KR101812390B1 - 키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸 - Google Patents

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Abstract

본원에서 하기 화학식 I로 정의된 바와 같은 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 CDK8을 선택적으로 억제하고, 따라서 이 키나제와 관련된 질환, 특히 결장직장 및 흑색종 암 및 다른 고형 및 혈액 악성종양, 자가면역 질환 및 염증성 질환을 치료하는데 유용하다. 이들 화합물을 제조하는 방법이 또한 개시되어 있다.
<화학식 I>

Description

키나제 억제제로서의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸 {SUBSTITUTED TRICYCLIC BENZIMIDAZOLES AS KINASE INHIBITORS}
발명의 분야
본 발명은 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸 및 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 본 발명은 추가로 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이며, 여기서 제약 조성물은 CDK8-관련 장애, 예컨대 암 (예를 들어, 결장직장암, 흑색종, 폐암 및 다른 고형 및 혈액 악성종양), 자가면역 질환 및 염증성 질환의 치료에 특히 유용하다.
발명의 배경
단백질 키나제는 포스페이트 기를 ATP로부터 기질 단백질로 이동시키는 효소이다. 표적 단백질의 인산화는 그의 활성의 기능적인 변화를 초래하고, 또한 다른 단백질과의 회합, 트래픽킹 및 세포내 국재화를 변형할 수 있다. 모든 단백질의 최대 30%가 키나제에 의해 변형될 수 있는 것으로 추정된다. 이러한 이유 때문에, 키나제는 대부분의 세포 경로, 특히 신호 전달에 관련된 것들의 핵심 조절자이다. 인산화는 생체분자 수준에서 정보 전달의 방식이다. 세포 막에 위치하는 수용체 단백질 키나제, 및 세포질에 위치하는 비-수용체 단백질 키나제가 존재한다.
시클린 의존성 단백질 키나제 (CDK)는 그의 활성을 위해 시클린을 필요로 하는 비-수용체 키나제이다. CDK는 세포 주기 진행을 조정하는 세포 주기 CDK 및 전사 조절에 기여하는 전사 CDK를 포함하는 2개 군으로 나뉘는 Ser/Thr 키나제의 패밀리를 포함한다 [Malumbres et al., Nat Rev Cancer 9: 153-166, (2009); Sausville, Trends Mol Med 8: S32-S37, (2002)]. 제1 군은 망막모세포종 단백질 Rb를 후속적으로 인산화하여 G1/S 전이를 용이하게 하는 시클린 D-의존성 키나제 4 및 6 뿐만 아니라 시클린 E-CDK2 복합체를 비롯한 세포 주기 기구의 코어 성분을 포괄한다. 순차적 S 상 진행을 위해 시클린 A-의존성 키나제 2 및 1이 요구되는 한편, 시클린 B-CDK1 복합체는 G2/M 전이를 제어하고 유사분열 진행에 참가한다 [Pines, Semin Cancer Biol 5: 305-313, (1994)]. 세포 주기 CDK의 기능적 활성화는 내인성 Cip/Kip 또는 INK4 억제제와의 회합에 의해 조절될 수 있는 이종이량체 시클린-CDK 복합체의 형성에 부분적으로 의존한다 [Sherr et al., Genes Dev 13: 1501-1512, (1999)]. CDK는 또한 CDK-활성화 키나제 (CAK, 시클린 H/CDK7/MAT1)에 의해 지시되는 양성 이벤트 및 음성 인산화 이벤트를 비롯한 인산화에 의해 조절된다 [Morgan, Nature 374: 131-134, (1995)].
시클린 H-CDK7, 시클린 C-CDK8 및 시클린 T-CDK9 (P-TEFb)를 비롯한 전사 CDK는 RNA 폴리머라제 II의 카르복시-말단 도메인 (CTD)을 인산화함으로써 신생 RNA 전사체의 개시 및 신장을 촉진한다. CDK8은 모든 진핵생물에서 전사 보조활성화제로 기능하는 매개자 복합체의 일부이다. 또한, 이 복합체의 2개의 다른 키나제 성분 CDK11 및 CDK19 (구조적으로 CDK8과 유사함)가 기재되어 있다 [Drogat et al. Cell Reports 2: 1-9, (2012)]. CDK8은, 특히 이것이 β-카테닌의 활성을 조절하는 결장직장암에서 종양단백질로서 기능하며, CDK8 키나제 활성을 특이적으로 표적화하는 약물을 개발하는데 상당한 관심이 존재한다 [Firestein et al., Nature 7212: 547-551, (2008)].
CDK8은 결장직장암의 40-60%에서 염색체의 증가를 겪는 것으로 공지되어 있는 Chr. 13의 영역에 존재한다. 또한, 높은 CDK8 발현은 면역조직화학에 의해 70%의 종양에서 검출되었다 [Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139, (2008)]. 상승된 CDK8 수준을 발현하는 결장직장암 세포는 증식을 위해 그의 발현에 고도로 의존적이다 [Firestein et al., Nature 7212: 547-551, (2008)]. CDK8은 빠른 종양 성장을 촉진하기 위해 뿐만 아니라 미분화 상태에 있는 CRC 종양을 유지하기 위해 요구된다. CDK8 발현은 면역결핍 동물에서 병소 형성, 부착-비의존성 콜로니 성장 및 종양 형성을 유도한다 [Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139, (2008)].
CDK8 수준은 또한 히스톤 변이체 마크로H2A (mH2A)의 손실에 반응하여 상승된다 [Kapoor et al. Nature 468(7327): 1105-1109, (2011)]. 히스톤 이소형 mH2A의 손실은 흑색종 세포의 악성 표현형을 촉진한다. mH2A의 종양 촉진 기능은 적어도 부분적으로 CDK8의 상향조절에 의해 매개된다. CDK8의 녹다운은 시험관내 및 생체내에서 mH2A 손실에 의해 유도된 흑색종 세포의 증대된 증식을 억제할 수 있었다.
CDK8은 또한 화학요법에 반응하는 노화 세포의 분비 활성에 관련된다. CDK8 및 CDK19의 선택적 억제는 화학요법 치료에 반응하여 방출되고 종양 성장을 자극하는 성장 인자 및 특정 시토카인의 발현을 억제한다 [Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804 , (2012)]. 외인성 및 내인성 인자, 예컨대 LPS 및 다른 TLR 효능제로의 자극 시에, 염증유발 시토카인, 예컨대 TNFα 및 IL6의 발현에서 CDK8의 역할은, 우리가 아는 한에서는 지금까지 문헌에 보고되지 않았다. 따라서, CDK8은 자가면역 및 염증성 장애의 치료에서 신규의 떠오르는 표적으로 간주될 수 있다.
CDK8 키나제의 억제는 또한 결장직장암, 예컨대 경로 중 하류에서 KRAS 및 BRAF에서의 활성화 돌연변이 때문에 항-EGFR 요법에 내성인 것들을 표적화하는 매력적인 전략이다 [Donner et al., Nat Struct Mol Biol. 17: 194-201,(2010)].
대조적으로, 배양된 "정상" 후생동물 세포에서의 CDK8 결핍은 세포 생존율에 영향을 미치지 않았다 [Westerling et al., Nature. 382:638-42 (1996)]. 따라서, CDK8의 억제제는 암에 대한 유망한 작용제로 고려된다.
CDK8의 높은 발현은 결장 암-특이적 사망률을 유의하게 증가시켰고 [Firestein et al., Int J Cancer 126(12): 2863-2873, (2010)], 유방 및 난소암 환자에서 무재발 생존 기간을 감소시켰다 [Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804, (2012)].
대부분의 소분자 억제제는, 특히 CDK의 패밀리에서 고도로 보존되는 ATP 결합 부위에 결합함으로써 키나제를 차단한다. 그러나, 대부분의 공지된 CDK 억제제는 상당히 비선택적이고, 바람직하지 않은 부작용을 나타낸다. 따라서, 전사 키나제 CDK8을 선택적으로 표적화하는 소분자가, 예를 들어 암, 자가면역 및 염증성 질환의 치료 시에 바람직하다.
본 발명의 대상 및 개요
본 발명의 발명자들은 특히 놀랍게도 본원에 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물이 CDK8에 대해 선택적 억제 활성을 나타낸다는 것을 밝혀내었다.
제1 측면에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015053542706-pct00001
상기 식에서,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기는 H가 아니고;
Z1 및 Z2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z5 및 Z6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 부재하거나, 또는 -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1- 6알킬은 -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
T4는 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
T8은 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이다.
특히 바람직한 실시양태에서, Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하거나, 또는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로 이루어진 군으로부터 선택되고, Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
또 다른 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 시클로펜틸, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 피라졸리딘, 시클로헥실, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리딘, 벤질, 아제판, 옥세판 및 티에판으로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 시클로헥실, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 티오모르폴린, 피리딘, 벤질 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 피페라진이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 상기 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클은 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기는 H가 아니고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 메틸 또는 에틸, 바람직하게는 메틸이다. X1이 메틸인 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. 상기 -C1- 3알킬이 메틸 또는 에틸이고, 보다 바람직하게는 메틸인 것이 추가로 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X1은 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2 및 X3은 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다. X1이 F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, X2 및 X3이 독립적으로 F, Cl, Br, I 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 또한 바람직할 수 있다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, X1은 메틸이고, X2 및 X3은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특히 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3은 각각 Br이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기는 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. Z1 및 Z2가 각각 H인 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. Z3 및 Z4가 각각 H인 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. Z5 및 Z6이 각각 H인 것이 바람직할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, X4는 부재하거나, 또는 -NR4- 및 -N(R4)(CH2)-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 -NR4-이고, Y1은 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬은 -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태에서, 상기 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클이 피롤리딘, 피페라진 및 모르폴린으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 부착 지점이 질소인 것이 특히 바람직할 수 있다. 추가로, 상기 -C1- 6알킬이 -C1- 3알킬인 것이 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하고, Y1은 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태에서, 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이 아제티딘, 피롤리딘, 피페라진, 피페리딘, 모르폴린, 티오모르폴린 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 부착 지점이 질소인 것이 바람직할 수 있다. 이러한 측면에서 피페라진 또는 피페리딘이 특히 바람직할 수 있다. 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클, 바람직하게는 6-원 포화 헤테로사이클인 것이 추가로 바람직할 수 있고, 이는 바람직하게는 피페리딘 및 피페라진으로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하고, Y1은 6-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 6-원 포화 헤테로사이클은 -OT1, -N(T2)(T3) 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -N(T2)(T3)으로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태에서, 상기 6-원 포화 헤테로사이클이 피페라진이고, 부착 지점이 질소인 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하고, Y1은 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 6-원 포화 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1-3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태에서, 상기 6-원 포화 헤테로사이클이 피페라진 및 피페리딘으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 부착 지점이 탄소인 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 -NR4-이고, Y1은 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 이러한 실시양태에서, 상기 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 아제티딘, 피롤리딘, 시클로헥실, 피페리딘, 테트라히드로피란, 피리딘 및 벤질로 이루어진 군으로부터 선택되고, 부착 지점이 탄소인 것이 특히 바람직할 수 있다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T4는 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 아미노 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택된다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, T8은 아미노 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택된다.
본 발명의 제1 측면의 실시양태 A는 하기 화학식 I의 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112015053542706-pct00002
상기 식에서,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z5 및 Z6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 부재하거나, 또는 -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1- 6알킬은 -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
T4는 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
T8은 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택된다.
제1 측면의 실시양태 A의 바람직한 실시양태에서, X1은 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2 및 X3은 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, X1이 F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2 및 X3이 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 추가로 바람직할 수 있다. 이러한 측면에서, X1이 -C1- 3알킬, 바람직하게는 메틸이고; X2 및 X3이 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 추가로 바람직할 수 있다. 본 단락과 관련하여 특히 바람직한 실시양태에서, X2 및 X3은 Br이다.
