JP2016503408A - キナーゼ阻害剤としての置換三環式ベンゾイミダゾール - Google Patents

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Abstract

本明細書に式（Ｉ）で定義する置換三環式ベンゾイミダゾール化合物またはその薬学的に許容される塩が開示される。本発明の化合物はＣＤＫ８を選択的に阻害し、したがってこのキナーゼと関連した疾患、特に結腸直腸癌およびメラノーマ癌、ならびに他の固形および血液悪性腫瘍、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療するのに有用である。これらの化合物を調製する方法も開示される。

Description

本発明は、置換三環式ベンゾイミダゾールおよびその薬学的に許容される塩に関する。本発明はさらに、このような化合物を含む医薬組成物であって、特に癌（例えば、結腸直腸癌、メラノーマ、肺癌、ならびに他の固形および血液悪性腫瘍）、自己免疫疾患および炎症性疾患などＣＤＫ８に関連した障害の治療において有用である医薬組成物にも関する。
プロテインキナーゼはリン酸基をＡＴＰから基質タンパク質へ転移させるために用いられる酵素である。標的タンパク質はリン酸化によって、それらの活性の機能が変化し、他のタンパク質との結合、輸送および細胞内局在が修飾されることもある。すべてのタンパク質の最大３０％がキナーゼによって修飾され得ると推定される。このため、キナーゼは細胞経路の大部分、特にシグナルトランスダクションに関与する細胞経路の主要制御因子である。リン酸化は生体分子レベルでの情報の伝達様式である。細胞性膜に存在する受容体型プロテインキナーゼと、細胞質に存在する非受容体型プロテインキナーゼがある。
サイクリン依存性プロテインキナーゼ（ＣＤＫ）は、それらの活性のためにサイクリンを必要とする非受容体型キナーゼである。ＣＤＫはＳｅｒ／Ｔｈｒキナーゼのファミリーを含む。Ｓｅｒ／Ｔｈｒキナーゼのファミリーは、細胞周期の進行を調整する細胞周期ＣＤＫおよび転写制御に寄与する転写ＣＤＫを含めて、２つのグループに分けられる［Malumbres et al., Nat Rev Cancer 9: 153-166,(2009); Sausville, Trends Mol Med 8: S32-S37,(2002)］。第１のグループは、サイクリンＤ依存性キナーゼ４および６ならびにサイクリンＥ−ＣＤＫ２複合体を含めて、細胞周期装置のコア構成要素を包含する。それらは、網膜芽細胞腫タンパク質Ｒｂを逐次リン酸化して、Ｇ１／Ｓ移行を促進するものである。サイクリンＡ依存性キナーゼ２および１は秩序だったＳ期進行のために必要とされるが、サイクリンＢ−ＣＤＫ１複合体はＧ２／Ｍ移行を制御し、有糸分裂進行に関与する［Pines, Semin Cancer Biol 5: 305-313,(1994)］。細胞周期ＣＤＫの機能的活性化は、サイクリン−ＣＤＫ複合体のヘテロダイマーの形成にも部分的に依存し、内在性のＣｉｐ／ＫｉｐまたはＩＮＫ４阻害剤との結合により調節することができる［Sherr et al., Genes Dev 13: 1501-1512,(1999)］。ＣＤＫはまた、ＣＤＫ活性化キナーゼ（ＣＡＫ、サイクリンＨ／ＣＤＫ７／ＭＡＴ１）によって指示される正の事象および負のリン酸化事象を含めて、リン酸化によっても制御される［Morgan, Nature 374: 131-134,(1995)］。
サイクリンＨ−ＣＤＫ７、サイクリンＣ−ＣＤＫ８およびサイクリンＴ−ＣＤＫ９（Ｐ−ＴＥＦｂ）を含めて、転写ＣＤＫは、ＲＮＡポリメラーゼＩＩのカルボキシ末端領域（ＣＴＤ）をリン酸化することによって新生ＲＮＡ転写物の開始および伸長を促進する。ＣＤＫ８は、すべての真核生物の転写コアクチベーターとして機能するメディエータ複合体の一部分である。さらに、この複合体の他の２つのキナーゼ構成要素であるＣＤＫ１１およびＣＤＫ１９（構造的にＣＤＫ８に類似している）が記述された［Drogat et al. Cell Reports 2: 1-9,(2012)］。ＣＤＫ８は、特に結腸直腸癌においてβ−カテニンの活性を制御し、腫瘍性タンパク質として機能し、ＣＤＫ８キナーゼ活性を特異的に標的とする薬物の開発にかなり関心が寄せられている［Firestein et al., Nature 7212: 547-551,(2008)］。
ＣＤＫ８は、結腸直腸癌の４０〜６０％において染色体が増加することが知られているＣｈｒ．１３の領域に存在する。さらに、ＣＤＫ８高発現が７０％の腫瘍において免疫組織化学により検出された［Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139,(2008)］。高レベルのＣＤＫ８を発現する結腸直腸癌細胞は増殖をその発現に大いに依存している［Firestein et al., Nature 7212: 547-551,(2008)］。ＣＤＫ８は、急速な腫瘍増殖を促進し、かつＣＲＣ腫瘍を未分化状態で維持するために必要とされた。ＣＤＫ８発現は、免疫不全の動物においてフォーカス形成、足場非依存性コロニー増殖および腫瘍形成を誘導した［Adler et al., Cancer Res. 72: 2129-2139,(2008)］。
