KR20040032924A - 2ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 바이시클릭 부위, 예컨대 2H-프탈라진-1-온 또는 이것의 유도체를 포함하는 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물, 그리고 이 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다.
화학식 I
상기 식 중에서, Q1, Q2및 Y는 본 명세서에 정의된 것들이다.

Description

2Ｈ-프탈라진-1-온 및 이것의 사용 방법{2H-PHTHALAZIN-1-ONES AND METHODS FOR USE THEREOF}
유전자 기능의 조절은 진핵 세포에서 수개의 메카니즘에 의해 일어난다. 이들 메카니즘 중에 유전자 전사 조절, mRNA 번역 조절 및 단백질의 번역후 변경이 있다. "단백질의 번역후 변경"은 세포의, 세포내의 위치, 안정성, 이동, 상호작용 특이성, 효소적 활성 및 다수의 다른 특성의 변경을 야기할 수 있는 단백질이 구조적으로 변경되는 수개의 공정을 포함한다.
통상 광범위하게 연구된 번역후 변경 공정은 아실화, 글리코실화 및 포스포릴화를 포함한다. ADP-리보스의 중합체를 표적 단백질에 공유 첨가하는 것을 포함하는 공정은 그다지 잘 특징화되지 않았다. 중합체는 폴리(ADP-리보스)로 명명되었으며, 이러한 활동을 담당하는 효소(들)은 폴리 (ADP-리보스) 폴리머라제 (PARP), 폴리(ADP-리보스) 신테타제 (PARS), 또는 ADP-리보실 트렌스퍼라제 (ADPRT), (이후, "PARP"로 언급)로 다양하게 불리워져 왔다. PARP는 근육, 심장 및 뇌세포를 비롯하여 다양한 기관의 세포의 핵에 위치하고 있는 효소이다. PARP는 DNA에서의 가닥 손상을 치유하는 데에 있어서 생리학적인 역할을 수행한다. 손상받은 DNA 분절에 의해 활성화되면, PARP는 히스톤 및 PARP 그자체를 비롯한 다양한 핵 단백질에 100개 까지의 ADP-리보스 유닛의 결합을 촉매한다. PARP의 기능의 정확한 범위는 완전히 밝혀지지 않았지만, 이러한 효소는 DNA 치유를 증진하는 데에 있어서 역할을 수행하는 것으로 여겨지고 있다. 구조적으로 관련된 유전자 생성물의 세트 중의 3개 이상의 생성물이 폴리-ADP-리보실화를 촉매하는 것으로 보여져 왔다. 현재, 가장 연구가 많이 된 이 유전자 부류는 PARP1이다. PARP1 유전자 생성물은 세포의 핵에서 고도로 발현되며 활성화를 위해 DNA 손상에 의존적이다. 어떤 이론에도 얽매이지 않고, PARP1이 아미노 말단 DNA 결합 도메인을 통해 DNA 단일 또는 이중 가닥 손상에 결합된다고 여겨진다. 상기 결합은 카르복시 말단 촉매 도메인을 활성화시켜 표적 분자상의 ADP-리보스의 중합체를 형성시킨다. PARP1은 그 자체로 중심에 위치한 자가변경(autmodification) 도메인에 의해 폴리 ADP-리보실화의 표적이 된다. PARP1의 리보실화는 PARP1 분자를 DAN로부터 분해시킨다. 결합, 리보실화 및 분해의 전체 공정은 매우 빠르게 일어난다. 이는 이러한 잠재적인 PARP1의 DNA 손상 부위에의 결합이 DNA 치유 기구를 보강시키거나 또는 치유 기구의 보강에 충분히 긴 재조합에 대해 억제하도록 작용할 수도 있다는 것을 제시하였다.
PARP 반응에 대한 ADP-리보스의 공급원은 니코틴아미드 아데노신 디뉴클레오티드(NAD)이다. NAD는 세포의 ATP 저장물로부터 세포에서 합성되어 고도로 활성화된 PARP 활성운 재빠르게 세포 에너지 저장물을 고갈시킬 수 있다. PARP 활성의 유도가 세포 NAD 및 ATP 풀의 고갈과 상관되어 있는 세포 사멸을 야기할 수 있다는것이 설명되어져 있다. PARP 활성은 많은 경우의 산화 스트레스 또는 염증 동안 야기된다. 예를 들어, 허혈성 조직의 재관류동안, 반응성인 일산화질소가 생성되고 일산화질소는 과산화수소, 퍼옥시니트레이트 및 히드록실 라디칼을 비롯한 추가적인 반응성 산소종을 생성시킨다. 이들 후자의 종들은 직접 DNA를 손상시키고 이에 의한 손상은 PARP 활성의 활성화를 유발시킨다. 자주, PARP 활성의 충분한 활성이 이루어져서 세포의 에너지 저장물이 고갈되고 세포가 사멸하는 것으로 보인다. 내피세포 및 전-염증 세포가 일산화질소를 합성하여 주변 세포에서 산화성 DNA 손상을 유발시키고 이어서 PARP 활성의 활성화를 유발시키는 염증 기간 동안, 유사한 메커니즘이 작동되는 것으로 생각된다. PARP 활성화로부터 생긴 세포 사멸은 허혈성-재관류 장애 또는 염증으로 인한 조직 손상의 정도에 있어서 주요한 기여 인자인 것으로 생각된다.
2가지 증거가 PARP 활성이 상기 공정들에서 중요한 요소이라는 것을 제시한다. 첫째, PARP 활성의 화학적 억제제가 허혈성-재관류 장애 또는 염증의 동물 모델에서 생기는 조직 손상을 감소시키는 데에 성공적으로 이용되었다. 둘째, PARP1의 2개의 대립 유전자 모두가 불능이 된(PARP1 녹아웃 마우스 또는 PARP1 돌연변이 마우스) 마우스가 다수의 형태의 허혈성-재관류 장애의 형태 및 염증의 악영향에 내성을 가진다.
PARP 활성의 억제는 또한 인간 암의 치료에 잠재적으로 유용한 것으로 보여져 왔다. PARP 소분자 억제제는 이온화 방사선에 의해 및 일부 DNA 손상 화학요법제에 의해 치료되는 종양 세포주를 죽이는 것을 민감하게 한다. PARP 억제제는 스스로 통상적으로 중요한 항종양 효과를 가지지 않는 반면, 화학요법과 결합할 때, 이들은 스스로 효과가 없는 화학요법 농도에서 종양의 퇴화를 유도할 수 있다. 또한, PARP1 돌연변이 마우스 및 PARP1 돌연변이 세포주는 방사선 및 화학요법제 유사형에 민감하다.
현재 알려진 PARP 억제 화합물은 다양한 질병 치료의 임상적인 사용에 대하여 허가되지 않았다. 따라서 임상적으로 유용한 PARP 억제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 2H-프탈라진-1-온 화합물, 이를 포함하는 조성물 및 이를 제조하는 방법 및 사용하는 방법에 관한 것이다.
발명의 개요
본 발명은 2H-프탈라진-1-온과 같은 바이시클릭 아릴 화합물 및 이것의 유도체, 이를 포함하는 조성물 및 이를 제조하는 방법 및 사용하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 하기 화학식 I의 바이시클릭 화합물이거나, 또는 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그를 제공한다:
화학식 I
상기 식 중에서,
각각의 Q1및 Q2는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로, 니트로 또는 알킬이고,
R은 수소, 알킬 또는 니트로 보호기이며,
Y는
(A) - NR1R2;
[식 중, R1은 수소 또는 알킬이고,
R2는 (a) -C(=O)-Ar1(여기서, Ar1은 아릴임), (b) 헤테로알킬, (c) 시클로알킬, (d) 임의로 치환된 아르알킬, (e) 임의로 치환된 시클로알킬알킬, (f) 알킬, (g) 치환된 시클로알케닐알킬, (h) 치환된 헤테로아르알킬, (i) 헤테로아르알케닐, (j) 치환된 아르알케닐, (k) 알케닐, (l) 알키닐, 및 (m) -NR60-[C(=X5)]g-R61(여기서, R60은 수소 또는 알킬이고, g는 0 또는 1이며, R61은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택됨]
(B) -R3-C(=X1)-Y1;
[식 중, R3은 알킬렌이고,
X1은 O 또는 S이며,
Y1은 -NR4R5(여기서, R4는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로알킬이고, R5은(a) 임의로 치환된 아르알킬, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬, (c) -NH-C(=X2)]a-(R6)b-R7(여기서, a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, X2는 O 또는 S이며, R6은 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 임의로 치환된 아릴아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴알킬아미노임), (d) 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로시클릴, (f) 헤테로아릴, (g) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, (h) 임의로 치환된 헤테로아르알킬, (i) 시클로알킬일킬, (j) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, (k) 임의로 치환된 시클로알킬, (l) 헤테로알킬, (m) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, (n) 치환된 아릴로 치환된 헤테로알킬, (o) -NH-SO2-Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴임), 및 (p) -R8-NHR9-C(=O)-R10(여기서, R8은 알킬렌이고, R9는 수소 또는 알킬이며, R10은 치환된 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군 중에서 선택됨)임]
(C) -(알킬렌)x-NR11-R12-NR13-[C(=X3)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(=X4)]f-R16; 및
[식 중, x는 0 또는 1이고
R11은 수소, 알킬 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며,
R12는 (a) 알킬렌, (b) 시클로알킬렌, (c) 헤테로알킬렌, (d) 아르알킬렌, 및 (e) 아릴렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
c는 0, 1 또는 2이며,
각각의 d, e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 X3및 X4는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R13은 수소, 알킬, 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar4의 부위(또는 부분)(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R13과 R16은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R14는 수소 또는 알킬이며,
R15는 (a) 임의로 치환된 알킬렌, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬렌 및 (c) 임의로 치환된 알케닐렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
R16은 (a) 수소, (b) 임의로 치환된 헤테로아릴, (c) 임의로 치환된 아릴, (d) 임의로 치환된 헤테로알킬, (e) 알콕시, (f) 임의로 치환된 시클로알킬, (g) 임의로 치환된 알킬, (h) 임의로 치환된 아릴옥시, (i) 치환된 아르알콕시, (j) 헤테로시클로알킬, (k) 아릴설포닐알킬, (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임), (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임), (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임), (o) 알킬카르바메이트, (p) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 치환된 헤테로아릴임), (q) 알킬설포닐알킬, (r) 헤테로시클릴, 및 (s) 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]Y-Ar5의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar5는 또는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 이루어진 군 중에서 선택됨]
(D) -NR11-R12-N=CR20R21
[식 중, R11및 R12는 상기 정의된 것들이고,
R20은 수소 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R21은 알킬 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨]
로 이루어진 군 중에서 선택된다.
용어 정의
달리 정의하지 않는다면, 명세서 및 청구범위에서 사용되는 다음의 용어들은 하기와 같은 의미를 갖는 것이다:
"알케닐렌"은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 2가 탄화수소 부위를 의미한다. 알케닐렌기는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소 원자를 통해 및/또는 포화된 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 알케닐렌기는 1 이상의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알케닐"은 1 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 2 내지 20개, 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 부위를 의미한다. 알케닐기는 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 탄소 원자를 통해 또는 포화된 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 알케닐기는 1 이상의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알케닐기의 예로서 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 펜테닐, 5-헥세닐, 도데세닐 등을 들 수 있다.
"알콕시", "시클로알콕시", "헤테로시클릴옥시", "헤테로시클로알콕시", "아릴옥시" 및 "헤테로아릴옥시"는 -ORa부위를 일컫는데, 이때 Ra는 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로서 개별적으로 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
"알킬"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄 포화 1가 탄화수소 부위를 의미한다. 알킬기는 1 이상의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로서 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필, n-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실, 도데실, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 요오도메틸, 브로모메틸 등을 들 수 있다.
"알킬카르바메이트"는 화학식 -NRa-C(=O)-ORb의 부위를 의미하며, 이때 Ra는 수소 또는 알킬이고, Rb는 본 명세서에서 정의한 알킬이다.
"알킬렌"은 1 내지 20개, 바람직하게는 1 내지 10개, 보다 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자의 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 2가 탄화수소 부위를 의미한다. 알킬렌기는 1 이상의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다. 알킬기의 예로서 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 등을 들 수 있다.
"알킬설포닐알킬"은 화합식 -Ra-SO2-Rb의 부위를 의미하며, 이때 Ra및 Rb는 본 명세서에서 정의한 알킬이다.
"알키닐"은 1 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 2 내지 20개의 탄소 원자, 바람직하게는 2 내지 10개, 보다 바람직하게는 2개 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄의 1가 탄화수소 부위를 의미한다. 알키닐기는 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 탄소 원자를 통해 또는 포화된 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 알키닐기는 1 이상의 할로겐 치환체에 의해 임의로 치환될 수 있다.
"알키닐렌"은 본 명세서에서 정의한 2가 알키닐, 예컨대기를 포함하는 부위를 의미한다.
"아미노"는 화학식 -NRhRi의 부위를 일컫는데, 각각의 Rh및 Ri는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로알킬, 또는 -C(=O)Rj, 이때 Rj는 알킬, 아르알킬, 아릴, 시클로알킬, 수소 또는 헤테로알킬이다.
"아르알케닐"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알케닐렌이고 Rb는 아릴이다.
"아르알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 아릴이다.
"아르알키닐"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이,Ra는 알키닐렌이고 Rb는 아릴이다.
"아르알킬렌"은 화학식 -Ra-Rb의 2가 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 아릴렌이다.
"아릴"은 6 내지 20개, 바람직하게는 6 내지 12개의 고리 원자를 가지는 1가 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 탄화수소 부위를 의미한다. 아릴기의 방향족 부분은 탄소 원자만을 포함한다. 아릴기의 예로서 페닐, 나프탈레닐 및 플루오레닐을 들 수 있다.
"아릴렌"은 2가 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족 탄화수소 부위를 의미한다.
"아릴설포닐알킬"은 화학식 -Ra-SO2-Ar의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Ar은 아릴이다.
"시클로알킬"은 3 내지 10개의 고리 탄소의 포화된 또는 불포화된 비방향족 1가 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 탄화수소 부위를 의미하며, 예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로펜테닐, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 데카하이드로나프탈레닐, 아다만틸, 노르보닐 (즉, 바이시클로 [2. 2.1] 헵트-5-에닐) 등을 들 수 있다.
"시클로알킬알킬"은 화학식-RaRb의 부위를 의미하며, 이때 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고, Rb는 시클로알킬이다.
"할라이드" 또는 "할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로 또는 클로로를 언급하는 것으로 본 발명에서 교환가능하게 사용된다.
"헤테로알킬"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 원자 또는 부위로 치환된 본 명세서에서 정의한 바와 같은 알킬 부위를 의미한다. 바람직하게는, 1 또는 2개의 탄소 원자는 카르보닐 산소로 치환되고/되거나 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc,및 -S(O)nRd(이때 n은 0 내지 2, 바람직하게는 2의 정수임)로 구성된 군으로부터 선택된 치환체로 독립적으로 치환되었으며, 이때 Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며; Rd는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며, 헤테로알킬 부위의 결합 지점이 탄소 원자를 통하는 것이라고 이해된다.
"헤테로알킬렌"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 원자 또는 부위로 치환된 본 명세서에서 정의한 알킬렌 부위를 의미한다. 바람직하게는, 1 또는 2개의 탄소 원자는 카르보닐 산소로 치환되고/되거나 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자는 -ORa, -NRbRc,및 -S(O)nRd(이때 n은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 2임)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되었으며, 이때Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며; Rd는 알킬, 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며, 헤테로알킬렌 부위의 결합 지점이 탄소 원자를 통하는 것이라고 이해된다.
"헤테로알케닐"은 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자가 -ORa, -NRbRc,및 -S(O)nRd(이때 n은 0 내지 2의 정수, 바람직하게는 2임)으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환된 본 명세서에서 정의한 알케닐 부위를 의미하며, 이때 Ra는 수소, 알킬, 아릴 또는 아르알킬이고; Rb및 Rc는 서로 독립적으로 수소, 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며; Rd는 알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아르알킬이며, 헤테로알킬 부위의 결합 지점이 탄소 원자를 통하는 것이라고 이해된다.
"헤테로아르알케닐"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알케닐렌이고 Rb는 헤테로아릴이다.
"헤테로아르알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 헤테로아릴이다.
"헤테로아릴"은 1가의 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 헤테로방향족 부위를 의미하며, 예컨대, 1 이상의 방향족 탄소 고리 원자가 O, N, NH 또는 S 기로 치환되는 본 명세서에서 정의한 아릴기가 있다. 헤테로아릴기는 방향족 고리계의 헤테로 원자 또는 탄소 원자를 통해 결합될 수 있다. 바람직한 헤테로아릴기로는 피리디닐, 푸릴, 티에닐, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 트리아지닐, 푸라닐, 티에닐, 티아디아졸릴, 피롤릴, 피라졸릴, 디벤조푸라닐, 피라졸로피리미디닐, 4-옥소-1H-[1,8]나프티리디닐, 3-옥소-디히드로-피라졸릴, 이미다졸릴, 이소이미다졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조티오푸라닐, 인돌릴, 벤조이미다졸릴, 1H-인다졸릴, 옥사졸리디닐, 이소옥사졸리디닐, 벤조트리아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 옥시돌릴, 벤즈옥사졸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 테트라졸릴 등을 들 수 있다. 보다 바람직한 헤테로아릴기로는 옥사디아졸릴, 푸릴, 4-옥소-3,4-디히드로-프탈라지닐, 티에닐, 피리디닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 피롤릴, [1,2,4]옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 벤조이미다졸릴, [1,3,4]티아디아졸릴, 이소이미다졸릴, 이소옥사졸릴,1,2,3-트리아졸릴, 4-옥소-1H-[1,8]나프티리디닐, 1,2-디히드로-3-옥소-피라졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 피리미디닐, 벤조티오푸라닐 및 디벤조푸라닐을 들 수 있다.
"헤테로시클로알킬"은 1 이상의 고리 원자가 NRa(이때, Ra는 수소, 알킬, 아민보호기 또는 화학식 -S(O)mRb의 부위, 이때 m은 0 내지 2의 정수이고, Rb는 수소 또는 알킬), O 또는 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수)로부터 선택된 헤테로 원자이고, 나머지 원자는 C이며, 헤테로시클로알킬 부위의 결합 지점이 고리계의 탄소 원자를 통하는 것으로 이해되는 3 내지 8개의 고리 원자의 포화된 또는 불포화된 비방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 부위를 의미한다. 대안으로서, 또는 추가로, 헤테로시클로알킬 부위의 1, 2 또는 3개의 고리 탄소 원자는 카르보닐 산소로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로시클로알킬기로는 피페리디닐, 2-옥소-테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 디아제피닐, 7,7-디메틸-2-옥소-바이시클로[2.2.1]헵틸, 테트라히드로푸라닐, 티아졸리디닐, 2,3-디히드로-4-옥소-1H-피리디닐 및 옥사졸리디닐이 있다. 보다 바람직한 헤테로시클로알킬기로는 피페리디닐, 2-옥소-테트라히드로푸라닐, 피롤리디닐, 7,7-디메틸-2-옥소-바이시킬로[2.2.1]헵틸, 테트라히드로푸라닐, 티아졸리디닐, 2,3-디히드로-4-옥소-1H-피리디닐 및 옥사졸리디닐을 들 수 있다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌렌이고 Rb는 헤테로시클로알킬이며, Ra및 Rb의 결합 지점은 탄소 원자를 통해서, 바람직하게는 존재한다면 질소 원자를 통하는 것으로 이해된다.
"헤테로시클릴"은 1 이상의 고리 원자가 N, NRa, O 또는 S(O)n(이때, n은 0 내지 2의 정수이고, Ra는 수소, 알킬, 아민보호기 또는 화학식 -S(O)mRb의 부위이며, 이때 m은 0 내지 2의 정수이고, Rb는 수소 또는 알킬)로부터 선택된 헤테로 원자가고, 나머지 고리 원자는 C이며, 헤테로시클릴 부위의 결합 지점이 고리계의 헤테로 원자, 바람직하게는 존재한다면 질소 원자를 통하는 것으로 이해되는 3 내지 8개의 고리 원자의 포화된 또는 불포화된 비방향족 모노시클릭, 바이시클릭 또는 트리시클릭 부위를 의미한다. 또한, 헤테로시클릴 부위의 1, 또는 2개의 고리 탄소 원자는 카르보닐 산소로 치환될 수 있다. 바람직한 헤테로시클릴기로는 피페리디닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 디아제피닐, 티아졸리디닐, 2,3-디히드로-4-옥소-1H-피리디닐 및 옥사졸리디닐이 있다.
"헤테로시클로알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 헤테로시클릴이며, Rb의 Ra에 대한 결합 지점은 헤테로 원자를 통해서, 바람직하게는 존재한다면 질소 원자를 통하는 것으로 이해된다.
"임의로 치환된 아르알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 아르알킬 또는 치환된 아르알킬을 의미한다.
"임의로 치환된 아릴"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 아릴 또는 치환된 아릴을 의미한다.
"임의로 치환된 시클로알킬알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 시클로알킬알킬 또는 치환된 시클로알킬알킬을 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로알킬 또는 치환된 헤테로알킬을 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로아르알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로아르알킬 또는 치환된 헤테로아르알킬을 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴 또는 치환된 헤테로아릴을 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴 또는 치환된 헤테로시클릴을 의미한다.
"임의로 치환된 헤테로시클릴알킬"은 본 명세서에서 정의한 바와 같은 헤테로시클릴알킬 또는 치환된 헤테로시클릴알킬을 의미한다.
"치환된 알킬", "치환된 알킬렌" 및 "치환된 알케닐"은 본 명세서에서 정의된 각각의 알킬, 알킬렌 및 알케닐기를 의미하며, 이때 1 이상(바람직하게는 1 또는 2)의 수소 원자가 비수소 원자 또는 비 할라이드 부위로 치환되어 있다. 바람직하게는 1 이상의, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 수소 원자가 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로아릴옥시, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 시클로알킬로 치환되었다.
"치환된 아르알케닐"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알케닐렌이고 Rb는 치환된 아릴이다.
"치환된 아르알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 치환된 아릴이다.
"치환된 아릴"은 아릴 부위의 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자가 비수소 원자로 치환된 본 명세서에서 정의한 아릴 부위를 의미한다. 바람직하게는 아릴 부위의 1 이상의 수소 원자는 할라이드, 히드록시, -NRaRb(-Ra및 Rb는 독립적으로 수소, 알킬, 헤테로알킬 또는 -SO2Rc, 이때 Rc는 알킬), 니트로, 니트로소 -C(=O)Ra(이때, Ra는 알킬, 알콕시 또는 히드록시), 임의로 치환된 알킬티오(즉, -SRd, 이때 Rd는 임의로 치환된 알킬), -NReC(=O)Rf(이때, Re는 수소 또는 알킬이고 Rf는 수소, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬 또는 바람직하게는 임의로 치환된 알킬 또는 알콕사이드), 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 알콕사이드, 알키닐, 임의로 치환된 아르알키닐, 임의로 치환된아르알케닐, -Xm-(알킬렌)n-Arz(이때 X는 O 또는 S(O)p, m 및 n은 독립적으로 0 또는 1, p는 0, 1 또는 2이며, Arz는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴), 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -S(O)nRb(이때, n은 0, 1 또는 2이고 Rb는 알킬, 헤테로아르알킬 또는 -NReRf, 이때 Re및 Rf는 독립적으로 수소 또는 알킬), 니트릴, -OC(=O)NH-Ara(Ara는 임의로 치환된 아릴) 또는 헤테로알케닐로 치환되었다. 또한, "치환된 아릴"은 본 명세서에서 정의한 1 이상의 고리 부위, 예컨대, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 또는 임의로 치환된 시클로알킬기에 융합된 아릴기를 포함하며, 결합 지점은 방향족 탄소 고리 원자를 통하는 것으로 이해된다. 치환된 아릴의 예로서 클로로페닐, 플루오로페닐, 디클로로페닐, 디플루오로페닐, (2-디에틸아미노에틸)페닐, (2-히드록시에틸)페닐, 아미노페닐, 히드록시페닐, 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조푸라닐, 디벤조푸라닐, 이들의 유도체 등을 들 수 있으나, 이에 국한되는 것은 아니다.
"치환된 시클로알킬"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 부위로 치환된 본 명세서에서 정의한 시클로알킬 부위를 의미한다. 바람직하게는 시클로알킬 부위의 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자가 아미노, 히드록시, 임의로 치환된 알콕시, 할라이드, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로치환된 헤테로아릴로 독립적으로 치환되었다. 또한, 치환된 시클로알킬은 본 명세서에서 정의한 1 이상의 다른 고리 부위, 예컨대, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 시클로알케닐 등과 융합된 고리계를 가지는 시클로알킬기를 포함하며, 치환된 시클로알킬기의 결합 지점은 시클로알킬 부위의 탄소 원자를 통하는 것으로 이해된다. 다른 고리계에 융합된 치환된 시클로알킬기의 예로서 바이시클로[4.2.0]옥타-1,3,5-트리에닐, 바이시클로[4.3.0]-노나-1,3,5-트리에닐(즉, 인다닐)을 들 수 있다.
"치환된 시클로알킬알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 치환된 시클로알킬이다.
"치환된 헤테로알킬"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 부위로 치환된 본 명세서에서 정의한 헤테로알킬 부위를 의미한다. 바람직하게는 헤테로알킬 부위의 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자가 할로, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알콕시, 임의로 치환된 아릴옥시, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴옥시로 독립적으로 치환되었다. 대안으로서, 또는 추가로 치환된 헤테로알킬 부위의 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 카르보닐 산소로 치환될 수 있다.
"치환된 헤테로아르알케닐"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알케닐렌이고 Rb는 치환된 헤테로아릴이다.
"치환된 헤테로아르알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 치환된 헤테로아릴이다.
"치환된 헤테로아릴"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 부위로 치환된 정의한 헤테로아릴 부위를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로아릴 부위의 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자가 할라이드, 히드록시, 니트로, 니트로소, 니트릴, 임의로 치환된 알콕시, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아르알케닐, 아민, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(=O)Ra(이때, Ra는 알킬, 알콕시, 아미노 또는 히드록시), -S(On)R (이때, n은 0, 1 또는 2이고 R은 알킬), -X-(알킬렌)n-Ar (이때, X는 O 또는 S, n은 0 또는 1이고 Ar은 임의로 치환된 아릴) 또는 이들의 배합물로 치환되었다. 또한, 치환된 헤테로아릴은 본 명세서에서 정의한 1 이상의 다른 고리 부위, 예컨대 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴 또는 임의로 치환된 시클로알케닐 등과의 융합 고리계를 가지는 헤테로아릴기를 포함한다.
"치환된 헤테로시클로알킬"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 부위로 치환된 본 명세서에서 정의한 헤테로시클로알킬 부위를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클로알킬 부위의 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자를 할라이드, 히드록시, 임의로 치환된 알킬, 아미노, 설포닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(=O)R (이때, R은 알킬, 알콕시), -S(O)nR (이때, n은 0, 1 또는 2이고 R은 알킬), 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되었다.
"치환된 헤테로시클릴"은 1 이상의 수소 원자가 비수소 부위로 치환된 본 명세서에서 정의한 헤테로시클릴 부위를 의미한다. 바람직하게는, 헤테로시클릴 부위의 1 이상(바람직하게는 1, 2 또는 3)의 수소 원자를 할라이드, 히드록시, 알킬, 아미노, 설포닐, 임의로 치환된 헤테로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로시클릴, -C(=O)R (이때, R은 알킬, 알콕시), -S(O)nR (이때, n은 0, 1 또는 2이고 R은 알킬), 임의로 치환된 아릴옥시, 임의로 치환된 알콕시 및 임의로 치환된 헤테로아릴옥시로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 치환되었다.
"치환된 헤테로시클릴알킬"은 화학식 -RaRb의 부위를 의미하며, 본 명세서에서 정의한 바와 같이, Ra는 알킬렌이고 Rb는 치환된 헤테로시클릴이다.
"보호기"는 분자 마스크에서 반응성기에 결합될 때 반응성을 감소하거나 억제하는 알킬기를 제외한 부위를 의미한다. 보호기의 예는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groupsin Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York, 1999] 및 문헌[Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods,Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에서 살펴볼 수 있으며, 상기 문헌은 본원에 전체가 참고로 인용되었다. 대표적인 히드록시 보호기로는 아실기, 벤질 및 트리틸 에테르, 테트라히드로피라닐 에테르, 트리알킬실릴 에테르 및 알릴 에테르를 들 수 있다. 대표적인 아미노 보호기로는 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤질, 벤질옥시카르보닐(CBZ), tert-부톡시카르보닐(Boc), 트리메틸실릴(TMS), 2-트리메틸실릴-에탄설포닐(SES), 트리틸 및 치환된 트리틸기, 알릴옥시카르보닐, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(FMOC), 니트로-베라트릴옥시카르보닐(NVOC) 등을 들 수 있다.
"상응하는 보호기"는 결합되는 헤테로 원자에 대응하는 적당한 보호기를 의미한다.
"이탈기"는 합성 유기화학에서 이와 통상적으로 관련된 의미, 즉 친핵체에 의해 이동될 수 있는 원자 또는 기의 의미를 가지며, 할로(예컨대, 클로로, 브로모 및 요오도), 알칸설포닐옥시, 아렌설포닐옥시, 알킬카르보닐옥시(예컨대, 아세톡시), 아릴카르보닐옥시, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로메탄설포닐옥시, 아릴옥시(예컨대, 2,4-디니트로페녹시), 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 들 수 있다.
"약학적으로 허용 가능한 부형제"는 통상 안전하고, 비독성이고 생물학적으로나 다른 면에서 바람직하지 못한 것이 아닌 약학 조성물을 제조하는 데에 유용한 부형제를 의미하며 수의학적 용도 및 인간 약학적 용도에 적합한 부형제를 포함한다. 본 명세서 및 청구범위에서 사용되는 약학적으로 허용 가능한 부형제는 하나의 그리고 하나 이상의 상기 부형제를 포함한다.
화합물의 "약학적으로 허용 가능한 염"은 모화합물의 소정의 약리학적 활성을 가지는 약학적으로 허용 가능한 염을 의미한다. 이러한 염은 (1) 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 형성된 산 부가염, 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-히드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 4-메틸바이시클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1 카르복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등의 산 부가염; 또는 (2) 금속 이온, 예컨대, 알칼리금속 이온, 알칼리토금속 이온, 알루미늄 이온에 의해 치환되거나, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메탄아민, N-메틸글루카민 등과 배위한 모화합물에 산성 양성자가 존재하는 경우에 형성된 염을 포함한다.
"프로-드러그" 및 "프로드러그"는 생체내에서 화학식 I의 활성 모약물이 포유류 검체에 투여될 때 모약물이 방출하는 임의의 화합물을 의미하며 본 명세서에서 교환가능하게 사용된다. 화학식 I의 화합물의 프로드러그는 모 화합물을 방출하기 위하여 생체내에서 절단될 수 있는 방식(들)으로 화학식 I의 화합물에 존재하는 1 이상의 작용기(들)을 변경함으로써 제조된다. 프로드러그는 화학식 I의 화합물에 있는 히드록시 아미노 또는 설프히드릴기가 유리 히드록실, 아미노, 또는 설프히드릴기를 각각 생성하기 위해 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기와 결합되는 화학식 I의 화합물을 포함한다. 프로드러그의 예로는 화학식 I의 화합물에 있는 히드록시 작용기의 에스테르(예컨대, 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체), 카르바메이트(예컨대, N,N-디메틸아미노카르보닐) 등을 들 수 있지만 이에 국한되는 것은 아니다.
질병의 "치료하는" 또는 "치료"는 (1) 질병의 예방; 즉, 질병에 노출될 수 있거나 또는 걸릴 가능성이 높지만 아직 걸리지 않았거나 질병의 증후를 나타낼 수 있는 포유류에서 발전되지 않은 질병의 임상적 증후를 유발; (2) 질병의 억제; 즉 질병 또는 임상적 증후의 발전을 중단시키거나 감소시킴; 또는 (3) 질병의 경감; 즉 질병 또는 임상적 증후의 억제 유발을 포함한다.
"치료학적 유효량"은 질병의 치료를 위하여 포유류에 투여될 때 질병에 대해 이러한 치료가 발휘되기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질병 및 심각도, 그리고 치료받는 포유류의 나이, 체중 등에 따라 달라질 것이다.
"신경 조직"은 뉴런, 신경 지지세포, 신경교, 슈반 세포, 이러한 구조를 제공하고 이 안에 포함된 관, 중추신경계, 뇌, 뇌줄기, 척수, 말초신경계와 중추신경계의 연결, 말초신경계 및 연합 구조를 비롯한(이에 국한되지 않음) 신경계를 구성하는 다양한 성분을 일컫는다.
"허혈"은 동맥혈의 유입의 폐색에 기인한 국부 조직 빈혈을 의미한다. 전뇌 허혈은 일정 시간 동안 전체 뇌로의 혈류가 중단될 때 일어난다. 전뇌 허혈은 심장 박동 정지로부터 생성될 수 있다. 국소 허혈은 뇌의 일부가 정상적인 혈액 공급이 박탈될 때 발생된다. 국소 허혈은 뇌혈관의 트롬보엠볼성(thromboembolytic) 폐색, 두부외상, 부종 또는 뇌 종양으로부터 생성될 수 있다. 전뇌 허혈 및 국소 허혈은 광범위한 신경 손상을 유발시킬 수 있다. 신경 조직 손상이 허혈의 발병 이후 수시간 또는 수일에 걸쳐 일어남에도 불구하고, 일부 영구적인 신경 조직 손상은 뇌로의 혈류 중단 이후 초기 수분동안 발전할 수 있다. 허혈은 심근경색증, 및 관상 동맥이 아테롬성 동맥 경화증, 혈전, 또는 경련의 결과 폐색된 기타 심혈관 질환이 걸린 심장에서 그리고 망막 허혈에 걸린 눈에서 또한 생성될 수 있다.
"허혈 및 재관류 장애로부터 생긴 신경 조직 손상 및 퇴행성 뇌질환"은 동맥 경화 및 전뇌 및 국소 허혈 뿐 아니라 망막 허혈과 같은 신경독성을 포함한다.
"퇴행성 뇌질환"은 알쯔하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축성 측삭 경화증(즉, ALS)을 포함한다.
"신경 상해(nervous insult)"는 신경 조직에 대한 임의의 손상 및 이로부터의 임의의 장애 또는 사멸을 의미한다. 신경 상해의 원인은 대사, 독성, 신경독성, 의원성, 열 또는 화학적일 수 있으며, 허혈, 저산소증, 뇌일혈, 외상, 외과수술, 압박, 질량 효과(mass effect), 출혈, 방사선, 뇌혈관연축, 퇴행성 뇌질환, 감염,파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 수초화/수초탈락 공정, 간질, 인지장애, 글루타메이트 이상 및 이들의 2차 효과를 포함하나 이에 국한되지는 않는다.
"신경 보호"는 신경 상해를 감소, 중단 또는 호전하는 효과 및 신경 상해를 앓는 신경 조직을 보호, 소생 또는 회복시키는 효과를 일컫는다.
"뇌퇴행성 억제"는 퇴행성 뇌질환으로 진단받은 또는 퇴행성 뇌질환을 발전시킬 위험이 있는 환자의 뇌퇴행을 억제하는 능력을 포함한다. 상기 용어는 또한 퇴행성 뇌질환을 이미 앓고 있거나 증상이 있는 환자의 추가 뇌퇴행을 억제하는 것을 포함한다.
"방사선 감작화제(radiosensitizer)"는 치료학적 유효량으로 환자에 투여할 때 전자기 방사선에 대한 세포의 민감성을 증가시키고 및/또는 전자기 방사선으로 치료 가능한 질환의 치료를 촉진하는 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 일컫는다. 전자기 방사선으로 치료 가능한 질환에는 신생물 질환, 양성 및 악성 종양 및 암세포을 포함한다. 본원에 수록되지 않은 기타 질환의 전자기 방사선 치료 또한 본 발명에서 의도되었다.
용어, "전자기 방사선" 및 "방사선"은 본 명세서에서 교환가능하게 사용되며, 10-20내지 100미터 파장의 방사선을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 본 발명의 바람직한 구체예는 감마선 (10-11내지 10-4미터), x-선 (10-2내지 100미터), 자외선 (10 nm 내지 400 nm), 가시광 (400 nm 내지 700 nm), 적외선 (700 nm 내지 1.0 mm) 및 마이크로파 (1 mm 내지 30 cm)의 전자기 방사선을 이용한다.
"화학적 감작화제(chemosensitizer)"는 치료학적 유효량이 환자에게 투여될 때 화학요법 화합물에 대한 세포의 민감성을 증가시키고 및/또는 화학요법 치료로 치료가능한 질환의 치료를 증진시키는 화합물, 특히 본 발명의 화합물을 일컫는다. 화학요법으로 치료가능한 질환은 신생물 질환, 양성 및 악성 종양 및 암세포을 포함한다. 본원에 수록되지 않은 기타 질환의 화학요법 치료 또한 본 발명에서 의도되었다.
본 명세서에서 사용한, 변이(variable)를 언급할 때, "본 명세서에서 정의한", "전술한 것" 및 "본 명세서에서 전술한 것"은 변이의 광범위한 정의 뿐 아니라 바람직한, 보다 바람직한 그리고 가장 바람직한 정의(있다면)를 참고로 포함시킨다.
