JP5464609B2 - チューブリン重合阻害剤としてのキナゾリノン誘導体 - Google Patents
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Description
本発明はチューブリン重合の阻害剤に関し、そして化合物および開示される化合物を含有する組成物を提供する。さらに、本発明は、例えば医薬としての開示されるチューブリン重合阻害剤の使用方法を提供する。
チューブリンは、αおよびβチューブリンと呼ばれる2つの関連タンパク質のヘテロ二量体からなる。チューブリンは、重合して微小管と呼ばれる構造物を形成する。微小管は高度に動的な細胞骨格要素であり、そして有糸分裂、細胞の運動性、細胞の形状、細胞内オルガネラ輸送および細胞−細胞相互作用を含む、真核生物細胞における多くのプロセスにおいて決定的役割を演じる。
2003年12月11日に公開された特許文献1は、細胞増殖関連障害の処置のための2−オキソ−1,3,4−トリヒドロキナゾリニル誘導体を開示する。
本発明は、立体化学的異性体を含む、式(I):
mは0、1または2であり、そしてmが0である場合、直接結合が意図され;
nは0、1または2であり、そしてnが0である場合、直接結合が意図され;
Xは直接結合、CR10R11、NR8またはOであり;
R1はアリールまたはHetであり;
ここでアリールはフェニルまたはナフタレニルであり;
ここでHetはチエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は
−O−CH2−CH2−O− (a−1)、
−CH2−O−CH2−O− (a−2)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−3)、
−O−CH2−CH2−NR8− (a−4)、
−O−CR8 2−O− (a−5)、
−O−CH2−CH2− (a−6)、
−CH2−N−CH2−CH2− (a−7)、
−(CH2)3− (a−8)、または
−(CH2)4− (a−9);
から選択される二価の基で架橋されることができ(すなわち、二もしくは三環系部分を形成する);
各アリール、Het、架橋化アリールもしくは架橋化Hetは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、アミノC3−6シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルケニルカルボニル、オキシム、C1−6アルキルオキシム、アミド
キシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、シアノC1−6アルキル、シアノC2−6アルケニル、アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルキニル、−PO(OC1−6アルキル)2、−B(OH)2、−S−CH3、SF5、C1−6アルキルスルホニル、−NR8R9、−C1−6アルキルNR8R9、−OR8、−C1−6アルキルOR8、−CONR8R9、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルC2−6アルキニル、C1−6アルキルイミダゾリルC2−6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC1−6アルキル、フェニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルオキシフェニル、トリハロC1−6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されることができ;
R2は水素、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
R3はメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
各R4、R5およびR6は水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、シアノ、C1−6アルキル、−OCH2CH2NR8R9、−CH2OCH2CH2NR8R9、−OCH2CH2CH2NR8R9またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシから独立して選択され;
各R8およびR9は、水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、(ジC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、チオモルホリニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキルから独立して選択され;
各R10およびR11は水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選択され;あるいはR10およびR11はそれらに結合している炭素原子と共にシクロプロピル環または式C(=O)の基を形成する]
の化合物、それらのN−オキシド形、それらの製薬学的に許容され得る付加塩、およびそれらの溶媒和物に関する。
場合1もしくは両方の水素原子を置き換えることができる。
およびアルキルp−トルエンスルホン酸塩である。四級アンモニウム塩は少なくとも1つの正に荷電した窒素を有する。製薬学的に許容され得る対イオンにはクロロ、ブロモ、ヨード、トリフルオロ酢酸塩および酢酸塩イオンを含む。式(I)の化合物の四級アンモニウム塩は、本発明の範囲内に含まれる。
