BRPI0611621A2 - moduladores de aminoquinolina e aminoquinazolina cinase - Google Patents

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Kevin Douglas Kreutter
Christian Andrew Baumann
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Abstract

MODULADORES DE AMINOQUINOLINA E AMINOQUINAZOLINA CINASE. A invenção é dirigida aos compostos de aminoquinolina e aminoquinazolina da Fórmula 1: onde R~1~, R~2~, R~3~, B, Z, Q, p, q e X são como definidos aqui, ao uso de tais compostos como moduladores de proteína tirosina cinase, particularmente inibidores de FLT3 e/ou TrkB, ao uso de tais compostos para reduzir ou inibir a atividade de cinase de FLT3 e/ou TrkB em uma célula ou um paciente, e ao uso de tais compostos para prevenir ou tratar em um paciente um distúrbio proliferativo celular e/ou distúrbios relacionados a FLT3 e/ou TrkB. A presente invenção é dirigida ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos da presente invenção e a métodos para tratar condições tais como canceres e outros distúrbios proliferativos celulares.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MODULADORES DE AMINOQUINOLINA E AMINOQUINAZOLINA CINASE".
REFERÊNCIA CRUZADA AOS PEDIDOS RELACIONADOS
Este pedido reivindica prioridade ao Pedido Provisório U.S. paraa Patente N2 60/689.382, depositado em 10 de Junho de 2005, e PedidoProvisório U.S. para a Patente N- 60/747.321, depositado em 16 de Maio de2006, as divulgações inteiras dos quais são por meio deste incorporadas emsua totalidade.
CAMPO DA INVENÇÃO
A invenção refere-se a novos compostos que funcionam comomoduladores de proteína tirosina cinase. Mais particularmente, a invençãorefere-se a novos compostos que funcionam como inibidores de FLT3 e/ou TrkB.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se a quinolinas e quinazolinas comoinibidores de tirosina cinases, incluindo FLT3 e TrkB. Quinazolinas foramrelatadas com úteis propriedades terapêuticas: as Patentes US N—4.001.422 (DE 2530894) e 4.542.132 (EP 135318) descrevem quinazolinascomo estimulantes cardíacos, e Patente US N2 3.517.005 divulga quinazoli-nas com atividade hipotensiva e de broncodilatação. Quinazolinas cardiotô-nicas também foram relatadas, ver Chemical & Pharmaceutical Bulletin(1990), 38(11), 3014-19. Quinolinas foram relatadas possuir utilidade para ainibição de autofosforilação de FLT3, ver Pedido Internacional PCTW02004039782, e para o tratamento de amnésia e acidente vascular cere-bral, assim como uma variedade de outras condições, ver Patentes US N—5.300.515 (EP 497303) e 5.866.562; e Pedidos Internacionais PCTW02004/002960 e W02002/088107. Também de nota são W02004058727(3,5-diidro-4H-imidazol-4-onas substituídas para o tratamento de obesidade);WO 2000013681 (derivados de 4-quinolinametanol como antagonistas doreceptor de purina); DE 19756388 (US 6613772) (2-aril-4-amino-quinazolinas substituídas); JP 59076082 (derivados de piperidina); WO1999031086 (derivados de quinolinopiperazina e quinolinopiperidina e seuuso como antagonistas do receptor 5-HT1A, 5-HT1B, e 5-HT1D combina-dos); US 5948786 (inibidores de fator de necrose tumoral de piperidinilpiri-midinas); WO 1997038992 (derivados de piperidinilpirimidina úteis como ini-bidores de fator de necrose tumoral); Ivan, Marius G. et al. Photochemistryand Photobiology (2003), 78(4), 416-419; Sadykov, T. et al. Khimiya Geterot-siklicheskikh Soedinenii (1985), (4), 563; Erzhanov, Κ. B. et al. Zhurnal Or-ganicheskoi Khimii (1989), 25(8), 1729-32; Fujiwara, Norio et al. Bioorganic &Medicinal Chemistry Letters (2000), 10(12), 1317-1320; Takai, Haruki et al.Chemical & Pharmaceutical Bulletin (1986), 34(5), 1907-16; WO 2002069972((triazolilpiperazinil)isoquinolinas para o tratamento de doenças neurodege-nerativas, lesão cerebral e isquemia cerebral); e GB 2295387 (derivados dequinazolina como antagonistas do receptor de 1C adrenérgico).
As proteína cinases são componentes enzimáticos das vias detransdução de sinal que catalisam a transferência do fosfato terminal de ATPao grupo hidróxi de resíduos de tirosina, serina e/ou treonina de proteínas.
Assim, compostos que inibem as funções de proteína cinase são ferramen-tas valiosas para avaliar as conseqüências fisiológicas da ativação de prote-ína cinase. A superexpressão ou expressão inapropriada de proteína cina-ses normais ou mutantes em mamíferos foi um tópico de estudo extensivo efoi demonstrada desempenhar um papel significante no desenvolvimento demuitas doenças, incluindo diabete, angiogênese, psoríase, restenose, doen-ças oculares, esquizofrenia, artrite reumatóide, aterosclerose, doença cardi-ovascular e câncer. Os benefícios cardiotônicos da inibição de cinase tam-bém foram estudados. Em resumo, os inibidores de proteína cinases têmutilidade particular no tratamento de doença humana e animal.
As tirosina cinases do receptor da família de Trk, TrkA, TrkB, eTrkC, são os receptores de sinalização que medeiam as ações biológicasdos hormônios de peptídeo da família de neurotrofina. Esta família de fatoresde crescimento inclui fator de crescimento nervoso (NGF), fator neurotróficoderivado do cérebro (BDNF), e duas neurotrofinas (NT), NT-3, e NT-4. TrkBserve como um receptor tanto para BDNF quanto para NT-4. BDNF promovea proliferação, diferenciação e sobrevivência de componentes neurais nor-mais tais como células retinianas e células gliais.
Recentemente foi relatado (ver, Nature 26 de Agosto de 2004;430(7003):973-4; 1034-40) que a ativação de TrkB é um supressor potente eespecífico da morte celular independente da ancoragem (anoicis). A sobrevi-vência celular independente da ancoragem permite que células tumorosasmigrem através da circulação sistêmica e cresçam em órgãos distantes. Esteprocesso metastático é freqüentemente responsável pela deficiência do tra-tamento do câncer e a causa de mortalidade no câncer. Outros estudos (ver,Câncer Lett. 10 de Abril de 2003;193(1):109-14) também sugeriram que oagonista de BDNF de TrkB é capaz de bloquear a morte celular induzida porcisplatina. Tomados juntos, estes resultados sugerem que a modulação deTrkB é um alvo atraente para o tratamento de doenças proliferativas benig-nas e malignas, especialmente doenças tumorosas.
O ligando de tirosina cinase 3 semelhante a fms (FLT3) (FLT3L)é uma das citocinas que afeta o desenvolvimento de linhagens hematopoié-ticas múltiplas. Estes efeitos ocorrem através da ligação de FLT3L ao recep-tor de FLT3, também referido como cinase-2 do fígado fetal (flk-2) e STK-1,uma tirosina cinase receptora (RTK) expressada em células-tronco e proge-nitoras hematopoiéticas. O gene de FLT3 codifica uma RTK ligada à mem-brana que desf mpenha um papel importante na proliferação, diferenciação eapoptose de células durante a hematopoiese normal. O gene de FLT3 éprincipalmente expressado por células progenitoras mielóides e linfóidesprematuras. Ver McKenna, Hilary J. et al. Camundongos que carecem doligando de flt3 têm hematopoiese deficiente afetando células progenitorashematopoiéticas, células dendríticas, e células exterminadoras naturais. Blo-od. Jun de 2000; 95: 3489-3497; Drexler, H. G. e H. Quentmeier (2004)."FLT3: receptor and ligand". Growth Factors 22(2): 71 -3.
O ligando para FLT3 é expressado pelas células estromais damedula óssea e outras células e sinergiza com outros fatores de crescimentopara estimular a proliferação de células-tronco, células progenitoras, célulasdendríticas, e células exterminadoras naturais.
Distúrbios hematopoiéticos são distúrbios pré malignos destessistemas e incluem, por exemplo, os distúrbios mieloproliferativos, tais comotrombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide angiogêni-ca, mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM), mielofi-brose idiopática crônica (IMF), e policitemia rubra (PV), as citopenias, e sín-dromes mielodisplásicas pré malignas. Ver Stirewalt, D. L. e J. P. Radich(2003). "The role of FLT3 in haematopoietic malignancies". Nat Rev Câncer3(9): 650-65; Scheijen, B. e J. D. Griffin (2002). "Tyrosine kinase oncogenesin hematopoiesis normal and hematological disease". Oncogene 21(21):3314-33.
Malignidades hematológicas são canceres do sistemas de for-mação do sangue corporal e imunes, a medula óssea e tecidos linfáticos. Aopasso que na medula óssea normal, a expressão de FLT3 é restrita às célu-las progenitoras prematuras, em malignidades hematológicas, FLT3 é ex-pressada em níveis altos ou mutações de FLT3 causam uma indução dès-controlada do receptor de FLT3 e via molecular a jusante, possivelmenteativação de Ras. Malignidades hematológicas incluem leucemias, Iinfomas(linfoma que não de Hodgkin), doença de Hodgkin (também chamada Iinfo-ma de Hodgkin), e mieloma-- por exemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL),leucemia mielóide aguda (AML), leucemia pró mielocítica aguda (APL), Ieu-cernia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (CML), leucemianeutrofílica crônica (CNL)1 leucemia indiferenciada aguda (AUL), linfoma decélula grande anaplásico (ALCL), leucemia pró linfocítica (PML), leucemiamielomonocítica juvenil (JMML), ALL de célula T em adulto, AML com mielo-displasia de linhagem tripla (AMLVTMDS), leucemia de linhagem mista(MLL), síndromes mielodisplásicas (MDSs), distúrbios mieloproliferativos(MPD), mieloma múltiplo, (MM) e sarcoma mielóide. Ver Kottaridis, P. D., R.E. Gale, et al. (2003). "Flt3 mutations and leukaemia". Br J Haematol 122(4):523-38. Sarcoma mielóide é também associado com mutações de FLT3. VerAnsari-Lari, Ali et ai FLT3 mutations em myeloid sarcoma. British Journal ofHaematology. Set. de 2004 126(6):785-91.
Mutações de FLT3 foram detectadas em cerca de 30 % de paci-entes com leucemia mielógena aguda e um número pequeno de pacientescom leucemia linfática aguda ou síndrome mielodisplásica. Pacientes commutações de FLT3 tendem a ter uma prognose deficiente, com tempos deremissão diminuídos e sobrevivência independente da doença. Existem doistipos conhecidos de ativar as mutações de FLT3. Um é uma duplicação de 4a 40 aminoácidos na região próxima à membrana (mutação de ITD) do re-ceptor (25 a 30 % dos pacientes) e o outro é uma mutação de ponto no do-mínio de cinase (5 a 7 % dos pacientes). As mutações o mais freqüentemen-te envolvem duplicações em tandem pequenas de aminoácidos dentro dodomínio próximo à membrana do receptor e resultam na atividade de tirosinacinase. A expressão de um receptor de FLT3 mutante em células da medulade murino resulta em uma síndrome mieloproliferativa letal, e estudos preli-minares (Blood. 2002; 100: 1532-42) sugerem que FLT3 mutante cooperacom outros oncogenes de leucemia para conferir um fenótipo mais agressivo.
Tomados juntos, estes resultados sugerem que inibidores espe-cíficos da cinase FLT3 individual, apresenta um alvo atraente para o trata-mento de distúrbios hematopoiéticos e malignidades hematológicas.
Inibidores de FLT3 cinase conhecidos na técnica incluemAG1295 e AG1296; Lestaurtinib (também conhecido como CEP 701, anteri-ormente KT-5555, Kyowa Hakko, licenciado para Cephalon); CEP-5214 eCEP-7055 (Cephalon); CHIR-258 (Chiron Corp.); EB-10 e IMC-EB10 (Im-Clone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences UK). Midostaurina (tam-bém conhecido como PKC 412 Novartis AG); MLN 608 (Millennium USA);MLN-518 (anteriormente CT53518, COR Therapeutics Inc., licenciado paraMillennium Pharmaceuticals Inc.); MLN-608 (Millennium PharmaceuticalsInc.); SU-11248 (Pfizer USA); SU-11657 (Pfizer USA); SU-5416 e SU 5614;THRX-165724 (Theravance Inc.); AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528 eVX-680 (Vertex Pharmaceuticals USA, licenciado para Novartis (Switzer-land), Merck & Co USA); e XL 999 (Exelixis USA). Os Pedidos InternacionaisPCT e Pedidos de Patente US seguintes divulgam moduladores de cinaseadicionais, incluindo moduladores de FLT3: WO 2002032861, WO2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO 2003037347, WO2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO 2004016597, WO2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO 2004046120, WO2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 e Pedido de Patente US N220040049032.
Ver também Levis, M., K. F. Tse, et al. 2001 "A FLT3 tyrosinekinase inhibitor is selectively cytotoxic to acute myeloid Ieukemia blasts har-boring FLT3 internai tandem duplication mutarions". Blood 98(3): 885-7; TseKF, et al. Inhibition of FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine ki-nase inhibitor. Leukemia. Jul. de 2001; 15(7):1001-10; Smith, B. Douglas etal. Single-agent CEP-701, a novel FLT3 inhibitor, shows biologic and clinicaiactivity in patients with relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood,Maio de 2004; 103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518, ADual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant Hematopoiesis. Blo-od, Jul de 2004; [Epub ahead of print]; Yee, Kevin W. H. et al. SU5416 andSU5614 inhibit kinase activity of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosinekinase. Blood, Set. de 2002; 100: 2941 - 294; 0'Farrell, Anne-Marie et al.SU11248 is a novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in vitroand in vivo. Blood, Maio de 2003; 101: 3597 - 3605; Stone, R.M. et al. PKC412 FLT3 inhibitor therapy in AML: results of a phase Il trial. Ann Hematol.2004; 83 Suppl 1 :S89-90; e Murata, K. et al. Selective cytotoxic mechanismof GTP-14564, a novel tyrosine kinase inhibitor in leukemia cells expressinga constitutively active Fms-Iike tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol Chem. 29 deAgosto de 2003; 278(35):32892-8; Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosinekinase inhibitors. Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12) 1951-1962;Levis, Mark et al. Small Molecule FLT3 Tyrosine kinase Inhibitors. CurrentPharmaceutical Design, 2004, 10, 1183-1193.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novas aminopirimidinas (os com-postos da Fórmula I) como moduladores de proteína tirosina cinase, particu-larmente inibidores de FLT3 e/ou TrkB, e o uso de tais compostos para re-duzir ou inibir a atividade de cinase de FLT3 e/ou TrkB em uma célula ou umpaciente, e o uso de tais compostos para prevenir ou tratar em um pacienteum distúrbio proliferativo celular e/ou distúrbios relacionados a FLT3 e/ouTrkB.
Ilustrativa da invenção é uma composição farmacêutica compre-endendo um composto da Fórmula I e um portador farmaceuticamente aceí-tável. Uma outra ilustração da presente invenção é uma composição farma-cêutica preparada misturando-se qualquer um dos compostos da Fórmula I eum portador farmaceuticamente aceitável.
Outras características e vantagens da invenção estarão eviden-tes da descrição detalhada seguinte da invenção e das reivindicações.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
DEFINIÇÕES
Como aqui usado, os termos seguintes são intencionados a teros significados seguintes (definições adicionais são fornecidas onde neces-sário por todo o Relatório Descritivo):
O termo "alquenila", se usado sozinho ou como parte de umgrupo substituinte, por exemplo, "alquenila Ci-4(arila)", refere-se a um radicalhidrocarboneto monovalente de cadeia reta ou ramificada parcialmente insa-turado tendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono, por meio doqual a ligação dupla é derivada pela remoção de um átomo de hidrogênio decada um de dois átomos de carbono adjacentes de uma molécula de alquilaprecursora e o radical é derivado pela remoção de um átomo de hidrogêniode um único átomo de carbono. Os átomos podem ser orientados sobre aligação dupla na conformação eis (Z) ou trans (E). Radicais alquenila típicosincluem, mas não são limitados a, etenila, propenila, alil (2-propenil), butenilae semelhantes. Exemplos incluem grupos alquenila C2-8 ou alquenila C2-4·
O termo "Ca-b" (onde a e b são números inteiros que referem-sea um número designado de átomos de carbono) refere-se a um radical alqui-la, alquenila, alquinila, alcóxi ou cicloalquila ou à porção alquila de um radicalem que alquila aparece como o prefixo raiz contendo de a a b átomos decarbono inclusivos. Por exemplo, C1-4 denota um radical contendo 1, 2, 3 ou4 átomos de carbono.
O termo "alquila", se usado sozinho ou como parte de um gruposubstituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de cadeiareta ou ramificada saturado, em que o radical é derivado pela remoção deum átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono. A menos que espe-cificamente indicado (por exemplo, pelo uso de um termo Iimitante tal como"átomo de carbono terminal"), variáveis substituintes podem ser colocadasem qualquer átomo da cadeia de carbono. Radicais alquila típicos incluem,mas não são limitados a, metila, etila, propila, isopropila e semelhantes. E-xemplos incluem grupos alquila C1-8, alquila C1-6 e alquila C1-4.
O termo "alquilamino" refere-se a um radical formado pela remo-ção de um átomo de hidrogênio do nitrogênio de uma alquilamina, tal comobutilamina, e o termo "dialquilamino" refere-se a um radical formado pelaremoção de um átomo de hidrogênio do nitrogênio de uma amina secundá-ria, tal como dibutilamina. Em ambos os cases é esperado que o ponto deligação ao restante da molécula é o átomo de nitrogênio.
O termo "alquinila", se usado sozinho ou como parte de um gru-po substituinte, refere-se a um radical hidrocarboneto monovalente de ca-deia reta ou ramificada parcialmente insaturado tendo pelo menos uma liga-ção tripla carbono-carbono, por meio do qual a ligação tripla é derivada pelaremoção de dois átomos de hidrogênio de cada um de dois átomos de car-bono adjacentes de uma molécula de alquila precursora e o radical é deriva-do pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único átomo de carbono.Radicais alquinila típicos incluem etinila, propinila, butinila e semelhantes.
Exemplos incluem grupos alquinila C2-8 ou alquinila C2-4·
O termo "alcóxi" refere-se a um radical álcool de hidrocarbonetomonovalente de cadeia reta ou ramificada saturado ou parcialmente insatu-rado derivado pela remoção do átomo de hidrogênio do substituinte de oxi-gênio do hidróxido em um alcano, alceno ou alcino precursor. Onde níveisespecíficos de saturação são intencionados, a nomenclatura "alcóxi", "al-quenilóxi" e "alquinilóxi" são usados em consonância com as definições dealquila, alquenila e alquinila. Exemplos incluem grupos alcóxi Ci -8 ou alcóxiC1-4·
O termo "alcoxiéter" refere-se a um radical álcool de hidrocarbo-neto monovalente de cadeia reta ou ramificada saturado derivado pela re-moção do átomo de hidrogênio do substituinte de oxigênio do hidróxido emum hidroxiéter. Exemplos incluem grupos 1 -hidroxil-2-metóxi-etano e 1-(2-hidroxil-etoxi)-2-metóxi-etano.
O termo "aralquila" refere-se a um grupo alquila Ci-6 contendoum substituinte de aríla. Exemplos incluem benzila, feniletila ou 2-naftilmetila.É intencionado que o ponto de ligação ao restante da molécula seja o grupoalquila.
O termo "aromático" refere-se a um sistema de anel de hidrocar-boneto cíclico tendo um sistema de elétron τr conjugado, insaturado.
O termo "arila" refere-se a um radical de anel de hidrocarbonetocíclico aromático derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio de umúnico átomo de carbono do sistema de anel. Radicais arila típicos incluemfenila, naftalenila, fluorenila, indenila, azulenila, antracenila e semelhantes.
O termo "arilamino" refere-se a um grupo amino, tal como amô-nia, substituído com um grupo arila, tal como fenila. É esperado que o pontode ligação ao restante da molécula é através do átomo de nitrogênio.
O termo "cicloalquila fundido em benzo" refere-se a um radicalde sistema de anel fundido bicíclico em que um dos anéis é fenila e o outro éum anel de cicloalquila ou cicloalquenila. Radicais cicloalquila fundidos embenzo típicos incluem indanila, 1,2,3,4-tetraidro-naftalenila, 6,7,8,9,-tetraidro-5H-benzocicloeptenila, 5,6,7,8,9,10-hexaidro-benzociclooctenila e semelhan-tes. Um sistema de anel de cicloalquila fundido em benzo é um subconjuntodo grupo arila.
O termo "heteroarila fundido em benzo" refere-se a um radicalde sistema de anel fundido bicíclico em que um dos anéis é fenila e o outro éum anel de heteroarila. Radicais heteroarila fundidos em benzo típicos inclu-em indolila, indolinila, isoindolila, benzo[jb]furila, benzo[b]tienila, indazolila,benztiazolila, quinolinila, isoquinolinila, cinolinila, ftalazinila, quinazolinila, esemelhantes. Um anel de heteroarila fundido em benzo é um subconjunto dogrupo heteroarila.
O termo "heterociclila fundido em benzo" refere-se a um radicalde sistema de anel fundido bicíclico em que um dos anéis é fenila e o outro éum anel de heterociclila. Radicais heterociclila fundidos em benzo típicosincluem 1,3-benzodioxolila (também conhecido como 1,3-metilenodioxifenila), 2,3-diidro-1,4-benzodioxinila (também conhecido como1,4-etilenodioxifenil), benzo-diidro-furila, benzo-tetraidro-piranila, benzo-diidro-tienila e semelhantes.
O termo "carboxialquila" refere-se a um grupo carbóxi alquiladotal como terc-butoxicarbonila, em que o ponto de ligação ao restante da mo-lécula é o grupo carbonila.
O termo "heterodionila cíclico" refere-se a um composto hetero-cíclico que porta dois substituintes de carbonila. Exemplos incluem tiazolidinildionas, oxazolidinil dionas e pirrolidinil dionas.
O termo "cicloalquenila" refere-se a um radical cicloalquila parci-almente insaturado derivado pela remoção de um átomo de hidrogênio deum sistema de anel de hidrocarboneto que contém pelo menos uma ligaçãodupla carbono-carbono. Exemplos incluem cicloexenila, ciclopentenila e1,2,5,6-ciclooctadienila.
O termo "cicloalquila" refere-se a um radical de anel de hidrocar-boneto monocíclico ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado deriva-do pela remoção de um átomo de hidrogênio de um único anel átomo decarbono. Radicais cicloalquila típicos incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclo-pentila, ciclopentenila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila e ciclooctila. Exem-plos adicionais incluem cicloalquila C3-8. cicloalquila C5-8. cicloalquila C3-12,cicloalquila C3-20, decaidronaftalenila, e 2,3,4,5,6,7-hexaidro-1 H-indenila.
O termo "sistema de anel fundido" refere-se a uma molécula bi-cíclica em que dois átomos adjacentes estão presentes em cada uma dasduas porções cíclicas. Heteroátomos opcionalmente podem estar presentes.
Exemplos incluem benzotiazol, 1,3-benzodioxol e decaidronaftaleno.
O termo "hétero" usado como um prefixo para um sistema deanel refere-se à substituição de pelo menos um anel átomo de carbono comum ou mais átomos independentemente selecionado de N, S1 O ou P. E-xemplos incluem anéis em que 1, 2, 3 ou 4 membros do anel são um átomode nitrogênio; ou, 0, 1, 2 ou 3 membros do anel são átomos de nitrogênio e 1membro é um átomo de oxigênio ou enxofre.
O termo "heteroaralquila" refere-se a um grupo alquila Ci.6 con-tendo um substituinte heteroarila. Exemplos incluem furilmetila e piridilpropi-la. É intencionado que o ponto de ligação ao restante da molécula seja ogrupo alquila.
O termo "heteroarila" refere-se a um radical derivado pela remo-ção de um átomo de hidrogênio de um átomo de carbono do anel de um sis-tema de anel heteroaromático. Radicais heteroarila típicos incluem furila,tienila, pirrolila, oxazolila, tiazolila, imidazolila, pirazolila, isoxazolila, isotiazo-Iila1 oxadiazolila, triazolila, tiadiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pira-zinila, indolizinila, indolila, isoindolila, benzo[b]furila, benzo[£>]tienila, indazoli-la, benzimidazolila, benztiazolila, purinila, 4H-quinolizinila, quinolinila, isoqui-nolinila, cinolinila, ftalzinila, quinazolinila, quinoxalinila, 1,8-naftiridinila, pteri-dinila e semelhantes.
O termo "cicloalquila fundido em heteroarila" refere-se a um ra-dical de sistema de anel fundido bicíclico em que um dos anéis é cicloalquilae o outro é heteroarila. Radicais cicloalquila fundidos em heteroarila típicosincluem 5,6,7,8-tetraidro-4H-cicloepta(£>)tienila, 5,6,7-triiidro-4H-cicloexa(b)tienija, 5,6-diidro-4/-/-ciclopenta(ò)tienila e semelhantes.
O termo "heterociclila" refere-se a um radical de anel monocícli-co saturado ou parcialmente insaturado derivado pela remoção de um átomode hidrogênio de um único átomo do anel de carbono ou nitrogênio. Radicaisheterociclila típicos incluem 2/-/-pirrolila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, pirrolidinila,1,3-dioxolanila, 2-imidazolinila (também referido como 4,5-diidro-1 H-imidazolila), imidazolidinila, 2-pirazolinila, pirazolidinila, tetrazolila, piperidini-la, 1,4-dioxanila, morfolinila, 1,4-ditianila, tiomorfolinila, piperazinila, azepani-la, hexaidro-1,4-diazepinila e semelhantes.
O termo "squarila" refere-se a um radical ciclobutenil 1,2 diona.
O termo "substituído", refere-se a uma molécula do núcleo emque um ou mais átomos de hidrogênio foram substituídos com uma ou maisporções de radical funcional. A substituição não é limitada a uma moléculado núcleo, mas também pode ocorrer em um radical substituinte, por meioda qual o radical substituinte torna-se um grupo de ligação.
O termo "independentemente selecionado" refere-se a um oumais substituintes selecionados de um grupo de substituintes, em que ossubstituintes podem ser os mesmos ou diferentes.
A nomenclatura substituinte usada na divulgação da presenteinvenção foi derivada primeiro indicando-se o átomo tendo o ponto de liga-ção, seguido pelos átomos do grupo de ligação voltados para o átomo dacadeia terminal da esquerda à direita, substancialmente como em:
alquila (C^6)C(O)NHaIquiIa (C1-G)(Ph)ou primeiro indicando-se o átomo da cadeia terminal, seguido pelos átomosdo grupo de ligação voltados para o átomo tendo o ponto de ligação, subs-tancialmente como em:
Phalquilamido (C1^alquila (Cv6)qualquer um dos quais refere-se a um radical da fórmula:
<formula>formula see original document page 13</formula>
Linhas desenhadas nos sistemas de anel de substituintes indi-cam que a ligação pode ser ligada a qualquer um dos átomos de anel ade-quados.
Quando qualquer variável (por exemplo, FU) ocorre mais do queuma vez em qualquer forma de realização da Fórmula I, cada definição éintencionada a ser independente.
Os termos "compreendendo", "incluindo", e "contendo" são usa-dos aqui em seu sentido não limitado, aberto.
NOMENCLATURA
Exceto onde indicado, os nomes do composto foram derivadosusando regras de nomenclatura bem conhecidas àqueles habilitados na téc-nica, por referências de nomenclatura IUPAC padrão, tais como Nomencla-ture of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F and H1 (PergamonPress, Oxford, 1979, Copyright 1979 IUPAC) e A Guide to IUPAC Nomencla-ture of Organic Compounds (Reeommendations 1993), (Blackwell ScientificPublications, 1993, Copyright 1993 IUPAC); ou pacotes de software comer-cialmente disponíveis tais como Autonom (marca do software de nomencla-tura fornecida no ChemDraw Ultra® office suite comercializado por Cambrid-geSoft.com); e ACD/Index Name® (marca do software de nomenclatura co-mercial comercializado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto,Ontario).
ABREVIAÇÕES
Como aqui usado, as abreviações seguintes são intencionadas ater os significados seguintes (abreviações adicionais são fornecidas ondenecessário por todo o Relatório Descritivo):
Boc terc-butoxicarbonila
DCM diclorometano
DMF dimetilformamida
DMSO dimetilsulfóxido
DIEA diisopropiletilamina
EDTA ácido etilenodiaminatetraacético
EDC cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EtOAc acetato de etila
HOBT hidrato de 1 -hidroxibenzotriazol
HBTU hexafluorofosfato de 0-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-
tetrametilurônio
/-PrOH álcool isopropílico
LC/MS (ESI) Cromatografia líquida/espectro de massa (ionização por ele-
tropulverização)
MeOH álcool metílico
NMM /V-metilmorfolina
RMN ressonância magnética nuclear
PS poliestireno
RT temperatura ambiente
NaHMDS hexametildisilazano sódico
TEA trietilamina
TFA ácido trifluoroacéticoTHF tetraidrofurano
TLC cromatografia de camada fina
FÓRMULA I
A presente invenção compreende compostos da Fórmula I:
<formula>formula see original document page 15</formula>
e N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e isômeros estereoquímicosdestes, em que:
q é 0, 1 ou 2;
ρ é 0 ou 1;
Q é NH1 N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;
Z é NH1 N(alquil), ou CH2;
B é selecionado de: cicloalquila (em que o dito cicloalquila é preferivelmenteciclopentanila, cicloexanila, ciclopentenila ou cicloexenila), um heteroarilafundido em benzo de nove a dez membros (em que o dito heteroarila fundidoem benzo de nove a dez membros é preferivelmente benzotiazolila, benzoo-xazolila, benzoimidazolila, benzofuranila, indolila, quinolinila, isoquinolinila,ou benzo[b]tiofenila), ou um heterociclila fundido em benzo de nove a dezmembros (em que o dito heterociclila fundido em benzo de nove a dez mem-bros é preferivelmente 2,3-diidro-benzotiazolila, 2,3-diidro-benzooxazolila,2,3-diidro-benzoimidazolila, 1,2,3,4-tetraidro-quinolinila,1,2,3,4-tetraidro-isoquinolinila, isocromanila, 2,3-diidro-indolila,2,3-diidro-benzofuranila ou 2,3-diidro-benzo[b]tiofenila, e o mais preferivel-mente 2,3-diidro-indolila, 2,3-diidro-benzofuranila ou2,3-diidro-benzo[b]tiofenila), ou, se R3 está presente, fenila ou heteroarila,contanto que B não seja tiadiazinila, (em que o dito heteroarila é preferivel-mente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopi-ranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e omais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazoli-Ia1 piridinila, pirimidinila, ou pirazinila);R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte:
<formula>formula see original document page 16</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;
Y é uma ligação direta, O, S, NH, ou N(alquil);
Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5 (em que odito heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazo-lila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila, pirazinila,piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e o mais preferivelmente pirrolila, furani-la, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, triazolila, oupirazinila), hidroxila, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmen-te substituído com R5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, pipe-ridinonila opcionalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcional-mente substituído com R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5(em que o dito heterociclila é preferivelmente pirrolidinila, tetraidrofuranila,tetraidrotiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxazolidinila, tetraidropiranila,tetraidrotiopiranila, piperidinila, tiomorfolinila, tiomorfolinila 1,1-dióxido, morfo-Iinilal ou piperazinila), squarila, -COORy, -CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx),-N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry,-NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry, -OSO2NRwRx, ou -SO2NRwRx;Rbb é hidrogênio, halógeno, alcóxi, fenila, heteroarila (em que o dito heteroa-rila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazoli-la, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila, pirazinila, piridi-nil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e o mais preferivelmente pirrolila, furanila,tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, triazolila, oupirazinila), ou heterociclila (em que o dito heterociclila é preferivelmente pir-rolidinila, tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxa-zolidinila, tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidinila, tiomorfolinila, tio-morfolinila 1,1-dióxido, morfolinila, ou piperazinila);
R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila (em que a porção arila do dito aralquila é preferivelmente feni-la), ou heteroaralquila (em que a porção heteroarila do dito heteroaralquila épreferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pi-ranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e o mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tia-zolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou Rw e Rx opcionalmen-te podem ser tomados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcio-nalmente contendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO,SO2, ou S, preferivelmente selecionada do grupo consistindo em:
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila (em que o ditocicloalquila é preferivelmente ciclopentanila ou cicloexanila), fenila, aralquila(em que a porção arila do dito aralquila é preferivelmente fenila), heteroaral-quila (em que a porção heteroarila do dito heteroaralquila é preferivelmentepirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila,piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e o maispreferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piri-dinila, pirimidinila, ou pirazinila), ou heteroarila (em que o dito heteroarila épreferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, pi-ranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e o mais preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imidazolila, tia-zolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila, ou pirazinila); eR3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presentes, e independente-mente selecionados de: alquila, alcóxi, halógeno, nitro, cicloalquila opcio-nalmente substituído com R4 (em que o dito cicloalquila é preferivelmenteciclopentanila ou cicloexanila), heteroarila opcionalmente substituído com R4(em que o dito heteroarila é preferivelmente pirrolila, furanila, tiofenila, imida-zolila, tiazolila, oxazolila, piranila, tiopiranila, piridinila, pirimidinila, triazolila,pirazinila, piridinil-N-óxido, ou pirrolil-N-óxido, e o mais preferivelmente pirro-lila, furanila, tiofenila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, piridinila, pirimidinila,triazolila, ou pirazinila), alquilamino, heterociclila opcionalmente substituídocom R4 (em que o dito heterociclila é preferivelmente azepenila, pirrolidinila,tetraidrofuranila, tetraidrotiofenila, imidazolidinila, tiazolidinila, oxazolidinila,tetraidropiranila, tetraidrotiopiranila, piperidinila, tiomorfolinila, morfolinila, oupiperazinila tetraidropiridinila. tetraidropirazinila, diidrofuranila, diidrooxazini-la, diidropirrolila, ou diidroimidazolila), alcoxiéter, -O(cicloalquila), pirrolidino-nila opcionalmente substituído com R4, fenóxi opcionalmente substituídocom R4, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquila halogenado, heteroarilóxi opcio-nalmente substituído com R4, dialquilamino, -NHS02alquila, ou -S02alquila;em que R4 é independentemente selecionado de halógeno, ciano, trifluoro-metila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila,-C(0)N(alquil)2, alquila, ou alquilamino.
