TWI501962B - 7-membered ring compounds and their pharmaceutical use - Google Patents

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Taisaku Tanaka
Junko Futamura
Seichi Imajo
Hajime Sugawara
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Daiichi Sankyo Co Ltd
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Description

7員環化合物以及其醫藥用途 技術領域
本發明有關一種7員環化合物，其具有凝乳酶活性抑制作用，而在用作下述凝乳酶相關疾病之預防或治療劑上甚是有用：支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症、硬皮症、心衰竭、心肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症等。
 背景技術
凝乳酶係以顆粒中成分的形式，存在於屬炎症性細胞之一且與炎症相關甚深的肥大細胞(MC)中，主要廣泛地存在於皮膚、心臟、血管壁、腸管等組織中(參照非專利文獻1)。已知人類凝乳酶與升壓素轉化酶係獨立自升壓素I(Ang I)專一性產生升壓素II(Ang II)之酵素，已有報告指出，於人類心臟組織中升壓素II之產生有80%係由凝乳酶所擔負(參照非專利文獻2)。已知Ang II與血壓調節、利尿調節及心血管系組織中平滑肌細胞等之遷移、增殖、細胞外基質之增生等心血管之肥大與再建構關連甚深，因此而暗示了凝乳酶透過AngII之產生而與心臟、血管病變關連甚深。除了上述之產生Ang II之外，已有報告指出凝乳酶基於其蛋白酶活性而具有如下述般之作用。
1)細胞外基質之分解(參照非專利文獻3)及膠原生成作用(參照非專利文獻4)。
2)基質金屬蛋白酶(matrix metaloproteinase)之活性化(參照非專利文獻5及非專利文獻6)。
3)細胞介素之遊離與活性化。舉例而言如，自潛在型TGFβ1之細胞外基質切出(參照非專利文獻7)、潜在型TGFβ1朝活性型TGFβ1之活性化(參照非專利文獻8)及IL-1β之活性化(參照非專利文獻9)。
4)引起MC分化或增殖之幹細胞增殖因子(SCF)活性化(參照非專利文獻10)。
5)LDL之脂蛋白B分解(參照非專利文獻11)及HDL之脂蛋白A分解(參照非專利文獻12)。
6)從巨大內皮素(big endothelin)轉換成由31胺基酸殘基所構成之生理活性胜肽(ET(1-31))(參照非專利文獻13及非專利文獻14參照)。
此外，更有報告指出，凝乳酶對大鼠腹腔肥大細胞作用而引發脫顆粒(參照非專利文獻15)；將人類凝乳酶投藥至小鼠腹腔內及土撥鼠皮內而誘發嗜酸性球等之白血球浸潤(參照非專利文獻16)；及，引起不經由組織胺之持續性血管穿透性亢進(參照非專利文獻17)。此等與凝乳酶之作用相關的各種報告均暗示，凝乳酶在組織之炎症、修復、治癒等各個過程及過敏病態中扮演重要角色，而可想見在此等過程中，凝乳酶所致之過剩反應連結了各種疾病。
依據上述見解，可期待利用凝乳酶抑制劑作為下述疾病之預防或治療劑，舉例來說如支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症、硬皮症、心衰竭、心肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症等。
另一方面，低分子凝乳酶抑制劑已如成書(參照非專利文獻18參照)及總說(參照非專利文獻19、20、21參照)所示，其中已就若干種抑制劑報告了動物病態樣本之有效性。
心衰竭：參照非專利文獻22
心肌梗塞：參照非專利文獻23及非專利文獻24
心律不整：參照非專利文獻25
腹部大動脈瘤：參照非專利文獻26及非專利文獻27
血管再狹窄：參照非專利文獻28
血管脂質沉著：參照非專利文獻29
糖尿病：參照非專利文獻30
腎病：參照非專利文獻31
纖維變性：參照非專利文獻32及非專利文獻33
手術後臟器黏連：參照非專利文獻34
青光眼：參照專利文獻1
嗜酸性球增多：參照專利文獻2
異位性皮膚炎：參照非專利文獻35
搔癢：參照非專利文獻36
氣喘：參照非專利文獻37
腸炎：參照非專利文獻38
此外，時至最近，除了上述成書及評論所記載之凝乳酶抑制劑之外，作為新穎凝乳酶抑制劑，已有揭示咪唑啶二酮衍生物(參照專利文獻3)、膦酸(phosphonic acid)及次膦酸(phosphinic acid)衍生物(參照專利文獻4、專利文獻5及專利文獻6)、苯并噻吩磺醯胺衍生物(參照專利文獻7及專利文獻8)、咪唑、噻唑亞胺及唑亞胺衍生物(參照專利文獻9及專利文獻10)、三唑啶衍生物(參照專利文獻11)、吡啶酮衍生物(參照專利文獻12)、吲哚衍生物(參照專利文獻13及專利文獻14)、縮環吡咯衍生物(參照專利文獻15)、咪唑并吡啶衍生物(參照專利文獻16)、苯并咪唑酮衍生物(參照專利文獻17)、喹唑啉二酮衍生物(參照專利文獻18)、呔酮衍生物(參照專利文獻20)、氮苯并咪唑酮(azabenzoimidazolone)衍生物(參照專利文獻21)及氮喹唑啉二酮衍生物(參照專利文獻22)。然而，上述凝乳酶抑制劑尚未有已作為醫藥品而實用化之例。
此外，雖然與本發明結構類似之凝乳酶抑制劑已有1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮衍生物揭示於文獻(參照專利文獻19)中，但此等化合物與本發明之化合物在結構上仍是不同。
先行技術文獻 專利文獻
專利文獻1　日本特開2004-131442號公報
專利文獻2　U.S.2002-187989
專利文獻3　U.S.2004-110811
專利文獻4　U.S.2004-82544
專利文獻5　U.S.2005-176769
專利文獻6　U.S.2008-96844
專利文獻7　E.P.1486464
專利文獻8　WO08-084004
專利文獻9　WO04-07464
專利文獻10　U.S.2007-105908
專利文獻11　日本特開2003-342265號公報
專利文獻12　日本特開2004-67584號公報
專利文獻13　U.S.2007-129421
專利文獻14　U.S.2008-96953
專利文獻15　U.S.2007-142452
專利文獻16　WO08-045688
專利文獻17　WO08-147697
專利文獻18　WO09-023655
專利文獻19　U.S.2009-111796
專利文獻20　WO2010-019417
專利文獻21　WO2010-030500
專利文獻22　WO2010-088195
非專利文獻
非專利文獻1　Mast Cell Proteases in Immunology and Biology;Caughey,G.H.,Ed;Marcel Dekker,Inc.: New York,1995
非專利文獻2　J Biol Chem.,1990,265(36),22348
非專利文獻3　J. Biol. Chem.,1981,256(1),471
非專利文獻4　J. Biol. Chem.,1997,272(11),7127
非專利文獻5　J. Biol. Chem.,1994,269(27),18134
非專利文獻6　J Biol Chem.,2005,280(10),9291.
非專利文獻7　J. Biol. Chem.,1995,270(9),4689
非專利文獻8　FASEB J.,2001,15(8),1377
非專利文獻9　J. Exp. Med.,1991,174(4),821
非專利文獻10　Proc. Natl. Acad. Sci. U S A.,1997,94(17),9017
非專利文獻11　J. Biol. Chem.,1986,261(34),16067
非專利文獻12　J. Clin. Invest.,1996,97(10),2174
非專利文獻13　J. Immunol.,1997,159(4),1987
非專利文獻14　J. Pharmacol. Exp. Ther.,2009,328(2),540
非專利文獻15　J. Immunol.,1986,136(10),3812
非專利文獻16　Br.J. Pharmacol.,1998,125(7),1491
非專利文獻17　Eur. J. Pharmacol.,1998,352(1),91
非專利文獻18　Protease Inhibitors;Barrett et.al.、Eds;Elsevier Science B. V.:Amsterdam,1986
非專利文獻19　Curr. Pharm. Des.,1998,4(6),439
非專利文獻20　Exp. Opin. Ther. Patents,2001,11,1423
非專利文獻21　Idrugs,2002,5(12),1141
非專利文獻22　Circulation,2003,107(20),2555
非專利文獻23　Life Sci.,2002,71(4),437-46
非專利文獻24　J. Pharmacol. Sci.,2004,94(4),443
非專利文獻25　J. Pharmacol. Exp. Ther.,2004,309(2),490
非專利文獻26　Hypertens Res.,2007,30(4),349
非專利文獻27　Atherosclerosis,2009,204(2),359
非專利文獻28　J. Pharmacol. Exp.,Ther. 2003,304(2),841
非專利文獻29　Cardiovasc Res.,2002,55(4),870
非專利文獻30　J. Pharmacol Sci.,2009,110(4),459
非專利文獻31　J. Pharmacol. Sci.,2009,111(1),82
非專利文獻32　Eur. J. Pharmacol.,2003,478(2-3),179
非專利文獻33　Eur. J. Pharmacol.,2004,493(1-3),173
非專利文獻34　Eur. J. Pharmacol.,2004,484(2-3),357
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非專利文獻38　J. Pharmacol. Exp. Ther.,2008,324(2),422
如上所述，現在已然揭示有數種低分子凝乳酶抑制劑。然而，迄今為止，仍未有以抑制凝乳酶作為作用機制而供予治療前線者。本發明之目的即在於提供一種與下述凝乳酶相關疾病之預防或治療產生連繫的新穎凝乳酶抑制劑：支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症、硬皮症、心衰竭、心肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症等。
用以解決上述課題之本發明提供一種在具有7員環骨架上具有化學結構上之特徵的式(I)所示化合物、其鹽或是其等之溶劑合物：
式中，Ar表示(1)C6 ~C14 芳香族烴基、(2)除碳原子以外尚含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基或(3)上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基；於此，前述Ar之基(1)~(3)可任擇地經下述(i)~(xxxi)所取代：
(i)鹵素原子；
(ii)硝基；
(iii)氰基；
(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基；
(v)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 烯基；
(vi)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 炔基；
(vii)C3 ~C6 環烷基；
(viii)羥基；
(ix)C1 ~C6 烷氧基，其業經選自鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或1~13個氘原子所取代，或是非經取代；
(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基；
(xi)C1 ~C6 烷硫基，其業經選自鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或1~13個氘原子所取代，或是非經取代；
(xii)胺基；
(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基；
(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基；
(xv)5~6員環狀胺基；
(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基；
(xvii)羧基；
(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基；
(xix)胺甲醯基；
(xx)胺硫甲醯基；
(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；
(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；
(xxiii)5~6員環狀胺基羰基；
(xxiv)磺酸基(sulfo)；
(xxv)C1 ~C6 烷磺醯基；
(xxvi)C1 ~C6 烷氧基-羰基-胺基；
(xxvii)C1 ~C6 烷基-羰基-胺基；
(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基-羰基-胺基；
(xxix)胺基磺醯基；及
(xxx)選自單或二-C1 ~C6 烷基-胺基磺醯基所構成群組中之1~5個基；或
(xxxi)1~9個氘原子；
X表示：(1)結合鍵；(2)業經1~12個氘原子取代或非經取代之直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 伸烷基；(3)氧原子；(4)NR3 [於此，R3 表示氫原子或C1 ~C6 烷基]；或(5)-S(O)m -[於此，m表示0~2之整數]；Z表示(1)結合鍵或(2)CR4 R5 ；[於此，R4 及R5 各自獨立表示：
(A)氫原子；
(B)氘原子；
(C)C1 ~C6 烷基，其業經1~5個選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之基或是(viii)1~13個氘原子所取代，或者非經取代；
(D)C3 ~C6 環烷基，其業經選自於由(i)鹵素原子及(ii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中的1~5個基或是(iii)1~11個氘原子所取代，或者非經取代；
(E)COOR6 (於此，R6 表示氫原子或C1 ~C6 烷基)；或是
(F)CONR7 R8 ；
(於此，R7 及R8 各自獨立表示：
(a)氫原子；
(b)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個選自於由(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羧基、(iv)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(v)C1 ~C6 烷基-羰基、(vi)胺甲醯基、(vii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(viii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(ix)C6 ~C12 芳基及(x)C1 ~C10 雜芳基所構成群組中之基所取代，或者非經取代；
(c)C6 ~C14 芳香族烴基；
(d)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；或
(e)上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環基縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；
於此，前述基(c)~(e)可任意地經選自於由下述(i)~(xxviii)所構成群組中之1~5個基所取代，或者是經下述(xxix)所取代：
(i)鹵素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基、(v)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 烯基、(vi)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 炔基、(vii)C3 ~C6 環烷基、(viii)羥基、(ix)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基、(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基、(xi)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷硫基、(xii)胺基、(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基、(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基、(xv)5~6員環狀胺基、(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(xix)胺甲醯基、(xx)胺硫甲醯基、(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(xxiii)C6 ~C10 芳基-胺甲醯基、(xxiv)C1 ~C10 雜芳基-胺甲醯基、(xxv)磺酸基、(xxvi)C1 ~C6 烷基磺醯基、(xxvii)胺磺醯基、(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基、(xxix)1~9個氘原子；W表示：(1)氫原子；(2)C6 ~C14 芳香族烴基；(3)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；(4)上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性之縮合多環基；或是(5)氘原子；於此，前述W之基(2)~(4)可任意經選自下述(i)~(xlvii)中之1~5個基取代或是經下述(xlviii)取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經選自鹵素原子、胺基、C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C6 烷氧基羰胺基及羧基中之1~3個基取代，或非經取代；(v)C2 ~C6 烯基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vi) C2 ~C6 炔基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vii)C3 ~C6 環烷基；(viii)羥基；(ix)C1 ~C6 烷氧基，其業經選自鹵素原子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基取代，或非經取代；(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基；(xi)C1 ~C6 烷硫基，其業經選自鹵素原子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基取代，或非經取代；(xii)胺基；(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基；(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基；(xv)5~6員環狀胺基；(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xvii)羧基；(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基，其業經鹵素原子取代或非經取代；(xix)C7 ~C16 芳烷氧基-羰基，其業經鹵素原子取代或非經取代；(xx)胺甲醯基；(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基，其業經選自鹵素原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基取代，或非經取代；(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基，其業經羥基取代或非經取代；(xxiii)5~6員環狀胺基羰基，其業經C1 ~C6 烷氧羰基取代或非經取代；(xxiv)C6 ~C10 芳基-胺甲醯基；(xxv)C1 ~C10 雜芳基-胺甲醯基；(xxvi)C7 ~C16 芳烷基-胺甲醯基；(xxvii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基；(xxviii)N-C1 ~C6 烷基-N-C6 ~C12 芳基-胺甲醯基；(xxix)C3 ~C6 環烷基-胺甲醯基；(xxx)磺酸基；(xxxi)C1 ~C6 烷基磺醯基；(xxxii)C1 ~C6 烷磺醯基胺基；(xxxiii)C6 ~C12 芳基磺醯基胺基，其業經C1 ~C6 烷基取代或非經取代；(xxxiv)C1 ~C10 雜芳基磺醯基胺基；(xxxv)C1 ~C6 烷氧基-羰基-胺基；(xxxvi)C1 ~C6 烷基-羰基-胺基；(xxxvii)單或二-C1 ~C6 烷胺基-羰基-胺基；(xxxviii)C6 ~C12 芳基；(xxxix)C1 ~C10 雜芳基；(xl)C6 ~C10 芳氧基；(xli)C1 ~C10 雜芳氧基；(xlii)C7 ~C16 芳烷氧基；(xliii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基氧基；(xliv)胺基磺醯基；(xlv)單或二-C1 ~C6 烷基-胺基磺醯基；(xlvi)C7 ~C16 芳烷氧基-胺甲醯基；(xlvii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基氧基-胺甲醯基；(xlviii)1~9個氘原子；R1 表示：
(1)氫原子；
(2)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~13個氘原子所取代，或者非經取代；
(3)C2 ~C6 烯基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~11個氘原子所取代，或者非經取代；
(4)C2 ~C6 炔基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~9個氘原子所取代，或者非經取代；
(5)C3 ~C6 環烷基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~11個氘原子所取代，或者非經取代；
R2 表示(1)OR9 或(2)NR10 R11 ；於此，R9 、R10 及R11 各自獨立表示：
(A)氫原子；
(B)C1 ~C6 烷基；
(C)C2 ~C6 烯基；
(D)C2 ~C6 炔基；
(E)C3 ~C6 環烷基；
(F)C6 ~C14 芳香族烴基；
(G)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；或
(H)上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；
於此，前述(B)~(E)之基可任意經選自下述(i)~(xvi)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(xvii)所取代：(i)鹵素原子；(ii)C3 ~C6 環烷基；(iii)羥基；(iv)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)胺基；(vi)單-C1 ~C6 烷胺基；(vii)二-C1 ~C6 烷胺基；(viii)5~6員環狀胺基；(ix)羧基；(x)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xii)胺甲醯基；(xiii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xiv)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xv)C6 ~C12 芳基；(xvi)C1 ~C10 雜芳基；(xvii)1~13個氘原子；此外，前述(F)~(H)之基可任意經選自下述(i)~(xx)中之1~5個基所取代，或是經下述(xxi)所取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)C3 ~C6 環烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vi)羥基；(vii)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(viii)胺基；(ix)單-C1 ~C6 烷胺基；(x)二-C1 ~C6 烷胺基；(xi)5~6員環狀胺基；(xii)C1 ~C6 烷基-羰基；(xiii)羧基；(xiv)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xv)胺甲醯基；(xvi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xvii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xviii)C1 ~C6 烷磺醯基、(xix)胺磺醯基；(xx)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基；(xxi)1~9個氘原子；又，R1 及R2 亦可與其等所結合之原子共同形成5或6員環之雜環；於此，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成之5或6員環的雜環亦可任意經選自下述(A)~(J)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(K)所取代：
(A)鹵素原子；
(B)側氧基(oxo)；
(C)羥基；
(D)C1 ~C6 烷基；
(E)C2 ~C6 烯基；
(F)C2 ~C6 炔基；
(G)C3 ~C6 環烷基；
(H)C6 ~C14 芳香族烴基；
(I)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；
(J)上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；
(K)1~6個氘原子；
於此，前述(D)~(G)之基亦可任意經選自下述(i)~(xvi)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(xvii)所取代：(i)鹵素原子；(ii)C3 ~C6 環烷基；(iii)羥基；(iv)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)胺基；(vi)單-C1 ~C6 烷胺基；(vii)二-C1 ~C6 烷胺基；(viii)5~6員環狀胺基；(ix)羧基；(x)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xii)胺甲醯基；(xiii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xiv)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xv)C6 ~C12 芳基；(xvi)C1 ~C10 雜芳基；(xvii)1~13個氘原子；此外，前述(H)~(J)之基亦可任意經選自下述(i)~(xx)所構成群組中之1~5個基所取代，或是經下述(xxi)所取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)C3 ~C6 環烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vi)羥基；(vii)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(viii)胺基；(ix)單-C1 ~C6 烷胺基；(x)二-C1 ~C6 烷胺基；(xi)5~6員環狀胺基；(xii)C1 ~C6 烷基-羰基；(xiii)羧基；(xiv)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xv)胺甲醯基；(xvi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xvii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xviii)C1 ~C6 烷磺醯基；(xix)胺磺醯基；(xx)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基；(xxi)1~9個氘原子。
再者，本發明提供：前述之式(I)化合物、其鹽或其等之溶劑合物；以式(I)化合物、其藥理學上可接受之鹽或是其等之溶劑合物作為有效成分的醫藥組成物；以及，含有式(I)化合物之凝乳酶抑制劑。
此外，本發明更提供一種式(V)或式(XIII)所示之化合物或其鹽，其等係在前述式(I)化合物、其鹽或其等之溶劑合物的製造方法及製造上甚有用的中間產物：
式中，Ar、W、X及Z之定義如前述；P為下列所示的保護基：烯丙基；烯丙氧羰基；9-茀基甲羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷氧基羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳磺醯基；或者，P為R1 (R1 如前述定義所示)。
式中，Ar、X及P之定義係如前述。
上述式(I)、(V)或(XIII)所示化合物、其鹽或其等之溶劑合物在結構中含有不對稱碳原子的情況、光學活性體及其等之混合物均含於本發明之範圍內，在不對稱碳原子達2個以上的情況，非鏡向異構物混合物亦包含在本發明之範圍內；或者，式(I)、(V)或(XIII)所示化合物、其鹽或其等之溶劑合物在結構中具有雙鍵時，順式體、反式體及其等之混合物中之任一者均包含在本發明之範圍內。再者，式(I)、(V)或(XIII)所示化合物之可能共振型態及互變異構物亦包含在本發明之範圍內。
再者，上述式(I)、(V)或(XIII)之化合物或其鹽可藉由與水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、乙酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯及乙酸異丁酯等溶劑或含有其等之混合溶劑接觸，或是藉由使用此等溶劑來進行再結晶而形成溶劑合物，此等溶劑合物亦包含於本發明之範圍內。
此外，上述式(I)、(V)或(VIII)之化合物、其鹽或其等之溶劑合物亦可能在構成化合物之1個以上原子中含有非自然比例之原子同位素。原子同位素可列舉如氘(2 H)、氚(3 H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)等。再者，舉例來說，前述化合物可經氚(3H)、碘-125(125 I)或碳-14(14 C)等之放射性同位素作放射性標記。經放射性標記之化合物在用作治療或預防劑、研究試劑(如分析試劑)及診斷劑(如活體內影像診斷劑)上甚為有用。本發明化合物之所有同位素變種無論是否具有放射性均包含於本發明之範圍內。
本發明之式(I)化合物具有凝乳酶活性抑制作用，具有優異之血漿中安定性及體內動態特性，用作預防或治療下述疾病之醫藥組成物甚是有用，即：支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症、硬皮症、心衰竭、心肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症等疾病。
 本發明之實施形態
於本發明說明書中，令「烷基」、「烯基」、「炔基」及「烷氧基」等用語均包含直鏈狀及分枝狀物中之任一者。
1.式(I)化合物之說明
於上述式(I)中，作為以Ar表示之「C6 ~C14 芳香族烴基」之例，可列舉如單環或多環芳香族烴基，更具體而言，則可列舉如苯基、聯苯、萘基、茚基、蒽基及菲基等(宜為苯基、連苯、萘基等，且以苯基等尤佳)之6~14員單環或多環芳香族烴基等。
此外，作為以Ar表示之「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」，舉例來說，可列舉如除碳原子以外還含有1個以上選自氮原子、氧原子及硫原子中宜1種或2種之雜原子(例如1~4個，宜1~3個)的單環基或其縮合芳香族雜環基；更具體來說，可列舉如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、啶基及嘌呤基等之芳香族雜環基(宜為吡啶基、噻吩基及呋喃基)等。
此外，以Ar表示之「上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」可列舉如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并二唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、呔基(宜為苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并二唑基及喹啉基)等。
其中，作為以Ar表示之上述(1)芳香族烴基、(2)芳香族雜環基或(3)縮合多環基之例，尤以苯基及萘基為佳。
其次，將上述式(I)中Ar所示之基的取代基(i)~(xxxi)連同具體例一併顯示如下。
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴、碘)；
(ii)硝基；
(iii)氰基；
(iv)經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C1 ~C6 烷基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘；C1 ~C6 烷基可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等。具體例可列舉如甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等(宜列舉如甲基、乙基、三氟甲基等)；
(v)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C2 ~C6 烯基(鹵素原子可舉如氟、氯、溴、碘，C2 ~C6 烯基可列舉如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)；
(vi)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C2 ~C6 炔基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C2 ~C6 炔基可列舉如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基、5-己炔-1-基等)；
(vii)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基、環己基等)；
(viii)羥基；
(ix)C1 ~C6 烷氧基，其係經選自於由鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或是1~13個氘原子所取代，或是非經取代(C1 ~C6 烷氧基可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基等。烷氧基之取代基可列舉如氟、氯、溴、碘、正甲基胺基、N,N-二甲基胺基、甲氧基、乙氧基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-苄基胺甲醯基、N-(2-吡啶甲基)-胺甲醯基、甲氧基羰基、第三丁氧基羰基、羧基、氘原子等。具體例可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、甲氧基甲基氧基、乙氧基甲基氧基、N-甲基-胺甲醯基甲基氧基、N,N-二甲基胺甲醯基甲基氧基、N-苄基-胺甲醯基甲基氧基、N-(2-吡啶甲基)-胺甲醯基甲基氧基、甲氧羰基甲基氧基、第三丁氧羰基甲基氧基、羧甲基氧基等(宜為甲氧基、乙氧基、N-甲基-胺甲醯基甲基氧基、N-苄基-胺甲醯基甲基氧基、N-(2-吡啶甲基)-胺甲醯基甲基氧基、甲氧羰基甲基氧基、第三丁氧羰基甲基氧基、羧甲基氧基、[2 H3 ]甲氧基、[2 H5 ]乙氧基、[2 H7 ]正丙氧基、[2 H7 ]異丙氧基)；
(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基(可列舉如亞甲基二氧基及伸乙基二氧基等)；
(xi)C1 ~C6 烷硫基，其業經選自鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或是1~13個氘原子所取代，或是非經取代(C1 ~C6 烷硫基可列舉如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、正己硫基等，C1 ~C6 烷硫基之取代基之例可列舉如氟、氯、溴、碘、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、甲氧基、乙氧基、N-甲基胺甲醯基、N,N-二甲基胺甲醯基、N-苄基胺甲醯基、N-(2-吡啶甲基)-胺甲醯基、甲氧羰基、第三丁氧羰基、羧基及氘原子等。具體例可列舉如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、甲氧基甲硫基、乙氧基甲硫基、N-甲基-胺甲醯基甲硫基、N-苄基-胺甲醯基甲硫基、N-(2-吡啶甲基)-胺甲醯基甲硫基、甲氧基羰基甲硫基、第三丁氧基羰基甲硫基、羧基甲硫基、[2 H3 ]甲硫基、[2 H5 ]乙硫基、[2 H7 ]正丙硫基、[2 H7 ]異丙硫基等)；
(xii)胺基；
(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(xv)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基(morpholino)、N-六氫吡啶基(piperidino)、哌基(piperazino)等)；
(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xvii)羧基；
(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧基羰基、乙氧基羰基等)；
(xix)胺甲醯基；
(xx)胺硫甲醯基；
(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基等)；
(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(xxiii)5~6員環狀胺基羰基(可列舉如N-嗎啉基羰基、N-六氫吡啶基羰基、哌基羰基等)；
(xxiv)磺酸基；
(xxv)C1 ~C6 烷基磺醯基(可列舉如甲磺醯基等)；
(xxvi)C1 ~C6 烷氧基-羰基-胺基(可列舉如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基等)；
(xxvii)C1 ~C6 烷基-羰基-胺基(可列舉如乙醯胺基等)；
(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基-羰基-胺基(可列舉如N-甲基胺基羰基胺基等)；
(xxix)胺基磺醯基；
(xxx)單或二-C1 ~C6 烷基-胺基磺醯基(可列舉如N-甲基胺基磺醯基等)；以及
(xxxi)氘原子。
上述Ar所示之基的取代基之中，尤以(i)鹵素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C1 ~C6 烷基、(viii)羥基、(ix)業經選自鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或1~13個氘原子所取代或是非經取代的C1 ~C6 烷氧基、以及(xxxi)氘原子為佳。
上述式(I)中，X表示(1)結合鍵、(2)業經1~12個氘原子取代或非經取代之直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 伸烷基、(3)氧原子、(4)NR3 [於此，R3 表示氫原子或C1 ~C6 烷基]或(5)-S(O)m -[於此，m表示0~2之整數]。
X所示「直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 伸烷基」之具體例可列舉如亞甲基、1,1-伸乙基、1,2-伸乙基、1,1-伸丙基等。此外，X所示「NR3 [R3 表示氫原子或C1 ~C6 烷基]」之具體例可列舉如-NH-、-NMe-、-NEt-、-Nn Pr-、-Ni Pr-等。X尤以亞甲基為佳。
接著，將上述式(I)中Z所示「CR4 R5 」之R4 及R5 各自獨立表示的(A)~(F)連同具體例一併記述如下。
(A)氫原子；
(B)氘原子；
(C)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之1~5個基或(viii)1~13個氘原子所取代，或是非經取代(C1 ~C6 烷基之例可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等。C1 ~C6 烷基之取代基之例可列舉如羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基、苯基、羥基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、氟、氯、溴、碘、環丙基、環丁基、環戊基、環己基及氘原子等)；
(D)C3 ~C6 環烷基，其業經選自於由經(i)鹵素原子及(ii)1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中之1~5個基或是(iii)1~11個氘原子所取代，或是非經取代(C3 ~C6 環烷基之例可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等。取代基之例可列舉如氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、三氟甲基、[2 H3 ]甲基等)；
(E)COOR6 (R6 表示氫原子或C1 ~C6 烷基)(具體例可列舉如羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、異丙氧羰基、正丁氧羰基、異丁氧羰基、第二丁氧羰基、第三丁氧羰基等)；
(F)CONR7 R8 (於此，R7 及R8 各自獨立表示之(a)~(e)具體例如下)；
(a)氫原子；
(b)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羧基、(iv)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(v)C1 ~C6 烷基-羰基、(vi)胺甲醯基、(vii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(viii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(ix)C6 ~C12 芳基及(x)C1 ~C10 雜芳基所構成群組中之1~3個基所取代，或是非經取代(C1 ~C6 烷基之具體例可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等。於此，C1 ~C6 烷基之取代基(i)~(x)之例可列舉如：
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(iii)羧基；
(iv)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基、乙氧羰基等)；
(v)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基、戊醯基等)；
(vi)胺甲醯基；
(vii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基等)；
(viii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(ix)C6 ~C12 芳基(可列舉如苯基、甲苯基、茬基、聯苯、萘基及茚基等)；及
(x)C1 ~C10 雜芳基(可列舉如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、異噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、吡基、嘧啶基、嗒基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并唑基、苯并異唑基、喹啉基、異喹啉基、喹啉基、呔基、啶基、嘌呤基等)。
(c)C6 ~C14 芳香族烴基(具體例與前述Ar之「C6 ~C14 芳香族烴基」相同。較佳例可列舉如苯基)；
(d)除了碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基(具體例與前述Ar之「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」相同。較佳例可列舉如吡啶基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基及四唑基等)；以及
(e)上述(d)之芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基(具體例與前述Ar之「上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」相同。較佳例可列舉如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并吡唑基及苯并三唑基)。
茲將前述基(c)~(e)亦可具有之取代基(i)~(xxviii)的具體例顯示如下：
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)硝基；
(iii)氰基；
(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基(可列舉如：業經選自氟、氯、溴及碘中之1~3個鹵素原子所取代或非經取代的C1 ~C6 烷基(可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等)，具體例則可列舉如甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等(宜為甲基、乙基、三氟甲基等))；
(v)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C2 ~C6 烯基(可列舉如業經選自氟、氯、溴及碘中之1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C2 ~C6 烯基(可列舉如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基、5-己烯-1-基等)等)；
(vi)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C2 ~C6 炔基(可列舉如業經選自氟、氯、溴及碘中之1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C2 ~C6 炔基(可列舉如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基及5-己炔-1-基等))；
(vii)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(viii)羥基；
(ix)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基(可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基及三氯甲氧基等)；
(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基(可列舉如亞甲基二氧基、伸乙基氧基等)；
(xi)業經1~3個鹵素原子所取代或非經取代之C1 ~C6 烷硫基(可列舉如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基、正己硫基、三氟甲硫基及三氯甲硫基等)；
(xii)胺基；
(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(xv)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基、N-六氫吡啶基及哌基等)；
(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xvii)羧基；
(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基、乙氧羰基等)；
(xix)胺甲醯基；
(xx)胺硫甲醯基；
(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基、N-乙基胺甲醯基等)；
(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(xxiii)C6 ~C10 芳基-胺甲醯基(可列舉如N-苯基胺甲醯基等)；
(xxiv)C1 ~C10 雜芳基-胺甲醯基(可列舉如N-吡啶基胺甲醯基等)；
(xxv)磺酸基；
(xxvi)C1 ~C6 烷基磺醯基(可列舉如甲磺醯基等)；
(xxvii)胺基磺醯基；
(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基(可列舉如N-甲基胺基磺醯基等)；及
(xxix)氘原子。
W所示「C6 ~C14 芳香族烴基」、「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之5~8員芳香族雜環基」及「上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」之例可列舉如與上述Ar所示「C6 ~C14 芳香族烴基」、「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」及「上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」之例相同者。
W所示「C6 ~C14 芳香族烴基」、「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」及「上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」之例尤以苯基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、噻唑基、唑基及異唑基為佳。
接著，將上述式(I)中W所示「C6 ~C14 芳香族烴基」、「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」及「上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」的取代基(i)~(xlviii)連同具體例一併顯示如下。
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)硝基；
(iii)氰基；
(iv)業經選自鹵素原子、胺基、C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C6 烷氧羰基胺基及羧基中之1~3個基所取代或是非經取代之C1 ~C6 烷基(C1 ~C6 烷基可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、正己基等，C1 ~C6 烷基之取代基可列舉如氟、氯、溴、碘、胺基、甲氧羰基、乙氧羰基、甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基、第三丁氧羰基胺基及羧基。具體例可列舉如甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、羧甲基、乙基、2,2,2-三氟乙基、胺基乙基、甲氧羰基乙基、第三丁氧羰基胺基乙基、羧乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等(宜為甲基、乙基、三氟甲基、甲氧羰基乙基、胺基乙基及羧甲基等))；
(v)業經1~3個鹵素原子所取代或是非經取代之C2 ~C6 烯基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C2 ~C6 烯基可列舉如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基及5-己烯-1-基等)；
(vi)業經1~3個鹵素原子所取代或是非經取代之C2 ~C6 炔基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C2 ~C6 炔基可列舉如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基及5-己炔-1-基等)；
(vii)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(viii)羥基；
(ix)業經選自鹵素原子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基所取代或是非經取代之C1 ~C6 烷氧基(C1 ~C6 烷氧基可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基及正己氧基等。烷氧基之取代基可列舉如氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、甲氧基及乙氧基等。具體例可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、甲氧基甲基氧基、乙氧基甲基氧基等(宜為甲氧基、乙氧基))；
(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基(可列舉如亞甲基氧基、伸乙基氧基等)；
(xi)業經選自鹵素原子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基所取代或是非經取代的C1 ~C6 烷硫基(C1 ~C6 烷硫基可列舉如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基、正戊硫基及正己硫基等，C1 ~C6 烷硫基之取代基之例可列舉如氟、氯、溴、碘、羥基、胺基、N-甲基胺基、N,N-二甲基胺基、甲氧基及乙氧基等。具體例可列舉如甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基、正丁硫基、異丁硫基、第三丁硫基、三氟甲硫基、三氯甲硫基、甲氧基甲硫基及乙氧基甲硫基等)；
(xii)胺基；
