C7至C16芳烷基，P″表示保护基，相同或不同，例如烯丙基，烯丙氧羰基，9-芴基甲基羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷氧羰基，可任选被1至3个卤素原子取代的线性或有分支的C1至C6烷基羰基，可任选被1至3个下述基团取代的C7至C16芳烷基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基，可任选被1至3个下述基团取代的C5至C16芳基羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基，可任选被1至3个下述基团取代的C7至C16芳烷氧羰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基，可任选被1至3个下述基团取代的C5至C16芳基磺酰基：(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基，或(iv)硝基。
首先，由化合物(VI)，例如，使用一般缩合试剂(例如，DCC等)的酯化反应，接着脱保护P′基团，或其它已知的方法可用于获得化合物(XX)。
接着，由化合物(XX)，例如，使用一般缩合试剂(例如，DCC等)的缩合反应或其它已知方法可用于化合物(XXI)缩合得到化合物(XXII)。用于该反应的起始化合物(XXI)可是商业上可获得的产品或已知的氨基酸衍生物。
接着，由化合物(XXII)，例如使用酸、碱等的脱保护反应或其它已知方法可用于同时或分步除去P″基团和R15基团以获得化合物(XXIII)。
接着，由化合物(XXIII)，例如，使用一般缩合试剂(例如，DCC等)的缩合反应或其它已知方法可用于环化反应以获得化合物(III)。
在上述制备方法中，作为化合物(VI)，可使用上述化合物(VIa)。
用于上述反应的起始化合物(V)可是商业上可获得的产品或已知的化合物。此外，在起始化合物(V)中，W不是氢原子且Z是CR7R8，R8为氢原子的化合物也可通过下述方案方法合成：
其中W与上述W相同的定义(但W不是氢原子)，Z是CR7R8，R8是氢原子，R7与上述定义相同，Q7表示卤素原子，Q8表示卤素原子，可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基，或可被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基。
首先，由起始化合物(XXIV)，例如，使用钯催化剂(例如，醋酸钯，三(二亚苄基丙酮)二钯)或另一种过渡金属催化剂与硝基烷的偶联反应或其它已知方法可用于获得化合物(XXV)。
接着，由化合物(XXV)，可使用例如，Nef反应或其它已知方法获得化合物(XXVI)。化合物(XXVI)可以通过使用有机金属试剂等的酰基氯，Weinreb酰胺，或其它反应性化合物的烷基化反应获得，其可通过使用已知的方法由化合物(XXIX)得到。所使用的上述原料化合物(XXIV)和(XXIX)可以是商业上可获得的产品或已知的化合物。
接着，由化合物(XXVI)，例如使用硼氢化钠或其它通常使用的还原剂的还原反应可用于获得化合物(XXVII)。此时，例如，描述于Angew.Chem.Int.Ed.，1998，37，1986，J.Org.Chem.，1985，50，5446等中的不对称还原反应可用于获得光学活性化合物(XXVII)。也可以通过，例如使用格利雅试剂或其它有机金属试剂的烷基化反应由化合物(XXX)获得化合物(XXVII)。此时，例如描述于Chem.Rev.，2001，101，757等中的不对称烷基化反应可用于获得光学活性化合物(XXVII)。所使用的上述原料化合物(XXVI)和(XXX)可是商业上可获得的产品或已知的化合物。
接着，由化合物(XXVII)，可使用例如，烷基磺酰化反应，芳基磺酰化反应，卤化反应或其它已知方法将化合物(XXVII)的羟基转变为通常使用的离去基团以获得化合物(XXVIII)。
接着，由化合物(XXVIII)，例如，使用叠氮化钠，邻苯二甲酰亚胺钾或其它适当的氮亲核试剂的取代反应获得胺前体，和随后用于所获得胺前体的例如还原，水解等反应可用于获得化合物(V)。上述胺前体可通过例如Mitsunobu反应或其它方法由化合物(XXVII)直接获得。化合物(V)也可通过，例如，肟的加氢作用获得，其中肟可以通过已知方法由化合物(XXVI)获得。此外，由化合物(XXVI)，例如，描述于Angew.Chem.Int.Ed.，2003，42(44)，5472等中的不对称氨基化反应可用于获得光学活性化合物(V)。
任选地，可能通过1到5步普通反应处理化合物(V)的官能团得到官能团改变的化合物(V)，例如当其具有保护基时通过脱保护反应，当其具有烯基或炔基时通过加氢反应，当其具有硝基时通过还原反应，当其具有羧酸时通过酯化反应和酰胺化反应，当其具有酯基时通过水解反应，当期具有氨基或羟基时通过(i)烷基化反应，(ii)酰化反应和(iii)磺酰化反应，当其具有伯酰胺或仲酰胺基时通过(i)烷基化反应，(ii)酰化反应和(iii)磺酰化反应，和当其具有烷硫基时通过氧化为磺酰基或磺酸的反应等。
在原料化合物(V)中，式(Va)表示的化合物：
Figure BSA00000368690400461
其中W′、R18和R19与上述定义相同，也可根据制备化合物(V)的方法使用相应的起始化合物合成。
当由上述方法获得的化合物(V)和(Va)具有不对称中心时，能使用光学拆分的普通方法以获得化合物(V)和(Va)之一的对映异构体。
下面，将解释化合物(VI)的合成方法，该化合物作为普通原料用于制备化合物(II)和(III)。
在化合物(VI)中，其中R1与X形成-CH＝的化合物，或其中R1为氢原子且X是亚烷基的化合物可通过下述方案方法合成：
其中Ar、P、P′、R2和R3与上述定义相同，
R17表示C1至C6烷基或C7至C16芳烷基，X″表示键或C1至C5亚烷基，
Q4与相邻的氧原子一起表示可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基，可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基，C1至C6烷基羰氧基，或C7至C16芳烷基羰氧基。此处，R1与X形成-CH＝，或者R1是氢原子且X是亚烷基。
即，化合物(XXXI)和化合物(XXXII)的偶联反应，例如，Baylis-Hillman反应和其它已知的方法，且如果需要，随后将偶联产物的游离羟基等转变为离去基团，即，OQ4基团可用于反应获得化合物(XXXIII)。用于该反应的起始化合物(XXXI)或(XXXII)可是商业上可获得的产品或已知的化合物。在化合物(XXXII)中，X″是键的化合物可通过商业上可获得的或已知的芳族化合物的甲酰化反应，例如，Vilsmeier反应或其它已知方法获得。接着，由所获得的化合物(XXXIII)，例如，使用叠氮化钠等的叠氮化反应或其它已知方法可用于转变为化合物(XXXIV)，然后，例如Staudinger反应，加氢作用或其它已知方法可用于还原化合物(XXXIV)的叠氮基，和任选的双键，获得化合物(XXXV)。进一步，由所获得的化合物(XXXV)，例如，引入保护基的反应，还原烷基化反应或其它一般用于氨基的已知方法可用于引入P基团(保护基或R4基团)，和任选P′基团(保护基或氢原子)，且进一步，例如，使用氢氧化钠等的水解反应或另一种已知方法可用于水解得到化合物(VI)。进一步，由化合物(XXXV)，也能首先进行水解反应，然后进行引入P基团(任选的，P′基团)的反应以获得化合物(VI)。
在化合物(VI)中，R2和R3都表示氢原子的化合物也可以通过下述方案方法合成：
Figure BSA00000368690400481
其中，Ar、X、P、P′、R1和R17与上述定义相同。Q9是可任选被1至3个卤素原子取代的C6至C10芳基磺酰氧基，可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C4烷基磺酰氧基，或卤素原子。此处R2和R3都表示氢原子。例如，可以化合物(XXXVI)用作原料通过使用一系列已知方法获得具有离去基团Q9的化合物(XXXVII)，这些方法是，例如，选择性水解化合物(XXXVI)的一个酯部分，将所得羧酸转变为酰基氯，选择性还原酰基氯为醇，和磺酰化反应或卤化反应。接着，由所获得的化合物(XXXVII)，例如使用叠氮化钠的叠氮化反应或其它已知方法可用于获得化合物(XXIV)。由所获得的化合物(XXXIV)，可使用上述方法获得化合物(VI)。起始化合物(XXXVI)可容易地由ArX基团在商业上可获得的或已知的卤代丙二酸酯上取代反应，从商业上可获得的或已知的丙二酸酯的Knoevenagel反应，丙二酸酯的烷基化反应或其它常用已知的反应或者，如果需要，使用过渡金属催化剂或其它已知方法对上述所获得的化合物加氢反应而获得。
在化合物(VI)中，R2和R3都表示氢原子的化合物也可以通过下述方案方法合成：
其中，Ar、X、P、P′、R1和R17与上述定义相同，R2和R3都表示氢原子。即，例如，通过使用化合物(XXXVIII)作为原料，其容易通过商业上可获得的或已知的卤代氰乙酸酯上ArX基团的取代反应，商业上可获得的或已知的氰乙酸酯的Knoevenagel反应，氰乙酸酯的烷基化反应或其它常用已知反应或，如果需要，接着使用过渡金属催化剂或其它已知方法的加氢反应获得，通过，例如描述于J.Am.Chem.Soc.，1982，104，6801中的方法能选择性还原腈基获得化合物(XXXV)或其盐。由所获得的化合物(XXXV)，上述方法可用于获得化合物(VI)。
在化合物(VI)中，R1与X一起形成-CH＝的化合物，或R1是氢原子和X表示亚烷基的化合物也可以通过下述方案合成：
Figure BSA00000368690400501
其中R25表示卤代烷基，例如，卤代甲基，Ar、P、P′、R2、R3、R17和X″与上述定义相同。此处，R1与X一起形成-CH＝，或者R1是氢，X是亚烷基。即，通过使用化合物(XL)的化合物(XXXIX)的烷基化反应，并接着水解反应能合成化合物(VI)。此外，化合物(XXXIX)和化合物(XXXII)的醛醇反应可用于转变为化合物(XLI)，然后脱水，脱氧，或其它已知反应，接着水解反应可用于合成化合物(VI)。该反应中使用的原料，即，化合物(XXXIX)，(XL)和(XXXII)，可以是商业上可获得的产品或已知的化合物。化合物(XXXIX)可是通过使用引入保护基的反应，还原烷基化反应，或其它一般用于氨基的已知反应向商业上可获得的或已知的β-氨基酸酯引入P基团(保护基或R4基团)和，任选的，P′基团(保护基或氢原子)而合成的化合物。
在化合物(XXXII)中，X″是键的化合物可通过商业上可获得的或已知的芳香化合物的甲酰化反应，例如Vilsmeier反应或其它已知方法而合成。
在化合物(VI)中，R1与X一起形成-CH＝，或者R1是氢原子，X是亚烷基的化合物也可以通过下述方案合成：
Figure BSA00000368690400511
其中，Ar、R2、R3、R17、P、P′、Q4和X″与上述定义相同。此处，R1与X一起形成-CH＝，或者R1是氢原子，X是亚烷基。即，由上述化合物(XXXIII)，可通过与PP′-NH2反应，接着使用氢氧化钠等的水解或其它已知方法能合成R1与X一起形成-CH＝的化合物(VI)。进一步，在该反应中水解前或水解后，能使用例如过渡金属催化剂或其它已知方法进行加氢反应来合成R1是氢原子且X是亚烷基的化合物(VI)。
在化合物(VI)中，具有式(VIa)结构的化合物：
Figure BSA00000368690400512
其中R1、R2、R3、P、P′、X′、R20、R21、R22、R23和R24与上述定义相同，下述化合物除外：
(1)其中R20和R24是氯原子，R21、R22和R23是氢原子的化合物，
(2)其中R20、R22和R24是甲基，R21和R23是氢原子的化合物，和
(3)R20是氯原子或溴原子，R21、R22、R23和R24是氢原子的化合物也可以根据制备化合物(VI)的方法使用相应的起始化合物来合成。
在化合物(VI)中，X是氧原子、NR13或-S(O)m-的化合物可通过描述于例如J.Org.Chem.，1994，59，3123，Tetrahedron，1987，43(17)，3881，Chem.Lett.，1997，4，375或Tetrahedron Lett.，1991，32(27)，3151中的方法合成。
任选地，能通过1到5步普通反应处理上述方法获得的化合物(VI)或化合物(VIa)的官能团而制备官能团改变的化合物(VI)或化合物(VIa)，例如当其具有保护基时通过脱保护反应，当其具有烯基或炔基时通过加氢反应，当其具有硝基时通过还原反应，当其具有羧酸时通过酯化反应和酰胺化反应，当其具有酯基时通过水解反应，当其具有氨基或羟基时通过(i)烷基化反应，(ii)酰化反应，和(iii)磺酰化反应，当其具有伯酰胺或仲酰胺时通过(i)烷基化反应，(ii)酰化反应，和(iii)磺酰化反应，当其具有烷硫基时通过氧化为磺酰基，磺酸等的反应。
当上述方法获得的化合物(VI)和(VIa)包含不对称中心时，也能使用光学拆分的普通方法来获得化合物(VI)和(VIa)之一的对映异构体。
本发明化合物(I)，或其盐，或它们的溶剂合物，具有优良的糜酶抑制活性且具有低毒性(LD50＞1g/kg)，所以可以安全地用于哺乳动物(例如，人、大鼠、小鼠、狗、牛等)以预防和/或治疗支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压和其它疾病。
预防或治疗上述疾病的给药途径可以是口服或胃肠外。
本发明使用的制剂除了包含化合物(I)或其药学上可接受的盐或其溶剂合物外，还可包含作为活性成分的其他药物成分。
作为这样的药物活性成分，例如可以提及类固醇(例如，倍他米松等)，免疫抑制剂(例如，他克莫司、吡美莫司等)，抗过敏剂(富马酸氯苯苄咯、马来酸d-氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸异丙嗪、盐酸高氯环嗪、美喹他嗪、盐酸苯海拉明、依巴斯汀、盐酸西替立嗪、盐酸奥罗他定、盐酸非索那定、色甘酸钠、二富马酸依美斯汀、甲磺司特、盐酸依匹斯汀等)等。只要达到本发明的目的，这些成分不被特别地限制，并且可以大约的比率使用。作为剂型的具体实例，例如，可使用片剂(包括糖衣片剂和薄膜衣片剂)，丸剂，胶囊(包括微胶囊)，颗粒，finesubtilaes，散剂，糖浆剂，乳剂，混悬剂，注射剂，吸入剂，软膏，滴眼剂等。这些药物产品可根据普通方法制备(例如，描述于日本药典(the Japan Pharmacopeia)等中的方法)。
在本发明的制剂中，本发明化合物的含量根据制剂的类型而不同，但通常基于制剂的总重为约0.01到约100％重量，优选约0.1到约50％重量，更优选约0.5到约20％重量等。
特别地，片剂可通过下述方法制备：通过适当方法将药物本身或与赋形剂、粘合剂、崩解剂或其他适当添加剂的均匀混合物粒化，然后加入润滑剂，将该混合物压缩成型；通过适当方法直接将药物本身或与赋形剂、粘合剂、崩解剂或其他适当添加剂的均匀混合物压缩成型；或者直接将预先制备的药物的颗粒或与适当添加剂的均匀混合物压缩成型。此外，如果需要，可给予这些片剂着色剂、调味剂，和用适当包衣剂包衣。
作为注射剂的制备方法，对于以水为基础的溶剂，可将一定量的药物溶解、混悬或乳化于注射用水、生理盐水、林格溶液等中，对于不是以水为基础的溶剂，可将其溶解、混悬或乳化于普通植物油中以获得特定的容量，或取特定量的药物，将其密封于注射用容器当中。
作为口服制剂的载体，可使用例如淀粉、甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠和制剂领域通常使用的其它物质。作为注射剂的载体，可使用例如蒸馏水、生理盐水、葡萄糖溶液、输液等。除此之外，能适当地加入制剂中常用的添加剂。
这些制剂的剂量根据年龄、体重、症状、给药途径、给药次数而不同，但例如对于成年患者，基于活性成分(本发明化合物)的日剂量，这些制剂的日剂量通常为约0.1到约100mg/kg，优选约1到50mg/kg，更优选约1到约10mg/kg，每日口服给予一次或以三部分给予。
实施例
现在将用参考实施例、实施例和试验实施例来更详细地解释本发明，但本发明不受其限制。在实施例和参考实施例中包括想要物质的级分是通过TLC(薄层色谱法)检测的。在TLC观测中，作为TLC板，使用的是Merch 60F254，而作为检测方法，使用的是UV检测器。对于MS来说，使用ESI法(即电子喷射电离法)来检测阳离子。
参考实施例1：5-氯-2-茴香醛(化合物S1)
向5-氯-2-水杨醛(10g)的N，N-二甲基甲酰胺(70ml)溶液中加入碘甲烷(8ml)和碳酸钾(9g)，并室温搅拌混合物3小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用二乙醚萃取混合物。用饱和硫代硫酸钠水溶液、蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(9.1g)。
NMR(CDCl3)：δ10.4(1H，s)，7.78(1H，d，J＝2.7Hz)，7.48(1H，dd，J＝8.9，2.7Hz)，6.94(1H，d，J＝8.9Hz)，3.93(3H，s)
参考实施例2：2-[(5-氯-2-甲氧苯基)(羟基)甲基]丙烯酸甲酯(化合 物S2)
室温搅拌化合物S1(7g)、丙烯酸甲酯(6ml)、1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(4.6g)、三氟甲磺酸镧(1.2g)和二乙醇胺(2.7ml)的反应混合物60小时。将蒸馏水和饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(11.1g)。
NMR(CDCl3)：δ7.37(1H，d，J＝2.9Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.7，2.9Hz)，6.8(1H，d，J＝8.7Hz)，6.31(1H，m)，5.83(1H，d，J＝5.8Hz)，5.69(1H，m)，3.81(3H，s)，3.77(3H，s)
参考实施例3：2-[(5-氯-2-甲氧苯基)(乙酰氧基)甲基]丙烯酸甲酯 (化合物S3)
在冰冷条件下向化合物S2(11g)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入吡啶(3.5ml)和乙酰氯(3.1ml)，并在该温度下搅拌混合物1小时。将蒸馏水加到反应溶液中，真空蒸馏出二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取剩余的水层。用饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(11.8g)。
参考实施例4：(2E)-2-(叠氮甲基)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲 酯(化合物S4)
向化合物S3(11.8g)的二甲亚砜(70ml)溶液中加入叠氮化钠(3.9g)，室温搅拌混合物30分钟。将蒸馏水加到反应溶液中，用二乙醚萃取混合物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(10.1g)。
参考实施例5：(2E)-2-(氨乙基)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-丙烯酸(化 合物S5)
向化合物S4(10g)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入三苯基膦(9.4g)和蒸馏水(1ml)，室温搅拌混合物15小时。接着，真空蒸馏出四氢呋喃，将甲醇(70ml)和2N氢氧化钠水溶液(35ml)加到剩余混合物中，室温搅拌混合物2小时。接着，真空蒸馏出甲醇，并用乙酸乙酯洗涤剩余的水层。此外，用盐酸中和水层，然后过滤收集沉淀物，用二乙醚洗涤，真空干燥，得到标题化合物(6.3g)。
参考实施例6：(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸(化合物S6)
在冰冷条件下向化合物S5(3g)的四氢呋喃(15ml)混悬液中加入无水三氟乙酸(2.3ml)，室温搅拌混合物2小时。浓缩反应溶液，将乙酸乙酯加到剩余物中，用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，并用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(3.07g)。
NMR(CDCl3)：δ8.01(1H，s)，7.39(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.01(1H，br)，6.88(1H，d，J＝8.8Hz)，4.33(2H，d，J＝6Hz)，3.84(3H，s)
MS：360(M+Na)+
参考实施例7：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-苯基-2-丙烯酸 (化合物S7)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例4中类似的操作。向所得的(2E)-2-(叠氮甲基)-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(1.62g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入三苯基膦(1.96g)和蒸馏水(0.2ml)，室温搅拌混合物6小时。接着，将二碳酸二叔丁酯(1.72g)加到反应溶液中，室温搅拌混合物15分钟，然后浓缩反应溶液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化剩余物。向1g所得的(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-苯基-2-丙烯酸甲酯(1.68g)中加入乙醇(8ml)和2M氢氧化钠水溶液(2ml)，室温搅拌混合物2小时。用蒸馏水稀释反应溶液，真空蒸馏出乙醇。用10％硫酸氢钾水溶液酸化所得的水溶液，用二乙醚萃取混合物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(818mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.98-7.73(1H，br)，7.60-7.30(5H，br)，6.75(0.5H，brs)，5.14(0.5H，brs)，4.25(2H，d，J＝5.9Hz)，1.60-1.15(9H，br)
MS：278(M+H)+
参考实施例8：(2E)-3-苯基-2-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-2-丙烯酸 (化合物S8)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.79(1H，brs)，9.64(1H，br)，7.81(1H，s)，7.53-7.35(5H，m)，4.18(2H，d，J＝4.2Hz)
参考实施例9：(2E)-3-(5-氯-2-硝基苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸(化合物S9)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，5-氯-2-硝基苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.24(1H，d，J＝8.8Hz)，8.19(1H，s)，7.58(1H，dd，J＝8.8，2.2Hz)，7.51(1H，d，J＝2.2Hz)，7.05(1H，br)，4.16(2H，d，J＝6.3Hz)
MS：375(M+Na)+
参考实施例10：(2E)-3-(5-氟-2-甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸(化合物S10)
代替参考实施例1中的原料化合物，即，5-氯-2-水杨醛，5-氟-2-羟基苯甲醛用于继续进行与参考实施例1到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.05(1H，s)，7.21(1H，dd，J＝8.6，3Hz)，7.14-6.96(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝9.1，4.3Hz)，4.35(2H，d，J＝5.9Hz)，3.84(3H，s)
MS：344(M+Na)+
参考实施例11：(2E)-3-(2-甲氧基甲氧基-5-甲基苯基)-2-{[(三氟乙 酰基)氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S11)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，2-甲氧基甲氧基-5-甲基苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.72(1H，brs)，9.60(1H，br)，7.87(1H，s)，7.17(1H，d，J＝8.3Hz)，7.09(1H，s)，7.06(1H，d，J＝8.3Hz)，5.20(2H，s)，4.12(2H，d，J＝4.4Hz)，3.36(3H，s)，2.22(3H，s)
MS：370(M+Na)+
参考实施例12：(2E)-3-(3-氯-5-氟-2-甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S12)
代替参考实施例1中的原料化合物，即，5-氯-2-水杨醛，3-氯-5-氟-2-羟基苯甲醛用于继续进行与参考实施例1到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.00(1H，s)，7.22(1H，dd，J＝7.6，2.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.6，2.7Hz)，7.10(1H，br)，4.34(2H，d，J＝6.1Hz)，3.78(3H，s)
MS：378(M+Na)+
参考实施例13：(2E)-3-(5-氯-2-乙氧基苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸(化合物S13)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，5-氯-2-乙氧基苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.04(1H，s)，7.40(1H，d，J＝2.5Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.02(1H，br)，6.86(1H，d，J＝8.9Hz)，4.36(2H，d，J＝6Hz)，4.07(2H，q，J＝6.9Hz)，1.41(3H，t，J＝6.9Hz)
MS：374(M+Na)+
参考实施例14：(2E)-3-(2-甲氧基-5-三氟甲基苯基)-2-{[(三氟乙酰 基)氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S14)
代替参考实施例2中的原料化合物，即，化合物S2，2-甲氧基-5-三氟甲基苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.90(1H，brs)，9.67(1H，t，J＝4.4Hz)，7.82(1H，s)，7.77(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝2.1Hz)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，4.04(2H，d，J＝4.4Hz)，3.90(3H，s)
MS：394(M+Na)+
参考实施例15：(2E)-3-(4-氯-5-氟-2-甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S15)
在冰冷条件下向2-氯-1-氟-4-甲氧基苯(5g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入四氯化钛(5.8ml)和α，α-二氯甲基甲醚(2.8ml)，在2℃下搅拌混合物11.5小时，然后将反应溶液倒入冰中。接着，分离二氯甲烷层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。从乙醚中将所得的剩余物重结晶。将如此得到的4-氯-5-氟-2-甲氧基苯甲醛(3.41g)用于代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，s)，7.37(1H，d，J＝9.0Hz)，7.06(1H，br)，6.96(1H，d，J＝5.9Hz)，4.33(2H，d，J＝6.1Hz)，3.84(3H，s)
MS：378(M+Na)+
参考实施例16：(2E)-3-(2，5-二甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸(化合物S16)
代替参考实施例1中的原料化合物，即，5-氯-2-水杨醛，2，5-二羟基苯甲醛用于继续进行与参考实施例1到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.11(1H，s)，7.11(1H，br)，7.03(1H，d，J＝2.9Hz)，6.95(1H，dd，J＝9.0，2.9Hz)，6.88(1H，d，J＝9.0Hz)，4.39(2H，d，J＝5.9Hz)，3.82(6H，s)
MS：356(M+Na)+
参考实施例17：(2E)-3-苯并[1，3]-二氧杂环戊烯-5-基-2-{[(三氟乙 酰基)氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S17)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3，4-亚甲基二氧基苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.89(1H，s)，7.12-7.03(1H，m)，7.10(1H，d，J＝1.6Hz)，7.04(1H，dd，J＝8.1，1.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.1Hz)，6.04(2H，s)，4.49(2H，d，J＝5.9Hz)
MS：340(M+Na)+
参考实施例18：(2E)-3-(2-氟-5-甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸(化合物S18)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，2-氟-5-甲氧基苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.00(1H，s)，7.12(1H，dd，J＝5.8，3.1Hz)，7.11-7.02(1H，m)，7.06(1H，t，J＝9.1Hz)，6.98-6.91(1H，m)，4.41(2H，d，J＝6Hz)，3.85(3H，s)
MS：344(M+Na)+
参考实施例19：(2E)-3-(2-氯苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基]甲基}-2- 丙烯酸(化合物S19)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，2-氯苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.98(1H，brs)，9.59(1H，br)，7.79(1H，s)，7.59-7.53(1H，m)，7.52-7.48(1H，m)，7.47-7.38(2H，m)，4.08(2H，d，J＝4.7Hz)
参考实施例20：(2E)-3-(3，5-二氯苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基]甲 基}-2-丙烯酸(化合物S20)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3，5-二氯苯甲醛用于继续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.98(1H，brs)，9.64(1H，t，J＝4.7Hz)，7.72(1H，s)，7.65(1H，t，J＝1.9Hz)，7.525(1H，d，J＝1.9Hz)，7.523(1H，d，J＝1.9Hz)，4.13(2H，d，J＝4.7Hz)
参考实施例21：(2E)-3-(5-氯-2-乙氧基甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S21)
在冰冷条件下向5-氯-2-水杨醛(25g)的二氯甲烷(250ml)溶液中加入乙氧基氯甲烷(15ml)和N，N-二异丙基乙胺(33ml)，室温搅拌混合物4小时。浓缩反应溶液，然后用二乙醚稀释剩余物，滤除不溶性化合物。用蒸馏水、1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水连续洗涤滤液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将如此得到的5-氯-2-乙氧基甲氧基苯甲醛作为粗产物(32.4g)用于进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.02(1H，s)，7.40(1H，d，J＝2.4Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.16(1H，d，J＝8.9Hz)，7.05(1H，br)，5.23(2H，s)，4.36(2H，d，J＝6Hz)，3.71(2H，q，J＝7.0Hz)，1.22(3H，t，J＝7.0Hz)
MS：404(M+Na)+
参考实施例22：(2E)-3-(2-甲氧基-5-甲氧基甲氧苯基)-2-{[(三氟乙 酰基)氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S22)
在冰冷条件下向2，5-二羟基苯甲醛(15g)的丙酮(105ml)溶液中加入甲氧基氯甲烷(8.25ml)的乙酸乙酯(16.5ml)溶液和碳酸钾(15g)，室温搅拌混合物17小时。将饱和氯化铵水溶液加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，然后用1N氢氧化钠水溶液萃取。用1N盐酸中和水层，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝4/1)纯化剩余物。将如此得到的2-羟基-5-甲氧基甲氧基苯甲醛(1.75g)用于进行与参考实施例1到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.09(1H，s)，7.14-7.00(3H，m)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，5.16(2H，s)，4.36(2H，d，J＝5.7Hz)，3.82(3H，s)，3.48(3H，s)
MS：386(M+Na)+
参考实施例23：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(5-氯-2-甲氧 苯基)-2-丙烯酸(化合物S23)
向化合物S5(15g)的四氢呋喃(300ml)混悬液中加入2N氢氧化钠水溶液(70ml)和二碳酸二叔丁酯(15g)，室温搅拌混合物1小时。接着，真空蒸馏出四氢呋喃，加入饱和硫酸氢钾水溶液酸化所得的水性混合物，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩。剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(19.8g)。
NMR(CDCl3)：δ7.93(0.5H，br)，7.78(0.5H，br)，7.42(0.5H，br)，7.30(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.19(0.5H，br)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，6.76(0.5H，br)，5.12(0.5H，br)，4.14(2H，br)，3.84(3H，s)，1.55-1.15(9H，m)
MS：364(M+Na)+
参考实施例24：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(4-氰基苯 基)-2-丙烯酸(化合物S24)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，4-氰基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.77(1H，brs)，7.89(2H，d，J＝8.4Hz)，7.70-7.62(3H，m)，6.94(1H，br)，3.90(2H，d，J＝4.6Hz)，1.36(9H，s)
MS：303(M+H)+
参考实施例25：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(萘基-2-基)-2- 丙烯酸(化合物S25)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，2-萘基甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.12-7.94(2H，m)，7.92-7.80(3H，m)，7.68-7.58(1H，m)，7.58-7.50(2H，m)，5.20(1H，brs)，4.35(2H，d，J＝6Hz)，1.48(9H，br)
MS：350(M+Na)+
参考实施例26：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(4-氟苯基)-2- 丙烯酸(化合物S26)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，4-氟苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.85-7.31(2H，m)，7.12(2H，t，J＝8.2Hz)，6.72(1H，br)，5.16(1H，br)，4.22(2H，d，J＝6.1Hz)，1.28(9H，br)
MS：318(M+Na)+
参考实施例27：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(4-氯苯基)-2- 丙烯酸(化合物S27)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，4-氯苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.82-7.70(1H，m)，7.48-7.22(3H，m)，6.77(1H，br)，5.14(1H，br)，4.21(2H，d，J＝6.3Hz)，1.28(9H，br)
MS：334(M+Na)+
参考实施例28：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(3-氯苯基)-2- 丙烯酸(化合物S28)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3-氯苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.85-7.65(2H，m)，7.51-7.35(2H，m)，6.80(1H，br)，5.10(1H，br)，4.21(2H，d，J＝3.5Hz)，1.258(9H，br)
MS：334(M+Na)+
参考实施例29：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(3-甲基苯 基)-2-丙烯酸(化合物S29)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3-甲基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.56(1H，brs)，7.62(1H，s)，7.35-7.25(3H，m)，7.20(1H，d，J＝7.1Hz)，6.87(1H，br)，3.93(2H，d，J＝4.7Hz)，2.32(3H，s)，1.39(9H，s)
MS：314(M+Na)+
参考实施例30：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(3-三氟甲基 苯基)-2-丙烯酸(化合物S30)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3-三氟甲基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.75(1H，brs)，7.87(1H，s)，7.81-7.71(3H，m)，7.66(1H，t，J＝7.7Hz)，6.98(1H，br)，3.89(2H，d，J＝4.3Hz)，1.37(9H，s)
MS：368(M+Na)+
参考实施例31：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(3-氰基苯 基)-2-丙烯酸(化合物S31)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3-氰基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.78(1H，brs)，7.94(1H，s)，7.84(1H，d，7.6Hz)，7.80(1H，d，7.8Hz)，7.66-7.60(2H，m)，6.97(1H，br)，3.90(2H，d，4.2Hz)，1.37(9H，s)
MS：325(M+Na)+
参考实施例32：(2E)-2-{[(烯丙氧羰基)氨基]甲基}-3-(4-甲氧基甲 氧苯基)-2-丙烯酸(化合物S32)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，4-甲氧基甲氧基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例4中类似的操作。向所得的化合物(6.1g)的四氢呋喃(70ml)溶液中加入三苯基膦(5.8g)和蒸馏水(0.6ml)，室温搅拌混合物13小时。将2N盐酸(10ml)加到反应溶液中，然后真空蒸馏出四氢呋喃。用乙酸乙酯洗涤所得的水溶液，然后加入4N氢氧化钠水溶液(20ml)。将四氢呋喃(50ml)加到这其中，在冰冷条件下加入氯碳酸烯丙酯(2.8ml)，并室温搅拌混合物3小时。真空蒸馏出四氢呋喃，然后将乙醇(50ml)和4N氢氧化钠水溶液(10ml)加到所得的含水混合物中，并室温搅拌混合物18小时。真空蒸馏出乙醇，然后用二乙醚-己烷(3∶1)洗涤所得的含水混合物，加入硫酸氢钾水溶液酸化，用二乙醚萃取。用水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从二乙醚/己烷中重结晶，得到标题化合物(3.8g)。
NMR(CDCl3)：δ7.86(1H，s)，7.56(2H，d，J＝8.1Hz)，7.09(2H，d，J＝8.1Hz)，6.00-5.88(1H，m)，5.39(1H，br)，5.36-5.15(4H，m)，4.58(2H，d，J＝5Hz)，4.32(2H，d，J＝5.9Hz)，3.48(3H，s)
MS：344(M+Na)+
参考实施例33：N-(叔丁氧羰基)-2-(3-氯苄基)-β-丙氨酸(化合物 S33)
在氢气氛下室温搅拌化合物S28(500mg)和氧化铂(50mg)的甲醇(25ml)混悬液45分钟。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液得到标题化合物的粗产物(440mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.30-7.00(4H，m)，4.94(1H，br)，3.43-3.20(2H，m)，3.10-2.60(3H，m)，1.45(9H，s)
MS：336(M+Na)+
参考实施例34：3-(苯甲酰氨基)-2-[(5-氯-2-甲氧苯基)(羟基)甲基] 丁酸甲酯(化合物S34)
在-78℃下向3-(苯甲酰氨基)丁酸甲酯(1.65g)的四氢呋喃(30ml)溶液中加入二异丙基氨基锂(2M庚烷/四氢呋喃/苯乙烷溶液)(8.2ml)，在-45℃下搅拌混合物30分钟。再次将反应溶液冷却至-78℃，然后加入参考实施例1化合物(1.5g)的四氢呋喃(3ml)溶液，同时逐渐升温至室温，搅拌混合物16小时。将饱和氯化铵溶液加到反应溶液中，然后真空蒸馏出四氢呋喃。用乙酸乙酯萃取剩余的溶液。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1到2/1)纯化剩余物得到标题化合物(2.27g)。
参考实施例35：6-(5-氯-2-甲氧苯基)-4-甲基-2-苯基-5，6-二氢
Figure BSA00000368690400651
向化合物S34(3.07g)的三氟乙酸(7ml)溶液中加入浓硫酸(0.4ml)，并室温搅拌混合物1小时。将2N氢氧化钠水溶液加到反应溶液中，并真空浓缩混合物。剩余物用乙酸乙酯稀释，然后用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯＝2/1)得到标题化合物(2.17g)，它是两种类型的非对映异构体(A和B)的混合物。
(非对映异构体A)
NMR(CDCl3)：δ7.95-7.90(2H，m)，7.47-7.31(4H，m)，7.28(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，5.64(1H，d，J＝10.5Hz)，4.02(1H，dd，J＝10.5，6.7Hz)，3.79(3H，s)，3.55(3H，s)，2.64(1H，t，J＝10.5Hz)，1.34(3H，d，J＝6.7Hz)
(非对映异构体B)
NMR  (CDCl3)：δ7.93(2H，d，J＝7.2Hz)，7.47-7.31(3H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.2(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.7Hz)，5.83(1H，d，J＝6.9Hz)，3.92(1H，dd，J＝6.7，5.5Hz)，3.83(3H，s)，3.66(3H，s)，3.24(1H，dd，J＝6.9，5.5Hz)，1.32(3H，d，J＝6.7Hz)
参考实施例36：(2E)-2-[1-(苯甲酰氨基)乙基]-3-(5-氯-2-甲氧苯 基)-2-丙烯酸甲酯(化合物S36)
向化合物S35(2.17g)的四氢呋喃(20ml)溶液中加入叔丁醇钾(0.69g)，室温搅拌混合物2小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1到1/1)纯化剩余物，得到标题化合物(0.44g)。
NMR(CDCl3)：δ7.80-7.75(2H，m)，7.71(1H，s)，7.58-7.38(5H，m)，7.3(1H，dd，J＝8.8，1.4Hz)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，5.56-5.45(1H，m)，3.86(3H，)，3.81(3H，)，1.47(3H，d，J＝7Hz)
参考实施例37：(2E)-2-{1-[苯甲酰基(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3-(5- 氯-2-甲氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(化合物S37)
在室温搅拌过程中经过28小时向化合物S36(400mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中分三次加入4-二甲氨基吡啶(88mg)和二碳酸二叔丁酯(1.5g)，然后用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和硫酸氢钾水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化剩余物，得到标题化合物(413mg)。
参考实施例38：(2E)-2-{1-[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3-(5-氯-2-甲 氧苯基)-2-丙烯酸甲酯(化合物S38)
向化合物S37(400mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入2N氢氧化锂水溶液(2ml)和甲醇(4ml)，室温搅拌混合物8小时。真空蒸馏出甲醇和四氢呋喃。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用饱和硫酸氢钾水溶液洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(211mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.76(1H，br)，7.29(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.29-7.22(2H，m)，6.84(1H，d，J＝8.9Hz)，4.92(1H，br)，3.83(3H，s)，1.60-1.15(3H，m)
参考实施例39：(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-氰基-2-丙烯酸乙酯(化 合物S39)
在冰冷条件下向化合物S1(500mg)和氰基乙酸甲酯(497mg)的乙醇(10ml)溶液中加入乙醇钠(300mg)，室温搅拌混合物2小时。将饱和氯化铵水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用己烷/二乙醚稀释剩余物，然后过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(730mg)。
参考实施例40：3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-氰基丙酸乙酯(化合物S40)
向化合物S39(591mg)的乙醇(18ml)溶液中加入5％铂碳(硫化催化剂)(118mg)，在氢气氛下室温搅拌混合物4小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化剩余物，得到标题化合物(313mg)。
参考实施例41：3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-氰基-2-甲基丙酸甲酯(化合 物S41)
向化合物S40(301mg)的甲醇(6ml)溶液中加入甲醇钠(0.54mg)和碘甲烷(0.14ml)，室温搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液，然后将氯仿和饱和氯化铵水溶液加到剩余物中。分离有机层，然后用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化剩余物，得到标题化合物(147mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.23(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，3.8(3H，s)，3.79(3H，s)，3.21(1H，d，J＝13.5Hz)，3.15(1H，d，J＝13.5Hz)，1.6(3H，s)
参考实施例42：3-氨基-2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-甲基丙酸甲酯(化合 物S42)
向化合物S41(147mg)和六水合氯化钴(II)(261mg)的甲醇(7.4ml)溶液中分数次加入硼氢化钠(208mg)，室温搅拌混合物30分钟。将2N盐酸加到反应溶液中，真空蒸馏出甲醇，用乙酸乙酯洗涤剩余的溶液。将1N氢氧化钠水溶液加到水层中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(71mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.2(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.03(1H，d，J＝2.5Hz)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，3.79(3H，s)，3.68(3H，s)，3.34-3.29(2H，m)，2.91(2H，br)，1.18(3H，s)
参考实施例43：2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-甲基-β-丙氨酸(化合物S43)
向化合物S42(60mg)的甲醇(0.6ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(0.3ml)，在60℃下搅拌混合物1.5小时。真空蒸馏出甲醇，将1N盐酸加到剩余溶液中酸化(pH是4)，用乙酸乙酯洗涤混合物。搅拌水层一会儿，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(32.4mg)。
参考实施例44：2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-甲基-N-(三氟乙酰基)-β- 丙氨酸(化合物S44)
向化合物S43(32mg)的四氢呋喃(0.32ml)溶液中加入无水三氟乙酸(26μl)，室温搅拌混合物1小时。浓缩反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释剩余物，并用饱和盐水洗涤。浓缩有机层，用己烷/乙酸乙酯稀释剩余物，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(33.8mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.29(1H，br)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.12(1H，d，J＝2.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，3.83(3H，s)，3.44(1H，dd，J＝14.0，6.9Hz)，3.38(1H，dd，J＝14.0，6.2Hz)，3.03(1H，d，J＝13.9Hz)，2.92(1H，d，J＝13.9Hz)，1.29(3H，s)
参考实施例45：2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙二酸二乙酯(化合物S45)
向化合物S1(23g)的甲苯(230ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(20ml)和乙酸哌啶(3.9g)。用Dean-Stark装置回流搅拌混合物4小时除去水。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤反应溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将剩余物溶于乙醇(450ml)，将氧化铂(2g)加到溶液中，然后在5atm的氢气氛下室温搅拌混合物14小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化剩余物，得到标题化合物(39g)。
参考实施例46：2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟丙二酸二乙酯(化合物 S46)
在冰冷条件下向化合物S45(39g)的四氢呋喃(400ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(5g)，在该温度下搅拌混合物1小时。接着，将N-氟-2，4，6-三甲基piperidium trifurate(36g)加到反应溶液中，室温搅拌混合物4小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1至2/1)纯化剩余物，得到标题化合物(43g)。
NMR(CDCl3)：δ7.20-7.14(2H，m)，6.75(1H，d，J＝7.0Hz)，4.32-4.19(4H，m)，3.76(3H，s)，3.5(2H，d，J＝23.4Hz)，1.31-1.22(6H，m)
参考实施例47：2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟丙二酸单乙酯(化合物 S47)
向化合物S46(41g)的四氢呋喃(200ml)/乙醇(200ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液(125ml)，室温搅拌混合物24小时。浓缩反应溶液，将二乙醚加到剩余物中，用蒸馏水萃取混合物。用1N盐酸中和水层，用二乙醚萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(27g)。
参考实施例48：2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟-3-羟基丙酸乙酯(化合物 S48)
向化合物S47(14g)的二氯甲烷(420ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺(1滴)和草酰氯(25ml)，加热回流搅拌混合物2小时，然后浓缩反应溶液。在-78℃下向剩余物的四氢呋喃(420ml)溶液中加入三叔丁氧基氢化铝锂(15.5g)，在该温度下搅拌混合物1.5小时。向反应溶液中加入Rochelle盐水溶液，然后搅拌混合物30分钟，并用乙酸乙酯萃取。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯＝2/1到1/1)，得到标题化合物(5g)。
参考实施例49：3-叠氮-2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟丙酸乙酯(化合物 S49)
在冰冷条件下向化合物S48(2.43g)的二氯甲烷(48ml)溶液中加入2，6-二-叔丁基-4-甲基吡啶(2.57g)和三氟甲磺酸酐(2.1ml)，在该温度下搅拌混合物30分钟。将蒸馏水加到反应溶液中，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用氯仿稀释剩余物，滤除不溶性化合物，浓缩滤液。向剩余物的N，N-二甲基甲酰胺(48ml)溶液中加入叠氮化钠(1.09g)，在60℃下搅拌混合物1小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化剩余物，得到标题化合物(1.64g)。
NMR(CDCl3)：δ7.21(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，7.16(1H，d，J＝2.3Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，4.32-4.19(2H，m)，3.79(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝28.2，13.4Hz)，3.5(1H，dd，J＝14.7，13.4Hz)，3.29(1H，dd，J＝21.0，14.3Hz)，3.12(1H，dd，J＝21.1，14.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.2Hz)
参考实施例50：3-叠氮-2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟丙酸(化合物 S50)
向化合物S49(1.64g)的四氢呋喃(16ml)/甲醇(16ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(8ml)，室温搅拌混合物1小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用己烷/乙酸乙酯稀释剩余物，然后过滤收集沉淀物，得到标题化合物(1.36g)。
参考实施例51：N-(叔丁氧羰基)2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟-β-丙氨 酸(化合物S51)
在冰冷条件下向化合物S50(1.36g)的四氢呋喃(14ml)溶液中加入蒸馏水(0.14ml)和三苯基膦(1.24g)，室温搅拌混合物5小时。浓缩反应溶液，将乙酸乙酯加到剩余物中，过滤收集沉淀物。向滤液的四氢呋喃(15ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(6.5ml)和二碳酸二叔丁酯(1.5g)，室温搅拌混合物4小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯到氯仿/甲醇＝3/1)纯化剩余物，得到标题化合物(1.43g)。
NMR(CDCl3)：δ7.22-7.15(2H，m)，6.78(1H，d，J＝9.1Hz)，3.78(3H，s)，3.57-3.01(5H，m)，1.42(9H，s)
参考实施例52：(6-氯-2-氧代-2H-色烯-3-基)甲基氨基甲酸叔丁酯 (化合物S52)
向化合物S5(5.0g)的乙酸(90ml)溶液中加入30％溴化氢/乙酸溶液(10ml)，在100℃下搅拌混合物63小时。过滤收集沉淀出的固体，加入1.4-二
Figure BSA00000368690400711
烷(27ml)、4M氢氧化钠水溶液(5.4ml)和二碳酸二叔丁酯(2.2g)，室温搅拌混合物2小时。真空蒸馏出1，4-二
Figure BSA00000368690400712
烷，加入蒸馏水(30ml)，并加入1N盐酸调节pH至5。过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(2.82g)。
NMR(CDCl3)：δ7.63(1H，s)，7.48-7.42(2H，m)，7.30-7.24(1H，m)，5.24(1H，br)，4.19(2H，d，J＝6.5Hz)，1.44(9H，s)
参考实施例53：(2Z)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3-(2-丁氧基-5- 氯苯基)-2-丙烯酸(化合物S53)
向化合物S52(2.0g)中加入甲醇(40ml)、四氢呋喃(40ml)和4M氢氧化钠(3.9ml)，搅拌混合物2小时。另外再加入4M氢氧化钠(1ml)，搅拌混合物15分钟，然后浓缩反应溶液。向700mg所得的剩余物中加入N，N-二甲基甲酰胺(7ml)和碘代正丁烷(0.55ml)，室温搅拌混合物16小时。浓缩反应溶液，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将甲醇(6.5ml)、四氢呋喃(6.5ml)和1M氢氧化钠(6.5ml)加到剩余物中，室温搅拌混合物21小时。真空蒸馏出甲醇和四氢呋喃，加入蒸馏水，然后将1N盐酸加入到所得的水溶液中，以调节pH至4，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(560.9mg)。
参考实施例54：5-(氨基磺酰基)-2-氯苯甲酸甲酯(化合物S54)
在冰冷条件下向5-氨基-2-氯苯甲酸甲酯(16.2g)的浓盐酸(40ml)/乙酸(120ml)混悬液中加入亚硝酸钠(7.6g)水溶液(20ml)，在该温度下搅拌混合物45分钟。接着，将反应器的内部温度冷却至-5℃，加入氯化铜(II)二水合物(3.7g)和21％二氧化硫的乙酸溶液(60ml)，将混合物升温至室温，并搅拌12小时。在冰冷条件下，将蒸馏水加到反应溶液中，在该温度下搅拌混合物30分钟，过滤收集沉淀物。将滤液溶于四氢呋喃(50ml)，在冰冷条件下加入28％氨水(10ml)，并在该温度下搅拌混合物15分钟。真空蒸馏出四氢呋喃，然后加入乙酸乙酯/己烷。过滤收集沉淀物得到标题化合物(10.9g)。
参考实施例55：5-(氨基磺酰基)-2-氯苯甲酸(化合物S55)
向化合物S54(10.9g)的甲醇(120ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(40ml)，室温搅拌混合物3小时。真空蒸馏出甲醇，然后用6M盐酸将剩余的溶液酸化，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(10g)。
参考实施例56：5-(氨基磺酰基)-2-氯苯甲酸叔丁酯(化合物S56)
向化合物S55(10g)的二氯甲烷(80ml)/叔丁醇(80ml)溶液中加入N，N′-二异丙基-O-叔丁基异脲(40ml)，在加热回流条件下搅拌混合物1小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝6/1到4/1)纯化剩余物，得到标题化合物(8.68g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.09(1H，d，J＝2.3Hz)，7.92(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，7.78(1H，d，J＝8.4Hz)，7.57(2H，brs)，1.57(9H，s)
参考实施例57：N-[5-(氨基磺酰基)-2-氯苯基]-2，2，2-三氟乙酰胺 (化合物S57)
室温搅拌3-氨基-4-氯苯磺酰胺(3.1g)和三氟乙酸酐(2.2ml)的四氢呋喃(30ml)溶液4小时。浓缩反应溶液，剩余物从己烷-乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(3.07g)。
参考实施例58：3-氨基-4-甲基苯磺酰胺(化合物S58)
在氢气氛下室温搅拌4-甲基-3-硝基苯磺酰胺(2.1g)和氧化铂(210mg)的甲醇(50ml)溶液6小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。剩余物从己烷/丙酮中重结晶，得到标题化合物(1.23g)。
参考实施例59：3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲基苯磺酰胺(化合物 S59)
向化合物S58(1.2g)的1，4-二烷(50ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.69g)，在加热回流条件下搅拌混合物22小时。浓缩反应溶液，加入蒸馏水，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(0.84g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.74(1H，s)，7.88(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.34(1H，d，J＝8Hz)，7.27(2H，s)，2.25(3H，s)，1.47(9H，s)
MS：309(M+Na)+
参考实施例60：3-(叔丁氧羰基)氨基-4-氯苯磺酰胺(化合物S60)
代替参考实施例58中的原料化合物，即，4-甲基-3-硝基苯磺酰胺，4-氯-3-硝基苯磺酰胺用于继续进行与参考实施例58和参考实施例59中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.78(1H，d，J＝1.9Hz)，7.52(1H，dd，J＝8.3，1.9Hz)，7.47(1H，d，J＝8.3Hz)，7.11(1H，brs)，4.91(2H，brs)，1.54(9H，s)
MS：329(M+Na)+
参考实施例61：3-(叔丁氧羰基)氨基-4-甲氧基苯磺酰胺(化合物 S61)
代替参考实施例58中的原料化合物，即，4-甲基-3-硝基苯磺酰胺，4-甲氧基-3-硝基苯磺酰胺用于继续进行与参考实施例58和参考实施例59中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，7.05(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，6.94(1H，d，J＝8.5Hz)，5.21(2H，brs)，3.84(3H，s)，1.30(9H，s)
MS：325(M+Na)+
参考实施例62：3-(叔丁氧羰基)氨基苯磺酰胺(化合物S62)
代替参考实施例58中的原料化合物，即，4-甲基-3-硝基苯磺酰胺，3-硝基苯磺酰胺用于继续进行与参考实施例58和参考实施例59中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.67(1H，s)，8.12(1H，s)，7.53-7.39(3H，m)，7.30(2H，s)，1.48(9H，s)
MS：272(M+H)+
参考实施例63：4-(叔丁氧羰基)氨基苯磺酰胺(化合物S63)
代替参考实施例58中的原料化合物，即，4-甲基-3-硝基苯磺酰胺，4-硝基苯磺酰胺用于继续进行与参考实施例58和参考实施例59中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.70(1H，brs)，7.69(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(2H，d，J＝8.4Hz)，7.16(2H，s)，1.48(9H，s)
参考实施例64：4-(叔丁氧羰基)氨基-5-氯-2-噻吩磺酰胺(化合物 S64)
代替参考实施例58中的原料化合物，即，4-甲基-3-硝基苯磺酰胺，5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰胺用于继续进行与参考实施例58和参考实施例59中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.30(1H，brs)，7.80(2H，brs)，7.68(1H，brs)，1.46(9H，s)
参考实施例65：4-(叔丁氧羰基)氨乙基苯磺酰胺(化合物S65)
代替参考实施例59中的原料化合物，即，4-甲基-3-硝基苯磺酰胺，4-氨乙基苯磺酰胺用于进行与参考实施例59中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.73(2H，d，J＝8.2Hz)，7.37(2H，d，J＝8.2Hz)，7.26(2H，brs)，6.90(1H，br)，3.20-3.10(2H，m)，2.76(2H，t，J＝7.2Hz)，1.36(9H，s)
MS：323(M+Na)+
参考实施例66：4-氯-3-{[(乙氨基)羰基]氨基}苯磺酰胺(化合物 S66)
向3-氨基-4-氯苯磺酰胺(420mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入异氰酸乙酯(180μl)，在加热回流条件下搅拌混合物15小时。浓缩反应溶液，然后剩余物从氯仿/甲醇中重结晶，得到标题化合物的粗产物(550mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.73(1H，d，J＝2.2Hz)，8.19(1H，brs)，7.59(1H，d，J＝8.4Hz)，7.42-7.35(3H，m)，7.10(1H，t，J＝5.3Hz)，3.19-3.09(2H，m)，1.06(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例67：2-氨基-4-氨基磺酰基苯甲酸叔丁酯(化合物S67)
向4-氨基磺酰基-2-(苄氧羰基)氨基苯甲酸叔丁酯(5.0g)的四氢呋喃溶液(50ml)中加入5％钯碳(500mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物1小时。滤除不溶性化合物，浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯稀释，然后再次滤除不溶性化合物。浓缩滤液，剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(2.9g)。
NMR(DMSO-d6)：δ7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.35(2H，s)，7.23(1H，s)，6.93(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8.3Hz)，1.54(9H，s)
参考实施例68：N-(二甲氨基)亚甲基-4-{3-(二甲氨基)-2-丙烯酰基} 苯磺酰胺(化合物S68)
向4-氨基磺酰基苯乙酮(2.5g)的1，4-二
Figure BSA00000368690400751
烷(30ml)溶液中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(30ml)，在90℃下搅拌混合物24小时。过滤收集沉淀物，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(3g)。
参考实施例69：4-(1H-吡唑-3-基)苯磺酰胺(化合物S69)
向化合物S68(3g)的甲醇(50ml)溶液中加入水合肼(1.6ml)，并在加热回流条件下搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液，然后剩余物从甲醇/二乙醚中重结晶，得到标题化合物(1.3g)。
NMR(DMSO-d6)：δ13.1(1H，br)，7.98(2H，d，J＝8Hz)，7.84(2H，d，J＝8Hz)，7.32(2H，brs)，6.82(1H，s)
参考实施例70：N-叔丁氧羰基-N′-(4-氯苯基)-N′-甲基磺酰脲(化 合物S70)
在冰冷条件下向异氰酸氯磺酰酯(1.1g)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入2-甲基-2-丙醇(0.75ml)，并在该温度下搅拌混合物10小时。在冰冷条件下将三乙胺(2.2ml)和4-氯-N-甲基苯胺(0.96ml)加到反应溶液中，室温搅拌混合物5天。将蒸馏水加到反应溶液中，然后用氯仿萃取。用1N盐酸和饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1到1/1)纯化剩余物，得到标题化合物(2.2g)。
参考实施例71：N-(4-氯苯基)-N-甲基磺酰胺(化合物S71)
向化合物S70(2.2g)中加入4M盐酸/1，4-二
Figure BSA00000368690400752
烷溶液(20ml)，室温搅拌混合物1.5小时。浓缩反应混合物，得到标题化合物(1.5g)。
参考实施例72：N-[(1R)-1-苯乙基]脲(化合物S72)
在-20℃下向(1R)-1-苯乙胺(1g)和三乙胺(1.15ml)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入4-硝基苯基氯碳酸酯(1.66g)，并室温搅拌混合物30分钟。此外，将28％氨水(4ml)加到反应溶液中，并室温搅拌混合物30分钟。真空蒸馏出四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取混合物。用2N氢氧化钠水溶液、蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(860mg)。
