ES2319574T3 - Aminopirimidinas como moduladores de quinasa. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula I ** ver fórmula** y N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros geométricos e isómeros estereoquímicos del mismo, donde: r es 1 ó 2; Z es NH, N(alquilo) o CH 2; B es fenilo, heteroarilo, o un heteroarilo benzo-condensado de nueve a diez miembros; R 1 es: donde n es 1,2, 3 ó 4; R a es hidrógeno, alcoxi, fenoxi, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R 5, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con R 5, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R5, piperidinonilo opcionalmente sustituido con R5, heterodionilo cíclico opcionalmente sustituido con R5, heterociclilo opcionalmente sustituido con R5, -COORy, -CONRwRx, -N(Rw)CON(Ry)(Rx), -N (Ry)CON(Rw)(Rx), -N(Rw)C(O)ORx, -N(Rw)CORy, -SRy, -SORy, -SO2Ry, -NRwSO2Ry -NRwSO2Rx, -SO3Ry, -OSO 2NR wR x o -SO 2NR wR x; R w y R x se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo, o R w y R x pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO2, SO o S; Ry se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo; R5 es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -SO2alquilo, -C(O)N(alquilo)2, alquilo, C(1-4)alquil-OH o alquilamino; y R 3 es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, tio, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R 4, heteroarilo opcionalmente sustituido con R4, alquilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido con R4, -O(cicloalquilo), pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R4, fenoxi opcionalmente sustituido con R4, -CN, -OCHF2, -OCF3, -CF3, alquilo halogenado, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R4, dialquilamino, -NHSO2alquilo, tioalquilo o -SO2alquilo; donde R4 se selecciona independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -CO 2alquilo, -SO 2alquilo, -C(O)N(alquilo) 2, alquilo o alquilamino.
Description
Aminopirimidinas como moduladores de
quinasa.
Esta solicitud reivindica la prioridad de la
solicitud provisional de Patente de Estados Unidos Nº 60/689.715,
presentada el 10 de junio de 2005 y la solicitud provisional de
Patente de los Estados Unidos Nº 60/751.083, presentada el 16 de
diciembre de 2005.
La invención se refiere a compuestos nuevos que
funcionan como moduladores de la proteína tirosina quinasa. Más
particularmente, la invención se refiere a compuestos nuevos que
funcionan como inhibidores de FLT3 y/o c-kit y/o
TrkB.
La presente invención se refiere a
aminopirimidinas como inhibidores de tirosina quinasas, que incluyen
FLT3, c-kit y/o TrkB. Las pirimidinas se han
presentado con propiedades terapéuticas útiles en los documentos: US
5104877 y WO 9214468 (preparación de
[(tetrazolilbifenil)metilamino]pirimidinacarboxilatos
y compuestos relacionados para el tratamiento de psoriasis); DE
10108480 y WO 2002068413 (preparación de pirozolilpirimidinas como
insecticidas); WO 2002050066, WO 2002066461, WO 2002068415, US
6653300, US 2003036543, US 6664247, US 2003055068, US 2003078275,
US 6653301, US 2003105090, US 2003004164, US 6656939, US 2003022885,
US 6727251, US 2004116454, US 2004157893, US 2004132781 y US
2004167141; (compuestos de pirazolo útiles como inhibidores de
proteína quinasa y uso terapéutico de los mismos) US 6107301 y US
6342503 (preparación de
1-N-alquil-N-arilpirimidinaminas
como inhibidores CRF); WO 2001085700, WO 2001085700 y US 2003171374
(preparación de aminopirimidinas sustituidas y triazinas como
inhibidores de la replicación del VIH); WO 2001085699; WO 2001085699
y US 2003186990 (preparación de profármacos de pirimidinas
inhibidores de la replicación del VIH); WO 2001022938 (preparación
de acinilaminobenzonitrilos y compuestos relacionados como
virucidas) WO 2000027825, US 2003114472 y US 2004039005 (preparación
de arilaminopirimidinas como inhibidores de la replicación del
VHI); WO 2004058762, WO 2004058762 y US 2004152739 (preparación de
pirrolopiridinonas como compuestos inhibidores de la proteína
quinasa activada por mitógeno y la proteína
quinasa-2 activada); WO 2003094920 (compuestos
microbicidas de pirimidina o triazina para prevenir la transmisión
sexual del VIH); WO 2004005283 y US 2004097531 (preparación de
imidazolpirimidinas y compuestos relacionados como inhibidores de
la proteína quinasa JNK); véanse también: Wardakhan, Wagnat W.;
Fleita, Daisy H.; Mohareb, Rafat M. Reaction of
4-aryl-3-thiosemicarbazides
with phenyl isothiocyanate: a facile synthesis of thiazole,
pyrazole and pyrimidine derivatives. Journal of the Chinese Chemical
Society (Taipei) (1999), 46 (1), 97-104; y Taylor,
Edward C; Ehrhart, Wendell A.; Tomlin, Clive O. S.; Rampal, Jang B.
A novel ring-switching amination: conversion of
4-amino-5-cyanopyrimidine
to
4,6-diamino-5-cyanopyrimidine.
Heterocycles (1987), 25(1), 343-5. También
se indican los documentos: JP 9274290 (desarrollador y método de
procesamiento de material fotográfico de haluro de plata); DE
10060412, WO 2002046151 y US 2004082586
(3,4-dihidro-2H-pirrolos
como pesticidas); WO 2004039785 y US 2004152896 (Procesos para la
preparación de compuestos de pirrolidinil etilamina por una
aminación de arilo mediada por cobre).
Las proteína quinasas son componentes
enzimáticos de las rutas de transducción de señal que catalizan la
transferencia de fosfato terminal desde el ATP al grupo hidroxi de
los residuos de proteínas tirosina, serina y/o treonina. Por tanto,
los compuestos que inhiben las funciones proteína quinasa son
herramientas valiosas para evaluar las consecuencias fisiológicas
de la activación de la proteína quinasa. La expresión excesiva o la
expresión inapropiada de proteína quinasas normales o mutantes en
mamíferos ha sido un asunto de estudio extenso y se ha demostrado
que juegan un papel significativo en el desarrollo de muchas
enfermedades, que incluyen diabetes, angiogénesis, psoriasis,
restenosis, enfermedades oculares, esquizofrenia, artritis
reumatoide, arterosclerosis, cardiopatías y cáncer. También se han
estudiado los beneficios cardiotónicos de la inhibición de quinasa.
En resumen, los inhibidores de las proteína quinasas tienen una
utilidad particular en el tratamiento de enfermedades del ser humano
y de los
animales.
animales.
Los receptores de la familia TrK de tirosina
quinasas, TrkA, TrkB y TrkC, son los receptores de señalización que
median las acciones biológicas de las hormonas peptídicas de la
familia de neurotrofinas. Esta familia de factores del crecimiento
incluye el factor de crecimiento nervioso (NGF), el factor
neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y dos neurotrofinas (NT),
NT-3 y NT-4. El TrkB sirve como un
receptor tanto para el BDNF como para el NT-4. El
BDNF promueve la proliferación, diferenciación y supervivencia de
componentes neurales normales tales como las células retinianas y
las células gliales.
Recientemente se ha presentado (véase, Nature 26
de agosto de 2004; 430(7003): 973-4;
1034-40) que la activación del TrkB es un supresor
potente y específico de la muerte celular independiente de anclaje
(anoikis). La supervivencia celular independiente de anclaje
permite a las células tumorales migrar a través de la circulación
sistémica y crecer en órganos distantes. Este proceso metastático
con frecuencia es responsable del fracaso del tratamiento del
cáncer y la causa de la mortalidad en el cáncer. Otros estudios
(véase, Cancer Lett. 10 de abril de 2003; 193(1):
109-14) también han sugerido que el agonismo BDNF
del TrkB es capaz de bloquear la muerte celular inducida por
cisplatino. En conjunto, estos resultados sugieren que la modulación
de TrkB es un objetivo atractivo para el tratamiento de
enfermedades proliferativas benignas y malignas, especialmente de
enfermedades tumorales.
El receptor c-kit tirosina
quinasa y su ligando el Factor de Células Madre (SCF) son esenciales
para la hematopoyesis, la melanogenesis y la fertilidad. El SCF
actúa en múltiples niveles de la jerarquía hematopoyética para
promover la supervivencia, proliferación, diferenciación, adhesión
y activación funcional celular. Es de particular importancia en los
linajes de células madre y eritroides, pero también actúa sobre
células madre y progenitoras multipotenciales, megacariocitos y un
subconjunto de progenitores linfoides (véase, Int J Biochem Cell
Biol. octubre de 1999; 31 (10): 1037-51). Las
mutaciones esporádicas de c-kit así como los
mecanismos de activación autocrinos/paracrinos de la ruta de
SCF/c-kit se han implicado en una diversidad de
tumores malignos. La activación del c-kit
contribuye a la metástasis potenciando el crecimiento tumoral y
reduciendo la apoptosis. Adicionalmente, frecuentemente el
c-kit muta y se activa en los tumores estromales
gastrointestinales (GIST) y la activación mediada por ligando del
c-kit está presente en algunos cánceres de pulmón
(véase, Leuk Res. mayo de 2004; 28 Suppl 1: S11 -20). El receptor
c-kit también se expresa en más del 10% de los
blastos en el 64% de las leucemias mielógenas agudas de novo
(AML) y el 95% de las recaídas de AML. El c-kit
media en la proliferación y los efectos
anti-apoptósicos en la AML (véase, Curr Hematol Rep.
enero de 2005; 4(1): 51-8).
La expresión de c-kit se ha
descrito en una amplia diversidad de tumores malignos humanos, que
incluyen mastocitosis, leucemia de mastocitos, tumor estromal
gastrointestinal, linfoma sinonasal de células asesinas
naturales/células T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo;
carcinoma pulmonar de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma
cístico adenoide, carcinoma ovárico, leucemia mielógena aguda,
linfoma anaplásico de células grandes, angiosarcoma, carcinoma
endometrial, ALL pediátrica de células T, linfoma, carcinoma mamario
y carcinoma prostático. Véase, Heinrich, Michael C. et al.
Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity: A Novel
Molecular Approach to the Treatment of KIT-Positive
Malignancies.
El ligando (FLT3L) de tirosina quinasa 3 (FLT3)
similar a fms es una de las citoquinas que influye en el desarrollo
de múltiples linajes hematopoyéticos. Estos efectos ocurren a través
de la unión del FLT3L al receptor de FLT3, también denominado como
quinasa-2 de hígado fetal (flk-2) y
STK-1, un receptor tirosina quinasa (RTK) que se
expresa en las células madre y progenitoras hematopoyéticas. El gen
FLT3 codifica un RTK unido a membrana que juega un importante papel
en la proliferación, diferenciación y apoptosis de las células
durante la hematopoyesis normal. El gen FLT3 principalmente se
expresa mediante las células progenitoras mieloides y linfoides
tempranas. Véanse McKenna, Hilary J. et al. Mice
lacking flt3 ligand have deficient hematopoyesis affecting
hematopoietic progenitor cells, dendritic cells, and natural killer
cells. Blood. Junio de 2000; 95: 3489-3497; Drexler,
H. G. y H. Quentmeier (2004). "FLT3: receptor and ligand".
Growth Factors 22(2): 71-3.
Las células estromales de la médula y otras
células expresan el ligando para FLT3 y tienen una acción sinérgica
con otros factores de crecimiento para estimular la proliferación de
células madre, células progenitoras, células dendríticas y células
asesinas naturales.
Los trastornos hematopoyéticos son trastornos
premalignos de estos sistemas e incluyen, por ejemplo, los
trastornos mieloproliferativos, tales como trombocitemia,
trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide angiogénica,
mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia mieloide (MMM),
mielofibrosis idiopática crónica (IMF) y policitemia verdadera
(PV), las citopenias y los síndromes mielodisplásicos premalignos.
Véanse Stirewalt, D. L. y J. P. Radich (2003). "The role
of FLT3 in haematopoietic malignancies". Nat Rev Cancer
3(9): 650-65; Scheijen, B. y J. D. Griffin
(2002). "Tyrosine kinase oncogenes in normal hematopoiesis and
hematological disease". Oncogene 21(21):
3314-33.
Las malignidades hematológicas son cánceres de
los sistemas de formación de sangre e inmune del organismo, la
médula ósea y los tejidos linfáticos. Mientras que en la médula ósea
normal, la expresión de FLT3 está limitada a las células
progenitoras tempranas, en las malignidades hematológicas, el FLT3
se expresa a niveles altos o las mutaciones de FLT3 causan una
inducción no controlada del receptor de FLT3 y la ruta molecular
cadena abajo, posiblemente activación Ras. Las malignidades
hematológicas incluyen leucemias, linfomas (linfomas
no-Hodgkin), enfermedad de Hodgkin (denominado
también linfoma de Hodgkin) y mieloma, por ejemplo, leucemia
linfocítica aguda (ALL), leucemia mieloide aguda (AML), leucemia
promielocítica aguda (APL), leucemia linfocítica crónica (CLL),
leucemia mieloide crónica (CML), leucemia neutrofílica crónica
(CNL), leucemia indiferenciada aguda (AUL), linfoma anaplásico de
células grandes (ALCL), leucemia prolinfocítica (PML), leucemia
mielomonocítica juvenil (JMML), ALL de células T adultas, AML con
mielodisplasia de trilinaje (AML/TMDS), leucemia de linaje mixto
(MLL), síndromes mielodisplásicos (MDS), trastornos
mieloproliferativos (MPD), mieloma múltiple (MM) y sarcoma
mieloide. Véase Kottaridis, P. D., R. E. Gale, et al.
(2003). "Flt3 mutations and leukaemia". Br J Haematol
122(4): 523-38. El sarcoma mieloide también
está asociado con las mutaciones de FLT3. Véase,
Ansari-Lari, Ali et al. FLT3 mutations in
myeloid sarcoma. British Journal of Haematology. Septiembre de 2004
126(6): 785-91.
Se han detectado mutaciones de FLT3 en
aproximadamente el 30% de pacientes con leucemia mielógena aguda y
un pequeño número de pacientes con leucemia linfomática aguda o
síndrome mielodisplásico. Los pacientes con mutaciones de FLT3
tienen tendencia a tener un mal pronóstico, con tiempos de remisión
y supervivencia libre de la enfermedad disminuidos. Existen dos
tipos conocidos de mutaciones activadoras de FLT3. Una es una
duplicación de 4-40 aminoácidos en la región
yuxtamembrana (mutación ITD) del receptor (del
25-30% de pacientes) y la otra es una mutación
puntual en el dominio de quinasa (del 5-7% de los
pacientes). Con mucha frecuencia las mutaciones implican
duplicaciones en tándem pequeñas de aminoácidos dentro del dominio
yuxtamembrana del receptor y dan como resultado actividad tirosina
quinasa. La expresión de un receptor FLT3 mutante en células de
médula murina da como resultado un síndrome mieloproliferativo
letal y estudios preliminares (Blood. 2002; 100:
1532-42) sugieren que el FLT3 mutante coopera con
otros oncogenes de la leucemia para otorgar un fenotipo más
agresivo.
En conjunto, estos resultados sugieren que los
inhibidores específicos de las quinasas individuales FLT3 y
c-kit y especialmente del grupo de quinasas que
comprende FLT3 y c-kit, presentan un objetivo
atractivo para el tratamiento de trastornos hematopoyéticos y
malignidades hematológicas.
Los inhibidores de quinasa FLT3 conocidos en la
técnica incluyen AG1295 y AG1296; Lestaurtinib (también conocido
como CEP 701, antiguamente KT-5555, Kyowa Hakko,
autorizado para Cephalon); CEP-5214 y
CEP-7055 (Cephalon); CHIR-258
(Chiron Corp.); EB-10 e IMC-EB 10
(ImClone Systems Inc.); GTP 14564 (Merk Biosciences RU).
Midostaurina (también conocida como PKC 412 Novartis AG); MLN 608
(Millennium EEUU); MLN-518 (antiguamente CT53518,
COR Therapeutics Inc., autorizado para Millennium Pharmaceuticals
Inc.); MLN-608 (Millennium Pharmaceuticals Inc.);
SU-11248 (Pfizer EEUU); SU-11657
(Pfizer EEUU); SU-5416 y SU 5614;
THRX-165724 (Theravance Inc.);
AMI-10706 (Theravance Inc.); VX-528
y VX-680 (Vertex Pharmaceuticals EEUU, autorizado
para Novartis (Suiza), Merck & Co EEUU) y XL 999 (Exelixis
EEUU). Las siguientes Solicitudes Internacionales de PCT y
Solicitudes de Patentes de los Estados Unidos describen moduladores
de quinasa adicionales, que incluyen moduladores de FLT3: WO
2002032861, WO 2002092599, WO 2003035009, WO 2003024931, WO
2003037347, WO 2003057690, WO 2003099771, WO 2004005281, WO
2004016597, WO 2004018419, WO 2004039782, WO 2004043389, WO
2004046120, WO 2004058749, WO 2004058749, WO 2003024969 y la
Solicitud de Patente de los Estados Unidos Nº 20040049032.
Véanse también Levis, M., K. P. Tse, et
al. 2001 "A FLT3 tyrosine kinase inhibitor is selectively
cytotoxic to acute myeloid leukemin blasts harboring PLT3 internal
tandem duplication mutations". Blood 98(3):
885-7; Tse KF, et al. Inhibition of
FLT3-mediated transformation by use of a tyrosine
kinase inhibitor. Leukemia. Julio de 2001; 15(7):
1001-10; Smith, B. Douglas et al.
Single-agent CEP-701, a novel FLT3
inhibitor, shows biologic and clinical activity in patients with
relapsed or refractory acute myeloid leukemia Blood, mayo de 2004;
103: 3669 - 3676; Griswold, Ian J. et al. Effects of MLN518,
A Dual FLT3 and KIT Inhibitor, on Normal and Malignant
Hematopoiesis. Blood, Julio de 2004; [Epub ahead of print]; Yee,
Kevin W. H, et al. SU5416 and SU5614 inhibit kinase activity
of wild-type and mutant FLT3 receptor tyrosine
kinase. Blood, septiembre de 2002; 100: 2941-294;
O'Farrell, Ann-Marie et al. SU11248 is a
novel FLT3 tyrosine kinase inhibitor with potent activity in
vitro and in vivo. Blood, mayo 2003; 101: 3597 - 3605;
Stone, R.M. et al. PKC 412 FLT3 inhibitor therapy in AML:
results of a phase II trial. Ann Hematol. 2004; 83 Suppl
US89-90; y Murata, K. et al. Selective
cytotoxic mechanism of GTP-14564 a novel tyrosine
kinase inhibitor in leukemia cells expressing a constitutively
active Fms-like tyrosine kinase 3 (FLT3). J Biol
Chem. 29 de agosto de 2003; 278(35): 32892-8;
Levis, Mark et al. Novel FLT3 tyrosine kinase inhibitors.
Expert Opin. Investing. Drugs (2003) 12(12)
1951-1962; Levis, Mark et al. Small Molecule
FLT3 Tyrosine Kinase Inhibitors. Current Pharmaceutical Design,
2004, 10, 1183-1193.
La presente invención proporciona
aminopirimidinas nuevas (los compuestos de Fórmula I) como
moduladores de la proteína tirosina quinasa, particularmente
inhibidores de FLT3 y/o c-kit y/o TrkB y el uso de
tales compuestos para reducir o inhibir la actividad quinasa de
FLT3 y/o c-kit y/o TrkB en una célula o un sujeto y
el uso de tales compuestos para prevenir o tratar en un sujeto
trastornos relacionados con FLT3 y/o c-kit y/o TrkB
o tratar un trastorno proliferativo celular.
Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable es
ilustrativa de la invención. Otra ilustración de la presente
invención es una composición farmacéutica preparada mediante la
mezcla de cualquiera de los compuestos de Fórmula I y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
Otras características y ventajas de la invención
serán aparentes a partir de la siguiente descripción detallada de
la invención y a partir de las reivindicaciones.
Como se usan en este documento, los siguientes
términos pretenden tener los siguientes significados (se
proporcionan definiciones adicionales cuando es necesario a lo
largo de la memoria descriptiva):
El término "alquenilo", si se usa
solo o como parte de un grupo sustituyente, por ejemplo, "alquenil
C_{1-4}(arilo)", se refiere a un
radical de hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada,
parcialmente saturado, que tiene al menos un doble enlace
carbono-carbono, por lo que el doble enlace se
obtiene a partir de la retirada de un átomo de hidrógeno de cada
uno de dos átomos de carbono adyacentes de una molécula alquilo
parental y el radical se obtiene a partir de la retirada de un
átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. Los átomos pueden
orientarse alrededor del doble enlace en la conformación cis
(Z) o trans (E). Los radicales alquenilo típicos incluyen,
pero sin limitación, etenilo,
propenilo, alilo (2-propenilo), butenilo y similares. Los ejemplos incluyen grupos alquenilo C_{2-8} o alquenilo C_{2-4}.
propenilo, alilo (2-propenilo), butenilo y similares. Los ejemplos incluyen grupos alquenilo C_{2-8} o alquenilo C_{2-4}.
El término "C_{a \cdot b}" (donde
a y b son números enteros que se refieren a un número
designado de átomos de carbono) se refiere a un radical alquilo,
alquenilo, alquinilo, alcoxi o cicloalquilo o a la porción alquilo
de un radical en el que el alquilo aparece como prefijo raíz que
contiene de a a b átomos de carbono, inclusive. Por
ejemplo, C_{1-4} se refiere a un radical que
contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de carbono.
El término "alquilo", si se usa solo
o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical de
hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada, saturado,
en el que el radical se obtiene a partir de la retirada de un átomo
de hidrógeno de un solo átomo de carbono. A menos que se indique
específicamente (por ejemplo, por el uso de un término limitante
tal como "átomo de carbono terminal"), las variables de los
sustituyentes pueden reemplazarse en cualquier átomo de la cadena
de carbono. Los radicales alquilo típicos incluyen, pero sin
limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo y similares. Los
ejemplos incluyen grupos alquilo C_{1-8}, alquilo
C_{1-6} y alquilo C_{1-4}.
El término "alquilamino" se refiere
a un radical formado por la retirada de un átomo de hidrógeno del
nitrógeno de una alquilamina, tal como butilamina, y el término
"dialquilamino" se refiere a un radical formado por la
retirada de un átomo de hidrógeno del nitrógeno de una amina
secundaria, tal como dibutilamina. En ambos casos, se espera que el
punto de unión con el resto de la molécula sea el átomo de
nitrógeno.
El término "alquinilo", si se usa
solo o como parte de un grupo sustituyente, se refiere a un radical
de hidrocarburo monovalente, de cadena lineal o ramificada,
parcialmente saturado, que tiene al menos un triple enlace
carbono-carbono, por lo que el triple enlace se
obtiene a partir de la retirada de dos átomos de hidrógeno de cada
uno de dos átomos de carbono adyacentes de una molécula alquilo
parental y el radical se obtiene a partir de la retirada de un
átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono. Los radicales
alquinilo típicos incluyen etinilo, propinilo, butinilo y
similares. Los ejemplos incluyen grupos alquinilo
C_{2-8} o alquinilo C_{2-4}.
El término "alcoxi" se refiere a un
radical alcohólico de hidrocarburo monovalente, lineal o ramificado,
saturado o parcialmente insaturado, obtenido a partir de la
retirada del átomo de hidrógeno del sustituyente oxígeno del
hidróxido en un alcano, alqueno y alquino parental. Cuando se desean
niveles específicos de saturación, se usan las nomenclaturas
"alcoxi", "alqueniloxi" y "alquiniloxi", coherentes
con las definiciones de alquilo, alquenilo y alquinilo. Los
ejemplos incluyen grupos alcoxi C_{1-8} o alcoxi
C_{1-4}.