ＣＤＫ８レベルは、ヒストンバリアントであるマクロＨ２Ａ（ｍＨ２Ａ）の喪失にも応答して上昇する［Kapoor et al. Nature 468(7327): 1105-1109,(2011)］。ヒストンアイソフォームｍＨ２Ａの喪失は、メラノーマ細胞の悪性形質を助長する。ｍＨ２Ａの腫瘍促進機能は少なくとも部分的にはＣＤＫ８の上方制御によって媒介される。ＣＤＫ８のノックダウンは、インビトロおよびインビボにおいてｍＨ２Ａ喪失によって誘導されたメラノーマ細胞の増殖の増強を抑制することができた。
ＣＤＫ８は、化学療法に応答して老化細胞の分泌活動にも関与する。ＣＤＫ８およびＣＤＫ１９の選択的阻害によって、化学療法治療に応答して放出され、腫瘍増殖を刺激するある種のサイトカインおよび増殖因子の発現が抑圧された［Porter et al., PNAS(34)109: 13799-13804,(2012)］。ＬＰＳおよび他のＴＬＲアゴニストなどの外因性および内因性因子による刺激時のＴＮＦαやＩＬ６などの炎症誘発性サイトカインの発現におけるＣＤＫ８の役割は、本発明者らが知る限りではこれまで文献に報告されていなかった。したがって、ＣＤＫ８は自己免疫障害および炎症性障害の治療における注目の新規標的と考えることができる。
ＣＤＫ８キナーゼの抑制は、経路の下流に位置するＫＲＡＳおよびＢＲＡＦに活性化突然変異をもつため抗ＥＧＦＲ療法に対して耐性を示す結腸直腸癌を含めて、結腸直腸癌を標的とする興味深い戦略でもある［Donner et al., Nat Struct Mol Biol. 17: 194-201,(2010)］。
対照的に、培養「正常」後生動物細胞におけるＣＤＫ８の欠損は細胞生存率に影響を及ぼさなかった［Westerling et al., Nature. 382: 638-42(1996)］。したがって、ＣＤＫ８の阻害剤は癌に対する有望な作用剤と考えられる。
ＣＤＫ８の高発現によって、結腸癌特異的死亡率が大幅に上昇し［Firestein et al., Int J Cancer 126(12): 2863-2873,(2010)］、乳癌および卵巣癌患者において無再発生存期間が短縮した［Porter et al., PNAS(34)109: 13799-13804,(2012)］。
低分子阻害剤の大部分は、特にＣＤＫのファミリーにおいて高度に保存されているＡＴＰ結合部位に結合することによってキナーゼを遮断する。しかし、既知のＣＤＫ阻害剤の大半はかなり非選択的であり、望ましくない副作用を示す。したがって、転写キナーゼＣＤＫ８を選択的に標的とする低分子が、例えば癌、自己免疫疾患および炎症性疾患を治療する場合に望ましい。
本発明者らは、特に驚くべきことに本明細書に定義する式（Ｉ）の化合物がＣＤＫ８に対して選択的阻害活性を示すことを見出した。
第１の態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016503408
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がＨでないことを条件とする、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｚ３およびＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ３およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｚ５およびＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立して−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩に関する。
特に好ましい実施形態において、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
さらに別の特に好ましい実施形態において、Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−からなる群から選択され、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
別の特に好ましい実施形態において、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、シクロペンチル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ベンジル、アゼパン、オキセパンおよびチエパンからなる群から選択され、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、ピリジン、ベンジルおよびアゼパンからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環はピペリジン、モルホリンおよびピペラジンからなる群から選択され、最も好ましくはピペラジンである。
