JP2008545797A - キナーゼモジュレーターとしてのアミノピリミジン - Google Patents

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Abstract

本発明は式Ｉ［式中、Ｒ３、Ｂ、Ｚ、ｒおよびＲ１は、本明細書で定義する通りである］で表されるアミノピリミジン化合物、前記化合物を蛋白質チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤として用いること、前記化合物を細胞または被験体におけるＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるか或は阻害する目的で用いること、そして前記化合物を被験体における細胞増殖性疾患および／またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を予防または治療する目的で用いることに向けたものである。本発明は、更に、本発明の化合物を含有して成る製薬学的組成物および癌および他の細胞増殖性疾患の如き状態を治療する方法にも向けたものである。

Description

関連出願に対する相互参照
本出願は２００５年６月１０日付けで出願した米国仮特許出願番号６０／６８９，７１５および２００５年１２月１６日付けで出願した米国仮特許出願番号Ｎｏ．６０／７５１，０８３（これらの開示全体は引用することによって全体が本明細書に組み入れられる）の優先権を主張するものである。
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼモジュレーターとして機能する新規な化合物に関する。より詳細には、本発明は、ＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤として機能する新規な化合物に関する。
本発明は、チロシンキナーゼ（ＦＬＴ３，ｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢを包含）の阻害剤としてのアミノピリミジンに関する。有用な治療特性を有するピリミジンが下記に報告されている：特許文献１および２（乾癬治療用［（テトラゾリルビフェニル）メチルアミノ］ピリミジンカルボキシレートおよび関連化合物の調製）；特許文献３および４（殺虫剤としてのピラゾリルピリミジンの調製）；特許文献５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１および２２（蛋白質キナーゼ阻害剤として有用なピラゾール化合物およびそれの治療使用）、特許文献２３および２４（ＣＲＦ 阻害剤としての１−Ｎ−アルキル−Ｎ−アリールピリミジンアミンの調製）；特許文献２５、２６および２７（ＨＩＶ複製阻害剤としての置換アミノピリミジンおよびトリアジンの調製）；特許文献２８、２９および３０（ＨＩＶ複製阻害性ピリミジンのプロドラッグの調製）；特許文献３１（殺ウイルス剤としてのアジニルアミノベンゾニトリルおよび関連化合物の調製）；特許文献３２、３３および３４（ＨＩＶ複製阻害剤としてのアリールアミノピリミジンの調製）；特許文献３５、３６および３７（マイトジェン活性化蛋白質キナーゼによって活性化される蛋白質キナーゼ−２を阻害する化合物としてのピロロピリジノンの調製）；特許文献３８（性的ＨＩＶ感染を防止するための殺菌性ピリミジンもしくはトリアジン化合物）；特許文献３９および４０（ＪＮＫ蛋白質キナーゼ阻害剤としてのイミダゾールピリミジンおよび関連化合物の調製）；また下記も参照：非特許文献１および２。また下記も注：特許文献４１（現像液およびハロゲン化銀写真材料の処理方法）；特許文献４２、４３および４４（有害生物防除剤としての３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピロール）；特許文献４５および４６（ピロリジニルエチルアミン化合物を銅媒介アリールアミノ化で製造する方法）。
蛋白質キナーゼは、ＡＴＰから末端ホスフェートを蛋白質のチロシン、セリンおよび／またはトリオニン残基が有するヒドロキシ基に移す移動に触媒作用を及ぼすシグナル変換経路の酵素成分である。従って、蛋白質キナーゼの機能を阻害する化合物は蛋白質キナーゼ活性化の生理学的結果を評価しようとする時の価値有る道具である。哺乳動物における正常または変異蛋白質キナーゼの過剰発現または不適切な発現が広範に行われている研究の主題であり、いろいろな病気（糖尿病、血管形成、乾癬、再狭窄、眼疾患、統合失調症、関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、心疾患および癌を包含）の発症で重要な役割を果たしていることが立証された。また、キナーゼを阻害すると強心性に利益があることも研究された。要約して言えば、蛋白質キナーゼの阻害剤はヒトおよび動物の疾患の治療で用いるに特に有用である。
Ｔｒｋファミリーの受容体であるチロシンキナーゼであるＴｒｋＡ，ＴｒｋＢおよびＴｒｋＣは、ニューロトロフィンファミリーのペプチドホルモンが示す生物学的作用を媒介
するシグナル伝達受容体である。このファミリーの成長因子には、神経成長因子（ＮＧＦ），脳由来神経栄養因子（ＢＤＮＦ）および２種類のニューロトロフィン（ＮＴ），即ちＮＴ−３およびＮＴ−４が含まれる。ＴｒｋＢは、ＢＤＮＦおよびＮＴ−４の両方の受容体として働く。ＢＤＮＦは、正常な神経成分、例えば網膜細胞およびグリア細胞などの増殖、分化および生存を助長する。
ＴｒｋＢの活性化は固定非依存性細胞死（アノイキス）の効力のある特異的阻害因子であることが最近報告された（非特許文献３を参照）。固定非依存性細胞が生存すると腫瘍細胞が全身循環を通って移動して遠方に位置する器官の所で増殖することが可能になる。そのような転移過程がしばしば癌治療の失敗および癌の死亡原因の一因になっている。また、ＴｒｋＢのＢＤＮＦ作動性がシスプラチン誘発細胞死を遮断し得ることも他の研究で提案された（非特許文献４を参照）。そのような結果が一緒になって、ＴｒｋＢのモジュレーションは良性および悪性増殖性疾患、特に腫瘍疾患の治療にとって魅力的なターゲティングであることを示唆している。
造血，メラニン形成および繁殖力にとって受容体であるチロシンキナーゼｃ−ｋｉｔおよびこれのリガンドである幹細胞因子（ＳＣＦ）が必須である。ＳＣＦは、複数の造血階層レベルで作用して細胞の生存、増殖、分化、接着および機能的活性を助長する。これは肥満細胞および赤血球系にとって特に重要であるばかりでなく、また、多分化能幹細胞および前駆細胞、巨核球およびあるサブセットのリンパ前駆細胞にも作用する（非特許文献５を参照）。ｃ−ｋｉｔの散発性変異ばかりでなくＳＣＦ／ｃ−ｋｉｔ経路の自己分泌／傍分泌活性化機構がいろいろな悪性度に関係していると思われている。ｃ−ｋｉｔの活性化は腫瘍の増殖を増加させかつアポトーシスを低下させることで転移に貢献する。加うるに、ｃ−ｋｉｔは頻繁に変異を起こしかつ消化管間質腫瘍（ＧＩＳＴ）の中で活性化し、そしてある種の肺癌にはｃ−ｋｉｔのリガンド媒介活性化が存在する（非特許文献６を参照）。また、デノボ急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）の６４％および再発ＡＭＬの９５％にｃ−ｋｉｔの受容体の発現が芽細胞の１０％以上に起こる。Ｃ−ｋｉｔはＡＭＬにおける増殖および抗アポトーシス効果を媒介する（非特許文献７を参照）。
Ｃ−Ｋｉｔの発現が幅広く多様なヒト悪性腫瘍［肥満細胞症、肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、シノネイザル（ｓｉｎｏｎａｓａｌ）ナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、セミノーマ、未分化肺細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳癌および前立腺癌を包含］に起こることが示された（非特許文献８を参照）。
ｆｍｓ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）リガンド（ＦＬＴ３Ｌ）は、複数の造血系の発生に影響を与えるサイトカインの中の１つである。そのような影響はＦＬＴ３ＬとＦＬＴ３受容体［胎児肝臓キナーゼ−２（ｆｌｋ−２）およびＳＴＫ−１とも呼ばれる］が結合することで生じ、受容体であるチロシンキナーゼ（ＲＴＫ）が造血幹および前駆細胞上に発現する。そのＦＬＴ３遺伝子は、正常な造血中に起こる細胞の増殖、分化およびアポトーシスで重要な役割を果たす膜結合型ＲＴＫをコードする。そのＦＬＴ３遺伝子を主に早期ミエロイドおよびリンパ前駆細胞が発現する（非特許文献９、１０を参照）。
ＦＬＴ３のリガンドを骨髄間質細胞および他の細胞が発現し、そしてそれは他の成長因子と相乗作用を起こして幹細胞、前駆細胞、樹状細胞およびナチュラルキラー細胞の増殖を刺激する。
造血障害はそのような系の前癌状態の障害であり、それには例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ
）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群が含まれる（非特許文献１１、１２を参照）。
血液学的悪性腫瘍は、体の血液生成および免疫系、骨髄およびリンパ組織の癌である。正常な骨髄ではＦＬＴ３の発現は早期前駆細胞に制限されるが、血液学的悪性腫瘍では、ＦＬＴ３が高濃度で発現するか或はＦＬＴ３が変異を起こすことでＦＬＴ３受容体の誘発および下流の分子経路、恐らくはＲａｓの活性化が調節不能になる。血液学的悪性腫瘍には、白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、多発性骨髄腫（ＭＭ）および骨髄肉腫が含まれる（非特許文献１３を参照）。骨髄肉腫もまたＦＬＴ３の変異に関連している（非特許文献１４を参照）。
急性骨髄性白血病にかかっている患者の約３０％および急性リンパ球性白血病または骨髄異形成症候群にかかっている患者の中の小人数にＦＬＴ３の変異が検出された。ＦＬＴ３が変異を起こした患者は予後が劣る傾向があることに加えて一時的回復期間および無病気生存期間が短い。ＦＬＴ３の活性化突然変異には２種類存在することが知られている。一方は受容体の膜近傍領域の中の４−４０個のアミノ酸の重複（ＩＴＤ変異）（患者の２５−３０％）でありそしてもう一方はキナーゼドメインの中の点変異である（患者の５−７％）。そのような変異は非常に頻繁に受容体の膜近傍ドメインの中のアミノ酸の小直列重複を伴い、その結果としてチロシンキナーゼが活性化する。マウス骨髄細胞の中に変異ＦＬＴ３受容体が発現すると結果として致命的な骨髄増殖性症候群がもたらされ、そして予備試験（非特許文献１５）は、変異ＦＬＴ３および他の白血病腫瘍遺伝子と一緒に作用してより攻撃的な表現型が生じることを示唆している。
そのような結果が一緒になって、個々のキナーゼであるＦＬＴ３およびｃ−ｋｉｔ、特にＦＬＴ３およびｃ−ｋｉｔを包含する群のキナーゼの特異的阻害剤は造血障害および血液学的悪性腫瘍の治療にとって魅力的なターゲティングになることを示唆している。
本技術分野で公知のＦＬＴ３キナーゼ阻害剤には、ＡＧ１２９５およびＡＧ１２９６；Ｌｅｓｔａｕｒｔｉｎｉｂ（またＣＥＰ７０１としても知られ、以前はＫＴ−５５５５、Ｋｙｏｗａ ＨａｋｋｏがＣｅｐｈａｌｏｎにライセンスを供与）；ＣＥＰ−５２１４およびＣＥＰ−７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ）；ＣＨＩＲ−２５８（Ｃｈｉｒｏｎ Ｃｏｒｐ．）；ＥＢ−１０およびＩＭＣ−ＥＢ１０（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）；ＧＴＰ１４５６４（Ｍｅｒｋ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ＵＫ）．Ｍｉｄｏｓｔａｕｒｉｎ（またＰＫＣ４１２ＮｏｖａｒｔｉｓＡＧとしても知られる）；ＭＬＮ６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ ＵＳＡ）；ＭＬＮ−５１８（以前はＣＴ５３５１８，ＣＯＲ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ Ｉｎｃ．，Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．にライセンスを供与）；ＭＬＮ−６０８（Ｍｉｌｌｅｎｎｉｕｍ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．）；ＳＵ−１１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ ＵＳＡ）；ＳＵ−１１６５７（Ｐｆｉｚｅｒ ＵＳＡ）；ＳＵ−５４１６およびＳＵ５６１４；ＴＨＲＸ−１６５７２４（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ．）；ＡＭＩ−１０７０６（Ｔｈｅｒａｖａｎｃｅ Ｉｎｃ．）；ＶＸ−５２８およびＶＸ−６８０（Ｖｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＵＳＡ，Ｎｏｖａｒｔｉｓ（スイス）にライセンスを供与，Ｍｅｒｃｋ ＆ Ｃｏ ＵＳＡ）；およびＸＬ９９９（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ ＵＳＡ）が含まれる。下記のＰＣＴ国際出願および米国特許出願に追加的キナーゼモジュレーター（ＦＬＴ３のモジュレーターを包含）が開示されている：特許文献４７、４８、４９、５０、５１、５２、５３、５４、５５、５６、５７、５８、５９、６０、６１、６２、６３。
また、非特許文献１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５も参照のこと。
ＵＳ ５１０４８７７ ＷＯ ９２１４４６８ ＤＥ １０１０８４８０ ＷＯ ２００２０６８４１３ ＷＯ ２００２０５００６６ ＷＯ ２００２０６６４６１ ＷＯ ２００２０６８４１５ ＵＳ ６６５３３００ ＵＳ ２００３０３６５４３ ＵＳ ６６６４２４７ ＵＳ ２００３０５５０６８ ＵＳ ２００３０７８２７５ ＵＳ ６６５３３０１ ＵＳ ２００３１０５０９０ ＵＳ ２００３００４１６４ ＵＳ ６６５６９３９ ＵＳ ２００３０２２８８５ ＵＳ ６７２７２５１ ＵＳ ２００４１１６４５４ ＵＳ ２００４１５７８９３ ＵＳ ２００４１３２７８１ ＵＳ ２００４１６７１４１ ＵＳ ６１０７３０１ ＵＳ ６３４２５０３ ＷＯ ２００１０８５７００ ＷＯ ２００１０８５７００ ＵＳ ２００３１７１３７４ ＷＯ ２００１０８５６９９ ＷＯ ２００１０８５６９９ ＵＳ ２００３１８６９９０ ＷＯ ２００１０２２９３８ ＷＯ ２００００２７８２５ ＵＳ ２００３１１４４７２ ＵＳ ２００４０３９００５ ＷＯ ２００４０５８７６２ ＷＯ ２００４０５８７６２ ＵＳ ２００４１５２７３９ ＷＯ ２００３０９４９２０ ＷＯ ２００４００５２８３ ＵＳ ２００４０９７５３１ ＪＰ ９２７４２９０ ＤＥ １００６０４１２ ＷＯ ２００２０４６１５１ ＵＳ ２００４０８２５８６ ＷＯ ２００４０３９７８５ ＵＳ ２００４１５２８９６ ＷＯ ２００２０３２８６１ ＷＯ ２００２０９２５９９ ＷＯ ２００３０３５００９ ＷＯ ２００３０２４９３１ ＷＯ ２００３０３７３４７ ＷＯ ２００３０５７６９０ ＷＯ ２００３０９９７７１ ＷＯ ２００４００５２８１ ＷＯ ２００４０１６５９７ ＷＯ ２００４０１８４１９ ＷＯ ２００４０３９７８２ ＷＯ ２００４０４３３８９ ＷＯ ２００４０４６１２０ ＷＯ ２００４０５８７４９ ＷＯ ２００４０５８７４９ ＷＯ ２００３０２４９６９ 米国特許出願番号２００４００４９０３２ Ｗａｒｄａｋｈａｎ，Ｗａｇｎａｔ Ｗ．；Ｆｌｅｉｔａ，Ｄａｉｓｙ Ｈ．；Ｍｏｈａｒｅｂ，Ｒａｆａｔ Ｍ．Ｒｅａｃｔｉｏｎ ｏｆ ４−ａｒｙｌ−３−ｔｈｉｏｓｅｍｉｃａｒｂａｚｉｄｅｓ ｗｉｔｈ ｐｈｅｎｙｌ ｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅ：ａ ｆａｃｉｌｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｉａｚｏｌｅ，ｐｙｒａｚｏｌｅ ａｎｄ ｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｃｈｉｎｅｓｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（Ｔａｉｐｅｉ）（１９９９），４６（１），９７−１０４ Ｔａｙｌｏｒ，Ｅｄｗａｒｄ Ｃ．；Ｅｈｒｈａｒｔ，Ｗｅｎｄｅｌｌ Ａ．；ＴｏｍＬｉｎ，Ｃｌｉｖｅ Ｏ．Ｓ．；Ｒａｍｐａｌ，Ｊａｎｇ Ｂ．Ａ ｎｏｖｅｌ ｒｉｎｇ−ｓｗｉｔｃｈｉｎｇ ａｍｉｎａｔｉｏｎ：ｃｏｎｖｅｒｓｉｏｎ ｏｆ ４−ａｍｉｎｏ−５−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ ｔｏ ４，６−ｄｉａｍｉｎｏ−５−ｃｙａｎｏｐｙｒｉｍｉｄｉｎｅ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｓ（１９８７），２５（１），３４３−５ Ｎａｔｕｒｅ ２００４ Ａｕｇ ２６；４３０（７００３）：９７３−４；１０３４−４０ Ｃａｎｃｅｒ Ｌｅｔｔ．２００３ Ａｐｒ １０；１９３（１）：１０９−１４ Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．１９９９ Ｏｃｔ；３１（１０）：１０３７−５１ Ｌｅｕｋ Ｒｅｓ．２００４ Ｍａｙ；２８ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ１１−２０ Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｒｅｐ．２００５ Ｊａｎ；４（１）：５１−８ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．他、Ｒｅｖｉｅｗ Ａｒｔｉｃｌｅ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＫＩＴ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ． ＭｃＫｅｎｎａ，Ｈｉｌａｒｙ Ｊ．他、Ｍｉｃｅ ｌａｃｋｉｎｇ ｆｌｔ３ ｌｉｇａｎｄ ｈａｖｅ ｄｅｆｉｃｉｅｎｔ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｆｆｅｃｔｉｎｇ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒ ｃｅｌｌｓ，ｄｅｎｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ，ａｎｄ ｎａｔｕｒａｌ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ．Ｂｌｏｏｄ．Ｊｕｎ ２０００；９５：３４８９−３４９７ Ｄｒｅｘｌｅｒ，Ｈ．Ｇ．およびＨ．Ｑｕｅｎｔｍｅｉｅｒ（２００４）．"ＦＬＴ３：ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｎｄ ｌｉｇａｎｄ．"Ｇｒｏｗｔｈ Ｆａｃｔｏｒｓ ２２（２）：７１−３． Ｓｔｉｒｅｗａｌｔ，Ｄ．Ｌ．およびＪ．Ｐ．Ｒａｄｉｃｈ（２００３）．"Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆ ＦＬＴ３ ｉｎ ｈａｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓ．"Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｃａｎｃｅｒ ３（９）：６５０−６５ Ｓｃｈｅｉｊｅｎ，Ｂ．およびＪ．Ｄ．Ｇｒｉｆｆｉｎ（２００２）．"Ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｏｎｃｏｇｅｎｅｓ ｉｎ ｎｏｒｍａｌ ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ ａｎｄ ｈｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｄｉｓｅａｓｅ．"Ｏｎｃｏｇｅｎｅ ２１（２１）：３３１４−３３ Ｋｏｔｔａｒｉｄｉｓ，Ｐ．Ｄ．，Ｒ．Ｅ．Ｇａｌｅ他、（２００３）．"Ｆｌｔ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｌｅｕｋａｅｍｉａ．"Ｂｒ Ｊ Ｈａｅｍａｔｏｌ １２２（４）：５２３−３８ Ａｎｓａｒｉ−Ｌａｒｉ，Ａｌｉ他．ＦＬＴ３ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｍｙｅｌｏｉｄ ｓａｒｃｏｍａ．Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ．２００４年９月．１２６（６）：７８５−９１． Ｂｌｏｏｄ．２００２；１００：１５３２−４２ Ｌｅｖｉｓ，Ｍ．，Ｋ．Ｆ．Ｔｓｅ他．２００１"Ａ ＦＬＴ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｓ ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｔｏ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｂｌａｓｔｓ ｈａｒｂｏｒｉｎｇ ＦＬＴ３ ｉｎｔｅｒｎａｌ ｔａｎｄｅｍ ｄｕｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ．"Ｂｌｏｏｄ ９８（３）：８８５−７ Ｔｓｅ ＫＦ他．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＦＬＴ３−ｍｅｄｉａｔｅｄ ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎ ｂｙ ｕｓｅ ｏｆ ａ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ．Ｌｅｕｋｅｍｉａ．２００１年７月；１５（７）：１００１−１０ Ｓｍｉｔｈ，Ｂ．Ｄｏｕｇｌａｓ他．Ｓｉｎｇｌｅ−ａｇｅｎｔ ＣＥＰ−７０１，ａ ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｓｈｏｗｓ ｂｉｏｌｏｇｉｃ ａｎｄ ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｒｅｌａｐｓｅｄ ｏｒ ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｃｕｔｅ ｍｙｅｌｏｉｄ ｌｅｕｋｅｍｉａ Ｂｌｏｏｄ，２００４年５月；１０３：３６６９−３６７６ Ｇｒｉｓｗｏｌｄ，Ｉａｎ Ｊ他．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆｍＬＮ５１８，Ａ Ｄｕａｌ ＦＬＴ３ ａｎｄ ＫＩＴ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，ｏｎ Ｎｏｒｍａｌ ａｎｄ Ｍａｌｉｇｎａｎｔ Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｓｉｓ．Ｂｌｏｏｄ，Ｊｕｌ ２００４；［Ｅｐｕｂ ａｈｅａｄ ｏｆ ｐｒｉｎｔ］ Ｙｅｅ，Ｋｅｖｉｎ Ｗ．Ｈ．他．ＳＵ５４１６ ａｎｄ ＳＵ５６１４ ｉｎｈｉｂｉｔ ｋｉｎａｓｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｏｆ ｗｉｌｄ−ｔｙｐｅ ａｎｄ ｍｕｔａｎｔ ＦＬＴ３ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ．Ｂｌｏｏｄ，２００２年９月；１００：２９４１−２９４ Ｏ’Ｆａｒｒｅｌｌ，Ａｎｎｅ−Ｍａｒｉｅ他．ＳＵ１１２４８ ｉｓ ａ ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｗｉｔｈ ｐｏｔｅｎｔ ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｉｎ ｖｉｖｏ．Ｂｌｏｏｄ，２００３年５月；１０１：３５９７−３６０５ Ｓｔｏｎｅ，Ｒ．Ｍ．他．ＰＫＣ ４１２ ＦＬＴ３ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ ｉｎ ＡＭＬ：ｒｅｓｕｌｔｓ ｏｆ ａ ｐｈａｓｅ ＩＩ ｔｒｉａｌ．Ａｎｎ Ｈｅｍａｔｏｌ．２００４；８３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ８９−９０ Ｍｕｒａｔａ，Ｋ．他．Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅ ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＧＴＰ−１４５６４，ａ ｎｏｖｅｌ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ ｉｎ ｌｅｕｋｅｍｉａ ｃｅｌｌｓ ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ ａ ｃｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅｌｙ ａｃｔｉｖｅ Ｆｍｓ−ｌｉｋｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ３（ＦＬＴ３）．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２００３年８月２９日；２７８（３５）：３２８９２−８ Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ他．Ｎｏｖｅｌ ＦＬＴ３ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎａｓｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｎｇ．Ｄｒｕｇｓ（２００３）１２（１２）１９５１−１９６２ Ｌｅｖｉｓ，Ｍａｒｋ他．Ｓｍａｌｌ Ｍｏｌｅｃｕｌｅ ＦＬＴ３ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｏｒｓ．Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｓｉｇｎ，２００４，１０，１１８３−１１９３．
発明の要約
本発明は、蛋白質チロシンキナーゼモジュレーター、特にＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢの阻害剤としての新規なアミノピリミジン（式Ｉで表される化合物）、そして前記化合物を細胞または被験体におけるＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるか或は阻害する目的で用いる
こと、そして前記化合物をある被験体における細胞増殖性疾患および／またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を予防または治療する目的で用いることを提供するものである。
本発明の具体例は、式Ｉで表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物である。本発明の別の具体例は、式Ｉで表される化合物のいずれかと製薬学的に受け入れられる担体を混合することで生じさせた製薬学的組成物である。
以下の発明の詳細な説明および請求項から本発明の他の特徴および利点が明らかになるであろう。
発明の詳細な説明
定義
下記の用語を本明細書で用いる場合、それらに下記の意味を持たせることを意図する（必要ならば本明細書の全体に渡って追加的定義を示す）。
用語“アルケニル”は、これを単独または置換基、例えば“Ｃ１−４アルケニル（アリール）”などの一部として用いるかに拘わらず、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個有する部分不飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指し、ここで、前記二重結合は親アルキル分子が有する隣接して位置する２個の炭素原子の各々から水素原子が１個ずつ取り除かれることで生じ、かつこの基は、単一の炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じたものである。原子は前記二重結合の回りでシス（Ｚ）またはトランス（Ｅ）配置のいずれかで配向している可能性がある。典型的なアルケニル基には、これらに限定するものでないが、エテニル、プロペニル、アリル（２−プロペニル）、ブテニルなどが含まれる。例にはＣ２−８アルケニルまたはＣ２−４アルケニル基が含まれる。
用語“Ｃａ−ｂ”（ここで、ａおよびｂは、指定炭素原子数を指す整数である）は、アルキル，アルケニル，アルキニル，アルコキシまたはシクロアルキル基またはアルキルが接頭根として現れる基のアルキル部分が含めてａからｂ個の炭素原子を含有することを指す。例えば、Ｃ１−４は炭素原子を１，２，３または４個含有する基を指す。
用語“アルキル”は、これを単独または置換基の一部として用いるかに拘わらず、飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指し、ここで、この基は、単一の炭素原子から水素が１個取り除かれることで生じたものである。特に明記（例えば、限定用語、例えば「末端炭素原子」の使用などで）しない限り、置換基の変項はいずれの炭素原子上に存在していてもよい。典型的なアルキル基には、これらに限定するものでないが、メチル，エチル，プロピル，イソプロピルなどが含まれる。例にはＣ１−８アルキル，Ｃ１−６アルキルおよびＣ１−４アルキル基が含まれる。
用語“アルキルアミノ”は、アルキルアミン、例えばブチルアミンなどが有する窒素から水素原子が１個取り除かれることで生じた基を指し、用語“ジアルキルアミノ”は、第二級アミン、例えばジブチルアミンなどが有する窒素から水素原子が１個取り除かれることで生じた基を指す。両方のケースとも、分子の残りとの結合点は窒素原子であると予測する。
用語“アルキニル”は、これを単独または置換基の一部として用いるかに拘わらず、炭素−炭素三重結合を少なくとも１個有する部分不飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素基を指し、ここで、前記三重結合は親アルキル分子が有する隣接して位置する２個の炭素原子の各々から水素原子が２個ずつ取り除かれることで生じ、かつこの基は、単一の炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じたものである。典型的なアルキニル基には
エチニル、プロピニル、ブチニルなどが含まれる。例にはＣ２−８アルキニルまたはＣ２−４アルキニル基が含まれる。
用語“アルコキシ”は、親アルカン、アルケンもしくはアルキン上のヒドロキサイド酸素置換基から水素原子が取り除かれることで生じた飽和もしくは部分不飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素アルコール基を指す。特定の飽和度を意図する場合、アルキル，アルケニルおよびアルキニルの定義に従って命名“アルコキシ”，“アルケニルオキシ”および“アルキニルオキシ”を用いる。例にはＣ１−８アルコキシまたはＣ１−４アルコキシ基が含まれる。
用語“アルコキシエーテル”は、ヒドロキシエーテル上のヒドロキサイド酸素置換基から水素原子が取り除かれることで生じた飽和の分枝もしくは直鎖一価炭化水素アルコール基を指す。例には１−ヒドロキシル−２−メトキシ−エタンまたは１−（２−ヒドロキシル−エトキシ）−２−メトキシ−エタン基が含まれる。
用語“アラルキル”は、アリール置換基を含有するＣ１−６アルキル基を指す。例にはベンジル，フェニルエチルまたは２−ナフチルメチルが含まれる。分子の残りとの結合点はアルキル基であることを意図する。
用語“芳香”は、不飽和共役π電子系を有する環式炭化水素環系を指す。
用語“アリール”は、環系の１個の炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた芳香環式炭化水素環基を指す。典型的なアリール基には、フェニル，ナフタレニル，フルオレニル，インデニル，アズレニル，アントラセニルなどが含まれる。
用語“アリールアミノ”は、アリール基、例えばフェニルなどで置換されているアミノ基、例えばアンモニなどを指す。分子の残りとの結合点は窒素原子であると予測する。