オキシド、例えばt−ブチルヒドロ−ペルオキシドを含むことができる。適切な溶媒には例えば水、低級アルコール、例えばエタノール等、炭化水素、例えばトルエン、ケトン、例えば2−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタンおよびそのような溶媒の混合物である。
mが0、1、または2であり、そしてmが0である場合、直接結合が意図され;
nが0、1または2であり、そしてnが0である場合、直接結合が意図され;
Xが直接結合、CR10R11、NR8またはOであり;
R1がアリールまたはHetであり;
ここでアリールがフェニルまたはナフタレニルであり;
ここでHetがチエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は
−O−CH2−CH2−O− (a−1)、
−CH2−O−CH2−O− (a−2)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−3)、
−O−CH2−CH2−NR8− (a−4)、
−O−CR8 2−O− (a−5)、
−O−CH2−CH2− (a−6)、
−CH2−N−CH2−CH2− (a−7)、
−(CH2)3− (a−8)、または
−(CH2)4− (a−9);
から選択される二価の基で架橋されることができ(すなわち、二もしくは三環系部分を形成する);
各アリール、Het、架橋化アリールもしくは架橋化Hetが、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル、アミノC3−6シクロアルキル、ハロC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、C1−6アルキルカルボニル、C1−6アルキルオキシカルボニル、C2−6アルケニルカルボニル、オキシム、C1−6アルキルオキシム、アミドキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC1−6アルキル、ヒドロキシC2−6アルケニル、ヒドロキシC2−6アルキニル、シアノC1−6アルキル、シアノC2−6アルケニル、アミノカルボニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルケニル、C1−6アルキルスルホニルC2−6アルキニル、−PO(OC1−6アルキル)2、−B(OH)2、−S−CH3、SF5、C1−
6アルキルスルホニル、−NR8R9、−C1−6アルキルNR8R9、−OR8、−C1−6アルキルOR8、−CONR8R9、ピペリジニルC1−6アルキル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、モルホリニルC1−6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1−6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルC2−6アルキニル、C1−6アルキルイミダゾリルC2−6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC1−6アルキル、フェニルC2−6アルケニル、モルホリニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシフェニル、トリハロC1−6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されることができ;
R2が水素、メチル、エチル、プロピル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
R3がメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1−6アルキルカルボニルであり;
各R4、R5およびR6が水素、ハロ、C1−6アルキルオキシ、シアノ、C1−6アルキル、−OCH2CH2NR8R9、−CH2OCH2CH2NR8R9、−OCH2CH2CH2NR8R9またはC1−6アルキルオキシC1−6アルキルオキシから独立して選択され;
各R8およびR9が、水素、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、カルボニル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキル、C1−6アルキルオキシC1−6アルキル、ヒドロキシC1−6アルキル、ジヒドロキシC1−6アルキル、シアノC1−6アルキル、トリハロC1−6アルキル、フェニルC1−6アルキル、(ジC1−6アルキル)アミノC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニル、モルホリニルC1−6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1−6アルキル、C1−6アルキルピペラジニルC1−6アルキル、ピペリジニルC1−6アルキル、チオモルホリニルC1−6アルキル、C3−6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1−6アルキル、C1−6アルキルスルホニルC1−6アルキルまたはC1−6アルキルカルボニルアミノC1−6アルキルから独立して選択され;
各R10およびR11が水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選択され;あるいはそれらに結合している炭素原子と共にシクロプロピル環または式C(=O)の基を形成する、
化合物、それらのN−オキシド形、それらの製薬学的に許容され得る付加塩、それらの溶媒和物、およびそれらの立体化学的異性体形である式(I)の化合物である。