別の好ましい実施形態において、前記５員〜６員飽和ヘテロ環はピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択された少なくとも２つの置換基がＨでないことを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜３アルキルはメチルまたはエチルであり、好ましくはメチルである。Ｘ１はメチルであることが特に好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される。さらに、前記−Ｃ１〜３アルキルはメチルまたはエチルであり、より好ましくはメチルであることが好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｘ１はＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択される。Ｘ１がＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、Ｘ２およびＸ３が独立して、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉおよびメチルからなる群から選択されることも好ましいことがある。別の好ましい実施形態において、Ｘ１はメチルであり、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。特に好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれＢｒである。
別の好ましい実施形態において、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択された少なくとも２つの置換基は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択される。Ｚ１およびＺ２はそれぞれＨであることが好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｚ３およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択される。Ｚ３およびＺ４はそれぞれＨであることが好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択される。Ｚ５およびＺ６はそれぞれＨであることが好ましいことがある。
好ましい実施形態において、Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−および−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−からなる群から選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｘ４は−ＮＲ４−であり、Ｙ１はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立して−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。この実施形態において、前記５員〜６員飽和ヘテロ環はピロリジン、ピペラジンおよびモルホリンからなる群から選択され、結合点は窒素であることが特に好ましいことがある。さらに、前記−Ｃ１〜６アルキルは−Ｃ１〜３アルキルであることが好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は４員〜７員飽和ヘテロ環であり、前記４員〜７員飽和ヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。この実施形態において、前記４員〜７員飽和ヘテロ環はアゼチジン、ピロリジン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリンおよびアゼパンからなる群から選択され、結合点は窒素であることが特に好ましいことがある。ピペラジンまたはピペリジンはこの点に関して特に好ましいことがある。さらに、前記４員〜７員飽和ヘテロ環は５員〜６員飽和ヘテロ環であり、好ましくは６員飽和ヘテロ環であり、好ましくはピペリジンおよびピペラジンから選択されることが好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は６員飽和ヘテロ環であり、前記６員飽和ヘテロ環は、独立して−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）で場合によっては置換されている。この実施形態において、前記６員飽和ヘテロ環はピペラジンであり、結合点は窒素であることが特に好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は６員飽和炭素環またはヘテロ環であり、前記６員飽和炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。この実施形態において、前記６員飽和ヘテロ環はピペラジンおよびピペリジンからなる群から選択され、結合点は炭素であることが特に好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｘ４は−ＮＲ４−であり、Ｙ１は４員〜６員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、前記４員〜６員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。この実施形態において、前記４員〜６員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環はアゼチジン、ピロリジン、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、ピリジンおよびベンジルからなる群から選択され、結合点は炭素であることが特に好ましいことがある。