用語“アリールオキシ”は、アリール基、例えばフェニルなどで置換されている酸素原子基を指す。分子の残りとの結合点は酸素原子であると予測する。
用語“ベンゾ縮合シクロアルキル”は、二環式の縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルでありそしてもう一方はシクロアルキルまたはシクロアルケニル環である。典型的なベンゾ縮合シクロアルキル基には、インダニル，１，２，３，４−テトラヒドロ−ナフタレニル，６，７，８，９−テトラヒドロ−５Ｈ−ベンゾシクロヘプテニル，５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロ−ベンゾシクロオクテニルなどが含まれる。ベンゾ縮合シクロアルキル環系はアリール基のサブセットである。
用語“ベンゾ縮合ヘテロアリール”は、二環式の縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルでありそしてもう一方はヘテロアリール環である。典型的なベンゾ縮合ヘテロアリール基には、インドリル，インドリニル，イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フリル，ベンゾ［ｂ］チエニル，インダゾリル，ベンゾチアゾリル，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，フタラジニル，キナゾリニルなどが含まれる。ベンゾ縮合ヘテロアリール環はヘテロアリール基のサブセットである。
用語“ベンゾ縮合ヘテロシクリル”は、二環式の縮合環系基を指し、ここで、環の一方はフェニルでありそしてもう一方はヘテロシクリル環である。典型的なベンゾ縮合ヘテロシクリル基には、１，３−ベンゾジオキソリル（また１，３−メチレンジオキシフェニルとしても知られる），２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシニル（また１，４−エチレンジオキシフェニル），ベンゾ−ジヒドロ−フリル，ベンゾ−テトラヒドロ−ピラニ
ル，ベンゾ−ジヒドロ−チエニルなどが含まれる。
用語“カルボキシアルキル”は、アルキル置換カルボキシ基、例えばｔ−ブトキシカルボニルなどを指し、ここで、分子の残りとの結合点はカルボニル基である。
用語“環式ヘテロジオニル”は、オキソ置換基を２個持つ複素環式化合物を指す。例にはチアゾリジンジオニル，オキサゾリジンジオニルおよびピロリジンジオニルが含まれる。
用語“シクロアルケニル”は、炭素−炭素二重結合を少なくとも１個含有する炭化水素環系から水素原子が１個取り除かれることで生じた部分不飽和シクロアルキル基を指す。例にはシクロヘキセニル，シクロペンテニルおよび１，２，５，６−シクロオクタジエニルが含まれる。
用語“シクロアルキル”は、単一の環炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた飽和もしくは部分不飽和単環式もしくは二環式炭化水素環基を指す。典型的なシクロアルキル基にはシクロプロピル，シクロブチル，シクロペンチル，シクロペンテニル，シクロヘキシル，シクロヘキセニル，シクロヘプチルおよびシクロオクチルが含まれる。追加的例にはＣ３−８シクロアルキル，Ｃ５−８シクロアルキル，Ｃ３−１２シクロアルキル，Ｃ３−２０シクロアルキル，デカヒドロナフタレニルおよび２，３，４，５，６，７−ヘキサヒドロ−１Ｈ−インデニルが含まれる。
用語“縮合環系”は、隣接して位置する２個の原子が２個の環式部分の各々に存在する二環式分子を指す。場合によりヘテロ原子が存在していてもよい。例にはベンゾチアゾール，１，３−ベンゾジオキソールおよびデカヒドロナフタレンが含まれる。
環系の接頭辞として用いる用語“ヘテロ”は、少なくとも１個の環炭素原子がＮ，Ｓ，ＯまたはＰから独立して選択される１個以上の原子と置き換わっていることを指す。例には、１，２，３または４個の環員が窒素原子である環、または０，１，２または３個の環員が窒素原子である環、および１個の員が酸素または硫黄原子である環が含まれる。
用語“ヘテロアラルキル”はヘテロアリール置換基を含有するＣ１−６ アルキル基を指す。例にはフリルメチルおよびピリジルプロピルが含まれる。分子の残りとの結合点はアルキル基であることを意図する。
用語“ヘテロアリール”は、複素芳香環系の環炭素原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた基を指す。典型的なヘテロアリール基には、フリル，チエニル，ピロリル，オキサゾリル，チアゾリル，イミダゾリル，ピラゾリル，イソオキサゾリル，イソチアゾリル，オキサジアゾリル，トリアゾリル，チアジアゾリル，ピリジニル，ピリダジニル，ピリミジニル，ピラジニル，インドリジニル，インドリル，イソインドリル，ベンゾ［ｂ］フリル，ベンゾ［ｂ］チエニル，インダゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾチアゾリル，プリニル，４Ｈ−キノリジニル，キノリニル，イソキノリニル，シンノリニル，フタルジニル，キナゾリニル，キノキサリニル，１，８−ナフチリジニル，プテリジニルなどが含まれる。
用語“ヘテロアリール縮合シクロアルキル”は、二環式縮合環系基を指し、ここで、環の一方はシクロアルキルでありそしてもう一方はヘテロアリールである。典型的なヘテロアリール縮合シクロアルキル基には５，６，７，８−テトラヒドロ−４Ｈ−シクロヘプタ（ｂ）チエニル，５，６，７−トリヒドロ−４Ｈ−シクロヘキサ（ｂ）チエニル，５，６−ジヒドロ−４Ｈ−シクロペンタ（ｂ）チエニルなどが含まれる。
用語“ヘテロアリールオキシ”は、ヘテロアリール基、例えばピリジルなどで置換されている酸素原子基を指す。分子の残りとの結合点は酸素原子であると予測する。
用語“ヘテロシクリル”は、単一の炭素もしくは窒素環原子から水素原子が１個取り除かれることで生じた飽和もしくは部分不飽和単環式環基を指す。典型的なヘテロシクリル基には、２Ｈ−ピロール，２−ピロリニル，３−ピロリニル，ピロリジニル，１，３−ジオキソラニル，２−イミダゾリニル（また４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾリルと呼ばれる），イミダゾリジニル，２−ピラゾリニル，ピラゾリジニル，テトラゾリル，ピペリジニル，１，４−ジオキサニル，モルホリニル，１，４−ジチアニル，チオモルホリニル，チオモルホリニル１，１ジオキサイド，ピペラジニル，アゼパニル，ヘキサヒドロ−１，４−ジアゼピニルなどが含まれる。
用語“オキソ”は、酸素原子基を指し、ここで、前記酸素原子は２個の開放原子価を有していて、それらが同じ原子、最も好適には炭素原子と結合している。このオキソ基はアルキル基に適切な置換基である。例えば、オキソ置換基を有するプロパンはアセトンまたはプロピオンアルデヒドのいずれかである。また、複素環もオキソ基で置換され得る。例えば、オキソ置換基を有するオキサゾリジンはオキサゾリジノンである。
用語“置換”は、中心分子が有する１個以上の水素原子が１個以上の官能基部分に置き換わっていることを指す。置換を中心分子に限定するものでなく、また、置換基にも起こり得、それによって、その置換基は連結基になる。
用語“独立して選択”は、ある群の置換基から選択した１個以上の置換基を指し、これらの置換基は同じまたは異なってもよい。
本発明の開示で用いる置換基の命名は、実質的に下記：
（Ｃ１−６）アルキルＣ（Ｏ）ＮＨ（Ｃ１−６）アルキル（Ｐｈ）
に示すように、結合点を有する原子を最初に示した後に連結基原子を示しそして左側から右側に末端鎖原子に向かって示すことに由来する命名であるか、或は実質的に下記：
Ｐｈ（Ｃ１−６）アルキルアミド（Ｃ１−６）アルキル
に示すように、末端鎖原子を最初に示した後に連結基原子を示しそして結合点を有する原子に向かって示すことに由来する命名であり、これらのいずれも下記の式：
Figure 2008545797
で表される基を指す。置換基から環系の中に引いた線は、結合が適切な環原子のいずれかに結合していてもよいことを示す。
いずれかの変項（例えばＲ４）が式Ｉのいずれかの態様に２回以上存在する場合、各定義は独立していることを意図する。
本明細書では、用語“含んで成る”，“包含する”および“含有する”をそれらの幅広い限定されない意味で用いる。
命名法
示す場合を除いて、化合物の名称は、本分野の技術者に良く知られた命名規則を用い、標準的ＩＵＰＡＣ命名法文献、例えばＮｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｓｅｃｔｉｏｎｓ Ａ，Ｂ，Ｃ，Ｄ，Ｅ，Ｆ ａｎｄ Ｈ，（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９７９，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９７９
ＩＵＰＡＣ）およびＡ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ ＩＵＰＡＣ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ １９９３），（Ｂｌａｃｋｗｅｌｌ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｕｂｌｉｃａｔｉｏｎｓ，１９９３，Ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ １９９３ ＩＵＰＡＣ）；または商業的に入手可能なソフトウエアパッケージ、例えばＡｕｔｏｎｏｍ（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ．ｃｏｍ が市場に出しているＣｈｅｍＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ（Ｒ）事務所に示されている命名法ソフトウエアのブランド）およびＡＣＤ／Ｉｎｄｅｘ ＮａｍｅTM（Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｉｎｃ．，トロント，オンタリオが市場に出している商業的命名法ソフトウエアのブランド）などに由来する名称であった。
省略形
下記の省略形を本明細書で用いる場合、これらに下記の意味を持たせることを意図する（必要な場合には追加的省略形を本明細書全体に渡って示す）：
ＡＴＰ トリ燐酸アデノシン
Ｂｏｃ ｔ−ブトキシカルボニル
ＤＣＭ ジクロロメタン
ＤＭＦ ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキサイド
ＤＩＥＡ ジイソプロピルエチルアミン
ＤＴＴ ジチオトレイトール
ＥＤＣ 塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド
ＥＤＴＡ エチレンジアミンテトラ酢酸
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＦＢＳ ウシ胎仔血清
ＦＰ 蛍光偏光
ＧＭ−ＣＳＦ 顆粒球およびマクロファージコロニー刺激因子
ＨＢＴＵ ヘキサフルオロ燐酸Ｏ−ベンゾトリアゾール−１−イル−Ｎ，Ｎ
，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム
ＨＯＢＴ 水化１−ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＨＰsＣＤ ヒドロキシプロピル s−シクロデキストリン
ＨＲＰ 西洋ワサビペルオキシダーゼ
ｉ−ＰｒＯＨ イソプロピル アルコール
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ） 液クロ／質量分析（エレクトロスプレーイオン化）
ＭｅＯＨ メチル アルコール
ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
ＰＳ ポリスチレン
ＰＢＳ 燐酸塩緩衝食塩水
ＲＰＭＩ Ｒｏｓｅｗｅｌｌ Ｐａｒｋ Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｉｎｓｔｉｔ
ｕｔｅ
ＲＴ 室温
ＲＴＫ 受容体チロシンキナーゼ
ＮａＨＭＤＳ ナトリウムヘキサメチルジシラザン
ＳＤＳ−ＰＡＧＥ ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動
ＴＥＡ トリエチルアミン
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
式Ｉ
本発明は、式Ｉ：
Figure 2008545797
［式中、
ｒは、１または２であり；
Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
Ｂは、フェニル，ヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）または９から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリール（ここで、前記９から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールは、好適にはベンゾチアゾリル，ベンゾオキサゾリル，ベンゾイミダゾリル，ベンゾフラニル，インドリル，キノリニル，イソキノリニルまたはベンゾ［ｂ］チオフェニルである）であり；
Ｒ１は、
Figure 2008545797
（ここで、ｎは１，２，３または４であり；
Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリルまたはピラジニルである）、ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル、場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていても
よいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、好適にはピロリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチオフェニル，イミダゾリジニル，チアゾリジニル，オキサゾリジニル，テトラヒドロピラニル，テトラヒドロチオピラニル，チオモルホリニル，チオモルホリニル−１，１−ジオキサイド，ピペリジニル，モルホリニルまたはピペラジルである），−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好適にはフェニルである）またはヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）から選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環、好適には
Figure 2008545797
から成る群から選択される環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好適にはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである），フェニル，アラルキル（ここで、前記アラルキルのアリール部分は好適にはフェニルである），ヘテロアラルキル（ここで、前記ヘテロアラルキルのヘテロアリール部分は、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）またはヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニルまたはピラジニルである）から選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
であり、そして
Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル（ここで、前記シクロアルキルは、好適にはシクロペンタニルまたはシクロヘキサニルである），場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール（ここで、前記ヘテロアリールは、好適に
はピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピラニル，チオピラニル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリル，ピラジニル，ピリジニル−Ｎ−オキサイドまたはピロリル−Ｎ−オキサイド、最も好適にはピロリル，フラニル，チオフェニル，イミダゾリル，チアゾリル，オキサゾリル，ピリジニル，ピリミジニル，トリアゾリルまたはピラジニルである），アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル（ここで、前記ヘテロシクリルは、好適にはテトラヒドロピリジニル．テトラヒドロピラジニル，ジヒドロフラニル，ジヒドロオキサジニル，ジヒドロピロリル，ジヒドロイミダゾリル，アゼペニル，ピロリジニル，テトラヒドロフラニル，テトラヒドロチオフェニル，イミダゾリジニル，チアゾリジニル，オキサゾリジニル，テトラヒドロピラニル，テトラヒドロチオピラニル，ピペリジニル，モルホリニルまたはピペラジニルである），−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
で表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体を包含する。
本明細書の以下で用いる用語“式Ｉで表される化合物”は、これにまたそれらのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体も包含させることを意味する。
式Ｉの態様
本発明の１つの態様では、Ｎ−オキサイドを場合によりＮ−１またはＮ−３の中の１つ以上に存在させてもよい（環の番号に関しては以下の図１ａを参照）．
Figure 2008545797
本発明の態様では、５位の所のオキシム基（−Ｏ−Ｎ＝Ｃ−）はＥまたはＺ配置のいずれかを取り得る。
本発明の好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉで表される化合物で
ある：
ｒが１または２である；
ＺがＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が：
Figure 2008545797
［ここで、
ｎは１，２，３または４であり、
Ｒａは水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい ピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である］
である；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基［ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］である。
本発明の他の好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉで表される化合物である：
ｒが１または２である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が：
Figure 2008545797
［ここで、
ｎは１，２，３または４であり、
Ｒａは水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジオニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である］
である；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基［ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］である。
本発明の他の更に好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉで表される化合物である：
ｒが１または２である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が：
Figure 2008545797
［ここで、
ｎは１，２，３または４であり、
Ｒａは水素，アルコキシ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である］
である；そして
Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基［ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］である。
本発明の特に好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉで表される化合物である：
ｒが１である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである；
Ｒ１が：
Figure 2008545797
［ここで、
ｎは１，２，３または４であり、
Ｒａは水素，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヘテロアリール、場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロア
ラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ，ＳＯ２またはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはＣ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基である］
である；そして
Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ハロゲン，シクロアルキル，ヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），フェノキシまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である。
本発明の最も特に好適な態様は、下記の制限の中の１つ以上が存在する式Ｉで表される化合物である：
ｒが１である；
ＺがＮＨまたはＣＨ２である；
Ｂがフェニルまたはピリジニルである；
Ｒ１が：
Figure 2008545797
［ここで、
ｎは１，２，３または４であり、
Ｒａは水素，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり；
ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキル、ヘテロアラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環を形成していてもよく、
Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
Ｒ５は、−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはＣ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基である］
である；そして
Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ヘテロシクリル，シクロアルキルまたは−Ｏ（シクロアルキル）から独立して選択される１個の置換基である。
製薬学的受け入れられる塩
本発明の化合物はまた製薬学的に受け入れられる塩の形態でも存在し得る。
本発明の化合物の塩を薬剤で用いる場合、これは無毒の“製薬学的に受け入れられる塩”を指す。ＦＤＡが認可している製薬学的に受け入れられる塩形態（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊ．Ｐｈａｒｍ．１９８６，３３，２０１−２１７；Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，１９７７年１月，６６（１），１頁を参照）には、製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性または塩基性／カチオン性塩が含まれる。
製薬学的に受け入れられる酸性／アニオン性塩には、これらに限定するものでないが、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重酒石酸塩、臭化物、エデト酸カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストレート、エシレート（ｅｓｙｌａｔｅ）、フマル酸塩、グルセプテート（ｇｌｕｃｅｐｔａｔｅ）、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニレート（ｇｌｙｃｏｌｌｙｌａｒｓａｎｉｌａｔｅ）、ヘキシルレゾルシネート（ｈｅｘｙｌｒｅｓｏｒｃｉｎａｔｅ）、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍｉｎｅ）、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムコ酸塩、ナプシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、パントテン酸塩、燐酸塩／二燐酸塩、ポリガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、こはく酸塩、硫酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（ｔｅｏｃｌａｔｅ）、トシル酸塩およびトリエチオジド（ｔｒｉｅｔｈｉｏｄｉｄｅ）が含まれる。有機もしくは無機酸には、また、これらに限定するものでないが、ヨウ化水素酸、過塩素酸、硫酸、燐酸、プロピオン酸、グリコール酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、しゅう酸、２−ナフタレンスルホン酸、２−トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルファミン酸、サッカリン酸またはトリフルオロ酢酸も含まれる。
製薬学的に受け入れられる塩基性／カチオン性塩には、これらに限定するものでないが、アルミニウム，２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール（またトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン，トロメタンまたは“ＴＲＩＳ”としても知られる），アンモニア，ベンザチン，ｔ−ブチルアミン，カルシウム，グルコン酸カルシウム，水酸化カルシウム，クロロプロカイン，コリン，重炭酸コリン，塩化コリン，シクロヘキシルアミン，ジエタノールアミン，エチレンジアミン，リチウム，ＬｉＯＭｅ，Ｌ−リシン，マグネシウム，メグルミン，ＮＨ３，ＮＨ４ＯＨ，Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン，ピペリジン，カリウム，カリウム−ｔ−ブトキサド，水酸化カリウム（水溶液），プロカイン，キニン，ナトリウム，炭酸ナトリウム，ナトリウム−２−エチルヘキサノエート（ＳＥＨ），水酸化ナトリウム，トリエタノールアミン（ＴＥＡ）または亜鉛が含まれる。
プロドラッグ
本発明は、本発明の化合物のプロドラッグを本発明の範囲内に包含する。そのようなプロドラッグは、一般に、生体内で活性化合物に容易に変化し得る前記化合物の機能的誘導体である。このように、本発明の治療方法では、用語「投与する」に、具体的に開示した化合物または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろう化合物またはそれらのプロドラッグを用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含させる。適切なプロドラッグ誘導体を選択および調製する通常の手順は、例えばＨ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ、Ｅｌｓｅｖｉｅｒ編集の「Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ」、１９８５などに記述されている。
立体化学異性体
本分野の技術者は、式 Ｉで表される化合物がこれの構造の中に不斉炭素原子を１個以上持ち得ることを認識するであろう。本発明はこれの範囲内に本化合物の単一の鏡像異性体形態物、ラセミ混合物および鏡像異性体過剰度が存在する鏡像異性体混合物を包含することを意図する。
本明細書で用いる如き用語“単一の鏡像異性体”は、式Ｉで表される化合物およびこれらのＮ−オキサイド，付加塩，第四級アミンまたは生理学的機能誘導体が持ち得る可能なホモキラル形態物の全部を定義するものである。
従来技術で公知の原理を適用することで立体化学的に高純度の異性体形態物を得ることができる。ジアステレオ異性体の分離は物理的分離方法、例えば分別結晶化およびクロマトグラフィー技術などを用いて実施可能であり、そして鏡像異性体の互いの分離は光活性酸もしくは塩基を用いたジアステレオマー塩の選択的結晶化またはキラルクロマトグラフィーで実施可能である。また、適切な立体化学的に高純度の出発材料を用いてか或は立体選択的反応を用いて高純度の立体異性体を合成的に調製することも可能である。
用語“異性体”は、組成および分子量が同じであるが物理的および／または化学的特性が異なる化合物を指す。そのような物質が有する原子の数および種類は同じであるが構造が異なる。その構造的差は構成（幾何異性体）または偏光面回転能力（鏡像異性体）であり得る。
用語“立体異性体”は、構成は同じであるが原子の配置が空間的に異なる異性体を指す。鏡像異性体およびジアステレオマーが立体異性体の例である。
用語“キラル”は、分子をこれの鏡像に重ね合わせることができない構造的特徴を指す。
用語“鏡像異性体”は、互いの鏡像でありかつ重ね合わせることができない分子種の対の中の一方を指す。
用語“ジアステレオマー”は、鏡像ではない立体異性体を指す。
記号“Ｒ”および“Ｓ”は、キラル炭素原子１個または２個以上の回りの置換基の配置を表す。
用語“ラセミ体”または“ラセミ混合物”は、等モル量の２種類の鏡像異性体種で構成されている組成物を指すが、この組成物は光活性を示さない。
用語“ホモキラル”は、鏡像異性体的に高純度の状態を指す。
用語“光活性”は、ホモキラル分子またはキラル分子の非ラセミ混合物が偏光面を回転する度合を指す。
用語“幾何異性体”は、炭素−炭素二重結合、シクロアルキル環または橋状二環式系の関係において置換基の原子の配向が異なる異性体を指す。置換基の原子（Ｈ以外）が炭素−炭素二重結合の片面に存在する場合、それはＥまたはＺ配置であり得る。“Ｅ”（相対する側）の配置の場合、その置換基は炭素−炭素二重結合に関して相対する側に位置し、そして“Ｚ”（同じ側）の配置の場合、その置換基は炭素−炭素二重結合に関して同じ側に配向している。炭素環式環と結合している置換基の原子（水素以外）はシスまたはトランス配置であり得る。“シス”配置の場合、その置換基は環の面に関して同じ側に位置し、“トランス”配置の場合、その置換基は環の面に対して相対する側に位置する。“シス”と“トランス”種が混ざり合っている化合物を“シス／トランス”と表示する。
本発明の化合物を調製する時に用いるいろいろな置換立体異性体、幾何異性体およびこれらの混合物は、商業的に入手可能であるか、商業的に入手可能な出発材料から合成で調製可能であるか、或は異性体混合物として調製した後に本分野の通常の技術者に良く知られている技術を用いて分割した異性体として得ることも可能であると理解されるべきである。
異性体記述子“Ｒ，”“Ｓ，”“Ｅ，”“Ｚ，”“シス，”および“トランス”を本明細書で記述するように中心分子を基準にした原子の配置１種または２種以上を示す目的で用い、文献（ＩＵＰＡＣ Ｒｅｃｏｍｍｅｎｄａｔｉｏｎｓ ｆｏｒ Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌ Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（Ｓｅｃｔｉｏｎ Ｅ），Ｐｕｒｅ Ａｐｐｌ．Ｃｈｅｍ．，１９７６，４５：１３−３０）の中で定義されている如く用いることを意図する。
本発明の化合物は個々の異性体として異性体特異的合成を用いるか或は異性体混合物から分割することで調製可能である。通常の分割技術は、光活性塩を用いて異性体対の中の各異性体の遊離塩基を生じさせ（その後に分別結晶化そして遊離塩基の再生を実施）るか、或は異性体対の中の異性体の各々のエステルまたはアミドを生じさせ（その後にクロマトグラフィーによる分離そしてキラル補助剤の除去を実施）るか、或は調製用ＴＬＣ（薄層クロマトグラフィー）またはキラル ＨＰＬＣ カラムを用いて出発材料または最終的生成物のいずれかの異性体混合物を分割することを包含する。