a)mが0または1であり;
b)R1がフェニルまたはHetであり:ここでHetはピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルであり;
c)Het上の2個の炭素原子は二価の基(a−8)で架橋化され;
d)R1の定義における各フェニルまたはHetまたは架橋化Hetは、ハロ、シアノ、C1−6アルキル、C2−6アルキニル、−C≡C−CH2O−CH3、ヒドロキシC2−6アルキニルまたは−OR8からそれぞれ独立して選択される1もしくは2個の置換基により置換されることができ;
e)R2がメチルまたはエチルであり;
f)R3がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり;
g)各R4、R5およびR6が水素またはハロから独立して選択され;
h)各R8が水素またはC1−6アルキルであるか;または
i)各R10およびR11が水素である。
a)mが0であり、そしてnが0であり;
b)Xが直接結合またはCH2であり:
c)R1がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;
d)R1がピリジニルである場合、ピリジニル上の2個の炭素原子は二価の基(a−8)で架橋化されることができ;
e)R1の定義における各フェニル、ピリジニルまたはピリミジニルは、ハロ、シアノまたはC1−6アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される1もしくは2個の置換基により置換されることができ;
f)R2がメチルであり;
g)R3がメチルまたはエチルであり;あるいは
h)各R4、R5およびR6が水素である。
a)Xが直接結合であり、そしてアリールまたはHet上の2個の炭素原子は、(a−8)から選択される二価の基で架橋化され;
b)XがCR10R11であり、そしてmおよびnが0であり:
d)XがNR8であり、そしてmが1であり、そしてnが1であり;
e)XがOであり、そしてmが0であり、そしてnが2であり;
g)R2がメチルであり;あるいは
h)R3がエチルである。
。純粋な立体化学的異性体も、介入する反応が立体特異的に起これば、適切な中間体および出発材料の純粋な立体化学的異性体形から得ることができる。
−微小管を安定化し、微小管の解重合を阻害し、微小管を安定化し、または微小管構造をフリーズ(freeze)する
−微小管の重合を途絶し、そして微小管の形成を途絶する、または
−微小管を不安定化し、そして微小管の形成を防止する
化合物を同定するために使用される。
腫、メラノーマ、奇形癌腫、神経芽腫、脳腫瘍、髄芽腫、神経膠腫、皮膚の良性腫瘍(例えばケラトアカントーマ)、乳癌(例えば進行した乳癌)、腎臓癌、腎芽細胞腫、卵巣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、膀胱癌、進行した疾患およびホルモン難治性前立腺癌を含む前立腺癌、精巣癌、骨肉腫、頭頸部癌、上皮癌、多発性骨髄腫(例えば難治性の多発性骨髄腫)、中皮腫がある。本発明の化合物で処置できる特定の癌は、乳癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、急性骨髄性白血病(AML)である。
− 白金配位化合物、例えば場合によりアミホスチン(amifostine)、カルボプラチンまたはオキサリプラチン(oxaliplatin)と組み合わせたシスプラチン;
− タキサン化合物、例えばパクリタキセル、パクリタキセルタンパク質結合粒子(Abraxane(商品名))またはドセタキセル;
− トポイソメラーゼI阻害剤、例えばカンプトテシン化合物、例えばイリノテカン、SN−38、トポテカン、トポテカンhcl;
− トポイソメラーゼII阻害剤、例えば抗腫瘍性エピポドフィロトキシンまたはポドフィロトキシン誘導体、例えばエトポシド、リン酸エトポシドまたはテニポシド;
− 抗腫瘍性ビンカアルカロイド、例えばビンブラスチン、ビンクリスチンまたはビノレルビン;
− 抗腫瘍性ヌクレオシド誘導体、例えば5−フルオロウラシル、ロイコボリン、ゲムシタビン、ゲムシタビンhcl、カペシタビン、クラドリビン(cladribine)、フルダラビン(fludarabine)、ネララビン(nelarabine);
− アルキル化剤、例えばナイトロジェンマスタードまたはニトソロウレア、例えば場合によりメスナ(mesna)、ピポブロマン、プロカルバジン、ストレプトゾシン、テロゾロミド(telozolomide)、ウラシルと組み合わせたシクロホスファミド、クロラムブシル、カルムスチン、チオテパ、メファラン(メルファラン)、ロムスチン、アルトレタミン(altretamine)、ブスルファン、ダカルバジン、エストラムスチン、イフォスファミド(ifosfamide);
− 抗腫瘍性アントラサイクリン誘導体、例えば場合によりデクスラゾキサン(dexrazoxane)、ドキシル(doxil)、イダルビシン、ミトザントロン、エピルビシン(epirubicin)、エピルビシンhcl、バルルビシン(valrubicin)と組み合わせたダウノルビシン、ドキソルビシン;
−IGF−1受容体を標的とする分子、例えばピクロポドフィリン(picropodophilin);
−テトラカルシン(tetracarcin)誘導体、例えばテトラカルシンA;
−グルココルチコイデン(glucocorticoiden)、例えばプレドニソン;−抗体、例えばトラスツズマブ(HER2抗体)、リタキシマブ(CD20抗体)、ゲムツズマブ(gemtuzumab)、ゲムツズマブオゾガマイシン(ozogamicin)、セツキシマブ(cetuximab)、ペルツズマブ(pertuzumab)、ベバシズマブ(bevacizumab)、アレムツズマブ(alemtuzumab)、エクリズマブ(eculizumab)、イブリツモマブ チウキセタン(ibritumomab tiuxetan)、ノフェツモマブ(nofetumomab)、パニツムマブ(panitumumab)、トシツモマブ(tositumomab)、CN