参考实施例73：N-苄氧羰基-(1R)-1-(1H-四唑-5-基)丙胺(化合物 S73)
向N-苄氧羰基-(1R)-1-氰基丙胺(85.6mg)的混悬液(3ml)中加入叠氮化钠(28mg)和溴化锌(88.3mg)，并在加热回流条件下搅拌混合物24小时。将3N盐酸和乙酸乙酯加到反应溶液中，搅拌混合物直至不再有任何不溶物。用乙酸乙酯萃取得到的溶液，然后浓缩有机层。将0.25N氢氧化钠水溶液加到剩余物中，搅拌混合物30分钟，滤除不溶性化合物。将6N盐酸加到滤液中调节至pH 1，然后将其浓缩。用1N盐酸稀释剩余物，然后过滤收集固体，得到标题化合物(60.4mg)。
参考实施例74：(1R)-1-(1H-四唑-5-基)丙胺盐酸盐(化合物S74)
向化合物S73(31.6mg)的乙醇(2ml)溶液中加入10％钯碳(4.7mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物4天。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。用4N氯化氢/乙酸乙酯溶液稀释剩余物，然后浓缩。将蒸馏水加到剩余物中，然后用乙酸乙酯洗涤所得的水溶液，然后浓缩得到标题化合物(20.8mg)。
NMR  (DMSO-d6)：δ8.30(3H，brs)，4.65(1H，t，7.2Hz)，2.06-1.90(2H，m)，0.81(3H，t，7.5Hz)
MS：128(M+H)+
参考实施例75：2-氟-5-(1-硝基丙基)苯甲酸叔丁酯(化合物S75)
向5-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯(1.26g)的二甲氧基乙烷(22.9ml)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(0.10g)、2-(二叔丁基膦基)-2′-甲基联苯基(0.14g)、磷酸三钾(1.07g)和1-硝基丙烷(0.82ml)，室温搅拌混合物1分钟，然后在加热回流条件下搅拌混合物15小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：0到10％)纯化剩余物，得到标题化合物(392mg)。
参考实施例76：2-氟-5-(N-羟基propanimidoyl)苯甲酸叔丁酯(化 合物S76)
向化合物S75(392mg)的1，4-二
Figure BSA00000368690400771
烷(15ml)/蒸馏水(1ml)溶液中加入叔丁醇钾(202mg)，室温搅拌混合物45小时。在冰冷条件下将1N盐酸加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将乙酸钠(255mg)和盐酸羟胺(159mg)加到剩余物的乙醇(10ml)溶液中，然后在加热回流条件下搅拌混合物55小时。浓缩反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释剩余物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤所得溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：10到30％)，得到标题化合物(413mg)。
参考实施例77：5-(1-氨丙基)-2-氟苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物 S77)
在4atm的氢气氛下搅拌化合物S76(413mg)和10％钯碳(124mg)的乙醇(20ml)混悬液，室温搅拌混合物7小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯稀释，加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.39ml)，过滤收集沉淀物得到标题化合物(244mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.41(3H，br)，7.91(1H，dd，6.8，2.2Hz)，7.74-7.69(1H，m)，7.35(1H，dd，10.5，8.6Hz)，4.20(1H，dd，9.0，5.6Hz)，1.99-1.85(1H，m)，1.82-1.70(1H，m)，1.51(9H，s)，0.72(3H，t，7.4Hz)
MS：237(M-NH2)+
参考实施例78：4-(1-氨丙基)-2-羟基苯甲酸叔丁酯(化合物S78)
代替参考实施例75中的原料化合物，即5-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯，4-溴-2-羟基苯甲酸叔丁酯用于继续进行与参考实施例75到参考实施例77中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.69(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，d，J＝1.4Hz)，6.92(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，3.82(1H，t，J＝6.8Hz)，3.31(2H，br)，1.71-1.54(2H，m)，1.57(9H，s)，0.76(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：235(M-NH2)+
参考实施例79：5-(1-氨丙基)-2-氨基苯甲酸叔丁酯二盐酸盐(化 合物S79)
代替参考实施例75中的原料化合物，即，5-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯，5-氯-2-硝基苯甲酸叔丁酯用于继续进行与参考实施例75到参考实施例77中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.22(3H，brs)，7.67(1H，d，1.2Hz)，7.30(1H，dd，8.6，1.2Hz)，6.76(1H，d，8.6Hz)，5.50-4.40(3H，br)，3.95-3.86(1H，m)，1.94-1.83(1H，m)，1.79-1.65(1H，m)，1.51(9H，s)，0.72(3H，t，7.4Hz)
MS：234(M-NH2)+
参考实施例80：4-(1-氨丙基)-2-氨基苯甲酸叔丁酯(化合物S80)
代替参考实施例75中的原料化合物，即，5-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯，2-氨基-4-氯苯甲酸叔丁酯用于继续进行与参考实施例75到参考实施例77中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.44(1H，d，8.3Hz)，6.58(1H，d，1.6Hz)，6.54(1H，dd，8.3，1.6Hz)，5.66(2H，brs)，3.68(1H，t，6.7Hz)，1.68-1.59(2H，m)，1.56(9H，s)，0.85(3H，t，7.3Hz)
MS：234(M-NH2)+
参考实施例81：4-(1-氨丙基)-2-氟苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物 S81)
代替参考实施例75中的原料化合物，即，5-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯，4-溴-2-氟苯甲酸叔丁酯用于继续进行与参考实施例75到参考实施例77中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.50(3H，br)，7.83(1H，t，7.9Hz)，7.48-7.44(1H，m)，7.37(1H，dd，7.9，1.4Hz)，4.21(1H，dd，8.8，5.7Hz)，1.99-1.85(1H，m)，1.83-1.71(1H，m)，1.51(9H，s)，0.73(3H，t，7.4Hz)
MS：237(M-NH2)+
参考实施例82：3-[(1S)-1-羟基丙基]苯甲酸叔丁酯(化合物S82)
向(1S，2R)-2-二正丁基氨基-1-苯基-1-丙醇(200mg)的甲苯(7ml)溶液中加入3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(3g)的己烷(7ml)溶液，室温搅拌混合物20分钟。接着，在冰冷条件下将二乙基锌的1N己烷溶液(33ml)加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物18小时。将饱和氯化铵水溶液加到反应溶液中，搅拌该混合物20分钟，加入1N盐酸。用乙酸乙酯萃取所得的混合溶液。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩，得到标题化合物(3.5g)。
参考实施例83：3-[(1R)-1-氨丙基]苯甲酸叔丁酯L-酒石酸盐(化 合物S83)
向化合物S82(4.5g)的四氢呋喃(100ml)溶液中加入邻苯二甲酰亚胺(3.4g)、三苯基膦(6g)和偶氮二羧酸二乙酯(40％甲苯溶液)(10g)，室温搅拌混合物4小时。浓缩反应溶液，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化剩余物。向得到的化合物(3.5g)的甲醇(25ml)溶液中加入水合肼(1.6ml)，并在加热回流条件下搅拌混合物2小时。滤除反应溶液的沉淀物，浓缩滤液。剩余物用乙酸乙酯稀释，并用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。用甲醇稀释剩余物，加入L-酒石酸(1.34g)，然后浓缩混合物。所得的剩余物从乙酸乙酯/乙醇中重结晶，得到标题化合物(2.01g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.05(1H，s)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，4.84(3H，br)，4.26(1H，dd，J＝9.1，6.0Hz)，2.12-1.92(2H，m)，1.61(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：219(M-NH2)+
参考实施例84：3-[(1S)-1-氨丙基]苯甲酸叔丁酯D-酒石酸盐(化 合物S84)
在冰冷条件下向3-甲酰基苯甲酸叔丁酯(2.9g)和R-(+)-苯乳酸(1g)的二氯甲烷(30ml)溶液中加入四异丙醇钛(5.8ml)和二乙基锌的1M己烷溶液(42ml)，室温搅拌混合物16小时。在冰冷条件下加入1N盐酸到反应溶液中，并滤除沉淀出的化合物。用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得化合物(3.07g)用于代替参考实施例83的原料，即，化合物S82，而D-酒石酸用于代替L-酒石酸，进行与参考实施例83中类似的操作，得到标题化合物。
参考实施例85：5-[(1R)-1-氨丙基]-2-呋喃甲酸叔丁酯D-酒石酸盐 (化合物S85)
代替参考实施例82中的原料化合物，即，3-甲酰基苯甲酸叔丁酯，5-甲酰基-2-呋喃甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例82中类似的操作，而D-酒石酸用于代替L-酒石酸，进行与参考实施例83中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.25-7.30(3H，br)，7.16(1H，d，J＝3.5Hz)，6.59(1H，d，J＝3.5Hz)，4.15(1H，t，J＝6.8Hz)，3.95(2H，s)，1.89-1.70(2H，m)，1.51(9H，s)，0.85(3H，dt，J＝7.3，2.3Hz)
MS：226(M+H)+
参考实施例86：4-(1-氨丙基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物S86)
在-23℃下向碘化铜(I)(3.1g)的二乙醚(70ml)混悬液中加入溴化乙基镁(0.89M四氢呋喃溶液)(35ml)，在该温度下搅拌混合物20分钟。接着，将4-甲酰基苯甲酸叔丁酯(3g)的二乙醚(10ml)溶液加到反应溶液中，在-23℃下搅拌混合物30分钟。将饱和氯化铵水溶液和28％氨水加到反应溶液中，室温搅拌混合物40分钟，用乙酸乙酯萃取混合物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得的化合物(3.7g)用作原料代替参考实施例83的原料，即，化合物S82，而4N盐酸/乙酸乙酯用于代替L-酒石酸进行与参考实施例83中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，7.51(2H，d，J＝8.4Hz)，4.84(3H，br)，4.25(1H，dd，J＝9，6Hz)，2.10-1.90(2H，m)，1.60(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：219(M-NH2)+
参考实施例87：3-(1-氨丙基)苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物S87)
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，3-甲酰基苯甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.05(1H，s)，8.01(1H，d，J＝7.7Hz)，7.65(1H，d，J＝7.7Hz)，7.57(1H，t，J＝7.7Hz)，4.84(3H，br)，4.26(1H，dd，J＝9.1，6.0Hz)，2.12-1.92(2H，m)，1.61(9H，s)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：219(M-NH2)+
参考实施例88：3-(1-氨丙基)-2-苄氧基苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化 合物S88)
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，2-苄氧基-3-甲酰基苯甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
MS：364(M+Na)+
参考实施例89：5-(1-氨丙基)-2-苄氧基苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化 合物S89)
代替参考实施例86中的原料化合物，即4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，2-苄氧基-5-甲酰基苯甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.66(1H，d，J＝2.5Hz)，7.51-7.47(3H，m)，7.39-7.30(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，5.19(2H，s)，4.82(3H，s)，4.14(1H，dd，J＝9.3，5.9Hz)，2.09-1.88(2H，m)，1.50(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：364(M+Na)+
参考实施例90：5-(1-氨丙基)-2-噻吩甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物 S90)
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，5-甲酰基噻吩甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.67-8.43(2H，br)，7.64(1H，d，J＝3.7Hz)，7.28(1H，d，J＝3.7Hz)，4.55-4.45(1H，br)，2.04-1.77(2H，m)，1.49(9H，s)，0.80(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：242(M+H)+
参考实施例91：5-(1-氨丙基)-2-呋喃甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物 S91)
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，5-甲酰基呋喃甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.67-8.43(2H，br)，7.17(1H，d，J＝3.5Hz)，6.71(1H，d，J＝3.5Hz)，4.41-4.31(1H，br)，1.95-1.83(2H，m)，1.49(9H，s)，0.82(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：226(M+H)+
参考实施例92：6-(1-氨丙基)-2-吡啶甲酸叔丁酯二盐酸盐(化合 物S92)
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，6-甲酰基吡啶甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.12-8.90(3H，br)，7.96(1H，d，J＝7.7Hz)，7.84(1H，t，J＝7.7Hz)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，4.67-4.59(1H，br)，2.40-2.25(1H，m)，2.15-2.02(1H，m)，1.59(9H，s)，0.92(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：237(M+H)+
参考实施例93：5-(1-氨丙基)-烟酸叔丁酯二盐酸盐(化合物S93)
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，5-甲酰基烟酸叔丁酯用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.01(1H，d，J＝2.0Hz)，8.87(1H，d，J＝2.2Hz)，8.85-8.65(3H，br)，8.42(1H，brs)，4.41-4.32(1H，br)，2.10-1.96(1H，m)，1.92-1.79(1H，m)，1.55(9H，s)，0.75(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：237(M+H)+
Figure BSA00000368690400831
代替参考实施例86中的原料化合物，即，4-甲酰基苯甲酸叔丁酯，3-叔丁氧基-5-异
Figure BSA00000368690400832
唑甲醛(carboaldehyde)用于进行与参考实施例86中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ5.65(1H，s)，3.84(1H，t，6.6Hz)，1.86-1.66(2H，m)，1.52(9H，s)，0.96(3H，t，7.5Hz)
MS：199(M+H)+
参考实施例95：1-(4-溴-3-硝基苯基)-1-丙酮(化合物S95)
向发烟硝酸(200ml)中加入1-(4-溴苯基)-1-丙酮(40g)，同时保持混合物的内部温度为5到10℃。在该温度下搅拌反应溶液30分钟，然后将其倒入冰中。过滤收集沉淀物，用蒸馏水洗涤，从甲醇中重结晶，得到标题化合物(18g)。
NMR(CDCl3)：δ8.38(1H，d，J＝2.0Hz)，7.99(1H，dd，J＝8.2，2.0Hz)，7.86(1H，d，J＝8.2Hz)，3.01(2H，q，J＝7.1Hz)，1.25(3H，t，J＝7.1Hz)
参考实施例96：2-硝基-4-丙酰基苯甲腈(化合物S96)
向化合物S95(100g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入氰化铜(34.7g)，并在100℃下搅拌1小时。将氯化铁(III)(180g)的浓盐酸(45ml)/蒸馏水(270ml)溶液加到反应溶液中，在70℃下搅拌混合物30分钟，然后用己烷/乙酸乙酯＝1/2混合溶剂萃取。用1N盐酸、1N氢氧化钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用填充了无水硫酸钠和硅胶的柱过滤，浓缩滤液。将Methonal加到剩余物中，然后冷却混合物。过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(33g)。
NMR(CDCl3)：δ8.84(1H，d，J＝1.6Hz)，8.35(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，8.04(1H，d，J＝7.9Hz)，3.09(2H，q，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)
参考实施例97：2-硝基-4-丙酰基苯甲酸(化合物S97)
在110℃下搅拌化合物S96(168g)、浓硫酸(462ml)和蒸馏水(378ml)的反应混合物12小时。将反应溶液倒入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用2N氢氧化钠水溶液萃取有机层。用盐酸中和水层，并用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(159g)。
NMR(CDCl3)：δ8.43(1H，s)，8.3(1H，d，J＝7.9Hz)，7.98(1H，d，J＝7.9Hz)，3.14(2H，q，J＝7.0Hz)，1.09(3H，t，J＝7.0Hz)
参考实施例98：2-硝基-4-丙酰基苯甲酸叔丁酯(化合物S98)
向硫酸镁(227g)的二氯甲烷(840ml)混悬液中加入浓硫酸(20ml)，室温搅拌混合物15分钟。接着，将化合物S97(84g)和叔丁醇(219ml)连续加到混合物中，并室温搅拌混合物4天。将硅胶加到反应溶液中，然后过滤。浓缩滤液，将己烷加到剩余物中，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(92g)。
NMR(CDCl3)：δ8.41(1H，d，J＝1.5Hz)，8.2(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.8(1H，d，J＝7.9Hz)，3.04(2H，q，J＝7.2Hz)，1.58(9H，s)，1.26(3H，t，J＝7.2Hz)
参考实施例99：4-[(1S)-1-羟基丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯(化合物 S99)
在冰冷条件下向化合物S98(139g)的四氢呋喃(695ml)溶液中逐滴加入(-)-B-氯二异松莰烯基硼烷(diisopinocampheylborane)，然后在该温度下搅拌混合物2小时。浓缩反应溶液，并用二乙醚(2l)稀释剩余物。在冰冷条件下将二乙醇胺(145ml)加到所得的溶液中，室温搅拌混合物2小时。滤除沉淀物，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1到4/1)纯化剩余物，得到标题化合物(109g)。
NMR(CDCl3)：δ7.81(1H，s)，7.71(1H，d，J＝7.9Hz)，7.6(1H，d，J＝7.9Hz)，4.79-4.70(1H，m)，1.85-1.75(2H，m)，1.56(9H，s)，1.00-0.90(3H，m)
参考实施例100：4-[(1R)-1-叠氮丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯(化合 物S100)
在冰冷条件下向化合物S99(109g)的四氢呋喃(436ml)溶液中加入三乙胺(108ml)和甲磺酰氯(36ml)，并搅拌混合物15分钟。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。在冰冷条件下向如此得到的4-[(1S)-1-[(甲磺酰基)氧基]丙基-2-硝基苯甲酸叔丁酯(137g)的N，N-二甲基甲酰胺(685ml)溶液中加入叠氮化钠(16.3g)，并室温搅拌混合物1小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(139g)。
NMR(CDCl3)：δ8.01(1H，s)，7.74(1H，d，J＝8.1Hz)，7.56(1H，d，J＝8.1Hz)，4.5(1H，t，J＝7Hz)，1.93-1.78(2H，m)，1.56(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例101：4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯盐酸盐 (化合物S101)
在冰冷条件下向化合物S100(139g)的四氢呋喃(1.4l)溶液中加入蒸馏水(70ml)和三苯基膦(119g)，并在50℃下搅拌混合物20小时。浓缩反应溶液，加入甲苯和0.5N盐酸，分离水层和有机层。将己烷加到有机层中，用0.5N盐酸萃取混合物。将氢氧化钠水溶液加到合并的水层中，然后用乙酸乙酯萃取所得的碱水溶液。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯。用乙酸乙酯稀释所得的4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯，加入4N氯化氢/乙酸乙酯(110ml)，过滤收集沉淀物。滤液从N，N-二甲基甲酰胺/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(45.8g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.66(3H，br)，8.22(1H，s)，7.96-7.89(2H，m)，4.38(1H，dd，8.9，5.8Hz)，2.04-1.93(1H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.50(9H，s)，0.77(3H，t，7.4Hz)
MS：281(M+H)+
参考实施例102：2-氨基-4-[(1R)-1-氨丙基]苯甲酸叔丁酯D-酒石 酸盐(化合物S102)
将以参考实施例101的步骤得到的4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯(4.66g)溶于乙醇(150ml)，加入10％钯碳(1g)，并在氢气氛下室温搅拌混合物8小时。滤除不溶性化合物，浓缩滤液。将乙醇加到剩余物中，在加热回流条件下搅拌混合物直至溶解。接着，加入乙酸乙酯，混合物冷却至室温，过滤收集沉淀出的结晶，得到标题化合物(5.42g)。
NMR(CDCl3)：δ7.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.73(1H，d，J＝1.4Hz)，6.67(2H，s)，6.58(1H，dd，J＝8.2，1.4Hz)，3.96-3.89(1H，m)，3.85(2H，s)，1.92-1.64(2H，m)，1.52(9H，s)，0.76(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：234(M-NH2)+
参考实施例103：5-[(1R)-1-氨丙基]-烟酸叔丁酯D-酒石酸盐(化 合物S103)
代替参考实施例56中的原料，即，化合物S55，5-溴烟酸用于进行与参考实施例56中类似的操作。向所得的5-溴烟酸叔丁酯(22.4g)中加入二甲基乙酰胺(112ml)、三(二亚苄基丙酮)二钯(1.59g)、氰化锌(6.1g)、二苯基膦基二茂铁(1.92g)和锌粉(0.68g)，在120℃下在氩气氛下搅拌混合物1.5小时。通过sellite过滤反应溶液，然后用乙酸乙酯洗涤，用饱和盐水洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化，得到5-氰基烟酸叔丁酯(13.1g)。
在-20℃下在冰冷条件下向碘化铜(I)(1.0g)的四氢呋喃(18ml)混悬液中加入溴化乙基镁(0.86M四氢呋喃溶液(12.3ml)，在0℃下搅拌混合物30分钟，然后在相似温度下加入以上得到的5-氰基烟酸叔丁酯(0.9g)的四氢呋喃(9ml)溶液。搅拌1小时以后，将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯加到混合物中，分离溶液。用乙酸乙酯萃取水层，而用饱和盐水洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化。将所得的5-丙酰基烟酸叔丁酯继续用于代替参考实施例99的原料化合物，即，化合物S98，进行与参考实施例99和参考实施例100中类似的操作，然后将将D-酒石酸用于代替参考实施例101中用作试剂的4N氯化氢/乙酸乙酯进行与参考实施例101中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.99(1H，d，J＝2.0Hz)，8.81(1H，d，J＝2.1Hz)，8.33(1H，t，J＝2.0Hz)，7.75-6.95(3H，br)，4.31(0.5H，d，J＝2.6Hz)，4.18(1H，t，J＝6.4Hz)，4.04-3.99(0.5H，br)，3.86(1H，s)，1.95-1.71(2H，m)，1.57(9H，s)，0.78(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：237(M+H)+
参考实施例104：5-[(1R)-1-氨丙基]-3-呋喃甲酸叔丁酯D-酒石酸 盐(化合物S104)
向3-呋喃甲酸(1.12g)中加入硝基甲烷(10ml)、三氟甲烷磺酸铟(III)(56mg)、高氯酸锂(1.06g)和丙酸酐(1.28ml)，并在50℃下搅拌混合物3小时。将水加到反应溶液中，分离溶液。用乙酸乙酯萃取水层。用饱和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。将所得的5-丙酰基-3-呋喃甲酸用于代替参考实施例56中的原料，即，化合物S55，进行与参考实施例56中类似的操作，得到5-丙酰基-3-呋喃甲酸叔丁酯。它用于代替参考实施例99的原料化合物，即，化合物S98，进行与参考实施例99和参考实施例100中类似的操作，然后D-酒石酸继续用于代替参考实施例101中用作试剂的4N氯化氢/乙酸乙酯，进行与参考实施例101中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.28(1H，s)，6.65(1H，s)，4.12(1H，t，J＝6.3Hz)，3.91(2H，s)，1.89-1.72(2H，m)，1.50(9H，s)，0.82(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：209(M-NH2)+
参考实施例105：2-[(1R)-1-氨丙基]-异烟酸叔丁酯D-酒石酸盐 (化合物S105)
代替参考实施例103的原料化合物，即，5-溴烟酸，2-氯异烟酸用于进行与参考实施例103中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.81(1H，d，J＝4.9Hz)，7.90(1H，d.J＝1.5Hz)，7.77(1H，dd，J＝4.9，1.5Hz)，4.39(1H，t，J＝6.8Hz)，3.83(2H，s)，1.90-1.76(2H，m)，1.57(9H，s)，0.80(3H，t，J＝7.5Hz)
MS：237(M+H)+
参考实施例106：6-[(1R)-1-氨丙基]-烟酸叔丁酯D-酒石酸盐(化 合物S106)
代替参考实施例103的原料化合物，即，5-溴烟酸，6-氯烟酸用于进行与参考实施例103中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.04(1H，d，J＝2.1Hz)，8.29(1H，dd.J＝8.1，2.1Hz)，7.62(1H，d，J＝8.1Hz)，4.34(1H，t，J＝6.8Hz)，3.84(2H，s)，1.90-1.74(2H，m)，1.57(9H，s)，0.79(3H，t，J＝7.5Hz)
MS：237(M+H)+
参考实施例107：5-[(1S)-1-羟基丙基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯(化合物 S107)
代替参考实施例104的原料化合物，即，3-呋喃甲酸，3-噻吩甲酸用于进行与参考实施例104中类似的操作，得到5-丙酰基-3-噻吩甲酸叔丁酯。
在冰冷条件下向(R)-四氢-1-甲基-3，3-二苯基-1H，3H-吡咯并[1，2-c][1，3，2]oxaborole(1M甲苯溶液)(21μl)的甲苯(0.21ml)溶液中加入硼烷二甲基苯胺复合物(74μl)，然后逐滴加入通过以上操作所得的5-丙酰基-噻吩-2-甲酸叔丁酯(100mg)四氢呋喃(0.5ml)溶液，并在该温度下搅拌混合物1小时。将甲醇加到反应溶液中，搅拌混合物10分钟，然后加入1N盐酸，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到标题化合物(97.8mg)。
参考实施例108：5-[(1R)-1-氨丙基]-噻吩-3-甲酸叔丁酯D-酒石酸 盐(化合物S108)
代替参考实施例100的原料，即，化合物S99，化合物S107用于进行与参考实施例100中类似的操作，然后另外，代替用作参考实施例101中试剂的4N氯化氢/乙酸乙酯，D-酒石酸用于进行与参考实施例101中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.17(1H，s)，7.41(1H，s)，4.35(1H，t，J＝7.8Hz)，3.93(2H，s)，1.92-1.70(2H，m)，1.51(9H，s)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：225(M+H)+
参考实施例109：4-(1-氨丙基)苯胺盐酸盐(化合物S109)
向1-(4-氨基苯基)丙-1-酮肟(2.75g)的乙醇(60ml)溶液中加入10％钯碳(280mg)，然后在4到5atm氢气氛下室温搅拌混合物16小时。滤除不溶性化合物，然后将4N氯化氢/1，4-二
Figure BSA00000368690400891
烷溶液(6ml)加到滤液中。真空蒸馏出乙醇，然后过滤收集沉淀物，得到标题化合物(1.2g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.55(3H，brs)，7.51(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27(2H，d，J＝8.3Hz)，4.12-4.01(1H，m)，2.00-1.89(1H，m)，1.84-1.70(1H，m)，0.71(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：134(M-NH2)+
参考实施例110：1-(3-氨基磺酰基苯基)丙胺盐酸盐(化合物S110)
在冰冷条件下向3-氨基磺酰基苯甲酸(4.0g)中加入N，N-二甲基甲酰胺(53ml)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.8g)、1-羟基苯并三唑(2.7g)、N，O-二甲基羟胺盐酸盐(1.9g)和三乙胺(2.8ml)，室温搅拌混合物12小时。将硫酸氢钾水溶液和乙酸乙酯加到反应溶液中，分离混合物。用乙酸乙酯萃取水层。用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2)纯化。在冰冷条件下向所得的N-甲氧基-N-甲基-3-氨基磺酰基苯甲酰胺(1.8g)中加入四氢呋喃(36ml)和溴化乙基镁(0.89M四氢呋喃溶液，41ml)，室温搅拌混合物3小时，然后将饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯加到反应溶液中，分离混合物，然后用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化。向所得的3-丙酰基苯磺酰胺(0.97g)中加入乙醇(2.5ml)、乙酸钠(0.56g)和盐酸羟胺(0.35g)，并在90℃下搅拌混合物3小时。将乙酸乙酯和水加到反应溶液中，分离混合物，然后用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得的3-(N-羟基丙烷亚胺酰基)苯磺酰胺用于代替参考实施例109的原料化合物，即，1-(4-氨基苯基)丙-1-酮肟，进行与参考实施例109中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.50-8.36(3H，br)，7.92(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.5Hz)，7.71-7.60(2H，m)，7.42(2H，s)，4.33-4.21(1H，br)，2.00-1.70(2H，m)，0.75(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：215(M+H)+
参考实施例111：1-(4-氨基磺酰基苯基)丙胺盐酸盐(化合物S111)
代替参考实施例110的原料化合物，即，3-氨基磺酰基苯甲酸，4-氨基磺酰基苯甲酸用于进行与参考实施例110中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.60-8.45(3H，br)，7.85(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(2H，d，J＝8.2Hz)，7.39(2H，s)，4.29-4.20(1H，br)，2.03-1.74(2H，m)，0.74(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：215(M+H)+
参考实施例112：1-(3-甲磺酰基苯基)丙胺盐酸盐(化合物S112)
向1-(3-甲磺酰基苯基)丙-1-酮(188g)中加入乙醇(4.7ml)、乙酸钠(1.09g)和盐酸羟胺(0.68g)，在90℃下搅拌混合物3小时。将乙酸乙酯和水加到反应溶液中，分离混合物，然后用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得的1-(3-甲磺酰基苯基)丙-1-酮肟用于代替参考实施例109的原料化合物1-(4-氨基苯基)丙-1-酮肟，进行与参考实施例109中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.55-8.35(2H，br)，8.06(1H，s)，7.94(1H，d，J＝7.6Hz)，7.80(1H，brd，J＝8.3Hz)，7.71(1H，t，J＝7.6Hz)，4.38-4.29(1H，br)，3.22(3H，s)，2.03-1.78(2H，m)，0.76(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：214(M+H)+
参考实施例113：1-(4-甲磺酰基苯基)丙胺盐酸盐(化合物S113)
代替参考实施例112的原料化合物，即，1-(3-甲磺酰基苯基)丙-1-酮，1-(4-甲磺酰基苯基)丙-1-酮用于进行与参考实施例112中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.60-8.40(2H，br)，7.99(2H，d，J＝8.3Hz)，7.72(2H，d，J＝8.3Hz)，4.33-4.23(1H，br)，3.22(3H，s)，2.02-1.72(2H，m)，0.75(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：214(M+H)+
参考实施例114：3-(1-氨丙基)-4-甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物 S114)
代替参考实施例56中的原料，即，化合物S55，3-溴-4-甲氧基苯甲酸用于进行与参考实施例56、参考实施例75、参考实施例76和参考实施例164中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.88(1H，d，1.7Hz)，7.85(1H，dd，8.5，1.7Hz)，6.84(1H，d，8.5Hz)，4.05(1H，t，6.9Hz)，3.86(3H，s)，1.82-1.60(2H，m)，1.56(9H，S)，0.88(3H，s，7.4Hz)
MS：249(M-NH2)+
参考实施例115：4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯盐酸盐 (化合物S101)
在氮气氛下在85℃下搅拌化合物S97(703mg)、(R)-2，2′-双(二-4-甲基苯基膦基)-1，1′-联萘基钌(II)氯化物复合物(51mg)、甲酸铵(3.15g)和2M氨/甲醇溶液(20ml)的混合溶液18小时。接着，将甲酸乙酯(4ml)加到反应溶液中，在85℃下搅拌混合物18小时。浓缩反应溶液，加入饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水，用乙酸乙酯萃取混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。将乙醇(10ml)、蒸馏水(2.5ml)和浓盐酸(2.5ml)加到剩余物中，在85℃下搅拌混合物40分钟，然后浓缩反应溶液，得到4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸盐酸盐(745mg)。向500mg所得的4-[(1R)-1-氨丙基]-2-硝基苯甲酸盐酸盐中加入二氯甲烷(20ml)和无水硫酸镁(3.5g)，室温搅拌混合物15分钟。接着，将浓硫酸(186μl)加到反应溶液中，室温搅拌混合物5分钟，然后加入异丁烯(3.5ml)，室温搅拌混合物24小时。将饱和碳酸氢钠水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯稀释剩余物，然后逐滴加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5ml)到所得的溶液中。过滤收集沉淀物得到标题化合物(358mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.66(3H，br)，8.22(1H，s)，7.96-7.89(2H，m)，4.38(1H，dd，8.9，5.8Hz)，2.04-1.93(1H，m)，1.92-1.80(1H，m)，1.50(9H，s)，0.77(3H，t，7.4Hz)
MS：281(M+H)+
参考实施例116：4-[(1R)-1-异氰酸酯丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯 (化合物S116)
在冰冷条件下将饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)加到化合物S101(1g)的二氯甲烷(15ml)溶液中，在该温度下搅拌混合物10分钟。接着在冰冷条件下将氯甲酸三氯甲酯(0.38ml)加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物20分钟。用二氯甲烷萃取反应溶液。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的粗产物(1.02g)。
NMR(CDCl3)：δ7.76(1H，d，J＝1.7Hz)，7.73(1H，d，J＝7.9Hz)，7.57(1H，dd，J＝7.9，1.7Hz)，4.73(1H，dd，J＝7.5，5.4Hz)，1.95-1.80(2H，m)，1.56(9H，s)，1.01(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例117：N-[(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-({[(4-氯苯基)磺 酰基]氨基}羰基)-2-丙烯基]-2，2，2-三氟乙酰胺(化合物S117)
向化合物S6(620mg)和4-氯苯磺酰胺(350mg)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(225mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(460mg)，室温搅拌混合物2小时。真空蒸馏出二氯甲烷，然后加入乙酸乙酯。用蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水和饱和盐水连续洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(1.04g)。
参考实施例118：N-(2-氯-5-{[((2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-{[(三氟 乙酰基)氨基]甲基}-2-丙烯酰基)氨基]磺酰基}苯基)-2，2，2-三氟乙酰胺 (化合物S118)
代替参考实施例117的原料化合物，即，4-氯苯磺酰胺，化合物S57用于进行与参考实施例117中类似的操作，得到标题化合物。
参考实施例119：(2E)-2-({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)-3-(4-氟 苯基)-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯(化合物S119)
代替参考实施例117的化合物S6，化合物S26用于进行与参考实施例117中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.8(1H，s)，7.5(2H，d，J＝8.6Hz)，7.21(2H，dd，J＝8.7，5.4Hz)，7.1(2H，t，J＝8.7Hz)，4.91(1H，br)，4.11(2H，d，J＝6.9Hz)，1.5(9H，s)
参考实施例120：N-[(2E)-2-(氨甲基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯酰基]-4- 氯苯磺酰胺盐酸盐(化合物S120)
将1M氯化氢/乙酸溶液(10ml)加到化合物S119(828mg)中，室温搅拌混合物1.5小时。用二乙醚稀释反应溶液，在冰冷条件下搅拌混合物30分钟。过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(614mg)。
NMR(CD3OD)：δ8.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.86(1H，s)，7.63(2H，d，J＝8.7Hz)，7.47(2H，dd，J＝8.7，5.3Hz)，7.24(2H，t，J＝8.7Hz)，3.87(2H，s)
参考实施例121：(2E)-2-({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰基)-3-(4-甲 氧基甲氧苯基)-2-丙烯基氨基甲酸烯丙酯(化合物S121)
向化合物S32(1.2g)和4-氯苯磺酰胺(710mg)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(460mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(930mg)，室温搅拌混合物1.5小时。真空蒸馏出二氯甲烷，然后加入乙酸乙酯。用蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水和饱和盐水连续洗涤乙酸乙酯溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(1.88g)。
NMR(CDCl3)：δ8.07(2H，d，J＝8.6Hz)，7.7(1H，s)，7.5(2H，d，J＝8.6Hz)，7.30-7.21(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.7Hz)，5.92(1H，ddd，J＝16.0，10.0，5.7Hz)，5.33(1H，d，J＝16.0Hz)，5.26(1H，d，J＝10.0Hz)，5.25-5.15(3H，m)，4.65(2H，d，J＝5.7Hz)，4.2(2H，d，J＝6.7Hz)，3.47(3H，s)
参考实施例122：2-溴-N-[(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-({[(4-氯苯基) 磺酰基]氨基}羰基)-2-丙烯基]乙酰胺(化合物S122)
向化合物S117(1.01g)的甲醇(9ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.2ml)，室温搅拌混合物2小时。真空蒸馏出甲醇，用二氯甲烷(15ml)稀释混合物，然后在冰冷条件下加入溴乙酰氯(0.18ml)，在该温度下搅拌混合物20分钟。接着，真空蒸馏出二氯甲烷，用乙酸乙酯萃取剩余的含水混合物。用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和盐水、饱和硫酸氢钾水溶液、饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(930mg)。
参考实施例123：N-[(2E)-2-(氨甲基)-3-(4-甲氧基甲氧苯基)-2-丙 烯酰基]-4-氯苯磺酰胺盐酸盐(化合物S123)
向化合物S121(500mg)的四氢呋喃(15ml)混悬液中加入甲酸(0.12ml)、三苯基膦(52mg)和三(二亚苄基丙酮)二钯(46mg)，室温搅拌混合物2小时。将4M氯化氢/二
Figure BSA00000368690400941
烷溶液加到反应溶液中，然后真空蒸馏出四氢呋喃。用甲醇稀释剩余物，然后滤除不溶性化合物，浓缩滤液。剩余物从甲醇/二乙醚中重结晶，得到标题化合物(216mg)。
参考实施例124：2-溴-N-[(2E)-2-({[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}羰 基)-3-(4-氟苯基)-2-丙烯基]乙酰胺(化合物S124)
在冰冷条件下向化合物S120(599mg)的二氯甲烷(10ml)/蒸馏水(3ml)溶液中加入三乙胺(0.6ml)和溴乙酰溴(0.19ml)，室温搅拌混合物20分钟。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用己烷/乙酸乙酯洗涤剩余物，得到标题化合物的粗产物(522mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.46(1H，br)，7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.6Hz)，7.60-7.50(3H，m)，7.27(2H，t，J＝8.8Hz)，3.99(2H，d，J＝5.0Hz)，3.77(2H，s)
实施例1：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物1)
向化合物S122(915mg)的N，N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(80mg)，在60到80℃下搅拌混合物19小时。将乙酸(1ml)加到反应溶液中，浓缩混合物。将乙酸乙酯加到剩余物中，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(373mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.07-8.02(1H，br)，7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(2H，d，J＝8.6Hz)，7.54(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝8.8Hz)，4.72(2H，s)，4.18(2H，d，J＝4.2Hz)，3.80(3H，s)，3.31(2H，s)
MS：455(M+H)+
使用表I中所示的β-氨基酸衍生物和磺酰胺衍生物作为原料化合物用于表I中所示的合成方法，得到实施例2到21的标题化合物。注意，表I中所示的β-氨基酸衍生物和磺酰胺衍生物是参考实施例中所示的化合物、商业可获得的化合物，或者是用已知方法从商业可获得的化合物衍生得到的化合物。
表I的合成方法A是继续进行与参考实施例117、参考实施例122和实施例1类似的操作的方法，而合成方法B是继续进行与参考实施例119、参考实施例120、参考实施例124和实施例1类似的操作的方法。
表I
实施例2：(6E)-6-(4-氟亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物2)
NMR(CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝8.6Hz)，7.62(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.27-7.21(2H，m)，7.12(2H，t，J＝8.6Hz)，5.91-5.84(1H，br)，4.7(2H，s)，4.32(2H，d，J＝4.4Hz)
MS：409(M+H)+
实施例3：(6E)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-萘基亚甲基)-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物3)
NMR(CDCl3)：δ8.05(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90-7.81(4H，m)，7.74(1H，s)，7.58-7.50(4H，m)，7.35(1H，dd，J＝8.5，1.4Hz)，5.92-5.87(1H，br)，4.74(2H，s)，4.44(2H，d，J＝3.8Hz)
MS：441(M+H)+
实施例4：4-{[(6E)-6-亚苄基-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基] 磺酰基}苯甲腈(化合物4)
NMR(DMSO-d6)：δ8.17(2H，d，J＝8.4Hz)，8.15-8.05(1H，br)，8.11(2H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.51-7.38(5H，m)，4.75(2H，s)，4.3(2H，d，J＝4.3Hz)
MS：382(M+H)+
熔点：239℃(分解)
实施例5：(6E)-6-(5-氯-2-硝基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物5)
NMR(CDCl3)：δ8.18(1H，d，J＝8.8Hz)，8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.72(1H，s)，7.58-7.52(3H，m)，7.23(1H，d，J＝2Hz)，5.82(1H，br)，4.69(2H，s)，4.05(1H，d，J＝4.4Hz)，4.04(1H，d，J＝4.3Hz)
MS：470(M+H)+
实施例6：(6E)-4-[(4-二甲氨基-3-硝基苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲 氧基亚苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物6)
NMR(DMSO-d6)：δ8.28(1H，d，J＝2.4Hz)，8.04(1H，br)，7.86(1H，dd，J＝9.3，2.4Hz)，7.56(1H，s)，7.31(1H，d，J＝9.3Hz)，7.26(1H，dt，J＝8.8，3Hz)，7.13-7.07(2H，m)，4.68(2H，s)，4.17(2H，d，J＝4.5Hz)，3.79(3H，s)，2.96(6H，s)
MS：493(M+H)+
实施例7：(6E)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-氰基亚苄基)-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物7)
NMR(DMSO-d6)：δ8.09(1H，br)，7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.90-7.84(2H，m)，7.77-7.63(4H，m)，7.50(1H，s)，4.70(2H，s)，4.28-4.24(2H，m)
MS：416(M+H)+
实施例8：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯-2-甲氧苯基)磺 酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物8)
NMR(CDCl3)：δ8.06(1H，d，J＝8.6Hz)，7.69(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝8.6，1.8Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，6.99(1H，d，J＝1.8Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，5.88(1H，br)，4.77(2H，s)，4.18(2H，d，J＝4.5Hz)，3.94(3H，s)，3.80(3H，s)
MS：485(M+H)+
实施例9：(6E)-4-[(4-氯-2-氟苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物9)
NMR(DMSO-d6)：δ8.08(1H，t，J＝4.3Hz)，8.00(1H，t，J＝8.3Hz)，7.83(1H，dd，J＝10.3，1.8Hz)，7.62-7.58(2H，m)，7.47(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，4.70(2H，s)，4.18(2H，d，J＝4.3Hz)，3.8(3H，s)
MS：473(M+H)+
实施例10：N-(2-氯-5-{[(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯基)-N′-乙脲(化合物10)
NMR(DMSO-d6)：δ8.90(1H，d，J＝2.2Hz)，8.31(1H，s)，8.05(1H，br)，7.68(1H，d，J＝8.4Hz)，7.53(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.41(1H，dd，J＝8.4，2.2Hz)，7.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.15(1H，t，J＝5.2Hz)，7.11(1H，d，J＝9.0Hz)，4.68(2H，s)，4.17(2H，br)，3.80(3H，s)，3.20-3.11(2H，m)，1.09(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：541(M+H)+
实施例11：(6E)-4-[(4-氯苄基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物11)
NMR(CDCl3)：δ7.76(1H，s)，7.39-7.32(5H，m)，7.10(1H，d，J＝2.5Hz)，6.89(1H，d，J＝8.9Hz)，5.96(1H，br)，4.83(2H，s)，4.11(2H，d，J＝4.2Hz)，4.02(2H，s)，3.86(3H，s)
MS：469(M+H)+
实施例12：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-{[4-(1H-吡唑-3-基)苯 基]磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物12)
NMR(DMSO-d6)：δ13.15(1H，br)，8.10-8.00(3H，m)，7.95(2H，d，J＝8.4Hz)，7.85(1H，br)，7.52(1H，d，J＝2.1Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，6.89(1H，d，J＝2.1Hz)，4.73(2H，s)，4.18(2H，d，J＝3.7Hz)，3.78(3H，s)
MS：487(M+H)+
实施例13：(6E)-4-[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基亚苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物13)
NMR(DMSO-d6)：δ8.93(1H，d，J＝2.5Hz)，8.36(1H，dd，J＝8.5，2.5Hz)，8.12(1H，br)，7.86(1H，d，J＝8.5Hz)，7.59(1H，s)，7.27(1H，dt，J＝8.7，3.1Hz)，7.12-7.07(2H，m)，4.72(2H，s)，4.18(2H，d，J＝4.1Hz)，3.79(3H，s)
MS：440(M+H)+
实施例14：(6E)-4-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基亚苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物14)
NMR(CDCl3)：δ7.77(1H，s)，7.72(1H，d，J＝4.1Hz)，7.12-7.06(1H，m)，6.96(1H，d，J＝4.1Hz)，6.90-6.82(2H，m)，5.97(1H，br)，4.61(2H，s)，4.209(1H，d，J＝4.5Hz)，4.208(1H，d，J＝3.7Hz)，3.82(3H，s)
MS：445(M+H)+
熔点：150-153℃
实施例15：(6E)-4-[(5-氯-4-氟-2-甲氧苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧 基亚苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物15)
NMR(CDCl3)：δ8.21(1H，d，J＝8.1Hz)，7.72(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.05(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80(1H，d，J＝10.3Hz)，5.90(1H，br)，4.76(2H，s)，4.19(2H，d，J＝4.4Hz)，3.93(3H，s)，3.81(3H，s)
MS：503(M+H)+
实施例16：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(2，5-二甲氧苯基)磺 酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物16)
NMR(CDCl3)：δ7.65(1H，s)，7.64(1H，d，J＝3.0Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝9.0，3.0Hz)，7.06(1H，d，J＝2.6Hz)，6.94(1H，d，J＝9.0Hz)，6.85(1H，d，J＝8.8Hz)，5.88(1H，br)，4.77(2H，s)，4.177(1H，d，J＝3.8Hz)，4.176(1H，d，J＝4.5Hz)，3.90(3H，s)，3.85(3H，s)，3.80(3H，s)
MS：481(M+H)+
实施例17：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(2-甲氧基-5-甲基苯 基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物17)
NMR(CDCl3)：δ7.94(1H，d，J＝2.0Hz)，7.66(1H，s)，7.37(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.05(1H，d，J＝2.5Hz)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，5.91(1H，br)，4.78(2H，s)，4.17(2H，d，J＝4.0Hz)，3.91(3H，s)，3.79(3H，s)，2.38(3H，s)
MS：465(M+H)+
实施例18：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲 基)苯基]磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物18)
NMR(CDCl3)：δ8.42(1H，d，J＝2.0Hz)，7.83(1H，dd，J＝8.8，2.0Hz)，7.71(1H，s)，7.32(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.1(1H，d，J＝8.8Hz)，7.05(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，5.97(1H，br)，4.79(2H，s)，4.20(2H，d，J＝4.4Hz)，4.01(3H，s)，3.81(3H，s)
MS：519(M+H)+
实施例19：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(2-甲氧基-5-硝基苯 基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物19)
NMR(CDCl3)：δ9.04(1H，d，J＝2.8Hz)，8.47(1H，dd，J＝9.1，2.8Hz)，7.75(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝9.1Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，5.80(1H，br)，4.80(2H，s)，4.22(2H，d，J＝4.4Hz)，4.08(3H，s)，3.81(3H，s)
MS：496(M+H)+
实施例20：(6E)-6-(3-氯-5-氟-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物20)
NMR(CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝8.8Hz)，7.60(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.7，3.0Hz)，7.78(1H，dd，J＝8.3，3.0Hz)，5.8(1H，br)，4.72(2H，s)，4.153(1H，d，J＝3.6Hz)，1.151(1H，d，J＝4.7Hz)，3.72(3H，s)
MS：473(M+H)+
实施例21：3-{[(6E)-6-(5-氟-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}丙酸甲酯酒石酸盐(化合物21)
NMR(CDCl3)：δ7.83(1H，s)，7.10(1H，dt，J＝8.9，3.0Hz)，6.92-6.86(2H，m)，5.92(1H，br)，4.56(2H，s)，4.252(1H，d，J＝3.7Hz)，4.251(1H，d，J＝4.6Hz)，3.98(2H，t，J＝7.4Hz)，3.85(3H，s)，3.73(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.4Hz)
MS：415(M+H)+
实施例22：(6E)-4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧基亚 苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物22)
向化合物S118(2.25g)中加入甲醇(20ml)和2M氢氧化钠水溶液(5.8ml)，室温搅拌混合物23小时，然后在60℃下进一步搅拌混合物7小时。真空蒸馏出甲醇，将二氯甲烷(20ml)加到剩余的水溶液中，在冰冷条件下进一步加入溴乙酰溴(0.35ml)，然后在该温度下搅拌混合物20分钟。真空蒸馏出二氯甲烷，将乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液加到剩余的溶液中，分离水层和有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，用N，N-二甲基甲酰胺(100ml)稀释。真空蒸馏出乙酸乙酯。在60℃下搅拌剩余的N，N-二甲基甲酰胺溶液14小时。浓缩反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释剩余物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/丙酮＝4/1)纯化剩余物，得到标题化合物(520mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.04(1H，t，J＝4.4Hz)，7.54(1H，s)，7.46(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.47-7.41(2H，m)，7.27(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝9.0Hz)，6.98(1H，dd，J＝8.3，2.2Hz)，5.96(2H，s)，4.66(2H，s)，4.16(2H，d，J＝4.4Hz)，3.8(3H，s)
MS：470(M+H)+
参考实施例125：(2E)-2-({[(4-氯苯胺基)羰基]氨基}羰基)-3-(5-氯 -2-甲氧苯基)-2-丙烯基氨基甲酸叔丁酯(化合物S125)
向N-(4-氯苯基)脲(1.9g)的N，N-二甲基甲酰胺(35ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(460mg)，室温搅拌混合物1小时。接着，向反应混合物中加入通过在冰冷条件下加入1，1′-羰基二咪唑(1.9g)到化合物S23(4g)的四氢呋喃(35ml)溶液中并室温搅拌混合物45分钟得到的混合溶液，并室温搅拌反应混合物16小时。用乙酸乙酯和饱和硫酸氢钾水溶液稀释反应混合物，分离如此得到的溶液。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化剩余物，得到标题化合物(2.6g)。
NMR(CDCl3)：δ10.79(1H，br)，9.46(1H，br)，7.7(1H，s)，7.5(2H，d，J＝8.8Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.30-7.20(3H，m)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，4.92(1H，br)，4.15(2H，d，J＝6.4Hz)，3.84(3H，s)，1.46(9H，s)
参考实施例126：2-溴-N-[(2E)-2-({[(4-氯苯胺基)羰基]氨基}羰 基)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-丙烯基]乙酰胺(化合物S126)
室温搅拌化合物S125(2.6g)和1M盐酸/乙酸溶液(15ml)的混合溶液1小时。真空蒸馏出反应溶剂。用二氯甲烷(50ml)和蒸馏水(10ml)稀释剩余物，在冰冷条件下将溴乙酰氯(0.5ml)和三乙胺(1.7ml)加到所得的溶液中，并在该温度下搅拌混合物20分钟。用N，N-二甲基甲酰胺和乙酸乙酯稀释反应溶液，用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用乙酸乙酯洗涤剩余物，得到标题化合物(2.5g)。
NMR(DMSO-d6)：δ10.8(1H，s)，10.69(1H，s)，8.55(1H，br)，7.65-7.55(3H，m)，7.51(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝9.0，2.2Hz)，7.4(2H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，d，J＝9.0Hz)，4.09(2H，d，J＝5.0Hz)，3.86(2H，s)，3.82(3H，s)
实施例23：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-N-(4-氯苯基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物23)
向化合物S126(2.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(150ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(150mg)。室温搅拌混合物30分钟，然后加热至60℃并搅拌1小时。接着，将乙酸(0.5ml)加到反应溶液中，浓缩混合物。用乙酸乙酯稀释剩余物。用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(1.26g)。
NMR(CDCl3)：δ11.23(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.48(1H，s)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.29(2H，d，J＝8.8Hz)，7.14(1H，d，J＝2.5Hz)，6.89(1H，d，J＝8.8Hz)，5.90-5.84(1H，br)，4.74(2H，s)，4.30(2H，dd，J＝3.3，1.9Hz)，3.87(3H，s)
MS：434(M+H)+
实施例24：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代-N-[(1R)-1- 苯乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物24)(化合物25的对映异 构体)
代替参考实施例125的原料化合物，即，N-(4-氯苯基)脲，化合物S72用于继续进行与参考实施例125、参考实施例126和实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.41(1H，d，J＝7.4Hz)，7.40(1H，s)，7.37-7.21(6H，m)，7.11(1H，d，J＝2.4Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.53-6.47(1H，br)，5.12-5.03(1H，m)，4.71(1H，d，J＝16.5Hz)，4.57(1H，d，J＝16.5Hz)，4.23(2H，t，J＝1.4Hz)，3.84(3H，s)，1.58(3H，d，J＝6.9Hz)