(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(xv)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基、N-六氫吡啶基及哌基等)；
(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xvii)羧基；
(xviii)業經鹵素原子所取代或是非經取代之C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基及乙氧羰基等)；
(xix)業經鹵素原子所取代或是非經取代之C7 ~C16 芳烷氧基-羰基(可列舉如苄氧羰基等)；
(xx)胺甲醯基；
(xxi)業經選自鹵素原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基所取代或是非經取代的單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基可列舉如N-甲基胺甲醯基及N-乙基胺甲醯基等，單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基之取代基可列舉如氟、氯、溴、碘、羥基、羧基、甲氧基、乙氧基、胺基、N-甲基胺基及N,N-二甲基胺基等)；
(xxii)業經羥基所取代或非經取代之二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基及N-羥乙基-N-甲基胺甲醯基等)；
(xxiii)業經C1 ~C6 烷氧羰基所取代或非經取代之5~6員環狀胺基羰基(可列舉如N-嗎啉基羰基、N-六氫吡啶基羰基、哌基羰基及第三丁氧羰基哌基羰基等)；
(xxiv)C6 ~C10 芳基-胺甲醯基(可列舉如N-苯基胺甲醯基等)；
(xxv)C1 ~C10 雜芳基胺甲醯基(可列舉如N-吡啶基胺甲醯基等)；
(xxvi)C7 ~C16 芳烷基-胺甲醯基(可列舉如N-苄基胺基羰基等)；
(xxvii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基(可列舉如N-吡啶基甲基胺甲醯基及N-吡啶基乙基胺甲醯基等)；
(xxviii)N-C1 ~C6 烷基-N-C6 ~C12 芳基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基-N-苯基胺甲醯基等)；
(xxix)C3 ~C6 環烷基-胺甲醯基(可列舉如N-環丙基胺甲醯基、N-環己基胺甲醯基等)；
(xxx)磺酸基；
(xxxi)C1 ~C6 烷基磺醯基(可列舉如甲磺醯基等)；
(xxxii)C1 ~C6 烷基磺醯基胺基(可列舉如甲磺醯基胺基等)；
(xxxiii)業經C1 ~C6 烷基所取代或是非經取代之C6 ~C12 芳基磺醯基胺基(可列舉如苯磺醯基胺基及甲基苯磺醯基胺基等)；
(xxxiv)C1 ~C10 雜芳基磺醯基胺基(可列舉如吡啶基磺醯基胺基等)；
(xxxv)C1 ~C6 烷氧基-羰基-胺基(可列舉如甲氧羰基胺基、乙氧羰基胺基及第三丁氧羰基胺基等)；
(xxxvi)C1 ~C6 烷基-羰基-胺基(可列舉如乙醯胺等)；
(xxxvii)單或二-C1 ~C6 烷胺基-羰基-胺基(可列舉如N-甲基胺基羰基胺基及N-乙基胺基羰基胺基等)；
(xxxviii)C6 ~C12 芳基(可列舉如苯基等)；
(xxxix)C1 ~C10 雜芳基(可列舉如含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的C1 ~C10 雜芳基(可列舉如吡啶基、吡唑基及咪唑基等))；
(xl)C6 ~C10 芳氧基(可列舉如苯氧基等)；
(xli)C1 ~C10 雜芳氧基(可列舉如含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的C1 ~C10 雜芳氧基(例如吡啶氧基、吡唑氧基、咪唑氧基等))；
(xlii)C7 ~C16 芳烷氧基(可列舉如苄氧基等)；
(xliii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷氧基(可列舉如含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷氧基(例如吡啶基甲氧基、吡唑基甲氧基、咪唑基甲氧基等))；
(xliv)胺基磺醯基；
(xlv)單或二-C1 ~C6 烷基-胺基磺醯基(可列舉如N-甲基胺基磺醯基等)；
(xlvi)C7 ~C16 芳烷氧基-胺甲醯基(可列舉如N-苄氧基胺甲醯基等)；
(xlvii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷氧基-胺甲醯基(可列舉如含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷氧基胺甲醯基(例如N-吡啶基甲氧基胺甲醯基、N-吡唑基甲氧基胺甲醯基及N-咪唑基甲氧基胺甲醯基等))；及
(xlviii)氘原子。
W所示「C6 ~C14 芳香族烴基」、「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」及「上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」之取代基之例尤以(i)鹵素原子、(ii)硝基、(iv)業經選自鹵素原子、胺基、C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C6 烷氧羰基胺基及羧基中之1~3個基所取代或是非經取代之C1 ~C6 烷基、(viii)羥基、(xii)胺基、(xvii)羧基以及(xlviii)氘原子為佳。
茲將上述式(I)中R1 所示(1)~(5)之基連同具體例一併記述如下：
(1)氫原子；
(2)業經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基或(iii)1~13個氘原子所取代或是非經取代之C1 ~C6 烷基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C3 ~C6 環烷基可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等，C1 ~C6 烷基可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等。具體例可列舉如甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、環丙基甲基、環戊基甲基、[2 H3 ]甲基及[2 H5 ]乙基等)；
(3)業經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基或(iii)1~11個氘原子所取代或是非經取代之C2 ~C6 烯基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C3 ~C6 環烷基可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等，C2 ~C6 烯基可列舉如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基及5-己烯-1-基等)；
(4)業經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基或(iii)1~9個氘原子所取代或是非經取代之C2 ~C6 炔基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C3 ~C6 環烷基可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等，C2 ~C6 炔基可列舉如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基及5-己炔-1-基等)；及
(5)業經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基或(iii)1~11個氘原子所取代或是非經取代之C3 ~C6 環烷基(鹵素原子可列舉如氟、氯、溴及碘，C3 ~C6 環烷基可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)。
R1 所示之基之例宜為氫原子及甲基。
茲將上述式(I)中R2 所示「OR9 」及「NR10 R11 」之R9 、R10 及R11 各自獨立表示之(A)~(H)基連同具體例一併記述如下：
(A)氫原子；
(B)C1 ~C6 烷基(可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等)；
(C)C2 ~C6 烯基(可列舉如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基及5-己烯-1-基等)；
(D)C2 ~C6 炔基(可列舉如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基及5-己炔-1-基等)；
(E)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(F)C6 ~C14 芳香族烴基(具體例與前述Ar之「C6 ~C14 芳香族烴基」相同。較佳例可列舉如苯基)；
(G)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基(具體例與前述Ar之「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」相同。較佳例可列舉如吡啶基)；及
(H)上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基(具體例與前述Ar之「上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」相同。較佳例可列舉如苯并噻吩基、苯并呋喃基及吲哚基)。
R2 所示「OR9 」及「NR10 R11 」中之R9 、R10 及R11 各自獨立表示之基之例宜為氫原子、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、丙烯基、環丙基、環戊基、苯基及吡啶基。
其次，將上述式(I)中R2 所示「OR9 」及「NR10 R11 」中之R9 、R10 及R11 各自獨立表示之(B)~(E)基可任意具有的取代基(i)~(xvii)之具體例顯示如下：
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(iii)羥基；
(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基(可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基等)；
(v)胺基；
(vi)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(vii)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(viii)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基、N-六氫吡啶基及哌基等)；
(ix)羧基；
(x)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基、乙氧羰基等)；
(xi)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xii)胺甲醯基；
(xiii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基及N-乙基胺甲醯基等)；
(xiv)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基及N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(xv)C6 ~C12 芳基(可列舉如苯基、萘基及聯苯等)；
(xvi)C1 ~C10 雜芳基(可列舉如吡啶基、噻吩基及呋喃基等)；及
(xvii)氘原子。
其中，尤以(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羥基、(iv)業經1~3個鹵素原子取代或是非經取代之C1 ~C6 烷氧基及(xvii)氘原子為佳。
茲將上述式(I)中R2 所示「OR9 」及「NR10 R11 」中之R9 、R10 及R11 各自獨立表示之(F)~(H)基可任意具有的取代基(i)~(xxi)之具體例顯示如下：
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)硝基；
(iii)氰基；
(iv)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基(可列舉如甲基、三氟甲基、乙基、正丙.基及異丙基等)；
(v)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(vi)羥基；
(vii)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基(可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基等)；
(viii)胺基；
(ix)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(x)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(xi)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基、N-六氫吡啶基及哌基等)；
(xii)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xiii)羧基；
(xiv)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基及乙氧羰基等)；
(xv)胺甲醯基；
(xvi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基及N-乙基胺甲醯基等)；
(xvii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基及N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(xviii)C1 ~C6 烷基磺醯基(可列舉如甲磺醯基等)；
(xix)胺基磺醯基；
(xx)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基(可列舉如N-甲基胺基磺醯基等)；及
(xxi)氘原子。
其中，尤以(i)鹵素原子、(iii)氰基、(vi)羥基及(xxi)氘原子為佳。
上述式(I)中，R1 及R2 亦可與其等所結合之原子共同形成5或6員環之雜環可列舉如咪唑、三唑、四唑、二唑、噻二唑、嘧啶、三、二、噻二等芳香族雜環及其等之飽和或部分飽和雜環，更具體來說可列舉如咪唑、咪唑啉、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑啉、四唑、1,2,4-二唑啉、1,2,4-噻二唑啉、二氫嘧啶、四氫嘧啶、二氫-1,2,4-三、四氫-1,2,4-三、二氫-1,2,4-二、四氫-1,2,4-二、二氫-1,2,4-噻二、四氫-1,2,4-噻二(宜為咪唑、1,2,4-三唑、1,2,4-三唑啉、1,2,4-二唑啉及四氫-1,2,4-二)。
茲將上述式(I)中R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成之5或6員環雜環可任意具有的取代基(A)~(K)之基連同具體例一併記述如下：
(A)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(B)側氧基；
(C)羥基；
(D)C1 ~C6 烷基(可列舉如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基及正己基等)；
(E)C2 ~C6 烯基(可列舉如乙烯基、丙烯基、異丙烯基、2-丁烯-1-基、4-戊烯-1-基及5-己烯-1-基等)；
(F)C2 ~C6 炔基(可列舉如2-丁炔-1-基、4-戊炔-1-基及5-己炔-1-基等)；
(G)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(H)C6 ~C14 芳香族烴基(具體例與前述Ar之「C6 ~C14 芳香族烴基」相同。較佳例可列舉如苯基)；
(I)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基(具體例與前述Ar之「除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基」相同。較佳例可列舉如吡啶基)；
(J)上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基(具體例與前述Ar之「上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴基縮合而形成之2環性或3環性縮合多環基」相同。較佳例可列舉如苯并噻吩基、苯并呋喃基及吲哚基)；及
(K)氘原子。
其中，尤以(A)鹵素原子、(B)側氧基、(C)羥基、(D)C1 ~C6 烷基及(K)氘原子為佳。
上述式(I)中，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成之5或6員環雜環可任意具有1~3個之取代基(D)~(G)，茲將此等基可任意具有之取代基(i)~(xvii)之具體例顯示於下：
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(iii)羥基；
(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基(可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基等)；
(v)胺基；
(vi)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(vii)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(viii)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基、N-六氫吡啶基及哌基等)；
(ix)羧基；
(x)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基及乙氧羰基等)；
(xi)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xii)胺甲醯基；
(xiii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基及N-乙基胺甲醯基等)；
(xiv)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基、N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(xv)C6 ~C12 芳基(可列舉如苯基、萘基及聯苯等)；
(xvi)C1 ~C10 雜芳基(可列舉如吡啶基、噻吩基及呋喃基等)；及
(xvii)氘原子。
上述式(I)中，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成之5或6員環雜環可任意具有1~3個取代基(H)~(J)，茲將其等基可任意具有之取代基(i)~(xxi)的具體例顯示於下：
(i)鹵素原子(可列舉如氟、氯、溴及碘)；
(ii)硝基；
(iii)氰基；
(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基(可列舉如甲基、三氟甲基、乙基、正丙基及異丙基等)；
(v)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C3 ~C6 環烷基(可列舉如環丙基、環丁基、環戊基及環己基等)；
(vi)羥基；
(vii)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基(可列舉如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基及三氟甲氧基等)；
(viii)胺基；
(ix)單-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N-甲基胺基等)；
(x)二-C1 ~C6 烷胺基(可列舉如N,N-二甲基胺基等)；
(xi)5~6員環狀胺基(可列舉如N-嗎啉基、N-六氫吡啶基及哌基等)；
(xii)C1 ~C6 烷基-羰基(可列舉如乙醯基、丙醯基、丁醯基、異丁醯基及戊醯基等)；
(xiii)羧基；
(xiv)C1 ~C6 烷氧基-羰基(可列舉如甲氧羰基及乙氧羰基等)；
(xv)胺甲醯基；
(xvi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N-甲基胺甲醯基及N-乙基胺甲醯基等)；
(xvii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(可列舉如N,N-二甲基胺甲醯基及N,N-二乙基胺甲醯基等)；
(xviii)C1 ~C6 烷基磺醯基(可列舉如甲磺醯基等)；
(xix)胺基磺醯基；
(xx)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基(可列舉如N-甲基胺基磺醯基等)；及
(xxi)氘原子。
上述式(I)化合物之較佳例可列舉如下述者。
1.如前述之化合物、其鹽或其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，X為直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 伸烷基且Ar為C6 ~C14 芳香族烴基。
2.一種化合物、其鹽或其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，Ar為苯基且該Ar基可任意經選自於由(i)鹵素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)經1~3個鹵素原子取代或非取代之C1 ~C6 烷基、(viii)羥基、(ix)經1~3個鹵素原子或1~13個氘原子取代或是非經取代之C1 ~C6 烷氧基以及(xxxi)氘原子所構成群組中之1~5個基所取代。
3.一種化合物、其鹽或是其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，W為(1)C6 ~C14 芳香族烴基或(2)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子之5~8員芳香族雜環基。
4.如前述3之化合物、其鹽或其等之溶劑合物，其中前述式(I)中，Z為(1)結合鍵或(2)CR4 R5 ；於此，R4 及R5 各自獨立為：
(A)氫原子；
(B)氘原子；
(C)C1 ~C6 烷基，其係經選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之1~5個基或是(viii)1~13個氘原子所取代，或是非經取代；
(D)C3 ~C6 環烷基，其係經選自於由(i)鹵素原子及(ii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中的1~5個基或是(iii)1~11個氘原子所取代，或是非經取代。
5.一種化合物、其鹽或是其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，W為氫原子或氘原子。
6.如上述5之化合物、其鹽或其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，Z為(1)結合鍵或(2)CR4 R5 ；於此，R4 及R5 各自獨立為：
(A)氫原子；
(B)氘原子；
(C)C1 ~C6 烷基，其係經選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之1~5個基或(viii)1~13個氘原子所取代，或是非經取代；
(D)C3 ~C6 環烷基，其係經選自於由(i)鹵素原子及(ii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中的1~5個基或(iii)1~11個氘原子所取代，或是非經取代；
(E)COOR6 (於此，R6 表示氫原子或C1 ~C6 烷基)；或
(F)CONR7 R8 ；
(於此，R7 及R8 各自獨立表示：
(a)氫原子；
(b)C1 ~C6 烷基，其係經選自於由(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羧基、(iv)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(v)C1 ~C6 烷基-羰基、(vi)胺甲醯基、(vii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(viii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基(ix)C6 ~C12 芳基及(x)C1 ~C10 雜芳基所構成群組中之1~3個基所取代，或是非經取代；
(c)C6 ~C14 芳香族烴環基；或
(d)5~8員芳香族雜環基，其除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子；
於此，前述基(c)~(d)可任意經選自於由(i)鹵素原子、(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基、(viii)羥基、(ix)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基、(xii)胺基、(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基、(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基、(xv)5~6員環狀胺基、(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基、(xvii)羧基、(xxvii)胺基磺醯基及(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基所構成群組中之1~5個基或(xxix)1~9個氘原子所取代)。
7.如上述1~6之化合物、其鹽或其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，R1 為(1)氫原子或(2)C1 ~C6 烷基，該C1 ~C6 烷基業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基取代，或是經(iii)1~13個氘原子所取代，或是非經取代；R2 為(1)OR9 或(2)NR10 R11 ；(於此，R9 、R10 及R11 各自獨立表示：
(A)氫原子；
(B)C1 ~C6 烷基；
(C)C2 ~C6 烯基；
(E)C3 ~C6 環烷基；
(F)C6 ~C14 芳香族烴基；或
(G)5~8員芳香族雜環基，其除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子；
於此，前述(B)~(E)之基可任意經選自於由(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羥基、(iv)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基、(v)胺基、(vi)單-C1 ~C6 烷胺基、(vii)二-C1 ~C6 烷胺基、(viii)5~6員環狀胺基、(ix)羧基及(xv)C6 ~C12 芳基所構成群組中之1~3個基或是(xviii)1~13個氘原子所取代；此外，前述(F)~(G)之基可任意經選自於由(i)鹵素原子、(iv)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基、(vi)羥基、(vii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基、(viii)胺基、(ix)單-C1 ~C6 烷胺基、(x)二-C1 ~C6 烷胺基、(xi)5~6員環狀胺基及(xiii)羧基所構成群組中之1~5個基或是(xxi)1~9個氘原子所取代。
8.如上述1~6之化合物、其鹽或其等之溶劑合物，其於前述式(I)中，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成之雜環為(1)咪唑、(2)三唑、(3)二唑或(4)二或是其等之部分氫化體；於此，前述(1)~(4)可任意經選自於由(A)鹵素原子、(B)側氧基、(C)羥基、(D)C1 ~C6 烷基及(K)氘原子所構成群組中之1~3個基取代。
9.如上述1之化合物、其鹽或是其等之溶劑合物，其中化合物為：
(1)4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(吡啶-2-基氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸；
(2)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸；
(3)2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸；
(4)2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸；
(5)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亞胺基)-4-甲基-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸；
(6)(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸；
(7)2-胺基-4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸；
(8){4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯基}乙酸；
(9)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸；或
(10)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸。
式(I)之化合物可依需要而製成藥學上可接受之鹽。具有胺等之鹼性基作為取代基時,可列舉如：與鹽酸、溴化氫酸、硫酸及磷酸等礦酸之鹽；與甲酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、天門冬胺酸、麩胺酸等有機羧酸之鹽；或是與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、羥基苯磺酸等磺酸之鹽等。式(I)化合物具有羧酸等之酸性基作為取代基時，可舉例來說可列舉如：鈉、鉀等之鹼金屬鹽；鈣、鎂等之鹼土族金屬鹽；或是，與氨、三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯啶、哌啶、哌、吡啶、離胺酸(Lysine)、膽鹼、乙醇胺、N,N-二甲基乙醇胺、4-羥基哌啶、葡萄糖胺、N-甲基還原葡糖胺等有機鹼之鹽。
式(I)化合物或其鹽亦可是與水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯等溶劑之溶劑合物或無溶劑物中之任一者。
2.式(I)化合物、其鹽或其等之溶劑合物之製造法的說明
以下說明式(I)化合物、其鹽或其等之溶劑合物的製造法。式(I)化合物或其鹽可以下述二種製造法(A)及(B)中之一種或兩種方法來製造。
製造法(A)
舉例來說，式(I)化合物、其鹽或是其等之溶劑合物可以下式所示之方法予以合成：
式中，Ar、W、X、Z、R1 及R2 之定義如前述；R12 表示(1)OH或(2)NHR11 (於此，R11 之定義如前述)；R13 表示(1)OR14 、(2)NR11 R14 (於此，R11 之定義如前述，R14 表示甲醯基、C1 ~C6 烷羰基、C2 ~C6 烯基羰基、C2 ~C6 炔基羰基、C3 ~C6 環烷羰基、C6 ~C14 芳羰基、C1 ~C10 雜芳羰基或C1 ~C6 烷氧羰基)或是(3)經2個C1 ~C6 烷氧基取代之C2 ~C6 烷基；R15 及R16 各自獨立表示氫原子或側氧基；P表示下列所示的保護基：烯丙基；烯丙氧羰基；9-茀基甲基羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷氧羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)經硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳基磺醯基；或者，P為R1 (R1 之定義如前述)；P’表示氫原子或以P(P之定義如前述)表示之保護基；Q1 及Q2 各自獨立表示鹵素原子或業經1~3個鹵素原子或硝基取代或是非經取代之C6 ~C10 芳氧基；Q3 及Q4 各自獨立表示鹵素原子、經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C6 ~C10 芳磺醯氧基、經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C4 烷磺醯氧基、或是業經1~3個鹵素原子或硝基取代或者非經取代之C6 ~C10 芳氧基。
舉例來說，R13 所示之(3)業經2個C1 ~C6 烷氧基取代之C2 ~C6 烷基可使用胺基乙醛二甲基縮醛等。
作為R14 所示之基，舉例來說可使用甲醯基、C1 ~C6 烷羰基(例如乙醯基、丙醯基、三氟乙醯基等)、C2 ~C6 烯基羰基(例如丙烯醯基等)、C2 ~C6 炔基羰基(例如丙炔醯基等)、C3~C6 環烷羰基(例如環丙羰基、環戊羰基、環己羰基等)、C6 ~C14 芳羰基(例如苯甲醯基、萘甲醯基等)、C1 ~C10 雜芳羰基(例如吡啶羰基、咪唑羰基(imidazoylcarbonyl)等)及C1 ~C6 烷氧羰基(例如甲氧羰基)等。
作為P所示之「保護基」，舉例來說可使用：烯丙基；烯丙氧羰基；9-茀基甲基羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 烷氧羰基(例如第三丁氧羰基等)；經1~3個鹵素原子取代或非取代之直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 烷羰基(例如三氟乙醯基等)；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷基(例如苄基、對甲氧苄基、2,4-二甲氧苄基、2,4,6-三甲氧苄基等)；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳羰基(例如苯甲醯基、對硝基苯甲醯基)；經1~~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷氧羰基(例如苄氧羰基等)；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳磺醯基(例如對甲苯磺醯基等)等。
作為Q1 及Q2 所示取代基，可使用鹵素原子(例如氯、溴)、經1~3個鹵素原子或硝基取代或非經取代之C6 ~C10 芳氧基(例如苯氧基、對硝基苯氧基、對氯苯氧基、2-氯苯氧基等)等。Q3 及Q4 所示取代基可使用鹵素原子(例如氯、溴)、經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C6 ~C10 芳磺醯氧基(例如苯磺醯氧基、對甲苯磺醯氧基等)、經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C4 烷磺醯氧基(例如甲磺醯氧基、三氟甲磺醯氧基等)或是經1~3個鹵素原子或硝基取代或者非經取代之C6 ~C10 芳氧基(例如苯氧基、對硝基苯氧基、對氯苯氧基、2-氯苯氧基等)等。
化合物(II)、化合物(III)、化合物(IV)、化合物(V)、化合物(VI)、化合物(VII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)亦可為鹽。較佳之鹽的具體例與上述式(I)化合物之鹽的例示相同。
接著，就顯示製造法(A)之上述反應式進行說明。
首先，例如依照WO06-059801號公報所載之方法，進行化合物(II)與化合物(VIII)之反應，轉換為化合物(III)後，與化合物(IX)進行反應而製得化合物(IV)。此外，舉例來說，亦可依照WO07-139230號公報所記載之方法，使化合物(II)與化合物(X)反應而製得化合物(IV)。化合物(IV)中P為氫原子之化合物可藉由將化合物(IV)之保護基P予以脫保護而製得，或者，亦可在進行化合物(III)之保護基P的脫保護反應後，與化合物(IX)進行反應來製得。
接著，舉例來說，可使用一般之硫代羰基化試劑(勞森試劑(Lawesson's reagent)、貝留試劑(Belleau's Reagent)等)，依照習知方法從化合物(IV)製得化合物(V)。此外，可使用化合物(IV)中P為氫原子之化合物，藉由進行硫醇化反應而製得化合物(V)中P為氫原子之化合物。
化合物(I)中，R2 為(1)OR9 及(2)NR10 R11 之化合物舉例來說可在金屬催化劑(例如乙酸汞、乙酸銀等)存在下，使R2 -NH2 (於此，R2 為(1)OR9 或(2)NR10 R11 )或其鹽對化合物(V)反應，再依需要進行脫保護反應來製得。P為保護基時之脫保護反應可在化合物(V)與R2 -NH2 之反應前實施，亦可在其後實施。使用R2 -NH2 之鹽時，舉例來說可在三乙胺等之鹼存在下進行反應。
化合物(I)之中，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成5或6員環之雜環的化合物舉例來說可在金屬催化劑(例如乙酸汞、乙酸銀等)存在下，使R12 -NH2 (於此R12 為(1)OH或(2)NHR11 )或其鹽對化合物(V)反應，製得化合物(VI)後，使化合物(XI)或化合物(XII)發生反應而進行環化反應，再依需要進行脫保護反應來製得。P’為保護基時場合之脫保護反應可在化合物(V)與R12 -NH2 之反應前實施，亦可在其後實施。使用R12 -NH2 之鹽時，舉例來說，亦可在三乙胺等之鹼存在下進行轉換成化合物(VI)的反應。此外，化合物(VI)與化合物(XI)或化合物(XII)之反應所致之環化反應可在同一系統內一口氣進行，或者，亦可將化合物(VI)與化合物(XI)或化合物(XII)反應所得之中間產物予以離析，再分階進行環化反應。
再者，化合物(I)中，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成5或6員雜環的化合物舉例來說可在金屬催化劑(例如乙酸汞、乙酸銀等)存在下使R13 -NH2 {於此R13 為(1)OR14 、(2)NR11 R14 (R11 及R14 定義如前述)或(3)經二個C1 ~C6 烷氧基取代之C2 ~C6 烷基}或其鹽對化合物(V)進行反應而製得化合物(VII)後，於酸催化劑(例如對甲苯磺酸吡啶鎓等)存在下或非存在下，進行源自化合物(VII)之環化反應，再依需要進行脫保護反應即可製得。P’為保護基時之脫保護反應可在化合物(V)與R13 -NH2 反應前實施，亦可在其後實施。使用R13 -NH2 之鹽時，舉例來說，亦可在三乙胺等之鹼存在下進行轉換為化合物(VII)之反應。又，化合物(VII)之環化反應可與化合物(V)轉換為化合物(VII)之反應在同一系統內一口氣進行，或者，亦可離析出化合物(VII)再分階進行環化反應。
製造法(B)
舉例來說，式(I)化合物、其鹽或其等之溶劑合物可藉下式{式中，Ar、W、X、Z、R1 、R2 、R12 、R13 、R15 、R16 、P、P’、Q1 、Q2 、Q3 及Q4 之定義分別如前述}所示方法來合成。
化合物(II)、化合物(XIII)、化合物(XIV)、化合物(XV)、化合物(XVI)、化合物(XVII)、化合物(VIII)、化合物(IX)、化合物(X)、化合物(XI)及化合物(XII)亦可為鹽。較佳之鹽的具體例與上述式(I)化合物之鹽的例示相同。
首先，舉例而言，可使用一般之硫代羰基化試劑(勞森試劑、貝留試劑等)並依習知方法，從化合物(II)製得化合物(XIII)。
化合物(XIV)之中，R2 為(1)OR9 及(2)NR10 R11 (R9 、R10 及R11 之定義分別如前述)之化合物舉例來說可在金屬催化劑(例如乙酸汞、乙酸銀等)存在下，使R2 -NH2 或其鹽對上述所得化合物(XIII)進行反應而製得。
此外，化合物(XIV)之中，R2 及P(於此，P表示R1 ：R1 及R2 定義如前述)與其等所結合之原子共同形成5或6員雜環的化合物，舉例來說可在金屬催化劑(例如乙酸汞、乙酸銀等)存在下使R12 -NH2 (於此R12 為(1)OH及(2)NHR11 )或其鹽對上述所得化合物(XIII)進行反應，製得化合物(XV)後使化合物(XI)或化合物(XII)反應，進行環化反應來製得。
再者，化合物(XIV)之中，R2 及P(於此P表示R1 ：R1 及R2 定義如前述)與其等所結合之原子共同形成5或6員雜環之化合物，舉例來說亦可在金屬催化劑(例如乙酸汞、乙酸銀等)存在下，使R13 -NH2 {於此R13 為(1)OR14 、(2)NR11 R14 (R11 及R14 定義如前述)或(3)經2個C1 ~C6 烷氧基取代之C2 ~C6 烷基}或其鹽對上述所得化合物(XIII)進行反應，製得化合物(XVI)後，於酸催化劑(例如對甲苯磺酸吡啶鎓等)存在下或不存在下從化合物(XVI)進行環化反應來製得。
舉例來說，可依照WO07-139230號公報所載方法，從上述所得化合物(XIV)使化合物(X)反應，再依需要進行脫保護反應而製得化合物(I)。又，舉例來說，可依照WO06-059801號公報所載方法，從化合物(XIV)進行與化合物(VIII)之反應，轉換為化合物(XVII)後，與化合物(IX)進行反應，再依需要進行脫保護反應來製得化合物(I)。
藉上述(A)或(B)之方法而製出之本發明化合物(I)在具有保護基時使用脫保護反應、在具有碳-碳雙鍵或三鍵時使用加氫反應、在具有硝基時使用還原反應、在具有羧酸時使用酯化反應及醯胺化反應、在具有酯基時使用水解反應、在具有胺基或羥基時使用(i)烷基化反應、(ii)醯基化反應及(iii)磺醯基化反應、在具有1級或2級醯胺基時使用(i)烷基化反應、(ii)醯基化反應及(iii)磺醯基化反應等，可依常法而在1步驟~5步驟中轉換官能基時，於上述(A)或(B)之反應後，可依需要進行官能基轉換，來製得經官能基轉換之化合物(I)。
於上述製造法(A)或(B)中，用作起始原料之化合物(II)及用作反應劑之化合物(IX)與(X)，舉例來說可依照WO06-059801號公報或WO07-139230號公報所載方法來製得。此外，化合物(IX)及(X)可使用市售品或習知化合物。
又，化合物(II)之中，X表示亞甲基之化合物例如可藉下式所示方法來合成{式中，Ar、P、P’分別定義如前述，R17 表示(1)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基(例如甲基、乙基、三氯乙基等)或(2)經1~3個(i)C1 ~C6 烷氧基或(ii)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷基(例如苄基、4-甲氧基苄基等)，R18 及R19 個別獨立表示(i)氫原子或(ii)C1 ~C6 烷基，於此R18 及R19 與其等所結合之原子亦可共同形成5或6員環。於此，X表示亞甲基}：
即，可使市售或習知化合物(XVIII)與化合物(XIX)反應，並依需要進行脫保護來製得化合物(XX)。接著，舉例來說，可使利用一般之縮合劑(例如DCC等)並依照縮合反應等習知方法而製得的化合物(XX)與甘胺酸衍生物(XXI)或其鹽縮合而製得化合物(XXII)。舉例來說，可依照利用氫氧化鈉等之水解反應等公知方法，從所得化合物(XXII)進行脫保護而製得化合物(XXIII)。此時，必要時可於上述水解反應前、後或水解反應前後，舉例來說，可依照利用酸或鹼等之公知方法將P’予以脫保護，但P’為氫原子時則未必有此需要。接著，舉例來說，可依照使用一般之縮合劑(例如DCC等)的縮合反應等習知方法，從所得化合物(XXIII)進行環化縮合而製得化合物(XXIV)。可再進一步使所得化合物(XXIV)與硼酸衍生物(XXV)使用例如中心金屬具有銠或鈀等之遷移金屬催化劑進行偶合反應，而製得化合物(II)。
上述製造法(A)或(B)中，用作反應劑之R2 -NH2 、R12 -NH2 及R13 -NH2 (或者其等之鹽)舉例來說可依照J.Med.Chem.,2005,48,1576等所記載之方法來製得。此外，R2 -NH2 、R12 -NH2 及R13 -NH2 (或者其等之鹽)可使用市售品或習知化合物。
此外，化合物(XI)及(XII)可使用市售品、習知化合物或以習知方法製得之化合物。
在本發明之化合物(I)、其鹽或者其等之溶劑合物以及製造化合物(I)之合成中間產物中，取代基含有氘之化合物可藉由業經適切氘化之原料及反應劑而以上述(A)或(B)之方法合成出。經氘化之原料及反應劑可使用市售品或習知物。再者，在本發明之化合物(I)、其鹽或其等之溶劑合物、製造化合物(I)之合成中間產物、製造化合物(I)之原料及上述(A)或(B)之合成法所使用的反應劑之中，取代基含有氘之化合物例如亦可依Synthesis,2009,2674或Angewandte Chemie International Edition,47,29,5394等所記載之習知方法，將所需之位置進行氘取代來製得。
上述(A)或(B)之方法所製造之本發明的化合物(I)、其鹽或其等之溶劑合物以及製造化合物(I)之合成中間產物可利用習知手法如溶劑抽題、液性轉換、轉溶、鹽析、晶析、再結晶、層析等進行純化。本發明之化合物(I)及製造化合物(I)之合成中間產物為光學活性物且含有另一光學異構物時，可藉由一般之光學分割手法而分割成各鏡相異構物。
上述(A)或(B)之方法所製得之本發明化合物(I)具有胺等之鹼性基作為取代基時，可依常法而與鹽酸、溴化氫酸、硫酸及磷酸等之礦酸形成鹽、與甲酸、乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、草酸、檸檬酸、蘋果酸、酒石酸、天門冬胺酸及麩胺酸等之有機羧酸形成鹽或是與甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸及羥基苯磺酸等之磺酸形成鹽。化合物(I)具有羧酸等之酸性基作為取代基時，可依常法而形成鈉、鉀等之鹼金屬鹽、鈣、鎂等之鹼土族金屬鹽或與氨、三乙胺、乙二胺、丙二胺、吡咯啶、哌啶、哌、吡啶、離胺酸(Lysine)、膽鹼、乙醇胺、N,N一二甲基乙醇胺、4一羥基哌啶、葡萄糖胺、N一甲基還原葡糖胺等之有機鹼形成鹽。
以上述(A)或(B)之方法製得之本發明化合物(I)或其鹽可藉由與水、甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、甲酸、甲酸乙酯、乙酸、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸異丁酯等溶劑或含有其等之混合溶劑接觸，或使用此等溶劑進行再結晶等而形成溶劑合物。
本發明化合物(I)、其鹽或其等之溶劑合物具有優異之凝乳酶抑制作用且毒性甚低(LD50 ＞1g/kg)，因此可安全地對哺乳動物(如人類、大鼠、小鼠、狗、牛等)用在預防或治療支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症、硬皮症、心衰竭、心肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症等之疾病上。
該等預防或治療劑之投藥路徑可為經口及非經口中之任一者。
本發明所用製劑亦可含有化合物(I)或其藥理學上可接受之鹽以外的其他醫藥成分來作為活性成分。
舉例來說，此種醫藥活性成分可列舉如：類固醇製劑(例如貝皮質醇等)、免疫抑制劑(例如他克莫斯(tacrolimus)、pimecrolimus等)、抗過敏劑(延胡索酸可利汀(clemastine Fumarate)、縮蘋酸氯菲安明(chlorpheniramine maleate)、鹽酸塞浦希他啶(cyproheptadine hydrochloride)、鹽酸普美苯噻肼(promethazine hydrochloride)、Homochlorcyclizine hydrochloride、Mequitazine、鹽酸二苯安明(diphenhydramine hydrochloride)、依巴斯汀(Ebastine)、鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、鹽酸奧洛他定(olopatadine hydrochloride)、鹽酸羧透非納汀(fexofenadine hydrochloride)、色甘酸鈉(cromolyn sodium)、反丁烯二酸依美斯汀(emedastine difumarate)、suplatasttosylate、鹽酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride)等)等。只要可達成本發明之目的，此等成分並未特別受限，可適宜地以適當比例使用。舉例來說，劑形之具體例可使用如錠劑(含糖衣錠、膜衣錠)、丸劑、膠囊劑(含微膠囊)、顆粒劑、細粒劑、粉劑、糖漿劑、乳劑、懸濁劑、注射劑、吸入劑、軟膏、點眼劑等。此等製劑可依常法(例如日本藥局方記載之方法等)來調製。
於本發明之製劑中，本發明化合物之含量雖依製劑形態而異，但相對於製劑整體通常為約0.01~約100重量%，且宜為約0.1~約50重量%，更宜為約0.5~約20重量%程度。
具體而言，錠劑之製造法係將醫藥品直接製成顆粒或是將添加賦形劑、結合劑、崩解劑或其他適當之添加劑後均勻混合而成之物以適當方法製成顆粒後，添加滑澤劑再進行壓縮成型；或是將醫藥品直接壓縮成形或是將添加賦形劑、結合劑、崩解劑或其他適當之添加劑後均勻混合而成之物直接壓縮成型來進行製造；或者，亦可對預先製出之顆粒直接作壓縮成形或是添加適當之添加劑並均勻混合後壓縮成型來進行製造。此外，本製劑可依需要而添加著色劑、矯味劑等。此外，本製劑亦可藉適當之塗佈劑來施予製劑皮膜。
注射劑之製造法則可使定量之醫藥品溶解、懸濁或乳化(水性溶劑時合為注射用水、生理食鹽水、林格氏液等；非水性溶劑時通常為植物油等)後製成一定量，或是取定量之醫藥品並密封至注射用容器來製造。
經口用製劑載體可使用如澱粉、甘露醇、結晶纖維素、羧甲基纖維素鈉等在製劑領域中常用之物質。注射用載體可使用如蒸餾水、生理食鹽水、葡萄糖溶液及輸液劑等。亦可適當添加其他製劑一般使用之添加劑。
此等製劑之投藥量雖依年齡、體重、症狀、投藥路徑、投藥次數等而異，但舉例來說，對於成人患者，換算為有效成分(本發明化合物)通常每日約0.1~約100mg/kg，且宜約1~50mg/kg，更宜約1~約10mg/kg，以1日分成1~3次經口投藥為佳。
實施例
以下，藉由參考例、實施例及試驗例將本發明更具體地進行說明，但本發明並不侷限於此等例示。實施例及參考例中含目的物之分液檢測係以TLC(薄層層析法)之觀察或LC/MS(液體層析/質量分析)法之分析來進行。TLC觀察中，TLC層析板(TLC plate)使用默克公司(Merck & Co.,Inc.)製之60F254 ，檢測法使用UV檢測器。質量分析則使用ESI法(electrospray ionization method)進行陽離子之檢測。
參考例1：4-[(1S)-1-羥乙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S1)
冰冷下於4-乙醯基苯甲酸第三丁酯(3.33g)之四氫呋喃(23mL)溶液中滴定(-)-B-二異松蒎基氯硼烷之65%己烷溶液(11.2mL)，之後直接在此溫度下攪拌1.5小時。將反應溶液濃縮並以二乙醚稀釋殘渣。冰冷下於所得溶液中加入二乙醇胺(4.3mL)，於室溫下攪拌2小時。濾別析出物並濃縮濾液。以快速管柱層析法(flash column chromatography，二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=9/1~4/1)將殘渣純化，製得標題化合物(3.47g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.50(3H,d,J=6.5Hz),1.59(9H,s),1.90(1H,br.s),4.87-4.99(1H,m),7.41(2H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz)
參考例2：4-[(1R)-1-胺基乙基]苯甲酸第三丁酯鹽酸鹽(化合物S2)
步驟(1)：於冰冷下，於化合物S1(2.45g)之四氫呋喃(24mL)溶液中依序加入酞醯亞胺(2.43g)、三苯基膦(5.78g)及偶氮二羧酸二乙酯10%之甲苯溶液(10mL)，室溫下攪拌1小時。濃縮反應溶液並將殘渣以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯=5/1~1/1)純化，製得4-[(1R)-1-(1,3-二異吲哚啉-2-基)乙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S2a)(2.21g)。
步驟(2)：於60℃下在化合物S2a(2.21g)之甲醇(22mL)溶液中加入肼水合物(0.92mL)，直接在此溫度下攪拌1.5小時。將反應溶液濃縮，並於殘渣中加入水後，以乙酸乙酯抽提之。以1M鹽酸逆抽提有機層後，使用4M氫氧化鈉水溶液使水層呈鹼性，再以乙酸乙酯抽提之。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後，加入4M鹽酸之乙酸乙酯溶液(1.6mL)並予以濃縮。使用二乙醚與己烷將殘渣碾磨(triturate)，過濾產生之固體而製得標題化合物(1.02g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.51(3H,d,J=6.5Hz),1.55(9H,s),4.48(1H,m),7.64(2H,d,J=8.1Hz),7.93(2H,d,J=8.1Hz),8.66(3H,br.s)
參考例3：4-[(1R)-1-疊氮丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S3)
步驟(1)：使用4-丙醯基苯甲酸第三丁酯來取代參考例1中之原料4-乙醯基苯甲酸第三丁酯，進行與參考例1同樣之操作，製得4-[(1S)-1-羥丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S3a)。
步驟(2)：冰冷下，於化合物S3a(3.62g)之四氫呋喃溶液中加入三乙胺(4.38mL)及甲磺醯氯(1.46mL)，在此溫度下直接攪拌30分鐘。再加入三乙胺(1.1mL)及甲磺醯氯(0.48mL)，更攪拌30分鐘。於反應溶液加入水，以乙酸乙酯抽提之。以飽和食鹽水洗淨有機層，藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使殘渣溶解於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)，冰冷下加入疊氮化鈉(1.32g)，於室溫下攪拌1.5小時。反應溶液中加入水，以乙酸乙酯抽提之。以飽和食鹽水洗淨有機層，藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮。使殘渣藉快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=19/1~9/1)純化，製得標題化合物(1.63g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.60(9H,s),1.70-1.95(2H,m),4.41(1H,t,J=7.1Hz),7.34(2H,d,J=8.1Hz),8.00(2H,d,J=8.1Hz)