TO328;
− エストロゲン受容体拮抗薬または選択的エストロゲン受容体モジュレーター、またはエストロゲン合成の阻害剤、例えばタモキシフェン、フルベストラント(fulvestrant)、トレミフェン、ドロロキシフェン(droloxifene)、ファスロデックス(faslodex)、ラロキシフェンまたはレトロゾール(letrozole);
− アロマターゼ阻害剤、例えばエキセメスタン、アナストロゾール、レトラゾール(letrazole)、テストラクトンおよびボロゾール(vorozole);
− 分化誘導薬、例えばレチノイド、ビタミンDまたはレチノイン酸およびレチノイン酸代謝遮断薬(RAMBA)、例えばアキュタン(accutane);
− DNAメチルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばアザシチジンまたはデシタビン(decitabine);
−葉酸拮抗薬、例えば プレメトレキセド(premetrexed)二ナトリウム;
−抗生物質、例えばアンチノマイシン(antinomycin)D、ブレオマイシン、マイトマイシンC、ダクチノマイシン、カルミノマイシン(carminomycin)、ダウノマイシン、レバミゾール、プリカマイシン(plicamycin)、ミトラマイシン;
−代謝拮抗物質、例えばクロファラビン(clofarabine)、アミノプテリン、シトシンアラビノシドまたはメトトレキセート、アザシチジン、シタラビン、フロクスウリジン、ペントスタチン、チオグアニン;
−アポトーシス誘導剤および血管新生抑制剤、例えばBcl−2阻害剤、例えばYC137、BH312、ABT737、ゴシポール、HA14−1、TW37またはデカン酸;−チューブリン−結合剤、例えばコンブレスタチン(combrestatin)、コルヒチンまたはノコダゾール(nocodazole);
− キナーゼ阻害剤(例えばEGFR(上皮増殖因子受容体)阻害剤、MTKI(マルチターゲットキナーゼ阻害剤)、mTOR阻害剤)、例えばフラボペリドール(flavoperidol)、イマチニブ(imatinib)メシル酸、エルロチニブ(erlotinib)、ゲフィチニブ(gefitinib)、ダサチニブ(dasatinib)、ラパチニブ(lapatinib)、二トシル酸ラパチニブ、ソラフェニブ(sorafenib)、スニチニブ(sunitinib)、リンゴ酸スニチニブ、テムシロリムス(temsirolimus);
−ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えばチピファルニブ(tipifarnib);
− ヒストンデアセチラーゼ(HDAC)阻害剤、例えば酪酸ナトリウム、サブエロイルアニリドヒドロキサミン酸(SAHA)、デプシペプチド(FR901228)、NVP−LAQ824、R306465、JNJ−26481585、トリコスタチン(trichostatin)A、ボリノスタット;
− ユビキチン−プロテアソーム経路の阻害剤、例えばPS−341、MLN.41またはボルテゾミブ;
− ヨンデリス(Yondelis);
− テロメラーゼ阻害剤、例えばテロメスタチン(telomestatin);
− マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害剤、例えばバチマスタット(batimastat)、マリマスタット(marimastat)、プリノスタット(prinostat)またはメタスタット(metastat);
−組換えインターロイキン、例えばアルデスロイキン(aldesleukin)、デニロイキン ディフィティトックス(denileukin diftitox)、インターフェロン アルファ2a、インターフェロン アルファ2b、ペグインターフェロン アルファ2b;
−MAPK阻害剤;
−レチノイド、例えばアリトレチノイン(alitretinoin)、ベキサロテン(
bexarotene)、トレチノイン(tretinoin);
−三酸化ヒ素
−アスパラギナーゼ
−ステロイド、例えばプロピオン酸ドロモスタノロン、酢酸メゲストロール、ナンドドロン(デカノエート、フェンプロピオネート)、デキサメタゾン;
−性腺刺激ホルモン放出ホルモン作用薬または拮抗薬、例えばアバレリックス(abarelix)、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、酢酸ロイプロリド;
−サリドマイド、レナリドミド(lenalidomide);
−メルカプトプリン、ミトーテン、パミドロネート、ペガデマーゼ(pegademase)、ペガスパルガーゼ(pegaspargase)、ラスブリカーゼ(rasburicase);
−BH3ミメティックス、例えばABT−737;
−MEK阻害剤、例えばPD98059、AZD6244、CI−1040;
−コロニー刺激因子類似体、例えばフィルグラスチム(filgrastim)、ペグフィルグラスチム(pegfilgrastim)、サルグラモスチム(sargramostim)、エリスロポエチンまたはそれらの類似体(例えばダルベポエチン(darbepoetin)アルファ);インターロイキン11;オプレルベキン(oprelvekin);ゾレドロネート(zoledronate)、ゾレドロン酸(zoledronic acid);フェンタニル;ビスホスホネート;パリフェルミン(palifermin)である。
組み合わせ物に関する。
