JP2022521964A - 新型汎ｒａｆキナーゼ阻害剤及びその使用 - Google Patents

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Abstract

本発明では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、新型汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤が提供される。また、本発明では、ＲＡＦ及び／又はＲＡＳキナーゼ活性に関連する障害を予防又は治療するための式（Ｉ）の化合物の使用及び方法が提供される。【化１】TIFF2022521964000249.tif41167【選択図】なし

Description

本出願は、キナーゼ阻害剤としての化合物、該化合物を含む医薬組成物、及び治療法における該化合物の使用を提供する。特に、本出願は、ＲＡＦ及び／又はＲＡＳキナーゼを阻害するため、並びにＲＡＦ及び／又はＲＡＳキナーゼによって媒介される疾患を治療するために適切なピラゾール又はイミダゾールの誘導体を開示する。
ＲＡＦ遺伝子ファミリーには、ＢＲＡＦ、ＡＲＡＦ、及びＣＲＡＦが含まれる。ＢＲＡＦは、７番染色体の長腕に位置する癌遺伝子であり、７６６個のアミノ酸残基を有するタンパク質をコードする。このタンパク質はセリン／スレオニン特異的キナーゼであり、ＲＡＳ／ＲＡＦ／ＭＥＫ／ＥＲＫシグナル伝達経路の重要な伝達因子として機能する。ＢＲＡＦタンパク質がＲＡＳキナーゼによってリン酸化された後にのみ、ＢＲＡＦタンパク質は下流のＭＥＫタンパク質を活性化するキナーゼ活性を有し、次いでＭＥＫタンパク質がＥＲＫタンパク質を活性化する。ＥＲＫタンパク質は細胞核に入り、次いで下流の様々なタンパク質を活性化して下流の様々な遺伝子の転写を開始し、細胞の増殖及び分裂をもたらす。ＢＲＡＦにおいてＶ６００Ｅ変異が発生すると、ＢＲＡＦの６００位のアミノ酸残基がバリンからグルタミン酸に変化し、ＢＲＡＦタンパク質は常に活性化状態になる。ＲＡＳ変異を有する腫瘍では、ＲＡＳタンパク質の継続的な活性化により、ＢＲＡＦ－ＢＲＡＦホモダイマー又はＢＲＡＦ－ＣＲＡＦヘテロダイマーが下流に形成され、活性化シグナルが下流に伝達されて腫瘍細胞の悪性増殖が促進される。したがって、汎ＲＡＦ（pan-RAF）を標的とする小分子標的薬の開発は、ＢＲＡＦ Ｖ６００Ｅ変異及びＲＡＳ変異によって引き起こされる癌を同時に阻害することができる。
現在、ＢＲＡＦ阻害剤としてのベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びＬＧＸ８１８は、ＢＲＡＦ変異を持つ黒色腫の治療について承認されている。しかしながら、上記の薬物は、ＲＡＳ変異を持つ腫瘍では機能しない。その主な理由は、ＲＡＳ変異がＢＲＡＦ及びＣＲＡＦの二量体の形成につながる可能性があり、ＢＲＡＦの阻害が次にＣＲＡＦを活性化する可能性があるためである。第２に、市場に出回っているＢＲＡＦ阻害剤はＣＲＡＦに対する阻害効果が弱いため、ＢＲＡＦ阻害剤は抗癌効果を失う。したがって、ＢＲＡＦ及びＣＲＡＦのタンパク質に同時に作用し、下流のＭＥＫ及びＥＲＫの活性を効果的に阻害することができる汎ＲＡＦ阻害剤の開発は、ＲＡＦ阻害剤の研究開発の焦点となっている。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022521964000002
 （式中、
Ｘは、
Figure 2022521964000003
 からなる群から選択され、
Ｙ及びＺの一方は炭素であり、他方は窒素であり、好ましくは、Ｙは窒素であり、Ｚは炭素であり、
Ａ環は、
Figure 2022521964000004
 からなる群から選択され、
好ましくは、Ａは、
Figure 2022521964000005
 であり、置換基Ｒ４及びＲ５は、それぞれベンゼン環のメタ位及びパラ位に位置し、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、フェニル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルコキシ、フリルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択されるか、又はＲ１はＲ３と共に、
Figure 2022521964000006
 を形成し、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではなく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６シアノアルキル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｒ６で任意に置換されたフェニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロアリール、及びアミノスルホニルから選択されるか、又はＲ４はＲ５と共に、
Figure 2022521964000007
 を形成し、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
Ｒ６は、独立してオキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的キナーゼ阻害剤を提供する。
上記の「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル等の、酸素原子及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含む４員～６員のヘテロシクロアルキルである。さらに、それらのヘテロシクロアルキルの窒素原子又は炭素原子は、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択されるＲ６基で任意に置換され得る。
本発明の好ましい実施の形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、シアノ、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ（ヒドロキシメトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、４－ヒドロキシブトキシ等）、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ（シクロペンチルメトキシ等）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ（２－メトキシエトキシ等）、フェニル、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル等）、フェニルＣ１～６アルコキシ（フェニルメトキシ等）、フリルＣ１～６アルコキシ（フラン－３－イルメトキシ等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル（Ｎ－モルホリニル、ピペラジン－１－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル（４－メチル－ピペラジン－イルフェニル等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル（４－メチル－ピペリザン（piperizan）－１－イルカルボニル等）、Ｒ６で置換されたヘテロシクロアルキルオキシ（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、オキセタン－３－イルオキシ、アゼチジン－３－イルオキシ等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ（２－モルホリノエトキシ、３－モルホリノプロポキシ、テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ、オキセタン－３－イルメトキシ、ピロリジン－３－イルメトキシ等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ（テトラヒドロピラン－４－イルホルミルアミノ、テトラヒドロフラン－３－イルホルミルアミノ、テトラヒドロピラン－４－イルアセチルアミノ、テトラヒドロフラン－３－イルアセチルアミノ、３－メチル－オキセタン－３－イルホルミルアミノ、３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルホルミルアミノ等）、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ（シクロプロピルホルミルアミノ等）、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシ（ジメチルアミノカルボニルメトキシ等）からなる群から選択されるか、又はＲ１はＲ３と共に、
Figure 2022521964000008
 を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではない。
本発明の別の好ましい実施の形態において、式（Ｉａ）：
Figure 2022521964000009
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤が提供される。
より好ましい実施の形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ピリジル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、及びヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、及びＣ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノからなる群から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではなく、
Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６シアノアルキルからなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキルからなる群から選択される。
特に好ましい実施の形態において、Ｒ１は、３－ピリジル、４－ピリジル、Ｎ－モルホリニル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６シアノアルキルからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＨである。
別の特に好ましい実施の形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、及びヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６シアノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＨである。
本発明の別の実施の形態において、式（Ｉｂ）：
Figure 2022521964000010
 （式中、
Ｘは、
Figure 2022521964000011
 からなる群から選択され、好ましくは、
Figure 2022521964000012
 であり、
Ｙ及びＺの一方は炭素であり、他方は窒素あり、
Ａ環は、
Figure 2022521964000013
 からなる群から選択され、好ましくは、
Figure 2022521964000014
 であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６シアノアルキル、Ｒ６で任意に置換されたピペラジニルＣ１～６アルキル、Ｒ６で任意に置換されたフェニル、Ｒ６で任意に置換されたイミダゾリル、Ｒ６で任意に置換されたチエニル、Ｒ６で任意に置換されたピリジル、及びアミノスルホニルからなる群から選択されるか、又はＲ４はＲ５と共に、
Figure 2022521964000015
 を形成し、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
Ｒ６は、独立してＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤が提供される。
別の態様において、本発明は、本発明に記載されるキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に別の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はまた、チロシンキナーゼＲＡＦ及び／又はＲＡＳの活性を阻害するための薬剤の調製、並びにチロシンキナーゼＲＡＦ及び／又はＲＡＳの活性によって調節若しくは影響を受ける、又はその活性に関与する疾患、障害又は病態の治療、予防又は改善のための薬剤の調製における記載されるキナーゼ阻害剤の使用に関する。
Ａ３７５細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 Ａ３７５細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 Ｃａｌｕ－６細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 Ｃａｌｕ－６細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 Ｃａｌｕ－６細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 ＨＣＴ１１６細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 ＨＣＴ１１６細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 ＣＯＬＯ２０５細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 ＣＯＬＯ２０５細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 ＢｘＰＣ３細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。 ＢｘＰＣ３細胞腫瘍移植マウスのモデルにおける試験化合物の腫瘍阻害効果を示す図である。
用語
特段の規定がない限り、本明細書において使用される全ての技術用語及び科学用語は、特許請求の範囲に記載の主題が属する技術分野における当業者によって通常理解されるのと同じ意味を有する。
特段の指示がない限り、本開示において、当業者の技能範囲内の質量分析、ＮＭＲ、ＨＰＬＣ、タンパク質化学、生化学、組換えＤＮＡ技術及び薬理学の慣例的な方法が使用される。特段の規定が示されない限り、本明細書に記載される分析化学、合成有機化学並びに創薬化学及び医薬品化学に関連して使用される命名法、並びにそれらの実験手順及び技術は、当該技術分野で既知のものである。上述の技術及び手順は一般に、当該技術分野で既知であり、本明細書全体にわたって引用及び議論される様々な一般的な参考文献及びより具体的な参考文献に記載される慣例的な方法で実施することができる。
「アルキル」という用語は、分岐鎖又は直鎖を有し得る脂肪族炭化水素基を指す。構造に応じて、アルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、アルキレン基）であり得る。本発明において、アルキル基は、好ましくは１個～８個の炭素原子、より好ましくは１個～６個の炭素原子、より好ましくは１個～４個の炭素原子を有する「低級アルキル」である。典型的なアルキル基には、限定されるものではないが、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等が含まれる。本明細書において言及される「アルキル」は、アルキルの取り得るあらゆる立体配置及び立体配座を包含すると理解される。例えば本明細書において言及される「プロピル」は、ｎ－プロピル及びイソプロピルを包含する。本明細書において言及される「ブチル」は、ｎ－ブチル、イソブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを包含する。本明細書において言及される「ペンチル」は、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｔｅｒｔ－ペンチル及びペント－３－イルを包含する。
「アルコキシ」という用語は、アルキルが本明細書において規定されるものである－Ｏ－アルキル基を指す。典型的なアルコキシ基には、限定されるものではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が含まれる。
「アルコキシアルキル」という用語は、本明細書において規定されるアルコキシ基で置換された、本明細書において規定されるアルキル基を指す。
「シクロアルキル」という用語は、炭素及び水素のみを含む単環式基又は多環式基を指す。シクロアルキル基には、３個～１０個の環原子を有する基が含まれる。構造に応じて、シクロアルキル基は、一価基又は二価基（例えば、シクロアルキレン基）であり得る。本発明において、シクロアルキル基は、好ましくは３個～８個の炭素原子を有するシクロアルキル、より好ましくは３個～６個の炭素原子を有する「低級シクロアルキル」である。典型的なシクロアルキル基には、限定されるものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、及びアダマンチル（diamantanyl）が含まれる。
「アルキル（シクロアルキル）」又は「シクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において規定されるシクロアルキル基で置換された、本明細書において規定されるアルキル基を意味する。非限定的なシクロアルキルアルキル基には、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペンチルメチル、シクロヘキシルメチル等が含まれる。
「芳香族」という用語は、４ｎ＋２個（ここで、ｎは整数である）のπ電子を含む非局在化π電子系を有する平面環を指す。芳香族環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。芳香族化合物は任意に置換されていてもよい。「芳香族」という用語には、炭素環式アリール（例えば、フェニル）基及び複素環式アリール（又は「ヘテロアリール」又は「ヘテロ芳香族」）基（例えば、ピリジン）の両方が含まれる。その用語には、単環式基又は縮合環型多環式基（すなわち、隣接した炭素原子の対を共有する環）が含まれる。
本明細書において使用される場合に、「アリール」という用語は、環を形成する原子のそれぞれが炭素原子である芳香族環を指す。アリール環は５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成され得る。アリール基は任意に置換されていてもよい。アリール基の例には、限定されるものではないが、フェニル、ナフタレニル、フェナントレニル、アントラセニル、フルオレニル及びインデニルが含まれる。構造に応じて、アリール基は、一価基又は二価基（すなわち、アリーレン基）であり得る。
「アリールオキシ」という用語は、アリールが本明細書において規定されるものである－Ｏ－アリール基を指す。
「ヘテロアリール」という用語は、窒素、酸素及び硫黄から選択される１個以上の環ヘテロ原子を含むアリール基を指す。Ｎ含有「ヘテロアリール」部分は、環の骨格原子の少なくとも１つが窒素原子である芳香族基を指す。構造に応じて、ヘテロアリール基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロアリーレン基）であり得る。ヘテロアリール基の例には、限定されるものではないが、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾキサゾリル、キナゾリニル、ナフチリジニル、フロピリジニル等が含まれる。
「アルキル（アリール）」又は「アラルキル」という用語は、本明細書において規定されるアリール基で置換された、本明細書において規定されるアルキル基を指す。非限定的なアルキル（アリール）には、ベンジル、フェネチル等が含まれる。
「アルキル（ヘテロアリール）」という用語は、本明細書において規定されるヘテロアリール基で置換された、本明細書において規定されるアルキル基を指す。
本明細書において使用される場合に、「ヘテロアルキル」という用語は、１個以上の骨格鎖原子がヘテロ原子、例えば酸素、窒素、硫黄、ケイ素、リン又はそれらの組合せである、本明細書において規定されるアルキル基を指す。ヘテロアルキル基内の任意の位置に又はヘテロアルキル基が分子の残部に結合されている位置に、ヘテロ原子（複数の場合もある）が配置されていてもよい。
本明細書において使用される場合に、「ヘテロシクロアルキル」又は「複素環基」という用語は、環を形成する１個以上の原子が窒素、酸素及び硫黄から選択されるヘテロ原子である非芳香族環を指す。ヘテロシクロアルキル環は３個、４個、５個、６個、７個、８個、９個又は１０個以上の原子によって形成される単環又は多環であり得る。ヘテロシクロアルキル環は、任意に置換されていてもよい。ヘテロシクロアルキルの例には、限定されるものではないが、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、環状カルバメート、テトラヒドロチオピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロピラン、ピペリジン、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキシン、１，４－ジオキサン、ピペラジン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、モルホリン、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロフラン、ピロリン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピロリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、１，３－ジオキソール、１，３－ジオキソラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、及び１，３－オキサチオランが含まれる。構造に応じて、ヘテロシクロアルキル基は、一価基又は二価基（すなわち、ヘテロシクロアルキレン基）であり得る。
「アルキル（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルキル」という用語は、本明細書において規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書において規定されるアルキル基を指す。
「アルキルオキシ（ヘテロシクロアルキル）」又は「ヘテロシクロアルキルアルキルオキシ」という用語は、本明細書において規定されるヘテロシクロアルキル基で置換された、本明細書において規定されるアルキルオキシ基を指す。
「ハロ」又は「ハロゲン」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードを指す。
「ハロアルキル」、「ハロアルコキシ」及び「ハロへテロアルキル」という用語には、少なくとも１個の水素がハロゲン原子で置き換えられているアルキル構造、アルコキシ構造又はヘテロアルキル構造が含まれる。２個以上の水素原子がハロゲン原子と置き換えられている或る特定の実施形態において、それらのハロゲン原子は互いに同じ又は異なっている。
「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」という用語は、－ＣＮ基を指す。
「エステル」という用語は、式－ＣＯＯＲ（ここで、Ｒはアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール（環炭素原子を介して結合される）及び複素環基（環炭素を介して結合される）から選択される）を有する化学的部分を指す。
「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
「アミノカルボニル」という用語は、－ＣＯ－ＮＨ２基を指す。
「アルキルアミノカルボニル」という用語は、－ＣＯ－ＮＨ－Ｒ基（ここで、Ｒは本明細書において規定されるアルキル基である）を指す。
「アミド」（"amide" or "amido"）という用語は、－ＮＲ－ＣＯ－Ｒ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又はアルキルである）を指す。
「アルキルアミノ」という用語は、１つ又は２つのアルキル基で更に置換されたアミノ置換基を指し、特に基－ＮＲＲ’（ここで、Ｒ及びＲ’は、それぞれ独立して水素又は低級アルキルからなる群から選択されるが、但し、－ＮＲＲ’は－ＮＨ２ではない）を指す。「アルキルアミノ」には、－ＮＨ２の窒素が少なくとも１個のアルキル基に結合されている化合物部分が含まれる。アルキルアミノ基の例には、限定されるものではないが、メチルアミノ、エチルアミノ等が含まれる。「ジアルキルアミノ」には、－ＮＨ２の窒素が少なくとも２つの他のアルキル基に結合されている部分が含まれる。ジアルキルアミノ基の例には、限定されるものではないが、ジメチルアミノ及びジエチルアミノ等が含まれる。
「アルキルアミノアルキル」という用語は、本明細書において規定されるアルキルアミノで置換された、本明細書において規定されるアルキル基を指す。