別の好ましい実施形態において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルである。
別の好ましい実施形態において、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してアミノおよびヒドロキシルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
別の好ましい実施形態において、Ｔ８は、独立してアミノおよびヒドロキシルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される。
本発明の第１の態様の実施形態（Ａ）は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 2016503408
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される少なくとも２つの置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されることを条件とする、
Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｚ３およびＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ３およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｚ５およびＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立して−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］
またはその薬学的に許容される塩に関する。
第１の態様の実施形態（Ａ）の好ましい実施形態において、Ｘ１は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される。さらに、この点に関して、Ｘ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されることが好ましいことがある。この点に関して、Ｘ１は−Ｃ１〜３アルキル、好ましくはメチルであり、Ｘ２およびＸ３は独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されることも好ましいことがある。この段落に関して特に好ましい実施形態において、Ｘ２およびＸ３はＢｒである。
第１の態様の実施形態（Ａ）の別の好ましい実施形態において、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。
第１の態様の実施形態（Ａ）のさらに別の好ましい実施形態において、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている。上記に関して、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、アゼチジン、オキセタン、チエタン、シクロペンチル、ピロリジン、テトラヒドロフラン、チオラン、ピラゾリジン、シクロヘキシル、ピペリジン、テトラヒドロピラン、チアン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピリジン、ベンジル、アゼパン、オキセパンおよびチエパンからなる群、好ましくはアゼチジン、ピロリジン、シクロヘキシル、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、チオモルホリン、ピリジン、ベンジルおよびアゼパンからなる群から選択することができ、ピロリジン、ピペリジンおよびピペラジンからなる群から選択することが特に好ましいことがある。さらに、この点に関して、Ｘ４は存在せず、Ｙ１は４員〜７員飽和ヘテロ環であり、前記４員〜７員飽和ヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていることが好ましいことがある。
さらに、第１の態様の実施形態（Ａ）において、Ｘ４は存在せず、Ｙ１はピペラジンであり、前記ピペラジンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されていることが好ましいことがある。最後に、この点で、Ｘ４は存在せず、Ｙ１はピペラジンであり、前記ピペラジン上の結合点は窒素であることが好ましいことがある。