제1 측면의 실시양태 A의 또 다른 바람직한 실시양태에서, Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다.
제1 측면의 실시양태 A의 또 다른 바람직한 실시양태에서, X4는 부재하고, Y1은 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1-3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된다. 상기 측면에서, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 시클로펜틸, 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 티올란, 피라졸리딘, 시클로헥실, 피페리딘, 테트라히드로피란, 티안, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피리딘, 벤질, 아제판, 옥세판 및 티에판으로 이루어진 군으로부터, 바람직하게는 아제티딘, 피롤리딘, 시클로헥실, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 테트라히드로피란, 티오모르폴린, 피리딘, 벤질 및 아제판으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있고; 피롤리딘, 피페리딘 및 피페라진으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 특히 바람직할 수 있다. 이러한 측면에서, X4가 부재하고, Y1이 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것이 추가로 바람직할 수 있다.
제1 측면의 바람직한 실시양태 A에서, X4가 부재하고, Y1이 피페라진이고, 여기서 상기 피페라진이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되는 것이 추가로 바람직할 수 있다. 최종적으로, 이와 관련하여 X4가 부재하고, Y1이 피페라진이고, 상기 피페라진의 부착 지점이 질소인 것이 바람직할 수 있다.
제1 측면의 실시양태 A의 또 다른 바람직한 실시양태에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 이러한 측면에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6이 각각 독립적으로 H 및 -C1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 바람직할 수 있다. 이러한 측면에서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6이 각각 H인 것이 특히 바람직할 수 있다.
제1 측면의 실시양태 A의 또 다른 바람직한 실시양태에서, T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택된다. 추가로, T4는 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬일 수 있다. 또한, T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 아미노 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택될 수 있다. 최종적으로, T8은 아미노 및 히드록실로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 제1 측면의 특히 바람직한 화합물은 7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린, 특히 그의 히드로클로라이드 염이다.
또 다른 바람직한 실시양태에서, 제약상 허용되는 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 히드로클로라이드 염이 특히 바람직할 수 있다.
제2 측면에서, 본 발명은 상기 언급된 모든 바람직한 실시양태를 포함하여 상기 요약된 바와 같은 제1 측면에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 제2 측면의 바람직한 실시양태는 본 발명을 보다 상세하게 기재할 때 언급된다.
제3 측면에서, 본 발명은 특정 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 또한 하기에 보다 상세하게 기재될 것이다.
추가로, 본 발명은 하기에 기재된 바와 같은 방법 및 용도에 관한 것이다.
도 1: NOD/SCID 마우스에서 화합물 "실시예 6" 및 "실시예 1K"의 경구 투여에 의한 HCT116 종양 성장의 억제.
도 2: 화합물 "실시예 6", 옥살리플라틴 또는 그의 조합으로 처리한 HCT116 세포의 생존율.
도 3: RAW 264.7에서 화합물 "실시예 6"-처리에 의한 IL6 및 TNF알파의 LPS-유도 수준 및 시토카인 IL6 및 TNF알파 생성의 용량 의존성 감소.
도 4: 매트리겔 침습 챔버에서 수행된 검정에서 증가하는 농도로 존재하는 화합물 "실시예 1K"에 의한 HCT116 세포의 침습성 억제.
본 발명의 발명자들은 특히 CDK8을 효율적으로 억제하는 신규 화합물을 확인하는 것에 성공하였다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 암, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 일부 실시양태를 보다 상세하게 기재하기 전에, 하기 정의를 제공한다.
1. 정의
본 명세서 및 청구범위에서 사용된 "하나의" 및 "한"이라는 단수형은, 문맥에서 명확하게 달리 명시하지 않는 한, 상응하는 복수형도 포함한다.
본 발명의 문맥에서 용어 "약" 및 "대략"은 통상의 기술자가 해당 특징의 기술적 효과를 보장하기 위해 이해하는 정확도의 범위를 나타낸다. 상기 용어는 전형적으로 지시된 수치와의 ±10%, 바람직하게는 ±5%의 편차를 나타낸다.
용어 "포함하는"은 비제한적인 것으로 이해할 필요가 있다. 본 발명의 목적상, 용어 "이루어진"은 용어 "포함하는"의 바람직한 실시양태인 것으로 고려된다. 하기에서, 한 군이 적어도 일정한 수의 실시양태를 포함하는 것으로 정의되는 경우, 이는 또한 바람직하게는 이들 실시양태만으로 이루어진 군을 포괄하는 것을 의미한다.
용어 "알킬"은 명시된 수의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들어, C1-6은 그 안에 1 내지 6개 (상하한 포함)의 탄소 원자를 가질 수 있는 기를 나타낸다. 알킬의 탄소 원자가 명시되지 않은 경우, 용어 "알킬"은 C1- 15알킬, 바람직하게는 C1- 10알킬, 보다 바람직하게는 C1- 4알킬을 지칭한다.
일반적으로, 주어진 기에 존재하는 탄소 원자의 수는 "Cx-y" (여기서, x 및 y는 각각 하한 및 상한임)로 지정된다. 예를 들어, "C1-5"로 지정된 기는 1 내지 5개의 탄소 원자를 함유한다. 본원에서 정의에 사용된 탄소 수는 탄소 백본 및 탄소 분지를 지칭하지만, 치환기의 탄소 원자는 포함하지 않는다. 알킬 기의 일반적 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 및 펜틸을 포함한다. 예를 들어, 용어 "C1- 3알킬"은 1-3개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 지칭한다. C1 - 3알킬 기의 예는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 용어 "C6-10알킬"은 6-10개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미한다. C6 -10알킬 기의 예는 헥실, 옥틸 및 데실을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다.
용어 "헤테로사이클"은 탄소 원자 및 적어도 1개의 헤테로원자를 포함하는 시클릭 구조를 지칭한다. 본원에 사용된 용어 "헤테로원자"는 바람직하게는 질소, 황 및 산소 원자를 지칭한다. 헤테로사이클은 일반적으로 다양한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 본 발명에 대해, 헤테로원자로서 질소가 바람직할 수 있다. 또한, 본 발명에 대해, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 헤테로사이클이 바람직할 수 있다. 본원에서 특정 헤테로사이클을 지칭하는 경우 (예컨대 예를 들어, 피페라진), 화학의 분야에서 통상적으로 사용되고 정의되는 상기 헤테로사이클의 구조에 관한 것을 지칭하는 것으로 이해되어야 한다.
예를 들어, 본원에서 "4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클"을 지칭하는 경우, 용어 "방향족"은 오로지 용어 "불포화"와의 조합으로 사용되어야 함을 이해할 필요가 있으며; 따라서, 상기 정의는 또한 "4- 내지 7-원 포화 비-방향족 또는 4 내지 7-원 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클"의 짧은 정의로 간주될 수 있다. 물론, 짧은 정의에서 사용된 용어 "방향족"은 존재하지 않는 "포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클"을 지칭할 수 있기 때문에, 용어 "포화"와의 조합으로 읽어서는 안 된다.
용어 "할로겐"은 플루오라이드, 브로마이드, 클로라이드 또는 아이오다이드를 포함한다. 용어 "아미노"는 -NH2를, 용어 "히드록실"은 -OH를, 용어 "티올"은 -SH를, 용어 "니트로"는 -NO2를, 용어 "시아노"는 -CN을, 및 "옥소"는 =O를 나타낸다. "탄소 분지화" 또는 "분지형 알킬"은 1개 이상의 알킬 기, 예컨대 메틸, 에틸 또는 프로필이 선형 알킬 쇄의 -CH2-의 1 또는 2개의 수소를 대체하는 것을 의미한다.
치환기가 최종 치환기가 아니라 오히려 가교 치환기로서 정의되는 경우 (예컨대, "-NR4(CH2)-"의 X4 정의), 정의는 본 발명의 화합물의 구조의 관점에서 전체 구조에서 좌측에서 우측으로 사용되는 것이 바람직하다. 이것은, 예를 들어 "-NR4(CH2)-"에 대해, 질소는 벤즈이미다졸-모이어티에 부착되어 있는 한편, -CH2-는 치환기 Y1에 부착되어 있는 것을 의미한다.
헤테로사이클 상의 부착 지점이 정의되는 경우, 이것은 화합물의 나머지 모이어티가 부착되어 있는 헤테로사이클의 원자를 지칭한다. 본 발명의 대부분의 경우에서, 이것은, 예를 들어 헤테로사이클에 대한 X4의 부착, 또는 대안적으로, X4가 존재하지 않는 경우에, 헤테로사이클에 대한 위치 2에서의 벤즈이미다졸-모이어티의 부착 (직접 결합)을 지칭할 수 있다.
본원에 개시된 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태를 유도할 수 있다. 본 발명은 또한 달리 명시되지 않는 한 모든 이러한 가능한 형태 뿐만 아니라 그의 라세미 형태 및 분해 형태 및 그의 혼합물을 포괄하는 것으로 의도된다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀계 이중 결합 또는 다른 기하 비대칭 중심을 함유하고 달리 명시되지 않는 한, 이는 E 및 Z 기하 이성질체 둘 다를 포함하는 것으로 의도된다. 모든 호변이성질체가 또한 본 발명에 포괄되는 것으로 의도된다.
본원에 사용된 용어 "입체이성질체"는 공간에서 단지 개별 분자의 원자의 배향만이 상이한 개별 분자의 모든 이성질체에 대한 일반적인 용어이다. 이것은 거울상이성질체, 및 서로 거울상이 아닌 1개 초과의 키랄 중심을 갖는 화합물의 이성질체 (부분입체이성질체)를 포함한다. 용어 "키랄 중심"은 4개의 상이한 기가 부착된 탄소 원자를 지칭한다. 용어 "거울상이성질체" 또는 "거울상이성질체"는 그의 거울상이 비-중첩가능하고 따라서 광학적으로 활성인 분자를 지칭하며, 여기서 거울상이성질체는 편광면을 한 방향으로 회전하고, 그의 거울상은 편광면을 그 반대 방향으로 회전한다. 용어 "라세미체"는 동일한 분량의 거울상이성질체의 혼합물을 지칭하며, 이는 광학적으로 불활성이다. 용어 "분해"는 분자의 2종의 거울상이성질체 형태 중 하나의 분리 또는 농축 또는 고갈을 지칭한다.
본원에 사용된 "제약 활성제"는 화합물이 인간 또는 동물 생체내에서 반응을 조절하는 효력이 있다는 것을 의미한다. 화합물이 "단독의 제약 활성제"인 것으로 지칭되는 경우, 이것은 상응하는 제약 조성물의 활성이 상기 활성제 단독에 의한 것임을 기재하는 것으로 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는 부형제"는 통상의 기술자에게 공지된 제약 조성물에 일반적으로 포함된 화합물을 지칭한다. 이러한 화합물 또는 부형제가 예시적으로 나열되어 있다. 상기 주어진 정의 "제약 활성제"에 비추어, 제약상 허용되는 부형제는 제약상 불활성인 것으로 정의될 수 있다.
하기에서, 본 발명에 따른 제약 조성물이 보다 상세하게 기재된다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 적용을 위해 제제화될 수 있다. 경구 적용이 바람직할 수 있다. 비경구 적용이 또한 바람직할 수 있고, 이는 정맥내, 근육내 또는 피하 투여를 포함한다. 화학식 I에 따른 화합물은 제약 유효량, 예를 들어 본원에서 하기에 기재된 양으로 적용되어야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 또한 제제 또는 투여 형태로 지정될 수 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 (제약상) 활성제 또는 활성 화합물로서 하기에서 지정될 수 있다.