MS：428(M+H)+
实施例25：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代-N-[(1S)-1- 苯乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物25)(化合物24的对映异 构体)
代替参考实施例125的原料化合物，即，N-(4-氯苯基)脲，N-[(1S)-1-苯乙基]脲用于继续进行与参考实施例125、参考实施例126和实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
MS：428(M+H)+
实施例26：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-N-(5-氯-2-吡啶基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物26)
代替参考实施例125的原料化合物，即，N-(4-氯苯基)脲，N-(2-吡啶基)脲用于继续进行与参考实施例125、参考实施例126和实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ11.68(1H，s)，8.40(1H，d，J＝2.5Hz)，8.03(1H，d，J＝9.0Hz)，7.98(1H，dd，J＝9.0，2.5Hz)，7.93-7.89(1H，br)，7.51(1H，s)，7.47(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.39(1H，d，J＝2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝8.8Hz)，4.59(2H，s)，4.21(2H，s)，3.84(3H，s)
MS：435(M+H)+
参考实施例127：(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-{[(三氟乙酰基)氨基] 甲基}-2-丙烯酸叔丁酯(化合物S127)
向化合物S6(2.81g)的二氯甲烷(15ml)/叔丁醇(15ml)溶液中加入N，N′-二异丙基-O-叔丁基异脲(7ml)，并室温搅拌混合物17小时。浓缩反应溶液，过滤除去沉淀物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：10到20％)纯化剩余物，得到标题化合物(1.79g)。
参考实施例128：(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-{[甲基(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸叔丁酯(化合物S128)
在冰冷条件下向化合物S127(1.79g)的四氢呋喃(50ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(0.2g)，并在该温度下搅拌混合物10分钟。接着，在冰冷条件下将碘甲烷(0.42ml)加入反应溶液，室温搅拌混合物14小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：10到50％)纯化剩余物，得到标题化合物(1.62g)。
参考实施例129：(2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-[(甲氨基)甲基]-2-丙 烯酸叔丁酯(化合物S129)
向化合物S128(1.62g)的乙醇(50ml)溶液中加入1N氢氧化钠水溶液，室温搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液，将蒸馏水加到剩余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩，得到标题化合物(1.21g)。
参考实施例130：(2E)-2-{[{[(叔丁氧羰基)氨基]乙酰基}(甲基)氨基] 甲基}-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-丙烯酸叔丁酯(化合物S130)
向化合物S129(1.21g)的二氯甲烷(50ml)溶液中加入N-叔丁氧羰基甘氨酸(0.68g)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.89g)，室温搅拌混合物15小时。浓缩反应溶液，将蒸馏水加到剩余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：20到50％)纯化剩余物，得到标题化合物(1.58g)。
参考实施例131：(2E)-2-{[(氨基乙酰基)(甲基)氨基]甲基}-3-(5-氯 -2-甲氧苯基)-2-丙烯酸(化合物S131)
室温搅拌化合物S130(1.58g)和4N氯化氢/1，4-二
Figure BSA00000368690401051
烷溶液(50ml)的混合溶液22小时。浓缩反应溶液，将二乙醚加到沉淀固体中，过滤收集不溶性化合物，得到标题化合物(1.09g)。
参考实施例132：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-1-甲基-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物S132)
向化合物S131(1.09g)的二氯甲烷(312ml)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.2g)和1-羟基苯并三唑(0.84g)，室温搅拌混合物19小时。浓缩反应溶液，将蒸馏水加到剩余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和硫酸氢钾水溶液、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。将二乙醚加到沉淀固体中，过滤收集不溶性化合物，得到标题化合物(0.61g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.19(1H，br)，7.62(1H，s)，7.42(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.22(1H，d，J＝2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝8.9Hz)，4.32(2H，s)，3.88(2H，d，J＝5.5Hz)，3.81(3H，s)，2.69(3H，s)
参考实施例133：4-硝基苯基(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-甲基 -3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物S133)
向化合物S132(503mg)的四氢呋喃(40ml)溶液中分阶段加入对硝基苯基氯碳酸酯(2.58g)和三乙胺(1.78ml)，直至参考实施例132的化合物消失。室温搅拌混合物总共23小时。浓缩反应溶液，将蒸馏水加到剩余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸镁干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：50到100％)纯化剩余物，得到标题化合物(225mg)。
实施例27：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-甲基-3，7-二氧代 -N-[(1R)-1-苯乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物27)
向化合物S133(103mg)的1，4-二
Figure BSA00000368690401061
烷(5ml)混悬液中加入(R)-(+)-1-苯乙胺(29μl)，室温搅拌混合物2.5小时。浓缩反应溶液，然后用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：50％到100％)纯化剩余物，得到标题化合物(101mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.37(1H，d，J＝7.3Hz)，7.45(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.39-7.31(6H，m)，7.29-7.22(1H，m)，7.12(1H，d，J＝8.9Hz)，4.95-4.86(1H，m)，4.58(1H，d，J＝15.4Hz)，4.53(1H，d，J＝15.4Hz)，4.38(1H，d，J＝16.8Hz)，4.33(1H，d，J＝16.8Hz)，3.81(3H，s)，2.78(3H，s)，1.44(3H，d，J＝6.9Hz)
MS：442(M+H)+
实施例28：(6E)-N-苄基-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-N，4-二甲基-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物28)
代替实施例27的原料化合物，即，(R)-(+)-1-苯乙胺，N-甲基苄胺用于进行与实施例27中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.65(1H，br)，7.45(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.40-7.31(4H，m)，7.30-7.25(2H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，4.58(2H，br)，4.38(2H，br)，4.30(2H，br)，3.82(3H，s)，2.78(6H，s)
MS：422(M+H)+
实施例29：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物29)
向化合物1(1.26g)的四氢呋喃(400ml)溶液中加入5％铂碳(硫化催化剂)(400mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物15小时。接着，滤除催化剂，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/2到2/1)纯化剩余物，然后从己烷/乙酸乙酯中使所得的纯化产物重结晶，得到标题化合物(915mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.01(1H，d，J＝2.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，5.71(1H，br)，5.00(1H，d，J＝17.7Hz)，4.39(1H，d，J＝17.7Hz)，3.79(3H，s)，3.50-3.40(1H，m)，3.26-3.09(3H，m)，2.52(1H，dd，J＝14.1，9.1Hz)
MS：457(M+H)+
熔点：110-112℃
作为原料化合物，表II到表VI中所示的亚苄基衍生物或β-氨基酸衍生物和磺酰胺衍生物用于表II到表VI中所示的合成方法，得到实施例30到实施例89的化合物。注意，表II到表VI中所示的β-氨基酸衍生物、磺酰胺衍生物和亚苄基衍生物是参考实施例或实施例中所示的化合物，和商业可获得的化合物，或者是用已知方法通过商业可获得的化合物衍生获得的化合物。
表II到表VI中所示的合成方法C是类似于实施例29的方法，合成方法D是继续进行与参考实施例119、参考实施例120、参考实施例124、实施例1和实施例29中类似操作的方法，合成方法E是继续进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例29中类似操作的方法。
表II
Figure BSA00000368690401081
表III
Figure BSA00000368690401091
表IV
Figure BSA00000368690401101
表V
Figure BSA00000368690401111
表VI
实施例30：6-苄基-4-(苯基磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化 合物30)
NMR(CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝7.6Hz)，7.66(1H，t，J＝7.6Hz)，7.55(2H，t，J＝7.6Hz)，7.32-7.20(3H，m)，7.11(2H，d，J＝6.9Hz)，5.73(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.7Hz)，4.42(1H，d，J＝17.7Hz)，3.38-3.12(4H，m)，2.53(1H，dd，J＝14.3，9.0Hz)
MS：359(M+H)+
实施例31：6-(3-氯苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷 -2，5-二酮(化合物31)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.24-7.22(2H，m)，7.11(1H，s)，7.05-6.98(1H，m)，5.67(1H，br)，5.00(1H，d，J＝17.7Hz)，4.42(1H，d，J＝17.7Hz)，3.39-3.25(2H，m)，3.23-3.14(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝14.4，8.4Hz)
MS：427(M+H)+
实施例32：6-(4-氯苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷 -2，5-二酮(化合物32)
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.06(2H，d，J＝8.3Hz)，5.68(1H，br)，4.98(1H，d，J＝17.7Hz)，4.41(1H，d，J＝17.7Hz)，3.36-3.24(2H，m)，3.22-3.13(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝14.3，8.0Hz)
MS：427(M+H)+
实施例33：6-(4-氟苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷 -2，5-二酮(化合物33)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.09(2H，dd，J＝8.5，5.4Hz)，6.98(2H，t，J＝8.5Hz)，5.69(1H，br)，4.98(1H，d，J＝17.7Hz)，4.42(1H，d，J＝17.7Hz)，3.35-3.25(2H，m)，3.21-3.12(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝14.3，8.0Hz)
MS：411(M+H)+
实施例34：6-(4-氰基苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物34)
NMR(DMSO-d6)：δ7.92(2H，d，J＝8.8Hz)，7.86(1H，br)，7.74(2H，d，J＝8.1Hz)，7.72(2H，d，J＝8.8Hz)，7.43(2H，d，J＝8.1Hz)，4.90(1H，d，J＝17.6Hz)，4.54(1H，d，J＝17.6Hz)，3.89-3.79(1H，m)，3.07-2.94(3H，m)，2.61(1H，dd，J＝14.5，8.3Hz)
MS：418(M+H)+
实施例35：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-萘基甲基)-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物35)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.82-7.73(3H，m)，7.56(1H，s)，7.54-7.42(4H，m)，7.23(1H，dd，J＝8.4，1.5Hz)，5.76(1H，br)，4.97(1H，d，J＝17.6Hz)，4.43(1H，d，J＝17.6Hz)，3.49-3.18(4H，m)，2.72(1H，dd，J＝14.0，8.6Hz)
MS：443(M+H)+
实施例36：4-[(6-苄基-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基] 苯甲腈(化合物36)
NMR(CDCl3)：δ8.14(2H，d，J＝8.5Hz)，7.84(2H，d，J＝8.5Hz)，7.34-7.22(3H，m)，7.11(2H，d，J＝6.9Hz)，5.67(1H，br)，4.96(1H，d，J＝17.6Hz)，4.46(1H，d，J＝17.6Hz)，3.39-3.28(2H，m)，3.25-3.15(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝14.3，8.7Hz)
MS：384(M+H)+
实施例37：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-甲基苄基)-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物37)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(1H，s)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，6.95-6.86(2H，m)，6.03-5.98(1H，br)，4.95(1H，d，J＝17.6Hz)，4.42(1H，d，J＝17.6Hz)，3.34-3.23(2H，m)，3.20-3.10(2H，m)，2.50(1H，dd，J＝14.5，9.1Hz)，2.31(3H，s)
MS：407(M+H)+
熔点：64-66℃
实施例38：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-[3-(三氟甲基)苄基]-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物38)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(3H，d，J＝8.7Hz)，7.42(1H，t，J＝7.8Hz)，7.39(1H，s)，7.33(1H，d，J＝7.8Hz)，5.68-5.62(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.6Hz)，4.42(1H，d，J＝17.6Hz)，3.40-3.16(4H，m)，2.63(1H，dd，J＝14.3，7.8Hz)
MS：461(M+H)+
实施例39：6-(5-氯-2-乙氧基苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物39)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.5Hz)，7.52(2H，d，J＝8.5Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.4Hz)，7.02(1H，d，J＝2.4Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，5.68(1H，br)，5.01(1H，d，J＝17.8Hz)，4.36(1H，d，J＝17.8Hz)，4.01(2H，q，J＝7.0Hz)，3.52-3.42(1H，m)，3.28-3.06(3H，m)，2.56(1H，dd，J＝14.1，9.0Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz)
MS：471(M+H)+
实施例40：6-(5-氯-2-丁氧基苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物40)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.02(1H，d，J＝2.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.7Hz)，5.66-5.61(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.6Hz)，4.36(1H，d，J＝17.6Hz)，3.94(2H，t，J＝6.5Hz)，3.51-3.43(1H，m)，3.29-3.07(3H，m)，2.53(1H，dd，J＝14.0，9.0Hz)，1.77-1.68(2H，m)，1.47-1.38(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：499(M+H)+
实施例41：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄基)-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物41)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝7.0Hz)，7.52(2H，d，J＝7.0Hz)，6.97-6.90(1H，m)，6.82-6.76(2H，m)，5.70-5.65(1H，br)，5.00(1H，d，J＝17.6Hz)，4.40(1H，d，J＝17.6Hz)，3.79(3H，s)，3.52-3.40(1H，m)，3.29-3.21(1H，m)，3.19-3.09(2H，m)，2.55(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz)
MS：439(M+H)+
实施例42：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯-2-甲基苯基)磺酰基]-，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物42)
NMR(CDCl3)：δ8.10(1H，d，J＝8.6Hz)，7.37(1H，dd，J＝8.6，2Hz)，7.29(1H，d，J＝2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.82(1H，br)，5.11(1H，d，J＝17.9Hz)，4.42(1H，d，J＝17.9Hz)，3.80(3H，s)，3.49-3.40(1H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.09(1H，dd，J＝14.2，4.6Hz)，2.52(3H，s)，2.49(1H，dd，J＝14.2，9.3Hz)
MS：471(M+H)+
实施例43：2，4-二氨-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯(化合物43)
NMR(CDCl3)：δ8.79(1H，s)，7.60(1H，s)，7.18(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，6.97(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.9Hz)，5.99(1H，br)，5.12(1H，d，J＝18.0Hz)，4.46(1H，d，J＝18.0Hz)，3.98(3H，s)，3.81(3H，s)，3.52-3.42(1H，m)，3.30-3.26(2H，m)，3.06(1H，dd，J＝14.2，4.9Hz)，2.51(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)
MS：548(M+H)+
实施例44：rel-(6R，7R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物44)
NMR(CDCl3)：δ7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，6.75(1H，d，J＝8.7Hz)，5.40(1H，br)，4.74(1H，d，J＝16.9Hz)，4.47(1H，d，J＝19.6Hz)，3.80(3H，s)，3.39-3.29(1H，m)，3.14-3.01(2H，m)，2.79(1H，d，J＝10.1Hz)，1.33(3H，d，J＝6.3Hz)
MS：471(M+H)+
实施例45：rel-(6R，7S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-7-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物45)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝2.6Hz)，6.67(1H，d，J＝8.7Hz)，5.97(1H，brd，J＝4.0Hz)，5.07(1H，d，J＝18.0Hz)，4.31(1H，d，J＝18.0Hz)，3.78(3H，s)，3.60-3.56(1H，m)，3.42-3.33(1H，m)，3.03(1H，dd，J＝14.2，5.4Hz)，2.57(1H，dd，J＝14.2，8.8Hz)，0.97(3H，d，J＝6.6Hz)
MS：471(M+H)+
实施例46：4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物46)
NMR(DMSO-d6)：δ7.83(1H，br)，7.43(1H，d，J＝8.3Hz)，7.39(1H，d，J＝2.2Hz)，7.12-6.91(4H，m)，4.85(1H，d，J＝17.5Hz)，4.47(1H，d，J＝17.5Hz)，3.88-3.42(1H，m)，3.74(3H，s)，3.02-2.97(2H，m)，2.85(1H，dd，J＝14.3，4.7Hz)，2.58-2.48(1H，m)
MS：456(M+H)+
实施例47：6-(5-氯-2-乙氧基甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物47)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.4，2.6Hz)，7.04(1H，d，J＝8.4Hz)，7.03(1H，d，J＝2.6Hz)，5.81-5.73(1H，br)，5.21(2H，dd，J＝11.3，6.9Hz)，5.01(1H，d，J＝17.6Hz)，4.38(1H，d，J＝17.6Hz)，3.66(2H，dd，J＝14.1，6.9Hz)，3.51-3.42(1H，m)，3.32-3.12(3H，m)，2.55(1H，dd，J＝14.2，9.2Hz)，1.21(3H，t，J＝7.0Hz)
MS：523(M+Na)+
实施例48：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯-2-甲氧苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物48)
NMR(CDCl3)：δ8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.5，2.6Hz)，7.00-6.97(2H，m)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.79(1H，br)，5.14(1H，d，J＝18.1Hz)，4.40(1H，d，J＝18.1Hz)，3.87(3H，s)，3.81(3H，s)，3.50-3.40(1H，m)，3.25-3.14(2H，m)，3.10(1H，dd，J＝14.2，4.4Hz)，2.49(1H，dd，J＝14.2，9.3Hz)
MS：487(M+H)+
实施例49：4-[(4-氯-2-氟苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物49)
NMR(CDCl3)：δ8.05(1H，t，J＝8.2Hz)，7.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.24-7.17(2H，m)，6.99(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.5Hz)，5.91(1H，br)，5.09(1H，d，J＝18.0Hz)，4.41(1H，d，J＝18.0Hz)，3.81(3H，s)，3.51-3.42(1H，m)，3.34-3.21(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝14.2，4.8Hz)，2.51(1H，dd，J＝14.2，9.1Hz)
MS：475(M+H)+
实施例50：2-氨基-4-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸叔丁酯(化合物50)
NMR(DMSO-d6)：δ7.84(1H，br)，7.81(1H，d，8.5Hz)，7.41(1H，d，1.4Hz)，7.26-7.23(2H，m)，7.03(2H，s)，6.97(1H，d，8.4Hz)，6.86(1H，dd，8.5，1.4Hz)，4.88(1H，d，17.5Hz)，4.48(1H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.73-3.62(1H，m)，3.02-2.98(2H，m)，2.84(1H，dd，14.3，4.9Hz)，2.56-2.48(1H，m)，1.54(9H，s)
MS：482(M-tBu)+
实施例51：5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷 -1-基]磺酰基}-2-甲氧苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物51)
NMR(DMSO-d6)：δ8.32-8.30(2H，m)，7.81(1H，br)，7.59(1H，dd，8.7，2.3Hz)，7.26-7.21(3H，m)，6.97(1H，d，8.9Hz)，4.85(1H，d，17.4Hz)，4.50(1H，d，17.4Hz)，3.91(3H，s)，3.75(3H，s)，3.69-3.60(1H，m)，3.01-2.96(2H，m)，2.83(1H，dd，14.2，4.6Hz)，2.55-2.49(1H，m)，1.48(9H，s)
MS：512(M-tBu)+
实施例52：5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷 -1-基]磺酰基}-2-甲基苯基氨基甲酸叔丁酯(化合物52)
NMR(DMSO-d6)：δ8.83(1H，s)，8.01(1H，m)，7.82(1H，br)，7.51(1H，dd，8.0，1.8Hz)，7.42(1H，d，8.0Hz)，7.27-7.23(2H，m)，6.97(1H，d，9.5Hz)，4.86(1H，d，17.5Hz)，4.50(1H，d，17.5Hz)，3.74(3H，s)，3.69-3.60(1H，m)，3.03-2.93(2H，m)，2.83(1H，dd，14.3，4.6Hz)，2.55-2.48(1H，m)，2.29(3H，s)，1.49(9H，s)
MS：496(M-tBu)+
实施例53：3-({1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-6-基}甲基)苯甲腈(化合物53)
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，8.7Hz)，7.58-7.51(3H，m)，7.47-7.38(3H，m)，5.79(1H，br)，5.01(1H，d，17.7Hz)，4.41(1H，d，17.7Hz)，3.42-3.18(4H，m)，2.60(1H，dd，14.5，7.5Hz)
MS：418(M+H)+
实施例54：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苄 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物54)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(3H，d，J＝8.7Hz)，7.31(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.6Hz)，5.70-5.64(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.7Hz)，4.39(1H，d，J＝17.7Hz)，3.88(3H，s)，3.48-3.40(1H，m)，3.26-3.15(3H，m)，2.61(1H，dd，J＝14.2，8.9Hz)
MS：491(M+H)+
实施例55：N-(2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯基)-N′-乙脲(化合物55)
NMR(CDCl3)：δ8.59(1H，d，J＝2.1Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.49(1H，d，J＝8.5Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝2.5Hz)，6.85(1H，s)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，5.99(1H，br)，5.06-4.99(2H，m)，4.44(1H，d，J＝17.9Hz)，3.80(3H，s)，3.54-3.45(1H，m)，3.38-3.18(4H，m)，3.10(1H，dd，J＝14.1，4.7Hz)，2.47(1H，dd，J＝14.1，9.0Hz)，1.21(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：543(M+H)+
实施例56：4-[(4-氯苄基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物56)
NMR(CDCl3)：δ7.28-7.13(6H，m)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，5.82-5.76(1H，br)，4.80(1H，d，J＝14.0Hz)，4.70(1H，d，J＝14.0Hz)，4.38(1H，d，J＝18.0Hz)，3.84(3H，s)，3.69(1H，d，J＝18.0Hz)，3.40-3.29(3H，m)，3.26-3.16(1H，m)，2.62(1H，dd，J＝13.9，7.6Hz)
MS：471(M+H)+
实施例57：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-羟基-2-甲氧苄基)-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物57)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.7，2.8Hz)，6.58(1H，d，J＝2.8Hz)，5.63-5.58(1H，br)，4.97(1H，d，J＝17.7Hz)，4.59(1H，s)，4.41(1H，d，J＝17.7Hz)，3.76(3H，s)，3.49-3.40(1H，m)，3.28-3.20(1H，m)，3.17-3.06(2H，m)，2.53(1H，dd，J＝14.0，8.9Hz)
MS：439(M+H)+
实施例58：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-{[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]磺酰 基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物58)
NMR(DMSO-d6)：δ8.06(2H，d，J＝8.5Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.85-7.81(2H，m，J＝2.1Hz)，7.27-7.21(2H，m)，6.96(1H，d，J＝9.5Hz)，6.89(1H，d，J＝2.3Hz)，4.90(1H，d，J＝17.5Hz)，4.57(1H，d，J＝17.5Hz)，3.74(3H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.62-3.58(1H，m)，3.04-2.94(2H，m)，2.83(1H，dd，J＝14.3，4.8Hz)
MS：489(M+H)+
实施例59：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-[2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基苄 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物59)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.52(2H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，6.95(1H，d，J＝8.3Hz)，6.85(1H，d，J＝1.8Hz)，5.80-5.74(1H，br)，5.16(1H，d，J＝6.6Hz)，5.14(1H，d，J＝6.6Hz)，4.99(1H，d，J＝17.6Hz)，4.40(1H，d，J＝17.6Hz)，3.55-3.40(1H，m)，3.43(3H，s)，3.30-3.21(1H，m)，3.19-3.10(2H，m)，2.57(1H，dd，J＝14.1，9.5Hz)，2.24(3H，s)
MS：489(M+Na)+
实施例60：(3S，6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3- 甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物60)
NMR(CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.08(1H，d，J＝2.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，5.95-5.87(1H，br)，5.12(1H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，3.36-3.21(4H，m)，2.80(1H，dd，J＝13.2，8.7Hz)，1.59(3H，d，J＝7.3Hz)
MS：471(M+H)+
实施例61：(3R，6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3- 甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物61)
NMR(CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.91(1H，br)，5.12(1H，q，J＝7.4Hz)，3.81(3H，s)，3.35-3.20(4H，m)，2.80(1H，dd，J＝13.1，8.6Hz)，1.59(3H，d，J＝7.4Hz)
MS：471(M+H)+
熔点：78-80℃
实施例62：2-(4-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]磺酰基}苯基)乙基氨基甲酸叔丁酯(化合物62)
NMR(DMSO-d6)：δ7.85-7.82(3H，m)，7.45(2H，d，8.2Hz)，7.26-7.23(2H，m)，6.97(1H，d，8.3Hz)，6.94-6.92(1H，m)，4.86(1H，d，17.5Hz)，4.53(1H，d，17.5Hz)，3.74(3H，s)，3.70-3.60(1H，m)，3.22-3.16(2H，m)，2.99-2.95(2H，m)，2.85-2.78(3H，m)，2.54-2.47(1H，m)，1.35(9H，s)
MS：466(M-Boc)+
实施例63：(3R，6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3- 甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物63)
NMR(CDCl3)：δ7.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.53(2H，d，J＝8.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.90(1H，d，J＝6.3Hz)，5.49(1H，q，J＝7.4Hz)，3.78(3H，s)，3.40-3.33(1H，m)，3.29(1H，d，J＝11.7Hz)，3.22(1H，dd，J＝14.2，3.7Hz)，3.06(1H，dd，J＝11.7，6.9Hz)，2.38(1H，dd，J＝14.2，9.4Hz)，1.65(3H，d，J＝7.4Hz)
MS：471(M+H)+
实施例64：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-4，8-二氮杂 螺[2.6]壬烷-5，9-二酮(化合物64)
NMR(CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.04(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.64(1H，br)，4.09-4.00(1H，m)，3.80(3H，s)，3.25-3.20(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝14.2，4.7Hz)，2.43-2.32(2H，m)，1.66-1.55(1H，m)，1.42-1.35(1H，m)，1.15-1.09(1H，m)
MS：483(M+H)+
实施例65：4-[(6-氯-3-吡啶基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物65)
NMR(CDCl3)：δ8.94(1H，d，J＝2.4Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.51(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，dt，J＝8.9，3.1Hz)，6.81-6.75(2H，m)，5.83(1H，br)，4.97(1H，d，J＝17.6Hz)，4.42(1H，d，J＝17.6Hz)，3.79(3H，s)，3.55-3.45(1H，m)，3.27(1H，dt，J＝13.3，4.3Hz)，3.19(1H，dd，J＝13.3，1.5Hz)，3.10(1H，dd，J＝14.0，5.1Hz)，2.57(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)
MS：442(M+H)+
实施例66：4-[(5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物66)
NMR(CDCl3)：δ7.69(1H，d，J＝4.1Hz)，6.98-6.87(2H，m)，6.86-6.72(2H，m)，5.80-5.73(1H，br)，4.91(1H，d，J＝17.7Hz)，4.37(1H，d，J＝17.7Hz)，3.80(3H，s)，3.51-3.40(1H，m)，3.28-3.19(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.0，5.0Hz)，2.63(1H，dd，J＝14.1，8.8Hz)
MS：447(M+H)+
实施例67：6-(4-氯-5-氟-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物67)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.53(2H，d，J＝8.7Hz)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.50(1H，d，J＝6.1Hz)，5.71-5.64(1H，br)，5.01(1H，d，J＝17.7Hz)，4.39(1H，d，J＝17.7Hz)，3.80(3H，s)，3.48-3.38(1H，m)，3.27-3.03(3H，m)，2.57(1H，dd，J＝14.1，8.8Hz)
MS：475(M+H)+
熔点：80-90℃
实施例68：4-[(5-氯-4-氟-2-甲氧苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物68)
NMR(CDCl3)：δ8.20(1H，d，J＝8.0Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.02(1H，d，J＝2.6Hz)，6.80(1H，d，J＝10.1Hz)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，5.76-5.70(1H，br)，5.12(1H，d，J＝17.9Hz)，4.42(1H，d，J＝17.9Hz)，3.87(3H，s)，3.83(3H，s)，3.50-3.40(1H，m)，3.28-3.09(3H，m)，2.52(1H，dd，J＝14.2，9.3Hz)
MS：505(M+H)+
实施例69：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(2，5-二甲氧苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物69)
NMR(CDCl3)：δ7.62(1H，d，J＝3.1Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.14(1H，dd，J＝9.1，3.1Hz)，6.99(1H，d，J＝2.7Hz)，6.93(1H，d，J＝9.1Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，5.72-5.68(1H，br)，5.18(1H，d，J＝18.1Hz)，4.42(1H，d，J＝18.1Hz)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)，3.82(3H，s)，3.51-3.40(1H，m)，3.22-3.17(2H，m)，3.12(1H，dd，J＝14.2，4.4Hz)，2.50(1H，dd，J＝14.2，9.5Hz)
MS：483(M+H)+
实施例70：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物70)
NMR(CDCl3)：δ7.93(1H，d，J＝2.0Hz)，3.39(1H，dd，J＝8.5，2.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.98(1H，d，J＝2.6Hz)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.78-5.71(1H，br)，5.19(1H，d，J＝18.1Hz)，4.41(1H，d，J＝18.1Hz)，3.84(3H，s)，3.82(3H，s)，3.52-3.39(1H，m)，3.20-3.07(3H，m)，2.49(1H，dd，J＝14.2，9.4Hz)，2.38(3H，s)
MS：467(M+H)+
实施例71：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-{[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基] 磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物71)
NMR(CDCl3)：δ8.41(1H，d，J＝2.0Hz)，7.86(1H，dd，J＝8.7，2.0Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.10(1H，d，J＝8.8Hz)，6.99(1H，d，J＝2.7Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.78-5.71(1H，br)，5.16(1H，d，J＝18.0Hz)，4.44(1H，d，J＝18.0Hz)，3.95(3H，s)，3.83(3H，s)，3.50-3.40(1H，m)，3.28-3.08(3H，m)，2.52(1H，dd，J＝14.2，9.4Hz)
MS：521(M+H)+
实施例72：6-(5-氟-2-甲氧苄基)-4-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰 基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物72)
NMR(CDCl3)：δ8.16(2H，d，J＝8.3Hz)，7.82(2H，d，J＝8.3Hz)，6.92(1H，dt，J＝8.8，3.1Hz)，6.80-6.75(2H，m)，5.66(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.6Hz)，4.43(1H，d，J＝17.6Hz)，3.79(3H，s)，3.53-3.45(1H，m)，3.26(1H，dt，J＝13.3，4.3Hz)，3.18(1H，dd，J＝13.3，1.6Hz)，3.11(1H，dd，J＝14.0，4.9Hz)，2.57(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)
MS：475(M+H)+
实施例73：6-(5-氟-2-甲氧苄基)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物73)
NMR(CDCl3)：δ7.91(2H，d，J＝8.3Hz)，7.34(2H，d，J＝8.3Hz)，6.96-6.88(1H，m)，6.79-6.74(2H，m)，5.71-5.65(1H，br)，5.04(1H，d，J＝17.6Hz)，4.39(1H，d，J＝17.6Hz)，3.79(3H，s)，3.52-3.44(1H，m)，3.28-3.10(3H，m)，2.53(1H，dd，J＝14.0，9.0Hz)，2.45(3H，s)
MS：421(M+H)+
实施例74：4-[(4-氨基苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄基)-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物74)
NMR(CDCl3)：δ7.80(2H，d，J＝8.7Hz)，6.96-6.87(1H，m)，6.83-6.72(2H，m)，6.68(2H，d，J＝8.7Hz)，5.73-5.69(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.7Hz)，4.37(1H，d，J＝17.7Hz)，4.26(2H，s)，3.79(3H，s)，3.50-3.37(1H，m)，3.20-3.07(3H，m)，2.54(1H，dd，J＝14.1，9.1Hz)
MS：422(M+H)+
实施例75：4-[(4-沃溴苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄基)-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物75)
NMR(CDCl3)：δ7.89(2H，d，J＝8.6Hz)，7.69(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98-6.88(1H，m)，6.82-6.76(2H，m)，5.81-5.76(1H，br)，5.00(1H，d，J＝17.8Hz)，4.41(1H，d，J＝17.8Hz)，3.79(3H，s)，3.54-3.39(1H，m)，3.30-3.05(3H，m)，2.55(1H，dd，J＝14.1，8.9Hz)
MS：485(M+H)+
实施例76：6-(5-氟-2-甲氧苄基)-4-[(4-氟苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物76)
NMR(CDCl3)：δ8.06(2H，dd，J＝8.8，4.9Hz)，7.22(2H，t，J＝8.8Hz)，6.97-6.89(1H，m)，6.80-6.73(2H，m)，5.78-5.72(1H，br)，5.01(1H，d，J＝17.8Hz)，4.41(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(3H，s)，3.53-3.43(1H，m)，3.29-3.23(1H，m)，3.20-3.10(2H，m)，2.56(1H，dd，J＝14.0，8.8Hz)
MS：425(M+H)+
实施例77：6-(5-氟-2-甲氧苄基)-4-[(4-甲氧苯基)磺酰基]-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物77)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝9.0Hz)，7.00(2H，d，J＝9.0Hz)，6.94-6.86(1H，m)，6.80-6.72(2H，m)，5.75-5.70(1H，br)，5.03(1H，d，J＝17.8Hz)，4.39(1H，d，J＝17.8Hz)，3.89(3H，s)，3.79(3H，s)，3.52-3.40(1H，m)，3.26-3.17(1H，m)，3.17-3.08(2H，m)，2.54(1H，dd，J＝14.1，8.9Hz)
MS：437(M+H)+
实施例78：3-{[6-(5-氟-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷 -1-基]磺酰基}丙酸甲酯(化合物78)
NMR(CDCl3)：δ6.99-6.87(2H，m)，6.84-6.79(1H，m)，5.80-5.74(1H，br)，4.78(1H，d，J＝17.7Hz)，4.31(1H，d，J＝17.7Hz)，3.91(2H，t，J＝7.3Hz)，3.84(3H，s)，3.73(3H，s)，3.59-3.48(1H，m)，3.42-3.19(3H，m)，3.84(2H，dt，J＝7.3，1.8Hz)，2.67(1H，dd，J＝14.1，8.7Hz)
MS：417(M+H)+
实施例79：6-(2-氯苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷 -2，5-二酮(化合物79)
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，dd，J＝5.8，2.4Hz)，7.25-7.16(3H，m)，5.97(1H，br)，4.99(1H，d，J＝17.7Hz)，4.41(1H，d，J＝17.7Hz)，3.57-3.48(1H，m)，3.34-3.18(3H，m)，2.72(1H，dd，J＝14.2，8.2Hz)
MS：427(M+H)+
实施例80：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3，5-二氯苄基)-1，4-二氮杂环 庚烷-2，5-二酮(化合物80)
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25(1H，d，J＝1.7Hz)，7.02(2H，d，J＝1.7Hz)，5.81(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.8Hz)，4.42(1H，d，J＝17.8Hz)，3.38-3.13(4H，m)，2.5(1H，dd，J＝14.4，7.8Hz)
MS：461(M+H)+
实施例81：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2，5-二甲氧苄基)-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物81)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.78-6.71(2H，m)，6.62(1H，d，J＝2.7Hz)，5.61-5.57(1H，br)，4.99(1H，d，J＝17.6Hz)，4.41(1H，d，J＝17.6Hz)，3.76(3H，s)，3.74(3H，s)，3.50-3.40(1H，m)，3.28-3.19(1H，m)，3.16-3.07(2H，m)，2.55(1H，dd，J＝14.1，9.3Hz)
MS：453(M+H)+
实施例82：6-(1，3-苯并二氧杂环戊烯-5-基甲基)-4-[(4-氯苯基)磺 酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物82)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.73(1H，d，J＝7.8Hz)，6.60(1H，d，J＝1.4Hz)，6.56(1H，dd，J＝7.8，1.4Hz)，5.95(2H，s)，5.70-5.63(1H，br)，4.99(1H，d，J＝17.5Hz)，4.43(1H，d，J＝17.5Hz)，3.33-3.19(2H，m)，3.18-3.08(2H，m)，2.48(1H，dd，J＝14.4，8.5Hz)
MS：437(M+H)+
实施例83：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-氟-5-甲氧苄基)-1，4-二氮杂 环庚烷-2，5-二酮(化合物83)
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.95(1H，t，J＝9.2Hz)，6.78-6.70(1H，m)，6.68-6.61(1H，m)，5.81-5.76(1H，br)，4.99(1H，d，J＝17.6Hz)，4.42(1H，d，J＝17.6Hz)，3.76(3H，s)，3.50-3.33(1H，m)，3.32-3.11(3H，m)，2.63(1H，dd，J＝14.4，8.9Hz)
MS：441(M+H)+
实施例84：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(4-氯苯基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物84)
NMR(DMSO-d6)：δ11.08(1H，s)，7.75(1H，d，J＝3.5Hz)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.39(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.78(1H，d，J＝17.3Hz)，4.63(1H，d，J＝17.3Hz)，4.00-3.90(1H，m)，3.80(3H，s)，3.23(1H，t，J＝12.9Hz)，3.08-2.99(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.4，9.0Hz)
MS：436(M+H)+
实施例85：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-[(1R)-1-苯乙 基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物85)
NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，brd，J＝7.0Hz)，7.39-7.30(4H，m)，7.29-7.25(1H，m)，7.24-7.20(1H，m)，7.12(1H，d，J＝2.3Hz)，6.81(0.5H，d，J＝8.8Hz)，6.80(0.5H，d，J＝8.8Hz)，5.77(0.5H，br)，5.73(0.5H，br)，5.41(0.5H，d，J＝17.4Hz)，5.38(0.5H，d，J＝17.4Hz)，5.10-4.99(1H，m)，4.12(0.5H，d，J＝17.4Hz)，4.08(0.5H，d，J＝17.4Hz)，3.83(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.73-3.62(1H，m)，3.35-3.28(2H，m)，3.08(1H，dd，J＝14.0，5.1Hz)，2.64-2.56(1H，m)，1.55(1.5H，d，J＝7.0Hz)，1.54(1.5H，d，J＝7.0Hz)
MS：430(M+H)+
实施例86：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-[(1S)-1-苯乙基]-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物86)
NMR(CDCl3)：δ9.44(1H，brd，J＝6.7Hz)，7.37-7.17(6H，m)，7.12(1H，d，J＝2.3Hz)，6.81(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，5.80(1H，brd，J＝15.3Hz)，5.42(0.5H，d，J＝17.4Hz)，5.39(0.5H，d，J＝17.4Hz)，5.10-4.98(1H，m)，4.13(0.5H，d，J＝17.4Hz)，4.08(0.5H，d，J＝17.4Hz)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.33-3.25(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.0，5.2Hz)，2.63-2.53(1H，m)，1.60-1.48(3H，m)
MS：430(M+H)+
实施例87：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(5-氯-2-吡啶基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物87)
NMR(DMSO-d6)：δ11.64(1H，s)，8.37(1H，d，J＝2.3Hz)，8.01(1H，d，J＝8.9Hz)，7.95(1H，dd，J＝8.9，2.3Hz)，7.75(1H，d，J＝3.4Hz)，7.35(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.81(1H，d，J＝17.3Hz)，4.63(1H，d，J＝17.3Hz)，4.02-3.91(1H，m)，3.79(3H，s)，3.24(1H，t，J＝12.5Hz)，3.07-2.94(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.0，8.6Hz)
MS：437(M+H)+
实施例88：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-甲基-3，7-二氧代-N-[(1R)-1-苯 乙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物88)
NMR(DMSO-d6)：δ9.39(0.5H，d，6.8Hz)，9.37(0.5H，d，6.4Hz)，7.35-7.29(5H，m)，7.28-7.24(2H，m)，7.00-6.97(1H，m)，4.91-4.84(2H，m)，4.58(0.5H，d，17.1Hz)，4.55(0.5H，d，17.1Hz)，4.02-3.98(1H，m)，3.78(3H，s)，3.17-3.09(1H，m)，2.98(1H，dd，15.0，5.1Hz)，2.72(1.5H，s)，2.68(1.5H，s)，2.67-2.58(2H，m)，1.42(3H，d，7.0Hz)
MS：444(M+H)+
实施例89：N-苄基-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N，4-二甲基-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物89)
NMR(DMSO-d6)：δ7.40-7.20(7H，m)，6.98(1H，d，8.9Hz)，4.81-4.12(3H，m)，4.01-3.85(1H，m)，3.84-3.65(1H，m)，3.78(3H，s)，3.45-3.10(4H，m)，3.05-2.88(1H，m)，2.84-2.55(5H，m)
MS：444(M+H)+
参考实施例134：4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物S134)
向化合物22(753mg)的四氢呋喃(25ml)溶液中加入5％铂碳(硫中毒催化剂)(150mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物15小时。接着，滤除催化剂，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/3到1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(559mg)。
实施例90：4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物90)
室温下向化合物S134(438mg)的氯仿(5ml)溶液中加入4M氯化氢/1，4-二
Figure BSA00000368690401281
烷溶液(0.96ml)，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(259mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ7.85-7.80(1H，br)，7.44(1H，d，J＝8.3Hz)，7.40(1H，d，J＝2.3Hz)，7.28-7.23(2H，m)，7.00-6.94(2H，m)，4.86(1H，d，J＝17.5Hz)，4.47(1H，d，J＝17.5Hz)，3.76(3H，s)，3.72-3.65(1H，m)，3.02-2.98(2H，br)，2.85(1H，dd，J＝14.2，4.2Hz)，2.55-2.45(1H，m)
MS：472(M+H)+
熔点：120-122℃
参考实施例135：{[(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(5-氯-2-甲 氧苯基)-2-丙烯基]氨基}乙酸乙酯(化合物S135)
在冰冷条件下向化合物S23(123g)的二氯甲烷(400ml)溶液中加入甘氨酸甲酯盐酸盐(51g)、1-羟基苯并三唑(49g)、三乙胺(53ml)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(76g)，室温搅拌混合物2小时。用蒸馏水稀释反应溶液，然后滤除沉淀物，并用乙酸乙酯萃取滤液。用饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(131.5g)。
参考实施例136：{[(2E)-2-(氨甲基)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-丙烯基] 氨基}乙酸乙酯盐酸盐(化合物S136)
室温搅拌化合物S135(131.5g)和4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(350ml)的混合溶液20分钟。用二乙醚稀释反应溶液，然后过滤收集沉淀物，得到标题化合物(109.3g)。
参考实施例137：[((2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-{[(2，4，6-三甲氧苄 基)氨基]甲基}-2-丙烯基)氨基]乙酸乙酯盐酸盐(化合物S137)
向化合物S136(55.8g)的四氢呋喃(800ml)溶液中加入2，4，6-三甲氧基苯甲醛(30.5g)，室温搅拌混合物20分钟。接着，将三乙酰氧基硼氢化钠(50g)加到反应溶液中，室温搅拌混合物1小时。将蒸馏水加到反应溶液中，然后真空蒸馏出四氢呋喃。用氢氧化钠水溶液碱化剩余的水层，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，并真空中部分蒸馏出去。将4M氯化氢/乙酸乙酯溶液加到剩余的溶液中，并在冰冷条件下搅拌混合物30分钟。过滤收集沉淀物，得到标题化合物(75.7g)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.12(1H，br)，8.58(1H，br)，7.59(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.9Hz)，7.32(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.9Hz)，6.23(2H，s)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.96(2H，d，J＝5.7Hz)，3.84-3.70(16H，m)，1.21(3H，t，J＝7.1Hz)
参考实施例138：[((2E)-3-(5-氯-2-甲氧苯基)-2-{[(2，4，6-三甲氧苄 基)氨基]甲基}-2-丙烯基)氨基]乙酸盐酸盐(化合物S138)
向化合物S137(148.5g)的甲醇(300ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(300ml)，室温搅拌混合物2小时。用6M盐酸(100ml)中和反应溶液，然后真空蒸馏出甲醇。将晶核加到剩余的溶液中，并在冰冷条件下搅拌混合物30分钟。过滤收集沉淀物，得到标题化合物的粗产物(143.1g)。
参考实施例139：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-1-(2，4，6-三甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物S139)
用2小时将化合物S138(53g)和1-羟基苯并三唑(14g)的N，N-二甲基甲酰胺(1000ml)溶液逐滴加到1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24g)和三乙胺(17ml)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中。滴加以后滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。将乙酸乙酯和1N盐酸加到剩余物中，搅拌混合物30分钟。过滤收集不溶性化合物，并用蒸馏水和乙酸乙酯洗涤。将乙酸乙酯和1N氢氧化钠水溶液加到所得的固体中，并搅拌30分钟。过滤收集不溶性化合物，用蒸馏水和乙酸乙酯洗涤。将四氢呋喃/甲醇＝1/1的混合溶剂加到所得的固体中，并在加热回流条件下搅拌混合物30分钟。让溶液冷却到室温，然后用sellite过滤混合溶液，浓缩滤液。剩余物从乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(22.1g)。
NMR(CDCl3)：δ7.6(1H，s)，7.29-7.19(1H，m)，6.76-6.69(2H，m)，6.05(1H，br)，5.75(2H，s)，4.52(2H，s)，4.23(2H，s)，4.05(2H，d，J＝6.1Hz)，3.80-3.74(6H，m)，3.52(6H，s)
参考实施例140：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物S140A)，(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物S140B)， 和(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷 -2，5-二酮(化合物S140C)
向化合物S139(16.3g)的四氢呋喃(600ml)溶液中加入2％铂碳(硫中毒催化剂)(7.3g)，并在氢气氛下室温搅拌混合物60小时。接着，滤除催化剂，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇＝7/1/0.5)纯化剩余物，得到标题化合物(化合物S140A)(13.1g)。
用CHIRALCEL OD-H(Daicel Chemical Industries)(流动相：乙腈/三氟乙酸＝100/0.1)分离化合物S140A，得到化合物S140B和化合物S140C。
(化合物S140A)
NMR(CDCl3)：δ7.14(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.88(1H，d，J＝2.5Hz)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，5.98(2H，s)，5.94(1H，br)，4.8(1H，d，J＝13.7Hz)，4.30-4.20(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78-3.69(4H，m)，3.63(6H，s)，3.38(1H，dd，J＝15.4，12.2Hz)，3.11(1H，dd，J＝13.0，3.2Hz)，2.94(1H，dd，J＝15.4，4.9Hz)，2.5(1H，dd，J＝13.0，10.7Hz)
(化合物S140B)
NMR(CDCl3)：δ7.14(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.88(1H，d，J＝2.5Hz)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，5.98(2H，s)，5.94(1H，br)，4.8(1H，d，J＝13.7Hz)，4.30-4.20(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78-3.69(4H，m)，3.63(6H，s)，3.38(1H，dd，J＝15.4，12.2Hz)，3.11(1H，dd，J＝13.0，3.2Hz)，2.94(1H，dd，J＝15.4，4.9Hz)，2.5(1H，dd，J＝13.0，10.7Hz)
(化合物S140C)