Como usado daqui por diante, o termo "compostos da Fórmula I"é significado a incluir também os N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitá-veis, e isômeros estereoquímicos destes.
FORMAS DE REALIZAÇÃO DA FÓRMULA I
Em uma forma de realização da presente invenção: N-óxidosopcionalmente estão presentes em um ou mais de: N-1 ou N-3 (quando X éN) (ver a Figura 1 abaixo para números no anel).Figura 1
<formula>formula see original document page 19</formula>
A Figura 1 ilustra átomos do anel numerados 1 a 8, como usadono presente relatório descritivo.
Formas de realização preferidas da invenção são compostos daFórmula I em que uma ou mais das limitações seguintes estão presentes:q é 0, 1 ou 2;ρ é 0 ou 1;
Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN1 ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;Z é NH1 N(alquil), ou CH2;
B é selecionado de: um heteroarila fundido em benzo de nove a dez mem-bros, ou, se R3 está presente, fenila ou heteroarila, contanto que B não sejatiadiazinila;
R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte:
<formula>formula see original document page 19</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;
Y é uma ligação direta, O, S, NH, ou N(alquil);
Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila,alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído comR5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcio-nalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcionalmente substituídocom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, squarila, -COORy,-CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx), -N(Ry)CON(Rw)(Rx)1 -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw)CORy, -SRy, -SORy1 -SO2Ry1 -NRwS02Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry,-OSO2NRvvRx1 ou -SO2NRwRx;
Rbb é hidrogênio, halógeno, alcóxi, fenila, heteroarila, ou heterociclila;R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, ou alquilamino;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, nitro, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, hete-roarila opcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcio-nalmente substituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), pirrolidinonila op-cionalmente substituído com R4, fenóxi opcionalmente substituído com R4,-CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquila halogenado, heteroarilóxi opcionalmentesubstituído com R4, dialquilamino, -NHS02alquila, ou -S02alquila; em que R4é independentemente selecionado de: halógeno, ciano, trifluorometila, ami-no, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2,alquila, ou alquilamino.
Outras formas de realização preferidas da invenção são com-postos da Fórmula I em que uma ou mais das limitações seguintes estãopresentes:
q é O, 1 ou 2;
ρ é O ou 1;
Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;
Z é NH, N(alquil), ou CH2;
B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiazinila;R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte:
<formula>formula see original document page 21</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;Y é uma ligação direta, O, S, NH1 ou N(alquil);
Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila,alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído comR5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcio-nalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcionalmente substituídocom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, squarila, -COORy,-CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx), -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry,-OSO2NRwRx, ou -SO2NRwRx;
Rbb é hidrogênio, halógeno, alcóxi, fenila, heteroarila, ou heterociclila;R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de ha-lógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, heteroarilaopcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcionalmentesubstituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substi-tuído com R4, ou dialquilamino; em que R4 é independentemente seleciona-do de: halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou alquilamino.
Ainda outras formas de realização preferidas da invenção sãocompostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitações seguintes estãopresentes:
q é 0, 1 ou 2;
ρ é 0 ou 1;
Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;
Z é NH1 N(alquil), ou CH2;
B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiazinila;
R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte:
<formula>formula see original document page 22</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;
Y é uma ligação direta, O, NH, ou N(alquil);
Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila, alquila-mino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído com R5, pirro-lidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcionalmentesubstituído com R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, ou-NRwSO2Ry;
Rbb é hidrogênio, halógeno ou alcóxi;
R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, ou alquilamino;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, cicloalquila opcionalmente substituído com FU1 heteroarilaopcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcionalmentesubstituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substi-tuído com R4, ou dialquilamino; em que R4 é independentemente seleciona-do de: halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hídroxila, alcóxi, -C(0)alquíla,-C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou alquilamino.
Formas de realização particularmente preferidas da invençãosão compostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitações seguintesestão presentes:
q é O, 1 ou 2;ρ é O ou 1;
Q é NH1 N(alquil), O, ou uma ligação direta;Zé NH ou CH2;
B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiazinila;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte:
<formula>formula see original document page 23</formula>
em que η é 1, 2, ou 3;
Y é O;
Ra é alcóxi, hidroxila, heteroarila opcionalmente substituído com R5, alquila-mino, dialquilamino, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, hete-rociclila opcionalmente substituído com R5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx),-SO2Ry, ou -NRwSO2Ry;
Rbb é hidrogênio, halógeno, ou alcóxi;
R5 é um substituinte independentemente selecionado de: -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou -C(i-4)alquil-OH;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquíla, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;Ry é selecionado de: hidrogênio, alquiia, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um substituinte selecionado de: alquiia, alcóxi, cicloalquila, heterociclila,-O(cicloalquila), fenóxi, ou dialquilamino.
Formas de realização o mais particularmente preferidas da in-venção são compostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitaçõesseguintes estão presentes:
q é 1 ou 2;ρ é O ou 1;
Q é NH, O, ou uma ligação direta;X é N;Z é NH;
B é selecionado de: fenila e piridinila;
R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte:
<formula>formula see original document page 24</formula>
em que η é 1, 2, ou 3;
Y é O;
Ra é alcóxi, hidroxila, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinonila opcionalmen-te substituído icom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, ou-NRwSO2Ry;
Rbb é hidrogênio ou alcóxi;
R5 é um substituinte independentemente selecionado de: -G(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquiia, ou -C(i-4)alquil-OH;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquiia, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquiia, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um substituinte selecionado de: alquiia, alcóxi, heterociclila,-O(cicloalquila), ou dialquilamino.Formas de realização preferidas da invenção também incluemcompostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitações seguintes estãopresentes:
q é 0, 1 ou 2;ρ é 0 ou 1;
Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;Zé NH1 N(alquil), ou CH2;
B é selecionado de: um heteroarila fundido em benzo de nove a dez mem-bros, ou, se R3 está presente, fenila ou heteroarila, contanto que B não sejatiadiazinila;
um de R1 e R2 é H, e o outro é independentemente selecionado do seguinte:
<formula>formula see original document page 25</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;
Y é uma ligação direta, O, S, NH1 ou N(alquil);
Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila,alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído comR5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcio-nalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcionalmente substituídocom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, squarila, -COORy,-CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx), -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw)CORyi -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry,-OSO2NRwRx, ou -SO2NRwRx;
R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquiia, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH1 N(alquil), SO1 SO2l ou S;Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, nitro, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, hete-roarila opcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcio-nalmente substituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), pirrolidinonila op-cionalmente substituído com R4, fenóxi opcionalmente substituído com R4,-CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquila halogenado, heteroarilóxi opcionalmentesubstituído com R4, dialquilamino, -NHS02alquila, ou -S02alquila; em que R4é independentemente selecionado de: halógeno, ciano, trifluorometila, ami-no, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2,alquila, ou alquilamino.
Outras formas de realização preferidas da invenção também in-cluem compostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitações seguintes estão presentes:
q é O, 1 ou 2;
ρ é O ou 1 ;
Q é NH1 N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;
Zé NH, N(alquil), ou CH2;
B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiazinila;
um de Ri e R2 é H, e o outro é independentemente selecionado do seguinte:
<formula>formula see original document page 26</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;
Y é uma ligação direta, O, S, NH1 ou N(alquil);
Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila,alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído com
R5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcio-nalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcionalmente substituídocom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, squarila, -COORy,-CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx), -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORxi-N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry,-OSO2NRwRx, ou -SO2NRwRx;
R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de ha-lógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C^-^alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, heteroarilaopcionalmente-substituído-com_R4,
substituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substi-tuído com R4, ou dialquilamino; em que R4 é independentemente seleciona-do de: halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou alquilamino.
Ainda outras formas de realização preferidas da invenção tam-bém incluem compostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitaçõesseguintes estão presentes:
q é O, 1 ou 2;ρ é O ou 1;
Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;
X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;Zé NH, N(alquil), OuCH2;
B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiaziniIa;
um de R1 e R2 é H, e o outro é independentemente selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 28</formula>
em que η é 1, 2, 3 ou 4;
Y é uma ligação direta, O, NH, ou N(alquil);
Ra é aicóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila, alquila-mino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído com R5, pirro-lidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcionalmentesubstituído com R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, ou-NRwSO2Ry;
R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, aicóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, ou alquilamino;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,aicóxi, halógeno, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, heteroarilaopcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcionalmentesubstituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substi-tuído com R4, ou dialquilamino; em que R4 é independentemente seleciona-do de: halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, aicóxi, -C(0)alquila,-C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou alquilamino.
Formas de realização particularmente preferidas da invençãosão compostos da Fórmula I em que uma ou mais das limitações seguintesestão presentes:
q é O, 1 ou 2;
ρ é O ou 1;Q é NH1 N(alquil), O, ou uma ligação direta;Z é NH ou CH2;
B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiazini-la;
X é N, ou C-CN1 ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;um de Ri e R2 é H1 e o outro é independentemente selecionado do seguinte:
<formula>formula see original document page 29</formula>
em que η é 1, 2, ou 3;
Y é O;
Ra é alcóxi, hidroxila, heteroarila opcionalmente substituído com R5, alquila-mino, dialquilamino, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, hete-rociclila opcionalmente substituído com R5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx)1-SO2Ry, ou -NRwSO2Ry;
R5 é um substituinte independentemente selecionado de: -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou -C(i-4)alquil-OH;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, cicloalquila, heterociclila,-O(cicloalquila), fenóxi, ou dialquilamino.
Formas de realização o mais particularmente preferidas da in-venção também incluem compostos da Fórmula I em que uma ou mais daslimitações seguintes estão presentes:
q é 1 ou 2;ρ é O ou 1 ;
Q é NH, O, ou uma ligação direta;
Xé N;Zé NH;
B é selecionado de: fenila e piridinila;
um de R-i e R2 é H, e o outro é independentemente selecionado do seguinte:
<formula>formula see original document page 30</formula>
em que η é 1, 2, ou 3;
Y é O;
Ra é alcóxi, hidroxila, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinonila opcionalmen-te substituído com R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5l ou -NRwSO2Ry;
R5 é um substituinte independentemente selecionado de: -C(0)alquila,-S02alquila,-C(0)N(alquil)2l alquila, ou-C(i.4)alquil-OH;
Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;
Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; e
R3 é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, heterociclila,-O(cicloalquila), ou dialquilamino.
SAIS FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEIS
Os compostos da presente invenção também podem estar pre-sentes na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis.
Para o uso em medicamentos, os sais dos compostos desta in-venção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. For-mas de sal farmaceuticamente aceitável aprovadas por FDA (Ref. Internatio-nal J. Pharm. 1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan, 66(1), p1) inclu-em sais ácidos/aniônicos ou básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis.
Sais ácidos/aniônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão são limitados a acetato, benzenossulfonato, benzoato, bicarbonato, bi-tartrato, brometo, edetato de cálcio, camsilato, carbonato, cloreto, citrato,dicloridreto, edetato, edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, glicona-to, glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidreto,cloridreto, hidroxinaftoato, iodeto, isetionato, lactato, lactobionato, malato,maleato, mandelato, mesilato, metilbrometo, metilnitrato, metilsulfato, muca-to, napsilato, nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/d ifosf a to, poligalacturo-nato, salicilato, estearato, subacetato, succinato, sulfato, tanato, tartrato, te-oclato, tosilato e trietiodeto. Ácidos orgânicos ou inorgânicos também inclu-em, e não são limitados a, ácido hidriódico, perclórico, sulfúrico, fosfórico,propiônico, glicólico, metanossulfônico, hidroxietanossulfônico, oxálico, 2-naftalenossulfônico, p-toluenosulfônico, cicloexanossulfâmico, sacarínico outrifluoroacético.
Sais básicos/catiônicos farmaceuticamente aceitáveis incluem, enão são limitados a alumínio, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol (tam-bém conhecido como tris(hidroximetil)aminometano, trometano ou "TRIS"),amônia, benzatina, f-butilamina, cálcio, gliconato de cálcio, hidróxido de cál-cio, cloroprocaína, colina, bicarbonato de colina, cloreto de colina, cicloexi-lamina, dietanolamina, etilenodiamina, lítio, LiOMe, L-lisina, magnésio, me-glumina, NH3, NH4OH, N-metil-D-glucamina, piperidina, potássio, potássio-í-butóxido, hidróxido de potássio (aquoso), procaína, quinina, sódio, carbonatode sódio, sódio-2-etilexanoato (SEH), hidróxido de sódio, trietanolamina(TEA) ou zinco.
PRÓ MEDICAMENTOS
A presente invenção inclui dentro de seu escopo pró medica-mentos dos compostos da invenção. Em geral, tais pró medicamentos serãoderivados funcionais dos compostos que são facilmente convertíveis in vivoem um composto ativo. Assim, nos métodos de tratamento da presente in-venção, o termo "administrando" deve abranger os meios para tratar, melho-rar ou prevenir uma síndrome, distúrbio ou doença descritos aqui com umcomposto especificamente divulgado ou um composto, ou pró medicamentodeste, que obviamente seria incluído dentro do escopo da invenção apesarde não especificamente divulgada para certos dos compostos presentes.Procedimentos convencionais para a seleção e preparação de derivados depró medicamento adequados são descritos, por exemplo, em "Design ofProdrugs", ed. H. Bundgaard1 Elsevier, 1985.
ISÔMEROS ESTEREOQUÍMICOS
Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que os compos-tos da Fórmula I podem ter um ou mais átomos de carbono assimétricos emsua estrutura. É intencionado que a presente invenção inclua dentro de seuescopo formas enantioméricas únicas dos compostos, misturas racêmicas, emisturas de enantiômeros em que um excesso enantiomérico está presente.
O termo "enantiômero único" como aqui usado define todas asformas homoquirais possíveis que os compostos da Fórmula I e seus N-óxidos, sais de adição, aminas quaternárias ou derivados fisiologicamentefuncionais podem possuir.
Formas isoméricas estereoquimicamente puras podem ser obti-das pela aplicação dos princípios conhecidos na técnica. Diastereoisômerospodem ser separados por métodos de separação física tais como cristaliza-ção fracionária e técnicas cromatográficas, e enantiômeros podem ser sepa-rados um do outro pela cristalização seletiva dos sais diastereoméricos comácidos ou bases opticamente ativos ou por cromatografia quiral. Estereoisô-meros puros também podem ser preparados sinteticamente a partir de mate-riais de partida estereoquimicamente puros apropriados, ou usando-se rea-ções estereosseletivas.
O termo "isômero" refere-se aos compostos que têm a mesmacomposição e peso molecular mas diferem em propriedades físicas e/ouquímicas. Tais substâncias têm o mesmo número e tipo de átomos mas dife-rem em estrutura. A diferença estrutural pode estar em constituição (isôme-ros geométricos) ou em uma capacidade para girar o plano da luz polarizada(enantiômeros).
O termo "estereoisômero" refere-se aos isômeros de constitui-ção idêntica que diferem no arranjo de seus átomos em espaço. Enantiôme-ros e diastereômeros são exemplos de estereoisômeros.
O termo "quiral" refere-se à característica estrutural de uma mo-lécula que toma impossível sobrepô-la em sua imagem idêntica.O termo "enantiômero" refere-se a um de um par de espéciesmoleculares que são imagens idênticas entre si e não são capazes de so-brepor.
O termo "diastereômero" refere-se aos estereoisômeros que nãosão imagens idênticas.
Os símbolos "R' e "S" representam a configuração de substituin-tes em torno de um átomo de carbono quiral.
O termo "racemato" ou "mistura racêmica" refere-se a uma com-posição composta de quantidades equimolares de duas espécies enantiomé-ricas, em que a composição é destituída de atividade óptica.
O termo "homoquiral" refere-se a um estado de pureza enantio-mérica.
O termo "atividade óptica" refere-se ao grau ao qual uma molé-cula homoquiral ou mistura não racêmica de moléculas quirais gira um planode luz polarizada.
O termo "isômero geométrico" refere-se aos isômeros que dife-rem na orientação de átomos substituintes em relação a uma ligação duplacarbono-carbono, a um anel de cicloalquila ou a um sistema bicíclico ligadoem ponte. Átomos substituintes (outros que não H) em cada lado de umaligação dupla carbono-carbono pode estar em uma configuração E ou Z. Naconfiguração "E" (lado oposto), os substituintes estão em lados opostos emrelação à ligação dupla carbono-carbono; na configuração "Z" (mesmo lado),os substituintes são orientados no mesmo lado em relação à ligação duplacarbono-carbono. Átomos substituintes (outros que não hidrogênio) ligados aum anel carbocíclico podem estar em uma configuração eis ou trans. Naconfiguração "eis", os substituintes estão no mesmo lado em relação ao pla-no do anel; na configuração "trans", os substituintes estão em lados opostosem relação ao plano do anel. Compostos tendo uma mistura de espécies"eis" e "trans" são designados "cis/trans".
Deve ser entendido que os vários estereoisômeros substituintes,isômeros geométricos e misturas destes usados para preparar compostos dapresente invenção estão comercialmente disponíveis, podem ser preparadossinteticamente de materiais de partida comercialmente disponíveis ou podemser preparados como misturas isoméricas e depois obtidos como isômerosresolvidos usando técnicas bem conhecidas àqueles de habilidade comumno ramo.
Os desertores isoméricos "R", "S", "Ε", "Z", "eis", e "trans" sãousados como descrito aqui para indicar configuração(ões) do átomo em rela-ção a uma molécula do núcleo e são intencionados a serem usados comodefinido na literatura (IUPAC Recommendations for Fundamental Stereo-chemistry (Seção E), Pure AppL Chem., 1976, 45:13-30).
Os compostos da presente invenção podem ser preparados co-mo isômeros individuais por síntese específica de isômero ou resolvidos apartir de uma mistura isomérica. Técnicas de resolução convencionais inclu-em formar a base livre de cada isômero de um par isomérico usando um salopticamente ativo (seguido por cristalização fracionária e regeneração dabase livre), formar um éster ou amida de cada um dos isômeros de um parisomérico (seguido por separação cromatográfica e remoção do auxiliar qui-ral) ou resolver uma mistura isomérica de um material de partida ou um pro-duto final usando TLC preparativa (cromatografia de camada fina) ou umacoluna de HPLC quiral.
POLIMORFOS
Além disso, os compostos da presente invenção podem ter umaou mais formas cristalinas polimorfas ou amorfas e como tal são intenciona-dos a serem incluídos no escopo da invenção. Além disso, alguns dos com-postos podem formar solvatos com água (isto é, hidratos) ou solventes orgâ-nicos comuns, e tais também são intencionados a serem abrangidos dentrodo escopo desta invenção.
N-ÓXIDOS
Os compostos da Fórmula I podem ser convertidos às formas deN-óxido correspondentes a seguir de procedimentos conhecidos na técnicapara converter um nitrogênio trivalente em sua forma de N-óxido. A dita rea-ção de N-oxidação geralmente pode ser realizada reagindo-se o material departida da Fórmula I com um peróxido orgânico ou inorgânico apropriado.Peróxidos inorgânicos apropriados compreendem, por exemplo, peróxido dehidrogênio, peróxidos de metal alcalino ou metal alcalino terroso, por exem-plo, peróxido de sódio, peróxido de potássio; peróxidos orgânicos apropria-dos podem compreender peróxi ácidos tais como, por exemplo, ácido ben-zenocarboperoxóico ou ácido benzenocarboperoxóico halo substituído, porexemplo, ácido 3-clorobenzenocarboperoxóico, ácidos peroxoalcanóicos, porexemplo, ácido peroxoacético, alquilidroperóxidos, por exemplo, hidro-peróxido de foutila. Solventes adequados são, por exemplo, água, álcooisinferiores, por exemplo, etanol e semelhantes, hidrocarbonetos, por exem-pio, tolueno, cetonas, por exemplo, 2-butanona, hidrocarbonetos halogena-dos, por exemplo, diclorometano, e misturas de tais solventes.
FORMAS TAUTOMÉRICAS
Alguns dos compostos da Fórmula I também podem existir emsuas formas tautoméricas. Tais formas embora não explicitamente indicadasno presente pedido são intencionadas a serem incluídas dentro do escopoda presente invenção.
PREPARAÇÃO DOS COMPOSTOS DA PRESENTE INVENÇÃO
Durante qualquer um dos processos para a preparação doscompostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável prote-ger grupos sensíveis ou reativos em qualquer uma das moléculas relaciona-das. Isto pode ser obtido por meio de grupos de proteção convencionais, taiscomo aqueles descritos em Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme MedicaiPublishers, 2000; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Orga-nic Synthesis, 3â ed. Wiley Interscience, 1999. Os grupos de proteção po-dem ser removidos em um estágio subsequente conveniente usando méto-dos conhecidos na técnica.
Esquema de Reação GeralOs compostos da Fórmula I podem ser preparados por métodosconhecidos àqueles que são habilitados na técnica. Os esquemas de reaçãoseguintes são apenas significados a representar exemplos da invenção enão são de nenhum modo significados a serem um limite da invenção.
Os compostos da Fórmula I, em que Q éOep, q, Β, X1 Z, R1,R2, e R3 são como definidos na Fórmula I, podem ser sintetizados como es-boçado pela via sintética geral ilustrada no Esquema 1. 0 tratamento de uma4-cloroquinazolina ou quinolina Il apropriada com uma hidróxi amina cíclicaIll apropriada em um solvente tal como isopropanol em uma temperatura de50° C a 150° C pode fornecer o intermediário IV. O tratamento do intermedi-ário IV com uma base tal como hidreto de sódio em um solvente tal comotetraidrofurano (THF) seguido pela adição do grupo acilante V apropriado,em que Z é NH ou N(alquil) e LG pode ser cloreto, p-nitrofenóxi ou imidazol,ou, quando Z é CH2, por intermédio de ligação com um RaBCH2CO2H apro-priado usando um reagente de ligação padrão tal como cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou 1 -hidroxibenzotriazol(HOBT), pode fornecer o produto final I. As 4-cloroquinazolinas ou quinolinasIl estão comercialmente disponível ou podem ser preparadas como esboça-do nos Esquemas 6 ou 7; as hidróxi aminas cíclicas Ill estão comercialmentedisponíveis ou são derivadas de métodos conhecidos (JOC, 1961, 26, 1519;EP314362). Os reagentes acilantes V estão comercialmente disponíveis oupodem ser preparados como ilustrado no Esquema 1. O tratamento de umR3BZH apropriado, em que Z é NH ou N(alquil), com um reagente acilanteapropriado tal como carbonildiimidazol ou p-nitrofenilcloroformiato na pre-sença de uma base tal como trietilamina pode fornecer V. Muitos reagentesde R3BZH estão comercialmente disponíveis e podem ser preparados porvários métodos conhecidos (por exemplo, TetLett 1995, 36, 2411-2414).
Esquema 1
<formula>formula see original document page 37</formula>
Alternativamente os compostos da Fórmula I, em que Q é O, Z éNH ou N(alquil), e p, q, Β, X, R1, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I,podem ser sintetizados como esboçado pela via sintética geral ilustrada noEsquema 2. O tratamento do intermediário de álcool IV, preparado comodescrito no Esquema 1, com um agente acilante tal como carbonildiimidazolou p-nitrofenilcloroformiato, em que LG pode ser cloreto, imidazol, ou p-nitrofenóxi, pode fornecer o intermediário acilado VI. O tratamento subse-quente de Vl com um R3BZH apropriado, em que Z é NH ou N(alquil), podefornecer o produto final I. Os reagentes acilantes estão comercialmente dis-poníveis enquanto muitos reagentes de R3BZH estão comercialmente dispo-níveis e podem ser preparados por vários métodos conhecidos (por exem-plo, Tet Lett 1995, 36, 2411 -2414).
Esquema 2
<formula>formula see original document page 37</formula>
em que LG é um grupo de partidaUm método alternativo para preparar os compostos da FórmulaI, em que Q é O, Z é NH1 e p, q, Β, X, R1, R2, e R3 são definidos como naFórmula I, é ilustrado no Esquema 3. O tratamento de intermediário de álcoolIV, preparado como descrito no Esquema 1, com um isocianato apropriadona presença de uma base tal como trietilamina pode fornecer o produto finalI. Os isocianatos estão comercialmente disponíveis ou podem ser prepara-dos por um método conhecido (J. Org Chem, 1985, 50, 5879-5881).
Esquema 3
<formula>formula see original document page 38</formula>
Um método para preparar os compostos da Fórmula I, em que Qé NH ou N(alquil), e p, q, Β, X, Z1 Ri, R2, e R3 são definidos como na Fórmu-Ia I, é esboçado pela via sintética geral ilustrada no Esquema 4. O tratamen-to da cloroquinazolina ou quinolina Il apropriada com uma amina aminocícli-ca N-protegida VII, onde PG é um grupo de proteção de amino conhecidoàqueles habilitados na técnica, em um solvente tal como isopropanol emuma temperatura de 50° C a 150° C pode fornecer o intermediário VIII. Adesproteção do grupo de proteção de amino (PG) sob condições padrão co-nhecidas na técnica pode fornecer o composto IX, que depois pode ser ad-iado com um reagente apropriado V, em que Z é NH ou N(alquil) e LG podeser cloreto, p-nitrofenóxi, ou imidazol, ou, quando Z é CH2, acilado por inter-médio de ligação com um R3BCH2CO2H apropriado usando um reagente deligação padrão tal como cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), para fornecer o pro-duto final I. As 4-cloroquinazolinas ou quinolinas Il estão comercialmentedisponíveis ou podem ser preparadas como esboçado nos Esquemas 6 ou7; as aminas amino cíclicas estão comercialmente disponíveis ou são deri-vadas de métodos conhecidos (US4822895; EP401623); e reagentes acilan-tes de R3 V estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparadoscomo esboçado no Esquema 1. Adicionalmente, os compostos da Fórmula I,em que Z é NH, podem ser obtidos pelo tratamento de intermediário IX comum isocianato apropriado.
Esquema 4
<formula>formula see original document page 39</formula>
Um método para preparar os compostos da Fórmula I, onde Q éuma ligação direta, Z é NH ou N(alquil), e p, q, Β, X, R1, R2, e R3 são defini-dos como na Fórmula I, é esboçado pela via sintética geral ilustrada no Es-quema 5. O tratamento de uma 4-cloroquinazolina ou quinolina apropriada Ilcom um aminoéster cíclico X em um solvente tal como isopropanol em umatemperatura de 50° C a 150° C seguido por hidrólise básica da funcionalida-de éster pode fornecer o intermediário XI. A ligação de um R3BZH apropria-do, em que Z é NH ou N(alquil), a Xl usando um reagente de ligação padrãotal como cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) oucarbonildiimidazol pode fornecer o composto final I.
Cloroquinazolina Il pode ser preparada pela seqüência de rea-ção ilustrada no Esquema 6. Partindo de um ácido antranílico corresponden-te XII, o tratamento com um reagente tal como formamidina em um solventetal como etanol pode fornecer quinazolona XIII. O tratamento subsequentede Xlll com um agente clorante, tal como oxitricloreto fosforoso, ou cloretode oxalila em dimetilformamida (DMF) em um solvente tal como dicloroeta-no, pode fornecer a cloroquinazolina desejada II. Os ácidos antranílicos es-tão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por métodos co-nhecidos (W09728118).
Scheme 6
<formula>formula see original document page 40</formula>
A preparação de uma 4-cloro-3-cianoquinolina apropriada Il po-de ser preparada pela seqüência de reação ilustrada no Esquema 7. Partin-do de uma anilina XIV, o tratamento com cianoéster XV em um solvente talcomo tolueno em uma temperatura de 100° C a 150° C seguido por aqueci-mento adicional em uma temperatura de 200° C a 250° C em um solvente talcomo 1,2-diclorobenzeno pode fornecer a quinolona XVI. O tratamento sub-sequente de XVI com um agente clorante, tal como oxitricloreto fosforoso, oucloreto de oxalila em DMF em um solvente tal como dicloroetano, pode for-necer a cloroquinolina desejada II. As anilinas de partida estão comercial-mente disponíveis ou podem ser preparadas por vários métodos conhecidos(por exemplo, Tet Lett 1995, 36, 2411 -2414).Esquema 7
<formula>formula see original document page 41</formula>
Os compostos da Fórmula I, em que Ri é -CC(CH2)nRa e n, p, qΒ, X, Z, Q, Ra, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I, podem ser prepa-rados pela seqüência esboçada no Esquema 8. O tratamento do 6-iodo hete-roaromático apropriado XVII, preparado por um método esboçado nos Es-quemas 1 a 5, com um álcool alquinílico apropriado na presença de um cata-lisador de paládio tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio, um catali-sador de cobre tal como iodeto cobre(l), uma base tal como dietil amina eum solvente tal como dimetilformamida em uma temperatura de 25° C a150° C pode fornecer o álcool alquinílico XVIII. A conversão do álcool XVIII aum grupo de partida apropriado conhecido por aqueles habilitados na técnicatal como um mesilato seguido por uma reação de deslocamento de SN2 comum heterociclo nucleofílico apropriado, heteroarila, amina, álcool, ou tiol po-de fornecer o composto final I. Se nucleófilo Ra é um tiol, outra oxidação dotiol pode fornecer os sulfóxidos e sulfonas correspondentes. Se nucleófilo deRa é um amino, a acilação do nitrogênio com um agente acilante ou sulfoni-lante apropriado pode fornecer as amidas, carbamatos, úreias, e sulfonami-das correspondentes. Se o Ra desejado for COORy ou CONRwRX) estes po-dem ser derivados do grupo hidroxila correspondente. A oxidação do grupohidroxila ao ácido seguido por formação de éster ou amida sob condiçõesconhecidas na técnica pode fornecer exemplos em que Ra é COORy ouCONRwRx. Uma pessoa pode preparar os compostos onde R2 é -CC(CH2)nRa utilizando a mesma seqüência de reação com o intermediáriode 7-iodoarila apropriado.Esquema 8
<formula>formula see original document page 42</formula>
Onde
LG é a Grupo de PartidaNuc é um Nucleotídeo
Compostos da Fórmula I, em que Ri é -CHCH(CH2)nRa e n, p, q,Β, X1 Z, Q1 Ra, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I, podem ser prepa-rados pela seqüência esboçada no Esquema 9. O tratamento do 6-iodo hete-roaromático apropriado XVII1 preparado por um método esboçado nos Es-quemas 1 a 5, com um vinilestanano apropriado XX na presença de um ca-talisador de paládio tal como dicloreto de bis(trifenilfosfino)paládio e um sol-vente tal como dimetilformamida em uma temperatura de 25° C a 150° Cpode fornecer o álcool alquenílico XXI. A conversão do álcool XXI a um gru-po de partida apropriado conhecido por aqueles habilitado na técnica taiscomo um mesilato seguido por uma reação de deslocamento de SN2 comum heterociclo nucleofílico apropriado, heteroarila, amina, álcool, sulfonami-da, ou tiol pode fornecer o composto final I. Se o nucleófilo de Ra for um tiol,outra oxidação do tiol pode fornecer os sulfóxidos e sulfonas corresponden-tes. Se o nucleófilo Ra for um amino, a acilação do nitrogênio com um agenteacilante ou sulfonilante apropriado pode fornecer as amidas, carbamatos,úreias, e sulfonamidas correspondentes. Se o Ra desejado for COORy ouCONRwRx, estes podem ser derivados do grupo hidroxila correspondente. Aoxidação do grupo hidroxila ao ácido seguido pela formação de éster ou a-mida sob condições conhecidas na técnica pode fornecer exemplos em queRa é COORy ou CONRwRx. Os isômeros de olefina eis correspondentes daFórmula I podem ser preparados pelo mesmo método utilizando o reagentede vinil estanano eis apropriado. A redução da porção olefina sob condiçõesconhecidas pode fornecer os compostos saturados onde Ri é -CH2CH2(CH2)nRa- Uma pessoa pode preparar os compostos onde R2 é -CHCH(CH2)nRa utilizando a mesma seqüência de reação com a 7-iodo qui-nazolina ou quinolina apropriada.