「アミノアルキル」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「アミノアルコキシ」という用語は、１つ以上のアミノ基で更に置換されたアルコキシ置換基を指す。
「ヒドロキシアルキル」又は「ヒドロキシルアルキル」という用語は、１つ以上のヒドロキシル基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「シアノアルキル」という用語は、１つ以上のシアノ基で更に置換されたアルキル置換基を指す。
「アシル」という用語は、一般式Ｒ－Ｍ（Ｏ）－（ここで、Ｍは通常はＣである）を有する有機酸素酸又は無機酸素酸からヒドロキシル基を除去した後に残る一価基を指す。
「カルボニル」という用語は、二重結合で連結した炭素原子及び酸素原子によって形成される有機官能基（Ｃ＝Ｏ）を指す。
「アルカノイル」又は「アルキルカルボニル」という用語は、１つのアルキル基で更に置換されたカルボニル基を指す。典型的なアルカノイル基には、限定されるものではないが、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル等が含まれる。
「アリールカルボニル」という用語は、本明細書において規定されるアリール基で置換された、本明細書において規定されるカルボニル基を指す。
「アルコキシカルボニル」という用語は、１つのアルコキシ基で更に置換されたカルボニル基を指す。
「ヘテロシクロアルキルカルボニル」という用語は、１つのヘテロシクロアルキル基で更に置換されたカルボニル基を指す。
「アルキルアミノカルボニル」、「シクロアルキルアミノカルボニル」、「アリールアミノカルボニル」、「アラルキルアミノカルボニル」、「ヘテロアリールアミノカルボニル」という用語は、本明細書において規定されるアルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、アラルキルアミノ又はヘテロアリールアミノでそれぞれ置換されたカルボニルを指す。
「アルキルカルボニルアルキル」又は「アルキルアシルアルキル」という用語は、１つのアルキルカルボニルで更に置換されたアルキル基を指す。
「アルキルカルボニルアルコキシ」又は「アルキルアシルアルコキシ」という用語は、１つのアルキルカルボニルで更に置換されたアルコキシ基を指す。
「スルホニル」又は「スルフリル」という用語は、スルホン酸からヒドロキシル基を除去した後に残る官能基を指し、具体的には、－Ｓ（＝Ｏ）２－基を指す。
「アルキルスルホニル」又は「アルキルスルフリル」という用語は、－Ｓ（＝Ｏ）２－Ｒ（ここで、Ｒはアルキル基である）を指す。
「任意の」という用語は、その後に記載される１つ以上の事象が起こっても又は起こらなくてもよいことを意味し、起こる事象と起こらない事象との両方を含む。「任意に置換された」又は「置換された」という用語は、言及される基が、それぞれ独立してアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、シアノ、ハロ、アミド、ニトロ、ハロアルキル、アミノ、メチルスルホニル、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノアシル、アミノ保護基等から選択された１つ以上の更なる基（複数の場合もある）で置換され得ることを意味する。とりわけ、アミノ保護基は、好ましくは、ピバロイル、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル、９－フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジル、ｐ－メトキシベンジル、アリルオキシカルボニル、トリフルオロアセチル等からなる群から選択される。
本明細書において使用される場合、「チロシンプロテインキナーゼ（ＴＰＫ）」という用語は、ＡＴＰからタンパク質のチロシン残基へのγ－リン酸の転移を触媒し、様々なタンパク質基質のチロシン残基のリン酸化を触媒することができるため、細胞の成長、増殖及び分化において重要な役割を果たすキナーゼの一種を指す。
本明細書において使用される場合、キナーゼと関連して使用される「阻害する」、「阻害性の」又は「阻害剤」という用語は、ホスホトランスフェラーゼ活性の阻害を指す。
本明細書に開示される化合物の「代謝物」は、化合物が代謝されるときに形成されるその化合物の誘導体である。「活性代謝物」という用語は、化合物が代謝されるときに形成される化合物の生物学的に活性な誘導体を指す。本明細書において使用される「代謝」という用語は、生物が特定の物質を変化させる過程（限定されるものではないが、加水分解反応及び酵素によって触媒される反応、例えば酸化反応を含む）を合わせたものを指す。したがって、酵素は特定の構造変化をもたらし得る。例えば、シトクロムＰ４５０は、様々な酸化還元的反応を触媒するのに対して、二リン酸グルクロニルトランスフェラーゼは、活性化グルクロン酸分子を芳香族アルコール、脂肪族アルコール、カルボン酸、アミン及び遊離メルカプト基に転移することを触媒する。代謝についての更なる情報は、The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Edition, McGraw-Hill (1996)から入手することができる。本明細書に開示される化合物の代謝物は、宿主への化合物の投与及び宿主からの組織試料の分析、又はｉｎ ｖｉｔｒｏでの肝細胞と一緒の化合物のインキュベート及び得られた化合物の分析のいずれかによって同定することができる。両方の方法は当該技術分野で既知である。幾つかの実施形態において、化合物の代謝物は酸化的過程によって形成され、対応するヒドロキシ含有化合物に相当する。幾つかの実施形態において、化合物は薬理学的に活性な代謝物に代謝される。本明細書において使用される「調節する」という用語は、標的と直接的又は間接的のいずれかで相互作用させて、標的の活性を高めること、標的の活性を阻害すること、標的の活性を限定すること、又は標的の活性を延長することを例としてのみ含む、標的の活性を変化させることを意味する。
本明細書において使用される場合に、「標的タンパク質」という用語は、選択的に結合する化合物によって結合され得るタンパク質分子又はタンパク質の一部を指す。或る特定の実施形態において、標的タンパク質は、チロシンキナーゼＲＡＦ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、チロシンキナーゼＲＡＳ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＢＣＲ／ＡＢＬ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＡＢＬ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＫＩＴ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＥＧＦＲ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＦＬＴ３（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＶＥＧＦＲ２（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＲＥＴ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＰＤＧＦＲα（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＰＤＧＦＲβ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＦＧＦＲ１（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＦＧＦＲ２（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＦＧＦＲ３（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）、ＦＧＦＲ４（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）である。
本明細書において使用される場合に、ＩＣ５０は、阻害の応答を測定するアッセイにおいて、最大応答の５０％阻害を達成する特定の試験化合物の量、濃度又は投与量を指す。
本明細書において使用される場合に、ＥＣ５０は、特定の試験化合物によって誘導、誘発又は増強される特定の応答の最大発現の５０％で用量依存性応答を惹起する試験化合物の投与量、濃度又は量を指す。
本明細書において使用される場合に、ＧＩ５０は５０％の細胞の成長阻害に必要な薬剤濃度、すなわち、５０％の細胞（癌細胞等）の成長を薬剤によって阻害又は制御することができる薬剤濃度を指す。
本発明の新規のキナーゼ阻害剤
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 2022521964000016
 （式中、
Ｘは、
Figure 2022521964000017
 からなる群から選択され、
Ｙ及びＺの一方は炭素であり、他方は窒素あり、
Ａ環は、
Figure 2022521964000018
 からなる群から選択され、
Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、フェニル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルコキシ、フリルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択されるか、又はＲ１はＲ３と共に、
Figure 2022521964000019
 を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではなく、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６シアノアルキル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｒ６で任意に置換されたフェニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロアリール、及びアミノスルホニルからなる群から選択されるか、又はＲ４はＲ５と共に、
Figure 2022521964000020
 を形成し、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
Ｒ６は、独立してオキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）の化合物、又は薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤を提供する。
好ましい態様において、式（Ｉ）では、Ｙは窒素であり、Ｚは炭素である。
別の態様において、式（Ｉ）では、Ａ環は、
Figure 2022521964000021
 であり、置換基Ｒ４及びＲ５は、それぞれベンゼン環のメタ位及びパラ位に位置し、より好ましくは、Ｒ４はＨではなく、Ｒ５はＨである。
或る特定の実施形態において、Ｒ２及びＲ３はＨであり、Ｒ１はフェニル、ピリジル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択される。
他の実施形態において、Ｒ１は、Ｈであり、Ｒ２は、Ｈ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、フェニルＣ１～６アルコキシ、フリルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ６基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、ここで、Ｒ６は、独立してオキソ（＝Ｏ）、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイルからなる群から選択され、Ｒ３は、Ｈ及びＣ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではない。
本発明において、言及される「ヘテロシクロアルキル」は、好ましくは、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、オキセタニル、アゼチジニル等の、酸素原子及び／又は窒素原子（複数の場合もある）を含む４員～６員のヘテロシクロアルキルである。さらに、それらのヘテロシクロアルキルの窒素原子又は炭素原子は、任意に、オキソ（＝Ｏ）、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択されるＲ６基で任意に置換され得る。
本発明の好ましい実施形態において、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、シアノ、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ（ヒドロキシメトキシ、２－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、４－ヒドロキシブトキシ等）、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ（シクロペンチルメトキシ等）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ（２－メトキシエトキシ等）、フェニル、ピリジル（２－ピリジル、３－ピリジル、４－ピリジル等）、フェニルＣ１～６アルコキシ（フェニルメトキシ等）、フリルＣ１～６アルコキシ（フラン－３－イルメトキシ等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル（Ｎ－モルホリニル、ピペラジン－１－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イル等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル（４－メチル－ピペラジン－イルフェニル等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル（４－メチル－ピペリザン－１－イルカルボニル等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、オキセタン－３－イルオキシ、アゼチジン－３－イルオキシ等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ（２－モルホリノエトキシ、３－モルホリノプロポキシ、テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ、オキセタン－３－イルメトキシ、ピロリジン－３－イルメトキシ等）、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ（テトラヒドロピラン－４－イルホルミルアミノ、テトラヒドロフラン－３－イルホルミルアミノ、テトラヒドロピラン－４－イルアセチルアミノ、テトラヒドロフラン－３－イルアセチルアミノ、３－メチル－オキセタン－３－イルホルミルアミノ、３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－イルホルミルアミノ等）、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ（シクロプロピルホルミルアミノ等）、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシ（ジメチルアミノカルボニルメトキシ等）からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではない。
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉａ）：
Figure 2022521964000022
 （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、上記に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤が提供される。
より好ましい実施形態において、
Ｒ１は、Ｈ、ピリジル（３－ピリジル、４－ピリジル等）、ヘテロシクロアルキル（Ｎ－モルホリニル、ピペラジン－１－イル等）、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル（４－メチル－ピペラジン－イルフェニル等）、ヘテロシクロアルキルオキシ（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、オキセタン－３－イルオキシ等）、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ（２－モルホリノエトキシ、３－モルホリノプロポキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ等）、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシ（ジメチルアミノカルボニルメトキシ等）からなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（メチル等）、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ（２－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、４－ヒドロキシブトキシ等）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ（２－メトキシエトキシ等）、ヘテロシクロアルキルオキシ（テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、オキセタン－３－イルオキシ、アゼチジン－３－イルオキシ等）、及びヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ（２－モルホリノエトキシ、テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ、オキセタン－３－イルメトキシ、ピロリジン－３－イルメトキシ等）からなる群から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、及びＣ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ（シクロプロピルホルミルアミノ等）からなる群から選択され、
ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同時にＨではなく、
Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキル（トリフルオロメチル等）、及びＣ１～６シアノアルキル（２－シアノ－エト－２－イル）、２－シアノ－プロプ－２－イル等）からなる群から選択され、
Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル（メチル等）、及びＣ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキル（４－メチル－ピペラジン－１－イルメチル等）からなる群から選択される。
特に好ましい実施形態において、Ｒ１は、３－ピリジル、４－ピリジル、Ｎ－モルホリニル、ヘテロシクロアルキルオキシ（好ましくは、オキセタン－３－イルオキシ）、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ（好ましくは、３－モルホリノプロポキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ）、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシ（好ましくは、ジメチルアミノカルボニルメトキシ）からなる群から選択され、Ｒ４は、Ｃ１～６ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）及びＣ１～６シアノアルキル（好ましくは、２－シアノ－エト－２－イル）、２－シアノ－プロプ－２－イル）からなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＨである。
別の特に好ましい実施形態において、Ｒ２は、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ（好ましくは、３－ヒドロキシプロポキシ、４－ヒドロキシブトキシ）、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ（好ましくは、２－メトキシエトキシ）、ヘテロシクロアルキルオキシ（好ましくは、テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、アゼチジン－３－イルオキシ）、及びヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ（好ましくは、テトラヒドロピラン－４－イルメトキシ、オキセタン－３－イルメトキシ）からなる群から選択され、Ｒ４はＣ１～６ハロアルキル（好ましくは、トリフルオロメチル）、及びＣ１～６シアノアルキル（好ましくは、２－シアノ－エト－２－イル、２－シアノ－プロプ－２－イル）からなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５はそれぞれＨである。
本発明の別の好ましい実施形態において、式（Ｉｂ）：
Figure 2022521964000023
 （式中、
Ｘは、
Figure 2022521964000024
 からなる群から選択され、好ましくは、
Figure 2022521964000025
 であり、
Ｙ及びＺの一方は炭素であり、他方は窒素あり、
Ａ環は、
Figure 2022521964000026
 からなる群から選択され、好ましくは、
Figure 2022521964000027
 であり、
Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）、Ｃ１～６ハロアルキル（トリフルオロメチル等）、Ｃ１～６シアノアルキル（２－シアノ－エト－２－イル、２－シアノ－プロプ－２－イル等）、Ｒ６で任意に置換されたピペラジニルＣ１～６アルキル（ピペラジン－１－イルメチル等）、Ｒ６で任意に置換されたフェニル、Ｒ６で任意に置換されたイミダゾリル、Ｒ６で任意に置換されたチエニル、Ｒ６で任意に置換されたピリジル、及びアミノスルホニルからなる群から選択されるか、又はＲ４はＲ５と共に、
Figure 2022521964000028
 を形成し、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
Ｒ６は、独立してＣ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）及びＣ１～６ハロアルキル（トリフルオロメチル等）からなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、選択的汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤が提供される。
好ましい実施形態において、本発明は、以下の化合物又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを提供する：
Figure 2022521964000029
Figure 2022521964000030
Figure 2022521964000031
Figure 2022521964000032
Figure 2022521964000033
Figure 2022521964000034
Figure 2022521964000035
Figure 2022521964000036
本明細書において、様々な可変部について上記の基のあらゆる組合せが考慮される。当業者であれば、当該技術分野で知られる技術だけでなく本明細書に示される技術によっても合成することができる化学的に安定した化合物を得るために、本明細書に示される化合物における置換基及び置換パターンを選択することができると理解される。
本明細書には、新規のキナーゼ阻害剤が記載される。これらの化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物及びプロドラッグも本明細書に記載される。
追加の実施形態又は更なる実施形態において、本明細書に記載される化合物は、それを必要とする生物に投与することで、代謝されて代謝物を生じ、その後に代謝物が使用されて、所望の治療効果を含む所望の効果がもたらされる。