多形体および溶媒和物
その上、本発明の化合物は１種以上の多形もしくは非晶形態も取り得、このように、それらを本発明の範囲に包含させることを意図する。加うるに、本化合物の数種は溶媒和物、例えば水との溶媒和物（即ち水化物）または一般的有機溶媒との溶媒和物も形成する可能性があり、それらもまた本発明の範囲内に包含させることを意図する。本明細書で用いる如き用語“溶媒和物”は、本発明の１種以上の化合物と１種以上の溶媒分子の物理的結合を意味する。そのような物理的結合は、いろいろな度合のイオン的および共有結合（水素結合を包含）を伴う。ある場合には、そのような溶媒和物を単離することができ、例えば１個以上の溶媒分子が結晶固体の結晶格子の中に取り込まれている場合などに単離可能である。用語“溶媒和物”に溶液相および単離可能溶媒和物の両方を包含させることを意図する。適切な溶媒和物の非限定例には、エタノラート、メタノラートなどが含まれる。本発明はこれの範囲内に本発明の化合物の溶媒和物を包含することを意図する。従って、本発明の治療方法における用語“投与”は、具体的に開示した化合物または特定の本化合物として具体的には開示しなかったが本発明の範囲内に明らかに含まれるであろう化合物またはそれらの溶媒和物を用いて本明細書に記述する症候群、疾患または病気を治療、改善または予防する手段を包含する。
Ｎ−オキサイド
式（Ｉ）で表される化合物から相当するＮ−オキサイド形態への変換は、本技術分野で公知の手順に従い、三価の窒素をＮ−オキサイド形態に変化させることで実施可能である。前記Ｎ−オキサイド化反応は、一般に、式（Ｉ）で表される出発材料を適切な有機もしくは無機過酸化物と反応させることで実施可能である。適切な無機過酸化物には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の過酸化物、例えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムなどが含まれ、適切な有機過酸化物には、ペルオキシ酸、例えば過安息香酸（ｂｅｎｚｅｎｅｃａｒｂｏｐｅｒｏｘｏｉｃ ａｃｉｄ）またはハロ置換過安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸など、ペルオキソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸など、アルキルヒドロパーオキサイド、例えばｔ−ブチルヒドロパーオキサイドなどが含まれ得る。適切な溶媒は、例えば水、低級アルコール、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエンなど、ケトン、例えば２−ブタノンなど、ハロゲン置換炭化水素、例えばジクロロメタンなど、そしてそのような溶媒の混合物である。
互変異性形態
式 Ｉで表される化合物の数種はまた互変異性形態でも存在し得る。そのような形態を本出願に明らかには示さないが、それらを本発明の範囲内に包含させることを意図する。
本発明の化合物の調製
本発明の化合物を調製する過程のいずれかを実施する時、関係する分子のいずれかが有する敏感もしくは反応性基を保護する必要がありそして／またはその方が望ましい可能性がある。これは通常の保護基、例えばＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ，Ｐ．Ｋｏｃｉｅｎｓｋｉ，Ｔｈｉｅｍｅ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，２０００；およびＴ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第３版 Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，１９９９などに記述されている如きそれらを用いて達成可能である。そのような保護基は本技術分野で公知の方法を用いて後の便利な段階で除去可能である。
一般的反応スキーム
Figure 2008545797
式Ｉで表される化合物の調製は、本分野の技術者に公知の方法を用いて実施可能である。以下の反応スキームは単に本発明の例を示すことを意味するものであり、決して本発明の限定を意図するものでない。
Ｂ，Ｚ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉで定義した通りである式Ｉで表される化合物の合成は、スキーム１に示す一般的合成経路で概略を示すようにして実施可能である。ピリミジン−４，６−ジオールＩＩに処理をＶｉｌｓｍｅｉｅｒ 反応条件（ＤＭＦ／ＰＯＣｌ３）下で受けさせることで４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドＩＩＩを生じさせることができ、それにアンモニアを用いた処理を受けさせることで鍵となる中間体である４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒドＩＶを生じさせることができる。ＩＶに環式アミンＶを用いた処理を溶媒、例えばＤＭＳＯ中で２５℃から１５０℃の温度で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＶＩを生じさせることができる。ＶＩに適切なＲ１ＯＮＨ２を用いた処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで最終的生成物Ｉを生じさせることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が最終的反応で生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつオキシムの相当するメチン水素Ｈａの１Ｈ ＮＭＲ化学シフトによって分光的に区別可能である（図１ｂ）。
Figure 2008545797
主要なａｎｔｉ異性体の実測１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、それのＨａ メチン水素の化学シフトの方がｓｙｎ異性体のＨａ メチン水素の化学シフトに比べて特徴的に更にダウンフィールドであることを示している。そのａｎｔｉとｓｙｎオキシム異性体が有するＨａ 水素の１Ｈ 化学シフトに関して観察した差は本技術分野で公知の文献と相互に関係している（Ｂｉｏｒｇ．Ｍｅｄ．ＣｈｅｍＬｅｔｔ．２００４，１４，５８２７−５８３０）
Figure 2008545797
Ｒ１が式Ｉで定義した通りであるＲ１ＯＮＨ２反応体は、商業的に入手可能であるか或はスキーム２ａに示す反応シーケンスを用いて調製可能である。ベンジリデンＶＩＩに適切な親電子剤Ｒ１ＬＧ［ここで、ＬＧは脱離基、例えば臭化物またはヨウ化物などであってもよい］および塩基、例えばＫＯＨなどを用いたアルキル化を溶媒、例えばＤＭＳＯなど中で受けさせることでベンジリデン中間体ＶＩＩＩを生じさせることができ、それに処理を酸性条件、例えば４Ｎ ＨＣｌなど下で受けさせることで所望のＲ１ＯＮＨ２反応体を生じさせることができる。ｎ，Ｒ１，およびＲａが式Ｉで定義した通りであるＲ１ＯＮ
Ｈ２反応体を調製する関連方法をスキーム２ｂに示す。ベンジリデンＶＩＩに適切な親電子剤ＰＧＯ（ＣＨ２）ｎＬＧ［ここで、ＰＧは公知アルコール保護基でありそしてＬＧは脱離基、例えば臭化物またはヨウ化物などであってもよい］を用いたアルキル化を塩基、例えばＫＯＨなどを用いて溶媒、例えば ＤＭＳＯなど中で受けさせることでＯ−アルキル置換ベンジリデンを生じさせることができる。本分野の技術者に公知の前記アルコール保護基の脱保護を標準的条件下で起こさせ、そのアルコールを本分野の技術者に公知の適切な脱離基、例えばメシレートなどに変化させ、そして次にＳＮ２の置換反応を適切な求核性複素環，ヘテロアリール，アミン，アルコール，スルホンアミドまたはチオールを用いて起こさせた後に酸を媒介させてベンジリデンを除去することでＲ１ＯＮＨ２反応体を生じさせることができる。Ｒａ求核剤がチオールの場合、そのチオールにさらなる酸化を受けさせることで相当するスルホキサイドおよびスルホンを生じさせることができる。Ｒａ求核剤がアミノの場合、その窒素にアシル化を適切なアシル化剤またはスルホニル化剤を用いて受けさせることで相当するアミド、カルバメート、尿素およびスルホンアミドを生じさせることができる。所望のＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘの場合、相当するヒドロキシ基を用いてそれらを生じさせることができる。ヒドロキシル基に酸化を受けさせて酸を生じさせた後、ＲａがＣＯＯＲｙまたはＣＯＮＲｗＲｘなどであるエステルまたはアミドを本技術分野で公知の条件下で生じさせることができる。
Figure 2008545797
Figure 2008545797
ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）でありそしてＢ，ｒおよびＲ３が式Ｉで定義した通りであるアミン反応体Ｖの調製はスキーム３ａに示す反応シーケンスを用いて実施可能である
。Ｎ−ＢｏｃジアミンＩＸにアシル化を適切なアシル化剤Ｘ（ここで、ＬＧはｐ−ニトロフェノキシ，塩化物，臭化物またはイミダゾールであってもよい）を用いて受けさせることでアシル化中間体ＸＩを生じさせることができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去することで所望のアミンＶを生じさせることができる。前記アシル化剤Ｘは商業的に入手可能であるか或はスキーム３ａに示すようにして調製可能である。ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）である適切なＲ３ＢＺＨに適切なアシル化剤、例えばカルボニルジイミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（ここで、ＬＧは塩化物，イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであってもよい）による処理を塩基、例えばトリエチルアミンなどの存在下で受けさせることでＸを生じさせることができる。いろいろなＲ３ＢＺＨ反応体を商業的に入手することができかついろいろな公知方法を用いて調製することができる（例えばＴｅｔ Ｌｅｔｔ １９９５，３６，２４１１−２４１４）。ＺがＣＨ２でありそしてＢ，ｒおよびＲ３が式Ｉで定義した通りであるＶを得る代替方法の概略をスキーム３ｂに示す。環式アミンＩＸと適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈの連成を標準的連成剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などを用いて起こさせることでアシル化中間体ＸＩを生じさせることができる。Ｎ−Ｂｏｃ保護基を酸性条件下で除去することで所望のアミンＶを生じさせることができる。
Figure 2008545797
Figure 2008545797
別法として、Ｂ，Ｚ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉで定義した通りである式Ｉで表される
化合物の合成をスキーム４に示す一般的合成経路で概略を示すようにして実施することも可能である。４−クロロピリミジンＩＶに適切なジアミンＩＸによる処理を溶媒、例えばアセトニトリルなど中で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＸＩＩを生じさせることができる。５−カルバルデヒドピリミジンＸＩＩに適切なＲ１ＯＮＨ２による処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで中間体ＸＩＩＩを生じさせることができ、その後、酸による処理でＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護を起こさせることでジアミノピリミジンＸＩＶを生じさせることができる。ＸＩＶにアシル化を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で適切な反応体Ｘ［ここで、ＺはＮＨまたはＮ（アルキル）でありそしてＬＧは塩化物，イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであってもよい］を用いて受けさせるか、或はＺがＣＨ２の場合には、適切なＲ３ＢＣＨ２ＣＯ２Ｈとの連成を標準的な連成剤、例えば塩酸１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）または１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）などを用いて起こさせることで最終的な生成物Ｉを生じさせることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が反応シーケンスで生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつ分光的に区別可能である。
Figure 2008545797
別法として、ＺがＮＨでありそしてＢ，ｒ，Ｒ１およびＲ３ が式 Ｉで定義した通りである式Ｉで表される化合物の合成は、スキーム５に示す一般的合成経路で概略を示すようにして実施可能である。４−クロロピリミジンＩＶに適切なジアミンＩＸによる処理を溶媒、例えばアセトニトリルなど中で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＸＩＩを生じさせることができる。５−カルバルデヒドピリミジンＸＩＩに適切なＲ１ＯＮＨ２による処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで中間体ＸＩＩＩを生じさせることができ、その後、酸による処理でＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護を実施することでジアミノピリミジンＸＩＶを生じさせることがで
きる。ＸＩＶにアシル化を塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で適切なＲ３ＢＮＣＯを用いて受けさせることで最終的生成物Ｉを生じさせることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が反応シーケンスで生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつ分光的に区別可能である。
Figure 2008545797
ＺがＮＨまたはＮ（アルキル）でありそしてＢ，ｒ，Ｒ１およびＲ３が式Ｉで定義した通りである式Ｉで表される化合物を生じさせる代替方法の概略をスキーム６に示す一般的経路で示す。４−クロロピリミジンＩＶに適切なジアミンＩＸによる処理を溶媒、例えばアセトニトリルなど中で塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどを存在させて受けさせることでピリミジンＸＩＩを生じさせることができる。酸による処理でＮ−Ｂｏｃ保護基の脱保護を実施することでジアミノピリミジンＸＶを生じさせることができ、その後、それにアシル化を適切な反応体Ｘ［ここで、ＬＧは塩化物，イミダゾールまたはｐ−ニトロフェノキシであってもよい］を用いて塩基、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの存在下で受けさせることでピリミジンＸＶＩを生じさせることができる。５−カルバルデヒドピリミジンＸＶＩに適切なＲ１ＯＮＨ２による処理を溶媒、例えばＭｅＯＨなど中で受けさせることで最終的生成物Ｉを生じさせることができる。式Ｉのａｎｔｉ形態のみを示したが、ａｎｔｉおよびｓｙｎ幾何異性体の両方が最終的反応で生じる可能性があると予測する。これらの異性体はカラムクロマトグラフィーで分離可能でありかつ分光的に区別可能である。
Figure 2008545797
代表的化合物
この上に示した方法で合成する本発明の代表的な化合物を以下に示す。具体的な化合物の合成例を本明細書の以下に示す。好適な化合物は番号が１，２，７，１２，１３，１６，１７，１８，１９，２７の化合物であり、特に好適な化合物は番号が１，２，７，１２および１７の化合物である。
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
Figure 2008545797
ＤＭＦ（３．２ｍＬ）とＰＯＣｌ３（１０ｍＬ）の混合物を０℃で１時間撹拌し、４，６−ジヒドロキシピリミジン（２．５ｇ，２２．３ミリモル）で処理した後、周囲温度で０．５時間撹拌した。その不均一な混合物を還流に３時間加熱した後、揮発物を減圧下で除去した。その残留物を氷水の中に注ぎ込んだ後、エチルエーテルで６回抽出した。その有機相をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた後、濃縮することで黄色の固体を得た（３．７ｇ，９５％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ １０．４６（ｓ，１Ｈ），８．９０（ｓ，１Ｈ）．
ｂ．４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド
Figure 2008545797
４，６−ジクロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１ｇ，５．６８ミリモル）をトルエン（１００ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にアンモニアを１０分間吹き込んだ後、その溶液を室温で一晩撹拌した。その黄色の沈澱物を濾過で取り出し、ＥＯＡｃで洗浄した後、真空下で乾燥させることで高純度の生成物を得た（８８０ｍｇ，９９％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．２３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｂｒ，１Ｈ），８．５４（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ）．
方法Ａ：
ａ．４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カル
ボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2008545797
４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（４４６．８ｍｇ，２．８５ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液にピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５８３．１ｍｇ，３．１３ミリモル）に続いてＤＩＥＡ（７３６．７ｍｇ，５．７ミリモル）を加えた。その反応混合物を１００℃で撹拌した。２時間にそれを室温に冷却し、沈澱物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３´４ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を白色の粉末として得た（８１８ｍｇ，９３．６％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ９．７５（ｓ，１Ｈ），８．２８（ｂｒ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．８３（ｂｒ，１Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．４１（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ５Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３０８．２，測定値３０８．２．
ｂ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2008545797
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（５９．１ｍｇ，０．１９ミリモル）とＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ（５２ｍｇ，０．６２ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を７５℃で０．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その粗残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（４８ｍｇ，７４．６％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．５３（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，４Ｈ），３．３３（ｔ，Ｊ＝５．１０Ｈｚ，４Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１５Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３３７．２，測定値３３７．３．
ｃ．４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸塩
Figure 2008545797
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２２．１ｍｇ，０．０６６ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）で処理した。１４時間後の混合物に蒸発そして乾燥を真空下で受けさせることで表題の化合物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２９（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｔ，Ｊ＝５．１６Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｔ，Ｊ＝５．３７Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１７Ｎ６Ｏ（ＭＨ）＋として計算した値２３７．１，測定値２３７．２．
ｄ．（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
４−イソプロポキシアニリン（９．０６ｇ，６０．０ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（１２０ｍＬ）とピリジン（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１０．９ｇ，５４．０ミリモル）を〜１分かけて短時間氷浴で冷却しながら分割して加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、均一な溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３００ｍＬ）で希釈し、０．６ Ｍ ＨＣｌ（１×７５０ｍＬ）そして０．０２５ Ｍ ＨＣｌ（１×１Ｌ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を明紫−白色の固体として得た（１６．６４ｇ，９８％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１７Ｎ２Ｏ５（ＭＨ）＋として計算した値３１７．１，測定値６３３．２（２ＭＨ）＋．
ｅ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸塩（２３ｍｇ，０．０６６ミリモル）と（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（２２．８ｍｇ，０．０７２ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（１７ｍｇ，０．１３ミリモル）を加えた。この混合物を撹拌しながら還流に３時間加熱した後、溶媒を減圧下で蒸発させた。その黄色の残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（１２．７ｍｇ，４６．８％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４１４．２，測定値４１４．２．
方法Ｂ：
ｆ．４−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
Figure 2008545797
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２６７．４ｍｇ，１．４４ミリモル）と（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（４３２．１ｍｇ，１．３６ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２時間撹拌した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過で取り出し、ＣＨ３ＣＮ（３×３ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで生成物を白色の固体として得た（４５９ｍｇ，９３％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２０（ｄ，Ｊ＝８．８１Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，１Ｈ），３．４８（ｍ，８Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ３０Ｎ３Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値３６４．２，測定値３６４．４．
ｇ．ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
４−（４−イソプロポキシ−フェニルカルバモイル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１６９ｍｇ，０．４７ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）で処理した。２時間後のそれに蒸発を減圧下で受けさせた後、その残留物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で中和した。溶媒を高真空下で蒸発させることで表題の化合物を得た（１１９ｍｇ，９７％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２２（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，１Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，４Ｈ），３．２４（ｔ，Ｊ＝４．９９Ｈｚ，４Ｈ），１．２７（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値２６４．２，測定値２６４．３．
ｈ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（３０２．１ｍｇ，１．１５ミリモル）と４−アミノ−６−クロロ−ピリミジン−５−カルバルデヒド（１５７ｍｇ，１．０ミリモル）をＤＭＳＯ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（２５８．５ｍｇ，２．０ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃で２時間撹拌し続けた後、ＭｅＯＮＨ２．ＨＣｌ（１６７ｍｇ，２．０ミリモル）を加えた。その結果として得た混合物を１００℃に０．５時間加熱した。それを水で希釈した後、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。その有機抽出液を一緒にして食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、減圧下で濃縮した。その粗油をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）にかけることで表題の化合物を得た（４５ｍｇ，１１％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１９（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９３Ｈｚ，２Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），４．４６（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４１４．２，測定値４１４．４．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド トリフルオロ酢酸
Figure 2008545797
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（２３５ｍｇ，０．７６ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）で処理した後、この混合物を一晩撹拌した。それに蒸発を減圧下で受けさせることで白色の固体を得たが、これは高純度であり、次の段階の反応で直接用いた。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ９．８３（ｓ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），４．２２（ｔ，Ｊ＝５．２３Ｈｚ，４Ｈ），３．４２（ｔ，Ｊ＝５．４２Ｈｚ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１４Ｎ５Ｏ（ＭＨ）＋として計算した値２０８．１，測定値２０８．１．
ｂ．４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒドトリフルオロ酢酸塩（０．７６ミリモル）と（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル（２５３．７ｍｇ，０．８０ミリモル）をＣＨ３ＣＮに入れることで生じさせた混合物にＤＩＥＡ（３９６ｍｇ，３．０６ミリモル）を加えた。この混合物を１００℃に２時間加熱した後、室温に冷却した。沈澱物を濾過し、ＣＨ３ＣＮ（２×２ｍＬ）そしてＥｔＯＡｃ（２×１ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることで表題の化合物を明黄色の固体として得た（１２０ｍｇ，４１％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．８８（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｂｒ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９８Ｈｚ，２Ｈ），６．５０（ｂｒ，１Ｈ），６．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｍ，１Ｈ），３．８５（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２５Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３８５．２，測定値３８５．２．
ｃ．ジフェニルメタノン Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム
Figure 2008545797