Esquema 9
<formula>formula see original document page 43</formula>
Onde
LG é um Grupo de Partida
Nuc é um Nucleotídeo
Os compostos da Fórmula I, onde Ri é fenila ou heteroarila e p,q, Β, X, Z, Q, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I, podem ser prepara-dos como esboçado no Esquema 10. O tratamento do composto XVII, quepode ser preparado como descrito nos Esquemas 1 a 5, com um ácido arilborônico ou éster aril borônico apropriado, ArB(OR)2 em que R é H ou alqui-la, na presença de um catalisador de paládio tal como dicloreto debis(trifenilfosfino)paládio em um solvente tal como tolueno em uma tempera-tura de 50° C a 200° C pode fornecer o composto final I. Os ácidos borôni-cos/ésteres borônicos estão comercialmente disponíveis ou são preparadospor métodos conhecidos (Synthesis 2003, 4, 469-483; Organic Ietters 2001,3, 1435-1437). Uma pessoa pode preparar os compostos onde R2 é fenila ouheteroarila utilizando a mesma seqüência de reação com a 7-iodo quinazoli-na ou quinolina apropriada.
Esquema 10
<formula>formula see original document page 44</formula>
Os compostos da Fórmula I, em que R2 é -Y(CH2)nRa, Q é NH,N(alquil), ou O, e n, p, q, Β, X, Z, R1, e R3 são definidos como na Fórmula I,podem ser preparados pela seqüência esboçada no Esquema 11.0 trata-mento do composto XXIII, que pode ser preparado como descrito no Es-quemas 1 ou 4, com uma base tal como íon hidróxido ou t-butóxido de po-tássio na presença de um Ra(CH2)nVH adequado em uma temperatura de25° C a 150° C em um solvente tal como THF pode fornecer o XXIV substitu-ído. A desproteção do grupo de proteção de amina ou álcool conhecida à-queles habilitados na técnica sob condições padrão pode fornecer o inter-mediário XXV. A acilação de XXV na presença de uma base tal como diiso-propiletilamina com um reagente apropriado V, em que Z é NH ou N(alquil) eLG é um grupo de partida apropriado, tal como cloreto, imidazol, ou p-nitrofenóxi, ou, quando Z é CH2, por intermédio de ligação com umR3BCH2CO2H apropriado usando um reagente de ligação padrão tal comocloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), pode fornecer o composto final I. Uma pessoapode preparar os compostos onde Ri é -Y(CH2)nRa utilizando a mesma se-qüência de reação com a quinazolina ou quinolina substituída 6-halogenadaapropriada.
Esquema 11
<formula>formula see original document page 45</formula>
Alternativamente os compostos da Fórmula I, em que Q é O1 NHou N(alquil), e p, q, Β, X, Z, Ri, R2, e R3 são definidos como na Fórmula I,podem ser sintetizados como esboçado pela via sintética geral ilustrada noEsquema 12. O tratamento de uma amina cíclica N-protegida apropriadaXXVI, onde PG é um grupo de proteção de amino conhecido àqueles habili-tados na técnica, com um agente acilante V, em que LG pode ser cloreto,imidazol, ou p-nitrofenóxi, pode fornecer o intermediário acilado XXVII. Adesproteção do grupo de proteção de amino (PG) de XXVII sob condiçõespadrão conhecidas na técnica, seguido por tratamento com uma cloroquina-zolina ou quinolina apropriada Il em um solvente tal como isopropanol emuma temperatura de 50° C a 150° C, pode fornecer o produto final I.Esquema 12
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que
LG é um Grupo de Partida U
PG é um Grupo de Proteção
Alternativamente os compostos da Fórmula I, em que Q é umaligação direta, Z é NH ou N(alquil), e p, q, Β, X, R-ι, R2, e R3 são definidoscomo na Fórmula I, podem ser sintetizados como esboçado pela via sintéticageral ilustrada no Esquema 13. A ligação de um aminoácido cíclico N-protegido apropriado XXVIII, onde PG é um grupo de proteção de amino co-nhecido àqueles habilitados na técnica, com um apropriado RaBZH, em queZ é NH ou N(alquil), usando um reagente de ligação padrão tal como clori-dreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC) ou carbonildiimi-dazol, pode fornecer o intermediário acilado XXIX. A desproteção do grupode proteção de amino (PG) de XXIX sob condições padrão conhecidas natécnica, seguido por tratamento com um cloroquinazolina ou quinolina Il a-propriada em um solvente tal como isopropanol em uma temperatura de 50°C a 150° C, pode fornecer o produto final I.
Esquema 13
<formula>formula see original document page 46</formula>
COMPOSTOS REPRESENTATIVOS
Os compostos representativos da presente invenção sintetizadospelos métodos anteriormente mencionados são apresentados abaixo. E-xemplos da síntese de compostos específicos são apresentados depois. Oscompostos preferidos são os números 5, 12, 14, 17, 64, 66, 70, 71, 74 e 75;particularmente preferidos são os números 66, 70, 71, 74 e 75.<table>table see original document page 48</column></row><table><table>table see original document page 49</column></row><table><table>table see original document page 50</column></row><table><table>table see original document page 51</column></row><table><table>table see original document page 52</column></row><table><table>table see original document page 53</column></row><table><table>table see original document page 54</column></row><table><table>table see original document page 55</column></row><table><table>table see original document page 56</column></row><table><table>table see original document page 57</column></row><table><table>table see original document page 58</column></row><table><table>table see original document page 59</column></row><table><table>table see original document page 60</column></row><table><table>table see original document page 61</column></row><table><table>table see original document page 62</column></row><table>
EXEMPLO 1
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 1)<formula>formula see original document page 63</formula>
A um frasco foi colocado 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ol (29 mg, 0,1 mmol), como preparado no Exemplo 3a, 4- isocia-nato de isopropilfenila (20 mg, 0,12 mmol) e dicloroetano (1 mL). Depois amistura foi agitada a 60° C durante 16 horas. O teor foi submetido a proces-samento aquoso e purificação por TLC para fornecer o produto desejado em65 % de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 7,33 - 7,25(m, 3H), 7,18 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,08 (m, 1H),4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,95 - 3,89 (m, 2H), 3,55 - 3,48 (m, 2H), 2,88 (sept,J = 6,1 Hz, 1H), 2,22 - 2,14 (m, 2H), 2,04 - 1,91 (m, 2H), 1,23 (d, J = 6,1 Hz,6H); LC/MS (ESI): massa calculada 450,2, encontrada 451,6 (M+H)+.
EXEMPLO 2
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-çarbâmico (Composto Na 2)
a. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 63</formula>
A uma solução de 4-isopropilanilina (3,02 g, 22,3 mmol) emDCM (40 mL) e piridina (10 mL) foi adicionado cloroformiato de 4-nitrofenila(4,09 g, 20,3 mmol) às porções com agitação durante -30 s com breve esfri-amento em banho de gelo. Depois da agitação na temperatura ambiente du-rante 1 h, a solução homogênea foi diluída com DCM (100 mL) e lavada comHCI 0,6 M (1 χ 250 mL), HCI 0,025 M (1 χ 400 mL), água (1 χ 100 mL), eNaHCO3 1 M (1 χ 100 mL). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concen-trada para fornecer o composto do título como um sólido cor de pêssego cla-ro (5,80 g, 95 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m,4H), 7,23 (m, 2H), 6,93 (br s, 1H), 2,90 (h, J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,9Hz, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 300,1, encontrada 601,3 (2MH)+.
b. Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 64</formula>
A uma mistura de 3-pirrolidinol racêmica (141 mg, 1,62 mmol), 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood Products, Inc) (372 mg, 1,65 mmol),e DIEA (300 μί, 1,82 mmol) foi adicionado DMSO (1,0 mL), e a mistura foiagitada durante 20 min a 100° C. Depois do esfriamento até a temperaturaambiente, éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (646mg, 2,15 mmol), preparado como descrito na etapa anterior, foi adicionado ea reação bruta agitada a 100° C durante 1 min para dissolver o material. Areação depois foi esfriada em um banho de gelo, NaH (57 mg, 2,4 mmol) foiadicionado em uma porção, e a mistura de reação foi agitada de 1 a 2 minno banho de gelo até que a massa da evolução de H2 cessou, depois de queo ponto da reação foi agitado durante 20 min a 80° C. Depois do esfriamentoaté a temperatura ambiente, a solução foi agitada com K2CO3 2 M (9 mL) eextraída com DCM (2x10 mL). As camadas orgânicas foram combinadas,secas (Na2SO4), e concentradas para fornecer, depois da purificação comcromatografia cintilante (1:2 1:4 hexanos/acetona), o composto do título(446 mg, 62 %). Este material foi recristalizado a partir de CH3CN quente (30mL) para fornecer o composto do título como rosetas branco-amareladas(363 mg, 50 %). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,29(m, 2H), 7,21 (s, 1H), 7,16 (m, 2H), 6,87 (br s, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,25-3,98(m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 2,86 (heptet, J = 6,9 Hz, 1H), 2,42 - 2,17(m, 2H), 1,22 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 436,2, en-contrada 437,3 (MH)+. Anal. Calculada para C24H28N4O4: C, 66,04; H, 6,47;N, 12,84. Encontrada: C, 65,84; H, 6,34; N, 12,86.
EXEMPLO 3
Ester 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (Composto N- 3)
<formula>formula see original document page 65</formula>
a. 1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 65</formula>
Uma solução de 4-hidroxipiperidina (40,4 mg, 0,400 mmol) emisopropanol (1 mL) foi tratada com 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (89,9 mg,0,401 mmol). Depois da agitação a 100° C durante a noite, a reação foi es-friada até a temperatura ambiente, particionada entre DCM (10 mL) e H2O(10 mL). A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo paraproduzir o composto do título como um sólido (60 mg, 52 %).
b. Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico<formula>formula see original document page 66</formula>
A um frasco foi colocado 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ol (29 mg, 0,1 mmol), essencialmente como preparado no Exem-plo 3a, cloroformiato de p-nitrofenila (24 mg, 0,12 mmol), trietilamina (20 mg,0,2 mmol) e dicloroetano (1 ml_). Depois a mistura foi agitada a 60° C duran-te 16 horas, 4-isopropoxianilina (18 mg, 0,12 mmol) foi adicionada. O teor foiagitado a 60° C durante 12 horas e submetido a processamento aquoso epurificação por TLC para fornecer o produto desejado em 45 % de rendimen-to. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 3H), 7,09 (s,1H), 6,85 (m, 2H), 6,65 (br s, 1H), 5,07 (m, 1H), 4,48 (sept, J = 6,1 Hz, 1H),4,02 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,94 - 3,88 (m, 2H), 3,54 - 3,46 (m,2H), 2,21 - 2,14(m, 2H), 1,99 - 1,91 (m, 2H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H); LC/MS (ESI): massacalculada 466,2, encontrada 467,6 (M+H)!.
EXEMPLO 4
Éster 1 -[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ilmetílico doácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 4)
<formula>formula see original document page 66</formula>
Preparados como descrito no Exemplo 34 exceto que piperidin-3-metanol racêmico e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina foram usados no lugarde 3-pirrolidinol racêmico e 4-cloroquinolina respectivamente. Também, 4-isopropilfenilisocianato foi usado no lugar de éster 4-nitro-fenílico do ácido(4-isopropil-fenil)-carbâmico, NaHMDS foi omitido, dioxano usado no lugarde THF e a mistura foi agitada a 100° C durante 3 h. Purificação por croma-tografia em coluna cintilante (gel de sílica; 1 a 2 % de Metanol (MeOH)/DCM)produziu 17,1 mg ( 35 %) de éster 1-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ilmetílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico puro. 1H RMN(300 MHz1 CDCI3): δ 8,66 (s, 1H), 7,31 - 7,24 (m, 3H), 7,19 - 7,09 (m, 3H),6,71 (bs, 1H), 4,29 - 4,18 (m, 2H), 4,15 - 3,92 (m, 8H), 3,17 - 3,04 (m, 1H),2,98 - 2,82 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,18 - 1,78 (m, 4H), 1,22 (d, 6H). LC/MS(ESI): massa calculada 464,2, encontrada 465,3 (MH)+.
EXEMPLO 5
2-[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida (Composto N2 5)
<formula>formula see original document page 67</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-carboximetil-piperidino-1-carboxílico (73 mg, 0,3 mmol) em DCM anidro foi adicionadaPS-carbodiimida (0,4 mmol) e a mistura foi agitada na temperatura ambientedurante 15 minr Depois, 4-isopropilanilina (27 mg, 0,2 mmol) foi adicionada àmistura e ela foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. Ela depoisfoi filtrada e a resina foi lavada com DCM duas vezes e o filtrado combinadoe lavagens foram concentrados a vácuo para produzir o éster ferc-butílico doácido 4-[(4-isopropil-fenilcarbamoil)-metil]-piperidino-1-carboxílico bruto (5a)que foi usado como tal para a etapa seguinte.
O bruto 5a (0,2 mmol) foi dissolvido em 2 ml_ de uma solução deHCI/MeOH 3 M e agitado na temperatura ambiente durante 1 h. Ele depoisfoi concentrado a vácuo para obter a N-(4-isopropil-fenil)-2-piperidin-4-il-acetamida bruta (5b) como o sal de HCI que foi usado como tal para a etapaseguinte.
A uma solução de 5b (0,1 mmol) em isopropanol anidro, foi adi-cionado 4-cloro-6,7-dimetoxiquínazolina (23 mg, 0,1 mmol) seguido por DIEA(35 μL, 0,2 mmol) e a mistura foi agitada a 100° C durante a noite. Ela de-pois foi esfriada até a temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O pro-duto bruto foi purificado por TLC Preparativa (gel de sílica, 5 % de Me-OH/DCM) para produzir 16,4 mg (37 %) de 2-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida pura. 1H RMN (300 MHz,CDCI3): δ 8,63 (s, 1H), 7,45 (d, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,18 (d, 2H),7,07 (s, 1H), 4,22 (d, 2H), 3,99 (d, 6H), 3,13 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,40 -2,22 (m, 3H), 2,04 - 1,82 (m, 2H), 1,62 - 1,45 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LC/MS(ESI): massa calculada 448,3, encontrada 449,3 (MH)+.
EXEMPLO 6
2-[11-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida (Composto N2 6)
<formula>formula see original document page 68</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 5 exceto que éster terc-butílico do ácido 3-carboximetil-pirrolidino-1-carboxílico racêmico foi usadono lugar de éster terc-butílico do ácido 4-carboximetil-piperidino-1-carboxílico. Purificação por cromatografia em coluna cintilante (gel de sílica;1 a 2 % de MeOH/DCM) produziu 15,3 mg (35 %) de 2-[11-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-N-(4-isopropil-fenil)-acetamida pura. 1H RMN(300 MHz, CDCI3): δ 8,44 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,17 (m, 3H),4,15 - 4,05 (m, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 8H), 3,79 - 3,69 (m, 1H), 2,95 - 2,80 (m,2H), 2,63 - 2,47 (m, 2H), 2,38 - 2,25 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 1H), 1,22 (d,6H). LC/MS (ESI): massa calculada 434,2, encontrada 435,3 (MH)+.
EXEMPLO 7
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto N2 7)<formula>formula see original document page 69</formula>
A uma solução de sal do ácido trifluoroacético de 1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina (30 mg, 0,08 mmol), preparadocomo descrito no Exemplo 35b, e trietilamina (20 mg, 0,2 mmol) em DCM (1mL) foi adicionado isocianato de 4-isopropilfenila (35 mg, 0,21 mmol). A mis-tura foi agitada na temperatura ambiente durante a noite e submetida a pro-cessamento normal e purificação preparada por TLC para fornecer o produtodesejado (21 mg, 62 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,22 (s, 1H), 7,40 (s,1H), 7,28 - 7,04 (m, 6H), 6,63 (s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 10H),2,88 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,20 (m, 2H), 1,2 (d, J= 6,9 Hz, 6H). LC/MS (ESI)massa calculada 435,2, encontrada 436,2 (MH)+.
EXEMPLO 8
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropóxi-fenil)-uréia (Composto N2 8)
<formula>formula see original document page 69</formula>
Seguindo o procedimento para a síntese do EXEMPLO 29 usan-do sal do ácido trifluoroacético de 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina, como preparado no Exemplo 35b. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,30(s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,21 - 7,01 (m, 4H), 6,80 (d, J = 8,9 Hz, 2H), 6,21 (s,1H), 4,51 (m, 1H), 4,45 (m, J = 6,1 Hz, 1H), 4,15 - 3,81 (m, 4H), 3,94 (s, 3H),3,92 (s, 3H), 2,17 (m, 2H), 1,29 (d, J = 6,1 Hz, 6H). LC/MS (ESI) massa cal-culada 451,2, encontrada 452,2 (MH)+.
EXEMPLO 9
Éster 1 -[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-2-ilmetílico doácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 9)<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 34 exceto que piperidin-2-metanol racêmico e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina foram usados no lugarde 3-pirrolidinol racêmico e 4-cloroquinolina respectivamente. Também, 4-isopropilfenilisocianato foi usado no lugar de éster 4-nitro-fenílico do ácido(4-isopropil-fenil)-carbâmico, NaHMDS foi omitido, dioxano usado no lugarde THF e a mistura foi agitada a 100° C durante 3 h. Purificação por croma-tografia em coluna cintilante (gel de sílica; 1 a 2 % de MeOH/DCM) produziu5,2 mg (12 %) de éster 1-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolÍn-4-il)-pirrolidin-2-ilmetílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico puro. 1H RMN (300 MHz1CDCI3): δ 8,41 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25 - 7,05 (m, 6H), 4,95 (m, 1H), 4,39(d, 2H), 4,08 - 3,84 (m, 8H), 2,88 - 2,74 (m, 1H), 2,24 - 1,82 (m, 4H), 1,16 (d,6H). LC/MS (ESI): massa calculada 450,2, encontrada 451,3 (MH)+.
EXEMPLO 10
Éster 1-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N- 10)
<formula>formula see original document page 70</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 34 exceto que 4-hidroxipiperidina foi usado no lugar de pirrolidin-3-ol. Purificação por TLCPreparativa (gel de sílica; 5 % de MeOH/DCM) produziu 8,8 mg (23 %) deéster (1-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmicopuro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,73 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 8,00 (d, 1H),7,67 (m, 1.H), 7,50 (m, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,19 (d, 2H), 6,86 (d, 1H), 6,74 (m,1H), 5,11 - 5,00 (m, 1H), 3,60 - 3,35 (m, 2H), 3,15 (m, 2H), 2,95 - 2,82 (m,1 Η), 2,30 - 2,15 (m, 2Η), 2,10 - 1,95 (m, 2Η), 1,24 (d, 6Η). LC/MS (ESI):massa calculada 389,2, encontrada 390,3 (MH)+.
EXEMPLO 11
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico (Composto N2 11)
<formula>formula see original document page 71</formula>
a. 1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ol
<formula>formula see original document page 71</formula>
A uma solução de 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (96,5 mg,0,43 mmol) em /-PrOH (2 mL) foi adicionada 4-hidroxipiperidina (56,5 mg,0,56 mmol). A mistura foi aquecida a 95° C com agitação durante 2 h, deixa-da esfriar até ã temperatura ambiente. Depois de 14 h, o precipitado foi fil-trado, lavado com EtOAc (3 χ 1 mL), seco a vácuo para produzir o compostodo título como um sólido branco (60 mg, 48,2 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3)δ 8,65 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,06 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (s,3H), 3,37 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 - 1,79 (m, 4H). LC/MS (ESI): massacalculada 289,1; encontrada 290,2 (MH+).
b. 2-Ciclobutóxi-5-nitro-piridina
<formula>formula see original document page 71</formula>
Uma mistura de 2-cloro-5-nitropiridina (7,12 g, 45,0 mmol) e ci-clobutanol (3,40 g, 47,2 mmol) em THF (30 mL) foi vigorosamente agitada a0o C enquanto NaH (1,18 g, 46,7 mmol) foi adicionado em três porções du-rante -10 a 20 s sob ar (Aviso: Evolução de gás extensiva). O resíduo dereação foi enxaguado com THF adicional (5 mL), seguido por agitação sobpressão de argônio positiva no banho de gelo durante mais 1 a 2 minutos. Obanho de gelo depois foi removido e a solução homogênea marrom foi agi-tada na temperatura ambiente durante 1 h. A reação foi concentrada sobpressão reduzida a 80° C, assumida em EDTA 0,75 M (sal de tetrassódio)(150 mL), e extraída com DCM (1 χ 100 mL, 1 χ 50 mL). As camadas orgâ-nicas combinadas foram secas (Na2S04), concentradas, assumidas em Me-OH (2 χ 100 mL) e concentradas sob pressão reduzida a 60° C para fornecero composto do título como um óleo de âmbar escuro espesso que cristalizouem repouso (7,01 g, 80 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,04 (dd, J= 2,84 e0,40 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,11 e 2,85 Hz1 1H), 6,77 (dd, J= 9,11 e 0,50 Hz,1H), 5,28 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
c. 6-Ciclobutóxi-piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 72</formula>
Um frasco contendo 10 % p/p de Pd/C (485 mg) foi suavementefluxado com argônio enquanto adicionando lentamente MeOH (50 mL) aolongo das laterais do frasco, seguido pela adição em ~5 mL de porções deuma solução de 2-ciclobutóxi-5-nitro-piridina (4,85 g, 25 mmol), como prepa-rado na etapa anterior, em MeOH (30 mL). (Aviso: Adição em larga escalade orgânicos voláteis ao Pd/C na presença de ar pode causar fogo). O fras-co depois foi evacuado uma vez e agitado sob pressão de balão de H2 du-rante 2 h na temperatura ambiente. A reação depois foi filtrada, e o filtradocor de âmbar claro foi concentrado, assumido em tolueno (2 χ 50 mL) pararemover MeOH residual, e concentrado sob pressão reduzida para fornecero composto do título bruto como um óleo marrom escuro translúcido com umodor de tolueno fraco (4,41 g, "108 %" de rendimento bruto). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,71 e 2,96 Hz, 1H),6,55 (d, J = 8,74 Hz, 1H), 5,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m,1H), 1,66 (m, 1H). LC-MS (ESI): massa calculada 164,1, encontrada 165,2(MH+).d. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 73</formula>
Uma mistura de 6-ciclobutóxi-piridin-3-ilamina (4,41 g, assumirmmol), como preparada na etapa anterior, e CaCO3 (3,25 g, 32,5 mmol)(pó de 10 mícrons) foi tratada com uma solução homogênea de cloroformiatode 4-nitrofenila (5,54 g, 27,5 mmol) em tolueno (28 mL) em uma porção natemperatura ambiente, e foi agitada na "temperatura ambiente" (reação a-quecida espontaneamente) durante 2 h. A mistura de reação depois foi dire-tamente carregada em uma coluna em sílica cintilante (DCM/MeOH 95:5 ->DCM/MeOH 9:1) para produzir 5,65 g de material, que foi ainda purificadopor trituração com tolueno quente (1 χ 200 mL) para fornecer o composto dotítulo (4,45 g, 54 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,32 - 8,25 (m, 2H), 8,12(d, 1H), 7,81 (m, 1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,85 (br s, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 2,50 - 2,40 (m, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,89 - 1,79 (m, 1H),1,75 - 1,61 (m, 1H). LC-MS (ESI): massa calculada 329,1, encontrada 330,1 (MH+).
e. Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 73</formula>
A uma solução de 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ol(30,7 mg, 0,11 mmol), como preparada no Exemplo 11a, em THF anidro (2mL) foi adicionado 60 % de NaH (10 mg), seguido por éster 4-nitro-fenílicodo ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico (35 mg, 0,11 mmol), como pre-parado na etapa anterior. A mistura foi agitada a 80° C durante 0,5 h, depoisconcentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (5 % de Me-OH/EtOAc) para produzir o composto do título como sólido bege (17,8 mg,35 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,49 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,79 (d, J =7,93 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 5,78 Hz, 1H), 7,16 (s, 1H), 6,69 (dd, J= 8,91 e0,64 Hz, 1H), 5,05 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,62 (m,2H), 2,43 (m, 2H), 2,04 - 2,22 (m, 4H), 1,64 - 2,00 (m, 4H). LC/MS (ESI):massa calculada 479,2, encontrada 480,2 (MH+).
EXEMPLO 12
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico (Composto N2 12)
<formula>formula see original document page 74</formula>
a. 1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ol
<formula>formula see original document page 74</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 11a usando 3-pirrolidinol.1H RMN (300 MHz, DMSO-d6) δ 8,70 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,27(s, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,10 - 4,25 (m, 3 H), 3,96 (s, 6H), 3,90 (m, 1H), 2,05(m, 2H). LC/MS (ESI): massa calculada 274,1, encontrada 275,2 (MH+).
b. Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 74</formula>
Preparado utilizando o procedimento descrito no Exemplo 11eusando 1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ol.
1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,31 (s, 1H), 8,12 (m, 1H), 7,76(m, 1 Η), 7,57 (s, 1Η), 7,11 (s, 1Η), 6,67 (d, J = 9,30 Hz, 1Η), 5,47 (m, 1H),5,02 (m, 1 Η), 4,29 (dd, J = 12,60 e 3,90 Hz, 1H), 4,04 - 4,21 (m, 3H), 3,97 (s,3H), 3,96 (s, 3H), 2,30 - 2,48 (m, 4H), 2,02 - 2,12 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,67(m, 1H). LC/MS (ESI): massa calculada 465,2, encontrada 466,2 (MH+).
EXEMPLO 13
(4-lsopropil-fenil)-amida do ácido 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidino-4-carboxílico (Composto N2 13)
<formula>formula see original document page 75</formula>
a. Ácido 1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidino-4-carboxílico
<formula>formula see original document page 75</formula>
A um tubo selado foi colocado 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina(0,30 g, 1,34 rpmol), isonipecotato de etila (0,236 g, 1,5 mmol) e 2-propanol(5 ml_). A mistura foi aquecida a 100° C durante 16 horas. Depois de esfriaraté a temperatura ambiente, o teor foi vertido em água, a solução de água foiextraída com DCM. A camada orgânica foi seca e concentrada para fornecero produto puro de éster, que, em saponificação, forneceu o ácido desejadoem 90 % de rendimento. 1H RMN (d6 - DMSO) δ 8,76 (s, 1H), 7,31 (s, 2H),4,55 - 4,51 (m, 2H), 3,97 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 2,76 (m, 1H),2,05 (m, 2H), 1,80 (m, 2H).
b. (4-lsopropil-fenil)-amida do ácido 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidino-4-carboxílico<formula>formula see original document page 76</formula>
À mistura de ácido 1-(6,7-dimetoxiquinazalin-4-il)-piperidino-4-carboxílico (32 mg, 0,1 mmol), como preparado na etapa anterior, e 4-isopropilanilina (15 mg, 0,11 mmol) em DMF (1 mL) foi adicionado EDC (30mg, 0,15 mmol), HOBT (2 mg) e trietilamina (20 mg, 0,2 mmol). Depois daagitação na temperatura ambiente durante 16 horas, o teor foi submetido aprocessamento aquoso e purificação por TLC para fornecer o produto dese-jado em 82 % de rendimento. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 7,46(m, 2H), 7,26 (s, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,12 (s, 1H), 4,25 - 4,21 (m, 2H), 4,03 (s,3H), 4,00 (s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,89 (sept, J = 6,9 Hz, 1H), 2,55 (m, 1H),2,24 - 2,12 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,9 Hz, 6H); LC/MS (ESI): massa calculada434,2, encontrada 435,5 (M+H)+.
EXEMPLO 14
Éster 1 -[6-(3-hidróxi-prop-1 -inil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-ílicodo ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 14)
<formula>formula see original document page 76</formula>
Uma mistura de éster 1-(6-iodo-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílicodo ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (63 mg, 125 μιτιοΙ), preparado comodescrito no Exemplo 20, Cul (1,7 mg, 8,9 μιηοΙ), trans-PdCl2[P(C6H5)3]2 (3,0mg, 4,3 μηιοΙ), álcool propargílico (19,2 μί, 325 μηιοΙ), e dietilamina (800 μί)foi fluxado com uma corrente de argônio durante -15 s, e depois rapidamen-te selada e agitada na temperatura ambiente sob argônio durante 2 h. A so-lução cor de âmbar clara translúcida resultante foi concentrada sob pressãoreduzida na temperatura ambiente, e depois particionada com DCM (5 mL) e0,75 M EDTA (sal de tetrassódio). A camada orgânica foi seca (Na2SO4)1concentrada, e purificada por cromatografia cintilante (hexanos/EtOAc 1:9).O composto do título foi obtido como um sólido amarelado (40,2 mg, 75 %).1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,59 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,60(dd, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,20 - 7,13 (m, 3H), 5,51 (m, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,17(m, 1H), 4,11 - 3,97 (m, 3H), 2,86 (heptet, 1H), 2,40 - 2,31 (m, 1H), 2,29 -2,17 (m, 1H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 430,2, encontrada431,2 (MH)+.
EXEMPLO 15
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (Composto Ns 15)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Seguindo o procedimento para a síntese do EXEMPLO 3b usan-do 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ol, preparado essencialmentecomo descrito no Exemplo 3a usando pirrolidinol. 1H RMN (300 MHz, CDCI3)δ 8,52 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,38 - 7,21 (m, 3H), 6,84 - 6,81 (m, 3H), 5,51 (brs, 1H), 4,47 (nS, J = 6,1 Hz, 1H), 4,25 - 4,05 (m, 4H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s,3H), 2,39 - 2,23 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,1 Hz, 6H). LC/MS (ESI) massa calcu-lada 452,2, encontrada 453,5 (MH)+.
EXEMPLO 16
1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -quinazolin-4-il-pirrolidin-3-il) uréia (Com-posto N2 16)
<formula>formula see original document page 77</formula>
Uma mistura de 4-cloroquinazolina (30,0 mg, 182 μηιοΙ), 3-(terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (32,8 mg, 176 μπιοΙ), DIEA (33 μί, 200 μηιοΙ),e DMSO (121 μί) foi agitada a 100° C durante 20 min. Depois de esfriar atéa temperatura ambiente, TFA (270 μΙ_, 3,6 mmol) foi adicionado à soluçãoamarela homogênea resultante, e a solução foi agitada a 100° C durante 5min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi diluída comDCM (2 ml_) e lavada com 2,5 M NaOH (1x2 mL). A camada orgânica foicoletada e concentrada, dissolvida em CH3CN (100 μΙ_), e éster 4-nitrofenílico do ácido (4-isopropilfenil)-carbâmico (62,5 mg, 208 μιτιοΙ), comopreparado no Exemplo 2a, foi adicionado. A reação foi agitada a 100° C du-rante 20 min, deixada esfriar até a temperatura ambiente, agitada comK2CO3 2 M (2 mL), e extraída com DCM (2x2 mL). As camadas orgânicasforam combinadas, secas (Na2SO4), e concentradas, e o resíduo foi purifica-do por cromatografia cintilante em sílica (hexanos/acetona 3:4 tolue-no/acetona 3:4) para produzir o composto do título como um pó branco-amarelado (26,2 mg, 40 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 1H), 7,89(dd, 1H), 7,72 (dd, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,36 (br s, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,22 (m,2H), 7,10 (m, 2H), 6,86 (br d, 1H), 4,65 (m, 1H), 4,07 (dd, 1H), 3,96 - 3,80(m, 3H), 2,83 (heptet, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 1,19 (d, 6H). LC/MS (ESI):massa calculada 375,2, encontrada 376,3 (MH)+.