本明細書に記載される化合物は、薬学的に許容可能な塩として形成され得る及び／又は使用され得る。薬学的に許容可能な塩の種類には、限定されるものではないが、（１）遊離塩基形態の化合物を、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、メタリン酸等の薬学的に許容可能な無機酸、又は酢酸、プロピオン酸、ヘキサン酸、シクロペンタンプロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、乳酸、マロン酸、リンゴ酸、クエン酸、コハク酸、マレイン酸、酒石酸、フマル酸、トリフルオロ酢酸、安息香酸、３－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、１，２－エタンジスルホン酸、２－ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、４－メチルビシクロ－［２．２．２］－オクタ－２－エン－１－カルボン酸、２－ナフタレンスルホン酸、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル、グルコヘプトン酸、４，４’－メチレンビス－（３－ヒドロキシ－２－エン－１－カルボン酸）、３－フェニルプロピオン酸、トリメチル酢酸、ラウリル硫酸、グルコン酸、グルタミン酸、サリチル酸、ヒドロキシナフトエ酸、ステアリン酸、ムコン酸等の有機酸と反応することにより生成される酸付加塩；（２）親化合物に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン（例えば、リチウムイオン、ナトリウムイオン、カリウムイオン）、アルカリ土類金属イオン（例えば、マグネシウムイオン又はカルシウムイオン）、若しくはアルミニウムイオンに置き換わるか、又は有機塩基若しくは無機塩基と配位結合する場合に生成される塩基付加塩が含まれる。許容可能な有機塩基には、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリメチルアミン、Ｎ－メチルグルカミン等が含まれる。許容可能な無機塩基には、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等が含まれる。
薬学的に許容可能な塩の対応する対イオンは、限定されるものではないが、イオン交換クロマトグラフィー、イオンクロマトグラフィー、キャピラリー電気泳動、誘導結合プラズマ、原子吸光分析、質量分析又はそれらの任意の組合せを含む様々な方法を使用して分析及び特定され得る。
塩は、以下の技術：濾過、非溶媒による沈殿後の濾過、溶媒の蒸発又は水溶液の場合は凍結乾燥のうちの少なくとも１つを使用することによって回収される。
薬学的に許容可能な塩、多形体及び／又は溶媒和物のスクリーニング及び特性決定は、限定されるものではないが、熱分析、Ｘ線回折、分光法、顕微鏡法及び元素分析を含む様々な技術を使用して行うことができる。使用される様々な分光技術には、限定されるものではないが、ラマン、ＦＴＩＲ、ＵＶＩＳ及びＮＭＲ（液体状態及び固体状態）が含まれる。様々な顕微鏡法技術には、限定されるものではないが、ＩＲ顕微鏡法及びラマン顕微鏡法が含まれる。
本発明の医薬組成物
本出願はまた、少なくとも１つの式（Ｉ）若しくは式（Ｉａ）の化合物、又は該化合物の薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、薬学的に活性な代謝物若しくはプロドラッグと、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に他の治療剤とを含む医薬組成物を提供する。
治療の過程で、上記医薬組成物は、単独で、又は１つ以上の他の治療剤と組み合わせて使用され得る。本発明の化合物を含む薬剤は、注射、経口、吸入、直腸及び経皮の投与のうちの少なくとも１つにより患者に投与され得る。他の治療剤は、以下、すなわち、免疫抑制剤（例えば、タクロリムス、シクロスポリン、ラパマイシン、メトトレキサート、シクロホスファミド、アザチオプリン、メルカプトプリン、ミコフェノール酸、又はＦＴＹ７２０）、グルココルチコイド（例えば、プレドニゾン、酢酸コルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ヒドロヒドロキシプレドニゾロン（hydrohydroxyprednisolone）、ベクロメタゾン、酢酸フルオヒドロコルチゾン（fluohydrocortisone acetate）、酢酸デオキシコルチコステロン、アルドステロン）、非ステロイド系抗炎症薬（例えば、サリチレート、アリールアルカン酸、２－アリールプロピオン酸、Ｎ－アリールアントラニル酸、オキシカム、コキシブ、又はスルホンアニリド）、アレルギーワクチン、抗ヒスタミン剤、抗ロイコトリエン剤、β－アゴニスト、テオフィリン、抗コリン作動薬、又は他の選択的キナーゼ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲ阻害剤、ｃ－Ｍｅｔ阻害剤）又はｈｅｒ２抗体剤から選択され得る。さらに、他の治療剤はまた、ラパマイシン、クリゾチニブ、タモキシフェン、ラロキシフェン、アナストロゾール、エキセメスタン、レトロゾール、Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（商標）（トラスツズマブ）、Ｇｌｅｅｖｅｃ（商標）（イマチニブ）、Ｔａｘｏｌ（商標）（パクリタキセル）、シクロホスファミド、ロバスタチン、ミノシン、シタラビン、５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）、メトトレキサート（ＭＴＸ）、Ｔａｘｏｔｅｒｅ（商標）（ドセタキセル）、Ｚｏｌａｄｅｘ（商標）（ゴセレリン）、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ノコダゾール、テニポシド、エトポシド、Ｇｅｍｚａｒ（商標）（ゲムシタビン）、エポチロン、ナベルビン、カンプトテシン、ダウノルビシン（Daunonibicin）、ダクチノマイシン、ミトキサントロン、アムサクリン、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、エピルビシン又はイダルビシンであってもよい。或いは、他の治療剤は、例えば、限定されるものではないが、Ｇ－ＣＳＦ（顆粒球コロニー刺激因子）等のサイトカインであり得る。或いは、他の治療剤は、例えば、限定されるものではないが、ＣＭＦ（シクロホスファミド、メトトレキサート及び５－フルオロウラシル）、ＣＡＦ（シクロホスファミド、アドリアマイシン及び５－フルオロウラシル）、ＡＣ（アドリアマイシン及びシクロホスファミド）、ＦＥＣ（５－フルオロウラシル、エピルビシン及びシクロホスファミド）、ＡＣＴ若しくはＡＴＣ（アドリアマイシン、シクロホスファミド及びパクリタキセル）、又はＣＭＦＰ（シクロホスファミド、メトトレキサート、５－フルオロウラシル及びプレドニゾン）であり得る。
本発明の実施形態において、患者が本発明に従って治療される場合に、所与の作用物質の量は、特定の投与計画、疾患又は病態の種類及びその重症度、治療を必要とする被験体又は宿主の個性（例えば、体重）等の要因に応じて変動することとなるが、例えば、投与される特定の作用物質、投与経路、治療される病態、及び治療される被験体又は宿主を含む症例を取り巻く特定の状況に従って、当該技術分野で既知の方式で定型的に決定することができる。一般に、成人の治療に使用される用量は、典型的には、１日当たり０．０２ｍｇ～５０００ｍｇの範囲、例えば１日当たり約１ｍｇ～１５００ｍｇである。所望の用量は、単回用量で、又は同時に（又は短期間にわたって）若しくは適切な間隔で、例えば１日当たり２回、３回、４回又はそれ以上の部分用量（sub-doses）として投与される分割用量として都合よく表記され得る。上記の投与量範囲が示されているものの、当業者には、具体的な有効量は患者の病態及び医師の判断に応じて適切に調節され得ることが理解されるであろう。
本発明の医薬の使用
本発明の化合物（その薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物又はプロドラッグを含む）、又は医薬組成物は、チロシンキナーゼＲＡＦ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）及び／又はＲＡＳ（野生型若しくは様々な変異体、又はそれらの組合せ）の活性を阻害するために使用され得る。本発明の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグ、又は医薬組成物は、固形腫瘍（良性又は特に悪性のタイプを含む）、特に肉腫、消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸直腸癌、急性骨髄芽球性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、新生物、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、線維症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧症、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、甲状腺乳頭癌／甲状腺濾胞癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性内分泌腫瘍症２型、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成／副甲状腺腫、結腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、膵臓癌、悪性胸膜内皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、並びに他の増殖性の疾病等、又はそれらの組合せからなる群から選択される１つ以上の疾患の治療、予防又は改善のために使用され得る。頭頸部癌、甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、白血病、新生物等、又はそれらの組合せの治療に特に好ましい。
化合物の調製
本発明の化合物は、当業者に既知の標準的な合成技術を使用して、又は本明細書に記載される方法と組み合わせて当該技術分野で知られる方法を使用して合成することができる。さらに、本明細書において表記される溶媒、温度及び他の反応条件は当該技術分野における技術により変動し得る。更なる手引きとして、以下の合成方法も利用することができる。
反応を、本明細書に記載される化合物を提供するために順番に用いることができ、又はそれらを使用して、本明細書に記載される及び／又は当該技術分野で知られている方法によってその後結合される構成要素を合成することができる。
或る特定の実施形態において、本明細書に記載されるチロシンキナーゼ阻害剤化合物の調製方法及び使用方法が本明細書において提供される。或る特定の実施形態において、本明細書に記載される化合物は、以下の合成スキームによって合成することができる。適切な代替の出発材料を使用することにより、以下に記載されるのと類似の方法論を使用して化合物を合成することができる。
本明細書に記載される化合物の合成に使用される出発材料は、合成されても又は商業的に入手されてもよい。本明細書に記載される化合物及び種々の置換基を有する他の関連化合物は、当業者に知られる技術及び材料を使用して合成することができる。本明細書に開示される化合物の調製のための一般的方法は、当該技術分野における既知の反応から導くことができ、該反応は、本明細書に示される分子に様々な部分を導入するために当業者によって認識されるであろう適切な試薬及び条件を使用することによって変更され得る。
所望であれば、限定されるものではないが、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含む慣例的な技術を使用して反応生成物を単離及び精製することができる。このような生成物は、物理定数及びスペクトルデータを含む慣例的な手段を使用して特性決定され得る。
実施例１：Ｎ－（３－（４－（［３，３’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１
Figure 2022521964000037
工程１．４－ブロモ－１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールａの合成：
４－ブロモピラゾール（５ｇ、１当量）、２－フルオロ－１－メチル－４－ニトロベンゼン（５．５ｇ、１．０５当量）及び炭酸カリウム（１３．１、３当量）の化合物をＤＭＦ（５０ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気中、１２０℃で一晩撹拌し、次いで冷却して濃縮した。酢酸エチル（２００ｍｌ）を濃縮物に加えた。その後、得られた混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の生成物ａ（５．２ｇ）を得た。
工程２．１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールｂの合成：
化合物ａ（５ｇ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８ｇ、１．３当量）、酢酸カリウム（３．５ｇ、２当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．７２ｇ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気中、１００℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色の生成物ｂ（４．０ｇ）を得た。
工程３．５－（１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－３，３’－ビピリジルｃの合成：
化合物ｂ（４．０ｇ、１．１当量）、５－ブロモ－３，３’－ビピリジル（２．６ｇ、１当量）、炭酸カリウム（３．０ｇ、２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６ｇ、０．０５当量）を、１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気中、９０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色の生成物ｃ（２．８ｇ）を得た。
工程４．３－（４－（［３，３’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルアニリンｄの合成：
化合物ｃ（２．８ｇ、１当量）及びパラジウム炭素（０．５ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中で混合した。混合物を水素雰囲気中、室温で２時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えて混合物を希釈した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、淡緑色の生成物ｄ（２．１ｇ）を得た。
工程５．Ｎ－（３－（４－（［３，３’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１の合成：
化合物ｄ（０．０５ｇ、１当量）、４－メチル－３－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．０３１ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０６４、１．１当量）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．０２０ｇ、１当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。混合物を室温で０．５時間撹拌した。その後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて混合物を希釈した。該混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣにより分離して、生成物１（０．０７ｇ）を得た。正確な質量（計算値）：５１３．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．１７。
実施例２：Ｎ－（３－（４－（［３，３’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２
Figure 2022521964000038
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２を合成した。正確な質量（計算値）：４９９．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５００．１６。
実施例３：Ｎ－（３－（４－（［３，３’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド３
Figure 2022521964000039
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３を合成した。正確な質量（計算値）：４９８．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．２１。
実施例４：Ｎ－（３－（４－（［３，３’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド４
Figure 2022521964000040
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４を合成した。正確な質量（計算値）：４７８．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７９．２１。
実施例５：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド５
Figure 2022521964000041
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５を合成した。正確な質量（計算値）：４９８．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．２１。
実施例６：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シアノエチル）ベンズアミド６
Figure 2022521964000042
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６を合成した。正確な質量（計算値）：４８４．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８４．２０。
実施例７：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７
Figure 2022521964000043
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７を合成した。正確な質量（計算値）：５１３．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．１７。
実施例８：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド８
Figure 2022521964000044
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８を合成した。正確な質量（計算値）：６１１．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６１２．２６。
実施例９：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド９
Figure 2022521964000045
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９を合成した。正確な質量（計算値）：５０６．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０７．２４。
実施例１０：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１０
Figure 2022521964000046
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０を合成した。正確な質量（計算値）：４９２．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９３．２２。
実施例１１：４－メチル－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１
Figure 2022521964000047
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２０。
実施例１２：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２
Figure 2022521964000048
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１２を合成した。正確な質量（計算値）：６１９．２８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６２０．２８。
実施例１３：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１３
Figure 2022521964000049
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１３を合成した。正確な質量（計算値）：４９９．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５００．１６。
実施例１４：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド１４
Figure 2022521964000050
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１４を合成した。正確な質量（計算値）：４７８．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７９．２１。
実施例１５：１－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレア１５
Figure 2022521964000051
工程１．フェニル（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）カルバメートｅの合成
５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－アミン（５ｇ、１当量）、ＤＩＥＰＡ（５．１ｇ、１．１当量）及びＴＨＦ（２０ｍｌ）を窒素雰囲気中、０℃で混合した。混合物にクロロギ酸フェニル（５．９ｇ、１．０５当量）を加えた。この温度で０．５時間反応させた。その後、反応混合物を酢酸エチル（１２０ｍｌ）で希釈し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮した。得られた固体をｎ－ヘキサンで洗浄し、濾過して、白色の固体ｅ（７ｇ）を得た。
工程２．１－（３－（４－（［３，４’－ビピリジル］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレア１５の合成：
実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物ｆを合成した。化合物ｅ（０．０５ｇ、１当量）、化合物ｆ（０．０５５ｇ、１当量）及びＤＭＳＯ（２ｍｌ）を混合した。混合物を８０℃で４時間撹拌した。その後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えた。得られた混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過し、濃縮した。濃縮物をＨＰＬＣによって分離して、化合物１２（０．０６ｇ）を得た。正確な質量（計算値）：４９３．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．２２。
実施例１６：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６
Figure 2022521964000052
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．１８。
実施例１７：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド１７
Figure 2022521964000053
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７を合成した。正確な質量（計算値）：４８６．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８７．２３。
実施例１８：１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）－３－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ウレア１８
Figure 2022521964000054
 実施例１及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１８を合成した。正確な質量（計算値）：５０１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０２．２４。