El término "alcoxiéter" se refiere a
un radical alcohólico de hidrocarburo lineal o ramificado, saturado,
obtenido a partir de la retirada del átomo de hidrógeno del
sustituyente oxígeno del hidróxido en un hidroxiéter. Los ejemplos
incluyen grupos
1-hidroxil-2-metoxi-etano
o
1-(2-hidroxil-etoxi)-2-metoxi-etano.
El término "aralquilo" se refiere a
un grupo alquilo C_{1-6} que contiene un
sustituyente arilo. Los ejemplos incluyen bencilo, feniletilo o
2-naftilmetilo. Se desea que el punto de unión con
el resto de la molécula sea el grupo alquilo.
El término "aromático" se refiere a
un sistema de anillos de hidrocarburo cíclicos que tiene un sistema
de electrones \pi conjugados.
El término "arilo" se refiere a un
radical de anillo hidrocarburo cíclico, aromático, obtenido a partir
de la retirada de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono
del sistema de anillos. Los radicales arilo típicos incluyen
fenilo, naftalenilo, fluorenilo, indenilo, azulenilo, antracenilo y
similares.
El término "arilamino" se refiere a
un grupo amino, tal como amoniaco, sustituido con un grupo arilo,
tal como fenilo. Se espera que el punto de unión con el resto de la
molécula sea a través del átomo de nitrógeno.
El término "ariloxi" se refiere a un
radical átomo de oxígeno sustituido con un grupo arilo, tal como
fenilo. Se espera que el punto de unión con el resto de la molécula
sea a través del átomo de oxígeno.
La expresión "cicloalquilo
benzo-condensado" se refiere a un sistema de
anillos condensados, bicíclicos, en el que uno de los anillos es
fenilo y el otro es un anillo cicloalquilo o cicloalquenilo. Los
radicales cicloalquilo benzo-condensados típicos
incluyen indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo,
6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzocicloheptenilo,
5,6,7,8,9,10-hexahidrobenzociclooctenilo y
similares. Un sistema de anillos cicloalquilo
benzo-condensado es un subconjunto del grupo
arilo.
El término "heteroarilo
benzo-condensado" se refiere a un radical de
sistema de anillos condensados, bicíclicos, donde uno de los
anillos es fenilo y el otro es un anillo heteroarilo. Los radicales
heteroarilo benzo-condensado típicos incluyen
indolilo, indolinilo, isoindolilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tienilo, indazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, quinazolinilo, y
similares. Un anillo heteroarilo benzo-condensado
es un subconjunto del grupo heteroarilo.
La expresión "heterociclilo
benzo-condensado" se refiere a un radical de
sistema de anillos condensados, bicíclicos, donde uno de los
anillos es fenilo y el otro es un anillo heterociclilo. Los
radicales heterociclilo benzo-condensado típicos
incluyen 1,3-benzodioxolilo (también conocido como
1,3-metilendioxifenilo),
2,3-dihidro-1,4-benzodioxinilo
(también conocido como 1,4-etilendioxifenilo),
benzo-dihidro-furilo,
benzo-tetrahidro-piranilo,
benzo-dihidro-tienilo y
similares.
El término "carboxialquilo" se
refiere a un grupo carboxi alquilado tal como
terc-butoxicarbonilo, en el que el punto de unión con el
resto de la molécula es el grupo carbonilo.
La expresión "heterodionilo cíclico"
se refiere a un compuesto heterocíclico que tiene dos sustituyentes
oxo. Los ejemplos incluyen tiazolidinadionilo, oxazolidinadionilo y
pirrolidinadionilo.
El término "cicloalquenilo" se
refiere a un radical cicloalquilo parcialmente insaturado obtenido a
partir de la retirada de un átomo de hidrógeno de un sistema de
anillos de hidrocarburo que contiene al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los ejemplos incluyen
ciclohexenilo, ciclopentenilo y
1,2,5,6-ciclooctadienilo.
El término "cicloalquilo" se refiere
a un radical de anillo hidrocarburo monocíclico o bicíclico,
saturado o parcialmente insaturado, obtenido a partir de la
retirada de un átomo de hidrógeno de un solo átomo de carbono del
anillo. Los radicales cicloalquilo típicos incluyen ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentenilo, ciclohexilo,
ciclohexenilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Otros ejemplos incluyen
cicloalquilo C_{3-8}, cicloalquilo
C_{5-8}, cicloalquilo C_{3-12},
cicloalquilo C_{3-20}, decahidronaftalenilo y
2,3,4,5,6,7-hexahidro-1H-indenilo.
La expresión "sistema de anillos
condensados" se refiere a una molécula bicíclica en la que
dos átomos adyacentes están presentes en cada uno de los dos restos
cíclicos. Pueden estar presentes opcionalmente heteroátomos. Los
ejemplos incluyen benzotiazol, 1,3-benzodioxol y
decahidronaftaleno.
El término "hetero" usado como un
prefijo para un sistema de anillos se refiere al reemplazo de al
menos un átomo de carbono del anillo por uno o más átomos
seleccionados independientemente entre N, S, O o P. Los ejemplos
incluyen anillos en los que 1, 2, 3 ó 4 miembros del anillo son un
átomo de nitrógeno; o 0, 1, 2 ó 3 miembros del anillo son átomos de
nitrógeno y 1 miembro es un átomo de oxígeno o azufre.
El término "heteroaralquilo" se
refiere a un grupo alquilo C_{1-6} que contiene un
sustituyente heteroarilo. Los ejemplos incluyen furilmetilo y
piridilpropilo. Se desea que el punto de unión con el resto de la
molécula sea el grupo alquilo.
El término "heteroarilo" se refiere
a un radical obtenido a partir de la retirada de un átomo de
hidrógeno de un átomo de carbono del anillo de un sistema de
anillos heteroaromático. Los radicales heteroarilo típicos incluyen
furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo,
tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzo[b]furilo,
benzo[b]tienilo, indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
purinilo, 4H-quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
cinnolinilo, ftalzinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
1,8-naftiridinilo, pteridinilo y similares.
La expresión "cicloalquilo
heteroaril-condensado" se refiere a un
radical de sistema de anillos condensados bicíclicos donde uno de
los anillos es cicloalquilo y el otro es heteroarilo. Los radicales
cicloalquilo heteroaril-condensados típicos
incluyen
5,6,7,8-tetrahidro-4H-ciclohepta(b)tienilo,
5,6,7-trihidro-4H-ciclohexa(b)tienilo,
5,6-dihidro-4H-ciclopenta(b)tienilo
y similares.
El término "heteroariloxi" se
refiere a un radical átomo de oxígeno sustituido con un grupo
heteroarilo, tal como piridilo. Se espera que el punto de unión con
el resto de la molécula sea a través del átomo de oxígeno.
El término "heterociclilo" se
refiere a un radical de anillo monocíclico, saturado o parcialmente
insaturado, obtenido a partir de la retirada de un átomo de
hidrógeno de un solo átomo de carbono o nitrógeno del anillo. Los
radicales heterociclilo típicos incluyen 2H-pirrol,
2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo,
pirrolidinilo, 1,3-dioxolanilo,
2-imidazolinilo (también denominado
4,5-dihidro-1H-imidazolilo),
imidazolidinilo, 2-pirazolinilo, pirazolidinilo,
tetrazolilo, piperidinilo, 1,4-dioxanilo,
morfolinilo, 1,4-ditianilo, tiomorfolinilo,
1,1-dióxido de tiomorfolinilo, piperazinilo,
azepanilo, hexahidro-1,4-diazepinilo
y similares.
El término "oxo" se refiere a un
átomo de oxígeno radical; dicho átomo de oxígeno tiene dos valencias
abiertas que se unen al mismo átomo, más preferiblemente un átomo
de carbono. El grupo oxo es un sustituyente apropiado para un grupo
alquilo. Por ejemplo, propano con un sustituyente oxo es acetona o
propionaldehído. Los heterociclos también pueden estar sustituidos
con un grupo oxo. Por ejemplo, oxazolidina con un sustituyente oxo
es oxazolidinona.
El término "sustituido" se refiere a
una molécula núcleo en la que uno o más átomos de hidrógeno se han
reemplazado por uno o más restos de radicales funcionales. La
sustitución no se limita a una molécula núcleo, sino que también
puede aparecer en un radical sustituyente, por lo que el radical se
convierte en un grupo enlazador.
La expresión "seleccionado
independientemente" se refiere a uno o más sustituyentes
seleccionados entre un grupo de sustituyentes, donde los
sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
La nomenclatura de sustituyentes usada en la
descripción de la presente invención se obtuvo indicando primero el
átomo que tiene el punto de unión, seguido de los átomos del grupo
enlazador hacia el átomo de la cadena terminal de izquierda a
derecha, sustancialmente como en:
alquil
(C_{1-6})-C(O)NHalquil
(C_{1-6})-(Ph)
o indicando primero el átomo de la
cadena terminal, seguido de los átomos del grupo enlazador hacia el
átomo que tiene el punto de unión, sustancialmente como
en:
Ph-alquilamido
(C_{1-6})-alquilo
(C_{1-6})
cualquiera de los cuales se refiere
a un radical de la
fórmula:
Las líneas dibujadas en los sistemas de anillos
de los sustituyentes indican que el enlace puede unirse a
cualquiera de los átomos adecuados del anillo.
Cuando cualquier variable (por ejemplo, R_{4})
aparece más de una vez en cualquier realización de la Fórmula I,
cada definición pretende ser independiente.
Las expresiones "que comprende",
"que incluye" y "que contiene" se usan en
este documento en su sentido más amplio, no limitante.
Excepto cuando se indique, los nombres de los
compuestos se obtuvieron usando reglas de nomenclatura bien
conocidas por los especialistas en la técnica, por referencias de
nomenclatura de IUPAC convencionales, tales como Nomenclature of
Organic Chemistry, Secciones A, B, C, D, E, F y H, (Pergamon Press,
Oxford, 1979, Copiright 1979 IUPAC) y A Guide to IUPAC Nomenclature
of Organic Compounds (Recommendations 1993), (Blackwell Scientific
Publications, 1993, Copyright 1993 IUPAC); o paquetes de software
disponibles en el mercado tales como Autonom (marca de software de
nomenclatura proporcionado en el juego de office ChemDraw Ultra®
comercializado por CambridgeSoft.com); y ACD/lndex
Name^{TM} (marca de software de nomenclatura del mercado
comercializado por Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto,
Ontario).
Como se usan en este documento, las siguientes
abreviaturas pretenden tener los siguientes significados (se
proporcionan abreviaturas adicionales cuando es necesario a lo largo
de la memoria descriptiva):
- ATP
- adenosin trifosfato
- Boc
- terc-butoxicarbonilo
- DCM
- diclorometano
- DMF
- dimetilformamida
- DMSO
- dimetilsulfóxido
- DIEA
- diisopropiletilamina
- DTT
- ditiotreitol
- EDC
- clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
- EDTA
- ácido etilendiaminatetraacético
- EtOAc
- acetato de etilo
- FBS
- suero bovino fetal
- FP
- polarización por fluorescencia
- GM-CSF
- factor de estimulación de colonias de granulocitos y macrófagos
- HBTU
- Hexafluorofosfato de O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
- HOBT
- 1-hidroxibenzotriazol hidrato
- HP\betaCD
- hidroxipropil \beta-ciclodextrina
- HRP
- peroxidasa de rábano picante
- i-PrOH
- alcohol isopropílico
- LC/MS (ESI)
- Cromatografía líquida/espectro de masas (ionización por electronebulización)
- MeOH
- Alcohol metílico
- NMM
- N-metilmorfolina
- RMN
- resonancia magnética nuclear
- PS
- poliestireno
- PBS
- solución salina tamponada con fosfato
- RPMI
- Rosewell Park Memorial Institute
- TA
- temperatura ambiente
- RTK
- receptor de tirosina quinasa
- NaHMDS
- hexametildisilazano sódico
- SDS-PAGE
- electroforesis en gel de poliacrilamida de dodecil sulfato sódico
- TEA
- trietilamina
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano
- TLC
- cromatografía de capa fina
\vskip1.000000\baselineskip
Fórmula
I
La presente invención comprende compuestos de
Fórmula I:
y N-óxidos, sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos, isómeros geométricos e isómeros
estereoquímicos de los mismos,
donde:
- \quad
- r es 1 ó 2;
- \quad
- Z es NH, N(alquilo) o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo, heteroarilo (donde dicho heteroarilo es preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, N-óxido de piridinilo o N-óxido de pirrolilo, y más preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo), o un heteroarilo benzo-condensado de nueve a diez miembros (donde dicho heteroarilo benzo-condensado de nueve a diez miembros es preferiblemente benzotiazolilo, benzooxazolilo, benzoimidazolilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo o benzo[b]tiofenilo);
- \quad
- R_{1} es:
- \quad
- donde
- \quad
- n es 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, alcoxi, fenoxi, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{5} (donde dicho heteroarilo es preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo, pirazinilo, N-óxido de piridinilo o N-óxido de pirrolilo, y más preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo o pirazinilo), hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, piperidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, heterodionilo cíclico opcionalmente sustituido con R_{5}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5} (donde dicho heterociclilo es preferiblemente pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, 1,1-dióxido de tiomorfolinilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo), -COOR_{y}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{w})CON(R_{y})(R_{x}), -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}), -N(R_{w})C(O)OR_{x}, -N(R_{w})COR_{y}, -SR_{y}, -SOR_{y}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{x}, -SO_{3}R_{y}, -OSO_{2}NR_{w}R_{x},
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo (donde la porción arilo de dicho aralquilo es preferiblemente fenilo) o heteroaralquilo (donde la porción heteroarilo de dicho heteroaralquilo es preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, N-óxido de piridinilo o N-óxido de pirrolilo, y más preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo), o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO_{2}, SO o S, seleccionado preferiblemente entre el grupo que consiste en:
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo (donde dicho cicloalquilo es preferiblemente ciclopentanilo o ciclohexanilo), fenilo, aralquilo (donde la porción arilo de dicho aralquilo es preferiblemente fenilo), heteroaralquilo (donde la porción heteroarilo de dicho heteroaralquilo es preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, N-óxido de piridinilo o N-óxido de pirrolilo, y más preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo), o heteroarilo (donde dicho heteroarilo es preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, N-óxido de piridinilo o N-óxido de pirrolilo, y más preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo);
- \quad
- R_{5} es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo, alquil C(_{1-4})-OH o alquilamino; y
- \quad
- R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre; hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, tio, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{4} (donde dicho cicloalquilo es preferiblemente ciclopentanilo o ciclohexanilo), heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{4} (donde dicho heteroarilo es preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piranilo, tiopiranilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo, pirazinilo, N-óxido de piridinilo o N-óxido de pirrolilo; y más preferiblemente pirrolilo, furanilo, tiofenilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo, piridinilo, pirimidinilo, triazolilo o pirazinilo), alquilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{4} (donde dicho heterociclilo es preferiblemente tetrahidropiridinilo. tetrahidropirazinilo, dihidrofuranilo, dihidrooxazinilo, dihidropirrolilo, dihidroimidazolilo, azepenilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranoílo, tetrahidrotiofenilo, imidazolidinilo, tiazolidinilo, oxazolidinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, piperidinilo, morfolinilo o piperazinilo), -O(cicloalquilo), pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{4}, fenoxi opcionalmente sustituido con R_{4}, -CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo halogenado, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R_{4}, dialquilamino, -NHSO_{2}alquilo, tioalquilo o -SO_{2}alquilo; donde R_{4} se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -CO_{2}alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o alquilamino.
Como se usa en lo sucesivo, la expresión
"compuestos de Fórmula I" pretende incluir también los
N-óxidos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos, isómeros
geométricos e isómeros estereoquímicos de los mismos.
En una realización de la presente invención: los
N-óxidos están presentes opcionalmente en uno o más de:
N-1 o N-3 (véase la Figura 1a a
continuación para los números de anillo).
Figura
1a
En una realización de la presente invención, el
grupo oximina (-O-N=C-) de la posición 5 puede estar
en la configuración E o Z.
Son realizaciones preferidas de la invención
compuestos de Fórmula I en la que están presentes una o más de las
siguientes limitaciones:
- \quad
- r es 1 ó 2;
- \quad
- Z es NH, N(alquilo) o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{1} es:
- \quad
- donde
- \quad
- n es 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, alcoxi, fenoxi, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{5}, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, piperidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, heterodionilo cíclico opcionalmente sustituido con R_{5}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -COOR_{y}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{w})CON(R_{y})(R_{x}), -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}), -N(R_{w})C(O)OR_{x}, -N(R_{w}) COR_{y}, -SR_{y}, -SOR_{y}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{x}, -SO_{3}R_{y} -OSO_{2}NR_{w}R_{x} o -SO_{2}NR_{w}R_{x};
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo, o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO_{2}, SO o S;
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{5} es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo, -alquil C(_{1-4})-OH o alquilamino; y
- \quad
- R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, tio, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{4}, alquilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{4}, -O(cicloalquilo), pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{4}, fenoxi opcionalmente sustituido con R_{4}, -CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo halogenado, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R_{4}, dialquilamino, -NHSO_{2}alquilo, tioalquilo o -SO_{2}alquilo; donde R_{4} se selecciona independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -CO_{2}alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o alquilamino.
Otras realizaciones preferidas de la invención
son compuestos de Fórmula I en la que están presentes una o más de
las siguientes limitaciones:
- \quad
- r es 1 ó 2;
- \quad
- Z es NH o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde
- \quad
- n es 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, alcoxi, fenoxi, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{5}, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, piperidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, heterodionilo cíclico opcionalmente sustituido con R_{5}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -COOR_{y}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{w})CON(R_{y})(R_{x}), -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}), -N(R_{w})C(O)OR_{x}, -N(R_{w}) COR_{y}, -SR_{y}, -SOR_{y}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{x}, -SO_{3}R_{y}, -OSO_{2}NR_{w}R_{x} o -SO_{2}NR_{w}R_{x};
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo, o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO_{2}, SO o S;
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{5} es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo, -alquil C(_{1-4})-OH o alquilamino; y
- \quad
- R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{4}, -O(cicloalquilo), fenoxi opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R_{4}, dialquilamino o -SO_{2}alquilo; donde R_{4} se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -CO_{2}alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o alquilamino.
Otras realizaciones más de la invención son
compuestos de Fórmula I en la que están presentes una o más de las
siguientes limitaciones:
- \quad
- r es 1 ó 2;
- \quad
- Z es NH o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo o heteroarilo;
\newpage
- \quad
- R_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
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- \quad
- donde
- \quad
- n es 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, alcoxi, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{5}, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{w})CON(R_{y})(R_{x}), -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}), -N(R_{w})C(O)OR_{x}, -N(R_{w})COR_{y}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y} o -SO_{2}NR_{w}R_{x};
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo, o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO_{2}, SO o S;
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{5} es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo, -alquil C(_{1-4})-OH o alquilamino; y
- \quad
- R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{4}, -O(cicloalquilo), fenoxi opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R_{4}, di-alquilamino o -SO_{2}alquilo; donde R_{4} se selecciona independientemente entre halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -CO_{2}alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o alquilamino.
Son realizaciones particularmente preferidas de
la invención compuestos de Fórmula I en la que están presentes una
o más de las siguientes limitaciones:
- \quad
- r es 1;
- \quad
- Z es NH o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{1} es
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde
- \quad
- n es 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -CONR_{w}R_{x}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y}, -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}) o -N(R_{w})C(O)OR_{x};
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo; o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO, SO_{2} o S;
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{5} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o -alquil C(_{1-4})-OH; y
- \quad
- R_{3} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: alquilo, alcoxi, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, -O(cicloalquilo), fenoxi o dialquilamino.
Son realizaciones más particularmente preferidas
de la invención compuestos de Fórmula I en la que están presentes
una o más de las siguientes limitaciones:
- \quad
- r es 1;
- \quad
- Z es NH o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo o piridinilo;
- \quad
- R_{1} es:
- \quad
- donde
- \quad
- n es 1, 2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, dialquilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{y})CON(R_{w}) (R_{x}), o -NR_{w}SO_{2}R_{y};
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo, heteroaralquilo, o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO_{2}, SO o S;
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{5} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o alquil C(_{1-4})-OH; y
- \quad
- R_{3} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: alquilo, alcoxi, heterociclilo, cicloalquilo o -O(cicloalquilo).
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Los compuestos de la presente invención también
pueden estar presentes en forma de sales farmacéuticamente
aceptables.
Para uso en medicinas, las sales de los
compuestos de esta invención se refieren a "sales
farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. La FDA aprobó formas
de sales farmacéuticamente aceptables (Ref. International J. Pharm.
1986, 33, 201-217; J. Pharm. Sci., 1977, Jan,
66(1), p1) incluyendo sales ácidas/aniónicas o
básicas/catiónicas farmacéuticamente aceptables.
Las sales ácidas/aniónicas farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, acetato, bencenosulfonato,
benzoato, bicarbonato, bitartrato, bromuro, edetato de calcio,
camsilato, carbonato, cloruro, citrato, diclorhidrato, edetato,
edisilato, estolato, esilato, fumarato, gliceptato, gluconato,
glutamato, glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina,
bromhidrato, clorhidrato, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato,
lactato, lactobionato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato,
nitrato, pamoato, pantotenato, fosfato/difosfato,
poligalacturonato, salicilato, estearato, subacetato, succinato,
sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato y trietyoduro. Los
ácidos orgánicos o inorgánicos también incluyen, pero sin
limitación, ácido clorhídrico, perclórico, sulfúrico, fosfórico,
propiónico, glicólico, metanosulfónico, hidroxietanosulfónico,
oxálico, 2-naftalenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclohexanosulfámico, sacarínico
o trifluoroacético.
Las sales básicas/catiónicas farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero sin limitación, aluminio,
2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol
(también conocido como tris(hidroximetil)aminometano,
trometano o "TRIS"), amoniaco, benzatina, t-butilamina,
calcio, gluconato de calcio, hidróxido de calcio, cloroprocaína,
colina, colina bicarbonato, cloruro de colina, ciclohexilamina,
dietanolamina, etilendiamina, litio, LiOMe,
L-lisina, magnesio, meglumina, NH_{3}, NH_{4}OH,
N-metil-D-glucamina,
piperidina, potasio, t-butóxido de potasio, hidróxido de
potasio (acuoso), procaína, quinina, sodio, carbonato sódico,
2-etilhexanoato de sodio (SEH), hidróxido sódico,
trietanolamina (TEA) o cinc.
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Un especialista en la técnica reconocerá que los
compuestos de Fórmula I pueden tener uno o más átomos de carbono
asimétricos en su estructura. Se entiende que la presente invención
incluye dentro de su alcance formas de enantiómeros individuales de
los compuestos, mezclas racémicas y mezclas de enantiómeros en las
que está presente un exceso enantiomérico.
El término "enantiómero individual",
como se usa en este documento, define todas las formas hidroquirales
posibles que los compuestos de Fórmula I y sus N-óxidos, sales de
adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente
funcionales pueden poseer.
Pueden obtenerse formas isoméricas
estereoquímicamente puras por aplicación de principios conocidos en
la técnica. Los diastereoisómeros pueden separarse por métodos de
separación física tales como cristalización fraccionada y técnicas
cromatográficas, y los enantiómeros pueden separarse unos de otros
por cristalización selectiva de las sales diastereoméricas con
ácidos o bases ópticamente activas o por cromatografía quiral. Los
estereoisómeros puros también pueden prepararse sintéticamente a
partir de materiales de partida estereoquímicamente puros
apropiados, o usando reacciones estereoselectivas.
