CN110283160B - 一种pdgfr激酶抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种新型的PDGFR激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物、或前药。本发明还提供式(I)的化合物用于预防或治疗与PDGFR激酶活性相关的病症的用途和方法，特别是预防或治疗与PDGFRα和/或PDGFRβ激酶活性相关的病症的用途和方法。

Description

一种PDGFR激酶抑制剂
技术领域
本申请涉及一种作为选择性的PDGFR激酶抑制剂的化合物、以及使用这样的化合物抑制PDGFR激酶活性的方法和用途。
背景技术
血小板衍生生长因子(PDGF)是针对几乎所有间充质源(mesenchyme-derived) 细胞的有效促细胞分裂原的家族。有四种PDGF亚型(isoform)——A、B、C和 D，它们形成五种不同的通过二硫化物连接的二体蛋白——PDGF-AA、BB、-AB、-CC和DD。这些生长因子通过两种结构相关的酪氨酸激酶受体——PDGF受体α (PDGFRα)和PDGF受体β(PDGFRβ)来发挥其细胞作用(Sandy,J.R.(1998)Br. J.Orthod.25:269-74；Betsholtz,C.等人(2001)BioEssays23:494-507)。
PDGFRα与PDGFRβ结构相似，并能形成异源二聚体和同源二聚体。PDGF-BB 和PDGF-DD是ββ同源二聚体的主要激活子。PDGF-AA仅活化αα受体二聚体，而PDGF-AB、PDGF-BB和PDGF-CC活化αα和αβ受体二聚体。二聚体配体分子与两种受体蛋白同时结合，并且诱导受体二聚化、受体胞质结构域内的特定残基的自身磷酸化和细胞信号传达。
肺血管构形重建(structural remodeling)是慢性缺氧性肺动脉高压的病理形态学基础，主要表现为中膜平滑肌细胞增殖及迁移，而平滑肌细胞的增殖依赖于多种生长因子的作用，尤其是血小板衍生生长因子(platelet derived growth factor， PDGF)，生长因子的作用是通过与生长因子受体结合，激活受体内酪氨酸蛋白激酶(tyrosine proteinkinase，TPK)使其磷酸化而调节细胞的增殖。Schermuly等人在2005年JCI上报道了伊马替尼作为PDGFR抑制剂能够显著改善肺动脉高压的症状(Schermuly,R.T.,etal.2005.Reversal of experimental pulmonary hypertension by PDGFinhibition.J.Clin.Invest.115:2811–2821.doi:10.1172/JCI24838.)，作者还检测了正在进行肺移植的肺动脉高压患者的肺组织，发现在肺动脉高压患者中PDGF 表达量显著增加。作者认为PDGFR抑制剂可能是临床中治疗肺动脉高压的新治疗方法。
此外，慢性嗜酸性粒细胞白血病(Chronic eosinophilic leukemia，CEL)是高嗜酸性粒细胞综合征(hypereosinophilic syndrome，HES)的一种，慢性嗜酸性粒细胞白血病是一种少见的、原因不明的嗜酸性粒细胞持续增高并伴有多脏器损害的血液系统疾病，2001年Schaller等首次报道甲磺酸伊马替尼(商品名：格列卫，一种abl、kit及PDGFR酪氨酸激酶小分子抑制剂)治疗1例HES患者，疗效显著，故提出HES可能存在ABL、KIT、PDGFR或其他不明靶基因的固有激活(Schaller, J.L.,&Burkland,G.A.(2001).Case report:rapidand complete control of idiopathic hypereosinophilia with imatinibmesylate.MedGenMed.,3(5),9)。2003年，Cools等分别在HES患者及体外培养的EOL-1细胞(慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞系)中检测到FIP1L1-PDGFRα融合基因，不仅确定了格列卫治疗HES的分子靶，为HES 的诊断及治疗提供了有力的分子标志，而且从分子水平揭示HES是一种造血系统恶性克隆性疾病的本质(Cools J.,DeAngelo D.J.,Gotlib J.,Atyrosine kinase created by fusion of the PDGFRA and FIP1L1 genes as atherapeutic target of imatinib in idiopathic hypereosinophilicsyndrome.N.Engl.J.Med.2003,348(13):1201-14)。 Cools等的研究证明，转录活化因子5(STAT5)是FIP1L1-PDGFRα融合基因作用的下游靶标，STAT5的激活有助于嗜酸粒细胞增殖。
目前报道的针对PDGFRα和PDGFRβ二者的选择性抑制剂的例子包括 CP-673451(CAS号343787-29-1；分子量：417.5)和伊马替尼(CAS号152459-95-5；分子量：493.60)，但选择性均不够好，它们除了对PDGFRα、β有抑制作用外还对cKIT、BCR-ABL等有抑制作用。因此，有必要提供一种选择性的PDGFR抑制剂，以便为精准靶向治疗提供研究基础。
因此，本发明的发明人经过实验，发现了一种选择性PDGFR抑制剂，该抑制剂对表达趋化因子PDGF-BB及其受体PDGFRβ的大鼠肺动脉平滑肌细胞Rat A-10 以及表达FIP1L1-PDGFRα融合基因的慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1增殖有明显的抑制作用，并且在小鼠用EOL-1细胞肿瘤移植模型中也能够明显抑制肿瘤的生长。
发明内容
本发明提供了一种苯氧基哌啶衍生物，其是一种选择性PDGFR激酶抑制剂。
更具体地，本发明提供一种选择性的PDGFR激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure BDA0001600829150000021
其中，
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、环杂原子任选被R6取代的3-7 元杂环烷基、和环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基；
R2选自氢、C1-C6烷基、和卤素；
R3选自氢、和卤素；
R4选自任选被R5取代的C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、金刚烷基、 C3-C6环烯基、C1-C4烷基(C1-C6烷基氨基)、任选被R7取代的苯基、环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基、和烷基任选被R5取代的C1-C4 烷基(苯基)；
R5独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；
R6独立地选自C1-C6烷基、和C2-C6烷酰基；