제약 조성물은 고체 또는 액체 투여 형태일 수 있거나, 또는 특히 투여 경로에 따라 중간형태, 예를 들어 겔-유사 특징을 가질 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 투여 형태는 다양한 제약상 허용되는 부형제를 포함할 수 있고, 이는 투여 형태에 대해 어떠한 기능성이 달성될지에 의존하여 선택될 것이다. 본 발명의 의미에서 "제약상 허용되는 부형제"는 코팅 물질, 필름-형성 물질, 충전제, 붕해제, 방출-개질 물질, 담체 물질, 희석제, 결합제 및 다른 아주반트를 포함하여, 제약 투여 형태의 제조에 사용되는 임의의 물질일 수 있다. 전형적인 제약상 허용되는 부형제는 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 전분 및 전분 유도체, 락토스 및 윤활제, 예컨대 스테아르산마그네슘, 붕해제 및 완충제와 같은 물질을 포함한다.
용어 "담체"는 적용을 용이하게 하기 위해 활성 성분과 조합되는 제약상 허용되는 유기 또는 무기 담체 물질을 나타낸다. 적합한 제약상 허용되는 담체는, 예를 들어 물, 염 용액, 알콜, 오일, 바람직하게는 식물성 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 젤라틴, 락토스, 아밀로스, 스테아르산마그네슘, 계면활성제, 퍼퓸 오일, 지방산 모노글리세리드 및 디글리세리드, 페트로에트랄 지방산 에스테르, 히드록시메틸-셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 등을 포함한다. 제약 조성물은 멸균될 수 있고, 원하는 경우에 활성 화합물과 유해하게 반응하지 않는 보조제, 예컨대 윤활제, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 삼투압에 영향을 미치는 염, 완충제, 착색제, 향미제 및/또는 방향족 물질 등과 혼합될 수 있다.
액체 투여 형태를 본 발명에 고려하는 경우에, 이들은 물과 같이 관련 기술분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제를 함유하는 제약상 허용되는 에멀젼, 용액, 현탁액 및 시럽을 포함할 수 있다. 이러한 투여 형태는, 예를 들어 부피를 부여하기 위한 미세결정질 셀룰로스, 현탁화제로서 알긴산 또는 알긴산나트륨, 점도 증진제로서 메틸셀룰로스 및 감미제/향미제를 함유할 수 있다.
비경구 적용을 위해, 특히 적합한 비히클은 용액, 바람직하게는 유성 용액 또는 수용액, 뿐만 아니라 현탁액, 에멀젼 또는 임플란트로 이루어진다. 비경구 투여를 위한 제약 제제가 특히 바람직하고, 이는 수용성 형태의 화학식 I의 화합물의 수용액을 포함한다. 또한, 화학식 I의 화합물의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로서 제조될 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클은 지방성 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드 또는 리포솜을 포함한다. 수성 주사 현탁액은 현탁액의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다.
특히 바람직한 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 주사가능한 제제이다. 따라서, 멸균 주사가능한 수성 또는 유성 현탁액은, 예를 들어 적합한 분산제, 습윤제 및/또는 현탁화제를 사용하여 관련 기술분야에 공지된 바에 따라 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 제제는 또한 비-독성의 비경구로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 허용되는 비히클 및 용매 중에서 사용가능한 것은 물 및 등장성 염화나트륨 용액이다. 멸균 오일은 또한 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 사용된다.
화학식 I의 화합물의 직장 투여를 위한 좌제는, 예를 들어 실온에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체여서 그들이 직장에서 용융되고 상기 좌제로부터 화학식 I에 따른 화합물을 방출할 수 있도록 화합물을 적합한 비-자극성 부형제, 예컨대 코코아 버터, 합성 트리글리세리드 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합함으로써 제조할 수 있다.
흡입에 의한 투여를 위해, 본 발명에 따른 화합물은 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체를 사용하여 가압 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 스프레이 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우에, 투여 단위는 계량된 양을 전달하기 위해 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한, 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 화합물 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하도록 제제화될 수 있다.
경구 투여 형태는 액체 또는 고체이고, 예를 들어 정제, 트로키, 환제, 캡슐, 분말, 발포성 제제, 당의정 및 과립을 포함할 수 있다. 경구 사용을 위한 제약 제제는 고체 부형제로서 획득될 수 있고, 생성된 혼합물을 임의로 분쇄하고, 원하는 경우에 적합한 보조제를 첨가한 후에 과립의 혼합물을 가공하여, 정제 또는 당의정 코어를 획득한다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 락토스, 수크로스, 만니톨 또는 소르비톨을 비롯한 당; 셀룰로스 제제, 예컨대 예를 들어 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 트라가칸트 검, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 소듐 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원하는 경우에, 붕해제, 예컨대 가교 폴리비닐 피롤리돈, 한천 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨을 첨가할 수 있다. 경구 투여 형태는 화학식 I의 화합물의 즉시 방출 또는 화학식 I의 화합물의 지속 방출을 보장하기 위해 제제화될 수 있다.
고체 투여 형태는 필름 코팅을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 투여 형태는 소위 필름 정제 형태일 수 있다. 본 발명의 캡슐은 2-피스 경질 젤라틴 캡슐, 2-피스 히드록시프로필메틸셀룰로스 캡슐, 채소 또는 식물-기재 셀룰로스로 제조된 2-피스 캡슐 또는 폴리사카라이드로 제조된 2-피스 캡슐일 수 있다.
본 발명에 따른 투여 형태는 국소 적용을 위해 제제화될 수 있다. 이러한 적용을 위한 적합한 제약 적용 형태는 국소 비강 스프레이, 설하 투여 형태 및 제어 및/또는 지속 방출 피부 패치일 수 있다. 협측 투여를 위해, 조성물은 통상의 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지의 형태를 취할 수 있다.
조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 제공될 수 있고, 제약 업계에 널리 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 방법은 화합물을 하나 이상의 부속 성분을 구성하는 담체와 회합시키는 단계를 포함할 수 있다. 일반적으로, 조성물은 화합물을 액체 담체, 미분된 고체 담체 또는 둘 다와 균일하고 긴밀하게 회합시킨 다음, 필요한 경우에 제품을 성형함으로써 제조된다. 액체 용량 단위는 바이알 또는 앰플이다. 고체 용량 단위는 정제, 캡슐 및 좌제이다.
인간 환자와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 하루에 약 0.001 mg 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 하루에 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 보다 바람직하게는 하루에 약 0.1 mg 내지 약 5 mg의 양으로 환자에게 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 제약 조성물은 특히 암, 자가면역 및 염증성 질환의 치료에 사용할 수 있다. 이러한 측면에서 가장 적절한 용어의 간결한 정의가 하기에서 제공된다. 암의 치료는 전이성 암 및/또는 전이의 치료를 포함하고, 따라서 또한 암 치료 동안 (특히, 본 발명의 실시예 3.17.에 나타낸 바와 같이 결장암에 대해) 전이의 진행을 억제하는 것을 지칭한다는 것에 주의한다.
용어 "암"은 세포가 공격성이고 (정상 한계와 무관하게 성장하고 분열함), 침습성이고 (인접 조직을 침입하고 파괴함), 때때로 전이성인 (신체의 다른 위치로 확산함) 질환의 군을 지칭한다. 암의 이러한 3가지 악성 특성은, 성장에서 자기-제한되고, 침습하지 않거나, 전이하지 않는 양성 종양과는 구별된다 (그러나, 일부 양성 종양 유형은 악성이 될 수 있음). 암의 특정 유형은 고형 종양을 형성하는 암이다. 이러한 고형 종양을 형성하는 암은 유방암, 결장직장암, 폐암, 전립선 암종 또는 구강 편평세포 암종일 수 있다. 본 발명의 조성물이 매우 적합할 수 있는 고형 종양을 형성하는 다른 암은 부신 피질 암종, 혈관종양 섬유성 조직구종 (AFH), 편평 세포 방광 암종, 요로상피 암종, 골 종양, 예를 들어 사기질종, 동맥류성 골낭, 연골모세포종, 연골종, 연골점액양섬유종, 연골육종, 골의 섬유성 이형성증, 거대 세포 종양, 골연골종 또는 골육종, 유방 종양, 예를 들어 분비 관 암종, 척삭종, 피부의 투명 세포 한선종 (CCH), 결장직장 선암종, 담낭 및 간외 담관의 암종, 복합 간세포 및 담관암종, 골성 불완전 섬유 생성증, 다형성 타액선 선종 두경부 편평 세포 암종, 혐색소성 신세포 암종, 투명 세포 신세포 암종, 신모세포종 (윌름스 종양), 유두상 신세포 암종, 원발성 신장 ASPSCR1-TFE3 t(X;17)(p11;q25) 종양, 신세포 암종, 후두 편평 세포 암종, 간 선종, 간모세포종, 간세포성 암종, 비소세포 폐 암종, 소세포 폐암, 연부의 악성 흑색종, 수모세포종, 수막종, 신경모세포종, 성상세포 종양, 상의세포종, 말초 신경초 종양, 신경내분비 종양, 예를 들어 크롬친화세포종, 신경섬유종, 구강 편평 세포 암종, 난소 종양, 예를 들어 상피 난소 종양, 배세포 종양 또는 성끈기질종양, 혈관주위세포종, 뇌하수체 선종, 후방 포도막 흑색종, 횡문근양 종양, 피부 흑색종, 피부 양성 섬유성 조직구종, 정맥내 평활근종증, 공격성 혈관점액종, 지방육종, 점액성 지방육종, 저등급 섬유점액성 육종, 연부 조직 평활근육종, 2상 활막 육종, 연부 조직 연골종, 폐포 연부 육종, 투명 세포 육종, 결합조직형성 소원형세포 종양, 탄력섬유종, 유잉 종양, 골외 점액성 연골육종, 염증성 근섬유모세포성 종양, 지방모세포종, 지방종, 양성 지방종성 종양, 지방육종, 악성 지방종성 종양, 악성 근상피종, 횡문근육종, 활막 육종, 편평세포암, 손발톱밑 외골증, 고환의 배세포 종양, 정모세포성 정상피종, 역형성 (미분화) 암종, 종양세포 종양, 유두상 암종, 자궁경부의 암종, 자궁내막 암종, 평활근종 뿐만 아니라 외음부 및/또는 질 종양으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 한 실시양태에서, 암은 위장관 (예를 들어, 결장 및 직장) 또는 폐의 암 또는 흑색종이다.
용어 "CDK8-관련 암"은 CDK8이 필수 유전자가 되는 암을 지칭한다. CDK8-의존성 암은 CDK8 발현 세포를 고갈시키고, 그의 부재하에 적어도 부분적으로 억제되는 암을 식별함으로써 용이하게 확인할 수 있다. CDK8 및 CDK19 사이의 구조적 및 기능적 유사성 때문에, 용어 CDK8-관련 암은 또한 CDK19가 CDK8과 유사한 역할을 하는 암에도 적용할 수 있다.
용어 "CDK8-관련 자가면역 및 염증성 장애"는 염증유발 시토카인의 발현이 적어도 부분적으로 CDK8의 활성에 의존하는 상태를 지칭한다. 이들 상태는 CDK8 발현 세포를 고갈시키고, 그의 부재하에 염증유발 시토카인을 보다 낮은 수준으로 발현하는 세포를 식별함으로써 용이하게 확인할 수 있다.