El término "isómero" se refiere a
compuestos que tienen la misma composición y peso molecular pero que
difieren en las propiedades físicas y/o químicas. Dichas sustancias
tienen el mismo número y tipo de átomos pero difieren en la
estructura. La diferencia estructural puede estar en la constitución
(isómeros geométricos) o en una capacidad de rotar el plano de luz
polarizada (enantiómeros).
El término "estereoisómero" se
refiere a isómeros de constitución idéntica que difieren en la
disposición de sus átomos en el espacio. Los enantiómeros y
diastereómeros son ejemplos de estereoisómeros.
El término "quiral" se refiere a las
características estructurales de una molécula que hacen imposible la
superposición de la misma sobre su imagen especular.
El término "enantiómero" se refiere
a una de un par de especies moleculares que son imágenes especulares
entre sí y no pueden superponerse.
El término "diastereómero" se
refiere a estereoisómeros que no son imágenes especulares.
Los símbolos "R" y "S" representan la
configuración de sustituyentes alrededor de uno o varios átomos de
carbono quirales.
El término "racemato" o "mezcla
racémica" se refiere a una composición compuesta por
cantidades equimolares de dos especies enantioméricas, donde la
composición está desprovista de actividad óptica.
El término "homoquiral" se refiere a
un estado de pureza enantiomérica.
El término "actividad óptica" se
refiere al grado en el que una molécula homoquiral o mezcla no
racémica de moléculas quirales rota un plano de luz polarizada.
El término "isómero geométrico" se
refiere a isómeros que difieren en la orientación de los átomos
sustituyentes en relación con un doble enlace
carbono-carbono, a un anillo cicloalquilo o a un
sistema bicíclico enlazado. Los átomos sustituyentes (distintos de
H) en cada lado de un doble enlace carbono-carbono
pueden estar en una configuración E o Z. En la configuración
"E" (en lados opuestos), los sustituyentes están en lados
opuestos en relación con el doble enlace
carbono-carbono; en la configuración "Z" (mismo
lado), los sustituyentes se orientan en el mismo lado en relación
con el doble enlace carbono-carbono. Los átomos
sustituyentes (distintos de hidrógeno) unidos a un anillo
carbocíclico pueden estar en una configuración cis o trans. En la
configuración "cis", los sustituyentes están en el mismo lado
en relación con el plano del anillo; en la configuración
"trans", los sustituyentes están en lados puestos en relación
con el plano del anillo. Los compuestos que tienen una mezcla de
especies "cis" y "trans" se denominan
"cis/trans".
Debe apreciarse que los diversos sustituyentes
estereoisómeros, isómeros geométricos y mezclas de los mismos
usados para preparar compuestos de la presente invención están
disponibles en el mercado, pueden prepararse sintéticamente a
partir de materiales de partida disponibles en el mercado o pueden
prepararse en forma de mezclas isoméricas y después obtenerse en
forma de isómeros resueltos usando técnicas bien conocidas por los
especialistas en la técnica.
Los descriptores isoméricos "R", "S",
"E", "Z", "cis" y "trans" se usan como se
describe en este documento para indicar la configuración o
configuraciones de los átomos con respecto a una molécula núcleo y
pretenden usarse como se define en la bibliografía (IUPAC
Recommendations for Fundamental Stereochemistry (Section E), Pure
Appl. Chem., 1976, 45:13-30).
Los compuestos de la presente invención pueden
prepararse en forma de isómeros individuales por síntesis específica
de isómeros o resolverse a partir de una mezcla isomérica. Las
técnicas de resolución convencional incluyen formar la base libre
de cada isómero de un par isomérico usando una sal ópticamente
activa (seguido de cristalización fraccional y regeneración de la
base libre), formar un éster o amida de cada uno de los isómeros de
un par isomérico (seguido de separación cromatográfica y retirada
del auxiliar quiral) o resolver una mezcla isomérica de un material
de partida o un producto final usando TLC preparativa (cromatografía
de capa fina) o una columna de HPLC quiral.
Además, los compuestos de la presente invención
pueden tener una o más formas cristalinas polimorfas o amorfas y
como tales pretenden incluirse en el alcance de la invención.
Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos, por
ejemplo, con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos
comunes, y éstos también pretenden incluirse dentro del alcance de
esta invención. Como se usa en este documento, el término
"solvato" se refiere a una asociación física de uno o
más compuestos de la presente invención con una o más moléculas
disolventes. Esta asociación física implica grados variables de
unión iónica y covalente, incluyendo unión de hidrógeno. En ciertos
casos, el solvato podrá aislarse, por ejemplo, cuando se incorporan
una o más moléculas disolventes en la estructura reticular
cristalina del sólido cristalino. El término "solvato" pretende
incluir solvatos en fase de solución y aislables. Los ejemplos no
limitantes de solvatos adecuados incluyen etanolatos, metanolatos y
similares. Se pretende que la presente invención incluya dentro de
su alcance solvatos de los compuestos de la presente invención. Por
lo tanto, en los métodos de tratamiento de la presente invención, el
término "administrar" incluirá el medio para tratar,
mejorar o prevenir n síndrome, trastorno o enfermedad descrita en
este documento con un compuesto descrito específicamente o un
compuesto, o solvato del mismo, que se incluirá obviamente dentro
del alcance de la invención aunque no se describa específicamente
para algunos de los compuestos de la presente invención.
Los compuestos de Fórmula I pueden convertirse
en las formas de N-óxido correspondientes siguiendo procedimientos
conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su
forma de N-óxido. Dicha reacción de N-oxidación
puede realizarse Generalmente haciendo reaccionar el material de
partida de Fórmula I con un peróxido orgánico o inorgánico
apropiado. Los peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por
ejemplo, peróxido de hidrógeno, peróxidos de metales alcalinos o de
metales alcalinotérreos, por ejemplo, peróxido sódico, peróxido
potásico; los peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender
peroxiácidos tales como, por ejemplo, ácido bencenocarboperoxoico o
ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halo, por ejemplo, ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, por ejemplo, ácido peroxoacético,
alquilhidroperóxidos, por ejemplo, hidroperóxido de
t-butilo. Son disolventes adecuados, por ejemplo,
agua, alcoholes inferiores, por ejemplo etanol y similares,
hidrocarburos, por ejemplo tolueno, cetonas, por ejemplo
2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo,
diclorometano, y mezclas de dichos disolventes.
Algunos de los compuestos de Fórmula I también
pueden existir en sus formas tautoméricas. Dichas formas, aunque no
se indican explícitamente en la presente solicitud, pretenden
incluirse dentro del alcance de la presente invención.
Durante cualquiera de los procesos para la
preparación de los compuestos de la presente invención, puede ser
necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en
cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede conseguirse por
medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos
en Protecting Groups, P. Kocienski, Thieme Medical Publishers,
2000; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic
Synthesis, 3ª Ed. Wiley Interscience, 1999. Los grupos protectores
pueden retirarse en una etapa conveniente posterior usando métodos
conocidos en la técnica.
Esquema de Reacción
General
Los compuestos de fórmula I pueden prepararse
por métodos conocidos por los especialistas en la técnica. Los
siguientes esquemas de reacción sólo pretenden representar ejemplos
de la invención y de ninguna manera pretenden limitar la
invención.
Los compuestos de fórmula I, en la que B, Z, r,
R_{1} y R_{3} se definen como en la Fórmula I, pueden
sintetizarse como se muestra por la ruta sintética General ilustrada
en el Esquema 1. El tratamiento del
pirimidina-4,6-diol II en
condiciones de reacción de Vilsmeier (DMF/POCl_{3}) puede
proporcionar el
4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehído
III, que después del tratamiento con amoniaco puede proporcionar el
intermedio clave
4-amino-6-cloropirimidina-5-carbaldehído
IV. El tratamiento de IV con una amina cíclica V en un disolvente
tal como DMSO a una temperatura de 25ºC a 150ºC en presencia de una
base tal como diisopropiletilamina puede proporcionar la pirimidina
VI. El tratamiento de VI con el R_{1}ONH_{2} apropiado en un
disolvente tal como MeOH puede proporcionar el producto final I.
Aunque sólo se representa la forma anti de la Fórmula I, se espera
que puedan formarse en la reacción final tanto los isómeros
geométricos anti como syn. Los isómeros pueden separarse por
cromatografía en columna y son espectroscópicamente distintos por
los desplazamientos químicos de ^{1}H RMN del hidrógeno de metino
H_{a} correspondiente de la oxima (Figura 1b).
Los espectros de ^{1}H RMN observados del
isómero anti principal muestran un desplazamiento químico campo
abajo adicional característico del hidrógeno de metino H_{a} en
comparación con el desplazamiento químico del hidrógeno de metino
H_{a} del isómero syn. La diferencia observada en los
desplazamientos químicos de ^{1}H del hidrógeno H_{a} de los
isómeros de la oxima anti y syn guarda relación con los conocidos en
la bibliografía en la técnica (Biorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14,
5827-5830).
Esquema
1
Los reactivos de R_{1}ONH_{2}, donde R_{1}
se define como en la Fórmula I, están disponibles en el mercado o
pueden prepararse por la secuencia de reacción ilustrada en el
Esquema 2a. La alquilación del bencilideno VII con un electrófilo
apropiado R_{1}LG, donde LG puede ser un grupo saliente tal como
bromuro o yoduro, y una base tal como KOH en un disolvente tal como
DMSO, puede proporcionar el intermedio de bencilideno VIII, que
después del tratamiento en condiciones ácidas tales como HCl 4 N
puede proporcionar el reactivo de R_{1}ONH_{2} deseado. Un
método relacionado para prepara los reactivos de R_{1}ONH_{2},
donde n, R_{1} y R_{a} se definen como en la Fórmula I, se
ilustra en el Esquema 2b. La alquilación del bencilideno VII con un
electrófilo apropiado PGO(CH_{2})_{n}LG, donde PG
es un grupo protector de alcohol conocido y LG puede ser un grupo
saliente tal como bromuro o yoduro, con una base tal como KOH en un
disolvente tal como DMSO, puede proporcionar el bencilideno
O-alquilado. La desprotección del grupo protector de
alcohol conocido por los especialistas en la técnica en condiciones
convencionales, la conversión del alcohol en un grupo saliente
apropiado conocido por los especialistas en la técnica tal como un
mesilato, y una posterior reacción de desplazamiento de SN_{2}
con un heterociclo nucleófilo apropiado, heteroarilo, amina,
alcohol, sulfonamida o tiol seguido de retirada de bencilideno
mediada por ácido pueden proporcionar el reactivo de
R_{1}ONH_{2}. Si el nucleófilo R_{a} es un tiol, la oxidación
adicional del tiol puede proporcionar los sulfóxidos y sulfonas
correspondientes. Si el nucleófilo R_{a} es un amino, la
acilación del nitrógeno con un agente de acilación o sulfonilación
apropiado puede proporcionar las amidas, carbamatos, ureas y
sulfonamidas correspondientes. Si el R_{a} deseado es COOR_{y}
o CONR_{w}R_{x}, puede obtenerse a partir del grupo hidroxilo
correspondiente. La oxidación del grupo hidroxilo para dar el ácido
seguido de formación de éster o amida en condiciones conocidas en
la técnica puede proporcionar ejemplos en los que R_{a} es
COOR_{y} o CONR_{w}R_{x}.
Esquema
2a
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\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2b
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donde:
LG es un Grupo Saliente
Nuc es Nucleófilo
PG es un Grupo Protector
Los reactivos de amina V, donde Z es NH o
N(alquilo) y B, r, y R_{3} se definen como en la Fórmula I,
pueden prepararse por la secuencia de reacción ilustrada en el
Esquema 3a. La acilación de la N-Boc diamina IX con
un agente de acilación apropiado X, donde LG puede ser
p-nitrofenoxi, cloruro, bromuro o imidazol, puede
proporcionar el intermedio acilado XI. La retirada del grupo
protector de N-Boc en condiciones ácidas puede
proporcionar la amina deseada V. Los reactivos de acilación X están
disponibles en el mercado o pueden prepararse como se ilustra en el
Esquema 3a. El tratamiento de un R_{3}BZH apropiado, donde Z es NH
o N(alquilo), con un reactivo de acilación apropiado tal
como carbonildiimidazol o cloroformiato de
p-nitrofenilo (donde LG puede ser cloruro, imidazol
o p-nitrofenoxi) en presencia de una base tal como
trietilamina puede proporcionar X. Muchos reactivos de R_{3}BZH
están disponibles en el mercado y pueden prepararse por varios
métodos conocidos (por ejemplo, Tet Lett 1995, 36,
2411-2414). Un método alternativo para acceder a V,
donde Z es CH_{2} y B, r, y R_{3} se definen como en la Fórmula
I, se resume en el Esquema 3b. El acoplamiento de una amina cíclica
IX con un R_{3}BCH_{2}CO_{2}H apropiado usando un reactivo de
acoplamiento convencional tal como clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT) puede
proporcionar el intermedio acilado XI. La retirada del grupo
protector de N-Boc en condiciones ácidas puede
proporcionar la amina deseada V.
\newpage
Esquema
3a
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Esquema
3b
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Como alternativa, los compuestos de fórmula I,
en la que B, Z, r, R_{1} y R_{3} se definen como en la Fórmula
I, pueden sintetizarse como se resume por la ruta sintética general
ilustrada en el Esquema 4. El tratamiento de la
4-cloropirimidina IV con una diamina apropiada IX en
un disolvente tal como acetonitrilo en presencia de una base tal
como diisopropiletilamina puede proporcionar la pirimidina XII. El
tratamiento de la 5-carbaldehído pirimidina XII con
un R_{1}NH_{2} apropiado en un disolvente tal como MeOH puede
producir el intermedio XIII, que tras la desprotección posterior del
grupo protector de N-Boc por tratamiento ácido
puede proporcionar la diamino pirimidina XIV. La acilación de XIV en
presencia de una base tal como diisopropiletilamina con un reactivo
apropiado X, donde Z es NH o N(alquilo) y LG puede ser
cloruro, imidazol, o p-nitrofenoxi, o, cuando Z es
CH_{2}, por acoplamiento con un R_{3}BCH_{2}CO_{2}H
apropiado usando un reactivo de acoplamiento convencional tal como
clorhidrato de
1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) o 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), puede
proporcionar el producto final I. Aunque sólo se representa la
forma anti de la Fórmula I, se espera que en la secuencia de
reacción puedan formarse tanto los isómeros geométricos anti como
syn. Los isómeros pueden separarse por cromatografía en columna y
son espectroscópicamente distintos.
\newpage
Esquema
4
Como alternativa, los compuestos de fórmula I,
en la que Z es NH y B, r, R_{1} y R_{3} se definen como en la
Fórmula I, pueden sintetizarse como se resume por la ruta sintética
general ilustrada en el Esquema 5. El tratamiento de la
4-cloropirimidina IV con una diamina apropiada IX en
un disolvente tal como acetonitrilo en presencia de una base tal
como diisopropiletilamina puede proporcionar la pirimidina XII. El
tratamiento de la 5-carbaldehído pirimidina XII con
un R_{1}ONH_{2} apropiado en un disolvente tal como MeOH puede
producir el intermedio XIII, que tras la desprotección posterior del
grupo protector de N-Boc por tratamiento ácido
puede proporcionar la diamino pirimidina XIV. La acilación de XIV en
presencia de una base tal como diisopropiletilamina con un
R_{3}BNCO apropiado puede proporcionar el producto final I. Aunque
sólo se representa la forma anti de la Fórmula I, se espera que en
la secuencia de reacción puedan formarse tanto los isómeros
geométricos anti como syn. Los isómeros pueden separarse por
cromatografía en columna y son espectroscópicamente distintos.
Esquema
5
Un método alternativo para preparar compuestos
de fórmula I, en la que Z es NH o N(alquilo) y B, r, R_{1}
y R_{3} se definen como en la Fórmula I, se resume por la ruta
sintética general ilustrada en el Esquema 6. El tratamiento de la
4-cloropirimidina IV con una diamina apropiada IX en
un disolvente tal como acetonitrilo en presencia de una base tal
como diisopropiletilamina puede proporcionar la pirimidina XII. La
desprotección del grupo protector de N-Boc por
tratamiento ácido puede proporcionar la diamino pirimidina XV, que
puede acilarse posteriormente con el reactivo apropiado X, donde LG
puede ser cloruro, imidazol o p-nitrofenoxi, en
presencia de una base tal como diisopropiletilamina para
proporcionar la pirimidina XVI. El tratamiento de la
5-carbaldehído pirimidina XVI con un
R_{1}ONH_{2} apropiado en un disolvente tal como MeOH puede
proporcionar el producto final I. Aunque sólo se representa la forma
anti de la Fórmula I, se espera que en la reacción final puedan
formarse tanto los isómeros geométricos anti como syn. Los isómeros
pueden separarse por cromatografía en columna y son
espectroscópicamente distintos.
\global\parskip0.850000\baselineskip
Esquema
6
A continuación se presentan compuestos
representativos de la presente invención sintetizados por los
métodos mencionados anteriormente. Los ejemplos de la síntesis de
compuestos específicos se presentan más adelante. Los compuestos
preferidos son los números 1, 2, 7, 12, 13, 16, 17, 18, 19, 27; se
prefieren particularmente los números 1, 2, 7, 12 y 17.
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Una mezcla de DMF (3,2 ml) y POCl_{3} (10 ml)
a 0ºC se agitó durante 1 h, se trató con
4,6-dihidroxipirimidina (2,5 g, 22,3 mmol) y se
agitó durante 0,5 h a temperatura ambiente. La mezcla heterogénea se
calentó a reflujo durante 3 h y los volátiles se retiraron a
presión reducida. El residuo se vertió en hielo agua y se extrajo
seis veces con éter etílico. La fase orgánica se lavó con
NaHCO_{3} acuoso, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró
para producir un sólido de color amarillo (3,7 g, 95%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 10,46 (s, 1H), 8,90 (s, 1H).
Se burbujeó amoniaco a través de una solución de
4,6-dicloro-pirimidina-5-carbaldehído
(1 g, 5,68 mmol) en tolueno (100 ml) durante 10 min y la solución
se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El precipitado
de color amarillo se retiró por filtración, se lavó con EtOAc y se
secó al vacío para producir el producto puro (880 mg, 99%). ^{1}H
RMN (DMSO-d_{6}) \delta 10,23 (s, 1H), 8,72 (a,
1H), 8,54 (a, 1H), 8,38 (s, 1H).
Método
A
A una suspensión de
4-amino-6-cloro-pirimidina-5-carbaldehído
(446,8 mg, 2,85 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se le añadió éster
terc-butílico del ácido
piperazina-1-carboxílico (583,1 mg,
3,13 mmol), seguido de DIEA (736,7 mg, 5,7 mmol). La mezcla de
reacción se agitó a 100ºC. Después de 2 h, se enfrió a temperatura
ambiente y el precipitado se retiró por filtración, se lavó con
CH_{3}CN (3 x 4 ml) y se secó al vacío para producir el compuesto
del título en forma de un polvo de color blanco (818 mg, 93,6%).
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 9,75 (s, 1H),
8,28 (a, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,83 (a, 1H), 3,59 (m, 4H), 3,43 (m,
4H), 1,41 (s, 9H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{14}H_{22}N_{5}O_{3} (MH)^{+} 308,2, encontrado
308,2.
Una mezcla de éster terc-butílico del
ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
(59,1 mg, 0,19 mmol) y MeONH_{2}\cdotHCl (52 mg, 0,62 mmol) en
MeOH (1,5 ml) se agitó a 75ºC durante 0,5 h y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc
como eluyente) para producir el compuesto del título en forma de un
sólido de color blanco (48 mg, 74,6%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,19 (s, 1H), 8,11 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,53 (t,
J = 5,10 Hz, 4H), 3,33 (t, J = 5,10 Hz, 4H), 1,47 (s,
9H); LC/MS (ESI) calc. para C_{15}H_{25}N_{6}O_{3}
(MH)^{+}337,2, encontrado 337,3.
Se trató éster terc-butílico del ácido
4-[6-amino-5-(metoxiimino-metil)-pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico
(22,1 mg, 0,066 mmol) con TFA al 50%/CH_{2}Cl_{2} (4 ml).
Después de 14 h, la mezcla se evaporó y se secó al vacío para
producir el compuesto del título. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
8,29 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,93 (t, J = 5,16
Hz, 4H), 3,35 (t, J = 5,37 Hz, 4H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{10}H_{17}N_{6}O (MH)^{+} 237,1, encontrado
237,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-isopropoxianilina (9,06 g, 60,0 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (120 ml) y piridina (30 ml) se le añadió en
porciones cloroformiato de 4-nitrofenilo (10,9 g,
54,0 mmol) con agitación durante \sim1 min con breve
refrigeración con un baño de hielo. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 h, la solución homogénea se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (300 ml) y se lavó con HCl 0,6 M (1 x 750 ml) y HCl
0,025 M (1 x 1 l). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se
concentró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de
color violeta-blanco (16,64 g, 98%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,31-8,25 (m, 2H),
7,42-7,32 (m, 4H), 7,25-7,20 (m,
2H), 6,93 (s a, 1H), 2,90 (sept., J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d,
J = 6,9 Hz, 6H). LC/MS (ESI) calc. para
C_{16}H_{17}N_{2}O_{5} (MH)^{+} 317,1, encontrado
633,2 (2MH)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de sal del ácido trifluoroacético
de
4-amino-6-piperazin-1-il-pirimidina-5-carbaldehído
O-metil-oxima 23 mg, 0,066 mmol) y
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico
(22,8 mg, 0,072 mmol) en CH_{3}CN (1,5 ml) se le añadió DIEA (17
mg, 0,13 mmol). La mezcla se calentó a reflujo con agitación durante
3 h y los disolventes se evaporaron a presión reducida. El residuo
de color amarillo se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc como eluyente) para producir
el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (12,7
mg, 46,8%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 8,12
(s, 1H), 7,21 (d, J = 8,93 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,94
Hz, 2H), 6,45 (a, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (m, 4H),
3,42 (m, 4H), 1,30 (d, J = 6,06 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc.
para C_{20}H_{28}N_{7}O_{3} (MH)^{+} 414,2,
encontrado 414,2.
\newpage
Método
B
Una mezcla de éster terc-butílico del
ácido piperazina-1-carboxílico
(267,4 mg, 1,44 mmol) y
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico
(432,1 mg, 1,36 mmol) en CH_{3}CN (2 ml) se calentó a reflujo
durante 2 h y se enfrió a temperatura ambiente. El precipitado se
retiró por filtración, se lavó con CH_{3}CN (3 x 3 ml) y se secó
al vacío para producir el producto en forma de un sólido de color
blanco (459 mg, 93%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,20
(d,
J = 8,81 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,93 Hz, 2H), 4,52 (sept., J = 6,03 Hz, 1H), 3,48 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,04 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para C_{19}H_{30}N_{3}O_{4} (MH)^{+} 364,2, encontrado 364,4.
J = 8,81 Hz, 2H), 6,82 (d, J = 8,93 Hz, 2H), 4,52 (sept., J = 6,03 Hz, 1H), 3,48 (m, 8H), 1,48 (s, 9H), 1,27 (d, J = 6,04 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para C_{19}H_{30}N_{3}O_{4} (MH)^{+} 364,2, encontrado 364,4.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster terc-butílico del ácido
4-(4-isopropoxi-fenilcarbamoil)-piperazina-1-carboxílico
(169 mg, 0,47 mmol) con TFA al 50%/CH_{2}Cl_{2} (15 ml).