EXEMPLO 17
Éster 1 -[6-(3-dietilamino-prop-1 -inil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-3-carbâmico (Composto N2 17)
<formula>formula see original document page 78</formula>
Éster 3-{4-[3-(4-isopropil-fenilcarbamoilóxi)-pirrolidin-1-il]-quinazolin-6-il}-prop-2-inílico do ácido metanossulfônico<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de éster 1-[6-(3-hidróxi-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (32,2 mg, 74,9 μιτιοΙ),como preparado no Exemplo 14, em DCM (500 μΙ_) e TEA (12,5 μΐ-, 89,9μmol) foi tratada com cloreto de metanossulfonila (6,4 μΙ_, 82,4 μιτιοΙ) às go-tas durante ~5 s na temperatura ambiente com agitação. A solução amarelahomogênea foi agitada na temperatura ambiente durante 35 min, depois car-regada diretamente em uma coluna cintilante em sílica para purificação (he-xanos/EtOAc 1:9) para fornecer o composto do título como uma espumabranco-amarelado (30,9 mg, 81 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s,1H), 8,25 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,29 - 7,24 (m, 2H), 7,19 - 7,14(m, 2H), 6,61 (br s, 1H), 5,56 - 5,52 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,28 - 4,22 (m, 1H),4,20 - 4,05 (m, 3H), 3,16 (s, 3H), 2,86 (heptet, 1H), 2,44 - 2,36 (m, 1H), 2,35- 2,23 (m, 1H), 1,27 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 508,2, encontra-da 509,2 (MH)+.
b. Éster 1-[6-(3-dietilamino-prop-1-inil)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-ílico do á-cido (4-isopropil-fenil)-3-carbâmico
<formula>formula see original document page 79</formula>
Uma solução de éster 3-{4-[3-(4-isopropil-fenilcarbamoilóxi)-pirrolidin-1-il]-quinazolin-6-il}-prop-2-inílico do ácido metanossulfônico (30,9mg, 60,8 μηιοΙ), como preparado na etapa anterior, em CH3CN (100 μΙ_) foitratada com dietilamina (13,9 μΙ_, 134 μιτιοΙ) rapidamente em uma porçãocom agitação na temperatura ambiente. Depois de 20 min de agitação natemperatura ambiente, a pasta fluida de reação amarelo opaco foi direta-mente aplicada a uma coluna em cromatografia cintilante (hexanos/acetona3:5) para produzir o composto do título (3,7 mg, 13 %). 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 8,60 (s, 1H), 8,17 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,70 (dd, 1H), 7,30 - 7,23(m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,61 (br s, 1H), 5,54 (m, 1H), 4,27 - 4,03 (m, 4H), 3,67(s, 2H), 2,86 (heptet, 1H), 2,65 (q, 4H), 2,42 - 2,34 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m,1H), 1,22 (d, 6H), 1,14 (t, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 485,3, encon-trada 486,3 (MH)+.
EXEMPLO 18
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto N2 18)
<formula>formula see original document page 80</formula>
a. C-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 80</formula>
Uma solução de terc-butil N-(4-piperidinilmetil) carbamato (145mg, 0,678 mmol) em isopropanol (2 ml_) foi tratada com 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (152 mg, 0,679 mmol). Depois da agitação a 100° C durante anoite, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o precipitado resul-tante na camada orgânica foi filtrado para obter um sólido bruto. Ao sólidobruto, TFA (20 mL) e DCM (20 mL) foram adicionados e agitados durante 30min, o solvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o com-posto do título como um sólido (102 mg, 50 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ8,66 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,02 (s, 3H), 3,99 (s,3H), 3,07 (m, 2H), 2,72 (m, 2H), 1,96 - 1,92 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 3H);LC/MS (ESI): massa calculada 302,2, encontrada 303,3 [M+1]+.b. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetil]-3-(4-isopropil-fenil)-ureia
<formula>formula see original document page 81</formula>
Uma solução de C-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-metilamina (47,9 mg, 0,159 mmol), como preparado na etapa anterior, emacetonitrila (1 mL) foi tratada com éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (47,6 mg, 0,159 mmol), como preparado no Exemplo 2a.Depois da agitação a 100° C durante 2 h, a reação foi esfriada até a tempe-ratura ambiente e o solvente foi removido a vácuo para obter um sólido bru-to. Purificação por TLC prep (MeOH/DCM 1:9) produziu o composto do títulocomo um sólido amarelo (19,3 mg, 26 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,62(s, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 6H), 7,04 - 7,02 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 3,98 (s, 3H),3,95 (s, 3H), 3,20 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,84 (m, 1H), 1,85 - 1,82 (m, 3H),1,44 (m, 2H), 1,19 (d, 6H); LC/MS (ESI): massa calculada 463,3, encontrada464,3 [M+1]+.
EXEMPL0 19
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-1 -metil-uréia (Composto N- 19)
<formula>formula see original document page 81</formula>
a. Sal do ácido trifluoroacético de [1-(6,7-dimetóxÍ-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metil-amina<formula>formula see original document page 82</formula>
A uma solução de éster ferc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (200 mg, 0,54 mmol), preparado es-sencialmente como descrito no Exemplo 35a, em DMF (1 mL) foi adicionadoNaH (90 %, 30 mg). Depois que a mistura foi agitada na temperatura ambi-ente durante 30 minutos, sulfato de dimetila (101 mg, 0,80 mmol) foi adicio-nado. O teor foi agitado na temperatura ambiente durante duas horas e a-quecido a 80° C durante umas outras três horas. Processamento normal epurificação em coluna em gel de sílica forneceram o produto protegido N-Boc (152 mg, 73 %), que foi tratado com 50 % de TFA/CH2CI2 (5 mL). De-pois da agitação na temperatura ambiente durante 3 h, a solução foi evapo-rada para produzir o composto do título como um sal do ácido trifluoroacéti-co. LC/MS (ESI) massa calculada de base livre 288,2, encontrada 289,3(MH)+.
b. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-1 -metil-uréia
<formula>formula see original document page 82</formula>
Seguindo o procedimento para a síntese do EXEMPLO 7 usandosal do ácido trifluoroacético de [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-metilamina, como preparado na etapa anterior. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ8,54 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,30 - 7,04 (m, 5H), 6,38 (s, 1H), 5,22 (m, 1H),4,10 - 3,90 (m, 10H), 3,07 (s, 3H), 2,86 (m, J = 6,9 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H),1,21 (d, J= 6,9 Hz, 6H). LC/MS (ESI) massa calculada 449,2, encontrada450,2 (MH)+.
EXEMPLO 20Éster 1-(6-iodo-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 20)
<formula>formula see original document page 83</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 2busando 4-cloro-6-iodoquinazolina (WO 2004046101), exceto carbamato denitrofenila 1,2 eq e NaH 1,2 eq foram usados. Cromatografia cintilante (he-xanos/EtOAc 1:1 -» hexanos/EtOAc 1:3) produziu o composto do título comoum sólido amarelo claro (70,7 mg, 6,9 %). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,62(s, 1H), 8,43 (d, 1H), 7,93 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,16 (m, 2H),6,71 (br s, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,24 - 4,00 (m, 4H), 2,87 (heptet, 1H), 2,43 -2,35 (m, 1H), 2,32 - 2,21 (m, 1H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calcula-da 502,1, encontrada 503,1 (MH)+.
EXEMPLO 21
N-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-2-(4-isopropil-fenil)-acetamida (Composto N2 21)
<formula>formula see original document page 83</formula>
a. Éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (44,8 mg,0,20 mmol) em /-PrOH (2 mL) foi adicionado 4-(/V-Boc amino)-piperidina(43,9 mg, 0,22 mmol), seguido por DIEA (51,4 mg, 0,4 mmol). A mistura foiaquecida a 100° C com agitação. Depois da agitação durante 1 h, a soluçãohomogênea foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo foi particiona-do entre EtOAc e água. As camadas orgânicas foram combinadas, secas(em Na2S04) e concentradas para fornecer o composto do título como umsólido branco (60 mg, 78 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,58 (s, 1H),7,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,72 (m, 2H), 4,04 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,80 (m,1H), 3,68 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,65 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). LC/MS (ESI):massa calculada 388,2, encontrada 389,3 (MH+).
b. Sal do ácido trifluoroacético de 1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilamina
<formula>formula see original document page 84</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico (20 mg, 0,052 mmol), como prepa-rado na etapa anterior, em DCM (1,5 mL) foi adicionado TFA (1,5 mL). Amistura foi mantida em agitação durante 3 h, concentrada sob pressão redu-zida para produzir o composto do título como um sólido branco-amarelado(21 mg, 100 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,65 (s, 1H), 7,34 (s, 1H),7,23 (s, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,01 (s, 3H), 3,63 (m, 5H), 2,25 (m, 2H), 1,79 (m,2H). LC/MS (ESI): massa calculada de base livre 288,2, encontrada 289,2(MH+).c. N-[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-it)-piperidin-4-il]-2-(4-isopropil-fenil)-acetamida
<formula>formula see original document page 85</formula>
A uma mistura de sal do ácido trifluoroacético de 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilamina (21 mg, 0,052 mmol), como preparado naetapa anterior, e ácido (4-isopropil-fenil)-acético (10,1 mg, 0,052 mmol) emTHF anidro (2 ml_) foi adicionado HOBT (10,3 mg, 0,067 mmol), seguido porHBTU (25,4 mg, 0,067 mmol) e DIEA (33,3 mg, 0,26 mmol). A suspensão foiagitada na temperatura ambiente durante 14 h e concentrada sob pressãoreduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna cintilante emgel de sílica (4 % de MeOH/EtOAc como eluente) para produzir o compostodo título como um sólido branco (15,5 mg, 67,1 %). 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3) δ 8,61 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,38 (d, J = 6,69Hz, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 3,24 (td, J =12,65 e 2,30 Hz, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,06 (m, 2H), 1,46 - 1,61 (m, 3H), 1,24(d, J= 6,92 Hz1 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 448,3, encontrada 449,2(MH+).
EXEMPLO 22
Ester 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetílico do áci-do (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 22)
<formula>formula see original document page 85</formula>
a. Éster terc-butílico do ácido 4-(imidazol-1-carboniloximetil)-piperidino-1-carboxílico
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol (145 mg, 0,894 mmol)em DCM (5 mL) foi adicionado éster terc-butílico do ácido 4-hidroximetil-piperidino-1-carboxílico (192 mg, 0,894 mmol). Depois da agitação a 0o Cdurante a noite, o solvente foi removido a vácuo para obter um sólido bruto.Purificação por TLC prep (hexanos/EtOAc 1:1) produziu o composto do títulocomo um sólido (167 mg, 61 %).
b. Éster piperidin-4-ilmetílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 86</formula>
A uma solução de éster terc-butílico do ácido 4-(imidazol-1 -carboniloximetil)-piperidino-1 -carboxílico (167 mg, 0,540 mmol), como prepa-rado na etapa anterior, em DMF (2 mL) foi adicionado 4-isopropilanilina (0,75mL, 5,61 mmol). Depois da agitação a 80° C durante 24 h, uma outra porçãode 4-isopropilanilina (0,75 mL, 5,61 mmol) foi adicionada e agitada a 80° Cdurante 22 h. A reação foi esfriada até a temperatura ambiente e o precipita-do resultante foi filtrado para obter um sólido bruto. Ao sólido bruto, TFA (10mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e agitados durante 30 min, solventesforam concentrados sob pressão reduzida para produzir o composto do títulocomo um sólido (70 mg, 47 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,30 - 7,26 (m,2H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,15 (m, 2H), 2,90 (m,1H), 2,66 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,76 (m, 3H), 1,24 (s, 3H), 1,21 (s, 3H);LC/MS (ESI): massa calculada 276,2, encontrada 318,2 [M+41+1 ]+.
c. Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico<formula>formula see original document page 87</formula>
Uma solução de éster piperidin-4-ilmetílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (38,9 mg, 0,141 mmol), como preparado na etapa anterior,em isopropanol (1 mL) foi tratada com 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (31,6mg, 0,141 mmol). Depois da agitação a 100° C durante 5 h, a reação foi es-friada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido por rotovap paraobter sólido bruto. Purificação por coluna em gel de sílica (hexanos/EtOAc3:7) produziu o composto do título como um sólido (1,5 mg, 2,3 %). 1H RMN(300 MHz, CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 3H), 7,19 - 7,16 (m, 2H),7,09 (m, 1H), 6,57 (br s, NH), 4,26 (m, 2H), 4,12 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99(s, 3H), 3,12 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 1,98 (m, 2H), 1,58 (m, 3H), 1,24 (s, 3H),1,22 (s, 3H); LC/MS (ESI): massa calculada 464,2, encontrada 465,4 [M+1]+.
EXEMPLO 23
(4-lsopropóxi-fenil)-amida do ácido 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidino-4-carboxílico (COMPOSTO N2 23)
<formula>formula see original document page 87</formula>
Seguindo o procedimento para a síntese do EXEMPLO 13b u-sando 4-isopropoxianilina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 7,42 (d,J = 9,0 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 6,85 (d, J = 9,0 Hz,2H), 4,50 (sept, J = 6,1 Hz, 1H), 4,24 - 4,19 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s,3H), 3,10 (m, 2H), 2,57 (m, 1H), 2,20 - 2,10 (m, 4H), 1,31 (d, J = 6,1 Hz, 6H);LC/MS (ESI): massa calculada 450,2, encontrada 451,5 (M+H)+.
EXEMPLO 24Éster 1-quinazolin-4-il-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmjco (Composto N2 24)
<formula>formula see original document page 88</formula>
a. 4-Cloro-quinazolina
<formula>formula see original document page 88</formula>
Uma mistura de 4-hidroxiquinazolina (2,56 g, 17,5 mmol) e PO-Cl3 (8,0 mL, 88 mmol) foi agitada a 140° C (banho de óleo) durante 10 min. Asolução cor de âmbar clara homogênea depois foi deixada esfriar até a tem-peratura ambiente antes da concentração sob pressão reduzida a 70° C. Oresíduo translúcido foi dissolvido em DCM (25 mL), e a solução amarela ho-mogênea foi particionada com gelo e NaHCO3 1 M ao pH de ~6 (papel) (ca-mada aq de -20 mL). A camada orgânica foi seca duas vezes (Na2S04), fil-trada através de um filtro de 0,22 mícron, e concentrada sob pressão reduzi-da (banho < 40° C) para fornecer o composto do título como um sólido ama-relo (2,53 g, 88 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 9,07 (s, 1H), 8,30 (ddd, 1H),8,11 (m, 1H), 8,00 (m,1H), 7,77 (m, 1H).
b. Éster 1-quinazolin-4-il-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 88</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 2busando 4-cloroquinazolina, preparada como descrito na etapa precedente,exceto NaH ~1,5 eq foi usado para a etapa de formação de carbamato, comesta segunda etapa realizada a 100° C durante 20 min. Cromatografia cinti-lante (hexanos/acetona 6:5) forneceu o composto do título como uma pelícu-la branco translúcido (13,5 mg, 20 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s,1H), 8,11 (dd, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,31 - 7,22 (m,2H), 7,15 (m, 2H), 6,69 (br s, 1H), 5,52 (m, 1H), 4,29 - 4,02 (m, 4H), 2,86(heptet, 1H), 2,42 - 2,20 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada376,2, encontrada 377,3 (MH)+.
EXEMPLO 25
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-azetidin-3-ilmetil]-3-(4-isopropóxi-fenil)-uréia (Composto N2 25)
<formula>formula see original document page 89</formula>
a. C-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-azetidin-3-il]-metilamina
<formula>formula see original document page 89</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido azetidin-3-ilmetil-carbâmico (76,2 mg, 0,409 mmol) em isopropanol (1 mL) foi tratada com 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (89,6 mg, 0,400 mmol). Depois da agitação a100° C durante a noite, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente e osolvente foi removido a vácuo para obter um sólido bruto. Ao sólido bruto,TFA (10 mL) e DCM (10 mL) foram adicionados e agitados durante 1 h, osolvente foi concentrado sob pressão reduzida para produzir o composto dotítulo como um sólido (42 mg, 38 %).
b. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-azetidin-3-ilmetil]-3-(4-isopropóxi-fenil)-uréia<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução de Ι,Γ-carbonildiimidazol (20,6 mg, 0,127 mmol)em DCM (1 mL) foi adicionada 4-isopropoxianilina (19,4 mg, 0,128 mmol).
Depois da agitação a O0 C durante 2 h, C-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-azetidin-3-il]-metilamina (35,2 mg, 0,128 mmol), como preparada na etapaanterior, foi adicionada e agitada na temperatura ambiente durante a noite. Areação depois foi particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL). A faseorgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. Purificação por TLCprep (MeOH/DCM 1:9) produziu o composto do título como um sólido mar-rom (18,1 mg, 31,6 %). 1H RMN (300 MHz, CD3OD) δ 8,33 (s, 1H), 7,29 (s,1H), 7,19 - 7,15 (m, 2H), 7,09 (s, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 2H), 4,71 (m, 2H), 4,50- 4,40 (m, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,07 (m, 1H), 1,27 (d,6H); LC/MS (ESI): massa calculada 451,2, encontrada 452,2 [M+1]+.
EXEMPLO 26
1-[1-(3-Ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto Ns 26)
<formula>formula see original document page 90</formula>
a. Éster etílico do ácido 2-ciano-3-(3,4-dimetóxi-fenilamino)-acrílico
<formula>formula see original document page 90</formula>
A uma solução de 3,4-dimetoxianilina (153 mg, 1 mmol) em tolu-eno (5 mL) foi adicionado etil(etoximetileno)cianoacetato (169 mg, 1 mmol).A solução foi agitada a 100° C durante 1 h e depois foi agitada a 125° C du-rante 15 min. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente e oprecipitado resultante na camada orgânica foi filtrado. O sólido foi lavadocom hexanos para fornecer o composto do título como um sólido. 1H RMN(300 MHz1 CDCI3) δ 7,77 (d, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,70 - 6,60 (m, 2H), 4,29 (m,2H), 3,91 (s, 3H), 3,90 (s, 3H), 1,58 (s, NH), 1,37 (m, 3H); LC/MS (ESI):massa calculada 276,1, encontrada 277,1 [M+1]+.
b. 6,7-Dimetóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura de éster etílico do ácido 2-ciano-3-(3,4-dimetóxi-fenilamino)-acrílico (176 mg, 0,638 mmol), como preparado na etapa anteri-or, e 1,2-diclorobenzeno (3 mL) foi submetida a irradiação por microonda a250° C durante 1 h. A reação depois foi esfriada até a temperatura ambiente,hexanos foram adicionados à mistura e o precipitado resultante na camadaorgânica foi filtrado. O sólido foi lavado com hexanos (2x10 mL) e DCM (2 χ10 mL), depois foi seco sob pressão reduzida para fornecer o composto dotítulo como um sólido (20,8 mg, 14 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO - d6) δ8,60 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,86 (s, 3H); LC/MS (E-Sl): massa calculada 230,1, encontrada 231,1 [M+1]+.
c. 4-Cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 91</formula>
Uma mistura de 6,7-dimetóxi-4-oxo-1,4-diidro-quinolina-3-carbonitrila, como preparada na etapa anterior, e oxicloreto de fósforo foramagitados a 150° C durante a noite. A reação depois foi esfriada até a tempe-ratura ambiente e oxicloreto de fósforo foi removido a vácuo para obter umóleo bruto. O óleo foi particionado entre éter etílico e água gelada, a faseorgânica foi seca em Na2SÜ4 e concentrada sob pressão reduzida para pro-duzir o composto do título como um sólido. 4-Cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila também pode ser preparada pelo método descrito em J. Med.Chem. 43:3244, 2000. 1H RMN (300 MHz1 DMSO - d6) δ 9,00 (s, 1H), 7,56(s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,02 (s, 6H); LC/MS (ESI): massa calculada 248,0, en-contrada 290,1 [M+41+1]+.
d. 4-(3-Amino-pirrolidin-1-il)-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila
<formula>formula see original document page 92</formula>
Uma solução de 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila(125 mg, 0,502 mmol), como preparada na etapa anterior, em isopropanol (1mL) foi tratada com éster terc-butílico do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (93,5mg, 0,502 mmol). Depois da agitação a 100° C durante a noite, a reação foiesfriada até a temperatura ambiente e o solvente foi removido por rotovappara obter um sólido bruto. Depois, TFA (1 mL) foi adicionado e agitado du-rante 1 h, TFA foi concentrado sob pressão reduzida e CHCI3 (1 mL) foi adi-cionado com gelo. K2CO3 aquoso foi adicionado às gotas até o pH 10. A faseorgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo para produzir o com-posto do título como um sólido (110 mg, 74 %).
e. 1 -[1 -(3-Ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia
<formula>formula see original document page 92</formula>
A uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol (27,0 mg, 0,166 mmol)em DCM (1 mL) foi adicionada 4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila (49,6 mg, 0,166 mmol), como preparada na etapaanterior. Depois da agitação a 0o C durante 30 min, 4-isopropilanilina (22,5mg, 0,166 mmol) foi adicionada e agitada na temperatura ambiente durantea noite. A reação depois foi particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL).A fase orgânica foi seca em Na2SO4 e concentrada a vácuo. Purificação porTLC prep (hexanos/EtOAc 1:1) produziu o composto do título como um sóli-do marrom claro (13,4 mg, 18 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,32 (s, 1H),7,36 - 7,03 (m, 6H), 5,99 (m, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,32 - 4,23 (m, 2H), 4,04 -3,88 (m, 8H), 2,83 (m, 1H), 2,32 (m, 1H), 2,14 (m, 2H), 1,19 (d, 6H); LC/MS(ESI): massa calculada 459,2, encontrada 460,2 [M+1]+.
EXEMPLO 27
(4-lsopropil-fenil)-3-(1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il-uréia (Composto N. 27
<formula>formula see original document page 93</formula>
A uma mistura de éster terc-butílico do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico racêmico (102 mg, 0,55 mmol), 4-cloroquinolina (Sigma-AIdrich,Inc) (82 mg, 0,5 mmol), foi adicionado isopropanol (2,5 mL), e a mistura foiagitada durante a noite a 100° C. Depois de esfriar até a temperatura ambi-ente, ela foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entre K2CO3aquoso e DCM. A camada orgânica foi retirada, lavada com salmoura, secaem MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para obter 155 mg (100 %)de éster terc-butílico do ácido (1-quinolin-4-il-pirrolidin-3-il)-carbâmico bruto(27a) que foi usado como tal para a etapa seguinte. LC/MS (ESI) : 314(MH)+.
O bruto 27a (78 mg, 0,25 mmol) foi colocado em suspensão em5 mL de 50 % de TFA/DCM e agitado na temperatura ambiente durante 1 h.A mistura depois foi concentrada a vácuo e o resíduo foi lavado com éteranidro e as lavagens foram descartadas. Esta foi repetida mais duas vezes eo sólido residual foi seco a vácuo para obter 97 mg (90 %) da 1 -quinolin-4-il-pirrolidin-3-ilamina bruta (27b) como um semi-sólido amarelo que foi usadocomo tal para a etapa seguinte. LC/MS (ESI): 214 (MH)+.
O bruto 27b (22 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em THF anidro etrietilamina (20 mg, 0,2 mmol) foi adicionada seguido por éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropii-fenil)-carbâmico (30 mg, 0,1 mmol), preparadocomo descrito no Exemplo 2a, e a mistura foi agitada a 70° C durante 1 h. Amistura depois foi concentrada a vácuo e o resíduo foi particionado entreK2CO3 aquoso e EtOAc. A camada orgânica foi retirada, lavada com salmou-ra, seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para obter o pro-duto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna cintilante (gel desílica; 1 a 2 % de MeOH/DCM seguido por DCM:MeOH:NH3 90:9:1) paraproduzir 10 mg (54 %) de (4-isopropil-fenil)-3-(1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il-uréia pura. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,07 - 7,97 (m, 2H), 7,94 - 7,84 (m,2H), 7,62 - 7,5 (m, 2H), 7,31 - 7,23 (m, 3H), 7,11 - 7,05 (m, 2H), 5,81 (d, 1H),4,74 - 4,64 (m, 1H), 4,09 - 4,00 (dd, 1H), 3,66 - 3,38 (m, 3H), 2,88 - 2,74(heptet, 1H), 2,34 - 1,90 (m, 2H), 1,18 (d, 6H). LC/MS (ESI) : massa calcula-da 374,2, encontrada 375,2 (MH)+.
EXEMPLO 28
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto N2 28)
<formula>formula see original document page 94</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 27 exceto que éster terc-butílico do ácido piperidin-3-il-carbâmico racêmico e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina foram usados no lugar de éster terc-butílico do ácidopirrolidin-3-il-carbâmico racêmico e 4-cloroquinolina respectivamente. Tam-bém, 4-isopropilfenilisocianato foi usado no lugar de éster 4-nitro-fenílico doácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico, dioxano usado no lugar de THF e a mis-tura foi agitada a 100° C durante 3 h. Purificação por cromatografia em colu-na cintilante (gel de sílica; 2 a 3 % de MeOH/DCM) produziu 30 mg (67 %)de 1 -[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréiapura. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,32 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,17 (d, 2H),7,02 (m, 3H), 4,09 (m, 1H), 4,00 - 3,78 (m, 9H), 3,60 (m, 1H), 2,79 (m, 1H),2,12-1,91 (m, 2H), 1,82 - 1,65 (m, 2H), 1,16 (d, 6H). LC/MS (ESI) : massacalculada 449,2, encontrada 450,4 (MH)+.
EXEMPLO 29
1-[1-(3-Ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropóxi-fenil)-uréia (Composto N2 29)
<formula>formula see original document page 95</formula>
A uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol (29,0 mg, 0,179 mmol)em DCM (1 ml_) foi adicionada 4-(3-amino-pirrolidin-1-il)-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila (53,3 mg, 0,179 mmol), como preparada no Exemplo26d. Depois da agitação a 0o C durante 30 min, 4-isopropoxianilina (27,0 mg,0,179 mmol) foi adicionada e agitada na temperatura ambiente durante anoite. A reação depois foi particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL). Afase orgânica foi seca em Na2S04 e concentrada a vácuo. Purificação porTLC prep (hexanos/EtOAc 1:1) produziu o composto do título como um sóli-do marrom claro (13,9 mg, 16 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,34 (s, 1H),7,28 - 7,24 (m, 1H), 7,15 (d, 2H), 6,93 (s, 1H), 6,78 (d, 2Η), 5,73 (br s, NH),4,56 (br s, NH), 4,43 (m, 1H), 4,20 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,84(m, 2H), 2,30 - 2,04 (m, 3H), 1,28 (d, 6H); LC/MS (ESI): massa calculada475,2, encontrada 476,2 [M+1]+.
EXEMPLO 30
(3-lsopropóxi-fenil)-amida do ácido 1 (-6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidino-4-carboxílico (COMPOSTO N2 30)
<formula>formula see original document page 95</formula>
Seguindo o procedimento para a síntese do EXEMPLO 13b u-sando 3-isopropoxianilina. 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 7,39 -7,35 (m, 2H), 7,24 (s, 1H), 7,20 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,95 (d, J =8,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1 Hz, 2,3 Hz, 1H), 4,56 (sept, J = 6,1 Hz, 1H),4,24 - 4,19 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,99 (s, 3H), 3,10 (m, 2H), 2,57 (m, 1H),2,23 - 2,10 (m, 4H), 1,33 (d, J = 6,1 Hz1 6H); LC/MS (ESI): massa calculada450,2, encontrada 451,5 (M+H)+.
EXEMPLO 31
Éster 1-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ílico] do ácido(4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto Ns 31)
<formula>formula see original document page 96</formula>
Piperidin-3-ol racêmico (15 mg, 0,115 mmol) e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (23 mg, 0,1 mmol) foram dissolvidos em dioxano anidro.PS-NMM (Argonaut, Inc) (100 mg, 0,3 mmol) foi adicionado e a mistura foiagitada a 100° C durante 3 h e depois esfriada até a temperatura ambiente.PS-isocianato (Argonaut, Inc) (100 mg, 0,3 mmol) depois foi adicionado e amistura foi agitada na temperatura ambiente durante 3 h. Ela depois foi filtra-da e as resinas foram lavadas com dioxano. Ao filtrado combinado e lava-gens foi adicionado 4-isopropilfenilisocianato (0,15 mmol) e a mistura foi agi-tada a 100° C durante 3 h e depois esfriada até a temperatura ambiente econcentrada a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em colunacintilante (gel de sílica, 0 a 1 % de MeOH/DCM) para obter 31 mg (70 %) deéster 1-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ílico] do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico puro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3 + CD3OD): δ 8,50 (s, 1H),7,22 (s, 1H), 7,18 - 7,00 (m, 5H), 4,98 (m, 1H), 4,14 - 3,80 (m, 8H), 3,75 -3,45 (m, 3H), 2,79 (m, 1H), 2,15 - 1,70 (m, 3H), 1,16 (d, 6H). LC/MS (ESI):massa calculada 450,2, encontrada 451,4 (MH)+.
EXEMPLO 32
Éster 1-(3-ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico doácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 32)
<formula>formula see original document page 96</formula><formula>formula see original document page 97</formula>
a. Ester 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 2ausando 4-isopropoxianilina, exceto as lavagens de água e NaHC03 1M fo-ram omitidas. O composto do título foi obtido como um sólido violeta- brancoclaro (16,64 g, 98 %). 1H RMN (300 MHz1 CDCI3) δ 8,26 (m, 2H), 7,40 - 7,28(m, 4H), 6,98 (br s, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,50 (heptet, J = 6,0 Hz1 1H), 1,33 (d,J = 6,0 Hz, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 316,1, encontrada 633,2(2MH)+.
b. Éster 1-(3-ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 97</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 2b,usando 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinoiina-3-carbonitrila, preparada como descri-to no Exemplo 26c, e éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico, como preparado acima, exceto a reação SuAr que foi realizada a100° C durante 30 min, e um total de NaH de ~2 a 2,5 eq foi adicionado emduas porções para a etapa de formação de carbamato, com esta segundaetapa realizada a 80° C durante 30 min. Cromatografia cintilante (hexa-nos/EtOAc 1:2) produziu o composto do título (4,6 mg, 8,3 %). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 7,335 (s, 1H), 7,328 (s, 1H), 7,24 (m, 2H), 6,83(m, 2H), 6,62 (br s, 1H), 5,49 (m, 1H), 4,48 (heptet, 1H), 4,46 - 4,31 (m,2H),4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,02 - 3,95 (m, 2H), 2,39 - 2,31 (m, 2H), 1,31 (d,6H). LC/MS (ESI): massa calculada 476,2, encontrada 477,3 (MH)+.
EXEMPLO 33
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-2-ilmetílico do áci-do (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 33)
<formula>formula see original document page 98</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 34 exceto que piperidin-2-metanol racêmico e 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina foram usados no lugarde 3-pirrolidinol racêmico e 4-cloroquinolina respectivamente. Também, 4-isopropilfenilisocianato foi usado no lugar de éster 4-nitro-fenílico do ácido(4-isopropil-fenil)-carbâmico, NaHMDS foi omitido, dioxano usado no lugarde THF e a mistura foi agitada a 100° C durante 3 h. Purificação por croma-tografia em coluna cintilante (gel de sílica; 1 a 2 % de MeOH/DCM) produziu3,4 mg (8 %) de éster 1-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-2-ilmetílicodo ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico puro. 1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ8,68 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,32-7,27 (m, 4H), 7,16-7,11 (m, 2H), 4,96-4,89(m, 1H), 4,74 - 4,64 (m, 1H), 4,62 - 4,53 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 4,02 (s, 3 H),3,74 (s, 3H), 3,00 - 2,82 (m, 2H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,85 - 1,50 (m, 5H),1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 464,2, encontrada 465,3 (MH)+.
EXEMPLO 34
Éster (1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 34)<formula>formula see original document page 99</formula>
A uma mistura de 3-pirrolidinol racêmico (48 mg, 0,55 mmol) e 4-cloroquinolina (82 mg, 0,5 mmol), foi adicionado isopropanol (2,5 mL), e amistura foi agitada durante a noite a 100° C. Depois de esfriar até a tempera-tura ambiente, ela foi concentrada a vácuo. O resíduo foi particionado entreK2CO3 aquoso e DCM. A camada orgânica foi retirada, lavada com água esalmoura. Ela depois foi seca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada avácuo para obter 105 mg (100 %) de 1-quinolin-4-il-pirrolidin-3-ol bruto (34a)que foi usado como tal para a etapa seguinte.
O bruto 34a (11 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em THF anidro eagitado na temperatura ambiente enquanto uma solução 1,0 M de NaHMDSem THF (0,1 mL, 0,1 mmol) foi adicionada a ele seguido por éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (30 mg, 0,1 mmol), preparadocomo descrito no Exemplo 2a. A mistura foi agitada na temperatura ambien-te durante 30 min e depois a 80° C durante 30 min. A mistura depois foi con-centrada a vácuo e o resíduo foi particionado entre K2CO3 aquoso e EtOAc.