第１の態様の実施形態（Ａ）のさらに別の好ましい実施形態において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択される。この点に関して、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈおよび−Ｃ１〜６アルキルからなる群から選択されることが好ましいことがある。この点に関して、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６はそれぞれＨであることが特に好ましいことがある。
第１の態様の実施形態（Ａ）のさらに別の好ましい実施形態において、Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される。さらに、Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであってもよい。また、Ｔ５、Ｔ６およびＴ７もそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してアミノおよびヒドロキシルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択することができる。最後に、Ｔ８は、独立してアミノおよびヒドロキシルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択することができる。
本発明の第１の態様の特に好ましい化合物は、７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン、特にその塩酸塩である。
別の好ましい実施形態において、薬学的に許容される塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される。塩酸塩が特に好ましいことがある。
第２の態様において、本発明は、前述の好ましい実施形態をすべて含めて、以上に概要を記す第１の態様による化合物を含む医薬組成物に関する。第２の態様の好ましい実施形態については、本発明をさらに詳細に説明するときに述べる。
第３の態様において、本発明は、やはり以下にさらに詳細に記載されるように、特定の疾患の治療に使用するための本発明による医薬組成物に関する。
さらに、本発明は以下に記載される方法および使用に関する。
ＮＯＤ／ＳＣＩＤマウスにおける化合物「実施例６」および「実施例１Ｋ」の経口投与によるＨＣＴ１１６腫瘍増殖の阻害を示す図である。 化合物「実施例６」、オキサリプラチンまたはそれらの組合せで処置されたＨＣＴ１１６細胞の生存率を示す図である。 ＲＡＷ ２６４．７におけるＬＰＳ誘導性ＩＬ６レベルおよびＴＮＦαレベル、ならびに化合物「実施例６」処置によるサイトカインＩＬ６およびＴＮＦα産生の用量依存的低下を示す図である。 マトリゲル侵襲チャンバー（Matrigel Invasion Chamber）で実施されるアッセイにおいて濃度増大時に存在している化合物「実施例１Ｋ」によるＨＣＴ１１６細胞の侵襲性の抑圧を示す図である。
本発明者らは、とりわけＣＤＫ８を効率的に阻害する新規化合物の同定に成功した。したがって、本発明の化合物は、特に癌、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療で使用することができる。
本発明の実施形態の一部をさらに詳細に説明する前に、以下の定義を提示する。
１．定義
本明細書および特許請求の範囲で使用されるように、「ａ」および「ａｎ」の単数形には、文脈上からそうでないことがはっきりしていない限り対応する複数も含まれる。
本発明の文脈において「約（about）」および「おおよそ（approximately）」という用語は、当業者が当該特徴の技術的効果がなお確実であると解釈する正確さの区間（interval of accuracy）を表す。この用語は表示された数値から±１０％、好ましくは±５％の偏差を表すことが典型的である。
「含む（comprising）」という用語は限定するものではないと理解される必要がある。本発明では、「からなる（consisting of）」という用語は「含む（comprising of）」という用語の好ましい実施形態であると考えられる。以下に、ある群が少なくともいくつかの実施形態を含むように定義されている場合、これも、好ましくはこれらの実施形態だけからなる群を包含するように意図されている。
「アルキル」という用語は、表示された数の炭素原子を含む直鎖でも分枝鎖でもよい炭化水素鎖を指す。例えば、Ｃ１〜６は、（１個と６個を含めて）１〜６個の炭素原子をその中に含むことができる基であることを示す。アルキルの炭素原子を表示するものがない場合、「アルキル」という用語はＣ１〜１５アルキル、好ましくはＣ１〜１０アルキル、より好ましくはＣ１〜４アルキルを指す。
一般に、所与の基に存在している炭素原子の数は、「Ｃｘ〜ｙ」と表し、ｘおよびｙはそれぞれ、下限および上限である。例えば、「Ｃ１〜５」と表された基は１〜５個の炭素原子を含む。本明細書において定義で使用される炭素数は炭素主鎖および炭素分枝を指すが、置換基の炭素原子を含まない。アルキル基の一般的な例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、およびペンチルが挙げられる。例えば、「Ｃ１〜３アルキル」という用語は、１〜３個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ１〜３アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピルおよびイソプロピルが挙げられるが、これらに限定されない。例えば、「Ｃ６〜１０アルキル」という用語は、６〜１０個の炭素原子を含む直鎖または分枝鎖飽和炭化水素を指す。Ｃ６〜１０アルキル基の例としては、ヘキシル、オクチルおよびデシルが挙げられるが、これらに限定されない。