參考例4：4-[(1R)-1-胺基丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S4)
冰冷下於化合物S3(1.63g)之四氫呋喃(15.2mL)溶液中加入水(0.8mL)及三苯基膦(1.64g)，於50℃攪拌16小時。濃縮反應溶液，對殘渣加入甲苯(20mL)，並以0.5M鹽酸(20mL×3)抽提之。使用1M氫氧化鈉水溶液使水層呈鹼性後，再以乙酸乙酯抽提之。使有機層藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮，使殘渣藉快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=8/1~3/1)純化，製得標題化合物(1.37g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.58(9H,s),1.63-1.80(2H,m),3.87(1H,t,J=6.7Hz),7.35(2H,d,J=8.3Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz)
MS：236(M+H)+
參考例5：4-[(1R)-1-胺基戊基]苯甲酸第三丁酯(化合物S5)
使用4-戊醯基苯甲酸第三丁酯來取代參考例1之原料4-乙醯基苯甲酸第三丁酯，依序進行與參考例1、參考例3、參考例4同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.86(3H,t,J=7.1Hz),1.09-1.22(1H,m),1.23-1.35(3H,m),1.59(9H,s),1.60-1.717(2H,m),3.90-3.96(1H,m),7.35(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz)
MS：219(M-NH2 )+
參考例6：4-氯-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S6)
室溫下於4-氯-2-硝基苯甲酸(262g)之吡啶(1.3L)溶液中緩緩加入對甲苯磺醯氯(272.6g)，直接於此溫度下攪拌15分鐘。於反應溶液中滴定第三丁醇(249mL)後，攪拌5小時。於反應混合物中加入甲苯(1L)並攪拌1.5小時後，濾別析出物。濃縮濾液，對殘渣加入乙酸乙酯(1.3L)，依序以水、飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，使有機層藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。對殘渣加入甲醇(470mL)，確定結晶析出後，進一步添加水(142mL)。冰冷下攪拌1.5小時後，濾取結晶。再次進行與上述同樣之再結晶操作，製得標題化合物(297g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.55(9H,s),7.61(1H,dd,J=2.0,8.5Hz),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,d,J=2.0Hz)
參考例7：2-硝基-4-丁醯基苯甲酸第三丁酯(化合物S7)
將化合物S6(15.45g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(1.1g)、2-(二第三丁基膦)-2’-甲基聯苯(1.5g)及磷酸三鉀(18.6g)加入反應燒瓶中，使反應系統內於氬氣環境下後，依序加入二甲氧基乙烷(300mL)及正硝基丁烷(12mL)，於室溫下激烈攪拌3分鐘。更將反應混合物於60℃下攪拌24小時。對反應混合物加入水(75mL)，使反應系統內在氧氣環境下攪拌2天。餾除二甲氧基乙烷，以、得乙酸乙酯抽提水混合物。將有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。使殘渣以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=9/1~6/1)純化，製得標題化合物(17.5g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.02(3H,t,J=7.5Hz),1.57-1.59(9H,m),1.74-1.86(2H,m),2.98(2H,t,J=7.3Hz),7.80(1H,d,J=7.7Hz),8.20(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),8.40(1H,d,J=1.6Hz)
參考例8：4-[(1R)-1-胺基丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯D-酒石酸鹽(化合物S8)
使用化合物S7來取代參考例1之原料4-乙醯基苯甲酸第三丁酯，依序進行與參考例1、參考例3、參考例4同樣之操作，使所得4-[(1R)-1-胺基丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(1.48g)溶解於乙醇(10mL)，於該溶液中添加D-酒石酸(565mg)並於80℃下攪拌1小時。使溶液徐冷至室溫後，加入乙酸乙酯(10mL)，再以0℃更攪拌2小時。濾取已析出之結晶而製得標題化合物(1.21g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.08-1.30(2H,m),1.50(9H,s),1.64-1.84(2H,m),3.95(2H,s),4.23-4.32(1H,m),7.83-7.87(2H,m),8.11(1H,s)
參考例9：4-[(1R)-1-胺基戊基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯D-酒石酸鹽(化合物S9)
步驟(1)：使用正硝基戊烷取代參考例7中之反應劑正硝基丁烷，進行與參考例7同樣之操作，製得2-硝基-4-戊醯基苯甲酸第三丁酯(化合物S9a)。
步驟(2)：使用化合物S9a取代參考例1之原料4-乙醯基苯甲酸第三丁酯，依序進行與參考例8同樣之操作，製得標題化合物。
MS：309(M+H)+
參考例10：4-[(1R)-1-胺基乙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯D-酒石酸鹽(化合物S10)
步驟(1)：使用硝基乙烷取代參考例7之反應劑正硝基丁烷，進行與參考例7同樣之操作，製得2-硝基-4-乙醯基苯甲酸第三丁酯(化合物S10a)。
步驟(2)：使用化合物S10a取代參考例1之原料4-乙醯基苯甲酸第三丁酯，依序進行與參考例8同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.44(3H,d,J=6.9Hz),1.50(9H,s),3.17(3H,s),3.94(2H,s),4.47(1H,q,J=6.9Hz),7.83-7.91(2H,m),8.13(1H,d,J=0.8Hz)
MS：267(M+H)+
參考例11：2-胺基-4-胺基甲基苯甲酸第三丁酯(化合物S11)
步驟(1)：使用硝基甲烷取代參考例7之反應劑正硝基丁烷，進行與參考例7同樣之操作，製得2-硝基-4-硝基甲基苯甲酸第三丁酯(化合物S11a)。
步驟(2)：於化合物S11a(1.69g)之乙醇溶液中加入雷氏鎳(Raney nickel)，於氫氣環境下攪拌2.5小時。以氯仿稀釋反應混合物後，藉舖有矽藻土之玻璃濾器。濃縮濾液並以快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇=10/4/1)純化殘渣，製得標題化合物(308mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.58(9H,s),3.78(2H,s),5.70(2H,br.s),6.56(1H,dd,J=1.2,8.3Hz),6.60(1H,s),7.77(1H,d,J=8.3Hz)
參考例12：2-(苄氧基)-4-(1-胺基乙基)苯甲酸第三丁酯(化合物S12)
步驟(1)：使用2-(苄氧基)-4-氯苯甲酸取代參考例6之原料4-氯-2-硝基苯甲酸，進行與參考例6同樣之操作，製得2-(苄氧基)-4-氯苯甲酸第三丁酯(化合物S12a)。
步驟(2)：使用化合物S12a取代參考例7之原料化合物S6，並使用硝基乙烷取代反應劑正硝基丁烷，進行與參考例7同樣之操作而製得2-(苄氧基)-4-乙醯基苯甲酸第三丁酯(化合物S12b)之粗生成物。
步驟(3)：於化合物S12b之粗生成物(6.89g)的乙醇(10mL)溶液中加入羥基胺鹽酸鹽(1.3g)及乙酸鈉(2.09g)後，加熱回流4小時。於室溫下放冷後濃縮，對殘渣加水並以乙酸乙酯抽提。以硫酸鎂乾燥有機層後濃縮之。將殘渣溶解於乙酸(170mL)中，加入鋅粉末(17g)並於50℃下攪拌1小時。過濾反應混合物並濃縮濾液。以乙酸乙酯稀釋殘渣後，再以飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水予以洗淨。藉無水硫酸鎂乾燥有機層後濃縮之，再以快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇=4/6~0/1)純化殘渣，製得標題化合物(3.21g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.34(3H,d,J=6.9Hz),1.51-1.54(9H,m),4.07-4.14(1H,m),5.16(2H,s),6.94(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),7.02(1H,d,J=1.2Hz),7.28-7.34(1H,m),7.34-7.41(2H,m),7.49(2H,d,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz)
參考例13：2-(苄氧基)-4-(1-胺基丙基)苯甲酸第三丁酯(化合物S13)
步驟(1)：使用化合物S12a取代參考例7之原料化合物S6，並使用正硝基丙烷取代反應劑之正硝基丁烷，進行與參考例7同樣之操作，藉此製得2-(苄氧基)-4-丙醯基苯甲酸第三丁酯(化合物S13a)之粗生成物。
步驟(2)：使用步驟(1)所得化合物S13a之粗生成物來取代參考例12中步驟(3)之原料化合物S12b的粗生成物，進行與參考例12之步驟(3)同樣的操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.81(3H,t,J=7.5Hz),1.52(9H,s),1.58-1.80(2H,m),2.03(3H,s),3.83(1H,t,J=7.1Hz),4.60(3H,br.s),5.16(2H,s),6.90(1H,dd,J=1.2,8.1Hz),6.98(1H,d,J=1.2Hz),7.28-7.34(1H,m),7.34-7.41(2H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz)
MS：342(M+H)+
參考例14：2-胺基-4-[(1R)-1-胺基戊基]苯甲酸第三丁酯甲苯磺酸鹽(化合物S14)
使用化合物S9a之粗生成物取代參考例12之步驟(3)的原料化合物S12b，進行與參考例12之步驟(3)同樣的操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.82(3H,t,J=7.1Hz),0.96-1.32(4H,m),1.53(9H,s),1.64-1.88(2H,m),2.29(3H,s),3.98-4.08(1H,m),6.59(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),6.73(1H,d,J=1.6Hz),7.06-7.16(2H,m),7.44-7.51(2H,m),7.69(1H,d,J=8.1Hz),8.19(2H,br.s)
參考例15：2-[(1R)-1-胺基丙基]唑4-羧酸2,2,2-三氯乙酯鹽酸鹽(化合物S15)
步驟(1)：於(2R)-2-(第三丁氧基羰胺基)丁酸(5g)之二氯甲烷(100mL)溶液中依序加入1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(7.1g)、1-羥基苯并三唑(5g)、L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(5.7g)及N,N-二乙基異丙胺(6.4mL)，並在室溫下攪拌3小時。藉乙酸乙酯稀釋反應溶液，再依次以水、飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=4/6~3/7)純化殘渣，製得(2S)-2-{[(2R)-2-第三丁氧基羰基胺基]丁醯基胺基}-3-羥基丙酸甲酯(化合物S15a)(5.27g)。
步驟(2)：於-20℃下將三氟化N,N-二乙基硫(DAST)(1.26mL)滴定至化合物S15a(2.64g)之二氯甲烷(50mL)溶液中，直接以此溫度攪拌1小時。對反應用液依序加入溴化三氯甲烷(3.0mL)、1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一烷-7-烯(4.5mL)，於0℃下攪拌4小時後，加入飽和碳酸氫鈉水溶液並以乙酸乙酯抽提之。連同有機層以飽和食鹽水洗淨，並藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=8/2~7/3)純化殘渣，製得2-[(1R)-1-(第三丁氧基羰胺基)丙基]唑4-羧酸甲酯(化合物S15b)(1.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.5HZ),1.44(9H,s),1.78-1.91(1H,m),1.91-2.04(1H,m),3.92(3H,s),4.83-4.94(1H,m),5.17-5.26(1H,m),8.19(1H,s)
MS：229(M-tBu)+
步驟(3)：於化合物S15b(1.0g)之甲醇(20mL)溶液中加入4M氫氧化鈉水溶液(1.18mL)並於室溫下攪拌3小時。餾除甲醇，以水、乙酸乙酯稀釋殘渣並進行分液。使用6M鹽酸將水層調整為pH4後，藉乙酸乙酯進行抽提。連同有機層一起以飽和食鹽水洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後，進行濃縮而獲得2-[(1R)-1-(第三丁氧基羰胺基)丙基]唑4-羧酸(化合物S15c)(0.76g)。
步驟(4)：於化合物S15c(0.76g)之二氯甲烷(15mL)溶液中依序加入1-(3-二甲基胺丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(0.65g)、4-二甲基胺基吡啶(34mg)、2,2,2-三氯乙醇(0.4mL)，於室溫下攪拌3小時。濃縮反應溶液，以乙酸乙酯稀釋殘渣，再依序以水、飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨之。以無水硫酸鈉乾燥有機層後濃縮，使殘渣以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=6/1~3/1)純化，製得2-[(1R)-1-(第三丁氧基羰胺基)丙基]唑4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物S15d)(0.75g)。
步驟(5)：於化合物S15d(0.75g)中加入4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(5mL)，室溫下攪拌2小時。濃縮反應溶液而製得標題化合物(0.51g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.11(3H,t,J=7.5Hz),2.27-2.38(2H,m),4.75-4.83(1H,m),4.92(1H,d,J=14.2Hz),4.93(1H,d,J=14.2Hz),8.39(1H,s),9.43(3H,br.s)
MS：301(M+H)+
參考例16：2-[(1R)-1-胺基丙基]噻唑4-羧酸2,2,2-三氯乙酯鹽酸鹽(化合物S16)
步驟(1)：於0℃下依序將碳酸氫鉀(10.3g)、溴丙酮酸乙酯(4.9mL)加入{[(1R)-1-胺基-1-硫酮基]丁烷-2-基}胺甲酸第三丁酯(2.8g)之二甲氧基乙烷(60mL)溶液，直接於該溫度下攪拌30分鐘再於室溫下攪拌18小時。濃縮反應溶液，以氯仿稀釋殘渣，再依序以水、飽和食鹽水洗淨之。以飽和食鹽水洗淨有機層，再藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。將殘渣溶解於二甲氧基乙烷(60mL)中，於0℃下依序加入三氟乙酸無水物(3.6mL)、吡啶(4.7mL)，直接於此溫度下攪拌1小時。濃縮反應溶液，以乙酸乙酯稀釋殘渣，依序以飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨之。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後濃縮之，以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=9/1~6/1)純化殘渣，製得2-[(1R)-1-(第三丁氧基羰胺基)丙基]噻唑4-羧酸乙酯(化合物S16a)(4.25g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.98(3H,t,J=7.3Hz),1.40(3H,t,J=7.7Hz),1.45(9H,s),1.79-1.94(1H,m),2.09-2.22(1H,m),4.38-4.46(2H,m),4.88-5.00(1H,m),5.17-5.27(2H,m),8.08(1H,s)
MS：315(M+H)+
步驟(2)：使用化合物S16a取代參考例15步驟(3)之原料化合物S15b，進行與參考例15之步驟(3)~(5)同樣的操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.02(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.88(1H,m),1.97-2.11(1H,m),4.28-4.34(1H,m),4.95-5.03(2H,m),8.26(1H,s)
MS：316(M+H)+
參考例17：(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-甲基-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S17)
步驟(1)：於冰冷下將甲基碘(2.7mL)加入氫化鈉之60%礦物油分散物(1.9g)的四氫呋喃(50mL)溶液後，徐徐添加WO06-059801號公報記載之(2S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙酸(5g)之四氫呋喃(20mL)溶液，之後於室溫下攪拌72小時。於反應溶液加入水(50mL)及乙酸乙酯(20mL)並進行分液。以水(20mL)抽提有機層，連同先前製得之水層，使用6M鹽酸令液性呈酸性(pH2)。藉乙酸乙酯抽提該水混合物，再以水、飽和硫代硫酸鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨抽出液。以硫酸鈉乾燥有機層後濃縮，製得(2S)-3-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙酸(5.28g)(化合物S17a)。
步驟(2)：於室溫下將甘胺酸乙酯鹽酸鹽(3.05g)、1-羥基苯并三唑(1.83g)及三乙胺(2.62mL)加入步驟(1)所得化合物S17a(7.12g)之乙腈溶液(75mL)，室溫下攪拌20分鐘。於反應溶液加入N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(4.77g)，室溫下攪拌1小時。於反應溶液中加入3%碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯抽提之。連同抽提液一起，以飽和硫酸氫鉀及飽和食鹽水予以洗淨，再藉硫酸鈉乾燥後，濃縮而製得N-[(2S)-3-[第三丁氧基羰基(甲基)胺基]-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙醯基]甘胺酸乙酯(9.04g)(化合物S17b)。
步驟(3)：於步驟(2)所得化合物S17b(9.04g)之乙醇(35mL)溶液中加入甲磺酸(2.7mL)，並於40℃下攪拌14小時後，加入4M氫氧化鈉水溶液，室溫下攪拌2小時。於反應溶液中加入6M鹽酸，完全濃縮後對殘渣加水(10mL)，並於80℃下將所得懸濁液攪拌30分鐘。將懸濁液放冷至室溫後，更冷卻至-20℃，直接於此溫度下攪拌1.5小時。濾取固體並使其乾燥，獲得N-[(2S)-3-(甲基胺基)-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙醯基]甘胺酸之粗生成物(2.7g)(化合物S17c)。
步驟(4)：將1-羥基苯并三唑(339mg)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N’-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(319mg)之乙腈(15mL)溶液加熱至60℃，再將步驟(3)所得化合物S17c(473mg)分批添加至該溶液，添加結束後，於60℃下攪拌15分鐘。將反應溶液放冷至室溫後，加入水及乙酸乙酯進行分液。以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，再以硫酸鈉乾燥後濃縮之，製得標題化合物之粗生成物。進行與上述同樣之操作，收集所得標題化合物之粗生成物，再以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯/甲醇=45/45/10~40/40/20)純化，製得標題化合物(3.30g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.69(1H,dd,J=7.9,13.6Hz),2.91(3H,s),3.15-3.36(3H,m),3.41-3.52(1H,m),3.83(3H,s),3.91(1H,dd,J=6.1,16.6Hz),4.04(1H,dd,J=5.7,16.6Hz),6.00-6.13(1H,m),6.80(1H,d,J=8.5Hz),7.16-7.18(1H,m),7.18-7.22(1H,m)
MS：297(M+H)+
參考例18：O-(3,4-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽(化合物S18)
步驟(1)：於分子篩4A(1.5g)之二氯乙烷(120mL)懸濁液中依序加入3,4-二氟苯硼酸(5.2g)、N-羥基酞醯亞胺(3.9g)及吡啶(1.5mL)，於氧氣環境下以60℃攪拌18小時。使用二氧化矽凝膠管柱過濾反應混合物，濃縮溶出液而獲得2-(3,4-二氟苯氧基)異吲哚啉-1,3-二酮(化合物S18a)(2.55g)。
步驟(2)：於化合物S18a(1.64g)之氯仿(25mL)及甲醇(2mL)溶液中加入肼1水合物，於室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物並濃縮濾液後，以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=4/1~3/2)純化殘渣，製得3,4-二氟苯基羥基胺(1.18g)。使其溶解於二乙醚(10mL)中，於0℃下加入4M鹽酸/二氧陸圜溶液，直接於此溫度下攪拌1小時。濾取析出物而獲得標題化合物(0.92g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ6.94-7.01(1H,m),7.05-7.19(2H,m),7.80-7.87(2H,m),7.89-7.96(2H,m)
MS：276(M+H)+
參考例19：4-[(1R)-1-異氰酸基丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S19)
冰冷下將2M氫氧化鈉水溶液(15mL)及氯甲酸三氯甲酯(0.46mL)加入化合物S4(891mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中，直接於此溫度下攪拌20分鐘。以二氯甲烷抽提反應溶液。再以飽和食鹽水洗淨抽提液，藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之，而製得標題化合物(988mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.97(3H,t,J=7.3Hz),1.59(9H,s),1.77-1.92(2H,m),4.61(1H,t,J=6.7Hz),7.34(2H,d,J=8.5Hz),7.98(2H,d,J=8.5Hz)
參考例20：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S20)
冰冷下，將參考例19所得化合物S19(988mg)加入WO06-059801號公報所載化合物S140c之(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(1.35g)的乙腈(20mL)溶液中，攪拌數分鐘後加入第三丁氧基鉀之1M四氫呋喃溶液(0.29mL)，直接於此溫度下攪拌10分鐘。加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯抽提之。連同抽提液一起以飽和食鹽水洗淨，並以無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。再以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~1/2)純化殘渣，製得標題化合物(2.07g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.57(9H,s),1.71-1.97(2H,m),2.40(1H,dd,J=9.3,14.0Hz),2.96-3.07(2H,m),3.12(1H,dd,J=4.5,14.0Hz),3.45-3.63(1H,m),3.71(6H,s),3.78(3H,s),3.85(3H,s),4.20(1H,d,J=17.3Hz),4.33(1H,d,J=13.8Hz),4.78(1H,d,J=13.8Hz),4.85(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.31(1H,d,J=17.3Hz),6.08(2H,s),6.75(1H,d,J=8.8Hz),6.93(1H,d,J=2.5Hz),7.19(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.95(2H,d,J=8.3Hz),9.52(1H,d,J=7.7Hz)
MS：724(M+H)+
參考例21：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S21)
將水(1mL)、2,3-二氯-5,6-二氰基對苯并醌(1.57g)加入化合物S20(1.67g)之二氯甲烷(20mL)溶液中，室溫下攪拌3天。對反應混合物加入硫酸鈉、氯仿，室溫下攪拌1小時後過濾之。濃縮濾液，並以快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=3/2~1/2)純化殘渣，製得標題化合物(1.0g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.92(3H,t,J=7.5HZ),1.58(9H,s),1.75-1.97(2H,m),2.61(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.19(1H,dd,J=5.3,13.8Hz),3.25-3.38(2H,m),3.58-3.74(1H,m),3.82(3H,s),4.07(1H,d,J=17.5Hz),4.82(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.34(1H,d,J=17.5Hz),5.97(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.13(1H,d,J=2.8Hz),7.22(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.33(2H,d,J=8.3Hz),7.96(2H,d,J=8.3Hz),9.54(1H,d,J=7.3Hz)
參考例22：4-[(1.R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S22)
於冰冷下將貝留試劑(582mg)加入化合物S21(995mg)之四氫呋喃(25mL)溶液，直接於此溫度下攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，並依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨。以無水硫酸鈉乾燥有機層後濃縮，再以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=3/1~2/1)純化殘渣，製得標題化合物(717mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.55(9H,s),1.76-1.96(2H,m),2.60(1H,dd,J=8.7,13.8Hz),3.20(1H,dd,J=4.7,13.8Hz),3.33-3.52(2H,m),3.73-3.88(4H,m),4.36(1H,d,J=17.9Hz),4.71-4.89(1H,m),5.91(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.13(1H,d,J=2.2Hz),7.23(1H,dd,J=2.2,8.5Hz),7.29-7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.89(1H,br.s),7.92-8.04(2H,d,J=8.1Hz),9.43(1H,d,J=7.3Hz)
MS：504(M-tBu)+
實施例1：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(異丙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物1)
步驟(1)：於冰冷下依序將O-異丙基羥基胺鹽酸鹽(44mg)、三乙胺(55μL)及乙酸汞(75mg)加入化合物S22(110mg)之四氫呋喃(2mL)及甲醇(4mL)溶液，直接於此溫度下攪拌20分鐘。過濾反應混合物並濃縮濾液，再以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=2/1)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(異丙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(106mg)(化合物1a)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物1a(102mg)加入4M鹽酸/乙酸乙酯(4mL)，並於室溫下攪拌3.5小時。濃縮反應混合物後，以氯仿/己烷碾磨殘渣，過濾產生之固體而獲得標題化合物(61mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.16(3H,d,J=6.3Hz),1.18(3H,d,J=6.3Hz),1.72-1.97(2H,m),2.62(1H,dd,J=8.3,13.6Hz),3.07-3.30(2H,m),3.30-3.44(1H,m),3.65-3.73(1H,m),3.81(3H,s),4.11(1H,d,J=16.2Hz),4.15-4.25(1H,m),4.84(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.12-5.31(2H,m),6.78(1H,d,J=8.6Hz),7.14(1H,d,J=2.7Hz),7.20(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.62(1H,d,J=7.3Hz)
MS：545(M+H)+
實施例2：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(異丁氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物2)
使用O-異丁基羥基胺鹽酸鹽取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.85-0.95(9H,m),1.76-2.02(3H,m),2.62(1H,dd,J=8.3,14.0Hz),3.11-3.30(2H,m),3.32-3.43(1H,m),3.61-3.75(3H,m),3.82(3H,s),4.11(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.14-5.29(2H,m),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.15(1H,d,J=2.7Hz),7.21(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
MS：559(M+H)+
實施例3：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(吡啶-2-基氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物3)
使用O-(吡啶-2-基)羥基胺取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.81-1.95(2H,m),2.71(1H,dd,J=7.3,13.8Hz),3.16(1H,dd,J=5.7,13.8Hz),3.34-3.51(1H,m),3.60(1H,m),3.77(1H,m),3.84(3H,s),4.25(1H,d,J=16.8Hz),4.80(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),5.29(1H,d,J=16.8Hz),6.80(1H,d,J=8.4Hz),6.88(1H,br.s),7.16-7.25(3H,m),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.77(1H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.1Hz),8.09-8.21(2H,m),9.60(1H,d,J=6.9Hz)
MS：580(M+H)+
實施例4：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(環丙基甲氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物4)
使用O-(環丙基甲基)羥基胺取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.18-0.26(2H,m),0.44-0.48(2H,m),0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.01-1.11(1H,m),1.76-1.86(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.9,14.3Hz),2.98(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.22(2H,d,J=8.5Hz),3.56-3.74(2H,m),3.80(3H,s),3.83-3.95(1H,m),4.64(1H,d,J=16.6Hz),4.69-4.93(2H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.33(1H,d,J=2.7Hz),7.42(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
MS：557(M+H)+
實施例5：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,4-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物5)
使用化合物S18取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.7Hz),1.74-1.85(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.0Hz),3.18-3.22(2H,m),3.80(3H,s),3.85-4.01(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.76(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.88(1H,d,J=16.2Hz),6.80-6.85(1H,m),7.00-7.07(3H,m),7.23-7.37(3H,m),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,d,J=7.7Hz),12.85(1H,br.s)
MS：615(M+H)+
實施例6：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物6)
使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.93(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.7,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.10-3.29(2H,m),3.81(3H,s),3.84-4.01(1H,m),4.65(1H,d,J=16.2Hz),4.76(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.88(1H,d,J=16.2Hz),6.94(1H,s),6.98-7.16(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2,5Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS：597(M+H)+
實施例7：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物7)
使用O-(3-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.78-0.93(3H,m),1.70-1.88(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.5Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.5Hz),3.14-3.28(2H,m),3.79(3H,s),3.86-4.05(1H,m),4.66(1H,d,J=16.4Hz),4.77(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.89(1H,d,J=16.4Hz),6.65-6.78(1H,m),6.81-6.93(2H,m),6.96-7.07(2H,m),7.22-7.32(2H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.42(2H,d,J=8.3Hz),7.91(2H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,d,J=7.3Hz)
MS：597(M+H)+
實施例8：4-[(1R)-1-({[(6R)-3-[(苄氧基)亞胺基]-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物8)
使用O-苄基羥基胺鹽酸鹽取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.94(3H,t,J=7.5Hz),1.78-2.00(2H,m),2.61(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.06-3.27(2H,m),3.27-3.43(1H,m),3.57-3.73(1H,m),3.80(3H,s),4.11(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.90-5.04(2H,m),5.14-5.37(2H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=2.7Hz),7.20(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.28-7.35(5H,m),7.38(2H,d,J=8.3Hz),8.05(2H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
MS：593(M+H)+
實施例9：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(環戊基氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物9)
使用O-環戊基羥基胺鹽酸鹽取代實施例1之反應劑O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.5Hz),1.46-1.91(10H,m),2.61(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.09-3.29(2H,m),3.29-3.44(1H,m),3.58-3.76(1H,m),3.81(3H,s),4.11(1H,d,J=16.6Hz),4.45-4.62(1H,m),4.85(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.15-5.34(2H,m),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.14(1H,d,J=2.5Hz),7.20(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.61(1H,d,J=7.3Hz)
MS：571(M+H)+
參考例23：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S23)
使用WO06-059801號公報所載化合物S140B之(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮來取代參考例20之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(1.35g)，進行與參考例20、21、22同樣之操作，製得標題化合物。
實施例10：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物10)
步驟(1)：冰冷下依序將O-乙基羥基胺鹽酸鹽(14mg)、三乙胺(21μL)及乙酸汞(38mg)加入化合物S23(55mg)之四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.54mL)溶液，直接於此溫度下攪拌1小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物10a)之粗生成物。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物10a之粗生成物加入三氟乙酸(2mL)，室溫攪拌3小時。濃縮反應混合物後，以製備薄層層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸)純化殘渣，製得標題化合物(15mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.07(3H,t,J=6.9Hz),1.70-1.85(2H,m),2.67(1H,dd,J=9.0,14.2Hz),2.96(1H,dd,J=5.3,14.2Hz),3.00-3.19(2H,m),3.79(3H,s),3、71-3.87(3H,m),4.48(1H,d,J=16.2Hz),4.70-4.81(2H,m),6.12(1H,br.s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.32(1H,d,J=2.4Hz),7.40(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS：531(M+H)+
參考例24：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯(化合物S24)
步驟(1)：使用化合物S5取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應，製得4-[(1R)-1-異氰酸基戊基]苯甲酸第三丁酯(化合物S24a)。
步驟(2)：使用WO06-059801號公報所載化合物S140B之(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮取代參考例20之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(1.35g)，且使用化合物S24a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20、21、22同樣之操作，製得標題化合物。
實施例11：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸(化合物11)
使用化合物S24取代實施例10之原料化合物S23，進行與實施例10同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.1Hz),1.07(3H,t,J=6.9Hz),1.22-1.33(4H,m),1.66-1.85(2H,m),2.66(1H,dd,J=9.0,13.9Hz),2.96(1H,dd,J=5.5,13.9Hz),3.00-3.20(2H,m),3.79(3H,s),3.71-3.87(3H,m),4.48(1H,d,J=16.2Hz),4.71-4.85(2H,m),6.12(1H,br.s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.42(2H,d,J=8.2Hz),7.90(2H,d,J=8.2Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS：599(M+H)+
參考例25：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S25)
步驟(1)：使用化合物S8取代參考例19之原料化合物S4,進行與參考例19同樣之反應,製得4-[(1R)-1-異氰酸基丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S25a)。
步驟(2)：冰冷下將第三丁氧基鉀之1M四氫呋喃溶液(0.7mL)加入步驟(1)所得化合物S25a(2.69g)及WO06-059801號公報所載化合物S140B之(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(3.74g)的乙腈(55mL)溶液,直接於此溫度下攪拌30分鐘。更加入第三丁氧基鉀之1M四氫呋喃溶液(0.19mL),直接於此溫度下攪拌30分鐘。將飽和硫酸氫鉀水溶液加入反應溶液,並以乙酸乙酯進行抽提。連同抽提液以飽和食鹽水洗淨,再藉無水硫酸鈉乾燥後濃縮之。以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~0/1)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S25b)(5.0g)。
步驟(3)：將水(0.4mL)、2,3-二氯-5,6-二氰基對苯并醌(0.66g)加入步驟(2)所得化合物S25b(0.76g)之二氯甲烷(8mL)溶液，並於室溫下攪拌15小時。於反應混合物中加入硫酸鈉、氯仿，於室溫下攪拌20分鐘後過濾。濃縮濾液並以快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~3/7)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S25c)(0.41g)。
步驟(4)：冰冷下將貝留試劑(0.19g)加入步驟(3)所得化合物S25c(0.36g)之四氫呋喃(7mL)溶液，直接在此溫度下攪拌4小時。以乙酸乙酯稀釋反應混合物，再依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後，濃縮而製得標題化合物(396mg)。
實施例12：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物12)
步驟(1)：冰冷下依序將O-乙基羥基胺鹽酸鹽(15mg)、三乙胺(21μL)及乙酸汞(38mg)加入化合物S25(62mg)之四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.5mL)溶液，直接在此溫度下攪拌1小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物12a)之粗生成物(36mg)。
步驟(2)：將三氟乙酸(1mL)加入步驟(1)所得化合物12a之粗生成物(35mg)並於室溫下攪拌1.5小時。於反應混合物加入鋅粉末(100mg)，並於室溫下攪拌3小時。濾別不溶物並使濾液濃縮後，以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=15/15/1/0.1)純化殘渣，製得標題化合物(28mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.14-1.34(2H,m),1.57-1.78(2H,m),2.62-2.71(1H,m),2.95(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),2.99-3.08(1H,m),3.10-3.18(1H,m),3.73-3.87(3H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.62(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),6.19(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.8,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,d,J=7.3Hz)
MS：560(M+H)+
參考例26：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S26)
步驟(1)：使用化合物S9取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應，製得4-[(1R)-1-異氰酸基戊基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S26a)。
步驟(2)：使用WO06-059801號公報所載化合物S140B之(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮來取代參考例20之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(1.35g)，並使用化合物S26a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20、21、22同樣之操作而製得標題化合物。
實施例13：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸(化合物13)
使用化合物S26取代實施例12之原料化合物S25，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=6.1Hz),1.09(3H,t,J=7.1Hz),1.19-1.32(4H,m),1.61-1.78(2H,m),2.62-2.70(1H,m),2.96(1H,dd,J=5.3,14.2Hz),3.00-3.10(1H,m),3.10-3.18(1H,m),3.74-3.89(3H,m),3.79(3H,s),4.51(1H,d,J=16.2Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),6.28(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.26(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS：574(M+H)+
實施例14：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物14)
使用羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.7Hz),1.14-1.35(2H,m),1.57-1.76(2H,m),2.62-2.70(1H,m),2.91-3.07(2H,m),3.09-3.18(1H,m),3.76-3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.45(1H,d,J=16.2Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.83(1H,d,J=16.2Hz),5.98(1H,br.s),6.41(1H,d,J=8.1Hz),6.60(1H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.26(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.1Hz),9.27(1H,s),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS：532(M+H)+
實施例15：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(異丙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物15)