A camada orgânica foi retirada, lavada com água e salmoura. Ela depois foiseca em MgSO4 anidro, filtrada e concentrada a vácuo para obter o produtobruto que foi purificado por TLC Preparativa (gel de síiica; 5 % de Me-OH/DCM) para produzir 6,9 mg (37 %) de éster (1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico puro. 1H RMN (300 MHz, CDCI3):5 8,49 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,07 (d, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,31 -7,24 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,82 (bs, 1H), 6,48 (d, 1H), 5,53 (m, 1H), 4,16 -4,08 (m, 1H), 4,02 - 3,90 (m, 1H), 3,86 - 3,70 (m, 2H), 2,92 - 2,80 (m, 1H),2,40 - 2,2 (m, 2H), 1,21 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 375,2, encon-trada 376,2 (MH)+.
EXEMPLO 35
N-[ 1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-2-(4-isopropil-fenil)-acetamida (Composto N- 35)
<formula>formula see original document page 100</formula>
a. Éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 100</formula>
A uma solução de 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolina (48,5 mg,0,22 mmol) em /-PrOH (2 mL) foi adicionado 3-{terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina (44,2 mg, 0,24 mmol), seguido por DIEA(55,8 mg, 0,43 mmol). A mistura foi aquecida a 100° C com agitação. Depoisda agitação durante 1 h, a solução homogênea foi concentrada sob pressãoreduzida e o resíduo foi particionado entre EtOAc e água. As camadas orgâ-nicas foram combinadas, secas (em Na2SO4) e concentradas para fornecero composto do título como um sólido branco (60 mg, 78 %). 1H RMN (300MHz, CDCI3) δ 8,40 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 5,19 (d, J= 6,72 Hz,1H), 4,10 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,84 (dd, J= 11,35 e 3,70 Hz,2H), 3,63 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,42 (s, 9H). LC/MS (ESI):massa calculada 374,2, encontrada 375,3 (MH+).
b. Sal do ácido trifluoroacético de 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 100</formula>Éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (38 mg, 0,10 mmol), como preparado na etapa ante-rior, foi tratado com 50 % de TFA/DCM (5 ml_). Depois da agitação na tem-peratura ambiente durante 3 h, a solução foi evaporada para produzir ocomposto do título como um semi-sólido (48 mg, 100 %). 1H RMN (300 MHz,CD3OD) δ 8,63 (s, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,31 (m, 1H), 4,15 (m, 2H),4,05 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,72 (m, 1H), 3,22 (m, 1H), 2,58 (m, 1H), 2,38 (m,1H). LC/MS (ESI): massa calculada de base livre 274,1, encontrada 275,2(MH+).
c. N-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-2-(4-isopropil-fenil)-acetamida
<formula>formula see original document page 101</formula>
A uma mistura de sal do ácido trifluoroacético de 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ilamina (38 mg, 0,10 mmol), como preparado naetapa anterior, e ácido (4-isopropil-fenil)-acético (18 mg, 0,10 mmol) em THFanidro (2 mL) íoi adicionado HOBT (20 mg, 0,13 mmol), seguido por HBTU(49,3 mg, 0,13 mmol) e DIEA (64,6 mg, 0,50 mmol). A suspensão foi agitadana temperatura ambiente durante 14 h e concentrada sob pressão reduzida.O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna cintilante em gel desílica (5 % de MeOH/EtOAc como eluente) para produzir o composto do títu-lo como um sólido branco (40 mg, 92 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,32(s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,18 (s, 4H), 6,28 (br, 1H), 4,65 (m, 1H),4,09 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,82 (m, 2H), 3,57 (s, 2H), 2,88 (m,1H), 2,29 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,2 (d, J= 6,92 Hz, 6H). LC/MS (ESI): mas-sa calculada 434,2, encontrada 435,3 (MH+).
EXEMPLO 36
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropóxi-fenil)-1-metil-uréia (Composto N2 36)<formula>formula see original document page 102</formula>
Seguindo o procedimento para a síntese do EXEMPLO 29 usan-do sal do ácido trifluoroacético de 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il-metilamina, preparado como descrito no Exemplo 19a. 1H RMN (300 MHz1CDCI3) δ 8,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,27 - 7,24 (m, 3H), 6,84 (d, J = 8,9 Hz,2H), 6,29 (s, 1H), 5,22 (m, 1H), 4,48 (m, J = 6,0 Hz, 1H), 4,15 - 3,81 (m, 4H),4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,30 (d, J = 6,0 Hz, 6H).LC/MS (ESI) massa calculada 465,2, encontrada 466,2 (MH)+.
EXEMPLO 37
Éster 1 -(3-ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico doácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 37)
<formula>formula see original document page 102</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 2b,usando 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila, como preparado no E-xemplo 26c, exceto que a reação de SNAr foi realizada a 100° C durante 30min, e um total de NaH de ~2 a 2,5 eq foi adicionado em duas porções paraa etapa de formação de carbamato, com esta segunda etapa realizada a 80°C durante 30 min. Cromatografia cintilante (hexanos/EtOAc 1:3) produziu ocomposto do título (2,2 mg, 3,8 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,52 (s,1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,27 (m, 2H), 7,16 (m, 2H), 6,65 (br s, 1H),5,50 (m, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,03-3,97 (m,2H), 2,87 (heptet, 1H), 2,40 - 2,32 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massacalculada 460,2, encontrada 461,3 (MH)+.
EXEMPLO 38(4-lsopropóxi-fenil)-3-(1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il-uréia (Com-posto N2 38)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 27 exceto que éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico, preparado como descri-to no Exemplo 32a, foi usado no lugar de éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico. Purificação por cromatografia em coluna cintilante(gel de sílica; 1 a 2 % de MeOH/DCM seguido por DCM:MeOH:NH3 90:9:1)produziu 10,4 mg (53 %) de (4-isopropóxi-fenil)-3-(1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-il-uréia pura. 1H RMN (300 MHz, CDCI3): δ 8,01 (dd, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,88(dd, 1H), 7,79 (bs, 1H), 7,58 - 7,52 (m, 1H), 7,35 (br m, 1H), 7,27 (m, 1H),7,23 (m, 2H), 6,81 - 6,74 (m, 2H), 5,85 (d, 1H), 4,67 (m, 1H), 4,47 - 4,37 (m,1H), 4,08 - 4,00 (m, 1H), 3,67 - 3,4 (m, 3H), 2,3 - 2,1 (m, 2H), 1,28 (d, 6H).LC/MS (ESI): massa calculada 390,2, encontrada 391,2 (MH)+.
EXEMPLO 39
Éster (1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 39)
<formula>formula see original document page 103</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 34 exceto que éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropóxi-feni!)-carbâmico, preparado como descri-to no Exemplo 32a, foi usado no lugar de éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico. Purificação por TLC Preparativa (gel de sílica; 5 %de MeOH/DCM) produziu 5,7 mg (30 %) de éster (1-quinolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico puro. 1H RMN (300 MHz, CD-Cl3): δ 8,71 (s, 1 Η), 8,46 (d, 1 Η), 8,21 (d, 1 Η), 7,73 - 7,64 (m, 1 Η), 7,48 - 7,39(m, 1Η), 7,22 (m, 2Η), 6,83 (d, 2H), 6,75 - 6,62 (m, 1H), 6,5 (d, 1H), 5,54 (m,1H), 4,52 - 4,42 (m, 1H), 4,24 - 4,12 (m, 1H), 4,08 - 3,94 (m, 1H), 3,94 - 3,74(m, 2H), 2,50 - 2,18 (m, 2H), 1,30 (d, 6H). LC/MS (ESI) : massa calculada391,2, encontrada 392,2 (MH)+.
EXEMPLO 40
Éster 1 -(3-ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico doácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 40)
<formula>formula see original document page 104</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 34,usando 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila (J. Med. Chem. 43:3244,2000), éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico, comopreparado no Exemplo 32a, e 4-hidroxipiperidina (Acros, menos do que 1 %de água, K.F.), exceto NaH de -1,5 eq usado. Cromatografia cintilante (he-xanos/EtOAc 1:2) produziu o composto do título como uma película amarela(11,4 mg, 10,5 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 7,40 (s, 1H),7,30 (m, 2H), 7,21 (s, 1H), 6,86 (m, 2H), 6,56 (br s, 1H), 5,14 (m, 1H), 4,49(heptet, 1H), 4,05 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,87 - 3,74 (m, 2H), 3,63 - 3,52 (m,2H), 2,30 - 2,18 (m, 2H), 2,11 - 1,96 (m, 2H), 1,33 (d, 6H). LC/MS (ESI):massa calculada 490,2, encontrada 491,3 (MH)+.
EXEMPLO 41
Éster (1-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 41)<formula>formula see original document page 105</formula>
Preparado como descrito no Exemplo 39 exceto que 4-hidroxipiperidina foi usada no lugar de pirrolidin-3-ol. Purificação por TLCPreparativa (gel de sílica; 5 % de MeOH/DCM) produziu 1 mg (5 %) de éster(1-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico puro.1H RMN (300 MHz1 CDCI3): δ 8,75 - 8,63 (m, 1H), 8,13 - 7,86 (m, 3H), 7,76 -7,60 (m, 2H), 6,92 - 6,84 (d, 2H), 6,54 (m, 2H), 5,25 - 5,12 (m, 1H), 4,55 -4,45 (m, 1H), 4,2 - 3,6 (m, 4H), 2,35 - 2,00 (m, 4H), 1,32 (d, 6H). LC/MS (E-Sl): massa calculada 405,2, encontrada 406,2 (MH)+.
EXEMPLO 42
Éster 1 -(3-ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico doácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (Composto N2 42)
<formula>formula see original document page 105</formula>
a. Éster piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 105</formula>A uma solução de 1,1'-carbonildiimidazol (304 mg, 1,88 mmol)em DCM (10 mL) foi adicionado éster terc-butílico do ácido 4-hidróxi-piperidino-1-carboxílico (350 mg, 1,74 mmol). Depois da agitação a 0o C du-rante 30 min, 4-isopropilanilina (251 mg, 1,86 mmol) foi adicionada e agitadana temperatura ambiente. Depois da agitação durante a noite, o solvente foiremovido a vácuo para obter um sólido bruto. Ao sólido bruto, TFA (20 mL) eDCM (20 mL) foram adicionados e agitados durante 30 min, o solvente foiconcentrado sob pressão reduzida para produzir o composto do título comoum sólido (113 mg, 25 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 7,31 (m, 2H), 7,14(m, 2H), 4,82 (br s, NH), 3,07 (m, 3H), 2,89 - 2,74 (m, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,61(m, 2H), 1,22 (s, 3H), 1,19 (s, 3H); LC/MS (ESI): massa calculada 262,2, en-contrada 263,2 [M+1]+.
b. Éster 1-(3-ciano-6,7-dimetóxi-quinolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 106</formula>
Uma solução de éster piperidin-4-ílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (44 mg, 0,168 mmol), como preparado na etapa anterior, em iso-propanol (1 mL) foi tratada com 4-cloro-6,7-dimetóxi-quinolina-3-carbonitrila(42 mg, 0,169 mmol), como preparado no Exemplo 26c. Depois da agitaçãoa 100° C durante a noite, a reação foi esfriada até a temperatura ambiente,particionada entre DCM (10 mL) e H2O (10 mL). A fase orgânica foi seca emNa2SO4 e concentrada a vácuo. Purificação por TLC prep (hexanos/EtOAc1:1) produziu o composto do título como um sólido amarelo claro (4,7 mg,5,9 %). 1H RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 7,38 - 7,18 (m, 6H), 6,69(br s, NH), 5,14 (m, 1H), 4,04 (s, 3H), 4,02 (s, 3H), 3,80 (m, 2H), 3,58 (m,2H), 2,90 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,23 (d, 6H); LC/MS (ESI):massa calculada 474,2, encontrada 475,3 [M+1]+.
EXEMPLO N2 43
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-uréia (Composto N2 43)
a. éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-Morfolin-4-il-fenil)-carbâmico; cloridreto
<formula>formula see original document page 107</formula>
Uma solução de cloroformiato de 4-nitrofenila (798 mg, 3,96mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionada rapidamente por seringa durante -10s na temperatura ambiente sob ar a uma solução agitada de 4-morfolin-4-il-fenilamina (675 mg, 3,79 mmol) em THF (8,8 mL), com um precipitado cinzapesado formando "imediatamente". A reação foi imediatamente tampada eagitada na "temperatura ambiente" durante 30 min (frasco aquecido espon-taneamente), è depois foi filtrada. A torta do filtro cinza foi lavada com THFseco (2x10 mL), e seca sob alto vácuo a 80° C para produzir o compostodo título como um pó cinza (1,361 g, 95 %). Uma porção foi particionadacom CDCI3 e citrato de trissódio 0,5 M aquoso para gerar a base livre solúvelem CDCI3: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H),6,95 - 6,88 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).
b. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 107</formula>
TEA (3,033 g, 30,0 mmol) foi adicionado rapidamente como umacorrente durante 1 a 2 min a uma mistura agitada de cloridreto do éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (10,81 g, 28,48 mmol)(EXEMPLO 43a) em água (100 mL) na temperatura ambiente. A pasta fluidafoi agitada durante 5 min e depois filtrada. A torta do filtro verde oliva foi agi-tada em água na temperatura ambiente (50 mL) durante 5 min e depois fil-trada para remover TEA HCI residual. A torta do filtro depois foi agitada come filtrada do éter duas vezes (1 χ 50 mL, 1 χ 30 mL). A torta do filtro depoisfoi parcialmente dissolvida em EtOAc em ebulição (100 mL), e a "solução"turva filtrada a quente através de uma almofada de celite. O filtrado amareloclaro resultante foi deixado esfriar até a temperatura ambiente, ponto esteem que o composto do título foi separado por cristalização da solução comoa base livre. Os cristais foram filtrados, lavados (éter 1 χ 30 mL), e deixadosao ar seco para produzir o composto do título como agulhas amarelas (5,36g, 50 %). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,28 (m, 2H), 7,42 - 7,31 (m, 4H),6,95 - 6,88 (m, 3H), 3,87 (m, 4H), 3,14 (m, 4H).
c. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-uréia
<formula>formula see original document page 108</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 50b usan-do éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (EXEMPLO43b). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,18 (s, 1H),7,16 (m, 2H), 6,85 (m, 2H), 6,60 (brs, 1H), 5,60 (brs, 1H), 4,61 (m, 1H), 4,10(dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,88 - 3,80 (m, 5H), 3,11(m, 4H), 2,28 (m, 1H), 2,11 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calculada 478,2,encontrada 479,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 44
<formula>formula see original document page 108</formula>
1-(6-Ciclobutóxi-piridin-3-il)-3-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia (Composto N2 44)<formula>formula see original document page 109</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 50b usan-do éster 4-nitro-fenílico do ácido (6-ciclobutóxi-piridin-3-il)-carbâmico (E-XEMPLO 11 d). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,21 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 7,78(dd, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,93 (br d, 1H), 6,62 (d,1H), 5,04 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,00 (dd, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (s, 3H),3,89 - 3,79 (m, 3H), 2,40 (m, 2H), 2,22 (m, 2H), 2,08 (m, 2H), 1,80 (m, 1H),1,63 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calculada 464,2, encontrada 465,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 45
1-(6-Ciclopentilóxi-piridin-3-il)-3-[1-(6,7-dimetóxi-quinazoiin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia (Composto N2 45)
<formula>formula see original document page 109</formula>
THF (30 mL) e ciclopentanol (3,9 g, 45,3 mmol) foi adicionado hidreto de só-dio (1,3 g, 54,2 mmol) às porções com agitação durante -30 s com esfria-mento em banho de gelo a 0o C. Depois da agitação a 0o C durante 5 min, obanho de gelo foi removido e a reação foi agitada na temperatura ambientedurante 3 h. Ela depois foi concentrada a vácuo e o resíduo foi dissolvido emDCM e lavado extensivamente com NaHCO3 1 M e depois seco em Na2SO4anidro, filtrado e concentrado a vácuo. O produto bruto foi purificado porcromatografia em coluna cintilante (gel de sílica, Hexano: Acetato de Etila9:1) para obter 2-ciclopentilóxi-5-nitro-piridina pura (0,4 g, 4 %). 1H-RMN
a. 2-Ciclopentilóxi-5-nitro-piridina
<formula>formula see original document page 109</formula>
A uma solução de 2-cloro-5-nitropiridina (7,01 g, 44,4 mmol) em(300 MHz1 CDCI3): δ 9,07 (s, 1 Η), 8,32 (m, 1Η), 6,74 (d, 1 Η), 5,53 (m, 1 Η),2,00 (m, 2Η), 1,81 (m, 4Η), 1,66 (m, 2H).
b. 6-Ciclopentilóxi-piridin-3-ilamina
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 2-ciclopentilóxi-5-nitro-piridina (0,3099 g, 1,49mmol), em MeOH (2 mL) foi adicionado 10 % de Pd/C (90 mg). A solução foidesgaseificada e foi mantida agitada sob atmosfera de hidrogênio durante anoite. Ela foi filtrada através de uma almofada de celite e o filtrado foi evapo-rado para produzir o produto desejado como um óleo marrom (248 mg, 94 %de rendimento). 1H-RMN (300 MHz, CDCI3): δ 7,69 (d, 1H), 7,04 (m, 1H),6,56 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,60 (m, 2H). LC/MS(ESI) calculado para Ci0H14N2O 178,23, encontrado [M+41+1]+ 220,0.
c. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (6-ciclopentilóxi-piridin-3-il)-carbâmico
<formula>formula see original document page 110</formula>
A uma solução de 6-ciclopentilóxi-piridin-3-ilamina (0,248 g, 1,39mmol) em THF (2 mL) foi adicionado cloroformiato de 4-nitrofenila (0,280 g,1,39 mmol) às porções. Depois da agitação na temperatura ambiente duran-te 1 h, um precipitado pesado formou na camada orgânica. A filtração dacamada orgânica forneceu o composto do título como um sólido rosa claro(0,368 g, 77%). 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): δ 11,1 (s, 1H), 9,11 (s, 1H), 9,04(d, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,14 (d, 1H), 5,36 (m, 1H), 2,11 (m, 2H),1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 2H), 1,71 (m, 2H).
d. 1 -(6-Ciclopentilóxi-piridin-3-il)-3-[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia
<formula>formula see original document page 110</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 50b usan-do éster 4-nitro-fenílico do ácido (6-ciclopentilóxi-piridin-3-il)-carbâmico (E-XEMPLO 45c). 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,22 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,76(dd, 1H), 7,56 (br s, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,90 (br d, 1H), 6,62 (d,1H), 5,24 (m, 1H), 4,63 (m, 1H), 4,01 (dd, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,91 (s, 3H),3,89 - 3,79 (m, 3H), 2,21 (m, 2H), 1,90 (m, 2H), 1,75 (m, 4H), 1,58 (m, 2H).LC/MS (ESI): massa calculada 478,2, encontrada 479,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 46
a. éster 4-nitro-fenílico do ácido (6-pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-carbâmico; çlori-
<formula>formula see original document page 111</formula>
Preparado essencialmente como descrito para éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-Morfolin-4-il-fenil)-carbâmico; cloridreto (EXEMPLO 43a)usando 6-pirrolidin-1-il-piridin-3-ilamina (WO 2002048152 A2). Uma porçãofoi particionada com CDCI3 e citrato de trissódio 0,5 M aquoso para gerar abase livre solúvel em CDCI3: 1H-RMN (300 MHz, CDCI3) δ 8,27 (m, 2H), 8,10(d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,39 (m, 2H), 6,81 (br s, 1H), 6,38 (d, 1H), 3,45 (m,4H), 2,02 (m, 4H). LC/MS (ESI): massa calculada 328,1, encontrada 329,0(MH)+.
a. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(6-pirrolidin-1 -il-piridin-3-il)-uréia
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(6-pirrolidin-1 -il-piridin-3-il)-uréia (Composto N2 46)<formula>formula see original document page 112</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 16usando 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood) e éster 4-nitro-fenílico doácido (6-Pirrolidin-1-il-piridin-3-il)-carbâmico; cloridreto (EXEMPLO 46a). Pu-rificado essencialmente por HPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN(400 MHz, CDCI3) δ 8,37 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,43 (dd, 1H), 7,28 (s, 1H),7,13 (s, 1H), 6,56 (br s, 1H), 6,29 (d, 1H), 5,56 (br s, 1H), 4,57 (m, 1H), 4,09(dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,77 (dd, 1H), 3,39(m, 4H), 2,25 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,98 ( m, 4H). LC/MS (ESI): massa cal-culada 463,2, encontrada 464,1 (MH)+.
EXEMPLO N- 47
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-piperidin-1 -il-fenil)-uréia (Composto Ns 47)
<formula>formula see original document page 112</formula>
a. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-piperidin-1 -il-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 112</formula>
Uma solução de cloroformiato de 4-nitrofenila (1,49 g, 7,39mmol) em tolueno (7,4 mL) foi adicionada em uma porção a uma mistura de4-piperidin-1-il-fenilamina (1,00 g, 5,68 mmol) (Maybridge) e CaCO3 (739mg, 7,39 mmol) (pó de 10 μηη). A mistura foi agitada durante 5 min na tem-peratura ambiente (aquecimento ocorrido espontaneamente), e a pasta flui-da opaca esverdeada espessa resultante foi diluída com tolueno adicional(7,4 mL) e agitada durante 1 h na temperatura ambiente. A reação bruta de-pois foi carregada em um coluna cintilante em sílica pré equilibrada com he-xanos/EtOAc 2,5:1, e eluída com um gradiente de hexanos/EtOAc 2,5:1EtOAc DCM/MeOH 9:1 para produzir o composto do título como um pócinza (1,42 g, 73 %). LC/MS (ESI): massa calculada 341,1, encontrada 342,2(MH)+.
b. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-piperidin-1 -il-fenil)-uréia
<formula>formula see original document page 113</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 16usando 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood) e éster 4-nitro-fenílico doácido (4-piperidin-1-il-fenil)-carbâmico (EXEMPLO 47a). Purificado essenci-almente por HPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN (400 MHz, CD-Cl3) δ 8,36 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,13 (m, 3H), 6,85 (m, 2H), 6,41 (br s, 1H),5,82 (br S1-IH), 4,59 (m, 1H), 4,08 (dd, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,89(m, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,08 (m, 4H), 2,24 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,69 (m,4H), 1,56 (m, 2H). LC/MS (ESI): massa calculada 476,3, encontrada 477,1(MH)+.
EXEMPLO N2 48
1-(4-Cloro-fenil)-3-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-20 uréia (Composto N2 48)
<formula>formula see original document page 113</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (55 mg, 147 μηιοΙ) (EXEMPLO 35a),DMSO (112 μί), e TFA (225 μί, 3 mmol) foi agitada a 100° C durante 5 min.A solução amarela homogênea resultante foi particionada com NaOH 2,5 M(2 mL) e DCM (1x2 ml_). A camada orgânica foi concentrada (sem trata-mento prévio com agente secante) para fornecer a intermediário de aminabruto como um óleo amarelo. DCM (300 μΙ_) foi adicionado, seguido por iso-cianato de 4-clorofenila (25 mg, 160 μηιοΙ), e a solução homogênea foi agi-tada na temperatura ambiente durante a noite, ponto este em que uma pastafluida branca espessa resultou. A reação foi particionada com K2CO3 2 M (2mL) e DCM (2 mL), e a camada aquosa foi extraída com DCM/MeOH 9:1 (2χ 2 mL). As camadas orgânicas combinadas foram filtradas, o filtrado foiconcentrado, e o resíduo foi purificado por HPLC de fase reversa C18 (con-dições essencialmente como descritas no Exemplo 50b). Passagem subse-qüente através de um cartucho de extração da fase sólida do bicarbonatoproduziu o composto do título {3,2 mg, 5 % de éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico}. 1H RMN (400 MHz,CDCI3/CD3OD 95:5) δ 8,35 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,28 (m, 2H), 7,18 (m, 2H),7,10 (s, 1H), 4,52 (m, 1H), 4,12 (dd, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 4,00 -3,88 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,06 (m, 1H). LC/MS (ESI): massacalculada 427,1, encontrada 428,0 (MH)+.
EXEMPLO N2 49
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-uréia (Composto N2 49)
<formula>formula see original document page 114</formula>
a. Cloridreto do éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-pirrolidin-1-il-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 114</formula>
A uma solução agitada de 4,9 g (30,4 mmol) de 4-pirrolidin-1-il-fenilamina em 70 mL de THF anidro na temperatura ambiente, foi adicionadaàs gotas uma solução de 6,4 g (32 mmol) de cloroformiato de 4-nitrofenilaem 16 mL de THF anidro. Depois que a adição foi concluída, a mistura foiagitada durante 1 h e depois filtrada. O precipitado foi primeiro lavado comTHF anidro (2x10 mL) e depois com DCM anidro (3x10 mL) e seco a vá-cuo para produzir 10 g de um sólido branco-amarelado. 1H-RMN (300 MHz,CD3OD): 10,39 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,73 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H),3,86 - 3,68 (bs, 4H), 2,35 - 2,24 (bs, 4H). LC/MS (ESI): 328 (MH)+.
b. 1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-uréia
<formula>formula see original document page 115</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 50b,usando cloridreto do éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-pirrolidin-1 -il-fenil)-carbâmico, exceto TEA de 2,2 eq usada (42 mg, 420 μπιοΙ). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,44 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 7,03 (m, 2H), 6,48 (m,2H), 6,11 (br s, 1H), 4,95 (br d, 1H), 4,56 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H),3,96 (s, 3H), 3=93 (t, 2H), 3,74 (dd, 1H), 3,25 (m, 4H), 2,29 (m, 1H), 2,04 -1,92 (m, 5H). LC/MS (ESI): massa calculada 462,2, encontrada 463,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 50
1-(4-Cicloexil-fenil)-3-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia (Composto Ns 50)
<formula>formula see original document page 115</formula>
a. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-cicloexil-fenil)-carbâmico<formula>formula see original document page 116</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 2a excetoque 4-cicloexilanilina foi usada no lugar de 4-isopropilanilina. 1H RMN (DM-SO - d6) δ 10,37 (br, 1H), 8,30 (d, J = 9,30 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,00 Hz, 2H),7,41 (d, J= 8,10 Hz, 2H), 7,18 (d, J =8,70 Hz, 2H), 1,18-1,82 (11H).
b. 1-(4-Cicloexil-fenil)-3-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia
<formula>formula see original document page 116</formula>
Uma solução de éster terc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (56 mg, 150 μιτιοΙ) (EXEMPLO 35a),DMSO (112 μΙ_), e TFA (225 μΙ_, 3 mmol) foi agitada a 100° C durante 5 min.A solução amarela homogênea resultante foi particionada com NaOH 2,5 M(2 mL) e DCM (1 χ 2 mL). A camada orgânica foi concentrada (sem trata-mento prévio com agente secante) para fornecer o intermediário de aminabruto como um óleo amarelo. Este foi imediatamente assumido em CH3CN(112 μΐ_) e TEA (30 μί., 225 μηιοΙ), e tratado com éster 4-nitro-fenílico do áci-do (4-cicloexil-fenil)-carbâmico (64 mg, 190 μηιοΙ). A mistura foi agitada a100° C durante 20 min, deixada esfriar até a temperatura ambiente, e parti-cionada com K2CO3 2 M (2 mL) e DCM (2x2 mL). As camadas orgânicasforam combinadas, secas (Na2SO^, e concentradas. O resíduo foi purificadopor HPLC de fase reversa C18 (aq 0,1 % de TFA com gradiente de aumentolinear de CH3CN/0,1 % de TFA), seguido por passagem através de um car-tucho de extração da fase sólida do bicarbonato e liofilização para produzir ocomposto do título como um sólido macio branco {16,4 mg, 23 % de ésterterc-butílico do ácido [1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico.} 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,28 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 4H),7,13 - 7,07 (m, 3H), 6,44 (br s, 1H), 4,64 (br s, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,94 (s,3Η), 3,92 (s, 3Η), 3,87 (m, 3Η), 2,43 (m, 1Η), 2,21 (m, 2Η), 1,79 (m, 4Η),1,42 - 1,17 (m, 6Η). LC/MS (ESI): massa calculada 475,3, encontrada 476,1(MH)+.
EXEMPLO N2 51
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-fenóxi-fenil)-uréia (Composto N2 51)
<formula>formula see original document page 117</formula>
Uma mistura de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (34 mg, 150μπιοΙ), 3-(te/r-butoxicarbonilamino)pirrolidina (28 mg, 150 μπιοΙ), DIEA (28μΙ_, 170 μητιοΙ), e DMSO (100 μΙ_) foi agitada a 100° C durante 20 min. De-pois de esfriar até a temperatura ambiente, TFA (230 μΙ_, 3,1 mmol) foi adi-cionado à solução amarela homogênea resultante, e a solução foi agitada a100° C durante 5 min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a rea-ção foi diluída com DCM (2 mL) e lavada com NaOH 2,5 M (1 χ 2 mL). Acamada orgânica foi coletada e concentrada, dissolvida em DCM (300 μΙ_), etratada com isocianato de 4-fenoxifenila (34 mg, 162 μιηοΙ) na temperaturaambiente. Depois da agitação durante a noite na temperatura ambiente, amistura foi processada e o composto do título purificado como descrito parao EXEMPLO 48. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,26 (s, 1H), 7,40 (br s, 1H),7,30 (m, 4H), 7,21 (s, 1H), 7,12 (s, 1H), 7,06 (m, 1H), 6,95 (m, 4H), 6,59 (brs, 1H), 4,66 (br m, 1H), 4,05 (dd, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,90 (m,3H), 2,24 (m, 2H). LC/MS (ESI): massa calculada 485,2, encontrada 486,1(MH)+.
EXEMPLO N2 52
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia (Composto N2 52)<formula>formula see original document page 118</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 51,usando isocianato de 4-(dimetilamino)fenila. 1H RMN (400 MHz1 CD-CI3/CD3OD 95:5) δ 8,41 (s, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (m, 2H), 6,68(m, 2H), 4,54 (m, 1H), 4,15 (dd, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,99 - 3,91(m, 2H), 3,78 (dd, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 2,30 (m, 1H), 2,00 (m, 1H).LC/MS (ESI): massa calculada 436,2, encontrada 437,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 53
1 -(4-Ciclopentilóxi-fenil)-3-[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia (Composto N2 53)
<formula>formula see original document page 118</formula>
a. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico
<formula>formula see original document page 118</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 45a-c u-sando 4-fIuoronitrobenzeno no lugar de 2-cloro-5-nitropiridina. 1H RMN (CD-Cl3) δ 8,28 (m, 2H), 7,39 (m, 2H), 7,33 (m, 2H), 6,87 (m, 3H), 4,74 (m, 1H),1,96 - 1,72 (m, 6H), 1,62 (m, 2H).
b. 1 -(4-Ciclopentilóxi-fenil)-3-[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-uréia
<formula>formula see original document page 118</formula>Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood) e éster 4-nitro-fenílico do ácido(4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico (EXEMPLO 53a), e aquecendo a reação denitrofenilcarbamato a 80° C em CHCI3 ao invés de a 100° C em CH3CN. Pu-rificado essencialmente por HPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN(400 MHz1 CDCI3) δ 8,36 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,14 (s, 1H),6,80 (m, 2H), 6,74 (brs, 1H), 5,80 (br d, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,60 (m, 1H), 4,09(dd, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,96 - 3,87 (m, 2H), 3,82 (dd, 1H), 2,33 -2,20 (m, 1H), 2,17 - 2,05 (m, 1H), 1,95 - 1,52 (m, 8H). LC/MS (ESI): massacalculada 477,2, encontrada 478,1 (MH)+.