R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、 C1-C6烷基氨基、苯基、和3-7元杂环烷基。
优选地，上述3-7元杂环烷基各自独立地选自四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基。另外优选地，上述杂芳基各自独立地选自吡啶基、吡咯基、异噁唑基、噻吩基、吲唑基、喹啉基、咪唑基、吡唑基、和噻唑基。
在优选的实施方式中，R1选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基；R6选自C1-C6烷基；R7选自C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氨基、和苯基。在进一步优选的实施方式中，R1选自环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的3- 吡啶基、2-吡咯基、5-异噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吲唑基、3-喹啉基、和 4-咪唑基；R6选自甲基；R7选自环丙基和苯基。
在另外优选的实施方式中，R2选自氢、甲基、氟和氯。在进一步优选的实施方式中，R2选自甲基。
在又一优选的实施方式中，R3选自氢和氟，且更优选为氢。
在其它优选的实施方式中，R4选自C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、金刚烷基、任选被R7取代的苯基、和烷基任选被R5取代的C1-C4烷基(苯基)；R5选自C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；R7选自C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氨基、和苯基。在进一步优选的实施方式中，R4选自环戊基甲基、任选被R7取代的苯基、和烷基任选被R5取代的苯甲基；R5选自甲氧基；R7选自2-氰基丙-2-基。
本发明还涉及包括以上化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药的药物组合物，以及该化合物或药物组合物抑制酪氨酸激酶(野生型或各种突变或其组合)活性的方法和用途，及其治疗、预防或改善由酪氨酸激酶 (野生型或各种突变或其组合)活性调节的或者受其影响的或者其中涉及酪氨酸激酶(野生型或各种突变或其组合)活性的疾病、障碍或病症的方法和用途，其中酪氨酸激酶可以为PDGFR。
本发明还涉及相对于靶标cKIT、BCR-ABL、FLT3、VEGFR2中的一种或多种，对PDGFR表现出选择性的更强的抑制作用的酪氨酸激酶抑制剂，以及本发明的酪氨酸激酶抑制剂用于选择性抑制PDGFR的用途和方法。
附图说明
图1a-1c示出使用化合物17和溶媒对照分别对人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1的小鼠肿瘤模型进行处理得到的实验结果，其中：
图1a示出在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1的小鼠肿瘤模型中，不同处理组中的小鼠平均体重(在图中显示为相对体重：以实验开始时的小鼠重量为基准计算的百分数)随时间的变化；
图1b示出在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1的小鼠肿瘤模型中，不同处理组中的肿瘤的平均大小(在图中显示为肿瘤相对大小：以实验开始时小鼠荷载的肿瘤大小为基准计算的百分数)随时间的变化；
图1c示出在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1的小鼠肿瘤模型中，不同处理组中的小鼠在用药后第14天的平均肿瘤重量和计算出的抑瘤率。
具体实施方式
术语
除非另外定义，所有本文使用的科技术语都具有与要求保护的主题所属领域的技术人员一般理解相同的含义。
除非另有说明，本发明采用本领域技术范围内的质谱、NMR、HPLC、蛋白质化学、生物化学、重组DNA技术和药理学等常规方法。除非提供具体的定义，否则与本文描述的分析化学、合成有机化学、以及医学和药物化学等化学上相关的命名和实验室操作和技术，是本领域技术人员已知的。一般而言，前述技术和步骤可以通过本领域众所周知的和在各种一般文献和更具体文献中描述的常规方法来实施，这些文献在本说明书中被引用和讨论。
术语“烷基”是指脂肪族烃基团，可以是支链或直链的烷基。根据结构，烷基可以是单价基团或双价基团(即亚烷基)。在本发明中，烷基优选是具有1-8个碳原子的烷基，更优选具有1-6个碳原子的“低级烷基”，甚至更优选具有1-4个碳原子的烷基。典型的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基等。应理解，本文提到的“烷基”包括可能存在的所有构型和构象的该烷基，例如本文提到的“丙基”包括正丙基和异丙基，“丁基”包括正丁基、异丁基和叔丁基，“戊基”包括正戊基、异丙基、新戊基、叔戊基、和戊-3-基等。
术语“烷氧基”是指-O-烷基，其中烷基如本文中定义。典型的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基等。
术语“环烷基”是指单环或多环基，其仅含有碳和氢。环烷基包括具有3-12 个环原子的基团。根据结构，环烷基可以是单价基团或双价基团(例如亚环烷基)。在本发明中，环烷基优选是具有3-8个碳原子的环烷基，更优选具有3-6个碳原子的“低级环烷基”。环烷基的例子包括但不限于，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和金刚烷基。
术语“烷基(环烷基)”或“环烷基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的环烷基取代。非限制性的环烷基烷基包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基等。
术语“芳香基”是指平面环具有离域的π电子系统并且含有4n+2个π电子，其中n是整数。芳香基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳香基可以是任选取代的。术语“芳香基”包括碳环芳基(例如苯基)和杂环芳基(或“杂芳基”或“杂芳香基”)基团(例如吡啶)。该术语包括单环或稠环多环(即共用相邻的碳原子对的环)基团。
本文使用的术语“芳基”是指芳香基环中每一个构成环的原子都是碳原子。芳基环可以由五、六、七、八、九或多于九个原子构成。芳基可以是任选取代的。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、菲基、蒽基、芴基和茚基。根据结构，芳基可以是单价基团或双价基团(即亚芳基)。
术语“杂芳基”是指芳基中包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子。含N “杂芳基”部分是指芳香基中环上至少有一个骨架原子是氮原子。根据结构，杂芳基可以是单价基团或双价基团(即亚杂芳基)。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、咪唑基、嘧啶基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、萘啶基和呋喃并吡啶基等。
