JP6554538B2 - 未分化リンパ腫キナーゼの多環状阻害剤 - Google Patents
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Description
それゆえ、化合物の構造を改変することによって、ALK融合及び薬剤耐性突然変異に対する優れた阻害活性を有する新たな小分子化合物を探し出し、化合物の物理化学特性を改善するためにかなりの労力を要し、化合物のバイオアベイラビリティ等のドラッガビリティ(druggability)を高めることは、ALK突然変異により生じた疾患の治療に対して大きな臨床的意義のあるものである。
R1は−COR5、−CO2R5、−CONRR5、−SOR5、−SO2R5、及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、アミノC1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルキルチオ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルスルホンアミド、C1〜6アルキルアミノスルホニル、(C1〜6アルキル)2アミノスルホニル、及びC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R3は1つ〜3つの置換基Wで任意に置換される5員〜14員のヘテロアリール及び1つ〜3つの置換基Wで任意に置換される3員〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルスルホニル、C2〜8アルケニル、及びC2〜8アルキニルからなる群から選択され、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルコキシ、3員〜8員の炭素環−O−、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、及び(C1〜6アルキル)2アミノからなる群から選択され、
R及びR5は水素原子、C1〜6アルキル、及び3員〜8員の炭素環からなる群から独立して選択され、
Aは置換基Qで任意に置換される3員〜8員のシクロアルキル、置換基Qで任意に置換される2つのO、S、及び/又はN原子を含有する4員〜5員のヘテロシクリル、並びに置換基Qで任意に置換される1〜2のO、S、及び/又はN原子を含有する6員〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C2〜8アルケニル、C2〜8アルキニル、及び3員〜8員のヘテロシクリルからなる群から選択される)。
R1は−CO2R5、−CONRR5、−SO2R5、及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、及びハロ−C1〜6アルキルからなる群から選択され、
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のO、S、及び/又はN原子を含有する5員〜8員のヘテロアリール、並びに1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のO、S、及び/又はN原子を含有する4員〜6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルコキシC1〜6アルキル、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、C1〜6アルキルスルホニル、C2〜4アルケニル、及びC2〜4アルキニルからなる群から選択され、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、ヒドロキシC1〜6アルコキシ、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、及びC1〜6アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、
R及びR5は水素原子、C1〜6アルキル、及び5員〜6員の飽和又は部分飽和の炭素環からなる群から独立して選択され、
Aは置換基Qで任意に置換される5員〜6員のシクロアルキル、置換基Qで任意に置換される2つのO、S、及び/又はN原子を含有する4員〜5員のヘテロシクリル、並びに置換基Qで任意に置換される1〜2のO、S、及び/又はN原子を含有する6員〜7員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜6アルキルからなる群から選択される、解決方法1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する5員〜6員のヘテロアリール及び1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する4員〜6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、及びC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、及びC1〜6アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、
R及びR5は水素原子及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