今後、“BuLi”はn−ブチル−リチウムと定義し、“DCM”はジクロロメタンと定義し、“DIPE”はジイソプロピルエーテルと定義し、“Et2O”はジエチルエーテルと定義し、“DMSO”はジメチルスルフォキシドと定義し、“EtOAc”は酢酸エチルと定義し、“EtOH”はエタノールと定義し、“MeOH”はメタノールと定義し、“TFA”はトリフルオロ酢酸と定義し、そして“THF”はテトラヒドロフランと定義する。
実施例A1
a)中間体1の調製
を蒸発させて13.2g(100%)の中間体2が得られた。
c)中間体3の調製
d)中間体4の調製
e)中間体5の調製
a)中間体6の調製
b)中間体7の調製
c)中間体8aの調製
d)中間体8bの調製
e)中間体8cの調製
f)中間体8dの調製
g)中間体9の調製
h)中間体10の調製
a)中間体11の調製
してEtOAcを加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲル(15/40μm)のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:DCM100からDCM98/MeOH 2)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残渣(0.556g)をEt2O/DIPEから結晶化し、濾過し、そして真空下で乾燥して0.500g(71%)の中間体11(融点160℃)が得られた。
b)中間体12の調製
b)中間体13の調製
中間体14の調製
チし、そしてEtOAcで抽出した。有機層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を蒸発乾固させた。残渣(1.6g)をシリカゲル(15〜40μm)のカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶出液DCM100)。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発乾固させて0.31g(67%)の中間体14が得られた。
実施例B1
化合物1の調製
化合物2の調製
そして室温に暖めた。水を加え、そして混合物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濾液の溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルのクロマトグラフィーにより精製した(溶出液:H2O(0.1%TFA)CH3CN(0.1%TFA))。純粋な画分を集め、そして10mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えた。生じた混合物をDCMで抽出した。分離した有機層を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、そして濾過した。所望の生成物は凍結乾燥により白色粉末として得られ、0.06g(15%)の化合物2が得られた。
化合物3および4の調製
化合物5および6の調製
化合物7の調製
a)化合物8の調製
b)化合物9の調製
c)化合物10の調製
MeOH中)に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、そして溶媒を真空下で蒸発させた。残渣を調製用HPLCカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を集め、そして溶媒を蒸発させて0.03g(10%)の化合物10(融点84.4℃−102.4℃)が得られた。
化合物11の調製
化合物12の調製
化合物13および14の調製
*相対配置
化合物15の調製
LCMS
LCMSの一般手順A
HPLC測定は、脱気装置をもつ4台のポンプ(quaternary pump)、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器(DAD)および下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、Alliance HT 2795(Waters)システムを使用して実施され、このカラムは温度30℃に保持される。カラムからの流液はMS分光計に分配された。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源(source)を用いて構成された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そしてソース温度はLCT装置(Waters製のTime of Flight Zspray(商標)質量分析計)において100℃に維持された。窒素がネブグライザーガスとして使用された。データの取得は、Waters−Micromass MassLynx−OpenLynxデータシステムにより実施された。
LC測定は、脱気装置をもつ2台のポンプ、オートサンプラー、ダイオード−アレイ検出器(DAD)および下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、UPLC(超性能液体クロマトグラフィー)Acquity(Waters)システムを使用して実
施され、このカラムは温度40℃に保持される。カラムからの流液はMS検出器にもたらされた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて構成された。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そしてソース温度はQuattro(Waters製の3連四重極質量分析計)において130℃に維持された。窒素がネブグライザーガスとして使用された。データの取得は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムにより実施された。