术语“烷基(芳基)”或“芳烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的芳基取代。非限制性的烷基(芳基)包括苄基、苯乙基等。
术语“烷基(杂芳基)”或“杂芳基烷基”是指本文定义的烷基被本文定义的杂芳基取代。
本文使用的术语“杂烷基”是指本文定义的烷基中的一个或多个骨架链原子是杂原子，例如氧、氮、硫、硅、磷或它们的组合。所述杂原子(一个或多个) 可以位于杂烷基内部的任意位置或在杂烷基与分子的其余部分相连的位置。
本文使用的术语“杂环烷基”或“杂环基”是指非芳香基环中一个或多个构成环的原子是选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基环可以由三、四、五、六、七、八、九或多于九个原子构成。杂环烷基环可以是任选取代的。杂环烷基的实例包括但不限于内酰胺、内酯、环亚胺、环硫代亚胺、环氨基甲酸酯、四氢噻喃、4H- 吡喃、四氢吡喃、哌啶、1,3-二噁英、1,3-二噁烷、1,4-二噁英、1,4-二噁烷、哌嗪、 1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、2H-1,2- 噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、吗啉、三噁烷、六氢-1,3,5-三嗪、四氢噻吩、四氢呋喃、吡咯啉、吡咯烷、咪唑烷、吡咯烷酮、吡唑啉、吡唑烷、咪唑啉、咪唑烷、1,3-二氧杂环戊烯、1,3-二氧杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊烯、1,3-二硫杂环戊烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷和1,3-氧硫杂环戊烷。根据结构，杂环烷基可以是单价基团或双价基团(即亚杂环烷基)。
术语“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“卤代烷基”、“卤代烷氧基”和“卤代杂烷基”包括烷基、烷氧基或杂烷基的结构，其中至少一个氢被卤原子置换。在某些实施方式中，如果两个或更多氢原子被卤原子置换，所述卤原子彼此相同或不同。
术语“羟基”是指-OH基团。
术语“氰基”是指-CN基团。
术语“氨基”是指-NH2基团。
术语“氨酰基”是指-CO-NH2。
术语“酰胺基”或“酰氨基”是指-NR-CO-R’，其中R和R’各自独立地为氢或烷基。
术语“烷基氨基”是指进一步被一个或两个烷基取代的氨基取代基，具体是指基团-NRR’，其中R和R’各自独立地选自氢或低级烷基，条件是-NRR’不是-NH2。“烷基氨基”包括其中-NH2的氮连接至少一个烷基基团的化合物的基团。烷基氨基基团的例子包括但不限于，甲基氨基、乙基氨基等。“二烷基氨基”包括其中-NH2的氮连接至少两个其它烷基基团的基团。二烷基氨基基团的例子包括但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基等。
术语“氰基烷基”是指进一步被一个或多个氰基取代的烷基取代基。
术语“酰基”是指有机或无机含氧酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通式为 R-M(O)-，其中M通常为C。
术语“羰基”是由碳和氧两种原子通过双键连接而成的有机官能团(C＝O)。
术语“烷酰基”或“烷基羰基”是指进一步被一个烷基取代的羰基。典型的烷酰基包括但不限于乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基等。
术语“任选”指后面描述的一个或多个事件可以发生或可以不发生，并且包括发生的事件和不发生的事件两者。术语“任选取代的”或“取代的”是指所提及的基团可以被一个或多个额外的基团取代，所述额外的基团各自并且独立地选自烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、羟基、烷氧基、氰基、卤素、酰胺基、硝基、卤代烷基、氨基、甲磺酰基、烷基羰基、烷氧基羰基、杂芳基烷基、杂环烷基烷基、氨酰基、氨基保护基等。其中，氨基保护基优选选自新戊酰基、叔丁氧羰基、苄氧羰基、9-芴甲氧羰基、苄基、对甲氧苄基、烯丙氧羰基、和三氟乙酰基等。
本文使用的术语“酪氨酸激酶(tyrosine protein kinase，TPK)”是一类催化ATP上γ-磷酸转移到蛋白酪氨酸残基上的激酶，能催化多种底物蛋白质酪氨酸残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要作用。
本文使用的术语激酶的“抑制”、“抑制的”或“抑制剂”，是指磷酸转移酶活性被抑制。
本文公开的化合物的“代谢物”是当该化合物被代谢时形成的化合物的衍生物。术语“活性代谢物”是指当该化合物被代谢时形成的化合物的生物活性衍生物。本文使用的术语“被代谢”，是指特定物质被生物体改变的过程总和(包括但不限于水解反应和由酶催化的反应，例如氧化反应)。因此，酶可以产生特定的结构转变为化合物。例如，细胞色素P450催化各种氧化和还原反应，同时二磷酸葡萄糖甘酸基转移酶催化活化的葡萄糖醛酸分子至芳香醇、脂肪族醇、羧酸、胺和游离的巯基的转化。新陈代谢的进一步的信息可以从《ThePharmacological Basis of Therapeutics》，第九版，McGraw-Hill(1996)获得。本文公开的化合物的代谢物可以通过将化合物给予宿主并分析来自该宿主的组织样品、或通过将化合物与肝细胞在体外孵育并且分析所得化合物来鉴别。这两种方法都是本领域已知的。在一些实施方式中，化合物的代谢物是通过氧化过程形成并与相应的含羟基化合物对应。在一些实施方式中，化合物被代谢为药物活性代谢物。本文使用的术语“调节”，是指直接或间接与靶标相互作用，以改变靶标的活性，仅仅举例来说，包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或者延长靶标的活性。
本文使用的术语“靶蛋白”是指能被选择性结合化合物所结合的蛋白质分子或部分蛋白质。在某些实施方式中，靶蛋白是酪氨酸激酶PDGFR(包括其野生型或各种突变或其组合)。
本文使用的GI50是指使50％细胞生长被抑制所需的药物浓度，即药物使50％细胞(如癌细胞)的生长得到抑制或控制时的药物浓度。
本文使用的IC50是指在测量效应的分析中获得最大效应的50％抑制的特定测试化合物的量、浓度或剂量。
本文使用的EC50是指测定化合物的剂量、浓度或量，其引起特定测定化合物诱导、刺激或加强的特定反应的50％的最大表达的剂量依赖反应。
本发明新型的激酶抑制剂
本发明提供一种选择性的PDGFR激酶抑制剂，包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药：
Figure BDA0001600829150000081
其中，
R1选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C2-C6烯基、环杂原子任选被R6取代的3-7 元杂环烷基、和环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基；