Aは1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される2つのO、S、及び/又はN原子を含有する5員のヘテロシクリル、並びに1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される1〜2のO、S、及び/又はN原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜6アルキルからなる群から選択される、解決方法2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する4員〜6員のヘテロシクリルから選択され、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、(C1〜4アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニルオキシ、及びC1〜4アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はC1〜4アルキルから独立して選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される、2つのO、S、及び/又はN原子を含有する5員のヘテロシクリル、並びに1〜2のO、S、及び/又はN原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、解決方法3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R3はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はC1〜4アルキルから独立して選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される、2つの酸素原子を含有する5員のヘテロシクリル及び1〜2の酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、解決方法3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択され、
R3はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から独立して選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルから選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される、解決方法5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R3は、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、テトラヒドロピラゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する5員のヘテロシクリルから選択され、置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、解決方法5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R3は、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、テトラヒドロピロリル、ピラゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルから選択され、置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、解決方法5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R3はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される1つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルから選択され、置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、解決方法5に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2の窒素原子を含有する4員〜6員の部分的に飽和したヘテロシクリルから選択され、R3は炭素原子を介してフェニルに結合し、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、及びC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され、
Aは1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される1つのO、S、及び/又はN原子を含有する6員のヘテロシクリルから選択され、置換基Qは、ヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜6アルキルからなる群から選択される、解決方法3による化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する4員〜6員の飽和ヘテロシクリルから選択され、R3は炭素原子を介してフェニルに結合し、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、及びC1〜6アルキルアミノからなる群から選択され、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルコキシ、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R及びR5は、水素原子及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
Aは1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する5員のヘテロシクリル及び1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される1〜2の酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜6アルキルからなる群から選択される、解決方法3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R3はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はC1〜4アルキルから独立して選択され、
Aは1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される、2つのN原子を含有する5員のヘテロシクリル及び1〜2のN原子を含有する6員のヘテロシクリルから選択され、置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、解決方法3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