Después de 2 h, se evaporó a presión reducida y el residuo se
neutralizó con CH_{3} 2 M en MeOH. La evaporación de los
disolventes a alto vacío produjo el compuesto del título (119 mg,
97%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 7,22 (d, J = 8,83 Hz,
2H), 6,83 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 4,52 (sept., J = 6,02
Hz, 1H), 3,76 (t, J = 4,98 Hz, 4H), 3,24 (t, J = 4,99
Hz, 4H), 1,27 (d, J = 6,03 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{14}H_{22}N_{3}O_{2} (MH)^{+} 264,2, encontrado
264,3.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido piperazina-1-carboxílico
(302,1 mg, 1,15 mmol) y
4-amino-6-cloro-pirimidina-5-carbaldehído
(157 mg, 1,0 mmol) en DMSO (2 ml) se le añadió DIEA (258,5 mg, 2,0
mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a 100ºC durante 2 h y se
añadió MeONH_{2}\cdotHCl (167 mg, 2,0 mmol). La mezcla
resultante se calentó a 100ºC durante 0,5 h. Se diluyó con agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2-} Los extractos orgánicos combinados
se lavaron con salmuera, se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
concentraron a presión reducida. El aceite en bruto se sometió a
cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de sílice (EtOAc
como eluyente) para producir el compuesto del título (45 mg, 11%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,19 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,21
(d, J = 8,93 Hz, 2H), 6,81 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 6,45
(a, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,58 (m, 4H), 3,42 (m, 4H),
1,30 (d, J = 6,06 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{20}H_{28}N_{7}O_{3} (MH)^{+} 414,2, encontrado
414,4.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se trató éster terc-butílico del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
(235 mg, 0,76 mmol) con TFA al 50%/CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y la
mezcla se agitó durante una noche. Se evaporó a presión reducida
para producir un sólido de color blanco, que es puro y se usó
directamente para la siguiente etapa de reacción, ^{1}H RMN
(CD_{3}OD) \delta 9,83 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 4,22 (t, J
= 5,23 Hz, 4H), 3,42 (t, J = 5,42 Hz, 4H); LC/MS (ESI) calc.
para C_{9}H_{14}N_{5}O (MH)^{+} 208,1, encontrado
208,1.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de sal del ácido trifluoroacético
de
4-amino-6-piperazin-1-il-pirimidina-5-carbaldehído
(0,76 mmol) y 4-nitro-fenil éster
del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico
(253,7 mg, 0,80 mmol) en CH_{3}CN se le añadió DIEA (396 mg, 3,06
mmol). La mezcla se calentó a 100ºC durante 2 h y se enfrió a
temperatura ambiente. El precipitado se filtró, se lavó con
CH_{3}CN (2 x 2 ml) y EtOAc (2 x 1 ml) y se secó al vacío para
producir el compuesto del título en forma de un sólido de color
amarillo claro (120 mg, 41%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
9,88 (s, 1H), 8,73 (a, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,97
Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,98 Hz, 2H), 6,50 (a, 1H), 6,25 (a,
1H), 4,49 (m, 1H), 3,85 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 1,31 (d, J =
6,06 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para C_{19}H_{25}N_{6}O_{3}
(MH)^{+} 385,2, encontrado 385,2.
Se añadió en porciones clorhidrato de
N-(2-cloroetil)morfolina (2,10 g, 11
mmol) a una suspensión de polvo de KOH (1,24 g, 22 mmol) y
benzofenona oxima (1,97 g, 10 mmol) en DMSO (23 ml) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo en agitación a
temperatura ambiente durante 3 días, se diluyó con agua y se
extrajo con éter etílico. La fase orgánica se lavó con salmuera, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se evaporó para producir casi el producto
puro. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 7,32-7,50
(m, 10H), 4,35 (t, J = 5,59 Hz, 2H), 3,69 (t, J =
4,52 Hz, 4H), 2,74 (m, 2H), 2,49 (m, 4H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{19}H_{23}N_{2}O_{2} (MH)^{+} 311,2, encontrado
311,2.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de
difenil-metanona
O-(2-morfolin-4-il-etil)-oxima
(2,5 g, 8,06 mmol) en HCl 6 N (13,5 ml) se calentó a reflujo con
agitación. Después de 2 h, la mezcla se enfrió a temperatura
ambiente y se extrajo varias veces con EtOAc. La fase acuosa se
evaporó a sequedad al vacío para producir el compuesto del título
(740 mg, 63%). ^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta
4,45 (t, J = 4,49 Hz, 2H), 3,89 (t, J = 4,48 Hz, 4H),
3,47 (t, J = 4,64 Hz, 2H), 3,29 (m, 4H); LC/MS (ESI) calc.
para C_{6}H_{15}N_{2}O_{2} (MH)^{+} 147,1,
encontrado 147,1.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
(20,9 mg, 0,054 mmol) y sal diclorhidrato de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
(12 mg, 0,054 mmol) en MeOH (1 ml) se calentó a 100ºC durante 0,5 h
y el disolvente se retiró. El residuo se repartió entre EtOAc y
agua. Los extractos orgánicos se secaron (Na_{2}SO_{4}) y se
evaporaron y el residuo se purificó por TLC preparativa (MeOH al
5%/EtOAc) para producir el producto deseado en forma de un sólido de
color blanco (16,4 mg, 58,9%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta
8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,79 Hz, 2H), 6,83
(d, J = 9,03 Hz, 2H), 4,52 (m, 1H), 4,34 (t, J = 5,63
Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,84 Hz, 4H), 3,63 (m, 4H), 3,43 (m,
4H), 2,75 (t, J = 5,60 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 4,96 Hz,
4H), 1,28 (d, J = 6,05 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{25}H_{37}N_{8}O_{4} (MH)^{+} 513,2, encontrado
513,3.
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Siguiendo el procedimiento para la síntesis del
Ejemplo 2c. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
7,30-7,52 (m, 10H), 4,35 (t, J= 5,83 Hz, 2H), 3,73
(t, J = 5,85 Hz, 2H), 1,95 (m, 2H).
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Siguiendo el procedimiento para la síntesis del
Ejemplo 2d. ^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 4,26 (t, J =
6,75 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 6,11 Hz, 2H), 2,51 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 2e
con la excepción de que se usó
3-aminooxi-propan-1-ol
en lugar de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,22 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,21
(d, J = 8,95 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 9,01 Hz, 2H), 4,52
(m, 1H), 4,28 (t, J = 6,48 Hz, 2H), 3,69 (t, J = 6,35
Hz, 2H), 3,63 (m, 4H), 3,43 (m, 4H), 1,94 (m, 2H), 1,28 (d, J
= 6,04 Hz, 6H). LC/MS (ESI) calc. para
C_{22}H_{32}N_{7}O_{4} (MH)^{+} 458,2, encontrado
458,2.
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Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1d, usando 4-piperidinoanilina y
disolvente de tolueno. La cromatografía sobre sílice ultrarrápida
(5:2 de hex/EtOAc \rightarrow EtOAc \rightarrow 9:1 de
DCM/MeOH) proporcionó el compuesto diana en forma de un polvo de
color gris (1,416 g, 73%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,31
-8,25 (m, 2H), 7,42-7,36 (m, 2H),
7,34-7,28 (m, 2H), 6,97-6,90 (m,
2H), 6,82 (s a, 1H), 3,17-3,09 (m, 4H),
1,77-1,66 (m, 4H), 1,63-1,54 (m,
2H). LC/MS (ESI) calc. para C_{18}H_{19}N_{3}O_{4}
(MH^{+}) 342,1, encontrado 342,2.
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Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,29
(m, 4H), 7,07 (a, 2H), 6,46 (a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,61 (m, 4H),
3,46 (m, 4H), 3,15 (m, 4H), 1,52-1,86 (m, 6H); LC/MS
(ESI) calc. para C_{20}H_{31}N_{8}O_{2} (MH)^{+}
439,3, encontrado 439,2.
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Una mezcla de 4-morfolinoanilina
(1,01 g, 5,68 mmol) y CaCO_{3} (743 mg, 7,42 mmol) (polvo de 10
micrómetros) se trató con una solución de cloroformiato de
4-nitrofenilo (1,49 g, 7,39 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (7,5 ml) al aire en un baño de hielo. La
suspensión de reacción espesa agitada fácilmente se agitó durante
1-2 min en el baño de hielo antes de agitarse a
temperatura ambiente durante 1 h. La suspensión después se diluyó
con 9:1 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH (7,5 ml) y se aplicó directamente a
una columna de sílice ultrarrápida (95:5 de CH_{2}Cl_{2}/MeOH)
para proporcionar 0,7 g de material. Éste se purificó adicionalmente
por trituración con tolueno caliente (25 ml) para producir el
compuesto del título en forma de un polvo de color verde oliva
claro (444 mg, 23%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,31-8,25 (m, 2H), 7,42-7,31 (m,
4H), 6,95-6,85 (m, 3H), 3,89-3,84
(m, 4H), 3,16-3,11 (m, 4H).
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Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,22
(m, 4H), 6,87 (a, 2H), 6,26 (a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (t,
J = 4,80 Hz, 4H), 3,60 (m, 4H), 3,47 (t, J = 4,47 Hz,
4H), 3,10 (m, 4H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{29}N_{8}O_{3} (MH)^{+} 441,2, encontrado
441,3.
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Una mezcla de
2-cloro-5-nitropiridina
(7,12 g, 45,0 mmol) y ciclobutanol (3,40 g, 47,2 mmol) en THF (30
ml) se agitó vigorosamente a 0ºC mientras se añadía en tres
porciones NaH (1,18 g, 46,7 mmol) durante
\sim10-20 seg al aire (Precaución:
desprendimiento masivo de gas). El residuo de reacción se aclaró con
más cantidad de THF (5 ml), seguido de agitación a presión positiva
de argón en el baño de hielo durante 1-2 minutos
más. Después, el baño de hielo se retiró y la solución homogénea de
color pardo se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida a 80ºC, se recogió en EDTA 0,75 M (sal
tetrasódica) (150 ml) y se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (1 x 100
ml, 1 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se concentraron, se recogieron en MeOH (2 x 100
ml) y se concentraron a presión reducida a 60ºC para proporcionar
el compuesto del título en forma de un aceite espeso de color ámbar
oscuro que cristalizó después de un periodo de reposo (7,01 g,
80%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 9,04 (dd, J = 2,84 y
0,40 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 9,11 y 2,85 Hz, 1H), 6,77 (dd,
J = 9,11 y 0,50 Hz, 1H), 5,28 (m, 1H), 2,48 (m,2H), 2,17
(m,2H), 1,87 (m, 1H), 1,72 (m, 1H).
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Un matraz que contenía Pd al 10%/C p/p (485 mg)
se lavó abundantemente de forma suave con argón mientras se añadía
lentamente MeOH (50 ml) a lo largo de los lados del matraz, seguido
de la adición en porciones de \sim5 ml de una solución de
2-ciclobutoxi-5-nitro-piridina
(4,85 g, 25 mmol), preparada en la etapa anterior, en MeOH (30 ml).
(Precaución: la adición a gran escala de extractos orgánicos
volátiles a Pd/C en presencia de aire puede provocar fuego.)
Después, el matraz se evacuó una vez y se agitó a presión de globo
de H_{2} durante 2 h a temperatura ambiente. Después, la reacción
se filtró y el filtrado de color ámbar transparente se concentró,
se recogió en tolueno (2 x 50 ml) para retirar el MeOH residual y se
concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del
título en bruto en forma de un aceite de color pardo oscuro
translúcido con un ligero olor a tolueno (4,41 g). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 7,65 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 7,04 (dd,
J = 8,71 y 2,96 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 8,74 Hz, 1H),
5,04 (m, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,80 (m, 1H), 1,66 (m,
1H). LC-MS (ESI) calc. para C_{9}H_{13}N_{2}O
(MH^{+}) 165,1, encontrado 165,2.
Una mezcla de
6-ciclobutoxi-piridin-3-ilamina
(4,41 g, 25 mmol), preparada en la etapa anterior, y CaCO_{3}
(3,25 g, 32,5 mmol) (polvo de 10 micrómetros) se trató en una
porción con una solución homogénea de cloroformiato de
4-nitrofenilo (5,54 g, 27,5 mmol) en tolueno (28 ml)
a temperatura ambiente y se agitó durante 2 h. Después, la mezcla
de reacción se cargó directamente sobre una columna de sílice
ultrarrápida (95:5 de DCM/MeOH \rightarrow 9:1 de DCM/MeOH) para
producir 5,65 g de material, que se purificó adicionalmente por
trituración con tolueno caliente (1 x 200 ml) para proporcionar el
compuesto del título (4,45 g, 54%). ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,32-8,25 (m, 2H), 8,12 (d, 1H), 7,81 (m,
1H), 7,42-7,36 (m, 2H), 6,85 (s a, 1H), 6,72 (d,
1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 2,50-2,40
(m, 2H), 2,19-2,07 (m, 2H),
1,89-1,79 (m, 1H), 1,75-1,61 (m,
1H). LC-MS (ESI) calc. para
C_{16}H_{15}N_{3}O_{5} (MH^{+}) 330,1, encontrado
330,1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 1e
con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (s, 1H),
8,14 (s, 1H), 8,12 (d, J = 2,74 Hz, 1H),8,10 (s, 1H), 7,73
(dd, J = 8,72 y 2,72 Hz, 1H), 7,48 (a, 1H), 6,69 (d, J
= 8,86 Hz, 1H), 5,05 (m, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,54 (m, 4H), 3,34 (m,
4H), 2,36 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,61 (m, 1H); LC/MS
(ESI) calc. para C_{20}H_{27}N_{8}O_{3} (MH)^{+}
427,2, encontrado 427,2.
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de sal del ácido trifluoroacético
de
4-amino-6-piperazin-1-il-pirimidina-5-carbaldehído
O-metil-oxima en bruto (45,3 mg,
0,13 mmol), preparada como el Ejemplo 1c, y ácido
(4-isopropil-fenil)-acético
(23 mg, 0,13 mmol) en THF anhidro (2 ml) se le añadió HOBT (25,7
mg, 0,17 mmol), seguido de HBTU (63,6 mg, 0,17 mmol) y DIEA (83,4
mg, 0,65 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una noche y se concentró a presión reducida. El material en bruto
se cargó directamente sobre una placa de TLC preparativa para la
purificación (MeOH al 5%/EtOAc) (8,6 mg, 16,7%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,16 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,17 (m, 4H),
3,95 (s, 3H), 3,75 (m, 2H), 3,73 (s, 2H), 3,55 (t, J = 4,81
Hz, 2H), 3,38 (t, J = 4,98 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 4,79
Hz, 2H), 2,89 (sept., J = 6,81 Hz, 1H), 1,24 (d, J =
6,92 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para C_{21}H_{29}N_{6}O_{2}
(MH)^{+} 397,2, encontrado 397,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
4-isopropilanilina (3,02 g, 22,3 mmol) en
CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y piridina (10 ml) se le añadió en
porciones cloroformiato de 4-nitrofenilo (4,09 g,
20,3 mmol) con agitación durante \sim30 seg con breve
refrigeración con un baño de hielo. Después de agitar a temperatura
ambiente durante 1 h, la solución homogénea se diluyó con
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y se lavó con HCl 0,6 M (1 x 250 ml), HCl
0,025 M (1 x 400 ml), agua (1 x 100 ml) y NaHCO_{3} 1 M (1 x 100
ml). La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color
melocotón claro (5,80 g, 95%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,31-8,25 (m, 2H), 7,42-7,32 (m,
4H), 7,25-7,20 (m, 2H), 6,93 (s a, 1H), 2,90 (h,
J = 6,9 Hz, 1H), 1,24 (d, J = 6,9 Hz, 6H). LC/MS
(ESI) calc. para C_{16}H_{16}N_{2}O_{4}
(2MH)^{+}
601,2, encontrado 601,3.
601,2, encontrado 601,3.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de éster terc-butílico del
ácido piperazina-1-carboxílico (186
mg, 1,0 mmol) y 4-nitro-fenil éster
del ácido
(4-isopropil-fenil)-carbámico
(300 mg, 1,0 mmol) en CH_{3}CN (1,5 ml) se calentó a reflujo
durante 2 h y se concentró a presión reducida. El residuo se trató
con TFA al 50%/CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y la solución se agitó
durante una noche. Los disolventes orgánicos se evaporaron y el
residuo se neutralizó con NH_{3} 2 M en MeOH. Después de la
evaporación de los disolventes, el residuo se repartió entre EtOAc
y agua y la fase orgánica se secó y se concentró. El material
resultante se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida
sobre gel de sílice (EtOAc \rightarrow MeOH al 10%/EtOAc) para dar
el compuesto del título (126 mg, 51%). ^{1}H RMN (CD_{3}OD)
\delta 7,25 (d, J = 8,53 Hz, 2H), 7,15 (d, J = 8,69
Hz, 2H), 3,75 (t, J = 5,17 Hz, 4H), 2,85 (sept., J =
6,91 Hz, 1H), 1,21 (d, J = 6,93 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc.
para C_{14}H_{22}N_{3}O (MH)^{+}248,2, encontrado
248,2.
Siguiendo el procedimiento para la síntesis de
1h, usando
(4-isopropil-fenil)-amida
del ácido piperazina-1-carboxílico
en lugar de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido piperazina-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,25
(d, J = 8,63 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,35 Hz, 2H), 3,96
(s, 3H), 3,64 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 2,85 (sept., J = 6,92
Hz, 1H), 1,22 (d, J = 6,93 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{20}H_{28}N_{7}O_{2} (MH)^{+} 398,2, encontrado
398,3.
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Una mezcla de éster terc-butílico del
ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
(135,1 mg, 0,44 mmol) y EtONH_{2}\cdotHCl (128,6 mg, 1,32 mmol)
en MeOH (1,5 ml) se agitó a 90ºC durante 0,5 h y el disolvente se
retiró a presión reducida. El residuo se repartió entre
CH_{2}Cl_{2} y agua y la fase orgánica se secó
(Na_{2}SO_{4}). La evaporación del disolvente proporcionó un
sólido de color blanco, que se muestra que es una mezcla de dos
isómeros (proporción 2:1) por ^{1}H RMN (CDCl_{3}). La
purificación por TLC preparativa (EtOAc como eluyente) proporcionó
dos isómeros puros. El isómero principal se asigna como el isómero
anti (para la configuración de -C=N-O-) (87,7
mg, 56,9%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 8,04
(s, 1H), 4,21 (c, J = 7,06 Hz, 2H), 3,54 (m, 8H), 1,47 (s,
9H), 1,33 (t,
J = 7,04 Hz, 3H); LC/MS (ESI) calc. para C_{16}H_{27}N_{6}O_{3} (MH)^{+} 351,2, encontrado 351,3.
J = 7,04 Hz, 3H); LC/MS (ESI) calc. para C_{16}H_{27}N_{6}O_{3} (MH)^{+} 351,2, encontrado 351,3.
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9a.
Corresponde al isómero minoritario y se asigna como isómero syn
(para la configuración de -C=N-O-) (40 mg, 26%).
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,13 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 4,33
(c, J = 7,17 Hz, 2H), 3,65 (m, 4H), 3,53 (m, 4H), 1,48 (s,
9H), 1,35 (t, J = 7,04 Hz, 3H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{16}H_{27}N_{6}O_{3} (MH)^{+} 351,2, encontrado
351,3.
Se trató éster terc-butílico del ácido
4-[6-amino-5-(etoxiimino-metil)-pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico
(isómero anti(36,8 mg, 0,105 mmol) con TFA al
50%/CH_{2}Cl_{2} (1,3 ml) durante 2 h y los disolventes se
retiraron a presión reducida. El material resultante se disolvió de
nuevo en CH_{3}CN (2 ml) y se mezcló con
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico
(36,5 mg, 0,12 mmol) y DIEA (54,3 mg, 0,42 mmol). La mezcla de
reacción se calentó a 95ºC durante 1 h, se concentró y el residuo se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (EtOAc \rightarrow MeOH al 5%/EtOAc) para producir el
compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (14,4
mg, 32%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,15 (s,
1H), 7,23 (d, J = 8,88 Hz, 2H), 6,84 (d, J = 8,92 Hz,
2H), 6,30 (a, 1H), 4,49 (sept., J = 6,08 Hz, 1H), 4,21 (c,
J = 7,05 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 1,34 (t,
J = 7,18 Hz, 3H), 1,32 (d, J = 6,30 Hz, 6H); LC/MS
(ESI) calc. para C_{21}H_{30}N_{7}O_{3} (MH)^{+}
428,2, encontrado 428,3.
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9c
con la excepción de que se usó el isómero syn de éster
terc-butílico del ácido
4-[6-amino-5-(etoxiimino-metil)-pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico
en lugar de su isómero anti. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,24 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,22 (d, J = 8,97 Hz,
2H), 6,84 (d, J = 8,96 Hz, 2H), 6,22 (a, 1H), 5,60 (a, 2H),
4,48 (sept., J = 6,19 Hz, 1H), 4,33 (c, J = 7,06 Hz,
2H), 3,57 (m, 8H), 1,36 (t, J = 7,08 Hz, 3H), 1,31 (d,
J = 6,05 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{30}N_{7}O_{3} (MH)^{+} 428,2, encontrado
428,3.
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Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9c
con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,27
(m, 4H), 7,04 (a, 2H), 6,43 (a, 1H), 4,21 (c, J = 7,07 Hz,
2H), 3,62 (m, 4H), 3,45 (t, J = 4,82 Hz, 4H), 3,13 (m, 4H),
1,54-1,84 (m, 6H), 1,34 (t, J = 7,06 Hz,
3H); LC/MS (ESI) calc. para C_{23}H_{33}N_{8}O_{2}
(MH)^{+} 453,3, encontrado 453,3.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9c
con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 7,96
(d, J = 2,65 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,84 y 2,74 Hz,
1H), 7,26 (a, 2H), 6,66 (d, J = 9,03 Hz, 1H), 6,27 (a, 1H),
5,10 (m, 1H), 4,21 (c, J = 7,05 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,47
(m, 4H), 2,43 (m, 2H), 2,11 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,65 (m, 1H),
1,33 (t, J = 7,07 Hz, 3 H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{29}N_{8}O_{3} (MH)^{+} 441,2, encontrado
441,3.
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Se trató éster terc-butílico del ácido
4-[6-amino-5-(etoxiimino-metil)-pirimidin-4-il]-piperazina-1-carboxílico
(una mezcla de los isómeros anti y syn, 37 mg, 0,11
mmol) con TFA al 50%/CH_{2}Cl_{2} (1,5 ml) durante 2 h y los
disolventes orgánicos se retiraron a presión reducida. El material
resultante se usó para la siguiente reacción de acoplamiento sin
purificación. A una mezcla del material anterior y ácido
(4-isopropil-fenil)-acético
(18,7 mg, 0,11 mmol) en THF (3 ml) se le añadió HOBT (20,9 mg, 0,14
mmol), seguido de HBTU (51,9 mg, 0,14 mmol) y DIEA (67,9 mg, 0,53
mmol). La solución de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante una noche y se concentró. El residuo se sometió
directamente a purificación por TLC preparativa (MeOH al 5%/EtOAc)
para dar dos productos, que se mostraron como una mezcla de
isómeros anti y syn en términos de la configuración
de -C=N-O-). El isómero principal es un sólido de
color blanco (5,3 mg, rendimiento aislado del 12,3%). ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,16 (s, 1H), 8,07 (s, 1H), 7,18 (m, 4H), 4,20
(c, J = 7,08 Hz, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,57 (t,
J = 5,05 Hz, 2H), 3,37 (t, J = 5,08 Hz, 2H), 3,25 (t,
J = 5,06 Hz, 2H), 2,89 (sept., J = 7,25 Hz, 1H), 1,32
(t, J = 7,05 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,92 Hz, 6H); LC/MS
(ESI) calc. para C_{22}H_{31}N_{6}O_{2} (MH)^{+}
411,2, encontrado 411,3.