使用O-異丙基羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.0Hz),1.07(6H,d,J=6.1Hz),1.17-1.35(2H,m),1.59-1.76(2H,m),2.64-2.69(1H,m),2.90-3.08(1H,m),3.10-3.18(2H,m),3.75-3.87(2H,m),3.79(3H,s),4.48(1H,d,J=16.2Hz),4.63(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),6.02(1H,br.s),6.44(1H,d,J=8.5Hz),6.64(1H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.5HZ),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS：574(M+H)+
實施例16：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-3-(第三丁氧基亞胺基)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物16)
使用O-第三丁基羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(9H,s),1.17-1.36(2H,m),1.59-1.77(2H,m),2.62-2.71(1H,m),2.95(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.00-3.09(1H,m),3.10-3.18(1H,m),3.73-3.85(1H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.64(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.84(1H,d,J=16.2Hz),5.97(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
MS：588(M+H)+
實施例17：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(2-甲氧基乙氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸(化合物17)
使用O-(2-甲氧基乙基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.14-1.35(2H,m),1.57-1.77(2H,m),2.62-2.69(1H,m),2.95(1H,dd,J=5.5,14.4Hz),2.99-3.08(1H,m),3.11-3.19(2H,m),3.18(3H,s),3.40-3.46(2H,m),3.76-3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=16.2Hz),6.17(1H,br.s),6.43(1H,dd,J=1.4,8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.4Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS：590(M+H)+
實施例18：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(2-羥基乙氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸(化合物18)
使用O-(2-羥乙基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12-1.35(2H,m),1.57-1.77(2H,m),2.62-2.71(1H,m),2.96(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.01-3.18(2H,m),3.44-3.52(2H,m),3.71-3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.41-4.53(2H,m),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=16.2Hz),6.26(1H,br.s),6.43(1H,dd,J=1.8,8.1Hz),6.63(1H,d,J=1.8Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS：576(M+H)+
實施例19：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物19)
使用O-甲基羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(2H,t,J=7.7Hz),1.13-1.35(2H,m),1.57-1.76(2H,m),2.61-2.69(1H,m),2.91-3.07(2H,m),3.09-3.16(1H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),3.78-3.88(1H,m),4.48(1H,d,J=16.6Hz),4.62(1H,dt,J=8.1,8.1Hz),4.78(1H,d,J=16.6Hz),6.22(1H,br.s),6.43(1H,dd,J=1.2,8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.45(1H,d,J=8.1Hz)
MS：546(M+H)+
實施例20：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸(化合物20)
使用O-(2,2,2-三氟乙基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例12之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.11-1.36(2H,m),1.55-1.79(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.7,14.2Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.2Hz),3.01-3.11(1H,m),3.11-3.20(1H,m),3.79(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.34(2H,q,J=9.1Hz),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.4Hz),6.39-6.49(2H,m),6.64(1H,d,J=1.2Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.8Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS：614(M+H)+
實施例21：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(二甲基亞肼基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸第三丁酯(化合物21)
步驟(1)：冰冷下，依序將N,N-二甲基肼(15μL)及乙酸汞(60mg)加入化合物S25(80mg)之四氫呋喃(1mL)及2-丙醇(2mL)溶液，並於室溫下攪拌2小時。更加入乙酸汞(12mg)，於室溫下攪拌1小時。過濾反應混合物，並於濾液中加入飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯進行抽提。藉飽和食鹽水洗淨有機層並以無水硫酸鈉乾燥後，濃縮而製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(二甲基亞肼基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基-苯甲酸第三丁酯(化合物21a)之粗生成物(36mg)。
步驟(2)：使步驟(1)所得化合物21a之粗生成物(35mg)溶解於乙酸(2mL)，並於該溶液中加入鋅粉末(160mg)，於50℃下攪拌2小時。濾別不溶物並濃縮濾液後，對殘渣加入乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液並進行分液。以飽和食鹽水洗淨有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後進行濃縮。以快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~1/4)及製備薄層層析法(NH2 二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/2)純化殘渣，製得標題化合物(28mg)。
實施例22：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(二甲基亞肼基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物22)
對化合物21(16mg)添加1M鹽酸/乙酸溶液，並於室溫下攪拌4小時。於反應溶液中加入甲苯(5mL)，濾取析出之固體，而獲得標題化合物(12.7mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.14-1.40(2H,m),1.58-1.82(2H,m),2.48(6H,s),2.69(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.24-3.43(2H,m),3.80(3H,s),3.89-4.03(1H,m),4.66(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.94(1H,d,J=17.5Hz),5.10(1H,d,J=17.5Hz),6.49(1H,d,J=8.3Hz),6.67(1H,s),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),9.24-9.34(2H,m),11.02(1H,br.s)
MS：559(M+H)+
參考例27：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S27)
使用化合物S20取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應，製得標題化合物(化合物S27)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.58(9H,s),1.75-1.94(2H,m),2.38(1H,dd,J=9.5,13.7Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.7Hz),3.11-3.29(2H,m),3.29-3.42(1H,m),3.66(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.79-4.91(2H,m),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.09(1H,d,J=14.2Hz),5.57(1H,d,J=17.0Hz),6.09(1H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.7Hz),7.33(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),9.49(1H,d,J=7.7Hz)
MS：740(M+H)+
實施例23：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物23)
步驟(1)：冰冷下依序將O-乙基羥基胺鹽酸鹽(20mg)、三乙胺(29μL)及乙酸汞(53mg)加入化合物S27(102mg)之四氫呋喃(1mL)及甲醇(2mL)溶液，直接於此溫度下攪拌10分鐘。過濾反應混合物並濃縮濾液，製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物23a)之粗生成物(88mg)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物23a之粗生成物(86mg)添加大茴香醚(0.15mL)、三氟乙酸(2mL)，於室溫下攪拌1.5小時。濃縮反應混合物後，以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=40/40/1/0.1)純化殘渣，製得標題化合物(31mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.20(3H,t,J=7.1Hz),1.79-1.93(2H,m),2.62(1H,m),3.07-3.31(2H,m),3.38(1H,m),3.70(1H,m),3.82(3H,s),3.89-4.07(2H,m),4.12(1H,d,J=16.4Hz),4.84(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.21(1H,d,J=16.4Hz),5.30(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.14(1H,d,J=2.4Hz),7.20(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),8.04(2H,d,J=8.3Hz),9.60(1H,d,J=7.7Hz)
MS：531(M+H)+
實施例24：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物24)
使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例23之反應劑O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.7Hz),1.70-1.89(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.14-3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.84-3.99(1H,m),4.68(1H,d,J=16.6Hz),4.76(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.88(1H,d,J=16.6Hz),6.63-6.81(3H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.28(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.43(2H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),9.50(1H,d,J=7.3Hz),12.87(1H,br.s)
MS：615(M+H)+
參考例28：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-呋喃羧酸第三丁酯(化合物S28)
步驟(1)：使用WO06-059801號公報所載化合物S85之5-[(1R)-1-胺基丙基]-2-呋喃羧酸第三丁酯D-酒石酸鹽取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應，而製得5-[(1R)-1-異氰酸基丙基]-2-呋喃羧酸第三丁酯(化合物S28a)。
步驟(2)：使用化合物S28a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20、22同樣操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.49-1.60(9H,s),1.83-2.03(2H,m),2.36(1H,dd,J=9.5,14.0Hz),3.08(1H,dd,J=3.9,14.0Hz),3.11-3.37(3H,m),3.66(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.89-5.12(4H,m),5.53(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.31(1H,d,J=3.2Hz),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),6.97(1H,d,J=3.2Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),9.40(1H,d,J=8.1Hz)
MS：730(M+H)+
實施例25：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-呋喃羧酸(化合物25)
使用化合物S28取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽來取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.74-1.93(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.1,14.5Hz),2.98(1H,dd,J=4.9,14.5Hz),3.09-3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.84-4.00(1H,m),4.69(1H,d,J=16.2Hz),4.81-5.06(2H,m),6.48(1H,d,J=3.4Hz),6.81-6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.03-7.09(2H,m),7.14(1H,d,J=3.4Hz),7.19-7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.41(1H,d,J=8.1Hz),13.16(1H,br.s)
MS：569(M+H)+
參考例29：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸第三丁酯(化合物S29)
步驟(1)：使用化合物S2取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應，而製得4-[(1R)-1-異氰酸基乙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S29a)。
步驟(2)：使用化合物S29a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20、22同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.58(9H,s),2.35(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.12-3.29(2H,m),3.29-3.40(1H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.89(1H,d,J=17.0Hz),4.95(1H,d,J=14.2Hz),5.04-5.16(2H,m),5.58(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.9Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),7.18(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.38(2H,d,J=8.5Hz),7.95(2H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz)
MS：726(M+H)+
實施例26：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸(化合物26)
使用化合物S29取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.45(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=8.7,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.11-3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.85-3.97(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.84-5.01(2H,m),6.96(1H,br.s),6.99-7.13(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.45(1H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,d,J=8.3Hz),9.46(1H,d,J=7.3Hz),12.94(1H,br.s)
MS：583(M+H)+
實施例27：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸(化合物27)
使用化合物S29取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽來取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.46(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=8.7,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.15-3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.87-4.00(1H,m),4.68(1H,d,J=16.2Hz),4.84-5.02(2H,m),6.62-6.79(3H,m),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.11(1H,br.s),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.91(1H,d,J=8.1Hz),9.44(1H,d,J=7.3Hz),12.93(1H,br.s)
MS：601(M+H)+
參考例30：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S30)
於冰冷下將貝留試劑(1.82g)加入參考例25之步驟(1)及(2)所得化合物S25b(4.5g)的四氫呋喃(90mL)溶液，直接在此溫度下攪拌1小時。更加入貝留試劑(0.61g)，直接在此溫度下攪拌1小時。於反應混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯進行抽提。藉飽和食鹽水洗淨有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後將之濃縮，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=3/7~2/3)純化殘渣而製得標題化合物(3.5g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.22-1.45(2H,m),1.68-1.88(2H,m),2.48(1H,dd,J=9.3,13.8Hz),3.04-3.16(2H,m),3.17-3.35(2H,m),3.59(6H,s),3.74(3H,s),3.86(3H,s),4.94(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),4.98(1H,d,J=14.6Hz),5.00(1H,d,J=14.6Hz),5.08(1H,d,J=16.6Hz),5.32(1H,d,J=16.6Hz),6.05(2H,s),6.74(1H,d,J=8.9Hz),6.83(1H,d,J=2.4Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.57(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.72(1H,d,J=1.6Hz),9.57(1H,d,J=6.9Hz)
MS：799(M+H)+
實施例28：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸1.5甲苯磺酸鹽(化合物28)
步驟(1)：於冰冷下依序將O-乙基羥基胺鹽酸鹽(0.53g)、三乙胺(0.76mL)及乙酸汞(1.39g)加入化合物S30(2.9g)之四氫呋喃(60mL)及甲醇(60mL)溶液，直接於此溫度下攪拌30分鐘後，於室溫下攪拌2小時。於反應溶液中依序羧追加O-乙基羥基胺鹽酸鹽(0.18g)、三乙胺(0.25mL)及乙酸汞(0.46g)，並於室溫下攪拌30分鐘。過濾反應混合物後濃縮濾液，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物28a)之粗生成物(4.28g)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物28a之粗生成物(4.28g)添加三氟乙酸(50mL)，並於室溫下攪拌3小時。使反應溶液冷卻至0℃後，加入鋅粉(8.5g)並於室溫下攪拌2小時。濾別不溶物後濃縮濾液。以乙酸乙酯稀釋殘渣，依序藉飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥後濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=15/15/1/0.1)純化殘渣，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物12)。
步驟(3)：使步驟(2)所得化合物12(503mg)溶解於乙腈(0.5mL)中，於60℃下添加對甲苯磺酸單水合物之乙腈溶液(0.69M，2mL)，徐徐放冷至室溫。3小時後冷卻至0℃，更攪拌1.5小時後，濾取析出物而製得無色結晶之標題化合物(535mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.17-1.39(2H,m),1.56-1.82(2H,m),2.29(4.5H,s),2.69(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.14-3.40(2H,m),3.80(3H,s),3.82-4.05(3H,m),4.58-4.71(1H,m),4.71-4.89(1H,m),4.89-5.03(1H,m),6.47-6.57(1H,m),6.69(1H,br.s),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.11(3H,d,J=7.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.47(3H,d,J=7.7Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),9.33(1H,d,J=7.7Hz)
MS：560(M+H)+
參考例31：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S31)
步驟(1)：使用化合物S10取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應，製得4-[(1R)-1-異氰酸基乙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S31a)。
步驟(2)：使用化合物S31a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20、22同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.51-1.56(12H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.10(1H,dd,J=4.5,13.8Hz),3.13-3.29(2H,m),3.32-3.47(1H,m),3.68(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.87(1H,d,J=16.6Hz),4.93-5.19(3H,m),5.56(1H,d,J=16.6Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.78(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.61(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.69(1H,d,J=8.1Hz),7.77(1H,d,J=1.6Hz),9.50(1H,d,J=6.9Hz)
MS：771(M+H)+
實施例29：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸(化合物29)
步驟(1)：冰冷下依序將O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽(70mg)、三乙胺(59μL)及乙酸汞(110mg)加入化合物S31(218mg)之四氫呋喃(2mL)及甲醇(4mL)溶液，直接於此溫度下攪拌1小時。過濾反應混合物後濃縮濾液，製得4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物29a)之粗生成物。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物29a之粗生成物添加大茴香醚(0.31mL)及三氟乙酸(2mL)，於室溫下攪拌15分鐘。使反應混合物冷卻至0℃後，加入鋅粉(440mg)並直接在此溫度下攪拌20分鐘後，濾別不溶物並濃縮濾液。藉乙酸乙酯稀釋殘渣，以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥後濃縮之。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯=4/1~/2/1)純化殘渣，製得標題化合物(98mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.39(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),2.98(1H,dd,J=4.5,14.3Hz),3.11-3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.84-4.01(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.75(1H,m),4.93(1H,d,J=16.2Hz),6.47(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.68(1H,d,J=1.6Hz),6.95(1H,s),6.98-7.14(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
MS：598(M+H)+
實施例30：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸(化合物30)
使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例29中反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.39(3H,d,J=6.9Hz),2.69(1H,dd,J=9.3,14.5Hz),2.98(1H,dd,J=4.7,14.5Hz),3.19(2H,m),3.80(3H,s),3.84-4.03(1H,m),4.59-4.83(2H,m),4.93(1H,d,J=16.2Hz),6.48(1H,dd,J=1.8,8.2Hz),6.61-6.84(4H,m),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,s),7.28(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.5Hz),7.66(1H,d,J=8.2Hz),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS：616(M+H)+
實施例31：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(吡啶-2-基氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸(化合物31)
使用O-(吡啶-2-基)羥基胺鹽酸鹽取代實施例29中反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.39(3H,d,J=6.9Hz),2,68(1H,dd,J=8.5,14.3Hz),2.97(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.06-3.26(2H,m),3.79(3H,s),3.86-4.02(1H,m),4.62-4.85(2H,m),4.95(1H,d,J=16.2Hz),6.46(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.66(1H,s),6.90-7.08(3H,m),7.17(1H,d,J=8.3Hz),7.26(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.33(1H,d,J=2.6Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.69-7.80(1H,m),8.13(1H,dd,J=2.0,4.9Hz),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS：581(M+H)+
實施例32：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸(化合物32)
使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代實施例29中反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.39(3H,d,J=7.1Hz),2.70(1H,dd,J=8.9,14.1Hz),2.98(1H,dd,J=4.7,14.1Hz),3.09-3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.85-4.01(1H,m),4.67(1H,d,J=16.4Hz),4.74(1H,m),4.95(1H,d,J=16.4Hz),6.47(1H,dd,J=1.7,8.4Hz),6.68(1H,d,J=1.7Hz),6.84-6.97(2H,m),7.00-7.07(3H,m),7.20-7.32(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=8.4Hz),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
MS：580(M+H)+
參考例32：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-4-甲基-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基-苯甲酸第三丁酯(化合物S32)
使用化合物S17取代參考例20之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20、22同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.23-1.46(2H,m),1.56(9H,s),1.68-1.91(2H,m),2.63(1H,dd,J=7.7,14.0Hz),3,21(1H,dd,J=5.5,14.0Hz),3.35(3H,s),3.42-3.49(1H,m),3.55-3.65(1H,m),3.78-3.90(4H,m),4.59(1H,d,J=17.7Hz),4.94(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.92(1H,d,J=17.7Hz),6.82(1H,d,J=8.7Hz),7.17(1H,d,J=2.6Hz),7.24(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.58(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS：633(M+H)+
實施例33：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-4-甲基-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物33)
使用化合物S32取代實施例12之原料化合物S25，進行與實施例12同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.14(3H,t,J=7.1Hz),1.17-1.33(2H,m),1.56-1.78(2H,m),2.47(3H,s),2.62-2.76(2H,m),2.88-3.05(2H,m),3.61-3.74(1H,m),3.79(3H,s),3.82-3.95(2H,m),4.20(1H,d,J=19.1Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.90(1H,d,J=19.1Hz),6.44(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,s),6.98(1H,d,J=8.5Hz),7.25(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.30(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.52(1H,d,J=7.7Hz)
MS：574(M+H)+
實施例34：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亞胺基)-4-甲基-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物34)
使用化合物S32取代實施例12之原料化合物S25，並使用O-甲基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.23(2H,dt,J=8.7,15.9Hz),1.57-1.78(2H,m),2.48(3H,s),2.63-2.78(2H,m),2.90-3.06(2H,m),3.65(3H,s),3.66-3.75(1H,m),3.79(3H,s),4.20(1H,d,J=18.9Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.89(1H,d,J=18.9Hz),6.44(1H,d,J=8.1Hz),6.63(1H,s),6.98(1H,d,J=8.7Hz),7.25(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.29(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.51(1H,d,J=7.7Hz)
MS：560(M+H)+
實施例35：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸鹽酸鹽(化合物35)
對實施例28之步驟(1)所得化合物28a(300mg)添加大茴香醚(0.395mL)及4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(3mL)，於室溫下攪拌17小時。濾取析出之結晶而製得無色結晶之標題化合物(214mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.89(3H,t,J=7.5Hz),1.09(3H,t,J=6.9Hz),1.20-1.43(2H,m),1.66-1.89(2H,m),2.63-2.73(1H,m),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.12-3.21(2H,m),3.75-3.89(3H,m),3.80(3H,s),4.60(1H,d,J=17.0Hz),4.79(1H,d,J=17.0Hz),4.89(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.33(1H,d,J=2.4Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.83(1H,d,J=8.1Hz),7.96(1H,d,J=1.6Hz),9.42(1H,d,J=7.3Hz)
MS：590(M+H)+
實施例36：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(3Z,6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸乙酸合物(化合物36)
於冰冷下將鋅粉加入化合物35(874mg)之乙酸乙酯(2.7mL)及乙酸(1.4mL)的懸濁液，直接於此溫度下攪拌10分鐘後更以室溫攪拌4小時。
藉乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物，再以舖有矽藻土之玻璃濾器過濾後，更以乙酸乙酯(20mL)洗淨殘渣。將濾液連同洗淨液一起依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨，再以硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法純化經濃縮之殘渣，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物12)(698mg)。對所得化合物12(558mg)添加乙酸(1.1mL)，於室溫下攪拌30分鐘後，加入水(2.75mL)並攪拌10分鐘。更添加乙酸/水(2/5、2.5mL)並攪拌15分鐘後，冷卻至0℃，更攪拌30分鐘。濾取已析出之結晶，製得淡黃色結晶之標題化合物(543mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.14-1.35(2H,m);1.55-1.77(2H,m);2.66(1H,dd,J=8.9,14.6Hz),2.95(1H,dd,J=4.9,14.6Hz),2.98-3.07(1H,m);3.08-3.19(1H,m);3.70-3.92(6H,m);4.48(1H,d,J=15.8Hz),4.62(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=15.8Hz),6.14(1H,s);6.44(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.63(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.6Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.46(1H,d,J=7.7Hz)
MS：560(M+H)+
參考例33：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-噻吩羧酸第三丁酯(化合物S33)
步驟(1)：使用WO06-059801號公報所載化合物S90之5-(1-胺基丙基)-2-噻吩羧酸第三丁酯鹽酸鹽來取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應，製得5-(1-異氰酸基丙基)-2-噻吩羧酸第三丁酯鹽酸鹽(化合物S33a)。
步驟(2)：使用化合物S33a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20同樣之操作而製得5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-噻吩羧酸第三丁酯(化合物S33b)及5-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-噻吩羧酸第三丁酯(化合物S33c)。
步驟(3)：使用化合物S33b取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應，製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.97(3H,t,J=7.5Hz),1.85-2.01(2H,m),2.36(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.12-3.42(3H,m),3.67(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.86-5.18(4H,m),5.57(1H,d,J=16.6Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.9Hz),6.77(1H,d,J=2.6Hz),6.95(1H,dd,J=0.8,3.9Hz),7.18(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.56(1H,d,J=3.9Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS：746(M+H)+
實施例37：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]噻吩-2-羧酸(化合物37)
使用化合物S33取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.82-1.96(2H,m),2.69(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.11-3.26(2H,m),3.80(3H,s),3.85-3.99(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.94(1H,d,J=16.2Hz),5.01(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),6.84-6.97(2H,m),6.98-7.12(4H,m),7.19-7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),7.59(1H,d,J=3.7Hz),9.48(1H,d,J=7.7Hz),12.82(1H,br.s)
MS：585(M+H)+
參考例34：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-氟苯甲酸第三丁酯(化合物S34)
步驟(1)：使用WO06-059801號公報所載化合物S81之4-(1-胺基丙基)-2-氟苯甲酸第三丁酯鹽酸鹽取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應而製得4-(1-異氰酸基丙基)-2-氟苯甲酸第三丁酯(化合物S34a)。
步驟(2)：使用化合物S34a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20同樣之操作而製得4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-氟苯甲酸第三丁酯(化合物S34b)及4-{(1S)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-氟苯甲酸第三丁酯(化合物S34c)。
步驟(3)：使用化合物S34b取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.57-1.62(9H,m),1.72-1.91(2H,m),2.37(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.10(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.13-3.30(2H,m),3.31-3.47(1H,m),3.67(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.75-4.91(2H,m),4.95(1H,d,J=14.2Hz),5.08(1H,d,J=14.2Hz),5.58(1H,d,J=16.6Hz),6.09(2H,s),6.75(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),7.02(1H,dd,J=1.4,11.6Hz),7.11(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),7.19(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.82(1H,t,J=8.0Hz),9.50(1H,d,J=7.3Hz)
MS：758(M+H)+
實施例38：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-氟苯甲酸(化合物38)
使用化合物S34取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.89(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.1Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.1Hz),3.12-3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.84-4.00(1H,m),4.65(1H,d,J=16.2Hz),4.75(1H,dt,J=7.1,7.1Hz),4.87(1H,d,J=16.2Hz),6.95(1H,s),6.98-7.14(5H,m),7.19-7.32(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.83(1H,t,J=7.7Hz),9.47(1H,d,J=7.1Hz),13.14(1H,br.s)
MS：615(M+H)+
實施例39：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-氟苯甲酸(化合物39)
使用化合物S34取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.87(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.11-3.24(2H,m),3.81(3H,s),3.85-3.98(1H,m),4.66(1H,d,J=16.0Hz),4.75(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.88(1H,d,J=16.0Hz),6.81-6.96(2H,m),6.96-7.10(3H,m),7.18-7.33(5H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.82(1H,t,J=7.9Hz),9.47(1H,d,J=7.3Hz),13.20(1H,br.s)
MS：597(M+H)+
參考例35：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸第三丁酯(化合物S35)
步驟(1)：使用[4-(1-胺基乙基)苯基]乙酸第三丁酯來取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應而製得[4-(1-異氰酸基乙基)苯基]乙酸第三丁酯(化合物S35a)。
步驟(2)：使用化合物S35a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20同樣之操作而製得(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸第三丁酯(化合物S35b)及(4-{(1S)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸第三丁酯(化合物S35c)。
步驟(3)：使用化合物S35b取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.44(9H,s),1.51(3H,d,J=6.9Hz),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.07(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.11-3.27(2H,m),3.29-3.39(1H,m),3.50(2H,s),3.66(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.87(1H,d,J=17.0Hz),4.94(1H,d,J=14.2Hz),5.02-5.14(2H,m),5.61(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.7Hz),6.78(1H,d,J=2.8Hz),7.18(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.21-7.25(2H,m),7.27-7.31(2H,m),9.38(1H,d,1=7.3Hz)
MS：740(M+H)+
實施例40：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸(化合物40)
使用化合物S35取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.43(3H,d,J=6.9Hz),2.69(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),2.97(1H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.12-3.25(2H,m),3.53(2H,s),3.80(3H,s),3.85-3.96(1H,m),4.64(1H,d,J=16.2Hz),4.82-4.98(2H,m),6.95(1H,br.s),6.98-7.13(5H,m),7.19-7.24(2H,m),7.24-7.30(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.42(1H,d,J=7.3Hz),12.41(1H,br.s)
MS：597(M+H)+
實施例41：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸(化合物41)