용어 "자가면역"은 면역계 성분, 예컨대 항체 또는 림프구가 이들을 생성하는 유기체의 분자, 세포 또는 조직을 공격하거나 또는 해치는 과정을 지칭한다. 용어 "자가면역 장애"는 손상, 예컨대 조직 손상 또는 발병기전이, 적어도 부분적으로, 신체에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 신체의 부적절한 면역 반응으로부터 발생하는 자가면역 과정의 결과인 질환을 의미한다. 예로서, 용어 "자가면역 질환"은 적어도 부분적으로 Th1 반응에 의해 매개되는 질환을 포함하고, T 헬퍼 세포가 전구체로부터 Th1 이펙터 세포의 개별 집단으로 분화하는 것을 지칭하고, Th1 세포로부터의 시토카인, 예컨대 IFN-감마, IL-2 및 TNF-베타 또는 CD8+세포독성 T-림프구의 분비를 포함한다. 자가면역 질환은 동종이식편 거부, 자가면역 갑상선 질환 (예컨대, 그레이브스 질환 및 하시모토 갑상선염), 자가면역 포도막망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환 (예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 국한성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국한성 회장염 및 말단 회장염), 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증 및 전신 홍반성 루푸스를 포함한다.
용어 "염증성 장애"는 T 및 B 세포 기능에 의해 매개되는 병리학적 상태, 예컨대 류마티스 관절염, 루푸스, 다발성 경화증 및 염증성 장 질환을 지칭한다.
어구 "유효량"은 특정 질환, 상태의 치료를 필요로 하는 포유동물에 투여되는 경우에 특정 질환, 상태를 치료하거나 또는 예방하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다.
본 발명의 제약 조성물과 관련한 바람직한 실시양태에서, 상기 제약 조성물은 단독의 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함한다.
대안적으로, 상기 제약 조성물은 상기 화합물 뿐만 아니라 적어도 하나의 추가의 독립적 제약 활성제를 포함한다. 상기 요약된 바와 같이, 특히 본 발명에 따른 제약 조성물은 암, 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에서 이러한 특정 질환의 치료에 관련된 적어도 하나의 추가의 독립적 제약 활성제가 추가로 존재할 수 있도록 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 화합물은 또한 암 치료에 대한 아주반트로서 유용할 수 있으며, 즉 이들은 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들어 동일하거나 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 화학요법제와 조합하여 사용될 수 있다.
추가로, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 약물, 예를 들어 동일하거나 또는 상이한 작용 메카니즘에 의해 작용하는 항염증 화합물, 면역억제 화합물 또는 면역결핍제와 조합하여 사용될 수 있다.
2. 대안적 제제
본 발명의 대상은 또한 하기와 같이 언급될 수 있다:
유효량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 방법.
유효량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 본원에 개시된 바와 같은 질환으로부터 선택된 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여함으로써 본원에 개시된 바와 같은 질환으로부터 선택된 질환을 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CDK8-관련 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CDK8-관련 장애를 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CDK8-관련 암의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CDK8-관련 암을 치료하는 방법.
치료량의 상기 (바람직한 실시양태 포함) 기재된 바와 같은 화학식 I에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 CDK8-관련 자가면역 또는 염증성 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, CDK8-관련 자가면역 또는 염증성 장애를 치료하는 방법.
하기에, 본 발명의 실시양태의 실시예가 요약되어 있다. 그러나, 상기 실시예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로서 해석되어서는 안 된다.
3. 실시예
3.1. 실시예 1
Figure 112015053542706-pct00003
N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드 (실시예 1A)
에탄올 (3mL) 중 2,7,8,9-테트라브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 1A) (0.475 g, 1 mmol) 및 N-Boc-에틸렌디아민 (0.32 g, 2 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 20:1)에 의해 정제하였다. 정제된 생성물을 메탄올 (1mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 (3mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 백색 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 공기 건조시켜 N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 0.25g을 히드로클로라이드 염으로서 수득하였다; 수율 51%.
Figure 112015053542706-pct00004
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 1A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00005
Figure 112015053542706-pct00006
Figure 112015053542706-pct00007
Figure 112015053542706-pct00008
Figure 112015053542706-pct00009
Figure 112015053542706-pct00010
Figure 112015053542706-pct00011
Figure 112015053542706-pct00012
Figure 112015053542706-pct00013
Figure 112015053542706-pct00014
Figure 112015053542706-pct00015
Figure 112015053542706-pct00016
Figure 112015053542706-pct00017
Figure 112015053542706-pct00018
Figure 112015053542706-pct00019
Figure 112015053542706-pct00020
Figure 112015053542706-pct00021
Figure 112015053542706-pct00022
Figure 112015053542706-pct00023
3.2. 실시예 2
Figure 112015053542706-pct00024
7,8,9-트리브로모-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드 (실시예 2A)
에탄올 (2mL) 중 2,7,8,9-테트라브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 1A) (0.14g, 0.3mmol), N-(2-아미노에틸)모르폴린 (0.18g, 0.9mmol)을 반응이 완결될 때까지 170℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하였다. 생성물을 메탄올 (1mL) 중에 용해시킨 다음, 디옥산 (1mL) 중 4M HCl을 적가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하여 7,8,9-트리브로모-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드 0.13g을 수득하였다; 수율 60%.
Figure 112015053542706-pct00025
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 2A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00026
3.3. 실시예 3
Figure 112015053542706-pct00027
1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올 (실시예 3A)
에탄올 (1mL) 중 2,7,8,9-테트라브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 1A) (0.1g, 0.2mmol), 4-히드록시피페리딘 (0.06g, 0.6mmol)을 반응이 완결될 때까지 170℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하여 1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올 0.05g을 수득하였다; 수율 50%.
Figure 112015053542706-pct00028
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 3A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00029
Figure 112015053542706-pct00030
Figure 112015053542706-pct00031
Figure 112015053542706-pct00032
Figure 112015053542706-pct00033
Figure 112015053542706-pct00034
Figure 112015053542706-pct00035
Figure 112015053542706-pct00036
Figure 112015053542706-pct00037
Figure 112015053542706-pct00038
Figure 112015053542706-pct00039
Figure 112015053542706-pct00040
Figure 112015053542706-pct00041
Figure 112015053542706-pct00042
Figure 112015053542706-pct00043
3.4. 실시예 4
Figure 112015053542706-pct00044
7,8,9-트리브로모-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (실시예 4A)
0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (3mL) 중 1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올 (실시예 2A) (0.1g, 0.2mmol)의 용액에 NaH (0.02g, 0.4mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가 30분 동안 교반한 다음, 아이오도메탄 (0.03mL, 0.4mmol)을 첨가하였다. 다음에, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하여 7,8,9-트리브로모-2-(4-메톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 0.04g을 수득하였다; 수율 39%;
Figure 112015053542706-pct00045
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 4A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00046
3.5. 실시예 5
Figure 112015053542706-pct00047
N-[7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-일]아세트아미드
0℃로 냉각시킨 디클로로메탄 (5mL) 중 아세틸 클로라이드 (0.18mL, 2.5mmol)의 용액에 디클로로메탄 (3mL) 중 7,8-디브로모-2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-아민 (방법 5) (0.2g, 0.6mmol)의 현탁액을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 다음 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 유기 상을 탄산수소나트륨의 포화 용액으로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)에 의해 정제하였다. 에탄올 (1.5mL) 중 수득된 생성물 (0.07g, 0.2mmol) 및 t-부틸 피페라진-1-카르복실레이트 (0.1g, 0.6mmol)를 반응이 완결될 때까지 170℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 (0.08g, 0.14mmol)을 메탄올 (0.5mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (1mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 정제용 HPLC에 의해 정제하고, 탄산수소나트륨으로 추출하여 N-[7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-일]아세트아미드 0.014g을 수득하였다; 수율 20% 수율.
Figure 112015053542706-pct00048
3.6. 실시예 6
Figure 112015053542706-pct00049
7,8,9-트리브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 말레에이트
에탄올 (30mL) 중 2,7,8,9-테트라브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 1) (3 g, 6 mmol) 및 피페라진 (2.7 g, 32 mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 120℃에서 18시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성물 (0.5g, 1mmol)을 메탄올 (600mL) 중에 용해시키고, 말레산 (0.2g, 2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 용매의 부피의 절반을 감압 하에 제거하고, 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 백색 생성물을 여과에 의해 수집하고, 메탄올, 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 7,8,9-트리브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 말레에이트 0.51g을 수득하였다; 수율 82%.
Figure 112015053542706-pct00050
3.7. 실시예 7
Figure 112015053542706-pct00051
7,8-디브로모-9-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드 (실시예 7A)
에탄올 (100mL) 중에 현탁시킨 7-메틸-8-니트로퀴놀린 (5g, 26.6 mmol)에 라니 니켈에 이어서 히드라진 1수화물 (2.5 mL, 79.7 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 물질을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 9:1)에 의해 정제하였다. 7-메틸-8-아미노퀴놀린 (1.6 g, 10.3 mmol) 및 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진 (CDMT) (3.6 g, 20.6 mmol)을 아세토니트릴 (80mL) 중 1-메틸-4-피페리딘 카르복실산 히드로클로라이드 (1.8 g, 10.3 mmol) 및 N-메틸 모르폴린 (3.4 mL, 30.1 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 24시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후에, 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 8:2:0.1)에 의해 정제하여 백색 고체로서의 아미드를 수득하였다. 아세트산 (15mL) 중에 용해시킨 아미드 (1.9 g, 6.7 mmol)에 산화백금 (0.15 g, 0.67 mmol)을 첨가하였다. 반응을 파르 장치에서 수소 분위기 하에 72시간 동안 수행하였다. 다음에, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하였다. 여과물을 감압 하에 농축시켰다. 생성물을 플래쉬 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올/트리에틸아민 9:1:0.2)에 의해 정제하였다. 아세토니트릴 (70mL) 중 수득된 생성물 (1.6 g, 5.8 mmol)의 현탁액에 N-브로모숙신이미드 (2.3 g, 12.9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 이어서, 생성물을 메탄올 중에 용해시키고, 디옥산 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 백색 침전물을 여과하고, 디에틸 에테르로 세척하였다. 7,8,9-트리브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드 (1.3 g)를 백색 고체로서 수득하였다; 수율 52%.