화학 합성을 언급할 때의 용어, "접촉" 및 "반응"은 본 명세서에서 교환가능하게 사용되며 2 이상의 시약을 적절한 조건하에서 첨가 또는 혼합하여 지시한 및/또는 소정의 생성물을 생성하는 것을 일컫는다. 지시된 및/또는 소정의 생성물을 생성하는 반응이 반드시 처음 첨가된 2개의 시약의 배합으로부터 직접 생성되는 것은 아닐 수 있다는 것으로 해석되어야 한다. 즉, 지시된 및/또는 소정의 생성물의 형성으로 궁극적으로 이끄는 혼합물에서 생성되는 1 이상의 중간체가 있을 수 있다.
상세한 설명
본 발명은 바이시클릭 아릴 화합물, 이 화합물을 포함하는 조성물, 그리고 상기 아릴 화합물의 제조 방법 및 사용 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 2H-프탈라진-1-온 화합물 및 이것의 유도체를 제공한다. 구체적으로, 본 발명의 바이시클릭 아릴 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그이다.
상기 식 중에서,
각각의 Q1및 Q2는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로, 니트로 또는 알킬이고,
R은 수소, 알킬 또는 니트로 보호기이며,
Y는
(A) - NR1R2;
[식 중, R1은 수소 또는 알킬이고,
R2는 (a) -C(=O)-Ar1(여기서, Ar1은 아릴임), (b) 헤테로알킬, (c) 시클로알킬, (d) 임의로 치환된 아르알킬, (e) 임의로 치환된 시클로알킬알킬, (f) 알킬, (g) 치환된 시클로알케닐알킬, (h) 치환된 헤테로아르알킬, (i) 헤테로아르알케닐, (j) 치환된 아르알케닐, (k) 알케닐, (l) 알키닐, 및 (m) -NR60-[C(=X5)]g-R61(여기서, R60은 수소 또는 알킬이고, g는 0 또는 1이며, R61은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택됨]
(B) -R3-C(=X1)-Y1;
[식 중, R3은 알킬렌이고,
X1은 O 또는 S이며,
Y1은 -NR4R5(여기서, R4는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로알킬이고, R5은 (a) 임의로 치환된 아르알킬, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬, (c) -NH-C(=X2)]a-(R6)b-R7(여기서, a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, X2는 O 또는 S이며, R6은 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 임의로 치환된 아릴아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴알킬아미노임), (d) 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로시클릴, (f) 헤테로아릴, (g) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, (h) 임의로 치환된 헤테로아르알킬, (i) 시클로알킬일킬, (j) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, (k) 임의로 치환된 시클로알킬, (l) 헤테로알킬, (m) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, (n) 치환된 아릴로 치환된 헤테로알킬, (o) -NH-SO2-Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴임), 및 (p) -R8-NHR9-C(=O)-R10(여기서, R8은알킬렌이고, R9는 수소 또는 알킬이며, R10은 치환된 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군 중에서 선택됨)임]
(C) -(알킬렌)x-NR11-R12-NR13-[C(=X3)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(=X4)]f-R16; 및
[식 중, x는 0 또는 2이고
R11은 수소, 알킬 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며,
R12는 (a) 알킬렌, (b) 시클로알킬렌, (c) 헤테로알킬렌, (d) 아르알킬렌, 및 (e) 아릴렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
c는 0, 1 또는 2이며,
각각의 d, e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이고,
각각의 X3및 X4는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R13은 수소, 알킬, 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar4의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R13과 R16은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R14는 수소 또는 알킬이며,
R15는 (a) 임의로 치환된 알킬렌, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬렌, 및 (c) 임의로 치환된 알케닐렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
R16은 (a) 수소, (b) 임의로 치환된 헤테로아릴, (c) 임의로 치환된 아릴, (d) 임의로 치환된 헤테로알킬, (e) 알콕시, (f) 임의로 치환된 시클로알킬, (g) 임의로 치환된 알킬, (h) 임의로 치환된 아릴옥시, (i) 치환된 아르알콕시, (j) 헤테로시클로알킬, (k) 아릴설포닐알킬, (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임), (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임), (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임), (o) 알킬카르바메이트, (p) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 치환된 헤테로아릴임), (q) 알킬설포닐알킬, (r) 헤테로시클릴, 및 (s) 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar5의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 이루어진 군 중에서 선택됨]
(D) -NR11-R12-N=CR20R21
[식 중, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같고,
R20은 수소 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R21은 알킬 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨]
로 이루어진 군 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물은 수화 형태를 비롯하여 용매화 형태 뿐만 아니라 비용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 수화 형태를 비롯한 용매화 형태는 비용매화 형태와 대등하고, 본 발명의 영역 내에 포함되도록 의도한 것이다. 게다가, 본 발명은 또한 화합물의 프로드러그 형태와 더불어 화합물의 모든 약학적으로 허용 가능한 염 및 순수한 키랄 형태이거나 또는 라세미 혼합물 또는 다른 형태의 혼합물로 존재하는 모든 입체이성질체를 포함한다.
화학식 I의 화합물은 추가로 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성할 수 있다 이러한 형태는 모두 본 발명의 영역 내에 속한다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예컨대 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 아인산 등으로부터 유도된 염 뿐만 아니라 유기산, 예컨대 지방족 모노카르복실산 및 디카르복실산, 페닐 치환된 알칸산, 히드록시알칸산, 알칸디산(alkanedioic acid), 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등으로부터 유도된 염을 포함한다. 따라서, 이러한 염들로는 황산염, 피로황산염, 중황산염, 아황산염, 중아황산염, 질산염, 인산염, 탄산일수소염, 탄산이수소염, 메타인산염, 피로인산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 아세트산염, 프로피온산염, 카프릴산염, 이소부티르산염, 옥살산염, 말론산염, 숙신산염, 수베르산염, 세바크산염, 푸마르산염, 말레산염, 만델산염, 벤조산염, 클로로벤조산염, 메틸벤조산염, 디니트로벤조산염, 프탈산염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 페닐아세트산염, 락트산염, 말레산염, 타르타르산염, 메탄설폰산 등을 들 수 있다. 또한, 아르긴산 등과 같은 아미노산의 염 및 글루콘산염, 갈락투론산염(galacturonate)도 고려된다[예를 들면, 문헌(Berge 등, "Pharmaceutical Salts",J. of Pharmaceutical Science, 1977 , 66,1-19) 참조].
염기성 화합물의 산 부가염은 통상적인 방식으로 유리 염기 형태를 충분한 양의 원하는 산과 접촉시켜서 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 유리 염기 형태는 통상적인 방식으로 그 염 형태를 염기와 접촉시키고 단리함으로써 재생할 수 있다. 유리 염기 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에있어서 그 각각의 염 형태와 다소 다를 수 있긴 하지만, 다른 점에서 염은 본 발명의 목적상 그 각각의 유리 염기와 대등하다.
약학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 이온 또는 아민, 예컨대 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 유기 아민을 사용하여 제조할 수 있다. 양이온으로서 사용되는 금속 이온의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등을 들 수 있다. 적당한 아민의 예로는 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸글루카민 및 프로카인이 있다[예를 들면, 문헌(Berge 등, "Pharmaceutical Salts",J. of Pharmaceutical Science, 1977 , 66,1-19) 참조].
산성 화합물의 염기 부가염은 통상적인 방식으로 유리산 형태를 충분한 양의 원하는 염기와 접촉시켜서 염을 생성시킴으로써 제조할 수 있다. 유리산 형태는 통상적인 방식으로 그 염을 산과 접촉시키고 유리산을 단리함으로써 재생할 수 있다. 유리산 형태는 극성 용매 중에서의 용해도와 같은 특정한 물리적 특성에 있어서 그 각각의 염 형태와 다소 상이할 수 있긴 하지만, 다른 면에서 염은 본 발명의 목적상 그 각각의 유리산과 대등하다.
화학식 I의 화합물에 관하여, 한 특정한 실시양태(또는 구체예)에서는 x가 0이다.
또다른 실시양태에서, R12는 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 아르알킬렌 및 아릴렌으로 이루어진 군 중에서 선택된다. 바람직하게, R12는 프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 에틸렌, 1,3-시클로헥실렌, 2-히드록시프로필렌, 1,3-페닐렌, 부틸렌 및 벤즈-3-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 바람직하게, R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 피페리디닐을 형성한다.
게다가, 또다른 실시양태에서, R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 바람직하게, R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 피페리디닐을 형성한다.
더욱이, 또다른 실시양태에서, R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성한다. 바람직하게, R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 피페라지닐 또는 디아제피닐을 형성한다.
또다른 실시양태에서, R11은 수소 또는 알킬이다. 바람직하게, R11은 수소 또는 메틸이다.
게다가 더욱이, 또다른 실시양태에서, R11은 임의로 치환된 헤테로아르알킬이다. 바람직하게, R11은 (4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)메틸이다.
한 실시양태에서, R13은 수소 또는 알킬이다. 바람직하게, R13은 수소 또는 메틸이다.
더욱이 또다른 실시양태에서, R14는 수소이다.
또다른 실시양태에서, c 및 e는 1이고, d 및 f는 0이다. 즉, Y는 화학식 -(알킬렌)x-NR11-R12-NR13-[C(=X3)-R15-R16의 부위이고, 여기서 R11, R12, R13, X3, R15및 R16은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.
일부 실시양태에서, R15는 에틸렌 또는 프로필렌이다.
더욱이, 다른 실시양태에서, R16은 수소, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 아릴, 알콕시, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아릴옥시, 치환된 아르알콕시, 알케닐, 임의로 치환된 아르알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, 아릴설포닐알킬, 화학식 -NR50R51의 부위(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬임), 화학식 -NHPO3R17R18의 부위(여기서,R17및 R18은 알킬임), 화학식 -NHSO2Ar2의 부위(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임), 및 알킬카르바메이트로 이루어진 군 중에서 선택된다. 한가지 특정한 실시양태에서, R16은 치환된 헤테로아릴인 것이 바람직하다.
한가지 특정한 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물이다.
상기 식 중에서, Q1, Q2, R, x, X3, R12, R13, R14및 R15는 상기 정의한 바와 같고, R41은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬이다. 바람직하게, x는 0이다. 바람직하게, R14는 임의로 치환된 피롤릴, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 푸릴, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피라졸릴, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴, 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 임의로 치환된 (피페리딘-1-일)메틸, 임의로 치환된 이소옥사졸릴, 임의로 치환된 (모르폴린-4-일)메틸; 임의로 치환된 벤질 및 임의로 치환된 피라지닐로 이루어진 군 중에서 선택된다.
또다른 실시양태에서, c, d, e 및 f는 0이다. 즉, Y는 화학식 -(알킬렌)x-NR11-R12-NR13-R16의 부위이다. 이 실시양태에서, x는 0인 것이 바람직하다. 즉, Y는 화학식 -NR11-R12-NR13-R16의 부위이며, 여기서 R16은 수소, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임), 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 아르알킬 및 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, R16은 -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임), 임의로 치환된 시클로알킬알킬, 알킬, 임의로 치환된 헤테로알킬, 알케닐, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택된다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, x는 0이고, c 및 d는 1이다. 즉, Y는 -NR11-R12-NR13-C(=X3)-NR14-[R15]e-[C(=X4)]f-R16이다. 이 실시양태에서, R16은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬, 알킬, 알킬설포닐알킬, 헤테로시클로알킬, 알케닐, 알콕시 및 알케닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, x는 0이고, c 및 d는 1이며, e 및 f는 0이다. 즉, Y는 -NR11-R12-NR13-C(=X3)-NR14-R16이다. 이 실시양태에서, R16은 임의로 치환된 아릴, 시클로알킬알킬, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로알킬, 알킬, 알킬설포닐알킬 및 헤테로시클로알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, x 및 e는 0이고, c, d 및 f는 1이다. 즉, Y는 -NR11-R12-NR13-C(=X3)-NR14-C(=X4)-R16이다. 이 실시양태에서, R16은 치환된 아릴, 아르알케닐 및 알콕시로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
더욱이, 또다른 실시양태에서, X3은 S이다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, x는 0이고, c, d, e 및 f는 1이다. 즉, Y는 -NR11-R12-NR13-C(=X3)-NR14-R15-C(=X4)-R16이다. 이 실시양태에서, R16은 알콕시 및 알케닐로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
화학식 I의 또다른 실시양태에서, x, d 및 f는 0이고, c 및 e는 1이다. 즉, Y는 -NR11-R12-NR13-C(=X3)-R15-R16이다. 이 실시양태에서, R16은 임의로 치환된 헤테로아릴이다.
더욱이, 또다른 실시양태에서, c, e 및 f는 1이고, d 및 x는 0이다. 즉, Y는 -NR11-R12-NR13-C(=X3)-R15-C(=X4)-R16이다. 이 실시양태에서, R16은 -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임), 아릴, 헤테로아릴, 알콕시 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되는 것이 바람직하다.
또다른 실시양태에서, X3은 O이다.
또다른 실시양태에서, Y는 -NR1R2이다. 바람직하게, R1은 수소 또는 메틸이다. 바람직하게, R2는 (a) -C(=O)-Ar1(여기서, Ar1은 아릴임), (b) 헤테로알킬, (c) 시클로알킬, (d) 임의로 치환된 아르알킬, (e) 임의로 치환된 시클로알킬알킬, (f) 치환된 시클로알케닐알킬, (g) 치환된 헤테로아르알킬, (h) 헤테로아르알케닐, (i) 치환된 아르알케닐, (j) 알케닐, (k) 알키닐 및 (l) -NR60-[C(=X5)]g-R61(여기서, R60은 수소 또는 알킬이고, g는 0 또는 1이며, R61은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된다.
더욱이, 또다른 실시양태에서, Y는 -R3-C(=X1)-Y1이다. 바람직하게, Y1은 (a) 임의로 치환된 아르알킬, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬, (c) -NH-[C(=X2)]a-(R6)b-R7(여기서, a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, X2는 0 또는 S이며, R6은 알킬 또는 헤테로알킬렌이며, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 임의로 치환된 아릴아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴알킬아미노임), (d) 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로시클릴, (f) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, (g) 임의로 치환된 헤테로아르알킬, (h) 시클로알킬알킬, (i) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, (j) 임의로 치환된 시클로알킬, (k) 헤테로알킬, (l) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, (m) 치환된 아릴로 치한된 헤테로알킬, (n) -NH-SO2-Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴임), 및 (o) -R8-NHR9-C(=O)-R10(여기서, R8은 알킬렌이고, R9는 수소 또는 알킬이며, R10은 치환된 헤테로아르알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택된다.
게다가, 추가로 상기 설명한 바람직한 기들의 조합은 또한 다른 바람직한 실시양태를 형성할 수 있다. 예를 들면, 한가지 매우 바람직한 실시양태에서, x, d 및 f는 0이고, c 및 e는 1이며, R11, R13및 R14는 수소이고, R12는 프로필렌, 2-히드록시프로필렌 또는 2,2-디메틸프로필렌이며, X3은 O이고, R15는 에틸렌이며, R16은 치환된 헤테로아릴이다. 이러한 방식으로, 다양한 바랍직한 화합물이 본 발명 내에서 실시된다.
본 발명의 또다른 양태는 약학적으로 허용 가능한 부형제 및 화학식 I의 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다. 이 조성물에서 화학식 I의 바람직한 화합물은또한 하기 설명한 화학식 I의 다른 바람직한 화합물 이외에도 상기 설명한 바람직한 화합물이다. 게다가, 상기 화학식 I의 바람직한 화합물은 하기 설명한 조성물 내에 바람직하게 존재하는 화합물을 포함한다.
따라서, 한 실시양태에서, 조성물내 화학식 I의 화합물은 x가 0인 것이다.
또다른 바람직한 조성물에서, 화학식 I의 화합물 중 R16은 치환된 헤테로아릴이다. 보다 바람직하게, R16은 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸릴이다. 훨씬 더 바람직하게, R16은 3-(임의로 치환된 페닐)-치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-5-일 또는 3-(임의로 치환된 헤테로아릴)-치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-5-일이다.
게다가, 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 시험관내에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제를 억제시키는 데 10 μM 이하의 IC50을 갖는다.
더욱이, 또다른 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 생체내에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제를 억제시키는 데 10 μM 이하의 IC50을 갖는다.
본 발명의 또다른 양태는 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 PARP 활성을 억제시키는 방법을 제공한다.
더욱이, 본 발명의 또다른 양태는 종양 세포에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 종양 세포를 방사선 감작화시키는 방법을 제공한다.
게다가 더욱이, 본 발명의 또 다른 양태는 종양 세포에 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 종양 세포를 화학적 감작화시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또다른 양태는 암 치료가 요구되는 동물에게 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물에 있어 그러한 암을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시앙태에서, 이 방법은 상기 동물에게 화학식 I의 화합물과 병용하여 화학요법 제제를 투여하는 단계를 더 포함한다. 또다른 실시양태에서, 상기 방법은 상기 동물에게 화학식 I의 화합물과 병용하여 방사선을 투여하는 단계를 더 포함한다.
본 발명의 대표적인 화합물은 하기 표 1 및 2에 기재되어 있다.
〔표 1〕 화학식 I의 대표적인 화합물
[표 2] 대략적인 명명법과 더불어 화학식 I의 대표적인 화합물
구조식 화합물명
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3-[3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(5,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
3-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
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[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 에틸 에스테르
3-(3-모르폴린-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
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3-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
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N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-{3-[3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-프로피온아미드
3-[3-(4-브로모-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(1-메틸-피페리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(3,4-디메톡시-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
펜탄디산[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아미드 페닐아미드
3-[3-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일}-프로피온아미드
[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(3-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-아세트아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산아미드
3-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
[5-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
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[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 벤질 에스테르
3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
3-[3-(2,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
[2-메틸-4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2H-피라졸-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
3-[3-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-아크릴아미드
3-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드
4-(N,N'-디시클로헥실-카르밤이미도일옥시)-4-옥소-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
2-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-[(1-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-2람다3-프탈라진-1-온
3-[3-(2-클로로-4-플루오로-벤질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
5-옥소-5-티오펜-2-일-펜탄산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아미드
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아크릴아미드
3-[3-(2,6-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]-피리다진-5-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
[5-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 벤질 에스테르
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(3,4,5-트리메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
5-옥소-5-페닐-펜탄산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아미드
4-(5-{2-[(3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
4-(3-{3-[3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필아미노}-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온
3-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-[3-(2-히드록시-6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
시클로프로판카르복실산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(5-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드
3-[3-(4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-{2-[메틸-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-옥살람산 에틸 에스테르
3-[3-(2,6-디메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
3-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-{2-[메틸-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-프로피온아미드
[2-메틸설파닐-5-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티아졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피라지노[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드
4-[(1-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-피페리딘-3-일메틸)-아미노]-2H-프탈라진-1-온
1-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-3-(2-페닐-시클로프로필)-우레아
4-클로로-N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-벤즈아미드
4-메틸-N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-벤젠설폰아미드
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
4-{4-[3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피오닐]-피페라진-1-일메틸}-2H-프탈라진-1-온
4-(4-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-피페라진-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-N-[3-(8-니트로-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
{2-[(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-카르밤산 벤질 에스테르
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아세트아미드
4-(4-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-피페라진-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
4-(4-{3-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-피페라진-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
2-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르
3-[1H-벤조이미다졸-2-일)-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
N-메틸-N-{2-[메틸-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
4-(4-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-{2-[메틸-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-프로피온아미드
시클로프로판카르복실산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아미드
시클로부탄카르복실산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아미드
2-히드록시-4-메틸설파닐-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-부티르아미드
4-(4-{3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피라지노[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
4-{4-[3-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피오닐]-[1,4]디아제판-1-일메틸}-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드
시클로부탄카르복실산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2.3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-아미드
[3-메틸-4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-이소옥사졸-5-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
4-(4-{3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[3-(8-옥소-7.8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아세트아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드
4-(4-시클로부탄카르보닐-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
4-{(메틸-(2-메틸아미노-에틸)-아미노]-메틸}-2H-프탈라진-1-온
4-{[(2-디메틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2H-프탈라진-1-온
4-{4-[3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피오닐]-[1,4]디아제판-1-일메틸}-2H-프탈라진-1-온
4-(4-프로피오닐-[1,4]디아제판-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온
3-[5-(4-메톡시-페닐)-이소옥사졸-3-일]-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
4-{[(2-디에틸아미노-에틸)-메틸-아미노]-메틸}-2H-프탈라진-1-온
8-(3-아미노-시클로헥실아미노)-6H-피리도[2,3-d]피리다진-5-온
4-[(2-페닐아미노-에틸아미노)-메틸]-2H-프탈라진-1-온
프로판-2-설폰산[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-아미드
시클로부탄카르복실산 [3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-프로필]-아미드
1-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-3-(테트라히드로-푸란-2-일메틸)-티오우레아
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-프로필]-3-페닐-프로피온아미드
3-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
프로판-2-설폰산 [3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-아미드
시클로프로판산카르복실산 [3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-프로필]-아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(8-메틸-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
2-히드록시-4-메틸설파닐-N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피라지노[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-프로필]-부티르아미드
3-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
프로판-2-설폰산 [3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-프로필]-아미드
3-[3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드
N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드
N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-피라진-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
4-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
4-[3-(5-메틸-이소옥사졸-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
4-[3-(5-니트로-푸란-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
2-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-아세트아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
4-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
4-[3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
4-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드
4-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
4-[3-(2,3-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
4-[3-(2,6-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(5-트리플루오로메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
3-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
4-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-{2-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-아세틸아미노]-에틸}-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-메틸-N-{2-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-아세틸아미노]-에틸}-프로피온아미드
4-[3-(4-브로모-밴질)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
4-[3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
4-{3-[(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸-아미노]-프로필아미노}-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
3-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
4-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-부티르아미드
4-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-부티르아미드
4-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
4-(3-{[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-아미노}-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-3-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-3-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-(3-피리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
3-[3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-(3-피라진-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
3-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
3-[3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
4-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-부티르아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-페닐]-프로피온아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
4-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-부티르아미드
4-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-페닐]-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로틸]-4-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
3-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-4-[(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
4-[3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-4-(3-피리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-부티르아미드
3-[3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
4-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-부티르아미드
4-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-부티르아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-3-[(3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-4-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
4-[3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸)-3-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
3-[3-(4-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-3-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드
3-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-프로피온아미드
N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-4-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-부티르아미드
4-(3-{[3-(4-tert-부틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메틸]-아미노}-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-{3-[(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-메틸]-페닐}-프로피온아미드
4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[4-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-부틸]-부티르아미드
4-[3-(3.5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드
3-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
3-[3-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-프로피온아미드
4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-에틸]-부티르아미드
표 1 및 표 2의 화합물의 PARP1 IC50은 약 1 mM∼약 1 nM이다. 또한, 표 1 및 표 2의 화합물은 PARP2 IC50이 약 1 mM∼약 1 nM이다. 화학식 I의 화합물의 PARP1 IC50활성은 바람직하게는 약 100 μM 이하, 더 바람직하게는 약 50 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 μM 이하, 더욱더 바람직하게는 약 1 μM 이하, 더더욱 바람직하게는 약 500 nM 이하, 가장 바람직하게는 약 200 nM 이하이다. 또는, 화학식 I의 PARP2 IC50활성은 바람직하게는 약 100 μM 이하, 더 바람직하게는 약 10 μM 이하, 더욱 바람직하게는 1 μM 이하, 더더욱 바람직하게는 약 500 nM 이하, 가장 바람직하게는 약 150 nM 이하이다.
본 발명의 화합물은 특정의 DNA 손상제를 증강시키는 세포 분석에서의 활성을 갖는다. 알킬화제, 이온화 방사선 및 DNA 대사 억제제 등을 포함하는 특정의 DNA 손상제는 암 치료제로서 임상적으로 유용하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 표 1 및 표 2의 다수의 화합물은 세포계 분석에서의 DNA 손상에 대한 감작화제로서의 활성을 갖는다. 이러한 활성은, PARP 억제제의 부재하에서의 세포의 90%를 사멸시키는데 필요한 화학요법 화합물 농도의 1/2에서 세포의 90%를 사멸시키도록 하는데 필요한 PARP 억제제의 농도로서 측정된다. 이를 2배 감작화에 대한 유효 농도 또는 ECTFS로 지칭한다. 배양된 종양 세포주에 대한 화학식 I의 화합물의 ECTFS활성은 약 50 μM 이하, 더욱 바람직하게는 약 10 μM 이하인 것이 바람직하다.
본 발명의 형태가 바람직한 구체예로서 이루어지기는 하나, 기타의 형태도 또한 가능하다. 이들 형태가 본 발명의 가능한 균등 형태 또는 변형예를 모두 의미하는 것은 아니다. 본 명세서에서 사용한 용어는 본 발명을 제한하기보다는 이를 단순히 설명하고자 하는 것이며, 각종 수정예도 또한 본 발명의 범위 또는 사상에서 벗어남이 없이 이루어질 수 있는 것으로 이해하여야만 한다.
화학식 I의 화합물의 합성
본 발명의 화합물은 고형상, 용액상 및 조합 합성법을 비롯한 각종의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 하기의 반응식이 종종 정확한 구조를 지칭하고 있기는 하나, 본 발명의 방법은 유기 화학 분야의 표준 기법에 의하여 반응성 작용기의 보호 및 탈보호를 적절히 고려하여 화학식 I의 유사 화합물에도 광범위하게 적용될 수 있다. 예를 들면, 원치 않는 부반응을 방지하기 위하여 때때로 분자내의 다른 부위에서 화학 반응이 진행되는 동안 히드록시기를 에테르 또는 에스테르로 전환시켜야만 한다. 그후, 히드록시 보호기를 제거하여 유리 히드록시기를 제공한다. 유사하게, 아미노기 및 카르복실산기는 원치 않는 부반응으로부터 보호하기 위하여 이의 유도체를 형성할 수 있다. 통상의 보호기 및 이의 결합 및 분해 방법은 문헌 [T. W. Greene and P. G. M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis, 3판, John Wiley & Sons, New York, 1999] 및 문헌 [Harrison and Harrison et al.,Compendium of Synthetic Organic Methods, Vols. 1-8 (John Wiley and Sons, 1971-1996)]에 충분히 설명되어 있다..
본 발명의 한 특정의 구체예는 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 특히 이러한 방법은 화학식 I의 화합물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 화학식의 아민 화합물을 화학식 W-[C(=O)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(=O)]f-R16의 카르복실산 유도체와 접촉시키는 단계를 포함하며, 상기 식 중에서 Q1, Q2, R,R11, R12, R13, R14, R15R16, c, d, e 및 f는 본 명세서에서 정의된 바와 같고; W는 카르복실산 활성화 기 또는 -OR30이고, 여기서 R30은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이다.
아민 화합물은 여러가지의 방법에 의하여 제조할 수 있으며, 특정의 구체예에서, 상기 아민 화합물은 중간체 생성물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 화학식의 시아노에스테르 아릴 화합물 또는 화학식의 무수물을 화학식 HR11N-R12-NR13H의 아민 화합물과 접촉시키는 과정, 및 그 아민 화합물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 상기 중간체 생성물을 히드라진과 접촉시키는 과정에 의해 생성되며, 상기 식 중에서 Q1, Q2, R11, R12및 R13은 본 명세서에서 정의된 바와 같고; Rq는 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 아르알킬이다.
본 발명의 또다른 구체예(또는 실시양태)는 하기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이 방법은
(a) 중간 생성물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 화학식의 시아노에스테르 아릴 화합물 또는 화학식의 무수물을 H2N-R12-Z1의 아민 화합물과 접촉시키는 단계, 및
(b) 바이시클릭 아릴 화합물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 상기 중간 생성물을 히드라진과 접촉시키는 단계를 포함한다.
상기 화학식에서, 각각의 Q1및 Q2는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로 또는 알킬이고;
R은 알킬이며;
R12는
(a) 알킬렌,
(b) 시클로알킬렌,
(c) 헤테로알킬렌,
(d) 아르알킬렌으로 구성된 군에서 선택되며,
Z1은
(a) 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬;
(b) 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클릴;
(c) -NR28R29[여기서 R28은 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되며, R29는 수소, 알킬 및 아민 보호기로 구성된 군에서 선택됨];
(d) 알킬;
(e) 헤테로알킬;
(f) 임의로 치환된 아릴; 및
(g) 시클로알킬
로 구성된 군에서 선택된다.
Z1은 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬; 1 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클릴; 및 -NR28R29[여기서 R28및 R29는 상기에서 정의된 것들임]로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다. 이러한 방법은 디아민 치환체를 포함하는 화학식 I의 화합물의 생성에 있어서 매우 유용하다. 2차 아민 부분(또는 부위)은 반응 전에 보호될 수 있거나 또는 비보호된 아민 부분이 될 수 있다. 2차 아민 부분이 보호된 아민인 경우, 생성된 중간체는 하기 화학식 IIA 및 화학식 IIB 또는 이의 혼합물을 갖는다.
프탈산 무수물을 사용하는 경우, 중간체는 화학식 IIA (여기서 Q1및 Q2는 CH임)을 갖는다. 그러나, 2차 아민 부분이 비-보호된 아민인 경우, 생성된 중간체는 통상적으로 화학식을 가지며, 여기서 -Z1a-NH2는 -Z1부분이다. 예를 들면, 아민 화합물 H2N-R12-Z1이 에틸렌디아민 (H2N-(CH2)2-NH2)인 경우, 생성된 중간체는이다. 그리고, 아민 화합물이 BOC-보호된 (즉, tert-부틸카르바메이트)에틸렌디아민 (H2N-(CH2)2-NHBOC)인 경우, 생성된 중간체는 시아노벤조에이트 또는 프탈산 무수물을 사용하느냐의 여부에 따라 화학식또는 이의 혼합물이 된다.
디아민과 시아노벤조에이트 또는 프탈산 무수물 (이하에서 "아릴 부분 시약"으로 지칭함)간의 반응은 통상적으로 알콜 용매 또는 극성 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸설폭사이드 (DMSO) 또는 디메틸아세트아미드 (DMA)중에서 수행된다. 반응 온도는 각종 요인, 예컨대 사용한 특정의 용매, 각 시약의 농도 및 기타의 반응 요인에 의하여 결정된다. 통상적으로, 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF를 사용할 경우, 반응은 약 60℃∼약 100℃에서 간편히 수행되며, 일반적으로는 반응 온도는 약 80℃이다. 알콜 용매를 사용할 경우, 반응 온도는 일반적으로 실온 내지 약 80℃이며, 통상적인 반응 온도는 실온이다.
반응 시간은 각 시약의 농도, 반응 온도 및 사용된 용매를 비롯한 다수의 요인에 의하여 결정되지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 반응을 실온에서 용매로서 메탄올 또는 에탄올 중에서 수행하는 경우, 통상의 반응 시간은 약 1.5 시간∼약 20 시간 이 된다. 반드시 필요한 것은 아니지만, 디아민과 아릴 부분 시약간의 커플링 반응을 촉진하기 위해서는 반응 혼합물에 염기를 첨가할 수 있다. 염기의 첨가는 알콜 용매를 사용할 경우 특히 유용하다. 일반적으로, 염기로서는 해당 알콕사이드를 사용한다. 예를 들면, 반응 용매가 메탄올인 경우, 사용한 염기는 메톡사이드가며, 사용한 반응 용매가 에탄올인 경우, 사용한 염기는 에톡사이드가다.
중간체는 히드라진과의 반응 이전에 정제할 수 있으나, 통상적으로 수성 후 처리하고, 농축시킨 후, 추가로 정제하지 않고 사용한다.
중간체와 히드라진간의 반응은 알콜 용매, 예컨대 메탄올 또는 에탄올중에서 간편하게 수행한다. 통상적으로 중간체를 알콜 용매중에서 히드라진 수화물과 혼합한다. 그후, 혼합물을 일반적으로 약 약 60℃∼약 90℃의 온도에서, 약 3 시간∼약 20 시간 동안 가열하여 화학식 IA의 2H-프탈라진-1-온 화합물을 산출한다.
화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물은 하기 화학식 IB의 바이시클릭 아릴 아미드를 생성시키기에 충분한 조건하에서 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 W-[C(=O)]c-R15-[C(=O)]f-R16의 카르복실산 유도체와 접촉시켜 하기 화학식 IB의 바이시클릭 아릴 아미드로 유도체화(즉, 전환)할 수 있다.
상기 식 중에서,
W는 카르복실산 활성화 기 또는 -OR30이고, 여기서 R30은 수소, 알킬, 아르알킬, 또는 아릴이며;
Z2는 -NR13-[C(=O)]c-R15-[C(=O)]f-R16이고, 여기서 c는 1 또는 2 이고; 각각의 d, e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이며; X3는 상기에서 정의된 바와 같고; R13은 상기 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되며; R15는 상기 정의된 바와 같고, 바람직하게는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로알킬렌이고; R16은 상기 정의된 바와 같다.
본 명세서에서 사용한 바와 같이, "카르복실산 활성화 기"는 카르복실산이 치환 반응에 대하여 반응성을 갖게 되는 부분을 지칭하는 것이다. 카르복실산 활성화 기의 예로는 할로겐화물, 예컨대 염화물 및 브롬화물; R'-C(=O)-O-의 무수물 등이 있고, 여기서 R'은 수소, 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬이다.
R16은 임의로 치환된 헤테로알킬; 알콕시; 임의로 치환된 아릴옥시; 치환된 아르알콕시; 알케닐; 임의로 치환된 아르알케닐; 헤테로시클로알킬; 아릴설포닐알킬; 임의로 치환된 아릴아미노; 임의로 치환된 시클로알킬아미노; 임의로 치환된 아르알킬아미노; -NHSO3R17R18[여기서 R17및 R18은 알킬임]; -NHS02Ar2[여기서 Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임]; 치환된 헤테로아릴아미노; 헤테로아르알킬아미노; 치환된 헤테로알킬아미노; 알킬카르바메이트; -SO2R19[여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임]; 임의로 치환된 시클로알킬알킬; 시클로알케닐알킬; 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬; 시클로알케닐; 및 알킬설포닐알킬로 구성된 군에서 선택되는 것이 바람직하다.
-Z1부분이 보호된 아미노기를 포함하는 경우, 공정은 유도체화 반응 이전에 아미노기의 탈보호를 더 필요로 하는 것으로 이해하여야 한다. 예를 들면, -Z1부분이 BOC-보호된 아미노기를 포함하는 경우, BOC기는 통상적으로 유도체화 반응 이전에 산, 예컨대 트리플루오로아세트산과 접촉시켜 유리 아미노기를 방출시킴으로써 제거된다.
간편하게, 카르복실산은 통상적으로 카르복실산 유도체의 W가 -OH인 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 (예, 2H-프탈라진-1-온) 화합물에 커플링시키는데 사용된다.아미드 결합을 산출하기 위하여 카르복실산을 아민기에 커플링시키는 것은 당업자에게 주지되어 있다. 일반적으로, 반응은 트리알킬아민, 예컨대 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민의 존재하에 카르복실산 활성화제, 예컨대 HOBt/EDC 또는 HATU/HOBt 혼합물의 존재하에 수행한다. 광범위한 온도 범위가 사용되기는 하나, 커플링 반응은 통상적으로 실온에서 약 2 시간∼약 16 시간 동안 수행한다.
또한, 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물은 하기 화학식 IC의 바이시클릭 아릴 우레아 유도체를 생성시키기에 충분한 조건하에서 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 X3=C=N-R15-[C(=O)]f-R16의 이소시아네이트 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IC의 바이시클릭 아릴 (예, 2H-프탈라진-1-온) 우레아 유도체로 전환시킬 수 있다.
상기 식 중에서,
X는 O 또는 S이고;
Z3는 -NR13-C(=X3)-NH-R15-[C(=O)]f-R16이고, 여기서 f는 0 또는 1이며; X3은 본 명세서에서 정의한 바와 같고; R15는 본 명세서에서 정의된 바와 같으며, 바람직하게는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로알킬렌이고; R16은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물과 X3=C=N-R15-[C(=O)]f-R16의 이소시아네이트 화합물간의 커플링 반응은 일반적으로 실온에서 약 2 시간 내지 약 16 시간 의 통상의 반응 시간으로 간편하게 수행한다. 화학식 X3=C=N-R15-[C(=O)]f-R16의 다수의 이소시아네이트 화합물은 공지의 공급처로부터 상업적으로 입수 가능하다. 또는 이들 화합물은 문헌 [Ozaki et al.,Chemical Reviews, 1972,72, 457-460]에 기재된 절차에 의하여 용이하게 제조될 수 있다.
또한, 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물은 하기 화학식 ID의 바이시클릭 아릴 아민을 생성시키기에 충분한 조건하에서 환원제의 존재하에 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 R31-C(=O)-R15-[C(=X3)]f-R16의 카르보닐 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 ID의 바이시클릭 아릴 아민으로 전환시킬 수 있다.
상기 식 중에서,
R31은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소이고;
Z4는 -NR13-CH(R31)-R15-[C(=O)]fR16이고, 여기서 f는 0 또는 1이고; X3는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 O이고; R15는 본 명세서에서 정의된 바와 같고, 바람직하게는 임의로 치환된 알킬렌 또는 임의로 치환된 헤테로알킬렌이며; R16은 본 명세서에서 정의된 바와 같다.
이러한 아민 화합물과 카르보닐기간의 환원성 아미노화 반응은 통상적으로 카르복실산, 예컨대 아세트산의 존재하에 붕수소화물, 예컨대 NaBH4, NaCNBH3, NaBH(OAc)3등을 비롯한 각종 환원제를 사용하여 수행되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 환원제를 사용하지 않을 경우, 생성물은 통상적으로 화학식 ID의 화합물의 Z4부분이 -NR13=CH(R31)-R15-[C(=X3)]f-R16인 이민 화합물이다.