HPLC測定は、ポンプ、ダイオード−アレイ検出器(DAD)(波長は220nmを使用した)、カラムヒーターおよび下記の各方法において指定されるカラムを含んでなる、Agilent 1100 モジュールを使用して実施された。カラムからの流液はAgilent MSDシリーズG1946CおよびG1956Aに分配された。MS検出器はAPI−ESを用いて構成された(大気圧エレクトロスプレーイオン化)。マススペクトルは100から1000を走査することにより得た。キャピラリーニードル電圧は陽イオン化モードには2500Vであり、そして陰イオン化モードには3000Vであった。断片化電圧は50Vであった。乾燥ガス温度は10リットル/分の流速で350℃に維持された。
一般手順Aに加えて:逆相HPLCは、Xterra−MS C18カラム(5μm、4.6x150mm)において流速1.0ml/分により実施された。2つの移動相(移動相A:100%の7mM酢酸アンモニウム;移動相B;100%アセトニトリル)が使用されて、85%A、15%B(3分間保持)から5分で20%A、80%Bまでの勾配状態を作動させ、20%Aおよび80%Bで6分間保持し、そして3分間初期状態で再平衡化した。20μlの注入容量が使用された。コーン電圧は、陽イオン化モードでは20V、そして陰イオン化モードでは20Vであった。マススペクトルは、0.08秒のインタースキャンディレイ(interscan delay)を使用して、0.8秒で100から900までスキャンすることによって得られた。
一般手順Bに加えて:逆相UPLCは、Waters Acquity BEH(架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド)C18カラム(1.7μm、2.1x100mm)において流速0.35ml/分により実施された。2つの移動相(移動相A:95%の7mM酢酸アンモニウム/5%アセトニトリル;移動相B;100%アセトニトリル)が使用されて、90%Aおよび10%B(0.5分間保持)から3.5分で8%Aおよび92%Bまでの勾配状態を作動させ、2分間保持し、そして0.5分で初期状態に戻し、1.5分間保持した。2μlの注入容量が使用された。コーン電圧は、陽および陰イオン化モードで20Vであった。マススペクトルは、0.1秒のインタースキャンディレイを使用して、0.2秒で100から1000までスキャンすることによって得られた。
一般手順Cに加えて:逆相HPLCは、YMC−Pack ODS−AQ、50x2.0mm 5μmカラムを0.8ml/分の流速で行った。2つの移動相(移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.05%TFAを含むアセトニトリル)を使用した。最初に100%Aが1分間保持された。次いで勾配が40%Aおよび60%Bで4分間適用され、2.5分間維持された。2μlの典型的な注入容量を使用した。オーブン温度は50℃であった(MS;極性:正)。
実施例C.1:α−βチューブリン重合アッセイ
チューブリン重合アッセイは、Bonne,D.et al.(J.Biol.Chem.1985,260:2819−25)により最初に記述されたアッセイの適応である。アッセイキットはCytoskeleton,Inc.(カタログ番号BK011)から購入し、そしてアッセイは次の改変をして供給元により記述されるように行った。アッセイは、384ウェルの黒色Proxiplate(Perkin Elmmer)で実施され、容量はそれに応じて適合された。反応は10μlの最終容量で実施された。化合物は、氷上96ウェルPPプレート(Corning)中の反応混合液の25μlに添加され、そしてこの混合液の10μlが、Fluoroskan Ascentプレートリーダー(Thermo Scientific)で37℃に予備加温された384ウェルProxiplateの2並列中に分配された。蛍光測定値は1時間の間1分毎に採られた。各ウェルの最大傾斜が決定され(4連続点を通しての直線回帰)、そして重合が化合物の不在下で観察される重合のパーセンテージとして算出された。化合物は、化合物の不在下で観察される重合に比較して、20μMで50%より高い阻害を示す化合物について、最初に20μM、次いで5μMの濃度で測定された。結果は、次のように定義されるスコアとして表F−2で報告される:20μMにおいて0〜50%阻害を示す化合物はスコア1として報告され;5μMにおいて50%より高い阻害を示す化合物はスコア3として報告される。スコア2の化合物は、20μMにおいて50%より高い阻害、そして5μMにおいて50%未満の阻害を示す化合物として定義される。
Eb1 コメット(Comet)アッセイは、間接的な免疫蛍光を使用する、重合中の微小管のプラス末端におけるEb1タンパク質の検出に依存する(Mimori−Kiyosue,2000)。解重合または安定化を介する微小管動力学の破壊は、成長する微小管末端からのEb1の非局在化(de−localization)をもたらし、そしてこれが細胞質のフォーカス(foci)を含有するEb1の消失によって可視化される。
ATCCから得られたヒト結腸癌腫HCT116細胞は、2mM L−グルタミン、50μg/mlのゲンタマイシンおよび10%の熱失活胎児ウシ血清が補足されたMcCoy’s 5A培地で培養された。
レサズリンはAldrich(Prod.No.199303)から購入した。フェロシアン化ナトリウム、フェリシアン化カリウム、KH2PO4およびK2HPO4は、Sigma(それぞれ、Prod.No.P9387,P8131,P5655およびP8281)から購入した。