実施例１９：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１９
Figure 2022521964000055
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１９を合成した。正確な質量（計算値）：５４７．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４８．２６。
実施例２０：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド２０
Figure 2022521964000056
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２０を合成した。正確な質量（計算値）：５３３．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３４．２５。
実施例２１：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２１
Figure 2022521964000057
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２１を合成した。正確な質量（計算値）：５４８．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４９．２１。
実施例２２：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－カルボニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド２２
Figure 2022521964000058
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２２を合成した。正確な質量（計算値）：５２７．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２８．２６。
実施例２３：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド２３
Figure 2022521964000059
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２３を合成した。正確な質量（計算値）：５１９．２７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２０．２７。
実施例２４：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド２４
Figure 2022521964000060
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２４を合成した。正確な質量（計算値）：５０５．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０６．２７。
実施例２５：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２５
Figure 2022521964000061
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２５を合成した。正確な質量（計算値）：５２０．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２１．２１。
実施例２６：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド２６
Figure 2022521964000062
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２６を合成した。正確な質量（計算値）：４９９．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５００．２６。
実施例２７：１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）－３－（４－メチル－３－（４－（５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ウレア２７
Figure 2022521964000063
 実施例１及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物２７を合成した。正確な質量（計算値）：５１４．２８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１５．２８。
実施例２８：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－フェニルピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド２８
Figure 2022521964000064
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２８を合成した。正確な質量（計算値）：４９７．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９８．２２。
実施例２９：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－フェニルピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド２９
Figure 2022521964000065
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物２９を合成した。正確な質量（計算値）：４９８．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９９．１６。
実施例３０：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド３０
Figure 2022521964000066
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３０を合成した。正確な質量（計算値）：５９５．３１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５９６．３１
実施例３１：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３１
Figure 2022521964000067
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３１を合成した。正確な質量（計算値）：５９６．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５９７．２６。
実施例３２：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド３２
Figure 2022521964000068
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３２を合成した。正確な質量（計算値）：６１０．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６１１．２６。
実施例３３：５－（ｔｅｒｔ－ブチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）イソキサゾール－３－カルボキサミド３３
Figure 2022521964000069
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３３を合成した。正確な質量（計算値）：５７５．３０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７６．３０。
実施例３４：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド５４
Figure 2022521964000070
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３４を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２０。
実施例３５：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（６－（シクロプロピルホルミルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド３５
Figure 2022521964000071
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３５を合成した。正確な質量（計算値）：５０４．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０５．２２。
実施例３６：Ｎ－（３－（４－（６－（シクロプロピルホルミルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３６
Figure 2022521964000072
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３６を合成した。正確な質量（計算値）：５０５．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０６．１７。
実施例３７：Ｎ－（５－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド３７
Figure 2022521964000073
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３７を合成した。正確な質量（計算値）：５１９．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２０．１８。
実施例３８：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（６－（シクロプロピルホルミルアミノ）－４－メチルピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド３８
Figure 2022521964000074
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３８を合成した。正確な質量（計算値）：５１８．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１９．２４。
実施例３９：Ｎ－（３－（４－（６－（シクロプロピルホルミルアミノ）－４－メチルピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド３９
Figure 2022521964000075
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物３９を合成した。正確な質量（計算値）：５１９．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２０．１８。
実施例４０：Ｎ－（４－メチル－５－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド４０
Figure 2022521964000076
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４０を合成した。正確な質量（計算値）：５３３．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３４．２０。
実施例４１：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド４１
Figure 2022521964000077
工程１．４－（２－（（５－ブロモピリド－３－イル）オキシ）エチル）モルホリンｇの合成
２－モルホリノエタノール（３ｇ、１当量）、ＤＩＥＰＡ（３．２ｇ、１．１当量）、ＴＨＦ（１５ｍｌ）を混合した。該混合物にメチルスルホニルクロリド（２．７ｇ、１．１当量）を０℃で滴加した。得られた混合物をその温度で６時間撹拌した。反応液を濃縮し、酢酸エチル（１００ｍｌ）で溶出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、生成物２－モルホリノエチルメタンスルホネート（３．８ｇ、１当量）を得た。生成物を５－ブロモピリド－３－オール（２．８ｇ、０．９当量）、炭酸カリウム（３．７ｇ、２当量）と混合した。混合物をＤＭＦ（３０ｍｌ）中、７０℃で５時間撹拌した。その後、得られた混合物を濃縮し、酢酸エチル（１５０ｍｌ）で溶出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮して、生成物４－（２－（（５－ブロモピリド－３－イル）オキシ）エチル）モルホリンｇ（３．２ｇ）を得た。
工程２．実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４１を合成した。正確な質量（計算値）：５５０．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．２６。
実施例４２：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４２
Figure 2022521964000078
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４２を合成した。正確な質量（計算値）：５５１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５２．２１。
実施例４３：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド４３
Figure 2022521964000079
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４３を合成した。正確な質量（計算値）：５６５．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６６．２３。
実施例４４：Ｎ－（３－（４－（４－シアノ－６－（シクロプロピルホルミルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド４４
Figure 2022521964000080
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４４を合成した。正確な質量（計算値）：５２９．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３０．２２。
実施例４５：Ｎ－（３－（４－（４－シアノ－６－（シクロプロピルホルミルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４５
Figure 2022521964000081
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４５を合成した。正確な質量（計算値）：５３０．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３１．１６。
実施例４６：Ｎ－（４－シアノ－５－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－２－イル）シクロプロパンカルボキサミド４６
Figure 2022521964000082
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４６を合成した。正確な質量（計算値）：５４４．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４５．１８。
実施例４７：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（３－モルホリノプロポキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド４７
Figure 2022521964000083
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４７を合成した。正確な質量（計算値）：５６４．２８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６５．２８。
実施例４８：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（３－モルホリノプロポキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド４８
Figure 2022521964000084
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４８を合成した。正確な質量（計算値）：５６５．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６６．２３。
実施例４９：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（３－モルホリノプロポキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド４９
Figure 2022521964000085
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物４９を合成した。正確な質量（計算値）：５７９．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５８０．２４。
実施例５０：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド５０
Figure 2022521964000086
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５０を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例５１：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド５１
Figure 2022521964000087
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５１を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例５２：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド５２
Figure 2022521964000088
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５２を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２０。
実施例５３：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（５－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド５３
Figure 2022521964000089
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５３を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２３。
実施例５４：Ｎ－（３－（４－（５－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド５４
Figure 2022521964000090
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５４を合成した。正確な質量（計算値）：５２３．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２４．１８。
実施例５５：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（５－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－３－イル）オキシ）アセトアミド５５
Figure 2022521964000091
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５５を合成した。正確な質量（計算値）：５３７．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３８．１９。
実施例５６：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド５６
Figure 2022521964000092
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５６を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例５７：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド５７
Figure 2022521964000093
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５７を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２０。
実施例５８：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド５８
Figure 2022521964000094
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５８を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２０。
実施例５９：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド５９
Figure 2022521964000095
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物５９を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２３。
実施例６０：Ｎ－（３－（４－（４－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６０
Figure 2022521964000096
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６０を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．２３。
実施例６１：Ｎ，Ｎ－ジメチル－２－（（３－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）オキシ）アセトアミド６１
Figure 2022521964000097
 実施例６１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６１を合成した。正確な質量（計算値）：５３７．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３８．１９。
実施例６２：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド６２
Figure 2022521964000098
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６２を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例６３：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６３
Figure 2022521964000099
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６３を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例６４：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド６４
Figure 2022521964000100
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６４を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２０。
実施例６５：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド６５
Figure 2022521964000101