Y는 화학식 -R22-NR23-R24-[NR25]g-[R26]h-[C(=X4)]i-[R27]j-Ar3이고, x가 1인 화학식 I의 화합물, 즉 하기 화학식 IE의 4-치환된 2H-프탈라진-1-온 화합물은 화학식 IE의 4-치환된 바이시클릭 아릴 화합물을 생성시키기에 충분한 조건하에서 하기 화학식 IF의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 HNR23-Z5의 아민 화합물과 반응시켜제조할 수 있다.
상기 식 중에서, Lg는 이탈기이고;
R22는 알킬렌이며;
Z5는 -R24-[NR25]g-[R26]h-[C(=X4)]i-[R27]j-Ar3이고, 여기서 각각의 g, h, i 및 j는 독립적으로 0 또는 1이고;
X4는 O 및 S로 구성된 군에서 선택되며;
각각의 R24및 R26은 독립적으로 알킬렌이고;
R23은 수소 및 헤테로아르알킬로 구성된 군에서 선택되며;
R25는 수소 및 알킬로 구성된 군에서 선택되고;
R27은 -NH- 및 알킬렌으로 구성된 군에서 선택되며;
Ar3은 임의로 치환된 아릴 및 치환된 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택된다.
R22는 메틸렌이고, Q1및 Q2는 CH이며, Lg는 염화물인 화학식 IF의 바이시클릭 아릴 화합물은 시판되고 있으며, 화학식 IF의 화합물의 다른 유도체를 생성하는데 사용될 수 있다. 치환 반응은 통상적으로 극성 비양성자성 용매, 예컨대 DMF 또는 DMSO중에서 실온에서 수행된다.
Y가 R3-C(=X1)-Y1인 화학식 I의 화합물은 통상의 아미드 합성 절차로 화학식 -NR4R5의 아민 화합물과 접촉시켜 하기 화학식 IG의 화합물로부터 합성할 수 있다.
상기 화학식에서, R3, R4, R5, X1및 Y1은 본 명세서에서 정의된 바와 같고, Za는 -OH, 할로겐화물 또는 알콕사이드가다. R3이 메틸렌이고, Za이 -OH인 화학식 IG의 화합물은 각종 공급처로부터 상업적으로 입수 가능하다.
약학적 조성물
화학식 I의 화합물은 소정의 생리학적 효과를 달성하기 위하여 환자에게 투여할 수 있다. 환자는 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람이다. 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 입체이성체 또는 혼합물 (이하 "화학식 I의 화합물")을 포함하는 약학적 조성물로서 투여된다. 통상적으로, 본 발명의 약학적 조성물에서의 화학식 I의 화합물은 시험관내 PARP를 억제하기 위한 IC50이 10 μM 이하, 바람직하게는 1 μM 이하, 더욱 바람직하게는 500 nM 이하, 가장 바람직하게는 200 nM 이하이다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구와 같은 선택한 투여 경로에 맞게 변형시킨 각종의 제형으로 투여된다. 이러한 구체예에서의 비경구 투여의 예로는 정맥내; 근육내; 피하; 안내; 활막내; 경피, 눈, 설하 및 협측을 비롯한 상피 통과; 흡입 및 에어로졸을 통한 눈, 피부, 안구, 직장 및 비강 흡입을 비롯한 국소; 복강내; 및 직장 전신 등의 경로가 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
활성 화합물은 예를 들면 동화성 식용 담체와 함께 또는 불활성 희석제와 함께 경구 투여될 수 있거나 또는, 경질 또는 연질 셸 젤라틴 캡슐에 싸일 수도 있거나 또는 정제로 압착시킬 수 있거나 또는 식이의 식품과 함께 직접 혼입될 수도 있다. 경구 치료 투여의 경우, 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 섭취 가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 로젠지, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 활성 화합물 0.1% 이상을 포함할 수 있다. 물론, 조성물 및 제제의 비율은 변경될 수 있으며, 약 0.1∼75 중량%의 활성 성분, 바람직하게는 약 1∼50%의 활성 성분, 더욱 바람직하게는 약 1∼약 10%가 될 수 있다. 치료적으로 유용한 조성물중에서의 활성 화합물의 함량은 적절한 투여량을 얻도록 한다. 본 발명에 의한 바람직한 조성물 또는 제제는 경구 투여 단위 제형이 약 1∼약 1,000 ㎎의 활성 화합물을 함유하도록 제조된다. 활성 성분은 분말 또는 과립의 형태, 수성 액체 또는 비수성 액체중의 용액 또는 현탁액의 형태, 또는 수중유 에멀젼 또는 유중수 에멀젼의 형태가 될 수 있다. 또한, 활성 성분은 환괴, 연질약 또는 페이스트의 형태가 될 수 있다.
또한, 정제, 트로키, 환약, 캡슐 등은 결합제, 예컨대 트라가칸트 검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 인산이칼슘; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘; 감미제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 사카린과 같은 물질을 포함할 수 있으며, 이는 향미제, 예컨대 페퍼민트, 윈터그린 오일 또는 체리향도 첨가될 수 있다. 투여 단위 제형이 캡슐인 경우, 상기와 같은 유형의 물질 이외에 액체 담체를 함유할 수 있다. 각종 기타 물질은 코팅으로서 존재할 수 있거나 또는 투여 단위의 물리적 형태를 변경시킬 수 있다. 예를 들면, 정제, 환약 또는 캡슐은 셀락, 당 또는 둘다로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로스, 방부제로서 메틸 또는 프로필파라벤, 염료 및 향료, 예컨대 체리향 또는 오렌지향을 포함할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 제형을 제조하는데 사용되는 임의의 물질은 사용된 함량의 약학적으로 순수하고 거의 비독성이어야만 한다. 또한, 활성 화합물은 서방형 제제 및 배합물에 혼입될 수 있다.
통상적으로, 조성물은 단위 투여 제형, 예컨대 정제, 캡슐, 수성 현탁액 또는 액제로 배합될 수 있다. 이러한 배합물은 통상적으로 고형물, 반고형물 또는 액상 담체를 포함한다. 담체의 예로는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 검, 인산칼슘, 광유, 코코아 버터, 테오브로마 오일, 알긴산염, 트라가칸트, 젤라틴, 시럽, 메틸 셀룰로스, 폴리옥시메틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 메틸 히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘, 옥수수 전분 등이 있다.
특히 바람직한 배합물의 예로는 (a) 희석제, 예컨대 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스, 건조 옥수수 전분 및 글리신; 및/또는 (b) 윤활제, 예컨대 실리카, 탤컴, 스테아르산, 이의 마그네슘 또는 칼슘염 및 폴리에틸렌 글리콜과 함께, 활성 성분을 포함하는 정제 및 젤라틴 캡슐 등이 있다.
정제는 결합제, 예컨대 규산마그네슘 알루미늄, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸트, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및 폴리비닐피롤리돈; 붕해제, 예컨대 전분, 한천, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 및 발포성 혼합물; 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제 및 감미제를 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 살균될 수 있거나 아주번트, 예컨대 방부제, 안정화제, 팽윤제 또는 유화제, 용해 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제를 포함할 수 있다. 또한, 조성물은 기타의 치료적으로 중요한 물질을 포함할 수 있다. 수성 현탁액은 활성 성분과 조합된 유화제 및 현탁액를 포함할 수 있다. 모든 경구 투여 제형은 감미제 및/또는 향미제 및/또는 착색제를 더 포함할 수 있다.
이러한 조성물은 각각 통상의 혼합, 과립화 또는 피복법에 의하여 생성된다. 정제는 임의로 1 이상의 보조 성분과 함께 활성 성분을 압착 또는 성형시킨다. 압착 정제는 적절한 기계내에서 결합제, 계면활성제, 불활성 희석제, 표면 활성제 또는 분산제와 임의로 혼합된 자유 유동 형태, 예컨대 분말 또는 과립의 형태로 압착에 의하여 생성될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제로 습윤화된 적절한 담체 및 분말 활성 성분의 혼합물을 적절한 기계내에서 성형에 의하여 생성할 수 있다.
활성 화합물은 비경구 투여될 수 있다. 유리 염기로서의 활성 화합물 또는 약물학적 허용염의 용액은 수중에서 계면활성제, 예컨대 히드록시프로필셀룰로스와 적절히 혼합되어 생성된다. 또한, 분산액은 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 이의 혼합물중에서 그리고 오일 중에서 생성될 수 있다. 정상의 저장 및 사용 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 억제하기 위하여 방부제를 포함한다.
주사용으로 사용하기에 적절한 약학적 제형은 무균 주사액 또는 분산액의 임시 제제용 무균 수용액 또는 분산액 및 무균 분말을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 제형은 무균 상태이어야만 하며, 주사가 용이한 정도로 유체이어야만 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정하여야만 하며, 바람직하게는 미생물, 예컨대 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보존되어야만 한다.
비경구 투여시, 조성물은 통상적으로 단위 제형내에 약학적 허용 담체와 함께 무균 주사 가능한 제형 (등장성 수용액, 현탁액 또는 에멀젼)이 된다. 이러한 담체는 비독성이고 비경구적으로 허용 가능한 것이 바람직하다. 담체의 예로는 물; 수용액, 예컨대 염수 (등장성 염화나트륨 용액), 링거액, 덱스트로스 용액 및 행크스 용액; 에탄올, 폴리올 (예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 1,3-부탄디올 및 액체폴리에틸렌 글리콜 등); 식물성유 또는 불휘발성 향유 (예, 옥수수유, 면실유, 낙화생유, 참기름 및 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드), 메틸 올레에이트 및 이소프로필 미리스테이트; 이의 적절한 혼합물 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
코팅, 예컨대 레시틴에 의하여, 분산액의 경우에는 소정의 입도의 유지에 의하여 그리고 계면활성제의 사용에 의하여 적정한 유동도를 유지할 수 있다. 미생물의 작용을 방지하는 것은 각종의 항균제 및 항진균제, 예를 들면 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의하여 이루어질 수 있다. 대부분의 경우, 등장화제, 예를 들면 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직하다.
무균 주사액은 상기 열거한 각종 기타의 성분과 함께 적절한 용매중에서 소정량의 활성 화합물을 혼입한 후, 임의로 이를 무균 여과하여 생성된다. 일반적으로 분산액은 상기 열거한 소정의 기타 성분 및 염기성 분산 매체를 포함하는 무균 비이클에 각종의 살균 활성 성분을 혼입하여 생성한다. 무균 주사액 제조를 위한 무균 분말의 경우, 바람직한 제조 방법은 활성 성분의 분말과, 상기 무균 여과액으로부터의 임의의 추가의 소정 성분을 산출하는 진공 건조 및 냉동 건조법이 있다.
유성 현탁액은 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁액를 사용하여 당업계에서 주지된 기법에 의하여 배합할 수 있다. 허용 가능한 용매 또는 현탁 매체 중에서 무균 비휘발성 향유가 있다. 이를 위하여 임의의 무자극 비휘발성 향유를 사용할 수 있다. 올리브유 및 피마자유, 특히 이의 폴리옥시메틸화 형태를 비롯한 지방산, 예컨대 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체도 주사액의 제조에 유용하다. 이러한오일 액제 또는 현탁액는 장쇄 알콜 희석제 또는 분산제를 포함할 수 있다.
직장 투여의 경우, 조성물은 통상적으로 단위 투여 제형, 예컨대 좌제 또는 카세이로 배합된다. 이러한 조성물은 실온에서는 고형물이나 직장 온도에서는 액상이어서 직장에서 용융되어 화합물을 방출하게 되는 적절한 무자극성 부형제와 화합물을 혼합하여 제조할 수 있다. 통상의 부형제의 예로는 코코아 버터, 밀납 및 폴리에틸렌 글리콜 또는 기타의 지방 에멀젼 또는 현탁액 등이 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은, 특히 눈, 피부 또는 하부 장관의 신경계 질환을 비롯한 국소 적용에 의하여 치료하고자 하는 상태가 접근이 용이한 부위 또는 기관을 포함하는 경우 국소 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 국소 담체를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용한 용어 "국소 담체"는 당업자에게 주지되어 있으며, 이는 환자에게 활성 화합물의 국소 적용을 촉진시키기에 적절한 1 이상의 혼화성 고형 또는 액체 충전제 희석제 또는 비이클을 의미한다. 국소 담체는 순도가 충분히 높고, 과도한 독성, 부적합성, 불안정성, 알러지 반응 등이 없는 환자의 부위 또는 장관에 접촉하여 사용하기에 적절할 수 있는 약학적 허용 담체가 될 수 있다.
눈 또는 안구에 국소 적용하기 위하여서는 화합물은 방부제, 예컨대 염화벤질알코늄을 사용하거나 또는 사용하지 않고 등장성 pH 조절 무균 염수중에서의 미분쇄 현탁액으로서 또는, 바람직하게는 등장성 pH 조절 무균 염수중에서의 액제로서 배합될 수 있다. 또는 화합물은 연고, 예컨대 바셀린에 배합될 수 있다.
본 발명에 유용한 국소 적용 (예, 국소 조성물)용 조성물은 각종의 제품 형태로 형성될 수 있다. 이의 비제한적인 예로는 로션, 크림, 겔, 스틱, 스프레이,연고 및 페이스트 등이 있다. 이러한 제품 유형은 액제, 에멀젼, 겔, 고형물 및 리포좀을 비롯한 다수의 유형의 담체 시스템을 포함할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 피부에의 국소 적용의 경우, 화합물은 광유, 액체 바셀린, 화이트 바셀린, 프로필렌 글리콜, 폴리옥시메틸렌 화합물, 폴리옥시프로필렌 화합물, 유화 왁스 및 물 중 1 이상과의 혼합물 중에 현탁 또는 용해된 화합물을 포함하는 적절한 연고로 배합될 수 있다. 또는, 화합물은 광유, 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 60, 세틸 에스테르 왁스, 세테아릴 알콜, 2-옥틸도데칸올, 벤질 알콜 및 물 중 1 이상과의 혼합물중에 현탁 또는 용해된 활성 화합물을 포함하는 적절한 로션 또는 크림으로 배합될 수 있다.
용액 담체 시스템으로서 배합되는 본 발명에서 유용한 국소 조성물은 통상적으로 약학적 허용 수성 또는 유기 용매를 포함한다. 물이 바람직한 용매이다. 적절한 유기 용매의 예로는 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 1,2,4-부탄트리올, 소르비톨 에스테르, 1,2,6-헥산트리올, 이소프로판올, 부탄디올 및 이의 혼합물 등이 있다.
본 발명에 유용한 국소 조성물이 에어로졸 담체 시스템으로서 배합되고 스프레이-온으로서 피부에 적용되는 경우, 액체 조성물에 추진제를 첨가할 수 있다. 추진제의 예로는 클로로 불소화 저분자량 탄화수소 등이 있다. 기타의 유용한 추진제는 본 명세서에서 참고로 인용하는 문헌 [Sagarin,Cosmetics Science and Technology, 2판, 1972, Vol. 2, (이하, "Sagarin volume 2")]을 참고한다. 유용한 추진제는 문헌 [Sagarin volume 2, pages 443-465]에 논의되어 있다.
본 발명의 국소 조성물은 에몰리언트를 포함하는 액체 담체계로서 배합될 수 있다. 이러한 조성물은 약 2%∼약 50%의 국소 약학적 허용 에몰리언트를 포함한다. 각종의 적절한 에몰리언트는 공지되어 있으며, 본 발명에 사용 가능하다.
로션은 액체 담체 시스템으로부터 생성될 수 있다. 로션은 약 1%∼약 20%의 에몰리언트, 약 50%∼약 90%의 물을 포함한다.
용액 담체 시스템으로부터 배합될 수 있는 또다른 유형의 제품으로는 크림이 있다. 크림은 통상적으로 약 5%∼약 50%의 에몰리언트 및 약 45%∼약 85%의 물을 포함한다.
용액 담체 시스템으로부터 배합될 수 있는 또다른 유형의 제품으로는 연고가 있다. 연고는 동물성 또는 식물성유 또는 반고형 탄화수소 (유성)의 단순 염기를 포함할 수 있다. 연고는 에멀젼을 형성하기 위하여 물을 흡수하는 흡수 연고 베이스를 포함할 수 있다. 연고 담체는 수용성일 수 있다. 연고는 약 2%∼약 10%의 에몰리언트 및 약 0.1%∼약 2%의 점증제를 포함할 수 있다.
본 발명의 국소 적용을 위한 조성물은 보조 성분을 더 포함할 수 있다. 보조 성분은 그 사용이 임의의 사항이기는 하나 사용하는 것이 바람직하며, 이는 본 발명의 국소 적용을 위한 조성물에 추가의 바람직한 성질을 부여한다. 이러한 보조 성분의 예로는 점증제 성분, 방부제 성분, 지용성 성분 및 착색 성분을 포함할 수 있다.
국소 조성물은 조성물내에서 미생물 및 곰팡이의 증식을 지연시키기 위하여 방부제 성분을 더 포함할 수 있다. 유용한 방부제 성분의 예로는 프로필렌 글리콜,펜옥시에탄올, 클로르페네신, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 부틸파라벤, 프로필파라벤, 및 이의 혼합물 등이 있다.
국소 투여를 위한 조성물은 부드러움을 제공하게 되는 지용성 성분을 더 포함할 수 있다. 지용성 성분의 비제한적인 예로는 스테아레스-2, 스테아레스-21, 디메티콘 및 분지쇄 네오펜타노에이트 에스테르, 예컨대 씨틸도데실 네오펜타노에이트, 헵틸도데실 네오펜타노에이트, 노닐도데실 네오펜타노에이트, 씨틸운데실 네오펜타노에이트, 헵틸운데실 네오펜타노에이트, 노닐운데실 네오펜타노에이트, 씨틸트리데실 네오펜타노에이트, 헵틸트리데실 네오펜타노에이트 및 노닐트리데실 네오펜타노에이트 등이 있다. 스테아레스-2는 방부제로서 첨가된 0.01% 부틸화 히드록시아니솔 및 0.005% 구연산과의 폴리옥시메틸렌 (2) 스테아릴 에테르이다. 유사하게, 스테아레스-21은 방부제로서 첨가된 0.01% 부틸화 히드록시아니솔 및 0.005% 구연산과의 폴리옥시에틸렌(21) 스테아릴에테르이다.
하부 장관으로의 국소 적용은 직장 좌제 배합물 (상기 참조) 또는 적절한 관장 배합물로 수행될 수 있다.
비강 및 협측 투여에 적절한 배합물 (예컨대 자가 추진 분말 분산 배합물)은 약 0.1%∼약 5% w/w의 활성 성분 또는 예를 들면 약 1% w/w의 활성 성분을 포함할 수 있다. 또한, 특정의 배합물은 설하 트로키 또는 로젠지로 배합될 수 있다.
배합물은 단위 투여 제형으로 제시되는 것이 간편하며, 약학 분야의 당업자에게 주지된 임의의 방법에 의하여 생성될 수 있다. 모든 방법은 1 이상의 보조 성분으로 이루어진 담체와 혼합된 활성 성분의 가교 단계를 포함한다. 일반적으로,배합물은 액체 담체 또는 미분 고형물 담체 또는 둘다와 함께 활성 성분을 균일 및완전 가교시키고, 필요할 경우 소정의 배합물로 생성물을 성형함으로써 생성될 수 있다.
바람직한 구체예에서, 담체는 적절한 시간 방출 특성 및 방출 역학을 갖는 고형 생분해성 중합체 또는 생분해성 중합체의 혼합물이 된다. 그리하여 본 발명의 조성물은 빈번한 재투여를 필요로 하지 않고도 장시간에 걸쳐 본 발명의 화합물의 유효 농도를 제공하기에 적절한 고형 임플란트로 성형될 수도 있다. 본 발명의 조성물은 당업자에게 주지된 임의의 적절한 방법으로 생분해성 중합체 또는 중합체 혼합물에 혼입될 수 있거나 또는, 특정의 방법으로 중합체내에 캡슐화될 수 있거나 또는 고형 임플란트로 성형될 수 있다. 한 구체예에서, 생분해성 중합체 또는 중합체 혼합물은 예를 들면 주사에 의하여 유동가능한 액체로서 투여될 수는 있으나 주사 부위 주위의 국소 부위내에서 약학적 조성물을 유지하기에 충분한 점성을 유지하는 본 발명의 약학적 조성물을 포함하는 연질 "축적 부위(depot)"를 형성하는데 사용된다. 그리하여 형성된 축적 부위의 분해 시간은 선택된 중합체 및 이의 분자량에 따라서 수일 내지 수년이 될 수 있다. 주사 가능한 제형의 중합체 조성물을 사용함으로써 절개할 필요가 없어지게 된다. 임의의 경우, 가요성 또는 유동성 전달 "축적 부위"는 주변 조직에 최소의 외상으로 신체내에서 점유하는 공간의 형태를 조절하게 된다.
본 발명의 약학적 조성물은 치료적으로 유효한 함량으로 사용되며, 소정의 방출 프로파일, 감작화 효능을 얻는데 필요한 약학적 조성물의 농도 및 약학적 조성물이 치료를 위하여 방출되어야 하는 시간 길이에 의존할 수 있다. 주치의는 치료에 최적인 치료제의 투여량을 결정할 수 있으며, 이는 선택한 특정의 화합물 및 투여의 형태에 따라 변할 수 있으며, 또한, 치료중인 환자에 따라 달라진다. 주치의는 일반적으로 환경하에서의 최적의 효능에 도달할 때까지 소량의 증분으로 소량의 투여량을 사용하는 치료를 개시하고자 한다. 치료적 투여량은 일반적으로 약 0.1∼약 1,000 ㎎/일, 바람직하게는 약 10∼약 100 ㎎/일, 또는 1일당 약 0.1∼약 50 ㎎/㎏ 체중, 바람직하게는 1일당 약 0.1∼약 20 ㎎/㎏ 체중이 될 수 있으며, 이는 다수의 상이한 투여 단위로 투여될 수 있다. 경구 투여의 경우에는 약 2 배∼약 4 배 정도로 더 많은 투여량이 필요할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 단일 또는 분할 투여로 비경구 투여를 위한 단일 또는 분할 투여량의 화합물을 포함하는 캡슐 또는 정제로서, 또는 무균액, 현탁액 또는 에멀젼으로서 투여될 수 있는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 치료적으로 유효한 함량으로 조성물에 사용된다. PARP 억제제의 유효량은 사용되는 특정의 화합물에 의존한다.
약학적 부형제 또는 담체는 정상적인 사용 환경에서 조성물의 치료적 효능을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없도록 하는 방식으로 서로 그리고 본 발명의 조성물의 기타 성분과 동시에 혼합이 가능하다.
본 발명의 치료적 화합물은 화합물의 용해도 및 화학적 성질, 선택된 투여 경로 및 표준의 약학적 술식에 의하여 결정되는 비율로 단독으로 또는 전술한 바와 같은 약학적 허용 담체와 조합하여 투여할 수 있다.
유용성
PARP 효소의 억제를 비롯한 약물학적 활성을 얻기 위하여 전술한 화합물 및 조성물의 치료적 유효량을 환자, 바람직하게는 포유동물, 더욱 바람직하게는 사람에게 투여한다. 이와 같이, 본 발명의 화합물은 동물에서의 괴사 또는 아포프토시스, 대뇌 허혈 및 재관류 손상 또는 신경변성 질환으로 인한 세포 손상 또는 사멸로부터 야기되는 신경 조직 손상을 비롯한 각종 질환 및 질병을 치료 또는 예방하는데 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 화학식의 화합물의 유효량을 동물에게 투여함으로써 동물에서의 심혈관 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 본 발명의 화합물을 사용하여 암을 치료하고 그리고 종양 세포을 방사선 감작화 또는 화학적 감작화시키는 데 사용할 수 있다.
본 발명의 특정의 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 사용하여 손상된 신경세포를 자극하고, 신경 재생을 촉진하고, 신경변성의 예방 및/또는 신경 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 유효량의 화학식 I의 화합물을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 환자에게서의 신경 활성을 수행하는 방법에 관한 것이다. 전술한 바와 같이, 화학식 I의 화합물은 PARP 활성을 억제하며, 그리하여 동물에서의 신경 조직 손상, 특히 대뇌 허혈 및 재관류 손상 또는 신경변성 질환으로부터의 손상을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물을 사용하여 치료 가능한 신경 질환의 비제한적인 예로는 삼차 신경통; 혀인두 신경통; 안면 마비; 중증근육 무력증; 근육퇴행 위축; 근위축 측삭 경화증; 진행성 근육 위축; 진행성 연수 유전 근육 위축; 가열, 파열 또는 탈충 무척추 디스크 증후군; 목척추 굳음증; 얼기 질환; 아래가슴문 파괴 증후군; 말초 신경병; 예컨대 납에 의해 야기되는 것, 댑손, 진드기, 포르피린증 또는 길랑 바레 증후군; 알츠하이머 질환; 헌팅턴 질환 및 파킨슨 질환 등이 있다.
본 발명의 화합물은 물리적 손상 또는 질병 상태로 인하여 야기되는 말초 신경병; 두부 외상, 예컨대 외상 뇌 손상; 척수의 물리적 손상; 뇌 손상과 관련된 졸중, 예컨대 저산소증 및 뇌 손상과 관련된 혈관 졸중, 국소 대뇌 허혈, 총 대뇌 허혈 및 대뇌 재관류 손상; 말이집탈락병, 예컨대 다발성 경화증; 및 신경 변성과 관련된 신경 질환, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병 및 근위축 측삭 경화증으로 구성된 군에서 선택된 신경 질환을 치료하는데 특히 유용하다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법은 유효량의 화학식의 화합물을 환자에게 투여하여 환자의 심혈관 질환을 치료하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "심혈관 질환"이라는 것은 허혈을 야기하거나 또는 심장의 재관류에 의하여 야기되는 질환을 의미한다. 이의 비제한적인 예로는 관상 동맥 질환, 협심증, 심근경색증, 심장 마비에 의하여 야기되는 심혈관 조직 손상, 심장 우회로 인한 심혈관 조직 손상, 심장성 쇼크 및 당업자에게 공지된 관련 상태 또는, 심장 또는 맥관계의 기능부전 또는 조직 손상 또는, 특히 PARP 활성화와 관련된 조직 손상 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 심장 조직 손상, 특히 환자의 심장 허혈에 의하여 또는 환자의 재관류 손상으로 야기되는 손상의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 관상 동맥 질환, 예컨대 아테롬경화증; 협심증; 심근 경색; 심근 허혈 및 심장 마비;심장 우회 및 심장성 쇼크로 구성된 군에서 선택된 심혈관 질환의 치료에 매우 유용하다.
또한, 본 발명의 화합물은 괴사 또는 아포프토시스로 인한 세포 손상 또는 사멸로부터의 조직 손상; 허혈 및 재관류 손상으로 인한 신경 조직 손상, 신경계 질환 및 신경변성 질환을 치료하기 위하여; 혈관 졸중을 예방 또는 치료하기 위하여; 심혈관 질환을 치료 또는 예방하기 위하여; 연령 관련 황반 변성, AIDS 및 기타의 면역 노화 질환, 관절염, 아테롬경화증, 악액질, 암, 복제 노쇠를 비롯한 골격근 변성 질환, 당뇨병, 두부 외상, 면역 노화, 염증성 장 질환 (예컨대 결장염 및 크론병), 근육 위축, 골관절염, 골다공증, 만성 폐쇄 폐 질환, 만성 및/또는 급성 통증 (예컨대 신경병증 통증), 신부전, 망막 허혈, 패혈증 쇼크 (예컨대 내독소 쇼크) 및 피부 노화를 비롯한 기타의 증상 및/또는 질환을 치료하기 위하여; 세포의 수명 및 증식능을 연장시키기 위하여; 노화 세포의 유전자 형질발현을 변형시키기 위하여; 또는 종양 세포를 방사선 감작화시키기 위하여 사용할 수 있다.
또다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 암의 치료, 종양 세포의 방사선 감작화 및/또는 화학적 감작화시키기 위하여 사용할 수 있다. 용어 "암"이라는 것은 광의의 의미로 해석한다. 본 발명의 화합물은 "항암제"가 될 수 있는데, 이 용어는 "항종양 세포 증식제" 및 "항종양제"를 포괄한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물은 암의 치료, 암에서의 종양 세포, 예컨대 ACTH 생성 종양, 급성 림프모구 백혈병, 급성 비림프모구 백혈병, 부신 피질암, 방광암, 뇌암, 유방암, 경부암, 만성 림프모구 백혈병, 급성 전골수구 백혈병, 직장결장암, 피하 T-세포 림프종, 자궁내막암, 식도암, 에위그(Ewing) 육종, 담낭암, 털세포 백혈병, 뇌 및 목 암, 호지킨 림프종, 카포스 육종, 신장암, 간암, 폐암 (소세포 및/또는 비소세포), 악성 복막 삼출, 악성 흉막 삼출, 흑색종, 중피종, 다발성 골수종, 신경모세포종, 비-호지킨 림프종, 골육종, 난소암, 난소 (배아 세포) 암, 전립선암, 췌장암, 음경암, 망막모세포종, 피부암, 연조직 육종, 편평 세포 암종, 위암, 고환암, 갑상선암, 영양막 종양, 자궁암, 질암, 음문암 및 윌름(Wilm) 종양의 방사선 감작화 및/또는 화학적 감작화에 유용하다.
방사선 감작화제는 전자기 방사선의 독성 효과에 대한 암 세포의 감도를 증가시키는 것으로 알려졌다. 다수의 암 치료 프로토콜은 현재 X선의 전자기 방사에 의하여 활성화되는 방사선 감작화제를 사용한다. X선 활성화된 방사선 감작화제의 비제한적인 예로는 메트로니다졸, 미소니다졸, 디스메틸미소니다졸, 피모니다졸, 에타니다졸, 니모라졸, 미토마이신 C, RSU 1069, SR 4233, E09, RB 6145, 나코틴아미드, 5-브로모데옥시우리딘 (BUdR), 5-요오도데옥시우리딘(IUdR), 브로모데옥시시티딘, 플루오로데옥시우리딘 (FudR), 히드록시우레아, 시스플라틴, 및 치료적으로 유효한 이들의 유사체 및 유도체 등이 있다.
암의 광역학 요법 (PDT)은 감작화제의 방사선 활성화제로서 가시광선을 사용한다. 광역학적 방사선 감작화제의 비제한적인 예로는 헤마토포르피린 유도체, 포토프린, 벤조포르피린 유도체, NPe6, 주석 에티오포르피린 SnET2, 페오보르바이드-α, 세균클로로필-α, 나프탈로시아닌, 프탈로시아닌, 아연 프탈로시아닌 및 이들의 치료적으로 유효한 유사체 및 유도체 등이 있다.
방사선 감작화제는 표적 세포에 대한 방사선 감작화제의 혼입을 촉진시키는 화합물; 치료제, 영양분 및/또는 표적 세포로의 산소의 유동을 조절하는 화합물을 비롯한 1 이상의 기타의 화합물을 치료적 유효량으로 투여할 수 있다.
유사하게, 화학치료 화합물의 독성 효과에 대한 암 세포의 감수성을 증가시키기 위한 화학적 감작화제 역시 공지되어 있다. 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 화학치료제의 비제한적인 예로는 아드리아마이신, 캠토테신, 다카르바진, 카르보플라틴, 시스플라틴, 다우노루비신, 도세탁셀, 독소루비신, 인터페론(알파, 베타, 감마), 인터루킨 2, 이리노테칸, 파클리탁셀, 스트렙토조토신, 테모졸로마이드, 토포테칸, 및 치료적으로 유효한 상기 화합물들의 유사체 및 유도체를 들 수 있다. 그 밖에도, 화학식 I의 화합물과 함께 사용될 수 있는 다른 치료제로는 5-플루오로우라실, 루코보린, 5'-아미노-5'-데옥시티미딘, 산소, 카르보젠, 적혈구 수혈, 퍼플루오로카본(예, Fluosol-DA), 2,3-DPG, BW12C, 칼슘 채널 차단제, 펜톡시필린, 혈관형성 억제 화합물, 히드랄라진, 및 L-BSO가 있으며 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 또한 양성 전립선 비대증, 동맥 과형성 질환 또는 쿠싱 증후군과 같은 양성 과형성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
투여
치료 효과를 얻기 위해 요구되는 화학식 I의 화합물의 양은 투여되는 특정 화합물, 투여 경로, 치료 대상 동물, 관련된 특정 질환 또는 질병과 같은 다양한 요인들에 따라 달라진다. 본 명세서에서 기술하는 질환을 앓고 있거나 이 질환에걸릴 가능성이 있는 환자를 위한 화학식 I의 화합물의 적합한 전신 투여량은 일반적으로 환자 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 1 내지 10 mg의 범위이다. 의사는 치료에 적합한 본 발명 치료제의 투여량을 결정할 수 있다.
그러한 치료 절차에서, 의사 또는 수의사는 정맥 환괴를 투여하고, 이어서 정맥 주입을 실시하고, 적절하다고 간주되면 반복 투여를 실시한다. 전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은, 예를 들어 경구, 비경구, 분무 흡입, 국소, 직장, 비측, 협측, 설하, 질내, 심실내, 또는 임플란트 저장소를 통해, 통상적인 비독성의 약학적으로 허용 가능한 담체, 보조제 및 부형제를 함유하는 투여 제형으로 투여할 수 있다.
중추 신경계를 대상으로 하여 치료 효과를 나타내기 위해서는 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 말초 투여시 혈뇌 장벽을 쉽게 관통하여야 한다. 그러나 혈뇌 장벽을 관통할 수 없는 화합물은 심실내 경로에 의해 유효하게 투여할 수 있다.
본 발명의 방법에서는 투여 시기 및 투여 순서를 조절하는 임의의 유효 투여 방법이 이용될 수 있다. 화합물의 투여량은 바람직하게는 활성 화합물의 유효량을 포함하는 약학 투여량 단위를 포함한다. 유효량이란 1 이상의 약학 투여량 단위의 투여를 통해 그로부터 원하는 유익한 효과를 도출해 내고/내거나 PARP 활성을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 특히 바람직한 구체예에서 투여량은 혈관 발작 또는기타 신경퇴행성 질환의 효과를 예방하거나 감소시키기에 충분한 양이다.
신경 손상(특히 급성 허혈성 발작, 및 익사 또는 머리 외상으로 인한 전신 허혈)의 치료 방법에 있어서, 본 발명의 화합물은 1 이상의 치료제, 바람직하게는 발작 위험을 감소시킬 수 있는 제제(예컨대, 아스피린), 및 보다 바람직하게는 제2의 허혈성 사건의 위험을 줄일 수 있는 제제(예컨대, 티클로피딘)와 함께 병용 투여할 수 있다.
화합물 및 조성물은 1종 이상의 치료제와 함께, (i) 단일 제형으로 함께, 또는 (ii) 그 개별 활성 물질의 최적 방출 속도에 맞게 고안된 개별 제형으로 독립적으로 병용 투여될 수 있다. 각 제형은 본 발명의 화합물을 약 0.01 중량% 내지 약 99.99 중량%, 바람직하게는 약 3.5 중량% 내지 약 60 중량%, 또 1종 이상의 약학적 부형제, 예컨대 습윤화제, 유화제 및 pH 완충제를 함유할 수 있다. 본 발명의 방법에 사용되는 화합물이 1종 이상의 치료제와 함께 투여될 경우, 그 제제에 대한 구체적인 투여량 수준은 본 발명의 조성물 및 방법에 대해 일반적으로 전술한 것과 같은 고려사항에 좌우된다.
본 발명의 방법의 경우 화합물의 전달 시기 및 순서를 조절하는 임의의 투여 방법이 이용될 수 있으며, 필요에 따라 치료에 이용할 수 있다. 이러한 방법은 추가 치료제를 사용한 사전 치료 및/또는 병용 투여를 포함할 수 있다. 신경 손상으로부터의 신경 조직 보호를 최대화하기 위해 본 발명의 화합물은 손상된 세포에 가능한 한 빨리 투여한다. 신경 손상이 예상되는 상황에서는 화합물은 예상되는 신경 손상 전에 투여하는 것이 유리하다. 신경 손상의 위험이 증가하는 상황으로는 수술, 예컨대 경동맥내막절제술, 심장 수술, 혈관 수술, 대동맥 수술, 정형 수술; 혈관내 수술, 예컨대 동맥 카테터 삽입술(경동맥, 척추, 대동맥, 심장, 신장, 척수, 아담키윅쯔); 색전제의 주사; 지혈을 위한 코일 또는 벌룬의 사용; 뇌 병변의 치료를 위한 혈관질 중절술; 소인성 의학적 증상, 예컨대 점강성 일과성 허혈 발작, 색전증 및 연속적 발작을 들 수 있다.
본 발명의 또다른 목적, 장점 및 신규 특징들에 대해서는 당업자라면 하기 실시예를 통해 명백히 파악할 수 있을 것이며, 이 실시예는 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
이 실시예는 4-디아민 치환 2H-프탈라진-1-온의 제조 방법을 예시한다.