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Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 13.
El isómero minoritario es un sólido de color blanco (1,8 mg,
rendimiento aislado del 4,2%). ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta
8,21 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,18 (m, 4H), 4,31 (c, J = 7,10
Hz, 2H), 3,74 (s, 2H), 3,73 (m, 2H), 3,54 (m, 2H), 3,39 (m, 2H),
3,30 (m, 2H), 2,89 (sept., J = 7,08 Hz, 1H), 1,34 (t,
J = 7,07 Hz, 3H), 1,23 (d, J = 6,92 Hz, 6H); LC/MS
(ESI) calc. para C_{22}H_{31}N_{6}O_{2} (MH)^{+}
411,2, encontrado 411,3.
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 9c
con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-morfolin-4-il-fenil)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}) \delta 8,16 (s, 1H), 8,10 (s,
1H), 7,20-7,27 (m, 4H), 6,85-6,91
(a, 2H), 6,23 (a, 1H), 4,22 (c, J = 7,08 Hz, 2H),
3,82-3,89 (m, 4H), 3,54-3,64 (m,
8H), 3,06-3,14 (m, 4H), 1,33 (t, J = 7,09
Hz, 3H). LC-MS (ESI) calc. para
C_{22}H_{31}N_{8}O_{3} (MH^{+}) 455,2, encontrado
455,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó como se ha descrito en el Ejemplo 2c
con la excepción de que se usó clorhidrato de
2-aminooxi-1-morfolin-4-il-etanona
en lugar de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina.
^{1}H RMN (300 MHz, DMSO-d_{6}) \delta 8,45
(s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,82 (a, 2H), 7,31 (d,
J = 8,95 Hz, 2H), 6,80 (d, J = 8,94 Hz, 2H), 4,91 (s,
2H), 4,50 (m, 1H), 3,55 (m, 4H), 3,32-3,46 (m, 8H),
3,31 (m, 4H), 1,22 (d, J = 6,03 Hz, 6H).
LC-MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{35}N_{8}O_{5} (MH^{+}) 527,3, encontrado
527,1.
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A una solución de
2-cloro-5-nitropiridina
(7,01 g, 44,4 mmol) en THF (30 ml) y ciclopentanol (3,9 g, 45,3
mmol) se le añadió en porciones hidruro sódico (1,3 g, 54,2 mmol)
con agitación durante \sim30 seg con refrigeración con un baño de
hielo a 0ºC. Después de agitar a 0ºC durante 5 min, el baño de hielo
se retiró y la reacción se agitó a ta durante 3 h. Después, se
concentró al vacío y el residuo se disolvió en DCM, se lavó
abundantemente con NaHCO_{3} 1 M y después se secó sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El
producto en bruto se purificó por cromatografía en columna
ultrarrápida (gel de sílice, 9:1 de Hexano:Acetato de Etilo) para
obtener
2-ciclopentiloxi-5-nitro-piridina
pura (0,4 g, 4%). ^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 9,07
(s, 1H), 8,32 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 5,53 (m, 1H), 2,00 (m, 2H),
1,81 (m, 4H), 1,66 (m, 2H).
A una solución de
2-ciclopentiloxi-5-nitro-piridina
(0,3099 g, 1,49 mmol), en MeOH (2 ml) se le añadió Pd al 10%/C (90
mg). La solución se desgasificó y se mantuvo en agitación en una
atmósfera de hidrógeno durante una noche. Se filtró a través de una
capa de celite y el filtrado se evaporó para producir el producto
deseado en forma de un aceite pardo (248 mg, rendimiento del 94%).
^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3}): \delta 7,69 (d, 1H), 7,04 (m,
1H), 6,56 (d, 1H), 5,25 (m, 1H), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m, 4H), 1,60
(m, 2H). LC/MS (ESI) calc. para C_{10}H_{14}N_{2}O 178,23,
encontrado [M+41+1]^{+} 220,0.
A una solución de
6-ciclopentiloxi-piridin-3-ilamina
(0,248 g, 1,39 mmol) en THF (2 ml) se le añadió en porciones
cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,280 g, 1,39 mmol).
Después de agitar a ta durante 1 h, se formó un precipitado pesado
en la capa orgánica. La filtración de la capa orgánica proporcionó
el compuesto del título en forma de un sólido de color rosa claro
(0,368 g, 77%). ^{1}H RMN (400 MHz, CDCl_{3}): \delta 11,1 (s,
1H), 9,11 (s, 1H), 9,04 (d, 1H), 8,26 (d, 2H), 7,40 (d, 2H), 7,14
(d, 1H), 5,36 (m, 1H), 2,11 (m, 2H), 1,97 (m, 2H), 1,84 (m, 2H),
1,71 (m, 2H).
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 6d con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(6-ciclopentiloxi-piridin-3-il)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(6-ciclociclobutoxi-piridin-3-il)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,97
(d, J = 2,74 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,87 y 2,82 Hz,
1H), 6,65 (d, J = 8,87 Hz, 1H), 6,31 (a, 1H), 5,30 (m, 1H),
3,96 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 1,93 (m, 2H), 1,78 (m,
4H), 1,60 (m, 2H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{29}N_{8}O_{3} (MH)^{+} 441,2, encontrado
441,3.
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A una solución agitada de 4,9 g (30,4 mmol) de
4-pirrolidin-1-il-fenilamina
en 70 ml de THF anhidro a temperatura ambiente se le añadió gota a
gota una solución de 6,4 g (32 mmol) de cloroformiato de
4-nitrofenilo en 16 ml de THF anhidro. Después de
que se completara la adición, la mezcla se agitó durante 1 h y
después se filtró. El precipitado se lavó primero con THF anhidro
(2 x 10 ml) y después con DCM anhidro (3 x 10 ml) y se secó al
vacío para producir 10 g de un sólido de color blanquecino. ^{1}H
RMN (300 MHz, CD_{3}OD): 10,39 (s, 1H), 8,32 (d, 2H), 7,73 (d,
2H), 7,60 (d, 2H), 7,48 (d, 2H), 3,86-3,68 (s a,
4H), 2,35-2,24 (s a, 4H). LC/MS (ESI): 328
(MH)^{+}.
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Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,20 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11
(d, J = 8,77 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,91 Hz, 2H), 3,96
(s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,42 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,01 (m, 4H);
LC/MS (ESI) calc. para C_{21}H_{29}N_{8}O_{2}
(MH)^{+} 425,2, encontrado 425,1.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 8a con la excepción de que se usó
4-ciclohexilanilina en lugar de
4-isopropilanilina. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 10,37 (a, 1H), 8,30 (d,
J = 9,30 Hz, 2H), 7,52 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,41 (d,
J = 8,10 Hz, 2H), 7,18 (d, J = 8,70 Hz, 2H),
1,18-1,82 (11H).
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-ciclohexil-fenil)-carbámico
en lugar de 4-nitro-fenil éster del
ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,24
(d, J = 8,55 Hz, 2H), 7,13 (d, J = 8,50 Hz, 2H), 6,35
(a, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,60 (m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,45 (m, 1H),
1,83 (m, 4H), 1,73 (m, 1H), 1,37 (m, 4H), 1,24 (m, 1H); LC/MS (ESI)
calc. para C_{2}3H_{32}N_{7}O_{2} (MH)^{+} 438,3,
encontrado 438,3.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó isocianato de
4-clorofenilo en lugar de
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,30
(d, J = 9,00 Hz, 2H), 7,25 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 6,42
(a, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,46 (m, 4H); LC/MS (ESI)
calc. para C_{17}H_{21}ClN_{7}O_{2} (MH)^{+}
390,1, encontrado 390,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó isocianato de
4-fenoxifenilo en lugar de
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,31
(m, 4H), 7,07 (m, 1H), 6,97 (m, 4H), 6,35 (a, 1H), 3,97 (s, 3H),
3,62 (m, 4H), 3,47 (m, 4H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{23}H_{26}N_{7}O_{3} (MH)^{+} 448,2, encontrado
448,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó isocianato de
4-N,N-dimetilaminofenilo en lugar de
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,14 (s; 1H), 7,18
(d, J = 9,04 Hz, 2H), 6,70 (d, J = 9,06 Hz, 2H), 6,16
(a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,59 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,91 (s, 6H);
LC/MS (ESI) calc. para C_{19}H_{27}N_{8}O_{2}
(MH)^{+} 399,2, encontrado 399,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó isocianato de
4-isopropilfenilo en lugar de
4-nitro-fenil éster del ácido
(4-isopropoxi-fenil)-carbámico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,25
(d, J-8,44 Hz, 2H), 7,16 (d, J = 8,38 Hz, 2H), 6,31
(a, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,87 (m, 1H),
1,22 (d, J = 6,92 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{20}H_{28}N_{7}O_{2} (MH)^{+} 398,2, encontrado
398,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 1e con la excepción de que se usó
4-amino-6-[1,4]diazepan-1-il-pirimidina-5-carbaldehído
O-metil-oxima en lugar de
4-amino-6-piperazin-1-il-pirimidina-5-carbaldehído
O-metil-oxima. ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta 8,09 (2H), 7,20 (d, J = 8,99 Hz, 2H),
6,82 (d, J = 8,97 Hz, 2H), 6,29 (a, 1H), 4,47 (m, 1H), 3,95
(s, 3H), 3,79 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,68 (t, J = 5,57 Hz,
2H), 3,57 (t, J = 6,01 Hz, 2H), 2,06 (m, 2H), 1,30 (d, J
= 6,06 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{30}N_{7}O_{3} (MH)^{+} 428,2, encontrado
428,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 2e con la excepción de que se usó diclorhidrato de
O-(2-amino-etil)-hidroxilamina
en lugar de diclorhidrato de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (2H), 7,22 (d, J =
8,96 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,99 Hz, 2H), 6,32 (a, 1H), 4,48
(m, 1H), 4,19 (t, J = 5,18 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,45 (m,
4H), 3,04 (t, J = 5,17 Hz, 2H), 1,31 (d, J = 6,06 Hz,
6H); LC/MS (ESI) calc. para C_{21}H_{31}N_{8}O_{3}
(MH)^{+} 443,2, encontrado 443,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-{6-amino-5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-pirimidin-4-il}-piperazina-1-carboxílico
(44,7 mg, 0,101 mmol) en CH_{3}CN (1,5 ml) se le añadió
isocianato de etilo (10,8 mg, 0,152 mmol). La mezcla se agitó
durante 1 h y los disolventes se evaporaron. El residuo se lavó con
agua y MeOH y se secó al vacío para producir el producto deseado en
forma de un sólido de color blanco. ^{1}H RMN
(DMSO-d_{6}) \delta 8,40 (a, 1H), 8,14 (s, 1H),
8,08 (s, 1H), 7,45 (a, 2H), 7,28 (d, J = 9,03 Hz, 2H), 6,77
(d, J = 9,08 Hz, 2H), 5,92 (t,
J = 5,99 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 5,02 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,53 Hz, 2H), 3,22-3,54 (10H), 2,97 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,02 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,14 Hz, 3H); LC/MS (ESI) calc. para C_{24}H_{36}N_{9}O_{4} (MH)^{+} 514,3, encontrado
514,3.
J = 5,99 Hz, 1H), 5,85 (t, J = 5,02 Hz, 1H), 4,48 (m, 1H), 4,07 (t, J = 5,53 Hz, 2H), 3,22-3,54 (10H), 2,97 (m, 2H), 1,20 (d, J = 6,02 Hz, 6H), 0,94 (t, J = 7,14 Hz, 3H); LC/MS (ESI) calc. para C_{24}H_{36}N_{9}O_{4} (MH)^{+} 514,3, encontrado
514,3.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-{6-amino-5-[(2-amino-etoxiimino)-metil]-pirimidin-4-il}-piperazina-1-carboxílico
(70,8 mg, 0,16 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml) se le añadieron
MsCl (45,8 mg, 0,4 mmol) y DIEA (77,6 mg, 0,6 mmol). La reacción se
agitó durante 1 h y se repartió entre CH_{2}Cl_{2} y agua. Los
extractos de CH_{2}Cl_{2} se evaporaron y el residuo en bruto
se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida sobre gel de
sílice (MeOH al 5%/EtOAc como eluyente) para producir el producto
deseado. ^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,16 (s,
1H), 7,24 (d, J = 8,92 Hz, 2H), 6,83 (d, J = 8,99 Hz,
2H), 6,45 (a, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,47 (m, 1H), 4,29 (t, J =
5,36 Hz, 2H), 3,60 (m, 4H), 3,47 (m, 4H), 3,32 (m, 2H), 3,00 (s,
3H), 1,30 (d, J = 6,05 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{22}H_{33}N_{8}O_{4}S (MH)^{+} 521,2, encontrado
521,3.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 2e con la excepción de que se usó clorhidrato de
2-aminooxi-1-morfolin-4-il-etanona
en lugar de diclorhidrato de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina.
^{1}H RMN (DMSO-d_{6}) \delta 8,26 (a, 1H),
8,20 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,60 (a, 2H), 7,19 (d, J = 8,97
Hz, 2H), 6,48 (d, J = 9,59 Hz, 2H), 4,88 (s, 2H), 3,54 (m,
8H), 3,30-3,47 (8H), 3,16 (m, 4H), 1,92 (m, 4H);
LC/MS (ESI) calc. para C_{26}H_{36}N_{9}O_{4}
(MH)^{+} 538,3, encontrado 538,3.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 5b con la excepción de que se usó diclorhidrato de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
en lugar de clorhidrato de metoxiamina. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,07 Hz,
2H), 6,88 (d, J = 9,07 Hz, 2H), 6,22 (a, 1H), 4,30 (t,
J = 5,84 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,66 Hz, 4H), 3,74 (t,
J = 4,60 Hz, 4H), 3,60 (m, 4H), LC/MS (ESI) calc. para
C_{26}H_{38}N_{9}O_{4} (MH)^{+} 540,3, encontrado
540,3.
\newpage
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 6d con la excepción de que se usó diclorhidrato de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina
en lugar de clorhidrato de metoxiamina. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,21 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,68 Hz,
1H), 7,74 (dd, J = 8,83 y 2,79 Hz, 1H), 6,67 (d, J =
9,16 Hz, 1H), 6,24 (a, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,30 (t, J = 5,64
Hz, 2H); 3,74 (m, 4H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 2,73 (t,
J = 5,71 Hz, 2H), 2,54 (m, 4H), 2,44 (m, 2H), 2,12 (m, 2H),
1,59-1,82 (2H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{25}H_{36}N_{9}O_{4} (MH)^{+} 526,3, encontrado
526,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 6d con la excepción de que se usó diclorhidrato de
O-(2-amino-etil)-hidroxilamina
en lugar de clorhidrato de metoxiamina. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,21 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,96 (d, J = 2,26 Hz,
1H), 7,74 (dd, J = 8,83 y 2,78 Hz, 1H), 6,67 (d, J =
8,86 Hz, 1H), 6,31 (a, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,20 (t, J = 5,22
Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,04 (m, 2H), 2,42 (m, 2H),
2,11 (m, 2H), 1,59-1,87 (2H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{21}H_{30}N_{9}O_{3} (MH)+ 456-2,
encontrado 456,2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 5b con la excepción de que se usó diclorhidrato de
O-(2-amino-etil)-hidroxilamina
en lugar de clorhidrato de metoxiamina. ^{1}H RMN (CDCl_{3})
\delta 8,21 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,25 (d, J = 9,05 Hz,
2H), 6,87 (d, J = 9,05 Hz, 2H), 6,23 (a, 1H), 4,20 (t,
J = 5,25 Hz, 2H), 3,86 (t, J = 4,69 Hz, 4H), 3,62 (m,
4H), 3,46 (m, 4H), 3,11 (t, J = 4,86 Hz, 4H), 3,04 (t,
J = 5,62 Hz, 2H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{22}H_{32}N_{9}O_{3} (MH)^{+} 470,3, encontrado
470,2.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 27 con la excepción de que se usó
(6-ciclobutoxi-piridin-3-il)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en lugar de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,20 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,99
(d, J - 3,19 Hz, 1H), 7,74 (66, J = 8,82 y 2,78 Hz,
1H), 6,65 (d, J = 8,83 Hz, 1H), 6,57 (s, 1H), 5,28 (a, 1H),
5,08 (m, 1H), 4,30 (t, J = 4,68 Hz, 2H), 3,61 (m, 4H), 3,45
(m, 6H), 3,00 (s, 3H), 2,42 (m, 2H), 2,11 (m, 2H),
1,59-1,87 (2H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{22}H_{32}N_{9}O_{5}S (MH)^{+} 534,2, encontrado
534,2.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 2e con la excepción de que se usó diclorhidrato de
O-(2-amino-etil)-hidroxilamina
en lugar de diclorhidrato de
O-(2-morfolin-4-il-etil)-hidroxilamina.
^{1}H RMN (CDCl_{3}) \delta 8,21 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,16
(d, J = 8,85 Hz, 2H), 6,51 (d, J = 8,89 Hz, 2H), 4,19
(t, J = 5,08 Hz, 2H), 3,58 (m, 4H), 3,45 (m, 4H), 3,26 (m,
4H), 3,04 (t, J = 5,30 Hz, 2H), 1,99 (m, 4H); LC/MS (ESI)
calc. para C_{22}H_{32}N_{9}O_{2} (MH)^{+} 454,3,
encontrado 454,2.
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 27 con la excepción de que se usó
(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en lugar de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,26 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11
(d, J = 8,94 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 9,00 Hz, 2H), 4,26
(t, J = 5,22 Hz, 2H), 3,62 (m, 4H), 3,50 (m, 2H), 3,44 (m,
4H), 3,24 (m, 4H), 2,97 (s, 3H), 2,00 (m, 4H); LC/MS (ESI) calc.
para C_{23}H_{34}N_{9}O_{4}S (MH)^{+} 532,2,
encontrado 532,1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 2e con la excepción de que se usó
(4-pirrolidin-1-il-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en lugar de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,24 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,11
(d, J = 8,96 Hz, 2H), 6,53 (d, J = 8,97 Hz, 2H), 4,34
(t, J = 5,53 Hz, 2H), 3,71 (t, J = 4,86 Hz, 4H), 3,62
(m, 4H), 3,43 (m, 4H), 3,24 (m, 4H), 2,75 (t, J = 5,70 Hz,
2H), 2,57 (m, 4H), 2,01 (m, 4H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{26}H_{38}N_{9}O_{3} (MH)^{+} 524,3, encontrado
524,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se preparó esencialmente como se ha descrito en
el Ejemplo 2e con la excepción de que se usó
(4-isopropil-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico
en lugar de
(4-isopropoxi-fenil)-amida
del ácido
4-(6-amino-5-formil-pirimidin-4-il)-piperazina-1-carboxílico.
^{1}H RMN (CD_{3}OD) \delta 8,25 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,26
(d, J = 8,57 Hz, 2H), 7,14 (d, J = 8,43 Hz, 2H), 4,37
(t, J = 6,36 Hz, 2H), 3,74 (t, J = 4,75 Hz, 4H), 3,65
(m, 4H), 3,44 (m, 4H), 2,84 (m, 3H), 2,66 (m, 4H), 1,22 (d,
J = 6,92 Hz, 6H); LC/MS (ESI) calc. para
C_{25}H_{37}N_{8}O_{3} (MH)^{+}
497,2, encontrado 497,3.
497,2, encontrado 497,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron los siguientes ensayos
representativos in vitro para determinar las actividades
biológicas de compuestos dentro del alcance de la invención. Estos
se proporcionan para ilustrar la invención de una forma no
limitante.
La inhibición de la actividad enzimática de
FLT3, la proliferación de MV4-11 y la fosforilación
de Baf3-FLT3 ilustran la inhibición específica de
la enzima FLT3 y los procesos celulares que son dependientes de la
actividad de FLT3. La inhibición de la proliferación celular de
Baf3 se usa como un ensayo de la citotoxicidad independiente de
FLT3, c-Kit y TrkB de compuestos dentro del alcance
de la invención. Todos los ejemplos en este documento muestran
inhibición significativa y específica de la quinasa FLT3 y de
respuestas celulares dependientes de FLT3. Los ejemplos en este
documento también muestran la inhibición específica de las quinasas
TrkB y c-kit en un ensayo de actividad enzimática.
Los compuestos de la presente invención también son permeables a la
célula.
\vskip1.000000\baselineskip
Para determinar la actividad de los compuestos
de la presente invención en un ensayo quinasa in vitro, se
realizó la inhibición del dominio de quinasa aislado del receptor
FLT3 humano (a.a. 571-993) usando el siguiente
protocolo de polarización de fluorescencia (FP). El ensayo FP FLT3
utiliza el fosfopéptido marcado con fluoresceína y el anticuerpo
antifosfotirosina incluido en el kit de
Fosfo-Tirosina Quinasa Panvera (Verde) suministrado
por Invitrogen. Cuando el FLT3 fosforila el polyGlu_{4}Tyr, el
polyGlu_{4}Tyr fosforilado desplaza el fosfopéptido marcado con
fluoresceína desde el anticuerpo antifosfotirosina, disminuyendo de
este modo el valor de FP. La reacción quinasa de FLT3 se incuba a
temperatura ambiente durante 30 minutos en las siguientes
condiciones: FLT3 571-993 10 nM, 20 \mug/ml de
poly Glu_{4}Tyr, ATP 150 \muM, MgCl_{2} 5 mM y compuesto al
1% en DMSO. La reacción quinasa se detiene con la adición de EDTA.
El fosfopéptido marcado con fluoresceína y el anticuerpo
anti-fosfotirosina se añaden y se incuban durante 30
minutos a temperatura ambiente.