EXEMPLO Ns 54
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-ílico do ácido (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 54)
<formula>formula see original document page 119</formula>
Uma mistura de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (35 mg, 160μιηοΙ), 3-pirrolidinol (14 mg, 160 μπιοΙ), DMSO (100 μί), e DIPEA (30 μί,170 μηιοΙ) foi agitada a 100° C durante 5 min. A solução homogênea resul-tante foi deixada esfriar até a temperatura ambiente e depois foi tratada comKOtBu/THF 1,07 M (306 μί, 327 μηιοΙ) e agitada na temperatura ambientedurante um adicional de -1 minuto. Éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico (64 mg, 190 μιτιοΙ) (EXEMPLO 53a) depois foiadicionado em uma porção e a "solução" amarelo translúcido resultante foiagitada na temperatura ambiente durante 15 min. A reação depois foi pro-cessada e purificada como descrito no Exemplo 48 para produzir o compostodo título (13,9 mg, 19 % de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina). 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,53 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,24 (m, 3H), 6,81 (m, 2H), 6,58 (brs, 1H), 5,51 (m, 1H), 4,70 (m, 1H), 4,24 (dd, 1H), 4,15 (m, 1H), 4,06 (m, 2H),4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 2,36 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 1,93 - 1,54 (m, 8H).LC/MS (ESI): massa calculada 478,2, encontrada 479,1 (MH)+.EXEMPLO N- 55
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ílico do ácido (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 55)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 54 usando4-hidroxipiperidina no lugar de 3-pirrolidinol. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ8,68 (s, 1H), 7,30 - 7,24 (m, 3H), 7,10 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,49 (br s, 1H),5,08 (m, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (m, 2H), 3,51 (m,2H), 2,18 (m, 2H), 2,00 - 1,73 (m, 8H), 1,61 (m, 2H). LC/MS (ESI): massacalculada 492,2, encontrada 493,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 56
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-ilmetílico do áci-do (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 56)
<formula>formula see original document page 120</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 54usando 4-piperidinametanol no lugar de 3-pirrolidinol. 1H RMN (400 MHz,CDCI3) δ 8,67 (s, 1H), 7,30 - 7,23 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,49 (brs, 1H), 4,72 (m, 1H), 4,22 (m, 2H), 4,12 (d, 2H), 4,03 (s, 3H), 3,99 (s, 3H),3,08 (m, 2H), 2,05 (m, 1H), 1,99 - 1,73 (m, 7H), 1,67 - 1,52 (m, 5H). LC/MS(ESI): massa calculada 506,2, encontrada 507,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 57
Éster 1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-3-ilmetílico do áci-do (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico (Composto N2 57)<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparado essencialmente como descrito para o EXEMPLO 54usando 3-piperidinametanol no lugar de 3-pirrolidinol. A seguir da purificaçãopor HPLC, o composto do título foi ainda purificado por cromatografia cinti-lante em sílica (eluente de EtOAc/acetona 9:2). 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ8,67 (s, 1H), 7,28 - 7,22 (m, 2H), 7,23 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,81 (m, 2H),6,65 (br s, 1H), 4,71 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 4,19 (m, 1H), 4,09 - 3,97 (m, 2H),4,01 (s, 3H), 3,96 (s, 3H), 3,08 (m, 1H), 2,92 (dd, 1H), 2,28 (m, 1H), 2,03 -1,71 (m, 9H), 1,60 (m, 2H), 1,48 (m, 1H). LC/MS (ESI): massa calculada506,2, encontrada 507,3 (MH)+.
EXEMPLO N2 58
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(4-isopropóxi-fenil)-uréia (Composto N2 58)
<formula>formula see original document page 121</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood), éster terc-butílico do ácido pipe-ridin-4-il-carbâmico (TCI America), e éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropóxi-fenil)-carbâmico (EXEMPLO 32a). Purificado essencialmente porHPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,64 (s,1H), 7,23 (s, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,87 (m, 2H), 6,00 (br s, 1H),4,55 - 4,48 (m, 2H), 4,10 (m, 2H), 4,01 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,04 (m, 1H),3,25 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,34 (d, 6H). LC/MS (ESI): massacalculada 465,2, encontrada 466,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 59
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-N)^iperidin-4-il]-3-(4-morfolin-4-il-fenil)-uréia (Composto Ns 59)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood), éster terc-butílico do ácido pipe-ridin-4-il-carbâmico (TCI America), e éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-morfolin-4-il-fenil)-carbâmico (EXEMPLO 43b). Purificado essencialmentepor HPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN (400 MHz, CDCI3/CD3OD95:5) δ 8,62 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 6,90 (m, 2H),4,10 (m, 2H), 4,05 - 3,98 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,86 (m, 4H),3,27 (m, 2H), 3,14 (m, 4H), 2,13 (m, 2H), 1,59 (m, 2H). LC/MS (ESI): massacalculada 492,2, encontrada 493,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 60
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(4-pirrolidin-1 -il-fenil)-uréia (Composto N2 60)
<formula>formula see original document page 122</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood), éster terc-butílico do ácido pipe-ridin-4-il-carbâmico (TCI America), e cloridreto do éster 4-nitro-fenílico doácido (4-pirrolidin-1-il-fenil)-carbâmico (EXEMPLO 49a). Purificado essenci-almente por HPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN (400 MHz1 CD-Cl3) δ 8,63 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,07 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,52 (m, 2H), 5,86(br s, 1H), 4,50 (br d, 1H), 4,07 (m, 2H), 4,03 - 4,00 (m, 1H), 4,01 (s, 3H),3,97 (s, 3H), 3,31 - 3,19 (m, 6H), 2,11 (m, 2H), 2,02 (m, 4H), 1,60 - 1,50 (m,2H). LC/MS (ESI): massa calculada 476,2, encontrada 477,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 61
1 -(4-Cloro-fenil)-3-[1 -(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-uréia (Composto N2 61)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 51 usandoéster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico (TCI America) e isociana-to de 4-clorofenila. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3/CD3OD 95:5) δ 8,57 (s, 1H),7,33 (m, 2H), 7,22 (m, 2H), 7,20 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 4,06 (m, 2H), 4,04 (s,3H), 4,03 - 3,96 (m, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,66 (m,2H). LC/MS (ESI): massa calculada 441,2, encontrada 442,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 62
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(4-dimetilamino-fenil)-uréia (Composto N2 62)
<formula>formula see original document page 123</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 51 usandoéster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico (TCI America) e isociana-to de 4-(dimetilamino)fenila. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 7,22(s, 1H), 7,10 (br m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,70 (br m, 2H), 5,97 (br s, 1H), 4,55(br m, 1H), 4,09 (m, 2H), 4,05 - 3,95 (m, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,24(m, 2H), 2,96 (br s, 6H), 2,12 (m, 2H), 1,55 (m, 2H). LC/MS (ESI): massa cal-culada 450,2, encontrada 451,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 63
1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -quinazolin-4-il-piperidin-4-il)-uréia (Com-posto N2 63)
<formula>formula see original document page 124</formula>
Essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando éster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico no lugar de 3-{terc-butoxicarbonilamino)pirrolidina. Purificado essencialmente por HPLC comodescrito no Exemplo 50b. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,71 (s, 1H), 7,86 (dd,2H), 7,73 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,21 - 7,16 (m, 4H), 6,36 (br s, 1H), 4,79 (brd, 1H), 4,29 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,30 (m, 2H), 2,88 (heptet, 1H), 2,15 (m,2H), 1,59 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 389,2, encon-trada 390,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 64
1-(4-lsopropil-fenil)-3-[1-(6-metóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-uréia (Composto N2 64)<formula>formula see original document page 125</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6-metoxiquinazolina (WO 2001032632 A2, WO 9609294 A1) e ésterterc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico. Purificado essencialmente porHPLC como descrito no Exemplo 50b. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,66 (s,1H), 7,83 (d, 1H), 7,40 (dd, 1H), 7,18 (m, 4H), 7,10 (d, 1H), 6,45 (br s, 1H),4,85 (br d, 1H), 4,18 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,88(heptet, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,22 (d, 6H). LC/MS (ESI): massacalculada 419,2, encontrada 420,2 (MH)+.
EXEMPLO Ns 65
1-(4-lsopropil-fenil)-3-[1-(7-metóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-uréia (Composto N2 65)
<formula>formula see original document page 125</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 74b usan-do metanol no lugar de 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz1CDCI3) δ 8,65 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 5H), 7,06 (dd, 1H), 6,16(br s, 1H), 4,66 (br d, 1H), 4,23 (m, 2H), 4,05 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,28 (m,2H), 2,89 (heptet, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LC/MS (ESI):massa calculada 419,2, encontrada 420,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 66
1-[1-(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto N2 66)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina e éster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico. Purificado essencialmente por HPLC como descrito no Exemplo50b. 1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,19 (s, 4H),7,06 (s, 1H), 6,48 (br s, 1H), 4,86 (br d, 1H), 4,12 (m, 2H), 4,07 - 4,01 (m,1H), 4,00 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 3,26 (m, 2H), 2,88 (heptet, 1H), 2,15 (m, 2Η),1,60 (m, 2H), 1,23 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 449,2, encontrada450,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 67
1-(4-Ciclopentilóxi-fenil)-3-[1-(6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-uréia (Composto N2 67)
<formula>formula see original document page 126</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina, éster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico, e éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-ciclopentilóxi-fenil)-carbâmico.Purificado essencialmente por HPLC como descrito no Exemplo 50b. 1HRMN (400 MHz1 CDCI3/CD3OD 95:5) δ 8,57 (s, 1Ή), 7,34 (s, 1H), 7,18 (m,2H), 7,06 (s, 1H), 6,81 (m, 2H), 4,70 (m, 1H), 4,26 (m, 2H), 4,07 - 4,00 (s,1H), 4,04 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 2,14 (m, 2H), 1,94 - 1,72 (m,6H), 1,61 (m, 4H). LC/MS (ESI): massa calculada 491,2, encontrada 492,1(MH)+.
EXEMPLO N2 68
1 -[1 -(6,7-Dimetóxi-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(6-pirrolidin-1 ■il-piridin-3-il)-uréia (Composto N2 68)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 16 usando4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina (Oakwood), éster terc-butílico do ácido pipe-ridin-4-il-carbâmico (TCI America), e éster 4-nitro-fenílico do ácido (6-Pirrolidin-1 -il-piridin-3-il)-carbâmico; cloridreto (EXEMPLO 46a). Purificadopor filtração da mistura de reação final bruta para produzir o composto dotítulo puro como um pó branco-amarelado (36,1 mg, 50 % de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina). 1H RMN (400 MHz1 DMSO - d6) δ 8,51 (s, 1H), 7,98 (d,1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (dd, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,13(d, 1H), 4,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,30 (m, 4H),3,22 (m, 2H), f,97 (m, 2H), 1,90 (m, 4H), 1,59 (m, 2H). LC/MS (ESI): massacalculada 477,2, encontrada 478,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 69
1-[1-(7-Fluoro-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto N2 69)
<formula>formula see original document page 127</formula>
Isolado em uma fração separada do composto do título do E-XEMPLO 70 durante a purificação por HPLC do último (ver EXEMPLO 70b).1H RMN (400 MHz1 CDCI3) δ 8,42 (s, 1H), 8,03 (dd, 1H), 7,38 (dd, 1H), 7,21 -7,13 (m, 4Η), 7,10 (ddd, 1 Η), 6,71 (br s, 1H), 5,89 (br d, 1H), 4,63 (m, 1H),4,15 (dd, 1H), 4,00 - 3,88 (m, 2H), 3,85 (dd, 1H), 2,86 (heptet, 1H), 2,35 -2,25 (m, 1H), 2,16 (m, 1H), 1,21 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada393,2, encontrada 394,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 70
1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -{7-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etóxi]-quinazolin-4-il}-pirrolidin-3-il)-uréia (Composto N- 70)
<formula>formula see original document page 128</formula>
a. Éster terc-butílico do ácido [1-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 128</formula>
Um frasco foi carregado com 4-cloro-7-fluoro-quinazolina (2,00g, 11,0 mmol) (WO 9609294 A1), éster terc-butílico do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico (2,05 g, 11,0 mmol), DMSO (2,64 mL), e DIPEA (2,10 mL, 12,0mmol) em sucessão rápida. A mistura foi agitada na "temperatura ambiente"durante 20 min, durante o tempo que a reação foi espontaneamente aqueci-da e tornou-se uma solução marrom avermelhado homogênea. A reaçãodepois foi agitada a 100° C durante 2,5 min para garantir reação completa. Asolução foi agitada com água (20 mL) para dissolver o DMSO na fase aquo-sa, e foi extraída com EtOAc (1 χ 20 mL). A camada orgânica foi lavada comNaCI 4 M (1 χ 20 mL) e seca (Na2SO4). Na adição de Na2SO4 à fase orgâni-ca, o composto do título começou a separar por precipitação. Este foi coleta-do por filtração (decantado facilmente do agente secante úmido), seco, eempoado para produzir o composto do título como um pó branco-amarelado(1,42 g, 39%).b. 1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -{7-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etóxi]-quinazolin-4-il}-pirrolidin-3-il)-uréia
<formula>formula see original document page 129</formula>
Uma mistura de 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona (50,8 mg, 394μmol), KOtBu (41 mg, 366 μιτιοΙ), DMSO (300 μΙ_), e éster terc-butílico doácido [1-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico (103 mg, 310μmol) foi agitada a 100° C durante 20 min e depois deixado esfriar até atemperatura ambiente. A reação depois foi particionada com água (4 mL) eDCM/MeOH 9:1 (2x4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, se-cas (Na2SO4), e concentradas. O resíduo (104 mg de produto de SNAr bruto)foi assumido em TFA (182 μΙ_, 2,4 mmol) e CHCI3 (180 μΙ_), e foi agitado emum frasco selado a 100° C durante 10 min. A reação depois foi deixada es-friar até a temperatura ambiente e foi particionada entre NaOH 2,5 M (2 mL)e DCM/MeOH 9:1 (2x4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram se-cas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O resíduo (91 mg de amina bruta)foi assumido em CHCI3 (600 μί), TEA (41 μΐ, 294 μπιοΙ), e éster 4-nitro-fenílico do ácido (4-isopropil-fenil)-carbâmico (88 mg, 293 μιτιοΙ) e foi agitadoa 100° C durante 10 min. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, areação foi particionada com NaOH 2,5 M (2 mL) e DCM (1x4 mL, 1 χ 2 mL),as camadas orgânicas foram combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, e con-centradas. O resíduo foi dissolvido em MeOH/água/TFA 90:10:1 v/v e purifi-cado por HPLC de fase reversa C18 (água/CH3CN/0,1 % de TFA ^ aumen-tando CH3CN/0,1 % TFA). O TFA foi removido por intermédio de passagematravés de um cartucho de extração da fase sólida do bicarbonato e o produ-to ainda purificado por cromatografia cintilante em sílica (eluente deDCM/MeOH 95:5) para produzir o composto do título {5,6 mg, 3,6 % de ésterterc-butílico do ácido [1-(7-Fluoro-quinazolin-4-il)-pirrolidin-3-il]-carbâmico}.1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,31 (s, 1H), 7,78 (d, 1H), 7,55 (br s, 1H), 7,25(m, 2Η), 7,11 (m, 2Η), 7,00 (d, 1H), 6,85 (dd, 1H), 6,49 (br d, 1H), 4,58 (m,1H), 4,12 (t, 2H), 4,05 (dd, 1H), 3,89 - 3,76 (m, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 3H), 3,54(t, 2H), 2,83 (heptet, 1H), 2,42 (t, 2H), 2,22 (m, 1H), 2,14 - 2,01 (m, 3H), 1,20(d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 502,3, encontrada 503,2 (MH)+.
EXEMPLO Ns 71
1 -(4-lsopropil-fenil)-3-{1 -[7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-pirrolidin-3-il}-uréia (Composto Ns 71)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 70b usan-do 2-metoxietanol no lugar de 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,30 (s, 1H), 7,81 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,20 (br s, 1H), 7,12(m, 2H), 7,06 (d, 1H), 6,96 (dd, 1H), 6,40 (br s, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,16 (m,2H), 4,05 (dd, 1H), 3,91 - 3,76 (m, 5H), 3,46 (s, 3H), 2,85 (heptet, 1H), 2,29 -2,11 (m, 2H), 1,20 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 449,2, encontrada450,1 (MH)+.
EXEMPLO N2 72
1-[1-(7-Fluoro-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-3-(4-isopropil-fenil)-uréia (Composto N- 72)
<formula>formula see original document page 130</formula>
Isolado em uma fração separada do composto do título do E-XEMPLO 75 durante purificação por HPLC do último (ver EXEMPLO 75). 1HRMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,68 (s, 1H), 7,85 (dd, 1H), 7,49 (dd, 1H), 7,23 -7,15 (m, 5H), 6,22 (br s, 1H), 4,69 (br d, 1H), 4,27 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,31(m, 2Η), 2,89 (heptet, 1 Η), 2,15 (m, 2Η), 1,58 (m, 2Η), 1,23 (d, 6Η). LC/MS(ESI): massa calculada 407,2, encontrada 408,2 (MH)+.
EXEMPLO Ns 73
1-(4-lsopropil-fenil)-3-{1-[7-(2-metóxi-etóxi)-quinazolin-4-il]-piperidin-4-il}-uréia (Composto N- 73)
<formula>formula see original document page 131</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 74b usan-do 2-metoxietanol no Iugarde 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-òna. 1H RMN (400MHz, CDCI3) δ 8,64 (s, 1H), 7,73 (d, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 5H), 7,11 (dd, 1H),6,17 (br s, 1H), 4,67 (br d, 1H), 4,27 - 4,19 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,82 (m,2H), 3,47 (s, 3H), 3,27 (m, 2H), 2,89 (heptet, 1H), 2,15 (m, 2H), 1,59 (m, 2H),1,23 (d, 6H). LC/MS (ESI): massa calculada 463,3, encontrada 464,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 74
1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -{7-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etóxi]-quinazolin-4-il}^piperidin-4-il)-uréia (Composto N2 74)
a. Éster terc-butílico do ácido [1-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico
<formula>formula see original document page 131</formula><formula>formula see original document page 132</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 70a usan-do éster terc-butílico do ácido piperidin-4-il-carbâmico no lugar de éster terc-butílico do ácido pirrolidin-3-il-carbâmico, exceto depois da agitação a 100° Cdurante 2,5 min, a solução homogênea foi agitada na temperatura ambientedurante 5 h. Também, processamento aquoso produziu o composto do títulocomo um óleo de âmbar ao invés de como um sólido precipitado (2,8 g, 84%). 1H RMN (CDCI3) δ 8,70 (s, 1H), 7,86 (dd, 1H), 7,50 (dd, 1H), 7,21 (dd,1H), 4,55 (br d, 1H), 4,25 (m, 2H), 3,80 (br m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,13 (m,2H), 1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 9H).
b. 1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -{7-[2-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-etóxi]-quinazolin-4-il}-piperidin-4-il)-uréia
<formula>formula see original document page 132</formula>
Uma mistura de 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona (51 mg, 400μmol), KOtBu (41 mg, 370 μιτιοΙ), DMSO (150 μΙ_), e éster terc-butílico doácido [1-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico (110 mg, 310μηιοΙ) foi agitada a 100° C durante 40 min e depois deixada esfriar até atemperatura ambiente. A reação depois foi particionada com água (4 ml_) eDCM/MeOH 9:1 (2x4 mL). As camadas orgânicas foram combinadas, se-cas (Na2SO4)1 e concentradas. O resíduo (produto de SuAr bruto) foi assu-mido em TFA (180 μΙ_, 2,4 mmol) e CHCI3 (180 μΙ_), e foi agitado em umfrasco selado a 100° C durante 10 min. A reação depois foi deixada esfriaraté a temperatura ambiente e foi particionada entre NaOH 2,5 M (2 mL) e\DCM/MeOH 9:1 (2x4 mL). As camadas orgânicas combinadas foram secas(Na2SO4)1 filtradas, e concentradas. O resíduo (amina bruta) foi assumidoem DCM (600 μΙ_), TEA (41 μ!_, 290 μπιοΙ), e éster 4-nitro-fenílico do ácido(4-isopropil-fenil)-carbâmico (88 mg, 290 μιηοΙ) e foi agitado a 40° C durante2 h. Depois de esfriar até a temperatura ambiente, a reação foi particionadacom NaOH 2,5 M (2 mL) e DCM (1x4 mL, 1 χ 2 mL), as camadas orgânicasforam combinadas, secas (Na2SO4), filtradas, e concentradas. O resíduo foidissolvido em 90:10:1 v/v MeOH/água/TFA e purificado por HPLC de fasereversa C18 (água/CH3CN/0,1 % de TFA -» aumentando CH3CN/0,1 % deTFA). O TFA foi removido por intermédio de passagem através de um cartu-cho de extração da fase sólida do bicarbonato para produzir o composto dotítulo {10,8 mg, 7 % de éster terc-butílico do ácido [1-(7-fluoro-quinazolin-4-il)-piperidin-4-il]-carbâmico}, 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 7,73(d, 1H), 7,22 - 7,15 (m, 5H), 7,03 (dd, 1H), 6,23 (br s, 1H), 4,73 (br d, 1H),4,23 (m, 4H), 4,05 (m, 1H), 3,76 (t, 2H), 3,58 (t, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,89 (hep-tet, 1H), 2,41 (t, 2H), 2,14 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,60 (m, 2H), 1,23 (d, 6H).LC/MS (ESI): massa calculada 516,3, encontrada 517,2 (MH)+.
EXEMPLO N2 75
1 -(4-lsopropil-fenil)-3-(1 -{7-[3-(4-metil-piperazin-1 -il)-propóxi]-quinazolin-4-il}-piperidin-4-il)-uréia (Composto N2 75)
<formula>formula see original document page 133</formula>
Preparado essencialmente como descrito no Exemplo 74b usan-do 3-(4-metil-piperazin-1-il)-propan-1-ol no lugar de 1-(2-hidróxi-etil)-pirrolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 8,63 (s, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,22- 7,14 (m, 5H), 7,04 (dd, 1H), 6,25 (br s, 1H), 4,75 (br d, 1H), 4,22 (m, 2H),4,14 (t, 2H), 4,04 (m, 1H), 3,27 (m, 2H), 2,88 (heptet, 1H), 2,70 - 2,32 (m,10Η), 2,30 (s, 3Η), 2,14 (m, 2Η), 2,03 (m, 2Η), 1,57 (m, 2Η), 1,23 (d, 6H).LC/MS (ESI): massa calculada 545,3, encontrada 546,3 (MH)+.
ATIVIDADE BIOLÓGICA
Os ensaios representativos seguintes foram realizados na de-terminação das atividades biológicas dos compostos dentro do escopo dainvenção. Eles são fornecidos para ilustrar a invenção em uma forma nãolimitante.
A inibição da atividade da enzima FLT3, proliferação de MV4-11e fosforilação de Baf3-FLT3 exemplificam a inibição específica da enzimaFLT3 e processos celulares que são dependentes da atividade de FLT3. Ainibição da proliferação de célula Baf3 é usada como um teste de citotoxici-dade independente de FLT3 e TrkB de compostos dentro do escopo da in-venção. Todos os exemplos aqui mostram inibição significante e específicada FLT3 cinase e respostas celulares dependentes de FLT3, e são anteci-pados também para mostrar a inibição específica da TrkB cinase em um en-saio de atividade enzimática. Os compostos da presente invenção tambémsão permeáveis em célula.
Ensaio de Cinase de Polarização por Fluorescência de FLT3
O ensaio de FP de FLT3 utiliza o fosfopeptídeo rotulado comfIuoresceína e o anticorpo anti-fosfotirosina incluído no Kit de Fosfo-TirosinaCinase Panvera (Green) fornecido pela Invitrogen. Quando FLT3 fosforilapoli Glu4Tyr, o fosfopeptídeo rotulado com fluoresceína é deslocado do anti-corpo anti-fosfotirosina pelo poli Glu4Tyr fosforilado, diminuindo assim o va-lor de FP. A reação de FLT3 cinase é incubada na temperatura ambientedurante 30 minutos sob as condições seguintes: 10 nM de FLT3 571-993, 20ug/mL de poli Glu4Tyr, 150 uM de ATP, 5 mM de MgCI2, 1 % de compostoem DMSO. A reação de cinase é parada com a adição de EDTA. O fosfo-peptídeo rotulado com fluoresceína e o anticorpo anti-fosfotirosina são adi-cionados e incubados durante 30 minutos na temperatura ambiente.
Todos os pontos de dados são uma média de amostras em tri-plicata. A inibição e análise de dados de IC5o foram feitas com GraphPadPrism usando um ajuste de regressão não linear com uma equação sigmói-de de dose-resposta, multiparâmetro (inclinação variável). A IC50 para a ini-bição de cinase representa a dose de um composto que resulta em uma ini-bição de 50 % da atividade de cinase comparada ao controle de veículo deDMSO.
Ensaio de Cinase de Polarização por Fluorescência de Trk B (Dados de IC50de TrkB)
Os compostos da presente invenção também são inibidores es-pecíficos de TrkB. A seleção dos compostos preferidos da Fórmula I para ouso como inibidores de TrkB foi realizada na maneira seguinte. O ensaio deTrkB utilizou o fosfopeptídeo rotulado com fluoresceína e o anticorpo anti-fosfotirosina incluído no Kit de Fosfo-Tirosina Cinase Panvera (Green) forne-cido pela Invitrogen. Quando TrkB fosforilou poli Glu4Tyr, o fosfopeptídeorotulado com fluoresceína foi deslocado do anticorpo anti-fosfotirosina pelopoli Glu4Tyr fosforilado, diminuindo assim o valor de FP. A reação de TrkBcinase foi incubada na temperatura ambiente durante 30 minutos sob ascondições seguintes: 50 nM de TrkB (Upstate, catálogo # 14-507M), 20ug/mL de poli Glu4Tyr, 150 uM de ATP, 5 mM de MgCI2, 1 % de compostoem DMSO. A reação de cinase foi parada com a adição de EDTA. O fosfo-peptídeo rotulado com fluoresceína e o anticorpo anti-fosfotirosina foram a-dicionados e incubados durante 30 minutos na temperatura ambiente. Pon-tos de dados foram uma média de amostras em triplicata. A inibição e análi-se de dados de IC50 foram feitas com GraphPad Prism usando um ajuste deregressão não linear com uma equação sigmóide de dose-resposta, multipa-râmetro (inclinação variável). A IC50 para a inibição de cinase representa adose de um composto que resultou em uma inibição de 50 % de atividade decinase comparada ao controle de veículo de DMSO.
Inibição do Crescimento de Células MV4-11 e Baf3
A inibição do crescimento específico de FLT3 foi medida na li-nhagem de célula leucêmica MV4-11 (ATCC Número: CRL-9591). As célulasMV4-11 são derivadas de um paciente com leucemia mielomonocítica agudainfantil com um deslocamento de 11q23 resultando em um rearranjo de geneMLL e contendo uma mutação de FLT3-ITD (AML subtipo M4)(1,2). As célu-las MV4-11 não podem crescer e sobreviver sem FLT3ITD ativo.
A linhagem de célula de Iinfoma de célula b de murino, depen-dente de IL-3, foi usada como um controle para confirmar a seletividade doscompostos da presente invenção medindo-se a inibição do crescimento nãoespecífico pelos compostos da presente invenção.
Para medir a inibição da proliferação por compostos de teste oreagente CeIITiterGIo com base em Iuciferase (Promega) foi usado. As célu-las são plaqueadas a 10.000 células por reservatório em 100 ul em meioRPMI contendo penn/strep, 10 % de FBS e 1 ng/ml de GM-CSF ou 1 ng/mlde IL-3 para células MV4-11 e Baf3 respectivamente.
Diluições do composto ou 0,1 % de DMSO (controle de veículo)são adicionadas às células e as células são deixadas crescer durante 72horas em condições de crescimento de célula padrão (37° C, 5 % de CO2).O crescimento de célula total é quantificado como a diferença em contagensIuminescentes (unidades de luz relativas, RLU) de número de célula no Dia 0comparado ao número de célula total no Dia 3 (72 horas de crescimentoe/ou tratamento com composto). A inibição de cem por cento de crescimentoé definida como uma RLU equivalente à leitura no Dia 0. A inibição de zeropor cento é definida como o sinal de RLU para o controle de veículo de DM-SO no Dia 3 de crescimento. Todos os pontos de dados são uma média deamostras em triplicata. A IC50 para a inibição do crescimento representa adose de um composto que resulta em uma inibição de 50 % de crescimentode célula total no dia 3 do controle de veículo de DMSO. A inibição e análisede dados de IC50 foram feitas com GraphPad Prism usando um ajuste deregressão não linear com uma equação sigmóide de dose-resposta, multipa-râmetro (inclinação variável).
As células MV-411 expressaram a mutação de duplicação emtandem interna de FLT3, e assim foram totalmente dependentes da atividadede FLT3 para o crescimento. A atividade forte contra as células MV4-11 éantecipada para ser uma qualidade desejável da invenção. Ao contrário, asproliferações de célula Baf3 são conduzidas pela citocina IL-3 e estas célu-las são usadas como um controle de toxicidade não específico para compos-tos de teste. Todos os exemplos de compostos na presente invenção mos-traram inibição < 50 % em uma dose de 3 uM (dados não são incluídos), su-gerindo que os compostos não são citotóxicos e têm boa seletividade paraFLT3.
Elisa para Receptor de FLT3 com base em Célula
As células que superexpressam o receptor de FLT3 foram obti-das da Dr. Michael Heinrich (Oregon Health and Sciences University). Aslinhas de célula Baf3 FLT3 foram criadas por transfecção estável de célulasBaf3 precursoras (uma linhagem de Iinfoma de célula B de murino depen-dente da citocina IL-3 para o crescimento) com FLT3 do tipo selvagem. Ascélulas foram selecionadas quanto à sua capacidade para crescer na ausên-cia de IL-3 e na presença de ligando de FTL3.
As células Baf3 foram mantidas em RPMI 1640 com 10 % deFCS, penn/strep e 10 ng/ml de ligando de FLT a 37° C1 5 % de CO2. Paramedir a inibição direta do receptor de atividade de FLT3 do tipo selvagem efosforilação um método ELISA em sanduíche foi desenvolvido similar àqueledesenvolvido para as outras RTK (3,4). 200 ul de células Baf3FLT3 (1 χ106/ml) foram plaqueados em placas de 96 reservatórios em RPMI1640 com0,5 % de soro e 0,01 ng/ml de IL-3 durante 16 horas antes de 1 hora de in-cubação com composto ou veículo de DMSO. As células foram tratadas com100 ng/ml de ligando de Flt (R&D Systems Cat# 308-FK) durante 10 min. a37° C. As células foram peletizadas, lavadas e Iisadas em 100 ul de tampãoHNTG (50 mM de Hepes, 150 mM de NaCI, 10 % de Glycerol1 1 % de Triton-X-100, 10 mM de NaF, 1 mM de EDTA, 1,5 mM de MgCI2, 10 mM de NaPiro-fosfato) suplementado com inibidores de fosfatase (Sigma Cat# P2850) eprotease (Sigma Cat #P8340). Os Iisatos foram retirados por centrifugação a1000xg durante 5 minutos a 4° C. Os Iisatos celulares foram transferidos pa-ra placas microtituladoras de 96 reservatórios de parede branca (Costar#9018) revestidas com 50 ng/reservatório de anticorpo anti-FLT3 (SantaCruz Cat# sc-480) e bloqueadas com reagente SeaBIock (PierceCat#37527). Os Iisatos foram incubados a 4° C durante 2 horas. As placasforam lavadas 3x com 200 ul/reservatório de PBS/0,1 % de triton-X-100. Asplacas depois são incubadas com diluição a 1:8000 de anticorpo anti-fosfotirosina conjugado a HRP (Clone 4G10, Upstate Biotechnology Cat#16-105) durante 1 hora na temperatura ambiente. As placas foram lavadas 3xcom 200 ul/reservatório de PBS/0,1 % de triton-X-100. A detecção de sinalcom reagente Super Signal Pico (Pierce Cat#37070) foi feita de acordo coma instrução do fabricante com um luminômetro de microplaca Berthold. To-dos os pontos de dados são uma média de amostras em triplicata. As unida-des de luz relativas totais (RLU) de fosforilação de FLT3 estimulada por li-gando de Flt na presença de 0,1 % de controle de DMSO foram definidascomo 0 % de inibição e 100 % de inibição foi a RLU total de Iisato no estadobasal. Inibição e análise de dados de IC5o foi feita com GraphPad Prism u-sando um ajuste de regressão não linear com uma equação sigmóide dedose-resposta, multiparâmetro (inclinação variável).
REFERÊNCIAS DO PROCEDIMENTO BIOLÓGICO
1. Drexler HG. The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook. AcademicPres: San Diego, CA, 2000.
2. Quentmeier H, Reinhardt J, Zaborski M, Drexler HG. FLT3 mutations inacute myeloid Ieukemia cell lines. Leukemia. 2003 Jan; 17:120-124.
3. Sadick, MD, Slíwkowski, MX, Nuijens, A, Bald, L, Chiang, N, Lofgren,JA, Wong WLT. Analysis of Heregulin-Indueed ErbB2 Phosphorylationwith a High-Throughput Kinase Receptor Activation Enzyme-LinkedImmunsorbent Assay, Analytical Biochemistry. 1996; 235:207-214.
4. Baumann CA, Zeng L, Donatelli RR, Maroney AC. Development of aquantitative, high-throughput cell-based enzyme-linked immunosorbentassay for detection of colony-stimulating factor-1 receptor tyrosine kina-se inhibitors. J Biochem Biophys Methods. 2004; 60:69-79.