4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(R=H)
기계적 교반기 및 온도계가 구비된 2 L 용량의 3목 둥근 바닥 플라스크에 1,3-프로판디아민(66.0 g, 0.890 mol) 및 에탄올(450 ml)을 첨가하였다. 그 후 프탈산 무수물(120 g, 0.811 mol)을 20분 동안 나누어 첨가하였다. 발열 반응이 발생하였으며, 걸쭉한 백색의 침전물이 형성되었다. 1 시간 더 교반을 계속하고 형성된 침전물을 진공 여과하였다. 케이크를 에탄올(2 x 100 ml)로 세척하여 178 g의 백색 고체를 얻었으며, 이것을 바로 사용하였다. 기계적 교반기와 온도 조절기가 구비된1 L 용량의 3목 둥근 바닥 플라스크에 상기 고체(50.0 g) 및 에틸렌 글리콜(200 ml)을 첨가하고, 반응 혼합물을 170℃에서 1 시간 동안 환류하였다. 그 후 플라스크 내부 온도가 210℃에 도달할 때까지 휘발성 물질을 증류시켰다. 가열 멘틀을 제거하고, 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 증류물을 다시 플라스크에 부었다. 형성된 용액을 히드라진 일수화물(36.1 g, 0.721 mol)로 처리하고, 이 혼합물을 90℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 상온으로 냉각시킨 후 물(500 ml)을 첨가하고, 형성된 황색 침전물을 진공 여과하고, 물(3 x 100 ml)로 세척하였다. 이 물질을 자기 교반기가 구비된 1 L 비이커로 옮기고, 37% 염산(15 ml)과 물(200 ml)의 혼합물을 첨가하여 투명한 용액을 만들었다. 그 후 29% 수성 수산화암모늄(75 ml)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 형성된 고체를 여과하고, 필터 상에서 물(3 x 100 ml)로 세척하였다. 45℃ 진공하에서 밤새 건조시켜서 황색 고체로서 51% 수율로 표제 화합물을 얻었다. m.p. 147-148℃;1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm) 8.24(d, 1H, J = 0.9 Hz), 8.21(d, 1H, J = 0.9 Hz); 7.91-7.77(m, 4H), 6.74(bs, 1H), 3.29(dd, 2J, J = 11.8, 6.6 Hz), 2.67(t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.72(quin, 2H, J = 6.7 Hz); m/z = 219(M+H).
4-(3-아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(R=Me)
이 화합물은 몇가지 변형을 가한 전술한 방법에 따라 2,2-디메틸-프로판-1,3-디아민으로부터 제조하였다.
프탈산 무수물(10 g, 67.5 mmol) 및 2,2-디메틸-프로필아민(8.5 ml, 70.8mmol)(R = Me)을 40 ml의 에탄올(EtOH)에 용해시켰다. 반응이 완료된 후, 이 혼합물을 진공하에 농축시켰다. 미정제 물질(5 g, 0.02 mmol)을 Gaozza 등의 방법에 따라 고리화하였다. 침전된 생성물을 여과 및 건조하였다(3.36 g, 78%).
EtOH(17.5 ml) 중의 2,2-디메틸-2,3-디히드로-1H-4,9a-디아자-플루오렌-9
-온(1.5 g, 7.0 mmol)에, 히드라진 수화물(0.98 ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 3 시간 30분 동안 가열하였다. 결정화를 실시하여 4-(3-아미노-2,2-디메틸-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온 0.994 g(58%)을 얻었다.
실시예 2
이 실시예는 시아노벤조에이트 화합물을 이용하여 디아민 치환 2H-프탈라진-1-온을 제조하는 방법을 예시한다.
화학식 I 및 III의 화합물에 대한 방법:
2-시아노-벤조산 메틸 에스테르(2 g, 12.4 mmol) 및 부탄-1,4-디아민(1.09 g, 12.4 mmol)의 혼합물을 DMF(10 ml) 중에서 80℃에서 밤새 가열하였다. 디클로로메탄(즉, DCM)을 첨가하고, 유기층을 포화 NaHCO3, 10% 시트르산 및 염수를 사용하여 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(CH2Cl2-> CH2Cl2/MeOH, 98/2의 구배)를 이용한 정제에 의해 고리화된 물질 600 mg을 얻었다(수율 24%). 이 물질을 실시예 1에 기재된 히드라진 수화물로 처리하여 4-(4-아미노-부틸아미노)-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
화학식 IV 및 VII의 화합물(1,3-시클로헥산디아민 및 1,3-디아미노-2-프로판올)에 대한 방법:
DMF(1 ml) 중의 메틸 2-시아노벤조에이트(322 mg, 2.00 mmol) 용액에 1,3-시클로헥산디아민(285 mg, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에테르로 추출하고, 농축시켜서 시클릭 중간체 320 mg을 연황색 고체로서 얻었다(71%). 이 생성물을 EtOH(2 ml) 중의 히드라진 수화물(2.80 mmol)로 처리하고, 85℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 이 생성물을 여과에 의해 분리하고, MeOH로 세척하고 건조시켜서 황색 고체 318 mg을 얻었다.
화학식 II, V, VI 및 VIII의 화합물(Boc-보호 디아민)에 대한 방법:
DMF(1 ml) 중의 메틸 2-시아노벤조에이트(322 mg, 2.00 mmol) 용액에 3-(아미노메틸)-1-N-boc-피페리딘(0.96 g, 4.50 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 16 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, DCM으로 추출하여 시클릭 중간체 550 mg을 황색 오일로서 얻었다(51%). 이 생성물을 EtOH(2 ml) 중의 히드라진 수화물(1.50 mmol)로 처리하고, 85℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 이 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 분리하여 백색 고체 310 mg을 얻었다. 이 생성물을 50% TFA/DCM(5 ml)에 현탁시키고, 1 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하여 황색 오일 223 mg을 얻었다.
실시예 3: 화학식 IX, X, XI의 화합물에 대한 방법
이 실시예는 모노 보호 디아민 화합물을 사용하여 디아민 치환 2H-프탈라진-1-온을 제조하는 방법을 예시한다.
0℃에서 2-시아노-벤조산 메틸 에스테르(0.40 g, 2.48 mmol)와 5 ml MeOH 중의 2.48 mmol 아민((3-아미노메틸-페닐)카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 (3-아미노프로필)-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 또는 4-아미노메틸-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르)를 합하였다. 여기에 NaOMe(0.5 M 용액으로서) 2.73 mmol을 첨가하고 실온에서 3 내지 18 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 EtOAc(100 ml) 및 0.5 M NaHSO4(2 x 15 ml)로 추출한 후 염수(1 x 15 ml)로 추출하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켰다.
앞서 제조한 미정제 3-알킬이미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(1.22 mmol)과 MeOH 5 ml 중의 히드라진 수화물(3.65 mmol)을 합하여 18 시간 동안 85℃로 가열하였다. 생성물을 여과하고 H2O로 세척하였다.
앞서 제조한 미정제 Boc-보호 화합물(1.2 mmol)과 DCM 5 ml 중의 트리플루오로아세트산(즉, TFA)(36.1 mmol)을 합하였다. 이것을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 톨루엔을 첨가하여 TFA의 제거를 촉진하였다.
실시예 4
이 실시예는 아릴 디아민 2H-프탈라진-1-온을 커플링하는 방법 및 형성된 4-(아미노 치환 아릴아미노)-2H-프탈라진-1-온을 추가로 유도체화하는 방법을 예시한다.
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-페닐]-프로피온아미드의 합성
3-이미노-2,3-디히드로-이소인돌-1-온(50 mg, 0.34 mmol) 및 벤젠-1,3-디아민(110 mg, 0.102 mmol)을 200℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 형성된 혼합물을 EtOH(600 ㎕)에 용해시키고, 히드라진 수화물(200 ㎕)을 첨가하였다. 80℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 이 혼합물을 진공하에 농축시키고 1500 ㎕ DMSO에 용해시키고, 정제용 HPLC에 바로 적용하여 4-(3-아미노-페닐아미노)-2H-프탈라진-1-온을 얻었다.
4-(3-아미노-페닐아미노)-2H-프탈라진-1-온(13.8 mg, 0.055 mmol) 및 3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산(20 mg, 0.081 mmol)을 DMA(400 ㎕)에 용해시켰다. HOBt(15 mg, 0.11 mmol), HATU(42 mg, 0.11 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(즉, DIPEA)(39 ㎕, 0.22 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고 정제용 HPLC에 바로 적용하였다. 순도는 RPLC/MS로 측정하였다.
실시예 5
이 실시예는 6H-피리도[2,3-d]피리다진-5-온 및 이의 유도체를 제조하는 방법을 예시한다.
Carpino, L.A. 등의 문헌[J. Am. Chem. Soc., 1962, 17, 2266]에 개시된 방법과 유사한 방법을 이용하여 메틸 2-시아노니코티네이트를 제조하였다.
피리딘(10 ml) 및 메탄올(3 ml) 중의 2-카르바밀니코틴산(2.00 g, 12.04 mmol) 용액을 0℃로 냉각시키고, 메탄설포닐 클로라이드(3.00 g, 26.3 mmol)를 10분 동안 첨가하였다. 이 용액을 실온으로 서서히 가온시키고 6 시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 물(20 ml)로 처리하고 진공하에 유기 용매를 제거하였다. 수성 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 침전된 메틸 2-시아노니코티네이트를 여과로 수집하였다(1.70 g, 10.49 mmol). 메틸 2-시아노니코티네이트(2.00 mmol), DMF(1 ml) 및 Sc(OTf)3(0.20 mmol)의 혼합물에 1,3-디아미노프로판(2.50 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에테르로부터 분쇄하여 260 mg의 시클릭 중간체 7,8-디히드로-6H-4,5,8a-트리아지플루오렌-9-온을 황색 고체로서 얻었다(70%). 이 생성물을 EtOH(2 ml) 중의 히드라진 수화물(2.80 mmol)로 처리하고, 50℃에서 10 시간 동안 가열하였다. 이 용액을 냉각시키고 화합물 8-(3-아미노-프로필아미노)-6H-피리도[2,3-d]피리다진-5-온을 여과로 분리하고, MeOH로 세척하고 건조시켜서 황색 고체 244 mg을 얻었다. 순도는 RPLC/MS(98%)로 측정하였다.
이 화합물을 본 명세서에서 기술하는 것과 같은 2H-프탈라진-1-온 화합물과 유사하게 추가로 유도체화할 수 있다.
실시예 6
이 실시예는 6H-피라지노[2,3-d]피리다진-5-온 및 이의 유도체의 제조 방법을 예시한다.
에탄올(25 ml) 중의 2,3-피라진디카르복실산 무수물(6.50 g, 43.3 mmol) 용액에 1,3-프로판디아민(3.42 g, 46.0 mmol)을 5분 동안 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 모아서 3-(3-아미노-프로필카르바모일)-피라진-2-카르복실산 9.15 g을 백색 고체로서 얻었다(94%). 이 중간체(200 mg)를 DMF(3 ml)에 용해시키고, 마이크로파 반응기 내에서 175℃에서 3분간 가열하여 7,8-디히드로-6H-1,4,5,8a-테트라아자-플루오렌-9-온을 얻었으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
7,8-디히드로-6H-1,4,5,8a-테트라아자-플루오렌-9-온(0.53 mmol)을 에탄올(30 ml) 중의 히드라진 수화물(3.0 mmol)로 실온에서 20 시간 동안 처리하였다. 진공하에 에탄올을 제거하고 미정제 생성물을 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM/Et3N)로 정제하여 8-(3-아미노-프로필아미노)-6H-피라지노
[2,3-d]피리다진-5-온을 얻었다.
이 화합물을 본 명세서에서 기술하는 2H-프탈라진-1-온 화합물과 유사하게 추가로 유도체화할 수 있다.
실시예 7
이 실시예는 5-메틸-2H-프탈라진-1-온 및 이의 유도체의 제조 방법을 예시한다.
2-요오도-3-메틸벤조산(1.50 g, 5.70 mmol)을 DMF(15 ml)에 용해시키고, CuCN(0.625 g, 7.0 mmol)으로 처리하였다. 이 용액을 85℃에서 1 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 물(25 ml)에 부었다. 이 용액을 0℃로 냉각시키고, 이 용액으로부터 침전된 2-시아노-3-메틸벤조산을 여과에 의해 분리하여 백색 고체 0.651 g을 얻었다(71%). 미정제 2-시아노-3-메틸벤조산(0.50 g, 3.1 mmol)을 MeOH(10 ml)에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 이 용액을 과량의 트리메틸실릴 클로라이드(5.0 mmol)로 처리하고, 실온으로 가온시켜서 5 시간 동안 교반하였다. 진공하에 메탄올을 제거하고, 잔류물을 물(20 ml)로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 농축시켜서 2-시아노-3-메틸벤조에이트(0.44 g, 2.52 mmol)를 얻었다. 이 고체에 DMF(5 ml), Sc(OTf)3(0.01 g, 0.02 mmol) 및 디아미노프로판(0.22 g, 3.0 mmol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 85℃에서 0.5 시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에테르로 분쇄하여 시클릭 중간체 5-메틸-2,3-디히드로-1H-4,9a-디아자-플루오렌-9-온을 분리하였다. 이 화합물(0.112 g, 0.5 mmol)을 과량의 히드라진 수화물(3.0 mmol)을 함유하는 에탄올에 용해시켰다. 이 용액을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 플래쉬 크로마토그래피(MeOH/DCM/Et3N)에 의해 4-(3-아미노-프로필아미노)-5-메틸-2H-프탈라진-1-온을 분리하였다.
이 화합물은 본 명세서에서 기술하는 2H-프탈라진-1-온 화합물과 유사하게 추가로 유도체화할 수 있다.
실시예 8
이 실시예는 5-메틸-2H-프탈라진-1-온 및 이의 유도체의 제조 방법을 예시한다.
6H-피리도[2,3-d]피리다진-5-온 유도체(실시예 5)에 대해 전술한 방법과 유사한 방법을 이용하여 3-카르바모일피콜린산(1.5 mmol)과 과량의 MsCl(4.0 mmol)을 반응시켜서 메틸 3-시아노피콜리네이트(1.2 mmol)를 얻었다. 메틸 3-시아노피콜리네이트(1.2 mmol), Sc(OTf)3(0.02 mmol), 및 디아미노프로판(3.0 mmol)을 합하여 80℃에서 1 시간 동안 가열하여 7,8-디히드로-6H-1,5,8a-트리아자-플루오렌-9-온을 얻었으며, 이것을 실온에서 EtOH 중의 과량의 히드라진 수화물(5.0 mmol)로 처리하여 화합물 5-(3-아미노-프로필아미노)-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-온(0.75 mmol)을 황색 고체로서 얻었다.
이 화합물은 본 명세서에서 기술하는 2H-프탈라진-1-온 화합물과 유사하게 추가로 유도체화할 수 있다.
실시예 9
이 실시예는 디아민 치환 2H-프탈라진-1-온 화합물의 다양한 유도체화 방법을 예시한다.
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필] 치환 아미드
아미드 합성을 위한 일반적 방법 A:
DMA(300 ㎕) 중의 출발 아민(10 mg, 0.046 mmol) 용액에 DIPEA(8.8 ㎕, 0.51 mmol)를 첨가한 다음 아실 클로라이드, 예컨대 벤조일 클로라이드(6.4 ㎕, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO(300 ㎕)를 첨가하고, 침전물이 존재한다면 이 혼합물을 여과하였다. 미정제 혼합물의 질량 유도 정제용(mass directed preparative) LC/MS를 실시하여 목적 물질을 얻었다.
아미드 합성을 위한 일반적 방법 B:
DMA(400 ㎕) 중의 아민, 예컨대 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(8.5 mg, 0.039 mmol) 및 산(0.039 mmol)의 용액에 HOBt(5.8 mg, 0.043 mmol), EDC(8.1 mg, 0.043 mmol) 및 DIPEA(7.7 ㎕, 0.043 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO(400 ㎕)를 첨가하고, 필요하다면 여과하였다. 미정제 혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS를 실시하여 목적 물질을 얻었다.
아미드 합성을 위한 일반적 방법 C:
4-(3-아미노-벤질아미노)-2H-프탈라진-1-온 0.05 mmol을 DMA 800 ㎕ 중의 카르복실산 0.075 mmol, HATU(13.5 mg, 0.10 mmol), HOBt(17 mg, 0.125 mmol) 및 DIEA(36 ㎕, 0.20 mmol)과 합하였다. 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 미정제 혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS를 실시하여 목적 물질을 얻었다.
실시예 10
이 실시예는 임의 치환된 헤테로아릴 부분을 포함하는 카르복실산 화합물의 합성 방법을 예시한다.
상기 식 중, Ar은 임의 치환된 아릴 또는 임의 치환된 헤테로아릴이다.
아미드옥심의 합성:
아미드옥심 유도체는 문헌[Swain, C.J. 등,J. Med. Chem. 1991, 34, 140-151]의 변형된 방법에 따라 제조하였다. 요약하면, 히드록실아민 히드로클로라이드(0.15 g, 2.1 mmol) 및 Na2CO3(0.11 g, 1.05 mmol)를 EtOH 중의 20% H2O에 용해시킨 후, 니트릴 화합물(2.1 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 4 내지 18 시간 동안 가열 환류하였다. 용매를 제거한 후 필요에 따라 실리카 겔(0-5% MeOH/CH2Cl2)을 통해 아미드 옥심을 정제하였다.
상응하는 산의 합성:
상응하는 산은 문헌[R.M. Srivastava 등,J. Het. Chem.1984, 21, 1193-1195]에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
요약하면, 등몰량의 무수물 및 아미드옥심을 120℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 추가 정제 없이 주형 아민과 커플링하는 데 바로 사용하였다.
실시예 11
이 실시예는 임의 치환된 헤테로아릴 부분을 포함하는 카르복실산 화합물의 또다른 합성 방법 및 이 화합물을 유도체화하거나 또는 이 화합물을 2H-프탈라진-1-온 화합물 또는 이의 유도체에 커플링하는 방법을 예시한다.
6-클로로-N-히드록시-니코틴아미딘:
히드록실아민 히드로클로라이드(0.50 g, 7.22 mmol) 및 Na2CO3(0.38 g, 3.61mmol)을 물 2.5 ml에 용해시켰다. 20 ml 메탄올 중의 6-클로로니코티노니트릴(1.00 g, 7.22 mmol) 용액을 첨가하고, 합한 용액을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조시켜서 무색 고체로서 생성물 0.668 g(54%)을 얻었다.
3-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산:
숙신산 무수물(0.39 g, 3.89 mmol) 및 6-클로로-N-히드록시-니코틴아미딘(0.67 g, 3.89 mmol)을 DMF 2 ml에 용해시키고, 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고 건조시켜서 무색 고체로서 생성물 0.70 g(71%)을 얻었으며, 이를 추가 정제하지 않고 사용하였다.
클로로기를 아민 친핵체로 치환함, 예를 들어 3-[3-(6-메틸아미노-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산의 합성
메틸 아민(2 M, 1.5 ml, 3.0 mmol)을 2 ml 중의 3-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산(76 mg, 0.3 mmol)과 합하고, 이 용액을 밀폐된 튜브 내에서 100℃로 가열하였다. 냉각시킨 후 용매를 제거하고, 잔류물을 RP-HPLC를 통해 정제하였다.
나트륨 메톡사이드를 사용한 치환, 예를 들어 3-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산의 합성
나트륨 메톡사이드(0.5 M, 3.94 ml, 1.97 mmol)를 3-[3-(6-클로로-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산(100 mg, 0.394 mmol)과 합하고, 이 용액을 밀폐된 튜브 내에서 85℃로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시킨 후 용매를 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트 및 NaHSO4로 추출하였다. 유기층으로부터 용매를 제거한 후 무색 고체로서 생성물을 분리하고 추가 정제하지 않고 사용하였다.
이 산을 본 명세서에서 기술하는 방법에 따라 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하였다.
실시예 12
이 실시예는 3-(3-아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
(3-시아노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성:
THF 2.5 ml 중의 3-아미노-벤조니트릴(118 mg, 1.00 mmol) 및 Boc2O(871 mg, 4.00 mmol)의 용액을 N2하에 60℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르 및 NaHSO4로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 (3-시아노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(175 mg, 80%)를 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
[3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성:
히드록실아민 히드로클로라이드(179 mg, 2.60 mmol) 및 Na2CO3(138 mg, 1.30 mmol)를 물 1 ml에 용해시켰다. 메탄올 10 ml 중의 (3-시아노-페닐)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(560 mg, 2.60 mmol) 용액을 첨가하고, 합한 용액을 환류하에 교반하였다. 용매를 제거하고 형성된 침전물을 물 및 에틸 아세테이트로 추출하여 [3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
3-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산의 합성:
숙신산 무수물(14 mg, 0.14 mmol) 및 [3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르(35 mg, 0.14 mmol)를 0.25 ml의 DMF에 용해시키고, 120℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 증발시키고 건조시켜서 3-[3-(3-tert-부톡시카르보닐아미노-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
이 산을 본 명세서에 개시된 절차에 따라 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하였다.
실시예 13
이 실시예는 3-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산 및 3-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
N-히드록시-4-메틸설파닐-벤즈아미딘의 합성:
히드록실아민 히드로클로라이드(104 mg, 1.5 mmol) 및 Na2CO3(80 mg, 0.75 mmol)를 물 0.5 ml에 용해시켰다. 메탄올 4 ml 중의 4-메틸설파닐-벤조니트릴(223 mg, 1.5 mmol) 용액을 첨가하고, 합한 용액을 실온에서 약 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 침전물을 물로 세척하고, 여과하고 건조시켜서 N-히드록시-4-메틸설파닐-벤즈아미딘(203 mg, 75%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
3-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산의 합성:
숙신산 무수물(112 mg, 1.12 mmol) 및 N-히드록시-4-메틸설파닐-벤즈아미딘(203 mg, 1.12 mmol)을 DMF 2.0 ml에 용해시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 용액을 증발시키고 건조시켜서 3-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
4-메탄설포닐-벤조니트릴의 합성:
4-메틸설파닐-벤조니트릴(250 mg, 1.68 mmol)을 HOAc 12 ml에 용해시켰다. 과망간산칼륨(531 mg, 3.36 mmol)을 수용액(7-8 ml)으로서 첨가하였다. 실온에서 30분간 교반한 후, 용액의 갈색이 사라질 때까지 교반하면서 NaHSO3를 첨가하였다. 이 혼합물을 농축시키고 물로 희석시켰다. 침전물을 여과하고 진공하에 건조시켜서 4-메탄설포닐-벤조니트릴(250 mg, 82%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
N-히드록시-4-메탄설포닐-벤즈아미딘의 합성:
히드록실아민 히드로클로라이드(100 mg, 1.44 mmol) 및 Na2CO3(76 mg, 0.72 mmol)를 물 0.5 ml에 용해시켰다. 메탄올 4 ml 중의 4-메탄설포닐-벤조니트릴(260 mg, 1.44 mmol) 용액을 첨가하고, 합한 용액을 실온에서 약 48 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거한 후 침전물을 물로 세척하고, 여과하고 건조시켜서 N-히드록시-4-메탄설포닐-벤즈아미딘(180 mg, 59%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
3-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산의 합성:
숙신산 무수물(85 mg, 0.85 mmol) 및 N-히드록시-4-메탄설포닐-벤즈아미딘(180 mg, 0.85 mmol)을 DMF 2.0 ml에 용해시키고, 120℃에서 밤새 가열하였다. 냉각된 용액을 증발시키고 건조시켜서 3-[3-(4-메탄설포닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
이 산을 본 명세서에서 개시하는 방법을 이용하여 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하였다.
실시예 14
이 실시예는 2-[5-아릴-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로피온산의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
방법 A
N-벤조일 숙신산 히드라지드의 합성:
숙신산 무수물(70 mg, 0.7 mmol)을 DIEA(183 ㎕, 1.05 mmol)와 함께 DMA 3 ml에 용해시켰다. 벤조일 히드라지드(95 mg, 0.7 mmol)를 첨가하고, 이 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하여 N-벤조일 숙신산 히드라지드를얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다,
2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로피온산의 합성:
미정제 벤조일 숙신산 히드라지드(50 mg, 0.21 mmol)를 1 ml의 진한 H2SO4에 용해시키고, 이것을 80℃로 30분간 가열하였다. 이 혼합물을 분쇄한 얼음에 첨가하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 2-[5-페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로피온산(40 mg, 87%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
일부 옥사디아졸의 경우 생성물을 추출하지 않았으며, 단순히 수용액으로부터 여과하고 건조시켰다. 다수의 생성물에 대해서는 이러한 반응 순서가 원하지 않는 프탈아미드 생성물을 산출하였다. 이러한 경우 후술하는 방법 B를 이용하여 목적하는 옥사디아졸을 얻을 수 있다.
방법 B
N-(4-클로로벤조일)-메틸 숙신산 히드라지드의 합성:
DMF 3 ml 중에서 모노메틸 숙시네이트(79 mg, 0.6 mmol) 및 EDC(134 mg, 0.7 mmol), HOBt(108 mg, 0.8 mmol) 및 DIEA(261 ㎕, 1.5 mmol)를 혼합하였다. 여기에 4-클로로벤조일 히드라지드(85 mg, 0.5 mmol)를 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고 형성된 잔류물을 EtOAc, NaHCO3, NaHSO4및 염수로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 미정제 N-(4-클로로벤조일)-메틸 숙신산 히드라지드(139 mg, 98%)를 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
2-[5-(4-클로로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]메틸 프로피오네이트의 합성:
N-(4-클로로벤조일)-메틸 숙신산 히드라지드(57 mg, 0.2 mmol)를 POCl3(186 ㎕, 2.0 mmol)과 합하여 85℃에서 2 시간 동안 가열하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 생성된 메틸 에스테르와 유리 산의 혼합물을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
2-[5-(4-클로로페닐-1,3,4-옥사디아졸-2-일]프로피온산의 합성:
상기로부터 얻은 미정제 혼합물을 모든 에스테르가 소모될 때까지(1-3 시간) 0℃에서 10% H2O/디옥산 2 ml 중의 1 N NaOH(300 ㎕, 0.3 mmol)로 처리하였다. 이 용매를 제거하고, 형성된 잔류믈을 10% NaHSO4로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 미정제 생성물(48 mg, 95%)을 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
방법 A 및 방법 B로부터 얻은 산을 본 명세서에서 기술하는 방법(예컨대 EDC/HOBt 커플링 프로토콜)에 따라 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하였다.
실시예 15
이 실시예는 3-(5-아릴-2-테트라졸릴)프로피온산의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
테트라졸은 문헌[ R.T. Buckler, S. Hayao, O.J. Lrenzetti, L.F. Sancilio, H.E. Hartzler, W.G. Strycker,J. Med. Chem.,1970, 13, 725]의 변형 방법을 이용하여 니트릴 화합물로부터 합성하였다.
5-p-톨릴 테트라졸의 합성:
톨루니트릴(103 mg, 1.0 mmol)을 DMF 3 ml 중의 NH4Cl(70 mg, 1.3 mmol) 및 NaN3(85 mg, 1.3 mmol)과 함께 밤새 환류시켰다. 형성된 5-p-톨릴 테트라졸을 RP-HPLC에 의해 정제하였다.
에틸-3-(5-p-톨릴-2-테트라졸릴)프로피오네이트의 합성:
나트륨 에톡사이드(21%, 173 ㎕, 0.536 mmol)를 5-p-톨릴 테트라졸(65.9 mg, 0.412 mmol)과 함께 환류하에 무수 에탄올 650 ㎕에 용해시켰다. 에틸 3-브로모-프로피오네이트(69 ㎕ , 0.536 mmol)를 환류하에 첨가하고, 이 혼합물을 환류하에 밤새 유지하였다. 미정제 혼합물을 여과하고, 농축시키고, 디에틸 에테르 및 포화 NaHCO3를 사용하여 추출하였다. 유기층을 건조시키고 증발시켰다. 필요하다면 RP-HPLC에 의해 추가 정제를 실시하여 에틸-3-(5-p-톨릴-2-테트라졸릴)프로피오네이트를 얻었다.
3-(5-p-톨릴-2-테트라졸릴)프로피온산의 합성:
에틸-3-(5-p-톨릴-2-테트라졸릴)프로피오네이트(11.5 mg, 0.044 mmol)를 진한 HCl 120 ㎕ 및 빙초산 120 ㎕에 용해시키고, 85℃로 밤새 가열하였다. 순수한 산을 물로 희석하여 침전시킨 다음 여과하고 건조시켜서 무색 고체 10 mg(97%)을 얻었다.
그 후 테트라졸 산을 본 명세서에서 기재하는 방법을 이용하여 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하였다.
실시예 16
이 실시예는 1-(3-아릴-1,2,4-옥사디아졸-5-일)아세트아미드의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
에틸-1-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아세테이트의 합성:
THF 5 ml 중의 에탈 말로닐 클로라이드(77 ㎕, 0.60 mmol), DIEA(209 ㎕, 1.2 mmol) 및 p-메톡시-벤즈아미드옥심(100 mg, 0.60 mmol) 용액을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 추가로 77 ㎕의 에틸 말로닐 클로라이드를 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 진공하 110℃에서 30분간 가열한 후 진공하 실온에서 밤새 가열하였다. 목적 생성물을 RP-HPLC를 통해 정제하여 무색 오일 46 mg(30%)을 얻었다.
1-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아세트산의 합성:
디옥산 2 ml 및 물 0.2 ml 중의 에틸-1-[3-(4-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]아세테이트(46 mg, 0.17 mmol) 용액을 0℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨(1 N, 210 ㎕, 0.21 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 0℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 이 용액을 10% NaHSO4로 중화시키고 농축시킨 후 EtOAc 및 10% NaHSO4로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 증발시켜서 생성물(30 mg, 75%)을 무색 고체로서 얻었으며, 이것을 추가 정제하지 않고 사용하였다.
이 산을 본 명세서에서 기재하는 방법을 이용하여 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하였다.
실시예 16
이 실시예는 3-(5-아릴-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-프로피온산 유도체의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는방법을 예시한다.
옥사디아졸 부분은 문헌[Diaz-Ortiz, A.; Diez-Barra, E.; De La Hoz, A.; Moreno, A.; Gomez-Escalonilla, M.J.; Loupy, A.;Heterocycles,1996, 43(5), 1021-1030]에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
메틸 4-니트로부티레이트(200 mg, 1.36 mmol) 및 6-클로로니코틴니트릴(226 mg, 1.63 mmol)을 디옥산(3 ml)에 용해시키고, 1,4-페닐렌 디이소시아네이트(435 mg, 2.72 mmol) 및 트리에틸아민(2.0 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 이 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 175℃에서 4분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 메탄올(3 ml) 중의 과량의 NaOMe(5 mmol)로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올을 진공하에 제거하고, 잔류물을 디옥산(5 ml)에 용해시키고, 잔침전물이 형성될 때까지 진한 HCl을 적가하여 처리하였다. 형성된 3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-프로피온산을 여과에 의해 모아서 RPLC(95%)로 순도를 측정하였다.
산(125 mg, 0.50 mmol) 및 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(100 mg, 0.46 mmol)을 DMF(2 ml)에 용해시키고, EDC(95 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(76 mg, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 화합물 3-[5-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드를 정제용 RPLC에 의해 분리하였다.
실시예 17
이 실시예는 3-(4-아릴-[1,2,3]트리아졸-1-일)-프로피온산 유도체의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
메틸 4-아지도부티레이트(200 mg, 1.40 mmol) 및 1-에티닐-4-메톡시벤젠(277 mg, 2.10 mmol)을 디옥산(3 ml)에 용해시키고, 마이크로파 반응기에서 175℃에서 5분간 가열하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다. 화합물 3-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 THF(3 ml) 중의 수성 2 M NaOH(5 ml)로 처리하고 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 진공하에 메탄올을 제거하고, 잔류물을 디옥산(5 ml)에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 진한 HCl을 적가하여 처리하였다. 형성된 산을 여과에 의해 모아서 RPLC(78%)로 순도를 측정하였다. 화합물 3-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-프로피온산(125 mg, 0.50 mmol) 및 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(100 mg, 0.46 mmol)을 DMF(2 ml)에 용해시키고, EDC(95 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(76 mg, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 3-[4-(4-메톡시-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드를 정제용 RPLC에 의해 분리하였다.
실시예 18
이 실시예는 3-(5-아릴-이소옥사졸-3-일)-프로피온산 유도체의 합성 방법 및 이 화합물을 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온에 커플링하는 방법을 예시한다.
이소옥사졸 부분은 문헌[Dondoni, A.; Barbaro, G.,J. Chem. Soc. Perkins 2,1974, 1591]에 기재된 방법과 유사한 방법을 이용하여 제조하였다.
메틸 4-니트로부티레이트(200 mg, 1.36 mmol) 및 1-에테닐-4-메톡시벤젠(264 mg, 2.00 mmol)을 디옥산(3 ml)에 용해시키고, 1,4-페닐렌 디이소시아네이트(435 mg, 2.72 mmol) 및 트리에틸아민(2.0 mg, 0.02 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 마이크로파 반응기에서 185℃에서 5분간 가열하였다. 이 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 진공하에 농축시켰다.
3-[5-(4-메톡시-페닐)-이소옥사졸-3-일]-프로피온산 메틸 에스테르를 과량의 메탄올(3 ml) 중 4 M NaOH로 처리하고, 실온에서 5 시간 동안 교반하였다. 메탄올과 물을 진공하에 제거하고 잔류물을 디옥산(5 ml)에 용해시키고, 침전물이 형성될 때까지 진한 HCl을 적가하여 처리하였다. 형성된3-[5-(4-메톡시-페닐)-이소옥사졸-3-일]-프로피온산을 여과에 의해 수집하고 RPLC에 의해 순도를 측정하였다(91%).
3-[5-(4-메톡시-페닐)-이소옥사졸-3-일]-프로피온산(124 mg, 0.50 mmol) 및 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(100 mg, 0.46 mmol)을 DMF(2 ml)에 용해시키고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드(95 mg, 0.50 mmol) 및 트리에틸아민(76 mg, 0.75 mmol)으로 처리하였다. 3-[5-(4-메톡시-페닐)-이소옥사졸-3-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드를 정제용 RPLC에 의해 분리하였다.
실시예 19
이 실시예는 디아릴 치환기를 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 예시한다.
4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(678 mg, 3.11 mmol)과 50 ml DMA 중의 6.21 mmol 산, EDC(1.42 g, 7.46 mmol), HOBt(1.26 g, 9.33 mmol) 및 DIEA(2.2 ml, 12.4 mmol)를 합하였다. 이것을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 EtOAc 150 ml 및 10% NaHSO450 ml로 추출하였다. 추출시 형성된 침전물을 여과하였다. 이 물질을 추가 정제하지 않고 사용하였다. DMA 300 ml,MeOH 300 ml 및 1 M Na2CO3150 ml에서 0.05 mmol의 아릴 브로마이드, 0.10 mmol의 LiCl, 1 mg Pd(OAc)2, PPh316 mg 및 0.06 mmol의 아릴 보론산을 합하였다. 이 반응 용기를 밀폐시키고 85℃로 18 시간 동안 가열하였다. 미정제 혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS에 의해 목적하는 물질을 얻었다.
실시예 20
이 실시예는 (티오)우레아 부분을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 예시한다.
DMA(400 ㎕) 중의 출발 아민, 예를 들어 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(17.5 mg, 0.08 mmol) 용액에, DIPEA(17 ㎕, 0.095 mmol)를 첨가하고, 그 후 (티오)이소시아네이트, 예를 들어 2-이소시아네이토-1,4-디메톡시-벤젠(17.2 mg, 0.096 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO(400 ㎕)를 첨가하고, 필요하다면 여과하였다. 미정제 혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS에 의해 목적하는 물질을 얻었다.
실시예 21
이 실시예는 설폰아미드 부분을 포함하는 화학식 I의 화합물의 제조 방법을 예시한다.
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필] 치환 설폰아미드의 합성:
DMA(300 ㎕) 중의 출발 아민(10 mg, 0.046 mmol) 용액에, DIPEA(8.8 ㎕,0.51 mmol)를 첨가하고, 그 후 설포닐 클로라이드, 예를 들어 벤조일 설포닐 클로라이드(7 ㎕, 0.055 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. DMSO(300 ㎕)를 첨가하고 필요하다면 여과하였다. 미정제 혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS를 실시하여 목적하는 물질을 얻었다.
실시예 22
이 실시예는 환원성 아민화 공정을 이용하여 화학식 I의 화합물의 디아민 유도체에 카르보닐 화합물을 커플링하는 방법을 예시한다.
4-(3-벤질아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온의 합성:
DMF(1 ml) 및 AcOH(0.01 ml) 중의 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(22 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 벤즈알데히드(11 mg, 0.10 mmol) 및 NaCNBH3(12 mg, 0.20 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 15 시간 동안 교반하고, 여과하고, 질량 유도 정제용 LC/MS에 의해 정제하였다.
실시예 23
이 실시예는 이민 성분을 포함하는 화학식 I의 화합물을 커플링시키는 방법을 예시한다.
4-{3-[(1,5-디메틸-3-옥소-2-페닐-2,3-디히드로-1H-피라졸-4-일메틸렌)아미노]-프로필아미노}-2H-프탈라진-1-온의 합성:
4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-l-온(22 mg, 0.10 mmol), DMF(1 mL) 및 AcOH(0.01 mL)의 혼합물에 4-안티피린카르복스알데히드(22 mg, 0.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 15 시간 동안 환류시키면서 교반하고, 여과한 다음 질량 유도 정제용 LC/MS에 의하여 분리하였다. RPLC/MS로 순도를 측정하였다(95%).
실시예 24
이 실시예는 4-[3-(4-옥소-2-페닐-3,4-디히드로-2H-피리딘-1-일)-프로필아미노]-2H-프탈라진-1-온을 제조하는 방법을 예시한다.
4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(22 mg, 0.10 mmol), 아세토니트릴(즉, ACN)(1 mL), Sc(OTf)3(5 mg, 0.01 mmol) 및 (3-메톡시-l- 메틸렌-알릴옥시)-트리메틸실란(17 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 벤즈알데히드(11 mg, 0.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시키면서 교반하고, 여과한 다음,질량 유도 정제용 LC/MS에 의하여 정제하였다.
실시예 24
이 실시예는 2,2-디메틸-3-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르를 제조하는 방법을 예시한다.