中間体1は購入するか又は調製するかのいずれかとなる。
中間体1を好適な溶媒(例えばN,N−ジメチルホルムアミド)に溶解させ、N−ブロモブタンイミドを好適な量で添加する。加熱(例えば30℃〜70℃)及び撹拌(例えば10時間〜20時間)後、得られた混合物を室温に冷却し、水を添加し、反応を停止させる。有機溶媒(例えば酢酸エチル)で抽出、濃縮、及び好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製後、中間体2を得る。
中間体2を好適な溶媒(例えばエタノール)に溶解させ、酢酸を添加し、還元鉄粉をバッチで添加する。加熱(例えば50℃〜100℃)及び撹拌(例えば10時間〜20時間)後、固体を濾過により除去し、水を添加して反応を停止させる。有機溶媒(例えば酢酸エチル)で抽出、濃縮、及び好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製後、中間体3を得る。
中間体3をトルエン及び酢酸に溶解させる。室温にて、好適な量(例えば0.5当量〜1.5当量)のN−ヨードスクシンイミドを添加する。撹拌(例えば1時間〜2時間)後、水を添加して反応を停止させる。有機溶媒(例えば酢酸エチル)で抽出、濃縮、及び好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製後、中間体4を得る。
中間体4及び原材料1を溶媒(例えばジオキサン)に溶解させ、金属Pd触媒(例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))を添加し、好適な量(例えば1当量〜2当量)の無機塩基(例えば炭酸カリウム)を添加する。加熱(例えば50℃〜100℃)及び窒素ガスの保護下における反応(例えば1時間〜3時間)後、吸引濾過を行い、濾液を有機溶媒(例えば酢酸エチル)で抽出する。混和している有機相を好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製し、中間体5を得る。
中間体5を好適な溶媒(例えばメタノール)に溶解させ、Pd/Cを添加し、水素ガスを室温にて導入する。撹拌(例えば10時間〜20時間)、濾過、及び濾液を濃縮後、中間体6を得る。
N,N−ジメチル−2−ニトロベンゼンスルホンアミド又は2−(イソプロピルスルホニル)アニリンを好適な溶媒に溶解させ、2,4,5−トリクロロピリミジンを添加する。撹拌(例えば16時間)下において室温にて反応後、水を添加して反応を停止させる。有機溶媒(例えば酢酸エチル)で抽出、濃縮、及び好適な方法(シリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製後、中間体7を得る。
中間体7及び中間体6を溶媒(例えばジオキサン)に溶解させ、金属Pd触媒(例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))を添加し、好適な量の無機塩基(例えば炭酸セシウム)を添加する。加熱(例えば70℃〜90℃)及び窒素ガスの保護下において反応(例えば12時間〜18時間)後、吸引濾過を行い、濾液を濃縮する。好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製後、本発明による式(I)の化合物を得る。
中間体1を購入又は調製する。
中間体1を好適な溶媒(例えばエタノール)に溶解させ、Pd/Cを添加する。反応を水素(例えば1時間〜5時間)の保護下において室温にて行う。反応後、固体を濾過により除去し、濾液を濃縮し、中間体2を得る。
中間体2を好適な溶媒(例えば酢酸)に溶解させ、温度を下げる(例えば5℃〜20℃)。NISを添加する。反応(例えば30分間〜50分間)後、酢酸を除去する。得られた混合物を、溶媒(例えば酢酸エチル)を添加することにより希釈し、チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥、濾過、濃縮し、好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製し、中間体3を得る。
中間体3及び原材料1を溶媒(例えばジオキサン)に溶解させ、金属Pd触媒(例えば[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II))を添加し、好適な量(例えば1当量〜2当量)の無機塩基(例えば炭酸セシウム)を添加する。加熱(例えば50℃〜100℃)下において反応(例えば3時間〜8時間)後、有機溶媒(例えば酢酸エチル)を添加する。乾燥、濃縮、及び好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製後、中間体4を得る。
方法Iによる中間体7の調製の工程を参照のこと。
中間体4及び中間体5を溶媒(例えば第三級アミルアルコール)に溶解させる。加熱(例えば100℃〜130℃)下において反応(例えば10時間〜16時間)後、得られた混合物を冷却し、有機溶媒(例えば酢酸エチル)を添加する。得られた混合物をアルカリ性溶液(例えば重炭酸ナトリウム)で洗浄し、乾燥、濃縮し、好適な方法(例えばシリカゲルカラムクロマトグラフィー)により精製し、本発明による式(I)の化合物を得る。
(1)本発明による式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、優れたALK/ROS1阻害活性を有する。
(2)本発明による式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、良好な生体内安定性、効果の長時間持続、及び高いバイオアベイラビリティを示す。
(3)本発明の実施例に挙げられる化合物の調製プロセスは簡易であり、このようにして得られた医薬製品は高い純度及び安定した品質を有し、工業用の大規模な製造が容易となる。
(4)本発明による式(I)の化合物、又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体は、BaF3(ALK−F1174L)、BaF3(ALK−C1156Y)、及びBaF3(ALK−L1196M)等の薬剤耐性細胞において良好な阻害活性を有する。