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６５を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例６６：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６６
Figure 2022521964000102
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６６を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例６７：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド６７
Figure 2022521964000103
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６７を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２０。
実施例６８：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド６８
Figure 2022521964000104
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６８を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．２２。
実施例６９：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド６９
Figure 2022521964000105
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物６９を合成した。正確な質量（計算値）：５０８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１７。
実施例７０：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド７０
Figure 2022521964000106
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７０を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例７１：Ｎ－（３－（４－（［３，４’－ビピリド］－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド７１
Figure 2022521964000107
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７１を合成した。正確な質量（計算値）：５１３．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１４．１７。
実施例７２：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド７２
Figure 2022521964000108
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７２を合成した。正確な質量（計算値）：５３５．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３６．２５。
実施例７３：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド７３
Figure 2022521964000109
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７３を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２５。
実施例７４：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド７４
Figure 2022521964000110
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７４を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２０。
実施例７５：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド７５
Figure 2022521964000111
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７５を合成した。正確な質量（計算値）：５５０．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．２１。
実施例７６：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド７６
Figure 2022521964000112
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７６を合成した。正確な質量（計算値）：５５０．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．２６。
実施例７７：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド７７
Figure 2022521964000113
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７７を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２５。
実施例７８：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド７８
Figure 2022521964000114
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７８を合成した。正確な質量（計算値）：５６５．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６６．２３。
実施例７９：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド７９
Figure 2022521964000115
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物７９を合成した。正確な質量（計算値）：４９３．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．２１。
実施例８０：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド８０
Figure 2022521964000116
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８０を合成した。正確な質量（計算値）：４７９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８０．１９。
実施例８１：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－モルホリノエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド８１
Figure 2022521964000117
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８１を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２２。
実施例８２：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド８２
Figure 2022521964000118
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８２を合成した。正確な質量（計算値）：４９４．１５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９５．１５。
実施例８３：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド８３
Figure 2022521964000119
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８３を合成した。正確な質量（計算値）：５０８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１８。
実施例８４：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド８４
Figure 2022521964000120
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８４を合成した。正確な質量（計算値）：４９３．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．２１。
実施例８５：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド８５
Figure 2022521964000121
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８５を合成した。正確な質量（計算値）：４７９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８０．１９。
実施例８６：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド８６
Figure 2022521964000122
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８６を合成した。正確な質量（計算値）：５０８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１７。
実施例８７：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド８７
Figure 2022521964000123
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８７を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．２２。
実施例８８：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド８８
Figure 2022521964000124
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８８を合成した。正確な質量（計算値）：４９３．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９４．２１。
実施例８９：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド８９
Figure 2022521964000125
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物８９を合成した。正確な質量（計算値）：５０８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１７。
実施例９０：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（オキセタン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド９０
Figure 2022521964000126
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９０を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例９１：Ｎ－（３－（４－（４－（ベンジルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド９１
Figure 2022521964000127
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９１を合成した。正確な質量（計算値）：５２７．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２８．２４。
実施例９２：Ｎ－（３－（４－（４－（ベンジルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド９２
Figure 2022521964000128
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９２を合成した。正確な質量（計算値）：５２８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２９．１７。
実施例９３：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド９３
Figure 2022521964000129
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９３を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例９４：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド９４
Figure 2022521964000130
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９４を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．２２。
実施例９５：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド９５
Figure 2022521964000131
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９５を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例９６：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド９６
Figure 2022521964000132
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９６を合成した。正確な質量（計算値）：５３６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３７．２０。
実施例９７：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（シクロペンチルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド９７
Figure 2022521964000133
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９７を合成した。正確な質量（計算値）：５１９．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２０．２６。
実施例９８：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（３－（４－（４－（シクロペンチルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド９８
Figure 2022521964000134
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９８を合成した。正確な質量（計算値）：５０５．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０６．２４。
実施例９９：Ｎ－（３－（４－（４－（シクロペンチルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド９９
Figure 2022521964000135
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物９９を合成した。正確な質量（計算値）：５２０．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２１．２０。
実施例１００：Ｎ－（３－（４－（４－（シクロペンチルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド１００
Figure 2022521964000136
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１００を合成した。正確な質量（計算値）：５３４．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３５．２２。
実施例１０１：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（フラン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１０１
Figure 2022521964000137
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０１を合成した。正確な質量（計算値）：５１７．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１８．２１。
実施例１０２：３－（１－シアノエチル）－Ｎ－（３－（４－（４－（フラン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１０２
Figure 2022521964000138
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０２を合成した。正確な質量（計算値）：５０３．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０４．１９。
実施例１０３：Ｎ－（３－（４－（４－（フラン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１０３
Figure 2022521964000139
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０３を合成した。正確な質量（計算値）：５１８．１５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１９．１５。
実施例１０４：Ｎ－（３－（４－（４－（フラン－３－イルメトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド１０４
Figure 2022521964000140
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０４を合成した。正確な質量（計算値）：５３２．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３３．１７。
実施例１０５：（Ｓ）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１０５
Figure 2022521964000141
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０５を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．２２。
実施例１０６：（Ｒ）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１０６
Figure 2022521964000142
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０６を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．２２。
実施例１０７：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１０７
Figure 2022521964000143
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０７を合成した。正確な質量（計算値）：５０８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１７。
実施例１０８：（Ｒ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１０８
Figure 2022521964000144
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０８を合成した。正確な質量（計算値）：５０８．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０９．１７。
実施例１０９：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１０９
Figure 2022521964000145
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１０９を合成した。正確な質量（計算値）：５０６．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０７．２４。
実施例１１０：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（オキセタン－３－イルオキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１０
Figure 2022521964000146
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１０を合成した。正確な質量（計算値）：５０６．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０７．２４。
実施例１１１：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－モルホリノピリド－３－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１１
Figure 2022521964000147
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１１を合成した。正確な質量（計算値）：５０７．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０８．１８。
実施例１１２：（Ｓ）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１１２
Figure 2022521964000148
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１２を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例１１３：（Ｒ）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１１３
Figure 2022521964000149
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１３を合成した。正確な質量（計算値）：５２１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２２．２４。
実施例１１４：（Ｓ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１４
Figure 2022521964000150
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１４を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例１１５：（Ｒ）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（テトラヒドロフラン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１５
Figure 2022521964000151
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１５を合成した。正確な質量（計算値）：５２２．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５２３．１８。
実施例１１６：Ｎ－（３－（４－（４－（（１－アセチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド１１６