R2选自氢、C1-C6烷基、和卤素；
R3选自氢、和卤素；
R4选自任选被R5取代的C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、金刚烷基、C3-C6环烯基、C1-C4烷基(C1-C6烷基氨基)、任选被R7取代的苯基、环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基、和烷基任选被R5取代的C1-C4 烷基(苯基)；
R5独立地选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、和C1-C6卤代烷基；
R6独立地选自C1-C6烷基、和C2-C6烷酰基；
R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、 C1-C6烷基氨基、苯基、和3-7元杂环烷基。
优选地，上述3-7元杂环烷基各自独立地选自四氢呋喃基、哌啶基、和吗啉基。另外优选地，上述杂芳基各自独立地选自吡啶基、吡咯基、异噁唑基、噻吩基、吲唑基、喹啉基、咪唑基、吡唑基、和噻唑基。
在优选的实施方式中，R1选自C1-C6烷基(例如甲基和乙基)、C2-C6烯基(例如乙烯基)、环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基(例如2- 吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-吡咯基、5-异噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、3- 吲唑基、3-喹啉基、4-咪唑基、5-咪唑基、3-吡唑基、2-噻唑基)；R6选自C1-C6 烷基(例如甲基)；R7选自C1-C6氰基烷基(例如1-氰基乙基和2-氰基丙-2-基)、 C1-C6卤代烷基(例如三氟甲基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)、C1-C6烷基氨基 (例如二甲基氨基)、和苯基。在进一步优选的实施方式中，R1选自环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的3-吡啶基、2-吡咯基、5-异噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吲唑基、3-喹啉基、和4-咪唑基；R6选自甲基；R7选自环丙基和苯基。
在另外优选的实施方式中，R2选自氢、甲基、氟和氯。在进一步优选的实施方式中，R2选自甲基。
在又一优选的实施方式中，R3选自氢和氟，且更优选为氢。
在其它优选的实施方式中，R4选自C3-C6环烷基(例如环丁基、环戊基、和环己基)、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)(例如环戊基甲基)、金刚烷基、任选被R7取代的苯基、和烷基任选被R5取代的C1-C4烷基(苯基)(例如苯甲基)；R5选自 C1-C6烷基(例如甲基、乙基和异丙基)、和C1-C6烷氧基(例如甲氧基)；R7选自C1-C6氰基烷基(例如1-氰基乙基、和2-氰基丙-2-基)、C1-C6卤代烷基(例如三氟甲基)、C3-C6环烷基(例如环丙基)、C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基)、和苯基。在进一步优选的实施方式中，R4选自环戊基甲基、任选被R7取代的苯基、和烷基任选被R5取代的苯甲基；R5选自甲氧基；R7选自2-氰基丙-2-基。
对于各个变量，上述基团的任意组合也在本文考虑之中。可以理解的是：本文所提供的化合物上的取代基和取代模式可以由本领域技术人员进行选择，以便提供化学上稳定的且可以使用本领域已知的技术以及本文阐述的技术合成的化合物。
本文描述的是新型的激酶抑制剂。本文也描述了此化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物和前药。
在另外的或近一步的实施方式中，将本文描述的化合物给予有需要的生物体后在其体内代谢产生代谢物，所产生的代谢物然后用于产生期望的效果，包括期望的治疗效果。
本文描述的化合物可以被制成和/或被用作药学可接受的盐。药学可接受的盐的类型包括但不限于：(1)酸加成盐，其通过将化合物的游离碱形式与药学可接受的无机酸反应形成，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸等；或将化合物的游离碱形式与有机酸反应形成，所述有机酸如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、苹果酸、柠檬酸、琥珀酸、马来酸、酒石酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、2-萘磺酸、叔丁基乙酸、葡庚糖酸、 4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-甲酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、水杨酸、羟基萘酸、硬脂酸、粘康酸等；(2)碱加成盐，其在母体化合物中的酸性质子被金属离子置换时形成，例如碱金属离子(例如锂、钠、钾)、碱土金属离子(例如镁或钙)或铝离子；或与有机碱配位。可接受的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三甲胺、N-甲基葡萄糖胺，等等。可接受的无机碱包括氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。
药学可接受的盐的相应的平衡离子可以使用各种方法分析和鉴定，所述方法包括但不限于离子交换色谱、离子色谱、毛细管电泳、电感耦合等离子体、原子吸收光谱、质谱或它们的任何组合。
使用以下技术的至少一种回收所述盐：过滤、用非溶剂沉淀接着过滤、溶剂蒸发，或水溶液的情况下使用冻干法。
筛选和表征药学可接受的盐、多晶型和/或溶剂化物可以使用多种技术完成，所述技术包括但不限于热分析、X射线衍射、光谱、显微镜方法、元素分析。使用的各种光谱技术包括但不限于Raman、FTIR、UVIS和NMR(液体和固体状态)。各种显微镜技术包括但不限于IR显微镜检术和拉曼(Raman)显微镜检术。
本发明的药物组合物
本申请还提供药物组合物，其包含至少一种式(I)的化合物或所述化合物的药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、药物活性代谢物或前药，以及药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