4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(22 mg, 0.10 mmol), ACN(1 mL), Sc(OTf)3(5 mg, 0.01 mmol) 및 (1-메톡시-2-메틸-프로페닐옥시)트리메틸실란 (17 mg, 0.10 mmol)의 혼합물에 벤즈알데히드(11 mg, 0.10 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 20 시간 동안 환류시키면서 교반하고, 여과한 다음 질량 유도 정제용 LC/MS에 의하여 정제하였다. RLPC/MS에 의하여 순도를 측정하였다(95%).
실시예 25
이 실시예는 4-아미노프탈라지논을 환원 알킬화하여 여러가지 아미노 유도체를 제조하는 방법을 예시한다.
4-아미노 프탈라지논(0.0085 g, 0.05 mmol) 및 50 μL 아세트산을 200 μL의 DMA에서 혼합한다. 알데히드 또는 케톤(0.10 mmol)을 가하고 환류시키면서 1 시간동안 흔들어준다. 200 mL의 DMA내 NaBH3CN(0.0079 g, 0.75 mmol)을 가하고 환류시키면서 18 시간 동안 흔들어준다. 조혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS로 의도하는 물질을 얻는다. RPLC/MS에 의하여 순도를 측정하였다.
실시예 26
이 실시예는 4-아미노프탈라지논 유도체를 알킬화하는 방법을 예시한다.
DMA(500 μL)내 4-(3-아미노-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(l5mg, 0.07 mmol)의 용액에 클로로 또는 브로모 아세트아미드, 예를 들어 2-클로로-N-(5-메틸-l-페닐-1H-피라졸-3-일)-아세트아미드(17.5 mg, 0.07 mmol) 및 DIPEA(15 μL, 0.084 mmol)를 가하였다. 혼합물을 교반하고 밤새 80℃로 가열하고 DMSO(400 μL)로 희석하고 제조 HPLC에 의하여 정제하였다. 모노 및 디알킬화된 생성물이 분리되었다. RPLC/MS에 의하여 순도를 측정하였다.
실시예 27
이 실시예는 4-알킬아미노메틸-2H-프탈라진-1-온 및 이의 유도체를 합성하는방법을 예시한다.
(2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐아미노}-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 합성
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산(100 mg, 0.40 mmol) 및 (2-아미노-에틸)-카르밤산 tert-부틸 에스테르(71.4 mg, 0.41 mmol)를 DMF(1 mL)에 용해시켰다. HOBt(59 mg, 0.44 mmol), EDC(84 mg, 0.44 mmol) 및 DIPEA(78 μL, 0.44 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류하면서 교반하였다. CH2Cl2를 가하고 유기층을 포화 NaHCO3, 10% 시트르산 및 염수로 세척하였다. 건조시키고(MgS04) 진공에서 농축하였다. 이렇게 얻은 생성물을 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하였다(구배 CH2Cl2내지 CH2Cl2/MeOH 95/5). 수율 68%.
N-(2-아미노-에틸)-3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드의 합성
1 시간 동안 환류하면서 CH2Cl2/TFA(1/1)로 처리하여 (2-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]프로피오닐아미노}-에틸)-카르밤산tert-부틸의 Boc기를 제거한 다음 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 MeOH/물(5/1)에 용해시키고 pH가 약 8이 될 때까지 Dowex OH-를 가하였다. 여과에 의하여 이온 교환 수지를 제거하고 잔류물을 진공에서 농축시켰다.
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-{2-[(4-옥소-3,4-디히드로 프탈라진-1-일메틸)-아미노]-에틸}-프로피온아미드의 합성
DMF(200 μL)내 4-클로로메틸-2H-프탈라진-l-온(9.7 mg, 0.05 mmol)의 용액에 N-(2-아미노-에틸)-3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]프로피온아미드(14.4 mg, 0.05 mmol) 및 DIPEA (9 μL, 0.05 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반하고 제조 HPLC에 직접 가하였다. RPLC/MS에 의하여 순도를 측정하였다.
실시예 28
이 실시예는 4-알킬아미노메틸-2H-프탈라진-1-온 및 이의 유도체를 합성하는 또다른 방법을 예시한다.
4-(4-{3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피오닐}-피페라진-1-일메틸)-2H-프탈라진-1-온의 합성
DMA(800 μL)내 4-클로로메틸-2H-프탈라진-1-온(40 mg, 0.21 mmol)의 용액에 피페라진-l-카르복실산 tert-부틸 에스테르(39 mg, 0.21 mmol) 및 DIPEA(37 μL, 0.21 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반하고 진공에서 농축시켰다. TFA(1 mL)를 가하고 혼합물을 1 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 진공에서 용매를 제거한 다음 디옥산과 동시증발시켰다. DMA(0.25 mM)내 잔류물 모액 400 μL에, 3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온산(26 mg, 0.11 mmol), EDC (22 mg, 0.12 mmol), HOBt (16 mg, 0.12 mmol)를 가하였다. 이후 중성 pH가 될 때까지 DIPEA를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반하고 제조 HPLC에 직접 가하였다. RPLC/MS에 의하여 순도를 측정하였다.
실시예 29
이 실시예는 알킬아미노메틸-2H-프탈라진-l-온 및 이의 유도체를 합성하는 또다른 방법을 예시한다.
DMA(400 μL)내 4-클로로메틸-2H-프탈라진-1-온(13 mg, 0.067 mmol)의 용액에 아민(예를 들어, N-(2-아미노-에틸)-아세트아미드(8 mg, 0.08 mmol)) 및 DIPEA(14.3 μL, 0.08 mmol)를 가하였다. 혼합물을 밤새 환류시키면서 교반하고, DMSO (400 μL)로 희석하고, 제조 HPLC에서 정제하여 4-[(2-아미노-에틸아미노)-메틸]-2H-프탈라진-l-온 및 디알킬화된 화합물을 얻었다. RPLC/MS에 의하여 순도를측정하였다.
실시예 30
이 실시예는N-치환된-2-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-아세트아미드를 제조하는 방법을 예시한다.
(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)-아세트산(시판)(10.2 mg, 0.05 mmol) 및 아민 또는 히드라진, 예를 들어, 부티르산 히드라진(5.6 mg, 0.055 mmol)을 DMF (300 μL)에 용해시켰다. HOBt(7.43 mg, 0.055 mmol), EDC(10.8 mg, 0.055 mmol) 및 DIPEA(9.8 uL, 0.055 mmol)를 가하고 반응물을 밤새 환류시키면서 교반하였다. 조혼합물의 질량 유도 정제용 LC/MS로 의도하는 물질을 얻었다.
실시예 31
이 실시예는 8-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-6H-피리도[2,3-d] 피리다진-5-온 및 5-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-온을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기, 첨가 깔대기, 온도계 및 증류 응축기가 장착된 500 mL들이 둥근 바닥 플라스크를 2,3-피리딘디카르복실산 무수물(26.1 g, 175 mmol) 및 에탄올(90 mL)로 채웠다. 얻어지는 현탁액에, 에탄올 (10 mL)내 1,3-시클로헥산디아민(시스- 및트랜스-이성질체의 혼합물, 21.0 g, 184 mmol)의 용액을 30 분에 걸쳐 한방울씩 가하였다. 발열 반응이 관찰되었고 반응 혼합물을 부가하면서 온건하게 환류시켰다. 주위 온도에서 2.5 시간 동안 교반시킨후, 반응 혼합물을 환류 온도로 가열한 다음 다시 1 시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 다음 증발 건조시켰다. 얻어지는 잔류물을 210℃로 가열하였다. 1.5 시간 동안 210℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 이렇게 하여 6,10-메타노-7,8,9,10-테트라히드로-6H-1,5,10a-트리아자시클로옥타[a]인덴-11-온 및 6,10-메타노-7,8,9,10-테트라히드로-6H-4,5,10a-트리아자시클로옥타[a]인덴-11-온의 50% 수율을 얻었다. 주 이성질체: 백색 고체; m.p. 141∼143℃,1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 8.79(dd, 1H, J = 1.3,4.9 Hz), 8.04(dd,1H,J = 1.3, 7.6 Hz), 7.45(dd,1H, J = 4.9, 7.6Hz), 4.48(bs, 1H), 4.25(bs, 1H), 1.16-1. 99(m,8H). 부 이성질체: 담황색 고체; m.p. 165-167O℃,1H NMR(CDCl3)δ(ppm) 8.78(dd, 1H,J=1.2, 4.8 Hz), 8.10(dd, 1H,J = 1.2, 7.7 Hz), 7.49(dd, 1H, J = 4.8, 7.7 Hz), 4.49(bs, 1H), 4.15(bs, 1H), 1.13-1.95(m, 8H).
자기 교반기가 장착된 50 mL의 둥근 바닥 플라스크를 이성질체(2.50 g, 11.0 mmol), 히드라진 모노하이드레이트(1.49 g, 29.8 mmol) 및 1-부탄올(5 mL)의 혼합물로 채웠다. 반응 혼합물을 가열하여 환류시키고 환류하에 13.5 시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 다음, 반응 혼합물을 증발 건조시키고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 68% 수율의 8-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-6H-피리도[2,3-d]피리다진-5-온 및 23% 수율의 5-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-온을 얻었다.
8-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-6H-피리도[2,3-d]피리다진-5-온, 황색 고체;1H NMR (CD30D)δ(ppm) 9.01(dd, 1H, J = 1.6, 4.6 Hz), 8.60(dd, 1H, J = 1.6, 8.1Hz), 7.80(dd, 1H, J = 4. 6, 8.1 Hz), 3.76(tt, 1H, J = 3.7, 11.4 Hz), 2.78(tt,1H, J = 3. 7,11. 2Hz), 2.37(bd, 1H, J= 11.8 Hz), 2.13(bd, 1H, J=11.8 Hz), 1.80-2.03(m, 2H), 1.42(ddt, 1H, J = 3.3, 13.2, 26.4 Hz), 1.06-1.27(m, 3H);m/z= 260 (M+H).
5-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-7H-피리도[2,3-d]피리다진-8-온, 황색고체;1H NMR(CD30D) δ(ppm) 9.02(dd, 1H, J = 1.5, 4.5 Hz), 8.55(dd, 1H, J = 1.5, 8.4 Hz), 7.86(dd, 1H, J = 4.5, 8.4 Hz), 3.78(tt, 1H, J = 3.7, 11.4Hz), 2.79 (tt, 1H, J = 3.7, 11.3 Hz), 1.79-2. 38 (m,4H), 1.10-1. 43 (m, 4H); m/z = 260 (M+H).
이 방법으로 제조되는 기타 아민을 하기 열거한다. 9∼87%의 수율이 관찰되었다:
4-(3-아미노프로필아미노)-5,8-디플루오로-2H-프탈라진-1-온;
4-(3-아미노프로필아미노)-5-니트로-2H-프탈라진-1-온;
4-(3-아미노-2,2-디메틸프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온;
4-(3-아미노-2-히드록시프로필아미노)-2H-프탈라진-l-온; 및
4-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-2H-프탈라진-l-온.
실시예 32
이 실시예는 4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
이 물질은 하기와 같이 미국 특허 제2,970,149호로부터 채택된 절차에 의하여 제조하였다.
자기 교반기, 온도계 및 증류 응축기가 장착된 1-L의 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크를 4-시아노페놀(23.8 g, 0.200 mol) 및 톨루엔(230 mL)으로 채웠다. 얻어지는 현탁액에, 메탄올내 소듐 메톡사이드의 25% 용액(4.38 M, 68 mL, 0.300 mol)을 가하였다. 반응물을 가열시키고, 내부 온도가 100℃에 이를 때까지 메탄올 및 톨루엔을 공비 증류시켰다. 이후 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 자기 교반기가 장착된 제2의 1-L들이 1-가지 둥근 바닥 플라스크에서, 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드(13.2 g, 0.300 mol)를 톨루엔(200 mL)에 슬러리시키고, 포화 수성 탄산칼륨(400 mL)을 가하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고, 4 시간 동안 교반한 다음 유기 상을 분리하고, 빙수조에 둔 1-L들이 플라스크에 옮겼다. 반응 온도를 15∼20℃로 유지시키면서 상기 2-디메틸아미노에틸 클로라이드의 톨루엔 용액을 45 분에 걸쳐 서서히 캐뉼러로 상기 플라스크로부터 톨루엔내 소듐 4-시아노페놀레이트로 옮겼다. 부가를 마친후, 반응물을 65 시간 동안 환류시켰다. 이후 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 진공 여과에 의하여 무기염을 제거하고 여액을 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 증발 건조하여 83% 수율의 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다.1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 7.65(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.09(d, 2H, J = 8. 8 Hz), 4.18(t, 2H, J = 5. 4 Hz), 2.79(t, 2H, J = 5. 4 Hz), 2.34(s, 6H);m/z= 191 (M+H).
이 방법에 의하여 제조되는 기타 벤조니트릴 화합물은 하기에 열거한다. 59-93%의 수율이 관찰되었다:
3-(2-디메틸아미노에톡시)벤조니트릴
4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]벤조니트릴
실시예 33
이 실시예는 4-디메틸아미노메틸벤조니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기, 첨가 깔대기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 500-mL의 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크를 4-브로모메틸벤조니트릴(7.84 g, 40.0 mmol) 및 THF(50 mL)로 채웠다. THF내 디메틸아민의 2M 용액(60mL, 120 mmol)을 주위 온도에서 10 분에 걸쳐 한방울씩 가하였다. 발열 반응이 관찰되었다. 24 시간 동안 주위 온도에서 교반후, 반응 혼합물을 1 N의 염산(150 mL) 및 디에틸 에테르(200 mL) 사이로 분할하였다. 에테르 층을 분리하고 수성 상을 포화 수성 탄산칼륨 용액으로 염기화하여 pH 9가 되게 하였다. 이렇게 얻은 혼합물을 디에틸 에테르 (3 x 100 mL)로 추출하였다. 수거한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 증발 건조하여 97% 수율의 표제 화합물을 어두운 색의 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 7.60(d, 2H, J = 8.2 Hz), 7.44(d, 2H, J = 8.2 Hz), 3.47(s,2H), 2.24 (s, 6H);m/z= 161 (M+H).
3-디메틸아미노메틸벤조니트릴도 또한 이 방법에 의하여 제조하여 수율이 94%였다.
실시예 34
이 실시예는 5-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-메틸-lH-피라졸-4-카르보니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 500-mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를 5-아미노-l-메틸-1H-피라졸-4-카르보니트릴(2.00 g, 16.4 mmol), 트리에틸아민(5.02 g, 49.1 mmol), DMAP(0.20 g, 1.64 mmol) 및 THF(100 mL)로 채웠다. 이렇게 얻은 혼합물에, 디-tert-부틸 디카르보네이트(7.87 g, 36.1 mmol)를 가하였다. 4 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 염화암모늄 용액(100 mL) 및 염화메틸렌(200 mL) 사이로 분할하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 가하여 100% 수율의 표제 화합물을 담황색 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 7.75(s, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.47 (s,18H).
이 방법에 의하여 제조되는 기타 보호된 아민은 아래에 열거한다; 41∼100% 범위의 수율이 관찰되었다:
3-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노벤조니트릴;
4-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸설파닐티아졸-5-카르보니트릴;
5-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-3-카르보니트릴;
tert-부틸 4-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-5-시아노이미다졸-1-카르복실레이트;
tert-부틸 5-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-시아노이미다졸-1-카르복실릭;
5-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸이소옥사졸-4-카르보니트릴;
5-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-2-카르보니트릴; 및
tert-부틸 3-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-시아노피라졸-1-카르복실레이트
실시예 35
이 실시예는tert-부틸(4-시아노-lH-피라졸-3-일)카르바메이트를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500-mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를tert-부틸 3-디-tert-부틸옥시카르보닐아미노-4-시아노피라졸-1-카르복실레이트 (25.5 g, 62.4 mmol), 탄산칼륨(19.2 g, 137 mmol), 에탄올(200 mL) 및 물 (190 mL)로 채웠다. 이후 반응물을 5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 이후, 반응물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 에탄올을 제거하였다. 이렇게 얻은 혼합물에 에틸 아세테이트(200 mL)를 가하고 층을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x200 mL)로 추출하고 수거한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액(2 x 150 mL)으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 감압하에 여과 및 농축하여 조고체를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 이 물질을 재결정화하여 60% 수율의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m.p. 167-170℃;1H NMR(DMSO), δ(ppm) = 13.30(bs, 1H), 9.50(bs, 1H), 8.43(bs, 1H), 1.40(s, 9H).
tert-부틸(5-시아노-lH-이미다졸-4-일)카르바메이트 및tert-부틸(4-시아노-lH-이미다졸-5-일)카르바메이트도 또한 이 방법에 의하여 제조하였는데 수율이 49%였다.
실시예 36
이 실시예는tert-부틸[4-시아노-1-(2-트리메틸실일에톡시메틸)-lH-피라졸-3-일]카르바메이트를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 디지탈 온도계가 장착된 200-mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를tert-부틸(4-시아노-lH-피라졸-3-일)카르바메이트(196 mg, 0.94 mmol) 및 무수 THF(10 mL)로 채웠다. 반응 혼합물을 -25℃로 냉각시키고 THF내 소듐 헥사메틸디실아지드의 1M 용액(1.0 mL, 1.0 mmol)을 한번에 가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 반응물을 실온이 되게 하였다. 2-클로로메톡시에틸트리메틸실란(0.2 mL, 1.1 mmol)을 일부 가하고 1 시간 동안 계속 교반하였다. 이후 에틸 아세테이트(15 mL)및 물(10 mL)을 반응 혼합물에 가하였다. 층을 분리하고 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 10 mL)로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 포화 염화나트륨 용액(2 x 15 mL)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 여과 및 농축하였다. 이렇게 얻은 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 100% 수율(318 mg)의 표제 화합물을 무색의 오일로서 얻었다.1H NMR(CDCl3), δ(ppm) = 6.72(bs, 1H), 5.33(s,2H), 3.60(t, 2H, J = 8.2 Hz), 1.54(s, 9H), 0.93(t, 2H, J = 8.2 Hz), 0.00(s, 9H).
염기로서 탄산칼륨 및 용매로서 디메틸포름아미드를 사용하여,tert-부틸[5-시아노-1-(2-트리메틸실일에톡시메틸)-lH-이미다졸-4-일]카르바메이트 및tert-부틸[4-시아노-1-(2-트리메틸실일에톡시메틸)-lH-이미다졸-5-일]카르바메이트의 혼합물도 또한 이 방법에 의하여 75% 수율로 제조하였다.
실시예 37
이 실시예는 2-에탄설포닐티오펜-5-카르보니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 디지탈 온도계가 장착된 100mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를 5-아미노티오펜-3-카르보니트릴(300 mg, 2.42 mmol), 피리딘(0.28 g, 3.59 mmol) 및 염화메틸렌(10 mL)으로 채웠다. 염화메틸렌(5 mL)내 에탄설포닐 클로라이드(0.34 g, 2.64 mmol)를 질소 하에 0℃에서 5 분에 걸쳐 한방울씩 가하였다. 1 시간 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 가온한 다음 다시 20 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 반응 혼합물을 염화메틸렌(50 mL)으로 희석시킨 다음 1 N 염산(2 x 20 mL) 및 포화 염화나트륨 용액(20 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조하고 여과하였다. 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 가하여 75% 수율의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 7.83(bs, 1H), 7.68(d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.02(d, 1H, J = 1.5 Hz), 3.19(q, 2H, J = 7.4 Hz), 1.42(t, 3H,J = 7.4 Hz).
실시예 38
이 실시예는 1-(4-시아노티오펜-2-일)-3-이소부틸우레아를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 500-mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를 포타슘 이소부틸카르바모일메타노에이트(2.75 g, 15.0 mmol), 과황산암모늄(5.13 g, 22.5 mmol), 질산은(255 mg, 1.50 mmol), 구리(II) 아세테이트(27 mg, 0.15 mmol), 염화메틸렌(90 mL) 및 물(90 mL)로 채웠다. 혼합물을 40℃로 가열한 다음 40℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하였다. 유기 상을 분리하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과 및 농축하여 부피가 반이 되었다. 이렇게 얻은 용액에 5-아미노티오펜-3-카르보니트릴(500 mg, 4.03 mmol)을 가하였다. 24 시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 반응 혼합물을 40℃로 가열하고, 40℃에서 다시 14 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축한 다음 컬럼 크로마토그래피에 가하여 50% 수율의 표제 화합물을 담황색 고체로 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.86(bs, 1H), 7.40(d, 1H, J= 1.4 Hz), 6.54(d, 1H, J = 1. 5 Hz), 5.24(t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.10(t, 2H, J = 6.3 Hz), 1.79(m, 1H), 0.92(d, 6H, J = 6.7 Hz).
실시예 39
이 실시예는 2,6-디메톡시-4-메틸니코티노니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 2-L의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를 2,6-디히드록시-4-메틸니코티노니트릴(4.50 g, 30.0 mmol), 디메틸포름아미드(180 mL), 산화은(9.73 g, 42.0 mmol) 및 요오도메탄(14.9 g, 105 mmol)으로 채우고, 혼합물을 18 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 이후 염화메틸렌(400 mL) 및 메탄올(400 mL)을 가하고 이렇게 얻은 현탁액을 셀라이트(Celite) 521 패드로 여과하였다. 여액을 감압하에 증발 건조하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 45% 수율의 표제 화합물을 백색 고체로서 얻었다. m.p. 92∼94℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 6.23(s, 1H), 4.02(s,3H), 3.95(s, 3H), 2.42(s, 3H);m/z= 179 (M+H).
실시예 40
이 실시예는 4-(트리이소프로필실일옥시메틸)벤조니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 디지탈 온도계가 장착된 250 mL의 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크를 4-히드록시메틸벤조니트릴(10.0 g, 75.2 mmol), 염화메틸렌(80 mL) 및 이미다졸(7.20 g, 106 mmol)로 채우고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 트리이소프로필클로로실란(15.9 g, 82.4 mmol)을 15 분에 걸쳐 한방울씩 가하고, 혼합물을 1 시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 혼합물을 물(100 mL)에 가하고, 유기 상을 분리한 다음 10% 수성 시트르산(100 mL)으로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에 여과 및 농축하여 정량적인 수율의 표제 화합물을 무색의 오일로서 얻었다.1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.62(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.46(d, 2H, J = 8.4 Hz), 4.88(s, 2H), 1.03-1. 28(m, 21H);m/z= 290 (M+H).
3-(트리이소프로필실일옥시메틸)벤조니트릴도 또한 이 방법을 사용하여 정량 수율로 제조하였다.
실시예 41
이 실시예는 2-메틸티오펜-3-카르보니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 디지탈 온도계가 장착된 100-mL의 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크를 질소로 정화하고 티오펜-3-카르보니트릴(2.91 g, 26.7 mmol) 및 무수 테트라히드로푸란(15 mL)으로 채웠다. 온도를 -73℃ 내지 -65℃로 유지하면서, 상기 용액을 -73℃로 냉각하고 헵탄/테트라히드로푸란(14.8 mL, 29.6 mmol)내 리튬 디이소프로필의 2M 용액을 한방울씩 가하였다. 부가가 완결되었을 때, 반응물을 -73℃에서 교반하였다. 다시 온도를 -73℃ 내지 -65℃로 유지하면서, 요오도메탄(4.10 g, 28.9 mmol)을 한방울씩 가하였다. 혼합물을 서서히 주위 온도로 가온하였다. 염화암모늄의 25% 수성 용액(5 mL)을 반응 혼합물에 가하고, 이렇게 얻은 현탁액을 여과하고 증발 건조시켰다. 무기 불순물을 분리하기 위하여, 잔류물을 메틸tert-부틸 에테르(150 mL)로 적정하고 여과하였다. 여액을 감압하에 농축하여 표제 화합물을 90% 수율로 갈색 오일로서 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 7.54(d, 1H, J = 5.4 Hz), 7.31(d, 1H, J = 5.4 Hz), 2.61(s, 3H);m/z= 124 (M+H).
2-에틸티오펜-3-카르보니트릴도 또한 이 방법을 사용하여 47% 수율로 제조하였다.
실시예 42
이 실시예는 1-(2-디메틸아미노에틸)-lH-피롤-2-카르보니트릴을 제조하는 방법을 예시한다.
이 물질은 하기하는 바와 같이 미국 특허 제2,970,149호로부터 채택된 절차에 의하여 제조하였다.
자기 교반기, 온도계 및 환류 응축기가 장착된 250-mL 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크를 질소로 정화하고, 피롤-2-카르보니트릴(1.84 g, 20.0 mmol) 및 무수 디메틸포름아미드(20 mL)로 채웠다. 이렇게 얻은 용액을 0℃로 냉각하고, 광유내 60% 소듐 하이드라이드 용액(1.20 g, 30.0 mmol)을 0∼5℃에서 일부분씩 가하였다. 일단 부가가 완결되었을 때, 반응물을 다시 40 분 동안 0∼5℃에서 교반하였다.
자기 교반기가 장착된 제2의 100-mL 1-가지 둥근 바닥 플라스크에서, 2-디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드(4.32 g, 30.0 mmol)를 톨루엔(20 mL)내에서 슬러리시키고, 포화 수성 탄산칼륨(35 mL)을 가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 1.5 시간 동안 교반시킨 다음, 유기 층을 분리하고 탄산칼륨 상에서 건조하고 빙수조내 둔 100-mL 플라스크로 옮겼다. 반응 온도를 0∼5℃로 유지시키면서, 상기 2-디메틸아미노에틸 클로라이드의 톨루엔 용액을 캐뉼러를 통하여 상기 피롤-2-카르보니트릴의 나트륨염 용액내로 옮겼다. 부가를 마쳤을 때, 혼합물을 18 시간동안 110℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각하고, 감압하에 증발 건조시키고 염화메틸렌(50 mL)을 가하였다. 진공 여과하여 무기염을 제거하고, 여액을 물(3 x 20 mL)로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여액을 증발 건조시켜 정량적인 수율의 1-(2-디메틸아미노에틸)-lH-피롤-2-카르보니트릴을 황색 오일로서 얻었다. 이 물질을 추가의 정제 없이 사용하였다.1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 6.91(t, 1H, J = 2.2 Hz), 6.78(dd, 1H, J = 3. 9,1. 5 Hz), 6.16(dd, 1H, J= 2. 8, 3.9 Hz), 4.11(t, 2H, J = 6. 6), 2.67(t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.27(s, 6H);m/z= 164 (M+H).
실시예 43
이 실시예는 4-(2-디메틸아미노에톡시)-N-히드록시벤즈아미딘을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 환류 응축기가 장착된 500-mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를 4-(2-디메틸아미노에톡시)벤조니트릴(31.5 g, 0.17 mol), 에탄올(200 mL), 히드록실아민 히드로클로라이드(17.2 g, 0.25 mol) 및 탄산칼륨(34.8 g, 0.25 mol)을 채웠다. 이렇게 얻은 혼합물을 18 시간 동안 환류시켰다. 주위 온도로 냉각한 후, 반응 혼합물을여과하고, 여액을 농축 건조하여 49% 수율의 표제 화합물을 갈색 오일로 얻었다.1H NMR (CD30D) δ(ppm) 7.87(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.04(d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.36(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.37(t, 2H, J = 5.1 Hz), 2.79(s, 6H);m/z= 224 (M+H).
상기 절차에서 탄산칼륨을 아세트산 나트륨으로 치환할 수 있을 것이다. 이 방법에 의하여 제조되는 기타 히드록시아미딘을 아래에 열거한다. 25∼99%의 수율이 관찰되었다.
N-히드록시벤즈아미딘; 4-클로로-N-히드록시벤즈아미딘; 4-브로모-N-히드록시벤즈아미딘; 4-플루오로-N-히드록시벤즈아미딘; 4-트리플루오로메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 4-히드록시-N-히드록시벤즈아미딘; 3-히드록시-N-히드록시벤즈아미딘; 3-니트로-N-히드록시벤즈아미딘; 4-메틸-N-히드록시벤즈아미딘; 3-메틸-N-히드록시벤즈아미딘; 3-에틸-N-히드록시벤즈아미딘; 2,3-디클로로-N-히드록시벤즈아미딘; 3,4-디플루오로-N-히드록시벤즈아미딘;N-히드록시-4-트리이소프로필실일옥시메틸벤즈아미딘;N-히드록시-3-트리이소프로필실일옥시메틸벤즈아미딘; 3-클로로-2-플루오로-N-히드록시벤즈아미딘; 3-클로로-4-메틸-N-히드록시벤즈아미딘; 4-메틸설파닐-N-히드록시벤즈아미딘; 4-디메틸아미노메틸-N-히드록시벤즈아미딘; 3-디메틸아미노메틸-N-히드록시벤즈아미딘; 4-[2-(4-모폴리닐)에톡시]-N-히드록시벤즈아미딘; 6-메톡시-N-히드록시니코틴아미딘; 3-(2-디메틸아미노에톡시)-N-히드록시벤즈아미딘; 4-메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 2,4-디메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 3,5-디메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 2,3-디메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 2,5-디메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 2,6-디메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 2-클로로-N-히드록시니코틴아미딘; 2,6-디메톡시-4-메틸-N-히드록시니코틴아미딘;N-히드록시-lH-피롤-2-카르복사미딘; 1-(2-디메틸아미노에틸)-N-히드록시-lH-피롤-2-카르복사미딘; l-메틸-N-히드록시-lH-피롤-2-카르복사미딘; 4-디플루오로메톡시-N-히드록시벤즈아미딘; 2-니트로-N-히드록시티오펜-4-카르복사미딘; 3,4-메틸렌디옥시-N-히드록시벤즈아미딘; 1,5-디메틸-N-히드록시-1H-피롤-2 카르복사미딘;N-히드록시티오펜-2-카르복사미딘;N-히드록시티오펜-3-카르복사미딘;N-히드록시-2,3-디히드로벤조푸란-5-카르복사미딘;N-히드록시-2-메틸티아졸-4-카르복사미딘;tert-부틸[5- (N-히드록시카르밤이미도일)티오펜-2-일]카르바메이트;tert-부틸 [4-(N-히드록시카르밤이미도일)티오펜-2-일]카르바메이트;tert-부틸 4-(N-히드록시카르밤이미도일)피페리딘-l-카르복실레이트;tert-부틸 3-(N-히드록시카르밤이미도일)피페리딘-l-카르복실레이트;tert-부틸 2-(N-히드록시카르밤이미도일)피페리딘-l-카르복실레이트; 및tert-부틸 2-(N-히드록시카르밤이미돌일)피롤리딘-1-카르복실레이트.
실시예 44
이 실시예는tert-부틸 [4-(N-히드록시카르밤이미도일)-1-(2-트리메틸실일-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]카르바메이트를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 25-mL 1-가지 둥근 바닥 플라스크를tert-부틸 [4-시아노-1-(2-트리메틸실일에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]카르바메이트(203 mg, 0.6 mmol), 메탄올 (10 mL) 및 50% 수성 히드록실아민(0.2 mL)으로 채웠다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 실온에서 교반하였다. 이후 혼합물을 점성 오일로 농축하였다. 이 오일을 고 진공하에 건조시켜 94% 수율의 표제 화합물을 백색 고체로 얻었다. m.p. 157∼158℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 9.47(s, 1H), 9.03(s, 1H), 8.10(s, 1H), 5.85(bs, 2H), 5.27(s,2H), 3.53(t, 2H, J = 8.0 Hz), 1.43(s, 9H), 0.84(t, 2H, J = 8.0 Hz), -0.07(s, 9H);m/z= 372 (M+H).
메탄올을 에탄올로 치환하여 유사한 수율을 얻을 수 있다. 이 방법에 의하여 제조된 기타 히드록시아미딘은 아래에 열거되어 있는데, 32∼99%의 수율이 관찰되었다.
5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-히드록시-l-메틸-lH-피라졸-4-카르복사미딘;tert-부틸 [4-(N-히드록시카르밤이미도일)티오펜-2-일]카르바메이트;tert-부틸 [5-(N-히드록시카르밤이미도일)-1-(2-트리메틸실일에톡시메틸)-lH-이미다졸-4-일]카르바메이트;tert-부틸 [4-(N-히드록시카르밤이미도일)-1-(2-트리메틸실일에톡시메틸)-lH-이미다졸-5-일]카르바메이트;tert-부틸 [4-(N-히드록시카르밤이미도일)-3-메틸이소옥사졸-5-일]카르바메이트;tert-부틸 [3-(N-히드록시카르밤이미도일)페닐]카르바메이트; 3-플루오로-N-히드록시-4-메틸벤즈아미딘; 2-메틸-N-히드록시티오펜-3-카르복사미딘; 2-에틸-N-히드록시티오펜-3-카르복사미딘; 5-에탄설포닐아미노-N-히드록시티오펜-3-카르복사미딘;3-[4-(N-히드록시카르밤이미도일)티오펜-2-일]-l-이소부틸우레아;tert-부틸 [5-(N-히드록시카르밤이미도일)-2-메틸설파닐티아졸-4-일]카르바메이트; 및 2-클로로-N-히드록시아세트아미딘.
실시예 45
이 실시예는 3-{3-[4-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 100-mL의 1-가지 둥근 바닥 플라스크를 4-(2-디메틸아미노에톡시)-N-히드록시벤즈아미딘(18.0 g, 81.0 mmol) 및 숙신산 무수물(20.0 g, 200 mmol)로 채우고, 플라스크를 질소로 정화하였다. 반응물을 유조에서 3 시간 동안 120℃로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(50mL)을 가하고 혼합물을 10 분 동안 재환류하여 과량의 숙신산 무수물을 분해하였다. 이렇게 얻은 용액을 이후 주위 온도로 냉각시키고, 29% 수산화암모늄으로 pH 5로 염기화하고 감압하에 증발 건조시켜 40% 수율의 표제 산을 백색 고체로 얻었다. m.p. 81∼84℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 7.98(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.06(d, 2H, J = 8. 9 Hz), 4.38(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.49(t, 2H, J = 5.1 Hz), 3.18(t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.88(s, 6H), 2.82 t, 2H, J = 7. 1 Hz);m/z= 306 (M+H).
이 방법에 의하여 제조되는 기타의 옥사디아졸릴프로피온산은 아래에 열거한다. 14∼85% 범위의 수율이 관찰되었다.
3-(3-페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피온산; 3-[3-(4-클로로페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-브로모페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-플루오로페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-니트로페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-트리플루오로메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-디플루오로메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-히드록시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-히드록시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-메틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-메틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-에틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-디메틸아미노메틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-디메틸아미노메틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-{3-[3-(2-디메틸아미노에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산; 3-{3-[4-(2-모르폴린-4-일에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산; 3-[3-(2,3-디클로로페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3,4-디플루오로페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-클로로-4-메틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3-플루오로-4-메틸페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-클로로-3-플루오로페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-메틸설파닐페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(4-메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(2,3-디메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(2,4-디메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(2,5-디메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)] 프로피온산; 3-[3-(2,6-디메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(3,5-디메톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산; 3-[3-(티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산, 3-[3-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(2-메틸티아졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(6-메톡시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸
-5-일]프로피온산; 3-[3-(6-히드록시피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(5-니트로티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(2-메틸티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 및 3-[3-(2-에틸티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산.
실시예 46
이 실시예는 3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기 및 환류 응축기가 장착된 100-mL의 가지 셋 달린 둥근 바닥 플라스크를 질소로 정화하고, 5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-히드록시티오펜-3-카르복사미딘(2.96 g, 11.5 mmol), 숙신산 무수물(1.16 g, 11.6 mmol), 무수 1,2-디메톡시에탄(17mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.62 g, 12.6 mmol)으로 채웠다. 이렇게 얻은 용액을 주위 온도에서 30 분 동안 교반한 다음 18 시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 진공하에 증발 건조시킨 후, 수(85 mL)중 탄산칼륨 용액(5.0 g, 36.2 mmol)을 잔류물에 가하였다. 이렇게 얻은 현탁액(pH = 10)을 30 분 동안 교반한 다음 셀랄이트 521 패드를 통하여 여과하고 여액을 2N 염산으로 pH 3까지 산성화하였다. 혼합물을 염화메틸렌(100 mL)으로 추출하고 추출물을 황산나트륨 상에서 건조하였다. 감압하에 여과 및 농축하여 26% 수율의 표제 화합물을 갈색 고체로 얻었다. m.p. 104∼110℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.51(1H, bs), 10.67(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.92(s, 1H), 3.14(t, 2H, J= 6.9), 2. 81(t, 2H, J= 6.8 Hz), 1.49 (s, 9H);m/z= 338 (M-H).
이 방법에 의하여 제조되는 기타의 옥사디아졸릴프로피온산을 아래에 열거한다. 28∼67% 수율이 관찰되었다.
3-[3-(2,6-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(l-메틸-lH-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(1,5-디메틸-lH-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-{3-[1-(2-디메틸아미노에틸)-lH-피롤-2- 일]-l,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산; 3-[3-(2-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 3-[3-(2,6-디메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 및 3-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸설파닐티아졸- 5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산.
실시예 47
본 실시예는 3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)벤즈아미딘의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기와 디지탈 온도계가 장착된 50 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 [3-(N-히드록시카르밤이미도일)-페닐]카르바메이트(5.56 g, 22.1 mmol), 디이소프로필에틸아민(4.29 g, 33.2 mmol) 및 THF(25 ml)를 충전시켰다. 반응 혼합물은 얼음/염 베스 내에서 0℃로 냉각하였다. 이어서, 3- 카르보메톡시프로피오닐 클로라이드(3.99 g, 26.6 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 첨가가 완료되면, 냉각 베스를 제거하고, 혼합물은 실온에서 추가로 3 시간 동안 혼합하였다. 이어서 반응 혼합물은 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디에틸 아세테이트(60 ml) 내에 용해시키고, 생성된 용액은 2M 탄산칼륨 수용액(2 x 60 ml)으로 세척하였다. 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하여 직접 사용되는 백색 고체로 정량 수율의 3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)벤즈아미딘을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 7.71(s, 1H), 7.50(m, 2H,), 7.33(m, 2H), 6.58(bs, 1H), 5.19(bs, 2H), 3.71(s, 3H), 2.83(m, 2H), 2.75(m, 2H), 1.52(s, 9H).