Figure 2022521964000152
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１６を合成した。正確な質量（計算値）：５６２．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６３．２６。
実施例１１７：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１１７
Figure 2022521964000153
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１７を合成した。正確な質量（計算値）：５９８．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５９９．２３。
実施例１１８：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（（１－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１１８
Figure 2022521964000154
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１８を合成した。正確な質量（計算値）：６０５．３１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０６．３１。
実施例１１９：Ｎ－（３－（４－（４－（（１－アセチルピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１１９
Figure 2022521964000155
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１１９を合成した。正確な質量（計算値）：５６３．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６４．２１。
実施例１２０：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２０
Figure 2022521964000156
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１２０を合成した。正確な質量（計算値）：５９９．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６００．１８。
実施例１２１：Ｎ－（３－（４－（４－（（１－（２－（ジメチルアミノ）アセチル）ピロリジン－３－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２１
Figure 2022521964000157
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１２１を合成した。正確な質量（計算値）：６０６．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：６０７．２５。
実施例１２２：（Ｓ）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（５－オキソテトラヒドロフラン－２－イル）メトキシ）ピリド－３－イル）－Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１２２
Figure 2022521964000158
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１２２を合成した。正確な質量（計算値）：５３５．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３６．２２。
実施例１２３：Ｎ－（３－（４－（４－（（１－アセチルアゼチジン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル））－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２３
Figure 2022521964000159
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１２３を合成した。正確な質量（計算値）：５３５．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３６．１８。
実施例１２４：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（（１－（メチルスルホニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１２４
Figure 2022521964000160
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１２４を合成した。正確な質量（計算値）：５７１．１５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７２．１５。
実施例１２５：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンゾイルアミノ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド１２５
Figure 2022521964000161
工程１．Ｎ－（３－ブロモピリド－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミドｈの合成
３－ブロモピリド－４－イルアミン（１．０ｇ、１当量）、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボン酸（０．７５ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（２．４ｇ、１．１当量）、ＤＩＰＥＡ（０．７５）、及びＤＭＦ（５ｍＬ）を混合し、室温で０．５時間撹拌した。その後、得られた混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で溶出し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥して、濾過した。濾液を濃縮して、次の工程で直接使用するための生成物ｈ（１．３ｇ）を得た。
工程２．実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、最終生成物である化合物１２５を合成した。正確な質量（計算値）：５４８．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４９．２５。
実施例１２６：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド１２６
Figure 2022521964000162
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１２６を合成した。正確な質量（計算値）：５４９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５０．１９。
実施例１２７：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド１２７
Figure 2022521964000163
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１２７を合成した。正確な質量（計算値）：５６３．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６４．２４。
実施例１２８：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド１２８
Figure 2022521964000164
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１２８を合成した。正確な質量（計算値）：５６４．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６５．２０。
実施例１２９：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレイド）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－カルボキサミド１２９
Figure 2022521964000165
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１２９を合成した。正確な質量（計算値）：５４３．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４４．２５。
実施例１３０：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１３０
Figure 2022521964000166
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３０を合成した。正確な質量（計算値）：５６２．２６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６３．２６。
実施例１３１：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１３１
Figure 2022521964000167
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３１を合成した。正確な質量（計算値）：５６３．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６４．２１。
実施例１３２：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセチルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド１３２
Figure 2022521964000168
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３２を合成した。正確な質量（計算値）：５７７．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７８．２３。
実施例１３３：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド１３３
Figure 2022521964000169
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３３を合成した。正確な質量（計算）：５７８．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７９．２２。
実施例１３４：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレイド）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－２－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）アセトアミド１３４
Figure 2022521964000170
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３４を合成した。正確な質量（計算値）：５５７．２７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５８．２７。
実施例１３５：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセチルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１３５
Figure 2022521964000171
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３５を合成した。正確な質量（計算値）：５４８．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４９．２５。
実施例１３６：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセチルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１３６
Figure 2022521964000172
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３６を合成した。正確な質量（計算値）：５４９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５０．１９。
実施例１３７：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（４－（２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセチルアミノ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセトアミド１３７
Figure 2022521964000173
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３７を合成した。正確な質量（計算値）：５６３．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６４．２１。
実施例１３８：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド１３８
Figure 2022521964000174
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３８を合成した。正確な質量（計算値）：５６４．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６５．２０。
実施例１３９：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレイド）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－２－（テトラヒドロフラン－３－イル）アセトアミド１３９
Figure 2022521964000175
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１３９を合成した。正確な質量（計算値）：５４３．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４４．２５。
実施例１４０：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンゾイルアミノ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド１４０
Figure 2022521964000176
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４０を合成した。正確な質量（計算値）：５３４．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３５．２３。
実施例１４１：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド１４１
Figure 2022521964000177
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４１を合成した。正確な質量（計算値）：５３５．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３６．１８。
実施例１４２：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド１４２
Figure 2022521964000178
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４２を合成した。正確な質量（計算値）：５４９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５０．１９。
実施例１４３：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－テトラヒドロフランカルボキサミド１４３
Figure 2022521964000179
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４３を合成した。正確な質量（計算値）：５５０．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．１９。
実施例１４４：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレイド）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）テトラヒドロフラン－３－カルボキサミド１４４
Figure 2022521964000180
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４４を合成した。正確な質量（計算値）：５２９．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３０．２４。
実施例１４５：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンゾイルアミノ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－メチルオキセタン－３－カルボキサミド１４５
Figure 2022521964000181
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４５を合成した。正確な質量（計算値）：５３４．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３５．２３。
実施例１４６：３－メチル－Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）オキセタン－３－カルボキサミド１４６
Figure 2022521964000182
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４６を合成した。正確な質量（計算値）：５３５．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３６．１８。
実施例１４７：３－メチル－Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）オキセタン－３－カルボキサミド１４７
Figure 2022521964000183
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４７を合成した。正確な質量（計算値）：５４９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５０．１９。
実施例１４８：３－メチル－Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）オキセタン－３－カルボキサミド１４８
Figure 2022521964000184
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４８を合成した。正確な質量（計算値）：５５０．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５５１．１９。
実施例１４９：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレイド）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－メチルオキセタン－３－カルボキサミド１４９
Figure 2022521964000185
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１４９を合成した。正確な質量（計算値）：５２９．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３０．２４。
実施例１５０：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンゾイルアミノ）－２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド１５０
Figure 2022521964000186
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１５０を合成した。正確な質量（計算値）：５４６．２３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４７．２３。
実施例１５１：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（トリフルオロメチル）ベンゾイルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド１５１
Figure 2022521964000187
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１５１を合成した。正確な質量（計算値）：５４７．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４８．１８。
実施例１５２：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（２－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）アセチルアミノ）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド１５２
Figure 2022521964000188
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１５２を合成した。正確な質量（計算値）：５６１．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６２．１９。
実施例１５３：Ｎ－（３－（１－（２－メチル－５－（３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレイド）フェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド１５３
Figure 2022521964000189
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１５３を合成した。正確な質量（計算値）：５６２．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５６３．１９。
実施例１５４：Ｎ－（３－（１－（５－（３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレイド）２－メチルフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）ピリド－４－イル）－３－オキサジシクロ［３．１．０］ヘキサン－６－カルボキサミド１５４
Figure 2022521964000190
 実施例１、実施例１２５及び実施例１５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１５４を合成した。正確な質量（計算値）：５４１．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４２．２４。
実施例１５５：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１５５
Figure 2022521964000191
 実施例１及び実施例１２５に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１５５を合成した。正確な質量（計算値）：４８１．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８２．２１。
実施例１５６：Ｎ－（３－（４－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１５６
Figure 2022521964000192
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１５６を合成した。正確な質量（計算値）：４８２．１５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４８３．１５。