DMSO:ジメチルスルホキシド
DTT:DL−ジチオトレイトール
SEB:酵素補充緩衝液
ATP:アデノシン三リン酸
ALK:未分化リンパ腫キナーゼ
SA−XL665:ストレプトアビジン−XL665
HEPES:4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸
Brij−35:ポリエチレングリコールドデシルエーテル
EDTA:エチレンジアミン四酢酸
2.5×、5×、10×の「×」:倍率
英語の正式名はキットの説明書から得たものである。
試験化合物:本発明の実施例に挙げる化合物1、化合物2、化合物3、及び化合物4、それらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
対照物質:セリチニブ、実験室で調製(国際公開第2008/073687号の方法を参照して調製)。
ALKキナーゼ緩衝液の調製
1000mM濃度の好適な量のMgCl2ストック溶液、2500nM濃度の好適な量のSEBのストック溶液、100mM濃度の好適な量のDTTストック溶液、及び好適な量の5×酵素緩衝液を超高純度水に添加し、最終濃度はそれぞれ5mM、25nM、1mM、及び1×酵素緩衝液に達した。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
1mM濃度の対照物質のストック溶液の調製:1.48mgの対照物質を計量し、好適な量のDMSOを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
5×ALKキナーゼ溶液、5×基質溶液、及び5×ATP溶液を、ALKキナーゼ緩衝液を用いて調製し、後に使用した。
ALK酵素反応:
1)4μLの2.5×試験化合物溶液及び2μLの5×ALKキナーゼ溶液をそれぞれ384ウェルプレートの対応するウェルに添加し、25℃にて10分間インキュベーションした。
2)対応するウェルに、2μLの5×基質溶液及び2μLの5×ATP溶液を更に添加し、酵素反応を開始し、25℃にて30分間インキュベーションを行った。
検出緩衝液を使用し、所望の濃度のSA−XL665を調製し、次いでこれを同容量のチロシンキナーゼ抗体と均質に混合した。対応するウェルに、10μLの上記の抗体溶液を添加し、反応を停止した。インキュベーションを25℃にて1時間行った。
最大値:化合物を添加しない陽性対照、最小値:酵素を添加しない陰性対照。
試験化合物:本発明の実施例に挙げられる化合物5、化合物6、及び化合物8。これらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
対照物質:セリチニブ、実験室で調製(国際公開第2008/073687号の方法を参照して調製)。
実験方法:Caliper MobilityシフトアッセイによるALKキナーゼ阻害活性の測定
pH7.5のHEPES、30%濃度のBrij−35、1M濃度のMgCl2ストック溶液、及び1M濃度のDTTストック溶液に超純水を添加し、HEPESが50mMの最終濃度、Brij−35が0.0015%の最終濃度、MgCl2が10mMの最終濃度、及びDTTが2mMの最終濃度になるまで均質に混合した。
4%濃度のコーティング試薬#3のストック溶液(Caliper deviceに用いる12シッパーチップに添加するコーティング溶液)、1000mM濃度のpH7.5のHEPESストック溶液、0.5M濃度のEDTAストック溶液、及び30%濃度のBrij−35ストック溶液に超純水を添加し、コーティング試薬#3が0.2%の最終濃度、HEPESが100mMの最終濃度、EDTAが50mMの最終濃度、及びBrij−35が0.015%の最終濃度になるまで均質に混合した。
試験化合物のDMSOストック溶液の調製:好適な量の化合物(サンプル重量において以下の表を参照のこと)を計量し、好適な量のDMSOを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
2.5×ALKキナーゼ溶液及び2.5×ポリペプチド溶液を1倍のキナーゼ緩衝液を用いて調製し、後に使用した。
1)5μLの5倍の試験化合物溶液及び10μLの2.5倍キナーゼ溶液を384ウェルプレートの対応するウェルに添加し、室温にて10分間インキュベーションした。
2)対応するウェルに、10μLの2.5倍のポリペプチド溶液を、試験化合物がそれぞれ1000nM、250nM、63nM、16nM、4nM、1nM、0.2nM、0.1nM、0.02nM、及び0.004nMの最終濃度になるまで添加した。酵素反応を開始し、インキュベーションを28℃にて1時間行った。
対応するウェルに、25μLの停止溶液を添加し、反応を停止した。データをCaliper deviceにより読み取り、阻害率をデータにより算出した。
最大値:試験化合物を添加しない陽性対照、最小値:酵素を添加しない陰性対照。
試験化合物:本発明の実施例に挙げられる化合物1、化合物2、化合物3、化合物4、及び化合物8、これらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
pH7.5のHEPES、30%濃度のBrij−35、1M濃度のMgCl2ストック溶液、及び1M濃度のDTTストック溶液に超純水を添加し、HEPESが50mMの最終濃度、Brij−35が0.0015%の最終濃度、MgCl2が10mMの最終濃度、及びDTTが2mMの最終濃度になるまで均質に混合した。
4%濃度のコーティング試薬#3のストック溶液(Caliper deviceに用いる12シッパーチップに添加するコーティング溶液)、1000mM濃度のpH7.5のHEPESストック溶液、0.5M濃度のEDTAストック溶液、及び30%濃度のBrij−35ストック溶液に超純水を添加し、コーティング試薬#3が0.2%の最終濃度、HEPESが100mMの最終濃度、EDTAが50mMの最終濃度、及びBrij−35が0.015%の最終濃度になるまで均質に混合した。
試験化合物のDMSOストック溶液の調製:好適な量の化合物(サンプル重量において以下の表を参照のこと)を計量し、好適な量のDMSOを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、後に使用した。
2.5×ROS1キナーゼ溶液及び2.5×ポリペプチド溶液を1倍のキナーゼ緩衝液を用いて調製し、後に使用した。