ＫＯＨ粉末（１．２４ｇ，２２ミリモル）とベンゾフェノンオキシム（１．９７ｇ，１０ミリモル）をＤＭＳＯ（２３ｍＬ）に入れることで生じさせた室温の懸濁液に塩酸Ｎ−（２−クロロエチル）モルホリン（２．１０ｇ，１１ミリモル）を分割して加えた。その反応混合物を室温で３日間撹拌したままにし、水で希釈した後、エチルエーテルで抽出した。その有機相を食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、蒸発させることでほとんど高純度の生成物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３２−７．５０（ｍ，１０Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．５９Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝４．５２Ｈｚ，４Ｈ），２．７４（ｍ，２Ｈ），２．４９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２３Ｎ２Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３１１．２，測定値３１１．２．
ｄ．二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン
Figure 2008545797
ジフェニルメタノンＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−オキシム（２．５ｇ，８．０６ミリモル）を６Ｎ ＨＣｌ（１３．５ｍＬ）に入れることで生じさせた懸濁液を撹拌しながら還流に加熱した。２時間後の混合物を室温に冷却した後、ＥｔＯＡｃで数回抽出した。その水相に蒸発乾固を真空下で受けさせることで表題の化合物を得た（７４０ｍｇ，６３％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４５（ｔ，Ｊ＝４．４９Ｈｚ，２Ｈ），３．８９（ｔ，Ｊ＝４．４８Ｈｚ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．２９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ６Ｈ１５Ｎ２Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値１４７．１，測定値１４７．１．
ｅ．４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（２０．９ｍｇ，０．０５４ミリモル）と二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミン塩（１２ｍｇ，０．０５４ミリモル）をＭｅＯＨ（１ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を１００℃に０．５時間加熱した後、溶媒を除去した。その残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させた。その有機抽出液を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させた後、その残留物を調製用ＴＬＣ（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望生成物を白色の固体として得た（１６．４ｍｇ，５８．９％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．７９Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．６３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８４Ｈｚ，４Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．６０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｔ，Ｊ＝４．９６Ｈｚ，４Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ８Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５１３．２，測定値５１３．３．
４−｛６−アミノ−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．ジフェニルメタノン Ｏ−（３−ヒドロキシ−プロピル）−オキシム
Figure 2008545797
実施例２ｃの合成手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．３０−７．５２（ｍ，１０Ｈ），４．３５（ｔ，Ｊ＝５．８３Ｈｚ，２Ｈ），３．７３（ｔ，Ｊ＝５．８５Ｈｚ，２Ｈ），１．９５（ｍ，２Ｈ）．
ｂ．塩酸３−アミノオキシ−プロパン−１−オール
Figure 2008545797
実施例２ｄの合成手順に従った。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ４．２６（ｔ，Ｊ＝６．７５Ｈｚ，２Ｈ），３．６６（ｔ，Ｊ＝６．１１Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｍ，２Ｈ）．
ｃ．４−｛６−アミノ−５−［（３−ヒドロキシ−プロポキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を３−アミノオキシ−プロパン−１−オールをＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は実施例２ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２２（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝９．０１Ｈｚ，２Ｈ），４．５２（ｍ，１Ｈ），４．２８（ｔ，Ｊ＝６．４８Ｈｚ，２Ｈ），３．６９（ｔ，Ｊ＝６．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．６３（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｍ，２Ｈ），１．２８（ｄ，Ｊ＝６．０４Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ７Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値４５８．２，測定値４５８．２．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
調製を４−ピペリジノアニリンおよびトルエン溶媒を用いて本質的に実施例１ｄに記述した如く実施した。シリカフラッシュクロマトグラフィー（５：２ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ→ＥｔＯＡｃ→９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）で目標の化合物を灰色の粉末として得た（１．４１６ｇ，７３％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．３４−７．２８（ｍ，２Ｈ），６．９７−６．９０（ｍ，２Ｈ），６．８２（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．１７−３．０９（ｍ，４Ｈ），１．７７−１．６６（ｍ，４Ｈ），１．６３−１．５４（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４（ＭＨ＋）として計算した値３４２．１，測定値３４２．２．
ｂ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２９（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｂｒ，２Ｈ），６．４６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１５（ｍ，４Ｈ），１．５２−１．８６（ｍ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ３１Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４３９．３，測定値４３９．２．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
４−モルホリノアニリン（１．０１ｇ，５．６８ミリモル）とＣａＣＯ３（７４３ｍｇ，７．４２ミリモル）（１０ミクロンの粉末）の混合物にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（１．４９ｇ，７．３９ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液による処理を氷浴上で空気下で受けさせた。その濃密ではあるが容易に撹拌可能な反応スラリーを氷浴上で１−２分間撹拌した後、室温で１時間撹拌した。次に、そのスラリーを９：１ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ（７．５ｍＬ）で希釈した後、フラッシュシリカカラム（９５：５ ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）に直接かけることで材料を０．７ｇ得た。これを熱トルエン（２５ｍＬ）と一緒にしてすり潰して更に精製することで表題の化合物を明オリーブ緑色の粉末として得た（４４４ｍｇ，２３％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３１（ｍ，４Ｈ），６．９５−６．８５（ｍ，３Ｈ），３．８９−３．８４（ｍ，４Ｈ），３．１６−３．１１（ｍ，４Ｈ）．
ｂ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｍ，４Ｈ），６．８７（ｂｒ，２Ｈ），６．２６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．８０Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｔ，Ｊ＝４．４７Ｈｚ，４Ｈ），３．１０（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４１．２，測定値４４１．３．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン
Figure 2008545797
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．１２ｇ，４５．０ミリモル）とシクロブタノール（３．４０ｇ，４７．２ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を０℃で激しく撹拌しながらこれに空気下でＮａＨ（１．１８ｇ，４６．７ミリモル）を１０−２０秒かけて３分割して加えた（注：過度に気体が発生）。反応残留物を追加的ＴＨＦ（５ｍＬ）で濯いで落下させた後、氷浴の中に入れて正のアルゴン圧力下で更に１−２分間撹拌した。次に、その氷浴を取り外した後、褐色の均一な溶液を１時間撹拌した。その反応混合物に濃縮を減圧下８０℃で受けさせ、それを０．７５ Ｍ ＥＤＴＡ（テトラナトリウム塩）（１５０ｍＬ）で取り上げた後、ＣＨ２Ｃｌ２（１×１００ｍＬ，１×５０ｍＬ）で抽出した。その有機層を一緒にして乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮し、ＭｅＯＨ（２×１００ｍＬ）で取り上げた後、減圧下６０℃で濃縮することで表題の化合物を濃密な暗黄褐色の油として得たが、これは放置すると結晶化した（７．０１ｇ，８０％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ９．０４（ｄｄ，Ｊ＝２．８４および０．４０Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および２．８５Ｈｚ，１Ｈ），６．７７（ｄｄ，Ｊ＝９．１１および０．５０Ｈｚ，１Ｈ），５．２８（ｍ，１Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），２．１７（ｍ，２Ｈ），１．８７（ｍ，１Ｈ），１．７２（ｍ，１Ｈ）．
ｂ．６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2008545797
フラスコに１０％重量／重量のＰｄ／Ｃ（４８５ｍｇ）を入れて、それをアルゴンで穏やかにフラッシュ洗浄しながら、そのフラスコの側面に沿ってＭｅＯＨ（５０ｍＬ）をゆっくり加えた後、この上に示した段階で調製したままの２−シクロブトキシ−５−ニトロ−ピリジン（４．８５ｇ，２５ミリモル）をＭｅＯＨ（３０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を５ｍＬずつ加えた（注：空気の存在下でＰｄ／Ｃに揮発性有機物を大規模に添加する時には発火に注意すべきである）。次に、そのフラスコに真空排気を１回受けさせた後、撹拌をＨ２バルーン圧力下室温で２時間実施した。次に、その反応物を濾過し、透明な黄褐色の濾液を濃縮し、トルエン（２×５０ｍＬ）で取り上げることで残存ＭｅＯＨを除去した後、減圧下で濃縮することで粗表題化合物を半透明の暗褐色の油として得たが、それはトルエンの臭気を若干有していた（４．４１ｇ）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ７．６５（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝８．７１ ａｎｄ ２．９６Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｄ，Ｊ＝８．７４Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１０（ｍ，２Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），１．６６（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ９Ｈ１３Ｎ２Ｏ（ＭＨ＋）として計算した値１６５．１，測定値１６５．２．
ｃ．（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
この上に示した段階で調製したままの６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イルアミン（４．４１ｇ，２５ミリモル）とＣａＣＯ３（３．２５ｇ，３２．５ミリモル）（１０ ミクロンの粉末）の混合物にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（５．５４ｇ，２７．５ミリモル）をトルエン（２８ｍＬ）に入れることで生じさせた均一な溶液を用いた処理を室温で一度に受けさせた後、撹拌を２時間実施した。次に、その反応混合物をフラッシュシリカカラム（９５：５ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ→９：１ ＤＣＭ／ＭｅＯＨ）に直接充填することで材料を５．６５ｇ得て、それを熱トルエン（１×２００ｍＬ）と一緒にしてすり潰して更に精製することで表題の化合物を得た（４．４５ｇ，５４％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３２−８．２５（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｍ，１Ｈ），７．４２−７．３６（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．７２（ｄ，１Ｈ），５．１９−５．１０（ｍ，１Ｈ），２．５０−２．４０（ｍ，２Ｈ），２．１９−２．０７（ｍ，２Ｈ），１．８９−１．７９（ｍ，１Ｈ），１．７５−１．６１（ｍ，１Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１５Ｎ３Ｏ５（ＭＨ＋）として計算した値３３０．１，測定値３３０．１．
ｄ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．７２ ａｎｄ ２．７２Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｂｒ，１Ｈ），６．６９（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５４（ｍ，４Ｈ），３．３４（ｍ，４Ｈ），２．３６（ｍ，２Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．７５（ｍ，１Ｈ），１．６１（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２７Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２７．２，測定値４２７．２．
４−アミノ−６−｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシム
Figure 2008545797
実施例１ｃとして調製した粗４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒドＯ−メチル−オキシムトリフルオロ酢酸塩（４５．３ｍｇ，０．１３ミリモル）と（４−イソプロピルフェニル）−酢酸（２３ｍｇ，０．１３ミリモル）を無水ＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＨＯＢＴ（２５．７ｍｇ，０．１７ミリモル）に続いてＨＢＴＵ（６３．６ｍｇ，０．１７ミリモル）およびＤＩＥＡ（８３．４ｍｇ，０．６５ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮した。その粗材料を調製用ＴＬＣプレートに直接充填することで精製した（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）（８．６ｍｇ，１６．７％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｍ，４Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７３（ｓ，２Ｈ），３．５５（ｔ，Ｊ＝４．８１Ｈｚ，２Ｈ），３．３８（ｔ，Ｊ＝４．９８Ｈｚ，２Ｈ），３．２６（ｔ，Ｊ＝４．７９Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐ，Ｊ＝６．８１Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ６Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９７．２，測定値３９７．３．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．（４−イソプロピルフェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
４−イソプロピルアニリン（３．０２ｇ，２２．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（４０ｍＬ）とピリジン（１０ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれにクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（４．０９ｇ，２０．３ミリモル）を３０秒かけて氷浴で短時間冷却しながら分割して加えた。撹拌を室温で１時間実施した後の均一な溶液をＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）で希釈し、０．６ Ｍ ＨＣｌ（１×２５０ｍＬ），０．０２５ Ｍ ＨＣｌ（１×４００ｍＬ），水（１×１００ｍＬ）そして１ Ｍ ＮａＨＣＯ３（１×１００ｍＬ）で洗浄した。その有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた後、濃縮することで表題の化合物を明桃色の固体として得た（５．８０ｇ，９５％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．３１−８．２５（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．３２（ｍ，４Ｈ），７．２５−７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．９０（ｈ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２４（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４（２ＭＨ）＋として計算した値６０１．２，測定値６０１．３．
ｂ．ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
Figure 2008545797
ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１８６ｍｇ，１．０ミリモル）と（４−イソプロピルフェニル）−カルバミン酸 −ニトロ−フェニルエステル（３００ｍｇ，１．０ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を還流に２時間加熱した後、減圧下で濃縮した。その残留物を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）で処理した後、その溶液を一晩撹拌した。その有機溶媒を蒸発させた後、その残留物をＭｅＯＨ中２ＭのＮＨ３で中和した。溶媒を蒸発させた後、その残留物をＥｔＯＡｃと水の間で分離させ、その有機相を乾燥させた後、濃縮した。その結果として得た材料をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を得た（１２６ｍｇ，５１％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ７．２５（ｄ，Ｊ＝８．５３Ｈｚ，２Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝８．６９Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，４Ｈ），２．８５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９１Ｈｚ，１Ｈ），１．２１（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１４Ｈ２２Ｎ３Ｏ（ＭＨ）＋として計算した値２４８．２，測定値２４８．２．
ｃ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
Figure 2008545797
ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミドをピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いて１ｈの合成手順に従った。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．６３Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．３５Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），２．８５（ｓｅｐ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９３Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９８．２，測定値３９８．３．
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）-アミド（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
Figure 2008545797
ａ．４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
Figure 2008545797
４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（１３５．１ｍｇ，０．４４ミリモル）とＥｔＯＮＨ２．ＨＣｌ（１２８．６ｍｇ，１．３２ミリモル）をＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物を９０℃で０．５時間撹拌した後、溶媒を減圧下で除去した。その残留物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた後、その有機相を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させた。溶媒を蒸発させることで白色の固体を得たが、それは１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）で２種類の異性体の混合物（２：１の比率）であることが分かる。調製用ＴＬＣによる精製（溶離剤としてＥｔＯＡｃ）で２種類の高純度異性体を得た。主異性体はａｎｔｉ−異性体（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−配置に関して）であると割り当てる（８７．７ｍｇ，５６．９％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），１．４７（ｓ，９Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３５１．２，測定値３５１．３．
ｂ．４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル
（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してｓｙｎ−配置）
Figure 2008545797
調製を実施例９ａに記述した如く実施した。それは主要ではない異性体に相当し、これはｓｙｎ−異性体（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−配置に関して）であると割り当てる（４０ｍｇ，２６％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１３（ｓ，１Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．１７Ｈｚ，２Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．５３（ｍ，４Ｈ），１．４８（ｓ，９Ｈ），１．３５（ｔ，Ｊ＝７．０４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１６Ｈ２７Ｎ６Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値３５１．２，測定値３５１．３．
ｃ．４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）-アミド（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
Figure 2008545797
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ａｎｔｉ−異性体）（３６．８ｍｇ，０．１０５ミリモル）を５０％ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．３ｍＬ）で２時間処理した後、溶媒を減圧下で除去した。その結果として得た材料をＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）に再溶解させ、（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル（３６．５ｍｇ，０．１２ミリモル）およびＤＩＥＡ（５４．３ｍｇ，０．４２ミリモル）と混合した。その反応混合物を９５Ｃに１時間加熱し、濃縮した後、その残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ→５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで表題の化合物を白色の固体として得た（１４．４ｍｇ，３２％）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２３（ｄ，Ｊ＝８．８８Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．３０（ｂｒ，１Ｈ），４．４９（ｓｅｐ，Ｊ＝６．０８Ｈｚ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．１８Ｈｚ，３Ｈ），１．３２（ｄ，Ｊ＝６．３０Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２８．２，測定値４２８．３．
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）-アミド（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してｓｙｎ−配置）
Figure 2008545797
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステルのｓｙｎ−異性体をそれのａｎｔｉ−異性体の代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く調製を実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），５．６０（ｂｒ，２Ｈ），４．４８（九重線，Ｊ＝６．１９Ｈｚ，１Ｈ），４．３３（ｑ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｍ，８Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，３Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２８．２，測定値４２８．３．
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
（４−ピペリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く調製を実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．２７（ｍ，４Ｈ），７．０４（ｂｒ，２Ｈ），６．４３（ｂｒ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｔ，Ｊ＝４．８２Ｈｚ，４Ｈ），３．１３（ｍ，４Ｈ），１．５４−１．８４（ｍ，６Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０６Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３３Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４５３．３，測定値４５３．３．
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く調製を実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１５（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６５Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄｄ，Ｊ＝８．８４ ａｎｄ ２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｂｒ，２Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，１Ｈ），６．２７（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２１（ｑ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），２．４３（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，１Ｈ），１．６５（ｍ，１Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４１．２，測定値４４１．３．