「ヘテロ環」という用語は、炭素原子および少なくとも１つのヘテロ原子を含む環式構造を指す。本明細書では「ヘテロ原子」という用語は、好ましくは窒素、硫黄および酸素原子を指す。ヘテロ環は一般に異なるヘテロ原子を含むことがある。本発明では、ヘテロ原子として窒素が好ましいことがある。さらに、本発明では、ヘテロ環は１つまたは２つのヘテロ原子を含むことが好ましいことがある。本明細書において、（例えばピペラジンなどの）特定のヘテロ環について述べられている場合、この言及は前記ヘテロ環の化学の分野でよく使用され、画定された構造に関するものとして理解されなければならない。
本明細書において、例えば「４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環」について述べられている場合、「芳香族」という用語は「不飽和」という用語と組み合わせてしか使用されないと理解される必要がある。したがって、上記の定義は、「飽和非芳香族４員〜７員炭素環もしくはヘテロ環または不飽和芳香族４員〜７員炭素環もしくはヘテロ環」の簡潔な定義とみなすこともできる。当然、簡潔な定義で使用される「芳香族」という用語は、「飽和」という用語と組み合わせて解釈されるべきではない。というのは、そうでなければ存在しない「飽和芳香族炭素環またはヘテロ環」について述べられていることになるからである。
「ハロゲン」という用語はフッ化物、臭化物、塩化物またはヨウ化物を包含する。「アミノ」という用語は−ＮＨ２を表し、「ヒドロキシル」という用語は−ＯＨであり、「チオール」という用語は−ＳＨであり、「ニトロ」という用語は−ＮＯ２−であり、「シアノ」という用語は−ＣＮであり、「オキソ」は＝Ｏである。「炭素分枝」または「分枝状アルキル」は、メチル、エチルまたはプロピルなどの１つまたは複数のアルキル基で、直鎖型アルキル鎖の−ＣＨ２−基の水素１つまたは２つが置換されていることを意味する。
置換基が末尾の置換基ではなく架橋置換基と定義される（例えば、「−ＮＲ４（ＣＨ２）−」というＸ４の定義などの）場合、定義は好ましくは全体の構造の左から右へ本発明の化合物の構造で表して用いられる。例えば、「−ＮＲ４（ＣＨ２）−」については、窒素がベンゾイミダゾール部分に結合し、−ＣＨ２−が置換基Ｙ１に結合していることになる。
ヘテロ環上の結合点が画定されている場合、これは、化合物の残りの部分が結合しているヘテロ環の原子を指す。これは、本発明のほとんどの場合、例えばＸ４のヘテロ環への結合、あるいはＸ４が存在しない場合、２位のベンゾイミダゾール部分のヘテロ環への結合（直接の結合）を指すことができる。
本明細書に開示される化合物は１個または複数の不斉中心を含むことがあり、したがってエナンチオマー、ジアステレオマー、および他の立体異性体に至ることがある。本発明はまた、別段の指定のない限りこのような考え得る形とそれらのラセミ体および分割体、ならびにそれらの混合物をすべて包含するように意図されている。本明細書に記載される化合物は、オレフィン性二重結合または幾何学的非対称性の他の中心を含み、かつ別段の指定のない限り、Ｅ幾何異性体とＺ幾何異性体の両方を含むよう意図されている。互変異性体はすべて同様に本発明によって包含されるよう意図されている。
本明細書では、「立体異性体」という用語は、原子の空間的位置（orientation）だけが異なる個々の分子の異性体すべてに対する包括的用語である。それには、１個より多いキラル中心を有する化合物のエナンチオマーおよび互いの鏡像ではない異性体（ジアステレオマー）が含まれる。「キラル中心」という用語は異なる４つの基が結合している炭素原子を指す。「エナンチオマー」または「エナンチオマーの」という用語は、自身の鏡像に重ね合わせることができない分子、したがって光学活性の分子を指し、エナンチオマーは偏光面を一方向に回転させ、その鏡像は偏光面をその反対方向に回転させる。「ラセミ体の」という用語は、光学的に不活性であるエナンチオマー等量混合物を指す。「分割」という用語は、分子の２つのエナンチオマー形の片方の分別または濃縮または除去（depletion）を指す。
本明細書では「薬学的に活性な物質」は、化合物がインビボでヒトまたは動物における応答を調節する効能を有することを意味する。化合物について「唯一の薬学的に活性な物質」と述べられている場合、これは、対応する医薬組成物の活性が前記活性剤のみに帰因することを記述するように意図されている。
本明細書では「薬学的に許容される添加剤」という用語は、医薬組成物によく含まれている、当業者に公知の化合物を指す。以下に列挙するこのような化合物または添加剤は例示である。以上に記載された「薬学的に活性な物質」という定義を考えると、薬学的に許容される添加剤は薬学的に不活性であると定義することができる。