NMR(CDCl3)：δ7.14(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.88(1H，d，J＝2.5Hz)，6.69(1H，d，J＝8.7Hz)，5.98(2H，s)，5.94(1H，br)，4.8(1H，d，J＝13.7Hz)，4.30-4.20(2H，m)，3.83(3H，s)，3.78-3.69(4H，m)，3.63(6H，s)，3.38(1H，dd，J＝15.4，12.2Hz)，3.11(1H，dd，J＝13.0，3.2Hz)，2.94(1H，dd，J＝15.4，4.9Hz)，2.5(1H，dd，J＝13.0，10.7Hz)
参考实施例141A：2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物S141A)
在-78℃下向化合物S140A(4.07g)的四氢呋喃(200ml)溶液中加入1.59M正丁基锂的己烷溶液(6ml)，并在该温度下搅拌混合物20分钟。接着，在-78℃下将2-氯苯基氯甲酸酯(1.4ml)加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物20分钟。用饱和硫酸氢钾水溶液和蒸馏水稀释反应溶液，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水和蒸馏水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯/甲醇＝1/2/0到3/3/1)纯化剩余物，得到标题化合物(4.21g)。
NMR(CDCl3)：δ7.44-7.40(1H，m)，7.33-7.12(4H，m)，6.93(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.05(2H，s)，5.06(1H，d，J＝17.6Hz)，4.83(1H，d，J＝13.7Hz)，4.44(1H，d，J＝17.6Hz)，4.34(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(3H，s)，3.77(3H，s)，3.7(6H，s)，3.57-3.45(1H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝14.1，3.8Hz)，2.38(1H，dd，J＝14.1，9.8Hz)
参考实施例141B：(6S)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物S141B)
代替参考实施例141A的原料化合物，即，化合物S140A，化合物S140B用于进行与参考实施例141A中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.44-7.40(1H，m)，7.33-7.12(4H，m)，6.93(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.05(2H，s)，5.06(1H，d，J＝17.6Hz)，4.83(1H，d，J＝13.7Hz)，4.44(1H，d，J＝17.6Hz)，4.34(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(3H，s)，3.77(3H，s)，3.7(6H，s)，3.57-3.45(1H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝14.1，3.8Hz)，2.38(1H，dd，J＝14.1，9.8Hz)
参考实施例141C：(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物S141C)
代替参考实施例141A的原料化合物，即，化合物S140A，化合物S140C用于进行与参考实施例141A中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.44-7.40(1H，m)，7.33-7.12(4H，m)，6.93(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.05(2H，s)，5.06(1H，d，J＝17.6Hz)，4.83(1H，d，J＝13.7Hz)，4.44(1H，d，J＝17.6Hz)，4.34(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(3H，s)，3.77(3H，s)，3.7(6H，s)，3.57-3.45(1H，m)，3.29-3.14(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝14.1，3.8Hz)，2.38(1H，dd，J＝14.1，9.8Hz)
参考实施例142A：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲 酸叔丁酯(化合物S142A)和3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基] 苯甲酸叔丁酯(化合物S142B)
在冰冷条件下向化合物S141A(3g)的N，N-二甲基甲酰胺(6ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶，并在该温度下搅拌混合物30分钟。接着，将化合物S83(2g)和三乙胺(1.6ml)加到反应溶液中，并在冰冷条件下搅拌混合物14小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/3到1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(化合物S142A)(1.21g)和标题化合物(化合物S142B)(1.34g)。
(化合物S142A)
NMR(CDCl3)：δ9.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.89(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.89(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.06(2H，s)，5.28(1H，d，J＝17.4Hz)，4.82(1H，q，J＝7.3Hz)，4.76(1H，d，J＝13.8Hz)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.19(1H，d，J＝17.4Hz)，3.82(3H，s)，3.76(3H，s)，3.69(6H，s)，3.57-3.43(1H，m)，3.1(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.37(1H，dd，J＝14.0，9.6Hz)，1.90-1.78(2H，m)，1.57(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
(化合物S142B)
NMR(CDCl3)：δ9.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.92-7.88(2H，m)，7.43(1H，d，J＝7.7Hz)，7.36(1H，t，J＝7.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.92(1H，d，J＝2.6Hz)，6.75(1H，d，J＝8.7Hz)，5.99(2H，s)，5.29(1H，d，J＝17.4Hz)，4.85(1H，q，J＝7.5Hz)，4.76(1H，d，J＝13.8Hz)，4.257(1H，d，J＝13.8Hz)，4.252(1H，d，J＝17.4Hz)，3.81(3H，s)，3.77(3H，s)，3.60-3.48(1H，m)，3.54(6H，s)，3.1(1H，dd，J＝13.8，4.8Hz)，3.00-2.94(2H，m)，2.4(1H，dd，J＝13.8，9.2Hz)，1.94-1.76(2H，m)，1.6(9H，s)，0.9(3H，t，J＝7.5Hz)
参考实施例142B：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲 酸叔丁酯(化合物S142A)
向化合物S142B(400mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)溶液中加入1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯，室温搅拌混合物24小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1到2/3)纯化剩余物，得到标题化合物(163mg)，和作为回收原料的化合物S142B(200mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.49(1H，d，J＝7.3Hz)，7.89(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.35(1H，t，J＝7.6Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.89(1H，d，J＝2.6Hz)，6.73(1H，d，J＝8.8Hz)，6.06(2H，s)，5.28(1H，d，J＝17.4Hz)，4.82(1H，q，J＝7.3Hz)，4.76(1H，d，J＝13.8Hz)，4.31(1H，d，J＝13.8Hz)，4.19(1H，d，J＝17.4Hz)，3.82(3H，s)，3.76(3H，s)，3.69(6H，s)，3.57-3.43(1H，m)，3.1(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.37(1H，dd，J＝14.0，9.6Hz)，1.90-1.78(2H，m)，1.57(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
实施例91：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物91)
向化合物S142A(1.92g)中加入1M氯化氢/乙酸溶液(15ml)，室温搅拌混合物18小时。浓缩反应溶液，然后用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸＝8/8/1/0.08)、硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯/甲醇/乙酸＝5/5/1/0.1)和florisil柱色谱法(乙酸乙酯/异丙醇，异丙醇：0到20％)连续纯化剩余物。将己烷加到所得的纯产物的乙酸乙酯溶液中，然后过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(0.5g)。
NMR(DMSO-d6)：δ13.01(1H，br)，9.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.7Hz)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.79-4.69(2H，m)，4.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.79(3H，s)，3.16(1H，t，J＝12.6Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.3，9.3Hz)，1.89-1.74(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：488(M+H)+
代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S83，表VII到表IX的胺衍生物用于进行与参考实施例142A和实施例91中类似的操作，得到实施例92到149的标题化合物。注意，表VII到表IX中所示的胺衍生物是参考实施例中所示的化合物，也是商业可获得的化合物，或者是用已知方法从商业可获得的化合物中衍生得到的化合物。
表VII
Figure BSA00000368690401361
表VIII
Figure BSA00000368690401371
表IX
Figure BSA00000368690401381
实施例92：(2S)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]羰基}氨基)-3-苯基丙酸(化合物92)
NMR(DMSO-d6)：δ13.04(1H，br)，9.31(0.5H，d，7.7Hz)，9.27(0.5H，d，6.8Hz)，7.67(1H，br)，7.34-7.20(5H，m)，7.19-7.10(2H，m)，6.99(1H，d，8.8Hz)，4.76(0.5H，d，17.3Hz)，4.75(0.5H，d，17.4Hz)，4.59-4.49(2H，m)，3.90-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，3.19-2.99(4H，m)，2.98-2.85(1H，m)，2.68-2.55(1H，m)
MS：474(M+H)+
实施例93：(2S)-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)(苯基)乙酸(化合物93)
NMR(DMSO-d6)：δ13.25(1H，br)，9.96(0.5H，d，6.3Hz)，9.88(0.5H，d，6.3Hz)，7.69(0.5H，br)，7.65(0.5H，br)，7.45-7.30(6H，m)，7.26(1H，d，8.8Hz)，6.99(1H，d，8.8Hz)，5.29(1H，d，6.3Hz)，4.77(0.5H，d，17.2Hz)，4.74(0.5H，d，17.2Hz)，4.54(0.5H，d，17.2Hz)，4.50(0.5H，d，17.2Hz)，3.95-3.85(1H，m)，3.78(3H，s)，3.19-2.90(3H，m)，2.69-2.59(1H，m)
MS：460(M+H)+
实施例94：N-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷 -1-基]羰基}-3-苯基-β-丙氨酸(化合物94)
NMR(DMSO-d6)：δ12.54-12.00(1H，br)，9.71(0.5H，d，8.1Hz)，9.66(0.5H，d，8.1Hz)，7.69-7.60(1H，m)，7.40-7.18(7H，m)，6.99(1H，d，8.7Hz)，5.22-5.13(1H，m)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.75(0.5H，d，17.1Hz)，4.52(0.5H，d，17.1Hz)，4.48(0.5H，d，17.1Hz)，3.93-3.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.15-3.07(1H，m)，3.05-2.92(2H，m)，2.91-2.75(2H，m)，2.69-2.58(1H，m)
MS：474(M+H)+
实施例95：N-二苯甲基-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物95)
NMR(CDCl3)：δ9.93(1H，d，7.9Hz)，7.40-7.15(10H，m)，7.22(1H，dd，8.8，2.5Hz)，7.12(1H，d，2.5Hz)，6.81(1H，d，8.8Hz)，6.20(1H，d，7.9Hz)，5.70(1H，br)，5.42(1H，d，17.6Hz)，4.13(1H，d，17.6Hz)，3.83(3H，s)，3.78-3.64(1H，m)，3.38-3.25(2H，m)，3.19(1H，dd，13.9，5.1Hz)，2.60(1H，dd，13.9，8.5Hz)
MS：492(M+H)+
实施例96：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-(1-苯基丙基)-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物96)
NMR(CDCl3)：δ9.49(1H，brd，7.7Hz)，7.39-7.21(6H，m)，7.13(1H，d，2.5Hz)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.8Hz)，5.64(0.5H，br)，5.60(0.5H，br)，5.40(0.5H，d，17.6Hz)，5.38(0.5H，d，17.6Hz)，4.85-4.76(1H，m)，4.12(0.5H，d，17.6Hz)，4.07(0.5H，d，17.6Hz)，3.84(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.35-3.27(2H，m)，3.19(1H，dd，13.9，5.2Hz)，2.65-2.59(1H，m)，1.95-1.79(2H，m)，0.95-0.86(3H，m)
MS：444(M+H)+
实施例97：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-[1-(1-萘基)乙基]-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物97)
NMR(CDCl3)：δ9.54(0.5H，d，6.9Hz)，9.52(0.5H，d，6.3Hz)，8.14(1H，d，8.4Hz)，7.87(1H，d，8.0Hz)，7.79(1H，t，7.8Hz)，7.59-7.45(4H，m)，7.25-7.19(1H，m)，7.10(1H，s)，6.81(0.5H，d，8.8Hz)，6.79(0.5H，d，8.8Hz)，5.95-5.84(1H，m)，5.68(0.5H，br)，5.62(0.5H，br)，5.46(0.5H，d，17.7Hz)，5.42(0.5H，d，17.7Hz)，4.15(0.5H，d，17.7Hz)，4.10(0.5H，d，17.7Hz)，3.83(1.5H，s)，3.81(1.5H，s)，3.73-3.65(1H，m)，3.35-3.30(1H，m)，3.29-3.24(1H，m)，3.16(1H，dd，13.9，5.0Hz)，2.62-2.55(1H，m)，1.70(3H，d，6.8Hz)
MS：480(M+H)+
实施例98：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(1，2-二苯乙基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物98)
NMR(CDCl3)：δ9.63-9.56(1H，m)，7.35-7.12(11H，m)，7.09-7.07(1H，m)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.70-5.65(1H，m)，5.33(0.5H，d，17.6Hz)，5.32(0.5H，d，17.6Hz)，5.19-5.11(1H，m)，4.05(0.5H，d，17.6Hz)，4.04(0.5H，d，17.6Hz)，3.83(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.70-3.60(1H，m)，3.33-3.25(2H，m)，3.22-3.05(3H，m)，2.65-2.55(1H，m)
MS：506(M+H)+
实施例99：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(2-甲氧苯基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物99)
NMR(DMSO-d6)：δ11.55(1H，s)，8.12(1H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝3.5Hz)，7.36(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.08-7.04(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，6.98-6.92(1H，m)，4.90(1H，d，J＝17.3Hz)，4.60(1H，d，J＝17.3Hz)，4.00-3.91(1H，m)，3.87(3H，s)，3.80(3H，s)，3.19(1H，t，J＝12.8Hz)，3.07-2.99(2H，m)，2.69(1H，dd，J＝14.3，9.1Hz)
MS：432(M+H)+
实施例100：(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙酸(化合物100)
NMR(CDCl3)：δ9.45-9.40(1H，m)，7.23-7.19(1H，m)，7.15(0.5H，d，2.3Hz)，7.12(0.5H，d，2.4Hz)，6.99(0.5H，br)，6.81(0.5H，d，8.8Hz)，6.80(0.5H，d，8.8Hz)，6.57(0.5H，br)，5.32(0.5H，d，17.3Hz)，5.29(0.5H，d，17.3Hz)，4.55-4.45(1H，m)，4.17(0.5H，d，17.3Hz)，4.15(0.5H，d，17.3Hz)，3.84(3H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.40-3.30(2H，m)，3.25-3.15(1H，m)，2.68-2.57(1H，m)，1.52(1.5H，d，7.2Hz)，1.49(1.5H，d，7.3Hz)
MS：398(M+H)+
实施例101：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-[(1S)-2-羟基-1-苯乙基]-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物101)
NMR(CDCl3)：δ9.75(0.5H，d，7.5Hz)，9.73(0.5H，d，7.5Hz)，7.42-7.30(5H，m)，7.22(1H，dd，8.7，2.5Hz)，7.15(1H，d，2.5Hz)，6.82(0.5H，d，8.7Hz)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，5.73(0.5H，br)，5.69(0.5H，br)，5.38(1H，d，17.7Hz)，5.29-5.21(1H，m)，4.43-4.28(2H，m)，4.14(0.5H，d，17.7Hz)，4.10(0.5H，d，17.7Hz)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.74-3.67(1H，m)，3.39-3.30(2H，m)，3.20(1H，dd，13.9，5.1Hz)，2.69-2.60(1H，m)
MS：446(M+H)+
实施例102：N-苄基-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-甲基-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物102)
NMR(CDCl3)：δ7.42-7.25(5H，m)，7.20(1H，dd，8.7，2.5Hz)，7.13(1H，m)，6.80(1H，d，8.7Hz)，5.85-5.75(1H，m)，4.80-4.19(4H，m)，3.84(3H，s)，3.49-3.38(1H，m)，3.37-3.20(2H，m)，3.05-2.79(4H，m)，2.70-2.55(1H，m)
MS：430(M+H)+
实施例103：N-苄基-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-甲酰胺(化合物103)
NMR(CDCl3)：δ9.37(1H，br)，7.39-7.29(5H，m)，7.21(1H，dd，8.7，2.6Hz)，7.11(1H，d，2.6Hz)，6.80(1H，d，8.7Hz)，5.76(1H，br)，5.45(1H，d，17.5Hz)，4.51(2H，d，5.5Hz)，4.14(1H，d，17.5Hz)，3.83(3H，s)，3.75-3.68(1H，m)，3.36-3.31(2H，m)，3.16(1H，dd，13.9，5.4Hz)，2.58(1H，dd，13.9，8.2Hz)
MS：416(M+H)+
实施例104：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-(2-苯乙基)-1，4-二 氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物104)
NMR(CDCl3)：δ9.06(1H，br)，7.36-7.21(6H，m)，7.13(1H，d，2.6Hz)，6.80(1H，d，8.7Hz)，5.72(1H，br)，5.41(1H，d，17.4Hz)，4.10(1H，d，17.4Hz)，3.83(3H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.64-3.52(2H，m)，3.38-3.27(2H，m)，3.14(1H，dd，13.9，5.7Hz)，2.88(2H，t，7.3Hz)，2.59(1H，d，13.9，7.9Hz)
MS：430(M+H)+
实施例105：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-[(1R)-1-环己基乙基]-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物105)
NMR(CDCl3)：δ8.98(1H，d，8.2Hz)，7.21(1H，dd，8.8，2.6Hz)，7.13(0.5H，d，2.6Hz)，7.12(0.5H，d，2.6Hz)，6.81(1H，d，8.8Hz)，5.74(1H，br)，5.43(1H，d，17.6Hz)，5.11(1H，d，17.6Hz)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.82-3.75(1H，m)，3.72-3.64(1H，m)，3.35-3.30(2H，m)，3.22-3.17(1H，m)，2.60(1H，dd，14.0，8.5Hz)，1.81-1.65(5H，m)，1.48-0.85(6H，m)，1.15(1.5H，d，5.7Hz)，1.13(1.5H，d，5.6Hz)
MS：436(M+H)+
实施例106：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(1-乙基丙基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物106)
NMR(CDCl3)：δ8.86(1H，d，8.1Hz)，7.21(1H，dd，8.8，2.5Hz)，7.12(1H，d，2.5Hz)，6.81(1H，d，8.8Hz)，5.81(1H，brs)，5.42(1H，d，17.5Hz)，4.12(1H，d，17.5Hz)，3.84(3H，s)，3.78-3.65(2H，m)，3.34-3.30(2H，m)，3.18(1H，dd，14.0，5.2Hz)，2.61(1H，dd，14.0，8.5Hz)，1.65-1.43(4H，m)，0.96-0.89(6H，m)
MS：396(M+H)+
实施例107：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-[(1R)-1-(4-氟苯基)乙基]-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物107)
NMR(CDCl3)：δ9.42-9.38(1H，m)，7.35-7.28(2H，m)，7.22(1H，dd，8.7，2.2Hz)，7.12(0.5H，d，2.2Hz)，7.11(0.5H，d，2.2Hz)，7.07-7.00(2H，m)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.80-5.73(1H，m)，5.39(0.5H，d，17.6Hz)，5.37(0.5H，d，17.6Hz)，5.05-4.99(1H，m)，4.12(0.5H，d，17.6Hz)，4.08(0.5H，d，17.6Hz)，3.83(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.72-3.65(1H，m)，3.35-3.29(2H，m)，3.17(1H，dd，14.0，5.2Hz)，2.65-2.58(1H，m)，1.529(1.5H，d，7.0Hz)，1.524(1.5H，d，6.9Hz)
MS：448(M+H)+
实施例108：4-[({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)甲基]苯甲酸(化合物108)
NMR(DMSO-d6)：δ13.15-12.53(1H，br)，9.41(1H，t，5.9Hz)，7.89(2H，d，8.2Hz)，7.68(1H，d，3.7Hz)，7.38(2H，d，8.2Hz)，7.32(1H，d，2.7Hz)，7.25(1H，dd，8.8，2.7Hz)，6.99(1H，d，8.8Hz)，4.78(1H，d，17.2Hz)，4.53(1H，d，17.2Hz)，4.46(1H，d，5.9Hz)，4.45(1H，d，5.9Hz)，3.91-3.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.14(1H，t，12.6Hz)，3.08-2.95(2H，m)，2.62(1H，dd，14.3，8.6Hz)
MS：460(M+H)+
实施例109：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-(1-苯丁基)-1，4-二 氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物109)
NMR(CDCl3)：δ9.48(1H，brd，7.5Hz)，7.39-7.20(6H，m)，7.13(1H，d，2.6Hz)，6.81(0.5H，d，8.8Hz)，6.80(0.5H，d，8.8Hz)，5.76(0.5H，br)，5.71(0.5H，br)，5.39(0.5H，d，17.5Hz)，5.37(0.5H，d，17.5Hz)，4.93-4.84(1H，m)，4.11(0.5H，d，17.5Hz)，4.06(0.5H，d，17.5Hz)，3.84(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.38-3.28(2H，m)，3.19(1H，dd，14.0，5.2Hz)，2.66-2.59(1H，m)，1.91-1.71(2H，m)，1.45-1.23(2H，m)，0.98-0.87(3H，m)
MS：458(M+H)+
实施例110：4-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)-4-苯基丁酸(化合物110)
NMR(DMSO-d6)：δ12.29-12.00(1H，br)，9.39(0.5H，d，7.7Hz)，9.38(0.5H，d，6.4Hz)，7.70-7.61(1H，m)，7.50-7.20(7H，m)，6.99(1H，d，8.9Hz)，4.85-4.77(1H，m)，4.72(1H，d，17.2Hz)，4.51(0.5H，d，17.2Hz)，4.47(0.5H，d，17.2Hz)，3.90-3.80(1H，m)，3.78(1.5H，s)，3.77(1.5H，s)，3.22-3.08(1H，m)，3.04-2.92(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，2.25-1.90(4H，m)
MS：488(M+H)+
实施例111：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(2-甲基-1-苯基丙基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物111)
NMR(CDCl3)：δ9.64(1H，d，8.1Hz)，7.38-7.21(6H，m)，7.15(1H，s)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.8Hz)，5.71(0.5H，br)，5.65(0.5H，br)，5.40(0.5H，d，17.6Hz)，5.37(0.5H，d，17.6Hz)，4.75-4.65(1H，m)，4.12(0.5H，d，17.6Hz)，4.06(0.5H，d，17.6Hz)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.38-3.29(2H，m)，3.26-3.20(1H，m)，2.63(1H，dd，13.9，8.4Hz)，2.12-2.02(1H，m)，0.90-0.87(6H，m)
MS：458(M+H)+
实施例112：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(3-甲基-1-苯丁基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物112)
NMR(CDCl3)：δ9.45-9.42(1H，m)，7.39-7.20(6H，m)，7.13(1H，d，2.5Hz)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.74(0.5H，br)，5.69(0.5H，br)，5.38(0.5H，d，17.5Hz)，5.36(0.5H，d，17.5Hz)，5.00-4.89(1H，m)，4.11(0.5H，d，17.5Hz)，4.05(0.5H，d，17.5Hz)，3.84(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.38-3.27(2H，m)，3.18(1H，dd，14.0，5.1Hz)，2.60(1H，dd，14.0，8.5Hz)，1.82-1.73(1H，m)，1.69-1.49(2H，m)，0.99-0.85(6H，m)
MS：472(M+H)+
实施例113：rel-(1R，6R)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物113)
NMR(DMSO-d6)：δ12.73(1H，br)，9.48(1H，d，J＝7.5Hz)，7.89(2H，d，J＝8.2Hz)，7.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.41(2H，d，J＝8.2Hz)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，4.79-4.70(2H，m)，4.48(1H，d，J＝17.1Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.78(3H，s)，3.15(1H，t，J＝12.7Hz)，3.05-2.93(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.3，9.1Hz)，1.85-1.73(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：488(M+H)+
实施例114：rel-(1R，6S)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物114)
NMR(DMSO-d6)：δ12.71(1H，br)，9.43(1H，d，J＝7.5Hz)，7.88(2H，d，J＝8.2Hz)，7.63(1H，d，J＝3.6Hz)，7.4(2H，d，J＝8.2Hz)，7.31(1H，d，J＝2.6Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，6.98(1H，d，J＝8.9Hz)，4.79-4.69(2H，m)，4.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.90-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.11(1H，t，J＝13.0Hz)，3.00-2.91(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝14.4，9.0Hz)，1.84-1.69(2H，m)，0.81(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：488(M+H)+
实施例115：N-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}-2-甲基丙氨酸(化合物115)
NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，s)，7.19(1H，dd，8.7，2.5Hz)，7.11(1H，d，2.5Hz)，6.79(1H，d，8.7Hz)，6.65(1H，s)，5.26(1H，d，17.7Hz)，4.13(1H，d，17.7Hz)，3.82(3H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.36-3.29(2H，m)，3.17(1H，dd，13.9，5.0Hz)，2.56(1H，dd，13.9，8.4Hz)，1.56(6H，s)
MS：412(M+H)+
实施例116：(3S)-4-苯胺基-3-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)-4-氧代丁酸(化合物116)
NMR(DMSO-d6)：δ12.28-12.20(1H，m)，10.10(1H，s)，9.62-9.50(1H，m)，8.20-8.15(1H，m)，7.53(2H，d，8.2Hz)，7.32-6.89(6H，m)，4.85-4.69(1H，m)，4.59-4.45(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，3.93-3.89(1H，m)，3.77(3H，s)，3.40-2.60(6H，m)
MS：517(M+H)+
实施例117：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-[(3S)-2，5-二氧代-1-苯基吡咯 烷基]-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物117)
NMR(DMSO-d6)：δ9.55-9.51(1H，m)，7.70(1H，br)，7.50-7.44(2H，m)，7.41-7.35(1H，m)，7.327(0.5H，s)，7.321(0.5H，s)，7.25-7.19(3H，m)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.98-4.85(1H，m)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.75(0.5H，d，17.1Hz)，4.54(1H，d，17.1Hz)，3.96-3.85(1H，m)，3.77(3H，s)，3.20-3.00(3H，m)，2.96(1H，dd，14.4，5.6Hz)，2.78-2.70(1H，m)，2.59(1H，dd，14.4，6.0Hz)
MS：499(M+H)+
实施例118：rel-(1R，6R)-3-[1-({[6-(5-氟-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物118)
NMR(DMSO-d6)：δ12.84(1H，br)，9.45(1H，d，J＝7.3Hz)，7.83(1H，s)，7.79(1H，d，J＝7.6Hz)，7.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.53(1H，d，J＝7.6Hz)，7.43(1H，t，J＝7.6Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.4，3.0Hz)，7.04-6.92(2H，m)，4.75-4.65(2H，m)，4.46(1H，d，J＝17.1Hz)，3.90-3.79(1H，m)，3.74(3H，s)，3.10(1H，t，J＝12.5Hz)，3.03-2.91(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.5，9.1Hz)，1.85-1.70(2H，m)，0.81(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：472(M+H)+
实施例119：(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酸(化合物119)
NMR(CDCl3)：δ9.45(0.5H，d，6.7Hz)，9.44(0.5H，d，6.5Hz)，7.24-7.20(1H，m)，7.19-7.10(0.5H，m)，7.15(0.5H，d，2.4Hz)，7.11(0.5H，d，2.5Hz)，6.95(0.5H，br)，6.817(0.5H，d，8.8Hz)，6.813(0.5H，d，8.7Hz)，5.38-5.29(1H，m)，4.48-4.41(1H，m)，4.23-4.15(1H，m)，3.84(3H，s)，3.78-3.65(1H，m)，3.40-3.33(2H，m)，3.27-3.15(1H，m)，2.69-2.58(1H，m)，2.05-1.80(2H，m)，1.09-1.00(3H，m)
MS：411(M+H)+
实施例120：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-[(1R)-1-(1H-四唑 -5-基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物120)
NMR(DMSO-d6)：δ9.54(1H，d，7.4Hz)，7.66(1H，br)，7.31(0.5H，s)，7.30(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.9Hz)，7.23(0.5H，d，8.9Hz)，6.98(1H，d，8.9Hz)，5.09-5.00(1H，m)，4.78(0.5H，d，17.5Hz)，4.74(0.5H，d，17.5Hz)，4.51(1H，d，17.5Hz)，3.90-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.17-3.05(1H，m)，3.04-2.90(2H，m)，2.70-2.55(1H，m)，1.95-1.71(2H，m)，0.87-0.69(3H，m)
MS：436(M+H)+
实施例121：rel-(1R，6S)-3-[1-({[6-(5-氟-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物121)
NMR(DMSO-d6)：δ9.42(1H，d，J＝7.5Hz)，7.81(1H，s)，7.78(1H，d，J＝7.5Hz)，7.61(1H，d，J＝3.3Hz)，7.44(1H，d，J＝7.5Hz)，7.38(1H，t，J＝7.5Hz)，7.12(1H，dd，J＝9.4，3.1Hz)，7.05-6.92(2H，m)，4.77-4.68(2H，m)，4.50(1H，d，J＝17Hz)，3.91-3.80(1H，m)，3.75(3H，s)，3.10(1H，t，J＝12.9Hz)，3.03-2.92(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝14.5，9.0Hz)，1.84-1.69(2H，m)，0.79(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：472(M+H)+
实施例122：N-[1-(4-氨基苯基)丙基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二 氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺盐酸盐(化合物122)(化合物123的 非对映异构体)
NMR(DMSO-d6)：δ9.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.65(1H，brd，J＝3.6Hz)，7.35(2H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.19(2H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，4.75(1H，d，J＝17.2Hz)，4.68(1H，dd，J＝14.4，7.3Hz)，4.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.93-3.83(1H，m)，3.79(3H，s)，3.17-2.95(3H，m)，2.70-2.61(1H，m)，1.88-1.70(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：459(M+H)+
实施例123：N-[1-(4-氨基苯基)丙基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二 氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺盐酸盐(化合物123)(化合物122的 非对映异构体)
NMR(DMSO-d6)：δ9.39(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，brd，J＝3.6Hz)，7.34-7.28(3H，m)，7.24(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.14(2H，d，J＝8.0Hz)，6.98(1H，d，J＝8.8Hz)，4.70(1H，d，J＝17.2Hz)，4.64(1H，dd，J＝14.4，7.2Hz)，4.46(1H，d，J＝17.2Hz)，3.89-3.79(1H，m)，3.76(3H，s)，3.18-2.91(3H，m)，2.69-2.60(1H，m)，1.83-1.69(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：459(M+H)+
实施例124：3-[(1S)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物124)
NMR(DMSO-d6)：δ13.01(1H，br)，9.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.7Hz)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.79-4.69(2H，m)，4.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.79(3H，s)，3.16(1H，t，J＝12.6Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.3，9.3Hz)，1.89-1.74(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：488(M+H)+
实施例125：3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物125)
NMR(DMSO-d6)：δ12.92(1H，br)，9.45(1H，d，J＝7.4Hz)，7.86(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝3.2Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，4.80-4.72(2H，m)，4.52(1H，d，J＝17.2Hz)，3.92-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.12(1H，t，J＝12.7Hz)，3.03-2.94(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，1.87-1.71(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：488(M+H)+
实施例126：3-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物126)
NMR(DMSO-d6)：δ12.92(1H，br)，9.45(1H，d，J＝7.4Hz)，7.86(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.6Hz)，7.64(1H，d，J＝3.2Hz)，7.56(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47(1H，t，J＝7.6Hz)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，4.80-4.72(2H，m)，4.52(1H，d，J＝17.2Hz)，3.92-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.12(1H，t，J＝12.7Hz)，3.03-2.94(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)，1.87-1.71(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：488(M+H)+
实施例127：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-{1-[3-(甲磺酰基)苯基]丙 基}-3，7-二氧代-1.4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物127)
NMR(CDCl3)：δ9.56(1H，brd，J＝4.8Hz)，7.88-7.79(2H，m)，7.60-7.47(2H，m)，7.22(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.15(0.5H，d，J＝2.5Hz)，7.14(0.5H，d，J＝2.5Hz)，6.83(0.5H，d，J＝8.7Hz)，6.82(0.5H，d，J＝8.7Hz)，5.70-5.60(1H，br)，5.35(0.5H，d，J＝17.0Hz)，5.30(0.5H，d，J＝17.0Hz)，4.86(1H，dd，J＝14.3，7.3Hz)，4.13(0.5H，d，J＝17.0Hz)，4.11(0.5H，d，J＝17.0Hz)，3.85(1.5H，s)，3.84(1.5H，s)，3.77-3.66(1H，m)，3.38-3.31(2H，m)，3.25-3.18(1H，m)，3.07(1.5H，s)，3.06(1.5H，s)，2.70-2.60(1H，m)，1.94-1.82(2H，m)，1.00-0.90(3H，m)
MS：522(M+H)+
实施例128：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙 基}-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物128)(化合物129 的非对映异构体)
NMR(CDCl3)：δ9.57(1H，d，J＝7.1Hz)，7.91(2H，d，J＝8.2Hz)，7.48(2H，d，J＝8.2Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.15(1H，d，J＝2.7Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，5.75-5.70(1H，br)，5.32(1H，d，J＝17.3Hz)，4.85(1H，dd，J＝14.2，7.1Hz)，4.09(1H，d，J＝17.3Hz)，3.83(3H，s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38-3.30(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，3.04(3H，s)，2.65(1H，dd，J＝14.0，8.0Hz)，1.92-1.79(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：522(M+H)+
实施例129：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-{1-[4-(甲磺酰基)苯基]丙 基}-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物129)(化合物128 的非对映异构体)
NMR(CDCl3)：δ9.57(1H，d，J＝7.0Hz)，7.92(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.15(1H，d，J＝2.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，5.62-5.57(1H，br)，5.34(1H，d，J＝17.7Hz)，4.85(1H，dd，J＝14.2，7.3Hz)，4.14(1H，d，J＝17.7Hz)，3.85(3H，s)，3.76-3.64(1H，m)，3.35-3.28(2H，m)，3.20(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，3.06(3H，s)，2.64(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，1.91-1.78(2H，m)，0.95(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：522(M+H)+
实施例130：4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-羟基苯甲酸(化合物130)(化合物149的 非对映异构体)
NMR(DMSO-d6)：δ9.44(1H，d，J＝7.4Hz)，7.74(1H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.4Hz)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，6.87-6.84(2H，m)，4.73(1H，d，J＝17.2Hz)，4.68(1H，q，J＝7.4Hz)，4.50(1H，d，J＝17.2Hz)，3.92-3.81(1H，m)，3.79(3H，s)，3.16(1H，t，J＝12.5Hz)，3.06-2.94(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.3，9.3Hz)，1.82-1.72(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.1Hz)
MS：504(M+H)+
实施例131：rel-(1R，6R)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酸(化合物131)
NMR(DMSO-d6)：δ9.37(1H，d，J＝8.0Hz)，7.68-7.63(1H，br)，7.32(1H，d，J＝2.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.03-6.94(1H，br)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.80-6.73(1H，br)，4.88(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，4.79(1H，d，J＝17.4Hz)，4.51(1H，d，J＝17.4Hz)，3.90-3.79(1H，m)，3.77(3H，s)3.18-3.12(1H，m)，3.03-2.90(2H，m)，2.67-2.60(1H，m)，1.86-1.75(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：494(M+H)+
实施例132：rel-(1R，6S)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-噻吩甲酸(化合物132)
NMR(DMSO-d6)：δ9.36(1H，d，J＝8.0Hz)，7.66-7.62(1H，br)，7.31(1H，d，J＝2.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.03-6.93(1H，br)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.78-6.72(1H，br)，4.88(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，4.78(1H，d，J＝17.7Hz)，4.51(1H，d，J＝17.7Hz)，3.90-3.79(1H，m)，3.78(3H，s)3.18-3.07(1H，m)，3.01-2.90(2H，m)，2.63-2.55(1H，m)，1.86-1.75(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：494(M+H)+
实施例133：rel-(1R，6R)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-呋喃甲酸(化合物133)
NMR(DMSO-d6)：δ13.05-12.95(1H，br)，9.36(1H，d，J＝7.9Hz)，7.70-7.63(1H，br)，7.31(1H，d，J＝2.7Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.11-7.02(1H，br)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.48-6.42(1H，br)，4.86(1H，dd，J＝14.7，7.3Hz)，4.76(1H，d，J＝17.4Hz)，4.51(1H，d，J＝17.4Hz)，3.90-3.79(1H，m)，3.78(3H，s)3.18-3.07(1H，m)，3.04-2.90(2H，m)，2.63-2.55(1H，m)，1.90-1.78(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：478(M+H)+
实施例134：rel-(1R，6S)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-呋喃甲酸(化合物134)
NMR(DMSO-d6)：δ9.35(1H，d，J＝8.2Hz)，7.66(1H，brd，J＝3.6Hz)，7.31(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98-6.87(1H，br)，6.43-6.36(1H，br)，4.84(1H，dd，J＝14.8，7.3Hz)，4.78(1H，d，J＝17.3Hz)，4.53(1H，d，J＝17.3Hz)，3.90-3.79(1H，m)，3.78(3H，s)3.15(1H，t，J＝12.9Hz)，3.01-2.90(2H，m)，2.64-2.57(1H，m)，1.88-1.72(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：478(M+H)+
实施例135：N-{1-[3-(氨基磺酰基)苯基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物135)
NMR(DMSO-d6)：δ9.47(0.5H，d，J＝7.4Hz)，9.45(0.5H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，s)，7.73-7.60(2H，m)，7.56-7.50(2H，m)，7.35-7.30(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，4.79-4.68(2H，m)，4.52(0.5H，d，J＝17.0Hz)，4.49(0.5H，d，J＝17.0Hz)，3.92-3.80(1H，m)，3.779(1.5H，s)，3.783(1.5H，s)，3.20-2.92(3H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.94-1.72(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.1Hz)
MS：523(M+H)+
实施例136：N-{1-[4-(氨基磺酰基)苯基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物136)
NMR(DMSO-d6)：δ9.46(0.5H，d，J＝7.3Hz)，9.43(0.5H，d，J＝7.4Hz)，7.78(1H，d，J＝8.3Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.65(1H，brd，J＝8.6Hz)，7.49(1H，d，J＝8.3Hz)，7.48(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30-7.22(3H，m)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，4.77-4.69(2H，m)，4.52(0.5H，d，J＝16.3Hz)，4.48(0.5H，d，J＝16.4Hz)，3.93-3.80(1H，m)，3.78(3H，s)，3.20-2.92(3H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.88-1.70(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：523(M+H)+
实施例137：6-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-吡啶甲酸(化合物137)
NMR(DMSO-d6)：δ9.53-9.45(1H，br)，8.05-7.60(3H，br)，7.40-7.20(1H，br)，7.32(1H，d，J＝2.5Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.00(1H，d，J＝8.7Hz)，4.93-4.70(2H，m)，4.52(0.5H，d，J＝13.0Hz)，4.48(0.5H，d，J＝17.3Hz)，3.90-3.80(1H，m)，3.78(3H，s)，3.22-2.93(3H，m)，2.72-2.60(1H，m)，1.95-1.70(2H，m)，0.90-0.75(3H，br)
MS：489(M+H)+
实施例138：5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]烟酸(化合物138)
NMR(DMSO-d6)：δ9.48(0.5H，d，J＝7.2Hz)，9.44(0.5H，d，J＝7.3Hz)，8.91(1H，brs)，8.50(1H，brs)，8.08(1H，brs)，7.69-7.60(1H，br)，7.32(1H，d，J＝2.3Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，4.79-4.64(2H，m)，4.52(0.5H，d，J＝18.2Hz)，4.47(0.5H，d，J＝17.4Hz)，3.90-3.78(1H，m)，3.77(1.5H，s)，3.78(1.5H，s)，3.20-3.08(1H，m)，3.02-2.92(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.92-1.72(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：489(M+H)+
实施例139：2-氨基-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物139)
NMR(DMSO-d6)：δ9.30(0.5H，d，7.6Hz)，9.27(0.5H，d，7.7Hz)，9.10-7.90(2H，br)，7.64(0.5H，d，3.5Hz)，7.62(0.5H，d，3.8Hz)，7.56(0.5H，s)，7.56(0.5H，s)，7.29(0.5H，s)，7.29(0.5H，s)，7.26-7.22(1H，m)，7.17-7.14(1H，m)，6.97(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(0.5H，d，8.9Hz)，6.69(0.5H，d，8.5Hz)，6.68(0.5H，d，8.5Hz)，4.74(0.5H，d，17.2Hz)，4.72(0.5H，d，17.1Hz)，4.51-4.42(2H，m)，3.86-3.78(1H，m)，3.75(1.5H，s)，3.75(1.5H，s)，3.10(0.5H，dd，17.7，13.0Hz)，3.07(0.5H，dd，17.7，12.4Hz)，2.99-2.86(2H，m)，2.65-2.56(1H，m)，1.80-1.62(2H，m)，0.79-0.74(3H，m)
MS：503(M+H)+
实施例140：rel-(1R，6R)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-氟苯甲酸(化合物140)
NMR(DMSO-d6)：δ13.34-13.01(1H，br)，9.40(1H，d，7.2Hz)，7.74(1H，dd，7.0，2.3Hz)，7.65(1H，d，3.7Hz)，7.57-7.53(1H，m)，7.30(1H，d，2.7Hz)，7.27-7.21(2H，m)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.71-4.65(2H，m)，4.45(1H，d，17.0Hz)，3.86-3.81(1H，m)，3.75(3H，s)，3.13(1H，t，12.9Hz)，2.99-2.92(2H，m)，2.66-2.60(1H，m)，1.88-1.69(2H，m)，0.80(3H，t，7.2Hz)
MS：506(M+H)+
实施例141：rel-(1R，6S)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-氟苯甲酸(化合物141)
NMR(DMSO-d6)：δ13.40-13.10(1H，br)，9.37(1H，d，7.3Hz)，7.74(1H，dd，6.9，2.1Hz)，7.63(1H，d，3.6Hz)，7.56-7.53(1H，m)，7.30(1H，d，2.6Hz)，7.28-7.22(2H，m)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.75-4.65(2H，m)，4.49(1H，d，17.1Hz)，3.87-3.81(1H，m)，3.76(3H，s)，3.09(1H，t，13.0Hz)，2.98-2.92(2H，m)，2.66-2.60(1H，m)，1.88-1.68(2H，m)，0.80(3H，t，7.2Hz)
MS：506(M+H)+
实施例142：3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-4-甲氧基苯甲酸(化合物142)(化合物143 的非对映异构体)
NMR(DMSO-d6)：δ12.90-12.30(1H，br)，9.68(1H，d，8.4Hz)，7.82(1H，dd，8.5，2.0Hz)，7.71(1H，d，2.0Hz)，7.66(1H，d，3.5Hz)，7.31(1H，d，2.6Hz)，7.23(1H，dd，8.7，2.6Hz)，7.05(1H，d，8.5Hz)，6.96(1H，d，8.7Hz)，4.95-4.89(1H，m)，4.73(1H，d，17.2Hz)，4.43(1H，d，17.2Hz)，3.90-3.80(1H，m)，3.85(3H，s)，3.75(3H，s)，3.13(1H，t，12.8Hz)，3.02-2.92(2H，m)，2.68-2.61(1H，m)，1.78-1.65(2H，m)，0.78(3H，t，7.3Hz)
MS：518(M+H)+
实施例143：3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-4-甲氧基苯甲酸(化合物143)(化合物142 的非对映异构体)
NMR(DMSO-d6)：δ12.80-12.45(1H，br)，9.64(1H，d，8.5Hz)，7.83(1H，dd，8.6，2.0Hz)，7.71(1H，d，2.0Hz)，7.62(1H，d，3.4Hz)，7.31(1H，d，2.6Hz)，7.24(1H，dd，8.7，2.6Hz)，7.08(1H，d，8.6Hz)，6.97(1H，d，8.7Hz)，4.97-4.90(1H，m)，4.74(1H，d，17.1Hz)，4.49(1H，d，17.1Hz)，3.92-3.80(1H，m)，3.87(3H，s)，3.76(3H，s)，3.03(1H，t，12.4Hz)，2.98-2.93(2H，m)，2.66-2.59(1H，m)，1.76-1.68(2H，m)，0.77(3H，t，7.3Hz)
MS：518(M+H)+
实施例144：rel-(1R，6R)-2-氨基-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物144)
NMR(DMSO-d6)：δ9.39(1H，d，7.6Hz)，7.65(1H，d，3.7Hz)，7.61(1H，d，8.3Hz)，7.30(1H，d，2.6Hz)，7.24(1H，dd，8.7，2.6Hz)，6.97(1H，d，8.7Hz)，6.60(1H，s)，6.40(1H，d，8.3Hz)，5.72(2H，s)，4.73(1H，d，17.1Hz)，4.54-4.45(2H，m)，3.87-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.12(1H，t，12.6Hz)，3.00-2.91(2H，m)，2.67-2.60(1H，m)，1.77-1.49(2H，m)，0.80(3H，t，7.2Hz)
MS：503(M+H)+
实施例145：rel-(1R，6S)-2-氨基-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物145)
NMR(DMSO-d6)：δ9.37(1H，d，7.7Hz)，7.63(1H，brs)，7.62(1H，d，7.6Hz)，7.30(1H，d，2.6Hz)，7.24(1H，dd，8.7，2.6Hz)，6.98(1H，d，8.7Hz)，6.57(1H，s)，6.39(1H，d，7.6Hz)，5.72(2H，s)，4.76(1H，d，17.0Hz)，4.55-4.46(2H，m)，3.90-3.81(1H，m)，3.76(3H，s)，3.10(1H，t，12.7Hz)，3.00-2.91(2H，m)，2.65-2.55(1H，m)，1.74-1.65(2H，m)，0.79(3H，t，7.2Hz)
MS：503(M+H)+
实施例146：rel-(1R，6R)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-氟苯甲酸(化合物146)
NMR(DMSO-d6)：δ13.38-12.86(1H，br)，9.40(1H，d，7.4Hz)，7.73(1H，t，7.8Hz)，7.65(1H，d，3.4Hz)，7.31(1H，d，2.6Hz)，7.24(1H，dd，8.7，2.6Hz)，7.20-7.11(2H，m)，6.98(1H，d，8.7Hz)，4.73-4.66(2H，m)，4.47(1H，d，17.2Hz)，4.01-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.13(1H，t，12.8Hz)，3.05-2.90(2H，m)，2.64(1H，dd，11.3，9.4Hz)，1.81-1.72(2H，m)，0.82(3H，t，7.2Hz)
MS：506(M+H)+
实施例147：rel-(1R，6S)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-氟苯甲酸(化合物147)
NMR(DMSO-d6)：δ13.40-12.80(1H，br)，9.37(1H，d，7.5Hz)，7.79-7.70(1H，br)，7.64(1H，d，3.8Hz)，7.31(1H，d，2.6Hz)，7.27-7.15(3H，m)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.75-4.67(2H，m)，4.50(1H，d，17.1)，4.00-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.13(1H，t，12.7Hz)，3.00-2.92(2H，m)，2.67-2.57(1H，m)，1.82-1.67(2H，m)，0.81(3H，t，7.2Hz)
MS：506(M+H)+
实施例148：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-呋喃甲酸(化合物148)
NMR(DMSO-d6)：δ9.35(1H，d，J＝7.9Hz)，7.69-7.60(1H，br)，7.30(1H，s)，7.24(1H，d，J＝8.7Hz)，7.11(1H，d，J＝3.4Hz)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.46(1H，d，J＝3.4Hz)，4.85(1H，dd，J＝14.4，7.1Hz)，4.74(1H，d，J＝17.3Hz)，4.50(1H，d，J＝17.3Hz)，3.89-3.78(1H，m)，3.76(3H，s)，3.17-2.88(3H，m)，2.65-2.57(1H，m)，1.89-1.77(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：478(M+H)+
实施例149：4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-羟基苯甲酸(化合物149)(化合物130的 非对映异构体)