４−アミノ−６−｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルバルデヒドＯ−エチル−オキシム（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してａｎｔｉ配置）
Figure 2008545797
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸ｔ−ブチルエステル（ａｎｔｉ−とｓｙｎ−異性体の両方の混合
物，３７ｍｇ，０．１１ミリモル）を５０％ ＴＦＡ／ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）で２時間処理した後、有機溶媒を減圧下で除去した。その結果として得た材料を精製無しに次の連成反応で用いた。この上に示した材料と（４−イソプロピルフェニル）−酢酸（１８．７ｍｇ，０．１１ミリモル）をＴＨＦ（３ｍＬ）に入れることで生じさせた混合物にＨＯＢＴ（２０．９ｍｇ，０．１４ミリモル）に続いてＨＢＴＵ（５１．９ｍｇ，０．１４ミリモル）およびＤＩＥＡ（６７．９ｍｇ，０．５３ミリモル）を加えた。その反応溶液を室温で一晩撹拌した後、濃縮した。その残留物に調製用ＴＬＣ精製（５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）を直接受けさせることで２種類の生成物を得たが、これは-Ｃ＝Ｎ−Ｏ−配置に関してａｎｔｉ−とｓｙｎ−異性体の混合物であることが分かった。主異性体は白色の固体である（５．３ｍｇ，１２．３％の単離収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），４．２０（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝５．０５Ｈｚ，２Ｈ），３．３７（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．２５（ｔ，Ｊ＝５．０６Ｈｚ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐ，Ｊ＝７．２５Ｈｚ，１Ｈ），１．３２（ｔ，Ｊ＝７．０５Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４１１．２，測定値４１１．３．
４−アミノ−６−｛４−［２−（４−イソプロピルフェニル）−アセチル］−ピペラジン−１−イル｝−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−エチル−オキシム（−Ｃ＝Ｎ−Ｏ−に関してｓｙｎ−配置）
Figure 2008545797
調製を実施例１３に記述した如く実施した。主要ではない異性体は白色の固体である（１．８ｍｇ，４．２％の単離収率）．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｍ，４Ｈ），４．３１（ｑ，Ｊ＝７．１０Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｓ，２Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），３．５４（ｍ，２Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．３０（ｍ，２Ｈ），２．８９（ｓｅｐ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，１Ｈ），１．３４（ｔ，Ｊ＝７．０７Ｈｚ，３Ｈ），１．２３（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ６Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４１１．２，測定値４１１．３．
４−［６−アミノ−５−（エトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は実施例９ｃに記述した如く実施した。．１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．１６（ｓ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．２７（ｍ，４Ｈ），６．８５−６．９１（ｂｒ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．２２（ｑ，Ｊ＝７．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．８２−３．８９（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．６４（ｍ，８Ｈ），３．０６−３．１４（ｍ，４Ｈ），１．３３（ｔ，Ｊ＝７．０９Ｈｚ，３Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３１Ｎ８Ｏ３（ＭＨ＋）として計算した値４５５．２，測定値４５５．２．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を塩酸２−アミノオキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノンをＯ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は実施例２ｃに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４５（ｓ，１Ｈ），８．２４（ｓ，１Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｂｒ，２Ｈ），７．３１（ｄ，Ｊ＝８．９５Ｈｚ，２Ｈ），６．８０（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），４．９１（ｓ，２Ｈ），４．５０（ｍ，１Ｈ），３．５５（ｍ，４Ｈ），３．３２−３．４６（ｍ，８Ｈ），３．３１（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ，６Ｈ）．ＬＣ−ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３５Ｎ８Ｏ５（ＭＨ＋）として計算した値５２７．３，測定値５２７．１．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン
Figure 2008545797
２−クロロ−５−ニトロピリジン（７．０１ｇ，４４．４ミリモル）をＴＨＦ（３０ｍＬ）およびシクロペンタノール（３．９ｇ，４５．３ミリモル）に入れることで生じさせた溶液を撹拌しながらこれに水素化ナトリウム（１．３ｇ，５４．２ミリモル）を分割して〜３０秒かけて氷浴で０℃に冷却しながら加えた。撹拌を０℃で５分間実施した後、氷浴を取り外し、その反応物を室温で３時間撹拌した。次に、それに濃縮を真空下で受けさせ、その残留物をＤＣＭに溶解させ、１ Ｍ ＮａＨＣＯ３で強力に洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した後、真空下で濃縮した。その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，９：１ ヘキサン：酢酸エチル）で精製することで高純度の２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジンを得た（０．４ｇ，４％）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ９．０７（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），６．７４（ｄ，１Ｈ），５．５３（ｍ，１Ｈ），２．００（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｍ，４Ｈ），１．６６（ｍ，２Ｈ）．
ｂ．６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン
Figure 2008545797
２−シクロペンチルオキシ−５−ニトロ−ピリジン（０．３０９９ｇ，１．４９ミリモル）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液に１０％ Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を加えた。その溶液に脱気を受けさせた後、撹拌を水素雰囲気下で一晩継続した。それをセライトの詰め物に通して濾過した後、その濾液に蒸発を受けさせることで所望生成物を褐色の油として得た（２４８ｍｇ，９４％の収率）．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ ７．６９（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），６．５６（ｄ，１Ｈ），５．２５（ｍ，１Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏとして計算した値１７８．２３，測定値［Ｍ＋４１＋１］＋２２０．０．
ｃ．（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イルアミン（０．２４８ｇ，１．３９ミリモル）をＴＨＦ（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にクロロ蟻酸４−ニトロフェニル（０．２８０ｇ，１．３９ミリモル）を分割して加えた。撹拌を室温で１時間実施した後、有機層中に重質の沈澱物が生じた。その有機層を濾過することで表題の化合物を明桃色の固体として得た（０．３６８ｇ，７７％）．１Ｈ−ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ １１．１（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｓ，１Ｈ），９．０４（ｄ，１Ｈ），８．２６（ｄ，２Ｈ），７．４０（ｄ，２Ｈ），７．１４（ｄ，１Ｈ），５．３６（ｍ，１Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．９７（ｍ，２Ｈ），１．８４（ｍ，２Ｈ），１．７１（ｍ，２Ｈ）．
ｄ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（６−シクロペンチルオキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを（６−シクロシクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例６ｄに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝２．７４Ｈｚ，１Ｈ），７．７１（ｄｄ，Ｊ＝８．８７および２．８２Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８７Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．３０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），１．９３（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，４Ｈ），１．６０（ｍ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４１．２，測定値４４１．３．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．塩酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
４．９ｇ（３０．４ミリモル）の４−ピロリジン−１−イル−フェニルアミンを７０ｍＬの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を室温で撹拌しながらこれに６．４ｇ（３２ミリモル）のクロロ蟻酸４−ニトロフェニルを１６ｍＬの無水ＴＨＦに入れることで生じさせた溶液を滴下した。滴下終了後の混合物を１時間撹拌した後、濾過した。沈澱物を最初に無水ＴＨＦ（２ｘ１０ｍＬ）に続いて無水ＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した後、真空下で乾燥させることでオフホワイトの固体を１０ｇ得た．１Ｈ−ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）：１０．３９（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，２Ｈ），７．７３（ｄ，２Ｈ），７．６０（ｄ，２Ｈ），７．４８（ｄ，２Ｈ），３．８６−３．６８（ｂｓ，４Ｈ），２．３５−２．２４（ｂｓ，４Ｈ）．ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）：３２８（ＭＨ）＋．
ｂ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ
＝８．７７Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９１Ｈｚ，２Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４２（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ２９Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４２５．２，測定値４２５．１．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
ａ．（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステル
Figure 2008545797
調製を４−シクロヘキシルアニリンを４−イソプロピルアニリンの代わりに用いる以外は本質的に実施例８ａに記述した如く実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １０．３７（ｂｒ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝９．３０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．１０Ｈｚ，２Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．７０Ｈｚ，２Ｈ），１．１８−１．８２（１１Ｈ）．
ｂ．４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−シクロヘキシル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を（４−シクロヘキシル−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．５５Ｈｚ，２Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．５０Ｈｚ，２Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．４５（ｍ，１Ｈ），１．８３（ｍ，４Ｈ），１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３７（ｍ，４Ｈ），１．２４（ｍ，１Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３２Ｎ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４３８．３，測定値４３８．３．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−クロロ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−クロロフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），７．３０（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），６．４２（ｂｒ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１７Ｈ２１ＣｌＮ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９０．１，測定値３９０．２．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−フェノキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−フェノキシフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸 ４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１
ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｍ，４Ｈ），７．０７（ｍ，１Ｈ），６．９７（ｍ，４Ｈ），６．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ２６Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４８．２，測定値４４８．２．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ジメチルアミノ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝９．０４Ｈｚ，２Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝９．０６Ｈｚ，２Ｈ），６．１６（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．９１（ｓ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ１９Ｈ２７Ｎ８Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９９．２，測定値３９９．３．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−イソプロピルフェニルイソシアネートを（４−イソプロポキシ−フェニル）−カルバミン酸４−ニトロ−フェニルエステルの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．４４Ｈｚ，２Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３８Ｈｚ，２Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．８７（ｍ，１Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９２
Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２０Ｈ２８Ｎ７Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値３９８．２，測定値３９８．３．
４−［６−アミノ−５−（メトキシイミノ−メチル）−ピリミジン−４−イル］−［１，４］ジアゼパン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−アミノ−６−［１，４］ジアゼパン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシムを４−アミノ−６−ピペラジン−１−イル−ピリミジン−５−カルバルデヒド Ｏ−メチル−オキシムの代わりに用いる以外は本質的に実施例１ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．０９（２Ｈ），７．２０（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．２９（ｂｒ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），３．７５（ｍ，２Ｈ），３．６８（ｔ，Ｊ＝５．５７Ｈｚ，２Ｈ），３．５７（ｔ，Ｊ＝６．０１Ｈｚ，２Ｈ），２．０６（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ７Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４２８．２，測定値４２８．３．
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（２Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），
６．３２（ｂｒ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．１８Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．１７Ｈｚ，２Ｈ），１．３１（ｄ，Ｊ＝６．０６Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３１Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４４３．２，測定値４４３．３．
４−（６−アミノ−５−｛［２−（３−エチル−ウレイド）−エトキシイミノ］−メチル｝−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（４４．７ｍｇ，０．１０１ミリモル）をＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にエチルイソシアネート（１０．８ｍｇ，０．１５２ミリモル）を加えた。この混合物を１時間撹拌した後、溶媒を蒸発させた。その残留物を水そしてＭｅＯＨで洗浄した後、真空下で乾燥させることで所望生成物を白色の固体として得た．１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．４０（ｂｒ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．４５（ｂｒ，２Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝９．０３Ｈｚ，２Ｈ），６．７７（ｄ，Ｊ＝９．０８Ｈｚ，２Ｈ），５．９２（ｔ，Ｊ＝５．９９Ｈｚ，１Ｈ），５．８５（ｔ，Ｊ＝５．０２Ｈｚ，１Ｈ），４．４８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．２２−３．５４（１０Ｈ），２．９７（ｍ，２Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．０２Ｈｚ，６Ｈ），０．９４（ｔ，Ｊ＝７．１４Ｈｚ，３Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２４Ｈ３６Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５１４．３，測定値５１４．３．
４−｛６−アミノ−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミド（７０．８ｍｇ，０．１６ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に入れることで生じさせた溶液にＭｓＣｌ（４５．８ｍｇ，０．４ミリモル）およびＤＩＥＡ（（７７．６ｍｇ，０．６ミリモル）を加えた。その反応物を１時間撹拌した後、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間で分離させた。そのＣＨ２Ｃｌ２抽出液に蒸発を受けさせた後、その粗残留物をシリカゲル使用フラッシュカラムクロマトグラフィー（溶離剤として５％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）で精製することで所望の生成物を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．９２Ｈｚ，２Ｈ），６．８３（ｄ，Ｊ＝８．９９Ｈｚ，２Ｈ），６．４５（ｂｒ，１Ｈ），５．２３（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｍ，１Ｈ），４．２９（ｔ，Ｊ＝５．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），３．４７（ｍ，４Ｈ），３．３２（ｍ，２Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．０５Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３３Ｎ８Ｏ４Ｓ（ＭＨ）＋として計算した値５２１．２，測定値５２１．３．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−２−オキソ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を塩酸２−アミノオキシ−１−モルホリン−４−イル−エタノンを二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ８．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｂｒ，２Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），６．４８（ｄ，Ｊ＝９．５９Ｈｚ，２Ｈ），４．８８（ｓ，２Ｈ），３．５４（ｍ，８Ｈ），３．３０−３．４７（８Ｈ），３．１６（ｍ，４Ｈ），１．９２（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３６Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５３８．３，測定値５３８．３．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例５ｂに記述した如く実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．８８（ｄ，Ｊ＝９．０７Ｈｚ，２Ｈ），６．２２（ｂｒ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．８４Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６６Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．６０Ｈｚ，４Ｈ），３．６０（ｍ，４Ｈ），ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５４０．３，測定値５４０．３．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
調製を二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例６ｄに記述した如く実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．１８（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．６８Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８３ ａｎｄ ２．７９Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝９．１６Ｈｚ，１Ｈ），６．２４（ｂｒ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．６４Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），２．７３（ｔ，Ｊ＝５．７１Ｈｚ，２Ｈ），２．５４（ｍ，４Ｈ），２．４４（ｍ，２Ｈ），２．１２（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８２（２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３６Ｎ９Ｏ４（ＭＨ）＋として計算した値５２６．３，測定値５２６．２．
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４
−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例６ｄに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝２．２６Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８３ ａｎｄ ２．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝８．８６Ｈｚ，１Ｈ），６．３１（ｂｒ，１Ｈ），５．１０（ｍ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｍ，２Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８７（２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２１Ｈ３０Ｎ９Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４５６．２，測定値４５６．２．
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−モルホリン−４−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを塩酸メトキシアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例５ｂに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝９．０５Ｈｚ，２Ｈ），６．２３（ｂｒ，１Ｈ），４．２０（ｔ，Ｊ＝５．２５Ｈｚ，２Ｈ），３．８６（ｔ，Ｊ＝４．６９Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４６（ｍ，４Ｈ），３．１１（ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．６２Ｈｚ，２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４７０．３，測定値４７０．２．
４−｛６−アミノ−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（６−シクロブトキシ−ピリジン−３−イル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２７に記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝３．１９Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄｄ，Ｊ＝８．８２ ａｎｄ ２．７８Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝８．８３Ｈｚ，１Ｈ），６．５７（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｂｒ，１Ｈ），５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝４．６８Ｈｚ，２Ｈ），３．６１（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，６Ｈ），３．００（ｓ，３Ｈ），２．４２（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｍ，２Ｈ），１．５９−１．８７（２Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ５Ｓ（ＭＨ）＋として計算した値５３４．２，測定値５３４．２．