1)5μLの5倍の試験化合物溶液及び10μLの2.5倍キナーゼ溶液を384ウェルプレートの対応するウェルに添加し、室温にて10分間インキュベーションした。
2)対応するウェルに、10μLの2.5倍のポリペプチド溶液を、試験化合物がそれぞれ1000nM、250nM、63nM、16nM、4nM、1nM、0.2nM、0.1nM、0.02nM、及び0.004nMの最終濃度になるまで添加した。酵素反応を開始し、インキュベーションを28℃にて行った。
対応するウェルに、25μLの停止溶液を添加し、反応を停止した。データをCaliper deviceにより読み取り、阻害率をデータにより算出した。
最大値:化合物を添加しない陽性対照、最小値:酵素を添加しない陰性対照。
実験結果より、本発明の実施例に挙げられる化合物は、ROS1キナーゼに対して1nM未満の阻害活性を有し、同時にセリチニブはROS1キナーゼに対して10nM超の阻害活性を有することから、セリチニブに比べ、本発明の化合物はより良好なROS1キナーゼ阻害活性を有し、キナーゼ関連疾患の治療においてより優れていることを示していることがわかった。
試験化合物:本発明の実施例に挙げられる化合物1〜化合物6及び化合物8、これらの化学名並びに調製方法は調製例において見つけることができる。
対照物質:セリチニブ、実験室で調製(国際公開第2008/073687号の方法を参照して調製)(この配合法は背景技術に示されている)。
rpm:回転毎分
DMSO:ジメチルスルホキシド
MTS:3−(4,5−ジメチルチアゾール−2−イル)−2,5−ジフェニル−2H−テトラゾリウムブロミド
RPMI1640:1640培地(RPMI:ロズウェルパーク記念研究所(Roswell Park Memorial Institute))
500×、1000×、10×の「×」:倍率
(I)NCI−H3122、Karpas−299細胞:
(1)細胞の作製:
細胞を、37℃、5%CO2インキュベーターにて10%ウシ胎児血清、100U/mlのペニシリン、及び100mg/mlのストレプトマイシンを含有するRPMI−1640培地で80%の融合度になるまで培養し、後に使用した。
細胞をパンクレアチンで消化した。1000rpmにて4分間遠心分離後、上清を除去した。細胞を、2.5%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640培地に再懸濁し、細胞密度を調整した。細胞懸濁液(90μL)を96ウェルプレートに播種し、3000細胞/ウェルの最終細胞密度を得た後、5%CO2、37℃のインキュベーターにおいて24時間培養した。
(3.1)試験化合物溶液の調製:
試験化合物溶液の調製:好適な量の試験化合物(サンプル重量において以下の表を参照のこと)を計量し、DMSOで勾配希釈し、一連の様々な濃度のストック溶液(1000×試験化合物溶液)を調製した。上記のストック溶液のそれぞれを培地で100倍に更に希釈し、10×試験化合物溶液を得た。得られた溶液(10μL)をそれぞれ96ウェルプレートの対応するウェルに添加し、それぞれ10μM、2.5μM、625nM、156nM、39nM、9.8nM、及び2.5nMの最終濃度の試験化合物溶液を得た。
溶媒対照:0.1%DMSO。
細胞対照:細胞播種のみ、化合物の添加なし。
ブランク対照:培地、装置の設定はゼロ。
MTS検出:
1.CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution細胞増殖アッセイ(MTS)の試薬を室温にて90分間静置させた。
2.96ウェルプレートの各試験ウェルに、20μLのCellTiter 96(登録商標)AQueous One Solutionの試薬を添加した。
3.96ウェルプレートを37℃、5%CO2のインキュベーターにて40分間培養した。
4.結果はマイクロプレートリーダーにより490nmにて読み取った。
IC50の算出:細胞生存率(%)=(ODサンプル値−ODブランク値)/(OD最大値−ODブランク値)×100。この場合、Graph prisimソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めIC50値を得た。
OD最大値:溶媒は添加するが化合物は添加しない細胞対照、ODブランク値:ブランク対照値。
(1)細胞の作製:
細胞を、5%CO2、37℃のインキュベーターにて10%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640培地で80%の融合度になるまで培養し、後に使用した。
細胞をパンクレアチンで消化した。1000rpmにて4分間遠心分離後、上清を除去した。細胞を、2.5%ウシ胎児血清を含有するRPMI−1640培地に再懸濁し、細胞密度を2×104細胞/mLに調整した。細胞懸濁液(100μL)を96ウェルプレートに播種し、2000細胞/ウェルの最終細胞密度を得た。
(3.1)試験化合物溶液の調製:好適な量の試験化合物(サンプル重量において以下の表を参照のこと)を計量し、好適な量のDMSOを添加することにより溶解させた。得られた混合物を均質に混合し、DMSOで勾配希釈し、一連の様々な濃度の溶液を調製し、後に使用した。
溶媒対照:0.5%DMSO。
細胞対照:細胞播種のみ、化合物の添加なし。
ブランク対照:培地、装置の設定はゼロ。
CTG検出:
1.80μLの培地を96ウェルプレートの各ウェルから除去し、プレートを室温にて30分間静置させた。
2.60μLのCellTiter−Glo(登録商標)試薬を96ウェルプレートの各試験ウェルに添加した。
3.96ウェルプレートを暗室にて2分間振とうし、マイクロプレートシェーカーにて混合物を均質に混合することで細胞を溶解させた。
4.96ウェルプレートを暗室にて室温で10分間インキュベーションし、光シグナル値が安定した状態を維持した。
5.結果はマイクロプレートリーダーにより発光モードにて読み取った。
IC50の算出:細胞阻害率(%)=(OD最大値−OD化合物)/(OD最大値−ODブランク値)×100。この場合、Graph prisimソフトウェアを使用して曲線に当て嵌めIC50値を得た。
OD最大値:溶媒は添加するが化合物は添加しない細胞対照、ODブランク値:培地ブランク対照。