NMR(DMSO-d6)：δ9.41(1H，d，J＝7.5Hz)，7.75(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，d，J＝3.8Hz)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，6.90-6.85(2H，m)，4.74(1H，d，J＝17.1Hz)，4.72-4.66(1H，m)，4.53(1H，d，J＝17.1Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.14(1H，t，J＝13.1Hz)，3.05-2.95(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.2，9.2Hz)，1.83-1.72(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：504(M+H)+
实施例150：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二 氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物150)
(第1步)在冰冷条件下向化合物S141B(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(0.3g)、化合物S102(0.97g)和三乙胺(0.68ml)，并在冰冷条件下搅拌混合物16小时。将饱和氯化铵水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯-1/3)纯化剩余物，得到2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸叔丁酯(1.47g)。
NMR(CDCl3)：δ9.42(1H，d，J＝7.9Hz)，7.77(1H，d，J＝8.7Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，6.93(1H，d，J＝2.6Hz)，6.75(1H，d，J＝8.8Hz)，6.55-6.50(2H，m)，6.01(2H，s)，5.7(2H，br)，5.31(1H，d，J＝17.5Hz)，4.82(1H，d，J＝13.8Hz)，4.7(1H，q，J＝7.9Hz)，4.29-4.20(2H，m)，3.81(3H，s)，3.77(3H，s)，3.61-3.50(7H，m)，3.1(1H，dd，J＝13.7，4.7Hz)，3.01-2.95(2H，m)，2.4(1H，dd，J＝13.7，9.2Hz)，1.88-1.71(2H，m)，1.58(9H，s)，0.88(3H，t，J＝7.4Hz)
(第2步)向2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸叔丁酯(1.47g)中加入1M氯化氢/乙酸溶液(15ml)，室温搅拌混合物20小时。浓缩反应溶液，然后用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸＝8/8/1/0.1)纯化剩余物，得到标题化合物(0.28g)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.41(1H，d，7.7Hz)，7.67(1H，br)，7.66(1H，d，8.2Hz)，7.33(1H，d，2.7Hz)，7.27(1H，dd，8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，8.8Hz)，6.64(1H，d，1.5Hz)，6.45(1H，dd，8.2，1.5Hz)，4.79(1H，d，17.2Hz)，4.59-4.49(1H，m)，4.53(1H，d，17.2Hz)，3.92-3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.14(1H，t，12.8Hz)，3.00(1H，dd，17.0，12.8Hz)，2.98(1H，dd，14.4，4.6Hz)，2.65(1H，dd，14.4，9.2Hz)，1.79-1.67(2H，m)，0.83(3H，t，7.2Hz)
MS：503(M+H)+
实施例151：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]烟酸(化合物151)
化合物S141C用于代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S141A，化合物S103用于代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S83，用于进行与参考实施例142A和实施例91中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.48(1H，d，J＝7.1Hz)，8.93(1H，d，J＝1.8Hz)，8.71(1H，brs)，8.17(1H，s)，7.67(1H，brd，J＝3.8Hz)，7.34(1H，d，J＝2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，4.79(1H，dd，J＝14.2，7.0Hz)，4.69(1H，d，J＝17.1Hz)，4.49(1H，d，J＝17.1Hz)，3.92-3.80(1H，m)，3.79(3H，s)，3.17(1H，t，J＝12.9Hz)，3.07-2.97(2H，m)，2.78-2.65(1H，m)，1.95-1.78(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：489(M+H)+
熔点：138-140℃
Figure BSA00000368690401581
基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物152)(化合物153 的非对映异构体)
代替实施例151的原料化合物，即，化合物S103，化合物S94用于进行与实施例151中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ11.45-11.05(1H，br)，9.37(1H，d，7.9Hz)，7.69(1H，brd，3.9Hz)，7.33(1H，d，2.7Hz)，7.27(1H，dd，8.8，2.7Hz)，7.00(1H，d，8.8Hz)，5.90(1H，s)，4.83(1H，dd，14.4，7.9Hz)，4.75(1H，d，17.2)，4.53(1H，d，17.2Hz)，3.92-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.15(1H，t，13.2Hz)，3.04-2.94(2H，m)，2.68-2.61(1H，m)，1.91-1.77(2H，m)，0.87(3H，t，7.3Hz)
MS：451(M+H)+
Figure BSA00000368690401582
基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物153)(化合物152 的非对映异构体)
代替实施例151的原料化合物，即，化合物S103，化合物S94用于进行与实施例151中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ11.50-11.05(1H，br)，9.37(1H，d，8.0Hz)，7.69(1H，brd，3.7Hz)，7.33(1H，d，2.7Hz)，7.27(1H，dd，8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，8.8Hz)，5.93(1H，s)，4.84(1H，dd，14.3，8.0Hz)，4.76(1H，d，17.1Hz)，4.55(1H，d，17.1Hz)，3.91-3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.16(1H，t，13.0Hz)，3.03-2.94(2H，m)，2.65(1H，dd，14.3，9.0Hz)，1.89-1.76(2H，m)，0.87(3H，t，7.3Hz)
MS：451(M+H)+
实施例154：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-3-呋喃甲酸(化合物154)
代替实施例151的原料化合物，即，化合物S103，化合物S104用于进行与实施例151中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.71-12.59(1H，br)，9.36(1H，d，J＝8.1Hz)，8.20(1H，brs)，7.69(1H，brd，J＝3.9Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，6.54(1H，s)，4.85(1H，dd，J＝14.7，7.1Hz)，4.78(1H，d，J＝17.1Hz)，4.52(1H，d，J＝17.1Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.79(3H，s)3.15(1H，t，J＝12.5Hz)，3.07-2.92(2H，m)，2.68-2.57(1H，m)，1.89-1.75(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：478(M+H)+
实施例155：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-3-噻吩甲酸(化合物155)
代替实施例151的原料化合物，即，化合物S103，化合物S108用于进行与实施例151中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.80-12.65(1H，br)，9.42(1H，d，J＝7.8Hz)，8.09(1H，brs)，7.69(1H，brd，J＝3.5Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.30-7.24(2H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.97(1H，dd，J＝14.3，7.1Hz)，4.77(1H，d，J＝17.1Hz)，4.53(1H，d，J＝17.1Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.79(3H，s)3.15(1H，t，J＝12.5Hz)，3.07-2.94(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.94-1.85(2H，m)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：494(M+H)+
实施例156：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]异烟酸(化合物156)
代替实施例151的原料化合物，即，化合物S103，化合物S105用于进行与实施例151中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，d，J＝7.6Hz)，8.75(1H，d，J＝4.9Hz)，7.81(1H，brs)，7.75-7.68(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.96(1H，dd，J＝14.1，7.0Hz)，4.77(1H，d，J＝17.2Hz)，4.50(1H，d，J＝17.2Hz)，3.94-3.80(1H，m)，3.79(3H，s)，3.17(1H，t，J＝13.0Hz)，3.07-2.97(2H，m)，2.72-2.64(1H，m)，1.92-1.80(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：489(M+H)+
实施例157：6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]烟酸(化合物157)
代替实施例151的原料化合物，即，化合物S103，化合物S106用于进行与实施例151中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.75(1H，d，J＝7.5Hz)，9.04(1H，d，J＝2.1Hz)，8.25(1H，dd，J＝8.1，2.1Hz)，7.70(1H，brd，J＝3.9Hz)，7.53(1H，d，J＝8.1Hz)，7.34(1H，d，J＝2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，4.94(1H，dd，J＝14.1，7.0Hz)，4.77(1H，d，J＝17.3Hz)，4.51(1H，d，J＝17.3Hz)，3.94-3.82(1H，m)，3.80(3H，s)，3.17(1H，t，J＝12.5Hz)，3.08-2.98(2H，m)，2.72-2.64(1H，m)，1.92-1.80(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：489(M+H)+
参考实施例143：4-硝基苯基6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸酯(化合物S143)
在-78℃下向化合物S140A(2.69g)的四氢呋喃(160ml)溶液中加入1.59M正丁基锂的己烷溶液(3.7ml)，并在该温度下搅拌混合物20分钟。接着，在-78℃下将对硝基苯基氯甲酸酯(1.3g)的四氢呋喃(10ml)溶液加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物1小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，真空蒸馏出四氢呋喃，用乙酸乙酯萃取剩余的水溶液。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的粗产物(4.05g)。
参考实施例144：rel-(1R，6R)-5-[1-({[4-(2，4，6-三甲氧苄基)-6-(5- 氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙 基]-2-苄氧基苯甲酸叔丁酯(化合物S144)
使用化合物S143代替参考实施例142A的原料，即，化合物S141A，同时使用化合物S89代替化合物S83，用于进行与参考实施例142A中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.4(1H，d，J＝7.7Hz)，7.6(1H，d，J＝2.4Hz)，7.48-7.44(2H，m)，7.40-7.35(2H，m)，7.34-7.28(2H，m)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，6.95-6.88(2H，m)，6.74(1H，d，J＝8.8Hz)，6.07(2H，s)，5.3(1H，d，J＝17.4Hz)，5.11(2H，s)，4.82-4.70(2H，m)，4.32(1H，d，J＝13.7Hz)，4.19(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(3H，s)，3.76(3H，s)，3.69(6H，s)，3.58-3.45(1H，m)，3.1(1H，dd，J＝14.0，4.3Hz)，3.05-2.99(2H，m)，2.37(1H，dd，J＝13.8，9.5Hz)，1.90-1.75(2H，m)，1.51(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例145：rel-(1R，6R)-5-[1-({[4-(2，4，6-三甲氧苄基)-6-(5- 氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙 基]-2-羟基苯甲酸叔丁酯(化合物S145)
向化合物S144(315mg)的四氢呋喃(4ml)溶液中加入氧化铂(40mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物18小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(二乙醚/乙酸乙酯＝10/1)纯化剩余物，得到标题化合物(186mg)。
NMR(CDCl3)：δ10.97(1H，s)，9.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝2.2Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.95-6.89(2H，m)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，6.07(2H，s)，5.32(1H，d，J＝17.4Hz)，4.80-4.70(2H，m)，4.33(1H，d，J＝13.7Hz)，4.19(1H，d，J＝13.7Hz)，3.83(3H，s)，3.76(3H，s)，3.7(6H，s)，3.60-3.46(1H，m)，3.1(1H，dd，J＝13.9，4.5Hz)，3.05-2.97(2H，m)，2.38(1H，dd，J＝13.8，9.5Hz)，1.89-1.70(2H，m)，1.61(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.2Hz)
参考实施例146：rel-(1R，6R)-5-[1-({[4-(2，4，6-三甲氧苄基)-6-(5- 氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙 基]-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯(化合物S146)
向化合物S145(315mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入碘甲烷(0.06ml)和碳酸钾(18mg)，室温搅拌混合物3小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和硫代硫酸钠水溶液、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/3)纯化剩余物，得到标题化合物(85mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.41(1H，d，J＝7.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.4Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.93-6.88(2H，m)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，6.07(2H，s)，5.01(1H，d，J＝17.4Hz)，4.82-4.72(2H，m)，4.31(1H，d，J＝13.7Hz)，4.19(1H，d，J＝13.7Hz)，3.86(3H，s)，3.83(3H，s)，3.76(3H，s)，3.7(6H，s)，3.58-3.46(1H，m)，3.1(1H，dd，J＝14.0，4.4Hz)，3.05-2.98(2H，m)，2.37(1H，dd，J＝13.9，9.3Hz)，1.91-1.74(2H，m)，1.58(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.3Hz)
实施例158：rel-(1R，6R)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-羟基苯甲酸(化合物158)
代替实施例91的原料，即，化合物S142A，化合物S145用于进行与实施例91中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.37(1H，d，J＝7.3Hz)，7.65(1H，d，J＝3.6Hz)，7.62(1H，d，J＝2.3Hz)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.23-7.18(1H，m)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.70(1H，d，J＝8.4Hz)，4.76(1H，d，J＝17.2Hz)，4.57(1H，q，J＝7.3Hz)，4.47(1H，d，J＝17.2Hz)，3.89-3.78(1H，m)，3.78(3H，s)，3.14(1H，t，J＝12.6Hz)，3.04-2.93(2H，m)，2.68-2.61(1H，m)，1.84-1.66(2H，m)，0.80(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：504(M+H)+
实施例159：rel-(1R，6R)-5-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酸(化合物159)
代替实施例91的原料，即，化合物S142A，化合物S146用于进行与实施例91中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.60(1H，brs)，9.39(1H，d，J＝7.4Hz)，7.66(1H，d，J＝3.6Hz)，7.54(1H，d，J＝2.2Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.6，2.2Hz)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.73(1H，d，J＝17.0Hz)，4.64(1H，q，J＝7.4Hz)，4.48(1H，d，J＝17.0Hz)，3.90-3.75(1H，m)，3.80(3H，s)，3.78(3H，s)，3.15(1H，t，J＝12.8Hz)，3.03-2.92(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.3，9.4Hz)，1.86-1.68(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：518(M+H)+
实施例160：rel-(1R，6R)-3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-羟基苯甲酸(化合物160)
代替参考实施例144的原料，即，化合物S89，化合物S88用于进行与参考实施例144、参考实施例145和实施例158中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.76(1H，d，J＝8.6Hz)，7.64(1H，d，J＝3.5Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.01-6.98(2H，m)，6.51(1H，t，J＝7.5Hz)，4.86-4.78(2H，m)，4.44(1H，d，J＝17.2Hz)，3.88-3.78(1H，m)，3.78(3H，s)，3.14(1H，t，J＝12.6Hz)，3.03-2.92(2H，m)，2.69-2.61(1H，m)，1.90-1.70(2H，m)，0.77(3H，t，J＝7.3Hz)
实施例161：rel-(1R，6R)-3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酸(化合物161)
代替参考实施例144的原料，即，化合物S89，化合物S88用于进行与参考实施例144、参考实施例145、参考实施例146和实施例159中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.53(1H，d，J＝8.4Hz)，7.68(1H，d，J＝3.5Hz)，7.32(1H，d，J＝2.6Hz)，7.25(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.13(1H，d，J＝7.4Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96(1H，d，J＝7.4Hz)，6.84(1H，t，J＝7.4Hz)，4.95-4.88(1H，m)，4.78(1H，d，J＝17.2Hz)，4.47(1H，d，J＝17.2Hz)，3.91-3.78(1H，m)，3.81(3H，s)，3.78(3H，s)，3.15(1H，t，J＝12.4Hz)，3.08-2.94(2H，m)，2.69-2.63(1H，m)，1.79-1.63(2H，m)，0.81(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：518(M+H)+
实施例162：rel-(1R，6R)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酸(化合物162)
代替参考实施例144的原料，即，化合物S89，化合物S78用于进行与参考实施例144、参考实施例146和实施例159中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.47(1H，brs)，9.42(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68(1H，d，J＝3.7Hz)，7.59(1H，d，J＝8.1Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.07(1H，s)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.90(1H，d，J＝8.1Hz)，4.75-4.70(2H，m)，4.50(1H，d，J＝17.1Hz)，3.92-3.83(1H，m)，3.80(3H，s)，3.79(3H，s)，3.17(1H，t，J＝12.9Hz)，3.08-2.95(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.5，9.1Hz)，1.85-1.74(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：518(M+H)+
实施例163：rel-(1R，6S)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-甲氧基苯甲酸(化合物163)
代替参考实施例144的原料，即，化合物S89，化合物S78用于进行与参考实施例144、参考实施例146和实施例159中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.48(1H，br)，9.40(1H，d，J＝7.5Hz)，7.66(1H，d，J＝3.7Hz)，7.61(1H，d，J＝7.9Hz)，7.34(1H，d，J＝1.9Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，1.9Hz)，7.06(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，6.92(1H，d，J＝7.9Hz)，4.77-4.72(2H，m)，4.53(1H，d，J＝17.0Hz)，3.93-3.84(1H，m)，3.81(3H，s)，3.79(3H，s)，3.13(1H，t，J＝12.7Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.3，9.0Hz)，1.84-1.75(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.1Hz)
MS：518(M+H)+
参考实施例147：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(3-氯苯基)-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物S147)
在-78℃下向化合物S140A(150mg)的四氢呋喃(8ml)溶液中加入1.59M正丁基锂的己烷溶液(0.2ml)，并在该温度下搅拌混合物20分钟。接着，在-78℃下将双(三氯甲基)碳酸酯的四氢呋喃1M溶液(0.34ml)加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物45分钟。此后，在-78℃下将3-氯苯胺(0.2ml)加到反应溶液中，搅拌混合物，并经过3小时将其加热至0℃。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水和蒸馏水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/3到1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(56.8mg)。
NMR(CDCl3)：δ11.29(1H，s)，7.65(1H，s)，7.38(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.22(1H，m)，7.2(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.08(1H，d，J＝8.0Hz)，6.96(1H，d，J＝2.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，6.07(2H，s)，5.37(1H，d，J＝17.3Hz)，4.84(1H，d，J＝13.8Hz)，4.33(1H，d，J＝17.3Hz)，4.32(1H，d，J＝13.8Hz)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，3.7(6H，s)，3.69-3.59(1H，m)，3.19-3.00(3H，m)，2.44(1H，dd，J＝13.9，8.8Hz)
实施例164：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(3-氯苯基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物164)
向化合物S147(50mg)中加入1M氯化氢/乙酸溶液(1ml)，室温搅拌混合物24小时。浓缩反应溶液，然后用florisil柱色谱法(乙酸乙酯)纯化剩余物，浓缩洗脱液。剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(18.2mg)。
NMR(CDCl3)：δ11.28(1H，s)，7.66(1H，t，J＝2.0Hz)，7.38(1H，ddd，J＝8.1，2.0，0.9Hz)，7.25(1H，t，J＝8.1Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.6Hz)，7.10(1H，ddd，J＝8.1，2.0，0.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，5.93(1H，br)，5.44(1H，d，J＝17.4Hz)，4.1(1H，d，J＝17.4Hz)，3.85(3H，s)，3.84-3.75(1H，m)，3.41-3.35(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝13.9，5.6Hz)，2.65(1H，dd，J＝13.9，8.0Hz)
MS：436(M+H)+
代替参考实施例147的原料化合物，即，3-氯苯胺，将表X中所示的苯胺衍生物用于进行与参考实施例147和实施例164中类似的操作，得到实施例165到实施例172的化合物。注意，表X中所示的苯胺衍生物是商业可获得的化合物，或者是用已知方法从商业可获得的化合物衍生得到的化合物。
表X
Figure BSA00000368690401661
实施例165：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-[4-(三氟甲基)苯 基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物165)
NMR(CDCl3)：δ11.45(1H，s)，7.67(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(2H，d，J＝8.7Hz)，7.24(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.17(1H，d，J＝2.6Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，5.86(1H，br)，5.46(1H，d，J＝17.4Hz)，4.22(1H，d，J＝17.4Hz)，3.89-3.77(1H，m)，3.86(3H，s)，3.41-3.38(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.9，5.5Hz)，2.66(1H，dd，J＝13.9，7.9Hz)
MS：470(M+H)+
实施例166：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(4-甲氧苯基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物166)
NMR(CDCl3)：δ11.04(1H，s)，7.43(2H，d，J＝8.9Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(2H，d，J＝8.9Hz)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，5.81(1H，br)，5.48(1H，d，J＝17.5Hz)，4.19(1H，d，J＝17.5Hz)，3.85(3H，s)，3.84-3.72(1H，m)，3.8(3H，s)，3.40-3.36(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，2.65(1H，dd，J＝14.0，8.1Hz)
MS：432(M+H)+
实施例167：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(6-氯-3-吡啶基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物167)
NMR(DMSO-d6)：δ11.11(1H，s)，8.57(1H，d，J＝2.7Hz)，8.07(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.75(1H，d，J＝3.5Hz)，7.49(1H，d，J＝8.7Hz)，7.36(1H，d，J＝2.5Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，4.77(1H，d，J＝17.3Hz)，4.65(1H，d，J＝17.3Hz)，4.02-3.92(1H，m)，3.79(3H，s)，3.22(1H，t，J＝12.6Hz)，3.06-2.99(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.4，9Hz)
MS：437(M+H)+
实施例168：4-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸(化合物168)
NMR(DMSO-d6)：δ12.68(1H，br)，11.25(1H，s)，7.91(2H，d，J＝8.6Hz)，7.75(1H，d，J＝3.9Hz)，7.65(2H，d，J＝8.6Hz)，7.36(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.77(1H，d，J＝17.3Hz)，4.64(1H，d，J＝17.3Hz)，4.00-3.90(1H，m)，3.79(3H，s)，3.24(1H，t，J＝12.6Hz)，3.07-2.98(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.4，9.0Hz)
MS：446(M+H)+
实施例169：3-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸(化合物169)
NMR(DMSO-d6)：δ11.09(1H，s)，8.07(1H，s)，7.74(1H，d，J＝3.7Hz)，7.68-7.62(2H，m)，7.40-7.35(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.78(1H，d，J＝17.4Hz)，4.62(1H，d，J＝17.4Hz)，3.99-3.88(1H，m)，3.79(3H，s)，3.24(1H，t，J＝12.5Hz)，3.06-2.97(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.3，9.0Hz)
MS：446(M+H)+
实施例170：2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸(化合物170)
NMR(DMSO-d6)：δ8.20(1H，d，J＝8.2Hz)，7.94(1H，d，J＝7.8Hz)，7.71(1H，d，J＝4.1Hz)，7.40-7.32(2H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.06-6.98(2H，m)，4.64(1H，d，J＝17.1Hz)，4.58(1H，d，J＝17.1Hz)，3.87-3.79(1H，m)，3.80(3H，s)，3.15(1H，t，J＝12.9Hz)，3.05-2.95(2H，m)，2.63(1H，dd，J＝14.3，9.5Hz)
MS：446(M+H)+
实施例171：N-(3-氨基苯基)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物171)
NMR(DMSO-d6)：δ10.91(1H，s)，7.72(1H，d，J＝3.6Hz)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94(1H，t，J＝8.0Hz)，6.79(1H，s)，6.59(1H，d，J＝8Hz)，6.30(1H，d，J＝8Hz)，5.13(2H，brs)，4.80(1H，d，J＝17.2Hz)，4.58(1H，d，J＝17.2Hz)，3.98-3.87(1H，m)，3.79(3H，s)，3.21(1H，t，J＝12.9Hz)，3.06-2.94(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.3，8.9Hz)
MS：417(M+H)+
实施例172：N-(4-氨基苯基)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物172)
NMR(DMSO-d6)：δ10.7(1H，s)，7.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.12(2H，d，J＝8.7Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，6.51(2H，d，J＝8.7Hz)，4.96(2H，brs)，4.80(1H，d，J＝17.2Hz)，4.57(1H，d，J＝17.2Hz)，3.97-3.86(1H，m)，3.79(3H，s)，3.19(1H，t，J＝12.9Hz)，3.06-2.93(2H，m)，2.65(1H，dd，J＝14.3，8.9Hz)
MS：417(M+H)+
参考实施例148：2-(3-氯苄基)-3-{[(4-硝基苯基)磺酰基]氨基}-3- 氧代丙基氨基甲酸叔丁酯(化合物S148)
向化合物S33(530mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入4-硝基苯磺酰胺(512mg)、4-二甲氨基吡啶(310mg)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(486mg)，室温搅拌混合物17小时。浓缩反应溶液，然后用氯仿和饱和碳酸氢钠水溶液稀释剩余物。分离有机层，用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。真空干燥剩余物得到标题化合物(1.19g)。
参考实施例149：N-[3-氨基-2-(3-氯苄基)丙酰基]-4-硝基苯磺酰胺 盐酸盐(化合物S149)
室温搅拌化合物S148(1.19g)和1N氯化氢/乙酸溶液(12ml)的混合物2小时。浓缩反应溶液，加入氯仿和1N氢氧化钠水溶液，将水层的pH调节至5，分离有机层。过滤收集有机层的沉淀物，得到标题化合物(444mg)。
参考实施例150：2-溴-N-(2-(3-氯苄基)-3-{[(4-硝基苯基)磺酰基] 氨基}-3-氧代丙基)乙酰胺(化合物S150)
向化合物S149(428mg)的氯仿(8.6ml)溶液中加入2N氢氧化钠水溶液(2.0ml)和溴乙酰氯(0.12ml)，室温搅拌混合物2小时。将蒸馏水加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(299mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.40-8.25(3H，m)，8.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.22-6.89(4H，m)，3.77(2H，s)，3.19-3.07(2H，m)，2.99-2.85(1H，m)，2.72-2.60(2H，m)
实施例173：6-(5-氯苄基)-4-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物173)
向化合物S150(295mg)的N，N-二甲基甲酰胺(29ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(23mg)，在60℃下搅拌混合物17小时。浓缩反应溶液，加入乙酸乙酯和饱和氯化铵水溶液，分离有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯＝1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(41.6mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.44(2H，d，J＝8.9Hz)，8.20(2H，d，J＝8.9Hz)，7.91-7.87(1H，br)，7.31-7.18(3H，m)，7.18(1H，d，J＝7.3Hz)，4.95(1H，d，J＝17.5Hz)，4.57(1H，d，J＝17.5Hz)，3.88-3.71(1H，m)，3.09-3.01(2H，m)，2.94(1H，dd，J＝14.5，5.4Hz)，2.55-2.40(1H，m)
MS：438(M+H)+
实施例174：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-甲基 -1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物176)
代替参考实施例117的原料，即，化合物S6，化合物S44用于进行与参考实施例117和参考实施例122和实施例1中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，6.98(1H，d，J＝2.5Hz)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，6.05-5.99(1H，br)，4.68(1H，d，J＝15.3Hz)，4.47(1H，d，J＝15.3Hz)，3.78(3H，s)，3.23(1H，d，J＝6.3Hz)，3.21(1H，d，J＝6.3Hz)，3.11(1H，d，J＝13.8Hz)，2.79(1H，d，J＝13.8Hz)，1.2(3H，s)
MS：471(M+H)+
实施例175：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-6-氟-3，7-二氧代-N-[(1R)-1-苯基 丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物175)
向化合物S51(157mg)的四氢呋喃(1.6ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(83μl)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(68μl)，室温搅拌混合物1.5小时，然后加入4-二甲氨基吡啶(176mg)和N-[(1R)-1-苯基丙基]脲(77mg)，室温搅拌混合物3小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1)纯化剩余物。将如此得到的2-(5-氯-2-甲氧苄基)-2-氟-3-氧代-3-[({[(1R)-1-苯基丙基]氨基}羰基)氨基]丙基氨基甲酸叔丁酯(74mg)用于代替参考实施例149的原料化合物，即，化合物S148，用于进行与参考实施例149、参考实施例150和实施例173中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.47-9.39(1H，br)，7.38-7.18(7H，m)，6.85(0.5H，d，J＝8.7Hz)，6.77(0.5H，d，J＝8.6Hz)，5.79-5.71(1H，br)，4.94(0.5H，d，J＝15.7Hz)，4.84-4.76(1.5H，m)，4.51(0.5H，dd，J＝15.8，3.0Hz)，4.35(0.5H，dd，J＝15.8，2.5Hz)，3.85(1.5H，s)，3.81-3.64(1H，m)，3.69(1.5H，s)，3.55-3.17(3H，m)，1.98-1.78(2H，m)，0.96-0.87(3H，m)
MS：462(M+H)+
实施例176：3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-6-氟-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物176)
(第1步)向化合物S51(157mg)的四氢呋喃(1.6ml)溶液中加入N，N-二异丙基乙胺(83μl)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(68μl)，室温搅拌混合物1.5小时，然后浓缩。向剩余物中加入甲苯(1.5ml)、4-二甲氨基吡啶(176mg)和通过用化合物S87代替参考实施例72的原料化合物，即，(1R)-1-苯乙胺，用于进行与参考实施例72中类似的操作而得到的3-{1-[(氨基羰基)氨基]丙基}苯甲酸叔丁酯(121mg)，并室温搅拌混合物3小时。将蒸馏水加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和硫酸氢钾水溶液、蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯＝3/1)，得到3-[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-6-氟-11，11-二甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]苯甲酸叔丁酯(146mg)。
(第2步)向所得的叔丁基3-[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-6-氟-11，11-二甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]苯甲酸(108mg)中加入1M盐酸/乙酸溶液(1ml)，室温搅拌混合物3小时。将二乙醚加到反应溶液中，过滤收集沉淀出的固体。向过滤收集的固体中加入四氢呋喃(1.6ml)、1N氢氧化钠水溶液(0.43ml)和二碳酸二叔丁酯(47mg)，室温搅拌混合物3小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将乙酸乙酯/四氢呋喃/己烷加到剩余物中，过滤收集沉淀出的固体。向得到的固体的DMF(1.3ml)溶液中加入4-二甲氨基吡啶(20mg)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(32mg)和苄醇(12μl)，室温搅拌混合物5小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用蒸馏水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法纯化剩余物(己烷/乙酸乙酯＝4/1)，得到3-[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-6-氟-11，11-二甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]苯甲酸苄酯(51mg)。
(第3步)将所得的3-[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-6-氟-11，11-二甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]苯甲酸苄酯用于代替参考实施例149的原料化合物，即，化合物S148，用于进行与参考实施例149、参考实施例150和实施例173中类似的操作，得到3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-6-氟-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸苄酯。
(第4步)向所得的3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-6-氟-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸苄酯(20mg)的四氢呋喃(1ml)溶液中加入氧化铂(6mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物1.5小时。接着，滤除催化剂，浓缩滤液。用硅胶柱色谱法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸＝8/8/1/0.1)纯化剩余物，得到标题化合物(9.3mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ13.00-12.89(1H，br)，9.26(1H，d，J＝7.2Hz)，8.13-8.07(1H，br)，7.90-7.79(2H，m)，7.60-7.42(2H，m)，7.36-7.17(2H，m)，7.02(0.5H，d，J＝8.8Hz)，6.87(0.5H，d，J＝8.8Hz)，4.80-4.68(1H，br)，4.56(0.5H，d，J＝15.7Hz)，4.41(0.5H，d，J＝15.7Hz)，4.18(1H，d，J＝15.7Hz)，4.02-3.80(1H，m)，3.74(1.5H，s)，3.50(1.5H，s)，3.40-2.82(3H，m)，1.90-1.71(2H，m)，0.89-0.75(3H，m)
MS：506(M+H)+
实施例177：6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮 (化合物177)
将通过用苯甲醛作为原料进行与参考实施例2到5、参考实施例23和参考实施例33中类似的操作而合成的N-(叔丁氧羰基)-2-苄基-β-丙氨酸用于代替参考实施例148的原料，即，化合物S33，并将4-氯苯磺酰胺用于代替4-硝基苯磺酰胺进行与参考实施例148到参考实施例150和实施例173中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.32-7.21(3H，m)，7.11(2H，d，J＝6.8Hz)，5.87(1H，br)，4.97(1H，d，J＝17.6Hz)，4.42(1H，d，J＝17.6Hz)，3.39-3.12(4H，m)，2.55(1H，dd，J＝14.4，8.9Hz)
MS：393(M+H)+
参考实施例151：(2R)-3-氨基-2-(5-氯-2-甲氧苄基)-3-氧代丙基氨 基甲酸叔丁酯(化合物S151)
(第1步)在冰冷条件下向(2R)-3-氨基-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸甲酯甲苯磺酸盐(97.9g)(以化合物S1作为原料根据日本专利公开(A)第2004-300036号合成)的四氢呋喃(180ml)/2M氢氧化钠(125ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(55g)，室温搅拌混合物1小时。将乙酸乙酯加到反应溶液中，分离水层和有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸甲酯的粗产物(99.8g)。
(第2步)在冰冷条件下向第1步的粗产物(99.8g)的甲醇(180ml)溶液中加入85％氢氧化钾(30g)水溶液(90ml)，室温搅拌混合物1.5小时。将2N盐酸(260ml)加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从甲苯/己烷中重结晶，得到(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸(73.8g)。
(第3步)在冰冷条件下向(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸(15g)的四氢呋喃(75ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(7.8g)，室温搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至0℃，加入28％氨水(15ml)，室温搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入蒸馏水、乙酸乙酯和四氢呋喃，分离水层和有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，直至剩下少量乙酸乙酯。将己烷加到浓缩的溶液中，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(13.5g)。
NMR(DMSO-d6)：δ7.25-7.18(2H，m)，7.13(1H，d，J＝2.7Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，brs)，6.71(1H，br)，3.76(3H，s)，3.14-3.02(1H，m)，2.97-2.85(1H，m)，2.73-2.52(3H，m)，1.37(9H，s)
参考实施例152：(2S)-3-氨基-2-(5-氯-2-甲氧苄基)-3-氧代丙基氨 基甲酸叔丁酯(化合物S152)
(第1步)在冰冷条件下向(2S)-3-氨基-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸甲酯甲苯磺酸盐(97.9g)(以化合物S1作为原料根据日本专利公开(A)第2004-300036号合成)的四氢呋喃(100ml)/1M氢氧化钠(100ml)溶液中加入二碳酸二叔丁酯(24g)，室温搅拌混合物1小时。将乙酸乙酯加到反应溶液中，分离水层和有机层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸甲酯的粗产物(42.9g)。
(第2步)在冰冷条件下向第1步的粗产物(42.9g)的甲醇(100ml)溶液中加入85％氢氧化钾(13.3g)水溶液(40ml)，室温搅拌混合物1.5小时。将2N盐酸(110ml)加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从甲苯/己烷中重结晶，得到(2R)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸(30.9g)。
(第3步)在冰冷条件下向(2S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-(5-氯-2-甲氧苄基)丙酸(30g)的四氢呋喃(150ml)溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(15.6g)，室温搅拌混合物1小时。将反应溶液冷却至0℃，加入28％氨水(30ml)，室温搅拌混合物30分钟。将蒸馏水和乙酸乙酯加到反应溶液中，分离水层和有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将己烷和乙酸乙酯加到沉淀出的固体中，室温搅拌混合物成混悬状态。过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(29.2g)。
NMR(DMSO-d6)：δ7.25-7.18(2H，m)，7.13(1H，d，J＝2.7Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，brs)，6.71(1H，br)，3.76(3H，s)，3.14-3.02(1H，m)，2.97-2.85(1H，m)，2.73-2.52(3H，m)，1.37(9H，s)
参考实施例153：4-[(1R，6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-11，11- 二甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]-2-硝基苯甲酸 叔丁酯(化合物S153)
在冰冷条件下向化合物S151(0.88g)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)(102mg)，室温搅拌混合物15分钟。接着，在冰冷条件下将化合物S116(0.94g)的四氢呋喃(10ml)溶液加到反应溶液中，在该温度下搅拌混合物1小时。在冰冷条件下将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，乙酸乙酯：20到50％)纯化剩余物，得到标题化合物(0.72g)。
NMR(CDCl3)：δ8.75(1H，d，J＝7.1Hz)，8.02(1H，s)，7.73-7.69(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝7.9，1.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.1(1H，d，J＝2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，5.00-4.89(1H，m)，4.81(1H，q，J＝7.1Hz)，3.81(3H，s)，3.40-3.30(2H，m)，2.91-2.69(3H，m)，1.90-1.82(2H，m)，1.57(9H，s)，1.43(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例154：4-[(1R，6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-11，11-二 甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]-2-硝基苯甲酸叔 丁酯(化合物S154)
在冰冷条件下向化合物S152(1.08g)的N，N-二甲基甲酰胺(7ml)溶液中加入叔丁醇钾(350mg)，在该温度下搅拌混合物10分钟。接着，在冰冷条件下将化合物S116(1.04g)的四氢呋喃(2.5ml)溶液加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物30分钟。在冰冷条件下将饱和硫酸氢钾水溶液和蒸馏水加到反应溶液中，用己烷/乙酸乙酯＝1/1的混合溶剂萃取混合物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，3/2到1/1)纯化剩余物，得到标题化合物(1.56g)。
NMR(CDCl3)：δ8.78(1H，d，J＝7.1Hz)，8.31(1H，s)，7.73(1H，d，J＝1.5Hz)，7.67(1H，d，J＝7.9Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，4.9(1H，br)，4.82(1H，q，J＝7.1Hz)，3.84(3H，s)，3.38-3.27(2H，m)，3.90-2.69(3H，m)，1.91-1.80(2H，m)，1.54(9H，s)，1.38(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例155：3-[(1R)-1-异氰酸酯丙基]苯甲酸叔丁酯(化合物 S155)
在冰冷条件下向化合物S83(1g)的二氯甲烷(15ml)/2M氢氧化钠水溶液(15ml)溶液中加入氯甲酸三氯甲酯(0.31ml)，在该温度下搅拌混合物20分钟。用二氯甲烷萃取反应溶液。用饱和盐水洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的粗产物(653mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.94-7.88(2H，m)，7.49-7.44(1H，m)，7.41(1H，t，J＝7.7Hz)，4.6(1H，t，J＝6.6Hz)，1.93-1.84(2H，m)，1.61(9H，s)，0.99(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例156：3-[(1R，6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-乙基-11，11- 二甲基-3，5，9-三氧代-10-氧杂-2，4，8-三氮杂十二烷-1-基]苯甲酸叔丁酯 (化合物S156)
在冰冷条件下向化合物S151(775mg)的N，N-二甲基甲酰胺(4ml)溶液中加入叔丁醇钾(254mg)，在该温度下搅拌混合物15分钟。接着，在冰冷条件下将化合物S155(653mg)的四氢呋喃(1ml)溶液加到反应溶液中，并在该温度下搅拌混合物30分钟。在冰冷条件下，将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的粗产物(1.45g)。
NMR(CDCl3)：δ8.7(1H，d，J＝7.9Hz)，7.99(1H，s)，7.9(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝7.3，1.4Hz)，7.45-7.36(2H，m)，7.15(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，4.96(1H，br)，4.82(1H，q，J＝7.3Hz)，3.76(3H，s)，3.39-3.26(2H，m)，2.93-2.82(1H，m)，2.80-2.64(2H，m)，1.94-1.80(2H，m)，1.59(9H，s)，1.43(9H，s)，0.92(3H，t，J＝7.5Hz)
参考实施例157：4-{(1R)-1-[({[(2R)-3-氨基-2-(5-氯-2-甲氧苄基) 丙酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}-2-硝基苯甲酸叔丁酯盐酸盐(化合物 S157)
室温搅拌化合物S153(58.7mg)和1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.45ml)的混合溶液5小时。此外，将1N氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.45ml)加到反应溶液中，室温搅拌混合物3小时。接着，浓缩反应溶液，用乙酸乙酯、四氢呋喃和己烷洗涤剩余物，得到标题化合物(42mg)。
参考实施例158：4-{(1R)-1-[({[(2R)-3-[(溴乙酰基)氨基]-2-(5-氯-2- 甲氧苄基)丙酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}-2-硝基苯甲酸叔丁酯(化合物 S158)
在冰冷条件下向化合物S157(0.37g)的二氯甲烷(10ml)/1N氢氧化钠水溶液(3ml)溶液中加入溴乙酰氯(126μM)，并在该温度下搅拌混合物4.5小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用1N盐酸和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(403mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.1(1H，s)，8.81(1H，d，J＝7.2Hz)，7.71-7.65(2H，m)，7.51(1H，dd，J＝8.0，1.6Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.09(1H，d，J＝2.6Hz)，6.94(1H，br)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，4.83(1H，q，J＝7.2Hz)，3.85(2H，s)，3.76(3H，s)，3.47(2H，t，J＝6.0Hz)，2.95-2.84(2H，m)，2.83-2.75(1H，m)，1.94-1.80(2H，m)，1.54(9H，s)，0.96(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例159：4-{(1R)-1-[({[(2S)-3-[(溴乙酰基)氨基]-2-(5-氯-2- 甲氧苄基)丙酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}-2-硝基基甲酸叔丁酯(化合物 S159)
在冰冷条件下向化合物S154(1.9g)的乙酸乙酯(11ml)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3.7ml)，室温搅拌混合物6小时。接着，在冰冷条件下将4M氢氧化钠水溶液(7.4ml)和溴乙酰氯(0.25ml)加到反应溶液中，在该温度下搅拌混合物30分钟。将反应溶液分离成水层和有机层，用乙酸乙酯萃取水层。用1N盐酸和饱和盐水连续洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，1/1到1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(1.04g)。
NMR(CDCl3)：δ8.78(1H，d，J＝7.0Hz)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.66(1H，d，J＝7.8Hz)，7.54(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.2(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(1H，t，J＝5.8Hz)，6.8(1H，d，J＝8.8Hz)，4.82(1H，q，J＝7.0Hz)，3.85(3H，s)，3.8(2H，s)，3.44(2H，t，J＝5.8Hz)，2.92-2.77(3H，m)，1.91-1.81(2H，m)，1.54(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.4Hz)
参考实施例160：3-{(1R)-1-[({[(2R)-3-[(溴乙酰基)氨基]-2-(5-氯-2- 甲氧苄基)丙酰基]氨基}羰基)氨基]丙基}苯甲酸叔丁酯(化合物S160)
在冰冷条件下向化合物S156(1.45g)的乙酸乙酯(9ml)溶液中加入4N氯化氢/乙酸乙酯溶液(3ml)，室温搅拌混合物6小时。接着，在冰冷条件下将4M氢氧化钠水溶液(5ml)加到反应溶液中，分离水层和有机层，用乙酸乙酯萃取水层。向合并的有机层中加入饱和碳酸氢钠水溶液(3ml)，然后在冰冷条件下加入溴乙酰氯(0.19ml)，并在该温度下搅拌混合物20分钟。将反应溶液分离成水层和有机层，然后用饱和碳酸氢钠水溶液、蒸馏水和饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯，1/2到1/3)纯化剩余物，得到标题化合物(960mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.68(1H，d，J＝7.7Hz)，8.37(1H，s)，7.93-7.90(1H，m)，7.87(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.43(1H，dt，J＝7.7，1.5Hz)，7.38(1H，t，J＝7.7Hz)，7.17(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.1(1H，d，J＝2.6Hz)，6.96(1H，br)，6.75(1H，d，J＝8.7Hz)，4.83(1H，q，J＝7.7Hz)，3.85(2H，s)，3.76(3H，s)，3.54-3.48(2H，m)，2.91(1H，dd，J＝13.4，5.8Hz)，2.85-2.77(1H，m)，2.71(1H，dd，J＝13.4，6.9Hz)，1.92-1.83(2H，m)，1.59(9H，s)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例161：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯(化合 物S161)
在冰冷条件下向化合物S158(200mg)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入磷酸三钾(63mg)，在50℃下搅拌混合物8小时。将饱和硫酸氢钾水溶液加到反应溶液中，用己烷/乙酸乙酯＝1/1混合溶剂萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1到1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(91.8mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.57(1H，d，J＝6.8Hz)，7.72(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.9Hz)，7.55(1H，dd，J＝7.9，1.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，5.9(1H，br)，5.27(1H，d，J＝17.3Hz)，4.82(1H，q，J＝6.8Hz)，4.11(1H，d，J＝17.3Hz)，3.83(3H，s)，3.79-3.67(1H，m)，3.39-3.30(2H，m)，3.2(1H，dd，J＝13.9，5.1Hz)，2.62(1H，dd，J＝13.9，8.4Hz)，1.95-1.80(2H，m)，1.55(9H，s)，0.97(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例162：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-硝基苯甲酸叔丁酯(化合 物S162)
在冰冷条件下向化合物S159(10.4g)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液中加入磷酸三钾(3.3g)，在60℃下搅拌混合物5小时。将饱和硫酸氢钾水溶液和蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2到只有乙酸乙酯)纯化剩余物，得到标题化合物(5.32g)。
NMR(CDCl3)：δ9.56(1H，d，J＝7.0Hz)，7.73(1H，d，J＝1.5Hz)，7.69(1H，d，J＝7.8Hz)，7.56(1H，dd，J＝7.8，1.5Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，5.88(1H，br)，5.3(1H，d，J＝17.4Hz)，4.84(1H，q，J＝7.0Hz)，4.19-4.09(1H，m)，3.84(3H，s)，3.74-3.65(1H，m)，3.38-3.30(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.0，5.4Hz)，2.63(1H，dd，J＝14.0，8.2Hz)，1.94-1.80(2H，m)，1.55(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.3Hz)
参考实施例163：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸叔丁酯(化合物 S163)
在冰冷条件下向化合物S160(955mg)的N-甲基-2-吡咯烷酮(30ml)溶液中加入磷酸三钾(325mg)，在60℃下搅拌混合物5小时。将饱和硫酸氢钾水溶液和蒸馏水加到反应溶液中，用己烷/乙酸乙酯＝1/1混合溶剂萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/2到1/3)纯化剩余物，得到标题化合物(410mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.53(1H，d，J＝7.4Hz)，7.91(1H，t，J＝1.6Hz)，7.87(1H，dt，J＝7.6，1.6Hz)，7.45(1H，dt，J＝7.6，1.6Hz)，7.37(1H，t，J＝7.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.11(1H，d，J＝2.7Hz)，6.8(1H，d，J＝8.8Hz)，5.83(1H，br)，5.33(1H，d，J＝17.5Hz)，4.81(1H，q，J＝7.4Hz)，4.07(1H，d，J＝17.5Hz)，3.82(3H，s)，3.74-3.64(1H，m)，3.37-3.29(2H，m)，3.2(1H，dd，J＝14.0，4.9Hz)，2.6(1H，dd，J＝14.0，8.7Hz)，1.95-1.80(2H，m)，1.59(9H，s)，0.93(3H，t，J＝7.4Hz)
参考实施例164：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸叔丁酯 (化合物S164)
向化合物S161(22.1mg)的乙酸(1ml)溶液中加入锌粉，在50℃下搅拌混合物3小时。滤除不溶性化合物，浓缩滤液。将乙酸乙酯加到剩余物中，然后滤除不溶性化合物。浓缩滤液，得到标题化合物(19.7mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.77(1H，d，J＝8.3Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.3，2.6Hz)，7.13(1H，d，J＝2.6Hz)，6.8(1H，d，J＝8.8Hz)，6.74(1H，br)，6.58-6.52(2H，m)，5.36(1H，d，J＝17.4Hz)，4.66(1H，q，J＝7.5Hz)，4.08(1H，d，J＝17.4Hz)，3.83(3H，s)，3.74-3.63(1H，m)，3.38-3.31(2H，m)，3.17(1H，dd，J＝13.9，5.3Hz)，2.6(1H，dd，J＝13.9，8.4Hz)，1.90-1.74(2H，m)，1.56(9H，s)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)