使用化合物S35取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.43(2H,d,J=6.9Hz),2.69(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),2.97(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.13-3.24(2H,m),3.53(2H,s),3.80(3H,s),3.85-3.98(1H,m),4.66(1H,d,J=16.6Hz),4.80-4.98(2H,m),6.64-6.80(3H,m),7.01(1H,d,J=8.5Hz),7.10(1H,s),7.19-7.25(2H,m),7.25-7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.40(1H,d,J=7.7Hz),12.27(1H,br.s)
MS：615(M+H)+
實施例42：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(吡啶-2-基氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸(化合物42)
使用化合物S35取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(吡啶-2-基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.44(3H,d,J=7.1Hz),2.68(1H,dd,J=8.5,14.6Hz),2.97(1H,dd,J=5.3,14.6Hz),3.11-3.30(2H,m),3.54(2H,s),3.80(3H,s),3.86-3.99(1H,m),4.68(1H,d,J=16.6Hz),4.88(1H,dq,J=7.1,7.1Hz),4.96(1H,d,J=16.6Hz),6.96-7.03(2H,m),7.05(1H,s),7.15-7.20(1H,m),7.20-7.25(2H,m),7.25-7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.77(1H,ddd,J=2.0,7.1,8.3Hz),8.15(1H,ddd,J=0.8,2.0,4.9Hz),9.42(1H,d,J=7.1Hz),12.34(1H,br.s)
MS：580(M+H)+
參考例36：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-(苄氧基)苯甲酸第三丁酯(化合物S36)
步驟(1)：使用化合物S13取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應而製得4-(1-異氰酸基丙基)-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S36a)。
步驟(2)：使用化合物S36a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20同樣之操作而製得4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S36b)及4-{(1S)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S36c)。
步驟(3)：使用化合物S36b取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.85(3H,t,J=7.5Hz),1.51(9H,s),1.69-1.88(2H,m),2.35(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.05-3.28(3H,m),3.32-3.45(1H,m),3.66(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.74-4.87(2H,m),4.92(1H,d,J=14.2Hz),5.05-5.21(3H,m),5.61(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),6.79(1H,d,J=2.4Hz),6.86-6.93(2H,m),7.18(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.27-7.33(1H,m),7.33-7.40(2H,m),7.48(2H,d,J=6.9Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS：846(M+H)+
實施例43：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-羥基苯甲酸(化合物43)
使用化合物S36取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽來取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(2H,t,J=7.1Hz),1.69-1.85(1H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=4.1,14.2Hz),3.15-3.23(2H,m),3.81(3H,s),3.85-3.98(1H,m),4.58-4.73(2H,m),4.91(1H,d,J=16.6Hz),6.77(2H,br.s),6.95(1H,br.s),6.99-7.14(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz)
MS：613(M+H)+
實施例44：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-羥基苯甲酸(化合物44)
使用化合物S36取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=6.9Hz),1.76(2H,s),2.71(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.16-3.23(2H,m),3.80(3H,s),3.85-3.98(1H,m),4.66(1H,s),4.91(1H,d,J=16.6Hz),6.61-6.81(5H,m),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,s),7.28(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.69(1H,br.s),9.44(1H,d,J=8.1Hz)
MS：631(M+H)+
參考例37：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-(苄氧基)苯甲酸第三丁酯(化合物S37)
步驟(1)：使用化合物S12取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應而製得4-(1-異氰酸基乙基)-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S37a)。
步驟(2)：使用化合物S37a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20同樣之操作而製得4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S37b)及4-{(1S)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S37c)。
步驟(3)：使用化合物S37b取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3)δ1.47(3H,d,J=6.9Hz),1.50(9H,s),2.35(1H,dd,J=10.1,14.0Hz),3.09(1H,dd,J=4.3,14.0Hz),3.12-3.28(2H,m),3.31-3.43(1H,m),3.66(6H,s),3.76(3H,s),3,86(3H,s),4.87(1H,d,J=17.0Hz),4.96(1H,d,J=14.2Hz),4.99-5.19(4H,m),5.58(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),6.78(1H,d,J=2.4Hz),6.91-6.98(2H,m),7,18(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.27-7.33(1H,m),7.33-7.40(2H,m),7.48(2H,d,J=7.3Hz),7.68(1H,d,J=7.7Hz),9.38(1H,d,J=7.3Hz)
MS：832(M+H)+
實施例45：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-羥基苯甲酸(化合物45)
使用化合物S37取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.42(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.11-3.24(2H,m),3.81(3H,s),3.85-3.98(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.77-4.98(2H,m),6.80(2H,br.s),6.95(1H,br.s),6.98-7.14(5H,m),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7,35(1H,d,J=2.4Hz),7.71(1H,br.s),9.41(1H,d,J=7.3Hz)
MS：599(M+H)+
實施例46：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}-2-羥基苯甲酸(化合物46)
使用化合物S37取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.42(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.0Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14,0Hz),3.15-3.23(2H,m),3.80(3H,s),3.85-3.99(1H,m),4.68(1H,d,J=16.6Hz),4.79-4.98(2H,m),6.64-6.89(5H,m),7.02(1H,d,J=8.7Hz),7.10(1H,br.s),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.72(1H,br.s),9.39(1H,d,J=6.9Hz)
MS：617(M+H)+
參考例38：5-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-(苄氧基)苯甲酸第三丁酯(化合物S38)
步驟(1)：使用WO06-059801號公報所載化合物S89之5-(1-胺基丙基)-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯鹽酸鹽來取代參考例19之原料化合物S4，進行與參考例19同樣之反應而製得5-(1-異氰酸基丙基)-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S38a)。
步驟(2)：使用化合物S38a取代參考例20中反應劑之化合物S19，進行與參考例20同樣之操作而製得5-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S38b)及5-{(1S)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-苄氧基苯甲酸第三丁酯(化合物S38c)。
步驟(3)：使用化合物S38b取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.51(9H,s),1.72-1.94(2H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.08(1H,dd,J=4.1,13.8Hz),3.11-3.28(2H,m),3.28-3.43(1H,m),3.65(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.71-4.98(3H,m),5.05-5.16(3H,m),5.60(1H,d,J=17.0Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,d,J=2.5Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.27-7.42(4H,m),7.43-7.50(2H,m),7.61(1H,d,J=2.4Hz),9.39(1H,d,J=7.7Hz)
MS：846(M+H)+
實施例47：5-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}-2-羥基苯甲酸(化合物47)
使用化合物S38取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.63-1.89(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.98(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.08-3.24(2H,m),3.80(3H,s),3.83-3.99(1H,m),4.55-4.71(2H,m),4.91(1H,d,J=16.2Hz),6.84-6.96(3H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.05(2H,d,J=7.7Hz),7.18-7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.2Hz),7.45(1H,d,J=8.9Hz),7.71(1H,d,J=2.2Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS：595(M+H)+
參考例39：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]異菸酸第三丁酯(化合物S39)
步驟(1)：冰冷下將三乙胺(0.113mL)加入WO06-059801號公報所載化合物S105之2-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽(157mg)的N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液，直接於此溫度下攪拌5分鐘。於反應溶液中加入WO06-059801號公報所載化合物S141C之(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯(250mg)及4-二甲基胺基吡啶(49mg)，於0℃下攪拌18小時。藉乙酸乙酯稀釋反應溶液，再依序以飽和氯化銨水溶液、飽和食鹽水洗淨。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~1/2)純化殘渣，而製得2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]異菸酸第三丁酯(化合物S39a)(210mg)。
步驟(2)：使用化合物S39a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.88(3H,t,J=7.5Hz),1.61(9H,s),1.93(2H,m),2.39(1H,dd,J=9.9,14.0Hz),3.05-3.31(3H,m),3.31-3.45(1H,m),3.67(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.80-4.98(2H,m),5.05(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.13(1H,d,J=14.2Hz),5.60(1H,d,J=17.5Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=2.7Hz),7.18(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.67(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),7.73(1H,s),8.71(1H,dd,J=0.8,4.9Hz),9.80(1H,d,J=7.7Hz)
MS：741(M+H)+
實施例48：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]異菸酸(化合物48)
使用化合物S39取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.77-1.89(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.9,14.1Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.1Hz),3.12-3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.84-3.99(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.89-5.02(2H,m),6.85-6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.03-7.09(2H,m),7.21-7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.72(1H,dd,J=1.6,4.9Hz),7.81(1H,br.s),8.76(1H,dd,J=0.8,4.9Hz),9.78(1H,d,J=7.7Hz),13.69(1H,br.s)
MS：580(M+H)+
參考例40：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]菸酸第三丁酯(化合物S40)
使用WO06-059801號公報所載化合物S103之5-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽取代參考例39之原料2-[(1R)-1-胺基丙基]-菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽，進行與參考例39同樣之反應而製得標題化合物。
MS：741(M+H)+
實施例49：5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]菸酸(化合物49)
使用化合物S40取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.99(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.01(1H,dd,1=4.9,14.3Hz),3.12-3.23(2H,m),3.81(3H,s),3.84-4.04(1H,m),4.64(1H,d,J=16.2Hz),4.71-4.95(2H,m),6.79-6.96(2H,m),6.96-7.08(3H,m),7.16-7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),8.22(1H,t,J=2.2Hz),8.78(1H,d,J=2.2Hz),8.96(1H,d,J=2.2Hz),9.50(1H,d,J=6.9Hz),13.51(1H,br.s)
MS：580(M+H)+
參考例41：6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]菸酸第三丁酯(化合物S41)
使用WO06-059801號公報所載化合物S106之6-[(1R)-1-胺基丙基]-菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽來取代參考例39之原料2-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽，進行與參考例39同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.59(9H,s),1.82-2.01(2H,m),2.40(1H,dd,J=9.7,14.2Hz),3.03-3.19(1H,m),3.19-3.43(3H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3,86(3H,s),4.83-4.96(2H,m),4.96-5.15(2H,m),5.58(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.30(1H,d,J=8.1Hz),8,19(1H,dd,J=2.0,8.1Hz),9.16(1H,d,J=2.0Hz),9.84(1H,d,J=6.9Hz)
MS：741(M+H)+
實施例50：6-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]菸酸(化合物51)
使用化合物S41取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.92(3H,t,J=7.3Hz),1.88-2.06(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.3,13.9Hz),3.24(1H,dd,J=4.9,13.9Hz),3.28-3.40(1H,m),3.40-3.53(1H,m),3.74(1H,m),3.83(3H,s),4.25(1H,d,J=16.6Hz),5.01(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),5.40(1H,d,J=16.6Hz),5.55(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.5Hz),6.94(1H,t,J=7.1Hz),7.04-7.31(6H,m),7.37(1H,d,J=8.3Hz),8.30(1H,d,J=8.3Hz),9.28(1H,s),9.86(1H,d,J=6.9Hz)
MS：580(M+H)+
參考例42：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S42)
使用化合物S2取代參考例39之原料2-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽，進行與參考例39同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.52(3H,d,J=6.9Hz),1.56-1.61(9H,m),2.36(1H,dd,J=9.5,13.9Hz),3.07(1H,dd,J=4.1,13.9Hz),3.12-3.38(3H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.79-5.21(4H,m),5.57(1H,d,J=16.6Hz),6.08(2H,s),6.74(1H,d,J=8.6Hz),6.79(1H,d,J=2.5Hz),7.18(1H,dd,J=2.5,8.6Hz),7.33-7.43(2H,d,J=8.5Hz),7.92-8.00(2H,d,J=8.5Hz),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS：726(M+H)+
實施例51：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)乙基]苯甲酸(化合物51)
使用化合物S42取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.46(3H,d,J=6.9Hz),2.70(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.3Hz),3.11-3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.84-4.04(1H,m),4.66(1H,d,J=16.2Hz),4.82-5.06(2H,m),6.79-6.96(2H,m),6.96-7.12(3H,m),7.19-7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.91(2H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=6.9Hz),12.85(1H,br.s)
MS：565(M+H)+
參考例43：2-胺基-4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸第三丁酯(化合物S43)
步驟(1)：於冰冷下將4-二甲基胺基吡啶(169mg)加入化合物S11(306mg)及WO06-059801號公報所載化合物S141C之(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯(850mg)的N,N-二甲基甲醯胺(4mL)溶液中，於0℃下攪拌18小時。藉乙酸乙酯稀釋反應溶液，並以飽和食鹽水洗淨。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯=2/1)純化殘渣，製得2-胺基-4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸第三丁酯(化合物S43a)(685mg)。
步驟(2)：使用化合物S43a取代參考例22之原料化合物S21,進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.57(9H,s),2.38(1H,dd,J=8.7,13.7Hz),3.04(1H,dd,J=3.7,13.7Hz),3.12-3.34(3H,m),3.65(6H,s),3.74(3H,s),3.85(3H,s),4.42(2H,d,J=5.7Hz),4.92-5.13(3H,m),5.53(1H,d,J=16.6Hz),5.72(2H,br.s),6.07(2H,s),6.55(1H,d,J=8.1Hz),6.58(1H,s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.80(1H,d,J=2.7Hz),7.17(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.76(1H,d,J=8.1Hz),9.34(1H,t,J=5.7Hz)
MS：727(M+H)+
實施例52：2-胺基-4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸(化合物52)
使用化合物S43取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ2.68(1H,dd,J=8.1,14.0Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.0Hz),3.07-3.24(2H,m),3.80(3H,s),3.86-4.04(1H,m),4.21-4.38(2H,m),4.70(1H,d,J=16.4Hz),4.98(1H,d,J=16.4Hz),6.43(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.4Hz),6.96(1H,s),7.01(1H,d,J=8.8Hz),7.03-7.12(4H,m),7.27(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.63(1H,d,J=8.3Hz),9.37(1H,t,J=5.9Hz)
MS：584(M+H)+
實施例53：2-胺基-4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸(化合物53)
使用化合物S43取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ2.68(1H,dd,J=8.7,14.3Hz),2.99(1H,dd,J=5.3,14.3Hz),3.10-3.27(2H,m),3.80(3H,s),3.85-4.05(1H,m),4.22-4.40(2H,m),4.73(1H,d,J=16.8Hz),4.97(1H,d,J=16.8Hz),6.43(1H,dd,J=1.4,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.4Hz),6.66-6.83(3H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,s),7.27(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.6Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),9.36(1H,t,J=5.9Hz)
MS：602(M+H)+
參考例44：(2R)-2-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁酸第三丁酯(化合物S44)
使用(2R)-2-胺基丁酸第三丁酯鹽酸鹽取代參考例39之原料2-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽，進行與參考例39同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.48(9H,s),1.73-1.96(2H,m),2.34(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.04-3.30(3H,m),3.36(1H,m),3.68(6H,s),3.76(3H,s),3.86(3H,s),4.39-4.49(1H,m),4.85-4.97(2H,m),5.11(1H,d,J=14.2Hz),5.61(1H,d,J=17.0Hz),6.09(2H,s),6.74(1H,d,J=8.8Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),7.17(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
MS：664(M+H)+
實施例54：(2R)-2-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁酸(化合物54)
使用化合物S44取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.80-2.08(2H,m),2.62(1H,dd,J=8.9,14.0Hz),3.23(1H,dd,J=4.9,14.0Hz),3.27-3.35(1H,m),3.38-3.50(1H,m),3.69-3.81(1H,m),3.84(3H,s),4.30(1H,d,J=16.2Hz),4.43-4.55(1H,m),5.43(1H,d,J=16.2Hz),5.54(1H,s),6.80(1H,d,J=8.9Hz),6.94(1H,t,J=7.3Hz),7.09-7.17(3H,m),7.18-7.28(3H,m),9.52(1H,d,J=6.9Hz)
MS：503(M+H)+
實施例55：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-[(1R)-1-(甲基胺甲醯基)丙基]-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物55)
於化合物54(70mg)之二氯甲烷(3mL)溶液中依序加入二甲胺之甲醇溶液(2M,0.14mL)、三乙胺(0.291mL)及丙基膦酸酐(T3P)(50%乙酸乙酯溶液，0.21mL)，並在室溫下攪拌30分鐘。餾除溶劑，藉乙酸乙酯稀釋殘渣，再依序以飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯=9/1~1/1)純化殘渣而製得標題化合物(42.5mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.52-1.79(2H,m),2.60(3H,d,J=4.5Hz),2.68(1H,dd,J=8.5,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.08-3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.87-4.04(1H,m),4.21(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.68(1H,d,J=16.4Hz),4.96(1H,d,J=16.4Hz),6.80-6.96(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.04-7.13(2H,m),7.18-7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),8.06(1H,dt,J=4.5Hz),9.40(1H,d,J=7.7Hz)
MS：516(M+H)+
實施例56：(6R)-N-[(1R)-1-胺甲醯基丙基]-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物56)
於化合物54(114mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入羰基二咪唑(45mg)，於室溫下攪拌45分鐘。使反應溶液冷卻至0℃後，加入28%氨水溶液(2mL)，直接在此溫度下攪拌1小時。藉氯仿稀釋反應溶液，依序以水、1M鹽酸及飽和食鹽水洗淨。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯=7/3~1/2)純化殘渣而製得標題化合物(40mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.79(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.9,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.3Hz),3.07-3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.85-4.02(1H,m),4.24(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.68(1H,d,1=16.2Hz),4.97(1H,d,J=16.2Hz),6.85-6.95(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.04-7.11(2H,m),7.16(1H,s),7.19-7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.57(1H,s),9.40(1H,d,J=7.3Hz)
MS：502(M+H)+
實施例57：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-[(1R)-1-(二甲基胺甲醯基)丙基]-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物57)
使用二甲胺之四氫呋喃溶液取代實施例55中反應劑之甲基胺的甲醇溶液，進行與實施例55同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.46-1.85(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.5,14.4Hz),2.85(3H,s),3.00(1H,dd,J=5.3,14.4Hz),3.05(3H,s),3.10-3.27(2H,m),3.81(3H,s),3.86-4.03(1H,m),4.68(1H,d,J=16.0Hz),4.74(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.97(1H,d,J=16.0Hz),6.84-6.96(2H,m),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.04-7.11(2H,m),7.19-7.31(3H,m),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.46(1H,d,J=7.7Hz)
MS：530(M+H)+
實施例58：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-N-[(1R)-1-(1H-四唑-5-基胺甲醯基)丙基]-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物58)
使用1H-四唑-5-胺單水合物取代實施例55中反應劑之甲基胺的甲醇溶液，進行與實施例55同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.66-1.96(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.9,14.5Hz),3.01(1H,dd,J=5.1,14.5Hz),3.09-3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.87-4.09(1H,m),4.53(1H,dt,J=6.5,6.5Hz),4.72(1H,d,J=16.2Hz),4.95(1H,d,J=16.2Hz),6.86-6.97(2H,m),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.04-7.09(2H,m),7.17-7.32(3H,m),7.36(1H,d,J=2.8Hz),9.53(1H,d,J=6.5Hz),12.24(1H,br.s),15.99(1H,br.s)
MS：570(M+H)+
參考例45：(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯(化合物S45)
對WO06-059801號公報所載化合物S141C之(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯(996mg)添加大茴香醚(1.75mL)及三氟乙酸(10mL)，於室溫下攪拌4.5小時。藉甲苯稀釋反應溶液，反覆進行2次減壓濃縮操作，更於真空泵之減壓下餾除過剩之大茴香醚。對殘渣添加乙酸乙酯，濾取析出之固體而製得標題化合物(396mg)。更進一步濃縮濾液，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=2/1~1/3)純化殘渣而製得標題化合物(198mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.63(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),3.26-3.41(2H,m),3.48(1H,t,J=12.4Hz),3.58-3.72(1H,m),3.85(3H,s),4.40(1H,d,J=17.9Hz),5.07(1H,d,J=17.9Hz),5.91(1H,d,J=4.5Hz),6.82(1H,d,J=8.5Hz),7.15(1H,d,J=2.8Hz),7.19-7.36(4H,m),7.46(1H,dd,J=1.6,8.1Hz)
MS：437(M+H)+
參考例46：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸第三丁酯(化合物S46)
步驟(1)：使用化合物S2取代參考例39之原料2-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽，並使用化合物S45取代(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯，進行與參考例39同樣之反應而製得4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸第三丁酯(化合物S46a)。
步驟(2)：使用化合物S46a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.53(3H,d,J=6.9Hz),1.58(9H,s),2.59(1H,dd,J=8.5,13.9Hz),3.20(1H,dd,J=5.1,13.9Hz),3.33-3.49(2H,m),3.69-3.87(4H,m),4.38(1H,d,J=17.9Hz),5.05(1H,dq,J=6.9,6.9Hz),5.92(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.23(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.37(2H,d,J=8.3Hz),7.91(1H,br.s),7.96(2H,d,J=8.3Hz),9.37(1H,d,J=6.9Hz)
MS：490(M-tBu)+
實施例59：4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸(化合物59)
使用化合物S46取代實施例1之原料化合物S22,並使用O-(3-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ1.46(3H,d,J=6.9Hz),2.71(1H,dd,J=8.9,14.4Hz),2.99(1H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.10-3.27(2H,m),3.80(3H,s),3.83-4.02(1H,m),4.67(1H,d,J=16.6Hz),4.82-5.06(2H,m),6.67-6.77(1H,m),6.81-6.92(2H,m),6.97-7.07(2H,m),7.21-7.33(2H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.46(2H,d,J=8.5Hz),7.91(2H,d,J=8.5Hz),9.44(1H,d,J=7.3Hz)
MS：583(M+H)+
參考例47：4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸第三丁酯(化合物S47)
步驟(1)：使用4-(胺基甲基)苯甲酸第三丁酯取代參考例43之原料化合物S11，並使用化合物S45取代(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯，進行與參考例43同樣之反應而製得4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸第三丁酯(化合物S47a)。
步驟(2)：使用化合物S47a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.59(9H,s),2.58(1H,dd,J=8.1,14.0Hz),3.17(1H,dd,J=5.7,14.0Hz),3.28-3.54(2H,m),3.72-3.90(4H,m),4.45(1H,d,J=17.9Hz),4.48-4.64(2H,m),5.98(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.12(1H,d,J=2.5Hz),7.22(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.36(2H,d,J=8.5Hz),7.91(1H,br.s),7.96(2H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,t,J=5.5Hz)
MS：476(M-tBu)+
實施例60：4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸(化合物60)
使用化合物S47取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-(3-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ2.68(1H,dd,J=8.1,14.3Hz),2.99(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.10-3.25(2H,m),3.80(3H,s),3.94(1H,m),4.43-4.54(2H,m),4.71(1H,d,J=16.4Hz),4.97(1H,d,J=16.4Hz),6.66-6.77(1H,m),6.81-6.92(2H,m),6.97-7.08(2H,m),7.21-7.32(2H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.41(2H,d,J=8.1Hz),7.90(2H,d,J=8.1Hz),9.46(1H,t,J=6.0Hz)
MS：569(M+H)+
參考例48：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(硫酮基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物S48)
步驟(1)：使用化合物S15取代參考例39之原料2-[(1R)-1-胺基丙基]-異菸酸第三丁酯D-酒石酸鹽，並使用化合物S45取代(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯，進行與參考例39同樣之反應而製得2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物S48a)。
步驟(2)：使用化合物S48a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.00(3H,t,J=7.5Hz),1.92-2.13(2H,m),2.57(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.22(1H,dd,J=4.9,13.8Hz),3.35-3.47(2H,m),3.77-3.86(1H,m),3.84(3H,s),4.43(1H,d,J=17.9Hz),4.94(2H,s),5.11(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),5.87(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.9Hz),7.11(1H,d,J=2.4Hz),7.22(2H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.95(1H,br.s),8.26(1H,s),9.51(1H,d,J=7.3Hz)
MS：627(M+H)+
實施例61：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-唑-4-羧酸(化合物61)
步驟(1)：使用化合物S48取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1之步驟(1)同樣的反應而製得2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-5-側氧基-2-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-4-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物61a)。
步驟(2)：使步驟(1)所得化合物61a(90mg)溶解於乙酸(2mL)，加入鋅粉(180mg)並於室溫下攪拌3小時。濾別不溶物後濃縮濾液，利用製備薄層層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/甲醇/乙酸=8/1/0.25)純化殘渣而製得標題化合物(17.4mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.78-0.89(3H,m),1.90(2H,m),2.65-2.76(1H,m),2.92-3.05(1H,m),3.15-3.22(2H,m),3.80(3H,s),3.92(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.86-5.00(2H,m),6.82-6.96(2H,m),6.97-7.10(3H,m),7.19-7.32(3H,m),7.35(1H,s),8.00(1H,br.s),9.56(1H,d,J=6.5Hz)
MS：570(M+H)+
參考例49：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-[(1R)-1-(3-第三丁氧基異唑-5-基)丙基]-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物S49)
步驟(1)：於0℃下將WO06-059801號公報所載化合物S94之1-(3-第三丁氧基異唑-5-基)丙基胺鹽酸鹽(150mg)、4-二甲基胺基吡啶(78mg)及N,N-二異丙基乙基胺(0.111mL)加入WO06-059801號公報所載化合物S141C之(6R)-2-氯苯基6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧酸酯(395mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.64mL)溶液中，直接於此溫度下攪拌15小時。於反應溶液中加水並以乙酸乙酯抽提。收集抽提液，依序以飽和硫酸氫鉀水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨，並以硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=50/50~35/65)純化殘渣，製得(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-[(1R)-1-(3-第三丁氧基異唑-5-基)丙基]-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(189mg)(化合物S49a)及(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-[(1S)-1-(3-第三丁氧基異唑-5-基)丙基]-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物S49b)。
步驟(2)：使用化合物S49a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
實施例62：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-N-[(1R)-1-(3-羥基異唑-5-基)丙基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物62)
使用化合物S49取代實施例10之原料化合物S23，進行與實施例10同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=6.9Hz),1.78-1.88(2H,m),2.61-2.71(1H,m),2.95(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.00-3.19(2H,m),3.76-3.90(6H,m),4.52(1H,d,J=16.2Hz),4.72-4.88(2H,m),5.91(1H,s),6.34(1H,br.s),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.34(1H,d,J=2.8Hz),9.41(1H,d,J=8.1Hz),11.24(1H,br.s)
MS：494(M+H)+
實施例63：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-N-[(1R)-1-(3-羥基異唑-5-基)丙基]-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-羧醯胺(化合物63)
使用化合物S49取代實施例10之原料化合物S23，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例10同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.88(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.6,14.0Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.0Hz),3.12-3.22(2H,m),3.81(3H,s),3.88-4.00(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.85(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.94(1H,d,J=16.2Hz),5.93(1H,s),6.83-6.95(2H,m),6.99-7.09(3H,m),7.22-7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.4Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz),11.24(1H,s)
MS：542(M+H)+
參考例50：{4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯基}乙酸第三丁酯(化合物S50)
步驟(1)：使用WO06-059801號公報所載化合物S186之[4-(1-胺基丙基)苯基]乙酸第三丁酯鹽酸鹽取代參考例49之原料1-(3-第三丁氧基異唑-5-基)丙基胺鹽酸鹽，進行與參考例49同樣之反應，{4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯基}乙酸第三丁酯(化合物S50a)及{4-[(1S)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯基}乙酸第三丁酯(化合物S50b)。
步驟(2)：使用化合物S50a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
MS：754(M+H)+
實施例64：{4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯基}乙酸(化合物64)