이하, 상기 방법으로 제조한 다른 N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)아미딘을 기술한다. 정량적인 수율은 80%인 것으로 관찰되었다
tert-부틸 4-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 3-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]-피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]피페리딘-1-카르복실레이트;
tert-부틸 2-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]피롤리딘-l-카르복실레이트;
tert-부틸 4-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]티오펜-2-일카르바메이트;
tert-부틸 5-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]티오펜-2-일카르바메이트;
tert-부틸 5-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]티오펜-2-일카르바메이트;
tert-부틸 4-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]-2-메틸-2H- 피라졸-3-일카르바메이트;
tert-부틸 5-N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-lH-이미다졸-4-일카르바메이트;
tert-부틸 4-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]-1-(2-트리메틸실릴)-에톡시메틸-1H-이미다졸-5-일카르바메이트;
N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)-lH-피롤-2-카르복사미딘;
N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)-1-메틸-lH-피롤-2-카르복사미딘;
tert-부틸 4-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미도일]-l-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1H-피라졸-3-일카르바메이트;
N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)-3-트리이소프로필실릴옥시메틸벤즈아미딘;
N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)-4-트리이소프로필실릴옥시메틸벤즈아미딘;
3-{4-[N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미디올]티오펜-2-일}-1-이소부틸우레아;
5-에탄설포닐-아미노-N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)티오펜-3-카르복사미딘;
2-클로로-N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)아세트아미딘; 및
tert-부틸 [4-(N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)카르밤이미디올]-3-메틸이소옥사졸-5-일]카르바메이트.
실시예 48
본 실시예는 메틸 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기와 환류 응축기가 장착된 250 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 톨루엔(120 ml)중의 3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-N-(3-카르보메톡시프로피오닐옥시)벤즈아미딘(8.25 g, 22.6 mmol)을 첨가하고, 내용물은 5 시간 동안 가열 환류시켰다. 이어서, 반응물을 냉각하고, 생성된 용액은 진공 하에서 농축하였다. 이러한 과정에 의해 황색 고체로 정량적 수율의 메틸 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트를 얻었다. m.p. 90-91℃;1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 7.97(s, 1H), 7.72(d, lH, J = 7.6 Hz), 7.61(d, lH, J = 7.6 Hz), 7.39(m, 2H), 6.57(bs, 1H), 3.73(s, 3H), 3.26(t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.94(t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.53(s, 9H); m/z 346(M-H).
상기 톨루엔은 1,2-디메톡시에탄으로 대체할 수 있다. 이하, 상기 방법으로 제조한 옥사디아졸을 기술한다. 정량적 수율은 54% 범위로 관찰되었다.
메틸 3-[3-(l-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]
-프로피오네이트;
메틸 3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-5-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸-2H-피라졸-4-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1-H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일l프로피오네이트;
메틸 3-[3-(3-트리이소프로필실릴옥시메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(4-트리이소프로필실리옥시메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
3-{4-[(5-(2-카르보메톡시)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]티오펜-2-일}-1-이소부틸우레아;
메틸 3-(2-에탄설포닐아미노티오펜-4-일-1,2,4-옥사디아졸-3-일)프로피오네이트;
메틸 3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피오네이트; 및
메틸 3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸이소옥사졸-4-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트.
실시예 49
본 실시예는 메틸 3-[3-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 100 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 3-[3-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산(7.62 g, 32.4 mmol) 및 무수 메탄올(130 ml)을 충전시켰다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고, 염화 티오닐(13.3 g, 112 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 얼음 베스를 제거하고, 실온에서 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔류물은 에틸 아세테이트(60 ml) 내에 용해시키고, 용액은 물(2 x 4.0 ml), 10% 탄산 수소 나트륨 수용액(2 x 40 ml) 및 염화 나트륨 포화 용액(20 ml)으로 세척하였다. 이어서,유기층은 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 컬럼크로마토그래피로 미정제 생성물을 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 91%). m.p. 90-92℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) = 10.1(s, 1H), 7.81(d, 2H, J = 9.6 Hz), 6.90(d, 2H, J = 8.6 Hz), 3.62(s, 3H), 3.20(t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.91(t, 2H, J = 7.0 Hz); m/z = 249(M+H).
상기 방법으로 메틸 3-[3-(3-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트를 83%의 수율로 제조하였다.
실시예 50
본 실시예는 메틸 3-[3-(4-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트이 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 500 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[3-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트(768 mg, 3.09 mmol), 탄산칼륨(560 mg, 4.0 mmol) 및 무수 DMF(130 ml)를 충전시켰다. 반응 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반하였다. 이어서, 2-브로모프로판(455 mg, 3.70 mmol)을 한번에 첨가하고, 18 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 용매를 감압하에서 제거하고, 물(20 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 이어서, 혼합물은 에틸 아세테이트 및 헥산의 1:1 혼합물(3 x 20 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 물(2 x 20 ml) 및 염화나트륨 포화 용액(20 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 감압하의 농축으로 무색 유상 물질로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 92%).1H NMR(CDCl3) δ(ppm) = 7.97(d, 2H, J = 7.0 Hz), 6.94(d, 2H,J = 7.0 Hz), 4.83(hept, 1H, J = 6.1 Hz), 3.73(s, 3H), 3.25(t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.94(t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.36(d, 6H, J = 6.1 Hz); m/z= 291(M+H).
상기 과정에서 요오드화 알킬은 알킬브로마이드로 치환할 수 있다.
이하, 상기 방법으로 제조한 다른 메틸 4-알콕시페닐옥사디아졸-5-일프로피오네이트 에스테르를 기술한다. 수율은 58-98%로 관찰되었다.
메틸 3-[3-(3-메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(4-에톡시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(3-에톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(4-프로필옥시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(3-프로필옥시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(3-이소프로필옥시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트; 및
메틸 3-[3-(4-시클로프로필메톡시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트.
메틸 3-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트 및 메틸 3-{3-[3-(2,2,2-트리프루오로에톡시)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트는 100℃에서 2,2,2-트리플루오로에탄올의 파라톨루엔설포네이트 에스테르를 이용하여 유사한 방식으로 제조하였다.
실시예 51
본 실시예는 메틸 3-[3-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기와 환류 응축기가 장착된 250 ml 들이 삼목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트(2.14 g, 9.10 mmol), 디메틸아민 하이드로클로라이드(2.20 g, 27.0 mmol), 파라포름알데히드(0.82 g, 27.0 mmol) 및 n-부탄올(80 ml)을 충전시켰다. 혼합물은 100℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 가열 후, 추가의 디메틸아민 히드로클로라이드(1.10 g, 13.5 mmol) 및 파라포름알데히드(0.41 g, 13.5 mmol)를 첨가하고, 8 시간 동안 계속 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압하에서 부탄올을 제거하였다. 에틸 아세테이트(80 ml) 및 2 M 탄산칼륨 수용액(80 ml)을 잔류물에 첨가하고, 2상 혼합물은 상온에서 15분 동안 교반하였다. 이어서, 층들을 분리하였다. 수성층은 에틸 아세테이트(2 x 50 ml)로 추출하고, 합한 유기 추출물은 염화 나트륨 포화 용액(2 x 50 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축시켰다. 생성된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 유상물질로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 71%).1H NMR(CDCl3), δ(ppm) = 6.77(d, 1H, J = 3.8 Hz), 6.01(d, 1H, J= 3.8 Hz), 3.88(s, 3H), 3.65(s, 3H), 3.31(s, 2H), 3.14(t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.84(t, 2H, J = 7.4Hz), 2.14(s, 6H).
실시예 51
본 실시예는 메틸 3-{3-[1-(2-에톡시에틸)-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 50 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[3-(1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트(700 mg, 3.16 mmol) 및 무수 DMP(10 ml)를 충전시켰다. 반응 혼합물은 -40℃로 냉각시키고, THF(3.80 ml, 3.80 mmol) 중의 나트륨 헥사메틸디실아지드 1 M 용액을 한번에 첨가하였다. 상기 온도에서 20분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 가온하였다. 이어서, 1-브로모-2-에톡시에탄(735 mg, 4.80 mmol)을 한번에 첨가하고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 이어서, 용매는 감압하에서 제거하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트(40 ml) 및 물(30 ml)을 첨가하였다. 유기층은 분리하고 수성층은 에틸 아세테이트(2 x 25 ml)로 추출하였다. 합한 유기 추출물은 염화 나트륨 포화 용액(2 x 30 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성된 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 반고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 61%).1H NMR(CDCl3) δ(ppm) = 6.94(d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.21(t, 1H, J = 3.3 Hz), 4.50(t, 2H, J = 5.7Hz), 3.73(s, 3H), 3.71(d, 2H, J = 5.4 Hz), 3.44(qt, 2 H, J = 7.0 Hz), 3,22(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.91(t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.14(t, 3H, J = 7.0 Hz).
상기 과정에서 나트륨 하이드라이드는 나트륨 헥사메틸디실아지드로 대체할 수 있다. 이하 상기 방법으로 제조한 다른 N-알킬피롤 에스테르를 기술한다. 수율은 72-39%로 관찰되었다.
메틸 3-[3-(1-에틸-1H-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트; 및 메틸 3-[3-메틸(1-트리이소프로필실릴옥시메틸-lH-피롤-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트.
실시예 52
본 실시예는 메틸 3-{3-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트.
자기 교반기가 장착된 500 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크 내에서 테트라히드로푸란(250 ml) 중에 메틸 3-{3-[4-(트리이소프로필실릴옥시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트(17.0 g, 40.6 mmol)를 용해시켰다. 테르라부틸암모늄 플루오라이드 트리하이드레이트(30.5 g, 117 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 상온에서 17 시간 동안 교반하였다. 이어서, 상기 혼합물은 감압하에서 증발 건조시키고, 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 75%). m.p. 56-57℃;1H NMR(DMSO-d6) δ 7.94(d, 2H, J = 8.0 Hz), 7.49(d, 2H, J = 8.0 Hz), 5.35(t, 1H, J = 5.7 Hz), 4.57(d, 2H, J = 5.7 Hz), 2.93(t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.62(s, 3H), 3.24(t, 2H, J = 7.1 Hz); m/z = 245(M-OH).
또한, 메틸 3-{3-[3-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트도 상기 방법을 이용하여 66%의 수율로 제조하였다.
실시예 53
본 실시예는 메틸 3-{3-[4-(메톡시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 25 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-{3-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트(262 mg, 1.00 mmol), 디메틸포름아미드(2 ml), 산화은(464 mg, 2.00 mmol) 및 요오드화 메틸(284 mg, 2.00 mmol)을 충전시켰다. 반응 혼합물은 상온에서 17 시간 동안 교반하고, 이어서 메탄올(2 ml)로 희석하고, 셀라이트 521 패드를 통해 여과하였다. 갑압 하에서 여과물을 증발 건조시켜 유상 물질을 얻고, 이를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그레피로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 42%). m.p. 38-39℃;1H NMR(CDC13) δ8.04(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.44(d, 2H, J = 8.1Hz), 4.52(s, 2H), 3.74(s, 3H), 3.42(s, 3H), 3.27(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.95(t, 2H, J = 7.4 Hz); m/z = 245(M-OCH3).
또한, 메틸 3-{3-[4-(에톡시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트 및 메틸 3-{3-[3-(에톡시메틸)페닐]-l,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트도 상기 방법을 이용하여 각각 22% 및 23%의 수율로 제조하였다.
실시예 54
본 실시예는 메틸 3-{3-[4-(디플루오로메톡시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기와 디지탈 온도계가 장착된 100 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-{3-[4-(히드록시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트(2.50 g, 9.54 mmol), 아세토니트릴(20 ml), 2-(플루오로설포닐)디플루오로아세트산(2.04 g, 11.4 mmol) 및 4Å 분자체(2 g)를 충전시켰다. 혼합물은 상온의 질소 분위기 하에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물은 0℃로 냉각하고, 트리에틸아민(3.45 g, 34.2 mmol)을 적가하였다. 0-5℃에서 2 시간 동안 교반을 계속하였다.상온으로 가온한 후, 혼합물은 물(20 ml) 내에 일제히 첨가하고, 염화메틸렌(3 x 20 ml)으로 추출하였다. 유기 추출물은 합치고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 감압하에서 증발 건조하였다. 생성된 물질은 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 10%). m.p. 34-35℃;1H NMR(CDCl3) δ8.08(d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.47(d, 2H, J = 8.2Hz), 6.34(t, lH, J = 74.0 Hz), 4.95(s, 2H), 3.73(s, 3H), 3.27(t, 2H, J = 7.4 Hz), 2.95(t, 2H, J = 7.3 Hz); m/z 313(M+H).
또한, 메틸 3-{3-[3-(디플루오로메톡시메틸)페닐]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피오네이트도 상기 방법을 이용하여 4%의 수율로 제조하였다.
실시예 55
본 실시예는 메틸 3-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 25 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-[5-(2-메톡시카르보닐에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-피페리딘-1-카르복실레이트(620 mg, 1.83 mmol) 및 1,4-디옥산(6 ml)중의 4 M 염화 수소 용액을 충전시켰다. 상온에서1.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 10% 탄산칼륨 수용액(50 ml)에 일제히 첨가하였다. 반응 혼합물은 염화메틸렌(3 x 30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 상은 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물은 증발 건조하여 담황색 유상 물질을 얻고, 이를 자기 교반기가 장착되어 있고, 염화메틸렌 용액(8 ml) 및 메틸트리메톡시포스포늄 테트라플루오보레이트(402 mg, 1.78 mmol)을 함유하는 50 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 직접 충전시켰다. 생성된 반응 혼합물은 상온에서 16 시간 동안 교반하고 이어세 메탄올(5 ml)로 켄칭하였다. 또 30분 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 염화메틸렌(20 ml) 및 10% 수성 탄산칼륨(20 ml) 사이에서 분배하였다. 합한 유기층은 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 농축한 후, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 유상 물질로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 35%).1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 3.71(s, 3H), 3.18(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.67-2.93(m, 5H), 2.30(s, 3H), 1.82-2.12(m, 6H); m/z = 254(M+H).
이하, 상기 방법으로 제조한 다른 옥사디아졸 에스테르를 기술한다. 수율은 38-56% 범위로 관찰되었다.
메틸 3-[3-(1-메틸피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트;
메틸 3-[3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트; 및
메틸 3-[3-(l-메틸피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트.
실시예 56
본 실시예는 메틸 3-[3-(5-벤질옥시카르보닐아미노티오펜-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 50 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]프로피오네이트(0.20g, 0.57 mmol), 트리에틸아민(0.47 g, 4.52 mmol), DMAP(0.061g, 0.50 mmol) 및 THF(6 ml)를 충전시켰다. THF(1 ml) 중의 벤질 클로로포르메이트(0.39 g, 2.28 mmol) 용액을 상온에서 첨가하였다. 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물은 염화 암모늄 포화 용액(20 ml) 및 염화메틸렌(20 ml) 사이에서 분배하였다. 유기층은 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하였다. 여과물은 농축 건조하고, 생성된 물질은 염화메틸렌(4 ml) 및 트리플루오로아세트산(2 ml)의 혼합물에 용해시켰다. 실온에서 0.5 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 톨루엔(5 ml)을 첨가하였다. 농축하고, 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 83%). m.p. 146-148℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.28(s, 1H), 7.49(d, lH, J = 4.0 Hz), 7.33-7.45(m, 5H), 6.62(d, 1H, J = 4.0 Hz), 5.22(s, 2H), 3.62(s, 3H), 3.19(t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.90(t, 2H, J = 6.9 Hz).
이하, 상기 방법으로 제조한 다른 프로피온산 메틸 에스테르를 기술한다. 수율은 93-100% 범위로 관찰되었다.
3-[3-(5-에톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산 메틸 에스테르;
3-[3-(5-프로피오닐아미노티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산 메틸 에스테르;
3-{3-[5-(3-메틸부티릴아미노)티오펜-3-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산 메틸 에스테르; 및
3-[3-(5-벤질옥시카르보닐아미노티오펜-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산 메틸 에스테르.
실시예 57
본 실시예는 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산의 제조 방법을 예시한다.
100 ml 들이 둥근 바닥 플라스크에 메틸 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트(4.04 g, 11.6 mmol), 수산화 리튬(1.39 g, 58.2 mmol), 메탄올(15 ml), 물(15 ml) 및 THF(15 ml)를 충전시켰다. 이어서, 생성된 용액은 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 이어서, 용매는 감압하에서 제거하고, 잔류물은 물(60 ml)에 용해시켰다. 생성된 용액은 0℃로 냉각하고,2N 염산을 첨가하여 pH 5로 산성화하였다. 이어서, 혼합물은 에틸 아세테이트(4 x 50 ml)로 추출하고, 합한 추출물은 황산나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 감압하에서 농축하여 백색 고체로 3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산을 얻었다(수율: 83%). m.p. 143-144℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 12.42(bs, lH), 9.60(s, 1H), 8.24(s, 1H), 7.57(m, 2H), 7.42(t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.26(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.84(t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.49(s, 9H); m/z = 332(M-H).
이하, 상기 방법으로 제조한 다른 옥사디아졸릴프로피온산을 기술한다. 수율은 55-99% 범위로 관찰되었다.
3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피페리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-tert-부틸옥시카르보닐피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(2-프로피오닐아미노티오펜-4-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-{3-[2-(3-메틸부티릴아미노)티오펜-4-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산;
3-[3-(2-벤질옥시카르보닐아미노티오펜-5-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(2-벤질옥시카르보닐아미노티오펜-4-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-2-메틸-2H-피라졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1H-피라졸-4-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1H-이미다졸-5-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-1-(2-트리메틸실릴)에톡시메틸-1H-이미다졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[(3-메틸-1-트리이소프로필실릴옥시메틸-1H-피롤-2-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-{3-[1-(2-에톡시에틸)-1H-피롤-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산;
3-[3-(3-디플루오로메톡시메틸페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-디플루오로메톡시메틸페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-에톡시메틸페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-에톡시메틸페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-메톡시메틸페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-메톡시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-이소프로폭시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-이소프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-프로폭시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-프로폭시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3-에톡시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-(에톡시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-{3-[3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페닐]-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(4-시클로프로폭시메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-에틸-1H-피롤-2-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(5-에톡시카르보닐아미노티오펜-3-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(2-tert-부틸옥시카르보닐아미노티오펜-5-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-{4-[(5-(2-카르복시)에틸)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]티오펜-2-일}-1-이소부틸우레아;
3-(2-에탄설포닐아미노티오펜-4-일-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피온산;
3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피온산;
3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸이소옥사졸-4-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-메틸피페리딘-2-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-메틸피페리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(1-메틸피롤리딘-2-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 및
3-[3-(1-메틸피페리딘-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산.
실시예 58
본 실시예는 3-[3-(2,4-디히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로판산의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기와 디지탈 온도계가 장착된 플라스크에 3-[3-(2,4-디메톡시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산(835 mg, 3.00 mmol)을 충전시키고, 플라스크를 질소로 정화한 후, 무수 염화메틸렌(10 ml)을 첨가하였다. 생성된 용액을 -70℃로 냉각한 후, 염화메틸렌(9.0 ml, 9.0 mmol)중의 1 M 삼플루오르화붕소 용액을 첨가하고, 반응 혼합물은 서서히 상온으로 가열하였다. 상온에서 추가로 1 시간 동안 교반한 후. 혼합물은 물(50 ml)로 켄칭하고, 가열하여 환류시켰다. 생성된 현탁액을 상온으로 냉각한 후, 고체는 여과하였다. 필터 케이트는 물(20 ml)로 분쇄하여 붕산을 제거하고, 감압하의 45℃에서 밤새 건조하여 갈색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 71%). m.p. 177-179℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 12.40(bs, 1H), 9.95(s, 1H), 9.75(s, 1H), 7.65(d, 1H, J = 9.2 Hz), 6.38(m, 2H), 3.16(t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.82(t, 2H, J = 6.8 Hz); m/z = 249(M-H).
이하, 상기 방법으로 제조한 프로피온산을 예시한다. 수율은 29-100%로 관찰되었다.
3-[3-(2,3-디히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(3,5-디히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(2,5-디히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산;
3-[3-(2,6-디히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산; 및
3-[3-(2-히드록시-6-메톡시-4-메틸피리딘-3-일)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산.
실시예 59
본 실시예는 3-[3-(3,4-디히드록시페닐)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 500 ml 들이 단복 둥근 바닥 플라스크에 3-[3-(3,4-메틸렌디옥시페닐-1,2,4-옥사디아졸-5-일)]프로피온산(2.74 g, 10.4 mmol)을 충전시키고, 플라스크를 질소로 정화한 후, 무수 염화메틸렌(110 ml) 및 염화메틸렌(31 ml, 31 mmol)중의 삼염화붕소 1 M 용액을 첨가하였다. 상온에서 2 시간 후, 반응 혼합물은 물(20 ml)로 켄칭하고, 가열하여 환류하였다. 이어서, 반응 혼합물은 상온으로 냉각하고, 디클로로메탄은 진공 하에서 증발시켰다. 생성된 수성 현탁액은 여과하고, 필터 케이크는 물(20 ml)로 세척하고, 이어서 감압하의 45℃에서 6 시간 동안 건조하였다. 상기한 바와 같은 절차를 통해 갈색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율 71%). m.p. 151-155℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.3(bs, 1H), 9.4(bs, 2H), 7.38(s, 1H), 7.29(d, 1H, J = 8.2 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.14(t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.81(t, 2H, J = 6.8 Hz); n/z= 149(M-H).
실시예 60
본 실시예는 3-{3-[2-(4-메틸피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-1,2,4-옥사디아졸
-5-일}프로피온산의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 25 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 3-[3-(2-클로로피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피온산(500 mg, 2.00 mmol), 1-메틸피페라진(220 mg, 2.20 mmol), 디메틸포름아미드(7 ml) 및 탄산칼륨(690 mg, 5.00 mmol)을 충전시켰다. 플라스크는 질소로 정화하고, 100℃에서 27 시간 동안 가열하였다. 이어서, 반응 혼합물은 진공하에서 증발시켜 건조하고, 생성된 고체는 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 유상 물질로 표제의 화합물을 얻었다.1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 8.22(dd, 1H, J = 4.6, 1.6 Hz), 7.93(dd, 1H. dd, J = 7.6, 1.7 Hz), 6.76(dd, 1H, J = 7.4, 4.8 Hz), 3.20-3.30(m, 4H), 3.04(t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.48(t, 2H, J = 6.7). 2.35-2.45(m, 4H), 2.21(s, 3H); m/z 316(M+H).
실시예 61
본 실시예는 나트륨 3-[3-(모르폴린-4-일메틸)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 25 ml 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피온산(1.48 g, 7.71 mmol), 디메틸포름아미드(4 ml) 및 모르폴린(2.0 g, 22.9 mmol)을 충전시켰다. 이어서, 반응 혼합물은 상온에서 4 시간 동안 교반하였다. 생성된 현탁액은 여과하고, 필터 케이크는 에테르로세척하고, 건조하여 미정제 생성물 2.52 g을 얻었다. 이 물질의 일부분(1.49 g)은 메탄올(6 ml)에 용해시키고, 수산화 나트륨(399 mg, 9.98 mmol)으로 처리하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물은 진공하에서 농축 건조하고, 에틸 아세테이트로 분쇄하였다. 침전은 여과하고 감압하에서 건조하여 소량의 아세트산 나트륨으로 오염된 나트륨 3-[3-(모르폴린-4-일메틸)-l,2,4-옥사디아졸-5-일]프로피오네이트를 얻었다(수율: 68%). 이 물질은 직접 사용하였다. m.p. 155-161℃(분해);1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 3.56(m, 6H), 2.98(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.46(t, 4H, J = 4.3 Hz), 2.36(t, 2H, J = 7.2 Hz); m/z 263(M-Na).
실시예 62
본 실시예는 N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-p-톨릴-[l,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염의 제조 방법을 예시한다.
자기 교반기가 장착된 10ml 들이 둥근 바닥 플라스크를 질소 정화하고, 4-(3-아미노프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온(152 mg, 0.65 mmol), 3-{3-[4-메틸페닐]-l-2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온산(163 mg, 0.65 mmol), 무수DMF(4 ml), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(150 mg, 0.78 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(84 mg, 0.78 mmol) 및 디이소프로필에틸아민(85 mg, 0.78 mmol)을 충전시켰다. 상온에서 22 시간 교반한 후, 혼합물은 여과하고 여과물은 감압하에서 농축 건조시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 디옥산 중의 1 당량의 1 M 염화 수소 용액과 유리 염기의 메탄올(2 ml) 현탁액으로 처리하여 상응하는 염산염으로 전환시켰다. 생성된 용액을 감압하에서 농축하고 높은 진공에서 건조하여 백색 고체로 표제의 화합물을 얻었다(수율: 54%). m.p. 194-196℃.1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.54(s, lH), 8.21(d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10(m, 1H), 7.80-7.91(m, 4H), 7.30(d, 2H, J= 8.0 Hz), 3.13-3.24(m, 6H), 2.69(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.33(s, 3H), 1.71-1.80(m, 2H); m/z = 433(M+H).
디에틸 에테르중의 1M 염화 수소 용액은 디옥산 중의 1M 염화 수소로 대체할 수 있다. 이하, 상기 방법으로 제조한 예는 관찰된 수율 및 분석 데이타와 함께 기술한다.
3-[3-(4-클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,수율: 84%, 백색 고체; m.p. 198- 200℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.20(d, 1H, J = 6.9 Hz), 8.10(m, 2H), 7.96(d, 2H, J = 8.4 Hz), 7.85(m, 2H), 7.59(d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.10-3.30(m, 7H), 2.70(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76(m,2H); m/z = 453(M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,62%, 백색 고체; m.p. 179-181℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.20(d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10(m, 2H), 7.97(m, 2H), 7.84(m, 2H), 7.53(m, 3H), 3.10-3.30(m, 7H), 2.70(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76(m, 2H); m/z 419(M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-p-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,53%, 백색 고체; m.p. 194-196℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.54(s, 1H), 8.21(d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10(m, 1H), 7.80-7.91(m, 4H), 7.30(d, 2H, J = 8.0 Hz), 3.13-3.24(m, 6H), 2.69(t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.33(s, 3H), 1.75(m, 2H); m/z = 433(M+H);
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드의 염산염,79%, 회색 고체; m.p. 155℃(분해);1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.52(s, 1H), 8.18(m, 2H), 8.00(d, 1H, J = 9.0 Hz), 7.85(m, 2H), 7.05(d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.79(s, 3H), 3.60(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.64(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.21(d, 1H, J = 11.1 Hz), 1.97(d, IH, J = 9.3 Hz), 1.75(d, 2H, J = 10.3 Hz), 1.30-1.40(m, 5H); m/z = 489(M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]프로피온아미드의 염산염,25%, 백색 고체; m.p. 176-179℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.22(d, 1H, J = 7.0 Hz), 8.08-8.10(m, 4H), 7.88(t, 1H, 3 = 7.0 Hz), 7.80(t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.51(d, 2H, J = 8.3 Hz), 3.13-3.26(m, 6H), 2.71(t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.72-1.8 1(m, 2H); m/z = 503(M+H);
3-[3-(4-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,30%, 백색 고체; m.p. 284- 287℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 8.24(d, 1H, J = 7.1 Hz), 7.82-8.05(m, 5H), 7.30(t, 2H,3= 8.8 Hz), 3.16-3.25(m, 6117), 2.70(t, 2H, 3=6.9 Hz), 1.78(m1 2H); m/z = 437(M+H);
3-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2,2-디메틸-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,82%, 백색 고체; m.p. 115-118℃;1H NMR(CDCl3) δ(ppm) 9.28(bs, 1H), 8.42(m, 2H), 8.02(m, 2H), 7.58(m, 2H), 6.70(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.54(t, 2H, J = 8.7 Hz), 3.67(m, 2H), 3.18-3.31(m, 8H), 1.18(s, 6H); m/z = 489(M+H);
2-히드록시-N-[2-히드록시-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-4-메틸설파닐-부티르아미드의 염산염,66%, 백색 고체; m.p. 165-170℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.56(s, 1H), 8.22(dd, 1H, J = 0.9, 7.7 Hz), 8.11(d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.91(dt, 1H, J = 1.2, 7.1 Hz), 7.82(t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.72(bs, 1H), 6.58(t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.70(dd, 1H, J = 1.9, 5.5 Hz), 5.08(dd, 1H, J = 3.3, 4.9 Hz), 3.94(m, 2H), 3.28(m, 1H), 3.24(t, 2H, J = 5.6 Hz), 3.12(m, 1H), 2.01(s, 3H), 1.79(m, 2H); m/z = 367(M+H);
3-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,69%, 백색 고체; m.p. 236-242℃; 1H NMR(DMSO-d6) -(ppm) 11.53(s, 1H), 8.21(4, 1H,1 = 7.1 Hz), 8.03-8.09(m, 2H), 7.90(t, IH, J = 7.0 Hz), 7.79(t, LH, 1=7.4 Hz), 7.52(d, 1H,1 8.1 Hz), 7.39 Cs, 1H), 7.02(d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.52(t, 1H, J 5.2 Hz), 6.10(s, 2H), 3.14-3.62(m, 6H), 2.68(t, 2H,1 = 7.0Hz), 1.71-1.80(m, 2H); rn/z = 463(M+1J)
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(티오펜-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,83%, 갈색 고체; m.p. 193- 196℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.57(s, 1H), 8.20(d,, 1H, J = 7.8 Hz), 8.06(m, 2H), 7.68-7.95(m, 4H), 7.23(m, 1H), 3.08-3.30(m, 7H), 2.68(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76(m, 2H); m/z 425(M+H);
3-[3-(2,3-디클로로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,79%, 회색 고체; m.p. 178-184℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.21(d, 1H, J = 6,6 Hz), 8.10(m, 2H), 7.80-7.91(m, 4H), 7.51(t, 1H, J = 8.0 Hz), 3.08-3.25(m, 6H), 2.70(t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.75(m, 2); m/z = 487(M+H);
3-[3-(4-메틸설파닐-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,77%, 백색 고체; m.p. 190-191℃;1H NMIR(CD3OD) δ(ppm) 8.28(m, 2H), 8.02(m, 2H), 7.77(d, 2H, J = 8.5 Hz), 7.08(d, 2H, J = 8.4 Hz), 3.36(m, 2H), 2.85(t, 2H, J = 6.4 Hz), 2.38(m, 3H), 1.98(m, 2H); m/z 465(M+H);
3-[3-(2,3-디히드로-벤조푸란-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[2-히드록시-3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,33%, 백색 고체; m.p. 174-177℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.21(dd, 1H, J = 1.3, 7.7 Hz), 8.07(m, 2H), 7.88(dt, 1H, J = 1.4, 7.3 Hz), 7.80(m, 2H), 7.71(dd, 1H, J = 1.8, 8.3 Hz), 6.85(d, 1H, J = 8.3 Hz), 6.46(t, 1H, J = 5.6 Hz), 4.99(d, 1H. J = 5.0 Hz), 4.59(t, 2H, J = 8.8 Hz), 3.84(m, 1H), 3.09-3.28(m, 8H), 2.72(t, 2H, J = 7.3 Hz); m/z = 477(M+H);
3-[3-(6-메톡시-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,49%, 핑크색 고체; m.p. 150℃(분해);1H NMR(CD3OD) δ(ppm) 8.68(d, 1H, J = 2.2 Hz), 8.46(d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.28(m, 2H), 8.06(m, 2H), 6.93(d, 1H, J = 8.8 Hz), 3.92(s, 3H), 3.28-3.48(m, 6H), 2.88(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.03(m, 2H); m/z 450(M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-티오펜-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,64%, 백색 고체; m.p. 195-198℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.57(s, 1H), 8.23(m, 2H), 8.09(m, 2H), 7.88(t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.73(dd, LH, J = 5.1, 3.0 Hz), 7.54(dd, 1H, J = 5.1, 1.2 Hz), 6.56(t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.10-3.30(m, 6H), 2.68(t, 2H, J = 8.7 Hz), 1.77(m, 2H); m/z = 425(M-i-H);
3-{3-[4-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-l-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,17%, 백색 고체; m.p.65-67℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.54(s, 1H), 10.10(s, 1H), 8.21(dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.10(m, 2H), 7.93(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.83(m, 2H), 7.12(d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.40(t, 2H, J = 5.0 Hz), 3.57(m, 2H), 3.10-3.30(m, 6H), 2.87(s, 3H), 2.86(s, 3H), 2.69(t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.78(m, 2H); m/z = 506(M+H);
3-[3-(4-히드록시-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드의 염산염,14%, 황색 고체; m.p. 74℃(분해);1H NMR(CD3OD) δ(ppm) 9.02(dd, 1H, J = 1.6,4.6 Hz), 8.60(dd, 1H, J = 1.6, 8.1 Hz), 7.77-7.84(m, 3H), 6.79(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.23(m, 2H), 2.76(t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.37(bd, 1H, J = 11.7 Hz), 2.11(bd, 1H, J = 10.8 Hz), 1.88(m, 2H), 1.15-1.53(m, 4H); m/z = 476(M+H);
3-[3-(4-디플루오로메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,49%, 회색 고체; m.p. 189-196℃;lH NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s. 1H), 8.30-7.70(m, 7H), 7.60-7.49(m, 3H), 3.26-3.13(m, 6H), 2.70(m, 2H), 1.76(m, 2H); m/z = 485(M+H);
3-[3-(4-브로모-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,24%, 백색 고체; m.p. 188-195℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.57(bs, 1H), 8.08-8.34(m, 3H), 7.88-7.95(m, 4H), 7.78(m, 2H), 3.14-3.27(m, 6H), 2.71(m, 2H), 1.77(t, 2H, J = 6.8 Hz); m/z = 497(M+H);
N-[3-(5,8-디플루오로-4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드의염산염,14%, 담황색 고체; m.p. 174-176℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.66(s, 1H), 8.10(t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.89(d, 2H, J = 8.8 Hz), 7.77(m, 1H), 7.61(dt, 1H, J = 3.9, 10.4 Hz), 7.05(d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.07(bs, 1H), 3.81(s, 3H), 3,11-3.22(m, 6H), 2.69(t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.70(m, 2H); m/z = 48S(M+H);
3-[3-[3-(2-디메틸아미노-에톡시)-페닐]-[1,2,4l옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,32%, 백색 고체; m.p. 68-70℃;1H NMR(DMSQ-d6) δ(ppm) 11.57(s, 1H), 10.32(s,1H), 8.10(m,3H), 7.88(t, 1H, J = 7.O Hz), 7.80(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.61(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.54(m, 1H), 7.48(t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.20(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.42(t, 2H, J = 4.9 Hz), 3.10-3.26(m, 7H), 2.86(s, 3H), 2.84(s, 3H), 2.70(t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.75(m, 2H); m/z = 506(M+H);
3-[3-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,55%, 백색 고체; m.p. 98℃(분해);1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.56(s, 1H), 11.26(s, 1H), 8.21-8.26(m, 3H), 8.03(d, 2H, J = 7.9 Hz), 7.69-7.89(m, 4H), 4.35(d, 2H, J = 4.6 Hz), 3.17-3.40(m, 6H), 2.70-2.76(m, 8H), 1.78(m, 2H); m/z = 476(M-I-H);
3-[3-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,24%, 백색 고체; m.p. 90℃(분해);1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.54(s, 1H), 10.74(s, 1H), 7.61-8.18(m, 9H), 4.38(bs, 2H), 3,19-3.21(m, 6H), 2.71(bs, 8H), 1.77(bs, 2H); m/z = 476(M+H);
3-[3-(3-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-l-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,31%, 백색 고체; m.p. 250-251℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.54(s, 1H), 8.21(d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.20(bs, 2H), 7.80-7.90(m, 2H), 7.29-7.42(m, 3H), 6.95(m, 1H), 3.13-3.25(m, 6H), 2.69(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.77(m, 2H); m/z = 435(M+H);
3-[3-(3,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,55%, 회색 고체; m.p. 195-200℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.53(s, 1H), 8.20(d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.06(m, 2H), 7.80-7.92(m, 4H), 7.56-7.60(m, 1H), 3.15-3.23(m, 6H), 2.70(t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.75(m, 2H); m/z = 455(M+H);
3-[3-(3,4-디히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,45%, 담갈색 고체; m.p. 178-185℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.54(s, 1H),8.20(d, lH, J = 6.6 Hz), 8.05(m, 2H), 7.88(t, 1H, J = 10.6 Hz), 7.77(t, lH, J = 12.3 Hz), 7.37(d, lH, J = 2.0 Hz), 7.28(dd, 1H, J = 9.9, 8.2 Hz), 6.84(d, 1H, J = 8.2 Hz), 3.24(t, 2H, J = 7.1 Hz), 3.11-3.19(m, 5H), 2.66(t, 2H, J = 7.3 Hz); m/z = 451(M+H);
3-[3-(3,5-디히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,39%, 회색 고체; m.p. 189-195℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.52(s, 1H), 8.22(4, 1H, J = 9.4 Hz), 8.19(d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.08(t, 1H, J = 6.7 Hz), 7.88(t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.82(t, 1H, J = 7.2 Hz), 6.96(s, 2H), 6.37(s, 1H), 3.13-3.24(m, 6H), 2.70(t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.82(m, 2H); m/z = 451(M+H);
3-[3-(2,3-디히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,41%, 회색 고체; m.p. 178-182℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.20(4, 1H, J = 7.1 Hz), 8.10(d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.88(t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.80(t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.24(d, 1H, J = 6.4 Hz), 6.95(d, 1H, J = 1.2 Hz), 6.76(t, 1H, J = 7.9 Hz), 3.15-3.27(m, 6H), 2.70(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.74-1.79(m, 2H); m/z = 451(M+H);
3-[3-(2,5-디히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,60%, 백색 고체; m.p. 200-206℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.55(s, 1H), 8.21(4, 1H, J = 6.8 Hz), 8.09(bs, 2H), 7.88(t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.82(t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.22(d, 1H, J = 1.1 Hz), 6.84(s, 2H), 3.13-3.26(m, 6H), 2.70(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.77(m, 2H); m/z = 451(M+H);
3-[3-(2,4-디히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,28%, 백색 고체; m.p. 202℃(분해);1H NMR(DMS0-d6) δ(ppm) 11.57(s, lB), 8.10-8.20(m, 3H), 7.83(m, 2H), 7.64(d, 1H, J = 9.3 Hz), 6.40(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.10-3.21(m, 6H), 2.68(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.75(m, 2H); m/z =451(M+H);
3-[3-(2,6-디히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,57%, 백색 고체; m.p. 170-172℃;1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.56(s, 1H), 10.82(s, 1H), 10.20(s, 1H), 8.21(d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.81-8.15(m, 4H), 7.41(t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.05(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.68(d, 1H, J = 7.8 Hz), 3.25(m, 2H), 3.16(m, 2H), 2.72(t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.46(t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.71-1.80(m, 2H); m/z = 451(M+H);
3-[3-(1-메틸-1H-피롤-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,74%, 황색 고체; m.p. 173-177℃(분해);1H NMR(DMSO-d6) δ(ppm) 11.56(bs, 1H), 8.10-8.20(m, 3H), 7.87(m, 2H), 7.03(t, 2.1 Hz), 6.75(dd, 1H, 3.8, 1.8 Hz), 6.11(dd, 1H, J = 3.8, 2.7 Hz), 3.87(s, 3H), 3.09-3.26(m, 6H), 2.67(t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.77(m, 2H); m/z = 422(M+H).