参考实施例165：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸叔丁酯 (化合物S165)
向化合物S162(4.5g)的乙酸(225ml)溶液中加入锌粉(22.5g)，在50℃下搅拌混合物3小时。滤除不溶性化合物，将乙酸乙酯和蒸馏水加到滤液中，分离有机层和水层。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(4.4g)。
NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.79(1H，d，J＝8.6Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.6，2.6Hz)，7.12(1H，d，J＝2.6Hz)，6.8(1H，d，J＝8.8Hz)，6.59-6.53(2H，m)，5.88(1H，br)，5.72(2H，br)，5.37(1H，d，J＝17.5Hz)，4.69(1H，q，J＝7.8Hz)，4.18-4.08(1H，m)，3.83(3H，s)，3.74-3.62(1H，m)，3.32-3.25(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.0，5.3Hz)，2.59(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，1.90-1.74(2H，m)，1.56(9H，s)，0.89(3H，t，J＝7.5Hz)
实施例178A：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物178A)
室温搅拌化合物S164(1.38g)和1N盐酸/乙酸溶液(27ml)的混合溶液2.5小时。浓缩反应溶液，加入饱和氯化铵，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物用乙酸乙酯稀释，然后过滤收集沉淀出的晶体，得到标题化合物(787mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.42(1H，d，J＝7.5Hz)，7.69(1H，brd，J＝3.9Hz)，7.64(1H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，d，J＝2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.2，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，6.64(1H，d，J＝1.4Hz)，6.44(1H，dd，J＝8.9，1.4Hz)，4.76(1H，d，J＝17.4Hz)，4.59-4.48(2H，m)，3.93-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.15(1H，t，J＝13.0Hz)，3.04-2.94(2H，m)，2.70-2.64(1H，m)，1.80-1.67(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：503(M+H)+
熔点：137-139℃
实施例178B：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸2-丙醇溶剂合 物(化合物178B)
加热化合物178A(500mg)使其完全溶于2-丙醇-水(95∶5)(2.5ml)，然后将溶液冷却到室温，重结晶得到标题化合物(370mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.43(1H，d，J＝7.6Hz)，7.7(1H，d，J＝3.6Hz)，7.64(1H，d，J＝8.3Hz)，7.34(1H，d，J＝2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.3，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.9Hz)，6.64(1H，d，J＝1.3Hz)，6.43(1H，dd，J＝8.9，1.3Hz)，4.76(1H，d，J＝17.1Hz)，4.59-4.48(2H，m)，4.35(1H，br)，3.93-3.82(1H，m)，3.81-3.71(1H，m)，3.79(3H，s)，3.16(1H，t，J＝13.0Hz)，3.07-2.95(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.3，9.4Hz)，1.83-1.65(2H，m)，1.03(6H，d，J＝6.1Hz)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：503(M+H)+
熔点：142-145℃
实施例179A：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸盐酸盐(化合 物179A)
室温搅拌化合物S165(4.36g)和1N盐酸/乙酸溶液(87ml)的混合溶液2小时。将乙酸乙酯加到反应溶液中，过滤收集沉淀出的结晶，得到标题化合物(3.25g)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.41(1H，d，7.7Hz)，7.67(1H，br)，7.66(1H，d，8.3Hz)，7.33(1H，d，2.7Hz)，7.27(1H，dd，8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，8.8Hz)，6.65(1H，s)，6.47(1H，d，8.3Hz)，4.78(1H，d，17.3)，4.60-4.49(2H，m)，3.93-3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.13(1H，t，12.6Hz)，3.05-2.93(2H，m)，2.70-2.62(1H，m)，1.79-1.67(2H，m)，0.83(3H，t，7.3Hz)
MS：503(M+H)+
实施例179B：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物150)
向化合物179A(750mg)中加入2-丙醇(7.5ml)，得到混悬液。将其在60℃下搅拌1小时。混合物冷却至室温，冰冷30分钟。过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(674mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.41(1H，d，7.7Hz)，7.67(1H，br)，7.66(1H，d，8.2Hz)，7.33(1H，d，2.7Hz)，7.27(1H，dd，8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，8.8Hz)，6.64(1H，d，1.5Hz)，6.45(1H，dd，8.2，1.5Hz)，4.79(1H，d，17.2Hz)，4.59-4.49(1H，m)，4.53(1H，d，17.2Hz)，3.92-3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.14(1H，t，12.8Hz)，3.00(1H，dd，17.0，12.8Hz)，2.98(1H，dd，14.4，4.6Hz)，2.65(1H，dd，14.4，9.2Hz)，1.79-1.67(2H，m)，0.83(3H，t，7.2Hz)
MS：503(M+H)+
熔点：139-140℃
实施例179C：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7- 二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸单乙酸溶剂合 物(化合物179B)
将化合物150(121mg)溶于丙酮(1.2ml)，并浓缩。将所得的无定形物溶于乙酸(2.4ml)。在冰冷条件下搅拌该溶液3小时，然后过滤收集出现的沉淀出的结晶，得到标题化合物(98mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.41(1H，d，J＝7.7Hz)，7.70-7.64(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2.7Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.01(1H，d，J＝8.7Hz)，6.63(1H，s)，6.44(1H，d，J＝8.7Hz)，4.78(1H，d，J＝17.4Hz)，4.61-4.51(2H，m)，3.94-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.13(1H，t，J＝12.3Hz)，3.05-2.95(2H，m)，2.71-2.65(1H，m)，1.9(3H，s)，1.79-1.65(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：503(M+H)+
熔点：147-149℃
实施例180A：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1.4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物91)
室温搅拌化合物S163(3.1g)和1N盐酸/乙酸溶液(20ml)的混合溶液2小时。浓缩反应溶液，将己烷/乙酸乙酯/甲苯加到剩余物中，室温搅拌混合物，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(3.02g)。
NMR(DMSO-d6)：δ13.01(1H，br)，9.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.86(1H，s)，7.82(1H，d，J＝7.7Hz)，7.67(1H，d，J＝3.5Hz)，7.55(1H，d，J＝7.7Hz)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.8Hz)，4.79-4.69(2H，m)，4.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.91-3.81(1H，m)，3.79(3H，s)，3.16(1H，t，J＝12.6Hz)，3.05-2.96(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.3，9.3Hz)，1.89-1.74(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：488(M+H)+
熔点：121-123℃
实施例180B：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸钠(化合物180)
向2-乙基己酸钠(340mg)的丙酮(10ml)溶液中逐滴加入化合物91(1g)的丙酮(15ml)溶液。过滤收集沉淀出的固体，用乙酸乙酯洗涤，得到标题化合物(437mg)。
NMR  (DMSO-d6)：δ9.49(1H，d，J＝7.6Hz)，7.76(1H，s)，7.75-7.66(2H，m)，7.33(1H，d，J＝2.7Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.7，2.7Hz)，7.25-7.15(2H，m)，7(1H，d，J＝8.7Hz)，4.77(1H，d，J＝17.2Hz)，4.67(1H，q，J＝7.6Hz)，4.48(1H，d，J＝17.2Hz)，3.92-3.82(1H，m)，3.78(3H，s)，3.16(1H，t，J＝12.9Hz)，3.05-2.94(2H，m)，2.67(1H，dd，J＝14.3，9.5Hz)，1.88-1.70(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：488(M+H)+
熔点：161-163℃
参考实施例166：(2R)-2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}丙酸叔丁酯(化 合物S166)
在冰冷条件下向D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(1g)的二氯甲烷(35ml)溶液中加入三乙胺(1.7ml)和4-氯苯磺酰氯(1.1g)，室温搅拌混合物2小时。真空蒸馏出二氯甲烷，然后用乙酸乙酯稀释剩余物。用蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从乙酸乙酯/己烷中重结晶，得到标题化合物(1.47g)。
NMR(CDCl3)：δ7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，5.25(1H，brd，J＝8.5Hz)，3.90-3.81(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(9H，s)
代替参考实施例166的原料化合物，即，D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐，将表XI中所示的氨基酸衍生物用于进行与参考实施例166中类似的操作得到参考实施例167到171的化合物。注意，表XI中所示的氨基酸衍生物是商业可获得的化合物，或者是用已知方法从商业可获得的化合物中衍生获得的化合物。
表XI
Figure BSA00000368690401851
参考实施例167：(2S)-2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}丙酸叔丁酯(化 合物S167)
NMR(CDCl3)：δ7.78(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，5.25(1H，brd，J＝8.5Hz)，3.90-3.81(1H，m)，1.36(3H，d，J＝7.2Hz)，1.30(9H，s)
参考实施例168：1-叔丁基(2R)-2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}戊二 酸5-苄酯(化合物S168)
NMR(CDCl3)：δ7.75(2H，d，J＝8.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.7Hz)，7.43-7.31(5H，m)，5.22(1H，brd，J＝9.2Hz)，5.13(2H，s)，3.88-3.80(1H，m)，2.60-2.47(2H，m)，2.19-2.09(1H，m)，1.90-1.79(1H，m)，1.56(9H，s)
参考实施例169：1-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}环丙烷甲酸叔丁酯 (化合物S169)
NMR(CDCl3)：δ7.82(2H，d，J＝8.6Hz)，7.46(2H，d，J＝8.6Hz)，5.52(1H，s)，1.50-1.47(2H，m)，1.37-1.32(2H，m)，1.21(9H，s)
参考实施例170：1-叔丁基(2R)-2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}琥珀 酸4-苄酯(化合物S170)
参考实施例171：2-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}3-甲氧基丙酸叔丁酯 (化合物S171)
参考实施例172：(2R)-2-{[(4-氯-2-硝基苯基)磺酰基]氨基}丁酸叔 丁酯(化合物S172)
使用D-2-氨基-正丁酸叔丁酯盐酸盐代替参考实施例166的原料化合物，即，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐，另外，使用4-氯-2-硝基苯磺酰氯代替4-氯苯磺酰氯用于进行与参考实施例167中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.32(1H，d，J＝2.1Hz)，7.97(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，7.70(1H，d，J＝8.4Hz)，5.28(1H，brd，J＝9.2Hz)，3.85-3.78(1H，m)，1.89-1.78(1H，m)，1.75-1.65(1H，m)，1.30(9H，s)，0.95(3H，t，J＝7.5Hz)
实施例181：3-{(2R，6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-1-[(4-氯苯基)磺 酰基]-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-2-基}丙酸苄酯(化合物181)
向化合物S23(760mg)的四氢呋喃(8ml)溶液中加入三乙胺(0.31ml)和2，4，6-三氯苯甲酰氯(0.35ml)，室温搅拌混合物30分钟。浓缩反应溶液，然后将苯(8ml)加到剩余物中。向所得的溶液中加入4-二甲氨基吡啶(275mg)和化合物S168(800mg)，并在加热回流条件下搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/氯仿/乙酸乙酯＝8/8/1到7/7/1)纯化剩余物。向纯化的产物中加入1M氯化氢/乙酸溶液(5ml)，室温搅拌混合物14小时，然后浓缩反应溶液。将1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(180mg)加到剩余物的二氯甲烷(14ml)溶液中，室温搅拌混合物1分钟。接着，将三乙胺(0.1ml)加到反应溶液中，室温搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化剩余物，得到标题化合物(117mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.10(2H，d，J＝8.6Hz)，7.67(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.40-7.26(6H，m)，7.16(1H，d，J＝2.4Hz)，6.86(1H，d，J＝8.9Hz)，6.10-6.03(1H，br)，5.16-5.08(1H，m)，5.10(2H，s)，4.17-4.03(2H，m)，3.80(3H，s)，2.49-2.33(2H，m)，2.30-2.20(1H，m)，2.03-1.91(1H，m)
MS：(M+H)+
实施例182：(3R，6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-3-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物182)
代替实施例181的原料，即，化合物S168，化合物S166用于进行与实施例181中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.10(2H，d，J＝8.7Hz)，7.74(1H，s)，7.55(2H，d，J＝8.7Hz)，7.34(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.8Hz)，6.26(1H，brd，J＝6.4Hz)，5.12(1H，q，J＝7.6Hz)，4.22(1H，d，J＝14.3Hz)，4.02(1H，dd，J＝14.3，6.4Hz)，3.82(3H，s)，1.36(3H，d，J＝7.6Hz)
MS：469(M+H)+
实施例183：(3S，6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-3-甲基-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物183)
代替实施例181的原料，即，化合物S168，化合物S167用于进行与实施例181中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.12(2H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.8Hz)，7.36(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.16(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.24(1H，brd，J＝6.5Hz)，5.13(1H，q，J＝7.6Hz)，4.24(1H，d，J＝14.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝14.1，6.5Hz)，3.83(3H，s)，1.38(3H，d，J＝7.6Hz)
MS：469(M+H)+
实施例184：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-4，8-二螺[2.6]壬烷-5，9-二酮(化合物184)
代替实施例181的原料，即，化合物S168，化合物S169用于进行与实施例181中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.533(2H，d，J＝8.7Hz)，7.532(1H，s)，7.33(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.15(1H，d，J＝2.5Hz)，6.86(1H，d，J＝8.9Hz)，5.87(1H，br)，4.20(2H，d，J＝3.1Hz)，3.83(3H，s)，2.05-1.35(2H，m)，1.30-1.08(2H，m)
MS：481(M+H)+
实施例185：[(2R，6E)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧基亚苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-2-基]乙酸苄酯(化合物185)
化合物S177用于代替实施例181的原料，即，化合物S23，化合物S170用于代替化合物S168进行与实施例181中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.09(2H，d，J＝8.7Hz)，7.67(1H，s)，7.45(2H，d，J＝8.7Hz)，7.40-7.32(3H，m)，7.32-7.23(2H，m)，7.12-7.04(1H，m)，6.91-6.82(2H，m)，6.22-6.17(1H，br)，5.56(1H，t，J＝7.0Hz)，5.01(1H，d，J＝14.2Hz)，4.93(1H，d，J＝14.2Hz)，4.21(1H，d，J＝14.5Hz)，4.04(1H，dd，J＝13.6，6.0Hz)，3.79(3H，s)，2.97(1H，dd，J＝15.8，7.2Hz)，2.68(1H，dd，J＝15.8，7.0Hz)
MS：(M+H)+
实施例186：(3R，6E)-4-[(4-氯-3-硝基苯基)磺酰基]-3-乙基-6-(5-氟 -2-甲氧基亚苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物186)
代替实施例185的原料，即，化合物S170，化合物S172用于进行与实施例185中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.65(1H，d，J＝2.1Hz)，8.27(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.77(1H，d，J＝8.5Hz)，7.76(1H，s)，7.15-7.09(1H，m)，6.97-7.85(2H，m)，6.58-6.50(1H，br)，4.87(1H，dd，J＝9.9，6.4Hz)，4.21-4.07(2H，m)，3.80(3H，s)，2.13-2.00(1H，m)，1.87-1.71(1H，m)，0.89(3H，t，J＝6.6Hz)
MS：(M+H)+
实施例187：(6E)-6-(5-氟-2-甲氧基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物187)
代替实施例181的原料，即，化合物S168，化合物S171用于进行与实施例181中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.13(2H，d，J＝8.7Hz)，7.73(1H，s)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，6.87(1H，d，J＝8.8Hz)，6.43-6.36(1H，br)，5.26-5.20(1H，m)，4.27(1H，dd，J＝14.2，1.2Hz)，4.00(1H，dd，J＝14.2，7.0Hz)，3.83(3H，s)，3.79(1H，dd，J＝10.1，6.3Hz)，3.39(1H，dd，J＝10.1，3.8Hz)，3.00(3H，s)
MS：499(M+H)+
实施例188：3-{(2R，6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-[(4-氯苯基)磺酰 基]-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-2-基}丙酸(化合物188)
向化合物181(105mg)的四氢呋喃(3ml)溶液中加入10％铂碳(硫中毒催化剂)(100mg)，在氢气氛下室温搅拌混合物18小时。接着，滤除催化剂，浓缩滤液。用氯仿/己烷稀释剩余物，过滤收集沉淀物，得到标题化合物(43mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.90(1H，br)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.08(1H，d，J＝2.5Hz)，6.78(1H，d，J＝8.8Hz)，5.03(1H，dd，J＝11.2，6.2Hz)，3.77(3H，s)，3.67-3.57(1H，m)，3.25-3.12(2H，m)，2.98-2.88(2H，m)，2.59-2.50(2H，m)，2.30-2.12(1H，m)，2.10-2.00(1H，m)
MS：529(M+H)+
实施例189：(2R，6S)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-2-基]乙酸(化合物189)
代替实施例188的原料，即，化合物181，化合物185用于进行与实施例188中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.36(1H，br)，7.97(2H，d，J＝8.7Hz)，7.82(1H，br)，7.73(2H，d，J＝8.7Hz)，7.25-6.95(3H，m)，5.33-5.30(1H，m)，3.87-3.75(1H，m)，3.76(3H，s)，3.22(1H，dd，J＝17.1，8.0Hz)，3.12-3.07(2H，m)，2.98(1H，dd，J＝14.2，4.6Hz)，2.73(1H，dd，J＝17.1，5.3Hz)，2.60-2.50(1H，m)
MS：499(M+H)+
实施例190：(3R，6S)-4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-3-乙基-6-(5-氟 -2-甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物190)
代替实施例188的原料，即，化合物181，化合物186用于进行与实施例188中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.42(1H，d，J＝2.1Hz)，7.37(1H，d，J＝8.4Hz)，7.28(1H，dd，J＝8.4，2.1Hz)，6.95-6.90(1H，m)，6.84(1H，dd，J＝8.7，3.1Hz)，6.79(1H，dd，J＝9.0，4.4Hz)，5.92(1H，br)，4.98(1H，t，J＝7.6Hz)，4.35(2H，br)，3.80(3H，s)，3.48(1H，ddd，J＝15.7，10.9，4.8Hz)，3.25(1H，dd，J＝13.5，4.7Hz)，3.22-3.14(1H，m)，3.12-3.02(1H，m)，2.88(1H，dd，J＝13.5，8.6Hz)，2.01-1.90(2H，m)，1.01(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：484(M+H)+
实施例191：rel-(3R-6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-3-(甲氧基甲基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物191)
代替实施例188的原料，即，化合物181，化合物187用于进行与实施例188中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.08(2H，d，J＝8.7Hz)，7.54(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.09(1H，d，J＝2.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.03(1H，br)，5.12(1H，t，J＝3.7Hz)，4.02(1H，dd，J＝9.7，3.7Hz)，3.83(3H，s)，3.80-3.75(1H，m)，3.72-3.68(1H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.22-3.17(1H，m)，3.10(3H，s)，3.02-2.92(2H，m)
MS：501(M+H)+
实施例192：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物192)
向化合物29(40mg)的乙酸(2ml)溶液中加入5％钯碳(60mg)，在氢气氛下室温搅拌混合物22小时。接着，滤除催化剂，浓缩滤液。用制备薄层色谱法(二乙醚)纯化剩余物，得到标题化合物(9.1mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.8Hz)，7.51(2H，d，J＝8.8Hz)，7.22(1H，d，J＝7.7Hz)，7.03(1H，d，J＝7.2Hz)，6.90-6.84(2H，m)，5.67(1H，br)，4.98(1H，d，J＝17.6Hz)，4.40(1H，d，J＝17.6Hz)，3.81(3H，s)，3.54-3.42(1H，m)，3.25-3.08(3H，m)，2.56(1H，dd，J＝14.0，9.1Hz)
MS：423(M+H)+
实施例193：(6E)-6-(2-羟基-5-甲基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物193)
向(6E)-6-[2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基亚苄基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(95mg)(通过使用化合物S11代替参考实施例117的原料，即，化合物S6，进行与参考实施例117、参考实施例122和实施例1中类似的操作合成)的二氯甲烷(0.48ml)溶液中加入三氟乙酸(0.48ml)，室温搅拌混合物45分钟。接着，浓缩反应溶液，剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(87mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.01(2H，d，J＝8.7Hz)，7.71(1H，s)，7.5(2H，d，J＝8.7Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，6.86(1H，s)，6.75(1H，d，J＝8.2Hz)，6.01(1H，br)，4.72(2H，s)，4.21(2H，d，J＝4.7Hz)，2.26(3H，s)
MS：421(M+H)+
实施例194：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(4-羟基苄基)-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物194)
使用4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-[4-(甲氧基甲氧基)苄基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(通过使用化合物S121代替参考实施例124的原料，即，化合物S120，用于进行与参考实施例124、实施例1和实施例29中类似的操作而合成)代替实施例193的原料化合物，即，(6E)-6-[2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基亚苄基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，用于进行与实施例193中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.21(1H，s)，7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.85(1H，br)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，d，J＝8.2Hz)，6.64(2H，d，J＝8.2Hz)，4.87(1H，d，J＝17.5Hz)，4.52(1H，d，J＝17.5Hz)，3.65-3.56(1H，m)，3.07-2.98(2H，m)，2.84(1H，dd，J＝14.2，4.5Hz)，2.37-2.27(1H，m)
MS：409(M+H)+
实施例195：(6E)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-羟基-2-甲氧基亚苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物195)
使用(6E)-6-[2-甲氧基-5-(甲氧基甲氧基)亚苄基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(通过使用化合物S22代替参考实施例117的原料，即，化合物S6，用于进行与参考实施例117、参考实施例122和实施例1中类似的操作而合成)代替实施例193的原料化合物，即，(6E)-6-[2-(甲氧基甲氧基)-5-甲基亚苄基]-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮，用于进行与实施例193中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.04(2H，d，J＝8.6Hz)，7.79(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.08(1H，br)，6.89(1H，dd，J＝8.9，2.9Hz)，6.80(1H，d，J＝8.9Hz)，6.73(1H，d，J＝2.9Hz)，4.61(2H，s)，4.23(2H，d，J＝4.3Hz)，3.76(3H，s)
MS：437(M+H)+
实施例196：([2-氯-5-{[(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸(化合物196)
代替参考实施例117的原料化合物，即，4-氯苯磺酰胺，化合物S56用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例251中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ14.00(1H，s)，8.28(1H，d，J＝4.3Hz)，8.06(1H，t，J＝4.9Hz)，8.03(1H，dd，J＝8.5，2.4Hz)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.54(1H，s)，7.45(1H，dd，J＝8.9，2.5Hz)，7.26(1H，d，J＝2.5Hz)，7.10(1H，d，J＝8.9Hz)，4.71(2H，s)，4.16(2H，d，J＝4.3Hz)，3.79(3H，s)
MS：499(M+H)+
实施例197：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸(化合物197)
代替参考实施例117的原料化合物，即4-氯苯磺酰胺，化合物S56用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1、实施例29和实施例251中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ13.99(1H，brs)，8.28(1H，d，J＝2.3Hz)，8.04(1H，dd，J＝8.5，2.3Hz)，7.88-7.83(1H，m)，7.85(1H，d，J＝8.5Hz)，7.28-7.21(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，4.88(1H，d，J＝17.5Hz)，4.53(1H，d，J＝17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.72-3.61(1H，m)，3.03-2.99(2H，m)，2.84(1H，dd，J＝14.3，4.8Hz)，2.57-2.50(1H，m)
MS：501(M+H)+
参考实施例173：2-苄基-3-[(苄氧羰基)氨基]丙酸(化合物S173)
向(2E)-2-(叠氮甲基)-3-苯基-2-丙酸甲酯(10g)(通过使用苯甲醛代替参考实施例2的原料化合物，即，化合物S1，用于进行与参考实施例2到参考实施例4中类似的操作而获得)中加入乙醇(200ml)、乙酸(2.6ml)和10％钯碳(0.48g)，并在氢气氛下室温搅拌混合物3小时。过滤反应溶液，然后用2N盐酸稀释浓缩的滤液，并用乙酸乙酯洗涤。用4N氢氧化钠水溶液碱化水相，然后在0℃下加入四氢呋喃(50ml)和氯甲酸苄酯(1.2ml)，在0℃下搅拌混合物2小时。蒸馏出反应溶液中的有机溶剂，然后用乙酸乙酯萃取所得的含水混合物。用水和饱和盐水连续洗涤萃取液，用硫酸钠干燥，然后浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷-乙酸乙酯＝7∶1)纯化，得到2-苄基-3-[(苄氧羰基)氨基]丙酸甲酯(7.9g，包括苄醇)。将乙醇(60ml)和2N氢氧化钠水溶液(15ml)加入其中，然后室温搅拌混合物2小时。蒸馏出反应溶液中的有机溶剂，加入水(20ml)，用乙酸乙酯洗涤混合物，然后用10％硫酸氢钾水溶液酸化所得的水相，用二乙醚萃取。用水和饱和盐水连续洗涤萃取液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到标题化合物。
实施例198：3-[(6-苄基-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基] 苯甲酸(化合物198)
使用化合物S173代替参考实施例117的原料化合物，即，化合物S6，并且使用3-(叔丁氧羰基)苯磺酰胺代替4-氯苯磺酰胺，用于进行与参考实施例117类似的操作，得到3-([(2-苄基-3-苄氧基羰基氨基)丙酰基]氨基磺酰基}苯甲酸叔丁酯(1.95g)。向其中加入乙醇(20ml)和炭上的20％氢氧化钯(0.22g)，并在氢气氛下室温搅拌混合物17小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，得到4-{[(3-氨基-2-苄基丙酰基)氨基]磺酰基}苯甲酸叔丁酯。它用于代替参考实施例124的原料，即，化合物S120，用于进行与参考实施例124、实施例1和实施例251类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ13.72-13.42(1H，br)，8.42(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.8Hz)，8.15(1H，d，J＝7.8Hz)，7.86(1H，br)，7.79(1H，t，J＝7.8Hz)，7.29-7.12(5H，m)，4.92(1H，d，J＝17.4Hz)，4.55(1H，d，J＝17.4Hz)，3.79-3.69(1H，m)，3.08-2.91(3H，m)，2.50-2.41(1H，m)
MS：403(M+H)+
实施例199：2-氨基-4-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸(化合物199)
代替实施例178的原料，即，化合物S164，化合物50用于进行与实施例178中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.88-7.85(1H，m)，7.86(1H，d，8.4Hz)，7.41(1H，d，1.9Hz)，7.29-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，9.6Hz)，6.88(1H，dd，8.4，1.9Hz)，4.88(1H，d，17.5Hz)，4.48(1H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.04-2.99(2H，m)，2.85(1H，dd，14.5，4.9Hz)，2.56-2.50(1H，m)
MS：482(M+H)+
实施例200：4-[(3-氨基-4-甲基苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物200)
代替实施例178的原料，即，化合物S164，化合物52用于进行与实施例178中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.81(1H，br)，7.29(1H，s)，7.26-7.23(2H，m)，7.19(1H，d，8.0Hz)，7.03(1H，d，8.0Hz)，6.97(1H，d，9.5Hz)，4.83(1H，d，17.4Hz)，4.48(1H，d，17.4Hz)，3.75(3H，s)，3.69-3.60(1H，m)，3.00-2.96(2H，m)，2.83(1H，dd，14.3，4.6Hz)，2.56-2.49(1H，m)，2.15(3H，s)
MS：452(M+H)+
实施例201：4-{[6-(5-氨-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]磺酰基}-2-羟基苯甲酸(化合物201)
代替参考实施例117的原料化合物，即，4-氯苯磺酰胺，4-氨基磺酰基-2-羟基苯甲酸叔丁酯用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1、实施例29和实施例178中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.96(1H，d，8.2Hz)，7.87(1H，br)，7.41-7.37(2H，m)，7.28-7.21(2H，m)，6.97(1H，d，8.5Hz)，4.91(1H，d，17.5Hz)，4.52(1H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.72-3.63(1H，m)，3.04-2.99(2H，m)，2.84(1H，dd，14.3，4.9Hz)，2.56-2.48(1H，m)，2.30(3H，s)，2.11(9H，s)
MS：483(M+H)+
实施例202：4-[(4-氨基-5-氯-2-噻吩基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物202)
代替参考实施例117的原料化合物，即，4-氯苯磺酰胺，化合物S64用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1、实施例29和实施例178中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.37(1H，s)，7.20(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.07(1H，d，J＝2.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，5.74(1H，br)，4.89(1H，d，J＝17.8Hz)，4.34(1H，d，J＝17.8Hz)，3.82(2H，s)，3.81(3H，s)，3.51-3.41(1H，m)，3.33-3.24(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.1，4.7Hz)，2.59(1H，dd，J＝14.1，9.1Hz)
MS：478(M+H)+
实施例203：4-{[4-(2-氨乙基)苯基]磺酰基}-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物203)
代替实施例178的原料，即，化合物S164，化合物62用于进行与实施例178中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.95(3H，br)，7.88(2H，d，8.3Hz)，7.84(1H，br)，7.54(2H，d，8.3Hz)，7.27-7.22(2H，m)，6.97(1H，d，8.6Hz)，4.87(1H，d，17.5Hz)，4.55(1H，d，17.5Hz)，3.74(3H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.13-3.06(2H，m)，3.01-2.96(4H，m)，2.82(1H，d，14.3，4.8Hz)，2.57-2.49(1H，m)
MS：466(M+H)+
实施例204：(6E)-6-(2-氨基-5-氯亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰 基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物204)
室温下向化合物5(77mg)的1，4-二
Figure BSA00000368690401961
烷(1.5ml)溶液中加入乙酸(0.77ml)和还原铁(46mg)，在100℃下搅拌混合物3小时。将乙酸乙酯和蒸馏水加到反应溶液中，分离混合物。用无水硫酸钠干燥有机层，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化剩余物，然后从己烷/乙酸乙酯中将所得的纯化产物重结晶，得到标题化合物(41mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.59(1H，s)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.13(1H，dd，J＝8.7，2.2Hz)，6.90(1H，d，J＝2.2Hz)，6.65(1H，d，J＝8.7Hz)，5.89(1H，br)，4.74(2H，s)，4.24(2H，d，J＝5.0Hz)，3.77(2H，brs)
MS：440(M+H)+
实施例205：4-[(4-氨基苯基)磺酰基]-6-(3-氯苄基)-1，4-二氮杂环庚 烷-2，5-二酮(化合物205)
向化合物173(14mg)的甲醇(1.4ml)溶液中加入氧化铂(4.2mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物1小时。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。将己烷/乙酸乙酯加到剩余物中，然后过滤收集沉淀物，得到标题化合物(9.4mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ7.76(1H，br)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.35(1H，s)，7.31-7.17(3H，m)，6.59(2H，d，J＝8.7Hz)，6.25(2H，brs)，4.82(1H，d，J＝17.5Hz)，4.49(1H，d，J＝17.5Hz)，3.79-3.69(1H，m)，3.01-2.83(3H，m)，2.57-2.42(1H，m)
MS：408(M+H)+
实施例206：[4-氯-2-((E)-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-6-亚基}甲基)苯氧基]乙酸叔丁酯(化合物206)
向(6E)-6-(5-氯-2-羟基亚苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(364mg)(是从化合物S21和4-氯苯磺酰胺，通过与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例193类似的操作合成的)的N，N-二甲基甲酰胺(7.3ml)溶液中加入碳酸氢钠(89mg)、碘化钠(12mg)和溴乙酸叔丁酯(0.19ml)，室温搅拌混合物17小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1)纯化剩余物，然后从己烷/乙酸乙酯中将所得的纯化产物重结晶，得到标题化合物(247mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.03(2H，d，J＝8.7Hz)，7.60(1H，s)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.26(1H，m)，7.09(1H，d，J＝2.4Hz)，6.70(1H，d，J＝8.9Hz)，6.18-6.12(1H，br)，4.76(2H，s)，4.50(2H，s)，4.18(2H，dd，J＝4.8，0.9Hz)，1.59(5H，s)，1.48(4H，s)
MS：499(M-tBu)+
实施例207：{6-苄基-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基}乙酸叔丁酯(化合物207)
在冰冷条件下向化合物177(50mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.5ml)溶液中加入溴乙酸叔丁酯(0.04ml)和氢化钠(60％矿物油分散体)(12mg)，室温搅拌混合物1小时。将饱和氯化铵水溶液和蒸馏水加到反应溶液中，然后用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1)纯化剩余物，然后从己烷/乙酸乙酯中将所得的纯化产物重结晶，得到标题化合物(10mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.97(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33-7.20(3H，m)，7.13(2H，d，J＝7.1Hz)，4.99(1H，d，J＝17.6Hz)，4.55(1H，d，J＝17.6Hz)，3.86(1H，d，J＝17.1Hz)，3.80(1H，d，J＝17.1Hz)，3.53-3.43(1H，m)，3.31(1H，t，J＝11.9Hz)，3.27-3.16(2H，m)，2.58(1H，dd，J＝14.4，8.3Hz)，1.39(9H，s)
MS：529(M+Na)+
实施例208：2-氯-5-{[(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯(化合物208)
向化合物196(40.6mg)的乙酸乙酯/甲醇＝3/1(3ml)溶液中加入三甲基硅烷基重氮甲烷(10％己烷溶液)(0.5ml)，室温搅拌混合物10分钟。浓缩反应溶液，然后从二氯甲烷/己烷中将剩余物重结晶，得到标题化合物(15.4mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.53(1H，d，J＝2.4Hz)，8.10(1H，dd，J＝8.6，2.4Hz)，7.68(1H，s)，7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.32(1H，dd，J＝8.9，2.4Hz)，7.05(1H，d，J＝2.4Hz)，6.85(1H，d，J＝8.9Hz)，5.97(1H，br)，4.70(2H，s)，4.215(1H，d，J＝4.6Hz)，4.212(1H，d，J＝4.5Hz)，3.97(3H，s)，3.81(3H，s)
MS：513(M+H)+
实施例209：rel-(1R，6S)-3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯(化合物209)
代替参考实施例142A的原料，即，化合物S83，化合物S87用于进行与参考实施例142A、实施例91和实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.49(1H，d，J＝7.5Hz)，7.96(1H，s)，7.92(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49(1H，d，J＝7.7Hz)，7.40(1H，t，J＝7.7Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.75(1H，br)，5.35(1H，d，J＝17.6Hz)，4.82(1H，q，J＝7.5Hz)，4.10(1H，d，J＝17.6Hz)，3.91(3H，s)，3.82(3H，s)，3.72-3.61(1H，m)，3.31-3.27(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝13.9，5.1Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.9，8.3Hz)，1.94-1.79(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：502(M+H)+
实施例210：3-[(6-苄基-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基] 苯甲酸甲酯(化合物210)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物198用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.43(1H，s)，8.29(1H，d，J＝8Hz)，8.18(1H，d，J＝8.0Hz)，7.85(1H，br)，7.82(1H，t，J＝8.0Hz)，7.30-7.14(5H，m)，4.92(1H，d，J＝17.5Hz)，4.56(1H，d，J＝17.5Hz)，3.92(3H，s)，3.78-3.67(1H，m)，3.08-2.91(3H，m)，2.44(1H，dd，J＝14.2，9.0Hz)
MS：417(M+H)+
实施例211：4-[(6-苄基-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基] 苯甲酸甲酯(化合物211)
4-[(6-苄基-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基)磺酰基]苯甲酸(是用4-(叔丁氧羰基)苯磺酰胺代替实施例198的原料化合物，即，3-(叔丁氧羰基)苯磺酰胺，进行与实施例198中类似的操作而合成的)，用于代替实施例208的原料，即，化合物196，进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.17(2H，d，J＝8.3Hz)，8.06(2H，d，J＝8.3Hz)，7.86(1H，br)，7.29-7.17(5H，m)，4.93(1H，d，J＝17.5Hz)，4.55(1H，d，J＝17.5Hz)，3.91(3H，s)，3.79-3.68(1H，m)，3.08-2.90(3H，m)，2.54-2.39(1H，m)
MS：417(M+H)+
实施例212：2-氨基-4-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酸甲酯(化合物212)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物199用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.87(1H，d，8.6Hz)，7.85(1H，m)，7.45(1H，d，1.4Hz)，7.26-7.23(2H，m)，7.08(2H，s)，6.97(1H，d，9.3Hz)，6.86(1H，dd，8.6，1.4Hz)，4.88(1H，d，17.5Hz)，4.48(1H，d，17.5Hz)，3.83(3H，s)，3.75(3H，s)，3.72-3.63(1H，m)，3.01-2.98(2H，m)，2.84(1H，dd，14.3，4.7Hz)，2.55-2.49(1H，m)
MS：496(M+H)+
实施例213：4-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]磺酰基}-2-羟基苯甲酸甲酯(化合物213)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物201用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ10.88(1H，brs)，7.90(1H，d，8.4Hz)，7.86(1H，br)，7.49(1H，d，1.7Hz)，7.39(1H，dd，8.4，1.7Hz)，7.27-7.23(2H，m)，6.97(1H，d，8.4Hz)，4.90(1H，d，17.5Hz)，4.51(1H，d，17.5Hz)，3.88(3H，s)，3.75(3H，s)，3.74-3.64(1H，m)，3.03-2.99(2H，m)，2.84(1H，dd，14.2，4.8Hz)，2.57-2.49(1H，m)
MS：497(M+H)+
实施例214：[(2R，6S)-1-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氟-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-2-基]乙酸甲酯(化合物214)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物189用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ8.04(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.93(1H，dt，J＝8.7，3.0Hz)，6.87(1H，dd，J＝8.7，3.0Hz)，6.80(1H，dd，J＝8.7，4Hz)，5.79(1H，br)，5.20(1H，dd，J＝7.9，4.9Hz)，3.81(3H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.60(3H，s)，3.47-3.21(4H，m)，2.87(1H，dd，J＝17.2，4.9Hz)，2.66(1H，dd，J＝14.0，9.2Hz)
MS：513(M+H)+
熔点：73-76℃
实施例215：3-{(2R，6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-1-[(4-氯苯基)磺酰 基]-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-2-基}丙酸甲酯(化合物215)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物188用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.99(2H，d，J＝8.6Hz)，7.51(2H，d，J＝8.6Hz)，7.19(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.97(1H，br)，5.14(1H，t，J＝7.8Hz)，3.81(3H，s)，3.69(3H，s)，3.48(1H，ddd，J＝15.4，11.3，4.4Hz)，3.32-3.19(2H，m)，3.11(1H，dt，J＝15.4，5.4Hz)，2.82(1H，dd，J＝13.5，8.6Hz)，2.59-2.42(2H，m)，2.39-2.28(1H，m)，2.24-2.15(1H，m)
MS：543(M+H)+
实施例216：4-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(化合物216)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物168用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ11.46(1H，s)，8.02(2H，d，J＝8.7Hz)，7.62(2H，d，J＝8.7Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.17(1H，d，J＝2.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，5.76(1H，br)，5.46(1H，d，J＝17.5Hz)，4.22(1H，d，J＝17.5Hz)，3.91(3H，s)，3.85(3H，s)，3.84-3.76(1H，m)，3.42-3.37(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝13.9，5.4Hz)，2.66(1H，dd，J＝13.9，7.9Hz)
MS：460(M+H)+
实施例217：3-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]羰基}氨基)苯甲酸甲酯(化合物217)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物169用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ11.34(1H，s)，8.12(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.0Hz)，7.80(1H，d，J＝8.0Hz)，7.41(1H，t，J＝8.0Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.17(1H，d，J＝2.6Hz)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，5.91(1H，br)，5.46(1H，d，J＝17.5Hz)，4.22(1H，d，J＝17.5Hz)，3.92(3H，s)，3.85(3H，s)，3.84-3.36(1H，m)，3.42-3.36(2H，m)，3.23(1H，dd，J＝14.0，5.5Hz)，2.66(1H，dd，J＝14.0，8.0Hz)
MS：460(M+H)+
实施例218：rel-(1R，6R)-3-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯(化合物218)
代替参考实施例142A的原料，即，化合物S83，化合物S87用于进行与参考实施例142A、实施例91和实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.50(1H，d，J＝7.4Hz)，7.95(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)，7.47(1H，d，J＝7.6Hz)，7.39(1H，t，J＝7.6Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.11(1H，d，J＝2.6Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.70(1H，br)，5.32(1H，d，J＝17.3Hz)，4.80(1H，q，J＝7.4Hz)，4.06(1H，d，J＝17.3Hz)，3.90(3H，s)，3.82(3H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.34-3.29(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝13.9，5.0Hz)，2.60(1H，dd，J＝13.9，8.6Hz)，1.95-1.80(2H，m)，0.92(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：502(M+H)+
实施例219：rel-(1R，6R)-4-[1-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸甲酯(化合物219)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物113用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9-52(1H，d，J＝7.3Hz)，7.99(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(2H，d，J＝8.2Hz)，7.20(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.12(1H，d，J＝2.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，5.75(1H，br)，5.33(1H，d，J＝17.5Hz)，4.82(1H，q，J＝7.3Hz)，4.06(1H，d，J＝17.5Hz)，3.89(3H，s)，3.81(3H，s)，3.72-3.61(1H，m)，3.35-3.30(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝13.9，5.1Hz)，2.61(1H，dd，J＝13.9，8.4Hz)，1.92-1.78(2H，m)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：502(M+H)+
实施例220：{[2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}乙酸叔丁酯(化合物220)
向化合物119(50mg)的二氯甲烷(3ml)溶液中加入甘氨酸叔丁酯盐酸盐(41mg)、三乙胺(0.29ml)和正丙基磷酸酐(25％乙酸乙酯溶液)(0.37ml)，并室温搅拌混合物3小时。浓缩反应溶液，然后将乙酸乙酯加到剩余物中。用蒸馏水、饱和硫酸氢钾水溶液、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤所得的溶液，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。沉淀物用二乙醚/己烷洗涤，并过滤收集，得到标题化合物(41.6mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.44(0.5H，d，7.2Hz)，9.40(0.5H，d，7.0Hz)，7.23-7.20(1H，m)，7.14(0.5H，d，2.6Hz)，7.11(0.5H，d，2.5Hz)，6.81(1H，d，8.7Hz)，6.46(1H，brd，4.3Hz)，5.76(1H，brd，4.3Hz)，5.36(0.5H，d，17.6Hz)，5.34(0.5H，d，17.6Hz)，4.36-4.27(1H，m)，4.14(1H，d，17.6Hz)，3.98-3.92(2H，m)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.76-3.65(1H，m)，3.37-3.29(2H，m)，3.25-3.17(1H，m)，2.67-2.57(1H，m)，2.03-1.91(1H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.47(9H，s)，1.05-0.98(3H，m)
MS：469(M+H)+
实施例221：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-{[4-氯-3-(4-吗啉基羰基)苯基] 磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物221)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用吗啉代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.00-7.94(2H，m)，7.87-7.84(2H，m)，7.26-7.19(2H，m)，6.97(1H，d，8.9Hz)，4.91-4.82(1H，m)，4.57-4.52(1H，m)，3.80-3.43(7H，m)，3.75(3H，s)3.18-3.07(2H，m)，3.04-2.98(2H，m)，2.89-2.80(1H，m)，2.59-2.50(1H，m)
MS：570(M+H)+
实施例222：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-{[4-氯-3-(1-吡咯烷基羰基)苯 基]磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物222)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用吡咯烷代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.00-7.91(2H，m)，7.89-7.80(2H，m)，7.27-7.19(2H，m)，6.97(1H，d，8.5Hz)，4.87(1H，d，17.4Hz)，4.54(1H，d，17.4Hz)，3.75(3H，s)3.70-3.62(1H，m)，3.52-3.47(2H，m)，3.10-2.97(4H，m)，2.87-2.78(1H，m)，2.62-2.50(1H，m)，1.94-1.79(4H，m)
MS：554(M+H)+
实施例223：4-(2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酰基)-1-哌啶甲酸叔丁酯(化合物 223)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用N-(叔丁氧羰基)哌啶代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.80-7.97(1H，m)，7.98(1H，d，8.5Hz)，7.87-7.84(1H，m)，7.85(1H，d，8.5Hz)，7.26-7.20(2H，m)，6.97(1H，d，9.0Hz)，4.87(0.5H，d，17.2Hz)，4.85(0.5H，d，17.2Hz)，4.53(1H，d，17.2Hz)，3.75(3H，s)3.73-3.55(3H，m)，3.50-3.39(2H，m)，3.38-3.22(2H，m)，3.15-3.05(2H，m)，3.04-2.95(2H，m)，2.89-2.79(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)
MS：613(M+H)+
实施例224：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺(化合物224)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用2-羟乙胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.64(1H，t，5.5Hz)，7.98-7.92(2H，m)，7.85(1H，br)，7.79(1H，d，8.3Hz)，7.29-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.87(1H，d，17.5Hz)，4.77(1H，t，5.5Hz)，4.54(1H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)3.70-3.63(1H，m)，3.56-3.50(2H，m)，3.43-3.30(2H，m)，3.08-2.95(2H，m)，2.85(1H，dd，14.3，4.5Hz)，2.59-2.49(1H，m)
MS：544(M+H)+
实施例225：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-(3-吡啶基甲基)苯甲酰胺(化合物225)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用3-吡啶甲胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.26(1H，t，5.9Hz)，8.61(1H，s)，8.51(1H，d，4.5Hz)，8.01-7.98(2H，m)，7.87-7.81(3H，m)，7.44(1H，dd，7.8，4.9Hz)，7.29-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.88(1H，d，17.7Hz)，4.58-4.52(3H，m)，3.75(3H，s)，3.72-3.63(1H，m)，3.13-2.95(2H，m)，2.85(1H，dd，14.4，4.6Hz)，2.57-2.49(1H，m)
MS：591(M+H)+