本発明の実施例に挙げられる化合物は、BaF3(ALK−F1174L)、BaF3(ALK−C1156Y)、BaF3(ALK−L1196M)に対して良好な阻害活性を有し、セリチニブより優れていることから、本発明の実施例に挙げられる化合物がALK薬剤耐性細胞に対して強力な阻害作用を有し、ALK突然変異により引き起こされた疾患の治療に重要な臨床的意義を有することが示された。
試験化合物:化合物4、実験室で調製、それらの化学名及び調製方法は調製例において見つけることができる。
内部標準物質:アレクチニブ、実験室で調製(中国特許出願公開第102459172号の方法を参照して調製)。
1.経口投与(po)
0.1%Tween80+2% HPC:HPC(ヒドロキシプロピルセルロース)(20g)を計量し、撹拌下において精製水(1000mL)にゆっくり添加した後、Tween80(1mL)を添加し、得られた混合物を清澄な溶液、すなわち0.1%Tween80+2% HPCのブランク溶媒が得られるまで撹拌した。
40%HP−β−CDの調製:4.0gのHP−β−CD(ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン)を計量し、5mLの精製水を添加し超音波で溶解させた。精製水を添加して最終容量を10mLとし、40%HP−β−CD溶液を得た。好適な量の試験化合物(サンプル重量において以下の表を参照のこと)を計量し、DMSO(DMSO容量=5%合計容量)を添加し超音波で溶解させた。40%HP−β−CD溶液(40%HP−β−CD容量=20%合計容量)を添加した。得られた混合物をボルテックス下において均質に混合し、50℃の恒温水浴槽において20分間静置させた。次いで、注射用滅菌水(注射用滅菌水の容量=75%合計容量)を添加した。ボルテックス後、均質に混合し、0.22μmのフィルター膜に通し、静脈内注射用の清澄及び透明な溶液を得た。
1.採血時点:
iv:投与後0.083時間、0.25時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間
po:投与後0.167時間、0.5時間、1時間、2時間、4時間、6時間、8時間、24時間
タンパク質沈殿法:30μLの血漿に、200μLの内部標準物質(50ng/mLのアレクチニブを含有するアセトニトリル溶液)を添加し、得られた混合物を1000r/分にて10分間ボルテックスした後、4000r/分にて20分間遠心分離し、100μLの上清に100μLの水を添加して、得られた混合物をボルテックス下において均質に混合し、LC−MS/MSにより分析した。
化合物4は30%〜50%のバイオアベイラビリティを有し、本発明の実施例に挙げられる化合物がラットにおいて良好な薬物動態特性を有し、良好なドラッガビリティを有し、臨床開発において有望であることが示されている。
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド
NBS:N−ブロモスクシンイミド
NIS:N−ヨードスクシンイミド
X−phos:2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル
Boc:t−ブチルオキシカルボニル
TFA:トリフルオロ酢酸
THF:テトラヒドロフラン
Tf:トリフルオロメタンスルホニル
DCM:ジクロロメタン
DMSO:ジメチルスルホキシド
EA:酢酸エチル
PE:石油エーテル
DEAD:ジエチルアゾジカルボキシレート
分子式:C26H30ClN5O4S 分子量:544.07 LC−MS(m/z):544.2[M+H]+
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.56(d,J=8.0Hz,1H)、8.10(s,1H)、7.87(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H)、7.53〜7.58(m,1H)、7.27〜7.31(m,1H)、6.93(s,1H)、5.86(s,2H)、3.47〜3.50(m,2H)、3.09〜3.15(m,3H)、2.33〜2.43(m,2H)、2.25(s,3H)、1.90〜1.94(m,2H)、1.22〜1.28(m,6H)。
分子式:C25H29ClN6O4S 分子量:545.06 LC−MS(m/z):545.2[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.44(s,1H)、8.54(d,J=8.4Hz,1H)、8.13(s,1H)、7.87(dd,J=1.2Hz,8.0Hz,1H)、7.52〜7.55(m,1H)、7.36(s,1H)、7.21〜7.25(m,1H)、6.79(s,1H)、5.94(s,2H)、3.58〜3.61(m,2H)、2.88〜3.01(m,3H)、2.74(s,6H)、2.52〜2.58(m,2H)、2.21(s,3H)、1.81〜1.88(m,2H)。
分子式:C26H31ClN6O4S 分子量:559.08 LC−MS(m/z):280.2[M/2+H]+
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.44(d,1H,J=1.2)、8.11(s,1H)、7.86(d,1H,J=1.2)、7.56−7.60(m,1H)、7.28−7.35(m,2H)、4.26(s,4H)、3.45−3.48(m,2H)、3.06−3.15(m,3H)、2.56−2.74(m,8H)、2.17(s,3H)、1.76−1.80(m,2H)。
分子式:C27H32ClN5O4S 分子量:558.09 LC−MS(m/z):279.7[M/2+H]+
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.49(d,1H,J=1.2)、8.14(s,1H)、7.91(dd,1H,J1=1.2,J2=8.0)、7.63〜7.67(m,1H)、7.33〜7.37(m,2H)、4.27(s,4H)、3.45〜3.48(m,2H)、3.06〜3.17(m,3H)、2.57〜2.67(m,2H)、2.18(s,3H)、1.78〜1.81(m,2H)、1.25〜1.29(m,6H)。