在治疗过程中，可以根据情况单独或与一种或多种其它的治疗剂组合使用。可以通过注射、口服、吸入、直肠和经皮施用中的至少一种将包含本发明化合物的药物施用给患者。其它的治疗剂可以选自以下药物：免疫抑制剂(例如他克莫司、环孢菌素、雷帕霉素、甲氨蝶呤、环磷酰胺、硫唑嘌呤、巯嘌呤、麦考酚酯或FTY720)、糖皮质激素类药(例如泼尼松、醋酸可的松、泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松、倍他米松、曲安西龙、氟羟强的松龙、倍氯米松、醋酸氟氢可的松、醋酸脱氧皮质酮、醛固酮)、非甾体抗炎药(例如水杨酸盐、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基邻氨基苯甲酸、昔康类、考昔类或硫酰替苯胺)、变态反应疫苗、抗组胺药、抗白三烯药、β-激动剂、茶碱、抗胆碱药或其它选择性激酶抑制剂(例如 mTOR抑制剂、c-Met抑制剂)或her2抗体-药物。另外，所提及的其它治疗剂还可以是雷帕霉素(Rapamycin)、克唑替尼(Crizotinib)、他莫昔芬、雷洛昔芬、阿那曲唑、依西美坦、来曲唑、赫赛汀TM(曲妥珠单抗)、格列卫TM(甲磺酸伊马替尼)、紫杉醇TM(紫杉醇)、环磷酰胺、洛伐他汀、美诺四环素(Minosine)、阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶(5-FU)、甲氨蝶呤(MTX)、紫杉特尔TM(多西他赛)、诺雷德TM(戈舍瑞林)、长春新碱、长春碱、诺考达唑、替尼泊苷、依托泊苷、健择TM(吉西他滨)、埃博霉素(Epothilone)、诺唯本、喜树碱、柔红霉素(Daunonibicin)、更生霉素、米托蒽醌、安吖啶、多柔比星(亚德里亚霉素)、表柔比星或伊达比星。或者，其它治疗剂也可以是细胞因子例如G-CSF(粒细胞集落刺激因子)。或者，其它治疗剂也可以是，例如但不限于，CMF(环磷酰胺、甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶)、 CAF(环磷酰胺、亚德里亚霉素和5-氟尿嘧啶)、AC(亚德里亚霉素和环磷酰胺)、 FEC(5-氟尿嘧啶、表柔比星和环磷酰胺)、ACT或ATC(亚德里亚霉素、环磷酰胺和紫杉醇)或CMFP(环磷酰胺、甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶和泼尼松)。
在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
本发明的药物的用途
式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或药物组合物能够选择性地抑制PDGFR酪氨酸激酶(野生型或各种突变或其组合) 活性，特别是PDGFRα和PDGFRβ活性，更特别是PDGFRα活性。式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或其药物组合物可用于治疗、预防或改善一种或多种由PDGFR(特别是PDGFRα和PDGFRβ)活性调节的或者受其影响的或者其中涉及PDGFR(特别是PDGFRα和PDGFRβ)活性的疾病、障碍或病症，例如选自下组的疾病：肺动脉高压、实体瘤(包括良性或者恶性类型)、肉瘤、胃肠道间质瘤(Gastrointestinal Stromal Tumors，GIST)、结直肠癌(colon cancer)、急性粒细胞白血病(Acute Myeloblastic Leukemia，AML)、慢性髓性白血病(Chronic Myelogenous Leukemia,CML)、瘤形成、甲状腺癌(thyroid carcinoma)、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、纤维变性、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状腺癌、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、以及其他增生性或增殖性疾病或类似疾病、或其组合。特别优选治疗肺动脉高压、慢性嗜酸性粒细胞白血病、或类似疾病、或其组合。
式(I)的化合物或其药学可接受的盐、溶剂化物、酯、酸、代谢物或前药、或其药物组合物还可用于治疗、预防或改善选自下组的自身免疫性疾病：关节炎、风湿性关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、骨关节炎、斯蒂尔病(Still's disease)、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎 (Hashimoto's thyroiditis)、奥德甲状腺炎(Ord's hyroiditis)、格雷夫斯病(Graves' disease)、类风湿性关节炎综合征(
Figure BDA0001600829150000111
syndrome)、多发性硬化症、传染性神经元炎(Guillain-Barré syndrome)、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病(Addison's disease)、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻(coeliac disease)、古德帕斯彻综合征 (Goodpasture's syndrome)、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征(Reiter's syndrome)、高安动脉炎(Takayasu'sarteritis)、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis)、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病(Behcet's disease)、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、硬皮病、外阴痛或其组合。
化合物的制备
使用本领域技术人员已知的标准合成技术或使用本领域已知的方法与本文描述的方法组合，可以合成式(I)的化合物。另外，本文给出的溶剂、温度和其它反应条件可以根据本领域技术而改变。作为进一步的指导，也可以利用以下的合成方法。
所述反应可以按顺序使用，以提供本文描述的化合物；或它们可以用于合成片段，所述片段通过本文描述的方法和/或本领域已知的方法随后加入。
在某些实施方式中，本文提供的是本文描述的酪氨酸激酶抑制剂化合物的制备方法及其使用方法。在某些实施方式中，本文描述的化合物可以使用以下合成的方案合成。可以使用与下述类似的方法，通过使用适当的可选择的起始原料，合成化合物。
用于合成本文描述的化合物的起始原料可以被合成或可以从商业来源获得。本文描述的化合物和其它相关具有不同取代基的化合物可以使用本领域技术人员已知的技术和原料合成。制备本文公开的化合物的一般方法可以来自本领域已知的反应，并且该反应可以通过由本领域技术人员所认为适当的试剂和条件修改，以引入本文提供的分子中的各种部分。
如果需要，反应产物可以使用常规技术分离和纯化，包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、色谱等方法。这些产物可以使用常规方法表征，包括物理常数和图谱数据。
实施例1：N-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺1的合成
Figure BDA0001600829150000121