384ウェルプレートにおける実験には、細胞は、透明な底をもつ黒色のFalcon384ウェル培養プレート(Life Technologies,Merelbeke,Belgium)中で、45μl培養基中に4.5x103細胞/mlの密度で接種された。細胞は24時間プラスチックに接着させられた。試験する化合物は、予備希釈(培養基中1/50)され、そして5μlの予備希釈化合物がこのウェルに添加された。4日間のインキュベーション後、10μlのアラマーブルー液が各ウェルに添加され、そして細胞は37℃でさらに4時間(HCT116)または24時間(PC−3)インキュベーションされた。蛍光強度は、Fluorescenceプレートリーダー(Fluorskan,Labsystem、540nm励起および590nm発光)で各ウェルについて測定された。
錠剤芯の調製
100gの式(I)の化合物、570gのラクトースおよび200gの澱粉を十分に混合し、その後5gのドデシル硫酸ナトリウムおよび10gのポリビニルピロリドンの溶液(約200mlの水中)を用いて加湿する。湿潤粉末混合物を篩にかけ、乾燥し、そして再度、篩にかける。次いで100gの微晶質セルロースおよび15gの水素化植物油を加える。全体を良く混合し、そして化合物を錠剤に圧縮して、それぞれが10mgの式(I)の化合物を含んでなる10,000個の錠剤が得られる。
10gのメチルセルロース溶液(75mlの変性エタノール中)に、5gのエチルセルロース溶液(150mlのジクロロメタン中)を加える。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5mlの1,2,3−プロパントリオールを加える。10gのポリエチレングリコールを溶融し、そして75mlのジクロロメタンに溶解する。後の溶液を前の溶液に加え、次いで2.5gのオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリドンおよび30mlの濃色懸濁液を加え、そして全体を均一にする。このようにして得られた混合物を用いて錠剤の芯をコーティング装置にて被覆する。
Claims (16)
- 式(I):
mは0、1または2であり、そしてmが0である場合、直接結合が意図され;
nは0、1または2であり、そしてnが0である場合、直接結合が意図され;
Xは直接結合、CR10R11、NR8またはOであり;
R1はアリールまたはHetであり;
ここでアリールはフェニルまたはナフタレニルであり;
ここでHetはチエニル、ピロリル、ピロリニル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、フラニル、ピペリジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピペラジニル、ピラジニル、トリアジニル、インドリジニル、アザインドリジニル、インドリル、インドリニル、ベンゾチエニル、インダゾリル、ベンゾキサゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、クロマニル、プリニル、キノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサゾリニル、ナフチリジニルまたはプテリジニルであり;
アリールまたはHet上の2個の炭素原子は
−O−CH2−CH2−O− (a−1)、
−CH2−O−CH2−O− (a−2)、
−O−CH2−CH2−CH2− (a−3)、
−O−CH2−CH2−NR8− (a−4)、
−O−CR8 2−O− (a−5)、
−O−CH2−CH2− (a−6)、
−CH2−N−CH2−CH2− (a−7)、
−(CH2)3− (a−8)、または
−(CH2)4− (a−9);
から選択される二価の基で架橋されることができ(すなわち、二もしくは三環系部分を形成する);
各アリール、Het、架橋化アリールもしくは架橋化Hetは、ハロ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシカルボニル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキル、アミノC3-6シクロアルキル、ハロC1-6アルキル、トリハロC1-6アルキル、C1-6アルキルカルボニル、C1-6アルキルオキシカルボニル、C2-6アルケニルカルボニル、オキシム、C1-6アルキルオキシム、アミドキシム、−C≡C−CH2O−CH3、−C≡C−CH2N(CH3)2、−C≡C−Si(CH3)3、ヒドロキシC1-6アルキル、ヒドロキシC2-6アルケニル、ヒドロキシC2-6アルキニル、シアノC1-6アルキル、シアノC2-6アルケニル、アミノカルボニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルC2-6アルケニル、C1-6アルキルスルホニルC2-6アルキニル、−PO(OC1-6アルキル)2、−B(OH)2、−S−CH3、SF5、C1-6アルキルスルホニル、−NR8R9、−C1-6アルキルNR8R9、−OR8、−C1-6アルキルOR8、−CONR8R9、ピペリジニルC1-6アルキル、ピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、モルホリニルC1-6アルキル、ピペリジニル、ピペラジニル、C1-6アルキルピペラジニル、モルホリニル、フェニル、チエニル、ピラゾリル、ピロリル、ピロリジニル、ピリジニル、ピリミジニル、オキサジアゾリル、イミダゾリル、イミダゾリルC2-6アルキニル、C1-6アルキルイミダゾリルC2-6アルキニル、シアノピリジニル、フェニルC1-6アルキル、フェニルC2-6アルケニル、C1-6アルキルオキシフェニル、トリハロC1-6アルキルフェニル、メチルピラゾリル、ハロピリミジニルまたはジメチルアミノピロリジニルからそれぞれ独立して選択される1、2、3、4もしくは5個の置換基により置換されることができ;