分子式:C26H30ClN5O4S 分子量:544.07 LC−MS(m/z):544.2[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3) δ:9.55(s,1H)、8.56(d,J=8.0Hz,1H)、8.16(s,1H)、7.93(dd,J=1.6Hz,8.0Hz,1H)、7.61〜7.67(m,2H)、7.33(s,1H)、7.25〜7.29(m,1H)、4.42〜4.53(m,2H)、4.31(t,J=4.0Hz,2H)、3.65〜3.78(m,3H)、3.48〜3.53(m,1H)、3.33〜3.36(m,1H)、3.23〜3.27(m,1H)、2.32〜2.35(m,1H)、2.22〜2.28(m,1H)、2.19(s,3H)、1.22〜1.32(m,6H)。
分子式:C25H28ClN5O4S 分子量:530.04 LC−MS(M/e):530.0[M+H+]
1H−NMR(400MHz,MeOD)δ:8.48(d,J=8.4Hz,1H)、8.14(d,J=6.0Hz,1H)、7.90〜7.92(m,1H)、7.64〜7.68(m,1H)、7.44(s,1H)、7.34〜7.37(m,1H)、4.52〜4.58(m,2H)、4.41〜4.48(m,2H)、4.33〜4.39(m,5H)、3.44〜3.46(m,1H)、2.12(s,3H)、1.24(d,J=6.8Hz,6H)。
分子式:C28H32ClN5O3S 分子量:554.11 LC−MS(M/e):554.0[M+H]+
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ:8.47(d,1H,J=8.0Hz)、8.09(s,1H)、7.88(dd,1H,J1=8.0Hz,J2=1.6Hz)、7.70(s,1H)、7.67(m,1H)、7.33(t,1H,J=7.2Hz)、6.07〜6.09(m,1H)、5.53〜5.56(m,1H)、4.17(t,2H,J=4.8Hz)、3.79(d,2H,J=2.4Hz)、3.41(t,1H,J=6.0Hz)、3.27〜3.29(m,2H)、2.73〜2.77(m,1H)、2.57〜2.60(m,1H)、2.41(s,2H)、2.04(s,3H)、1.92〜1.98(m,2H)、1.25(d,6H,J=10.4Hz)。
Claims (10)
- 式(I)の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体:
R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜6アルキルからなる群から選択され、
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する5員〜6員のヘテロアリール及び1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する4員〜6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルアミノ、(C1〜6アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキルカルボニル、C1〜6アルキルカルボニルオキシ、及びC1〜6アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R4は水素原子、ハロゲン原子、シアノ、ニトロ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、C1〜6アルコキシ、C1〜6アルキル、ハロ−C1〜6アルキル、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキルカルボニル、及びC1〜6アルキルカルボニルオキシからなる群から選択され、
R及びR5は水素原子及びC1〜6アルキルからなる群から独立して選択され、
Aは1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する5員のヘテロシクリル、並びに1つ〜2つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜6アルキルからなる群から選択される)。 - R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R3は1つ〜2つの置換基Wで任意に置換される1〜2のN原子を含有する4員〜6員のヘテロシクリルから選択され、
Wはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルアミノ、(C1〜4アルキル)2アミノ、ハロ−C1〜4アルキル、ハロ−C1〜4アルコキシ、C1〜4アルキルカルボニル、C1〜4アルキルカルボニルオキシ、及びC1〜4アルキルスルホニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はC1〜4アルキルから独立して選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される、2つの酸素原子を含有する5員のヘテロシクリル、並びに2つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。 - R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、及びC1〜4アルキルからなる群から選択され、
R3はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、アゼチジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、ピラゾリル、ジヒドロピラゾリル、テトラヒドロピラゾリル、イミダゾリル、ジヒドロイミダゾリル、テトラヒドロイミダゾリル、ピリミジニル、ジヒドロピリミジニル、テトラヒドロピリミジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はC1〜4アルキルから独立して選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される、2つの酸素原子を含有する5員のヘテロシクリル及び2つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルからなる群から選択され、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、及びC1〜4アルキルからなる群から選択される、請求項2に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。 - R1は−SO2R5及び−SO2NRR5からなる群から選択され、