使用化合物S50取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.92(3H,t,J=7.5Hz),1.75-1.95(2H,m),2.64(1H,dd,J=8.9,13.8Hz),3.19(1H,dd,J=4.9,13.8Hz),3.26-3.38(1H,m),3.39-3.50(1H,m),3.64(2H,s),3.67-3.78(1H,m),3.83(3H,s),4.20(1H,d,J=16.0Hz),4.78(1H,dt,J=7.5,7.5Hz),5.41(1H,d,J=16.0Hz),5.53(1H,br.s),6.79(1H,d,J=8.9Hz),6.93(1H,t,J=7.3Hz),7.10-7.17(3H,m),7.17-7.34(7H,m),9.52(1H,d,J=7.5Hz)
MS：593(M+H)+
實施例65：(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(4-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯基)乙酸(化合物65)
使用化合物S50取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.88(2H,m),2.71(1H,dd,J=9.7,14.7Hz),2.98(1H,dd,J=5.1,14.7Hz),3.10-3.26(2H,m),3.54(2H,s),3.80(3H,s),3.83-3.97(1H,m),4.56-4.74(2H,m),4.91(1H,d,J=16.6Hz),6.94(1H,s),6.97-7.13(5H,m),7.18-7.25(4H,m),7.28(1H,dd,J=2.7,8.7Hz),7.34(1H,d,J=2.7Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz),12.26(1H,br.s)
MS：611(M+H)+
參考例51：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯(化合物S51)
步驟(1)：使用化合物S14取代參考例49之原料1-(3-第三丁氧基異唑-5-基)丙基胺鹽酸鹽，進行與參考例49同樣之反應而製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯(化合物S51a)及2-胺基-4-[(1S)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸第三丁酯(化合物S51b)。
步驟(2)：使用化合物S51a取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物。
實施例66：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸(化合物66)
使用化合物S51取代實施例23之原料化合物S27，並使用O-甲基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例23同樣之反應而製得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=6.9Hz),1.05-1.32(4H,m),1.55-1.83(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.5,14.4Hz),2.95(1H,dd,J=5.3,14.4Hz),2.99-3.07(1H,m),3.08-3.18(1H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.49(1H,d,J=16.2Hz),4.60(1H,dt,J=7.5,7.5Hz),4.78(1H,d,J=16.2Hz),6.26(1H,br.s),6.44(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.4Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.65(1H,d,1=8.3Hz),9.45(1H,d,J=7.5Hz)
MS：560(M+H)+
參考例52：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-噻唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物S52)
步驟(1)：使用化合物S16取代參考例19之原料化合物S4,進行與參考例19同樣之反應而製得(R)-2-(1-異氰酸基丙基)噻唑4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物S52a)。
步驟(2)：使用化合物S52a取代參考例20中反應劑之化合物S19,進行與參考例20、22同樣之操作而製得標題化合物。
實施例67：2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-噻唑-4-羧酸(化合物67)
步驟(1)：使用化合物S52取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29同樣之操作而製得2-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-1,3-噻唑-4-羧酸2,2,2-三氯乙酯(化合物67a)之粗生成物。
步驟(2)：使用步驟(1)所得之化合物67a的粗生成物來取代實施例61之步驟(2)的原料化合物61a，進行與實施例61之步驟(2)同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.89(3H,br.s),1.85-2.10(2H,m),2.65-2.77(1H,m),2.90-3.08(1H,m),3.13-3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.85-4.00(1H,m),4.71(1H,d,J=17.9Hz),4.87-5.00(1H,m),5.06(1H,br.s),6.84-6.97(2H,m),6.98-7.10(3H,m),7.19-7.30(3H,m),7.36(1H,br.s),7.56(1H,br.s),9.60(1H,d,J=8.1Hz)
MS：586(M+H)+
參考例53：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-硫酮基-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-5-酮(化合物S53)
冰冷下將貝留試劑(1.5g)加入WO06-059801號公報所載化合物S140c之(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(2.2g)的四氫呋喃(80mL)溶液中，直接於此溫度下攪拌3小時。藉乙酸乙酯稀釋反應溶液，再依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=35/65~1/99)純化殘渣，而製得標題化合物(1.69g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.23-2.34(1H,m),2.54(1H,dd,J=11.0,13.4Hz),3.07-3.16(2H,m),3.59-3.69(1H,m),3.64(6H,s),3.71(3H,s),3.84(3H,s),4.24(1H,dd,J=7.9,15.6Hz),4.52(1H,d,J=14.2Hz),4.61(1H,dd,J=3.4,15.6Hz),5.46(1H,d,J=14.2Hz),5.95(2H,s),6.11-6.18(1H,m),6.67(1H,d,J=8.5Hz),6.85(1H,d,J=2.4Hz),7.13(1H,dd,J=2.4,8.5Hz)
MS：479(M+H)+
參考例54：(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-(苯氧基亞胺基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-5-酮(化合物S54)
於0℃下依序將O-苯基羥基胺鹽酸鹽(0.23g)、三乙胺(0.22mL)及乙酸汞(0.4g)加入化合物S53(0.5g)之四氫呋喃(5mL)及甲醇(10mL)溶液中，在室溫下攪拌15小時。濾別不溶物並濃縮濾液後，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~1/3)純化殘渣而製.得標題化合物(0.28g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.49(1H,dd,J=10.1,13.4Hz),2.60-2.71(1H,m),2.89(1H,dd,J=5.9,14.4Hz),3.08(1H,dd,J=3.9,13.4Hz),3.18(1H,dd,J=12.0,14.4Hz),3.68(6H,s),3.73(3H,s),3.81-3.85(3H,m),4.26(1H,dd,J=5.1,16.8Hz),4.36(1H,d,J=13.4Hz),4.51(1H,d,J=13.4Hz),4.58(1H,dd,J=7.1,16.8Hz),5.79-5.87(1H,m),6.03(2H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),6.90(1H,d,J=2.4Hz),6.91-6.97(1H,m),7.13(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),7.16-7.21(2H,m),7.27-7.31(2H,m)
MS：554(M+H)+
實施例68：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物68)
步驟(1)：使用化合物S54取代參考例20之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，進行與參考例20同樣之操作而製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物68a)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物68a(100mg)添加大茴香醚(0.113mL)及三氟乙酸(2mL)，並於室溫下攪拌3小時。濃縮反應溶液後，以快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=20/20/1/0.1)純化殘渣而製得標題化合物(57mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.74-1.86(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.8,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.14-3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.92(1H,m),4.65(1H,d,J=16.2Hz),4.77(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.90(1H,d,J=16.2Hz),6.86-6.94(2H,m),6.99-7.08(3H,m),7.21-7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.41(2H,d,J=8.2Hz),7.91(2H,d,J=8.2Hz),9.52(1H,d,J=7.3Hz),12.81(1H,s)
MS：579(M+H)+
參考例55：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S55)
使用WO06-059801號公報所載化合物S163之(3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯取代參考例53之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，進行與參考例53同樣之操作而製得標題化合物。
實施例69：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物69)
步驟(1)：於冰冷下依序將羥基胺鹽酸鹽(18.6mg)、三乙胺(37μL)及乙酸汞(66mg)加入化合物S55(100mg)之四氫呋喃(1mL)及甲醇(2mL)溶液，直接在此溫度下攪拌30分鐘。過濾反應混合物並濃縮濾液，製得3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物69a)(18.4mg)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物69a(35mg)添加1M鹽酸/乙酸溶液(1mL)並於室溫下攪拌1小時。藉甲苯稀釋反應溶液，濃縮後以乙酸乙酯-甲苯碾磨殘渣而製得標題化合物(14.1mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.71-1.91(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.5,14.4Hz),3.00(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.19-3.34(2H,m),3.80(3H,s),3.89-4.04(1H,m),4.68-4.87(2H,m),4.93(1H,d,J=16.2Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.58(1H,d,J=7.5Hz),7.83(1H,d,J=7.5Hz),7.89(1H,s),9.38(1H,d,J=7.3Hz),13.01(1H,br.s)
MS：503(M+H)+
實施例70：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物70)
使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代實施例69中反應劑之羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例69同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=6.9Hz),1.73-1.90(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.1,14.2Hz),2.98(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.13-3.29(2H,m),3.80(3H,s),3.82-3.94(3H,m),4.66(1H,d,J=16.6Hz),4.73(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.83(1H,d,J=16.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.6Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.88(1H,s),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS：531(M+H)+
實施例71：3-[(1R)-1-({[(6R)-3-[(烯丙氧基)亞胺基]-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物71)
步驟(1)：使用O-烯丙基羥基胺鹽酸鹽取代實施例69中反應劑之羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例69之步驟(1)同樣的操作而製得3-[(1R)-1-({[(6R)-3-[(烯丙氧基)亞胺基]-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物71a)。
步驟(2)：使用步驟(1)所得化合物71a，進行與實施例69之步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.73-1.89(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.5,14.2Hz),2.97(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.12-3.22(2H,m),3.79(3H,s),3.82-3.91(1H,m),4.31(2H,d,J=5.7Hz),4.56(1H,d,J=15.8Hz),4.68-4.84(2H,m),5.16(1H,d,J=10.6Hz),5.23-5.34(1H,m),5.83-5.97(1H,m),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.5Hz),7.56(1H,d,J=7.5Hz),7.83(1H,d,J=7.5Hz),7.87(1H,s),9.48(1H,d,J=7.3Hz)
MS：543(M+H)+
實施例72：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(丙氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物72)
步驟(1)：於實施例71之步驟(1)所得化合物71a(46.4mg)的四氫呋喃溶液(1mL)中加入氧化鉑(7.5mg)，於氫氣環境下攪拌30分鐘。濾別不溶物並濃縮濾液後，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=3/2/~1/2)純化殘渣，而製得3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(丙氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物72a)(57mg)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物72a(36.5mg)添加1M鹽酸/乙酸溶液(1mL)，並於室溫下攪拌1小時。藉甲苯稀釋反應溶液，濃縮後以乙酸乙酯碾磨殘渣而製得標題化合物(22.8mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.80-0.90(6H,m),1.55(1H,dq,J=7.1,7.1Hz),1.74-1.90(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.1,14.4Hz),2.97(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.11-3.24(1H,m),3.75(2H,t,J=7.1Hz),3.79(3H,s),3.81-3.92(1H,m),4.59(1H,d,J=16.2Hz),4.70-4.83(2H,m),7.01(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.33(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.56(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.87(1H,s),9.47(1H,d,J=7.3Hz)
MS：545(M+H)+
實施例73：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物73)
使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代實施例69中反應劑之羥基胺鹽酸鹽,進行與實施例69同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.72-1.88(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.14-3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.85-3.96(1H,m),4.65(1H,d,J=16.6Hz),4.75(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.90(1H,d,J=16.6Hz),6.86-6.95(2H,m),6.99-7.08(3H,m),7.21-7.30(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.84(1H,d,J=7.7Hz),7.88(1H,s),9.52(1H,d,J=7.3Hz),13.00(1H,br.s)
MS：579(M+H)+
實施例74：3-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(二甲基亞肼基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸鹽酸鹽(化合物74)
使用N,N-二甲肼取代實施例69中反應劑之羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例69同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.75-1.91(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.5,14.2Hz),3.00(1H,dd,J=4.1,14.2Hz),3.24-3.47(2H,m),3.33(6H,s),3.80(3H,s),3.90-4.01(1H,m),4.73(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.84-5.01(2H,m),7.04(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.59(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.90(1H,s),9.24-9.39(2H,m),10.98(1H,br.s),13.01(1H,br.s)
MS：530(M+H)+
參考例56：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S56)
使用WO06-059801號公報所載化合物S164之2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯來取代參考例53之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，進行與參考例53同樣之操作而製得標題化合物。
實施例75：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物75)
使用化合物S56取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.15(3H,t,J=7.0Hz),1.66-1.81(2H,m),2.63-2.73(1H,m),2.96(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.14-3.20(2H,m),3.79(3H,s),3.80-4.00(2H,m),4.68(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.62(1H,d,J=17.1Hz),4.83(1H,d,J=17.1Hz),6.45(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.65(1H,d,J=1.6Hz),7.01(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.6,8.9Hz),7.33(1H,d,J=2.6Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS：546(M+H)+
實施例76：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物76)
使用化合物S56取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽來取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.65-2.85(2H,m),2.72(1H,dd,J=9.1,14.4Hz)；2.99(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.15-3.26(2H,m),3.81(3H,s),3.88-3.98(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.67(1H,d,J=16.2Hz),4.93(2H,d,J=16.2Hz),6.48(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.68(1H,d,J=1.4Hz),6.85-7.40(8H,m),7.67(1H,d,J=8.3Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz)
MS：594(M+H)+
實施例77：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基J羰基}胺基)丙基]苯甲酸鹽酸鹽(化合物77)
步驟(1)：於冰冷下將O-苯基羥基胺鹽酸鹽(365mg)、三乙胺(0.348mL)及乙酸汞(638mg)依序加入化合物S56(958mg)之四氫呋喃(10mL)及甲醇(20mL)溶液中，直接於此溫度下攪拌2小時。過濾反應混合物並濃縮濾液，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=9/1/~3/1)純化殘渣，而製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物77a)(523mg)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物77a(523mg)添加1M鹽酸/乙酸溶液(18mL)，於室溫下攪拌2.5小時。濃縮反應溶液後以乙酸乙酯稀釋殘渣。於該溶液中添加1M鹽酸/乙酸溶液並攪拌後，更添加二乙醚，濾取析出之固體而製得標題化合物(410mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.5Hz),1.63-1.84(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.9,14.2Hz),2.99(1H,dd,J=4.9,14.2Hz),3.09-3.28(2H,m),3.81(3H,s),3.85-3.98(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.4,7.4Hz),4.67(1H,d,J=16.4Hz),4.93(1H,d,J=16.4Hz),6.48(1H,dd,J=1.5,8.4Hz),6.69(1H,d,J=1.5Hz),6.86-6.92(1H,m),6.95(1H,br.s),7.02(1H,d,J=8.5Hz),7.03-7.11(2H,m),7.19-7.31(3H,m),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.67(1H,d,J=8.4Hz),9.46(1H,d,J=7.4Hz)
MS：594(M+H)+
實施例78：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物78)
使用化合物S56取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-(2,2,2-三氟乙基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.61-1.88(2H,m),2.67(1H,dd,J=9.3,14.3Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.3Hz),3.02-3.22(2H,m),3.79(3H,s),3.81-3.91(1H,m),4.29-4.45(2H,m),4.47-4.60(2H,m),4.76(1H,d,J=17.0Hz),6.42(1H,dd,J=1.3,8.2Hz),6.47(1H,br.s),6.63(1H,d,J=1.3Hz),7.00(1H,d,J=8.7Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.7Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.64(1H,d,J=8.2Hz),9.45(1H,d,J=7.3Hz)
MS：600(M+H)+
參考例57：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S57)
使用WO06-059801號公報所載化合物S165之2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯來取代參考例53之原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，進行與參考例53同樣之操作而製得標題化合物。
實施例79：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物79)
使用化合物S57取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.82(3H,t,J=7.5Hz),1.08(3H,t,J=6.9Hz),1.65-1.81(2H,m),2.61-2.71(1H,m),2.90-3.08(3H,m),3.79(3H,s),3.73-3.88(3H,m),4.44-4.59(2H,m),4.80(1H,d,J=16.6Hz),6.14(1H,br.s),6.43(1H,d,J=8.3Hz),6.62(1H,s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.27(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.32(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.47(1H,d,J=7.7Hz)
MS：546(M+H)+
實施例80：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物80)
使用化合物S57取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-苯基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.79(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.5,14.8Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.8Hz),3.11-3.22(2H,m),3.81(3H,s),3.87-3.99(1H,m),4.57(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.69(1H,d,J=16.6Hz),4.96(1H,d,J=16.6Hz),6.45(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,s),6.83-6.94(2H,m),6.99-7.05(3H,m),7.19-7.25(2H,m),7.28(1H,dd,J=2.8,8.5Hz),7.35(1H,d,J=2.8Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS：594(M+H)+
實施例81：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(異丙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物81)
使用化合物S57取代實施例1之原料化合物S22，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.11(3H,d,J=6.0Hz),1.12(3H,d,J=6.0Hz),1.67-1.81(2H,m),2.68(1H,dd,J=9.2,14.4Hz),2.99(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.14-3.30(2H,m),3.80(3H,s),3.85-4.09(2H,m),4.58(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.76(1H,d,J=17.5Hz),4.96(1H,d,J=17.5Hz),6.47(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),6.67(1H,dt,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),9.36(1H,d,J=7.7Hz)
MS：560(M+H)+
實施例82：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(環戊基氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸(化合物82)
使用化合物S57取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-環戊基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.5Hz),1.38-1.83(8H,m),2.68(1H,dd,J=9.2,14.4Hz),2.98(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.15-3.30(2H,m),3.80(3H,s),3.85-3.99(1H,m),4.35-4.43(1H,m),4.58(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.75(1H,d,J=17.0Hz),4.96(1H,d,J=17.0Hz),6.48(1H,dd,J=1.4,8.1Hz),6.69(1H,d,J=1.4Hz),7.03(1H,d,J=8.9Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.34(1H,d,J=2.4Hz),7.66(1H,d,J=8.1Hz),9.36(1H,d,J=7.7Hz)
MS：586(M+H)+
實施例83：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物83)
使用化合物S57取代實施例1之原料化合物S22，並使用羥基胺鹽酸鹽來取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.79(3H,t,J=7.3Hz),1.61-1.78(2H,m),2.60-2.71(1H,m),2.90-3.04(2H,m),3.09-3.20(1H,m),3.79(3H,s),3.80-3.92(1H,m),4.39-4.55(2H,m),4.85(1H,d,J=16.2Hz),5.96(1H,br.s),6.36-6.42(1H,m),6.58(1H,br.s),6.98-7.02(1H,m),7.23-7.29(1H,m),7.30-7.35(1H,m),7.62-7.70(1H,m),9.26(1H,s),9.42(1H,d,J=8.1Hz)
MS：518(M+H)+
實施例84：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物84)
使用化合物S57取代實施例1之原料化合物S22，並使用O-甲基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-異丙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例1同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.65-1.79(2H,m),2.62-2.71(1H,m),2.91-3.08(2H,m),3.08-3.16(1H,m),3.54(3H,s),3.79(3H,s),3.75-3.87(1H,m),4.44-4.58(2H,m),4.79(1H,d,J=16.6Hz),6.20(1H,br.s),6.42(1H,d,J=8.1Hz),6.61(1H,s),7.00(1H,d,J=8.9Hz),7.27(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.31(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.45(1H,d,J=7.7Hz)
MS：532(M+H)+
參考例58：3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物S58)
使用WO06-059801號公報所載化合物S142B之3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯來取代參考例21之原料化合物S20，進行與參考例21、22同樣之操作而製得標題化合物。
實施例85：3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物85)
使用化合物S58取代實施例77中步驟(1)之起始原料的化合物S56，進行與實施例77之步驟(1)及實施例22同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.89(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.9,14.4Hz),3.01(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.09-3.25(2H,m),3.81(3H,s),3.86-3.96(1H,m),4.69(1H,d,J=16.2Hz),4.78(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.92(1H,d,J=16.2Hz),6.84-6.92(2H,m),6.98-7.05(3H,m),7.18-7.25(2H,m),7.28(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.35(1H,d,J=2.4Hz),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.82(1H,d,J=7.7Hz),7.88(1H,s),9.51(1H,d,J=7.7Hz),12.94(1H,br.s)
MS：579(M+H)+
參考例59：5-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}噻吩-3-羧酸(化合物S59)
使用WO06-059801號公報所載化合物155之5-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-3-噻吩羧酸取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物(化合物S59)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.00(3H,t,J=7.3Hz),1.90-2.03(2H,m),2.58(1H,dd,J=8.5,14.1Hz),3.20(1H,dd,J=5.1,14.1Hz),3.30-3.54(2H,m),3.69-3.92(4H,m),4.43(1H,d,J=17.9Hz),5.08(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.94(1H,d,J=17.9Hz),6.81(1H,d,J=8.8Hz),7.11(1H,d,J=2.5Hz),7.22(1H,dd,J=2.5,8.8Hz),7.40(1H,d,J=1.0Hz),8.03(1H,br.s),8.07(1H,d,J=1.0Hz),9.37(1H,d,J=7.7Hz)
MS：510(M+H)+
實施例86：5-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3-氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}噻吩-3-羧酸(化合物86)
使用化合物S59取代實施例77中步驟(1)之起始原料的化合物S56，進行與實施例77之步驟(1)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.81-1.98(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.3,14.4Hz),2.98(1H,dd,J=4.9,14.4Hz),3.10-3.24(2H,m),3.80(3H,s),3.84-4.03(1H,m),4.70(1H,d,J=16.2Hz),4.86-5.09(2H,m),6.65-6.78(1H,m),6.82-6.92(2H,m),6.96-7.07(2H,m),7.20-7.32(3H,m),7.34(1H,d,J=2.4Hz),8.09(1H,s),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS：603(M+H)+
實施例87：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物87)
步驟(1)：冰冷下依序將乙醯肼(19mg)及乙酸汞(66mg)加入參考例57所得化合物S57(100mg)之四氫呋喃(0.5mL)及甲醇(2mL)溶液，直接於此溫度攪拌40分鐘。藉乙酸乙酯稀釋反應混合物，濾別不溶物後，以飽和碳酸氫鉀水溶液及飽和食鹽水洗淨濾液。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[3-(2-乙醯基亞肼基)-(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物87a)(58.2mg)。
步驟(2)：使步驟(1)所得化合物87a(58.2mg)溶解於1,4-二氧陸圜(1.5mL)，於100℃下攪拌30分鐘。濃縮反應溶液，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇=7/7/2)純化殘渣，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-甲基-7-側氧基-6，7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物87b)(33.4mg)。
步驟(3)：對步驟(2)所得化合物87b(33.4mg)添加1M鹽酸/乙酸溶液，室溫下攪拌3小時。濃縮反應溶液並以乙酸乙酯稀釋殘渣後，再以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨。藉無水硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮，使殘渣藉乙酸乙酯/己烷碾磨而製得標題化合物(17.3mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.81(3H,t,J=7.3Hz),1.65-1.83(2H,m),2.21(3H,s),2.82(1H,dd,J=7.7,14.4Hz),3.07(1H,dd,J=5.9,14.4Hz),3.82(3H,s),3.85-4.00(2H,m),4.11-4.23(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.94(1H,d,J=16.6Hz),5.76(1H,d,J=16.6Hz),6.42(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.62(1H,d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.38(1H,d,J=2.4Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz)
MS：541(M+H)+
實施例88：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-羥基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物88)
使用肼基甲酸甲酯取代實施例87中步驟(1)之反應劑的乙醯肼，進行與實施例87同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.80(2H,m),2.84(1H,dd,J=9.5,14.4Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.38-3.46(2H,m),3.81(3H,s),3.96-4.08(1H,m),4.57(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.8Hz),5.38(1H,d,J=16.8Hz),6.45(1H,dd,J=1.4,8.3Hz),6.60-6.65(1H,m),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.6,8.7Hz),7.39(1H,d,J=2.6Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,d,J=7.7Hz),11.66(1H,s)
MS：543(M+H)+
實施例89：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸鹽酸鹽(化合物89)
步驟(1)：使用胺基乙醛二甲基縮醛取代實施例87中步驟(1)之反應劑的乙醯肼，進行與實施例87之步驟(1)同樣之操作，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(2,2-二甲氧基乙基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物89a)之粗生成物(94.2mg)。
步驟(2)：使步驟(1)所得化合物89a之粗生成物(94.2mg)溶解於1,4-二氧陸圜(4mL)，添加對甲苯磺酸吡啶鎓(5mg)並於100℃下攪拌2小時。濃縮反應溶液並利用快速管柱層析法(NH2 二氧化矽凝膠，乙酸乙酯/己烷=7/3~1/0)純化殘渣，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-咪唑并[1,2-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物89b)(33.4mg)。
步驟(3)：使步驟(2)所得化合物89b(27.2mg)溶解於1M鹽酸/乙酸溶液，並於室溫下攪拌3小時。濾取析出之固體而製得標題化合物(17.8mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.68-1.85(2H,m),2.79-2.89(1H,m),3.02-3.11(1H,m),3.83(3H,s),4.03-4.14(1H,m),4.21-4.32(2H,m),4.58(2H,dt,J=7.7,7.7Hz),5.14(1H,d,J=17.9Hz),5.94(1H,d,J=17.9Hz),6.48(1H,d,J=8.5Hz),6.66(1H,s),7.05(1H,d,J=8.7Hz),7.30(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.56-7.67(3H,m),9.35(1H,d,J=7.7Hz)
MS：526(M+H)+
實施例90：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物90)
使用甲醯肼取代實施例87中步驟(1)之反應劑的乙醯肼，進行與實施例87同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.66-1.82(2H,m),2.83(1H,dd,J=8.7,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.82(3H,s),4.02-4.23(3H,m),4.57(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.96(1H,d,J=16.8Hz),5.84(1H,d,J=16.8Hz),6.43(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.62(1H,d,J=1.6Hz),7.03(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,d,J=8.5Hz),8.40(1H,s),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS：527(M+H)+
參考例60：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S60)
使用WO06-059801號公報所載化合物S162之4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯取代參考例22之原料化合物S21，進行與參考例22同樣之反應而製得標題化合物(化合物S60)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.56(9H,s),1.79-1.94(2H,m),2.62(1H,dd,J=8.5,13.8Hz),3.20(1H,dd,J=5.3,13.8Hz),3.37-3.44(2H,m),3.74-3.82(1H,m),3.84(3H,s),4.44(1H,d,J=17.9Hz),4.86(1H,dt,J=6.9,6.9Hz),5.87(1H,d,J=17.9Hz),6.82(1H,d,J=8.9Hz),7.14(1H,d,J=2.8Hz),7.23(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.57(1H,dd,J=1.6,7.7Hz),7.69(1H,d,J=7.7Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),7.82(1H,br.s),9.46(1H,d,J=6.9Hz)
MS：549(M-tBu)+
實施例91：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-乙基-3,7-二側氧基-2,6,7,9-四氫-3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(5H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物91)
步驟(1)：使用化合物S60取代實施例87中步驟(1)之原料化合物S57，並使用肼基甲酸甲酯來取代反應劑之乙醯基肼，進行與實施例87之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-羥基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物91a)。
步驟(2)：於步驟(1)所得化合物91a(234mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液中加入碳酸鉀(62mg)及乙基碘(0.15mL)，並於室溫下攪拌3小時。對反應溶液加水並以乙酸乙酯抽提。連同抽提液一併以飽和食鹽水洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後予以濃縮，利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~1/3)純化殘渣，而製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-乙基-3,7-二側氧基-2,6,7,9-四氫-3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(5H)-基]羰基}胺基)丙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物91b)(91mg)。
步驟(3)：對步驟(2)所得化合物91b(91mg)添加三氟乙酸(2mL)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應溶液中加入鋅粉末(0.2g)，更攪拌2小時後濾別不溶物。濃縮濾液並利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=15/15/1/0.1)純化殘渣而製得標題化合物(45mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.82(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.66-1.80(2H,m),2.82(1H,dd,J=9.3,14.6Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,14.6Hz),3.40-3.48(2H,m),3.52-3.67(2H,m),3.80(3H,s),3.97-4.08(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.2Hz),5.40(1H,d,J=16.2Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),6.62(1H,d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.38(1H,d,J=2.8Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz
MS：571(M+H)+
實施例92：3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-羥基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物92)
步驟(1)：使用化合物S58取代實施例87中步驟(1)之原料化合物S57，並使用肼基甲酸甲酯取代反應劑之乙醯肼，進行與實施例87之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-羥基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸第三丁酯(化合物92a)。