Figure 112015053542706-pct00052
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 7A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00053
Figure 112015053542706-pct00054
Figure 112015053542706-pct00055
Figure 112015053542706-pct00056
3.8. 실시예 8
Figure 112015053542706-pct00057
2-[(2-아미노에틸)아미노]-7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 히드로클로라이드 (실시예 8A)
아세토니트릴 (2mL) 중 tert-부틸 {2-[(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]에틸}카르바메이트 (방법 7A) (0.06g, 0.1mmol), 구리 (I) 시아나이드 (0.02g, 0.15mmol)를 반응이 완결될 때까지 160℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 95:5)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 (0.1g, 0.17mmol)을 메탄올 (0.5mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (1mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 2-[(2-아미노에틸)아미노]-7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 히드로클로라이드 0.016g을 수득하였다; 수율 25%;
Figure 112015053542706-pct00058
하기 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 8A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00059
3.9. 실시예 9
Figure 112015053542706-pct00060
7,8,9-트리브로모-N-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드 (실시예 9A)
아세토니트릴 (2mL) 및 물 (1mL)의 혼합물 중 2,2,2-트리클로로-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에타논 (방법 12) (0.29 g, 0.6 mmol), tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복실레이트 (0.23 g, 1.1 mmol) 및 탄산칼륨 (0.23 g, 1.7 mmol)의 혼합물을 90℃에서 15시간 동안 가열하였다. 유기 층을 분리하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 생성물을 메탄올 (0.5mL) 중에 용해시키고, 디옥산 (1mL) 중 4M HCl을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조시켜 0.1g을 수득하였다; 수율 34%;
Figure 112015053542706-pct00061
하기 실시예를 적절한 출발 물질을 사용하여 실시예 9A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00062
Figure 112015053542706-pct00063
3.10. 본 발명에 따른 화합물을 제조하기 위한 방법
3.10.1. 방법 1
Figure 112015053542706-pct00064
2,7,8,9-테트라브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 1A)
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-아민 (10 g, 67.5 mmol) (방법 11C) 및 칼륨 에틸 크산토게네이트 (11.9 g, 74.2mmol)를 에탄올 (50 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중에 용해시키고, 용액을 16시간 동안 환류하였다. 목탄 (4 g)을 첨가하고, 10분 동안 환류하고, 여과하였다. 여과물에 물 (100 mL)에 이어서 아세트산 (6 mL)을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하였다. 생성물을 물로 세척하고, 공기 하에 건조시켰다. MeOH (100 mL) 및 브로민화수소산 (10 mL)의 미리 냉각시킨 (0-5℃) 혼합물 중에 현탁시킨 수득된 생성물 (4.4 g, 23.1 mmol)에 온도를 0-50 ℃에서 유지하면서 브로민 (4.74 mL, 92.5mmol)을 조금씩 45분 내에 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 추가 5시간 동안 교반한 다음, 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올을 부분적으로 증발시키고, 황색 고체를 물의 첨가에 의해 침전시켰다. 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물 (150 mL) 중에 재현탁시켰다. 브로민 (8.8 mL, 172 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 밤새 교반하였다. 연황색 생성물을 여과하고, 아황산나트륨의 포화 용액에 이어서 물로 세척하고, 공기 하에 건조시켜 2,7,8,9-테트라브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 8.8 g을 수득하였다; 수율 80%;
Figure 112015053542706-pct00065
하기의 출발 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 1A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00066
3.10.2. 방법 2
Figure 112015053542706-pct00067
7,8-디브로모-2-클로로-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 2A)
2-클로로-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (11.7 g, 56 mmol) (방법 14A)을 0℃로 냉각시킨 아세토니트릴 (250 mL) 중에 용해시키고, 다음 N-브로모숙신이미드 (50.0 g, 282 mmol)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 실온에서 48시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 탄산수소나트륨의 포화 수용액으로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 여과물을 농축시켜 7,8-디브로모-2-클로로-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 18.6g을 수득하였다; 수율 90%;
Figure 112015053542706-pct00068
하기의 출발 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 2A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00069
3.10.3. 방법 3
Figure 112015053542706-pct00070
7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
0℃로 냉각시킨 N,N-디메틸포름아미드 (80mL) 중 8-브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-(1H)-온 (EP1719761에 기재된 방법에 의해 제조함) (14.3 g, 56 mmol)의 교반 용액에 N-브로모숙신이미드 (10g, 56 mmol)를 1시간에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 17.4g을 수득하였다; 수율 93%;
Figure 112015053542706-pct00071
3.10.5. 방법 4
Figure 112015053542706-pct00072
7,8-디브로모-2-클로로-9-니트로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
0℃로 냉각시킨 진한 황산 (10 mL) 중 7,8-디브로모-2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 3) (2.0 g, 5.7 mmol)의 용액에 질산칼륨 (0.6 g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 천천히 주위 온도에 도달하도록 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하였다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 7,8-디브로모-2-클로로-9-니트로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 1.27g을 수득하였다; 수율 70%;
Figure 112015053542706-pct00073
3.10.5. 방법 5
Figure 112015053542706-pct00074
7,8-디브로모-2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-아민
7,8-디브로모-2-클로로-9-니트로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 4) (1.0 g, 2.5mmol) 및 SnCl2 (0.96 g, 5 mmol)를 진한 염산 (5 mL) 중에 현탁시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 침전된 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켜 7,8-디브로모-2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-아민 5.16g을 수득하였다; 수율 90%;
Figure 112015053542706-pct00075
3.10.6. 방법 6
Figure 112015053542706-pct00076
7,8-디브로모-2-클로로-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-아민 (방법 5) (4.3 g, 11.8 mmol)을 진한 염산 (12 mL) 및 물 (3 mL)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 현탁액을 -15℃로 냉각시키고, 물 (15 mL) 중에 용해시킨 아질산나트륨 (0.9 g, 12.9 mmol)을 20분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 물 (150 mL) 중 아이오딘화칼륨 (17.6 g, 105.9 mmol)의 교반 용액에 10분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음, 아황산나트륨의 포화 수용액으로 처리하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하고, 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄)에 의해 정제하여 7,8-디브로모-2-클로로-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 3.3g을 수득하였다; 수율 58%;
Figure 112015053542706-pct00077
3.10.7. 방법 7
Figure 112015053542706-pct00078
tert-부틸 {2-[(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]에틸}카르바메이트 (방법 7A)
에탄올 (2mL) 중 7,8-디브로모-2-클로로-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 6) (0.2g, 0.4mmol), boc-에틸렌디아민 (0.2g, 1.3mmol)을 반응이 완결될 때까지 170℃에서 마이크로웨이브 조사 하에 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각되도록 한 다음, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 98:2)에 의해 정제하여 tert-부틸 {2-[(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]에틸}카르바메이트 0.12g을 수득하였다; 수율 47%;
Figure 112015053542706-pct00079
하기의 출발 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 7A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00080
3.10.8. 방법 8
Figure 112015053542706-pct00081
8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온
DMF (50mL) 중 p-메틸 테트라히드로퀴놀린 (1g, 6.8mmol)의 용액에 탄산칼륨 (3.7g, 27.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 메틸 클로로포르메이트를 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 수득한 용액을 톨루엔/에틸 아세테이트 1:1로 추출하였다. 합한 유기 상을 2M HCl, 포화 NaHCO3, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 수득된 생성물 (0.5g, 2.4mmol)을 아세트산 무수물 (15mL) 중에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세트산 (1mL) 중 HNO3 (0.1mL, 2.4mmol)의 용액을 적가하였다. 10분 후, 반응을 NaHCO3의 포화 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 수득된 생성물 (0.8g, 3.2mmol)을 아세트산 중에 용해시키고, 70℃로 가열한 아세트산 중 철 (1.2g, 22.4mmol)의 현탁액에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 80℃에서 2시간에 걸쳐 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 에틸 아세테이트 및 셀라이트를 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물에 1M HCl을 첨가하고, 혼합물을 추가 30분 동안 실온에서 교반하였다. 다음에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 분리된 유기 상을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 0.54g을 백색 고체로서 수득하였다; 수율 90%.
Figure 112015053542706-pct00082
3.10.9. 방법 9
Figure 112015053542706-pct00083
7,9-디브로모-2-클로로-8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
2-클로로-8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (0.2g, 1mmol) (방법 14D)을 물 중에 현탁시킨 다음, 브로민 (0.2mL, 3.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 95℃에서 2시간 동안 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 아황산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 침전된 생성물 - 7,9-디브로모-2-클로로-8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (0.2g)을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 공기 건조시켰다.
Figure 112015053542706-pct00084
3.10.10. 방법 10
Figure 112015053542706-pct00085
5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-아민
니트로벤젠 중 5-메틸-2-니트로아닐린 (3.5g, 23mmol), 글리세린 (1.7mL, 23mmol)의 용액에 H2SO4 (5mL)를 매우 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 가열한 다음, 니트로벤젠을 증기 증류에 의해 제거하였다. 수성 상을 NaHCO3의 첨가로 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 9:1)에 의해 정제하였다. 수득된 생성물 (0.5g, 2.7mmol)을 아세트산 (10mL) 중에 용해시킨 다음, PtO2 (0.05g, 0.27mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 48시간 동안 수소화시켰다. 아세트산을 진공 하에 제거하고, 생성된 오일을 물 중에 용해시키고, 알칼리화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 5-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-아민 0.3g을 적색 오일로서 수득하였다; 수율 75%.
Figure 112015053542706-pct00086
3.10.11. 방법 11
Figure 112015053542706-pct00087
6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-아민 (방법 11A)
6-메톡시-8-니트로퀴놀린 (1g, 4.9mmol)을 아세트산 (10mL) 중에 용해시킨 다음, PtO2 (0.1g, 0.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 파르 장치에서 밤새 수소화시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 메탄올로 세척하고, 용매를 감압 하에 농축시켰다. 6-메톡시-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-8-아민 0.8g을 적색 오일로서 수득하였다; 수율 92%.
Figure 112015053542706-pct00088
하기의 출발 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 11A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00089
3.10.12. 방법 12
Figure 112015053542706-pct00090
2,2,2-트리클로로-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에타논
0℃로 냉각시킨 아세트산 (25mL) 중 8-아미노-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린 (2.1g, 14mmol) (방법 11C)의 용액에 메틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트 (2.6mL, 21mmol)를 적가하였다. 반응물을 주위 온도에 도달하도록 하고, 밤새 교반하였다. 다음에, 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 알칼리수로 세척하였다. 조 (3.7g, 13mmol)를 물 (25mL) 중에 현탁시킨 다음, 브로민 (2.8mL, 54mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 티오황산나트륨의 포화 용액으로 켄칭하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, 건조시키고, 황색빛 생성물을 클로로포름으로부터 재결정화하였다.
Figure 112015053542706-pct00091
3.10.13. 방법 13
Figure 112015053542706-pct00092
9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (방법 13A)
크실렌 (500 mL) 중 7-메틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린- 8-아민 (17g, 74 mmol) (방법 11B), 우레아 (7.6 g, 89 mmol)의 혼합물을 150℃에서 48시간 동안 가열하였다. 이어서, 크실렌을 감압 하에 증발시켰다. 잔류물에 물 (100 mL)을 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 침전된 백색 생성물을 여과에 의해 수집하였다.
Figure 112015053542706-pct00093
하기의 출발 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 13A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00094
3.10.14. 방법 14
Figure 112015053542706-pct00095
2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 (방법 14A)
9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2(1H)-온 (20 g, 106 mmol) (방법 13A)을 POCl3 (500 mL) 중에 현탁시키고, 105℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 얼음에 붓고, 20% NaOH로 알칼리화시켰다. 수상을 디클로로메탄으로 추출한 다음, 합한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 99:1)에 의해 정제하여 2-클로로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 11.7g을 수득하였다; 수율 53%.
Figure 112015053542706-pct00096
하기의 출발 화합물을 적절한 출발 물질을 사용하여 방법 14A의 절차에 의해 제조하였다:
Figure 112015053542706-pct00097
Figure 112015053542706-pct00098
3.11. 단백질 키나제 억제 활성의 결정
화학식 I의 대표적인 화합물을 표준 약리학적 시험 절차에서 CDK8, CDK9, CDK1, CDK2, CDK5 및 CDK7 키나제에 대한 활성에 대해 스크리닝하였다. 표준 시험 절차에서 나타난 활성에 기초하여, 본 발명의 화합물은 CDK8의 강력한 선택적 억제제로서 유용할 수 있다. 청구항 1에 따른 대표적인 화합물은 하기 표 2로부터 도출할 수 있는 바와 같이 1μM 농도에서 시험 시에 키나제 반응에서 CDK8 키나제 활성을 >50% 억제하였다.
본 발명에 기재된 화합물의 시험은 프로메가 코포레이션(Promega Corporation) (미국 위스콘신주 매디슨)으로부터의 ADP-글로(ADP-Glo)™ 키나제 검정을 사용하여 수행하였다. 1 μM 농도에서의 퍼센트 억제를 화합물 및 양성 대조군으로 사용된 범용-CDK 억제제 플라보피리돌에 대해 결정하였고, 결과를 표 2에 나타내었다.