Todos los puntos de datos son un promedio de
muestras triplicadas. Se realizó el análisis de los datos de
inhibición y CI_{50} con GraphPad Prism usando una regresión no
lineal ajustada con una ecuación de dosis respuesta (pendiente
variable) de múltiples parámetros y sigmoidal. La CI_{50} para la
inhibición de quinasa representa la dosis de un compuesto que da
como resultado una inhibición de la actividad quinasa del 50% en
comparación con el control con vehículo DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención también
son inhibidores específicos de c-kit. La selección
de compuestos preferidos de Fórmula I para uso como inhibidores
c-kit se realizó de la siguiente manera usando un
ensayo quinasa in vitro para medir la inhibición del dominio
de quinasa aislado del receptor c-kit humano en un
protocolo de polarización de fluorescencia (FP). El ensayo de
c-kit utilizó el fosfopéptido marcado con
fluoresceína y el anticuerpo anti-fosfotirosina
incluido en el kit de Fosfo-Tirosina Quinasa Panvera
(Verde) suministrado por Invitrogen. Cuando el
c-kit fosforiló el poly Glu_{4}Tyr, el poly
Glu_{4}Tyr fosforilado desplazó el fosfopéptido marcado con
fluoresceína desde el anticuerpo anti-fosfotirosina,
disminuyendo de ese modo el valor FP. La reacción quinasa de
c-kit se incubó a temperatura ambiente durante 45
minutos en las siguientes condiciones: c-kit
(ProQinase, lote SP00545) 1 nM, 100 \mug/ml de poly Glu_{4}Tyr,
ATP 50 \muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM, Tween-20
al 0,01%, DMSO o compuesto al 1% en Hepes 100 nM, pH 7,5. La
reacción quinasa se detuvo con la adición de EDTA. El fosfopéptido
marcado con fluoresceína y el anticuerpo
anti-fosfotirosina se añadieron y se incubaron
durante 30 minutos a temperatura ambiente y se leyó la polarización
de fluorescencia. Los puntos de datos fueron un promedio de muestras
triplicadas. El análisis de los datos de inhibición y CI_{50} se
realizó con GraphPad Prism usando una regresión no lineal ajustada
con una ecuación de dosis respuesta (pendiente variable) de
múltiples parámetros y sigmoidal. La CI_{50} para la inhibición
de quinasa representa la dosis de un compuesto que dio como
resultado una inhibición de la actividad quinasa del 50% en
comparación con el control con vehículo DMSO.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de la presente invención también
son inhibidores específicos de TrkB. La selección de los compuestos
preferidos de Fórmula I para uso como inhibidores de TrkB se realizó
de la siguiente manera. El ensayo de TrkB utilizó el fosfopéptido
marcado con fluoresceína y el anticuerpo
anti-fosfotirosina incluido en el kit de
Fosfo-Tirosina Quinasa Panvera (Verde) suministrado
por Invitrogen. Cuando el TrkB fosforiló el poly Glu_{4}Tyr, el
poly Glu_{4}Tyr fosforilado desplazó el fosfopéptido marcado con
fluoresceína desde el anticuerpo anti-fosfotirosina,
disminuyendo de ese modo el valor de FP. La reacción quinasa de
TrkB se incubó a temperatura ambiente durante 30 minutos en las
siguientes condiciones: TrkB 50 nM (Upstate, Nº de catálogo
14-507M), 20 \mug/ml de poly Glu_{4}Tyr, ATP
150 \muM, MgCl_{2} 5 mM, compuesto al 1% en DMSO. La reacción
quinasa se detuvo con la adición de EDTA. El fosfopéptido marcado
con fluoresceína y el anticuerpo anti-fosfotirosina
se añadieron y se incubaron durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Los puntos de datos fueron un promedio de muestras
triplicadas. El análisis de los datos de inhibición y CI_{50} se
realizó con GraphPad Prism usando una regresión no lineal ajustada
con una ecuación de dosis respuesta (pendiente variable) de
múltiples parámetros y sigmoidal. La CI_{50} para la inhibición
de quinasa representa la dosis de un compuesto que dio como
resultado una inhibición de la actividad quinasa del 50% en
comparación con el control con vehículo DMSO.
Para evaluar la potencia celular de los
compuestos de la presente invención, se midió la inhibición de
crecimiento específico de FLT3 en la línea celular leucémica
MV4-11 (Colección Americana de Cultivos Tipo Número:
CRL-9591). Las células MV4-11 se
obtienen de un paciente con leucemia mielomonocítica aguda infantil
con una translocación en 11q23 que da como resultado un
reordenamiento genético MLL y que contiene una mutación
FLT3-ITD (AML subtipo M4) (1,2). Las células
MV4-11 no pueden crecer y sobrevivir sin FLT3ITD
activo.
La línea celular de linfoma de células b
murinas, dependiente de IL-3, Baf3, se usó como un
control para confirmar la selectividad de los compuestos de la
presente invención mediante la medición de la inhibición de
crecimiento inespecífica por los compuestos de la presente
invención.
Para medir la inhibición de la proliferación
mediante los compuestos de ensayo, se usó el reactivo CellTiterGlo
(Promega) basado en luciferasa, que cuantifica el número total de
células basándose en la concentración de ATP celular total. Las
células se siembran en placas a 10.000 células por pocillo en 100
\mul de medio RPMI que contiene pen/estrep, FBS al 10% y 1 ng/ml
de GM-CSF o 1 ng/ml de IL-3 para las
células MV4-11 y Baf3 respectivamente.
Se añaden diluciones del compuesto o DMSO
(vehículo del control) al 1% a las células y se deja que las células
crezcan durante 72 horas en condiciones de crecimiento celular
convencionales (37ºC, CO_{2} al 5%). Para las mediciones de
actividad en células MV4-11 cultivadas en plasma al
50%, las células se sembraron en placas a 10.000 células por
pocillo en una mezcla 1:1 de medio de cultivo y plasma humano
(volumen final de 100 \mul). Para medir el crecimiento celular
total se añadió un volumen igual de reactivo CellTiterGlo a cada
pocillo, de acuerdo con las instrucciones del fabricante y se
cuantificó la luminiscencia. El crecimiento celular total se
cuantificó como la diferencia en los recuentos luminiscentes
(unidades de luz relativas, RLU) del número de células en el Día 0
en comparación con el número de células totales en el Día 3 (72
horas de crecimiento y/o tratamiento de compuesto). Una inhibición
del crecimiento del cien por ciento se define como una RLU
equivalente a la lectura del Día 0. La inhibición del cero por
ciento se definió como la señal RLU para el control con vehículo
DMSO en el Día 3 de crecimiento. Todos los puntos de datos son un
promedio de muestras triplicadas. La CI_{50} para la inhibición
del crecimiento representa la dosis de un compuesto que da como
resultado una inhibición del crecimiento celular total del 50% en
el día 3 del control con vehículo DMSO. El análisis de los datos de
inhibición y IC_{50} se realizó con GraphPad Prism usando una
regresión no lineal ajustada con una ecuación de dosis respuesta
(pendiente variable) de múltiples parámetros y
sigmoidal.
sigmoidal.
Las células MV4-11 expresan la
mutación de duplicación en tandem interna de FLT3 y, por tanto, son
completamente dependientes de la actividad de FLT3 para el
crecimiento. Se prevé que una actividad fuerte contra las células
MV4-11 es una cualidad deseable de la invención. Por
el contrario, la citoquina IL-3 dirige la
proliferación de células Baf3 y por tanto se usa como un control de
toxicidad inespecífica para los compuestos de ensayo. Todos los
ejemplos de compuestos en la presente invención mostraron una
inhibición de < del 50% a una dosis de 3 \muM (los datos no se
incluyen), sugiriendo que los compuestos no son citotóxicos y tienen
buena selectividad para FLT3.
\vskip1.000000\baselineskip
Se midió la inhibición celular específica de la
fosforilación de FLT3 de tipo silvestre inducida por ligando FLT de
la siguiente manera: se obtuvieron células FLT3 Baf3 que expresan
excesivamente el receptor FLT3 del Dr. Michael Heinrich (Oregon
Health and Sciences University). Las líneas celulares Baf3 FLT3 se
crearon mediante la transfección estable de células Baf3 parentales
(una línea de linfoma de células B murina dependiente de la
citoquina IL-3 para el crecimiento) con FLT3 de tipo
silvestre. Las células se seleccionaron por su capacidad para
crecer en la ausencia de IL-3 y en presencia del
ligando FLT3.
Las células Baf3 se mantuvieron en RPMI 1640 con
FBS al 10%, pen/estrep y 10 ng/ml de ligando FLT a 37ºC y CO_{2}
al 5%. Para medir la inhibición directa de la actividad del receptor
FLT3 de tipo silvestre y la fosforilación se desarrolló un método
de ELISA de tipo sándwich similar a los que se desarrollaron para
otros RTK (3,4). Se sembraron en placas 200 \mul de células Baf3
FLT3 (1 x 10^{6}/ml) en placas de 96 pocillos en RPMI 1640 con
suero al 0,5% y 0,01 ng/ml de IL-3 durante 16 horas
antes de la incubación durante 1 hora con compuesto o vehículo
DMSO. Las células se trataron con 100 ng/ml de ligando de Flt
(R&D Systems Nº de Catálogo 308-FK) durante 10
minutos a 37ºC. Las células se aglomeraron, se lavaron y se lisaron
en 100 \mul de tampón de lisis (Hepes 50 mM, NaCl 150 mM,
glicerol al 10%, Triton-X-100 al 1%,
NaF 10 mM, EDTA 1 mM, MgCl_{2} 1,5 mM y pirofosfato de sodio 10
mM) complementado con inhibidores de fosfatasa (Sigma Nº de Catálogo
P2850) y de proteasa (Sigma Nº de Catálogo P8340). Los lisados se
aclararon por centrifugación a 1000 x g durante 5 minutos a 4ºC.
Los lisados celulares se transfirieron a placas de microtitulación
de 96 pocillos de pared blanca (Costar Nº 9018) recubiertas con 50
ng/pocillo de anticuerpo anti-FLT3 (Santa Cruz Nº de
Catálogo sc-480) y se bloquearon con reactivo
SeaBlock (Pierce Nº de Catálogo 37527). Los lisados se incubaron a
4ºC durante 2 horas. Las placas se lavaron 3 veces con 200
\mul/pocillo de solución salina tamponada con
fosfato/Triton-X-100 al 0,1%.
Después las placas se incubaron con una dilución 1:8000 de
anticuerpo anti-fosfotirosina conjugado con HRP
(Clone 4G10, Upstate Biotechnology Nº de Catálogo
16-105) durante 1 hora a temperatura ambiente. Las
placas se lavaron tres veces con 200 \mul/pocillo de solución
salina tamponada con fosfato/Triton X-100 al 0,1%.
Se realizó la detección de señal con reactivo Super Signal Pico
(Pierce Nº de Catálogo 37070) de acuerdo con las instrucciones del
fabricante con un luminómetro de microplacas Berthold. Todos los
puntos de datos son promedios de muestras triplicadas. Las unidades
de luz relativas totales (RLU) de fosforilación de FLT3 estimulada
por ligando Flt en presencia del control con DMSO al 0,1% se definió
como una inhibición del 0% y la inhibición del 100% fue la RLU
total del lisado en el estado basal. Los análisis de datos de
inhibición y CI_{50} se realizaron con GraphPad Prism usando una
regresión no lineal ajustada con una ecuación de dosis respuesta
(pendiente variable) de múltiples parámetros y sigmoidal.
\vskip1.000000\baselineskip
- 1.
- Drexler HG. The Leukemia-Lymphoma Cell Line Factsbook Academic Pres: San Diego, CA, 2000.
- 2.
- Quentmeier H, Reinhardt J, Zaborski M, Drexler HG. FLT3 mutations in acute myeloid leukemia cell lines. Leukemia. Enero de 2003; 17: 120-124.
- 3.
- Sadick, MD, Sliwkowski, MX, Nuijens, A, Bald, L, Chiang, N, Lofgren, JA, Wong WLT. Analysis of Heregulin-Induced ErbB2 Phosphorylation with a High-Throughput Kinase Receptor Activation Enzyme-Linked Immunsorbent Assay, Analytical Biochemistry. 1996; 235: 207-214.
- 4.
- Baumann CA, Zeng L, Donatelli RR, Maroney AC. Development of a quantitative, high-throughput cell-based enzyme-linked immunosorbent assay for detection of colony-stimulating factor-1 receptor tyrosine kinase inhibitors. J Biochem Biophys Methods. 2004; 60: 69-79.
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos representativos
de la presente invención se presenta en las Tablas a continuación.
Todas las actividades son en \muM y tienen las siguientes
incertidumbres: FLT3-quinasa: \pm10%;
MV4-11 y Baf3-FLT3: \pm20%.
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
La actividad de los compuestos representativos
de la presente invención se presenta en las Tablas a continuación.
Todas las actividades son en \muM y tienen las siguientes
incertidumbres: CI_{50} TrkB: \pm 10%.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad de los compuestos representativos
de la presente invención se presenta en las Tablas a continuación.
Todas las actividades son en nM y tienen las siguientes
incertidumbres: CI_{50} C-kit: \pm 10%.
\vskip1.000000\baselineskip
En otro aspecto de esta invención, los
compuestos de la invención se pueden usar para inhibir la actividad
tirosina quinasa, que incluye la actividad Flt3 y/o actividad
c-kit y/o actividad TrkB o reducir la actividad
quinasa, que incluye actividad Flt3 y/o actividad
c-kit y/o actividad TrkB, en una célula o un sujeto
o para tratar trastornos relacionados con la actividad quinasa de
FLT3, y/o c-kit y/o TrkB o expresión en un
sujeto.
En una realización de este aspecto, la presente
invención proporciona compuestos para reducir o inhibir la
actividad quinasa de FLT3 y/o c-kit y/o TrkB en una
célula. La presente invención también proporciona compuestos para
reducir o inhibir la actividad quinasa FLT3 y/o
c-kit y/o TrkB en un sujeto. También se describe un
método para inhibir la proliferación celular en una célula que
comprende la etapa de contactar la célula con un compuesto de
Fórmula I.
La actividad quinasa de FLT3,
c-kit o TrkB en una célula o un sujeto se puede
determinar mediante procedimientos bien conocidos en la técnica,
tales como el ensayo quinasa FLT3 descrito en este documento, el
ensayo quinasa c-kit descrito en este documento y
el ensayo quinasa TrkB descrito en este documento.
El término "sujeto" como se usa en
este documento, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero,
lo más preferible es que sea un ser humano, que ha sido el objeto
del tratamiento, la observación o el experimento.
La expresión "contactar" como se usa
en este documento, se refiere a la adición de un compuesto a células
para que las células absorban ese compuesto.
También se describen métodos profilácticos y
terapéuticos para tratar un sujeto con riesgo de (o susceptible a)
desarrollar un trastorno proliferativo celular o un trastorno
relacionado con FLT3 y/o c-kit y/o TrkB.
En un ejemplo, la invención proporciona
composiciones farmacéuticas para prevenir un trastorno relacionado
con FLT3 y/o c-kit y/o TrkB en un sujeto,
comprendiendo dichas composiciones farmacéuticas un compuesto de
Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
administración de dicho agente profiláctico puede ocurrir antes de
la manifestación de los síntomas característicos del trastorno
proliferativo celular o trastorno relacionado con FLT3 y/o
c-kit y/o TrkB, para prevenir o, alternativamente,
retardar la progresión de una enfermedad o trastorno.
En otro ejemplo, la invención se refiere a
composiciones farmacéuticas para tratar en un sujeto un trastorno
relacionado con FLT3 y/o c-kit y/o TrkB
comprendiendo dichas composiciones farmacéuticas un compuesto de
Fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
administración de dicho agente terapéutico puede ocurrir al mismo
tiempo que la manifestación de síntomas característicos del
trastorno, para que dicho agente terapéutico sirva como terapia
para compensar el trastorno proliferativo celular o trastornos
relacionados con FLT3 y/o c-kit y/o TrkB.
La expresión "cantidad profilácticamente
eficaz" se refiere a una cantidad de un compuesto activo o
agente farmacéutico que inhibe o retarda la aparición de un
trastorno en un sujeto que un investigador, veterinario, doctor u
otro clínico ha buscado.
La expresión "cantidad terapéuticamente
eficaz" como se usa en este documento, se refiere a una
cantidad de un compuesto activo o agente farmacéutico que provoca
la respuesta biológica o medicinal en un sujeto que busca un
investigador, veterinario, doctor u otro clínico, que incluye el
alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está
tratando.
En la técnica se conocen métodos para determinar
las dosis terapéuticamente y profilácticamente eficaces para la
composición farmacéutica presente.
Como se usa en este documento, el término
"composición" tiene por objeto abarcar un producto que
comprende los ingredientes especificados en las cantidades
especificadas, así como cualquier producto que se produce,
directamente o indirectamente, a partir de combinaciones de los
ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Como se usa en este documento, las expresiones
"trastornos relacionados con FLT3" o "trastornos
relacionados con el receptor FLT3" o "trastornos
relacionados con el receptor tirosina quinasa FLT3" incluyen
enfermedades asociadas con o que implican actividad de FLT3, por
ejemplo, el exceso de actividad de FLT3 y las afecciones que
acompañan a estas enfermedades. La expresión "exceso de
actividad de FLT3" se refiere a 1) la expresión de FLT3 en
células que normalmente no expresan FLT3; 2) expresión de FLT3
mediante células que normalmente no expresan FLT3; 3) expresión
aumentada de FLT3 que conduce a proliferación celular indeseada o 4)
mutaciones que conducen a la activación constitutiva de FLT3. Los
ejemplos de "trastornos relacionados con FLT3" incluyen
trastornos que se producen a partir del exceso de estimulación de
FLT3 debido a una cantidad anormalmente elevada de FLT3 o
mutaciones en FLT3 o trastornos que se producen como resultado de
una cantidad anormalmente alta de actividad FLT3 debido a una
cantidad anormalmente alta de FLT3 o mutaciones en FLT3. Se conoce
que el exceso de actividad de FLT3 ha estado implicado en la
patogénesis de varias enfermedades, que incluyen los trastornos
proliferativos celulares, trastornos neoplásicos y cánceres
enumerados más adelante.
La expresión "trastornos proliferativos
celulares" se refiere a proliferación celular indeseada de
uno o más subconjuntos de células en un organismo multicelular que
da como resultado el daño (es decir, molestias o esperanza de vida
disminuida) a organismos multicelulares. Los trastornos
proliferativos celulares pueden ocurrir en diferentes tipos de
animales y seres humanos. Por ejemplo, como se usa en este documento
los "trastornos proliferativos celulares" incluyen trastornos
neoplásicos y otros trastornos proliferativos celulares.
Como se usa en este documento, un
"trastorno neoplásico" se refiere a un tumor que se
produce como resultado del crecimiento celular anormal o
incontrolado. Los ejemplos de trastornos neoplásicos incluyen, pero
no están limitados a, trastornos hematopoyéticos tales como, por
ejemplo, los trastornos mieloproliferativos, tales como
trombocitemia, trombocitosis esencial (ET), metaplasia mieloide
agnogénica, mielofibrosis (MF), mielofibrosis con metaplasia
mieloide (MMM), myelofibrosis idiopática crónica (IMF) y policitemia
verdadera (PV), las citopenias y los síndromes mielodisplásicos
premalignos; cánceres tales como cánceres del glioma, cánceres
pulmonares, cánceres mamarios, cánceres colorrectales, cánceres
prostáticos, cánceres gástricos, cánceres esofágicos, cánceres de
colon, cánceres pancreáticos, cánceres ováricos y malignidades
hematológicas, que incluyen mielodisplasia, mieloma múltiple,
leucemias y linfomas. Los ejemplos de malignidades hematológicas
incluyen, por ejemplo, leucemias, linfomas (linfoma no Hodgkin),
enfermedad de Hodgkin (también llamado linfoma de Hodgkin) y
mieloma, por ejemplo, leucemia linfocítica aguda (ALL), leucemia
mieloide aguda (AML), leucemia promielocítica aguda (APL), leucemia
linfocítica crónica (CLL), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia
neutrofílica crónica (CNL), leucemia indiferenciada aguda (AUL),
linfoma anaplásico de células grandes (ALCL), leucemia
prolinfocítica (PML), leucemia mielomonocítica juvenil (JMML), ALL
de células T adultas, AML con mielodisplasia de trilinaje
(AML/TMDS), leucemia de linaje mixto (MLL), síndromes
mielodisplásicos (MDS), trastornos mieloproliferativos (MPD) y
mieloma múltiple (MM).
Los ejemplos de otros trastornos proliferativos
celulares, incluyen pero no están limitados a, aterosclerosis
(Libby P, 2003, "Vascular biology of atherosclerosis: overview and
state of the art", Am J Cardiol 91 (3A): 3A-6A)
vasculopatías inducidas por transplante (Helisch A, Schaper W. 2003,
Arteriogenesis: the development and growth of collateral arteries.
Microcirculation, 10(1): 83-97), degeneración
macular (Holz FG et al., 2004, "Pathogenesis of lesions in
late age-related macular disease", Am J
Ophthalmol. 137(3): 504-10), hiperplasia y
restenosis de la neointima (Schiele TM et. al., 2004,
"Vascular restenosis -striving for therapy". Expert Opin
Pharmacother. 5(11): 2221 -32), fibrosis pulmonar (Thannickal
VJ et al., 2003, "Idiopathic pulmonary fibrosis: emerging
concepts on pharmacotherapy, Expert Opin Pharmacother. 5 (8):
1671-86), glomerulonefritis (Cybulsky AV, 2000,
"Growth factor pathways in proliferative glomerulonephritis",
Curr Opin Nephrol Hypertens" 9(3):
217-23), glomerulosclerosis (Harris RC et al,
1999, "Molecular basis of injury and progression in focal
glomerulosclerosis" Nephron 82(4):
289-99), displasia renal y fibrosis renal (Woolf AS
et al., 2004, "Evolving concepts in human renal
dysplasia", J Am Soc Nephrol.15(4):
998-1007), retinopatía diabética (Grant MB et
al., 2004, "The role of growth factors in the pathogenesis of
diabetic retinopathy", Expert Opin Investig Drugs 13(10):
1275-93) y artritis reumatoide (Sweeney SE,
Firestein GS, 2004, Rheumatoid arthritis: regulation of synovial
inflammation, Int J Biochem Cell Biol. 36(3):
372-8).
Como se usan en este documento, las expresiones
"trastornos relacionados con TrkB" o "trastornos
relacionados con el receptor TrkB" o "trastornos
relacionados con el receptor tirosina quinasa TrkB" incluyen
enfermedades asociadas con o que implican la actividad TrkB, por
ejemplo, el exceso de actividad de TrkB y las afecciones que
acompañan a estas enfermedades. La expresión "exceso de
actividad de TrkB" se refiere a 1) expresión de TrkB en
células que normalmente no expresan TrkB; 2) expresión de TrkB
mediante células que normalmente no expresan TrkB; 3) expresión
aumentada de TrkB que conduce a proliferación celular indeseada o 4)
expresión aumentada de TrkB que conduce a la supervivencia celular
independiente de adhesión; 5) mutaciones que conducen a la
activación constitutiva de TrkB. Los ejemplos de "trastornos
relacionados con TrkB" incluyen 1) trastornos que se
producen como resultado del exceso de estimulación de TrkB debido a
una cantidad anormalmente elevada de TrkB o mutaciones en TrkB o 2)
trastornos que se producen como resultado de cantidades anormalmente
elevadas de actividad TrkB debido a una cantidad anormalmente
elevada de TrkB o mutaciones en TrkB.
Los trastornos relacionados con TrkB incluyen
varias enfermedades, que incluyen cánceres, tales como, pero no
limitados a neuroblastoma, tumor de wilm, mamario, de colon,
prostático y pulmonar. Véanse, por ejemplo, Brodeur GM, (2003)
"Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma".
Nat RevCancer; 3(3): 203-16; Eggerl A et.
al. (2001) "Expression of the neurotrophin receptor TrkB is
associated with unfavorable outcome in Wilms' tumor" J Clin
Oncol. 19(3): 689-96; Descamps S et.
al. (2001) "Nerve growth factor stimulates proliferation and
survival of human breast cancer cells through two distinct signaling
pathways". J Biol Chem. 276(21):
17864-70; Bardelli A, et, al. (2003)
"Mutational analysis of the tyrosine kinome in colorectal
cancers". Science 300(5621): 949; Weeraratna AT et,
al. (2000) "Rational basis forTrk inhibition therapy for
prostate cancer". Prostate 45(2):
140-8.19(3):689-96; Ricci
et. al., (2001) "Neurotrophins and neurotrophin receptors
in human lung cancer". Am J Respir Cell Mol Biol. 25(4):
439-46.