DADOS BIOLÓGICOS
Dados biológicos para FLT3
A atividade dos compostos representativos da presente invençãoé apresentada nos quadros abaixo. Todas as atividades são em μΜ e têm asincertezas seguintes: FLT3 cinase: +10 %; MV4-11 e Baf3-FLT3: + 20 %.<table>table see original document page 139</column></row><table><table>table see original document page 140</column></row><table><table>table see original document page 141</column></row><table><table>table see original document page 142</column></row><table><table>table see original document page 143</column></row><table><table>table see original document page 144</column></row><table>
Dados biológicos para Trk B
A atividade dos compostos representativos da presente invençãoé apresentada no quadro abaixo. Todas as atividades são em μΜ e têm asincertezas seguintes: TrkB IC50: +10 %.
<table>table see original document page 144</column></row><table><table>table see original document page 145</column></row><table><table>table see original document page 146</column></row><table><table>table see original document page 147</column></row><table>FLT3 e/ou TrkB em uma célula compreendendo a etapa de contatar a célulacom um composto da Fórmula I. A presente invenção também fornece ummétodo para reduzir ou inibir a atividade de cinase of FLT3 e/ou TrkB em umpaciente compreendendo a etapa de administrar um composto da Fórmula Iao paciente. A presente invenção fornece ainda um método de inibir a proli-feração de célula em uma célula compreendendo a etapa de contatar a célu-la com um composto da Fórmula I.
A atividade de cinase of FLT3 ou TrkB em uma célula ou um pa-ciente pode ser determinada por procedimentos bem conhecidos na técnica,tais como o ensaio de FLT3 cinase descrito aqui, e o ensaio de TrkB cinasedescrito aqui.
O termo "paciente" como aqui usado, refere-se a um animal, pre-ferivelmente um mamífero, o mais preferivelmente um ser humano, que foi oobjeto de tratamento, observação ou experimento.
O termo "contatando" como aqui usado, refere-se à adição decomposto às células tal que o composto é absorvido pela célula.
Em outras formas de realização para este aspecto, a presenteinvenção fornece métodos tanto profiláticos quanto terapêuticos para tratarum paciente em risco de (ou suscetível a) desenvolver um distúrbio prolifera-tivo celular ou um distúrbio relacionado a FLT3 e/ou TrkB.
Em um exemplo, a invenção fornece métodos para prevenir emum paciente um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado aFLT3 e/ou TrkB, compreendendo administrar ao paciente uma quantidadeprofilaticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo ocomposto da Fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável. A admi-nistração do dito agente profilático pode ocorrer antes da manifestação desintomas característicos do distúrbio proliferativo celular ou distúrbio relacio-nado a FLT3 e/ou TrkB, tal que uma doença ou distúrbio é prevenido ou,alternativamente, retardado em sua progressão.
Em um outro exemplo, a invenção pertence aos métodos de tra-tar em um paciente um distúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacio-nado a FLT3 e/ou TrkB compreendendo administrar ao paciente uma quanti-dade terapeuticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreen-dendo o composto da Fórmula I e um portador farmaceuticamente aceitável.A administração do dito agente terapêutico pode ocorrer concorrentementecom a manifestação de sintomas característicos do distúrbio, tal que o ditoagente terapêutico serve como uma terapia para compensar quanto ao dis-túrbio proliferativo celular ou distúrbios relacionados a FLT3 e/ou TrkB.
O termo "quantidade profilaticamente eficaz" refere-se a umaquantidade de um composto ativo ou agente farmacêutico que inibe ou re-tarda em um paciente o início de um distúrbio como sendo procurado por umpesquisador, veterinário, médico ou outro clínico.
O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui usado,refere-se a uma quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico queevoca a resposta biológica ou médica em um paciente que está sendo pro-curado por um pesquisador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui oalívio dos sintomas da doença ou distúrbio que é tratado.
Métodos são conhecidos na técnica para determinar doses tera-pêutica e profilaticamente eficazes para a composição farmacêutica presente.
Como aqui usado, o termo "composição" é intencionado a a-branger um produto compreendendo os ingredientes específicos nas quanti-dades específicas, assim como qualquer produto que resulta, direta ou indi-retamente, de combinações dos ingredientes específicos nas quantidadesespecíficas.
Como aqui usado, os termos "distúrbios relacionados a FLT3",ou "distúrbios relacionados ao receptor de FLT3", ou "distúrbios relacionadosao receptor de FLT3 tirosina cinase" devem incluir doenças associadas comou implicando a atividade de FLT3, por exemplo, a superatividade de FLT3,e condições que acompanham estas doenças. O termo "superatividade deFLT3 " refere-se a 1) expressão de FLT3 em células que normalmente nãoexpressam FLT3; 2) expressão de FLT3 por células que normalmente nãoexpressam FLT3; 3) expressão de FLT3 aumentada levando à proliferaçãode célula indesejada; ou 4) mutações levando à ativação constitutiva deFLT3. Exemplos de "distúrbios relacionados a FLT3" incluem distúrbios queresultam da estimulação excessiva de FLT3 devido à quantidade anormal-mente alta de FLT3 ou mutações em FLT3, ou distúrbios que resultam dequantidade anormalmente alta de atividade de FLT3 devido à quantidadeanormalmente alta de FLT3 ou mutações em FLT3. É conhecido que a supe-ratividade de FLT3 foi implicada na patogênese de várias doenças, incluindoos distúrbios ρroIiferativos celulares, distúrbios neoplásicos e canceres lista-dos abaixo.
O termo "distúrbios proliferativos celulares" refere-se à prolifera-ção de célula indesejada de um ou mais subconjuntos de células em um or-ganismo multicelular resultando em dano (isto é, desconforto ou expectativade vida diminuída) aos organismos multicelulares. Distúrbios proliferativoscelulares podem ocorrer em tipos diferentes de animais e seres humanos.Por exemplo, como aqui usado "distúrbios proliferativos celulares" incluemdistúrbios neoplásicos e outros distúrbios proliferativos celulares.
Como aqui usado, um "distúrbio neoplásico" refere-se a um tu-mor que resulta de crescimento celular anormal ou descontrolado. Exemplosde distúrbios neoplásicos incluem, mas não são limitados a, distúrbios hema-topoiéticos tais como, por exemplo, os distúrbios mieloproliferativos, tais co-mo trombocitemia, trombocitose essencial (ET), metaplasia mielóide angio-gênica, mielofibrose (MF), mielofibrose com metaplasia mielóide (MMM),mielofibrose idiopática crônica (IMF)1 e policitemia rubra (PV), as citopenias,e síndromes mielodisplásicas pré malignas; canceres tais como canceres deglioma, canceres pulmonares, canceres de mama, canceres colorretais,canceres da próstata, canceres gástricos, canceres esofágicos, canceres decólon, canceres pancreáticos, canceres ovarianos, e malignidades hemato-lógicas, incluindo mielodisplasia, mieloma múltiplo, Ieucemias e linfomas.Exemplos de malignidades hematológicas incluem, por exemplo, leucemias,linfomas (linfoma que não de Hodgkin), doença de Hodgkin (também cha-mada linfoma de Hodgkin), e mieloma - por exemplo, leucemia linfocíticaaguda (ALL), leucemia mielóide aguda (AML), leucemia pró mielocítica agu-da (APL), leucemia linfocítica crônica (CLL), leucemia mielóide crônica (C-ML), leucemia neutrofílica crônica (CNL)1 leucemia indiferenciada aguda (A-UL), Iinfoma de célula grande anaplásico (ALCL)1 leucemia pró linfocítica(PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML)1 ALL de célula T em adulto,AML com mielodisplasia de linhagem tripla (AML/TMDS), leucemia de linha-gem mista (MLL), síndromes mielodisplásicas (MDSs), distúrbios mieloproli-ferativos (MPD)1 e mieloma múltiplo, (MM).
Exemplos de outros distúrbios proliferativos celulares, incluemmas não são limitados a, aterosclerose (Libby P, 2003, "Vascular biology ofatherosclerosis: overview and state of the art", Am J Cardiol 91(3A):3A-6A)transplantation-induced vasculopathies (Helisch A, Schaper W. 2003, Arteri-ogenesis: the development and growth of collateral arteries. Microcirculation,10(1 ):83-97), degeneração macular (Holz FG et ai, 2004, "Pathogenesis ofIesions in late age-related macular disease", Am J Oftalmol. 137(3):504-10),hiperplasia e restenose neoíntima (Schiele TM et al., 2004, "Vascular reste-nosis - striving for therapy". Expert Opin Pharmacother. 5(11):2221-32), fi-brose pulmonar (Thannickal VJ et al., 2003, "Idiopathic pulmonary fibrosis:emerging concepts on pharmacotherapy, Expert Opin Pharmacother.5(8):1671-86), glomerulonefrite (Cybulsky AV, 2000, "Growrh factor path-ways in proliferative glomerulonephritis", Curr Opin Nephrol Hypertens "9(3):217-23), glomeruloesclerose (Harris RC et al, 1999, "Molecular basis ofinjury and progression in focai glomerulosclerosis" Nephron 82(4):289-99),displasia renal e fibrose renal (Woolf COMO et al., 2004, "Evolving conceptsem human renal displasia", J Am Soc Nephrol.15(4):998-1007), diabetic reti-nopathy (Grant MB et al., 2004, "The rol of growth factor in the pathogenesisof diabetic retinopathy", Expert Opin Investig Drugs 13(10): 1275-93) e artritereumatóide (Sweeney SE, Firestein GS, 2004, Rheumatoid arthritis: regulati-on of synovial inflammation, Int J Biochem Cell Biol. 36(3):372-8).
Como aqui usado, os termos "distúrbios relacionados a TrkB", ou"distúrbios relacionados ao receptor de TrkB", ou "distúrbios relacionados àtirosina cinase receptora de TrkB" devem incluir doenças associadas com ouimplicando a atividade de TrkB, por exemplo, a superatividade de TrkB1 econdições que acompanham estas doenças. O termo "superatividade deTrkB " refere-se a 1) expressão de TrkB em células que normalmente nãoexpressam TrkB; 2) expressão de TrkB por células que normalmente nãoexpressam TrkB; 3) expressão de TrkB aumentada levando à proliferação decélula indesejada; ou 4) expressão de TrkB aumentada levando à sobrevi-vência celular independente da adesão; 5) mutações levando à ativaçãoconstitutiva de TrkB. Exemplos de "distúrbios relacionados a TrkB" incluem1) distúrbios que resultam de estimulação excessiva de TrkB devido à quan-tidade anormalmente alta de TrkB ou mutações em TrkB1 ou 2) distúrbiosque resultam de quantidade anormalmente alta de atividade de TrkB devidoà quantidade anormalmente alta de TrkB ou mutações em TrkB.
Distúrbios relacionados a TrkB incluem várias doenças, incluindocanceres, tais como, mas não limitados a, neuroblastoma, tumor de wilm,mama, cólon, próstata, e pulmão. Ver, por exemplo, Brodeur GM, (2003)"Neuroblastoma: biological insights into a clinicai enigma". Nat RevCancer;3(3):203-16; Eggerl A et al. (2001) "Expression of the neurotrophin receptorTrkB is associated with unfavorable outcome in Wilms' tumor" J Clin Oncol.19(3):689-96; Descamps S etal. (2001) "Nerve growth factor stimulates proli-feration and survive of human breast câncer cells through two distinct signa-Iing pathways". J Biol Chem. 276(21 ):17864-70; Bardelli A, etal. (2003) "Mu-tational analysis of the tyrosine kinome in colorectal canceres". Science300(5621 ):949; Weeraratna AT etal. (2000) "Rational basis for Trk inhibitiontherapy for prostate câncer". Prostate 45(2): 140-8.19(3):689-96; Ricci et al.,(2001) "Neurotrophins and neurotrophin receptors in human Iung câncer".Am J Respir Célula Mol Biol. 25(4):439-46.
Em uma outra forma de realização para este aspecto, a inven-ção abrange uma terapia de combinação para tratar ou inibir o início de umdistúrbio proliferativo celular ou um distúrbio relacionado a FLT3 e/ou TrkBem um paciente. A terapia de combinação compreende administrar ao paci-ente uma quantidade terapêutica ou profilaticamente eficaz de um compostoda Fórmula I, e uma ou mais outras terapias anti-proliferação de célula inclu-indo quimioterapia, terapia de radiação, terapia genética e imunoterapia.
Em uma forma de realização da presente invenção, o compostoda presente invenção pode ser administrado em combinação com quimiote-rapia. Como aqui usado, quimioterapia refere-se a uma terapia que envolveum agente quimioterapêutico. Uma variedade de agentes quimioterapêuticospode ser usada nos métodos de tratamento combinados divulgados aqui.
Agentes quimioterapêuticos considerados como exemplares, incluem, masnão são limitados a: compostos de platina (por exemplo, cisplatina, carbopla-tina, oxaliplatina); compostos de taxano (por exemplo, paclitaxcel, doceta-xol); compostos de campototecina (irinotecano, topotecano); alcalóides vinca(por exemplo, vincristina, vimblastina, vinorelbina); derivados de nucleosídeoanti-tumor (por exemplo, 5-fluorouracila, leucovorin, gemcitabina, capecitabi-na); agentes alquilantes (por exemplo, ciclofosfamida, carmustina, lomustina,tiotepa); epipodofilotoxinas / podofilotoxinas (por exemplo, etoposido, tenipo-sido); inibidores de aromatase (por exemplo, anastrozol, letrozol, exemesta-no); compostos anti-estrogênio (por exemplo, tamoxifeno, fulvestrant), antifo-latos (por exemplo, dissódio premetrexed); agentes hipometilantes (por e-xemplo, azacitidina); biológicos (por exemplo, gemtuzamab, cetuximab, ritu-ximab, pertuzumab, trastuzumab, bevacizumab, erlotinib); antibióti-cos/antraciclinas (por exemplo, idarrubicina, actinomicina D, bleomicina,daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina,daunomicina); antimetabólitos (por exemplo, aminopterina, clofarabina, cito-sina arabinosida, metotrexato); agentes de ligação de tubulina (por exemplo,combretastatina, colchicina, nocodazol); inibidores de topoisomerase (porexemplo, camptotecina). Outros agentes úteis incluem verapamila, um anta-gonista cálcio descoberto ser útil em combinação com agentes antineoplási-cos para estabelecer quimiossensibilidade em células tumorosas resistentesaos agentes quimioterapêuticos aceitos e para potenciar a eficácia de taiscompostos em malignidades sensíveis ao medicamento. Ver Simpson WG,The calcium channel blocker verapamil and câncer chemotherapy. Cell Cal-cium. Dez de 1985;6(6):449-67. Adicionalmente, ainda para desenvolver-seagentes quimioterapêuticos são considerados como sendo úteis em combi-nação com o composto da presente invenção.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, o com-posto da presente invenção pode ser administrado em combinação com aterapia de radiação. Como aqui usado, "terapia de radiação" refere-se a umaterapia compreendendo expor o paciente em necessidade desta à radiação.Tal terapia é conhecida àqueles habilitados na técnica. O esquema apropri-ado de terapia de radiação será similar àqueles já utilizados em terapias clí-nicas em que a terapia de radiação é usada sozinho ou em combinação comoutros produtos quimioterapêuticos.
Em uma outra forma de realização da presente invenção, o com-posto da presente invenção pode ser administrado em combinação com umaterapia genética. Como aqui usado, "terapia genética" refere-se a um alve-jamento da terapia em genes particulares envolvidos no desenvolvimento detumor. Estratégias de terapia genética possíveis incluem a restauração degenes inibitórios do câncer defeituosos, transdução ou transfecção de célulacom DNA anti-sentido correspondendo aos genes que codificam fatores decrescimento e seus receptors, estratégias com base em RNA tais como ribo-zimas, atrativos de RNA, RNAs mensageiros anti-sentido e moléculas deRNA interferente (siRNA) pequenas e os assim chamados 'genes suicidas'.
Em outras formas de realização desta invenção, o composto dapresente invenção pode ser administrado em combinação com uma imunote-rapia. Como aqui usado, "imunoterapia" refere-se a um terapia que alvejaproteína particular envolvida no desenvolvimento de tumor por intermédio deanticorpos específicos para tal proteína. Por exemplo, anticorpos monoclo-nais contra fator de crescimento endotelial vascular foram usados no trata-mento de canceres.
Onde um segundo produto farmacêutico é usado além de umcomposto da presente invenção, os dois produtos farmacêuticos podem seradministrados simultaneamente (por exemplo, em composições separadasou unitárias) seqüencialmente em qualquer ordem, aproximadamente aomesmo tempo, ou em programas de dosagem separada. No último caso, osdois compostos serão administrados dentro de um período e em uma quan-tidade e maneira que é suficiente para garantir que um efeito vantajoso ousinergístico seja obtido. Será avaliado que o método preferido e ordem deadministração e as quantidades e regimes de dosagem respectivos para ca-da componente da combinação dependerão do agente quimioterapêuticoparticular que é administrado em combinação com o composto da presenteinvenção, sua via de administração, o tumor particular que é tratado e o hos-pedeiro particular que é tratado.
Como será entendido por aqueles de habilidade comum na téc-nica, as doses apropriadas de agentes quimioterapêuticos serão geralmentesimilares a ou menores do que aquelas já utilizadas em terapias clínicas emque os produtos quimioterapêuticos são administrados sozinho ou em com-binação com outros produtos quimioterapêuticos.
O método ideal e ordem de administração e as quantidades eregime de dosagem podem ser facilmente determinados por aqueles habili-tados na técnica usando médodos convencionais e em vista da informaçãoapresentada aqui.
Por via de exemplo apenas, os compostos de platina são vanta-josamente administrados em uma dosagem de 1 a 500 mg por metro qua-drado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 50 a 400 mg/m2,particularmente para cisplatina em uma dosagem de cerca de 75 mg/m2 epara carboplatina em cerca de 300 mg/m2 por curso de tratamento. A cispla-tina não é absorvida oralmente e portanto deve ser liberada por intermédiode injeção intravenosa, subcutânea, intratumoral ou intraperitonealmente.
Por via de exemplo apenas, compostos de taxano são vantajo-samente administrados em uma dosagem de 50 a 400 mg por metro qua-drado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 75 a 250 mg/m2,particularmente para paclitaxel em uma dosagem de cerca de 175 a 250mg/m2 e para docetaxel em cerca de 75 a 150 mg/m2 por curso de tratamento.
Por via de exemplo apenas, compostos de camptotecina sãovantajosamente administrados em uma dosagem de 0,1 a 400 mg por metroquadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 1 a 300mg/m2, particularmente para irinotecano em uma dosagem de cerca de 100a 350 mg/m2 e para topotecano em cerca de 1 a 2 mg/m2 por curso de tra-tamento.
Por via de exemplo apenas, alcalóides vinca podem ser vantajo-samente administrados em uma dosagem de 2 a 30 mg por metro quadrado(mg/m2) de área de superfície corporal, particularmente para vimblastina emuma dosagem de cerca de 3 a 12 mg/m2 , para vincristina em uma dosagemde cerca de 1 a 2 mg/m2 , e para vinorelbina em dosagem de cerca de 10 a30 mg/m2 por curso de tratamento.
Por via de exemplo apenas, derivados de nucleosídeo anti-tumorpodem ser vantajosamente administrados em uma dosagem de 200 a 2500mg por metro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo700 a 1500 mg/m2. 5-fluorouracila (5-FU) é comumente usada por intermédiode administração intravenosa com doses variando de 200 a 500 mg/m2 (pre-ferivelmente de 3 a 15 mg/kg/dia). Gencitabina é vantajosamente adminis-trada em uma dosagem de cerca de 800 a 1200 mg/m2 e capecitabina évantajosamente administrada em cerca de 1000 a 2500 mg/m2 por curso detratamento.
Por via de exemplo apenas, agentes alquilantes podem ser van-tajosamente administrados em uma dosagem de 100 a 500 mg por metroquadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 120 a 200mg/m2, particularmente para ciclofosfamida em uma dosagem de cerca de100 a 500 mg/m2 , para clorambucil em uma dosagem de cerca de 0,1 a 0,2mg/kg de peso corporal, para carmustina em uma dosagem de cerca de 150a 200 mg/m2 , e para Iomustina em uma dosagem de cerca de 100 a 150mg/m2 por curso de tratamento.
Por via de exemplo apenas, derivados de podofilotoxina podemser vantajosamente administrados em uma dosagem de 30 a 300 mg pormetro quadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 50 a250 mg/m2, particularmente para etoposido em uma dosagem de cerca de35 a 100 mg/m2 e para teniposido em cerca de 50 a 250 mg/m2 por curso detratamento.
Por via de exemplo apenas, derivados de antraciclina podem servantajosamente administrados em uma dosagem de 10 a 75 mg por metroquadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, por exemplo 15 a 60mg/m2, particularmente para doxorrubicina em uma dosagem de cerca de 40a 75 mg/m2, para daunorrubicina em uma dosagem de cerca de 25 a 45mg/m2, e para idarrubicina em uma dosagem de cerca de 10 a 15 mg/m2 porcurso de tratamento.
Por via de exemplo apenas, compostos anti-estrogênio podemser vantajosamente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 100mg diariamente dependendo do agente particular e da condição que é trata-da. Tamoxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagemde 5 a 50 mg, preferivelmente 10 a 20 mg duas vezes por dia, continuando aterapia durante tempo suficiente para obter e manter um efeito terapêutico.
Toremifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma dosagem decerca de 60 mg uma vez por dia, continuando a terapia durante tempo sufi-ciente para obter e manter um efeito terapêutico. Anastrozol é vantajosa-mente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 1 mg uma vezpor dia. Droloxifeno é vantajosamente administrado oralmente em uma do-sagem de cerca de 20 a 100 mg uma vez por dia. Raloxifeno é vantajosa-mente administrado oralmente em uma dosagem de cerca de 60 mg umavez por dia. Exemestano é vantajosamente administrado oralmente em umadosagem de cerca de 25 mg uma vez por dia.
Por via de exemplo apenas, biológicos podem ser vantajosa-mente administrados em uma dosagem de cerca de 1 a 5 mg por metroquadrado (mg/m2) de área de superfície corporal, ou como conhecido natécnica, se diferente. Por exemplo, trastuzumab é vantajosamente adminis-trado em uma dosagem de 1 a 5 mg/m2 particularmente 2 a 4 mg/m2 porcurso de tratamento.
Dosagens podem ser administradas, por exemplo uma vez, duasvezes ou mais por curso de tratamento, que podem ser repetidas por exem-plo a cada 7, 14, 21 ou 28 dias.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados aum paciente sistemicamente, por exemplo, intravenosa, oral, subcutânea,intramuscular, intradérmica, ou parenteralmente. Os compostos da presenteinvenção também podem ser administradoa a um paciente localmente. E-xemplos não Iimitantes de sistemas de liberação local incluem o uso de dis-positivos médicos intraluminais que incluem cateteres de liberação de medi-camento intravascular, fios de metal, stents farmacológicos e pavimento en-doluminal. Os compostos da presente invenção podem ser ainda administra-dos a um paciente em combinação com um agente alvejante para obter con-centração local alta do composto no sítio alvo. Além disso, os compostos dapresente invenção podem ser formulados para liberação rápida ou liberaçãolenta com o objetivo de manter os medicamentos ou agentes em contatocom tecidos alvo durante um período variando de horas a semanas.
A presente invenção também fornece uma composição farma-cêutica compreendendo um composto da Fórmula I em associação com umportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica podeconter entre cerca de 0,1 mg e 1000 mg, preferivelmente cerca de 100 a 500mg, do composto, e pode ser constituída em qualquer forma adequado parao modo de administração selecionado.
As frases "farmaceuticamente aceitável" referem-se a entidadese composições moleculares que não produzem uma reação adversa, alérgi-ca ou outra desfavorável quando administradas a um animal, ou um ser hu-mano, conforme apropriado. Usos veterinários são igualmente incluídos den-tro da invenção e formulações "farmaceuticamente aceitáveis" incluem for-mulações tanto para o uso clínico quanto veterinário.
Portadores incluem excipientes farmacêuticos necessários e i-nertes, incluindo, mas não limitados a, aglutinantes, agentes de suspensão,lubrificantes, flavorizantes, adoçantes, preservatives, dyes, e coatings. Com-posições adequado para a administração oral incluem formas sólidas, taiscomo pílulas, tabletes, capselas, cápsulas (cada um incluindo formulaçõesde liberação imediata, liberação com tempo determinado e liberação prolon-gada), grânulos, e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixi-res, emulsões, e suspensões. Formas úteis para a administração parenteralincluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.
A composição farmacêutica da presente invenção também incluiuma composição farmacêutica para a liberação lenta de um composto dapresente invenção. A composição inclui um portador de liberação lenta (tipi-camente, um portador polimérico) e um composto da presente invenção.
Portadores biodegradáveis de liberação lenta são bem conheci-dos na técnica. Estes são materiais que podem formar partículas que captu-ram nestes um composto ativo e lentamente degradam/dissolvem sob umambiente adequado (por exemplo, aquoso, ácido, básico, etc) e deste mododegradam/dissolvem em fluidos corporais e liberam o(s) composto(s) ativo(s)nestes. As partículas são preferivelmente nanopartículas (isto é, na faixa decerca de 1 a 500 nm em diâmetro, preferivelmente cerca de 50 a 200 nm emdiâmetro, e o mais preferivelmente cerca de 100 nm em diâmetro).
A presente invenção também fornece métodos para preparar ascomposições farmacêuticas desta invenção. O composto da Fórmula I, comoo ingrediente ativo, é intimamente misturado com um portador farmacêuticode acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, porta-dor este que pode tomar uma variedade ampla de formas dependendo daforma de preparação desejada para a administração, por exemplo, oral ouparenteral tal como intramuscular. Na preparação das composições na formade dosagem oral, qualquer um dos meios farmacêuticos usuais podem serutilizados. Assim, para preparações orais líquidas, tais como por exemplo,suspensões, elixires e soluções, portadores e aditivos adequados incluemágua, glicóis, óleos, álcoois, agentes flavorizantes, preservantes, agentescolorantes e semelhantes; para preparações orais sólidas tais como, por e-xemplo, pós, cápsulas, capselas, cápsulas de gel e tabletes, portadores eaditivos adequados incluem amidos, açúcares, diluentes, agentes granulan-tes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes. Porcausa de sua facilidade na administração, tabletes e cápsulas representam aforma unitária de dosagem oral mais vantajosa, caso este em que os porta-dores farmacêuticos sólidos são obviamente utilizados. Se desejado, table-tes pode ser revestidos com açúcar ou revestidos entéricos por técnicas pa-drão. Para parenterais, o portador usualmente compreenderá água estéril,ainda que outros ingredientes, por exemplo, para propósitos tais como auxí-lio de solubilidade ou para preservação, possam ser incluídos. Suspensõesinjetáveis também podem ser preparada, caso este em que portadores líqui-dos apropriados, agentes de suspensão e semelhantes podem ser utiliza-dos. Na preparação para liberação lenta, um portador de liberação lenta,tipicamente um portador polimérico, e um composto da presente invençãosão primeiro dissolvido ou disperso em um solvente orgânico. A solução or-gânica obtida depois é adicionada em uma solução aquosa para obter umaemulsão do tipo óleo-em-água. Preferivelmente, a solução aquosa inclui a-gente(s) ativo(s) de superfície. Subseqüentemente, o solvente orgânico éevaporado da emulsão do tipo óleo-em-água para obter uma suspensão co-Ioidal de partículas contendo o portador de liberação lenta e o composto dapresente invenção.
As composições farmacêuticas aqui conterão, por unidade dedosagem, por exemplo, tablete, cápsula, pó, injeção, colher de chá cheia esemelhantes, uma quantidade do ingrediente ativo necessária para liberaruma dose eficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas aquiconterão, por unidade de dosagem únitária, por exemplo, tablete, cápsula,pó, injeção, supositório, colher de chá cheia e semelhantes, de cerca de 0,01mg a 200 mg/kg de peso corporal por dia. Preferivelmente, a faixa é de cercade 0,03 a cerça de 100 mg/kg de peso corporal por dia, o mais preferivel-mente, de cerca de 0,05 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Oscompostos podem ser administrados em um regime de 1 a 5 vezes por dia.As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo da necessidadedos pacientes, da severidade da condição que é tratada e do composto queé utilizado. O uso de administração diária ou dosagem pós periódica podeser utilizado.
Preferivelmente estas composições estão em formas de dosa-gem unitária tais como tabletes, pílulas, cápsulas, pós, grânulos, soluções oususpensões parenterais estéreis, pulverizações por aerossol ou líquidas do-sadas, gotas, ampolas, dispositivos auto-injectores ou supositórios; para aadministração oral parenteral, intranasal, sublingual ou retal, ou para a ad-ministração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição po-de ser apresentada em uma forma adequada para a administração uma vezpor semana ou uma vez ao mês; por exemplo, um sal insolúvel do compostoativo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para fornecer umapreparação de depósito para injeção intramuscular. Para preparar composi-ções sólidas tais como tabletes, o ingrediente ativo principal é misturado comum portador farmacêutico, por exemplo, ingredientes de tabletagem conven-cionais tais como amido de milho, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácidoesteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas, e outros di-luentes farmacêuticos, por exemplo, água, para formar uma composição depré formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um compostoda presente invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável deste. Quan-do referindo-se a estas composições de pré formulação como homogêneas,é significado que o ingrediente ativo é disperso igualmente por toda a com-posição de modo que a composição pode ser facilmente subdividida em for-mas de dosagem igualmente eficazes tais como tabletes, pílulas e cápsulas.Esta composição de pré formulação sólida depois é subdividida em formasde dosagem unitária do tipo descrito acima contendo de 0,1 a cerca de 500mg do ingrediente ativo da presente invenção. Os tabletes ou pílulas da novacomposição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para forne-cer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Porexemplo, o tablete ou pílula podem compreender um componente de dosa-gem interna e um de dosagem externa, o último estando na forma de umenvelope sobre o primeiro. Os dois components podem ser separados poruma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago epermite que o componente interno passe intacto no duodeno ou seja retar-dado na liberação. Uma variedade de material pode ser usada para tais ca-madas ou revestimentos entéricos, tais materiais incluindo vários ácidos po-liméricos com tais materiais como goma-laca, álcool acetílico e acetato decelulose.
As formas líquidas em que o composto da Fórmula I pode serincorporado para a administração oralmente ou por injeção incluem, solu-ções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosasou oleosas, e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tais como óleode semente de algodão, óleo de gergelim, óleo de coco ou óleo de amendo-im, assim como elixires e veículos farmacêuticos similares. Agentes de dis-persão ou suspensão adequados para suspensões aquosas, incluem gomassintéticas e naturais tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carbo-ximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinil-pirrolidona ou gelatina. Asformas líquidas em agentes de suspensão ou dispersão apropriadamenteflavorizados também podem incluir as gomas sintéticas e naturais, por e-xemplo, tragacanto, acácia, metil-celulose e semelhantes. Para a adminis-tração parenteral, suspensões e soluções estéreis são desejadas. Prepara-ções isotônicas que geralmente contêm preservantes adequados são utiliza-das quando a administração intravenosa é desejada.
Vantajosamente, os compostos da Fórmula I podem ser adminis-trados em uma única dose diária, ou a dosagem diária total pode ser admi-nistrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diariamente. Alémdisso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados naforma intranasal por intermédio de uso tópico de veículos intranasais ade-quados, ou por intermédio de emplastros cutâneos transdérmicos bem co-nhecidos àqueles de habilidade comum nesta técnica. Para ser administradana forma de um sistema de liberação transdérmica, a administração da do-sagem, certamente, será contínua ao invés de intermitente por todo o regimede dosagem.
Por exemplo, para a administração oral na forma de um tableteou cápsula, o componente medicamentoso ativo pode ser combinado comum portador interte oral, não tóxico farmaceuticamente aceitável tal comoetanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou ne-cessário, aglutinantes adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes eagentes colorantes também podem ser incorporados na mistura. Aglutinan-tes adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturaistais como glicose ou beta-lactose, adoçantes de milho, gomas naturais esintéticas tais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearatode só-dio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto desódio e semelhantes. Desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, ágar, bentonita, goma xantana e semelhantes.
A dosagem diária dos produtos da presente invenção pode servariada sobre uma faixa ampla de 1 a 5000 mg por ser humano adulto pordia. Para a administração oral, as composições são preferivelmente forneci-das na forma de tabletes contendo, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0,15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente ativopara o ajuste sintomático da dosagem ao paciente a ser tratado. Uma quan-tidade eficaz do medicamento é comumente fornecida em um nível de dosa-gem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 200 mg/kg de peso corporal por dia.