实施例226：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-甲基-N-苯基苯甲酰胺(化合物226)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用N-甲基苯胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.95(1H，brs)，7.86(1H，brs)，7.73(1H，brd，8.2Hz)，7.57(1H，brd，8.2Hz)，7.32-7.20(6H，m)，7.15(1H，brs)，7.00(1H，brd，9.1Hz)，4.80(1H，d，17.3Hz)，4.50(1H，d，17.3Hz)，3.77(3H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.40(3H，s)，3.07-2.94(2H，m)，2.89-2.81(1H，m)，2.70-2.50(1H，m)
MS：591(M+H)+
实施例227：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲酰胺(化合物227)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用N-甲氧基乙胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.74(1H，t，5.4Hz)，7.96(1H，dd，8.4，2.3Hz)，7.88(1H，d，2.3Hz)，7.85(1H，br)，7.80(1H，d，8.4Hz)，7.28-7.22(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.87(1H，d，17.5Hz)，4.54(1H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.71-3.61(1H，m)，3.50-3.35(4H，m)，3.28(3H，s)，3.09-2.94(2H，m)，2.84(1H，dd，14.3，5.4Hz)，2.60-2.50(1H，m)
MS：558(M+H)+
实施例228：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-(2-羟乙基)-N-甲基苯甲酰胺(化合物228)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用N-甲基-2-羟乙胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.99-7.90(2H，m)，7.89-7.80(2H，m)，7.28-7.20(2H，m)，6.97(1H，dd，8.5，2.2Hz)，4.93-4.72(2H，m)，4.54(0.5H，d，17.5Hz)，4.52(0.5H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.74-3.60(2H，m)，3.59-3.45(1H，m)，3.43-3.28(2H，m)，3.15-2.92(2H，m)，3.04(1.5H，s)，2.84(1H，dd，14.3，4.5Hz)，2.79(1.5H，s)，2.61-2.46(1H，m)
MS：558(M+H)+
实施例229：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物229)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用环丙胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.69(1H，d，4.2Hz)，7.96(1H，dd，8.6，2.3Hz)，7.89(1H，d，2.3Hz)，7.86(1H，br)，7.79(1H，d，8.6Hz)，7.29-7.25(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.87(1H，d，17.6Hz)，4.55(1H，d，17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.72-3.62(1H，m)，3.09-2.96(2H，m)，2.90-2.81(2H，m)，2.60-2.50(1H，m)，0.75-0.70(1H，m)，0.59-0.54(1H，m)
MS：540(M+H)+
实施例230：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-苯基苯甲酰胺(化合物230)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用苯胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ10.68(1H，s)，8.10(1H，d，2.3Hz)，8.04(1H，dd，8.5，2.3Hz)，7.91-7.87(1H，m)，7.88(1H，d，8.5Hz)，7.70(2H，d，7.7Hz)，7.37(2H，t，7.7Hz)，7.29-7.21(2H，m)，7.14(1H，t，7.7Hz)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.88(1H，d，17.5Hz)，4.57(1H，d，17.5Hz)，3.75(3H，s)，3.73-3.62(1H，m)，3.09-2.95(2H，m)，2.86(1H，dd，14.5，4.8Hz)，2.60-2.50(1H，m)
MS：576(M+H)+
实施例231：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-环己基苯甲酰胺(化合物231)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用环己胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.53(1H，d，7.8Hz)，7.95(1H，dd，8.5，2.2Hz)，7.89-7.81(2H，m)，7.79(1H，d，8.5Hz)，7.29-7.22(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.88(1H，d，17.4Hz)，4.54(1H，d，17.4Hz)，3.80-3.65(2H，m)，3.75(3H，s)，3.08-2.95(2H，m)，2.84(1H，dd，14.3，4.6Hz)，2.60-2.50(1H，m)，1.90-1.80(2H，m)，1.79-1.69(2H，m)，1.60-1.55(2H，m)，1.38-1.10(1H，m)
MS：582(M+H)+
实施例232：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-(2-吡啶基)苯甲酰胺(化合物232)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用2-氨基吡啶代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ11.24(1H，s)，8.40-8.36(0.6H，m)，8.25-8.15(0.6H，m)，8.10(1H，s)，7.90-7.84(3H，m)，7.82-7.70(0.4H，m)，7.68-7.60(0.4H，m)，7.29-7.18(3H，m)，7.00-6.95(1H，m)，4.87(0.4H，d，17.4Hz)，4.86(0.6H，d，17.5Hz)，4.59-4.49(1H，m)，3.75(3H，s)，3.72-3.61(1H，m)，3.10-2.95(2H，m)，2.90-2.80(1H，m)，2.60-2.50(1H，m)
MS：577(M+H)+
实施例233：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}-N-(2-吡啶甲基)苯甲酰胺(化合物233)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用2-吡啶甲胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.28(1H，t，5.9Hz)，8.53(1H，d，4.6Hz)，8.02-7.98(2H，m)，7.89-7.79(3H，m)，7.44(1H，d，7.8Hz)，7.30(1H，dd，7.4，4.6Hz)，7.28-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.88(1H，d，17.5Hz)，4.59-4.53(3H，m)，3.75(3H，s)，3.72-3.64(1H，m)，3.09-2.94(2H，m)，2.85(1H，dd，14.2，4.6Hz)，2.59-2.49(1H，m)
MS：591(M+H)+
实施例234：N-(苄氧基)-2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯甲酰胺(化合物234)
用化合物197代替实施例220的原料，即，化合物119，同时用O-苄基羟胺盐酸盐代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ11.82(1H，s)，8.00(1H，d，8.4，2.0Hz)，7.92(1H，d，2.0Hz)，7.87(1H，br)，7.82(1H，d，8.4Hz)，7.47(2H，d6.9Hz)，7.45-7.38(3H，m)，7.29-7.24(2H，m)，6.98(1H，d，9.5Hz)，4.97(2H，s)，4.86(1H，d，17.6Hz)，4.54(1H，d，17.6Hz)，3.75(3H，s)，3.70-3.64(1H，m)，3.10-2.95(2H，m)，2.85(1H，dd，14.2，4.4Hz)，2.60-2.50(1H，m)
MS：606(M+H)+
实施例235：N-[(1R)-2-苯胺基-1-甲基-2-氧代乙基]-6-(5-氯-2-甲氧 苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物235)
用化合物100代替实施例220的原料，即，化合物119，而用苯胺代替甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.50(0.5H，d，6.8Hz)，9.42(0.5H，d，6.9Hz)，8.32(0.5H，s)，8.23(0.5H，s)，7.56-7.52(2H，m)，7.34-7.29(2H，m)，7.24-7.20(1H，m)，7.15-7.10(2H，m)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.8Hz)，5.71(0.5H，br)，5.69(0.5H，br)，5.40(0.5H，d，17.5Hz)，5.36(0.5H，d，17.5Hz)，4.59-4.49(1H，m)，4.17(1H，d，17.5Hz)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.39-3.30(2H，m)，3.25-3.19(1H，m)，2.67-2.59(1H，m)，1.537(1.5H，d，7.1Hz)，1.530(1.5H，d，7.0Hz)
MS：473(M+H)+
实施例236：N-[(1R)-1-(苯胺基羰基)丙基]-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物236)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，苯胺用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.51(0.5H，d，7.3Hz)，9.43(0.5H，d，6.9Hz)，8.20(0.5H，s)，8.15(0.5H，s)，7.53(2H，d，8.0Hz)，7.34-7.29(2H，m)，7.21(1H，dd，8.7，2.6Hz)，7.15-7.00(2H，m)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.85-5.78(1H，m)，5.36(0.5H，d，17.4Hz)，5.33(0.5H，d，17.4Hz)，4.41-4.33(1H，m)，4.16(0.5H，d，17.4Hz)，4.15(0.5H，d，17.4Hz)，3.84(1.5H，s)，3.83(1.5H，s)，3.77-3.65(1H，m)，3.37-3.30(2H，m)，3.25-3.16(1H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.10-1.99(1H，m)，1.91-1.79(1H，m)，1.10-1.00(3H，m)
MS：487(M+H)+
实施例237：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-{(1R)-1-[(甲氨基)羰基]丙 基}-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物237)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，甲胺的30％乙醇溶液用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.40(0.5H，d，7.2Hz)，9.35(0.5H，d，7.2Hz)，7.24-7.20(1H，m)，7.14(0.5H，d，2.6Hz)，7.11(0.5H，d，2.5Hz)，6.81(1H，d，8.8Hz)，6.06(1H，br)，5.77(1H，br)，5.35(0.5H，d，17.7Hz)，5.32(0.5H，d，17.7Hz)，4.28-4.18(1H，m)，4.14(1H，d，17.7Hz)，3.83(3H，s)，3.76-3.67(1H，m)，3.38-3.30(2H，m)，3.25-3.18(1H，m)，2.83(1.5H，s)，2.82(1.5H，s)，2.66-2.57(1H，m)，2.00-1.90(1H，m)，1.83-1.73(1H，m)，1.03-0.94(3H，m)
MS：425(M+H)+
实施例238：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-{(1R)-1-[(甲基苯胺基)羰基] 丙基}-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物238)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，N-甲基苯胺用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.54(0.5H，d，7.7Hz)，9.41(0.5H，d，7.1Hz)，7.49-7.11(7H，m)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，6.80(0.5H，d，8.7Hz)，5.72-5.66(1H，m)，5.36(0.5H，d，17.4Hz)，5.32(0.5H，d，17.4Hz)，4.58-4.49(0.5H，m)，4.48-4.00(0.5H，m)，4.10(1H，d，17.4Hz)，3.84(1.5H，s)，3.82(1.5H，s)，3.74-3.62(1H，m)，3.42-3.13(3H，m)，3.30(1.5H，s)，3.29(1.5H，s)，2.72-2.53(1H，m)，2.05-1.81(1H，m)，1.77-1.60(1H，m)，0.85-0.74(3H，m)
MS：501(M+H)+
实施例239：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-{(1R)-1-[(1H-四唑 -5-基氨基)羰基]丙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物239)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，5-氨基-1H-四唑用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ15.90(1H，brs)，12.10(1H，brs)，9.52-9.47(1H，m)，7.67(1H，br)，7.31(1H，s)，7.249(0.5H，d，8.8Hz)，7.243(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.75(1H，d，17.2Hz)，4.56-4.46(1H，m)，4.52(1H，d，17.2Hz)，3.94-3.84(1H，m)，3.77(3H，s)，3.18-2.90(3H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.89-1.63(2H，m)，0.90-0.75(3H，m)
MS：479(M+H)+
熔点：141-142℃
实施例240：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-{(1R)-1-[(2-吡啶 氨基)羰基]丙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物240)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，2-氨基吡啶用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.59(0.5H，d，6.7Hz)，9.54(0.5H，d，6.6Hz)，8.49(1H，s)，8.29-8.26(1H，m)，8.23(1H，d，8.6Hz)，7.71(0.5H，d，7.1Hz)，7.69(0.5H，d，7.1Hz)，7.24-7.19(1H，m)，7.15(0.5H，d，2.5Hz)，7.12(0.5H，d，2.6Hz)，7.07-7.03(1H，m)，6.82(0.5H，d，8.7Hz)，6.81(0.5H，d，8.7Hz)，5.84-5.77(1H，m)，5.40(0.5H，d，17.1Hz)，5.39(0.5H，d，17.1Hz)，4.49-4.40(1H，m)，4.16(1H，d，17.1Hz)，3.85(1.5H，s)，3.84(1.5H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.40-3.29(2H，m)，3.28-3.19(1H，m)，2.70-2.58(1H，m)，2.11-2.00(1H，m)，1.97-1.81(1H，m)，1.10-1.02(3H，m)
MS：488(M+H)+
实施例241：N-{(1R)-1-[(叔丁氧基氨基)羰基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧 苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物241)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，O-(叔丁基)羟胺盐酸盐用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.34(0.5H，d，7.4Hz)，9.28(0.5H，d，7.4Hz)，8.42(1H，s)，7.19(1H，dd，8.8，2.5Hz)，7.12(0.5H，d，2.5Hz)，7.09(0.5H，d，2.5Hz)，6.794(0.5H，d，8.8Hz)，6.790(0.5H，d，8.8Hz)，5.69(1H，br)，5.31(0.5H，d，17.6Hz)，5.28(0.5H，d，17.6Hz)，4.15-4.01(1H，m)，4.12(1H，d，17.6Hz)，3.82(1.5H，s)，3.81(1.5H，s)，3.74-3.62(1H，m)，3.55-3.25(2H，m)，3.23-3.12(1H，m)，2.63-2.53(1H，m)，2.02-1.91(1H，m)，1.83-1.72(1H，m)，1.25(9H，s)，1.01-0.95(3H，m)
MS：483(M+H)+
实施例242：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-{(1R)-1-[(3-吡啶 氨基)羰基]丙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物242)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，3-氨基吡啶用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.51(0.5H，d，7.2Hz)，9.42(0.5H，d，6.8Hz)，8.63-8.58(2H，m)，8.31(0.5H，s)，8.30(0.5H，s)，8.15-8.10(1H，m)，7.24-7.18(2H，m)，7.13(0.5H，d，2.6Hz)，7.10(0.5H，d，2.6Hz)，6.795(0.5H，d，8.8Hz)，6.791(0.5H，d，8.7Hz)，5.88(1H，br)，5.32(0.5H，d，17.5Hz)，5.29(0.5H，d，17.5Hz)，4.44-4.32(1H，m)，4.17(1H，d，17.5Hz)，3.82(1.5H，s)，3.81(1.5H，s)，3.75-3.65(1H，m)，3.35-3.26(2H，m)，3.22-3.15(1H，m)，2.65-2.55(1H，m)，2.10-1.98(1H，m)，1.90-1.77(1H，m)，1.08-0.99(3H，m)
MS：488(M+H)+
实施例243：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-N-{(1R)-1-[(4-吡啶 氨基)羰基]丙基}-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物243)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，4-氨基吡啶用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.50(0.5H，d，7.1Hz)，9.41(0.5H，d6.8Hz)，8.79(0.5H，s)，8.76(0.5H，s)，8.46(2H，d，6.0Hz)，7.48(1H，d，6.0Hz)，7.47(1H，d，6.0Hz)，7.20(1H，dd，8.7，2.5Hz)，7.13(0.5H，d，2.5Hz)，7.11(0.5H，d，2.5Hz)，6.797(0.5H，d，8.7Hz)，6.792(0.5H，d，8.7Hz)，5.85(1H，brd，8.4Hz)，5.32(0.5H，d，17.4Hz)，5.29(0.5H，d，17.4Hz)，4.39-4.30(1H，m)，4.17(1H，d，17.4Hz)，3.82(1.5H，s)，3.81(1.5H，s)，3.80-3.65(1H，m)，3.35-3.30(2H，m)，3.22-3.12(1H，m)，2.66-2.56(1H，m)，2.09-1.98(1H，m)，1.89-1.79(1H，m)，1.08-1.00(3H，m)
MS：488(M+H)+
实施例244：N-((1R)-1-{[3-(氨基磺酰基)苯胺基]羰基}丙基)-6-(5- 氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物244)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，3-氨基苯磺酰胺用于进行与实施例220中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ10.47(0.5H，s)，10.45(0.5H，s)，9.48(0.5H，d，7.2Hz)，9.44(0.5H，d，7.3Hz)，8.18(0.5H，s)，8.16(0.5H，s)，7.72-7.66(2H，m)，7.52-7.46(2H，m)，7.37-7.29(3H，m)，7.248(0.5H，d，8.8Hz)，7.241(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.77(1H，d，17.1Hz)，4.11(1H，d，17.1Hz)4.46-4.38(1H，m)，3.93-3.82(1H，m)，3.77(3H，s)，3.18-3.07(1H，m)，3.05-2.91(2H，m)，2.69-2.60(1H，m)，1.89-1.65(2H，m)，0.91-0.80(3H，m)
MS：566(M+H)+
实施例245：{[2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}乙酸(化合物245)
室温搅拌化合物220(33mg)和1N氯化氢/乙酸溶液(2ml)的混合溶液5小时。浓缩反应溶液，然后用乙酸乙酯稀释剩余物。滤除不溶性化合物，然后浓缩滤液。将剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(18mg)。
NMR(CDCl3)：δ9.42(0.5H，d，7.4Hz)，9.39(0.5H，d，6.9Hz)，7.25-7.05(3.5H，m)，6.80(1H，d，8.9Hz)，6.36(0.5H，br)，5.28-5.16(1H，m)，4.41-3.90(5H，m)，3.83(3H，s)，3.78-3.68(1H，m)，3.38-3.30(2H，m)，3.22-3.14(1H，m)，3.67-3.55(1H，m)，2.00-1.90(1H，m)，1.85-1.74(1H，m)，1.05-0.99(3H，m)
MS：469(M+H)+
参考实施例174：3-氨基-2-苄基丙酸乙基盐酸盐(化合物S174)
向(2E)-3-苯基-2-氰基-2-丙烯酸乙基(3g)(通过用苯甲醛代替参考实施例39的原料化合物，即，化合物S1，进行与参考实施例39中类似的操作而得到的)中加入乙醇(100ml)、氧化铂(170mg)和1N盐酸/乙酸溶液(20ml)，并在氢气氛下搅拌混合物。滤除反应溶液中的不溶物质，浓缩滤液，用四氢呋喃(100ml)稀释剩余物，加入二碳酸叔丁酯(3.4g)和三乙胺(4.2ml)，室温搅拌混合物30分钟。加入少量N，N-二甲基乙二胺，搅拌混合物5分钟，然后用乙酸乙酯稀释反应溶液，并用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩。向通过用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/1到5/1)精制所得的剩余物得到的2-苄基-3-[(叔丁氧羰基)氨基]丙酸乙酯(2.52g)中加入1M氯化氢/乙酸溶液(15ml)，室温搅拌混合物5小时。浓缩反应溶液，得到标题化合物的粗产物(2.32g)。
参考实施例175：3-[(烯丙氧羰基)(2-叔丁氧羰基甲基)氨基]-2-苄 基丙酸(化合物S175)
向化合物S174(2.32g)中加入二氯甲烷(15ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和氯甲酸烯丙酯(0.92ml)，室温搅拌混合物1小时。分离反应溶液，用氯仿萃取水层。然后用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤合并的有机层，然后用无水硫酸钠干燥并浓缩。在冰冷条件下向1.5g得到的剩余物中连续加入二甲基甲酰胺(15ml)、溴乙酸叔丁酯(1.1ml)和氢化钠(224mg)，室温搅拌混合物2小时。将氯化铵水溶液加到反应溶液中，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)萃取混合物。用水和饱和盐水连续洗涤合并的萃取物，用无水硫酸钠干燥，浓缩，将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯)纯化。向如此得到的3-[(烯丙氧羰基)(2-叔丁氧羰基甲基)氨基]-2-苄基丙烯酸乙酯(968mg)中加入乙醇(16ml)和2N氢氧化钠水溶液(4ml)，室温搅拌混合物1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用2N盐酸酸化，然后分离。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物(877mg)。
实施例246：[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环庚 烷-1-基]乙酸(化合物246)
向[(2-苄基-3-{[(4-氯苯基)磺酰基]氨基}-3-氧代丙基)(3-丁烯酰基)氨基]乙酸叔丁酯(505mg)(是用化合物S175代替参考实施例117的原料化合物，即，化合物S6，进行与参考实施例117中类似的操作而合成的)的四氢呋喃(10ml)溶液中加入四(三苯基膦)钯(0)(104mg)和双甲酮(1g)，室温搅拌混合物1小时。浓缩反应溶液并将其混悬在甲醇-二乙醚中，过滤收集沉淀物。将所收集的沉淀物用于进行与参考实施例124、实施例1和实施例251中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.94(2H，d，J＝8.8Hz)，7.59(2H，d，J＝8.8Hz)，7.25-7.08(5H，m)，4.91(1H，d，J＝17.5Hz)，4.84(1H，d，J＝17.5Hz)，4.01(1H，d，J＝17.5Hz)，3.94(1H，d，J＝17.5Hz)，3.85-3.70(1H，m)，3.37-3.26(2H，m)，3.07(1H，dd，J＝14.2，5.6Hz)，2.56(1H，dd，J＝14.2，7.9Hz)
MS：451(M+H)+
参考实施例176：3-[(烯丙氧羰基)(2-叔丁氧羰基乙基)氨基]-2-苄 基丙酸(化合物S176)
向化合物S174(2.32g)中加入乙醇(25ml)、三乙胺(1.4ml)和丙烯酸叔丁酯(1.3ml)，混合物回流3小时。将其冷却，然后浓缩，然后加入二氯甲烷(15ml)、饱和碳酸氢钠水溶液(15ml)和氯甲酸烯丙酯(0.92ml)，室温搅拌混合物1小时。分离反应溶液，用氯仿萃取水层，然后用10％柠檬酸水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤合并的有机层。用无水硫酸钠干燥有机层，浓缩，将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝5/1到3/1)纯化。向1.94g如此得到的3-[(烯丙氧羰基)(2-叔丁氧羰基乙基)氨基]-2-苄基丙酸乙酯(2.52g)中加入乙醇(40ml)和2N氢氧化钠水溶液(10ml)，室温搅拌混合物1.5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用2N盐酸酸化，然后分离。用饱和盐水洗涤有机层，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩得到标题化合物的粗产物(1.82g)。
实施例247：3-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基丙酸(化合物247)
代替参考实施例117的原料化合物，即，化合物S6，化合物S176用于进行与参考实施例117和实施例246中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33-7.22(3H，m)，7.13(2H，d，J＝6.8Hz)，4.89(1H，d，J＝17.5Hz)，4.48(1H，d，J＝17.5Hz)，3.57-3.30(5H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.3，4.2Hz)，2.60(1H，dd，J＝14.3，7.8Hz)，2.50-2.44(2H，m)
MS：(M+H)+
实施例248：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-4-{[4-氯-3-(1-哌嗪基羰基)苯基] 磺酰基}-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物248)
代替实施例245的原料，即，化合物220，化合物223用于进行与实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.16(2H，br)，8.14(1H，d，2.2Hz)，7.99(1H，d，8.6Hz)，7.89-7.85(2H，m)，7.27-7.19(2H，m)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.92-4.81(1H，m)，4.53(1H，d，17.4Hz)，4.12-3.97(1H，m)，3.82-3.60(2H，m)，3.75(3H，s)3.45-3.10(4H，m)，3.08-2.91(4H，m)，2.89-2.76(1H，m)，2.62-2.50(1H，m)
MS：569(M+H)+
实施例249：[4-氯-2-({1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-6-基}甲基)苯氧基]乙酸(化合物249)
代替实施例29的原料化合物，即，化合物1，化合物206用于进行与实施例29和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.86-7.81(1H，br)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24-7.18(2H，m)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，4.81(1H，d，J＝17.5Hz)，4.73(2H，dd，J＝22.8，16.5Hz)，4.52(1H，d，J＝17.5Hz)，3.98-3.90(1H，m)，3.10-2.85(3H，m)
MS：501(M+H)+
实施例250：4-[(3-氨基-4-甲氧苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮盐酸盐(化合物250)
代替实施例245的原料，即，化合物220，化合物51用于进行与实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ7.79(1H，br)，7.29-7.23(3H，m)，7.17(1H，d，8.6Hz)，7.03-6.96(2H，m)，4.81(1H，d，17.5Hz)，4.48(1H，d，17.5Hz)，3.87(3H，s)，3.75(3H，s)，3.69-3.59(1H，m)，3.01-2.95(2H，m)，2.84(1H，dd，14.2，4.7Hz)，2.55-2.50(1H，m)
MS：468(M+H)+
实施例251：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-{(1R)-1-[(羟氨基)羰基]丙 基}-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物251)
向化合物241(30mg)中加入二氯甲烷(1ml)和三氟乙酸(0.7ml)，反应6天。浓缩反应溶液，加入己烷-乙酸乙酯，过滤收集沉淀出的结晶，得到标题化合物(15mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ10.79-10.65(1H，br)，9.31(0.5H，d，7.4Hz)，9.30(0.5H，d，7.7Hz)，8.90(1H，br)，7.64(1H，br)，7.30(0.5H，s)，7.29(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.0Hz)，4.75(0.5H，d，17.0Hz)，4.49(1H，d，17.0Hz)，4.10-4.02(1H，m)，3.90-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.15-3.06(1H，m)，3.04-2.88(2H，m)，2.66-2.57(1H，m)，1.72-1.52(2H，m)，0.87-0.74(3H，m)
MS：427(M+H)+
实施例252：(2S)-2-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}丙酸(化合物252)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.79-12.19(1H，br)，9.40(0.5H，d，7.5Hz)，9.35(0.5H，d，7.7Hz)，8.45(0.5H，d，8.0Hz)，8.43(0.5H，d，8.0Hz)，7.64(1H，br)，7.307(0.5H，s)，7.301(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.0Hz)，4.76(0.5H，d，17.0Hz)，4.48(1H，d，17.0Hz)，4.35-4.28(1H，m)，4.25-4.15(1H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.15-3.08(1H，m)，3.03-2.91(2H，m)，2.65-2.58(1H，m)，1.72-1.57(2H，m)，1.23(3H，d，7.3Hz)，0.82-0.75(3H，m)
MS：483(M+H)+
实施例253：(2R)-2-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}丙酸(化合物253)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.75-12.21(1H，br)，9.37(0.5H，d，7.4Hz)，9.33(0.5H，d，7.7Hz)，8.41(0.5H，d，7.6Hz)，8.39(0.5H，d，8.0Hz)，7.64(1H，br)，7.30(0.5H，s)，7.29(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.76(0.5H，d，17.1Hz)，4.48(1H，d，17.1Hz)，4.35-4.26(1H，m)，4.23-4.13(1H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.16-3.05(1H，m)，3.04-2.91(2H，m)，2.67-2.57(1H，m)，1.75-1.55(2H，m)，1.25(1.5H，d，7.4Hz)，1.24(1.5H，d，7.3Hz)，0.88-0.81(3H，m)
MS：483(M+H)+
实施例254：N-{(1R)-1-[(3-氨基苯胺基)羰基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧 苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物254)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，1-(叔丁氧羰基)-1，3-亚苯基二胺用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.83(0.5H，s)，9.81(0.5H，s)，9.45(0.5H，d，7.4Hz)，9.41(0.5H，d，7.4Hz)，7.65(1H，d，2.9Hz)，7.316(0.5H，s)，7.311(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，6.91-6.87(2H，m)，6.64(1H，d，7.8Hz)，6.23(1H，d，7.8Hz)，5.02(2H，s)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.45-4.37(1H，m)，3.92-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，3.19-3.08(1H，m)，3.07-2.91(2H，m)，2.68-2.60(1H，m)，1.82-1.65(2H，m)，0.89-0.82(3H，m)
MS：502(M+H)+
实施例255：3-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(化合物255)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，3-氨基苯甲酸叔丁酯用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ13.10-12.47(1H，br)，10.35(0.5H，s)，10.33(0.5H，s)，9.48(0.5H，d，7.2Hz)，9.43(0.5H，d，7.3Hz)，8.22-8.20(1H，br)，7.78(1H，d，7.9)，7.65(1H，s)，7.61(1H，d，7.9Hz)，7.41(1H，t，7.9Hz)，7.31(1H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.2Hz)，4.77(0.5H，d，17.2Hz)，4.51(1H，d，17.2Hz)，4.49-4.39(1H，m)，3.90-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，3.18-3.07(1H，m)，3.05-2.91(2H，m)，2.69-2.60(1H，m)，1.89-1.67(2H，m)，0.92-0.80(3H，m)
MS：531(M+H)+
实施例256：(2S)-2-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-4-甲基戊酸(化合物 256)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，L-亮氨酸叔丁酯用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.81-12.25(1H，br)，9.40(0.5H，d，7.5Hz)，9.37(0.5H，d，7.6Hz)，8.44-8.40(1H，m)，7.64(1H，d，3.6Hz)，7.309(0.5H，s)，7.303(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.97(1H，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.0Hz)，4.75(0.5H，d，17.0Hz)，4.48(1H，d，17.0Hz)，4.38-4.30(1H，m)，4.23-4.17(1H，m)，3.89-3.80(1H，m)，3.76(3H，s)，3.14-3.08(1H，m)，3.00-2.90(2H，m)，2.68-2.58(1H，m)，1.72-1.42(5H，m)，0.90-0.85(3H，m)，0.84-0.75(6H，m)
MS：525(M+H)+
实施例257：2-氨基-5-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸盐酸盐(化合 物257)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，2，5-二氨基苯甲酸叔丁酯用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.92(0.5H，s)，9.89(0.5H，s)，9.45(0.5H，d，7.4Hz)，9.40(0.5H，d，7.4Hz)，7.95-7.92(1H，m)，7.66(0.5H，s)，7.61(0.5H，s)，7.427(0.5H，d，8.7Hz)，7.421(0.5H，d，8.7Hz)，7.31(1H，s)，7.24(0.5H，d，8.8Hz)，7.23(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，6.71(1H，d，8.7Hz)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.39-4.32(1H，m)，3.91-3.79(1H，m)，3.77(3H，s)，3.17-3.07(1H，m)，3.03-2.92(2H，m)，2.68-2.60(1H，m)，1.83-1.65(2H，m)，0.89-0.81(3H，m)
MS：546(M+H)+
实施例258：N-{(1R)-1-[(4-氨基苯胺基)羰基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧 苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物258)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，1-(叔丁氧羰基)-1，4-亚苯基二胺用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.72(0.5H，s)，9.70(0.5H，s)，9.43(0.5H，d，7.4Hz)，9.39(0.5H，d，7.5Hz)，7.65(1H，d，3.2Hz)，7.31(0.5H，s)，7.30(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.9Hz)，7.23(0.5H，d，8.9Hz)，7.17(2H，d，8.6Hz)，6.98(1H，d，8.9Hz)，6.48(1H，d，8.6Hz)，6.46(1H，d，8.6Hz)，4.847(1H，s)，4.842(1H，s)，4.79(0.5H，d，17.1Hz)，4.77(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.39-4.32(1H，m)，3.91-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，3.18-3.07(1H，m)，3.03-2.92(2H，m)，2.68-2.60(1H，m)，1.80-1.62(2H，m)，0.89-0.81(3H，m)
MS：502(M+H)+
实施例259：5-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-2-羟基苯甲酸(化合物259)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，4-氨基-2-羟基苯甲酸叔丁酯用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ13.78-13.22(1H，br)，11.43(0.5H，s)，11.37(0.5H，s)，9.53(0.5H，d，6.5Hz)，9.46(0.5H，d，6.6Hz)，8.46-8.40(1H，m)，7.95(1H，d，7.5Hz)，7.70-7.60(1H，m)，7.57(1H，t，7.5Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，7.15(1H，t，7.5Hz)，6.99(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.3Hz)，4.73(0.5H，d，17.3Hz)，4.53(1H，d，17.3Hz)，4.31-4.25(1H，m)，3.95-3.84(1H，m)，3.77(3H，s)，3.15-3.06(1H，m)，3.05-2.91(2H，m)，2.69-2.61(1H，m)，1.94-1.72(2H，m)，0.95-0.89(3H，m)
MS：547(M+H)+
实施例260：2-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(化合物260)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，邻氨基苯甲酸叔丁酯用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ13.78-13.22(1H，br)，11.43(0.5H，s)，11.37(0.5H，s)，9.53(0.5H，d，6.5Hz)，9.46(0.5H，d，6.6Hz)，8.46-8.40(1H，m)，7.95(1H，d，7.5Hz)，7.70-7.60(1H，m)，7.57(1H，t，7.5Hz)，7.35-7.31(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，7.15(1H，t，7.5Hz)，6.99(1H，d，8.8Hz)，4.77(0.5H，d，17.3Hz)，4.73(0.5H，d，17.3Hz)，4.53(1H，d，17.3Hz)，4.31-4.25(1H，m)，3.95-3.84(1H，m)，3.77(3H，s)，3.15-3.06(1H，m)，3.05-2.91(2H，m)，2.69-2.61(1H，m)，1.94-1.72(2H，m)，0.95-0.89(3H，m)
MS：531(M+H)+
实施例261：4-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(化合物261)
代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，4-氨基苯甲酸叔丁酯用于进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.88-12.35(1H，br)，10.47(0.5H，s)，10.45(0.5H，s)，9.47(0.5H，d，7.2Hz)，9.43(0.5H，d，7.3Hz)，7.87(2H，d，8.6Hz)，7.68(2H，d，8.6Hz)，7.67(1H，br)，7.31(1H，s)，7.248(0.5H，d，8.8Hz)，7.242(0.5H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.77(1H，d，17.1Hz)，4.51(1H，d，17.1Hz)，4.48-4.40(1H，m)，3.92-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，3.18-3.08(1H，m)，3.05-2.92(2H，m)，2.65-2.59(1H，m)，1.85-1.65(2H，m)，0.90-0.85(3H，m)
MS：531(M+H)+
实施例262：4-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-1H-吡咯-2-羧酸(化合物 262)
向4-硝基吡咯-2-羧酸(2.0g)中加入二氯甲烷(15ml)、叔丁醇(15ml)和O-叔丁基-N，N′-二异丙基异脲(7ml)，混合物回流7小时。浓缩反应溶液，并将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝7/3)纯化。向所得的4-硝基吡咯-2-羧酸叔丁酯(1.7g)中加入乙酸乙酯(30ml)和10％钯碳(0.25g)，并在氢气氛下室温搅拌混合物8小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，将所得的剩余物用硅胶柱色谱法纯化。用所得的4-氨基吡咯-2-羧酸叔丁酯代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.30-12.10(1H，br)，11.46(1H，s)，10.10(0.5H，s)，10.07(0.5H，s)，9.44(0.5H，d，7.4Hz)，9.39(0.5H，d，7.4Hz)，7.659(0.5H，s)，7.651(0.5H，s)，7.315(0.5H，s)，7.310(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.9Hz)，7.23(0.5H，d，8.9Hz)，7.15(1H，s)，6.98(1H，d，8.9Hz)，6.61(1H，s)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.76(0.5H，d，17.1Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)4.37-4.29(1H，m)，3.91-3.80(1H，m)，3.77(3H，s)，3.12(0.5H，t，13.2Hz)，3.11(0.5H，t，12.8Hz)，3.03-2.92(2H，m)，2.66-2.51(1H，m)，1.80-1.62(2H，m)，0.86-0.80(3H，m)
MS：520(M+H)+
实施例263：5-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-2-甲基苯甲酸(化合物263)
代替实施例262的原料化合物，即，4-硝基吡咯-2-羧酸，2-甲基-5-硝基苯甲酸用于进行与实施例262中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.91-12.49(1H，br)，10.24(0.5H，s)，10.21(0.5H，s)，9.47(0.5H，d，7.3Hz)，9.42(0.5H，d，7.4Hz)，8.07(0.5H，d，3.7Hz)，8.06(0.5H，d，2.5Hz)，7.65-7.62(2H，m)，7.31(1H，s)，7.26-7.19(2H，m)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.78(0.5H，d，17.2Hz)，4.77(0.5H，d，17.2Hz)，4.50(1H，d，17.2Hz)4.44-4.36(1H，m)，3.92-3.81(1H，m)，3.77(3H，s)，3.18-3.07(1H，m)，3.05-2.94(2H，m)，2.66-2.60(1H，m)，2.29(3H，s)，1.83-1.66(2H，m)，0.90-0.83(3H，m)
MS：545(M+H)+
熔点：132-134℃
实施例264：3-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-2-甲氧基苯甲酸(化合物 264)
向2-羟基-3-硝基苯甲酸(5.2g)中加入二氯甲烷(30ml)、叔丁醇(30ml)和O-叔丁基-N，N′-二异丙基异脲(15ml)，混合物回流3小时。浓缩反应溶液，将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝20/1到6/1)纯化。向430g所得的2-羟基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(1.5g)中加入N，N′-二甲基甲酰胺(10ml)、碘甲烷(0.13ml)和碳酸钾(0.29g)，室温搅拌混合物5小时。将水加到反应溶液中，然后用己烷/乙酸乙酯＝1/1溶液萃取混合物。用无水硫酸镁干燥萃取物并浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化。向所得的2-甲氧基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(340mg)中加入乙醇(10ml)和10％钯碳(50mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物18小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，并将所得的剩余物用硅胶柱色谱法纯化。用所得的3-氨基-2-甲氧基苯甲酸叔丁酯代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ13.27-12.37(1H，br)，9.66(1H，s)，9.45(0.5H，d，7.3Hz)，9.42(0.5H，d，7.3Hz)，8.04(0.5H，t，8.4Hz)，8.04(0.5H，t，7.0Hz)，7.67(1H，s)，7.43(0.5H，d，7.8Hz)，7.42(0.5H，d，8.1Hz)，7.319(0.5H，s)，7.312(0.5H，s)，7.24(0.5H，d，8.7Hz)，7.23(0.5H，d，8.7Hz)，7.15-7.10(1H，m)，6.98(1H，d，8.7Hz)，4.79(0.5H，d，17.1Hz)，4.78(0.5H，d，17.1Hz)，4.68-4.62(1H，m)，4.21(1H，d，17.1Hz)，3.91-3.83(1H，m)，3.77(3H，s)，3.70(1.5H，s)，3.69(1.5H，s)，3.17-3.07(1H，m)，3.03-2.91(2H，m)，2.68-2.59(1H，m)，1.88-1.69(2H，m)，0.94-0.88(3H，m)
MS：561(M+H)+
实施例265：3-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-4-甲氧基苯甲酸(化合物 265)
代替实施例264的原料化合物，即，2-羟基-3-硝基苯甲酸，4-羟基-3-硝基苯甲酸用于进行与实施例264中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.80-12.40(1H，br)，9.55(1H，s)，9.44(0.5H，d，7.3Hz)，9.40(0.5H，d，7.4Hz)，8.467(0.5H，d，2.2Hz)，8.460(0.5H，d，3.2Hz)，7.72-7.65(2H，m)，7.318(0.5H，s)，7.312(0.5H，s)，7.24(1H，d，8.8Hz)，7.11(1H，d，8.6Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.78(1H，d，17.4Hz)，4.65-4.52(1H，m)，4.51(1H，d，17.4Hz)，3.95-3.82(1H，m)，3.87(3H，s)，3.77(3H，s)，3.13(0.5H，t，12.9Hz)，3.11(0.5H，t，13.0Hz)，3.03-2.93(2H，m)，2.67-2.62(1H，m)，1.84-1.65(2H，m)，0.93-0.85(3H，m)
MS：561(M+H)+
实施例266：3-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-4-氟苯甲酸(化合物266)
代替实施例262的原料化合物，即，4-硝基吡咯-2-羧酸，4-氟-3-硝基苯甲酸用于进行与实施例262中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.90-12.20(1H，br)，10.15(0.5H，s)，10.14(0.5H，s)，9.47(0.5H，d，7.3Hz)，9.43(0.5H，d，7.2Hz)，8.43(1H，t，5.6Hz)，7.75-7.70(1H，m)，7.65(1H，s)，7.39-7.31(2H，m)，7.24(1H，d，8.8Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，4.78(1H，d，17.1Hz)，4.65-4.56(1H，m)，4.51(1H，d，17.1Hz)，3.90-3.82(1H，m)，3.77(3H，s)，3.15-3.06(1H，m)，3.05-2.93(2H，m)，2.66-2.59(1H，m)，1.88-1.69(2H，m)，0.93-0.85(3H，m)
MS：549(M+H)+
实施例267：3-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}-4-羟基苯甲酸(化合物267)
在冰冷条件下向实施例265的合成中间体，即，4-羟基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(0.42g)，中加入二氯甲烷(10ml)、氯甲基甲醚(0.16ml)和N，N-二异丙基乙胺(0.37ml)，室温搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，并用水、硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤。用无水硫酸镁干燥混合物，然后浓缩。将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝10/1)纯化。向得到的4-甲氧基甲氧基-3-硝基苯甲酸叔丁酯(0.26g)中加入乙醇(10ml)和10％钯碳(40mg)，并在氢气氛下室温搅拌混合物7小时。过滤反应溶液，浓缩滤液，将所得的剩余物用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝6/1到1/1)纯化。用所得的3-氨基-2-甲氧基甲氧基苯甲酸叔丁酯代替实施例220的原料化合物，即，甘氨酸叔丁酯盐酸盐，进行与实施例220和实施例245中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.58-12.12(1H，br)，10.6(1H，s)，9.51(0.5H，s)，9.50(0.5H，s)，9.45(0.5H，d，7.3Hz)，9.41(0.5H，d，7.3Hz)，8.38(1H，s)，7.65(1H，s)，7.55(1H，d，8.3Hz)，7.31(1H，s)，7.24(1H，d，8.9Hz)，6.98(1H，d，8.8Hz)，6.90(1H，d，8.5Hz)，4.78(1H，d，16.6Hz)，4.65-4.61(1H，m)，4.50(1H，d，17.1Hz)，3.90-3.83(1H，m)，3.77(3H，s)，3.13(0.5H，t，12.6Hz)，3.11(0.5H，t，12.4Hz)，3.02-2.91(2H，m)，2.68-2.60(1H，m)，1.85-1.66(2H，m)，0.91-0.85(3H，m)
MS：547(M+H)+
实施例268：3-氨基-5-{[(2R)-2-({[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丁酰基]氨基}苯甲酸(化合物268)
向3-氨基-5-硝基苯甲酸(2.1g)中加入1，4-二
Figure BSA00000368690402251
烷(30ml)和二碳酸二叔丁酯(3.74g)，混合物回流3天。浓缩反应溶液，并用乙酸乙酯稀释。用硫酸氢钾水溶液和饱和盐水洗涤溶液，用无水硫酸钠干燥，并浓缩。用如此得到的3-(叔丁氧羰基氨基)-5-硝基苯甲酸代替实施例262的原料化合物，即，4-硝基吡咯-2-羧酸，进行与实施例262中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ12.73-11.90(1H，br)，10.1(0.5H，s)，10.0(0.5H，s)，9.46(0.5H，d，7.3Hz)，9.42(0.5H，d，7.4Hz)，7.65(1H，d，3.2Hz)，7.32-7.22(3H，m)，7.10(0.5H，s)，7.09(0.5H，s)，6.99(0.5H，s)，6.97(0.5H，s)，6.87(0.5H，s)，6.86(0.5H，s)，5.32(2H，brs)，4.78(1H，d，17.3Hz)，4.50(1H，d，17.1Hz)，4.42-4.38(1H，m)，3.90-3.82(1H，m)，3.77(3H，s)，3.17-3.07(1H，m)，3.04-2.93(2H，m)，2.67-2.62(1H，m)，1.85-1.60(2H，m)，0.88-0.81(3H，m)
MS：546(M+H)+
实施例269：[4-氯-2-({1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-6-基}甲基)苯氧基]乙酸甲酯(化合物269)
代替实施例208的原料，即，化合物196，化合物249用于进行与实施例208中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50(2H，d，J＝8.7Hz)，7.16(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.08(1H，d，J＝2.6Hz)，6.64(1H，d，J＝8.7Hz)，5.81-5.76(1H，br)，4.98(1H，d，J＝17.5Hz)，4.66(2H，s)，4.60(1H，d，J＝17.5Hz)，3.99-3.87(1H，m)，3.79(3H，s)，3.36-3.27(1H，m)，3.20-3.10(2H，m)，2.56(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)
MS：515(M+H)+
熔点：138-140℃
实施例270：2-{6-苄基-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-2，5-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基}-N-苯基乙酰胺(化合物270)
向化合物246(14mg)的N，N-二甲基甲酰胺(0.3ml)溶液中加入苯胺(5μM)、三乙胺(0.03ml)和正丙基膦酸酐(25％乙酸乙酯溶液)(0.03ml)，室温搅拌混合物5小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，用1N盐酸、饱和盐水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从甲醇/二乙醚中重结晶，得到标题化合物(8.7mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ10.00(1H，s)，7.94(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.50(2H，d，J＝7.9Hz)，7.34-7.15(7H，m)，7.05(1H，t，J＝7.3Hz)，5.11(1H，d，J＝17.4Hz)，7.71(1H，d，J＝17.4Hz)，4.08(1H，d，J＝16.4Hz)，4.01-3.90(1H，m)，3.96(1H，d，J＝16.4Hz)，3.49-3.25(2H，m)，2.96(1H，dd，J＝14.3，5.5Hz)，2.66-2.47(1H，m)
MS：548(M+Na)+
实施例271：2-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]-N-甲基-N-苯基乙酰胺(化合物271)
代替实施例270的原料化合物，即，苯胺，N-甲基苯胺用于进行与实施例270中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.50-7.35(5H，m)，7.31-7.20(5H，m)，7.12(2H，d，J＝6.8Hz)，4.94(1H，d，J＝17.5Hz)，4.54(1H，d，J＝17.5Hz)，3.64(2H，s)，3.53-3.45(1H，m)，3.32-3.29(2H，m)，3.23(3H，s)，3.16(1H，dd，J＝14.3，5.6Hz)，2.56(1H，dd，J＝14.3，7.7Hz)
MS：540(M+H)+
实施例272：N-苄基-2-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]乙酰胺(化合物272)
代替实施例270的原料化合物，即，苯胺，苄胺用于进行与实施例270中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.47(2H，d，J＝8.6Hz)，7.37-7.19(8H，m)，7.11(2H，d，J＝6.9Hz)，6.20(1H，m)，4.95(1H，d，J＝17.6Hz)，4.51(1H，d，J＝17.6Hz)，4.39(1H，dd，J＝14.8，5.8Hz)，4.34(1H，dd，J＝14.8，5.8Hz)，3.88(1H，d，J＝15.3Hz)，3.81(1H，d，J＝15.3Hz)，3.50-3.35(3H，m)，3.17(1H，dd，J＝14.0，3.9Hz)，2.58(1H，dd，J＝14.0，6.3Hz)
MS：540(M+H)+
熔点：187-190℃
实施例273：3-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]-N-苯基丙酰胺(化合物273)
代替实施例270的原料化合物，即，化合物246，化合物247用于进行与实施例270中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.89(2H，d，J＝8.7Hz)，7.84(1H，brs)，7.49(2H，d，J＝7.9Hz)，7.43(2H，d，J＝8.7Hz)，7.33(2H，t，J＝7.9Hz)，7.30-7.19(3H，m)，7.15-7.05(3H，m)，4.85(1H，d，J＝17.5Hz)，4.48(1H，d，J＝17.5Hz)，3.69-3.53(2H，m)，3.48-3.42(2H，m)，3.38-3.28(1H，m)，3.15(1H，dd，J＝14.3，4.9Hz)，2.61(1H，dd，J＝14.3，8.1Hz)，2.53(2H，t，J＝6.3Hz)
MS：540(M+H)+
实施例274：N-苄基-3-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]丙酰胺(化合物274)
代替实施例273的原料化合物，即，苯胺，苄胺用于进行与实施例273中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.46(2H，d，J＝8.7Hz)，7.38-7.22(8H，m)，7.11(2H，d，J＝8.2Hz)，5.87(1H，br)，4.74(1H，d，J＝17.3Hz)，4.45-4.30(3H，m)，3.64-3.57(1H，m)，3.52-3.25(4H，m)，3.13(1H，dd，J＝14.3，4.9Hz)，2.63(1H，dd，J＝14.3，8.0Hz)，2.31(2H，t，J＝6.5Hz)
MS：(M+H)+
实施例275：3-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]丙酰胺(化合物275)
代替实施例273的原料化合物，即，苯胺，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷用于进行与实施例273中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.6Hz)，7.52(2H，d，J＝8.6Hz)，7.23-7.21(3H，m)，7.11(2H，d，J＝7.0Hz)，5.79(1H，br)，5.34(1H，br)，4.80(1H，d，J＝17.4Hz)，4.47(1H，d，J＝17.4Hz)，3.64-3.55(1H，m)，3.49-3.40(2H，m)，3.39-3.28(2H，m)，3.15(1H，dd，J＝14.4，4.6Hz)，2.61(1H，dd，J＝14.4，8.3Hz)，2.46-2.29(2H，m)
MS：464(M+H)+
实施例276：3-[6-苄基-4-(4-氯苯磺酰基)-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]-N-(3-吡啶基)丙酰胺(化合物276)
代替实施例273的原料化合物，即，苯胺，3-氨基吡啶用于进行与实施例273中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ10.16(1H，s)，8.66(1H，d，J＝2.1Hz)，8.25(1H，d，J＝4.7Hz)，7.97-7.93(1H，m)，7.88(2H，d，J＝8.6Hz)，7.70(2H，d，J＝8.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.2，4.7Hz)，7.25-7.12(5H，m)，4.99(1H，d，J＝17.4Hz)，4.65(1H，d，J＝17.4Hz)，3.89-3.78(1H，m)，3.59-3.49(1H，m)，3.43-3.30(4H，m)，2.95(1H，dd，J＝14.2，5.6Hz)，2.58-2.43(2H，m)
MS：541(M+H)+
实施例277：2-[4-氯-2-({1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-6-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙酰胺(化合物277)
用化合物249代替实施例270的原料，即，化合物246，同时用甲胺盐酸盐代替苯胺，进行与实施例270中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.94(2H，d，J＝8.7Hz)，7.51(2H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.07(1H，d，J＝2.5Hz)，6.80-6.75(1H，br)，6.73(1H，d，J＝8.7Hz)，5.90-5.86(1H，br)，4.91(1H，d，J＝17Hz)，4.65(1H，d，J＝17Hz)，4.48(2H，s)，33.40-3.22(3H，m)，2.88(4H，d，J＝4.8Hz)，2.54(1H，dd，J＝13.8，8.3Hz)
MS：514(M+H)+
实施例278：4-氯-2-((E)-{1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4-二 氮杂环庚烷-6-亚基}甲基)苯基氨基甲酸乙酯(化合物278)
向化合物204(94mg)的二氯甲烷(1.9ml)溶液中加入吡啶(21μM)和氯碳酸乙酯(25μM)，室温搅拌混合物30分钟。向反应溶液中加入饱和氯化铵水溶液，用氯仿萃取混合物。用饱和盐水连续洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从己烷/乙酸乙酯中重结晶，得到标题化合物(74mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.02(2H，d，J＝8.8Hz)，7.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.55(1H，s)，7.53(2H，d，J＝8.8Hz)，7.35(1H，dd，J＝8.8，2.5Hz)，7.03(1H，d，J＝2.5Hz)，6.43(1H，brs)，5.93-5.86(1H，br)，4.75(2H，s)，4.22-4.12(4H，m)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)
MS：512(M+H)+
实施例279：4-氯-2-({1-[(4-氯苯基)磺酰基]-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-6-基}甲基)苯基氨基甲酸乙酯(化合物279)