4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯a的合成
将5mmol 2-甲基-5-硝基苯酚、6mmol 1-叔丁氧羰基-4-甲烷磺酰氧基哌啶以及10mmol无水碳酸钾分别依次加入15毫升无水的N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中。反应体系于80摄氏度反应过夜，冷却至室温，反应体系用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用无水硫酸钠干燥。旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯a(产率：89％)。Exact Mass(计算值):336.17；MS(ESI)m/z(M+Na)+:359.20。
4-(2-甲基-5-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯b的合成
将4mmol 4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯a溶解于20毫升乙酸乙酯中，然后加入0.05当量的Pd/C(10％)。体系于一个大气压氢气环境下反应6 小时。反应体系用硅藻土过滤，收集滤液并除去溶剂得产品4-(2-甲基-5-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯b(产率：96％)。Exact Mass(计算值):306.19； MS(ESI)m/z(M+Na)+:329.23。
4-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯c的合成
将5mmol的4-(2-甲基-5-氨基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯b、5mmol苯甲酸、10mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)以及15毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)依次加入50毫升的圆底烧瓶，搅拌状态下加入6mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，无水硫酸钠干燥；旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品4-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯c(产率： 78％)。Exact Mass(计算值):410.22；MS(ESI)m/z(M+H)+:411.22。
N-(4-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐d的合成
将3mmol 4-(5-苯甲酰胺基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯c于25mL圆底烧瓶中加入20mL的4N盐酸乙酸乙酯溶液并在室温搅拌5h，抽滤得固体并用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得产品N-(4-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐d(产率：79％)。ExactMass(计算值):310.16；MS(ESI)m/z(M+H)+:311.63。
N-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺1的合成
将0.05mmol的N-(4-甲基-3-(哌啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺盐酸盐d、0.05mmol烟酸、0.1mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)以及1毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF) 依次加入5毫升的圆底烧瓶，搅拌状态下加入0.06mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，无水硫酸钠干燥；旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品N-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)苯甲酰胺1(产率： 76％)。Exact Mass(计算值):415.19；MS(ESI)m/z(M+H)+:416.19。1H NMR(400 MHz,d6-DMSO)δ10.16(s,1H),8.67(s,2H),7.94-7.89(m,3H),7.59-7.49(m,5H), 7.31(s,1H),7.13(d,J＝7.3Hz,1H),4.61(s,1H),3.87(s,1H),3.70-3.55(m,2H),3.34 (s,1H),2.18(s,3H),2.02(s,2H),1.79(s,2H)。
化合物2-化合物66的合成：
以相应的起始原料，并采用类似于化合物1合成方法(见以下反应路线)，可以分别制备出化合物1的衍生化合物2-66(表1)。
Figure BDA0001600829150000141
表1.化合物1-66的结构、化合物名称以及表征数据。
Figure BDA0001600829150000142
Figure BDA0001600829150000151
Figure BDA0001600829150000161
Figure BDA0001600829150000171
Figure BDA0001600829150000181
Figure BDA0001600829150000191
Figure BDA0001600829150000201
Figure BDA0001600829150000211
Figure BDA0001600829150000221
Figure BDA0001600829150000231
实施例2：N-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-4-吗啉代苯甲酰胺67的合成
Figure BDA0001600829150000232
4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶盐酸盐e的合成
将3mmol 4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯a于25mL圆底烧瓶中加入20mL的4N盐酸乙酸乙酯溶液并在室温搅拌5h，抽滤得固体并用乙酸乙酯洗涤，然后干燥得产品4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶盐酸盐e(产率：76％)。Exact Mass (计算值):236.12；MS(ESI)m/z(M+H)+:237.12。
(4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮f的合成