４−｛６−アミノ−５−［（２−アミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を二塩酸Ｏ−（２−アミノ−エチル）−ヒドロキシルアミンを二塩酸Ｏ−（２−モルホリン−４−イル−エチル）−ヒドロキシルアミンの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ ８．２１（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８５Ｈｚ，２Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝８．８９Ｈｚ，２Ｈ），４．１９（ｔ，Ｊ＝５．０８Ｈｚ，２Ｈ），３．５８（ｍ，４Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．２６（ｍ，４Ｈ），３．０４（ｔ，Ｊ＝５．３０Ｈｚ，２Ｈ），１．９９（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２２Ｈ３２Ｎ９Ｏ２（ＭＨ）＋として計算した値４５４．３，測定値４５４．２．
４−｛６−アミノ−５−［（２−メタンスルホニルアミノ−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２７に記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９４Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝９．００Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝５．２２Ｈｚ，２Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．５０（ｍ，２Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．９７（ｓ，３Ｈ），２．００（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２３Ｈ３４Ｎ９Ｏ４Ｓ（ＭＨ）＋として計算した値５３２．２，測定値５３２．１．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−ピロリジン−１−イル−フェニル）−アミドを４−（６−アミノ−５−
ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２４（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｓ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝８．９６Ｈｚ，２Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝８．９７Ｈｚ，２Ｈ），４．３４（ｔ，Ｊ＝５．５３Ｈｚ，２Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．８６Ｈｚ，４Ｈ），３．６２（ｍ，４Ｈ），３．４３（ｍ，４Ｈ），３．２４（ｍ，４Ｈ），２．７５（ｔ，Ｊ＝５．７０Ｈｚ，２Ｈ），２．５７（ｍ，４Ｈ），２．０１（ｍ，４Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２６Ｈ３８Ｎ９Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値５２４．３，測定値５２４．３．
４−｛６−アミノ−５−［（２−モルホリン−４−イル−エトキシイミノ）−メチル］−ピリミジン−４−イル｝−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミド
Figure 2008545797
調製を４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロピルフェニル）−アミドを４−（６−アミノ−５−ホルミル−ピリミジン−４−イル）−ピペラジン−１−カルボン酸（４−イソプロポキシ−フェニル）−アミドの代わりに用いる以外は本質的に実施例２ｅに記述した如く実施した。．１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ）δ ８．２５（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．５７Ｈｚ，２Ｈ），７．１４（ｄ，Ｊ＝８．４３Ｈｚ，２Ｈ），４．３７（ｔ，Ｊ＝６．３６Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｔ，Ｊ＝４．７５Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），３．４４（ｍ，４Ｈ），２．８４（ｍ，３Ｈ），２．６６（ｍ，４Ｈ），１．２２（ｄ，Ｊ＝６．９２Ｈｚ，６Ｈ）；ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ）Ｃ２５Ｈ３７Ｎ８Ｏ３（ＭＨ）＋として計算した値４９７．２，測定値４９７．３．
生物学的活性
インビトロ検定
本発明の範囲内の化合物が示す生物学的活性を測定する時に下記の代表的なインビトロ検定を実施した。それらを本発明を非限定様式で例示する目的で示す。
ＦＬＴ３酵素活性、ＭＶ４−１１増殖およびＢａｆ３−ＦＬＴ３燐酸化の阻害がＦＬＴ３酵素およびＦＬＴ３活性に依存する細胞プロセスの特異的阻害の例である。Ｂａｆ３細胞増殖の阻害を本発明の範囲内の化合物が示すＦＬＴ３，ｃ−ＫｉｔおよびＴｒｋＢ 非依存性細胞障害の試験として用いる。本明細書に示す実施例の全部がＦＬＴ３キナーゼおよびＦＬＴ３−依存細胞反応の有意な特異的阻害を示す。本明細書に示す実施例は、また、酵素活性検定においてＴｒｋＢおよびｃ−ｋｉｔキナーゼの特異的阻害も示す。本発明の化合物はまた細胞透過性も示す。
ＦＬＴ３ 蛍光偏光キナーゼ検定
本発明の化合物がインビトロキナーゼ検定で示す活性を測定する目的で、ヒトＦＬＴ３受容体の単離キナーゼドメイン（ａ．ａ．５７１−９９３）の阻害を下記の蛍光偏光（ＦＰ）プロトコルを用いて実施した。このＦＬＴ３ ＦＰ 検定では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが供給しているＰａｎｖｅｒａ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に含まれているフルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を用いる。ＦＬＴ３がポリＧｌｕ４Ｔｙｒを燐酸化すると前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドがその燐酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって前記抗−ホスホチロシン抗体から追い出されることでＦＰ値が低下する。そのＦＬＴ３キナーゼ反応体を室温において下記の条件下で３０分間インキュベートする：ＤＭＳＯ中１０ｎＭ のＦＬＴ３ ５７１−９９３，２０ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭのＡＴＰ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１％の化合物。ＥＤＴＡを添加することでキナーゼ反応を停止させる。前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を添加した後、室温で３０分間インキュベートする。
データ点は全部が三重複サンプルの平均である。阻害およびＩＣ５０ データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０ は、結果としてＤＭＳＯ 媒体対照と比較してキナーゼ活性を５０％阻害する化合物用量に相当する。
ｃ−Ｋｉｔ 蛍光偏光キナーゼ検定
本発明の化合物はまたｃ−Ｋｉｔの特異的な阻害剤でもある。ｃ−Ｋｉｔ阻害剤として用いるに好適な式Ｉで表される化合物の選択では、蛍光偏光（ＦＰ）プロトコルにおいてヒトｃ−ｋｉｔ受容体の単離キナーゼドメインの阻害を測定するインビトロキナーゼ検定を用いて下記の様式で選択を実施した。このｃ−ｋｉｔ検定では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが供給しているＰａｎｖｅｒａ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に含まれているフルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を用いた。ｃ−ｋｉｔがポリＧｌｕ４Ｔｙｒを燐酸化すると前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドがその燐酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって前記抗−ホスホチロシン抗体から追い出されることでＦＰ値が低下した。そのｃ−ｋｉｔキナーゼ反応体を室温において下記の条件下で４５分間インキュベートした：１００ｎＭのＨｅｐｅｓ（ｐＨ ７．５）中１ｎＭのｃ−ｋｉｔ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ，ｌｏｔ ＳＰ００５），１００ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，５０ｕＭのＡＴＰ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１ｍＭのＤＴＴ，０．０１％のＴｗｅｅｎ−２０，１％のＤＭＳＯ または化合物。ＥＤＴＡを添加することでキナーゼ反応を停止させた。前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を添加した後、室温で３０分間インキュベートし、そして蛍光偏光を読み取った。データ点は三重複サンプルの平均であった。阻害およびＩＣ５０ データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ 媒体対照と比較してキナーゼ活性を５０％阻害する化合物用量に相当する。
ＴｒｋＢ蛍光偏光キナーゼ検定（ＴｒｋＢ ＩＣ５０ データ）
本発明の化合物はまたＴｒｋＢの特異的な阻害剤でもある。ＴｒｋＢ阻害剤として用いるに好適な式Ｉで表される化合物の選択を下記の様式で実施した。このＴｒｋＢ検定では、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎが供給しているＰａｎｖｅｒａ Ｐｈｏｓｐｈｏ−Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ｋｉｔ（Ｇｒｅｅｎ）に含まれているフルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を用いた。ＴｒｋＢがポリＧｌｕ４Ｔｙｒを燐酸化すると前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドがその燐酸化されたポリＧｌｕ４Ｔｙｒによって前記抗−ホスホチロシン抗体から追い出されることでＦＰ値が低下した。そのＴｒｋＢキナーゼ反応体を室温において下記の条件下で３０分間インキュベートした：ＤＭＳＯ 中５０ｎＭのＴｒｋＢ（Ｕｐｓｔａｔｅ，カタログ ＃ １４−５０７Ｍ），２０ｕｇ／ｍＬのポリＧｌｕ４Ｔｙｒ，１５０ｕＭのＡＴＰ，５ｍＭのＭｇＣｌ２，１％の化合物。ＥＤＴＡを添加することでキナーゼ反応を停止させた。前記フルオレセイン標識付きホスホペプチドおよび抗−ホスホチロシン抗体を添加した後、室温で３０分間インキュベートした。データ点は三重複サンプルの平均であった。阻害およびＩＣ５０ データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。キナーゼ阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ 媒体対照と比較してキナーゼ活性を５０％阻害する化合物用量に相当する。
ＭＶ４−１１およびＢａｆ３細胞増殖の阻害
本発明の化合物が示す細胞効力を評価する目的で、ＦＬＴ３特異的増殖阻害の測定を白血病細胞株ＭＶ４−１１（ＡＴＣＣ Ｎｕｍｂｅｒ：ＣＲＬ−９５９１）を用いて実施した。ＭＶ４−１１細胞は小児急性骨髄単球性白血病患者から得たものであるが、１１ｑ２３転座の結果としてＭＬＬ遺伝子が再配列を起こしかつＦＬＴ３−ＩＴＤ変異を含有していた（ＡＭＬ サブタイプ Ｍ４）（１，２）。ＭＶ４−１１ 細胞が活性ＦＬＴ３ＩＴＤ無しでは増殖も生存もできない。
ＩＬ−３依存性マウスｂ−細胞リンパ腫細胞株Ｂａｆ３を対照として用い、本発明の化合物による非特異的増殖阻害を測定することで、本発明の化合物が示す選択性を立証した。
試験化合物による増殖阻害を測定する目的で、ルシフェラーゼが基になったＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ 反応体（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、全細胞ＡＴＰ濃度を基にして全細胞数を量化した。細胞をペニシリン／ストレプトマイシン（ｐｅｎｎ／ｓｔｒｅｐ）、ＦＢＳを１０％そしてＭＶ４−１１および Ｂａｆ３ 細胞それぞれ用のＧＭ−ＣＳＦを１ｎｇ／ｍＬまたはＩＬ−３を１ｎｇ／ｍＬ入れておいたＲＰＭＩ培地（１００ｕｌ）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養する。
前記細胞に化合物の希釈液または０．１％ ＤＭＳＯ（媒体対照）を加えた後、前記細胞を標準的細胞増殖条件（３７℃，５％ＣＯ２）下で７２時間増殖させた。ＭＶ４−１１
細胞が５０％ 血漿中で増殖することに関する活性を測定する目的で、細胞を増殖用培地とヒト血漿が１：１の混合物（１００μＬの最終体積）に入れて穴１個当たり１０，０００個の細胞になるように平板培養した。全細胞増殖を測定する目的で、製造業者の使用説明書に従って、各穴に等しい体積のＣｅｌｌＴｉｔｅｒＧｌｏ反応体を加えた後、発光を量化した。全細胞増殖を３日目（７２時間の増殖および／または化合物処理）の全細胞数と比較した０日目の細胞数の発光カウント数（相対的光単位、ＲＬＵ）の差として量化した。ＲＬＵが０日目の読みに相当する時、１００％の増殖阻害と定義する。増殖３日目のＤＭＳＯ媒体対照が示したＲＬＵシグナルとしてゼロパーセント阻害を定義した。データ点は全部が三重複サンプルの平均である。増殖阻害に関するＩＣ５０は、結果としてＤＭＳＯ媒体対照の３日目における全細胞増殖の５０％阻害をもたらす化合物用量に相当する。阻害およびＩＣ５０ データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
ＭＶ４−１１ 細胞はＦＬＴ３内部直列重複変異を発現し、従って増殖に関してＦＬＴ３活性に完全に依存する。ＭＶ４−１１ 細胞に対して強力な活性を示すことは本発明の望ましい性質であると期待する。それとは対照的に、Ｂａｆ３細胞増殖はサイトカインＩ
Ｌ−３に由来し、従ってそれを試験化合物のための非特異的毒性対照として用いる。本発明における化合物実施例は全部が３ｕＭ用量で＜５０％の阻害を示し（データは含めていない）、このことは、本化合物は細胞障害をもたらさずかつＦＬＴ３に良好な選択性を示すことを示唆している。
細胞が基になったＦＬＴ３受容体Ｅｌｉｓａ
ＦＬＴ リガンド誘野生型ＦＬＴ３燐酸化の特異的細胞阻害を下記の様式で測定した。ＦＬＴ３受容体を過剰発現するＢａｆ３ ＦＬＴ３細胞をＤｒ．Ｍｉｃｈａｅｌ Ｈｅｉｎｒｉｃｈ（Ｏｒｅｇｏｎ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）から入手した。そのＢａｆ３ ＦＬＴ３細胞株は親Ｂａｆ３ 細胞（増殖に関してサイトカインＩＬ−３に依存するマウスＢ細胞リンパ腫株）に野生型ＦＬＴ３による安定なトランスフェクションを受けさせることで作られたものであった。細胞に選択をＩＬ−３の存在無しおよびＦＬＴ３リガンドの存在有りで起こす増殖能力に関して受けさせた。
Ｂａｆ３ 細胞をＲＰＭＩ １６４０（ＦＢＳを１０％，ペニシリン／ストレプトマイシンおよびＦＬＴ リガンドを１０ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて３７℃において５％ＣＯ２下で維持した。野生型ＦＬＴ３受容体の活性および燐酸化の直接的阻害を測定する目的で、他のＲＴＫ用として開発された方法（３，４）と同様なサンドイッチＥＬＩＳＡ方法を開発した。２００μＬのＢａｆ３ＦＬＴ３細胞（１ｘ１０６／ｍＬ）を９６穴皿に入れておいたＲＰＭＩ １６４０（血清を０．５％およびＩＬ−３を０．０１ｎｇ／ｍＬ入れておいた）に入れて１６時間平板培養した後、化合物またはＤＭＳＯ媒体と一緒に１時間インキュベートした。細胞に１００ｎｇ／ｍＬのＦｌｔリガンド（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ Ｃａｔ＃ ３０８−ＦＫ）による処理を３７℃で１０分間受けさせた。細胞を沈澱させ、洗浄した後、１００ｕｌの溶解用緩衝液（５０ ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，１５０ ｍＭ ＮａＣｌ，１０％ グリセロール，１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００，１０ ｍＭ ＮａＦ，１ ｍＭ ＥＤＴＡ，１．５ ｍＭ ＭｇＣｌ２，１０ ｍＭ ピロ燐酸Ｎａ）［ホスファターゼ（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ＃ Ｐ２８５０）およびプロテアーゼ阻害剤（Ｓｉｇｍａ Ｃａｔ ＃Ｐ８３４０）を補充しておいた］に入れて溶解させた。溶解物を１０００ｘｇの遠心分離に４℃で５分間かけることで透明にした。細胞溶解物を白色壁の９６穴ミクロタイター（Ｃｏｓｔａｒ ＃９０１８）プレート［５０ｎｇ／穴の抗−ＦＬＴ３抗体（Ｓａｎｔａ Ｃｒｕｚ Ｃａｔ＃ ｓｃ−４８０）による被覆およびＳｅａＢｌｏｃｋ 反応体（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔ＃３７５２７）によるブロッキングを受けさせておいた］に移した。溶解物を４℃で２時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。次に、プレートを希釈度が１：８０００のＨＲＰ−接合抗−ホスホチロシン抗体（Ｃｌｏｎｅ ４Ｇ１０，Ｕｐｓｔａｔｅ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ Ｃａｔ＃１６−１０５）と一緒に室温で１時間インキュベートした。プレートを２００ｕｌ／穴のＰＢＳ／０．１％ Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００で３回洗浄した。Ｓｕｐｅｒ Ｓｉｇｎａｌ Ｐｉｃｏ 反応体（Ｐｉｅｒｃｅ Ｃａｔ＃３７０７０）を用いたシグナル検出を製造業者の使用説明書に従ってＢｅｒｔｈｏｌｄ ミクロプレート照度計を用いて実施した。データ点は全部が三重複サンプルの平均である。０．１％ ＤＭＳＯ対照存在下におけるＦｌｔ リガンド刺激ＦＬＴ３燐酸化の全相対光単位（ＲＬＵ）を０％ 阻害として定義しそして溶解物が基底状態で示す全ＲＬＵを１００％ 阻害と定義した。阻害およびＩＣ５０ データの分析を多重パラメーター、シグモイド用量反応（勾配変化のある法面）式を用いた非線形回帰適合が用いられているＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて実施した。
生物学的手順の参考文献
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生物学的データ
ＦＬＴ３に関する生物学的データ
本発明の代表的な化合物が示した活性を以下のチャートに示す。活性の全部をμＭで示し、そしてこれらは下記の不確定さを有する：ＦＬＴ３キナーゼ：＋１０％；ＭＶ４−１１および Ｂａｆ３−ＦＬＴ３：＋２０％．
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
ＴｒｋＢに関する生物学的データ
本発明の代表的な化合物が示した活性を以下のチャートに示す。活性の全部をμＭで示し、そしてこれらは下記の不確定さを有する：ＴｒｋＢ ＩＣ５０：＋１０％．
Figure 2008545797
Figure 2008545797
Figure 2008545797
ｃ−ｋｉｔに関する生物学的データ
本発明の代表的な化合物が示した活性を以下のチャートに示す。活性の全部をｎＭで示し、そしてこれらは下記の不確定さを有する：Ｃ−Ｋｉｔ ＩＣ５０：＋１０％．
Figure 2008545797
治療／予防方法
本発明の別の面において、本発明の化合物を用いて細胞または被験体におけるチロシンキナーゼ活性（Ｆｌｔ３活性および／またはｃ−ｋｉｔ活性および／またはＴｒｋＢ活性を包含）を阻害するか或はキナーゼ活性（Ｆｌｔ３活性および／またはｃ−ｋｉｔ活性および／またはＴｒｋＢ活性を包含）を低下させるか、或は被験体におけるＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢキナーゼ活性もしくは発現に関連した疾患を治療することができる。
この面の１つの態様において、本発明は、細胞におけるＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるか或は阻害する方法を提供し、この方法は、前記細胞を式Ｉで表される化合物と接触させる段階を含んで成る。本発明は、また、被験体におけるＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させるか或は阻害する方法も提供し、この方法は、前記被験体に式Ｉで表される化合物を投与する段階を含んで成る。本発明は、更に、細胞における細胞増殖を阻害する方法も提供し、この方法は、前記細胞を式Ｉで表される化合物と接触させる段階を含んで成る。
細胞または被験体におけるＦＬＴ３，ｃ−ｋｉｔまたはＴｒｋＢのキナーゼ活性の測定は本技術分野で良く知られている手順、例えば本明細書に記述するＦＬＴ３キナーゼ検定、本明細書に記述するｃ−ｋｉｔキナーゼ検定および本明細書に記述するＴｒｋＢ
キナーゼ検定などを用いて実施可能である。
本明細書で用いる如き用語「被験体」は、治療、観察または実験の対照物である動物、好適には哺乳動物、最も好適にはヒトを指す。
本明細書で用いる如き用語「接触」は、細胞が化合物を吸収するように化合物を細胞に添加することを指す。
この面の他の態様において、本発明は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を発症する危険性のある（発症し易い）被験体を処置する予防および治療方法の両方を提供する。
一例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を予防する方法を提供し、この方法は、前記被験体に式Ｉで表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る。前記予防薬の投与は、細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患に特徴的な症状が現れる前に実施可能であり、その結果として、病気または疾患を予防するか或は別法としてそれの進行を遅らせる。
別の例として、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を治療する方法を提供し、この方法は、前記被験体に式Ｉで表される化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。前記治療薬の投与は、前記疾患に特徴的な症状が現れると同時に実施可能であり、その結果として、前記治療薬を前記細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を補正する治療薬として働かせる。
用語「予防的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における疾患の発症を阻害するか或は遅らせる量を指す。
本明細書で用いる如き用語「治療的に有効な量」は、研究者、獣医、医者または他の臨床医が探求している如き活性化合物または薬剤が被験体における生物学的もしくは医薬的反応（治療すべき病気または疾患の症状の軽減を包含）を引き出す量を指す。
本製薬学的組成物にとって治療的および予防的に有効な量を決定する方法は本技術分野で公知である。
本明細書で用いる如き用語「組成物」は、これに指定材料を指定量で含有して成る製品ばかりでなく指定材料を指定の量で組み合わせる結果として直接または間接的にもたらされる生成物のいずれも包含させることを意図する。
本明細書で用いる如き用語「ＦＬＴ３関連疾患」または「ＦＬＴ３受容体に関連した疾患」または「ＦＬＴ３受容体チロシンキナーゼに関連した疾患」には、ＦＬＴ３の活性、例えばＦＬＴ３の過剰活性などに関連しているか或は関連していると思われる病気およびそのような病気を伴う状態が含まれる。用語「ＦＬＴ３の過剰活性」は、１）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞におけるＦＬＴ３の発現；２）通常はＦＬＴ３を発現しない細胞によるＦＬＴ３の発現；３）ＦＬＴ３の発現が増加したことで望まれない細胞増殖がもたらされること；または４）変異によってＦＬＴ３の構成的活性化がもたらされることのいずれかを指す。「ＦＬＴ３関連疾患」の例には、ＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の過剰刺激の結果としてもたらされる疾患、またはＦＬＴ３の量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでＦＬＴ３の活性度合が異常に高い結果としてもたらされる疾患が含まれる。ＦＬＴ３の過剰活性はいろいろな病気の病因に関係していると思われていることが知られており、そのような病気には、以下に示す細胞増殖性疾患、腫瘍性疾患および癌が含まれる。
用語“細胞増殖性疾患”は、多細胞有機体の中の１つ以上のサブセットの細胞が望まれない細胞増殖を起こす結果として前記多細胞有機体にとって有害（即ち不快または平均余命の低下）であることを指す。細胞増殖性疾患はいろいろな種類の動物およびヒトに起こり得る。例えば、本明細書で用いる如き“細胞増殖性疾患”には腫瘍性疾患および他の細胞増殖性疾患が含まれる。
本明細書で用いる如き“腫瘍性疾患”は、細胞の増殖が異常または無秩序である結果としてもたらされる腫瘍を指す。腫瘍性疾患の例には、これらに限定するものでないが、造血疾患、例えば骨髄増殖性疾患、例えば血小板血症、本態性血小板血症（ＥＴ）、血管形成骨髄様化生症、骨髄線維症（ＭＦ）、骨髄様化生症を合併する骨髄硬化症（ＭＭＭ）、慢性突発性骨髄線維症（ＩＭＦ）および真性赤血球増加症（ＰＶ）など、血球減少症および前癌状態の骨髄異形成症候群；癌、例えば神経膠腫、肺癌、乳癌、結腸直腸癌、前立腺癌、胃癌、食道癌、結腸癌、膵臓癌、卵巣癌など、および血液学的悪性腫瘍（骨髄異形成、多発性骨髄腫、白血病およびリンパ腫を包含）が含まれる。血液学的悪性腫瘍の例には、例えば白血病、リンパ腫（非ホジキンリンパ腫）、ホジキン病（またホジキンリンパ腫とも呼ばれる）および骨髄腫、例えば急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性前骨髄球性白血病（ＡＰＬ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、慢性好中球性白血病（ＣＮＬ）、急性未分化白血病（ＡＵＬ）、未分化大細胞リンパ腫（ＡＬＣＬ）、前リンパ球性白血病（ＰＭＬ）、若年性骨髄単球性白血病（ＪＭＭＬ）、成人Ｔ細胞ＡＬＬ、３血球系骨髄異形成を合併するＡＭＬ（ＡＭＬ／ＴＭＤＳ）、混合系統白血病（ＭＬＬ）、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ），骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）および多発性骨髄腫（ＭＭ）が含まれる。
他の細胞増殖性疾患の例には、これらに限定するものでないが、アテローム性動脈硬化症（Ｌｉｂｂｙ Ｐ，２００３，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｂｉｏｌｏｇｙ ｏｆ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ：ｏｖｅｒｖｉｅｗ ａｎｄ ｓｔａｔｅ ｏｆ ｔｈｅ ａｒｔ”，Ａｍ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ ９１（３Ａ）：３Ａ−６Ａ）、移植誘発血管障害（Ｈｅｌｉｓｃｈ Ａ，Ｓｃｈａｐｅｒ Ｗ．２００３，Ａｒｔｅｒｉｏｇｅｎｅｓｉｓ：ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄｇｒｏｗｔｈ ｏｆ ｃｏｌｌａｔｅｒａｌ ａｒｔｅｒｉｅｓ．Ｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ，１０（１）：８３−９７）、黄斑変性症（Ｈｏｌｚ ＦＧ 他，２００４，“Ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｌｅｓｉｏｎｓ ｉｎ ｌａｔｅ ａｇｅ−ｒｅｌａｔｅｄ ｍａｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ”，Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．１３７（３）：５０４−１０）、新生内膜過形成および再狭窄（Ｓｃｈｉｅｌｅ ＴＭ他，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２）、肺線維症（Ｔｈａｎｎｉｃｋａｌ ＶＪ 他，２００３，“Ｉｄｉｏｐａｔｈｉｃ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ｆｉｂｒｏｓｉｓ：ｅｍｅｒｇｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（８）：１６７１−８６）、糸球体腎炎（Ｃｙｂｕｌｓｋｙ ＡＶ，２０００，”Ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｐａｔｈｗａｙｓ ｉｎ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｖｅｇｌｏｍｅｒｕｌｏｎｅｐｈｒｉｔｉｓ“，Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｎｅｐｈｒｏｌ Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓ”９（３）：２１７−２３）、糸球体硬化症（Ｈａｒｒｉｓ ＲＣ他，１９９９，“Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｂａｓｉｓ ｏｆ ｉｎｊｕｒｙ ａｎｄ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｉｎ ｆｏｃａｌｇｌｏｍｅｒｕｌｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ”Ｎｅｐｈｒｏｎ ８２（４）：２８９−９９）、腎形成異常および腎臓線維症（Ｗｏｏｌｆ ＡＳ他，２００４，“Ｅｖｏｌｖｉｎｇ ｃｏｎｃｅｐｔｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｒｅｎａｌ ｄｙｓｐｌａｓｉａ”，Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ．１５（４）：９９８−１００７）、糖尿病性網膜症（Ｇｒａｎｔ ＭＢ他，２００４，“Ｔｈｅ ｒｏｌｅ ｏｆｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓ ｏｆ ｄｉａｂｅｔｉｃ ｒｅｔｉｎｏｐａｔｈｙ”，Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ １３（１０）：１２７５−９３）および関節リウマチ（Ｓｗｅｅｎｅｙ ＳＥ，Ｆｉｒｅｓｔｅｉｎ ＧＳ，２００４，Ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ：ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｏｖｉａｌ ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ，Ｉｎｔ Ｊ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．３６（３）：３７２−８）が含まれる。