3-{3-[4-(2-모르폴린-4-일-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,63%, 갈색 고체; m.p. 114-116 ℃;1H NMR (CD3OD) δ(ppm) 7.84-8.29 (m, 6H), 6.94 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 4.38 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 4.09 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 3.89 (t, 2H, J = 12.6 Hz), 3.61-3.69 (m, 4H), 3.25-3.39 (m, 8H), 2.84 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.90 (m, 2H); m/z = 548 (M+H);
3-[3-(6-히드록시-피리딘-3-일)-[1,2,4]-옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,41%, 갈색 고체; m.p. 153 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.15-8.23 (m, 3H), 7.97 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 7.84-7.93 (m, 3H), 6.47 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 6.23 (bs, 1H), 5.75 (s, 1H), 3.12-3.29 (m, 6H), 2.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.77 (m, 2H); m/z = 436 (M+H);
3-[3-(2,3-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,45%, 백색 고체; m.p. 137-144 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 8.08 (t, 2H, J = 9.0 Hz), 7.88 (t, 1H, J=7.4 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.33 (dd, 1H, J = 7.2, 2.0 Hz), 7.18 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 3.13-3.24 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.77 (m, 2H); m/z = 479 (M+H);
3-[3-(2,4-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,58%, 백색 고체; m.p. 120 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.97 (m, 1H), 7.86 (m, 2H), 7.76 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 6.69 (d, 1H, J = 2.3 Hz), 6.62 (dd, 1H, J = 9.0, 2.3 Hz), 3.84 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.10-3.35 (m, 7H), 2.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 479 (M+H);
3-[3-(2,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,66%, 회백색 고체; m.p. 198-201 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.61 (s, 1H), 8.20 (d, 1H J= 7.8 Hz), 8.06 (m, 2H), 7.86 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.33 (d, 1H, J = 2.8 Hz), 7.11 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.13-3.26 (m, 6H), 2.68 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 479 (M+H);
3-[3-(2,6-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,39%, 회백색 고체; m.p. 171-176 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.71 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.11 (bs, 2 H), 7.46 (t, 1 H, J = 8.4 Hz), 6.76 (d, 2H, J = 8.5 Hz), 3.16-3.25 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 2.51 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); m/z = 479 (M+H);
3-[3-(2,6-디메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,49%, 백색 고체; m.p. 105 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.05-8.12 (m, 2H), 7.78-7.91 (m, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.14-3.23 (m, 7H), 2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.75 (m, 2H); m/z = 494 (M+H);
3-{3-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피롤-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,77%, 백색 고체; m.p. 110-111 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.31 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.85 (m, 2H), 7.03 (dd, 1H, J = 2.6, 1.8 Hz), 6.91 (dd, 1H, J = 3.9, 1.7 Hz), 6.17 (dd, 1H, J = 3.8, 2.7 Hz), 4.81 (s, 6H), 4.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.9 Hz),3.28-3.45 (m, 6H), 3.24 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.82 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.88 (m, 2H); m/z = 479 (M+H);
3-[3-(2-히드록시-6-메톡시-4-메틸-피리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 CF 3 CO 2 H 염,19%, 황색 고체; m.p. 86 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.02 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.14 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.12-3.26 (m, 7H), 2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.07 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); m/z = 480 (M+H) (이 샘플은 정제용 HPLC로 정제하여 트리플루오로아세테이트염으로서 얻었다);
3-(3-모르폴린-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드·1.5 CF 3 COOH 염,11%, 백색 고체; m.p. 80-85 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (d, 1H, J = 6.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.91 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 8.8 Hz), 4.50 (s, 2H), 3.88 (t, 4H, J = 4.5 Hz), 3.22-3.43 (m, 10H), 2.83 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.88 (m, 2H); m/z = 442 (M+H). 원소 분석: 계산치 C, 47.06%; H, 4.69%; N, 16.01%; 실측치 C, 47.02%; H, 4.95%; N, 16.30%. (이 샘플은 정제용 HPLC로 정제하여 1.5 트리플루오로아세테이트염으로서 얻었다).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,80%, 백색 고체; m.p. 107-109 ℃;1H NMR (CD3OD)δ(ppm) 8.32 (dd, 1H, J = 1.4, 8.0 Hz), 8.13 (bs, 1H), 7.92 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.43 (t, 2H, J = 6.4 Hz), 3.05-3.32 (m, 7H), 2.75-2.89 (m, 5H), 1.85-2.39 (m, 6H); m/z = 440 (M+H);
3-[3-(5-디메틸아미노메틸-1-메틸-1H-피롤-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-(3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,33%, 오렌지색 고체; m.p. 87-91 (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.12 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 6.78 (d, 2H, J = 3.8 Hz), 6.62 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.38 (bs, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.12-3.32 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.54 (bs, 2H), 1.76 (t, 2H, J = 6.9 Hz); m/z = 479 (M+H);
3-{3-[2-(4-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,65%, 황색 고체; m.p. 75 ℃ (분해);1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.26-8.33 (m, 3H), 7.81-7.97 (m, 3H), 7.06 (dd, 1H, J = 7.6, 4.9 Hz), 3.20-3.80 (m, 14H), 2.92 (s, 3H), 2.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 1.85 (m, 2H); m/z = 518 (M+H);
3-[3-(1-메틸-피페리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,59%, 황색 고체; m.p. 125 ℃ (분해);1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.88 (m, 2H), 4.49 (d, 1H, J = 8.7 Hz), 3.55 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 3.10-3.42 (m, 7H), 2.82 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 2.70 (s, 3H), 2.20-1.60 (m, 8H); m/z = 440 (M+H);
3-[3-(1-메틸-피롤리딘-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필-프로피온아미드의 염산염,10%, 백색 고체; m.p. 65-67 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.30 (m, 2H), 7.97 (m, 2H), 3.86 (bs, 1H), 3.49 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.30-3.42 (m, 4H), 3.27 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.07 (s, 3H), 2.84 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.60-2.69 (m, 1H), 2.23-2.46 (m, 3H), 1.95 (m, 2H); m/z = 426 (M+H);
3-[3-(1-메틸-피페리딘-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,20%, 황색 고체; m.p. 135 ℃ (분해);1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.03 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.80-7.95 (m, 2H), 3.77 (d, 1H, J = 11 Hz), 3.53 (d, 1H, J = 12 Hz), 2.95-3.45 (m, 9H), 2.91 (s, 3H); 2.77 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.05 (d, 1H, J = 13.4 Hz), 1.48-2.12 (m, 5H); m/z = 440 (M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(3-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-프로피온아미드의 염산염,84%, 회백색 고체; m.p. 152-158 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 1.2 Hz), 8.10 (m, 2H), 8.77 (m, 2H), 7.65 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.57 (s, 1H), 7.50 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.25 (m, 1H), 4.85 (q, 2H, J = 8.9 Hz), 3.20 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 8.9 Hz), 1.76 (q, 2H, J = 6.9 Hz); m/z = 517 (M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-{3-[4-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-페닐]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-프로피온아미드의 염산염,67%, 회백색 고체; m.p. 192-196 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.12 (m, 2H), 7.81-7.92 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.83 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 3.13-3.25 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.76 (t, 2H, J = 6.8 Hz); m/z = 517 (M+H);
3-[3-(3-플루오로-4-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,46%, 회백색 고체; m.p. 185-190 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (bs, 1H), 8.22-8.17 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 7.71 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 7.62 (d, 1H, J = 10.3 Hz), 7.39 (t, 1H J = 7.9 Hz), 6.98 (bs, 2H), 3.25-3.13 (m, 6H), 2.70(t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.26 (s, 3H), 1.77 (quin., 2H, J = 6.9 Hz); m/z = 451 (M+H);
3-[3-(4-이소프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,87%, 회백색 고체; m.p. 183-186 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.81-7.91 (m, 4H), 7.01 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.65 (hep, 1H, J = 6.1 Hz), 3.14-3.27 (m, 6H), 2.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.27 (d, 6H, J = 6.0 Hz); m/z = 477 (M+H);
3-[3-(4-시클로프로필메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,97%, 회백색 고체; m.p. 178-180 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (bs, 1H), 8.14-8.22 (m, 3H), 7.82-7.95 (m, 4H), 7.02 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 3.84 (d, 2H, J = 7.0 Hz), 3.14-3.83 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 1.23 (m, 1H), 0.57 (m, 2H), 0.33 (m, 2H); m/z = 489 (M+H);
3-[3-(3-이소프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,86%, 회백색 고체; m.p. 135-141 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.30-8.19 (m, 3H),7.86 (m, 2H), 7.59-7.39 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.28-3.16 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.78 (p, 2H, J = 6.8 Hz), 1.27 (d, 6H, J = 6.0 Hz); m/z = 477 (M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(5-프로피오닐아미노-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드의 염산염,71%, 회백색 고체; m.p. 112-114 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 11.33 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.2, 7.8 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 7.02 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.12-3.19 (m, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.37 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 1.74-1.81 (m, 2H), 1.10 (t, 3H, J = 7.5 Hz); m/z = 496 (M+H);
3-메틸-N-[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-부티르아미드의 염산염,66%, 백색 고체; m.p. 137-139 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 11.34 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.3, 7.7 Hz), 8.08 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 7.03 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.12-3.19 (m, 4H), 2.68 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.24 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 2.01-2.15 (m, 1H), 1.77 (m, 2H), 0.93 (d, 6H, J = 6.6 Hz); m/z = 524 (M+H);
3-[3-(4-메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,73%, 백색 고체; m.p. 183 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H) 8.21 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.94 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 4.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 4.45 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.07-3.26 (m, 6H), 2.66 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 463 (M+H);
3-[3-(3-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필-프로피온아미드의 염산염,62%, 회백색 고체; m.p. 166-172 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 6.5 Hz), 8.13 (bs, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.55 (d, 1H, J=7.7 Hz), 7.45 (t, 2H, J = 4.5 Hz), 7.12 (d, 1H, J = 5.9 Hz), 3.81 (s, 3H), 3.13-3.25 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.77 (m, 2H); m/z = 449 (M+H);
3-[3-(3-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,54%, 회백색 고체; m.p. 166-171 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.15 (bs, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.54 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.42 (m, 2H), 7.11 (d, 1H, J = 5.6 Hz), 4.07 (m, 2H), 3.16-3.22 (m, 6H), 2.71 (t,2H, J = 7.2 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.33 (t, 3H, J = 7.0 Hz); m/z = 463 (M+H);
3-[3-(3-클로로-4-메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,49%, 황색 고체; m.p. 185-187 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.53 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.07 (m, 3H), 7.80-7.90 (m, 4H), 7.47 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.12-3.25 (m, 7H), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.75 (m, 2H); m/z = 467 (M+H);
3-[3-(1-에틸-1H-피롤-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,57%, 회백색 고체; m.p. 148-150 (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.12 (m, 2H), 7.81-7.92 (m, 4H), 7.19 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.83 (q, 2H, J = 8.8 Hz), 3.13-3.25 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.76 (t, 2H, J = 6.8 Hz); m/z = 436 (M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(3-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드의 염산염,64%, 회백색 고체; m.p. 141-149 (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.09 (m, 2H), 8.7.88 (m, 2H), 7.55-7.40 (m, 3H), 7.10 (m, 1H), 3.97 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.24-3.12 (m, 6H), 2.70 (t, 2H, J = 7.2Hz), 1.77-1.72 (m, 4H), 0.98 (t, 3H, J = 7.4 Hz); m/z = 477 (M+H);
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-[3-(4-프로폭시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로피온아미드의 염산염,87%, 회백색 고체; m.p. 193-196 ℃ (분해), 1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.13 (m, 2H), 7.82-7.89 (m, 4H), 7.03 (d, 2H, J = 8.9 Hz), 3.95 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 3.14-3.25 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.72-1.80 (m, 4H), 0.98 (t, 3H, J = 7.44 Hz); m/z = 477 (M+H);
3-[3-(4-에톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,45%, 회백색 고체; m.p. 196-199 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.12 (m, 2H), 7.81-7.89 (m, 4H), 7.02 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 4.02 (q, 2H, J = 7.0 Hz), 3.14-3.25 (m, 6H), 2.68 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.77 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.33 (t, 2H, J = 7.0 Hz); m/z = 463 (M+H);
3-[3-(3-클로로-2-플루오로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,60%, 회백색 고체; m.p. 195-198 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.38-7.94 (m, 4H), 7.38 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 3.13-3.25 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.76(t, 2H, J = 6.8 Hz); m/z = 471 (M+H);
3-[3-(2-에틸-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,69%, 회백색 고체; m.p. 156-160 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.57 (bs, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.11 (m, 2H), 7.87 (m, 2H), 7.45 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 7.39 (d, 1H, J = 5.3 Hz), 3.12-3.19 (m, 6H), 2.68 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.24 (t, 3H J = 7.4 Hz); m/z = 453 (M+H);
3-[3-(3-에톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,61%, 백색 고체; m.p. 155-157 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.11 (m, 2H), 7.81-7.93 (m, 4H), 7.49 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 4.51 (s, 2H), 3.40-3.60 (m, 3H), 3.13-3.25 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.16 (t, 3H, J = 6.9 Hz); m/z = 477 (M+H);
3-{3-[1-(2-에톡시-에틸)-1H-피롤-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,54%, 회백색 고체; m.p. 139-143 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.18-8.23 (m, 3H), 7.92 (m, 2H), 7.07 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.13 (m, 1H), 4.43 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.60 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 3.30-3.40 (m, 4H), 3.11-3.18 (m, 4H), 2.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.78 (t, 2H, J = 6.8 Hz), 1.02 (t, 3H, J = 7.0 Hz); m/z = 480 (M+H);
3-[3-(3-에틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,23%, 회백색 고체; m.p. 168-170 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.3, 7.7 Hz), 8.09-8.11 (m, 2H), 7.76-7.91 (m, 4H), 7.42 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 6H), 2.63-2.73 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6 Hz); m/z 447 (M+H);
3-[3-(5-에탄설포닐아미노-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,64%, 백색 고체; m.p. 161 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.2, 7.6 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.78-7.91 (m, 3H), 7.08 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 3.24 (t, 2H, J = 6.5 Hz), 3.09-3.17 (m, 6H), 2.68 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.23 (t, 3H, J = 7.3 Hz); m/z = 532 (M+H);
3-{3-[5-(3-이소부틸-우레이도)-티오펜-3-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,60%, 회백색 고체; m.p. 143-145 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm)11.57 (bs, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.43 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 6.77 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.57 (bs, 1H), 3.12-3.26 (m, 6H), 2.93 (d, 2H, J = 5.5 Hz), 2.67 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.66-1.81 (m, 3H), 0.86 (d, 6H, J = 6.7 Hz); m/z = 539 (M+H).
실시예 63
본 실시예는 3-{3-[1-(2-히드록시-에틸)-1H-피롤-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 50 ㎖ 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)프로필]-3-{3-[1-(2-트리이소프로필실릴옥시에틸)-1H-피롤-2-일]-1,2,4-옥사디아졸-5-일}프로피온아미드 (243 ㎎, 0.40 mmol) 및 무수 THF (25 ㎖)를 투입하였다. THF 중 TBAF 1M 용액 (1.2 ㎖, 1.2 mmol)을 일부 첨가하고 상온에서 2 시간 동안 계속 교반하였다. 실리카 패드를 통해 염화메틸렌 및 메탄올의 1:1 혼합물로 용출시켜 반응 혼합물을 여과하였다. 감압 하에 용매를 제거하고, 생성된 고체를 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 생성된 물질을 메탄올 (5 ㎖)에 현탁시키고 디에틸 에테르 중 염화수소 1M 용액 1 당량으로 처리하여 상응하는 염산염으로 전환시켰다. 감압 하에 생성된 고체를 농축하고 고 진공 하에건조하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 97% 수율로 얻었다. m.p. 115-119 ℃(분해);1H NMR (DMSO-d6), δ(ppm) = 11.54 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.08 (m, 2H), 7.83 (m, 2H), 7.06 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 6.76 (m, 1H), 6.54 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 6.11 (m, 1H), 4.33 (t, 2H, J = 5.8 Hz), 3.10-3.41 (m, 6H), 2.66 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.23 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.63 (m, 2H); m/z = 452 (M+H)
실시예 64
본 실시예는 [3-메틸-4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-이소옥사졸-5-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 25 ㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크를 질소로 정화하고 4-(3-아미노프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온 (451 ㎎, 2.07 mmol), 3-[3-(5-tert-부틸옥시카르보닐아미노-3-메틸이소옥사졸-4-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-프로피온산 (699 ㎎, 2.07 mmol), 무수 DMF (7 ㎖), 1-(3-디메틸아미노-프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (595 ㎎, 3.10 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 (221 ㎎, 2.07 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (320 ㎎, 2.48 mmol)을 투입하였다. 17 시간 동안 상온에서 교반한 후에, 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축 건조하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 53% 수율로 얻었다. m.p. 135-142 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 1.3 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 6.54 (m, 1H), 3.24-3.13 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.35 (s, 3H), 1.76 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); m/z = 539 (M+H).
적절한 시약을 사용하여 이 방법으로 제조한 다른 화합물들을, 관찰된 수율 및 분석 데이타와 함께 하기에 제시한다.
3-[3-(3-니트로-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,81%, 황색 고체; m.p. 205-208 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.50 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.37 (d, 2H, J = 6.4 Hz), 8.19 (d, 1H, J= 6.6 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.76-7.88 (m, 3H), 6.48 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.14-3.26 (m, 6H), 2.73 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 464 (M+H).
3-[3-(2-메틸-티아졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,88%, 백색 고체; m.p. 183-187 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.59 (s, 1H), 8.22 (m, 2H), 8.09 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 6.58 (t, 1H, J= 5.2 Hz), 3.30-3.10 (m, 6H), 2.77-2.68 (m, 5H), 1.76 (quin., 3H, J = 5.2 Hz); m/z = 440 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-m-톨릴-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드,89%, 백색 고체; m.p. 170-178 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J= 6.7 Hz), 8.19 (bs, 1H), 7.77-7.91 (m, 4H), 7.40 (t, 1H, J = 7.6 Hz), 7.33 (t, 1H, J = 11.9 Hz), 3.13-3.24 (m, 6H), 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.36 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); m/z = 433 (M+H).
3-[3-(1,5-디메틸-1H-피롤-2-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,81%, 갈색 고체. m.p. 168-170 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.59 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 7.8, 1.2 Hz), 8.06 (m, 2H), 7.81 (m, 2H), 6.65 (d, 1H, J= 3.7 Hz), 6.53 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 5.91 (d, 1H, J= 3.6 Hz), 3.76 (s, 3H), 3.08-3.40 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.22 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); m/z = 436 (M+H).
3-[3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,13%, 갈색 고체; m.p. 266-269 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.66 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.75-7.85 (m, 3H), 6.88 (d, 2H, J = 6.8 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.12-3.29 (m,6H), 2.68 (t, 2H, J= 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 435 (M+H).
3-[3-(5-니트로-티오펜-3-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,79%, 회백색 고체; m.p. 240-245 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.52 (s, 1H), 8.56 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 8.31 (d, 1H, J= 1.9 Hz), 8.07 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 8.06 (t, 1H, J = 4.5 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 6.49 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.12-3.24 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.75 (m, 2H); m/z = 470 (M+H).
3-[3-(4-메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(8-니트로-4-옥소-3,4디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,45%, 황색 고체; m.p. 171-173 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 12.17 (s, 1H), 8.49 (dd, 1H, J= 1.3, 8.0 Hz), 8.28 (dd, 1H, J= 1.3, 7.8 Hz), 7.88-8.03 (m, 4H), 7.05 (m, 2H), 4.92 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 3.80 (s, 3H), 3.05-3.19 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.65 (m, 2H); m/z = 494 (M+H).
3-[3-(3,5-디메톡시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,72%, 회백색 고체; m.p. 189-197 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 8.19 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 8.05 (m, 2H), 7.85 (t, 1H, J = 1.4 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.6 Hz),7.08 (d, 2H, J= 2.3 Hz), 6.67 (t, 1H, J = 2.3 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.79 (s, 6H), 3.13-3.26 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z= 479 (M+H).
[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,55%, 회백색 고체; m.p. 112-118 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.63 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.4, 1.4 Hz), 8.08 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.02 (t, 1H, J = 5.6 Hz), 7.87 (t, 1H, J= 7.3 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.55 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.90 (d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.53 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.11-3.30 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.74 (m, 2H), 1.49 (s, 1H); m/z = 540 (M+H).
[2-메틸설파닐-5-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티아졸-4-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,29%, 백색 고체; m.p. 144-146 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 9.41 (s, 1H), 8.21 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.08 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.03 (t, 1H, J = 5.5 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.7 Hz), 6.53 (t, 1H, J = 5.3 Hz), 3.11-3.26 (m, 6H), 2.71 (s, 3H), 2.65 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.77 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); m/z 587 (M+H).
4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,90%, 백색 고체; m.p. 86-88 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (dd, 1H, J = 1.5, 7.6 Hz), 8.02 (dd, 1H, J = 0.8, 7.4 Hz), 7.90 (dt, 1H, J = 1.5, 7.3 Hz), 7.82 (dt, 1H, J = 1.3, 7.8 Hz), 4.03 (t, 1H, J = 3.3 Hz), 3.99 (t, 1H, J= 3.1 Hz), 3.29 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.32 (m, 2H), 3.18 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.89-3.00 (m, 3H), 2.75 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.81-1.95 (m, 4H), 1.64 (m, 2H), 1.44 (s, 9H); m/z 526 (M+H).
2-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,91%, 황색 고체; m.p. 70-72 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 7.80-8.04 (m, 3H), 5.48 (s, 1H), 5.37 (d, 1H, J = 4.2 Hz), 3.94 (d, 1H, J = 13.2 Hz), 3.39 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.20 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.93 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.20 (d, 1H, J = 13.5 Hz), 1.75-1.90 (m, 3H), 1.58 (d, 2H, J= 12.8 Hz), 1.20-1.55 (m, 11H); m/z= 526 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-{3-[1-(2-트리이소프로필실라닐옥시-에틸)-1H-피롤-2-일]-[1,2,4]옥사디아졸-5-일}-프로피온아미드,77%, 회백색 고체; m.p. 137-145 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.85 (m,2H), 7.05 (m, 1H), 6.76 (m, 1H), 6.55 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 4.41 (t, 2H, J = 5.4 Hz), 3.88 (t, 1H, J = 5.30 Hz), 3.09-3.24 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (t, 2H, J= 7.1 Hz), 0.88-0.94 (m, 21H); m/z = 608 (M+H).
2-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피롤리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,80%, 백색 고체; m.p. 82-84 ℃;1H NMR (CDCl3) δ(ppm) 10.25 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H, J= 7.6 Hz), 7.73-7.83 (m, 3H), 6.74 (t, 1H, J = 6.1 Hz), 5.65 (bs, 1H), 4.97 (m, 1H), 3.22-3.57 (m, 9H), 2.75 (m, 2H), 1.82-2.23 (m, 5H), 1.28-1.44 (m, 9H); m/z = 512 (M+H).
3-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르,98%, 백색 고체; m.p. 95 ℃ (분해);1H NMR (CD3OD)δ(ppm) 8.32 (dd, 1H, J = 7.8, 1.4 Hz), 8.02 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80-7.93 (m, 2H), 4.11 (m, 1H), 3.85 (d, 1H, J = 12.3 Hz), 3.39 (t, 2H, J= 6.6 Hz), 3.25-3.35 (m, 2H), 3.19 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 2.80-3.10 (m, 2H), 2.75 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 2.00-2.15 (m, 1H), 1.61-1.91 (m, 4H), 1.35-1.60 (m, 11H); m/z = 526 (M+H).
[2-메틸-4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-2H-피라졸-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,90%, 백색 고체; m.p. 106-108 ℃;1H NMR (CD3OD) δ(ppm) 8.32 (dt, 1H, J= 0.8, 7.9 Hz), 8.00 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.79-7.91 (m, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.34-3.39 (m, 4H), 3.23 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.79 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.85 (m, 2H), 1.46 (s, 9H); m/z = 538 (M+H).
[5-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸)-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,81%, 회백색 고체; m.p. 177 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.44 (d, 1H, J = 4.0 Hz), 6.55 (m, 2H), 3.10-3.24 (m, 7H), 2.66 (t, 2H, J = 7.4 Hz), 1.76 (m, 2H), 1.48 (s, 9H); m/z = 540 (M+H).
[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 벤질 에스테르,74%, 백색 고체; m.p. 138-140 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 11.03 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 8.07 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.61 (s, 1H), 7.35-7.45 (m, 5H), 6.93 (d, 1H, J = 1.4 Hz), 6.55 (t, 1H, J= 5.1 Hz), 5.20 (s, 2H), 3.12-3.27 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 574 (M+H).
[5-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 벤질 에스테르,65%, 백색 고체; m.p. 158-160 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 11.25 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 8.03-8.10 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 7.34-7.48 (m, 6H), 6.59 (d, 1H, J = 4.O Hz), 6.54 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 5.21 (s, 2H), 3.10-3.27 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 574 (M+H).
3-[3-(4-디플루오로메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필-프로피온아미드,88%, 백색 고체; m.p. 193-195 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 8.20 (s, 1H, J = 6.3 Hz), 8.04 (s, 1H), 8.07 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.98 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.79 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.88 (t, 1H, J = 6.0 Hz), 7.51 (d, 2H, J = 8.4 Hz), 6.82 (t, 1H, J = 75.0 Hz), 6.53 (t, 1H, J= 5.4 Hz), 4.96 (s, 2H), 3.10-3.26 (m, 6H), 2.70 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 499 (M+H).
[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-티오펜-2-일]-카르밤산 에틸 에스테르,87%, 백색 고체; m.p. 184-186 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H, J = 1.2, 7.7 Hz), 8.02-8.10 (m, 2H), 7.88(dt, 1H, J = 1.4, 7.4 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.59 (d, 1H, J= 1.6 Hz), 6.93 (d, 1H, J= 1.7 Hz), 6.55 (t, 1H, J = 5.1 Hz), 4.17 (q, 2H, J= 7.1 Hz), 3.12-3.27 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.78 (m, 2H), 1.26 (t, 3H, J = 7.1 Hz); m/z = 512 (M+H).
3-[3-(3-디플루오로메톡시메틸-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드,31%, 백색 고체; m.p. 155-157 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.54 (s, 1H), 7.77-8.22 (m, 7H), 7.62 (m, 2H), 6.83 (t, 1H, J = 75.4 Hz), 6.53 (t, 1H, J = 8.2 Hz), 5.00 (s, 2H), 3.10-3.25 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.3 Hz), 1.76 (m, 2H); m/z = 499 (M+H).
[4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]-에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-1-(2-트리메틸실라닐-에톡시메틸)-1H-피라졸-3-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,73%, 백색 고체; m.p. 102-105 ℃;1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 8.88 (s, 1H), 8.84 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J= 7.8 Hz), 8.09 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 8.03 (m, 2H), 7.78-7.90 (m, 4H), 6.55 (t, 1H, J = 5.4 Hz), 5.36 (s, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.11-3.28 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.79 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.33 (s, 9H), 0.81-0.87 (m, 2H), -0.03 (s, 9H); m/z = 654 (M+H).
[3-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필카르바모일]에틸}-[1,2,4]옥사디아졸-3-일)-페닐]-카르밤산 tert-부틸 에스테르,85%, 백색 고체; m.p. 199-202 ℃ (분해);1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.59 (s, 1H), 9.62 (s, 1H)), 8.27 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.7 Hz), 8.09 (m, 2H), 7.85 (m, 2H), 7.56 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 7.39 (t, 2H, J = 7.9 Hz), 6.57 (t, 1H, J = 5.2 Hz), 3.14-3.30 (m, 6H), 2.71 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 1.78 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 1.49 (s, 9H); m/z = 534 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피온아미드,32%, 황색 오일,1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 8.06 (m, 2H), 7.90 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.1 Hz), 6.55 (t, 1H, J= 5.4 Hz), 5.77 (s, 2H), 3.12-3.26 (m, 6H), 2.61 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 1.76 (m, 2H).
실시예 65
본 실시예는 4-(N,N'-디시클로헥실카르밤이미도일옥시)-4-옥소-N-[3-(4-옥소 -3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-부티르아미드를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 3 ㎖ 반응병에 N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)프로필]-3-(3-클로로메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)프로피온아미드 (300 ㎎, 0.77 mol)를 투입하고 질소로 정화하였다. 무수 디메틸포름아미드 (1 ㎖) 및 피롤리딘 (170 ㎎, 2.40 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 15시간 동안 교반하였다. 정제용 HPLC 컬럼 (25 cm x 2.18 cm, Luna 5mm, C18(2) 컬럼)에 반응 혼합물을 직접 적재하고 수중 트리플루오로아세트산 0.2% 용액 83%와 아세토니트릴 17%의 혼합물로 15 ㎖/분의 유속으로 용출시켜 생성물을 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 10% 수성 탄산칼륨으로 처리한 다음 감압 하에 증발 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피로 잔류물을 추가 정제하여 회백색 고체로서 유리 염기를 얻었다. 이 고체를 메탄올 (3 ㎖)에 용해시키고 에테르 중 1M 염화수소 용액 1 당량으로 처리하고 생성된 용액을 농축 건조하여 상응하는 염산염으로 전환시켰다. 그 결과 백색 고체로서의 표제 화합물을 6% 수율로 얻었다. m.p. 98-103 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.59 (s, 1H), 10.7 (bs, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.9 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.62 (bs, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.30-3.70 (m, 3H), 3.11-3.39 (m, 6H), 2.65 (t, 2H, J= 7.0 Hz), 1.73-2.49 (m, 6H); m/z = 426 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피페리딘-1-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드, CF3CO2H 염 수화물도 유사한 방식으로 제조하였으나, 상기한 바와 같은 정제용 HPLC로만 정제하여 23% 수율로 백색 고체로서 얻었다. m.p. 92-98 ℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.54 (s, 1H), 8.22 (d, 1H, J = 6.4 Hz), 8.12 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 7.86 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 6.9 Hz), 4.51 (s, 1H), 3.43 (bs, 2H), 3.11-3.26 (m, 6H), 2.98 (bs, 2H), 2.68 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.73-1.78 (m, 3H); m/z = 440 (M+H); 원소 분석: 계산치 C, 49.04%; H, 5.80%; N, 16.68%; 실측치 C, 48.91%; H, 5.62%; N, 16.68%.
실시예 66
본 실시예는 N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피페리딘-4-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 50 ㎖ 들이 둥근 바닥 플라스크에 tert-부틸 4-(5-{2-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)프로필카르바모일]에틸}-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트 (457 ㎎, 0.87 mmol), 트리플루오로아세트산 (2 ㎖), 및 염화메틸렌 (4 ㎖)을 투입하였다. 상온에서 1시간 교반한 후에, 톨루엔 (5 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 증발 건조시켰다. 생성된 고체를 10% 수성 탄산칼륨 용액으로 염기화하고 혼합물을 재증발 건조시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로로 정제하고, 디에틸 에테르 중의 염화수소 1M 용액 1 당량으로 유리 염기의 메탄올 (5 ㎖) 용액을 처리하여 상응하는 염산염으로 전환시켰다. 생성된 고체를 농축하고 고 진공 하에 건조하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 100% 수율로 얻었다; m.p. 56-58 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.32 (d, 1H, J = 7.6 Hz), 8.10 (m, 1H), 7.92 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 7.85 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 3.39-3.43 (m, 4H), 3.28-3.35 (m, 3H), 3.10-3.22 (m, 5H), 2.77 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.85-2.26 (m, 6H); m/z = 426 (M+H).
적절한 시약을 사용하여 이 방법으로 제조한 다른 화합물들을, 관찰된 수율 및 분석 데이타와 함께 하기에 제시한다.
3-[3-(4-아미노-2-메틸메틸설파닐-티아졸-5-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드 염산염,99%, 연황색 고체; m.p. 141 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.61 (bs, 1H), 8.18-8.23 (m, 3H), 7.87 (m, 2H), 3.10-3.29 (m, 6H), 2.60-2.76 (m, 5H), 1.77 (m, 2H); m/z = 487 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피페리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,71%, 황색 고체; m.p. 130℃ (분해),1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (d, 1H, J = 7.4 Hz), 7.80-8.10 (m, 3H), 4.55 (dd, 1H, J = 10.9, 3.3 Hz), 3.12-3.50 (m, 8H), 2.80 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.30 (d, 1H, J = 12.0 Hz), 1.65-2.00 (m, 7H); m/z = 426(M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피롤리딘-2-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,99%, 백색 고체; m.p. 73-75 ℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.33 (dd, 1H, J = 1.1, 7.9 Hz), 8.06 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.91 (dt, 1H, J= 1.3, 7.2 Hz), 7.84 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 4.90 (t, 1H, J = 7.4 Hz), 3.39-3.53 (m, 4H), 3.28-3.33 (m, 3H), 3.24 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.81 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 2.50 (m, 1H), 2.10-2.33 (m, 3H), 1.89 (m, 2H); m/z = 412 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-3-(3-피페리딘-3-일-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-프로피온아미드의 염산염,89%, 황색 고체; m.p. 157 ℃ (dec),1H NMR (CD3OD) δ(ppm) 7.92-8.40 (m, 4H), 3.25-3.65 (m, 8H), 3.23 (t, 2H, J = 6.9 Hz), 3.20 (m, 1H), 2.78 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.19 (m, 1H), 1.75-2.05 (m, 5H); m/z = 426 (M+H).
3-[3-(5-아미노-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-(3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염,88%, 백색 고체; m.p. 173 ℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.53 (bs, 1H), 8.16-8.23 (m, 3H), 7.84-7.91 (m, 2H), 7.61 (s, 1H), 3.61 (s, 3H), 3.10-3.28 (m, 6H), 2.67 (t, 2H, J = 7.0 Hz), 1.77 (m, 2H); m/z = 438 (M+H).
3-[3-(5-아미노-3H-이미다졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드의 염산염을 유사한 방식으로 제조하였으나, 4N 염산 및 메탄올을 동부피로 사용하였다. 46%, 백색 고체; m.p. 170℃ (분해);1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.56 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.20 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 8.10 (m, 2H), 7.88 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.80 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 6.57 (s, 1H), 3.08-3.25 (m, 6H), 2.69 (t, 2H, J = 7.1 Hz), 1.71-1.80 (m, 2H); m/z = 424 (M+H).
3-[3-(5-아미노-3-메틸-이소옥사졸-4-일)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-프로필]-프로피온아미드 (유리 염기),8%, 백색 고체. m.p. 110-118℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.55 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.84 (m, 2H), 7.39 (s, 2H), 6.56 (m, 1H), 3.24-3.11 (m, 6H), 2.67 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.76 (m, 2H); m/z = 439 (M+H).
실시예 67
본 실시예는 N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드를 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 25 ㎖ 1목 둥근 바닥 플라스크에 4-(시스-3-아미노시클로헥실아미노)-2H-프탈라진-1-온 (150 ㎎, 0.58 mmol)을 투입하고, 플라스크를 질소로 정화하였다. 그 다음 무수 디메틸포름아미드 (4.5 ㎖), 트리에틸아민 (117 ㎎, 1.16 mmol) 및 무수 아세트산 (71 ㎎, 0.70 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분간 교반한 후에, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시켰다. 생성된 잔류물을 물(20 ㎖)로 분쇄하고 여과시켰다. 고 진공 하에 필터 케이크를 18시간 동안 건조하여 백색 고체로서의 표제 화합물을 88% 수율로 얻었다. m.p. 312-315℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.20 (m, 2H), 7.90-7.75 (m, 3H), 6.30 (d, 1H, J= 7.4 Hz), 3.48 (m, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.28-1.0 (m, 4H); m/z = 301 (M+ H).