将2mmol的4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶盐酸盐e、2mmol烟酸、3mmol N,N- 二异丙基乙胺(DIPEA)以及6毫升N,N-二甲基甲酰胺(DMF)依次加入25毫升的圆底烧瓶，搅拌状态下加入2.4mmol的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，无水硫酸钠干燥；旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品(4-(2- 甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮f(产率：82％)。Exact Mass(计算值): 341.14；MS(ESI)m/z(M+H)+:342.14。
(4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮g的合成
将1mmol(4-(2-甲基-5-硝基苯氧基)哌啶-1-基)吡啶-3-基)甲酮f溶解于5毫升乙酸乙酯中，然后加入0.05当量的Pd/C(10％)。体系于一个大气压氢气环境下反应6小时。反应体系用硅藻土过滤，收集滤液并除去溶剂得产品(4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮g(产率：95％)。Exact Mass(计算值):311.16； MS(ESI)m/z(M+H)+:312.16。
N-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-4-吗啉代苯甲酰胺67的合成。
将0.05mmol的(4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮g、0.05mmol 4-吗啉苯甲酸、0.1mmol N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)以及1毫升N,N- 二甲基甲酰胺(DMF)依次加入5毫升的圆底烧瓶，搅拌状态下加入0.06mmol 的2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)。反应体系于室温搅拌反应2小时。乙酸乙酯萃取反应体系，无水硫酸钠干燥；旋转蒸发仪除去溶剂，粗产品用硅胶色谱柱分离得产品N-(4-甲基-3-(1-烟酰基哌啶-4-基氧基)苯基)-4-吗啉代苯甲酰胺67(产率：63％)。Exact Mass(计算值):500.24；MS(ESI) m/z(M+1)+:501.24。
化合物68-79的合成：
以相应的羧酸化合物与化合物g(4-(5-氨基-2-甲基苯氧基)哌啶-1-基)(吡啶-3-基)甲酮作为起始原料，并采用类似于实施例2中化合物67的合成方法，可以分别制备出化合物68-79。
表2.化合物67-79结构、化合物名称以及表征数据。
Figure BDA0001600829150000241
Figure BDA0001600829150000251
Figure BDA0001600829150000261
实施例3：新型激酶抑制剂对癌细胞生长的影响
通过测试本发明的化合物作为抑制剂对癌细胞增殖的影响，我们对本发明的化合物在癌细胞增殖抑制试验中的活性和选择性进行了评估，并以伊马替尼(购自上海皓元化学科技有限公司，中国上海)作为参照。
本实施例选用了在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1(表达PDGFRα)、大鼠肺动脉平滑肌细胞Rat A-10(表达PDGFRβ)及小鼠原B细胞BaF3(购自 ATCC，美国)。此外，本实施例还选用了小鼠Tel-cKit-BaF3(稳定表达野生型cKit 激酶)、小鼠Tel-PDGFRα-BaF3(稳定表达PDGFRα激酶)、小鼠Tel-PDGFRβ-BaF3 (稳定表达PDGFRβ激酶)、小鼠Tel-VEGFR2-BaF3(稳定表达VEGFR2激酶)、小鼠P210-BaF3(稳定表达BCR-ABL激酶)、小鼠Tel-FLT3-BaF3(稳定表达FLT3 激酶)。上述细胞株均由本实验室构建，构建方法为：经PCR分别扩增人类cKIT、 PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR2、BCR-ABL、FLT3激酶区序列，并分别插入到带有N端TEL片段和/或NPM片段和/或TPR片段的MSCV-Puro载体(购自 Clontech)，通过逆转录病毒方法，稳定转入小鼠BaF3细胞，并且撤除IL-3生长因子，最终得到依赖cKIT、PDGFRα、PDGFRβ、VEGFR2、BCR-ABL、FLT3转入蛋白的细胞系。
在实施例中将不同浓度(0.000508μM、0.00152μM、0.00457μM、0.0137μM、0.0411μM、0.123μM、0.370μM、1.11μM、3.33μM、10μM)的本发明化合物及对照化合物伊马替尼分别加入到上述细胞中(对于Rat A-10细胞需要先用PDGFR-BB (购自美国R&D，货号520-BB)和1％的培养基刺激4小时然后按照上述浓度给药)，并孵育72小时，通过CCK-8细胞活力检测试剂盒(购自上海皓元化学科技有限公司)(CCK-8可被活细胞中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲瓒产物，生成的甲瓒物数量与活细胞的数量成正比)对孵育后的细胞进行检测，通过酶标仪对活细胞的数目进行定量，并计算各个化合物和对照化合物的GI50(结果示于表3)。
结果显示，本发明的化合物对PDGFRα和PDGFRβ均有很强的抑制作用，而对cKIT、BCR-ABL、FLT3、VEGFR2等没有明显的抑制作用或抑制作用明显较弱，这表明相对于其他靶标，本发明的化合物以显著更低的GI50(低至少2倍、至少5 倍、至少10倍或者至少100倍)选择性地抑制靶标PDGFR。其中化合物4-9、11、 12、69、70和78对人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1的增殖有明显的抑制作用，这说明这些化合物对人慢性嗜酸性粒细胞白血病有一定的治疗作用。此外，化合物11、12、33、34、40-42和56对大鼠肺动脉平滑肌细胞Rat A-10增殖的抑制作用与伊马替尼相当或者要强于伊马替尼，这表明这些化合物对肺动脉高压有一定的治疗作用。
表3.不同的抑制剂对癌细胞生长的影响(结果示为GI50值，单位为μM)
Figure BDA0001600829150000271
Figure BDA0001600829150000281
Figure BDA0001600829150000291
表3(续).不同的抑制剂对癌细胞生长的影响(结果示为GI50值，单位为μM)
Figure BDA0001600829150000292
Figure BDA0001600829150000301
Figure BDA0001600829150000311
实施例4：化合物17在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1(表达PDGFRα) 小鼠模型中的实验结果