本明細書で用いる如き用語「ＴｒｋＢ関連疾患」または「ＴｒｋＢ受容体に関連した疾患」または「ＴｒｋＢ受容体チロシンキナーゼに関連した疾患」には、ＴｒｋＢの活性、例えばＴｒｋＢの過剰活性などに関連しているか或は関連していると思われる病気およびそのような病気を伴う状態が含まれる。用語「ＴｒｋＢの過剰活性」は、１）通常はＴｒｋＢを発現しない細胞におけるＴｒｋＢの発現；２）通常はＴｒｋＢを発現しない細胞によるＴｒｋＢの発現；３）ＴｒｋＢの発現が増加したことで望まれない細胞増殖がもたらされること；または４）ＴｒｋＢの発現が増加したことで接着非依存性の細胞生存がもたらされること；５）変異によってＴｒｋＢの構成的活性化がもたらされることのいずれかを指す。「ＴｒｋＢ関連疾患」の例には、１）ＴｒｋＢの量が異常に高いか或はＴｒｋＢが変異を起こしたことでＴｒｋＢの過剰刺激の結果としてもたらされる疾患、または２）ＴｒｋＢの量が異常に高いか或はＴｒｋＢが変異を起こしたことでＴｒｋＢの活性度合が異常に高い結果としてもたらされる疾患が含まれる。
ＴｒｋＢ関連疾患には、癌、例えばこれらに限定するものでないが、神経芽細胞腫、ウィルムス腫瘍、乳癌、結腸癌、前立腺癌および肺癌などを包含するいろいろな病気が含まれる。例えばＢｒｏｄｅｕｒ ＧＭ，（２００３）“Ｎｅｕｒｏｂｌａｓｔｏｍａ：ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ ｉｎｓｉｇｈｔｓ ｉｎｔｏ ａ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｎｉｇｍａ．”Ｎａｔ ＲｅｖＣａｎｃｅｒ；３（３）：２０３−１６；Ｅｇｇｅｒｌ Ａ他（２００１）“Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴｒｋＢ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｕｎｆａｖｏｒａｂｌｅ ｏｕｔｃｏｍｅ ｉｎ Ｗｉｌｍｓ’ ｔｕｍｏｒ”Ｊ Ｃｌｉｎ Ｏｎｃｏｌ．１９（３）：６８９−９６；Ｄｅｓｃａｍｐｓ Ｓ 他（２００１）“Ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｏｆ ｈｕｍａｎ ｂｒｅａｓｔ ｃａｎｃｅｒ ｃｅｌｌｓ ｔｈｒｏｕｇｈ ｔｗｏ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙｓ．”Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７６（２１）：１７８６４−７０；Ｂａｒｄｅｌｌｉ Ａ，他（２００３）“Ｍｕｔａｔｉｏｎａｌ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ ｔｙｒｏｓｉｎｅ ｋｉｎｏｍｅ ｉｎ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ ｃａｎｃｅｒｓ．” Ｓｃｉｅｎｃｅ ３００（５６２１）：９４９；Ｗｅｅｒａｒａｔｎａ ＡＴ 他（２０００）“Ｒａｔｉｏｎａｌ ｂａｓｉｓ ｆｏｒ Ｔｒｋ ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｐｒｏｓｔａｔｅ ｃａｎｃｅｒ．”Ｐｒｏｓｔａｔｅ ４５（２）：１４０−８．１９（３）：６８９−９６；Ｒｉｃｃｉ 他，（２００１）“Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．”Ａｍ Ｊ Ｒｅｓｐｉｒ Ｃｅｌｌ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２５（４）：４３９−４６を参照のこと。
本明細書で用いる如き用語「ｃ−ｋｉｔ関連疾患」または「ｃ−ｋｉｔ受容体に関連した疾患」または「ｃ−ｋｉｔ受容体チロシンキナーゼに関連した疾患」には、ｃ−ｋｉｔの活性、例えばｃ−ｋｉｔの過剰活性などに関連しているか或は関連していると思われる病気およびそのような病気を伴う状態が含まれる。用語「ｃ−ｋｉｔの過剰活性」は、１）通常はｃ−ｋｉｔを発現しない細胞におけるｃ−ｋｉｔの発現；２）通常はｃ−ｋｉｔを発現しない細胞によるｃ−ｋｉｔの発現；３）ｃ−ｋｉｔの発現が増加したことで望まれない細胞増殖がもたらされること；または４）変異によってｃ−ｋｉｔの構成的活性化がもたらされることのいずれかを指す。「ｃ−ｋｉｔ関連疾患」の例には、ｃ−ｋｉｔの量が異常に高いか或はｃ−ｋｉｔが変異を起こしたことでｃ−ｋｉｔの過剰刺激の結果としてもたらされる疾患、またはｃ−ｋｉｔの量が異常に高いか或はＦＬＴ３が変異を起こしたことでｃ−ｋｉｔの活性度合が異常に高い結果としてもたらされる疾患が含まれる。
ｃ−ｋｉｔ関連疾患には、肥満細胞症、肥満細胞白血病、消化管間質腫瘍、シノネイザルナチュラルキラー／Ｔ細胞リンパ腫、セミノーマ、未分化肺細胞腫、甲状腺癌、小細胞肺癌、悪性黒色腫、腺様嚢胞癌、卵巣癌、急性骨髄性白血病、未分化大細胞リンパ腫、血管肉腫、子宮内膜癌、小児Ｔ細胞ＡＬＬ、リンパ腫、乳癌および前立腺癌などの如きいろいろな病気が含まれる。Ｈｅｉｎｒｉｃｈ，Ｍｉｃｈａｅｌ Ｃ．他 Ｒｅｖｉｅｗ Ａｒｔｉｃｌｅ：Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ ｏｆ ＫＩＴ Ｔｙｒｏｓｉｎｅ Ｋｉｎａｓｅ Ａｃｔｉｖｉｔｙ：Ａ Ｎｏｖｅｌ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ａｐｐｒｏａｃｈ ｔｏ
ｔｈｅ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＫＩＴ−Ｐｏｓｉｔｉｖｅ Ｍａｌｉｇｎａｎｃｉｅｓを参照のこと。
この面のさらなる態様において、本発明は、被験体における細胞増殖性疾患またはＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患を治療またはそれの発症を阻害するための組み合わせ治療を包含する。この組み合わせ治療は、前記被験体に治療または予防的に有効な量の式Ｉで表される化合物および他の１種以上の抗細胞増殖療法（化学療法、放射線療法、遺伝子療法および免疫療法を包含）を施すことを包含する。
本発明の１つの態様では、本発明の化合物を化学療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き化学療法は、化学療法薬の使用を伴う療法を指す。いろいろな化学療法薬を本明細書に開示する組み合わせ治療方法で用いることができる。例として意図する化学療法薬には、これらに限定するものでないが、白金化合物（例えばシスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン）；タキサン化合物（例えばパクリタキセル、ドセタキセール）；カンポトテシン化合物（イリノテカン、トポテカン）；ビンカアルカロイド（例えばビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン）；抗腫瘍ヌクレオシド誘導体（例えば ５−フルオロウラシル，ロイコボリン，ゲンシタビン，カペシタビン）；アルキル化剤（例えばシクロホスファアミド，カルムスチン，ロムスチン，チオテパ）；エピポドフィロトキシン／ ポドフィロトキシン（例えばエトポシド、テニポシド）；アロマターゼ阻害剤（例えばアナストロゾール，レトロゾール，エキセムスタン）；抗エストロゲン化合物（例えばタモキシフェン、フルベストラント），抗葉酸剤（例えばプレメトレキセドジナトリウム）；ハイポメチル化剤（例えばアザシチジン）；生物製剤（例えばゲムツザマブ，セツキシマブ，リツキシマブ，ペルツズマブ，トラスツズマブ，ベバシズマブ，エルロチニブ）；抗生物質／アントラサイクリン（例えばイダルビシン，アクチノマイシン Ｄ，ブレオマイシン，ダウノルビシン，ドキソルビシン，ンミトマイシン Ｃ，
ダクチノマイシン，カルミノマイシン，ダウノマイシン）；代謝拮抗物質（例えばアミノプテリン，クロファラビン，シトシンアラビノシド，メトトレキセート）；チューブリン結合剤（例えばコムブレタスタチン，コルヒチン，ノコダゾール）；トポイソメラーゼ阻害剤（例えばカンプトテシン）が含まれる。有用なさらなる薬剤には、受け入れられる化学療法薬に耐性を示す腫瘍細胞に化学感受性を確立しかつそのような化合物が薬剤感受性悪性腫瘍で示す効力を高める目的で抗腫瘍薬と組み合わせて用いるに有用なことが確認されたカルシウム拮抗薬であるベラパミルが含まれる。Ｓｉｍｐｓｏｎ ＷＧ，Ｔｈｅ ｃａｌｃｉｕｍ ｃｈａｎｎｅｌ ｂｌｏｃｋｅｒ ｖｅｒａｐａｍｉｌ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ．Ｃｅｌｌ Ｃａｌｃｉｕｍ．１９８５ Ｄｅｃ；６（６）：４４９−６７を参照のこと。加うるに、まだ出てきていない化学療法薬も本発明の化合物と組み合わせて用いるに有用であると考える。
本発明の別の態様では、本発明の化合物を放射線療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“放射線療法”は、それを必要としている被験体を放射線にさらすことを包含する療法を指す。そのような療法は本分野の技術者に公知である。放射線療法の適切なスキームは臨床療法で既に用いられているそれと類似しており、そのような放射線療法は単独でか或は他の化学療法と組み合わせて用いられる。
本発明の別の態様では、本発明の化合物を遺伝子療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“遺伝子療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の遺伝子をターゲティングにする療法を指す。可能な遺伝子療法方策には、障害のある癌阻害遺伝子の回復、成長因子およびこれらの受容体をコードする遺伝子に相当するアンチセンスＤＮＡを用いた細胞形質転換またはトランスフェクション、ＲＮＡが基になった方策、例えば リボザイム、ＲＮＡ デコイ、アンチセンスメッセンジャーＲＮＡおよび低分子干渉ＲＮＡ（ｓｉＲＮＡ）分子およびいわゆる’自殺遺伝子’などが含まれる。
本発明の他の態様では、本発明の化合物を免疫療法と組み合わせて投与してもよい。本明細書で用いる如き“免疫療法”は、腫瘍の発生に関与する個々の蛋白質に特異的な抗体を用いて前記蛋白質をターゲティングにする療法を指す。例えば、血管内皮成長因子に対してモノクローナル抗体などが癌の治療で用いられている。
本発明の化合物に加えて二次的薬剤を用いる場合、この２種類の薬剤は、同時（例えば個別または単一の組成物として）、いずれかの順で逐次的にか、ほぼ同時にか、或は個別の投薬計画で投与可能である。後者の場合、その２種類の化合物を有利もしくは相乗的な効果の達成を確保するに充分な量および様式で充分な期間投与してもよい。その組み合わせの各成分にとって好適な方法および投与順および個々の投薬量および療法は、本発明の化合物と一緒に投与すべき個々の化学療法薬、それらの投与経路、治療すべき個々の腫瘍および治療すべき個々の宿主に依存することは理解されるであろう。
本分野の通常の技術者が理解するであろうように、そのような化学療法薬の適切な用量は一般に臨床療法で既に用いられている用量と同様であるか或はそれ以下であり、その化学療法薬は単独または他の化学療法薬と組み合わせて投与される。
本分野の技術者は、本明細書に示す情報を考慮して通常の方法を用いることで、最適な方法および投与順および投薬量および療法を容易に決定することができるであろう。
単なる例として、白金化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり１から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば５０から４００ｍｇ／ｍ２、特にシスプラチンの場合には処置過程当たり約７５ｍｇ／ｍ２そしてカルボプラチンの場合には約３００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。シスプラチンは経口では吸収されず、従って、静脈内、皮下
、腫瘍内または腹腔内注入で送達すべきである。
単なる例として、タキサン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり５０から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７５から２５０ｍｇ／ｍ２、特にパクリタキセルの場合には処置過程当たり約１７５から２５０ｍｇ／ｍ２そしてドセタキセールの場合には約７５から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
単なる例として、カンプトテシン化合物を有利には体表面積１平方メートル当たり０．１から４００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１から３００ｍｇ／ｍ２、特にイリノテカンの場合には処置過程当たり約１００から３５０ｍｇ／ｍ２そしてトポテカンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
単なる例として、ビンカアルカロイドを有利には体表面積１平方メートル当たり２から３０ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、特にビンブラスチンの場合には処置過程当たり約３から１２０ｍｇ／ｍ２の投薬量、ビンクリスチンの場合には約１から２ｍｇ／ｍ２の投薬量そしてビノレルビンの場合には約１０から３０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
単なる例として、抗腫瘍ヌクレオシド誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり２００から２５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば７００から１５００ｍｇ／ｍ２
の投薬量で投与してもよい。５−フルオロウラシル（５−ＦＵ）は一般に２００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）（好適には３から１５ｍｇ／ｋｇ／日）の範囲の用量で静脈内投与で用いられる。ゲンシタビンを有利には処置過程当たり約８００から１２００ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与しそしてカペシタビンを有利には約１０００から２５００ｍｇ／ｍ２投与する。
単なる例として、アルキル化剤を有利には体表面積１平方メートル当たり１００から５００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量、例えば１２０から２００ｍｇ／ｍ２、特にシクロホスファミドの場合には約１００から５００ｍｇ／ｍ２の投薬量、クロラムブシルの場合には体重１ｋｇ当たり約０．１から０．２ｍｇの投薬量、カルムスチンの場合には約１５０から２００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてロムスチンの場合には処置過程当たり約１００から１５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
単なる例として、ポドフィロトキシン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり３０から３００ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にエトポシドの場合には処置過程当たり約３５から１００ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてテニポシドの場合には約５０から２５０ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
単なる例として、アントラサイクリン誘導体を有利には体表面積１平方メートル当たり１０から７５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）、例えば１５から６０ｍｇ／ｍ２の投薬量、特にドキソルビシンの場合には処置過程当たり約４０から７５ｍｇ／ｍ２の投薬量、ダウノルビシンの場合には約２５から４５ｍｇ／ｍ２の投薬量、そしてイダルビシンの場合には約１０から１５ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与してもよい。
単なる例として、抗エストロゲン化合物を有利には個々の薬剤および治療すべき状態に応じて１日当たり約１から１００ｍｇの投薬量で投与してもよい。タモキシフェンを有利には経口で５から５０ｍｇ、好適には１０から２０ｍｇの投薬量で日に２回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。トレミフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与し、その療法を治療効果を達成しかつ維持するに充分な時間継続する。アナストロゾールを有利には経口で約１ｍｇの投薬量で日に１回投
与する。ドロロキシフェンを有利には経口で約２０−１００ｍｇの投薬量で日に１回投与する。ラロキシフェンを有利には経口で約６０ｍｇの投薬量で日に１回投与する。エキセメスタンを有利には経口で約２５ｍｇの投薬量で日に１回投与する。
単なる例として、生物製剤を有利には体表面積１平方メートル当たり約１から５ｍｇ（ｍｇ／ｍ２）の投薬量で投与してもよいか、或は本技術分野で公知のように異ならせてもよい。例えば、トラスツズマブを有利には処置過程当たり１から５ｍｇ／ｍ２、特に２から４ｍｇ／ｍ２の投薬量で投与する。
投薬は例えば処置過程当たり１回、２回またはそれ以上の回数で実施可能であり、それを例えば７，１４，２１または ２８日間繰り返してもよい。
本発明の化合物は被験体に例えば静脈内、経口、皮下、筋肉内、皮内または非経口などで全身投与可能である。本発明の化合物をまた被験体に局所的に投与することも可能である。局所的送達系の非限定例には、腔内医学器具の使用が含まれ、それには血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングが含まれる。その上、本発明の化合物を被験体にターゲティング剤と組み合わせて投与することで本化合物がそのターゲティング部位の所で示す局所的高濃度を達成することも可能である。加うるに、本発明の化合物を迅速放出もしくは徐放の目的で調製することも可能であり、その目的は、その薬剤または作用剤を数時間から数週間の範囲の時間に渡ってターゲティング組織と接触した状態のままにすることにある。
本発明は、また、式Ｉで表される化合物を製薬学的に受け入れられる担体と一緒に含有して成る製薬学的組成物も提供する。本製薬学的組成物に含有させる本化合物の量を約０．１ｍｇから１０００ｍｇ、好適には約１００から５００ｍｇの範囲にしてもよく、そしてそれらを選択した投与様式に適する如何なる形態に構築してもよい。
語句“製薬学的に受け入れられる”は、適宜動物またはヒトに投与した時に副作用もアレルギー反応も他の有害な反応ももたらさない分子実体および組成物を指す。獣医学的使用も同様に本発明に含まれ、“製薬学的に受け入れられる”製剤には臨床および獣医使用の両方の製剤が含まれる。
担体には、必要な不活性な製薬学的賦形剤が含まれ、それには、これらに限定するものでないが、結合剤、懸濁剤、滑剤、風味剤、甘味剤、防腐剤、染料および被膜が含まれる。経口投与に適切な組成物には、固体形態物、例えばピル、錠剤、カプレット、カプセル（各々瞬時放出、好機放出および持続放出製剤を包含）、顆粒および粉末など、および液状形態物、例えば溶液、シロップ、エリキシル、乳液および懸濁液などが含まれる。非経口投与に有用な形態物には、無菌の溶液、乳液および懸濁液が含まれる。
本発明の製薬学的組成物には、また、本発明の化合物をゆっくりと放出するに適した製薬学的組成物も含まれる。そのような組成物は、徐放性担体（典型的には高分子量担体）および本発明の化合物を含有する。
徐放性の生分解性担体は本技術分野で良く知られている。それらは、活性化合物１種または２種以上を中に捕捉しそして適切な環境（例えば水性、酸性、塩基性など）下でゆっくりと分解／溶解することで体液の中で分解／溶解しそしてその中に入っている前記活性化合物１種または２種以上を放出する粒子を形成し得る材料である。そのような粒子は好適にはナノ粒子（即ち直径が約１から５００ｎｍ、好適には直径が約５０−２００ｎｍの範囲、最も好適には直径が約１００ｎｍ）である。
本発明は、また、本発明の製薬学的組成物を調製する方法も提供する。式Ｉで表される化合物を有効成分として製薬学的担体と一緒に通常の製薬学的配合技術に従って密に混合するが、そのような担体は投与で望まれる製剤の形態、例えば経口または非経口、例えば筋肉内投与などに応じて幅広く多様な形態を取り得る。本組成物を経口投薬形態で調製する時、通常の製薬学的媒体のいずれも使用可能である。このように、液状の経口用製剤、例えば懸濁液、エリキシルおよび溶液などの場合の適切な担体および添加剤には、水、グリコール、油、アルコール、風味剤、防腐剤、着色剤などが含まれ、固体状の経口用製剤、例えば粉末、カプセル、カプレット、ゲルカップおよび錠剤などの場合に適切な担体および添加剤には、澱粉、糖、希釈剤、顆粒剤、滑剤、結合剤、崩壊剤などが含まれる。投与が容易なことが理由で錠剤およびカプセルが最も有利な経口投薬単位形態物に相当し、この場合には明らかに固体状の製薬学的担体を用いる。望まれるならば、錠剤に糖による被覆または腸溶性被膜による被覆を標準的な技術で受けさせてもよい。非経口投与の場合の担体は一般に無菌水を含んで成るが、他の材料、例えば溶解性を補助するか或は防腐の目的などで他の材料を含有させることも可能である。また、注射可能懸濁液を調製することも可能であり、この場合には適切な液状担体、懸濁剤などを用いてもよい。徐放用製剤では、徐放性担体、典型的には高分子量担体と本発明の化合物を最初に有機溶媒に入れて溶解または分散させる。次に、その得た有機溶液を水溶液の中に加えることで水中油型エマルジョンを得る。そのような水溶液に好適には表面活性剤１種または２種以上を入れておく。その後、その水中油型エマルジョンから有機溶媒を蒸発させることで前記徐放性担体と本発明の化合物を含有する粒子が入っているコロイド状懸濁液を得る。
本明細書に示す製薬学的組成物では、投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、茶サジ１杯など当たりの有効成分含有量を、それをこの上に記述した如き有効量で送達するに必要な量にする。本明細書に示す製薬学的組成物では、単位投薬単位、例えば錠剤、カプセル、粉末、注射、座薬、茶サジ１杯など当たりの含有量を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇから約２００ｍｇ／日にする。その範囲を好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１００ｍｇ／日、最も好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から１０ｍｇ／日にする。本化合物を１日当たり１から５回の管理で投与してもよい。しかしながら、しかしながら、このような投薬量は当該患者の要求、治療すべき病気のひどさおよび用いる化合物に応じて変わり得る。毎日の投与またはポストペリオディックドーシング（ｐｏｓｔ−ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｄｏｓｉｎｇ）のいずれの使用も利用可能である。
本組成物を好適には単位投薬形態にし、例えば経口、非経口、鼻内、舌下もしくは直腸投与または吸入もしくは吹送による投与に適した錠剤、ピル、カプセル、粉末、顆粒、無菌の非経口用溶液もしくは懸濁液、定量エーロゾルもしくは液体スプレー、滴、アンプル、自動注入器具または座薬などの形態にする。別法として、本組成物を週に１回または月に１回投与するに適した形態で提供することも可能であり、例えば本活性化合物の不溶塩、例えばデカン酸塩などは筋肉内注射用持続性薬剤製剤を生じさせるに適合し得る。固体状組成物、例えば錠剤などを調製する場合、本主要有効成分を製薬学的担体、例えば通常の錠剤用材料、例えばコーンスターチ、ラクトース、スクロース、ソルビトール、タルク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム、燐酸ジカルシウムまたはゴムなどおよび他の製薬学的希釈剤、例えば水などと混合して本発明の化合物またはこれの製薬学的に受け入れられる塩の均一な混合物を含有する固体状の予備調合組成物を生じさせる。このような予備調合組成物が均一であると述べる場合、これは、この組成物を等しく有効な投薬形態物、例えば錠剤、ピルおよびカプセルなどに容易に細分可能なように有効成分が組成物全体に渡ってむらなく分散していることを意味する。次に、このような固体状の予備調合組成物を細分して本発明の有効成分を０．１から約５００ｍｇ含有する前記種類の単位投薬形態物にする。作用が長期に渡ると言った利点を与える投薬形態が得られるように本新規組成物の錠剤またはピルに被覆を受けさせてもよいか或は他の様式で配合してもよい。例えば、そのような錠剤またはピルに内部の投薬成分と外側の投薬成分を含めて、その後者が前者の上を覆う形態にしてもよい。この２成分を腸溶性層［これは胃の中で起こる崩壊に抵抗して前記内部成分が無傷のまま十二指腸の中に運ばれるようにするか或は放出が遅れるようにする働きをする］で分離しておいてもよい。そのような腸溶性層または被膜ではいろいろな材料が使用可能であり、そのような材料には数多くの高分子量酸に加えてシェラック、セチルアルコールおよび酢酸セルロースなどの如き材料が含まれる。
式Ｉで表される化合物を経口または注射で投与する目的で添加することができる液体形態には、水溶液、適切な風味のシロップ、水性または油懸濁液、そして食用油、例えば綿実油、ゴマ油、椰子油または落花生油などが用いられている風味付き乳液ばかりでなく、エリキシルおよび同様な製薬学的媒体が含まれる。水性懸濁液用の適切な分散もしくは懸濁剤には、合成および天然のゴム、例えばトラガカント、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニル−ピロリドンまたはゼラチンなどが含まれる。適切な風味の懸濁もしくは分散剤に入っている液状形態にまた合成および天然ゴム、例えばトラガカント、アカシア、メチル−セルロースなどを入れることも可能である。非経口投与の場合には無菌の懸濁液および溶液が望まれる。静脈内投与が望まれる場合には一般に適切な防腐剤が入っている等浸透圧性製剤を用いる。
式Ｉで表される化合物は有利に１日１回の投与で投与可能であるか、或は１日当たりの投薬量全体を１日当たり２回、３回または４回に分割した用量で投与することも可能である。更に、本発明の化合物を適切な鼻内媒体を局所的に用いることによる鼻内形態で投与するか或は本分野の通常の技術者に良く知られた経皮皮膚パッチを用いて投与することも可能である。投与を経皮送達系の形態で行う時には、勿論、そのような投与は断続的ではなくむしろ投薬療法全体に渡って連続的であろう。
例えば錠剤またはカプセル形態の経口投与の場合には、本活性薬剤成分を無毒で製薬学的に受け入れられる不活性な経口用担体、例えばエタノール、グリセロール、水などと一緒にしてもよい。その上、望まれるか或は必要な場合には、また、適切な結合剤、滑剤、崩壊剤および着色剤をそのような混合物に添加することも可能である。適切な結合剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはベータ−ラクトースなど、コーン甘味剤、天然および合成ゴム、例えばアカシア、トラガカントなど、またはオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウムなどが含まれる。崩壊剤には、これらに限定するものでないが、澱粉、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンゴムなどが含まれる。
本発明の製品の１日当たりの投薬量は成人１人当たり１から５００ｍｇ／日に及んで幅広い範囲に渡って多様であり得る。経口投与の場合には、本組成物を、好適には、治療を受けさせるべき患者の症状に応じて投薬量を調整して、本有効成分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、１５０、２００、２５０および５００ミリグラム含有する錠剤の形態で提供する。通常は、有効量の本薬剤を体重１ｋｇ当たり約０．０１ｍｇ／日から約２００ｍｇ／日の投薬レベルで供給する。この範囲は好適には体重１ｋｇ当たり約０．０３から約１５ｍｇ／日、より好適には体重１ｋｇ当たり約０．０５から約１０ｍｇ／日である。本発明の化合物を１日当たり１から４回またはそれ以上の回数、好適には１日当たり１から２回の計画で投与してもよい。
本分野の技術者は投与すべき最適な投薬量を容易に決定することができ、これは使用する個々の化合物、投薬様式、製剤の濃度、投与様式および病気の状態の進行に伴って変わるであろう。加うるに、治療を受けさせる個々の患者に関連した要因の結果として投薬量
を調整する必要もあり、そのような要因には、患者の年齢、体重、食事および投与時期が含まれる。
また、本発明の化合物をリポソーム送達系、例えば小型の単層ベシクル、大型の単層ベシクルおよび多層ベシクルなどの形態で投与することも可能である。いろいろな脂質を用いてリポソームを生じさせることができ、そのような脂質には、これらに限定するものでないが、両親媒性脂質、例えばホスファチジルコリン、スフィンゴミエリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、カルジオリピン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルグリセロール、ホスファチジン酸、ホスファチジルイノシトール、ジアシルトリメチルアンモニウムプロパン、ジアシルジメチルアンモニウムプロパンなど、およびステアリルアミン、中性脂肪、例えばトリグリセリドなどおよびこれらの組み合わせが含まれる。それらはコレステロールを含有していてもよいか或はコレステロールを含有していなくてもよい。
本発明の化合物はまた局所的に投与することも可能である。如何なる送達用器具も使用可能であり、例えば血管内薬剤送達用カテーテル、ワイヤー、薬理学的ステントおよび管腔内ペービングなどを用いることができる。そのような器具用の送達システムには、当該化合物を投与者が制御した速度で送達する局所的注入カテーテルが含まれ得る。
本発明は、腔内医学器具、好適にはステントおよび治療量の本発明の化合物を含有して成る薬剤送達器具を提供する。
用語“ステント”は、カテーテルで送達可能な器具のいずれかを指す。ステントを常規通り用いて身体的異常、例えば手術外傷によって血管組織が望ましくなく内側に増殖することなどによる血管の封鎖を防止する。それはしばしば閉塞を取り除く目的で管腔の中に残すに適切な管状の膨張する格子型構造を有する。ステントは管腔壁に接触する表面と管腔に露出する表面を有する。その管腔壁に接触する表面が管の外側表面でありそして管腔に露出する表面が管の内側表面である。そのステントは重合体、金属または重合体と金属で出来ていてもよく、かつそれは場合により生分解性であってもよい。
通常は、ステントを非膨張形態で管腔の中に挿入した後、それが自発的に膨張するか或はそれを２番目の器具の補助でインシトゥ膨張させる。典型的な膨張方法は、カテーテルに取り付けた血管形成術用バルーンを用いてそれを狭窄を起こした血管または体経路の中で膨張させることで前記血管の壁構成要素に関連した閉塞をせん断して崩壊させかつ管腔を大きくすることによる方法である。また、米国特許第６，７７６，７９６（Ｆａｌｏｔｉｃｏ他）に記述されている如き自己膨張性ステントを用いることも可能である。ステントを炎症および増殖を防止する薬剤、作用剤または化合物と組み合わせることで血管形成術後の再狭窄に最も有効な処置を得ることができる。