ADP-글로™ 키나제 검정은 키나제 반응 동안 생성되는 ADP의 양을 정량화함으로써 키나제 활성을 측정하는 발광 ADP 검출 검정이다. 키나제 검정은 키나제 검정 완충제 중에서 수행된다 (5mM MOPS, pH 7.5, 5mM MgCl2, 0.4mM EDTA, 1.5mM DTT). 초기에 DMSO에 용해시킨 시험 샘플 10 mM을 검정 완충제로 1000 nM까지 희석하였다. ATP를 함유하는 기질의 혼합물 30μL 부피/웰 (각각의 키나제 검정에서 최종 ATP 농도는 그의 겉보기 ATP Km과 동일함).
CDK8/시클린C (프로퀴나제(ProQinase), 독일 프라이부르크)를 농도 130ng/웰로 사용하고, MBP를 기질로서 농도 10μM로 사용하여 (밀리포어(Millipore), 미국 매사추세츠주 빌러리카), 결정된 Km ATP는 53μM이었다.
CDK9/시클린T (프로퀴나제, 독일 프라이부르크)를 농도 100ng/웰로 사용하고, 펩티드 YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (리포팜(Lipopharm), 폴란드 그다니스크)를 기질로서 농도 30μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 26μM이었다.
CDK1/시클린B (밀리포어, 미국 매사추세츠주 빌러리카)를 농도 40ng/웰로 사용하고, 펩티드 PKTPKKAKKL (리포팜(Lipopharm), 폴란드 그다니스크)을 기질로서 농도 80μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 20μM이었다.
CDK2/시클린E (밀리포어, 미국 매사추세츠주 빌러리카)를 농도 20ng/웰로 사용하고, 펩티드 PKTPKKAKKL (리포팜(Lipopharm), 폴란드 그다니스크)을 기질로서 농도 100μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 130μM이었다.
CDK5/p25 (밀리포어, 미국 매사추세츠주 빌러리카)를 농도 30ng/웰로 사용하고, 펩티드 PKTPKKAKKL (리포팜(Lipopharm), 폴란드 그다니스크)을 기질로서 농도 120μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 12μM이었다.
CDK7/시클린H/MAT1 (밀리포어, 미국 매사추세츠주 빌러리카)을 농도 40ng/웰로 사용하고, 펩티드 YSPTSPSYSPTSPSYSPTSPSKKKK (리포팜(Lipopharm), 폴란드 그다니스크)를 기질로서 농도 30μM로 사용하여, 결정된 Km ATP는 130μM이었다.
검정을 2단계로 수행하였다: 첫번째로, 키나제 반응 후에, 동등 부피의 ADP-글로™ 시약을 첨가하여 키나제 반응을 종결하고, 잔류 ATP를 고갈시켰다. 두번째로, 키나제 검출 시약을 첨가하여 동시에 ADP를 ATP로 전환시키고, 새롭게 합성된 ATP가 루시페라제/루시페린 반응을 사용하여 측정되도록 하였다. 생성된 발광 신호는 생성된 ADP 농도에 비례했고, 키나제 활성과 상관관계가 있다.
표 2. 1μM에서의 대표적인 화합물에 의한 키나제 활성의 억제
Figure 112015053542706-pct00099
Figure 112015053542706-pct00100
3.12. 세포 증식 검정에 의한 CDK8 발현 세포에 대한 성장 억제 활성의 결정
테트라졸륨 염 환원 세포-기반 검정을 사용하여 CDK8 발현 세포의 생존율을 평가할 수 있다. 생존 세포에서, 이 비색 검정은 테트라졸륨 성분 (MTS)의 불용성 포르마잔 생성물로의 미토콘드리아 환원을 측정할 수 있다. MTS 생존율 검정을 위해, 상승된 수준의 CDK8 단백질을 함유하고 증식을 위해 그의 발현에 고도로 의존하는 인간 결장암 세포주 (SW480 및 HCT116 세포주)를 사용하였다 [문헌 [Firenstein et al. Nature 455 (25):547-551,(2008)] 참조]. 이러한 세포주를 사용하여 무손상 세포에서 CDK8을 억제하는 본원에 제공된 화합물의 활성을 결정하였다. 인간 종양 세포주는 ATCC (미국 메릴랜드주 록빌)로부터 입수하였다. 각각의 경우에, 그리고 세포 배양 분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있는 방법에 의해, 표준 MTS 프로토콜 (셀타이터(CellTiter) 96® AQueous 비-방사성 세포 증식 검정)을 사용하여 본원에 제공된 화합물과 72시간 인큐베이션 후에 생존율을 측정하였다.
간략하게, 세포를 10% 태아 소 혈청으로 보충한 DMEM 배지에서 웰당 10,000 - 20,000개 세포로 플레이팅하였다. 96-웰 플레이트의 칼럼 1 내로 음성 대조군 (DMSO)을 분취하고, 칼럼 12 내로 양성 대조군을 분취하고, 연속 희석액 중 시험 화합물을 칼럼 2-11 내로 적정함으로써 화합물 플레이트를 설정하였다. 화합물 플레이트의 각 웰로부터의 분취액을 플레이팅된 세포로 옮긴 다음, 5% CO2 중에서 37℃에서 인큐베이션하였다. MTS 테트라졸륨 20 μL를 광학 플레이트의 각 웰에 첨가하고, 세포를 5% CO2 중에서 37℃에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 490 nm에서 흡광도를 측정하였다. 세포 증식 값을 대조군과 비교하여 세포 증식의 50% 억제를 달성한 시험 화합물의 농도 (IC50)에 대해 측정하고, 표 3에 보고하였다.
표 3: 결장암 세포 HCT116 및 SW480에 대한 성장 억제 활성 (IC50, μM 단위):
Figure 112015053542706-pct00101
유사한 결과를 또한 다른 암 세포주에서 획득하였다. 이와 같이, 화합물 "실시예 6" 및 "실시예 1K"는 A549 폐 암종, HepG2 간암종, MCF7 유방 선암종, MV4-11 급성 골수구성 백혈병 (AML), Rec-1 B-세포 림프종, SK-MEL5 흑색종 및 PC-3 선암종 전립선 세포주에서 세포독성 효과를 나타냈다.
이러한 검정은 본 발명에 따른 화합물이 CDK8 키나제를 억제하고, 종양원성 세포 성장을 억제하는데 효과적이라는 것을 입증한다.
3.13. 면역억제 동물에 이식된 CDK8 발현 이종이식 종양에 대한 생체내 활성의 결정
본 발명의 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸은 포유동물에서 생체내 종양 성장을 감소시키는 그의 능력 때문에 항암제로서 유용하다. 암에 대해 널리 허용되는 다양한 동물 모델이 존재한다. 예로서, 항종양 활성을 뮤린 이종이식편 모델에서 생체내 평가할 수 있다. 간략하게, 5-6주령의 암컷 마우스 NOD/SCID를 연구에 사용하였다. 제1 실험일에, 5*106개 HCT116 세포를 0.1 ml 0.9% NaCl + 매트리겔(matrigel)® (BD 바이오사이언시스(BD Biosciences)) (1:1, v:v) 중에 현탁시키고, 서혜부 바로 위의 우측에 피하로 주입하였다. 종양 성장이 진행됨에 따라, 종양 크기를 매일 측정하고, 종양 부피를 하기 식으로부터 계산하였다: TV = (a*a*b)/2 (mm3 단위) (여기서, a는 mm 단위의 단축이고, b는 mm 단위의 장축임). 평균 종양 부피가 100 mm3에 도달하고 초과하면, 마우스를 균일한 군으로 무작위배정하고, 화합물 투여를 적용하였다. 화합물의 투여를 실험 스케줄에 따라 수행하고, 계속하였다.
종양 부피를 연구 전반에 걸쳐 모니터링하고, 종양 성장 억제 (TGI)를 하기 식을 사용하여 계산하였다: TGI [%]= ((Av Norm TGC - Av Norm TGT)/Av Norm TGC) x 100 (여기서, Av Norm TGC는 대조군의 평균 (애버리지) 정규화된 종양 성장이고, Av Norm TGT는 처리군의 평균 (애버리지) 정규화된 종양 성장이다. Norm TG는 하기 식을 사용하여 계산하였다: Norm TG = Norm TV - 100 (여기서, Norm TV는 정규화된 종양 부피임). 정규화된 종양 부피는 하기 식을 사용하여 계산하였다: Norm TV = (TVDn/TVD1)*100 (여기서, TVDn은 종양 측정 당일의 종양 부피이고, TVD1은 화합물 투여 제1일의 종양 부피임). 따라서, 예를 들어 30 mg/kg의 경구 투여 용량에서, 본 발명의 화합물은 하기 나타낸 바와 같은 마우스에서의 억제 퍼센트를 유도한다. 치환된 트리시클릭 벤즈이미다졸으로 처리한 동물, 및 대조군, 비히클 처리된 동물에서의 종양 부피의 TGI 변화를 도 1에 보고하였다.
본 검정은 본 발명에 따른 화합물이 생체내 종양원성 종양 성장을 억제할 수 있다는 것을 입증한다.
3.14. 항암제와의 상승작용적 및 상가적 상호작용
다양한 보고에서 기타 약물과 조합한 CDK8의 억제에 기초한 전략의 유용성을 나타냈다. [MacKeigan et al. Nat Cell Biol. 7(6):591-600, (2005); Porter et al., PNAS (34) 109: 13799-13804 , (2012)].
2종 이상의 약물의 조합에 대한 상승작용적 및 상가적 효과의 결정을 위한 널리 허용되는 다양한 모델이 존재한다. 예로서, 측정의 주어진 종점에 대해 상승작용, 상가적 효과 및 길항작용의 관점에서 약물 상호작용 정도의 정량적 측정으로서 조합 지수 CI를 사용할 수 있다:
상승작용 (CI<1)은 예상되는 상가적 효과보다 큼
상가적 효과 (CI=1)는 상승작용 또는 길항작용의 부재하에 질량 작용의 법칙에 의해 예상되는 조합 효과
길항작용 (CI>1)은 예상되는 상가적 효과보다 작음
본 발명의 실시예에서, 화합물 "실시예 6" 및 결장직장암을 치료하는데 사용되는 백금-기재 유형의 항암 화학요법 의약인 옥살리플라틴 사이의 약물 상호작용을 HCT116 세포에서 시험하였다. MTS 세포 생존율 검정에서의 실험 데이터 포인트는 옥살리플라틴의 경우 HCT116 세포에서 ED50 값 상하에 퍼져있는 반면, 시험 화합물의 농도는 겉보기 ED50에 근접했다. 상승작용의 정량화를 위해 슈-탈레이(Chou-Thalay) 방법을 적용하였다 [Chou et al. Cancer Res. 15;70(2):440-6, (2010)].
결과를 도 2에 도시하였다.
표 5: HCT116 세포에서 실시예 6 및 옥살리플라틴의 상승작용
Figure 112015053542706-pct00102
3.16. 염증유발 시토카인의 억제
자가면역 질환은 신체 내에 정상적으로 존재하는 물질 및 조직에 대한 부적절한 면역 반응으로부터 발생한다. 이는 특정 기관에 제한될 수 있거나 또는 상이한 장소에서의 특정 조직에 관련될 수 있다. 자가면역 질환의 치료는 전형적으로 면역 반응을 감소시키는 면역억제-의약으로 달성된다. 염증성 질환에서, 이것은 면역계 및 그의 후속적 하류 신호전달 (TNF, Il-6 등)의 과잉반응이며, 여기서 문제가 초래된다. 항염증 유전자의 활성화 및 면역 세포에서의 염증성 유전자, 예컨대 시토카인의 억제에 의한 염증의 완화는 신규 요법의 유망한 방식이다.