1.从上海斯莱克实验动物有限责任公司购买饲养4-6周龄的Bal b/c雌性小鼠，饲养于SPF级实验室中，饮水及垫料均经高压消毒无菌处理，有关小鼠的所有操作均在无菌条件下进行；
2.第0天分别在所有小鼠左侧背部皮下注入约1×107个人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1(表达PDGFRα)(购自ATCC)；
3.将小鼠分为两组分别进行给药，对其中一组小鼠腹腔给药甲基纤维素溶媒 (4只小鼠)；对另一组小鼠施用剂量为100mg/kg鼠重的化合物17(5只小鼠)；
4.第15天开始，每天用游标卡尺测量皮下肿瘤的长/宽，并每天记录小鼠体重，确定化合物17对小鼠体重的影响；
5.第29天，二氧化碳处死小鼠，取出皮下肿瘤，将肿瘤称重比较；
6.统计15-29天内皮下肿瘤生长趋势，肿瘤体积计算方法：长×宽×宽/2mm3。
图1b的实验结果显示，在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1(表达 PDGFRα)的小鼠肿瘤模型中，给药剂量为100mg/kg化合物17的小组表现非常好的抑制小鼠肿瘤效果。对于该化合物17给药剂量为100mg/kg的小组，在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1(表达PDGFRα)小鼠模型中用药后第14天(即图1b中横坐标“14”处)的抑瘤率【TGI＝(对照组肿瘤的重量-实验组肿瘤的重量)/ 对照组肿瘤的重量】高达91.3％(见图1c)，这说明本发明的化合物17在人慢性嗜酸性粒细胞白血病细胞EOL-1(表达PDGFRα)动物模型中能够明显抑制肿瘤的生长。另外，图1a的结果还表明，化合物17不仅有效地抑制小鼠肿瘤的生长，并且对小鼠的体重基本没有影响，表明化合物17可适用于动物给药。

Claims (13)

1.一种PDGFR激酶抑制剂，其包括式(I)的化合物或其药学可接受的盐：
Figure FDA0003520623250000011
其中，
R1选自环杂原子任选被R6取代的3-7元杂环烷基、和环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基；
R2选自氢、C1-C6烷基、和卤素；
R3选自氢、和卤素；
R4选自C3-C6环烷基、C1-C4烷基(C3-C6环烷基)、金刚烷基、苯基、和烷基任选被R5取代的C1-C4烷基(苯基)；
R5选自C1-C6烷基、和C1-C6烷氧基；
R6独立地选自C1-C6烷基、和C2-C6烷酰基；
R7独立地选自C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氨基、和苯基，
其中所述3-7元杂环烷基各自独立地选自四氢呋喃基和哌啶基；所述杂芳基各自独立地选自吡啶基、吡咯基、异噁唑基、噻吩基、吲唑基、喹啉基、咪唑基、吡唑基、和噻唑基。
2.如权利要求1所述的PDGFR激酶抑制剂，其中R1选自环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的杂芳基；R6选自C1-C6烷基；R7选自C1-C6卤代烷基、C3-C6环烷基、C1-C6烷基氨基、和苯基。
3.如权利要求2所述的PDGFR激酶抑制剂，其中R1选自环杂原子任选被R6取代且环碳原子任选被R7取代的3-吡啶基、2-吡咯基、5-异噁唑基、2-噻吩基、3-噻吩基、3-吲唑基、3-喹啉基、和4-咪唑基；R6选自甲基；R7选自环丙基和苯基。
4.如权利要求1所述的PDGFR激酶抑制剂，其中R2选自氢、甲基、氟和氯。
5.如权利要求1所述的PDGFR激酶抑制剂，其中R3选自氢和氟。
6.如权利要求1所述的PDGFR激酶抑制剂，其中R4选自环戊基甲基、苯基、和烷基任选被R5取代的苯甲基；R5选自甲氧基。
7.如权利要求1所述的PDGFR激酶抑制剂，其中式(I)的化合物选自以下化合物：
Figure FDA0003520623250000021
Figure FDA0003520623250000031
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-7中任一项所述的PDGFR激酶抑制剂、和药学可接受的载体或赋形剂，以及任选的其它治疗剂。
9.如权利要求1-7中任一项所述的PDGFR激酶抑制剂在制备用于抑制PDGFRα和/或PDGFRβ活性的药物中的用途。
10.如权利要求1-7中任一项所述的PDGFR激酶抑制剂在制备用于治疗、预防或改善由PDGFRα和/或PDGFRβ活性调节的或者受其影响的或者其中涉及PDGFRα和/或PDGFRβ活性的疾病、障碍或病症的药物中的用途。
11.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自以下增殖性疾病：肺动脉高压、肉瘤、胃肠道间质瘤、结直肠癌、急性粒细胞白血病、慢性髓性白血病、系统性肥大细胞病、嗜酸性粒细胞增多综合症、慢性嗜酸性粒细胞白血病、纤维变性、红斑狼疮、移植物抗宿主病、神经纤维瘤、肺高压、阿尔茨海默病、精原细胞瘤、无性细胞瘤、肥大细胞肿瘤、肺癌、支气管癌、睾丸上皮内瘤形成、黑色素瘤、乳腺癌、神经母细胞瘤、乳头状/滤泡型甲状腺癌、恶性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、2型多发性内分泌瘤形成、嗜铬细胞瘤、甲状旁腺增生/腺瘤、结肠癌、结肠直肠腺瘤、卵巢癌、前列腺癌、成胶质细胞瘤、脑肿瘤、恶性神经胶质瘤、胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤、成血管细胞瘤、血管瘤、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、胃癌、直肠癌、阴道癌、宫颈癌、子宫内膜癌、多发性骨髓瘤、颈和头部肿瘤、或其组合。
12.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症选自以下自身免疫性疾病：风湿性关节炎、骨关节炎、狼疮、类风湿性关节炎、炎性肠病、银屑病性关节炎、斯蒂尔病、青少年关节炎、糖尿病、重症肌无力症、桥本甲状腺炎、奥德甲状腺炎、格雷夫斯病、类风湿性关节炎综合征、多发性硬化症、传染性神经元炎、急性播散性脑脊髓炎、阿狄森病、视性眼阵孪-肌阵孪综合征、强直性脊椎炎、抗磷脂抗体综合征、再生障碍性贫血、自身免疫性肝炎、乳糜泻、古德帕斯彻综合征、特发性血小板减少性紫癜、视神经炎、硬皮病、原发性胆汁性肝硬化、莱特尔综合征、高安动脉炎、颞动脉炎、温型自身免疫性溶血性贫血、韦格纳肉芽肿病、银屑病、全身脱毛、贝赫切特病、慢性疲劳、家族性自主神经功能异常、子宫内膜异位、间质性膀胱炎、神经肌强直、外阴痛、或其组合。
13.如权利要求10所述的用途，其中所述疾病、障碍或病症为肺动脉高压、慢性嗜酸性粒细胞白血病、或其组合。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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GR01 Patent grant
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