상응하는 산 무수물 또는 염화물로부터 이 방법으로 제조한 다른 화합물들을, 관찰된 수율 및 분석 데이타와 함께 하기에 제시한다.
염산염으로서 분리된 화합물은 전술한 바와 같이 상응하는 유리 염기로부터 얻었다.
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)시클로헥실]-옥살람산 에틸 에스테르의 염산염,62%, 백색 고체; m.p. 178-182℃;1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.65 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 8.31 (d, 1H, J= 7.7 Hz), 8.09 (m, 2H), 4.32 (q, 2H, J = 7.1 Hz), 3.91 (m, 2H), 2.32 (bd, 1H, J= 11.4 Hz), 2.12 (bs, 1H), 1.95 (m, 2H), 1.45-1.71 (m, 4H), 1.35 (t, 3H, J = 7.1 Hz); m/z = 359 (M+H).
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아닐리노)-시클로헥실]-아세트아미드,78%, 황색 고체; m.p. 258-259℃;1H NMR (CD30D/CDCl3, 1:1, v/v) δ (ppm) 9.01 (dd, 1H, J= 1.7, 4.6 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.7, 8.1 Hz), 7.79 (dd, 1H, J = 4.6, 8.1 Hz), 3.83 (m, 2H), 2.44 (bd, 1H, J = 10.0 Hz), 2.19 (bd, 1H, J = 12.1 Hz), 1.85-1.97 (m, 5H), 1.49 (m, 1H), 1.17-1.29 (m, 3H); m/z = 302 (M+H).
N-[3-(5-옥소-5,6-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-8-일아미노)-시클로헥실]프로피온아미드,91%, 황색 고체; m.p. 260-261℃;1H NMR (CD3OD/CDCl3, 1:1, v/v) δ(ppm) 9.01 (dd, 1H, J = 1.4, 4.5 Hz), 8.65 (dd, 1H, J = 1.4, 8.1 Hz), 7.78 (dd, 1H, J = 4.5, 8.1 Hz), 3.84 (m, 2H), 2.44 (bd, 1H, J= 11.7 Hz), 2.16-2.23 (m, 3H), 1.92 (m, 2H), 1.50 (m, 1H), 1.21-1.28 (m, 3H), 1.14 (t, 3H, J = 7.6 Hz); m/z = 316 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-아크릴아미드,37%, 회백색 고체; m.p. 161-167℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.19 (m, 2H), 7.80 (t, 1H, J = 7.3 Hz), 6.20 (dd, 1H J = 17.3, 10.0 Hz), 6.07 (dd, 1H, J = 17.3, 2.6 Hz), 6.31 (dd , 1H, J= 9.7, 2.4 Hz), 3.10 (m, 1H), 2.23 (d, 1H, J = 11.8 Hz), 1.99 (d, 1H, J = 11.7 Hz), 1.80 (bs, 1H), 1.13-1.39 (m, 4H); m/z = 313 (M+H).
N-[3-(4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드의 염산염,48%, 회백색 고체; m.p. 197-201℃;1H NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 8.25-7.70 (m, 4H) 3.60 (m, 2H), 2.18 (m, 1H), 2.10-1.90 (m, 4H), 1.77 (m, 2H), 1.45-1.05 (m, 6H), 1.01 (t, 3H, J = 7.5 Hz); m/z = 315 (M+H).
N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-시클로헥실]-아세트아미드,70%, 황색 고체; m.p. 176℃ (분해);1H NMR (CD3OD/CDCl3, 1:1, v/v) δ(ppm) 9.05 (bs, 1H), 8.43 (d, 1H, J = 8.3 Hz), 7.81 (dd, 1H, J= 4.0, 7.9 Hz), 7.5 (s, 1H), 3.82 (m, 2H), 2.40 (bd, 1H, J = 12.0 Hz), 2.16 (bd, 1H, J = 11.1 Hz), 1.85-1.95 (m, 5H), 1.44-1.50 (m, 4H); m/z =302 (M+H).
N-[3-(8-옥소-7,8-디히드로-피리도[2,3-d]피리다진-5-일아미노)-시클로헥실]-프로피온아미드,71%, 황색 고체; m.p. 182℃ (분해);1H NMR (CD30D/CDCl3, 1:1, v/v) δ(ppm) 9.04 (bs, 1H), 8.47 (d, 1H, J = 8.2 Hz), 7.88 (dd, 1H, J = 4.3, 8.1 Hz), 3.77-3.89 (m, 2H), 2.40 (bd, 1H, J = 10.8 Hz), 2.15-2.22 (m, 3H), 1.91 (m, 2H), 1.20-1.50 (m, 4H), 1.14 (t, 3H, J = 7.6 Hz); m/z = 316 (M+H).
실시예 68
본 실시예는 5-(3-브로모프로필)-3-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 50 ㎖ 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 4-히드록시-N-히드록시벤즈아미딘 (614 ㎎, 4.04 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (930 ㎎, 4.51 mmol)를 투입하고, 플라스크를 질소로 정화하였다. 무수 디글림 (10 ㎖) 및 4-브로모부티르산 (420 ㎕, 668 ㎎, 4.00 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 상온에서 1시간 동안 교반한 다음 18 시간 동안 90℃의 유조에서 가열하였다. 이 후, 반응을 냉각시키고, 감압 하에 용매를 제거하였다. 생성된 고체를 실리카 겔 상에서 컬럼 크로마토그래피하여 정제함으로써 황색 오일로서의 표제 화합물을 72% 수율로 얻었다.1H NMR (DMSO-d6) δ10.15 (s, 1H), 7.84 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 6.91 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6.7 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 2.32 (m, 2H).
실시예 69
본 실시예는 4-(3-{3-[3-(4-히드록시-페닐)-[1,2,4]옥사디아졸-5-일]-프로필아미노}-프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온을 제조하는 방법을 예시한다.
자기 교반기가 구비된 25 ㎖ 들이 1목 둥근 바닥 플라스크에 4-(3-아미노프로필아미노)-2H-프탈라진-1-온 (350 ㎎, 1.61 mmol), 5-(3-브로모프로필)-3-(4-히드록시페닐)-1,2,4-옥사디아졸 (346 ㎎, 1.23 mmol), 디메틸포름아미드 (2.4 ㎖) 및 트리에틸아민 (137 ㎎, 1.32 mmol)을 투입하였다. 반응 혼합물을 상온에서 48 시간 동안 교반한 후에, 정제용 HPLC 컬럼 (25 cm x 2.18 cm, Luna 5mm, C18(2) 컬럼)에 반응 혼합물을 직접 적재하고 10%의 아세토니트릴/90%의 수중 0.1% 트리플루오로아세트산 용액에서부터 100% 아세토니트릴로 구배를 두어 15 ㎖/분의 유속으로 용출시켜 정제하였다. 목적하는 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결건조시켜 백색 고체로서의 표제 화합물의 트리플루오로아세테이트 1수화물 염을 51% 수율로 얻었다. m.p. 164-167℃ (분해);1H NMR (CD30D) δ(ppm) 8.34 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.99 (d, 2H, J = 7.7 Hz), 7.81-7.93 (m, 4H), 6.86 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 3.53 (t, 2H, J= 6.5 Hz), 3.16-3.26 (m, 4H), 3.10 (t, 2H, J= 7.3 Hz), 2.27 (m, 2H), 2.11 (m, 2H); m/z = 421 (M+H); 원소 분석: 계산치 C, 52.17%; H, 4.93%; N, 15.21%; 실측치 C, 52.35%; H, 4.91%; N, 15.13%.
실시예 70
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 PARP 억제 활성을 측정하는 효소 분석을 예시한다.
PARP-1 효소는 통상적인 크로마토그래피 방법으로 HeLa 세포 추출물로부터 정제되었다. 이 효소는 32P-NAD(아머샴 인코포레이티드 또는 뉴 잉글랜드 뉴클리어)와 함께 항온처리되고 적절한 농도의 억제제의 존재하에 이.콜리 DNA(시그마)를 절단시켰다. 분석 평판은 통상 실온에서 30분간 항온처리되었다. 포화된 황산암모늄을 첨가하여 자가-리보실화된 PARP를 비롯한 단백질을 침전시키고 임모빌론 막(밀리포어 인코포레이티드)에서 수거하였다. 단백질 내로 혼입된 방사성을 필터의 신틸레이션 계수로 측정하였다. 효소 활성의 억제율(%)을 억제제 농도의 함수로서 플롯하고, 50% 억제에 필요한 억제제의 농도(IC50)를 결정하였다.
유사한 프로토콜에 따라 PARP-2에 대한 억제 활성을 측정하였다. 정제를 용이하게 하기 위해서 에피토프 태그를 암호화하는 올리고뉴클레오티드 서열에 커플링된 전길이 PARP-2의 발현을 암호화하는 바큘로바이러스로 감염시킨 곤충 세포 용해물로부터 재조합 인간 PARP-2 효소를 정제하였다.
실시예 71
본 실시예는 화학식 I의 화합물의 PARP 억제 활성을 측정하는 세포계 분석을 예시한다.
알킬화제인 스트렙토조토신(미국 캘리포니아주 코스트 메사 소재의 ICN 파마슈티컬즈)의 세포 독성을 증대시키는 PARP 억제제의 능력은 인간 결장암 HCT116 세포주(미국 매사츄세츠주 소재의 미국 모식균 배양 수집소)로 시험하였다. 이 분석은, 각각의 분석 웰이 104세포/㎖로 HCT 116 세포 100 ㎕, 스트렙토조토신 50 ㎕ 및 PARP 억제제 또는 희석제(DMSO) 대조군 50 ㎕를 함유하는 96웰 평판(미국 뉴욕주 코닝 소재의 코닝 인코포레이티드)에서 실시하였다. 배양 배지는 90% RPMI(미국 매릴랜드주 록빌 소재의 기브코 BRL/라이프 테크놀러지), 10% 태아 소 혈청(미국 유타주 로간 소재의 하이클론), 100 유닛 페니실린/㎖ 및 100 ㎍ 스트렙토마이신/㎖(기브코 BRL/라이프 테크놀러지)로 구성되었다. 간단히 요약하면, 배양 배지에서 개개의 PARP 억제제 또는 DMSO 대조군의 적절한 농도를 희석하였다. 개개 PARP 억제제 또는 희석제 대조군 100 ㎕ 분액을 5개의 96웰 평판 각각의 2번째 줄에 배치하고, 배양 배지에서의 연속 희석으로 각 샘플을 희석하였다. 배양 배지 중 0 μM, 485 μM, 950 μM, 1900 μM 또는 3800 μM 스트렙토조토신 50 ㎕ 샘플을 5개의 96웰 평판(평판당 한가지 농도의 스트렙토조토신 배치)에 첨가하였다. 100 mm 배양판(코닝 인코포레이티드)으로부터 트립신 처리(기브코 BRL/라이프 테크놀러지)하여 50∼80% 융합성으로 성장한 HCT116 세포를 수거하고, 배양 배지 10 ㎖ 중에 재현탁시켰다. 세포를 계수하고, 배양 배지 중 1 ×104세포/㎖로 희석하였다. 세포 희석물 100 ㎕ 분액을 5개 평판의 모든 분석 웰에 첨가하였다. 평판을 37℃, 5% CO2항온기에 두고 4일간 항온처리하였다. 4일째 말미에 배양 배지 20 ㎕ 중에 희석된 [메틸-3H]-티미딘(1 mCi/㎖; 미국 보스톤주 NEN) 1 ㎕를 각 분석 웰에 첨가하였다. 37℃, 5% CO2에서 24시간 더 평판을 항온처리하였다. 평판을 -80℃에서 냉동시킨 다음 37℃에서 해동시켰다. 필터메이트 196 세포 수거기(미국 코네티컷주 메리든에 소재하는 팩커드)를 사용하여 유리 섬유 필터(팩커드)를 통해 여과하여 표지된 DNA를 수거하였다. 필터를 증류수로 4회 세척하고 메탄올(미국 뉴저지주 깁스타운 소재의 EM 사이언스)로 1회 세척한 후 건조하였다. 매트릭스 96 다이렉트 베타 카운터(팩커드)를 사용하여 혼입된3H를 측정하였다. PARP 억제제의 존재하에 90% 성장 억제를 유도하는 데 필요한 스트렙토조토신의 양과 비교하여 PARP의 부재 하에 90% 세포 성장을 억제하는 데 필요한 스트렙토조토신의 양을 비교하여 상대적 성장 억제율을 결정하였다. 90% 성장 억제를 유도하는 데 필요한 스트렙토조토신의 용량을 1/2로 감소시키는 PARP 억제제의 농도를 ECtfs(2배 감화를 위한 유효 농도)라고 한다.
본 발명의 전술한 내용은 예시 및 설명을 목적으로 제공된 것이다. 전술한 내용은 본 발명을 개시된 특정 형태(들)에 한정하려는 것은 아니다. 본 발명은 하나 이상의 구체예 및 일부 변화 및 변형예의 설명을 포함하지만, 본 발명을 이해한 후에, 예컨대 당해 분야의 기술 및 지식 범위 내에서 다른 변화예 및 변형예가 가능할 것이다. 특허청구범위에 대한 대안의, 호환의 및/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계가 본 명세서 중에 개시되어 있는가 여부와 관련 없이, 그리고 임의의 특허 가능한 대상을 공개적으로 제공하지 않더라도, 이러한 대안의, 호환의 및/또는 등가의 구조, 기능, 범위 또는 단계를 비롯하여 대체 구체예들을 허용되는 범위로 포함하는 권리를 얻고자 하는 것이다. 본 명세서 중에 인용된 모든 공개 문헌,특허 및 특허 출원은 모든 목적을 위해서 그 전문이 참고 인용된다.

Claims (75)

  1. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 이것의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물 또는 프로드러그:
    상기 식 중에서,
    각각의 Q1및 Q2는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로, 니트로 또는 알킬이고,
    R은 수소, 알킬 또는 니트로 보호기이며,
    Y는
    (A) - NR1R2;
    [식 중, R1은 수소 또는 알킬이고,
    R2는 (a) -C(=O)-Ar1(여기서, Ar1은 아릴임), (b) 헤테로알킬, (c) 시클로알킬, (d) 임의로 치환된 아르알킬, (e) 임의로 치환된 시클로알킬알킬, (f) 알킬, (g) 치환된 시클로알케닐알킬, (h) 치환된 헤테로아르알킬, (i) 헤테로아르알케닐, (j) 치환된 아르알케닐, (k) 알케닐, (l) 알키닐, 및 (m) -NR60-[C(=X5)]g-R61(여기서, R60은 수소 또는 알킬이고, g는 0 또는 1이며, R61은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)로 이루어진 군 중에서 선택됨]
    (B) -R3-C(=X1)-Y1;
    [식 중, R3은 알킬렌이고,
    X1은 O 또는 S이며,
    Y1은 -NR4R5(여기서, R4는 수소, 알킬, 아르알킬 또는 헤테로알킬이고, R5은 (a) 임의로 치환된 아르알킬, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬, (c) -NH-C(=X2)]a-(R6)b-R7(여기서, a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, X2는 O 또는 S이며, R6은 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 임의로 치환된 아릴아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴알킬아미노임), (d) 알킬, (e) 임의로 치환된 헤테로시클릴, (f) 헤테로아릴, (g) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬, (h) 임의로 치환된 헤테로아르알킬, (i) 시클로알킬일킬, (j) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, (k) 임의로 치환된 시클로알킬, (l) 헤테로알킬, (m) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬, (n) 치환된 아릴로 치환된 헤테로알킬, (o) -NH-SO2-Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴임), 및 (p) -R8-NHR9-C(=O)-R10(여기서, R8은알킬렌이고, R9는 수소 또는 알킬이며, R10은 치환된 헤테로아르알킬임)으로 이루어진 군 중에서 선택됨)임]
    (C) -(알킬렌)x-NR11-R12-NR13-[C(=X3)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(=X4)]f-R16; 및
    [식 중, x는 0 또는 1이고,
    R11은 수소, 알킬 및 임의로 치환된 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하며,
    R12는 (a) 알킬렌, (b) 시클로알킬렌, (c) 헤테로알킬렌, (d) 아르알킬렌 및 (e) 아릴렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    c는 0, 1 또는 2이며,
    각각의 d, e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이고,
    각각의 X3및 X4는 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R13은 수소, 알킬, 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar4의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar4는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 이루어진 군 중에서 선택되거나, 또는 R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하거나, 또는 R13과 R16은 이들이 결합되어 있는 원자와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R14는 수소 또는 알킬이며,
    R15는 (a) 임의로 치환된 알킬렌, (b) 임의로 치환된 헤테로알킬렌 및 (c) 임의로 치환된 알케닐렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R16은 (a) 수소, (b) 임의로 치환된 헤테로아릴, (c) 임의로 치환된 아릴, (d) 임의로 치환된 헤테로알킬, (e) 알콕시, (f) 임의로 치환된 시클로알킬, (g) 임의로 치환된 알킬, (h) 임의로 치환된 아릴옥시, (i) 치환된 아르알콕시, (j) 헤테로시클로알킬, (k) 아릴설포닐알킬, (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임), (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임), (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임), (o) 알킬카르바메이트, (p) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 또는 치환된 헤테로아릴임), (q) 알킬설포닐알킬, (r) 헤테로시클릴 및 (s) 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar5의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)로 이루어진 군 중에서 선택됨]
    (D) -NR11-R12-N=CR20R21
    [식 중, R11및 R12는 상기 정의된 것들이고,
    R20은 수소 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R21은 알킬 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택됨]
    로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, R이 수소인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, x가 0인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, R12는 알킬렌, 시클로알킬렌, 헤테로알킬렌, 아르알킬렌 및아릴렌으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  5. 제4항에 있어서, R12는 프로필렌, 2,2-디메틸프로필렌, 에틸렌, 1,3-시클로헥실렌, 2-히드록시프로필렌, 1,3-페닐렌, 부틸렌 및 벤즈-3-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, R13은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, R11은 이것이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12의 적어도 일부와 함께 피페리디닐을 형성하는 것인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 임의로 치환된 헤테로시클릴을 형성하는 것인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R11과 R13은 이들이 결합되어 있는 질소 원자 및 R12와 함께 피페라지닐 또는 디아제피닐을 형성하는 것인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, R11이 수소 또는 알킬인 화합물.
  13. 제12항에 있어서, R11이 수소 또는 메틸인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, R11이 임의로 치환된 헤테로알킬인 화합물.
  15. 제14하에 있어서, R11이 (4-옥소-3,4-디히드로-프탈라진-1-일)메틸인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, R13이 수소 또는 알킬인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, R13이 수소 또는 메틸인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, R14가 수소인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, c 및 e가 1이고, d 및 f가 0인 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R15가 에틸렌 또는 프로필렌인 화합물.
  21. 제19항에 있어서, R16은
    (a) 수소,
    (b) 임의로 치환된 헤테로아릴,
    (c) 임의로 치환된 아릴,
    (d) 알콕시,
    (e) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (f) 임의로 치환된 아릴옥시,
    (g) 치환된 아르알콕시,
    (h) 알케닐,
    (i) 임의로 치환된 아르알케닐,
    (j) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
    (k) 아릴설포닐알킬,
    (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 아르알킬임),
    (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임),
    (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임), 및
    (o) 알킬카르바메이트,
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R16이 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  23. 제23항에 있어서, 하기 화학식으로 표시되는 것인 화합물:
    상기 식 중에서,
    Q1, Q2, R, x, X3, R11, R12, R13및 R15는 제1항에 정의된 바와 같고,
    R41은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로시클로알킬 또는 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬이다.
  24. 제23항에 있어서, x가 0인 화합물.
  25. 제23항에 있어서, R41은
    (a) 임의로 치환된 피롤릴,
    (b) 임의로 치환된 티에닐,
    (c) 임의로 치환된 푸릴,
    (d) 임의로 치환된 페닐,
    (e) 임의로 치환된 이미다졸릴,
    (f) 임의로 치환된 티아졸릴,
    (g) 임의로 치환된 피라졸릴,
    (h) 임의로 치환된 인돌릴,
    (i) 임의로 치환된 벤조[1,2,5]옥사디아졸릴,
    (j) 임의로 치환된 피리디닐,
    (k) 임의로 치환된 피페리디닐,
    (l) 임의로 치환된 피라졸로[1,5-a]피리미디닐,
    (m) 임의로 치환된 피롤리디닐,
    (n) 임의로 치환된 (피페리딘-1-일)메틸,
    (o) 임의로 치환된 이소옥사졸릴,
    (p) 임의로 치환된 (모르폴린-4-일)메틸,
    (q) 임의로 치환된 벤질, 및
    (r) 임의로 치환된 피라지닐
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, c, d, e 및 f가 0인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, x가 0인 화합물.
  28. 제26항에 있어서, R16은
    (a) 수소,
    (b) 임의로 치환된 헤테로아르알킬,
    (c) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임),
    (d) 임의로 치환된 시클로알킬알킬,
    (e) 알킬,
    (f) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (g) 알케닐,
    (h) 임의로 치환된 아르알킬, 및
    (i) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  29. 제28항에 있어서, R16은
    (a) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임),
    (b) 임의로 치환된 시클로알킬알킬,
    (c) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (d) 알케닐,
    (e) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬, 및
    (f) 임의로 치환된 헤테로아르알킬
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  30. 제3항에 있어서, c 및 d가 1인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, R16은
    (a) 임의로 치환된 아릴,
    (b) 시클로알킬알킬,
    (c) 시클로알킬,
    (d) 헤테로아릴,
    (e) 헤테로시클로알킬알킬,
    (f) 임의로 치환된 아르알킬,
    (g) 헤테로아르알킬,
    (h) 헤테로알킬,
    (i) 알킬,
    (j) 알킬설포닐알킬,
    (k) 헤테로시클로알킬,
    (l) 아르알케닐,
    (m) 알콕시, 및
    (n) 알케닐
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  32. 제30항에 있어서, e 및 f가 0인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, R16은
    (a) 임의로 치환된 아릴,
    (b) 시클로알킬알킬,
    (c) 시클로알킬,
    (d) 헤테로아릴,
    (e) 헤테로시클로알킬알킬,
    (f) 임의로 치환된 아르알킬,
    (g) 헤테로아릴알킬,
    (h) 헤테로알킬,
    (i) 알킬,
    (j) 알킬설포닐알킬, 및
    (k) 헤테로시클로알킬
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  34. 제30항에 있어서, e가 0이고, f가 1인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, R16은
    (a) 치환된 아릴,
    (b) 아르알케닐, 및
    (c) 알콕시
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  36. 제35항에 있어서, X3이 S인 화합물.
  37. 제30항에 있어서, e 및 f가 1인 화합물.
  38. 제37항에 있어서, R16은
    (a) 알콕시, 및
    (b) 알케닐
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  39. 제3항에 있어서, c 및 e가 0이고, d 및 f가 0인 화합물.
  40. 제39항에 있어서, R16이 임의로 치환된 헤테로아릴인 화합물.
  41. 제3항에 있어서, c, e 및 f가 1이고, d가 0인 화합물.
  42. 제41항에 있어서, R16은
    (a) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임),
    (b) 아릴,
    (c) 헤테로아릴,
    (d) 알콕시, 및
    (e) 알킬
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, X3이 O인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, Y가 -NR1R2인 화합물.
  45. 제44항에 있어서, R2는
    (a) -C(=O)-Ar1(여기서, Ar1은 아릴임),
    (b) 헤테로알킬,
    (c) 시클로알킬,
    (d) 임의로 치환된 아르알킬,
    (e) 임의로 치환된 시클로알킬알킬,
    (f) 치환된 시클로알케닐알킬,
    (g) 치환된 헤테로아르알킬,
    (h) 헤테로아르알케닐,
    (i) 치환된 아르알케닐,
    (j) 알케닐,
    (k) 알키닐, 및
    (m) -NR60-[C(=X5)]g-R61(여기서, R60은 수소 또는 알킬이고, g는 0 또는 1이며, R61은 수소, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 아르알킬임)
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, Y가 -R3-C(=X1)-Y1인 화합물.
  47. 제46항에 있어서, Y1은
    (a) 임의로 치환된 아르알킬,
    (b) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (c) -NH-[C(=X2)]a-(R6)b-R7(여기서, a 및 b는 독립적으로 0 또는 1이고, X2는 0 또는 S이며, R6은 알킬렌 또는 헤테로알킬렌이고, R7은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 알킬, 임의로 치환된 아릴아미노, 알콕시 또는 헤테로시클릴알킬아미노임),
    (d) 알킬,
    (e) 임의로 치환된 헤테로시클릴,
    (f) 임의로 치환된 헤테로시클릴알킬,
    (g) 임의로 치환된 헤테로아르알킬,
    (h) 시클로알킬알킬,
    (i) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬알킬,
    (j) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (k) 헤테로알킬,
    (l) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
    (m) 치환된 아릴로 치환된 헤테로알킬,
    (n) -NH-SO2-Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴임), 및
    (o) -R8-NHR9-C(=O)-R10(여기서, R8은 알킬렌이고, R9는 수소 또는 알킬이며, R10은 치환된 헤테로아르알킬임)
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 화합물.
  48. (i) 약학적으로 허용 가능한 부형제, 및
    (ii) 제1항의 화합물
    을 포함하는 조성물.
  49. 제48항에 있어서, x가 0인 조성물.
  50. 제49항에 있어서, R16이 치환된 헤테로아릴인 조성물.
  51. 제50항에 있어서, R16이 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸릴인 조성물.
  52. 제51항에 있어서, R16이 3-(임의로 치환된 페닐)-치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-5-일 또는 3-(임의로 치환된 헤테로아릴)-치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-5-일인 조성물.
  53. 제48항에 있어서, 상기 화합물은 시험관내에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제를 억제시키는 데 10 μM 이하의 IC50을 갖는 것인 조성물.
  54. 제48항에 있어서, 상기 화합물은 생체내에서 폴리(ADP-리보스)폴리머라제를 억제시키는 데 10 μM 이하의 IC50을 갖는 것인 조성물.
  55. 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 PARP 활성을 억제시키는 방법.
  56. 종양 세포에 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 종양 세포를 방사선 감작화시키는 방법.
  57. 종양 세포에 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 종양 세포를 화학적 감작화시키는 방법.
  58. 암 치료가 요구되는 동물에게 치료적 유효량의 제1항의 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 상기 동물에 있어 암을 치료하는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 상기 동물에게 제1항의 화합물과 병용하여 화학요법 제제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  60. 제58항에 있어서, 상기 동물에게 화학식 I의 화합물과 병용하여 방사선을 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  61. 제1항의 화합물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식으로 표시되는 아민 화합물을 화학식 W-[C(=O)]c-[NR14]d-[R15]e-[C(=O)]f-R16의 카르복실산 유도체와 접촉시키는 단계를 포함하여 제1항의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 식 중에서,
    Q1, Q2, R, R11, R12, R13, R14, R15, R16, c, d, e 및 f는 제1항에 정의된 바와 같고,
    W는 카르복실산 활성화 기 또는 -OR30이며, 여기서 R30은 수소, 알킬, 시클로알킬, 아르알킬 또는 아릴이다.
  62. 제61항에 있어서, 아민 화합물은
    (a) 중간체 생성물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 화학식의시아노에스테르 아릴 화합물 또는 화학식의 무수물을 화학식 HR11N-R12-NR13H의 아민 화합물과 접촉시키는 단계, 및
    (b) 그 아민 화합물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 상기 중간체 생성물을 히드라진과 접촉시키는 단계
    에 의해 생성되며, 상기 식 중에서 Q1, Q2, R11, R12및 R13은 제1항에 정의된 바와 같으며, Rq는 알킬, 아릴, 시클로알킬 또는 아르알킬인 것인 방법.
  63. 하기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 제조하는 방법으로서,
    화학식 IA
    (a) 중간체 생성물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 화학식의 시아노에스테르 아릴 화합물 또는 화학식의 무수물을 화학식 H2N-R12-Z1의 아민 화합물과 접촉시키는 단계, 및
    (b) 상기 바이시클릭 아릴 화합물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 상기 중간체 생성물을 히드라진과 접촉시키는 단계
    를 포함하며, 상기 식 중에서 각각의 Q1및 Q2는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로 또는 알킬이며,
    R은 알킬이고,
    R12는
    (a) 알킬렌,
    (b) 시클로알킬렌,
    (c) 헤테로알킬렌, 및
    (d) 아르알킬렌
    으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    Z1은
    (a) 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
    (b) 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클릴,
    (c) -NR28R29(여기서, R28은 수소 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고, R29는 수소, 알킬 및 아민 보호기로 이루어진 군 중에서 선택됨),
    (d) 알킬,
    (e) 헤테로알킬,
    (f) 임의로 치환된 아릴, 및
    (g) 시클로알킬
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  64. 제61항에 있어서, Z1은
    (a) 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
    (b) 1개 이상의 질소 원자를 포함하는 임의로 치환된 헤테로시클릴, 및
    (c) -NR28R29(여기서, R28및 R29는 제61항에 정의된 것들임)
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  65. 제64항에 있어서, 상기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 유도체화하여 하기 화학식 IB의 바이시클릭 아릴 아미드를 생성시키는 단계를 더 포함하는 방법으로서,
    상기 유도체화 단계는 하기 화학식 IB의 바이시클릭 아릴 아미드를 생성시키기에 충분한 조건 하에서 상기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 W-[C(=O]c-R15-[C(=O)]f-R16의 카르복실산 유도체와 접촉시키는 과정을 포함하는 것인 방법:
    화학식 IB
    상기 식 중에서,
    Q1, Q2및 R12는 제61항에 정의된 것들이고,
    W는 카르복실산 활성화 기 또는 -OR30(여기서, R30은 수소, 알킬, 아르알킬 또는 아릴임)이며,
    Z2는 -NR13-[C(=O)]c-R15-[C(=O)]f-R16이고, 여기서
    c는 1 또는 2이며
    각각의 d, e 및 f는 독립적으로 0 또는 1이고,
    각각의 X3은 독립적으로 O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R13은 독립적으로 수소 및 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R15는
    (a) 임의로 치환된 알킬렌, 및
    (b) 임의로 치환된 헤테로알킬렌
    으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R16은
    (a) 수소,
    (b) 임의로 치환된 헤테로아릴,
    (c) 임의로 치환된 아릴,
    (d) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (e) 알콕시,
    (f) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (g) 임의로 치환된 알킬,
    (h) 임의로 치환된 아릴옥시,
    (i) 치환된 아르알콕시,
    (i) 헤테로시클로알킬,
    (k) 아릴설포닐알킬,
    (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임),
    (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임),
    (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임),
    (o) 알킬카르바메이트,
    (p) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임),
    (q) 알킬설포닐알킬,
    (r) 헤테로시클릴, 및
    (s) 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar5의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  66. 제65항에 있어서, R16은
    (a) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (b) 알콕시,
    (c) 임의로 치환된 아릴옥시,
    (d) 치환된 아르알콕시,
    (e) 알케닐,
    (f) 임의로 치환된 아르알케닐,
    (g) 임의로 치환된 헤테로시클로알킬,
    (h) 아릴설포닐알킬,
    (i) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임),
    (j) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임),
    (k) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임), 및
    (l) 알킬카르바메이트,
    (m) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임),
    (n) 임의로 치환된 시클로알킬알킬,
    (o) 시클로알케닐, 및
    (p) 알킬설포닐알킬
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  67. 제65항에 있어서, W는 -0R3이고, 여기서 R3은 제65항에 정의된 것인 방법.
  68. 제67항에 있어서, R3은 수소이고, 화학식 IB의 바이시클릭 아릴 아미드를 생성시키기 위한 상기 조건은 상기 카르복실산 유도체를 카르복실산 활성화제와 접촉시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  69. 제64항에 있어서, 상기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 유도체화하여 하기 화학식 IC의 바이시클릭 아릴 우레아 유도체를 생성시키는 단계를 더 포함하는 방법으로서,
    상기 유도체화 단계는 하기 화학식 IC의 바이시클릭 아릴 우레아 유도체를 생성시키기에 충분한 조건 하에서 상기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 X3=C=N-R15-[C(=O)]f-R16의 이소시아네이트 화합물과 접촉시키는 과정을 포함하는 것인 방법:
    화학식 IC
    상기 식 중에서,
    Q1, Q2및 R12는 제61항에 정의된 것들이고,
    X는 O 또는 S이며,
    Z3은 -NR13-C(=X3)-NH-R15-[C(=O)]f-R16이고, 여기서
    f는 0 또는 1이며,
    X3은 O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R15는
    (a) 임의로 치환된 알킬렌, 및
    (b) 임의로 치환된 헤테로알킬렌
    으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R16은
    (a) 수소,
    (b) 임의로 치환된 헤테로아릴,
    (c) 임의로 치환된 아릴,
    (d) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (e) 알콕시,
    (f) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (g) 임의로 치환된 알킬,
    (h) 임의로 치환된 아릴옥시,
    (i) 치환된 아르알콕시,
    (i) 헤테로시클로알킬,
    (k) 아릴설포닐알킬,
    (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임),
    (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임),
    (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임),
    (o) 알킬카르바메이트,
    (p) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임),
    (q) 알킬설포닐알킬,
    (r) 헤테로시클릴, 및
    (s) 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar5의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)
    로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  70. 제64항에 있어서, 상기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 유도체화하여 하기 화학식 ID의 바이시클릭 아릴 아민을 생성시키는 단계를 더 포함하는 방법으로서,
    상기 유도체화 단계는 하기 화학식 ID의 바이시클릭 아릴 아민을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 환원제의 존재 하에 상기 화학식 IA의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 R31-C(=O)-R15-[C(=O)]f-R16의 카르보닐 화합물과 접촉시키는 과정을 포함하는 것인 방법:
    화학식 ID
    상기 식 중에서,
    Q1, Q2및 R12는 제61항에 정의된 것들이고,
    Z4는 -NR13-CH(R31)-R15-[C(=O)]f-R16이고, 여기서
    f는 0 또는 1이며,
    X3은 O 또는 S로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R15는
    (a) 임의로 치환된 알킬렌, 및
    (b) 임의로 치환된 헤테로알킬렌
    으로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R16은
    (a) 수소,
    (b) 임의로 치환된 헤테로아릴,
    (c) 임의로 치환된 아릴,
    (d) 임의로 치환된 헤테로알킬,
    (e) 알콕시,
    (f) 임의로 치환된 시클로알킬,
    (g) 임의로 치환된 알킬,
    (h) 임의로 치환된 아릴옥시,
    (i) 치환된 아르알콕시,
    (i) 헤테로시클로알킬,
    (k) 아릴설포닐알킬,
    (l) -NR50R51(여기서, R50은 수소 또는 알킬이고, R51은 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 시클로알킬, 임의로 치환된 아르알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬 또는 임의로 치환된 헤테로알킬임),
    (m) -NHPO3R17R18(여기서, R17및 R18은 알킬임),
    (n) -NHSO2Ar2(여기서, Ar2는 치환된 아릴 또는 아르알케닐임),
    (o) 알킬카르바메이트,
    (p) -SO2R19(여기서, R19는 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴, 임의로 치환된 헤테로아르알킬, 알킬, 아르알케닐, 치환된 헤테로시클로알킬알킬 또는 치환된 헤테로아릴임),
    (q) 알킬설포닐알킬,
    (r) 헤테로시클릴, 및
    (s) 화학식 -(알킬렌)-[C(=O)NR40]y-Ar5의 부위(여기서, y는 0 또는 1이고, R40은 수소 또는 알킬이며, Ar5는 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴임)
    으로 이루어진 군 중에서 선택되는 것인 방법.
  71. 하기 화학식 IE의 4-치환된 바이시클릭 아릴 화합물을 제조하는 방법으로서,
    하기 화학식 IE의 4-치환된 바이시클릭 아릴 화합물을 생성시키기에 충분한 조건 하에서 하기 화학식 IF의 바이시클릭 아릴 화합물을 화학식 H2N-Z5의 아민 화합물과 접촉시키는 과정을 포함하는 것인 방법:
    화학식 IE
    화학식 IF
    상기 식 중에서,
    각각의 Q1및 Q2는 독립적으로 N 또는 CRa이고, 여기서 Ra는 수소, 할로 또는 알킬이고,
    Lg는 이탈기이며,
    R22는 알킬렌이고,
    Z5는 -R24-[NR25]g-[R26]h-[C(=X4)]i-[R27]j-Ar3이며, 여기서
    각각의 g, h, i 및 j는 독립적으로 0 또는 1이고,
    X4는 O 및 S로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    각각의 R24및 R25는 독립적으로 알킬렌이고,
    R23은 수소 및 헤테로아르알킬로 이루어진 군 중에서 선택되며,
    R25는 수소 또는 알킬로 이루어진 군 중에서 선택되고,
    R27은 -NH- 및 알킬렌으로 이루진 군 중에서 선택되며,
    Ar3은 임의로 치환된 아릴, 융합된 아릴시클로알킬 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군 중에서 선택된다.
  72. 제71항에 있어서, R22가 메틸렌인 방법.
  73. 제72항에 있어서, Ar3이 치환된 헤테로아릴인 방법.
  74. 제73항에 있어서, Ar3이 치환된 [1,2,4]-옥사디아졸릴인 방법.
  75. 제74항에 있어서, Ar3이 3-(임의로 치환된 페닐)-치환된 [1,2,4]-옥사디아졸-5-일인 방법.
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