LPS 검정은 급성기 반응을 시작시킴으로써 염증성 자극에 반응하는 능력을 평가하는데 사용되었다. 급성기 반응은 간에 의한 단백질 군의 생성에서의 극적인 증가를 특징으로 한다. 박테리아 LPS는 급성기 반응 및 전신 염증의 강력한 유도제인 내독소이다. 이 반응은 염증성 자극에 반응하여 활성화된 단핵구 및 호중구로부터 TNFα, IL-1β 및 IL-6의 생성에 의해 유발된다. 3종의 염증유발 시토카인 TNFα, IL-1β 및 IL-6의 평가는 선천성 염증성 면역 반응을 시작시키는 면역계의 능력의 평가를 위한 현행 표준 방법이다. 각각의 경우에, 그리고 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해, RAW 264.7 마우스 백혈병 단핵구 대식세포를 웰당 40 000개 세포의 밀도로 플레이팅하였다. 다음 날, 세포를 시험 화합물 (fconc=10μM)과 4시간 동안 미리 인큐베이션한 다음, LPS (fconc=1μg/ml)로 6시간 동안 자극하였다. 세포 배양 배지에서, IL-6 및 TNFα의 수준은 BD OptEIA™ 마우스 IL-6 ELISA 세트 카탈로그 번호 555240 및 BD OptEIA™ 마우스 TNFα ELISA 세트 카탈로그 번호 555268 (BD 바이오사이언시스 파밍겐(BD Biosciences Pharmingen), 미국 캘리포니아주 샌디에고)을 사용하여 제조업체의 지침에 따라 ELISA에 의해 검사하였다.
도 3에 나타내어진 결과는 화합물 "실시예 6"로서의 강한 CDK8 억제제가 염증유발 시토카인의 생성을 억제할 수 있음을 나타낸다.
3.17. 세포 이동의 조절
화학적 신호에 반응하여 발생하는 세포 이동은 상처 복구, 세포 분화, 배아 발생을 포함하여 많은 다양한 기능에서, 및 종양의 전이에서 핵심 사건으로서 중요하다. 세포 침습은 세포외 매트릭스 또는 기저막 추출물을 먼저 효소적으로 분해하여 그를 통해 세포가 이동하도록 한다.
매트리겔 침습 챔버 [카탈로그 번호 354480 (BD 바이오사이언시스)]는 악성 및 정상 세포의 세포 침습 연구에 유용하다. 매트리겔 침습 챔버는 침습의 메카니즘을 연구하고 시험관내 환경에서 이 과정을 방해하는 요소를 확인하기 위해 사용할 수 있다. 통상의 기술자에게 공지된 표준 검정에 따라, 각 경우에 5x104개 HCT116 세포/ml를 증가하는 농도의 "실시예 1K"의 존재 하에 매트리겔 침습 챔버의 상부 챔버에 첨가하고, 10% FBS를 포함하는 화학유인물질을 하부 챔버에 첨가하였다. 침습 챔버를 37℃, 5% CO2에서 가습 조직 배양 인큐베이터에서 22시간 동안 인큐베이션하였다. 비-침습 세포를 스크러빙하여 제거하였다. 이어서, 막의 하부 표면 상의 세포를 디프-퀵(Diff-Quik)™ 염색제로 염색하였다. 도 4에 나타내어진 결과는 "실시예 1K" 화합물로서의 강력한 선택적 CDK8 억제제가 HCT116 결장암 세포의 침습성을 억제할 수 있는 것으로 나타났음을 보여준다.
본 발명의 바람직한 실시양태는 하기에 관한 것이다:
1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>
Figure 112015053542706-pct00103
상기 식에서,
X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1- 3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기는 H가 아니고;
Z1 및 Z2는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z3 및 Z4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Z5 및 Z6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 H, -C1- 6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X4는 부재하거나, 또는 -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
Y1은 H, -C1- 6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1- 6알킬은 -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1-6알킬로부터 선택되고;
T4는 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이고;
T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H 및 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬로부터 선택되고;
T8은 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 -C1- 6알킬이다.
2. 1에 있어서, X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기가 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
3. 1 또는 2에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점이 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
4. 1 또는 2에 있어서, X4가 -NR4-이고, Y1이 H 및 -C1- 6알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 -C1- 6알킬이 -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
5. 1 또는 2에 있어서, X4가 -NR4-이고, Y1이 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 6-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
6. 1 또는 2에 있어서, X4가 부재하고, Y1이 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1- 3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환되고, 여기서 상기 -C1- 3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 임의로 치환된 것인 화합물.
7. 1에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물:
(1R,2R)-N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)시클로헥산-1,2-디아민 히드로클로라이드
N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드
1-아미노-3-[(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]프로판-2-올 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-2-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-(피롤리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
(3S)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
1-[1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-(피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아제판-4-아민 히드로클로라이드
7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
N-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
N-(7,9-디브로모-8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
2-[(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)술파닐]에탄아민 히드로클로라이드
8,9-디브로모-7-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
N-(8,9-디브로모-7-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
N-(7,8-디브로모-9-니트로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
N-(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-니트로-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-아이오도-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-아민 히드로클로라이드
N2-(2-아미노에틸)-7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2,9-디아민 히드로클로라이드
N-(7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
N-(7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드
1-[1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]메탄아민 히드로클로라이드
(3S)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
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1-[4-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)모르폴린-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
(3R)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
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7,9-디브로모-8-메톡시-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
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트랜스-N-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 히드로클로라이드
(3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-[(3S)-피페리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,9-디브로모-8-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
7,8-디브로모-2-(1,4-디아제판-1-일)-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-시클로프로필-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
N-(아제티딘-3-일)-7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아제티딘-3-아민 히드로클로라이드
(3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
(3R)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
(3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
(1R,2R)-N,N'-디메틸-N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)시클로헥산-1,2-디아민 히드로클로라이드
1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올
7,8,9-트리브로모-N-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8,9-트리브로모-N-페닐-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8,9-트리브로모-2-(피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-N-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
3-[(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]프로판-1-올
7,8,9-트리브로모-2-(모르폴린-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)부탄-1,4-디아민
7,8,9-트리브로모-N,N-디에틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
N,N-디메틸-N'-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민
7,8,9-트리브로모-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8,9-트리브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올
7,8,9-트리브로모-2-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-9-아이오도-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-9-아이오도-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
[1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일]메탄올
7,8-디브로모-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-N,N-디에틸-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8,9-트리브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8,9-트리브로모-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
(3R)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-올
7,8-디브로모-9-아이오도-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-9-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8-디브로모-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-9-메틸-2-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
7,8-디브로모-9-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
N,N-디메틸-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민
7,8-디브로모-9-아이오도-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
(3S)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-올
1-(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올
7,8-디브로모-N,N-디에틸-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
(3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민
7,8-디브로모-9-메틸-2-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8,9-트리브로모-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
N-[7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-일]아세트아미드
7,8,9-트리브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 말레에이트
7,8-디브로모-9-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-2-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페라진-2-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8-디브로모-2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
2-[(2-아미노에틸)아미노]-7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-시아노-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
피페라진-1-일(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)메타논 히드로클로라이드
N-(2-아미노에틸)-7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7,8,9-트리브로모-N-(2-히드록시에틸)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
7,8-디브로모-9-메틸-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
7,8-디브로모-9-메틸-2-(모르폴린-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린.
8. 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
9. 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물을 포함하는 제약 조성물.
10. 9에 있어서, 단독의 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함하거나, 또는 적어도 하나의 추가의 독립적인 제약 활성제를 포함하는 제약 조성물.
11. 9 또는 10에 있어서, 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 및 비경구 조성물인 제약 조성물.
12. 9 내지 11 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
13. 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종 (악성 림프종); 신장의 선암종, 림프종, 백혈병, 신장의 윌름 종양, 신세포 암종, 신우 암종, 신종, 기형종, 육종, 방광 및 요도의 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 전립선의 선암종, 육종, 고환의 정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종; 심장의 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 뇌의 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종 [송과체종], 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수의 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종, 두개골의 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막의 수막종, 수막육종, 신경교종증; 기관지의 편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 폐포 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 소장의 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 대장의 선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종; 식도의 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종, 위의 암종, 림프종, 평활근육종, 췌장의 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종; 간의 간세포성 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골형성 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종, 예컨대 세망 세포 육종, 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종, 예컨대 골연골성 외골종, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소의 난소 암종, 예컨대 장액성 낭선암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종, 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리/라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 외음부의 편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종, 질의 투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종, 예컨대 배아성 횡문근육종, 난관 암종, 유방; 및 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 위장 종양, 결장암, 소장 및 대장 및 직장 종양, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 골수 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
14. 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 위장관의 암, 바람직하게는 결장직장암, 흑색종 및 폐암으로부터 선택된 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
15. 9 내지 12 중 어느 하나에 있어서, 동종이식편 거부, 자가면역 갑상선 질환 (예컨대, 그레이브스 질환 및 하시모토 갑상선염), 자가면역 포도막망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환 (예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 국한성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국한성 회장염 및 말단 회장염), 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 염증성 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물.
16. CDK8-관련 장애 및 병리학적 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 치료량의 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, CDK8-관련 장애 및 병리학적 상태를 치료하는 방법.
17. 동종이식편 거부, 자가면역 갑상선 질환 (예컨대, 그레이브스 질환 및 하시모토 갑상선염), 자가면역 포도막망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환 (예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 국한성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국한성 회장염 및 말단 회장염), 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 CDK8 억제제로서의 1 내지 8 중 어느 하나에 따른 화합물의 용도.
18. 동종이식편 거부, 자가면역 갑상선 질환 (예컨대, 그레이브스 질환 및 하시모토 갑상선염), 자가면역 포도막망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환 (예컨대, 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 국한성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국한성 회장염 및 말단 회장염), 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증 및 전신 홍반성 루푸스를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아닌 자가면역 및 염증성 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 적어도 하나의 CDK8 억제제의 용도.