Como se usan en este documento, las expresiones
"trastornos relacionados con c-kit" o
"trastornos relacionados con el receptor
c-kit" o "trastornos relacionados con el
receptor tirosina quinasa c-kit" incluyen
enfermedades asociadas con o que implican la actividad
c-kit, por ejemplo, el exceso de actividad de
c-kit y las afecciones que acompañan a estas
enfermedades. La expresión "exceso de actividad de
c-kit" se refiere a 1) expresión de
c-kit en células que normalmente no expresan
c-kit; 2) expresión de c-kit
mediante células que normalmente no expresan c-kit;
3) expresión de c-kit aumentada que conduce a la
proliferación celular indeseada o 4) mutaciones que conducen a la
activación constitutiva de c-kit. Los ejemplos de
"trastornos relacionados con c-kit"
incluyen trastornos que se producen como resultado del exceso de
estimulación de c-kit debido a una cantidad
anormalmente elevada de c-kit o mutaciones en
c-kit o trastornos que se producen como resultado de
cantidades anormalmente elevadas de actividad c-kit
debido a cantidades anormalmente elevadas de c-kit o
mutaciones en c-kit.
Los trastornos relacionados con
c-kit incluyen, varias enfermedades, tales como
mastocitosis, leucemia de mastocitos, tumor estromal
gastrointestinal, linfoma sinonasal de células asesinas
naturales/células T, seminoma, disgerminoma, carcinoma tiroideo;
carcinoma pulmonar de células pequeñas, melanoma maligno, carcinoma
cístico adenoide, carcinoma ovárico, leucemia mielógena aguda,
linfoma anaplásico de células grandes, angiosarcoma, carcinoma
endometrial, ALL de células T pediátrica, linfoma, carcinoma mamario
y carcinoma prostático. Véase Heinrich, Michael C. et
al. Review Article: Inhibition of KIT Tyrosine Kinase Activity:
A Novel Molecular Approach to the Treatment of
KIT-Positive Malignancies.
En una realización adicional a este aspecto, la
invención abarca una terapia de combinación para tratar o prevenir
un trastorno relacionado con FLT3 y/o c-kit y/o TrkB
en un sujeto. La terapia de combinación comprende administrar al
sujeto una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de
un compuesto de Fórmula I y una o más de otras terapias
anti-proliferación celular que incluyen
quimioterapia, terapia de radiación, terapia génica e
inmunoterapia.
En una realización de la presente invención, el
compuesto de la presente invención se puede administrar en
combinación con quimioterapia. Como se usa en este documento,
quimioterapia se refiere a una terapia que implica un agente
quimioterapéutico. Se puede usar una diversidad de agentes
quimioterapéuticos en los métodos de tratamiento combinado
descritos en este documento. Los agentes quimioterapéuticos
contemplados como ilustrativos, incluyen, pero no están limitados
a: compuestos de platino (por ejemplo, cisplatino,
carbo-platino, oxaliplatino); compuestos taxano
(por ejemplo, paclitaxcel y docetaxol); compuestos de campototecina
(irinotecan, topotecan); alcaloides de vinca (por ejemplo,
vincristina, vinblastina, vinorelbina); derivados de nucleósidos
anti-tumorales (por ejemplo,
5-fluorouracilo, leucovorin, gemcitabina,
capecitabina); agentes alquilantes (por ejemplo, ciclofosfamida,
carmustina, lomustina y tiotepa); epipodofilotoxinas/podofilotoxinas
(por ejemplo etopósido, tenipósido); inhibidores de aromatasa (por
ejemplo, anastrozol, letrozol, exemestano); compuestos
anti-estrogénicos (por ejemplo, tamoxifeno,
fulvestrant), antifolatos (por ejemplo, premetrexed disódico);
agentes hipometilantes (por ejemplo, azacitidina); biológicos (por
ejemplo, gemtuzumab, cetuximab, rituximab, pertuzumab, trastuzumab,
bevacizumab, erlotinib); antibióticos/antraciclinas (por ejemplo,
idarrubicina, actinomicina D, bleomicina, daunorrubicina,
doxorrubicina, mitomicina C, dactinomicina, carminomicina,
daunomicina); antimetabolitos (por ejemplo, aminopterina,
clofarabina, citosina arabinosida, metotrexato); agentes de unión a
la tubulina (por ejemplo, combretastatina, colchicina y nocodazol);
inhibidores de topoisomerasa (por ejemplo, camptotecina). Los
agentes adicionales útiles incluyen verapamil, un antagonista de
calcio que se ha encontrado que es útil en combinación con agentes
antineoplásicos para establecer quimiosensibilidad en células
tumorales resistentes a agentes quimioterapéuticos aceptados y que
potencian la eficacia de tales compuestos en tumores malignos
sensibles a fármaco. Véase Simpson WG, The calcium channel blocker
verapamil and cancer chemotherapy. Cell Calcium. Diciembre de 1985;
6(6): 449-67. Adicionalmente, los agentes
quimioterapéuticos que todavía están por surgir se contemplan como
útiles en combinación con el compuesto de la presente
invención.
invención.
En otra realización de la presente invención, el
compuesto de la presente invención se puede administrar en
combinación con terapia de radiación. Como se usa en este documento,
"terapia de radiación" se refiere a una terapia que
comprende la exposición del sujeto que la necesita a la radiación.
Los especialistas en la técnica conocen tal terapia. El esquema
apropiado de terapia de radiación será similar a los que se ya se
emplean en terapia clínicas en las que la terapia de radiación se
usa sola o en combinación con otros quimioterapéuticos.
En otra realización de la presente invención, el
compuesto de la presente invención se puede administrar en
combinación con una terapia génica. Como se usa en este documento,
"terapia génica" se refiere a una terapia que se dirige
a genes particulares implicados en el desarrollo tumoral. Las
estrategias de terapia génica posibles incluyen la restauración de
genes inhibidores del cáncer defectuosos, la transducción celular o
la transfección con ADN antisentido correspondiente a genes que
codifican factores de crecimiento y sus receptores, estrategias
basadas en ARN tales como ribozimas, ARN señuelos, ARN mensajeros
antisentido y moléculas pequeñas de ARN de interferencia (ARNsi) y
los denominados "genes suicidas".
En otras realizaciones de esta invención, el
compuesto de la presente invención se puede administrar en
combinación con una inmunoterapia. Como se usa en este documento,
"inmunoterapia" se refiere a una terapia que se dirige
a una proteína particular implicada en el desarrollo tumoral a
través de anticuerpos específicos para tal proteína. Por ejemplo,
los anticuerpos monoclonales contra el factor de crecimiento
endotelial vascular se han usado en el tratamiento de cánceres.
\newpage
Cuando se usa un segundo farmacéutico en adición
a un compuesto de la presente invención, los dos farmacéuticos se
pueden administrar simultáneamente (por ejemplo, en composiciones
separadas o unitarias), secuencialmente en cualquier orden,
aproximadamente al mismo tiempo o en programas de dosificación
separados. En el último caso, los dos compuestos se administrarán
dentro de un periodo y en una cantidad y de una manera que sea
suficiente para asegurar que se consiga un efecto provechoso o
sinérgico. Se apreciará que el método preferido y el orden de
administración y las cantidades de dosificación respectivas y
regímenes para cada componente de la combinación dependerán del
agente quimioterapéutico particular que se esté administrando en
conjunto con el compuesto de la presente invención, su vía de
administración, el tumor particular que se esté tratando y el
hospedador particular que se esté tratando.
Como entenderán los especialistas en la técnica,
las dosis apropiadas de agentes quimioterapéuticos generalmente
serán similares o menores que las que se emplean en terapias
clínicas en la que los quimioterapéuticos se administran solos o en
combinación con otros quimioterapéuticos.
Los especialistas en la técnica pueden
determinar fácilmente el método y orden de administración óptimo y
las cantidades de dosificación y el régimen usando métodos
convencionales y en vista de la información expuesta en este
documento.
Sólo a modo de ejemplo, los compuestos de
platino se administran provechosamente en una dosis de 1 a 500 mg
por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por
ejemplo de 50 a 400 mg/m^{2}, particularmente en una dosis de
aproximadamente 75 mg/m^{2} para el cisplatino y para el
carboplatino de aproximadamente 300 mg/m^{2} por ciclo de
tratamiento. El cisplatino no se absorbe por vía oral y por lo tanto
se tiene que administrar a través de inyección por vía intravenosa,
por vía subcutánea, por vía intratumoral o por vía
intraperitoneal.
Sólo a modo de ejemplo, los compuestos de taxano
se administran provechosamente en una dosis de 50 a 400 mg por
metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por
ejemplo de 75 a 250 mg/m^{2}, particularmente en una dosis de
aproximadamente 175 a 250 mg/m^{2} para paclitaxel y para
docetaxel de aproximadamente 75 a 150 mg/m^{2} por ciclo de
tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, los compuestos de
camptotecina se administran provechosamente en una dosis de 0,1 a
400 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie
corporal, por ejemplo de 1 a 300 mg/m^{2}, particularmente en una
dosis de aproximadamente 100 a 350 mg/m^{2} para irinotecan y para
topotecan de aproximadamente 1 a 2 mg/m^{2} por ciclo de
tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, se puede administrar
provechosamente alcaloide de vinca en una dosis de 2 a 30 mg por
metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal,
particularmente en una dosis de aproximadamente 3 a 12 mg/m^{2}
para vinblastina, para vincristina en una dosis de aproximadamente 1
a 2 mg/m^{2} y para vinorelbina en una dosis de aproximadamente
10 a 30 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, los derivados de
nucleósidos anti-tumorales se pueden administrar
provechosamente en una dosis de 200 a 2500 mg por metro cuadrado
(mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por ejemplo de 700 a
1500 mg/m^{2}. El 5-fluorouracilo
(5-FU) comúnmente se usa por administración por vía
intravenosa con dosis que varían de 200 a 500 mg/m^{2}
(preferiblemente de 3 a 15 mg/kg/día). La gemcitabina se administra
provechosamente en una dosis de aproximadamente 800 a 1200
mg/m^{2} y la capecitabina se administra provechosamente
aproximadamente de 1000 a 2500 mg/m^{2} por ciclo de
tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, se pueden administrar
provechosamente agentes alquilantes en una dosis de 100 a 500 mg
por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, por
ejemplo de 120 a 200 mg/m^{2}, particularmente para la
ciclofosfamida en una dosis de aproximadamente 100 a 500 mg/m^{2},
para clorambucil en una dosis de aproximadamente 0,1 a 0,2 mg/kg de
peso corporal, para carmustina en una dosis de aproximadamente 150 a
200 mg/m^{2} y para lomustina en una dosis de aproximadamente 100
a 150 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, se pueden administrar
provechosamente los derivados de podofilotoxina en una dosis de 30
a 300 mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie
corporal, por ejemplo de 50 a 250 mg/m^{2}, particularmente para
etopósido en una dosis de aproximadamente 35 a 100 mg/m^{2} y para
tenipósido de aproximadamente 50 a 250 mg/m^{2} por ciclo de
tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, se pueden administrar
provechosamente derivados de antraciclina en una dosis de 10 a 75
mg por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal,
por ejemplo de 15 a 60 mg/m^{2}, particularmente para
doxorrubicina en una dosis de aproximadamente 40 a 75 mg/m^{2},
para daunorrubicina en una dosis de aproximadamente 25 a 45
mg/m^{2}, y para idarrubicina en una dosis de aproximadamente 10
a 15 mg/m^{2} por ciclo de tratamiento.
Sólo a modo de ejemplo, se pueden administrar
provechosamente compuestos antiestrogénicos en una dosis de
aproximadamente 1 a 100 mg diarios dependiendo del agente particular
y la afección que se esté tratando. El tamoxifeno se administra
provechosamente por vía oral en una dosis de 5 a 50 mg,
preferiblemente de 10 a 20 mg dos veces al día, continuando la
terapia durante suficiente tiempo para conseguir y mantener un
efecto terapéutico. El toremifeno se administra por vía oral
provechosamente en una dosis de aproximadamente 60 mg una vez al
día, continuando la terapia durante tiempo suficiente para conseguir
mantener un efecto terapéutico. El anastrozol se administra
provechosamente por vía oral en una dosis de aproximadamente 1 mg
una vez al día. El droloxifeno se administra provechosamente por
vía oral en una dosis de aproximadamente 20 a 100 mg una vez al
día. El raloxifeno se administra provechosamente por vía oral en una
dosis de aproximadamente 60 mg una vez al día. El exemestano se
administra provechosamente por vía oral en una dosis de
aproximadamente 25 mg una vez al día.
Sólo a modo de ejemplo, se pueden administrar
provechosamente biológicos en una dosis de aproximadamente 1 a 5 mg
por metro cuadrado (mg/m^{2}) de área de superficie corporal, o
como se conoce en la técnica, si es diferente. Por ejemplo, se
puede administrar trastuzumab provechosamente en una dosis de 1 a 5
mg/m^{2} particularmente de 2 a 4 mg/m^{2} por ciclo de
tratamiento.
Las dosis se pueden administrar, por ejemplo
una, dos o más veces por ciclo de tratamiento, que se puede repetir
por ejemplo cada 7, 14, 21 ó 28 días.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar a un sujeto sistémicamente, por ejemplo, por vía
intravenosa, por vía oral, por vía subcutánea, por vía
intramuscular, por vía intradérmica, o por vía parenteral. Los
compuestos de la presente invención también se pueden administrar a
un sujeto localmente. Los ejemplos no limitantes de sistemas de
administración local incluyen el uso de dispositivos médicos
intraluminales que incluyen catéteres de administración de fármacos
intravasculares, alambres, endoprótesis vasculares farmacológicas y
revestimiento endoluminal. Los compuestos de la presente invención
se pueden administrar adicionalmente a un sujeto en combinación con
un agente de dirección para conseguir concentración local elevada
del compuesto en el sitio diana. Adicionalmente, los compuestos de
la presente invención se pueden formular para liberación rápida o
liberación lenta con el objeto de mantener los fármacos o agentes en
contacto con los tejidos diana durante un periodo que varíe de
horas a
semanas.
semanas.
La presente invención también proporciona una
composición farmacéutica que comprende un compuesto de Formula I
conjuntamente con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La
composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0,1
mg y 1000 mg, preferiblemente aproximadamente de 100 a 500 mg, del
compuesto y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el
modo de administración seleccionado.
La expresión "farmacéuticamente
aceptable" se refiere a entidades y composiciones moleculares
que no producen una reacción adversa, alérgica u otra reacción
desafortunada cuando se administra a un animal o un ser humano,
según corresponda. Dentro de la invención se incluyen por igual los
usos veterinarios y las formulaciones "farmacéuticamente
aceptables" incluyen formulaciones tanto para uso clínico como
veterinario.
Los vehículos incluyen excipientes
farmacéuticos necesarios e inertes, que incluyen, pero no están
limitados a, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes,
saporíferos, edulcorantes, conservantes, colorantes y
recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral
incluyen formas sólidas, tales como píldoras, comprimidos,
comprimidos encapsulados, cápsulas (cada uno incluyendo
formulaciones de liberación inmediata, de liberación temporalizada
y de liberación sostenida), gránulos y polvos y formas líquidas,
tales como soluciones, jarabes, elixires, emulsiones y
suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral
incluyen soluciones estériles, emulsiones y suspensiones.
La composición farmacéutica de la presente
invención también incluye una composición farmacéutica para la
liberación lenta de un compuesto de la presente invención. La
composición incluye un vehículo de liberación lenta (típicamente,
un vehículo polimérico) y un compuesto de la presente invención.
Los vehículos biodegradables de liberación lenta
son bien conocidos en la técnica. Estos son materiales que pueden
formar partículas que capturan dentro de sí mismas un compuesto o
compuestos activos y se degradan/disuelven lentamente en un entorno
adecuado (por ejemplo, acuoso, ácido, básico, etc) y de ese modo se
degradan/disuelven en los fluidos corporales y liberan el o los
compuestos activos dentro de los mismos. Las partículas
preferiblemente son nanopartículas (es decir, en el intervalo de
aproximadamente 1 a 500 nm de diámetro, preferiblemente
aproximadamente de 50-200 nm de diámetro y lo más
preferible es que sean de aproximadamente 100 nm de diámetro).
La presente invención también proporciona
métodos para preparar las composiciones farmacéuticas de esta
invención. El compuesto de Fórmula I, como el ingrediente activo,
se mezcla íntimamente con un vehículo farmacéutico de acuerdo con
técnicas farmacéuticas de preparación de compuestos convencionales,
un vehículo que puede tomar una amplia diversidad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, por ejemplo, oral o parenteral tal como
intramuscular. Se puede emplear cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales para preparar las composiciones en forma
de dosificación oral. Por tanto, para preparaciones orales
líquidas, tales como por ejemplo, suspensiones, elixires y
soluciones, los vehículos y aditivos adecuados incluyen agua,
glicoles, aceites, alcoholes, agentes saporíferos, conservantes,
agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas
tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, comprimidos encapsulados,
cápsulas de gel y comprimidos, los vehículos y aditivos adecuados
incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación,
lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Debido
a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más provechosa,
en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Si se desea, los comprimidos pueden estar recubiertos con azúcar o
por un recubrimiento entérico mediante técnicas convencionales. Para
los parenterales, el vehículo habitualmente comprenderá agua
estéril, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo,
para propósitos tales como contribuir a la solubilidad o para
conservación. También se pueden preparar suspensiones inyectables,
en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de
suspensión y similares apropiados. En la preparación para
liberación lenta, en primer lugar se disuelven o dispersan en un
disolvente orgánico un vehículo de liberación lenta, típicamente un
vehículo polimérico y un compuesto de la presente invención. Después
la solución orgánica obtenida se añade a una solución acuosa para
obtener una emulsión de tipo aceite en agua. Preferiblemente, la
solución acuosa incluye uno o más agentes tensioactivos.
Posteriormente, el disolvente orgánico se evapora de la emulsión de
tipo aceite en agua para obtener una suspensión coloidal de
partículas que contiene el vehículo de liberación lenta y el
compuesto de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de este
documento contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo,
comprimido, cápsula, polvo, inyección, cucharadita y similares, una
cantidad del ingrediente activo necesaria para administrar una
dosis eficaz como se ha descrito anteriormente. Las composiciones
farmacéuticas de este documento contendrán, por unidad de
dosificación unitaria, por ejemplo, comprimido, cápsula, polvo,
inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente
0,01 mg a 200 mg/kg de peso corporal por día. Preferiblemente, el
intervalo es de aproximadamente 0,03 a aproximadamente 100 mg/kg de
peso corporal por día, lo más preferible es que sea, de
aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por
día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 5
veces por día. Sin embargo, las dosis pueden variar dependiendo de
los requerimientos de los pacientes, la gravedad de la afección que
se está tratando y el compuesto que se está empleando. Se puede
emplear el uso tanto de administración diaria como de dosificación
post-periódica.
Preferiblemente estas composiciones están en
formas de dosificación unitaria, tales como comprimidos, píldoras,
cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales
estériles, pulverizaciones en aerosol o líquidas medidas, gotas,
ampollas, dispositivos de autoinyección o supositorios; para
administración parenteral, intranasal, sublingual o rectal o para
administración por inhalación o aislamiento. Alternativamente, la
composición se puede presente en una forma adecuada para
administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo,
se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, tal como la
sal de decanoato, para proporcionar una preparación de liberación
prolongada para inyección intramuscular. Para preparar composiciones
sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se
mezcla con un vehículo farmacéutico, por ejemplo ingredientes de
formación de comprimidos convencionales tales como almidón de maíz,
lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de
magnesio, fosfato dicálcico o gomas y otros diluyentes
farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de
preformulación sólida que contenga una mezcla homogénea de un
compuesto de la presente invención o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo. Cuando se refiere a estas composiciones de
preformulación como homogéneas, significa que el ingrediente activo
está uniformemente disperso en toda la composición para la que la
composición se pueda subdividir fácilmente en formas de dosificación
igualmente eficaces tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
Después esta composición de preformulación sólida se subdivide en
formas de dosificación unitarias del tipo que se ha descrito
anteriormente que contienen de 0,1 a aproximadamente 500 mg del
ingrediente activo de la presente invención. Los comprimidos o
píldoras de la composición nueva se pueden recubrir o de otra forma
se pueden preparar compuestos para proporcionar una forma de
dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada. Por
ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de
dosificación interno y un componente de dosificación externo,
estando el último en forma de una envoltura que cubre al primero.
Los dos componentes se pueden separar mediante una capa entérica
que sirve para resistir a la desintegración en el estómago y permite
que el componente interno pase intacto al interior del duodeno o
que se retarde su liberación. Se puede usar una diversidad de
materiales para tales capas entéricas o revestimientos, materiales
que incluyen varios ácidos poliméricos con materiales tales como
goma laca, alcohol de acetilo y acetato de celulosa.
Las formas líquidas en las que el compuesto de
Fórmula I se puede incorporar para administración por vía oral o
por inyección incluyen, soluciones acuosas, jarabes adecuadamente
aromatizados, suspensiones acuosas u oleosas y emulsiones
aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de
algodón, aceite de sésamo, aceite de coco o aceite de cacahuete,
así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Los agentes
dispersantes o de suspensión adecuados para suspensiones acuosas,
incluyen gomas sintéticas y naturales tales como goma tragacanto,
goma arábiga, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio,
metilcelulosa, polivinil-pirrolidona o gelatina.
Las formas líquidas en agentes de suspensión o dispersantes
aromatizados adecuados también puede incluir las gomas sintéticas y
naturales, por ejemplo, tragacanto, goma arábiga, metilcelulosa y
similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y
soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que contienen
generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea
administración intravenosa.
Provechosamente, los compuestos de Fórmula I se
puede administrar en una dosis única diariamente o la dosis diaria
total se puede administrar en dosis divididas de dos, tres o cuatro
veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se
pueden administrar de forma intranasal a través del uso tópico de
vehículos intranasales adecuados o a través de parches de piel
transdérmicos bien conocidos por los especialistas en la técnica.
Para administrarse en forma de un sistema de administración
transdérmico, la administración de la dosis, por supuesto, será
continua en lugar de intermitente a lo largo de todo el régimen de
dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en forma
de un comprimido o cápsula, el componente farmacológico activo se
puede combinar con un vehículo inerte farmacéuticamente aceptable
oral y no tóxico tal como etanol, glicerol, agua y similares.
Además, cuando se desee o sea necesario, también se pueden
incorporar a la mezcla aglutinantes adecuados, lubricantes, agentes
disgregantes y agentes colorantes. Los aglutinantes adecuados
incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales
tales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de
maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, goma de
tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de
magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y
similares. Los disgregantes incluyen, sin limitación, almidón,
metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantano y similares.
La dosis diaria de los productos de la presente
invención puede variar en un amplio intervalo de 1 a 5000 mg por
ser humano adulto por día. Para administración oral, las
composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de
comprimidos que contienen, 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0,
10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del
ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis al
paciente que se tiene que tratar. Una cantidad eficaz del fármaco
se administra ordinariamente en un nivel de dosificación de
aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 200 mg/kg de peso
corporal por día. Particularmente, el intervalo es de
aproximadamente 0,03 a aproximadamente 15 mg/kg de peso corporal por
día y más particularmente, de aproximadamente 0,05 a
aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal por día. El compuesto de
la presente invención se puede administrar en un régimen de hasta
cuatro o más veces por día, preferiblemente de 1 a 2 veces por
día.
Los especialistas en la técnica pueden
determinar fácilmente las dosis óptimas que se tienen que
administrar y variarán con el compuesto particular usado, el modo
de administración, la potencia de la preparación, el modo de
administración y el progreso de la afección patológica.