以下に、本発明による医薬組成物について、さらに詳細に説明する。
本発明による医薬組成物は、経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮または非経口による適用のために製剤化することができる。経口による適用が好ましいことがある。非経口による適用も好ましいことがあり、静脈内、筋肉内または皮下投与が含まれる。式（Ｉ）による化合物は薬剤有効量、例えば本明細書に以下で示す量を適用すべきである。
本発明の医薬組成物は製剤または剤形と呼ぶこともできる。式（Ｉ）の化合物は、以下において（薬学的に）活性な物質または活性な化合物と呼ぶこともできる。
医薬組成物は固体剤形でも、液体剤形でもよく、またはとりわけ投与経路に応じて、中間体、例えばゲル様の特性を有することがある。
一般に、本発明の剤形は様々な薬学的に許容される添加剤を含むことができ、それらの添加剤は、剤形で実現することができる機能性に応じて選択されるものである。本発明の意味において「薬学的に許容される添加剤」は、コーティング材料、フィルム形成材料、フィラー、崩壊剤、放出調節材料、担体材料、希釈剤、結合剤および他のアジュバントを含めて、薬剤の剤形の調製に使用される物質であればいずれでもよい。典型的な薬学的に許容される添加剤としては、スクロース、マンニトール、ソルビトール、デンプンおよびデンプン誘導体、ラクトース；ステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、崩壊剤ならびに緩衝剤のような物質が挙げられる。
「担体」という用語は、活性成分を組み合わせて、適用を容易にする、薬学的に許容される有機または無機の担体物質を表す。適切な薬学的に許容される担体としては、例えば水、塩類溶液、アルコール、油、好ましくは植物油、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、界面活性剤、香油、脂肪酸モノグリセリドおよびジグリセリド、ペトロエトラル脂肪酸エステル、ヒドロキシメチル−セルロース、ポリビニルピロリドンなどが挙げられる。医薬組成物は滅菌することができ、望むなら、活性な化合物との反応が有害でない滑沢剤、保存剤、安定剤、湿潤化剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩類、緩衝剤、着色剤、矯味および／または芳香物質などのような助剤と混合することができる。
液体剤形を本発明に考える場合、これらは、水など当技術分野においてよく使用される不活性な希釈液を含む、薬学的に許容される乳濁液、溶液、懸濁液およびシロップを挙げることができる。これらの剤形は、例えば容積を付与する結晶セルロース、懸濁化剤としてアルギン酸またはアルギン酸ナトリウム、粘度上昇剤としてメチルセルロース、および甘味剤／矯味剤を含むことができる。
非経口による適用では、特に適切な媒体は溶液、好ましくは油性もしくは水性溶液、および懸濁液、乳濁液、またはインプラントからなる。非経口投与用の医薬製剤が特に好ましく、水溶性形態の式（Ｉ）の化合物の水性溶液を含む。さらに、式（Ｉ）の化合物の懸濁液は、適当な油性注射懸濁液として調製することができる。適切な親油性溶媒または媒体としては、ゴマ油などの脂肪油、またはオレイン酸エチルもしくはトリグリセリドなどの合成脂肪酸エステル、またはリポソームが挙げられる。水性注射懸濁液は、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール、またはデキストランなど、その懸濁液の粘度を上昇させる物質を含むことができる。
特に好ましい剤形は式（Ｉ）の化合物の注射用製剤である。したがって、無菌注射用水性または油性懸濁液を例えば適切な分散剤、湿潤化剤および／または懸濁化剤を使用して公知技術に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容できる希釈剤または溶媒中の無菌注射用溶液または懸濁液とすることもできる。使用し得る許容される媒体および溶媒のうちには、水および等張食塩水がある。無菌油も、通常溶媒または懸濁化媒体として使用される。
式（Ｉ）の化合物の直腸内投与用坐剤は、例えば化合物をカカオバター、合成トリグリセリドおよびポリエチレングリコールなど適切な非刺激性添加剤と混合することによって調製することができ、室温では固体であるが直腸温では液体であり、したがって直腸において融解し、式（Ｉ）による化合物を前記坐剤から放出する。
吸入による投与では、本発明による化合物を、適切な噴射剤、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して、加圧パックまたはネブライザーからエアロゾル噴霧剤の形態で送達できることが好都合である。加圧エアロゾルの場合は、定量を送達するためのバルブを設けることによって、投与単位を決定することができる。吸入器またはインサフレーターで使用する例えばゼラチンのカプセルおよびカートリッジに本化合物とラクトースまたはデンプンなどの適切な粉末基剤との混合粉体が入っているものを製剤化することができる。