実施例１５７：１－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）－３－（３－（４－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ウレア１５７
Figure 2022521964000193
 実施例１及び実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１５７を合成した。正確な質量（計算値）：４７６．２１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７７．２１。
実施例１５８：１－（３－（４－（４－（２－ヒドロキシエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）ウレア１５８
Figure 2022521964000194
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１５８を合成した。正確な質量（計算値）：４９７．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９８．１６。
実施例１５９：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（２－メトキシエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１５９
Figure 2022521964000195
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１５９を合成した。正確な質量（計算値）：４９５．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９６．２２。
実施例１６０：Ｎ－（３－（４－（４－（２－メトキシエトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６０
Figure 2022521964000196
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６０を合成した。正確な質量（計算値）：４９６．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９７．１７。
実施例１６１：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１６１
Figure 2022521964000197
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６１を合成した。正確な質量（計算値）：４９５．２２；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９６．２２。
実施例１６２：Ｎ－（３－（４－（４－（３－ヒドロキシプロポキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６２
Figure 2022521964000198
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６２を合成した。正確な質量（計算値）：４９６．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４９７．１７。
実施例１６３：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（ピペリザン－１－イル）ピリド－３－イル）１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド１６３
Figure 2022521964000199
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６３を合成した。正確な質量（計算値）：５０５．２５；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０６．２５。
実施例１６４：Ｎ－（４－メチル－３－（４－（５－（ピペリザン－１－イル）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６４
Figure 2022521964000200
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６４を合成した。正確な質量（計算値）：５０６．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５０７．２０。
実施例１６５：３－（２－シアノプロプ－２－イル）－Ｎ－（３－（４－（４－（４－ヒドロキシブトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）ベンズアミド１６５
Figure 2022521964000201
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６５を合成した。正確な質量（計算値）：５０９．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１０．２４。
実施例１６６：Ｎ－（３－（４－（４－（４－ヒドロキシブトキシ）ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６６
Figure 2022521964000202
 実施例４１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６６を合成した。正確な質量（計算値）：５１０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５１１．１８。
実施例１６７：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６７
Figure 2022521964000203
工程１．４－ブロモ－１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾールｉの合成：
４－ブロモピラゾール（５ｇ、１当量）、２－フルオロ－１－メチル－４－ニトロベンゼン（５．５ｇ、１．０５当量）、炭酸カリウム（１３．１、３当量）をＤＭＦ（５０ｍｌ）中で混合し、窒素雰囲気中、１００℃で一晩撹拌し、次いで冷却して濃縮した。濃縮物に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えた。得られた混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、次いでカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の生成物ｉ（５．２ｇ）を得た。
工程２．１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾールｊの合成：
化合物ｉ（５ｇ、１当量）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８ｇ、１．３当量）、酢酸カリウム（３．５ｇ、２当量）、及び［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］パラジウムジクロリド（０．７２ｇ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン（５０ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気中、１００℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離し、黄色の生成物ｊ（４．０ｇ）を得た。
工程３．５－（１－（２－メチル－５－ニトロフェニル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジンｋ：
化合物ｊ（４．０ｇ、１．１当量）、５－ブロモ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン（２．２ｇ、１当量）、炭酸カリウム（３．０ｇ、２当量）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．６ｇ、０．０５当量）を１，４－ジオキサン（４０ｍｌ）及び水（４ｍｌ）中で混合した。混合物を窒素雰囲気中９０℃で一晩撹拌し、次いで濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィーにより分離して、黄色の生成物ｋ（２．８ｇ）を得た。
工程４．３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルアニリンｌの合成：
化合物ｋ（２．８ｇ、１当量）及びパラジウム炭素（０．５ｇ）をメタノール（３０ｍｌ）中で混合した。混合物を水素雰囲気中、室温で２時間撹拌した。その後、ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えて混合物を希釈した。得られた混合物を濾過し、濃縮して、淡緑色の生成物ｌ（２．１ｇ）を得た。
工程５．Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６７の合成：
化合物ｌ（０．０５ｇ、１当量）、３－（４－メチル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－５－（トリフルオロメチル）安息香酸（０．４６ｇ、１当量）、ＨＡＴＵ（０．０７２、１．１当量）、及びジイソプロピルエチレンジアミン（０．２２ｇ、１当量）をＤＭＦ（２ｍｌ）中で混合した。混合物を室温で１時間撹拌した。その後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて混合物を希釈した。混合物を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。濾液を濃縮し、ＨＰＬＣによって分離して、化合物１６７（０．０７ｇ）を得た。正確な質量（計算値）：５４１．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５４２．１９。
実施例１６８：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６８
Figure 2022521964000204
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６８を合成した。正確な質量（計算値）：５７３．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７４．２５。
実施例１６９：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１６９
Figure 2022521964000205
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１６９を合成した。正確な質量（計算値）：４７５．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７６．１６。
実施例１７０：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１７０
Figure 2022521964000206
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７０を合成した。正確な質量（計算値）：４６１．１４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６２．１４。
実施例１７１：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド１７１
Figure 2022521964000207
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７１を合成した。正確な質量（計算値）：４６０．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．２０。
実施例１７２：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド１７２
Figure 2022521964000208
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７２を合成した。正確な質量（計算値）：４４０．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．１９。
実施例１７３：１－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－イル）ウレア１７３
Figure 2022521964000209
 実施例１５及び実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって化合物１７３を合成した。正確な質量（計算値）：４５５．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４５６．２０。
実施例１７４：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－（（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１７４
Figure 2022521964000210
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７４を合成した。正確な質量（計算値）：５７３．２４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５７４．２４。
実施例１７５：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１７５
Figure 2022521964000211
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７５を合成した。正確な質量（計算値）：４７５．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７６．１６。
実施例１７６：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（２－シアノプロプ－２－イル）ベンズアミド１７６
Figure 2022521964000212
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７６を合成した。正確な質量（計算値）：４６０．２０；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６１．２０。
実施例１７７：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（トリフルオロメチル）ベンズアミド１７７
Figure 2022521964000213
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７７を合成した。正確な質量（計算値）：４６１．１４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６２．１４。
実施例１７８：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－５－（ｔｅｒｔ－ブチル）イソキサゾール－３－カルボキサミド１７８
Figure 2022521964000214
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７８を合成した。正確な質量（計算値）：４４０．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４１．１９。
実施例１７９：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（１－シアノエチル）ベンズアミド１７９
Figure 2022521964000215
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１７９を合成した。正確な質量（計算値）：４６６．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４６７．１８。
実施例１８０：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（４－トリフルオロメチルフェニル）ベンズアミド１８０
Figure 2022521964000216
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１８０を合成した。正確な質量（計算値）：５３７．１７；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：５３８．１７。
実施例１８１：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－アミノスルホニル－ベンズアミド１８１
Figure 2022521964000217
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１８１を合成した。正確な質量（計算値）：４７２．１３；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７３．１３。
実施例１８２：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）キノリン－７－カルボキサミド１８２
Figure 2022521964000218
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１８２を合成した。正確な質量（計算値）：４４４．１６；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４４５．１６。
実施例１８３：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（チエン－３－イル）ベンズアミド１８３
Figure 2022521964000219
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１８３を合成した。正確な質量（計算値）：４７５．１４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７６．１４。
実施例１８４：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－３－（ピリド－２－イル）ベンズアミド１８４
Figure 2022521964000220
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１８４を合成した。正確な質量（計算値）：４７０．１８；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７１．１８。
実施例１８５：Ｎ－（３－（４－（１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリド－５－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）－４－メチルフェニル）－［１，１’－ビフェニル］－３－カルボキサミド１８５
Figure 2022521964000221
 実施例１６７に記載されたものと同様の工程を使用することによって、化合物１８５を合成した。正確な質量（計算値）：４６９．１９；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４７０．１９。
比較例１：３－トリフルオロメチル－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2022521964000222
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって、比較化合物１を合成した。正確な質量（計算値）：４２２．１４；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：４２３．１４。
比較例２：３－クロロ－Ｎ－（４－メチル－３－（４－（ピリド－３－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル）フェニル）ベンズアミド
Figure 2022521964000223
 実施例１に記載されたものと同様の工程を使用することによって比較化合物２を合成した。正確な質量（計算値）：３８８．１１；ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｚ（Ｍ＋１）＋：３８９．１２。
実施例１８６：癌細胞の増殖に対する効果
本発明の化合物を、癌細胞の成長に対するそれらの効果について試験し（表２）、癌細胞の増殖に対するそれらの阻害効果及び癌細胞の増殖を阻害する際のそれらの選択性について本明細書の化合物を更に評価した。
この実施例では、マウス初代Ｂ細胞ＢａＦ３（ATCC社から購入）、マウスＢａＦ３－ＦＬ－ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ（完全長ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異キナーゼを安定して発現）、黒色腫細胞Ａ３７５（ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異キナーゼを発現、中国南京市のCobioer Biosciences Co., Ltd.社から購入）、結腸直腸癌細胞ＣＯＬＯ２０５（ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異キナーゼを発現、米国のATCC社から購入）、ヒト急性白血病細胞ＯＣＩ－ＡＭＬ－３（ＮＲＡＳ－Ｑ６１Ｌ変異キナーゼを発現、中国南京市のCobioer Biosciences Co., Ltd.社から購入）、及びヒト急性白血病細胞ＮＢ４（ＫＲＡＳ－Ａ１８Ｄ変異キナーゼを発現、米国のATCC社から購入）を使用した。上記のＢａＦ３－ＦＬ－ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異細胞株を、以下の方法により構築した。ヒト全長ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異キナーゼ領域の配列をＰＣＲにより増幅し、ＭＳＣＶ－Ｐｕｒｏベクター（Clontech社から購入）に挿入し、レトロウイルス法によりマウスＢａＦ３細胞に安定的にトランスフェクトし、成長因子ＩＬ－３を除去した。最終的に、様々な変異が移入された全長ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅタンパク質に依存する細胞株が得られた。
この実施例では、種々の濃度（０．０００５０８μＭ、０．００１５２μＭ、０．００４５７μＭ、０．０１３７μＭ、０．０４１１μＭ、０．１２３μＭ、０．３７０μＭ、１．１１μＭ、３．３３μＭ、１０μＭ）のＤＭＳＯ中の試験化合物の溶液を上記細胞にそれぞれ加えた。細胞を７２時間インキュベートした。生細胞の数を、Ｃｅｌｌ Ｔｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（米国のPromega社）Ｃｅｌｌ Ｖｉａｂｉｌｉｔｙ Ａｓｓａｙ Ｋｉｔを用いて、生細胞のＡＴＰを定量することにより検出した。各試験細胞に対する本発明の化合物のＧＩ５０（単位）の値を決定した。実験結果を表２に示した。
Figure 2022521964000224
Figure 2022521964000225
本発明の化合物は、ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅを発現するＢａＦ３－ＦＬ－ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ、Ａ３７５及びＣＯＬＯ２０５の細胞株に対し、比較化合物１の阻害活性と比較して同等又は更に良好な阻害活性を有し、また比較化合物２の阻害活性と比較してより良好な阻害活性を有することができたことが実験的に実証された。ＮＲＡＳ変異又はＫＲＡＳ変異を発現するＯＣＩ－ＡＭＬ－３及びＮＢ４細胞では、本発明の化合物はまた、比較化合物１及び比較化合物２と比較して、同等又はより良好な阻害活性を示した。
実施例１８７：プロテアーゼ活性アッセイ
ＢＲＡＦ、ＢＲＡＦ Ｖ５９９Ｅ及びＲＡＦ１（ｃＲＡＦ）Ｙ３４０の標的部位に対する化合物１６及び対照化合物ＰＬＸ４０３２（中国のMedChem Express社）の活性を、Invitrogen社（米国カールスバッド）によって試験した。
本発明の化合物１６は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、ＢＲＡＦタンパク質、ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅタンパク質及びＲＡＦ１（ＣＲＡＦ）Ｙ３４０Ｄタンパク質のそれぞれに対して強い阻害効果を有し、これは、対照化合物ＰＬＸ４０３２よりも良好であることがデータから示された。
Figure 2022521964000226