代替实施例29的原料，即，化合物1，实施例278的化合物用于进行与实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.93(2H，d，J＝8.6Hz)，7.55-7.48(1H，br)，7.49(2H，d，J＝8.6Hz)，7.28(1H，d，J＝8.7Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.7，2.4Hz)，7.08(1H，d，J＝2.4Hz)，5.83-5.79(1H，br)，5.01(1H，d，J＝17.7Hz)，4.43(1H，d，J＝17.7Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，3.51-3.40(2H，m)，3.25(1H，t，J＝11.6Hz)，3.10(1H，dd，J＝14.6，7.8Hz)，2.49(1H，dd，J＝14.5，5.2Hz)，1.33(3H，t，J＝7.1Hz)
MS：514(M+H)+
实施例280：2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂 环庚烷-1-基]磺酰基}苯基氨基甲酸甲酯(化合物280)
用化合物S134代替实施例278的原料，即，化合物204，同时用氯碳酸甲酯代替氯碳酸乙酯，进行与实施例278中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.47(1H，s)，8.24(1H，d，J＝2.2Hz)，7.85(1H，br)，7.76(1H，d，J＝8.5Hz)，7.66(1H，dd，J＝8.5，2.2Hz)，7.28-7.23(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，4.87(1H，d，J＝17.4Hz)，4.5(1H，d，J＝17.4Hz)，3.75(3H，s)，3.72(3H，s)，3.70-3.62(1H，m)，3.33-3.29(1H，m)，3.04-2.94(2H，m)，2.84(1H，dd，J＝14.2，4.6Hz)
MS：530(M+H)+
实施例281：4-[(3-氨基-4-氯苯基)磺酰基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N- 乙基-2，5-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物281)
在加热回流条件下分两次向化合物S134(52mg)的四氢呋喃(0.5ml)溶液中加入异氰酸乙酯(40μl)，并搅拌混合物21小时。浓缩反应系统，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化剩余物。再次用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/1→2/3)纯化已纯化了的产物。从氯仿/己烷中将纯化产物重结晶，得到标题化合物(15.6mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.64(1H，br)，7.41(1H，d，J＝2.3Hz)，7.37(1H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，dd，J＝8.3，2.3Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，2.5Hz)，7.06(1H，d，J＝2.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，4.82(1H，d，J＝16.1Hz)，4.61(1H，d，J＝16.1Hz)，4.41-4.32(3H，m)，3.79(3H，s)，3.50(1H，dd，J＝15.6，11.5Hz)，3.35-3.21(3H，m)，3.12(1H，dd，J＝13.8，5.6Hz)，2.94(1H，dd，J＝13.8，7.2Hz)，1.16(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：543(M+H)+
实施例282：N-(2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯基)乙酰胺(化合物282)
室温搅拌化合物S134(300mg)、无水乙酸(2ml)和吡啶(2ml)的混合溶液18小时。浓缩反应溶液，用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝1/3到0/1)纯化剩余物，从己烷/乙酸乙酯中将纯化的产物重结晶，得到标题化合物(170mg)。
NMR(CDCl3)：δ8.73(1H，d，J＝1.9Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.6，1.9Hz)，7.64(1H，brs)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.8，2.7Hz)，7.00(1H，d，J＝2.7Hz)，6.77(1H，d，J＝8.8Hz)，5.98-5.00(1H，br)，5.04(1H，d，J＝17.8Hz)，4.44(1H，d，J＝17.8Hz)，3.80(3H，s)，3.53-3.55(1H，m)，3.31-3.20(2H，m)，3.11(1H，dd，J＝14.0，4.7Hz)，2.46(1H，dd，J＝14.0，9.0Hz)，2.26(3H，s)
MS：514(M+H)+
实施例283：N-(5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]磺酰基}-2-甲氧苯基)乙酰胺(化合物283)
代替实施例282的原料，即，化合物S134，化合物250用于进行与实施例282中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.43(1H，s)，8.60(1H，m)，7.81(1H，br)，7.64(1H，dd，8.7，2.4Hz)，7.27-7.23(3H，m)，6.97(1H，d，8.4Hz)，4.83(1H，d，17.5Hz)，4.49(1H，d，17.5Hz)，3.94(3H，s)，3.74(3H，s)，3.69-3.59(1H，m)，3.01-2.91(2H，m)，2.82(1H，dd，14.3，4.6Hz)，2.59-2.45(1H，m)，2.12(3H，s)
MS：510(M+H)+
实施例284：N-(5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环 庚烷-1-基]磺酰基}-2-甲基苯基)乙酰胺(化合物284)
代替实施例282的原料，即，化合物S134，化合物200用于进行与实施例282中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.52(1H，s)，8.08(1H，m)，7.83(1H，br)，7.57(1H，dd，8.1，1.7Hz)，7.46(1H，d，8.1Hz)，7.27-7.23(2H，m)，6.97(1H，d，9.1Hz)，4.85(1H，d，17.5Hz)，4.50(1H，d，17.5Hz)，3.74(3H，s)，3.70-3.61(1H，m)，3.03-2.93(2H，m)，2.82(1H，dd，14.3，4.7Hz)，2.54-2.47(1H，m)，2.30(3H，s)，2.11(9H，s)
MS：494(M+H)+
实施例285：N-[3-(乙酰氨基)苯基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物285)
代替实施例282的原料，即，化合物S134，化合物171用于进行与实施例282中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ11.22(1H，s)，7.72(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.7Hz)，7.35-7.20(3H，m)，7.19-7.13(2H，m)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，5.86(1H，br)，5.44(1H，d，J＝17.6Hz)，4.20(1H，d，J＝17.6Hz)，3.85(3H，s)，3.83-3.72(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.22(1H，dd，J＝13.8，5.4Hz)，2.64(1H，dd，J＝13.8，7.9Hz)，2.17(3H，s)
MS：459(M+H)+
熔点：130-131℃
实施例286：N-[4-(乙酰氨基)苯基]-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物286)
代替实施例282的原料，即，化合物S134，化合物172用于进行与实施例282中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ10.97(1H，s)，9.89(1H，s)，7.72(1H，d，J＝3.7Hz)，7.52(2H，d，J＝9.0Hz)，7.42(2H，d，J＝9.0Hz)，7.35(1H，d，J＝2.6Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.9，2.6Hz)，7.00(1H，d，J＝8.9Hz)，4.80(1H，d，J＝17.3Hz)，4.60(1H，d，J＝17.3Hz)，3.99-3.89(1H，m)，3.79(3H，s)，3.21(1H，t，J＝12.7Hz)，3.08-2.96(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.1，9.1Hz)，2.01(3H，s)
MS：459(M+H)+
实施例287：N-{1-[4-(乙酰氨基)苯基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物287)(化合物288 的非对映异构体)
代替实施例282的原料，即，化合物S134，化合物122用于进行与实施例282中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28-7.13(4H，m)，7.11(1H，d，J＝2.6Hz)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，5.70(1H，brs)，5.36(1H，d，J＝17.6Hz)，4.75(1H，dd，J＝14.4，7.1Hz)，4.10(1H，d，J＝17.6Hz)，3.82(3H，s)，3.72-3.61(1H，m)，3.31-3.22(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.0，5.2Hz)，2.59(1H，dd，J＝14.0，8.4Hz)，2.16(3H，s)，1.90-1.74(2H，m)，0.88(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：501(M+H)+
实施例288：N-{1-[4-(乙酰氨基)苯基]丙基}-6-(5-氯-2-甲氧苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物288)(化合物287 的非对映异构体)
代替实施例282的原料，即，化合物S134，化合物123用于进行与实施例282中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.44(1H，d，J＝7.7Hz)，7.44(2H，d，J＝8.3Hz)，7.27-7.17(3H，m)，7.11(1H，d，J＝2.5Hz)，7.13-7.04(1H，br)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，5.59(1H，brs)，5.36(1H，d，J＝17.4Hz)，4.73(1H，dd，J＝14.4，7.1Hz)，4.05(1H，d，J＝17.4Hz)，3.81(3H，s)，3.72-3.61(1H，m)，3.36-3.27(2H，m)，3.18(1H，dd，J＝14.0，5.0Hz)，2.59(1H，dd，J＝14.0，8.6Hz)，2.16(3H，s)，1.93-1.75(2H，m)，0.90(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：501(M+H)+
实施例289：N-(2-氯-5-{[6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(化合物289)
在冰冷条件下向化合物90(51mg)的吡啶(0.5ml)溶液中加入甲磺酰氯(10μM)，室温搅拌混合物1小时。用乙酸乙酯稀释反应溶液，然后用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤混合物，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝3/1)纯化剩余物，得到标题化合物(1.7mg)。
NMR(CDCl3)：δ7.99(1H，d，J＝2.1Hz)，7.80(1H，dd，J＝8.5，2.1Hz)，7.61(1H，d，J＝8.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.04-6.96(1H，br)，7.01(1H，d，J＝2.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.7Hz)，5.77(1H，br)，4.99(1H，d，J＝17.7Hz)，4.43(1H，d，J＝17.7Hz)，3.80(3H，s)，3.55-3.48(2H，m)，3.25-3.18(1H，m)，3.22(3H，s)，3.09(1H，dd，J＝13.9，5.0Hz)，2.51(1H，dd，J＝13.9，8.7Hz)
MS：550(M+H)+
实施例290：6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-(1-{4-[(甲磺酰基)氨基]苯基} 丙基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物290)
代替实施例289的原料，即，化合物90，化合物123用于进行与实施例289中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.48(1H，d，J＝7.4Hz)，7.28(2H，d，J＝8.4Hz)，7.22(1H，dd，J＝8.7，2.6Hz)，7.17(2H，d，J＝8.4Hz)，7.14(1H，d，J＝2.6Hz)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，6.37(1H，s)，5.67(1H，brs)，5.35(1H，d，J＝17.6Hz)，4.76(1H，dd，J＝14.4，7.1Hz)，4.08(1H，d，J＝17.6Hz)，3.83(3H，s)，3.71-3.63(1H，m)，3.37-3.30(2H，m)，3.19(1H，dd，J＝14.0，5.4Hz)，3.00(3H，s)，2.63(1H，dd，J＝14.0，8.2Hz)，1.90-1.75(2H，m)，0.93(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：537(M+H)+
参考实施例177：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(5-氟-2-甲氧 苯基)-2-丙烯酸(化合物S177)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，5-氟-2-甲氧基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
参考实施例178：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氧基]甲基}-3-(3-吡啶 基)-2-丙烯酸(化合物S178)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，烟碱醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
参考实施例179：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(4-吡啶 基)-2-丙烯酸(化合物S179)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，异烟碱醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
参考实施例180：(2E)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]甲基}-3-(6-氟-2-甲氧 苯基)-2-丙烯酸(化合物S180)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，5-氟-2-甲氧基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例5和参考实施例23中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.75-7.45(1H，m)，7.35-7.21(1H，m)，6.80-6.68(2H，m)，3.97(2H，d，J＝6.0Hz)，3.86(3H，s)，1.50-1.05(9H，m)
参考实施例181：(2E)-3-(4，5-二氯-2-甲氧苯基)-2-[[(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S181)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，4，5-二氯-2-甲氧基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，s)，7.57(1H，s)，7.15-6.95(2H，m)，4.33(2H，d，J＝6.1Hz)，3.86(3H，s)
参考实施例182：(2E)-3-(3，5-二氟-2-甲氧苯基)-2-[[(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S182)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，3，5-二氟-2-甲氧基苯甲醛用于连续进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.99(1H，s)，7.08(1H，br)，7.05-7.00(1H，m)，6.99-6.90(1H，m)，4.33(2H，d，J＝6.2Hz)，3.89(3H，s)
参考实施例183：(2E)-3-(2-氟苯基)-2-[[(三氟乙酰基)氨基]甲 基}-2-丙烯酸(化合物S183)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，2-氟苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
参考实施例184：(2E)-3-(5-氯-4-氟-2-甲氧苯基)-2-[[(三氟乙酰基) 氨基]甲基}-2-丙烯酸(化合物S184)
代替参考实施例2中的原料，即，化合物S1，5-氯-4-氟-2-甲氧基苯甲醛用于进行与参考实施例2到参考实施例6中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(1H，s)，7.55(1H，d，J＝8.2Hz)，7.06(1H，br)，6.77(1H，d，J＝10.6Hz)，4.34(2H，d，J＝6.0Hz)，3.85(3H，s)
参考实施例185：(2Z)-2-{[(叔丁氧羰基)氨基]乙基}-3-(2-异丙氧基 -5-氯苯基)-2-丙烯酸(化合物S185)
代替参考实施例53的碘代正丁烷，碘代异丙烷用于进行与参考实施例53中类似的操作，得到标题化合物。
实施例291：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3-吡啶基甲基)-1，4-二氮杂环 庚烷-2，5-二酮(化合物291)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S178用于进行与参考实施例119、参考实施例120、参考实施例124、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.44(1H，s)，8.4(1H，d，J＝4.7Hz)，7.93(2H，d，J＝8.5Hz)，7.86(1H，br)，7.73(2H，d，J＝8.5Hz)，7.63(1H，d，J＝7.9Hz)，7.29(1H，dd，J＝7.9，4.7Hz)，4.9(1H，d，J＝17.6Hz)，4.53(1H，d，J＝17.6Hz)，3.88-3.74(1H，m)，3.10-2.89(3H，m)，2.60-2.47(1H，m)
MS：394(M+H)+
实施例292：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(4-吡啶基甲基)-1，4-二氮杂环 庚烷-2，5-二酮(化合物292)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S179用于进行与参考实施例119、参考实施例120、参考实施例124、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ8.44(2H，d，J＝5.3Hz)，7.92(2H，d，J＝8.6Hz)，7.87(1H，br)，7.73(2H，d，J＝8.6Hz)，7.24(2H，d，J＝5.3Hz)，4.92(1H，d，J＝17.6Hz)，4.54(1H，d，J＝17.6Hz)，3.90-3.79(1H，m)，3.09-2.90(3H，m)，2.65-2.46(1H，m)
MS：394(M+H)+
实施例293：6-(5-氯-2-异丙氧基苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物293)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S185用于进行与参考实施例119、参考实施例120、参考实施例124、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.15(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.02(1H，d，J＝2.6Hz)，6.76(1H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，br)，5.01(1H，d，J＝17.6Hz)，4.58-4.48(1H，m)，4.35(1H，d，J＝17.6Hz)，3.53-3.43(1H，m)，3.23(1H，dt，J＝13.0，4.2Hz)，3.14(1H，d，J＝13.0Hz)，3.07(1H，dd，J＝14.2，4.8Hz)，2.54(1H，dd，J＝14.2，9.1Hz)，1.29(6H，d，J＝6.0Hz)
MS：485(M+H)+
实施例294：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(4，5-二氯-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物294)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S181用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.12(1H，s)，6.93(1H，s)，5.7(1H，br)，5(1H，d，J＝17.7Hz)，4.39(1H，d，J＝17.7Hz)，3.81(3H，s)，3.49-3.38(1H，m)，3.22(1H，dt，J＝11.7，4.4Hz)，3.16(1H，d，J＝11.7Hz)，3.08(1H，dd，J＝14.2，5.2Hz)，2.53(1H，dd，J＝14.2，8.6Hz)
MS：493(M+H)+
实施例295：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(3，5-二氟-2-甲氧苄基)-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物295)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S182用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.95(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，6.80-6.71(1H，m)，6.65-6.59(1H，m)，5.71(1H，br)，5(1H，d，J＝17.6Hz)，4.4(1H，d，J＝17.6Hz)，3.85(3H，s)，3.48-3.36(1H，m)，3.24(1H，dt，J＝13.2，4.4Hz)，3.16(1H，d，J＝13.2Hz)，3.09(1H，dd，J＝14.1，5.1Hz)，2.61(1H，dd，J＝14.1，8.7Hz)
MS：459(M+H)+
实施例296：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-氟苄基)-1，4-二氮杂环庚烷 -2，5-二酮(化合物296)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S183用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.29-7.21(1H，m)，7.19-6.99(3H，m)，5.8(1H，br)，5(1H，d，J＝17.7Hz)，4.42(1H，d，J＝17.7Hz)，3.48-3.35(1H，m)，3.32-3.12(3H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.4，8.9Hz)
MS：411(M+H)+
实施例297：6-(5-氯-4-氟-2-甲氧苄基)-4-[(4-氯苯基)磺酰基]-1，4- 二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物297)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S184用于进行与参考实施例117、参考实施例122、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.96(2H，d，J＝8.7Hz)，7.52(2H，d，J＝8.7Hz)，7.07(1H，d，J＝8.3Hz)，6.68(1H，d，J＝10.7Hz)，5.68(1H，br)，5.01(1H，d，J＝17.7Hz)，4.39(1H，d，J＝17.7Hz)，3.08(3H，s)，3.48-3.35(1H，m)，3.23(1H，dt，J＝13.2，4.0Hz)，3.15(1H，d，J＝13.2Hz)，3.08(1H，dd，J＝14.3，5.3Hz)，2.52(1H，dd，J＝14.3，8.6Hz)
MS：475(M+H)+
实施例298：4-[(4-氯苯基)磺酰基]-6-(2-氟-6-甲氧苄基)-1，4-二氮 杂环庚烷-2，5-二酮(化合物298)
代替参考实施例119的原料，即，化合物S26，化合物S180用于进行与参考实施例119、参考实施例120、参考实施例124、实施例1和实施例29中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.99(2H，d，J＝8.8Hz)，7.54(2H，d，J＝8.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，6.71-6.64(2H，m)，5.62(1H，br)，5.02(1H，d，J＝17.6Hz)，4.41(1H，d，J＝17.6Hz)，3.82(3H，s)，3.46-3.35(1H，m)，3.25-3.10(2H，m)，3.09-3.00(1H，m)，2.82(1H，dd，J＝14.1，10.9Hz)
MS：441(M+H)+
参考实施例186：[4-(1-氨丙基)苯基]乙酸叔丁酯盐酸盐(化合物 S186)
向(4-丙酰基苯基)乙酸叔丁酯(1g)的乙醇(20ml)溶液中加入乙酸钠(0.7g)和盐酸羟胺(0.44g)，在90℃下搅拌混合物3小时。将蒸馏水加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将乙醇(22ml)和10％钯碳(0.6g)加到剩余物中，并在5atm的氢气氛下搅拌混合物40小时。滤除不溶性化合物，然后将4N盐酸/乙酸乙酯溶液加到滤液中，浓缩混合物。将己烷/乙酸乙酯加到剩余物中，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(0.74g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.34(2H，br)，7.4(2H，d，J＝8.1Hz)，7.3(2H，d，J＝8.1Hz)，4.1(1H，dd，J＝9.0，5.6Hz)，3.58(2H，s)，2.01-1.72(2H，m)，1.39(9H，s)，0.75(3H，t，J＝7.4Hz)
实施例299：{4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯基}乙酸(化合物299)(化 合物300的非对映异构体)
用化合物S141C代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S141A，用化合物S186代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S83，进行与参考实施例142A和实施例91中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.45(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68(1H，br)，7.33(1H，d，J＝2.4Hz)，7.30-7.18(5H，m)，7(1H，d，J＝8.8Hz)，4.75(1H，d，J＝17.3Hz)，4.66(1H，q，J＝7.5Hz)，4.47(1H，d，J＝17.3Hz)，3.90-3.81(1H，m)，3.78(3H，s)，3.54(2H，s)，3.15(1H，t，J＝13.0Hz)，3.06-2.92(2H，m)，2.70-2.62(1H，m)，1.86-1.70(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：502(M+H)+
实施例300：{4-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯基}乙酸(化合物300)(化 合物299的非对映异构体)
用化合物S141B代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S141A，用化合物S186代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S83，进行与参考实施例142A和实施例91中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.42(1H，d，J＝7.7Hz)，7.66(1H，br)，7.33(1H，d，J＝2.7Hz)，7.30-7.19(5H，m)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.76(1H，d，J＝17.4Hz)，4.67(1H，q，J＝7.7Hz)，4.52(1H，d，J＝17.4Hz)，3.93-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.54(2H，s)，3.13(1H，t，J＝13.0Hz)，3.04-2.92(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.86-1.70(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：502(M+H)+
实施例301：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4-二氮 杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物301)
向化合物91(100mg)的四氢呋喃(2ml)溶液中加入10％钯碳催化剂(100mg)，并在5kgf/cm2氢气氛下室温搅拌混合物36小时。反应不完全，因此停止反应一次，过滤催化剂，用乙酸乙酯洗涤剩余物。合并滤液和洗液，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将剩余物溶于四氢呋喃(2ml)，加入10％钯碳催化剂(100mg)，在5kgf/cm2氢气氛下室温再次搅拌混合物18小时。确认反应结束，然后过滤催化剂，用乙酸乙酯洗涤剩余物。合并滤液和洗液，用饱和氯化铵水溶液、水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。剩余物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物(63.9mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.52(1H，d，J＝7.4Hz)，7.87(1H，s)，7.83(1H，d，J＝7.7Hz)，7.71(1H，d，J＝3.6Hz)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.47(1H，dd，J＝7.7，7.7Hz)，7.25-7.21(2H，m)，6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.3，7.3Hz)，4.75(1H，dt，J＝7.4，7.4Hz)，4.74(1H，d，J＝17.1Hz)，4.47(1H，d，J＝17.1Hz)，3.83(1H，m)，3.79(3H，s)，3.17(1H，dd，J＝12.7，12.7Hz)，3.02(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝14.4，4.8Hz)，2.65(1H，dd，J＝14.4，9.2Hz)，1.86-1.76(2H，m)，0.85(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：454(M+H)+
实施例302：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合物302)
代替实施例301的原料，即，化合物91，化合物178B用于进行与实施例301中类似的操作。所得的粗产物从乙酸乙酯/己烷中结晶，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.45(1H，d，J＝7.6Hz)，7.71(1H，d，J＝4.2Hz)，7.65(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.21(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.9Hz)，6.90(1H，dd，J＝7.9，7.9Hz)，6.63(1H，d，J＝1.5Hz)，6.44(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，4.77(1H，d，J＝17.2Hz)，4.54(1H，dt，J＝7.6，7.1Hz)，4.49(1H，d，J＝17.2Hz)，3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.19(1H，m)，3.16(1H，dd，J＝12.7，12.7Hz)，3.00(1H，dd，J＝14.4，4.5Hz)，2.64(1H，dd，J＝14.4，8.9Hz)，1.78-1.72(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：469(M+H)+
实施例303：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸乙酸酯溶剂合物(化 合物303)
代替实施例301的原料，即，化合物91，化合物179B用于进行与实施例301中类似的操作。所得的粗产物从乙酸中结晶，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.44(1H，d，J＝7.4Hz)，7.69(1H，d，J＝3.9Hz)，7.66(1H，d，J＝8.3Hz)，7.25-7.21(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.4Hz)，6.90(1H，ddd，J＝7.3，7.3，1.3Hz)，6.63(1H，d，J＝1.5Hz)，6.45(1H，dd，J＝8.3，1.5Hz)，4.79(1H，d，J＝17.2Hz)，4.56(1H，dt，J＝7.9，7.9Hz)，4.51(1H，d，J＝17.2Hz)，3.84(1H，m)，3.79(3H，s)，3.14(1H，dd，J＝12.6，12.6Hz)，3.02(1H，m)，3.01(1H，dd，J＝14.4，4.4Hz)，2.64(1H，dd，J＝14.4，9.2Hz)，1.91(3H，s)，1.77-1.72(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：469(M+H)+
参考实施例187：(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄基)-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酸2-氯苯酯(化合物 S187)
用化合物S139代替参考实施例141A的原料化合物，即，化合物S140A，进行与参考实施例141A中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ7.68(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝7.8，1.3Hz)，7.35-7.18(4H，m)，7.01(1H，d，J＝2.5Hz)，6.83(1H，d，J＝8.7Hz)，5.9(2H，s)，4.76(2H，s)，4.73(2H，s)，4.04(2H，s)，3.82(3H，s)，3.79(3H，s)，3.64(6H，s)
实施例304：2-氨基-4-[(1R)-1-({[(6E)-6-(5-氯-2-甲氧基亚苄 基)-3，7-二氧代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯甲酸(化合 物304)
用化合物S187代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S141A，用化合物S101代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S83，进行与参考实施例142A和实施例91中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.34(1H，d，J＝7.8Hz)，7.66(1H，br)，7.46(1H，d，J＝8.3Hz)，7.33(1H，s)，7.28(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，6.45(1H，s)，6.26(1H，d，J＝8.3Hz)，4.38(1H，q，J＝7.8Hz)，4.33(2H，s)，4.05-4.00(2H，m)，3.64(3H，s)，1.63-1.50(2H，m)，0.96(3H，t，J＝7.2Hz)
MS：501(M+H)+
实施例305：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-硝基苯甲酸(化合物304)
用化合物S162代替实施例179A的原料，即，化合物S165，进行与实施例179A中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.43(1H，d，J＝7.1Hz)，7.95(1H，d，J＝1.3Hz)，7.83(1H，d，J＝8.0Hz)，7.73(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，7.67(1H，d，J＝3.7Hz)，7.34(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.01(1H，d，J＝8.8Hz)，4.83(1H，q，J＝7.1Hz)，4.71(1H，d，J＝17.2Hz)，4.53(1H，d，J＝17.2Hz)，3.93-3.82(1H，m)，3.79(3H，s)，3.15(1H，t，J＝12.9Hz)，3.08-2.95(2H，m)，2.66(1H，dd，J＝14.3，9.1Hz)，1.90-1.75(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：533(M+H)+
参考实施例188：1-{4-[(4-甲氧苄基)硫烷基]苯基}-1-丙酮(化合物 S188)
在冰冷条件下向(4-甲氧苯基)甲硫醇(20g)的N，N-二甲基甲酰胺(200ml)溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散体)，搅拌混合物10分钟。将4-氟苯丙酮加到反应溶液中，室温搅拌混合物3小时。将1N氢氧化钠水溶液加到反应溶液中，用乙酸乙酯萃取混合物。用饱和盐水洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。将甲醇加到剩余物中，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(37.4g)。
NMR(CDCl3)：δ7.84(2H，d，J＝8.2Hz)，7.3(2H，d，J＝8.2Hz)，7.27(2H，d，J＝8.9Hz)，6.84(2H，d，J＝8.9Hz)，4.16(2H，s)，3.79(3H，s)，3.00-2.90(2H，m)，1.25-1.17(3H，m)
参考实施例189：1-{4-[(4-甲氧苄基)硫烷基]苯基}-1-丙胺盐酸盐 (化合物S189)
向化合物S188(5g)的乙醇(100ml)溶液中加入乙酸钠(2.1g)和盐酸羟胺(1.3g)，在90℃下搅拌混合物3小时。将蒸馏水加到反应溶液中，过滤收集沉淀出的固体。向2.5g该固体中加入乙酸(25ml)和锌(5g)，在80℃下搅拌混合物1小时。滤除不溶性化合物，浓缩滤液。将乙醇加到剩余物中，然后过滤收集沉淀出的固体。用乙酸乙酯稀释所得的固体，加入4M盐酸/乙酸乙酯溶液，在60℃下搅拌混合物。将其冷却，过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(0.7g)。
NMR(DMSO-d6)：δ8.29(3H，br)，7.41-7.32(4H，m)，7.28(2H，d，J＝8.7Hz)，6.85(2H，d，J＝8.7Hz)，4.21(2H，s)，4.15-4.05(1H，m)，1.99-1.70(2H，m)，0.74(3H，t，J＝7.4Hz)
参考实施例190：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-N-((1R)-1-{4-[(4-甲氧 苄基)硫烷基]苯基}-1-丙基)-3，7-二氧代-4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮 杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物S190)
用化合物S141C代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S141A，用化合物S189代替参考实施例142A的原料化合物，即，化合物S83，进行与参考实施例142A中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl3)：δ9.43(1H，d，J＝8.0Hz)，7.30-7.12(7H，m)，6.91(1H，d，J＝2.6Hz)，6.85-6.80(1H，m)，6.74(1H，d，J＝8.7Hz)，6.07(2H，s)，5.31(1H，d，J＝17.4Hz)，4.80-4.72(2H，m)，4.32(1H，d，J＝13.8Hz)，4.19(1H，d，J＝17.4Hz)，4.05(2H，s)，3.83(3H，s)，3.78(3H，s)，3.76(3H，s)，3.7(6H，s)，3.59-3.45(2H，m)，3.15-3.09(1H，m)，3.07-3.00(2H，m)，2.39(1H，dd，J＝13.8，9.5Hz)，1.88-1.75(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.4Hz)
参考实施例191：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代 -N-[(1R)-1-(4-硫烷基苯基)丙基]-1，4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺(化合物 S191)
向化合物S190(290mg)中加入三氟乙酸(5.8ml)、茴香醚(0.58ml)和醋酸汞(II)(131mg)，室温搅拌混合物5小时。浓缩反应溶液，用SH-硅胶柱色谱法(SH二氧化硅：Fuji Silicia Chemical)(乙酸乙酯)和硅胶柱色谱法(乙酸乙酯)纯化剩余物，得到标题化合物(117mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.39(1H，d，J＝7.6Hz)，7.67(1H，d，J＝3.2Hz)，7.37-7.30(3H，m)，7.26(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.09(2H，d，J＝8.2Hz)，6.99(1H，d，J＝8.8Hz)，4.74(1H，d，J＝17.1Hz)，4.6(1H，q，J＝7.6Hz)，4.47(1H，d，J＝17.1Hz)，3.90-3.80(1H，m)，3.77(3H，s)，3.14(1H，t，J＝13.0Hz)，3.05-2.92(2H，m)，2.70-2.60(1H，m)，1.80-1.69(2H，m)，0.8(3H，t，J＝7.0Hz)
实施例306：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧苄基)-3，7-二氧代-1，4- 二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]苯磺酸(化合物306)
向化合物S191(110mg)的乙酸1.1(1.1ml)溶液中加入32％重量的过氧乙酸/乙酸溶液(0·22ml)，室温搅拌混合物2小时。浓缩反应溶液，然后将丙酮加到剩余物中。过滤收集沉淀出的固体，得到标题化合物(94mg)。
NMR(DMSO-d6)：δ9.46(1H，d，J＝7.5Hz)，7.68(1H，br)，7.54(2H，d，J＝8.2Hz)，7.33(1H，d，J＝2.6Hz)，7.27(1H，dd，J＝8.8，2.6Hz)，7.22(2H，d，J＝8.2Hz)，7(1H，d，J＝8.8Hz)，4.75(1H，d，J＝17.1Hz)，4.67(1H，q，J＝7.5Hz)，4.47(1H，d，J＝17.1Hz)，3.92-3.80(1H，m)，3.78(3H，s)，3.15(1H，t，J＝13.2Hz)，3.06-2.92(2H，m)，2.71-2.64(1H，m)，1.90-1.69(2H，m)，0.82(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：524(M+H)+
参考实施例192：({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基丙酰基}氨基)乙 酸乙酯(化合物S192)
将异丝氨酸(454mg)溶于2M氢氧化钠水溶液(4ml)和四氢呋喃(8ml)中，然后加入二碳酸二叔丁酯(1g)，室温搅拌混合物1.5小时。此外，加入二碳酸二叔丁酯(0.5g)，室温搅拌混合物1小时。向反应混合物中加入N，N-二甲基乙二胺(0.5ml)，室温搅拌混合物30分钟，然后蒸馏出四氢呋喃。将饱和硫酸氢钾水溶液加到所得的含水混合物中酸化混合物，然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并萃取物，用水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到N-叔丁氧羰基-异丝氨酸的粗产物(829mg)。将所得的产物(829mg)溶于二氯甲烷(10ml)，将甘氨酸乙酯盐酸盐(850mg)、1-羟基苯并三唑(655mg)和三乙胺(0.85ml)加到溶液中，室温搅拌混合物15分钟。将反应混合物冷却到0℃，然后加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(930mg)，室温搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、饱和硫酸氢钾水溶液、水、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水连续洗涤混合物，有机层用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(441mg)。
NMR(CDCl6)：δ7.46(1H，br)，5.23(1H，br.s)，5.22(1H，br.s)，4.23(1H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(1H，dd，J＝18.1，5.1Hz)，4.00(1H，dd，J＝18.1，5.4Hz)，3.63(1H，ddd，J＝14.8，6.2，2.9Hz)，1.45(9H，s)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)
参考实施例193：({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(2-甲氧苯基)硫烷基] 丙酰基}氨基)乙酸乙酯(化合物S193)
(第1步)将化合物S192(441mg)溶于吡啶(5ml)，将混合物冷却至0℃，然后加入甲磺酰氯(0.18ml)，在0℃下搅拌混合物45分钟。此外，加入甲磺酰氯(0.18ml)，在0℃下搅拌混合物45分钟。加入水(5ml)，搅拌混合物15分钟，然后用乙酸乙酯萃取混合物。合并萃取物，用饱和硫酸氢钾水溶液、水和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(甲磺酰基)氧基]丙酰基}氨基)乙酸乙酯的粗产物。
NMR(CDCl6)：δ6.96(1H，br)，5.10(1H，dd，J＝5.3，5.3Hz)，5.09(1H，br)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.12(1H，dd，J＝18.1，5.8Hz)，4.01(1H，dd，J＝18.1，5.3Hz)，3.82(1H，ddd，J＝14.9，7.1，5.3Hz)，3.59(1H，ddd，J＝14.9，5.3，5.3Hz)，3.21(3H，s)，1.44(9H，s)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)
(第2步)在0℃下向2-甲氧基苯硫酚(850mg)的N，N-二甲基甲酰胺(2ml)溶液中加入氢化钠的60％矿物油分散体(243mg)，然后进一步加入N，N-二甲基甲酰胺(2ml)，使温度升至室温。将在第1步中所得的作为粗产物的({3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-[(甲磺酰基)氧基]丙酰基}氨基)乙酸乙酯(397mg)加到所得的溶液中，然后室温搅拌混合物1.5小时。将水(10ml)加到反应混合物中，用己烷-乙酸乙酯(1∶1)混合溶剂萃取混合物。合并萃取物，用饱和硫酸氢钾水溶液和饱和盐水连续洗涤，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。用硅胶柱色谱法(己烷/乙酸乙酯＝2/1→1/2)纯化剩余物，得到标题化合物(400mg)。
NMR(CDCl6)：δ7.48(1H，d，J＝7.3Hz)，7.31(1H，ddd，J＝8.1，7.6，1.6Hz)，7.20(1H，br)，6.94-6.90(2H，m)，5.33(1H，br)，4.23(2H，q，J＝7.2Hz)，4.06(1H，dd，J＝18.4，5.4Hz)，4.00(1H，dd，J＝18.4，5.4Hz)，3.94(3H，s)，3.80(1H，m)，3.62-3.56(2H，m)，1.41(9H，s)，1.29(3H，t，J＝7.2Hz)
参考实施例194：6-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-1-(2，4，6-三甲氧苄 基)-1，4-二氮杂环庚烷-2，5-二酮(化合物S194)
代替参考实施例136的原料，即，化合物S135，化合物S193用于进行与实施例136到139中类似的操作，得到标题化合物。
NMR(CDCl6)：δ7.30(1H，ddd，J＝7.6，7.3，1.8Hz)，7.27(1H，dd，J＝7.6，1.8Hz)，6.86(1H，ddd，J＝7.3，6.8，1.8Hz)，6.83(1H，dd，J＝6.8，1.8Hz)，6.04(1H，dd，J＝8.0，4.1Hz)，4.92(1H，d，J＝13.7Hz)，4.26(1H，d，J＝13.7Hz)，4.10(1H，dd，J＝15.4，4.1Hz)，3.83(3H，s)，3.81(3H，s)，3.70(6H，s)，3.69(1H，dd，J＝15.2，12.0Hz)，3.53(1H，dd，J＝15.4，8.0Hz)，3.45(1H，dd，J＝12.0，6.4Hz)，3.32(1H，dd，J＝15.2，6.4Hz)
参考实施例195：4-[(1R)-1-({[6-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-3，7-二氧代 -4-(2，4，6-三甲氧苄基)-1，4-二氮杂环庚烷-1-基]羰基}氨基)丙基]-2-硝基 苯甲酸叔丁酯(化合物S195A)和(化合物S195B)(化合物195A和化 合物195B是非对映异构体)
代替参考实施例141的原料，即，化合物S140，化合物S194用于进行与参考实施例141和142中类似的操作，得到标题化合物。
(化合物S195A)
NMR(CDCl6)：δ9.46(1H，d，J＝7.2Hz)，7.68(1H，d，J＝7.9Hz)，7.67(1H，d，J＝1.5Hz)，7.54(1H，dd，J＝8.0，1.5Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.8，1.6Hz)，7.36(1H，ddd，J＝8.0，8.0，1.6Hz)，6.90-6.87(2H，m)，6.07(2H，s)，4.84(1H，dt，J＝7.3，7.3Hz)，4.75(1H，d，J＝16.0Hz)，4.69(1H，d，J＝13.7Hz)，4.56(1H，d，J＝16.0Hz)，4.40(1H，d，J＝13.7Hz)，4.16(1H，dd，J＝11.2，7.2Hz)，3.83(3H，s)，3.82(3H，s)，3.65(6H，s)，3.47(1H，dd，J＝14.9，11.2Hz)，3.36(1H，dd，J＝14.9，7.2Hz)，1.79(1H，dq，J＝7.4，7.2Hz)，1.55(9H，s)，0.91(3H，t，J＝7.4Hz)
(化合物S195B)
NMR(CDCl6)：δ9.46(1H，d，J＝6.6Hz)，7.70-7.67(2H，m)，7.51(1H，d，J＝7.9Hz)，7.35(1H，ddd，J＝7.4，7.4，1.3Hz)，7.31(1H，dd，J＝8.0，1.3Hz)，6.87-6.83(2H，m)，6.07(2H，s)，4.83(1H，dt，J＝7.9，7.5Hz)，4.81(1H，d，J＝15.8Hz)，4.68(1H，d，J＝13.7Hz)，4.46(1H，d，J＝15.8Hz)，4.44(1H，d，J＝13.7Hz)，4.11(1H，dd，J＝11.0，7.5Hz)，3.83(3H，s)，3.77(3H，s)，3.66(6H，s)，3.45(1H，dd，J＝15.1，11.0Hz)，3.36(1H，dd，J＝15.1，7.5Hz)，1.78(1H，dq，J＝7.5，7.2Hz)，1.55(9H，s)，0.91(3H，t，J＝7.2Hz)
实施例307：2-氨基-4-{(1R)-1-[({6-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}羰基)氨基]丙基}苯甲酸(化合物307)(化合 物308的非对映异构体)
代替参考实施例164的原料，即，化合物S161，化合物S195A用于进行与参考实施例164和实施例178中类似的操作。用制备薄层色谱法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸＝10/10/1/0.1)纯化所得的粗产物，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.17(1H，d，J＝7.6Hz)，7.90(1H，d，J＝4.4Hz)，7.66(1H，d，J＝8.0Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.33(1H，ddd，J＝7.7，7.7，1.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，6.98(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，6.61(1H，s)，6.43(1H，d，J＝8.2Hz)，5.19(1H，dd，J＝11.3，4.4Hz)，4.73(1H，d，J＝17.0Hz)，4.64(1H，d，J＝17.0Hz)，4.53(1H，dt，J＝7.3，7.6Hz)，3.84(3H，s)，3.47(1H，m)，3.30(1H，m)，1.77-1.69(2H，m)，0.83(3H，t，J＝7.3Hz)
MS：487(M+H)+
实施例308：2-氨基-4-{(1R)-1-[({6-[(2-甲氧苯基)硫烷基]-3，7-二氧 代-1，4-二氮杂环庚烷-1-基}羰基)氨基]丙基}苯甲酸(化合物308)(化合 物307的非对映异构体)
代替参考实施例164的原料，即，化合物S161，化合物S195B用于进行与参考实施例164和实施例178中类似的操作。用制备薄层色谱法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸＝10/10/1/0.1)纯化所得的粗产物，得到标题化合物。
NMR(DMSO-d6)：δ9.16(1H，d，J＝7.8Hz)，7.88(1H，d，J＝4.7Hz)，7.67(1H，d，J＝8.1Hz)，7.44(1H，dd，J＝7.6，1.5Hz)，7.33(1H，ddd，J＝7.8，7.8，1.5Hz)，7.06(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.5，7.5Hz)，6.60(1H，s)，6.43(1H，d，J＝7.9Hz)，5.21(1H，dd，J＝11.3，4.7Hz)，4.74(1H，d，J＝17.3Hz)，4.66(1H，d，J＝17.3Hz)，4.54(1H，dt，J＝7.8，7.6Hz)，3.83(3H，s)，3.45(1H，m)，3.25(1H，m)，1.80-1.71(2H，m)，0.84(3H，t，J＝7.4Hz)
MS：487(M+H)+
试验实施例1：测量试验化合物对人糜酶的抑制活性
通过Pasztor等(Pasztor等，Acta.Biol.Hung.42：285-95，1991)的方法，测量本发明化合物对重组人糜酶的抑制活性。即，用50mMtris-盐酸缓冲液(pH 7.5)、1M氯化钠和0.01％(v/v)的Triton X-100稀释重组人糜酶到适当浓度，得到酶溶液。使用时，用50mM tris-盐酸缓冲液(pH 7.5)、1M氯化钠和0.01％(v/v)Triton X-100将Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(Peptide Institute)的10mM二甲亚砜(下文指DMSO)溶液稀释20倍，得到底物溶液。将75μl的酶溶液与5μl的试验化合物的DMSO溶液混合，然后保温10分钟。将20μl的底物溶液加入到该混合物中，再在室温下保温10分钟。加入50μl的30％(v/v)乙酸停止反应。通过荧光光度计(Fluoroscan II，LabsystemsJapan)测量由底物分解产生的荧光物质MCA的荧光强度(Ex380nm，Em460nm)。同时，将5μl的DMSO代替试验化合物加入反应，并用作空白。基于空白的值，计算对糜酶的抑制活性。另外，计算抑制率和50％抑制浓度(IC50值)。代表性化合物的IC50值列于表XII中。
表XII
    试验化合物     IC50值(μM)
1   化合物4        1.1
2   化合物15       0.16
3   化合物29       0.034
4   化合物37       0.39
5   化合物61       0.26
6   化合物67       0.019
7   化合物90       0.093
8   化合物91       0.2
9   化合物150      0.16
10  化合物151      0.38
11  化合物178A     0.3
12  化合物179B     0.14
13  化合物214      0.019
14  化合物239      0.26
15  化合物263      0.46
16  化合物269      0.024
17  化合物272      2.4
18  化合物285      4.7
试验实施例2：试验化合物对重复应用半抗原引起的皮炎模型的 作用
将二硝基氟苯(下文指″DNFB″)用作半抗原，并根据Nagai等(Nagai等，J.Pharmacol.Exp.Ther.288：43-50，1999)的方法诱导皮炎。即，由重复将12.5μl溶于丙酮(Wako Pure Chemicals)和橄榄油(Wako Pure Chemicals)的混合物(比率1∶3)中的0.15％(v/v)DNFB(Nacalai Tesque)应用到8周龄雌性C3H/HeN小鼠(Crea Japan)的右耳双侧而引起皮炎，共25μl，每周1次。以相同方案应用丙酮∶橄榄油(1∶3)，作为对照组。每周在DNFB应用前和DNFB应用后24、48和72小时，通过使用小型量规(Mitutoyo)测量耳朵厚度，并通过与在第一次DNFB应用前的耳朵厚度相比，通过耳朵厚度的增加评价耳朵水肿。六个糜酶抑制剂化合物(化合物91、化合物178A、化合物150、化合物179B、化合物29和化合物90)用作试验化合物。将试验化合物混悬于0.5％的羟丙基纤维素的蒸馏水溶液中(下文称为“0.5％HPC-蒸馏水”)，每天1次以2和10mg/kg的剂量口服给予，每天从第一次应用半抗原前不久到实验结束。另外，以相同方法给予0.5％HPC-蒸馏水代替试验化合物，作为对照。该实验中使用的小鼠数量为每组7只。
通过DNFB应用引起短暂性皮肤反应，随着DNFB应用次数的增加该短暂性皮肤反应逐渐增加。作为经口给予该模型试验化合物的结果，每一试验化合物显著地抑制了短暂性皮肤反应。例如，当以10mg/kg的剂量经口给予化合物91、化合物178A、化合物150、化合物179B、化合物29和化合物90时，在第5次涂覆DNFB应用后24小时皮肤反应的抑制率分别为26.1％、20.0％、29.9％、32.8％、31.0％和25.1％。
工业实用性
本发明化合物(I)或其盐，或它们的溶剂合物具有糜酶抑制活性，适用作药物用于预防和/或治疗支气管哮喘、荨麻疹、特应性皮炎、变应性结膜炎、鼻炎、类风湿性关节炎、肥大细胞增生病、硬皮病、心力衰竭、心脏肥大、充血性心力衰竭、高血压、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗塞、PTCA后再狭窄、旁路移植手术后再狭窄、缺血性外周循环障碍、醛固酮过多症、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、肾炎、肾小球硬化症、肾机能不全、牛皮癣、实体瘤、手术后粘连、青光眼和眼内高压和其它疾病。另外，根据本发明的制备方法，可以高收率地有效制备化合物(I)，或其盐，或它们的溶剂合物。
Figure BSA00000368690402521
Figure BSA00000368690402531
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Claims (4)

1.具有式(III)的化合物或其盐：
其中，
Ar表示(1)C6至C14芳族烃基、(2)除了碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由吡啶基和C6至C14芳族烃环稠合形成的二环或三环芳族基团，其中所述C6至C14芳族烃环是苯环或萘环，
其中，以上Ar的基团(1)至(3)可任选被任意1至5个选自以下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基、C1至C6烷氧基、一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基、羧基和C1至C6烷氧羰基的基团取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C6亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、一-或二-C1至C6烷基氨基、C1至C6烷氧基、一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基、羧基和C1至C6烷氧基-羰基的基团取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)磺基、(xxv)C1至C6烷基磺酰基、(xxvi)C1至C6烷氧羰基氨基、(xxvii)C1至C6烷基羰基氨基、(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基、(xxix)氨基磺酰基和(xxx)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基，
X表示(1)键；(2)线性或有分支的C1至C6亚烷基；(3)氧原子；(4)NR13，其中R13表示氢原子或C1至C6烷基；或(5)-S(O)m-，其中m表示0到2的整数；
R1表示(1)氢原子、(2)卤素原子或(3)C1至C6烷基，或R1与X一起形成-CH＝，
R2和R3独立地是(1)氢原子、(2)卤素原子或(3)C1至C6烷基，
R5和R6独立地是(1)氢原子或(2)可任选被选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧基、(iii)C1至C6烷氧羰基、(iv)C6至C12芳氧羰基、(v)C1至C10杂芳氧羰基和(vi)氨基，
R2和R3以及R5和R6可独立地形成3-至8-元环，
P表示选自下组的保护基：可任选被1至3个选自(i)卤素原子、(ii)C1至C6烷基、(iii)C1至C6烷氧基和(iv)硝基的基团取代的C7至C16芳烷基；或R4，其中R4表示(1)氢原子、(2)C1至C6烷基氨甲酰基或(3)可任选被1至3个选自以下的基团取代的C1至C6烷基：(i)氨甲酰基、(ii)一-或二-C1至C6烷基氨甲酰基、(iii)一-或二-C6至C12芳基氨甲酰基、(iv)一-或二-C1至C10杂芳基氨甲酰基、(v)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基、(vi)N-C1至C6烷基-N-C1至C10杂芳基氨甲酰基、(vii)一-或二-C7至C16芳烷基氨甲酰基、(viii)一-或二-C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、(ix)羧基和(x)C1至C6烷氧羰基。
2.由具有式(XIV)的化合物制备具有式(III)的化合物的方法，
其中，Ar、X、P、R1、R2、R3、R5、R4和R6具有权利要求1中所定义的相同的含义，该方法包括：
由化合物(XIV)，将使用缩合剂的缩合反应用于环化反应，以获得具有式(III)的化合物。
3.由具有式(XXIII)的化合物制备具有式(III)的化合物的方法，
Figure FSB00000846298600031
其中，Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6和P具有权利要求1中所定义的相同的含义，该方法包括：
由化合物(XXIII)，将使用缩合剂的缩合反应用于环化反应，以获得具有式(III)的化合物。
4.权利要求1的化合物用于制备具有式(I)的化合物或其盐或溶剂合物的用途，
其中，
Ar、X、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有权利要求1中所定义的相同的含义，
Y表示(1)-S(O)n-，其中n表示1或2的整数；(2)-S(O)nNH-，其中n表示1或2的整数；(3)-C(＝O)-；(4)-C(＝O)NH-；或(5)-C(＝O)NR14-，其中R14表示C1至C6烷基；
Z表示(1)键或(2)CR7R8，其中R7和R8独立地是，
(A)氢原子，
(B)可任选被1至5个选自(i)羧基、(ii)C1至C6烷氧羰基、(iii)苯基、(iv)羟基、(v)C1至C6烷氧基和(vi)卤素原子的基团取代的C1至C6烷基，
(C)C6至C12芳基，其可任选被1至5个选自(i)卤素原子和(ii)可任选被1至3个卤素原子取代的烷基的基团取代，
(E)-COOR9，其中R9表示氢原子或C1至C6烷基，或
(F)CONR10R11，其中R10和R11独立地是，
(a)氢原子，
(b)可任选被1至3个选自(i)卤素原子、(ii)C3至C6环烷基、(iii)羧基、(iv)C1至C6烷氧羰基、(v)C1至C6烷基羰基、(vi)氨甲酰基、(vii)一-C1至C6烷基氨甲酰基和(viii)二-C1至C6烷基氨甲酰基的基团取代的C1至C6烷基，
(c)OR12，其中R12表示氢原子或C1至C6烷基，或
(d)(1)C6至C14芳族烃基，(2)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，或(3)由以上芳族杂环基团和C6芳族烃环稠合形成的二环或三环芳族基团，其中所述芳族杂环基团是四唑基、吡啶基或吡咯基，
其中，基团(1)至(3)中的每一个可任选被1至5个选自以下的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个卤素原子取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1至C6烷氧羰基、(xix)氨甲酰基、(xx)氨基硫羰基、(xxi)一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxv)磺基、(xxvi)C1至C6烷基磺酰基、(xxvii)氨基磺酰基和(xxviii)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基，
W表示(1)氢原子，(2)C6至C14芳族烃基，(3)除碳原子以外，还包括1到4个选自氮原子、硫原子和氧原子的杂原子的5-至8-元芳族杂环基团，(4)由以上芳族杂环基团和C6至C14芳族烃环稠合形成的二环或三环芳族基团，其中所述芳族杂环基团是吡啶基、呋喃基或噻吩基，并且所述C6至C14芳族烃环是苯环或萘环，以及(5)C1至C6烷基，或(6)可任选被1至3个选自氧代和苯基的基团取代的5-至7-元杂环烷基，
其中，以上W的基团(2)至(4)中的每一个可任选被1至5个选自以下组的基团取代：(i)卤素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)可任选被卤素原子、氨基、C1至C6烷氧羰基、C1至C6烷氧羰基氨基和羧基取代的C1至C6烷基、(v)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6烯基、(vi)可任选被1至3个卤素原子取代的C2至C6炔基、(vii)C3至C6环烷基、(viii)羟基、(ix)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷氧基、(x)C1至C5亚烷基二氧基、(xi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的C1至C6烷硫基、(xii)氨基、(xiii)一-C1至C6烷基氨基、(xiv)二-C1至C6烷基氨基、(xv)5-至6-元环氨基、(xvi)C1至C6烷基羰基、(xvii)羧基、(xviii)可任选被卤素原子取代的C1至C6烷氧羰基、(xix)可任选被卤素原子取代的C7至C16芳烷氧羰基、(xx)氨甲酰基、(xxi)可任选被1至3个选自卤素原子、羟基、羧基、C1至C6烷氧基、氨基和一-或二-C1至C6烷基氨基的基团取代的一-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxii)可任选被羟基取代的二-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxiii)可任选被C1至C6烷氧羰基取代的5-至6-元环氨基羰基、(xxiv)C6至C10芳基氨甲酰基、(xxv)C1至C10杂芳基氨甲酰基、(xxvi)C7至C16芳烷基氨甲酰基、(xxvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷基氨甲酰基、(xxviii)N-C1至C6烷基-N-C6至C12芳基氨甲酰基、(xxix)C3至C6环烷基氨甲酰基、(xxx)磺基、(xxxi)C1至C6烷基磺酰基、(xxxii)C1至C6烷基磺酰氨基、(xxxiii)可任选被C1至C6烷基取代的C6至C12芳基磺酰氨基、(xxxiv)C1至C10杂芳基磺酰氨基、(xxxv)C1至C6烷氧羰基氨基、(xxxvi)C1至C6烷基羰基氨基、(xxxvii)一-或二-C1至C6烷基氨基羰基氨基、(xxxviii)C6至C12芳基、(xxxix)C1至C10杂芳基、(xl)C6至C10芳氧基、(xli)C1至C10杂芳氧基、(xlii)C7至C16芳烷氧基、(xliii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基、(xliv)氨基磺酰基、(xlv)一-或二-C1至C6烷基氨基磺酰基、(xlvi)C7至C16芳烷氧基氨甲酰基和(xlvii)C1至C10杂芳基-C1至C6烷氧基氨甲酰基。
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