Claims (27)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    <화학식 I>
    Figure 112016113480233-pct00104

    상기 식에서,
    X1, X2 및 X3은 각각 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X1, X2 및 X3으로부터 선택된 적어도 2개의 치환기는 각각 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z1 및 Z2는 각각 독립적으로 H, -C1-6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z3 및 Z4는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z3 및 Z4는 각각 독립적으로 H, -C1-6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Z5 및 Z6은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자에서 함께 옥소 기를 형성하거나; 또는 Z5 및 Z6은 각각 독립적으로 H, -C1-6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X4는 부재하거나, 또는 -NR4-, -N(R4)(CH2)-, -C(=O)NH- 및 -C(=O)-로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R4는 H 및 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    Y1은 H, -C1-6알킬 및 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점은 탄소이고, 여기서 상기 -C1-6알킬은 -OT1, -ST1, -N(T2)(T3) 및 5- 내지 6-원 포화 헤테로사이클로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클은 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 -C1-3알킬은 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고;
    T1, T2 및 T3은 각각 독립적으로 H, 및 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T7, -S(=O)2OT8 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    T4은 -N(T5)(T6), -OT7, -ST7, 니트로, 시아노, -C(=O)OT7, -C(=O)N(T5)(T6), -OC(=O)N(T5)(T6), -S(=O)2T8, -S(=O)2OT7 및 -S(=O)2N(T5)(T6)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -C1-6알킬이고;
    T5, T6 및 T7은 각각 독립적으로 H, 및 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -C1-6알킬로부터 선택되고;
    T8은 아미노, 히드록실, 티올, 니트로 및 시아노로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 -C1-6알킬로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, X1이 H, F, Cl, Br, I, -OT1, -N(T2)(T3), -NHC(=O)T4, 니트로, 시아노, 시클로프로필 및 -C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; X2 및 X3이 독립적으로 F, Cl, Br 및 I로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Y1이 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이고, 단 X4가 -NR4- 또는 -C(=O)NH-인 경우에 상기 헤테로사이클의 부착 지점이 탄소이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 또는 불포화 방향족 카르보사이클 또는 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 -C1-3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, X4가 부재하고, Y1이 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이고, 여기서 상기 4- 내지 7-원 포화 헤테로사이클이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 -C1-3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  5. 제4항에 있어서, X4가 부재하고, Y1이 피페라진이고, 여기서 상기 피페라진이 F, Cl, Br, I, -C(=O)H, -OT1, -N(T2)(T3), -C(=O)N(T2)(T3), -C(=O)OT1, -ST1 및 -C1-3알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있고, 여기서 상기 -C1-3알킬이 -OT1 및 -N(T2)(T3)으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z1, Z2, Z3, Z4, Z5 및 Z6이 각각 독립적으로 H, -C1-6알킬, -OT1 및 -N(T2)(T3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서, 하기로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
    (1R,2R)-N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)시클로헥산-1,2-디아민 히드로클로라이드
    N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드
    1-아미노-3-[(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]프로판-2-올 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-2-(2-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-(피롤리딘-2-일메틸)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    (3S)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
    1-[1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
    1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-(피롤리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아제판-4-아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    N-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    N-(7,9-디브로모-8-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    8,9-디브로모-7-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    N-(8,9-디브로모-7-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    N-(7,8-디브로모-9-니트로-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    N-(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-니트로-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-아이오도-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-아민 히드로클로라이드
    N2-(2-아미노에틸)-7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2,9-디아민 히드로클로라이드
    N-(7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    N-(7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)프로판-1,3-디아민 히드로클로라이드
    1-[1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]메탄아민 히드로클로라이드
    (3S)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
    1-[4-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)모르폴린-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
    1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-[3-(피페라진-1-일)프로필]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    1-[4-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)모르폴린-2-일]메탄아민 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-[2-(피페라진-1-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    (3R)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    7,9-디브로모-8-메톡시-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-[(3S)-피롤리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-아민 히드로클로라이드
    1-[1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-일]메탄아민 히드로클로라이드
    트랜스-N-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)시클로헥산-1,4-디아민 히드로클로라이드
    (3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-4-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-[(3S)-피페리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,9-디브로모-8-메틸-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-N-[(3R)-피페리딘-3-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-2-(1,4-디아제판-1-일)-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-시클로프로필-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    N-(아제티딘-3-일)-7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-N-(모르폴린-2-일메틸)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아제티딘-3-아민 히드로클로라이드
    (3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민 히드로클로라이드
    (3R)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
    (3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-아민 히드로클로라이드
    N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-[2-(모르폴린-4-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-[2-(피롤리딘-1-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민 히드로클로라이드
    (1R,2R)-N,N'-디메틸-N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)시클로헥산-1,2-디아민 히드로클로라이드
    1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올
    7,8,9-트리브로모-N-(피리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8,9-트리브로모-N-페닐-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8,9-트리브로모-2-(피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-N-시클로헥실-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    3-[(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)아미노]프로판-1-올
    7,8,9-트리브로모-2-(모르폴린-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    N-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)부탄-1,4-디아민
    7,8,9-트리브로모-N,N-디에틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    N,N-디메틸-N'-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)에탄-1,2-디아민
    7,8,9-트리브로모-N-[3-(피롤리딘-1-일)프로필]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8,9-트리브로모-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-올
    7,8,9-트리브로모-2-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-9-아이오도-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-9-아이오도-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    [1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-3-일]메탄올
    7,8-디브로모-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-N,N-디에틸-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8,9-트리브로모-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8,9-트리브로모-2-[(3S)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    (3R)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-올
    7,8-디브로모-9-아이오도-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(2-메틸피롤리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-N-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8-디브로모-2-[(3R,5S)-3,5-디메틸피페라진-1-일]-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(3-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-2-(3,3-디메틸피페라진-1-일)-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-N-[3-(모르폴린-4-일)프로필]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    N,N-디메틸-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민
    7,8-디브로모-9-아이오도-2-(4-메틸피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    (3S)-1-(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-올
    1-(7,8-디브로모-9-아이오도-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피페리딘-4-올
    7,8-디브로모-N,N-디에틸-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-아민
    (3S)-1-(7,8-디브로모-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)피롤리딘-3-아민
    7,8-디브로모-9-메틸-2-[(2S)-2-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8,9-트리브로모-2-(4-에톡시피페리딘-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    N-[7,8-디브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-일]아세트아미드
    7,8,9-트리브로모-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 말레에이트
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-2-(1-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-2-[1-(프로판-2-일)피페리딘-4-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-2-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페리딘-3-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(피페라진-2-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-2-(4-플루오로-피페리딘-4-일)-9-메틸-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    2-[(2-아미노에틸)아미노]-7,8-디브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-9-카르보니트릴 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-시아노-2-(피페라진-1-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-(피페리딘-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
    피페라진-1-일(7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-일)메타논 히드로클로라이드
    N-(2-아미노에틸)-7,8,9-트리브로모-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
    7,8,9-트리브로모-N-(2-히드록시에틸)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린-2-카르복스아미드 히드로클로라이드
    7,8-디브로모-9-메틸-2-[(3R)-3-메틸피페라진-1-일]-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린
    7,8-디브로모-9-메틸-2-(모르폴린-4-일)-5,6-디히드로-4H-이미다조[4,5,1-ij]퀴놀린.
  8. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제약상 허용되는 염이 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 니트레이트, 술페이트, 비술페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 아세테이트, 락테이트, 살리실레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 판토테네이트, 비타르트레이트, 아스코르베이트, 숙시네이트, 말레에이트, 겐티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루카로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 및 파모에이트로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 화합물.
  9. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 급성 및 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상 세포 백혈병, 골수증식성 질환, 다발성 골수종, 골수이형성 증후군, 호지킨 질환, 비-호지킨 림프종; 신장의 선암종, 림프종, 백혈병, 신장의 윌름 종양, 신세포 암종, 신우 암종, 신종, 기형종, 육종, 방광 및 요도의 편평 세포 암종, 이행 세포 암종, 선암종, 전립선의 선암종, 육종, 고환의 정상피종, 기형종, 배아성 암종, 기형암종, 융모막암종, 육종, 간질 세포 암종, 섬유종, 섬유선종, 선종양 종양, 지방종; 심장의 혈관육종, 섬유육종, 횡문근육종, 지방육종, 점액종, 횡문근종, 섬유종, 지방종 및 기형종; 뇌의 성상세포종, 수모세포종, 신경교종, 상의세포종, 배세포종, 다형성 교모세포종, 핍지교종, 슈반세포종, 망막모세포종, 선천성 종양, 척수의 신경섬유종, 수막종, 신경교종, 육종, 두개골의 골종, 혈관종, 육아종, 황색종, 변형성 골염, 수막의 수막종, 수막육종, 신경교종증; 기관지의 편평 세포, 미분화 소세포, 미분화 대세포, 선암종, 폐포 암종, 기관지 선종, 육종, 림프종, 연골성 과오종, 중피종; 소장의 선암종, 림프종, 카르시노이드 종양, 카포시 육종, 평활근종, 혈관종, 지방종, 신경섬유종, 섬유종, 대장의 선암종, 세관성 선종, 융모성 선종, 과오종, 평활근종; 식도의 편평 세포 암종, 선암종, 평활근육종, 림프종, 위의 암종, 림프종, 평활근육종, 췌장의 관 선암종, 인슐린종, 글루카곤종, 가스트린종, 카르시노이드 종양, VIP종(VIPoma; Vasoactive intestinal peptide secreting tumor, 혈관 활성 장 펩티드 분비종양); 간의 간세포성 암종, 담관암종, 간모세포종, 혈관육종, 간세포 선종, 혈관종; 골형성 육종, 섬유육종, 악성 섬유성 조직구종, 연골육종, 유잉 육종, 악성 림프종, 다발성 골수종, 악성 거대 세포 종양 척삭종, 골연골종, 양성 연골종, 연골모세포종, 연골점액섬유종, 유골 골종 및 거대 세포 종양; 자궁내막 암종, 자궁경부 암종, 전-종양 자궁경부 이형성증, 난소의 난소 암종, 점액성 낭선암종, 미분류 암종, 과립-난포막 세포 종양, 세르톨리/라이디히 세포 종양, 미분화배세포종, 악성 기형종, 외음부의 편평 세포 암종, 상피내 암종, 선암종, 섬유육종, 흑색종, 질의 투명 세포 암종, 편평 세포 암종, 포도상 육종, 난관 암종, 유방암; 및 악성 흑색종, 기저 세포 암종, 편평 세포 암종, 위장 종양, 결장암, 소장 및 대장 및 직장 종양, 카포시 육종, 이형성 모반, 지방종, 혈관종, 피부섬유종, 켈로이드 및 골수 이식 거부로 이루어진 군으로부터 선택된 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 악성 림프종을 치료하기 위한 것이며, 상기 악성 림프종이 세망 세포 육종인 제약 조성물.
  11. 제9항에 있어서, 골연골종을 치료하기 위한 것이며, 상기 골연골종이 골연골성 외골종인 제약 조성물.
  12. 제9항에 있어서, 난소 암종을 치료하기 위한 것이며, 상기 난소 암종이 장액성 낭선암종인 제약 조성물.
  13. 제9항에 있어서, 질의 포도상 육종을 치료하기 위한 것이며, 상기 질의 포도상 육종이 질의 배아성 횡문근육종인 제약 조성물.
  14. 제9항에 있어서, 단독의 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함하거나, 또는 적어도 하나의 추가의 독립적인 제약 활성제를 포함하며, 상기 적어도 하나의 추가의 독립적인 제약 활성제가 화학요법제인 제약 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 조성물인 제약 조성물.
  16. 제9항에 있어서, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  17. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 위장관의 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  18. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 결장직장암, 흑색종 및 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하기 위한 제약 조성물.
  19. 제17항에 있어서, 단독의 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함하거나, 또는 적어도 하나의 추가의 독립적인 제약 활성제를 포함하며, 상기 적어도 하나의 추가의 독립적인 제약 활성제가 화학요법제인 제약 조성물.
  20. 제17항에 있어서, 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 조성물인 제약 조성물.
  21. 제17항에 있어서, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  22. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 동종이식편 거부, 자가면역 갑상선 질환, 자가면역 포도막망막염, 거대 세포 동맥염, 염증성 장 질환, 인슐린-의존성 당뇨병, 다발성 경화증, 악성 빈혈, 건선, 류마티스 관절염, 사르코이드증, 경피증 및 전신 홍반성 루푸스로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  23. 제22항에 있어서, 그레이브스 질환 및 하시모토 갑상선염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  24. 제1항, 제2항 및 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는, 크론병, 궤양성 결장염, 천식, 국한성 장염, 육아종성 장염, 원위 회장염, 국한성 회장염 및 말단 회장염으로 이루어진 군으로부터 선택된 자가면역 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 제약 조성물.
  25. 제22항에 있어서, 단독의 제약 활성제로서 상기 화합물을 포함하거나, 또는 항염증 화합물, 면역억제 화합물 및 면역결핍제로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 추가의 독립적인 제약 활성제를 포함하는 것인 제약 조성물.
  26. 제22항에 있어서, 경구, 협측, 비강, 직장, 국소, 경피 또는 비경구 조성물인 제약 조성물.
  27. 제22항에 있어서, 적어도 하나의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.

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