実施例１８８：ラットにおける薬物動態パラメーターに関する研究
この実施例では、ＳＤラット（１８０ｇ～２２０ｇ、雄性）（中国の安徽医科大学の実験動物センターから購入）を使用した。動物を、１ケージ当たり６匹のラットで、独立して換気されたケージにおいて飼育した。給餌を温度２０℃～２６℃、湿度３５％～７５％で行った。光条件は１２時間の明期／１２時間の暗期であった。トウモロコシの穂軸の寝床を週１回新しくした。ラットには自由に餌及び飲料水を与えた。ラットの尾に数字で印を付けた。実験中、動物の繁殖及び使用は、国際実験動物管理公認協会の規制に厳密に従った。
化合物１６及び比較化合物１の溶液を以下のように調製した。試験する化合物１０ｍｇを滅菌バイアルに正確に量り取り、少量のＤＭＳＯで溶解した後、５％グルコース溶液で５ｍｌの一定容量にし、強制経口投与試験液を２ｍｇ／ｍＬの濃度で得た。上記の２ｍｇ／ｍＬ濃度の強制経口投与試験液０．５ｍｌを正確に採取し、５％グルコース溶液４．５ｍｌで５ｍｌの一定容量にし、０．２ｍｇ／ｍＬ濃度の静脈内注射試験液を得た。溶液を実験に使用する直前に調製した。
６匹のＳＤラットを無作為に２群に分け、合成した化合物を強制経口投与及び尾静脈注射でそれぞれ投与した。強制経口投与群については、投与前０時間、及び投与後５分、１５分、３０分、１時間、１．５時間、２時間、４時間、６時間、９時間、１２時間、２４時間に眼窩後静脈叢から約０．３ｍＬの血液試料を採取し、尾静脈群については、投与前０時間、及び投与後２分、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間、９時間、及び１２時間に採取した。採取した各血液試料をそれぞれ、ヘパリン（米国のSigma社）が入った１．５ｍＬ遠心分離管に入れた。試料を６０００ｒｐｍで３分間遠心分離して血漿を分離した。上層の１００μＬの血漿を新しい１．５ｍＬ遠心分離管に入れ、測定のために－８０℃で保存した。
試験対象の化合物の標準物１０ｍｇを正確に１０ｍＬメスフラスコに量り取り、メタノールを加えて溶解することで一定容量にし、均一に混合して１ｍｇ／ｍＬのストック溶液を得た。次いで、ストック溶液をメタノールで徐々に希釈して、０．０１μｇ／ｍＬ、０．０２μｇ／ｍＬ、０．０５μｇ／ｍＬ、０．１μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、０．５μｇ／ｍＬ、１μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、５μｇ／ｍＬ、１０μｇ／ｍＬ、２０μｇ／ｍＬの濃度の一連の希釈標準溶液を得た。希釈標準溶液を後で使用するために４℃の冷蔵庫に入れた。
１１本の遠心分離管を使用した。上記の希釈標準溶液１０μＬを各遠心分離管にそれぞれ加え、次いでそこに９０μＬのブランクラット血漿をそれぞれ加えた。ラット血漿中の化合物の濃度が１ｎｇ／ｍＬ、２ｎｇ／ｍＬ、５ｎｇ／ｍＬ、１０ｎｇ／ｍＬ、２０ｎｇ／ｍＬ、５０ｎｇ／ｍＬ、１００ｎｇ／ｍＬ、２００ｎｇ／ｍＬ、５００ｎｇ／ｍＬ、１０００ｎｇ／ｍＬ、２０００ｎｇ／ｍＬになるように、混合物を均一に混合した。次いで、内部標準としてカフェイン溶液（２００ｎｇ／ｍＬ）（中国の国立薬品生物製品検定所）２０μＬをそこに添加し、得られた混合物を１０秒間ボルテックスした。次に、４００μＬのメタノールを加えた。得られた混合物を１０分間ボルテックスし、１６０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。その後、７０μＬの上清をサンプリングボトルの挿入パイプに入れた。５μＬの試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に導入した。ラット血漿中の化合物の検量線を、試料のピーク面積と内部標準のピーク面積の比Ａｓ／Ａｉｓを縦軸として、濃度Ｃ（μｇ／ｍＬ）を横軸とし、１／Ｃ２を加重係数として、線形回帰を実施することによって得た。
－８０℃で保存された試験対象のラット血漿１００μＬに、内部標準としてのカフェイン溶液（２００ｎｇ／ｍＬ）２０μＬを加えた。得られた混合物を１０秒間ボルテックスした。次に、４００μＬのメタノールを加えた。得られた混合物を１０分間ボルテックスし、１６０００ｒｐｍで５分間遠心分離した。その後、７０μＬの上清をサンプリングボトルの挿入パイプに入れた。５μＬの試料をＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析用に導入した。
ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を、以下の手順によって実施した。実験機器はＡＰＩ ４０００ Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ検出器（米国のAB SCIEX社）であり、オペレーティングソフトウェアはＡｎａｌｙｓｔ １．５．１（米国のApplied Biosystems Co., Ltd.社）であり、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ－３０ＡＤ液体ポンプ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＤＧＵ－２０Ａ脱気ユニット、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＣＴＯ－３０Ａカラムオーブン、及びＳＩＬ－３０ＡＣオートサンプラー（日本国の株式会社島津製作所）を使用した。クロマトグラフィー条件は以下の通りであった。クロマトグラフィーカラムは、Ｈａｎｂｏｎ Ｈｅｄｅｒａ ＯＤＳ－２（中国のJiangsu Hanbon Science & Technology Co., Ltd.社）、Ｄｉｍ．（ｍｍ）：１５０×２．１、Ｐｒｏ．Ｎｏ：Ｈ１８１００２０５．１５；Ｓｅｒ．Ｎｏ：Ｃ９８１２１０５１３であり、カラム温度は４０℃、移動相Ａは水相（０．１％ギ酸を含む）、移動相Ｂはグラジエント溶出用のメタノールであった：０分→０．５分、Ｂ１０％；０．５分→１．０分、Ｂ９０％；１．０分→５．０分、Ｂ９０％；５．０分→５．５分、Ｂ１０％；５．５分→７分、Ｂ１０％。流量は０．３ｍＬ／分であった。注入量は５μＬであった。質量分析条件は以下の通りであった。イオン源はＴｕｒｂｏ Ｓｐｒａｙ源、ＣＡＤは１０、カーテンガス（ＣＵＲ）は２５、加熱温度は５００℃、イオン源ガスＧＳ１は４５、イオン源ガスＧＳ２は４５、スプレー電圧は５５００Ｖ、ソース温度は５００℃であった。
結果を下記表４～表７に示す。結果は、血液中の化合物１６の最高濃度Ｃｍａｘが、静脈内注射によって投与されたか、強制経口投与によって投与されたかにかかわらず、比較化合物１のＣｍａｘよりも高いことを示した。強制経口投与した場合、ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの化合物１６の最大薬物吸収は１４８２ｎｇ／ｍｌであり、ｉｎ ｖｉｖｏでの累積薬物濃度ＡＵＣ０－ｔは１０９３０時間×ｎｇ／ｍｌであり、経口バイオアベイラビリティＦ％は１４４．１％であった。一方、ラットにおけるｉｎ ｖｉｖｏでの比較化合物１の最大薬物吸収は５７５．７ｎｇ／ｍｌであり、ｉｎ ｖｉｖｏでの累積薬物濃度ＡＵＣ０－ｔは１０１２時間×ｎｇ／ｍｌであり、経口バイオアベイラビリティＦ％は１１０．７％であった。したがって、ピリジル基に置換基を導入することにより、本発明の化合物は、ラットにおける吸収が大きく改善され、経口バイオアベイラビリティが大幅に改善され得る。
Figure 2022521964000227
Figure 2022521964000228
Figure 2022521964000229
Figure 2022521964000230
実施例１８９：動物に対する薬物有効性の実験
本実施例では、ヒト変性肺癌細胞Ｃａｌｕ－６（ＫＲＡＳ Ｑ６１Ｋ変異キナーゼを発現、中国南京市のCobioer Biosciences Co., Ltd.社から購入）、黒色腫細胞Ａ３７５（ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異キナーゼを発現、中国南京市のCobioer Biosciences Co., Ltd.社から購入）、膵臓癌細胞ＢｘＰＣ３（ＫＲＡＳ野生型、ＢＲＡＦ Ｖ４８７－Ｐ４９２＞Ａ欠失変異キナーゼを発現、中国南京市のCobioer Biosciences Co., Ltd.社から購入）、結腸直腸癌細胞ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳ Ｇ１３Ｄ変異キナーゼを発現、米国のATCC社から購入）、結腸直腸癌細胞ＣＯＬＯ２０５（ＢＲＡＦ－Ｖ６００Ｅ変異キナーゼを発現、米国のATCC社から購入）のマウスモデルにおける、化合物１６、比較化合物１、及び対照化合物ＬＹ３００１９１２０（中国のMedChemExpress社から購入）、ＰＬＸ４０３２（中国のMedChemExpress社から購入）、ＲＡＦ７０９（中国のMedChemExpress社から購入）、ＲＡＦ２６５（中国のMedChemExpress社から購入）、及びＰＬＸ８３９４（中国のMedChemExpress社から購入）の実験結果を、それぞれ試験した。
実験の工程は以下の通りであった。
（１）Beijing Vital River Laboratory Animal Technology Co., Ltd.社から購入した４週齢～６週齢の雌性ＳＣＩＤマウス（Ａ３７５／ＣＯＬＯ２０５）及びヌードマウス（ＨＣＴ１１６／Ｃａｌｕ－６／ＢｘＰＣ３）を実験室においてＳＰＦレベルで飼育した。飲料水及び寝床はオートクレーブ滅菌されていた。マウスに対する全ての手術を無菌条件下で行った。
（２）０日目に、約５×１０６個の非小細胞肺癌Ｃａｌｕ－６細胞、結腸直腸癌ＨＣＴ１１６細胞、結腸直腸癌ＣＯＬＯ２０５細胞、黒色腫Ａ３７５細胞及び膵臓癌ＢｘＰＣ３細胞をマウスの左背部に皮下注射した。
（３）１４日目から、ヒマシ油：エタノール：水（１：１：６）の溶媒と共に、Ａ３７５移植腫瘍の場合、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１６及び１００ｍｇ／ｋｇの用量のＰＬＸ４０３２；Ｃａｌｕ－６移植腫瘍の場合、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ及び２００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１６、１００ｍｇ／ｋｇの用量のＲＡＦ７０９、６０ｍｇ／ｋｇの用量のＬＹ３００１９１２０、並びに１００ｍｇ／ｋｇの用量の比較化合物１；ＨＣＴ１１６移植腫瘍の場合、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１６、１００ｍｇ／ｋｇの用量のＲＡＦ７０９、及び６０ｍｇ／ｋｇの用量のＬＹ３００１９１２０；ＣＯＬＯ２０５移植腫瘍の場合、２５ｍｇ／ｋｇ、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１６、１００ｍｇ／ｋｇの用量のＰＬＸ４０３２；ＢｘＰＣ３移植腫瘍の場合、５０ｍｇ／ｋｇ、１００ｍｇ／ｋｇ、２００ｍｇ／ｋｇの用量の化合物１６、１００ｍｇ／ｋｇの用量のＬＹ３００９１２０、１００ｍｇ／ｋｇの用量のＲＡＦ２６５、及び１００ｍｇ／ｋｇのＰＬＸ８３９４を、それぞれのマウスに毎日経口投与した（マウス５匹）。１５日目から、それぞれのマウスにヒマシ油：エタノール：水（１：１：６）の溶媒を毎日経口投与した。
（４）１５日目から毎日ノギスで皮下腫瘍の長さ／幅を測定し、マウスの体重を毎日記録して、マウスの体重に対する化合物１６の効果を判定した。
（５）各モデル群について、３６日目、４２日目、２６日目、３５日目、又は４２日目にマウスを屠殺した。
（６）内皮下腫瘍の成長傾向を統計的に分析した。腫瘍体積を次のように計算した：長さ×幅×幅／２ｍｍ３。
本発明の化合物１６は、ＫＲＡＳ、ＢＲＡＦ又はＮＲＡＳの変異を発現する種々の癌細胞のマウス移植腫瘍モデルにおいて、対照化合物よりも優れた阻害効果を有することが実験的に実証された。比較化合物１と比較して、ｃａｌｕ６細胞移植腫瘍モデルでは、比較化合物１は、全てのマウスが８日目に死亡したことから非常に強い毒性を有したが、化合物１６は何ら毒性を示さなかった。モルホリニル置換基を導入した本発明の化合物は、著しい毒性を生じることなく、マウスにおいてｉｎ ｖｉｖｏで予期しない薬学的効果をもたらすことも証明された。
本発明は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、新規の汎ＲＡＦキナーゼ阻害剤を提供する。本発明はまた、ＲＡＦ及び／又はＲＡＳキナーゼの活性に関連する障害の治療又は予防における式（Ｉ）の化合物の使用又は方法を提供する。したがって、上記阻害剤は、対応する薬剤として調製することができ、産業上の利用可能性がある。
本発明を本明細書において詳細に説明してきたが、本発明はそれに限定されるものではなく、当業者であれば、本発明の原理に基づいて変更を加えることができ、したがって、本発明の原理に従うあらゆる変更は、本発明の保護範囲内であると理解されるべきである。

Claims (17)

  1. キナーゼ阻害剤であって、式（Ｉ）：
    Figure 2022521964000231
     （式中、
    Ｘは、
    Figure 2022521964000232
     からなる群から選択され、
    Ｙ及びＺの一方は炭素であり、他方は窒素であり、
    Ａ環は、
    Figure 2022521964000233
     からなる群から選択され、
    Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立してＨ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６アルコキシ、Ｃ１～６ヒドロキシアルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、フェニル、ピリジル、フェニルＣ１～６アルコキシ、フリルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択されるか、又はＲ１はＲ３と共に、
    Figure 2022521964000234
     を形成し、ここで、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではなく、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６シアノアルキル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキル、Ｒ６で任意に置換されたフェニル、Ｒ６で任意に置換されたヘテロアリール、及びアミノスルホニルからなる群から選択されるか、又はＲ４はＲ５と共に、
    Figure 2022521964000235
     を形成し、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
    Ｒ６は、独立してオキソ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイル、及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、キナーゼ阻害剤。
  2. Ｙが窒素であり、Ｚが炭素である、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  3. Ａ環が、
    Figure 2022521964000236
     であり、置換基Ｒ４及びＲ５が、それぞれベンゼン環のメタ位及びパラ位に位置する、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  4. Ｒ２及びＲ３がＨであり、Ｒ１がフェニル、ピリジル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルカルボニル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択される、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  5. Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ、シアノ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ３～６シクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、フェニルＣ１～６アルコキシ、フリルＣ１～６アルコキシ、Ｒ６基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルオキシ、Ｒ６基で任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ６が、独立してオキソ、Ｃ２～６アルカノイル、Ｃ１～６アルキルスルホニル、Ｃ１～６アルキルアミノＣ２～６アルカノイルからなる群から選択され、Ｒ３がＨ及びＣ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノからなる群から選択され、Ｒ２及びＲ３は同時にＨではない、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
  6. 式（Ｉａ）：
    Figure 2022521964000237
     （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、請求項１～５に規定される通りである）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
  7. Ｒ１が、Ｈ、ピリジル、ヘテロシクロアルキル、Ｃ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルフェニル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、及びヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、
    Ｒ３が、Ｈ、及びＣ３～６シクロアルキルＣ１～６アルカノイルアミノからなる群から選択され、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同時にＨではなく、
    Ｒ４が、Ｃ１～６ハロアルキル、及びＣ１～６シアノアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ５は、Ｈ、Ｃ１～６アルキル、及びＣ１～６アルキルで任意に置換されたヘテロシクロアルキルＣ１～６アルキルからなる群から選択される、請求項６に記載のキナーゼ阻害剤。
  8. Ｒ１が、Ｈ、３－ピリジル、４－ピリジル、Ｎ－モルホリニル、ピペラジン－１－イル、４－メチル－ピペラジン－１－イルフェニル、テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、オキセタン－３－イルオキシ、２－モルホリノエトキシ、３－モルホリノプロポキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、及びジメチルアミノカルボニルメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ２が、Ｈ、メチル、２－ヒドロキシエトキシ、３－ヒドロキシプロポキシ、４－ヒドロキシブトキシ、２－メトキシエトキシ、テトラヒドロピラン－４－イルオキシ、テトラヒドロフラン－３－イルオキシ、オキセタン－３－イルオキシ、アゼチジン－３－イルオキシ、２－モルホリノエトキシ、テトラヒドロフラン－２－イルメトキシ、テトラヒドロフラン－３－イルメトキシ、テトラヒドロフラン－４－イルメトキシ、オキセタン－３－イルメトキシ、及びピロリジン－３－イルメトキシからなる群から選択され、
    Ｒ３がＨ及びシクロプロピルホルムアミドからなる群から選択され、
    ここで、Ｒ１、Ｒ２、及びＲ３は同時にＨではなく、
    Ｒ４が、トリフルオロメチル、２－シアノエタン－２－イル、及び２－シアノプロプ－２－イルからなる群から選択され、
    Ｒ５が、Ｈ、メチル、及び４－メチル－ピペラジン－１－イルメチルからなる群から選択される、請求項６に記載のキナーゼ阻害剤。
  9. Ｒ１が、３－ピリジル、４－ピリジル、Ｎ－モルホリニル、ヘテロシクロアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシ、及びＣ１～６アルキルアミノカルボニルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ４が、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６シアノアルキルからなる群から選択され、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５がそれぞれＨである、請求項６に記載のキナーゼ阻害剤。
  10. Ｒ２が、Ｃ１～６ヒドロキシアルコキシ、Ｃ１～６アルコキシＣ１～６アルコキシ、ヘテロシクロアルキルオキシ、及びヘテロシクロアルキルＣ１～６アルコキシからなる群から選択され、Ｒ４が、Ｃ１～６ハロアルキル及びＣ１～６シアノアルキルからなる群から選択され、Ｒ１、Ｒ３及びＲ５がそれぞれＨである、請求項６に記載のキナーゼ阻害剤。
  11. 式（Ｉｂ）：
    Figure 2022521964000238
     （式中、
    Ｘは、
    Figure 2022521964000239
     からなる群から選択され、
    Ｙ及びＺの一方は炭素であり、他方は窒素であり、
    Ａ環は、
    Figure 2022521964000240
     からなる群から選択され、
    Ｒ４及びＲ５は、それぞれ独立してＨ、Ｃ１～６アルキル、Ｃ１～６ハロアルキル、Ｃ１～６シアノアルキル、Ｒ６で任意に置換されたピペラジニルＣ１～６アルキル、Ｒ６で任意に置換されたフェニル、Ｒ６で任意に置換されたイミダゾリル、Ｒ６で任意に置換されたチエニル、Ｒ６で任意に置換されたピリジル、及びアミノスルホニルからなる群から選択されるか、又はＲ４はＲ５と共に、
    Figure 2022521964000241
     を形成し、Ｒ４及びＲ５は同時にＨではなく、
    Ｒ６は、独立してＣ１～６アルキル及びＣ１～６ハロアルキルからなる群から選択される）の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、請求項１～５のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
  12. 以下の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩、溶媒和物、エステル、酸、代謝物若しくはプロドラッグを含む、請求項１に記載のキナーゼ阻害剤。
    Figure 2022521964000242
    Figure 2022521964000243
    Figure 2022521964000244
    Figure 2022521964000245
    Figure 2022521964000246
    Figure 2022521964000247
    Figure 2022521964000248
  13. 請求項１～１２のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤と、薬学的に許容可能な担体又は賦形剤と、任意に別の治療薬とを含む、医薬組成物。
  14. チロシンキナーゼＲＡＦ及び／又はＲＡＳの活性の阻害に使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
  15. チロシンキナーゼＲＡＦ及び／又はＲＡＳの活性によって調節若しくは影響を受ける、又はその活性に関与する疾患、障害又は病態の治療、予防又は改善に使用される、請求項１～１２のいずれか一項に記載のキナーゼ阻害剤。
  16. 前記疾患、障害又は病態が、固形腫瘍、肉腫、消化管間質腫瘍、結腸直腸癌、急性骨髄芽球性白血病、慢性骨髄性白血病、甲状腺癌、全身性肥満細胞症、好酸球増多症候群、線維症、エリテマトーデス、移植片対宿主病、神経線維腫症、肺高血圧症、アルツハイマー病、精上皮腫、未分化胚細胞腫、肥満細胞腫、肺癌、気管支癌、精巣上皮内腫瘍、黒色腫、乳癌、神経芽細胞腫、甲状腺乳頭癌／甲状腺濾胞癌、悪性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、多発性内分泌腫瘍症２型、褐色細胞腫、甲状腺癌、副甲状腺過形成／副甲状腺腫、結腸癌、結腸直腸腺腫、卵巣癌、前立腺癌、神経膠芽細胞腫、脳腫瘍、悪性神経膠腫、膵臓癌、悪性胸膜内皮腫、血管芽細胞腫、血管腫、腎臓癌、肝臓癌、副腎癌、膀胱癌、胃癌、直腸癌、膣癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、多発性骨髄腫、頭頸部腫瘍、新生物、又はそれらの組合せからなる群から選択される増殖性疾患である、請求項１５に記載の使用のためのキナーゼ阻害剤。
  17. 前記疾患、障害、又は病態が、頭頸部癌、甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、食道癌、肝臓癌、白血病、新生物、又はそれらの組合せからなる群から選択される増殖性疾患である、請求項１５に記載の使用のためのキナーゼ阻害剤。
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