R2は水素、メチル、エチル、プロピル、C3-6シクロアルキル、C3-6シクロアルキルメチル、フルオロ、フェニル、シアノフェニルまたはトリフルオロメチルであり;
R3はメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1-6アルキルカルボニルであり;
各R4、R5およびR6は水素、ハロ、C1-6アルキルオキシ、シアノ、C1-6アルキル、−OCH2CH2NR8R9、−CH2OCH2CH2NR8R9、−OCH2CH2CH2NR8R9またはC1-6アルキルオキシC1-6アルキルオキシから独立して選択され;
各R8およびR9は、水素、ハロ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、カルボニル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキル、C1-6アルキルオキシC1-6アルキル、ヒドロキシC1-6アルキル、ジヒドロキシC1-6アルキル、シアノC1-6アルキル、トリハロC1-6アルキル、フェニルC1-6アルキル、(ジC1-6アルキル)アミノC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニル、モルホリニルC1-6アルキル、モルホリニルカルボニル、ピペラジニルC1-6アルキル、C1-6アルキルピペラジニルC1-6アルキル、ピペリジニルC1-6アルキル、チオモルホリニルC1-6アルキル、C3-6シクロアルキルメチル、ピリジニル、ピリミジニル、フェニル、ハロフェニル、オキサニルC1-6アルキル、C1-6アルキルスルホニルC1-6アルキルまたはC1-6アルキルカルボニルアミノC1-6アルキルから独立して選択され;
各R10およびR11は水素、メチル、ヒドロキシルから独立して選択され;あるいはR10およびR11はそれらに結合している炭素原子と共にシクロプロピル環または式C(=O)の基を形成する]
の化合物であって、その立体化学的異性体形を含む化合物、それらのN−オキシド形、それらの製薬学的に許容され得る付加塩、またはそれらの溶媒和物。 - 式中、mが0または1であり;R1がフェニルまたはHetであり;ここでHetがピリジニル、ピリミジニルまたはベンゾチアゾリルであり;Het上の2個の炭素原子が二価の基(a−8)により架橋されることができ;各フェニルまたはHetまたは架橋化Hetが、ハロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルキニル、−C≡C−CH2O−CH3、ヒドロキシC2-6アルキニルまたは−OR8からそれぞれ独立して選択される1もしくは2個の置換基により置換されることができ;R2がメチルまたはエチルであり;R3がメチル、エチルまたはヒドロキシエチルであり;各R4、R5およびR6が水素またはハロから独立して選択され;各R8が水素またはC1-6アルキルであり;そして各R10およびR11が水素である請求項1に記載の化合物。
- 式中、mが0であり、そしてnが0であり;Xが直接結合またはCH2であり;R1がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルであり;R1がピリジニルである場合、ピリジニル上の2個の炭素原子は二価の基(a−8)により架橋されることができ;各フェニル、ピリジニル、またはピリミジニルがハロ、シアノまたはC1-6アルキルオキシからそれぞれ独立して選択される1もしくは2個の置換基により置換されることができ;R2がメチルであり;R3がメチルまたはエチルであり;そして各R4、R5およびR6が水素である
請求項1または2に記載の化合物。 - R3がメチル、エチル、プロピル、ヒドロキシメチル、ハロ、トリフルオロメチル、メチルオキシまたはC1-6アルキルカルボニルである請求項1に記載の化合物。
- 医薬として使用するための請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- 製薬学的に許容され得る担体および有効成分として治療に有効な量の請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物を含んでなる製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容され得る担体および請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物が完全に混合される請求項7に記載の製薬学的組成物の調製法。
- チューブリン重合が媒介する障害を処置する医薬を製造するための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の使用方法。
- 請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物と別の抗癌剤との組み合わせ物。
- 癌を処置する医薬として使用するための請求項1ないし5のいずれか1項に記載の化合物。
- 肺癌を処置する医薬として使用するための請求項11に記載の化合物。
- 乳癌を処置する医薬として使用するための請求項11に記載の化合物。
- 癌を処置する医薬を製造するための請求項1ないし5のいずれかに記載の化合物の使用方法。
- 肺癌を処置する医薬を製造するための請求項14に記載の使用方法。
- 乳癌を処置する医薬を製造するための請求項14に記載の使用方法。
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