R2は水素原子、ハロゲン原子、ニトロ、シアノ、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシル、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択され、
R3はピリジニル、ジヒドロピリジニル、テトラヒドロピリジニル、ピロリル、ジヒドロピロリル、テトラヒドロピロリル、アゼチジニル、ピペリジル、ピペラジニル、及びモルホリニルからなる群から選択され、
R4はフッ素原子、臭素原子、及び塩素原子からなる群から選択され、
R及びR5はメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から独立して選択され、
Aは1つの置換基Qで任意に置換される2つの酸素原子を含有する6員のヘテロシクリルであり、該置換基Qはヒドロキシル、アミノ、カルボキシル、シアノ、ニトロ、ハロゲン原子、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert−ブチルからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体、並びに1つ又は複数の薬学的に許容可能な担体及び/又は希釈剤を含む医薬調製物であって、任意の薬学的に許容可能な剤形である該医薬調製物。
- 1つ又は複数の抗癌剤及び/又は免疫抑制剤を更に含む、請求項1〜5のいずれか一項に記載の前記化合物又はその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体を含む医薬組成物。
- 前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が代謝拮抗剤であり、カペシタビン、ゲムシタビン、及びペメトレキセド二ナトリウムからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が成長因子阻害剤であり、パゾパニブ、イマチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、ゲフィチニブ、及びバンデタニブからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が抗体であり、トラスツズマブ及びベバシズマブからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が有糸阻害剤であり、パクリタキセル、ビノレルビン、ドセタキセル、及びドキソルビシンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が抗癌ホルモン剤であり、レトロゾール、タモキシフェン、フルベストラント、フルタミド、及びトリプトレリンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤がアルキル化剤であり、シクロホスファミド、窒素マスタード、メルファラン、クロラムブシル、カルムスチン、及びテモゾロミドからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が金属白金であり、カルボプラチン、シスプラチン、及びオキサリプラチンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が免疫抑制剤であり、エベロリムス、シロリムス、及びテンシロリムスからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤がプリン類似体であり、6−メルカプトプリン、6−チオグアニン、及びアザチオプリンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が抗生物質であり、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、及びプリカマイシンからなる群から選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤が副腎皮質阻害剤であり、アミノグルテチミドから選択され、又は前記抗癌剤及び/又は免疫抑制剤は酵素阻害剤であり、シタラビン、メトトレキサート、ヒドロキシウレア、ヒドロキシカンプトテシン、カンプトテシン、トポテカン及びイリノテカンからなる群から選択される、請求項7に記載の医薬組成物。
- ALK介在性癌関連疾患又はALK介在性非癌関連疾患の治療及び/又は予防に使用される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体であって、該ALK介在性癌関連疾患が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択され、該ALK介在性非癌関連疾患が良性の皮膚過形成又は前立腺過形成から選択される、該化合物若しくはその薬学的に許容可能な塩若しくは立体異性体。
- ALK介在性癌関連疾患又はALK介在性非癌関連疾患の治療及び/又は予防に使用される、請求項7又は8に記載の医薬組成物であって、該ALK介在性癌関連疾患が脳腫瘍、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、卵巣癌、腹膜癌、膵癌、乳癌、頭頚部癌、子宮頚癌、子宮内膜癌、結腸直腸癌、肝癌、腎癌、食道腺癌、食道扁平上皮癌、非ホジキンリンパ腫、中枢神経系腫瘍、前立腺癌、甲状腺癌、小細胞肺癌、卵管癌、上皮内癌、リンパ腫、神経線維腫症、骨癌、皮膚癌、結腸癌、精巣癌、非小細胞性肺癌、消化管間質腫瘍、肥満細胞腫、多発性骨髄腫、悪性黒色腫、グリオーマ、星細胞腫、神経芽細胞腫、及び肉腫からなる群から選択され、該ALK介在性非癌関連疾患が良性の皮膚過形成又は前立腺過形成から選択される、該医薬組成物。
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