步驟(2)：使用化合物92a取代實施例87中步驟(3)之原料化合物87b，進行與實施例87之步驟(3)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.3Hz),1.70-1.90(2H,m),2.84(1H,dd,J=9.3,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.36-3.45(2H,m),3.80(3H,s),3.95-4.08(1H,m),4.70-4.86(2H,m),5.35(1H,d,J=17.0Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.58(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,d,J=7.7Hz),7.87(1H,s),9.48(1H,d,J=7.7Hz),11.63(1H,s),12.93(1H,br.s)
MS：528(M+H)+
實施例93：3-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-乙基-3,7-二側氧基-2,6,7,9-四氫-3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(5H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物93)
使用化合物92a取代實施例91中步驟(2)之原料化合物91a，依序進行與實施例91之步驟(2)及實施例87之步驟(3)同樣的操作，製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.1Hz),1.70-1.90(2H,m),2.83(1H,dd,J=9.3,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),3.40-3.48(2H,m),3.51-3.66(2H,m),3.81(3H,s),3.96-4.10(1H,m),4.70-4.88(2H,m),5.37(1H,d,J=17.0Hz),7.03(1H,d,J=8.7Hz),7.29(1H,dd,J=2.4,8.7Hz),7.40(1H,d,J=2.4Hz),7.46(1H,t,J=7.7Hz),7.57(1H,d,J=7.7Hz),7.83(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.87(1H,s),9.47(1H,d,J=7.7Hz),13.00(1H,br.s)
MS：556(M+H)+
實施例94：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]氧雜二唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸(化合物94)
步驟(1)：使用化合物S60取代實施例77之原料化合物S56，並使用O-異丙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例77之步驟(1)同樣之操作而製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物94a)。
步驟(2)：於0℃下將三乙胺(0.154mL)及氯甲酸苯酯(42μL)加入步驟(1)所得化合物94a(167mg)之二氯甲烷(5mL)溶液中，在0℃下攪拌2.5小時。更添加氯甲酸苯酯(275μL)，於0℃下攪拌2小時後，對反應溶液加水並以乙酸乙酯抽提。收集抽提物，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。使殘渣溶解於甲苯(5mL)並加熱迴流18小時。濃縮溶液並利用製備薄層層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=3/2)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]氧雜二唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)丙基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物94b)(69mg)。
步驟(3)：對步驟(3)所得化合物94b(68mg)添加三氟乙酸(2mL)，於室溫下攪拌1.5小時。於反應溶液中加入鋅粉(0.2g)，更攪拌2小時後，濾別不溶物。濃縮濾液並利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=15/15/1/0.1)純化殘渣，而製得標題化合物(51mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.83(3H,t,J=7.3Hz),1.67-1.84(2H,m),2.81(2H,dd,J=9.1,14.4Hz),3.01(2H,dd,J=4.5,14.4Hz),3.31-3.52(2H,m),3.81(3H,s),3.96-4.07(1H,m),4.56(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.85(1H,d,J=16.6Hz),5.51(1H,d,J=16.6Hz),6.44(2H,dd,J=1.4,8.1Hz),6.59(1H,d,J=1.4Hz),6.63(2H,br.s),7.04(2H,d,J=8.9Hz),7.29(2H,dd,J=2.8,8.9Hz),7.39(2H,d,J=2.8Hz),7.75(2H,d,J=8.1Hz),9.39(1H,d,J=7.7Hz)
MS：544(M+H)+
實施例95：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-乙基-3,7-二側氧基-2,6,7,9-四氫-3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(5H)-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸(化合物95)
步驟(1)：使用化合物S26取代實施例87中步驟(1)之原料化合物S57，並使用肼基甲酸甲酯取代反應劑之乙醯肼，進行與實施例87步驟(1)及步驟(2)同樣之操作，而製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-羥基-7-側氧基-6,7-二氫-5H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(9H)-基]羰基}胺基)戊基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物95a)。
步驟(2)：使用化合物95a取代實施例91中步驟(2)之原料化合物的化合物91a，進行與實施例91之步驟(2)及步驟(3)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.84(3H,t,J=7.1Hz),1.13(3H,t,J=7.1Hz),1.19-1.34(4H,m),1.72(2H,m),2.79-2.87(1H,m),3.00-3.07(1H,m),3.41-3.48(2H,m),3.55-3.67(2H,m),3.81(3H,s),3.97-4.10(1H,m),4.61(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.81(1H,d,J=16.6Hz),5.40(1H,d,J=16.6Hz),6.42(1H,d,J=8.1Hz),6.59(1H,s),7.03(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.39(1H,d,J=2.4Hz),7.63(1H,d,J=8.1Hz),9.40(1H,d,J=7.7Hz)
MS：599(M+H)+
實施例96：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-乙基-3,7-二側氧基-2,6,7,9-四氫-3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(5H)-基]羰基}胺基)戊基]苯甲酸(化合物96)
步驟(1)：使用羥基胺鹽酸鹽取代實施例12中反應劑之O-乙基羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例12之步驟(1)同樣的操作，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物96a)。
步驟(2)：於步驟(1)所得化合物96a(55mg)之二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(37μL)及溴化溴乙醯基(13μL)，於室溫下攪拌20小時。於反應溶液加入飽和氯化銨水溶液，並藉乙酸乙酯抽提。收集抽出物並以飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。使殘渣溶解於乙腈(2mL)，添加碳酸氫鈉(7.5mg)及碘化鈉(13mg)，於室溫下攪拌3小時。對反應溶液添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯抽提。收集抽提物，以飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用製備薄層層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=2/3)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-2-乙基-3,7-二側氧基-2,6,7,9-四氫-3H-[1,2,4]三唑并[4,3-a][1,4]二氮呯-8(5H)-基]羰基}胺基)戊基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物96b)(12.5mg)。
步驟(3)：對步驟(2)所得化合物96b(20.8mg)添加三氟乙酸(1mL)，於室溫下攪拌2小時。對反應溶液添加鋅粉(50mg)，更攪拌2小時後濾別不溶物。濃縮濾液並利用製備薄層層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇/乙酸=20/20/1/0.1)純化殘渣，製得標題化合物(7mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.13-1.35(2H,m),1.59-1.78(2H,m),2.77(1H,dd,J=8.7,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=4.3,14.4Hz),3.46-3.57(1H,m),3.80(3H,s),3.82-3.92(2H,m),4.27(1H,d,J=15.4Hz),4.32(1H,d,J=15.4Hz),4.64(1H,dt,J=7.3,7.3Hz),4.80(1H,d,J=16.6Hz),5.13(1H,d,J=16.6Hz),6.45(1H,d,J=8.1Hz),6.64(1H,s),7.02(1H,d,J=8.9Hz),7.28(1H,dd,J=2.4,8.9Hz),7.36(1H,d,J=2.4Hz),7.65(1H,d,J=8.1Hz),9.37(1H,d,J=7.7Hz)
MS：572(M+H)+
實施例97：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸鹽酸鹽(化合物97)
步驟(1)：使參考例30所載方法製得之化合物S30(10.13g)溶解於四氫呋喃(200mL)及甲醇(200mL)中，冷卻至0℃後依序添加羥基胺鹽酸鹽(1.32g)、三乙胺(2.65mL)及乙酸汞(4.85g)，於0℃下攪拌3小時。濾別不溶物並於濾液中添加乙酸乙酯(200mL)、飽和氯化銨水溶液(150mL)及水(50mL)，進行分液。藉乙酸乙酯(100mL)抽提水層，將抽提液連同有機層一起以飽和氯化鈉水溶液洗淨。藉硫酸鈉乾燥所得有機層後，濃縮而獲得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物97a)之粗生成物(10.7g)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物97a之粗生成物(10.7g)添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(100mL)，室溫下攪拌5.5小時。使反應混合物濃縮至結晶析出為止，濾取析出之結晶而獲得標題化合物(1.74g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.90(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.46(2H,m),1.66-1.94(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.9,14.5Hz),3.01(1H,dd,J=4.7,14.5Hz),3.19-3.35(2H,m),3.81(3H,s),3.94-4.06(1H,m),4.85-4.94(2H,m),5.02(1H,d,J=17.5Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.36(1H,d,J=2.7Hz),7.76(1H,dd,J=1.2,7.7Hz),7.84(1H,d,J=7.7Hz),7.98(1H,d,J=1.2Hz),9.32(1H,d,J=7.3Hz),10.98(1H,br.s),13.80(1H,br.s)
MS：562(M+H)+
實施例98：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸雙對甲苯磺酸鹽(化合物98)
步驟(1)：於化合物97(1.74g)之乙酸(35mL)懸濁液中加入鋅粉(3.5g)並於室溫下攪拌4小時。濾別不溶物後減壓濃縮濾液。對殘渣添加乙酸(20mL)，並於60℃下攪拌混合物1小時之後，濾別不溶物。減壓濃縮濾液，並以氯仿-甲醇-乙酸(5：1：0.1)(20mL)稀釋殘渣，在室溫下攪拌1小時。濾取不溶物後，對所得結晶添加乙酸乙酯(105mL)、飽和氯化銨水溶液(105mL)及水(53mL)，室溫下攪拌4小時。將混合物作分液，並以乙酸乙酯(50mL×2)抽提水層。將有機層連同抽提液一起以飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/乙酸乙酯/甲醇=50/50/5~50/50/10)純化殘渣，製得2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(羥基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物14)(1.07g)。
步驟(2)：60℃下將1M對甲苯磺酸/2-丙醇溶液(188μL)加入步驟(1)所得化合物14(50mg)之2-丙醇(0.06mL)及乙酸乙酯(0.25mL)溶液，使混合物徐徐冷卻至0℃。濾取析出之結晶，製得呈無色結晶之標題化合物(73mg)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.20-1.38(2H,m),1.58-1.80(2H,m),2.29(6H,s),2.70(1H,dd,J=9.1,14.6Hz),3.01(1H,dd,J=4.7,14.6Hz),3.23-3.31(1H,m),3.38(1H,dd,J=12.8,12.8Hz),3.80(3H,s),3.99-4.07(1H,m),4.65(1H,dd,J=7.2 Hz),4.96(1H,d,J=17.0Hz),5.01(1H,d,J=17.0Hz),6.49(1H,dd,J=1.4,8.1Hz),6.66(1H,d,J=1.4Hz),7.03(1H,d,J=8.8Hz);7.08-7.14(4H,m),7.29(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.46-7.50(4H,m),7.66(1H,d,J=8.1Hz),9.08(1H,br.s),9.25(1H,d,J=7.2Hz),11.02(1H,br.s)
實施例99：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-{[(2 H3 )甲氧基]亞胺基}-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物99)
步驟(1)：於實施例97中步驟(1)之方法所得化合物97a(135mg)的N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)溶液依序添加碘(2 H3 )甲烷(32μL)、氫化鈉之60%礦物油分散物(6.9mg)，室溫下攪拌45分鐘。於反應溶液中依序加入飽和氯化銨水溶液(1mL)、水(2mL)、乙酸乙酯(5mL)及己烷(5mL)後，將所得水混合物作分液。藉己烷-乙酸乙酯混合溶劑(1：1，5mL×2)抽提水層。將有機層連同抽提液一起依序以水(2mL)、飽和硫代硫酸鈉水溶液(1mL)及飽和食鹽水(2mL)洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=3/1~2/3)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-{[(2 H3 )甲氧基]亞胺基}-7-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物99a)。
步驟(2)：使用化合物99a取代實施例29中步驟(2)之原料化合物29a，進行與實施例29之步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.14-1.37(2H,m),1.57-1.77(2H,m),2.67(1H,dd,J=8.7,14.3Hz),2.96(1H,dd,J=5.0,14.3Hz),3.07(1H,dd,J=12.4,12.4Hz),3.11-3.20(1H,m),3.80(3H,s),3.81-3.89(1H,m),4.52(1H,d,J=16.3Hz),4.63(1H,dt,J=7.8,7.8Hz),4.82(1H,d,J=16.3Hz),6.43(1H,br.s),6.45(1H,dd,J=1.5,8.3Hz),6.65(1H,d,J=1.5Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,d,J=7.8Hz)
MS：549(M+H)+
實施例100：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-{[(2 H5 )乙氧基]亞胺基}-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物100)
使用碘(2 H5 )乙烷取代實施例99中步驟(1)之反應劑的碘(2 H3 )甲烷，進行與實施例99之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.14-1.36(2H,m),1.55-1.79(2H,m),2.66(1H,dd,J=8.7,14.4Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.4Hz),3.04(1H,dd,J=11.8,11.8Hz),3.09-3.19(1H,m),3.80(3H,s),3.81-3.90(1H,m),4.50(1H,d,J=16.3Hz),4.63(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.80(1H,d,J=16.3Hz),6.31(1H,br.s),6.45(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.65(1H,d,J=1.6Hz),7.00(1H,d,J=8.8Hz),7.26(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.31(1H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS：565(M+H)+
參考例61：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S61)
步驟(1)：冰冷下將第三丁氧基鉀之1M四氫呋喃溶液(0.46mL)加入參考例25中步驟(1)所載方法製得之化合物S25a(2.69g)及WO06-059801號公報所載化合物S140C之(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(3.50g)的乙腈(60mL)溶液，直接於此溫度下攪拌30分鐘。對反應溶液添加飽和氯化銨水溶液，並藉乙酸乙酯抽提。連同抽提液一起以飽和食鹽水洗淨，藉無水硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/1~0/1)純化殘渣，製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S61a)(2.49g)。
步驟(2)：冰冷下將勞森試劑(1.16g)加入步驟(1)所得化合物S61a(4.09g)之四氫呋喃(21mL)溶液中，直接於此溫度下攪拌16小時。對反應混合物添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液並進行分液。依序以碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨有機層，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮而製得標題化合物(4.28g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.29-1.44(2H,m),1.56(9H,s),1.68-1.89(2H,m),2.35(1H,dd,J=9.7,13.8Hz),3.11(1H,dd,J=4.5,13.8Hz),3.14-3.27(2H,m),3.36-3.47(1H,m),3.67(6H,s),3.75(3H,s),3.86(3H,s),4.84(1H,d,J=16.8Hz),4.90-4.99(2H,m),5.07(1H,d,J=14.2Hz),5.57(1H,d,J=16.8Hz),6.10(2H,s),6.75(1H,d,J=8.6Hz),6.77(1H,d,J=2.7Hz),7.19(1H,dd,J=2.7,8.6Hz),7.58(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.73(1H,d,J=1.6Hz),9.55(1H,d,J=6.9Hz)
實施例101：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸鹽酸鹽(化合物101)
步驟(1)：使參考例61所得化合物S61(3.94g)溶解於四氫呋喃(40mL)及甲醇(40mL)，冰冷後依序加入O-乙基羥基胺鹽酸鹽(1.21g)、三乙胺(1.72mL)及乙酸汞(3.17g)，直接於此溫度下攪拌1小時。更依序加入O-乙基羥基胺鹽酸鹽(0.24g)、三乙胺(0.34mL)及乙酸汞(0.63g)，攪拌30分鐘。濾別不溶物後濃縮濾液。對殘渣添加乙酸乙酯(30mL)、飽和氯化銨水溶液(20mL)及水(10mL)進行分液。藉氯化銨水溶液及飽和食鹽水依序洗淨有機層，並以無水硫酸鈉乾燥後予以濃縮，製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物101a)(4.19g)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物101a(4.18g)添加4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(40mL)，室溫下攪拌4小時。將反應混合物冰冷，攪拌30分鐘後添加二乙醚(0.5mL)，更攪拌4.5小時。濾取析出之結晶而製得呈無色結晶之標題化合物(2.78g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.89(3H,t,J=7.3Hz),1.16(3H,t,J=7.0Hz),1.21-1.41(2H,m),1.69-1.90(2H,m),2.70(1H,dd,J=9.1,14.3Hz),3.00(1H,dd,J=4.5,14.3Hz),3.13-3.34(2H,m),3.80(3H,s),3.85-3.95(1H,m),3.87(2H,q,J=7.0Hz),4.65-4.90(3H,m),7.03(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,dd,J=2.7,8.8Hz),7.35(1H,d,J=2.7Hz),7.74(1H,dd,J=1.6,8.1Hz),7.83(1H,d,J=8.1Hz),7.98(1H,d,J=1.6Hz),9.39(1H,d,J=6.9Hz)
實施例102：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物102)
冰冷下將鋅粉(2.88g)加入化合物101(2.76g)之乙酸乙酯(32mL)及乙酸(16mL)的懸濁液，直接於此溫度下攪拌20分鐘後，更於室溫下攪拌4小時。藉舖有矽藻土之玻璃濾器過濾反應混合物，更以乙酸乙酯(50mL)洗淨殘渣。將濾液連同洗淨液一起依序以飽和氯化銨水溶液及飽和食鹽水洗淨，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯/甲醇=6/6/1)純化殘渣而製得標題化合物(2.5g)。
1 H-NMR(CD3 OD)δ0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.18(3H,t,J=7.1Hz),1.26-1.46(2H,m),1.66-1.84(2H,m),2.72(1H,dd,J=8.3,13.9Hz),3.11(1H,dd,J=5.7,13.9Hz),3.18(1H,dd,J=12.2,12.2Hz),3.78-3.87(1H,m),3.84(3H,s),3.88-3.94(2H,m),4.36(1H,d,J=16.4Hz),4.72(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.99(1H,d,J=16.4Hz),6.48(1H,dd,J=1.8,8.5Hz),6.64(1H,d,J=1.8Hz),6.93(1H,d,J=8.5Hz),7.20(1H,dd,J=2.6,8.5Hz),7.24(1H,d,J=2.6Hz),7.76(1H,d,J=8.5Hz),9.68(1H,d,J=7.7Hz)
實施例103：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸2鹽酸鹽(化合物103)
於化合物102(1.10g)之乙腈(44mL)溶液中加入4M鹽酸/乙酸乙酯溶液(1.5mL)，室溫下攪拌5小時。濾取析出之結晶而製得呈無色結晶之標題化合物(1.03g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.88(3H,t,J=7.0Hz),1.17(3H,t,J=7.0Hz),1.19-1.36(2H,m),1.59-1.80(2H,m),2.69(1H,dd,J=9.3,14.2Hz),2.98(1H,dd,J=4.5,14.2Hz),3.14-3.37(2H,m),3.80(3H,s),3.87-3.96(1H,m),3.88(2H,q,J=7.0Hz),4.61(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.74(1H,d,J=16.6Hz),4.90(1H,d,J=16.6Hz),6.49(1H,dd,J=1.6,8.5Hz),6.69(1H,d,J=1.6Hz),7.02(1H,d,J=8.8Hz),7.28(1H,dd,J=2.7.,8.8Hz),7.34(1H,d,J=2.7Hz),7.66(1H,d,J=8.5Hz),9.34(1H,d,J=7.7Hz)
MS：560(M+H)+
參考例62：6-亞甲基-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S62)
步驟(1)：於2-(溴甲基)丙烯酸乙酯(104.4g)之乙腈(900mL)溶液中加入亞胺基二羧酸二第三丁酯(122.4g)及碳酸鉀，室溫下攪拌2天。減壓濃縮反應溶液，對殘渣添加乙酸乙酯(1.4L)及水(700mL)並進行分液。以水(350mL)洗淨有機層，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮，製得2-{[二(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丙烯酸乙酯(化合物S62a)之粗生成物(182.7g)。
步驟(2)：於步驟(1)所得化合物S62a之粗生成物(182.0g)的甲醇(1L)溶液中緩緩加入2M氫氧化鈉水溶液(552mL)後，於室溫下攪拌1.5小時。減壓濃縮反應溶液，對殘渣添加氯仿(500mL)及水(500mL)後，緩緩加入飽和硫酸氫鉀水溶液(280mL)。對所得水混合物添加氯仿(300mL)並進行分液後，以氯仿(300mL)抽提水層。將有機層連同抽提液一併以飽和食鹽水(300mL)洗淨，藉硫酸鈉乾燥後濃縮而製得2-{[二(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丙烯酸(化合物S62b)之粗生成物(171.8g)。
步驟(3)：於步驟(2)所得化合物S62b之粗生成物(171.0g)的二氯甲烷(1.2L)溶液中依序添加甘胺酸乙酯鹽酸鹽(94.4g)、1-羥基苯并三唑(94.4g)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(131.9g)及三乙胺(94.2mL)，室溫下攪拌4小時。對反應混合物依序添加水(1L)、飽和碳酸氫鈉水溶液(1.29L)及氯仿(1L)，進行分液。再依序以水(1L)、硫酸氫鉀水溶液(1L)、碳酸氫鈉水溶液(1.6L)及飽和食鹽水(500mL)洗淨有機層，藉硫酸鈉乾燥後濃縮，製得2-(2-{[二(第三丁氧基羰基)胺基]甲基}丙烯醯胺)乙酸乙酯(化合物S62c)之粗生成物(108.32g)。
步驟(4)：於步驟(3)所得化合物S62c之粗生成物(118.0g)的乙醇(1015mL)溶液中添加甲磺酸(60mL)，並在40℃下攪拌17小時。將反應溶液冰冷後加入乙醇(252mL)，更緩緩加入三乙胺(129mL)。進一步於冰冷下依序對反應溶液添加2,4,6-三甲氧基苯甲醛(52.7g)及氫化三乙氧基硼鈉(113.3g)後，於40℃下攪拌1.5小時。將反應溶液減壓濃縮，再對殘渣添加氯仿(1.4L)及水(500mL)，更進一步緩緩添加飽和碳酸氫鈉水溶液(1.2L)。將所得水混合物分液，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)及飽和食鹽水(500mL)洗淨有機層，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=1/0~1/1)純化殘渣，製得呈淡黃色結晶之2-(2-{[(2,4,6-三甲氧基苄基)胺基]甲基}丙烯醯胺)乙酸乙酯(化合物S62d)(50.4g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.27(3H,t,J=7.1Hz),3.42(2H,br.s),3.79(2H,s),3.79(6H,s),3.82(3H,s),4.09(2H,d,J=5.3Hz),4.19(2H,q,J=7.1Hz),5.34-5.37(1H,m),6.13(2H,s),6.15(1H,d,J=2.0Hz),9.96(1H,t,J=5.3Hz)
步驟(5)：於步驟(4)所得化合物S62d(50.0g)之甲醇(164mL)溶液加入4M氫氧化鈉水溶液(40.5mL)，在室溫下攪拌14小時。將反應溶液冰冷，緩緩添加飽和硫酸氫鉀水溶液，調整至pH4.9後減壓濃縮。對殘渣添加乙腈(200mL)，反覆進行4次減壓濃縮操作。對所得殘渣依序添加乙腈(1L)、1-羥基苯并三唑(18.4g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(26.1g)，室溫下攪拌2天。將反應溶液減壓濃縮，對殘渣添加氯仿(1L)及水(470mL)後，緩緩添加飽和碳酸氫鈉水溶液(600mL)。將所得水混合物進行分液，並以飽和食鹽水洗淨有機層後予以濃縮。利用管柱層析法(二氧化矽凝膠，氯仿/甲醇=96/4~95/5)純化殘渣，製得呈淡黃色結晶之標題化合物(28.0g)。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ3.72(6H,s),3.78(3H,s),3.85(2H,d,J=5.2Hz),3.98(2H,s),4.43(2H,s),4.87(1H,m),5.84(1H,d,J=2.4Hz),6.20(2H,s),8.02(1H,t,J=5.2Hz)
MS：321(M+H)+
參考例63：6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S63)
於氬氣環境下，將1,2-二甲氧基甲烷-水(6：1)混合溶劑(2.1mL)添加到化合物S62(250mg)、羥基(環辛二烯)銠(I)二聚物(18mg)、4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸(262mg)及業經粉末化之氫氧化鉀(44mg)的混合物中，並在室溫下攪拌16小時。濾別不溶物，藉乙酸乙酯稀釋濾液後，依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。藉硫酸鈉乾燥有機層後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠、己烷/乙酸乙酯/甲醇=4/4/1)純化殘渣，製得呈淡黃色結晶之標題化合物(94.2mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.23-2.42(1H,m),2.50(1H,dd,J=10.3,13.9Hz),2.94(1H,dd,J=4.9,15.3Hz),3.22(1H,dd,J=3.7,13.9Hz),3.41(1H,dd,J=12.4,15.3Hz),3.63(6H,s),3.70(1H,dd,J=7.7,15.4Hz),3.84(3H,s),4.22(1H,d,J=13.8Hz),4.23(1H,dd,J=3.2,15.4Hz),4.87(1H,d,J=13.8Hz),5.98(2H,s),6.03-6.15(1H,m),7.03(1H,dd,J=1.9,8.2Hz),7.32(1H,d,J=1.9Hz),7.35(1H,d,J=8.2Hz)
MS：501(M+H)+
參考例64：6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S64)
使用4,5-二氟-2-甲氧基苯基硼酸取代參考例63之反應劑4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸，進行與參考例63同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.31-2.42(1H,m),2.50(1H,dd,J=10.6,13.8Hz),2.91(1H,dd,J=4.7,15.3Hz),3.07(1H,dd,J=3.7,13.8Hz),3.37(1H,dd,J=12.6,15.3Hz),3.66(6H,s),3.67-3.76(1H,m),3.71(3H,s),3.83(3H,s),4.21-4.26(2H,m),4.83(1H,d,J=13.8Hz),5.94-6.00(1H,m),5.99(2H,s),6.59(1H,dd,J=6.9,12.2Hz),6.68(1H,dd,J=8.9,10.6Hz)
MS：465(M+H)+
參考例65：6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S65)
使用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸取代參考例63之反應劑4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸，進行與參考例63同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 ) δ 2.36-2.49(1H,m),2.58(1H,dd,J=10.8,13.8Hz),2.95(1H,dd,J=4.9,15.4Hz),3.08(1H,dd,J=3.7,13.8Hz),3.38(1H,dd,J=12.6,15.4Hz),3.64(6H,s),3.67-3.75(1H,m),3.72(3H,s),3,83(3H,s),4.25(1H,dd,J=4.1,15.4Hz),4.26(1H,d,J=13.4Hz),4.82(1H,d,J=13.4Hz),5.90-6.05(1H,m),5.99(2H,s),6.59(1H,dd,J=2.9,8.9Hz),6.70(1H,dd,J=4.5,8.9Hz),6.87(1H,ddd,J=2.9,8.9,8.9Hz)
MS：447(M+H)+
參考例66：6-(5-氯-2-氟苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S66)
使用5-氯-2-氟苯基硼酸取代參考例63之反應劑4-氯-3-(三氟甲基)苯基硼酸，進行與參考例63同樣之操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.30-2.45(1H,m),2.58(1H,dd,J=10.3,14.0Hz),3.00(1H,dd,J=4.9,15.4Hz),3.05-3.14(1H,m),3.43(1H,dd,J=12.6,15.4Hz),3.66(6H,s),3.72(1H,d,J=7.9,15.8Hz),3.84(3H,s),4.25(1H,dd,J=3.7,15.8Hz),4.27(1H,d,J=13.8Hz),4.86(1H,d,J=13.8Hz),5.95-6.01(1H,m),6.00(2H,s),6.91(1H,dd,J=8.8,8.8Hz),6.97(1H,dd,J=2.4,6.5Hz),7.16(1H,ddd,J=2.4,4.3,8.8Hz)
MS：451(M+H)+
參考例67：(6R)-6-(5-氯-2-羥基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S67)
步驟(1)：冰冷下將三溴化硼(44.78g)之二氯甲烷(150mL)溶液緩緩滴定至可藉WO06-059801號公報中參考例151之步驟(1)及步驟(2)之方法製得的(2R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙酸(20.15g)之二氯甲烷(180mL)溶液後，於室溫下攪拌3小時。再次將反應溶液冰冷後，緩緩滴定2M氫氧化鈉水溶液(358mL)。將反應溶液進行分液，藉二氯甲烷(90mL)洗淨水層。對水層添加四氫呋喃(200mL)及二第三丁基二碳酸酯(28.65g)，於室溫下攪拌16小時。對反應溶液添加N,N-二甲基乙二胺(0.72g)，於35℃下攪拌2小時後，緩緩滴定飽和硫酸氫鉀水溶液(270mL)。對混合物添加乙酸乙酯(225mL)並進行分液，以乙酸乙酯(50mL)抽提水層。將有機層連同抽提液一併依序以水(90mL)及飽和食鹽水(90mL)洗淨，藉硫酸鎂乾燥後濃縮，製得(2R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[2-(第三丁氧基羰基)氧基-5-氯苄基]丙酸(化合物S67a)之粗生成物(19.4g)。
步驟(2)：於步驟(1)所得化合物S67a之粗生成物(19.4g)的二氯甲烷(180mL)溶液中依序加入甘胺酸乙酯鹽酸鹽(7.54g)、三乙胺(7.53mL)、1-羥基苯并三唑(6.09g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(12.95g)，於35℃下攪拌1.5小時。濃縮反應溶液，以乙酸乙酯(250mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)稀釋殘渣進行分液。依序以水(100mL)、飽和硫酸氫鉀(100mL)、食鹽水(90mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)及飽和食鹽水(50mL)洗淨有機層，藉硫酸鎂乾燥後予以濃縮。利用管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯=4/1~1/1)純化殘渣，製得呈無色固體之乙基(2R)-2-{3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-[5-氯-2-(第三丁氧基羰基)氧基苄基]丙醯胺}乙酸乙酯(15.7g)(化合物S67b)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ1.26(3H,t,J=7.1Hz),1.42(9H,s),1.57(9H,s),2.60-3.03(3H,m),3.24-3.47(2H,m),3.70-3.82(1H,m),3.99(1H,dd,J=5.7,18.3Hz),4.18(2H,q,J=7.1Hz),5.16(1H,br.s),6.13(1H,br.s),6.98-7.08(1H,m),7.15-7.24(2H,m)
MS：415(M-COOt Bu)+
步驟(3)：於步驟(2)所得化合物S67b(15.7g)之乙醇(160mL)溶液中加入甲磺酸(9.6mL)，於40℃下攪拌6小時。將反應混合物放冷至室溫後，使其冰冷並滴定三乙胺(15.2g)。於冰冷下依序將2,4,6-三甲氧基苯甲醛(5.99g)及氫化三乙氧基硼鈉(9.71g)加入反應溶液後，室溫下攪拌3.5小時。濃縮反應溶液，對殘渣添加乙酸乙酯(240mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(136mL)進行分液。以飽和食鹽水洗淨有機層，並藉硫酸鎂乾燥後濃縮，製得呈黃色結晶之(2R)-2-{(5-氯-羥基苄基)-3-[(2,4,6-三甲氧基苄基)胺基]丙醯胺}乙酸乙酯(化合物S67c)之粗生成物(16.6g)。
步驟(4)：對步驟(3)所得化合物S67c之粗生成物(15.6g)添加2M氫氧化鈉水溶液(38.5mL)及水(38.5mL)，於室溫下攪拌4小時。於反應溶液中加入2M鹽酸(36.5mL)，濾取析出之結晶並使其乾燥，製得呈黃色固體之(2R)-2-{(5-氯-羥基苄基)-3-[(2,4,6-三甲氧基苄基)胺基]丙醯胺}乙酸(化合物S67d)之粗生成物(13.5g)。
步驟(5)：對步驟(4)所得化合物S67d之粗生成物(13.5g)、1-羥基苯并三唑(4.7g)及1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(8.33g)之混合物依序添加N,N-二甲基甲醯胺(350mL)及乙腈(350mL)，40℃下攪拌21小時。濃縮反應溶液，對殘渣添加乙酸乙酯(450mL)及水(300mL)並進行分液。依序以飽和硫酸氫鉀水溶液(150mL)、水(150mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)及飽和食鹽水(150mL)洗淨有機層，藉硫酸鎂乾燥後予以濃縮。利用管柱層析法(二氧化矽凝膠，二氯甲烷/甲醇=1/0~14/1)純化殘渣而製得標題化合物(5.8g)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.29(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),2.33-2.42(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.28(1H,dd,J=4.5,15.4Hz),3.53(1H,dd,J=11.8,15.4Hz),3.70-3.88(1H,m),3.73(6H,s),3.78(3H,s),4.24(1H,dd,J=3.7,15.8Hz),4.50(1H,d,J=13.8Hz),4.79(1H,d,J=13.8Hz),6.00(2H,s),6.39(1H,br.s),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)
MS：449(M+H)+
參考例68：(6R)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S68)
步驟(1)：於參考例67所得化合物S67(100mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1mL)溶液中依序加入三氟甲磺酸對硝基苯酯(66mg)及碳酸鉀(68mg)，並於室溫下攪拌2小時。以甲苯稀釋反應溶液，再依序以水、飽和碳酸氫鈉水溶液、水及飽和食鹽水洗淨。藉硫酸鈉乾燥有機層後，濃縮而製得(6R)-6-[5-氯-2-(三氟甲磺醯基)氧基苄基]-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S68a)之粗生成物(135mg)。
步驟(2)：對步驟(1)所得化合物S68a之粗生成物(135mg)與氰化鋅(47mg)的混合物添加N,N-二甲基甲醯胺(1mL)，使系統內部在氬氣環境下加入肆(三苯基膦)鈀(26mg)後於100℃下攪拌1小時。以甲苯稀釋反應溶液，濾別不溶物。依序以飽和碳酸氫鈉水溶液、水、飽和食鹽水洗淨濾液，藉硫酸鈉乾燥後予以濃縮。利用快速管柱層析法(二氧化矽凝膠，己烷/乙酸乙酯/甲醇=6/6/1)純化殘渣而製得標題化合物(17mg)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.39-2.47(1H,m),2.77(1H,dd,J=9.8,14.1Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,15.3Hz),3.32(1H,dd,J=5.3,14.1Hz),3.52(1H,dd,J=12.3,15.3Hz),3.68(6H,s),3.74(1H,d,J=7.8,15.7Hz),3.84(3H,s),4.22-4.66(1H,m),4.25(1H,d,J=13.7Hz),4.88(1H,d,J=13.7Hz),5.95-6.01(1H,m),6.00(2H,s),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz)
MS：458(M+H)+
參考例69：(6S)-6-(5-氯-2-羥基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S69)
使用可藉WO06-059801號公報中參考例152之步驟(1)及步驟(2)之方法製得的(2S)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙酸來取代參考例67中步驟(1)之起始原料(2R)-3-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(5-氯-2-甲氧基苄基)丙酸，進行與參考例67同樣之操作而獲得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.29(1H,dd,J=4.7,14.4Hz),2.33-2.42(1H,m),2.86-2.97(1H,m),3.28(1H,dd,J=4.5,15.4Hz),3.53(1H,dd,J=11.8,15.4Hz),3.70-3.88(1H,m),3.73(6H,s),3.78(3H,s),4.24(1H,dd,J=3.7,15.8Hz),4.50(1H,d,J=13.8Hz),4.79(1H,d,J=13.8Hz),6.00(2H,s),6.39(1H,br.s),6.75(1H,d,J=2.6Hz),6.79(1H,d,J=8.7Hz),7.07(1H,dd,J=2.6,8.7Hz)
MS：449(M+H)+
參考例70：(6S)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮(化合物S70)
使用化合物S69取代參考例68中步驟(1)之起始原料的化合物S67，進行與參考例68之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ2.39-2.47(1H,m),2.77(1H,dd,J=9.8,14.1Hz),3.03(1H,dd,J=4.7,15.3Hz),3.32(1H,dd,J=5.3,14.1Hz),3.52(1H,dd,J=12.3,15.3Hz),3.68(6H,s),3.74(1H,d,J=7.8,15.7Hz),3.84(3H,s),4.22-4.66(1H,m),4.25(1H,d,J=13.7Hz),4.88(1H,d,J=13.7Hz),5.95-6.01(1H,m),6.00(2H,s),7.13(1H,d,J=2.0Hz),7.31(1H,dd,J=2.0,8.3Hz),7.49(1H,d,J=8.3Hz)
MS：458(M+H)+
參考例71：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S71)
步驟(1)：使用化合物S63取代參考例20中步驟(2)之起始原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20之步驟(2)同樣的操作而分別製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S71a)及4-[(1R)-1-({[(6S)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3,7-二側氧基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S71b)。
步驟(2)：使用化合物S71a取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：837(M+H)+
實施例104：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物104)
使用化合物S71取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.37(2H,m),1.57-1.80(2H,m),2.71(1H,dd,J=8.0,14.2Hz),3.02-3.24(3H,m),3.77-3.87(2H,m),3.88-4.02(1H,m),4.50(1H,d,J=16.2Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.2Hz),6.28(1H,br.s),6.39(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.63(1H,d,J=1.6Hz),7.55-7.71(3H,m),7.82(1H,d,J=1.5Hz),9.41(1H,d,J=7.7Hz)
MS：598(M+H)+
參考例72：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-7-側氧基-3-硫酮基-4-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S72)
使用化合物S71b取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：837(M+H)+
實施例105：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-[4-氯-3-(三氟甲基)苄基]-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物105)
使用化合物S72取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.12-1.33(2H,m),1.55-1.76(2H,m),2.65-2.70(1H,dd,J=8.4,14.1Hz),3.06(1H,dd,J=12.5,12.5Hz),3.15(1H,dd,J=5.6,14.1Hz),3.16-3.25(1H,m),3.72-3.86(2H,m),3.90-4.05(1H,m),4.52(1H,d,J=16.3Hz),4.61(1H,dt,J=7.4,7.8Hz),4.81(1H,d,J=16.3Hz),6.43(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.60-7.73(3H,m),7.82(1H,d,J=1.4Hz),9.40(1H,d,J=7.8Hz)
MS：598(M+H)+
參考例73：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S73)
步驟(1)：使用化合物S64取代參考例20之步驟(2)的起始原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20之步驟(2)同樣的操作，而分別製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S73a)及4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S73b)。
步驟(2)：使用化合物S73a取代參考例22之起始原料化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：801(M+H)+
實施例106：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物106)
使用化合物S73取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.15-1.35(2H,m),1.58-1.78(2H,m),2.65(1H,dd,J=8.7,14.5Hz),2.92(1H,dd,J=5.1,14.5Hz),3.06(1H,dd,J=12.2,12.2Hz),3.11-3.20(1H,m),3.73-3.88(3H,m),3.79(3H,s),4.47(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.2,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.3Hz),6.27(1H,br.s),6.42(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.13(1H,dd,J=7.0,12.9Hz),7.35(1H,dd,J=9.3,11.4Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),9.42(1H,d,J=7.7Hz)
MS：562(M+H)+
參考例74：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S74)
使用化合物S73b取代參考例22之起始原料化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：801(M+H)+
實施例107：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(4,5-二氟-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物107)