Adicionalmente, los factores asociados con el paciente particular
que se esté tratando, que incluyen edad, peso, dieta del paciente y
tiempo de administración, darán como resultado la necesidad de
ajustar las dosis.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar en forma de sistema de administración
liposómica, tales como vesículas unilamerales pequeñas, vesículas
unilamelares grandes y vesículas multilamerales. Los liposomas se
pueden formar a partir de una diversidad de lípidos, que incluyen
pero no están limitados a lípidos anfipáticos tales como
fosfatidilcolinas, esfingomielinas, fosfatidiletanolaminas,
fofatidilcolinas, cardiolipinas, fosfatidilserinas,
fosfatidilgliceroles, ácidos fosfatídicos, fosfatidilinositoles,
diacil trimetilamonio propanos, diacil dimetilamonio propanos y
estearilamina, lípidos neutros tales como triglicéridos y
combinaciones de los mismos. Estos pueden contener colesterol o
estar libres de colesterol.
Los compuestos de la presente invención también
se pueden administrar por vía local. Se puede utilizar cualquier
dispositivo de administración, tales como catéteres de
administración farmacológica intravascular, alambres, endoprótesis
vasculares y revestimiento endoluminal. El sistema de administración
para un dispositivo de este tipo puede comprender un catéter de
infusión local que administra el compuesto a una velocidad
controlada por el adminis-
trador.
trador.
La presente invención proporciona un dispositivo
de administración de fármaco que comprende un dispositivo médico
intraluminal, preferiblemente una endoprótesis vascular y una dosis
terapéutica de un compuesto de la invención.
La expresión "endoprótesis vascular" se
refiere a cualquier dispositivo que se puede administrar mediante
un catéter. Rutinariamente una endoprótesis vascular se usa para
prevenir el cierre vascular debido a anomalías físicas tales como
el crecimiento interior indeseado de tejido vascular debido a trauma
quirúrgico. Con frecuencia tiene una estructura tubular expandible
de tipo reticular apropiada para dejarse dentro del lumen de un
conducto para aliviar una obstrucción. La endoprótesis vascular
tiene una superficie de contacto con la pared del lumen y una
superficie expuesta al lumen. La superficie que está en contacto con
la pared del lumen es la superficie exterior del tubo y la
superficie expuesta al lumen es la superficie interior del tubo. La
endoprótesis vascular puede ser polimérica, metálica o polimérica y
metálica y opcionalmente puede ser biodegradable.
Comúnmente, las endoprótesis vasculares se
insertan en el interior del lumen de una forma no expandida y
después se expanden de forma autónoma o con la ayuda de un segundo
dispositivo en el sitio. Un método típico de expansión ocurre a
través del uso de un balón de angioplastia fijado en un catéter que
se infla dentro del vaso o conducto de paso corporal estenosado
para romper y alterar las obstrucciones asociadas con los
componentes de la pared del vaso y para obtener un lumen de mayor
tamaño. También se pueden usar endoprótesis vasculares
auto-expandibles como las descritas en el documento
U.S. 6.776.796 (Falotico et al.). La combinación de una
endoprótesis vascular con fármacos, agentes o compuestos que
previenen la inflamación y la proliferación puede proporcionar el
tratamiento más eficaz para restenosis
post-angioplásica.
Los compuestos de la invención se pueden
incorporar al interior o fijarse a la endoprótesis vascular de
varias maneras y utilizando cualquier cantidad de materiales
biocompatibles. En una realización ilustrativa, el compuesto se
incorpora directamente en una matriz polimérica, tal como el
polímero polipirrol y posteriormente se aplica como recubrimiento
sobre la superficie exterior de la endoprótesis vascular. El
compuesto se eluye de la matriz por difusión a través del polímero.
Las endoprótesis vasculares y los métodos para recubrir fármacos
sobre las endoprótesis vasculares se tratan con detalle en la
técnica. En otra realización ilustrativa, en primer lugar la
endoprótesis vascular se recubre con una capa basal que comprende
una solución del compuesto,
etileno-co-vinilacetato y
polibutilmetacrilato. Después, la endoprótesis vascular se recubre
adicionalmente con una capa exterior que comprende sólo
polibutilmetacrilato. La capa exterior actúa como una barrera de
difusión para evitar que el compuesto se eluya demasiado rápido y
entre en los tejidos circundantes. El espesor de la capa exterior o
capa superior determina la velocidad a la que el compuesto se eluye
a partir de la matriz. Las endoprótesis vasculares y los métodos de
recubrimiento se tratan con detalle en la publicación WIPO
WO9632907, la Publicación de los Estados Unidos Nº 2002/0016625 y
la referencias descritas en los mismos.
La solución del compuesto de la invención y los
materiales/polímeros biocompatibles se pueden incorporar en el
interior o sobre una endoprótesis vascular de varias maneras. Por
ejemplo, la solución se puede pulverizar sobre la endoprótesis
vascular o la endoprótesis vascular se puede hundir en la solución.
En una realización preferida, la solución se pulveriza sobre la
endoprótesis vascular y después se permite que se seque. En otra
realización ilustrativa, la solución se puede cargar eléctricamente
a una polaridad y cambiarse eléctricamente la endoprótesis vascular
a la polaridad opuesta. De esta manera, la solución y la
endoprótesis vascular se atraerán la una a la otra. Al usar este
tipo de proceso de pulverización, se pueden reducir los residuos y
se puede conseguir más control sobre el espesor del recubrimiento.
Preferiblemente el compuesto sólo se fija a la superficie exterior
de la endoprótesis vascular que se pone en contacto con un tejido.
Sin embargo, para algunos compuestos, se puede recubrir la
endoprótesis vascular completa. La combinación de la dosis de
compuesto aplicada a la endoprótesis vascular y el recubrimiento de
polímero que controla la liberación del fármaco es importante para
la eficacia del fármaco. El compuesto preferiblemente se mantiene
sobre la endoprótesis vascular durante al menos tres días hasta
aproximadamente seis meses y más, preferiblemente entre siete y
trece días.
Se puede utilizar cualquier cantidad de
polímeros biocompatibles no erosionables junto con el compuesto de
la invención. Es importante indicar que se pueden utilizar polímeros
diferentes para endoprótesis vasculares diferentes. Por ejemplo, la
matriz descrita anteriormente de
etileno-co-vinilacetato y
polibutilmetacrilato trabaja bien con las endoprótesis vasculares
de acero inoxidable. Se pueden utilizar otros polímeros más
eficazmente con endoprótesis vasculares formadas a partir de otros
materiales, que incluyen materiales que muestran propiedades
superelásticas tales como aleaciones de níquel y titanio.
La restenosis es responsable de una morbilidad y
mortalidad significativa a continuación de la angioplastia
coronaria. La restenosis ocurre a través de una combinación de
cuatro procesos que incluyen retroceso elástico, formación de
trombos, hiperplasia de la íntima y remodelación de la matriz
extracelular. Recientemente se han identificado varios factores de
crecimiento que juegan una papel en estos procesos que conducen a la
restenosis (véase, Schiele TM et. al., 2004, "Vascular
restenosis -strivingfortherapy". Expert Opin Pharmacother.
5(11): 2221-32.). Cabe mencionar, que las
células musculares lisas vasculares y las células endoteliales
expresan los ligandos BDNF de TrkB y las neurotrofinas así como el
TrkB (véase, Ricci A, et. al. 2003", Neurotrophins and
neurotrophin receptors in human pulmonary arteries". J Vase Res.
37(5): 355-63; véase también, Kim H, et.
al., 2004 "Paracrine and autocrine functions of
brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and nerve
growth factor (NGF) in brain-derived endothelial
cells", J Biol Chem. 279 (32): 33538-46).
Adicionalmente, el TrkB puede jugar un papel en la angiogénesis
periférica y la hiperplasia de la íntima debido a su capacidad de
evitar la anoikis y prolongar la supervivencia celular (véase, Douma
S, et. al., 2004, "Suppression of anoikis and induction of
metastasis by the neurotrophic receptor TrkB", Nature.
430(7003): 1034-9.). Por lo tanto, la
inhibición de TrkB durante y a continuación de la angioplastia
coronaria usando una endoprótesis vascular recubierta presenta una
estrategia terapéutica viable.
También se describe un método para el
tratamiento de trastornos relacionados con el TrkB, que incluyen
restenosis, hiperplasia o inflamación de la íntima, en las paredes
de los vasos sanguíneos, en un sujeto que comprende administrar al
sujeto un compuesto de la invención en cantidades terapéuticamente
eficaces mediante la administración controlada, por liberación a
partir de un dispositivo médico intraluminal, tal como una
endoprótesis vascular, del compuesto de la invención.
Los métodos para introducir una endoprótesis
vascular en el interior del lumen de un organismo son bien conocidos
y las endoprótesis vasculares recubiertas con compuesto de esta
invención preferiblemente se introducen usando un catéter. Como lo
apreciarán los especialistas en la técnica, los métodos variarán
ligeramente en base al emplazamiento de la implantación de la
endoprótesis vascular. Para la implantación de una endoprótesis
vascular coronaria, el catéter de balón que porta la endoprótesis
vascular se inserta en la arteria coronaria y la endoprótesis
vascular se coloca en el sitio deseado. Se infla el balón,
expandiendo la endoprótesis vascular. A medida que la endoprótesis
vascular se expande, la endoprótesis vascular se pone en contacto
con la pared del lumen. Una vez que la endoprótesis vascular está
colocada, el balón se desinfla y se retira. La endoprótesis
vascular permanece en el lugar con la superficie de contacto con el
lumen que porta el compuesto directamente en contacto con la
superficie de la pared del lumen. La implantación de la endoprótesis
vascular se puede acompañar por terapia
anti-coagulación según sea necesario.
Las condiciones óptimas para la administración
de los compuestos para uso en la endoprótesis vascular de la
invención pueden variar con los diferentes sistemas de
administración local usados, así como las propiedades y
concentraciones de los compuestos usados. Las condiciones que se
pueden optimizar incluyen, por ejemplo, las concentraciones de los
compuestos, el volumen de administración, la velocidad de
administración, la profundidad de penetración de la pared vascular,
la presión de inflación proximal, la cantidad y el tamaño de las
perforaciones y la colocación del catéter de balón de
administración de fármaco. Se pueden optimizar las condiciones para
la inhibición de la proliferación de células de músculo liso en el
sitio de la lesión para que no ocurra un bloqueo arterial
significativo debido a la restenosis, como se ha medido, por
ejemplo, mediante la capacidad proliferativa de la células
musculares lisas o mediante cambios en la resistencia vascular o el
diámetro del lumen. Las condiciones óptimas se pueden determinar en
base a los datos de estudios de modelos animales usando métodos
computacionales de rutina.
Otro método alternativo para la administración
de compuestos de esta invención puede ser mediante la conjugación
del compuesto con un agente de dirección que dirige el conjugado a
su sitio de acción pretendido, es decir, a células endoteliales
vasculares o células tumorales. Se pueden usar agentes de dirección
tanto de anticuerpo como de no anticuerpo. Debido a la interacción
específica entre el agente de dirección y su compañero de unión
correspondiente, se puede administrar un compuesto de la presente
invención con concentraciones locales elevadas en o próximo al
sitio diana y de este modo tratar el trastorno en el sitio diana más
eficazmente.
Los agentes de dirección de anticuerpo incluyen
anticuerpos o fragmentos de unión a antígeno de los mismos, que se
unen a un componente accesible o dirigible de una célula tumoral, de
vasculatura tumoral o de estroma tumoral. El "componente
dirigible o accesible" de una célula tumoral, de vasculatura
tumoral o de estroma tumoral, preferiblemente es un componente
expresado en la superficie, accesible en la superficie o localizado
en la superficie. Los agentes de dirección de anticuerpo también
incluyen anticuerpos o fragmentos de unión a anticuerpo de los
mismos, que se unen a un componente intracelular que se libera a
partir de una célula tumoral necrótica. Tales anticuerpos
preferibles son anticuerpos monoclonales o fragmentos de unión a
antígeno de los mismos, que se unen a el o los antígenos
intracelulares insolubles presentes en células que se pueden
inducir para ser permeables o en fantasmas celulares de
sustancialmente todas las células neoplásicas y normales, pero no
están presentes ni son accesibles en el exterior de células
vivientes normales de un mamífero.
Como se usa en este documento
"anticuerpo" tiene por objeto referirse en líneas
generales a cualquier agente de unión inmunológico tal como IgG,
IgM, IgA, IgE, F(ab')2, un fragmento monovalente tal como
Fab', Fab, Dab, así como a anticuerpos creados por ingeniería
genética tales como anticuerpos recombinantes, anticuerpos
humanizados, anticuerpos biespecíficos y similares. Los anticuerpos
pueden ser los policlonales o los monoclonales, aunque los
monoclonales son preferidos. Existe una amplia variedad de
anticuerpos conocidos en la técnica que tienen especificidad
inmunológica para la superficie celular de virtualmente cualquier
tipo de tumor sólido (véase, Summary Table on monoclonal
antibodies for solid tumors en la Patente de Estados Unidos Nº
5.855.866 de Thorpe et al). Los especialistas en la técnica
conocen métodos para producir y aislar anticuerpos contra tumores
(véase, Patente de Estados Unidos Nº 5.855.866 de Thorpe et
al. y Patente de Estados Unidos Nº 6.34.2219 de Thorpe et
al.).
Las técnicas para conjugar restos terapéuticos
con anticuerpos son bien conocidas. (Véase, por ejemplo, Amon et
al., "Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In
Cancer Therapy", in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy,
Reisfeld et al. (eds.), págs. 243-56 (Alan R.
Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug
Delivery", in Controlled Drug Delivery (2ª Ed.), Robinson et
al. (eds.), págs. 623-53 (Marcel Dekker, Inc.
1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer
Therapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84: Biological And
Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), págs.
475-506 (1985)). También se pueden aplicar técnicas
similares para unir compuestos de la invención a agentes de
dirección de no anticuerpo. Los especialistas en la técnica
conocerán, o serán capaces de determinar, métodos para formar
conjugados, con agentes de dirección de no anticuerpo, tales como
pequeñas moléculas, oligopéptidos, polisacáridos u otros compuestos
polianiónicos.
Aunque se puede usar cualquier resto enlazante
que sea razonablemente estable en la sangre, para enlazar los
compuestos de la presente invención al agente de dirección, se
prefieren las uniones que se pueden liberar biológicamente y/o
espaciadores o enlazadores selectivamente escindibles. Las
"uniones que se pueden liberar biológicamente" y los
"espaciadores o enlazadores selectivamente escindibles" aún
tienen una estabilidad razonable en la circulación, pero se pueden
liberar, son escindibles o hidrolizables sólo o preferencialmente en
ciertas condiciones, es decir, dentro de cierto entorno o en
contacto con un agente particular. Tales uniones incluyen, por
ejemplo, uniones disulfuro y trisulfuro y uniones ácido lábiles,
como se ha descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.474.765
y 5.762.918 y uniones sensibles a enzima, que incluyen uniones
peptídicas, ésteres, amidas, fosfodiésteres y glicósidos como se ha
descrito en las Patentes de Estados Unidos Nº 5.474.765 y 5.762.918.
Tales características de diseño de liberación selectiva facilitan
la liberación sostenida de los compuestos a partir de los
conjugados en el sitio diana pretendido.
La presente invención proporciona una
composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un
compuesto de la presente invención conjugado con un agente de
dirección y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención proporciona además
compuestos conjugados con un agente de dirección para tratar un
trastorno proliferativo celular o un trastorno relacionado con
FL'1'3 y/o c-kit y/o TrkB.
Cuando se usan proteínas tales como anticuerpos
o factores de crecimiento o polisacáridos como agentes de
dirección, preferiblemente se administran en forma de composiciones
inyectables. La solución de anticuerpo inyectable se administrará
en una vena, arteria o en el líquido espinal en el transcurso de 2
minutos a aproximadamente 45 minutos, preferiblemente de 10 a 20
minutos. En ciertos casos, las administraciones intradérmica e
intracavitaria son provechosas para los tumores limitados a áreas
próximas a regiones particulares de la piel y/o cavidades
corporales particulares. Adicionalmente, la administración
intratecal se puede usar para tumores localizados en el cerebro.
La dosis terapéuticamente eficaz del compuesto
de la presente invención conjugada con un agente de dirección
depende del individuo, del tipo de enfermedad, de la patología, del
método de administración y otras variables clínicas. Las dosis
eficaces se pueden determinar fácilmente usando datos a partir de un
modelo animal. Los animales experimentales que portan tumores
sólidos se usan frecuentemente para optimizar las dosis terapéuticas
apropiadas antes de trasladarlas a un entorno clínico. Tales
modelos son conocidos por ser muy fiables para predecir las
estrategias anticancerosas eficaces. Por ejemplo, los ratones que
portan tumores sólidos, se usan ampliamente en ensayos preclínicos
para determinar los intervalos de trabajo de agentes terapéuticos
que dan efectos antitumorales beneficiosos con toxicidad mínima.
Claims (26)
1. Un compuesto de Fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y N-óxidos, sales farmacéuticamente
aceptables, solvatos, isómeros geométricos e isómeros
estereoquímicos del mismo,
donde:
- \quad
- r es 1 ó 2;
- \quad
- Z es NH, N(alquilo) o CH_{2};
- \quad
- B es fenilo, heteroarilo, o un heteroarilo benzo-condensado de nueve a diez miembros;
- \quad
- R_{1} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- \quad
- donde
- \quad
- n es 1,2, 3 ó 4;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, alcoxi, fenoxi, fenilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{5}, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, piperidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5}, heterodionilo cíclico opcionalmente sustituido con R_{5}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -COOR_{y}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{w})CON(R_{y})(R_{x}), -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}), -N(R_{w})C(O)OR_{x}, -N(R_{w})COR_{y}, -SR_{y}, -SOR_{y}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y} -NR_{w}SO_{2}R_{x}, -SO_{3}R_{y}, -OSO_{2}NR_{w}R_{x} o -SO_{2}NR_{w}R_{x};
- \quad
- R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo, o R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar un anillo de 5 a 7 miembros, que contiene opcionalmente un heterorresto seleccionado entre O, NH, N(alquilo), SO_{2}, SO o S;
- \quad
- R_{y} se selecciona entre: hidrógeno, alquilo, alquenilo, cicloalquilo, fenilo, aralquilo, heteroaralquilo o heteroarilo;
- \quad
- R_{5} es uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo, C(_{1-4})alquil-OH o alquilamino; y
- \quad
- R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, tio, nitro, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{4}, alquilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{4}, -O(cicloalquilo), pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{4}, fenoxi opcionalmente sustituido con R_{4}, -CN, -OCHF_{2}, -OCF_{3}, -CF_{3}, alquilo halogenado, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R_{4}, dialquilamino, -NHSO_{2}alquilo, tioalquilo o -SO_{2}alquilo; donde R_{4} se selecciona independientemente entre: halógeno, ciano, trifluorometilo, amino, hidroxilo, alcoxi, -C(O)alquilo, -CO_{2}alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo o alquilamino.
\newpage
2. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que: R_{w} y R_{x} se seleccionan independientemente entre:
hidrógeno, alquilo, alquenilo, aralquilo o heteroaralquilo, o
R_{w} y R_{x} pueden tomarse opcionalmente juntos para formar
un anillo de 5 a 7 miembros seleccionado entre el grupo que consiste
en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 2, en el
que B es fenilo o heteroarilo.
4. Un compuesto de la reivindicación 1, en el
que:
- \quad
- B es fenilo o heteroarilo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que:
- \quad
- R_{3} es uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre: hidrógeno, alquilo, alcoxi, halógeno, alcoxiéter, hidroxilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroarilo opcionalmente sustituido con R_{4}, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{4}, -O(cicloalquilo), fenoxi opcionalmente sustituido con R_{4}, heteroariloxi opcionalmente sustituido con R_{4}, dialquilamino o -SO_{2}alquilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 5, en el
que: R_{a} es hidrógeno, alcoxi, heteroarilo opcionalmente
sustituido con R_{5}, hidroxilo, amino, alquilamino,
dialquilamino, oxazolidinonilo opcionalmente sustituido con
R_{5}, pirrolidinonilo opcionalmente sustituido con R_{5},
heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5},
-CONR_{w}R_{x},
-N(R_{w})CON(R_{y})(R_{x}),
-N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}),
-N(R_{w})C(O)OR_{x},
-N(R_{w})COR_{y}, -SO_{2}R,
-NR_{w}SO_{2}R_{y} o -SO_{2}NR_{w}R_{x}.
7. Un compuesto de la reivindicación 6, en el
que:
- \quad
- r es 1;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilamino, dialquilamino, heteroarilo, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -CONR_{w}R_{x}, -SO_{2}R_{y}, -NR_{w}SO_{2}R_{y}. -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}) o -N(R_{w})C(O)OR_{x};
- \quad
- R_{5} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: -C(O)alquilo, -SO_{2}alquilo, -C(O)N(alquilo)_{2}, alquilo, o -C(_{14})alquil-OH; y
- \quad
- R_{3} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: alquilo, alcoxi, halógeno, cicloalquilo, heterociclilo, -O(cicloalquilo), fenoxi o dialquilamino.
\vskip1.000000\baselineskip
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el
que:
- \quad
- B es fenilo o piridinilo;
- \quad
- R_{a} es hidrógeno, dialquilamino, heterociclilo opcionalmente sustituido con R_{5}, -CONR_{w}R_{x}, -N(R_{y})CON(R_{w})(R_{x}) o -NR_{w}SO_{2}R_{y}; y
- \quad
- R_{3} es un sustituyente seleccionado independientemente entre: alquilo, alcoxi, heterociclilo; cicloalquilo o -O(cicloalquilo).
\newpage
9. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
y
10. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado entre el grupo que consiste en:
\vskip1.000000\baselineskip
y
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de las reivindicaciones 1-10 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable.
12. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para uso como una medicina.
13. Uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de un trastorno proliferativo
celular.
14. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 10 para tratar un trastorno proliferativo
celular.
15. Un compuesto de las reivindicaciones
1-10 para reducir o inhibir la actividad quinasa de
uno cualquiera de TrkB, c-Kit y FLT3 en una
célula.
16. Un compuesto de las reivindicaciones
1-10 para reducir o inhibir la actividad quinasa de
uno cualquiera de TrkB, c-Kit y FLT3 en un
sujeto.
17. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de las reivindicaciones 1-10 y un
vehículo farmacéuticamente aceptable para prevenir o tratar en un
sujeto un trastorno relacionado con uno cualquiera de TrkB,
c-Kit y FLT3.
18. La composición farmacéutica de la
reivindicación 17 que comprende adicionalmente la administración de
uno cualquiera de terapia génica, inmunoterapia, terapia de
radiación y un agente quimioterapéutico.
19. Un compuesto de las reivindicaciones
1-10 para el tratamiento de un trastorno
proliferativo celular relacionado con uno cualquiera de TrkB,
c-Kit y FLT3 en un sujeto donde dicho compuesto se
va a administrar al sujeto por liberación controlada a partir de un
dispositivo médico intraluminal.
20. El compuesto de la reivindicación 19, en el
que dicho dispositivo médico intraluminal comprende una endoprótesis
vascular.
21. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto de las reivindicaciones 1-10 conjurado
con un agente de dirección y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
22. Un compuesto de las reivindicaciones
1-10 conjugado con un compuesto de dirección para
tratar un trastorno proliferativo celular o un trastorno
relacionado con uno cualquiera de TrkB, c-Kit y
FLT3.
23. Una combinación de un agente
quimioterapéutico y un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10.
24. Un proceso para la preparación de un
compuesto de un compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo
dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de Fórmula IV:
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de Fórmula
V:
en presencia de una
base.
25. Un proceso para la preparación de un
compuesto de la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso hacer
reaccionar un compuesto de fórmula XII:
con un compuesto que comprende
R_{1}ONH_{2}.
26. Una composición farmacéutica que comprende
el producto preparado por el proceso de las reivindicaciones
24-25.
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