本発明の化合物をステントにいろいろな生適合性材料のいずれかを用いていろいろな様式で取り込ませるか或は固着させることができる。典型的な１つの態様では、本化合物を高分子量マトリクス、例えば重合体であるポリピロールなどの中に直接取り込ませた後、それでステントの外側表面を被覆する。その化合物は前記重合体を貫通する拡散によって前記マトリクスから溶出してくる。ステントおよびステントを薬剤で被覆する方法は本技術分野で詳細に考察されている。別の典型的な態様では、ステントに最初に本化合物とエチレン−コ−酢酸ビニルとポリメタアクリル酸ブチルの溶液を含んで成る基礎層による被覆を受けさせる。次に、そのステントにポリメタアクリル酸ブチルのみを含んで成る外側層によるさらなる被覆を受けさせる。その外側層が拡散バリヤーとして働くことで、前記化合物があまりにも急速に溶出してそれを取り巻く組織の中に入り込むのを防止する。その外側層またはトップコートの厚みによって前記化合物が前記マトリクスから溶出する速
度が決まる。ステントおよび被覆方法がＷＩＰＯ 公開ＷＯ９６３２９０７，米国公開番号２００２／００１６６２５ およびそれらに開示されている引用文献に詳細に考察されている。
本発明の化合物と生適合性材料／重合体が入っている溶液をいろいろな様式でステントの中または上に取り込ませることができる。例えば、前記溶液をステントの上に噴霧してもよいか或は前記ステントを前記溶液の中に浸漬してもよい。好適な態様では、前記溶液を前記ステントの上に噴霧した後に乾燥させる。別の典型的な態様では、前記溶液を一方の極性に電気的に帯電させそしてステントを相対する極性に電気的に帯電させてもよい。このようにすると前記溶液とステントが互いに引き合うようになる。この種類の噴霧方法を用いると廃棄物の量が減少しかつ達成することができる被膜の厚みの制御の度合がより高くなる。化合物を好適にはステントの外側表面（これがある組織と接触する）のみに固着させる。しかしながら、ある種の化合物では、ステント全体を覆うことも可能である。ステントに付着させる化合物の量と薬剤の放出を制御する重合体被膜の組み合わせが薬剤の効果にとって重要である。好適には、当該化合物がステントの上に少なくとも３日から約６カ月以上、好適には７日から３０日の間存在したままであるようにする。
本発明の化合物と協力させて無数の非浸食性で生適合性の重合体を用いることができる。利用可能な重合体はステントが変わると異なることを注目することが重要である。例えば、上述したエチレン−コ−酢酸ビニルおよびポリメタアクリル酸ブチルマトリクスはステンレス鋼製ステントを用いた時に巧く働く。他の材料（超弾性特性を示す材料、例えばニッケルとチタンの合金などを包含）で作られたステントを用いる時には他の重合体の方がより有効に利用することができるであろう。
再狭窄は、冠動脈血管形成後に起こる有意な疾病率および死亡率の一因になっている。再狭窄は弾性収縮力、血栓形成、内膜過形成および細胞外マトリクスリモデリングを包含する４プロセスの組み合わせによって起こる。再狭窄をもたらすそのようなプロセスである役割を果たしている数種の成長因子が最近同定された（Ｓｃｈｉｅｌｅ ＴＭ他，２００４，“Ｖａｓｃｕｌａｒ ｒｅｓｔｅｎｏｓｉｓ−ｓｔｒｉｖｉｎｇ ｆｏｒ ｔｈｅｒａｐｙ．”Ｅｘｐｅｒｔ Ｏｐｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．５（１１）：２２２１−３２を参照）。注目すべきは、ＴｒｋＢリガンドであるＢＤＮＦ およびニュートロフィンばかりでなくＴｒｋＢを血管平滑筋細胞および内皮細胞が発現する（Ｒｉｃｃｉ Ａ他 ２００３“，Ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎｓ ａｎｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｎ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｐｕｌｍｏｎａｒｙ ａｒｔｅｒｉｅｓ．”Ｊ Ｖａｓｃ Ｒｅｓ．３７（５）：３５５−６３を参照；また、Ｋｉｍ Ｈ他，２００４“Ｐａｒａｃｒｉｎｅ ａｎｄ ａｕｔｏｃｒｉｎｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ ｏｆ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｆａｃｔｏｒ（ＢＤＮＦ）ａｎｄ ｎｅｒｖｅｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ（ＮＧＦ）ｉｎ ｂｒａｉｎ−ｄｅｒｉｖｅｄ ｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌ ｃｅｌｌｓ”，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２７９（３２）：３３５３８−４６も参照）。加うるに、ＴｒｋＢも抹消血管形成および内膜過形成である役割を果たしている可能性がある、と言うのは、それはアノイキスを防止して細胞生存を長引かせる能力を有するからである（Ｄｏｕｍａ Ｓ他，２００４，“Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ａｎｏｉｋｉｓ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｂｙ ｔｈｅ ｎｅｕｒｏｔｒｏｐｈｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ＴｒｋＢ”，Ｎａｔｕｒｅ．４３０（７００３）：１０３４−９．を参照）。従って、冠動脈血管形成中および後に被覆ステントを用いてＴｒｋＢを阻害することは実行可能な治療方策になる。
従って、本発明は、被験体における血管壁内のＴｒｋＢに関連した疾患（再狭窄、内膜過形成または炎症を包含）を治療する方法も提供し、この方法は、前記被験体に腔内医学器具、例えばステントなどを用いて本発明の化合物を放出させることによる制御送達で本
発明の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る。
ステントを体の管腔の中に導入する方法は良く知られており、本発明の化合物で被覆しておいたステントを好適にはカテーテルを用いて導入する。本分野の通常の技術者が理解するであろうように、ステント注入場所を基にして方法を若干変えることになるであろう。冠動脈にステントを注入する場合、そのステントを取り付けておいたバルーンカテーテルを冠動脈の中に挿入した後、そのステントを必要な場所に位置させる。前記バルーンを膨らませることで前記ステントを膨張させる。ステントが膨張するにつれて前記ステントが管腔壁に接触する。前記ステントを位置させた後に前記バルーンを収縮させそして取り出す。前記ステントは前記管腔接触面が前記化合物をこれが管腔壁表面と直接接触している状態で担持して適切な場所に位置したままである。必要に応じて、ステント注入に抗凝血治療を伴わせることも可能である。
本発明のステントで用いるに最適な化合物送達条件は、使用する局所的送達システムばかりでなく使用する化合物の特性および濃度が異なると変わる可能性がある。最適にすることができる条件には、例えば当該化合物の濃度、送達体積、送達速度、血管壁侵入深さ、基部膨張圧、穴の数および大きさ、そして薬剤送達カテーテルとバルーンの取り付けなどが含まれる。例えば平滑筋細胞の増殖能力または血管抵抗力または管腔直径の変化などで測定した時に再狭窄によって有意な動脈遮断が起こらないようにする目的で傷害部位の所で起こる平滑筋細胞の増殖が阻害されるように条件を最適にしてもよい。常規計算方法を用いた動物モデル検定で得たデータを基にして最適な条件を決めることができる。
本発明の化合物を投与する別の代替方法は、本化合物をターゲティング剤と接合させておいてその接合体を意図した作用部位、即ち血管内皮細胞または腫瘍細胞に向かわせることによる方法であり得る。抗体および抗体以外のターゲティング剤の両方を用いることができる。そのようなターゲティング剤とこれの相当する結合相手の間で特異的な相互作用が起こることから、本発明の化合物をターゲティング部位または近くの局所的濃度が高くなるように投与することが可能になり、従って、そのターゲティング部位の所の障害をより効率良く治療することが可能になる。
抗体であるターゲティング剤には、腫瘍細胞、腫瘍血管または腫瘍間質のターゲティング可能もしくは接近可能成分と結合する抗体またはこれの抗原結合フラグメントが含まれる。腫瘍細胞、腫瘍血管または腫瘍間質の「ターゲティング可能もしくは接近可能成分」は、好適には、表面に発現する成分であるか、表面の接近可能な成分であるか或は表面に局在する成分である。そのような抗体であるターゲティング剤には、また、壊死腫瘍細胞から放出される細胞内成分と結合する抗体またはこれの抗原結合フラグメントも含まれる。そのような抗体は、好適には、モノクローナル抗体またはこれの抗原結合フラグメントであり、これらは、透過性を示すように誘発可能な細胞または実質的にあらゆる腫瘍細胞および正常な細胞の細胞ゴーストの中に存在する不溶な細胞内抗原１種または２種以上（哺乳動物の生きている正常な細胞の外側には存在しないか或は近づくことができない）と結合する。
本明細書で用いる如き用語“抗体”は、幅広い意味で、免疫学的結合因子、例えばＩｇＧ，ＩｇＭ，ＩｇＡ，ＩｇＥ，Ｆ（ａｂ’）２など、一価フラグメント、例えば Ｆａｂ’，Ｆａｂ，Ｄａｂなどばかりでなく改変抗体、例えば組換え型抗体、ヒト化抗体、二重特異性抗体などのいずれかを指すことを意図する。このような抗体はポリクローナルまたはモノクローナルのいずれであってもよいが、モノクローナルが好適である。実質的に全ての固形腫瘍型の細胞表面に免疫学的特異性を示す非常に幅広い群の抗体が本技術分野で知られている（Ｔｈｏｒｐｅ 他の米国特許第５，８５５，８６６号の中の固形腫瘍に対するモノクローナル抗体の要約表を参照）。腫瘍に対する抗体を産生させかつ単離する方法は本分野の技術者に公知である（Ｔｈｏｒｐｅ 他の米国特許第５，８５５，８６６号およびＴｈｏｒｐｅ 他の米国特許第６，３４，２２１９を参照）。
治療部分を抗体と接合させる技術は良く知られている（例えばＡｍｏｎ 他，“Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｉｍｍｕｎｏｔａｒｇｅｔｉｎｇ Ｏｆ Ｄｒｕｇｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ”，ｉｎ Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ
Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ａｎｄ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｒｅｉｓｆｅｌｄ 他（編集），２４３−５６頁（Ａｌａｎ Ｒ．Ｌｉｓｓ，Ｉｎｃ．１９８５）；Ｈｅｌｌｓｔｒｏｍ他，“Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ Ｆｏｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ”，Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ（第２版，Ｒｏｂｉｎｓｏｎ他（編集，６２３−５３頁（Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．１９８７）；Ｔｈｏｒｐｅ，“Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｃａｒｒｉｅｒｓ Ｏｆ Ｃｙｔｏｔｏｘｉｃ Ａｇｅｎｔｓ Ｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒａｐｙ：Ａ Ｒｅｖｉｅｗ”，Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ’８４：Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ，Ｐｉｎｃｈｅｒａ他（編集），４７５−５０６頁（１９８５）を参照）。また、本発明の化合物を抗体以外のターゲティング剤と結合させる同様な技術を適用することも可能である。本分野の技術者は、抗体以外のターゲティング剤、例えば低分子、オリゴペプチド、多糖または他の多アニオン化合物などとの接合体を生じさせる方法を知っているか或は確認することができるであろう。
本発明の化合物とターゲティング剤を連結させる時に血中で妥当に安定な如何なる連結部分も使用可能であるが、生物学的に放出可能な結合および／または選択的に解離し得るスペーサーまたはリンカーが好適である。「生物学的に放出可能な結合」および「選択的に解離し得るスペーサーまたはリンカー」は、循環中で妥当な安定性を示しはするが特定の条件、即ち特定の環境内でか或は特定の作用剤と接触した時のみにか或は優先的に放出されるか、開裂し得るか或は加水分解を起こし得る。そのような結合には、例えばジスルフィドおよびトリスルフィド結合および酸に不安定な結合（米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号に記述されている如き）および酵素に敏感な結合［ペプチド結合、エステル、アミド、ホスホジエステルおよびグリコシド（米国特許第５，４７４，７６５号および５，７６２，９１８号に記述されている如き）を包含］などが含まれる。そのような選択的に放出されるデザインの特徴によって、当該化合物がその接合体から意図したターゲティング部位の所で持続的に放出されるのが助長される。
本発明は、ターゲティング剤と接合している本発明の化合物を有効量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物を提供する。
本発明は、更に、ＦＬＴ３および／またはｃ−ｋｉｔおよび／またはＴｒｋＢに関連した疾患、特に腫瘍を治療する方法も提供し、この方法は、ターゲティング剤と接合させておいた式Ｉで表される化合物を治療的に有効な量で被験体に投与することを含んで成る。
蛋白質、例えば抗体または成長因子などまたは多糖をターゲティング剤として用いる場合、それらを好適には注射可能な組成物の形態で投与する。そのような注射可能な抗体溶液を静脈、動脈または髄液の中に２分から約４５分間、好適には１０から２０分かけて投与する。特定のケースとして、腫瘍が皮膚の特別な領域および／または特別な体腔の近くの領域に限定されている腫瘍の場合には、皮内および腔内投与が有利である。加うるに、腫瘍が脳内に局在する場合にはクモ膜下投与も使用可能である。
ターゲティング剤と接合させておいた本発明の化合物の治療的に有効な量は、個人、病気の種類、病気の状態、投与方法および他の臨床的変項に依存する。動物モデルによるデ
ータを用いることで有効な投薬量を容易に決定することができるであろう。適切な治療量を最適にする目的で固形腫瘍を持つ実験動物がしばしば用いられ、それを後で臨床環境に変換する。有効な抗癌方策を予測しようとする時にそのようなモデルが非常に信頼できることが知られている。例えば、有益な抗腫瘍効果を最小限の毒性でもたらす治療薬の使用範囲を決定するための臨床前試験で固形腫瘍を持つマウスが幅広く用いられている。
この上に示した明細に説明の目的で与えた実施例を伴わせて本発明の原理を教示してきたが、本発明の実施は本請求項およびこれらの相当物の範囲内に入る如き通常の変形、応用形および／または修飾形の全部を包含することは理解されるであろう。

Claims (72)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008545797
     ［式中、
    ｒは、１または２であり；
    Ｚは、ＮＨ，Ｎ（アルキル）またはＣＨ２であり；
    Ｂは、フェニル，ヘテロアリールまたは９から１０員のベンゾ縮合ヘテロアリールであり；
    Ｒ１は、
    Figure 2008545797
     （ここで、ｎは１，２，３または４であり；
    Ｒａは、水素，アルコキシ，フェノキシ，フェニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピペリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよい環式ヘテロジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＯＲｙ，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＲｙ，−ＳＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｘ，−ＳＯ３Ｒｙ，−ＯＳＯ２ＮＲｗＲｘまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘであり、ＲｗおよびＲｘは、独立して、水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって場合によりＯ，ＮＨ，Ｎ（アルキル），ＳＯ２，ＳＯまたはＳから選択されるヘテロ部分を含有していてもよい５から７員環を形成していてもよく、
    Ｒｙは、水素，アルキル，アルケニル，シクロアルキル，フェニル，アラルキル，ヘテロアラルキルまたはヘテロアリールから選択され；
    Ｒ５は、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル，Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨまたはアルキルアミノから独立して選択される１、２または３個の置換基である）
    であり、そして
    Ｒ３は、水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，チオ，ニトロ，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，アルキルアミノ，場合によりＲ４で置換されて
    いてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，−ＣＮ，−ＯＣＨＦ２，−ＯＣＦ３，−ＣＦ３，ハロゲン置換アルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノ，−ＮＨＳＯ２アルキル，チオアルキルまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基であり；ここで、Ｒ４は、独立して、ハロゲン，シアノ，トリフルオロメチル，アミノ，ヒドロキシル，アルコキシ，−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＣＯ２アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキルまたはアルキルアミノから選択される］
    で表される化合物およびこれのＮ−オキサイド，製薬学的に受け入れられる塩，溶媒和物，幾何異性体および立体化学異性体。
  2. ＲｗおよびＲｘが独立して水素，アルキル，アルケニル，アラルキルまたはヘテロアラルキルから選択されるか、或はＲｗとＲｘが場合により一緒になって
    Figure 2008545797
     から成る群から選択される５から７員環を形成していてもよい請求項１記載の化合物。
  3. Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである請求項２記載の化合物。
  4. Ｂがフェニルまたはヘテロアリールである請求項１記載の化合物。
  5. ＺがＮＨまたはＣＨ２であり、そして
    Ｒ３が水素，アルキル，アルコキシ，ハロゲン，アルコキシエーテル，ヒドロキシル，場合によりＲ４で置換されていてもよいシクロアルキル，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリール，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），場合によりＲ４で置換されていてもよいフェノキシ，場合によりＲ４で置換されていてもよいヘテロアリールオキシ，ジアルキルアミノまたは−ＳＯ２アルキルから独立して選択される１個以上の置換基である、
    請求項４記載の化合物。
  6. Ｒａが水素，アルコキシ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロアリール，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいオキサゾリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいピロリジノニル，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＮ（Ｒｙ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ），−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘ，−Ｎ（Ｒｗ）ＣＯＲｙ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙまたは−ＳＯ２ＮＲｗＲｘである請求項５記載の化合物。
  7. ｒが１であり；
    Ｒａが水素，ヒドロキシル，アミノ，アルキルアミノ，ジアルキルアミノ，ヘテロアリール，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−ＳＯ２Ｒｙ，−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−Ｎ（Ｒｗ）Ｃ（Ｏ）ＯＲｘであり；
    Ｒ５が−Ｃ（Ｏ）アルキル，−ＳＯ２アルキル，−Ｃ（Ｏ）Ｎ（アルキル）２，アルキル
    または−Ｃ（１−４）アルキル−ＯＨから独立して選択される１個の置換基であり、そして
    Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ハロゲン，シクロアルキル，ヘテロシクリル，−Ｏ（シクロアルキル），フェノキシまたはジアルキルアミノから独立して選択される１個の置換基である、
    請求項６記載の化合物。
  8. Ｂがフェニルまたはピリジニルであり；
    Ｒａが水素，ジアルキルアミノ，場合によりＲ５で置換されていてもよいヘテロシクリル，−ＣＯＮＲｗＲｘ，−Ｎ（Ｒｙ）ＣＯＮ（Ｒｗ）（Ｒｘ）または−ＮＲｗＳＯ２Ｒｙであり、そして
    Ｒ３がアルキル，アルコキシ，ヘテロシクリル，シクロアルキルまたは−Ｏ（シクロアルキル）から独立して選択される１個の置換基である、
    請求項７記載の化合物。
  9. 下記：
    Figure 2008545797
    Figure 2008545797
     から成る群から選択される化合物。
  10. 下記：
    Figure 2008545797
    Figure 2008545797
     から成る群から選択される化合物。
  11. 請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
  12. 薬剤として用いるための請求項１から１０のいずれか記載の化合物。
  13. 細胞増殖性疾患治療用薬剤を製造するための請求項１から１０のいずれか記載化合物の使用。
  14. 細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記細胞を請求項１−１０記載の化合物と接触させる段階を含んで成る方法。
  15. 細胞におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１−１０記載の化合物と接触させる段階を含んで成る方法。
  16. 細胞におけるＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記細胞を請求項１−１０記載の化合物と接触させる段階を含んで成る方法。
  17. 細胞におけるＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１−１０記載の化合物と接触させる段階を含んで成る方法。
  18. 細胞におけるｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記細胞を請求項１−１０記載の化合物と接触させる段階を含んで成る方法。
  19. 細胞におけるｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記細胞を請求項１−１０記載の化合物と接触させる段階を含んで成る方法。
  20. 被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物を投与する段階を含んで成る方法。
  21. 被験体におけるＦＬＴ３のキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物を投与する段階を含んで成る方法。
  22. 被験体におけるＴｒｋＢのキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物を投与する段階を含んで成る方法。
  23. 被験体におけるＴｒｋＢのキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物を投与する段階を含んで成る方法。
  24. 被験体におけるｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を低下させる方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物を投与する段階を含んで成る方法。
  25. 被験体におけるｃ−Ｋｉｔのキナーゼ活性を阻害する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物を投与する段階を含んで成る方法。
  26. 被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を予防する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  27. 被験体におけるＴｒｋＢ関連疾患を予防する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  28. 被験体におけるｃ−Ｋｉｔ関連疾患を予防する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る製薬学的組成物を予防的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  29. 被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  30. 被験体におけるＴｒｋＢ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  31. 被験体におけるｃ−Ｋｉｔ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に請求項１−１０記載の化合物および製薬学的に受け入れられる体を含有して成る製薬学的組成物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  32. 更に化学療法薬を投与することも含んで成る請求項２６記載の方法。
  33. 更に遺伝子療法を施すことも含んで成る請求項２６記載の方法。
  34. 更に免疫療法を施すことも含んで成る請求項２６記載の方法。
  35. 更に放射線療法を施すことも含んで成る請求項２６記載の方法。
  36. 更に化学療法薬を投与することも含んで成る請求項２７記載の方法。
  37. 更に遺伝子療法を施すことも含んで成る請求項２７記載の方法。
  38. 更に免疫療法を施すことも含んで成る請求項２７記載の方法。
  39. 更に放射線療法を施すことも含んで成る請求項２７記載の方法。
  40. 更に化学療法薬を投与することも含んで成る請求項２８記載の方法。
  41. 更に遺伝子療法を施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
  42. 更に免疫療法を施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
  43. 更に放射線療法を施すことも含んで成る請求項２８記載の方法。
  44. 更に化学療法薬を投与することも含んで成る請求項２９記載の方法。
  45. 更に遺伝子療法を施すことも含んで成る請求項２９記載の方法。
  46. 更に免疫療法を施すことも含んで成る請求項２９記載の方法。
  47. 更に放射線療法を施すことも含んで成る請求項２９記載の方法。
  48. 更に化学療法薬を投与することも含んで成る請求項３０記載の方法。
  49. 更に遺伝子療法を施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
  50. 更に免疫療法を施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
  51. 更に放射線療法を施すことも含んで成る請求項３０記載の方法。
  52. 更に化学療法薬を投与することも含んで成る請求項３１記載の方法。
  53. 更に遺伝子療法を施すことも含んで成る請求項３１記載の方法。
  54. 更に免疫療法を施すことも含んで成る請求項３１記載の方法。
  55. 更に放射線療法を施すことも含んで成る請求項３１記載の方法。
  56. 被験体における細胞増殖性疾患を治療する方法であって、前記被験体に腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達で請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  57. 被験体におけるＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達で請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  58. 被験体におけるＴｒｋＢ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達で請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  59. 被験体におけるｃ−Ｋｉｔ関連疾患を治療する方法であって、前記被験体に腔内医学器具を用いて前記化合物を放出させることによる制御送達で請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  60. 前記腔内医学器具がステントを含んで成る請求項５６記載の方法。
  61. 前記腔内医学器具がステントを含んで成る請求項５７記載の方法。
  62. 前記腔内医学器具がステントを含んで成る請求項５８記載の方法。
  63. 前記腔内医学器具がステントを含んで成る請求項５９記載の方法。
  64. ターゲティング剤と接合している請求項１−１０記載の化合物を有効量で含有しかつ製薬学的に受け入れられる担体を含有して成る製薬学的組成物。
  65. 細胞増殖性疾患を治療する方法であって、被験体にターゲティング剤と接合させておいた請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  66. ＦＬＴ３関連疾患を治療する方法であって、被験体にターゲティング剤と接合させておいた請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  67. ＴｒｋＢ関連疾患を治療する方法であって、被験体にターゲティング剤と接合させておいた請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  68. ｃ−Ｋｉｔ関連疾患を治療する方法であって、被験体にターゲティング剤と接合させておいた請求項１−１０記載の化合物を治療的に有効な量で投与することを含んで成る方法。
  69. 化学療法薬と請求項１から１０のいずれか記載化合物の組み合わせ。
  70. 請求項１記載の化合物を製造する方法であって、式ＩＶ：
    Figure 2008545797
     で表される化合物と式Ｖ：
    Figure 2008545797
     で表される化合物を塩基の存在下で反応させることを含んで成る方法。
  71. 請求項１記載の化合物を製造する方法であって、式ＸＩＩ：
    Figure 2008545797
     で表される化合物をＲ１ＯＮＨ２含有化合物と反応させることを含んで成る方法。
  72. 請求項７０−７１記載の方法で作られた生成物を含有して成る製薬学的組成物。
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