使用化合物S74取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 ) δ 0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.14-1.34(2H,m),1.57-1.77(2H,m),2.64(1H,dd,8.9,14.4Hz),2.93(1H,dd,J=5.2,14.4Hz),3.04(1H,dd,12.8,12.8Hz),3.09-3.21(1H,m),3.71-3.91(3H,m),3.79(3H,s),4.49(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dt,J=7.8,7.8Hz),4.80(1H,d,J=16.4Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.13(1H,dd,J=7.1,13.0Hz),7.35(1H,dd,J=9.3,11.5Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.42(1H,d,J=7.8Hz)
MS：562(M+H)+
參考例75：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S75)
步驟(1)：使用化合物S65取代參考例20之步驟(2)的起始原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20之步驟(2)同樣的操作，而分別製得4-[(1R)-1-({[(6R)-3,7-二側氧基-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S75a)及4-[(1R)-1-({[(6S)-3,7-二側氧基-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S75b)。
步驟(2)：使用化合物S75a取代參考例22之起始原料化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：783(M+H)+
實施例108：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-3-(乙氧基亞胺基)-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物108)
使用化合物S75取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.88(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.15-1.37(2H,m),1.58-1.78(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.9,14.4Hz),2.96(1H,dd,J=5.0,14.4Hz),3.07(1H,dd,J=12.7,12.7Hz),3.13-3.21(1H,m),3.79(3H,s),3.79-3.86(3H,m),4.48(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.3,7.7Hz),4.78(1H,d,J=16.3Hz),6.42(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),6.97(1H,dd,J=4.6,8.9Hz),7.04(1H,ddd,J=3.0,8.9,8.9Hz),7.12(1H,dd,J=3.0,9.3Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),9.44(1H,d,J=7.7Hz)
MS：544(M+H)+
實施例109：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物109)
使用化合物S75取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.27-1.45(2H,m),1.59-1.85(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.2,13.9Hz),3.21(1H,dd,J=5.4,13.9Hz),3.33(1H,dd,J=12.8,12.8Hz),3.44-3.55(1H,m),3.82-3.85(1H,m),3.83(3H,s),4.23(1H,d,J=16.6Hz),4.75(1H,dt,J=7.4,7.2Hz),5.35(1H,d,J=16.6Hz),5.46(1H,br.s),6.34-6.43(1H,m),6.57-6.73(4H,m),6.80(1H,dd,J=4.0,8.8Hz),6.89-6.98(2H,m),7.85(1H,d,J=8.0Hz),9.52(1H,d,J=7.2Hz)
MS：628(M+H)+
參考例76：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S76)
使用化合物S75b取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：783(M+H)+
實施例110：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-3-(乙氧基亞胺基)-6-(5-氟-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物110)
使用化合物S76取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.2Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.13-1.36(2H,m),1.57-1.77(2H,m),2.67(1H,dd,J=8.3,14.4Hz),2.96(1H,dd,J=5.1,14.4Hz),3.06(1H,dd,J=11.7,11.7Hz),3.11-3.20(1H,m),3.73-3.91(3H,m),3.78(3H,s),4.52(1H,d,J=16.4Hz),4.58-4.67(1H,m),4.82(1H,d,J=16.4Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),6.98(1H,dd,J=5.0,9.2Hz),7.04(1H,ddd,J=3.6,9.2,9.2Hz),7.13(1H,dd,J=3.1,9.2Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.43(1H,d,J=7.7Hz)
MS：544(M+H)+
參考例77：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-氟苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S77)
步驟(1)：使用化合物S66取代參考例20之步驟(2)的起始原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20之步驟(2)同樣的操作而分別製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-氟苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S77a)及4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-氟苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S77b)。
步驟(2)：使用化合物S77a取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：787(M+H)+
實施例111：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-氟苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1，4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物111)
使用化合物S77取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.34(2H,m),1.58-1.79(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.8,14.5Hz),2.99-3.27(3H,m),3.80-3.86(2H,m),3.87-3.96(1H,m),4.53(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.2,7.5Hz),4.79(1H,d,J=16.3Hz),6.42(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,t,J=9.1Hz),7.35(1H,ddd,J=2.7,4.4,9.1Hz),7.53(1H,dd,J=2.7,6.5Hz),7.64(1H,d,J=8.4Hz),9.39(1H,d,J=7.5Hz)
MS：548(M+H)+
實施例112：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-氟苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸(化合物112)
使用化合物S77取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.18-1.48(2H,m),1.68-1.88(2H,m),2.75(1H,dd,J=7.9,14.4Hz),3.23(1H,dd,J=5.7,14.4Hz),3.38(1H,dd,J=12.4,12.4Hz),3.48-3.57(1H,m),3.62-3.75(1H,m),4.23(1H,d,J=16.7Hz),4.75(1H,dt,J=7.1,7.4Hz),5.39(1H,d,J=16.7Hz),5.48(1H,s),6.39(1H,dt,J=2.4,8.9Hz),6.55-6.62(2H,m),6.64-6.75(2H,m),7.02(1H,dd,J=9.3,9.3Hz),7.20-7.29(2H,m),7.86(1H,d,J=8.2Hz),9.43(1H,d,J=7.4Hz)
MS：632(M+H)+
參考例78：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-氟苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S77)
使用化合物S77b取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：787(M+H)+
實施例113：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-氟苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物113)
使用化合物S78取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.09(3H,t,J=7.0Hz),1.15-1.34(2H,m),1.57-1.76(2H,m),2.68(1H,dd,J=8.3,15.1Hz),3.00-3.14(2H,m),3.15-3.26(1H,m),3.75-3.85(2H,m),3.86-4.00(1H,m),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.62(1H,dt,J=7.4,7.8Hz),4.81(1H,d,J=16.4Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.24(1H,dd,J=9.0,9.0Hz),7.35(1H,ddd,J=2.8,4.5,9.0Hz),7.54(1H,dd,J=2.8,6.5Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),9.38(1H,d,J=7.8Hz)
MS：548(M+H)+
參考例79：4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S79)
步驟(1)：使用化合物S68取代參考例20中步驟(2)之起始原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮,並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20之步驟(2)同樣的操作而製得4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S79a)。
步驟(2)：使用化合物S79a取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：794(M+H)+
實施例114：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1，4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物114)
使用化合物S79取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.87(3H,t,J=7.3Hz),1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.16-1.35(2H,m),1.56-1.81(2H,m),2.87(1H,dd,J=8.0,14.8Hz),3.15(1H,dd,J=11.8,11.8Hz),3.22-3.25(1H,m),3.27(1H,dd,J=6.7,14.8Hz),3.76-3.89(2H,m),4.01-4.13(1H,m),4.55(1H,d,J=16.4Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.79(1H,d,J=16.4Hz),6.40(1H,dd,J=1.6,8.4Hz),6.63(1H,d,J=1.6Hz),7.54(1H,dd,J=2.1,8.4Hz),7.63(1H,d,J=8.4Hz),7.77(1H,d,J=2.1Hz),7.86(1H,d,J=8.4Hz),9.34(1H,d,J=7.7Hz)
MS：555(M+H)+
實施例115：2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸(化合物115)
使用化合物S79取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-(3,5-二氟苯基)羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(CDCl3 )δ0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.26-1.47(2H,m),1.68-1.87(2H,m),2.93(1H,dd,J=6.5,14.2Hz),3.41-3.51(2H,m),3.55-3.64(1H,m),3.73-3.82(1H,m),4.21(1H,d,J=16.8Hz),4.74(1H,dt,J=7.2,7.4Hz),5.41(1H,d,J=16.8Hz),5.50(1H,s),6.40(1H,dt,J=2.3,8.4Hz),6.53-6.60(2H,m),6.71(2H,dd,J=2.5,8.4Hz),7.39(1H,dd,J=2.0,8.4Hz),7.47(1H,d,J=2.0Hz),7.62(1H,d,J=8.4Hz),7.85(1H,d,J=8.7Hz),9.34(1H,d,J=7.4Hz)
MS：639(M+H)+
參考例80：4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-7-側氧基-3-硫酮基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S80)
步驟(1)：使用化合物S70取代參考例20中步驟(2)之起始原料(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-1-(2,4,6-三甲氧基苄基)-1,4-二氮雜庚烷-2,5-二酮，並使用化合物S25a取代反應劑之化合物S19，進行與參考例20之步驟(2)同樣的操作而製得4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-3,7-二側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]-2-硝基苯甲酸第三丁酯(化合物S80a)。
步驟(2)：使用化合物S80a取代參考例22之起始原料的化合物S21，進行與參考例22同樣之操作而製得標題化合物。
MS：794(M+H)+
實施例116：2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-氰基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸(化合物116)
使用化合物S80取代實施例29之原料化合物S31，並使用O-乙基羥基胺鹽酸鹽取代反應劑之O-(4-氟苯基)羥基胺鹽酸鹽，進行與實施例29之步驟(1)及步驟(2)同樣的操作而製得標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ0.85(3H,t,J=7.2Hz),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.13-1.33(2H,m),1.55-1.76(2H,m),2.87(1H,dd,J=7.7,14.8Hz),3.15(1H,dd,J=12.0,12.0Hz),3.18-3.25(1H,m),3.29(1H,dd,J=6.1,14.8Hz),3.74-3.86(2H,m),4.03-4.15(1H,m),4.55(1H,d,J=16.3Hz),4.60(1H,dt,J=7.7,7.7Hz),4.83(1H,d,J=16.3Hz),6.44(1H,dd,J=1.6,8.3Hz),6.64(1H,d,J=1.6Hz),7.54(1H,dd,J=2.1,8.3Hz),7.65(1H,d,J=8.3Hz),7.78(1H,d,J=2.1Hz),7.87(1H,d,J=8.3Hz),9.34(1H,d,J=7.7Hz)
MS：555(M+H)+
茲將實施例化合物之化學結構式示於表I。
試驗例1：受測化合物之人類凝乳酶抑制活性的測定
本發明化合物對於重組型人類凝乳酶之抑制活性係依Pasztor氏等人之方法測定者(Pasztoretal.,ActaBiolHung. 42：285-95,1991)。即，以50m Tris-鹽酸緩衝液(pH7.5)、1M氯化鈉及0.01%(v/v)TritonX-100將重組型人類凝乳酶稀釋至適當濃度而製成酵素溶液，並將Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-MCA(胜肽研究所)之10mM二甲亞碸(以下略稱為DMSO)溶液在使用時以50mM Tris-鹽酸緩衝液(pH7.5)、1M氯化鈉水溶液及0.01%(v/v)TritonX-100稀釋20倍而製成基質溶液。對5μL之受測化合物的DMSO溶液混合酵素溶液75μL，保溫10分鐘後，添加基質溶液20μL並使其於室溫下進一步反應10分鐘。加入50μL之30%(v/v)乙酸，藉此使反應停止，以螢光強度計(Fluoroskan II，LABSYSTEMS JAPAN)來測定因所測定基質之分解而產生的螢光物質MCA之螢光強度(Ex380nm、Em460nm)。同時加入5μL之DMSO取代受測化合物進行反應作為盲測。以盲測之值為基準算出凝乳酶抑制活性，進一步算出抑制率、50%抑制濃度(IC50 值)。至於代表化合物，則將其IC50 值示於表II。
試驗例2：受測化合物對於被動致敏雙相皮膚炎樣本之遲發相(誘發皮膚炎24小時後)的效果
含有抗TNP小鼠IgE之致敏IgE液的調製、致敏方法以及誘發方法係參照Nagai氏等人的方法(Nagaietal.,BiolPharmBull. 18: 239-45,1995)實施。即，使IGELb4細胞(ATCC-TIB141)懸濁於培養基(RPMI1640 with 10% FBS)，調製成0.5×105 cells/mL濃度。使調製出之細胞在37℃、5%CO2 之條件下培養72小時，將所得培養上清液作為致敏IgE液。將含有抗TNP小鼠IgE之致敏IgE液1.0mL經靜脈投藥予7週齡之雌性BALB/c小鼠(日本查爾斯河)進行致敏反應。皮膚炎之誘發則在致敏約24小時後，將已溶解於丙酮/橄欖油(1：9)之1%TNCB逐次以10μL(計20μL)塗佈在小鼠右耳殼之表裏。對於非誘發之控制(control)小鼠，亦以同樣之方法塗布丙酮/橄欖油(1：9)(控制群)。此外，由於考慮到塗佈TNCB之影響，對於未致敏小鼠，將已溶解於丙酮/橄欖油(1：9)之1%TNCB以同樣方法作塗布(未致敏+TNCB塗佈群)。使受測化合物懸濁於含有0.5%羥丙基纖維素之蒸餾水(以下，略稱為0.5%HPC-蒸餾水)後，在皮膚炎誘發1小時前以1或0.5mg/kg之用量作經口投藥(化合物群)。此外，作為對照，則同樣投予0.5%HPC-蒸餾水取代受測化合物(載體(vehicle)群)。
以微測儀(Micro-gauge，株式會社Mitutoyo)測定TNCB塗佈前、塗布後24小時之耳殼厚，從TNCB塗布後24小時之耳殼厚減去TNCB塗布前之耳殼厚，藉此求出皮膚肥厚之增加量。受測化合物之效果則以下述算式算出之抑制率(%)來判斷。
因塗佈TNCB而在24小時後觀察到皮膚肥厚(遲發相)。將受測化合物經口投藥予本樣本，結果任一受測化合物均顯著抑制了遲發相。例如，以1mg/kg之用量經口投藥化合物3、化合物12、化合物64及化合物76時，遲發相反應抑制率分別為71.0%、64.0%、74.2%及85.7%，此外，以0.5mg/kg之用量將化合物20、化合物34、化合物53作經口投藥時，遲發相反應抑制率分別為115.0%、135.0%及91.2%。
產業上之可利用性
本發明之式(I)化合物具有凝乳酶活性抑制作用，且在血漿中之安定性及體內動態特性優異，在作為用以預防或治療下述疾病之醫藥組成中上甚是有用：支氣管氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症、硬皮症、心衰竭、心肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症等。

Claims (20)

  1. 一種式(I)所示之化合物、其鹽或該等之溶劑合物： 式中，Ar表示：(1)C6 ~C14 芳香族烴基；(2)除了碳原子以外，還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；或(3)上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；於此，前述Ar之基(1)~(3)可任意地經選自於由下述(i)~(xxx)所構成群組中之1~5個基取代，或是可經下述(xxxi)取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基；(v)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 烯基；(vi)業經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 炔基；(vii)C3 ~C6 環烷基；(viii)羥基；(ix)C1 ~C6 烷氧基，其業經選自鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲 醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基以及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或是1~13個氘原子所取代，或者非經取代；(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基；(xi)C1 ~C6 烷硫基，其業經選自鹵素原子、單或二-C1 ~C6 烷胺基、C1 ~C6 烷氧基、單或二-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、單或二-C7 ~C16 芳烷基胺甲醯基、單或二-C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基、羧基及C1 ~C6 烷氧基-羰基中之1~3個基或是1~13個氘原子所取代，或者非經取代；(xii)胺基；(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基；(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基；(xv)5~6員環狀胺基；(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xvii)羧基；(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xix)胺甲醯基；(xx)胺硫甲醯基；(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xxiii)5~6員環狀胺基羰基；(xxiv)磺酸基(sulfo)；(xxv)C1 ~C6 烷基磺醯基； (xxvi)C1 ~C6 烷氧基-羰基-胺基；(xxvii)C1 ~C6 烷基-羰基-胺基；(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基-羰基-胺基；(xxix)胺磺醯基；以及(xxx)單或二-C1 ~C6 烷基-胺磺醯基；(xxxi)1~9個氘原子；X表示：(1)結合鍵；(2)業經1~12個氘原子取代或非經取代之直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 伸烷基；(3)氧原子；(4)NR3 [於此，R3 表示氫原子或C1 ~C6 烷基]；或(5)-S(O)m -[於此，m表示0~2之整數]；Z表示(1)結合鍵或(2)CR4 R5 ；[於此，R4 及R5 各自獨立表示：(A)氫原子；(B)氘原子；(C)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之1~5個基或是(viii)1~13個氘原子所取代，或者非經取代；(D)C3 ~C6 環烷基，其業經1~5個選自於由(i)鹵素原子及(ii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中的基或是(iii)1~11個氘原子所取代，或者非經取代；(E)COOR6 (於此，R6 表示氫原子或C1 ~C6 烷基)；或是 (F)CONR7 R8 ；(於此，R7 及R8 各自獨立表示：(a)氫原子；(b)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羧基、(iv)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(v)C1 ~C6 烷基-羰基、(vi)胺甲醯基、(vii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(viii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(ix)C6 ~C12 芳基及(x)C1 ~C10 雜芳基所構成群組中之基1~3個所取代，或者非經取代；(c)C6 ~C14 芳香族烴基；(d)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；或(e)上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環基縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；於此，前述基(c)~(e)可任意地經選自於由下述(i)~(xxviii)所構成群組中之1~5個基所取代，或者是經下述(xxix)所取代：(i)鹵素原子、(ii)硝基、(iii)氰基、(iv)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷基、(v)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 烯基、(vi)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C2 ~C6 炔基、(vii)C3 ~C6 環烷基、(viii)羥基、(ix)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧基、(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基、(xi)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷硫基、(xii)胺基、(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基、(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基、(xv)5~6員環狀胺基、(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基、(xvii)羧基、(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(xix)胺甲醯基、(xx)胺硫甲醯基、(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(xxiii)C6 ~C10 芳基-胺甲醯基、(xxiv)C1 ~C10 雜芳基-胺甲醯基、(xxv)磺酸基、(xxvi)C1 ~C6 烷基磺醯基、(xxvii)胺磺醯基、(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基、(xxix)1~9個氘原子；W表示：(1)氫原子；(2)C6 ~C14 芳香族烴基；(3)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；(4)上述芳香族雜環與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性之縮合多環基；或是(5)氘原子；於此，前述W之基(2)~(4)可任意經選自下述(i)~(xlvii)中之1~5個基取代或是經下述(xlviii)取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經選自鹵素原子、胺基、C1 ~C6 烷氧羰基、C1 ~C6 烷氧基羰胺基及羧基中之1~3個基取代，或非經取代；(v)C2 ~C6 烯基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vi)C2 ~C6 炔基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vii)C3 ~C6 環烷基；(viii)羥基；(ix)C1 ~C6 烷氧基，其業經選自鹵素原子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基取代，或非經取代；(x)C1 ~C5 伸烷基二氧基；(xi)C1 ~C6 烷硫基，其業經選自鹵素原 子、羥基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基取代，或非經取代；(xii)胺基；(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基；(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基；(xv)5~6員環狀胺基；(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xvii)羧基；(xviii)C1 ~C6 烷氧基-羰基，其業經鹵素原子取代或非經取代；(xix)C7 ~C16 芳烷氧基-羰基，其業經鹵素原子取代或非經取代；(xx)胺甲醯基；(xxi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基，其業經選自鹵素原子、羥基、羧基、C1 ~C6 烷氧基、胺基及單或二-C1 ~C6 烷胺基中之1~3個基取代，或非經取代；(xxii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基，其業經羥基取代或非經取代；(xxiii)5~6員環狀胺基羰基，其業經C1 ~C6 烷氧羰基取代或非經取代；(xxiv)C6 ~C10 芳基-胺甲醯基；(xxv)C1 ~C10 雜芳基-胺甲醯基；(xxvi)C7 ~C16 芳烷基-胺甲醯基；(xxvii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基胺甲醯基；(xxviii)N-C1 ~C6 烷基-N-C6 ~C12 芳基-胺甲醯基；(xxix)C3 ~C6 環烷基-胺甲醯基；(xxx)磺酸基；(xxxi)C1 ~C6 烷基磺醯基；(xxxii)C1 ~C6 烷磺醯基胺基；(xxxiii)C6 ~C12 芳基磺醯基胺基，其業經C1 ~C6 烷基取代或非經取代；(xxxiv)C1 ~C10 雜芳基磺醯基胺基；(xxxv)C1 ~C6 烷氧基-羰基-胺基；(xxxvi)C1 ~C6 烷基-羰基-胺基；(xxxvii)單或二-C1 ~C6 烷胺基-羰基-胺基；(xxxviii)C6 ~C12 芳基；(xxxix)C1 ~C10 雜芳基；(xl)C6 ~C10 芳氧基；(xli)C1 ~C10 雜芳氧基；(xlii)C7 ~C16 芳烷氧基；(xliii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基氧基；(xliv)胺基磺醯基；(xlv)單或二-C1 ~C6 烷基-胺基磺醯基；(xlvi)C7 ~C16 芳烷氧基-胺甲醯基；以及(xlvii)C1 ~C10 雜芳基-C1 ~C6 烷基氧基-胺甲醯基；(xlviii)1~9個氘原子；R1 表示：(1)氫原子；(2)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~13個氘原子所取代，或者非經取代；(3)C2 ~C6 烯基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~11個氘原子所取代，或者非經取代；(4)C2 ~C6 炔基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~9個氘原子所取代，或者非經取代；(5)C3 ~C6 環烷基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基、或(iii)1~11個氘原子所取代，或者非經取代；R2 表示(1)OR9 或(2)NR10 R11 ；於此，R9 、R10 及R11 各自獨立表示：(A)氫原子；(B)C1 ~C6 烷基；(C)C2 ~C6 烯基；(D)C2 ~C6 炔基；(E)C3 ~C6 環烷基；(F)C6 ~C14 芳香族烴基；(G)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；或 (H)上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；於此，前述(B)~(E)之基可任意經選自下述(i)~(xvi)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(xvii)所取代：(i)鹵素原子；(ii)C3 ~C6 環烷基；(iii)羥基；(iv)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)胺基；(vi)單-C1 ~C6 烷胺基；(vii)二-C1 ~C6 烷胺基；(viii)5~6員環狀胺基；(ix)羧基；(x)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xii)胺甲醯基；(xiii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xiv)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xv)C6 ~C12 芳基；(xvi)C1 ~C10 雜芳基；(xvii)1~13個氘原子；此外，前述(F)~(H)之基可任意經選自下述(i)~(xx)中之1~5個基所取代，或是經下述(xxi)所取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)C3 ~C6 環烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vi)羥基；(vii)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(viii)胺基；(ix)單-C1 ~C6 烷胺基；(x)二-C1 ~C6 烷胺基；(xi)5~6員環狀胺基；(xii)C1 ~C6 烷基-羰基；(xiii)羧基；(xiv)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xv)胺甲醯基；(xvi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xvii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xviii)C1 ~C6 烷磺醯基、(xix)胺磺醯基；(xx)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基；(xxi)1~9個氘原子；又，R1 及R2 亦可與其等所結合之原子共同形成5或6 員環之雜環；於此，R1 及R2 與其等所結合之原子共同形成之5或6員環的雜環亦可任意經選自下述(A)~(J)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(K)所取代：(A)鹵素原子；(B)側氧基(oxo)；(C)羥基；(D)C1 ~C6 烷基；(E)C2 ~C6 烯基；(F)C2 ~C6 炔基；(G)C3 ~C6 環烷基；(H)C6 ~C14 芳香族烴基；(I)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；(J)上述芳香族雜環基與C6 ~C14 芳香族烴環縮合而形成之2環性或3環性的縮合多環基；(K)1~6個氘原子；於此，前述(D)~(G)之基亦可任意經選自下述(i)~(xvi)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(xvii)所取代：(i)鹵素原子；(ii)C3 ~C6 環烷基；(iii)羥基；(iv)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)胺基；(vi)單-C1 ~C6 烷胺基；(vii)二-C1 ~C6 烷胺基；(viii)5~6員環狀胺基；(ix)羧基；(x)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xii)胺甲醯基；(xiii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xiv)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xv)C6 ~C12 芳基；(xvi)C1 ~C10 雜芳基；(xvii)1~13個氘原子；此外，前述(H)~(J)之基亦可任意經選自下述(i)~(xx)所構成群組中之1~5個基所取代，或是經下述(xxi)所取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(v)C3 ~C6 環烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(vi)羥基；(vii)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(viii)胺基；(ix)單-C1 ~C6 烷胺基；(x)二-C1 ~C6 烷胺基；(xi)5~6員環狀胺基；(xii)C1 ~C6 烷基-羰基；(xiii)羧基；(xiv)C1 ~C6 烷氧基-羰基；(xv)胺甲醯基；(xvi)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xvii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基；(xviii)C1 ~C6 烷磺醯基；(xix)胺磺醯基；(xx)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基；(xxi)1~9個氘原子。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之X為直鏈狀或分枝狀C1 ~C6 伸烷基，Ar為C6 ~C14 芳香族烴基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之Ar為苯基，且該Ar基可任意經選自下述(i)~(xxxi)所構成群組中之1~5個基所取代：(i)鹵素原子；(ii)硝基；(iii)氰基；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代或非經取代；(viii)羥基；(ix)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子或1~13個氘原子取代，或者 非經取代；(xxxi)氘原子。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之W為(1)C6 ~C14 芳香族烴基或(2)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之Z為(1)結合鍵或(2)CR4 R5 ；於此，R4 及R5 各自獨立為(A)氫原子；(B)氘原子；(C)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之1~5個基或是(viii)1~13個氘原子所取代，或者非經取代；或(D)C3 ~C6 環烷基，其業經1~5個選自於由(i)鹵素原子以及(ii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中之基、或是(iii)1~11個氘原子所取代，或非經取代。
  6. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之W為氫原子或氘原子。
  7. 如申請專利範圍第6項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之Z為(1)結合鍵或(2)CR4 R5 ；於此，R4 及R5 各自獨立為(A)氫原子； (B)氘原子；(C)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)羧基、(ii)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(iii)苯基、(iv)羥基、(v)C1 ~C6 烷氧基、(vi)鹵素原子及(vii)C3 ~C6 環烷基所構成群組中之1~5個基或(viii)1~13個氘原子所取代，或者非經取代；(D)C3 ~C6 環烷基，其業經1~5個選自於由(i)鹵素原子以及(ii)經1~3個鹵素原子取代或非經取代之烷基所構成群組中的基或是(iii)1~11個氘原子所取代，或非經取代；(E)COOR6 (於此，R6 表示氫原子或C1 ~C6 烷基)；或(F)CONR7 R8 ；於此，R7 及R8 各自獨立表示：(a)氫原子；(b)C1 ~C6 烷基，其業經選自於由(i)鹵素原子、(ii)C3 ~C6 環烷基、(iii)羧基、(iv)C1 ~C6 烷氧基-羰基、(v)C1 ~C6 烷基-羰基、(vi)胺甲醯基、(vii)單-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(viii)二-C1 ~C6 烷基-胺甲醯基、(ix)C6 ~C12 芳基及(x)C1 ~C10 雜芳基所構成群組至中之1~3個基所取代，或非經取代；(c)C6 ~C14 芳香族烴環基；或(d)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；於此，前述基(c)~(d)可任意經選自下述(i)~(xxviii)所構成群組中之1~5個基所取代，或是經下述(xxix)所取 代：(i)鹵素原子；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代，或非經取代；(viii)羥基；(ix)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代，或非經取代；(xii)胺基；(xiii)單-C1 ~C6 烷胺基；(xiv)二-C1 ~C6 烷胺基；(xv)5~6員環狀胺基；(xvi)C1 ~C6 烷基-羰基；(xvii)羧基；(xxvii)胺基磺醯基；(xxviii)單或二-C1 ~C6 烷胺基磺醯基；(xxix)1~9個氘原子。
  8. 如申請專利範圍第1~7項中任一項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中之R1 為(1)氫原子；或(2)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個(i)鹵素原子或(ii)C3 ~C6 環烷基，或經(iii)1~13個氘原子所取代，或非經取代；R2 為(1)OR9 或(2)NR10 R11 ；於此，R9 、R10 及R11 各自獨立表示：(A)氫原子；(B)C1 ~C6 烷基；(C)C2 ~C6 烯基；(E)C3 ~C6 環烷基；(F)C6 ~C14 芳香族烴基；或(G)除碳原子以外還含有選自氮原子、硫原子及氧原子中之1~4個雜原子的5~8員芳香族雜環基；於此，前述(B)~(E)之基亦可任意經選自於由下述(i)~(xv)所構成群組中之1~3個基所取代，或是經下述(xvii)所取代：(i)鹵素原子；(ii)C3 ~C6 環烷基；(iii)羥基；(iv)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代，或非經 取代；(v)胺基；(vi)單-C1 ~C6 烷胺基；(vii)二-C1 ~C6 烷胺基；(viii)5~6員環狀胺基；(ix)羧基；(xv)C6 ~C12 芳基；(xvii)1~13個氘原子；又，前述(F)~(G)之基亦可任意經選自下述(i)~(xiii)所構成群組中之1~5個基所取代，或經下述(xxi)所取代：(i)鹵素原子；(iv)C1 ~C6 烷基，其業經1~3個鹵素原子取代，或非經取代；(vi)羥基；(vii)C1 ~C6 烷氧基，其業經1~3個鹵素原子取代，或非經取代；(viii)胺基；(ix)單-C1 ~C6 烷胺基；(x)二-C1 ~C6 烷胺基；(xi)5~6員環狀胺基；(xiii)羧基；(xxi)1~9個氘原子。
  9. 如申請專利範圍第1~7項中任一項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中前述式(I)中，R1 及R2 與其等所結合之原子所共同形成的雜環為(1)咪唑、(2)三唑、(3)二唑或(4)二，或是該等之部分氫化物；於此，前述(1)~(4)亦可任意經選自下述(A)~(K)所構成群組中之1~3個基所取代：(A)鹵素原子、(B)側氧基、(C)羥基、(D)C1 ~C6 烷基及(K)氘原子。
  10. 如申請專利範圍第1項之化合物、其鹽或該等之溶劑合物，其中化合物為(1)4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側 氧基-3-[(吡啶-2-基氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丙基}苯甲酸、(2)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸、(3)2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-[(2,2,2-三氟乙氧基)亞胺基]-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]丁基}苯甲酸、(4)2-胺基-4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯甲酸、(5)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(甲氧基亞胺基)-4-甲基-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸、(6)(4-{(1R)-1-[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]乙基}苯基)乙酸、(7)2-胺基-4-{[({(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-[(3,5-二氟苯氧基)亞胺基]-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基}羰基)胺基]甲基}苯甲酸、(8){4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯基}乙酸、(9)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄 基)-7-側氧基-3-(苯氧基亞胺基)-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丙基]苯甲酸、或(10)2-胺基-4-[(1R)-1-({[(6R)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸。
  11. 一種醫藥組成物，含有如申請專利範圍第1~10項中任一項之化合物或其鹽，或者該等之溶劑合物。
  12. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用於治療凝乳酶相關疾病者，且該凝乳酶相關疾病係選自於由支氣管性氣喘、慢性阻塞性肺病、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、鼻炎、類風濕性關節炎、食物過敏、大腸炎、過敏性腸炎、肥大細胞增生症(mastocytosis)、硬皮症、心衰竭、心臟肥大、高血壓、心律不整、動脈粥狀硬化、腹部大動脈瘤、心肌梗塞、經皮冠狀動脈成形術後再狹窄、動脈繞道術後再狹窄、缺血性末梢循環障礙、高醛固酮症、糖尿病、糖尿病視網膜病變、糖尿病腎病變、腎炎、腎小球硬化、腎衰竭、固體腫瘤、纖維變性、手術後黏連、瘢痕、青光眼及高眼壓症所構成之群組。
  13. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其係用以治療凝乳酶相關疾病者，且該凝乳酶相關疾病係選自於由支氣管氣喘、蕁麻疹、異位性皮膚炎、過敏性結膜炎、過敏性腸炎、大腸炎、腹部大動脈瘤、糖尿病腎病變、腎炎及瘢痕所構成之群組。
  14. 如申請專利範圍第11項之醫藥組成物，其用以治療異位性皮膚炎或過敏性結膜炎。
  15. 一種凝乳酶抑制劑，含有如申請專利範圍第1~10項中任一項之化合物、其鹽或是該等之溶劑合物。
  16. 一種式(I)化合物之製造方法，包含下述任一之步驟： (式中，Ar、W、X、Z、R1 、R2 之定義如申請專利範圍第1項所載)1)使化合物(V)與R2 -NH2 (式中，R2 之定義如申請專利範圍第1項所載)或其鹽反應，並依需要進行脫保護； (式中，Ar、W、X、Z之定義如申請專利範圍第1項所載；P為下列所示的保護基：烯丙基；烯丙氧羰基；9-茀基甲羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷氧羰基；經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C6 烷羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv) 硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C7 ~C16 芳烷氧基羰基；經1~3個(i)鹵素原子、(ii)C1 ~C6 烷基、(iii)C1 ~C6 烷氧基或(iv)硝基取代或非經取代之C5 ~C16 芳磺醯基，或是P為R1 (R1 之定義如申請專利範圍第1項所載))；2)使前述化合物(V)與R12 -NH2 (式中，R12 為OH或NHR11 ，R11 之定義如申請專利範圍第1項所載)或其鹽反應，接著，使化合物(XI)或化合物(XII)反應而進行環化反應，並依需要而進行脫保護； (式中，Q3 及Q4 各自獨立表示鹵素原子、經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C6 ~C10 芳基磺醯氧基、經1~3個鹵素原子取代或非經取代之C1 ~C4 烷基磺醯氧基、或是經1~3個鹵素原子或硝基取代或非經取代之C6 ~C10 芳氧基；R15 表示氫原子或側氧基) (式中，Q3 及Q4 之定義如前述，R15 及R16 各自獨立表示氫原子或側氧基)， 或者是3)使前述化合物(V)與R13 -NH2 (式中，R13 為OR14 、NR11 R14 或業經二個C1 ~C6 烷氧基取代的C2 ~C6 烷基；R11 之定義如申請專利範圍第1項所載；R14 表示甲醯基、C1 ~C6 烷羰基、C2 ~C6 烯羰基、C2 ~C6 炔羰基、C3 ~C6 環烷基羰基、C6 ~C14 芳羰基、C1 ~C10 雜芳基羰基或C1 ~C6 烷氧羰基)或其鹽反應，接著進行環化反應，並依需要進行脫保護。
  17. 一種式(I)化合物之製造方法，包含下述任一之步驟： (式中、Ar、W、X、Z、R1 及R2 之定義如申請專利範圍第1項所載)從化合物(XIII)製得化合物(XIV)， (式中，Ar及X之定義如申請專利範圍第1項所載，P之定義如申請專利範圍第16項所載) (式中，Ar、X、R1 、R2 之定義如申請專利範圍第1項所載)而後，1)使前述化合物(XIV)與化合物(X)反應，並依需要而進行脫保護O=C=N-Z-W (X)(式中，W及Z之定義如申請專利範圍第1項所載)；或2)使前述化合物(XIV)與下述化合物(VIII)反應，Q1 Q2 C=O(式中，Q1 及Q2 各自獨立表示鹵素原子或是業經1~3個鹵素原子或硝基所取代或非經取代的C6 ~C10 芳氧基)之後，與下述化合物(IX)反應，並依需要進行脫保護H2 N-Z-W(式中，W及Z之定義如申請專利範圍第1項所載)，而製得前述化合物(I)。
  18. 一種式(V)或式(XIII)所示之化合物或其鹽： 式中，Ar、W、X及Z之定義如申請專利範圍第1項所載，P之定義如申請專利範圍第16項所載； 式中，Ar及X之定義如申請專利範圍第1項所載，P之定義如申請專利範圍第16項所載。
  19. 一種2-胺基-4-[(1R)-1-({[(3Z,6S)-6-(5-氯-2-甲氧基苄基)-3-(乙氧基亞胺基)-7-側氧基-1,4-二氮雜庚烷-1-基]羰基}胺基)丁基]苯甲酸乙酸合物。
  20. 一種醫藥組成物，包含如申請專利範圍第19項之乙酸合物。
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