Particularmente, a faixa é de cerca de 0,03 a cerca de 15 mg/kg de pesocorporal por dia, e mais particularmente, de cerca de 0,05 a cerca de 10mg/kg de peso corporal por dia. O composto da presente invenção pode seradministrado em um regime até quatro ou mais vezes por dia, preferivelmen-te de 1 a 2 vezes por dia.
Dosagens ideais a serem administradas podem ser facilmentedeterminadas por aqueles habilitados na técnica, e variarão com o compostoparticular usado, o modo de administração, a concentração da preparação, omodo de administração, e o avanço da condição da doença. Além disso, fa-tores associados com o paciente particular que é tratado, incluindo idade,peso, dieta do paciente e tempo de administração, resultarão na necessida-de para adjustar dosagens.
Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados na forma de sistemas de liberação de lipossoma, tais como vesícu-Ias unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grande, e vesículas multi-lamelares. Lipossomas podem ser formados de uma variedade de lipídeos,incluindo mas não limitados a lipídeos anfipáticos tais como fosfatidilcolinas,esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, cardiolipinas, fosfa-tidilserinas, fosfatidilgliceróis, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositóis, diacil tri-metilamônio propanos, diacil dimetilamônio propanos, e estearilamina, lipí-deos neutros tais como triglicerídeos, e combinações destes. Eles podemconter colesterol ou podem ser isentos de colesterol.Os compostos da presente invenção também podem ser admi-nistrados localmente. Qualquer dispositivo de liberação, tal como cateteresde liberação de medicamento intravascular, fios de metal, stents farmacoló-gicos e pavimento endoluminal, podem ser utilizados. O sistema de liberaçãopara um tal dispositivo podem compreender um cateter de infusão local quelibera o composto em uma taxa controlada pelo administrador.
A presente invenção fornece um dispositivo de liberação de me-dicamento compreendendo um dispositivo médico intraluminal, preferivel-mente um stent, e uma dosagem terapêutica de um composto da invenção.
O termo "stent" refere-se a qualquer dispositivo capaz de serliberado por um cateter. Um stent é routineiramente usado para prevenir ofechamento vascular devido às anomalias físicas tais como crescimento in-terno indesejado de tecido vascular devido a trauma cirúrgico. Ele freqüen-temente tem uma estrutura tubular, do tipo treliça de expansão apropriadapara ser deixada dentro do lúmen de um duto para aliviar uma obstrução. Ostent tem uma superfície de contado da parede do lúmen e uma superfícieexposta de lúmen. A superfície de contado da parede do lúmen é a superfí-cie externa do tubo e a superfície exposta do lúmen é a superfície interna dotubo. O stent pode ser polimérico, metálico ou polimérico e metálico, e eleopcionalmente pode ser biodegradável.
Comumente, stents são inseridos no lúmen em uma forma nãoexpandida e depois são expandidos autonomamente, ou com a ajuda de umsegundo dispositivo in situ. Um método típico de expansão ocorre através douso de um balão de angioplastia montado no cateter que é inflado dentro dovaso estenosado ou passagem corporal de modo a cisalhar e romper asobstruções associadas com os componentes da parede do vaso e para obterum lúmen alargado. Stents de auto-expansão como descrito em U.S.6.776.796 (Falotico et ai) também podem ser utilizados. A combinação deum stent com medicamentos, agentes ou compostos que previnem a infla-mação e proliferação, pode fornecer o tratamento mais eficaz para a reste-nose pós angioplastia.
Compostos da invenção podem ser incorporados em ou fixadosao stent em vários modos e na utilização de qualquer número de materiaisbiocompatíveis. Em uma forma de realização exemplar, o composto é dire-tamente incorporado em uma matriz polimérica, tal como o polipirrol polimé-rico, e subseqüentemente revestido na superfície externa do stent. O com-posto elui da matriz por difusão através do polímero. Stents e métodos pararevestir medicamentos em stents são debatidos em detalhe na técnica. Emuma outra forma de realização exemplar, o stent primeiro é revestido comcomo uma camada de base compreendendo uma solução do composto, eti-leno-co-vinilacetato, e polibutilmetacrilato. Depois, o stent é revestido aindacom uma camada externa compreendendo apenas polibutilmetacrilato. Acamada externa age como uma barreira de difusão para prevenir que ocomposto elua muito rapidamente e entre nos tecidos adjacentes. A espes-sura da camada externa ou revestimento de topo determina a taxa em que ocomposto elue da matriz. Stents e métodos para revestimento são debatidosem detalhe na publicação WIPO W09632907, Publicação U.S. N22002/0016625 e referências divulgadas nesta.
A solução do composto da invenção e dos materiais/polímerosbiocompatíveis pode ser incorporada em ou sobre um stent em vários mo-dos. Por exemplo, a solução pode ser pulverizada no stent ou o stent podeser imerso na solução. Em uma forma de realização preferida, a solução épulverizada no stent e depois deixada secar. Em uma outra forma de reali-zação exemplar, a solução pode ser eletricamente carregada para uma pola-ridade e o stent eletricamente mudado para a polaridade oposta. Desta ma-neira, a solução e stent serão atraídos entre si. No uso deste teipo de pro-cesso de pulverização, o resíduo pode ser reduzido e mais controle sobre aespessura do revestimento pode ser obtido. O composto é preferivelmenteapenas fixado à superfície externa do stent que faz contato com um tecido.Entretanto, para alguns compostos, o stent inteiro pode ser revestido. Acombinação da dose de composto aplicada ao stent e ao revestimento poli-mérico que controla a liberação do medicamento é importante na efetividadedo medicamento. O composto preferivelmente permanece no stent durantepelo menos três dias até aproximadamente seis meses e mais, preferível-mente entre sete e trinta dias.
Qualquer número de polímeros biocompatíveis não erodíveispode ser utilizado em combinação com o composto da invenção. É importan-te observar que polímeros diferentes podem ser utilizados para stents dife-rentes. Por exemplo, o etileno-co-vinilacetato descrito acima e matriz de po-Iibutilmetacrilato trabalham bem com stents de aço inoxidável. Outros polí-meros podem ser utilizados mais efetivamente com stents formados de ou-tros materiais, incluindo materiais que exibem propriedades superelásticastais como ligas de níquel e titânio.
A restensose é responsável por uma morbilidade e mortalidadesignificantes a seguir de angioplastia coronariana. A restenose ocorre atra-vés de uma combinação de quatro processos incluindo recuo elástico, for-mação de trombo, hiperplasia íntima e remodelagem de matriz extracelular.Vários fatores de crescimento foram recentemente identificados para de-sempenhar uma parte nestes processos levando à restenose (ver, SchieleTM et ai, 2004, "Vascular restenosis - striving for therapy". Expert OpinPharmacother. 5(11):2221-32.). De nota, Iigandos de TrkB BDNF e neurotro-finas assim como TrkB são expressados por vascular células do músculo lisoe células endoteliais (ver, Ricci A, et aí. 2003 ", Neurotrophins and neurotro-phin receptors.in human pulmonary arteries". J Vasc Res. 37(5):355-63; vertambém, Kim H, et al., 2004 "Paracrine and autocrine functions of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve growth factor (NGF) in brain-derived entothelial cells", J Biol Chem. 279(32):33538-46). Adicionalmente,TrkB pode desempenhar um papel na angiogênese periférica e hiperplasiaíntima por causa de sua capacidade para prevenir anoicis e prolongar a so-brevivência celular (ver, Douma S, et al.,2004, "Suppression of anoikis andinduction of metastasis by the neurotrophic receptor TrkB", Nature.430(7003): 1034-9.). Portanto, a inibição de TrkB durante e a segruir da angi-oplastia coronariana usando um stent revestido previne uma estratégia tera-pêutica viável.
Conseqüentemente, a presente invenção fornece um métodopara o tratamento de distúrbios relacionados a TrkB, incluindo restenose,hiperplasia íntima ou inflamação, em paredes do vaso sangüíneo, compre-endendo a liberação controlada, por liberação de um dispositivo médico in-traluminal, tal como um stent, de um composto da invenção em quantidadeseficazes terapêuticas.
Métodos para introduzir um stent em um lúmen de um corpo sãobem conhecidos e os stents revestidos com composto desta invenção sãopreferivelmente introduzidos usando um cateter. Como será avaliado poraqueles de habilidade comum na técnica, métodos variarão levemente combase no local da implantação do stent. Para implantação de stent coronário,o cateter de balão que porta o stent é inserido na artéria coronária e o stenté posicionado no sítio desejado. O balão é inflado, expandindo o stent. Con-forme o stent expande, o stent contata a parede do lúmen. Uma vez que ostent é posicionado, o balão é esvaziado e removido. O stent permanece nolugar com a superfície de contato do lúmen que porta o composto diretamen-te contatando a superfície de parede do lúmen. A implantação do stent podeser acompanhada por terapia anticoagulação conforme necessário.
Condições ideais para a liberação dos compostos para o uso nostent da invenção podem variar com os sistemas de liberação local diferen-tes usados, assim como as propriedades e concentrações dos compostosusados. Condições que podem ser otimizadas incluem, por exemplo, asconcentrações dos compostos, o volume de liberação, a taxa de liberação, aprofundidade de penetração da parede do vaso, a pressão de inflação pro-ximal, a quantidade e tamanho das perfurações e o ajuste do balão do cate-ter de liberação de medicamento. As condições podem ser otimizadas para ainibição de proliferação de célula do músculo liso no sítio da lesão tal quebloqueio arterial significante devido à restenose não ocorre, como medido,por exemplo, pela capacidade proliferativa das células do músculo liso, oupor mudanças na resistência vascular ou diâmetro do lúmen. Condições ide-ais podem ser determinadas com base nos dados de estudos em modeloanimal usando métodos computacionais de rotina.
Um outro método alternativo para administrar compostos destainvenção pode ser conjugando-se o composto a um agente alvejante quedireciona o conjugado ao seu sítio intencionado ação, isto é, às células en-doteliais vasculares, ou às células tumorosas. Agentes alvejantes tanto deanticorpo quanto não anticorpo podem ser usados. Por causa da interaçãoespecífica entre o agente alvejante e seu parceiro de ligação corresponden-te, um composto da presente invenção pode ser administrado com concen-trações locais altas em ou próximas a um sítio alvo e assim treata o distúrbiono sítio alvo mais efetivamente.
Os agentes alvejantes de anticorpo incluem anticorpos ou frag-mentos de ligação de antígeno destes, que ligam-se a um componente alve-jável ou acessível de uma célula tumorosa, vasculatura tumorosa, ou estro-ma tumoroso. O "componente alvejável ou acessível" de uma célula tumoro-sa, vasculatura tumorosa ou estroma tumoroso, é preferivelmente um com-ponente expressado em superfície, acessível em superfície ou localizado emsuperfície. Os agentes alvejantes de anticorpo também incluem anticorposou fragmentos de ligação de antígeno destes, que ligam-se a um componen-te intracelular que é liberado de uma célula tumorosa necrótica. Preferivel-mente tais anticorpos são anticorpos monoclonais, ou fragmentos de ligaçãode antígeno destes, que ligam-se a antígeno(s) intracelular(es) insolúvel(is)presentes em células que podem ser induzidas para serem permeáveis, ouem fantasmas celulares de substancialmente todas as células neoplásicas enormais, mas não estão presentes ou acessíveis no exterior de células vivasnormais de um mamífero.
Como aqui usado, o termo "anticorpo" é intencionado a referir-seamplamente a qualquer agente de ligação imunológico tal como IgG, IgM,IgA, IgE, F(ab')2, um fragmento univalente tal como Fab', Fab, Dab, assimcomo anticorpos engendrados tais como anticorpos recombinantes, anticor-pos humanizados, anticorpos biespecíficos, e semelhantes. O anticorpo po-de ser o policlonal ou o monoclonal, embora o monoclonal seja preferido.Existe um arranjo muito amplo de anticorpos conhecidos na técnica que têmespecificidade imunológica para a superfície celular de virtualmente qualquertipo de tumor sólido (ver, a Tabela de Resumo em anticorpos monoclonaispara tumores sólidos na Patente US N2 5.855.866 de Thorpe et af). Métodossão conhecidos àqueles habilitados na técnica para produzir e isolar anticor-pos contra tumor (ver, Patente US N2 5.855.866 de Thorpe et al., e PatenteUS N- 6.34.2219 de Thorpe et al.).
Técnicas para conjugar a porção terapêutica aos anticorpos sãobem conhecidas. (Ver, por exemplo, Amon et a!., "Monoclonal Antibodies ForImmunotargeting Of Drugs In Câncer Therapy", em Monoclonal AntibodiesAnd CancerTherapy1 Reisfeld et ai (eds.), páginas 243-56 (Alan R. Liss, Inc.1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", em Controlled DrugDelivery (2â Ed.), Robinson et al. (eds.), páginas 623-53 (Mareei Dekker, Inc.1987); Thorpe, "Antibody Carries Of Cytotoxic Agents In Câncer Therapy: AReview", em Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinicai Applications,Pinchera et al. (eds.), páginas 475-506 (1985)). Técnicas similares tambémpodem ser aplicadas para ligar os compostos da invenção aos agentes alve-jantes que não de anticorpo. Aqueles habilitados na técnica conhecerão, ouserão capazes de determinar, métodos de formar conjugados com agentesalvejantes que não de anticorpo, tais como moléculas pequenas, oligopeptí-deos, polissacarídeos, ou outros compostos polianiônicos.
Embora qualquer porção de ligação que é razoavelmente estávelno sangue, possa ser usada para ligar os compostos da presente invençãoao agente alvejante, ligações biologicamente liberáveis e/ou espaçadores ouIigadores seletivamente cliváveis são preferidos. "Ligações biologicamenteliberáveis" e "espaçadores ou Iigadores seletivamente cliváveis" ainda têmestabilidade razoável na circulação, mas são liberáveis, cliváveis ou hidroli-záveis apenas ou preferencialmente sob certas condições, isto é, dentro deum certo ambiente, ou em contato com um agente particular. Tais ligaçõesincluem, por exemplo, ligações de dissulfeto e trissulfeto e ligações lábeisem ácido, como descrito nas Pat. U.S. N- 5.474.765 e 5.762.918 e ligaçõessensíveis à enzima, incluindo ligações de peptídeo, ésteres, amidas, fosfodiés-teres e glicosídeos como descrito nas Pat. U.S. N- 5.474.765 e 5.762.918. Taiscaracterísticas de projeto de liberação seletiva facilitam a liberação prolongadados compostos dos conjugados no sítio alvo intencionado.
A presente invenção fornece uma composição farmacêuticacompreendendo uma quantidade eficaz de um composto da presente inven-ção conjugado a um agente alvejante e um portador farmaceuticamente a-ceitável.
A presente invenção fornece ainda um método de tratamento deum distúrbio relacionado a FLT3 e/ou TrkB1 particularmente um tumor, com-preendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamenteeficaz de um composto da Fórmula I conjugado a um agente alvejante.
Quando proteínas tais como anticorpos ou fatores de crescimen-to, ou polisacarídeos são usados como agentes alvejantes, elas são preferi-velmente administradas na forma de composições injetáveis. A solução deanticorpo injetável será administrada em uma veia, artéria ou no fluido espi-nhal durante o curso de 2 minutos a cerca de 45 minutos, preferivelmente de10 a 20 minutos. Em certos casos, a administração intradérmica e intracavi-tária é vantajosa para tumores restritos a áreas próximas a regiões particula-res da pele e/ou a cavidades corporais particulares. Além disso, administra-ções intratecais podem ser usadas para tumores localizados no cérebro.
A dose terapeuticamente eficaz do composto da presente inven-ção conjugado a um agente alvejante depende do indivíduo, do tipo da do-ença, do estado da doença, do método de administração e outras variáveisclínicas. As dosagens eficazes são facilmente determináveis usando dadosde um modelo animal. Animais experimentais que portam tumores sólidossão freqüentemente usados para otimizar doses terapêuticas apropriadasantes de traduzir a um ambiente clínico. Tais modelos são conhecidos sermuito confiáveis em prognosticar estratégias anti-câncer eficazes. Por e-xemplo, camundongos que portam tumores sólidos, são amplamente usadosem teste pré clínico para determinar faixas de trabalho de agentes terapêuti-cos que fornecem efeitos anti-tumor benéficos com toxicidade mínima.
Embora o relatório descritivo precedente mostre os princípios dapresente invenção, com exemplos fornecidos para o propósito de ilustração,será entendido que a prática da invenção abrange todos as variações, adap-tações e/ou modificações usuais conforme entram dentro do escopo das rei-vindicações seguintes e seus equivalentes.

Claims (64)

1. Composto da Fórmula I: <formula>formula see original document page 171</formula> Fórmula Ie N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e isômeros estereoquímicosdestes, em que:q é 0, 1 ou 2;ρ é 0 ou 1;Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;Z é NH, N(alquil), ou CH2;B é selecionado de: cicloalquila, um heteroarila fundido em benzo de nove adez membros, ou um heterociclila fundido em benzo de nove a dez mem-bros, ou, se R3 está presente, fenila ou heteroarila, contanto que B não sejatiadiazinila;Rie R2 são independentemente selecionados do seguinte: <formula>formula see original document page 171</formula> em que η é 1, 2, 3 ou 4;Y é uma ligação direta, O, S, NH, ou N(alquil);Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila,alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído comR5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcio-nalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcionalmente substituídocom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, squarila, -COORyi-CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx)1 -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry,-OSO2NRwRx, ou -S02NRwRx;Rbb é hidrogênio, halógeno, alcóxi, fenila, heteroarila, ou heterociclila;R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i-4)alquil-OH, ou alquilamino;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, opcionalmente con-tendo uma heteroporção selecionada de O, NH, N(alquil), SO, SO2, ou S;Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; eR3 é um ou mais substituintes, opcionalmente presentes, e independente-mente selecionados de: alquila, alcóxi, halógeno, nitro, cicloalquila opcio-nalmente substituído com R4, heteroarila opcionalmente substituído com R4,alquilamino, heterociclila opcionalmente substituído com R4, alcoxiéter,-O(cicloalquila), pirrolidinonila opcionalmente substituído com R4, fenóxi op-cionalmente substituído com R4, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquila haloge-nado, heteroarilóxi opcionalmente substituído com R4, dialquilamino,-NHS02alquila, ou -S02alquila; em que R4 é independentemente seleciona-do de: halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou alquilamino.
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, em que: Rw e Rxsão independentemente selecionados de hidrogênio, alquila, alquenila, aral-quila, ou heteroaralquila, ou opcionalmente podem ser tomados juntos paraformar um anel de 5 a 7 membros, selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 0</formula>aquil - e
3. Composto de acordo com a reivindicação 1, em queB é selecionado de: um heteroarila fundido em benzo de nove a dez mem-bros, ou, se R3 está presente, fenila ou heteroarila, contanto que B não sejatiadiazinila; eR3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, nitro, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, hete-roarila opcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcio-nalmente substituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), pirrolidinonila op-cionalmente substituído com R4, fenóxi opcionalmente substituído com R4,-CN1-OCHF2, -OCF3, -CF3i alquila halogenado, heteroarilóxi opcionalmentesubstituído com R4, dialquilamino, -NHS02alquila, ou -S02alquila.
4. Composto de acordo com a reivindicação 3, em que:B é selecionado de: fenila ou heteroarila, contanto que B não seja tiadiazinila; eR3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, heteroarilaopcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcionalmentesubstituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), fenóxi opcionalmente substi-tuído com R4, ou dialquilamino.Y é uma ligação direta, O, NH, ou N(alquil);Ra é alcóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila, alquila-mino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído com R5, pirro-lidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcionalmentesubstituído com R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5,-CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, ou-NRwSO2Ry; eRbb é hidrogênio, halógeno ou alcóxi.
5. Composto de acordo com a reivindicação 4, em que:
6. Composto de acordo com a reivindicação 5 em que:Z é NH ou CH2;R1 e R2 são independentemente selecionados do seguinte: <formula>formula see original document page 173</formula> em que η é 1, 2, ou 3;Y é Ο;Ra é alcóxi, hidroxila, heteroarila opcionalmente substituído com R5, alquila-mino, dialquilamino, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, hete-rociclila opcionalmente substituído com R5, -CONRwRx, -N(Ry)CON(Rw)(Rx),-SO2Ry, ou -NRwSO2Ry;R5 é um substituinte independentemente selecionado de: -C(0)alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, ou -C^alquil-OH; eR3 é um substituinte independentemente selecionado de: alquila, alcóxi, ci-cloalquila, heterociclila, -O(cicloalquila), fenóxi, ou dialquilamino.
7. Composto de acordo com a reivindicação 6 em que:q é 1 ou 2;Q é NH1 O, ou uma ligação direta;Xé N;Zé NH;B é selecionado de: fenila e piridinila;Ri e R2 são independentemente selecionados do seguinte:<formula>formula see original document page 174</formula>Ra é alcóxi, hidroxila, alquilamino, dialquilamino, pirrolidinonila opcionalmen-te substituído com R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, ou-NRwSO2Ry;Rbb é hidrogênio ou alcóxi; eR3 é um substituinte selecionado de: alquila, alcóxi, heterociclila,-O(cicloalquila), ou dialquilamino.
8. Composto selecionado do grupo consistindo em:<formula>formula see original document page 175</formula><formula>formula see original document page 176</formula>
9. Composto selecionado do grupo consistindo em: <formula>formula see original document page 177</formula>
10. Composto da Fórmula <formula>formula see original document page 178</formula> Fórmula Ie N-óxidos, sais farmaceuticamente aceitáveis, e isômeros estereoquímicosdestes, em que:q é 0, 1 ou 2;ρ é 0 ou 1 ;Q é NH, N(alquil), O, ou uma ligação direta;X é N, ou C-CN, ou CH contanto que Rbb não seja heteroarila ou halógeno;Z é NH, N(alquil), ou CH2;B é selecionado de: um heteroarila fundido em benzo de nove a dez mem-bros, ou, se R3 está presente, fenila ou heteroarila, contanto que B não sejatiadiazinila;um de R1 e R2 é H, e o outro é independentemente selecionado do seguinte:<formula>formula see original document page 179</formula>em que η é 1, 2, 3 ou 4;Y é uma ligação direta, O, S, NH, ou N(alquil);Ra é alcóxi, fenóxi, heteroarila opcionalmente substituído com R5, hidroxila,alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonila opcionalmente substituído comR5, pirrolidinonila opcionalmente substituído com R5, piperidinonila opcio-nalmente substituído com R5, heterodionila cíclico opcionalmente substituídocom R5, heterociclila opcionalmente substituído com R5, squarila, -COORy,-CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx), -N(Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx,-N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry, -NRwSO2Rx, -SO3Ry,-OSO2NRwRx, ou -SO2NRwRx;R5 é um, dois, ou três substituintes independentemente selecionados de:halógeno, ciano, trifluorometila, amino, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila,-S02alquila, -C(0)N(alquil)2, alquila, -C(i.4)alquil-OH, ou alquilamino;Rw e Rx são independentemente selecionados de: hidrogênio, alquila, alque-nila, aralquila, ou heteroaralquila, ou Rw e Rx opcionalmente podem ser to-mados juntos para formar um anel de 5 a 7 membros, selecionado do grupoconsistindo em:Ry é selecionado de: hidrogênio, alquila, alquenila, cicloalquila, fenila, aral-quila, heteroaralquila, ou heteroarila; eR3 é um ou mais substituintes independentemente selecionados de: alquila,alcóxi, halógeno, nitro, cicloalquila opcionalmente substituído com R4, hete-roarila opcionalmente substituído com R4, alquilamino, heterociclila opcio-nalmente substituído com R4, alcoxiéter, -O(cicloalquila), pirrolidinonila op-cionalmente substituído com R4, fenóxi opcionalmente substituído com R4,-CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquila halogenado, heteroarilóxi opcionalmentesubstituído com R4, dialquilamino, -NHS02alquila, ou -S02alquila; em que R4é independentemente selecionado de: halógeno, ciano, trifluorometila, ami-no, hidroxila, alcóxi, -C(0)alquila, -C02alquila, -S02alquila, -C(0)N(alquil)2,alquila, ou alquilamino.
11. Composição farmacêutica compreendendo um composto deacordo com as reivindicações 1 a 10 e um portador farmaceuticamente acei-tável.
12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicaçõesde 1 a 10 para o uso como um medicamento.
13. Uso de um composto de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 1 a 10 para a fabricação de um medicamento para o trata-mento de um distúrbio proliferativo celular.
14. Método para reduzir a atividade de cinase de FLT3 em umacélula compreendendo a etapa de contatar a célula com um composto deacordo com as reivindicações 1 a 10.
15. Método para inibir a atividade de cinase de FLT3 em umacélula compreendendo a etapa de contatar a célula com um composto deacordo com as reivindicações 1 a 10.
16. Método para reduzir a atividade de cinase de TrkB em umacélula compreendendo a etapa de contatar a célula com um composto deacordo com as reivindicações 1 a 10.
17. Método para inibir a atividade de cinase de TrkB em umacélula compreendendo a etapa de contatar a célula com um composto deacordo com as reivindicações 1 a 10.
18. Método para reduzir a atividade de cinase de FLT3 em umpaciente compreendendo a etapa de administrar um composto de acordocom as reivindicações 1 a 10 ao paciente.
19. Método para inibir a atividade de cinase de FLT3 em um pa-ciente compreendendo a etapa de administrar um composto de acordo comas reivindicações 1 a 10 ao paciente.
20. Método para reduzir a atividade de cinase de TrkB em umpaciente compreendendo a etapa de administrar um composto de acordocom as reivindicações 1 a 10 ao paciente.
21. Método para inibir a atividade de cinase de TrkB em um pa-ciente compreendendo a etapa de administrar um composto de acordo comas reivindicações 1 a 10 ao paciente.
22. Método para prevenir em um paciente um distúrbio relacio-nado a FLT3 compreendendo administrar ao paciente uma quantidade profi-laticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com as reivindicações 1 a 10 e um portador farmaceuti-camente aceitável.
23. Método para prevenir em um paciente um distúrbio relacio-nado a TrkB, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade profi-laticamente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo umcomposto de acordo com as reivindicações 1 a 10 e um portador farmaceuti-camente aceitável.
24. Método de tratar em um paciente um distúrbio relacionado aFLT3 compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos-to de acordo com as reivindicações 1 a 10 e um portador farmaceuticamenteaceitável.
25. Método de tratar em um paciente um distúrbio relacionado aTrkB compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeutica-mente eficaz de uma composição farmacêutica compreendendo um compos-to de acordo com as reivindicações 1 a 10 e um portador farmaceuticamenteaceitável.
26. Método de acordo com a reivindicação 22 compreendendoainda a administração de um agente quimioterapêutico.
27. Método de acordo com a reivindicação 22 compreendendoainda a administração de terapia genética.
28. Método de acordo com a reivindicação 22 compreendendoainda a administração de imunoterapia.
29. Método de acordo com a reivindicação 22 compreendendoainda a administração de terapia de radiação.
30. Método de acordo com a reivindicação 23 compreendendoainda a administração de um agente quimioterapêutico.
31. Método de acordo com a reivindicação 23 compreendendoainda a administração de terapia genética.
32. Método de acordo com a reivindicação 23 compreendendoainda a administração de imunoterapia.
33. Método de acordo com a reivindicação 23 compreendendoainda a administração de terapia de radiação.
34. Método de acordo com a reivindicação 24 compreendendoainda a administração de um agente quimioterapêutico.
35. Método de acordo com a reivindicação 24 compreendendoainda a administração de terapia genética.
36. Método de acordo com a reivindicação 24 compreendendoainda a administração de imunoterapia.
37. Método de acordo com a reivindicação 24 compreendendoainda a administração de terapia de radiação.
38. Método de acordo com a reivindicação 25 compreendendoainda a administração de um agente quimioterapêutico.
39. Método de acordo com a reivindicação 25 compreendendoainda a administração de terapia genética.
40. Método de acordo com a reivindicação 25 compreendendoainda a administração de imunoterapia.
41. Método de acordo com a reivindicação 25 compreendendoainda a administração de terapia de radiação.
42. Método para o tratamento de um distúrbio proliferativo celu-lar compreendendo a liberação controlada por liberação de um dispositivomédico intraluminal de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
43. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado aFLT3 compreendendo a liberação controlada por liberação de um dispositivomédico intraluminal de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
44. Método para o tratamento de um distúrbio relacionado aTrkB compreendendo a liberação controlada por liberação de um dispositivomédico intraluminal de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10em uma quantidade terapeuticamente eficaz.
45. Método de acordo com a reivindicação 42, em que o ditodispositivo médico intraluminal compreende um stent.
46. Método de acordo com a reivindicação 43, em que o ditodispositivo médico intraluminal compreende um stent.
47. Método de acordo com a reivindicação 44, em que o ditodispositivo médico intraluminal compreende um stent.
48. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidadeeficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10 conjugado aum agente alvejante e um portador farmaceuticamente aceitável.
49. Método de tratamento de um distúrbio proliferativo celularcompreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10 conjugadoa um agente alvejante.
50. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a FLT3compreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10 conjugadoa um agente alvejante.
51. Método de tratamento de um distúrbio relacionado a TrkBcompreendendo administrar a um paciente uma quantidade terapeuticamen-te eficaz de um composto de acordo com as reivindicações 1 a 10 conjugadoa um agente alvejante.
52. Combinação de um agente quimioterapêutico e um compos-to de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 10.
53. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que Q é O e Z é NH ou N(alquil), o dito processo com-preendendo reagir um composto da Fórmula IV : <formula>formula see original document page 184</formula> com um composto da Fórmula V: <formula>formula see original document page 184</formula> na presença de uma base.
54. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que Q é O e Zé CH2, o dito processo compreendendoreagir um composto da Fórmula IV: <formula>formula see original document page 184</formula> com um composto da fórmula R3BZCO2H: <formula>formula see original document page 184</formula> com um reagente de ligação.
55. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que Q é O e Z é NH, o dito processo compreendendoreagir um composto da Fórmula IV:<formula>formula see original document page 185</formula>com um composto da fórmula R3BCNO:<formula>formula see original document page 185</formula>na presença de uma base.
56. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que Q é NH ou N(alquil) e Z é CH2, o dito processocompreendendo reagir um composto da Fórmula IX:<formula>formula see original document page 185</formula>com um composto da fórmula R3BZCC>2H:<formula>formula see original document page 185</formula>com um reagente de ligação.
57. Processo para a preparação de um composto da Fórmula I,em que Q é NH ou N(alquil) e Z é NH ou N(alquil), o dito processo compre-endendo reagir um composto da Fórmula IX:<formula>formula see original document page 186</formula> com um composto da Fórmula V: <formula>formula see original document page 186</formula> em que LG é um grupo de partida, na presença de uma base.
58. Processo para a preparação de um composto da Fórmula I,em que Q é uma ligação direta e Z é NH ou N(alquil), o dito processo com-preendendo reagir um composto da Fórmula XI: <formula>formula see original document page 186</formula> com um composto da fórmula R3BZH: <formula>formula see original document page 186</formula> na presença de um reagente de ligação.
59. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que Ri -CC(CH2)nRa, o dito processo compreendendoreagir um composto da Fórmula XVII: <formula>formula see original document page 186</formula><formula>formula see original document page 187</formula>com um composto da fórmula seguinte:<formula>formula see original document page 187</formula>na presença de um catalisador de paládio e um catalisador de cobre.
60. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que R-ι é -CHCH(CH2)nRa. o dito processo compreen-dendo reagir um composto da Fórmula XVII:<formula>formula see original document page 187</formula>com um composto da Fórmula XX:<formula>formula see original document page 187</formula>na presença de um catalisador de paládio.
61. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que Ri é fenila ou heteroarila, o dito processo compre-endendo reagir um composto da Fórmula XVII:<formula>formula see original document page 187</formula>com um composto da fórmula: ArB(OR)2, em que Ar compreende arila ouheteroarila, e R compreende H ou alquila na presença de um catalisador depaládio.
62. Processo para a preparação de um composto de acordo coma reivindicação 1, em que R2 é -Y(CH2)nRa, Q é NH1 N(alquil) ou O, e Z éCH2, o dito processo compreendendo reagir um composto da Fórmula XXV: <formula>formula see original document page 188</formula> com um composto da fórmula R3BZCO2H: <formula>formula see original document page 188</formula> com um reagente de ligação.
63. Processo para a preparação de um composto da Fórmula I,em que R2 é -Y(CH2)nRa, Q é NH, N(alquil) ou O, e Z é NH ou N(alquil), odito processo compreendendo reagir um composto da Fórmula XXV: <formula>formula see original document page 188</formula> com um composto da Fórmula V: <formula>formula see original document page 188</formula> em que LG é um grupo de partida, na presença de uma base.
64. Composição farmacêutica compreendendo o produto fabri-cado pelo processo de acordo com as reivindicações 53 a 63.
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