経口剤形は液体でも、固体でもよく、例えば錠剤、トローチ剤、丸剤、カプセル剤、散剤、発泡性製剤、糖衣錠および顆粒剤が挙げられる。経口使用のための医薬製剤は固体添加剤として得ることができ、場合によっては得られた混合物を粉砕し、望むなら適切な佐剤を添加した後、顆粒の混合物を処理して、錠剤または糖衣錠コアを得ることができる。適切な添加剤は、特にラクトース、スクロース、マンニトール、またはソルビトールを含めて、糖；例えば、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、バレイショデンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース調製物、および／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのフィラーである。望むなら、架橋ポリビニルピロリドン、寒天、またはアルギン酸もしくその塩（アルギン酸ナトリウムなど）などの崩壊剤を添加してもよい。確実に即放性の式（Ｉ）の化合物または持続放出性の式（Ｉ）の化合物となるように、経口剤形を製剤化することができる。
固体剤形はフィルムコーティングを含んでもよい。例えば、本発明の剤形はいわゆるフィルム錠の形態をとることができる。本発明のカプセル剤は、ツーピース式硬ゼラチンカプセル剤、ツーピース式ヒドロキシプロピルメチルセルロースカプセル剤、野菜もしくは植物系セルロースで作製されたツーピース式カプセル剤または多糖で作製されたツーピース式カプセル剤とすることができる。
本発明による剤形は局所適用のために製剤化することができる。このような適用に適切な薬剤適用の形態は、鼻用局所噴霧剤、舌下投与形態ならびに皮膚用制御および／または持続放出性貼付剤とすることができる。口腔投与では、組成物は通常の方式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。
組成物は単位剤形で提供できることが好都合であり、薬学の技術分野において周知である任意の方法で調製することができる。方法は、化合物を、１つまたは複数の副成分を構成する担体と結合させるステップを含むことができる。一般に、組成物は、化合物を液体担体、微細化固体担体または両方と均一かつ緊密に結合させ、次いで必要なら、生成物を成形することによって調製される。液体投与単位はバイアルまたはアンプルである。固体投与単位は錠剤、カプセル剤および坐剤である。
ヒト患者に関して、式（Ｉ）の化合物は１日当たり約０．００１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、好ましくは１日当たり約０．０１ｍｇ〜約１０ｍｇ、より好ましくは１日当たり約０．１ｍｇ〜約５ｍｇの量を患者に投与することができる。
本発明による医薬組成物は、特に癌、自己免疫疾患および炎症性疾患の治療で使用することができる。この点に関して最も関連性のある用語の簡潔な定義を以下に提示する。癌の治療は転移性癌および／または転移の治療を含み、したがって癌（特に、本出願の実施例３．１７に示す結腸癌の）治療時における転移過程の抑制も指すことに留意すべきである。
「癌」という用語は、細胞が侵攻性（正常範囲に構わず成長し、分裂する）であり、侵襲性（隣接する組織に侵襲し、破壊する）であり、時に転移性（身体の他の部位に広がる）である一群の疾患を指す。癌のこれら３つの悪性によって、癌は良性腫瘍と区別される。良性腫瘍は（いくつかの良性腫瘍タイプは悪性になることが可能であるものの）、成長が自己限定的であり、侵襲も転移もしない。特定のタイプの癌は固形腫瘍を形成する癌である。このような固形腫瘍を形成する癌は、乳癌、結腸直腸癌、肺癌、前立腺癌または口腔扁平上皮癌であり得る。本発明の組成物がよく適していることになる、固形腫瘍を形成する他の癌は、副腎皮質癌、類血管腫型線維性組織球腫（ＡＦＨ）、扁平細胞膀胱癌、尿路上皮癌、骨腫瘍、例えばエナメル上皮腫、動脈瘤様骨嚢腫、軟骨芽細胞腫、軟骨腫、軟骨粘液線維腫、軟骨肉腫、線維性骨異形成、巨細胞腫、骨軟骨腫または骨肉腫、乳房腺腫瘍（breast tumour）、例えば分泌管癌（secretory ductal carcinoma）、脊索腫、皮膚の明細胞汗腺腫（ＣＣＨ）、結腸直腸腺癌、胆嚢管および肝外胆管の癌、肝細胞癌と胆管細胞癌の混合型（combined hepatocellular and cholangiocarcinomas）、骨線維形成不全（fibrogenesis imperfecta ossium）、多形唾液腺腫 頭頸部扁平上皮癌、嫌色素性腎細胞癌、腎明細胞癌、腎芽細胞腫（ウィルムス腫瘍）、乳頭状腎細胞癌、原発性腎ＡＳＰＳＣＲ１−ＴＦＥ３ ｔ（Ｘ；１７）（ｐ１１；ｑ２５）腫瘍、腎細胞癌、喉頭扁平上皮癌、肝腺種、肝芽腫、肝細胞癌、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、軟部の悪性メラノーマ、髄芽腫、髄膜腫、神経芽細胞腫、星状膠細胞腫瘍、脳室上衣腫、末梢神経鞘腫瘍、神経内分泌腫瘍、例えば褐色細胞腫、神経線維腫、口腔扁平上皮癌、卵巣腫瘍、例えば上皮性卵巣腫瘍、胚細胞腫瘍または性索間質腫瘍、周皮腫、下垂体腺腫、後部ブドウ膜メラノーマ、ラブドイド腫瘍、皮膚メラノーマ、良性皮膚線維性組織球腫（cutaneous benign fibrous histiocytoma）、静脈内平滑筋腫、侵襲性血管粘液腫、脂肪肉腫、粘液性脂肪肉腫、低悪性度線維粘液腫状肉腫、軟部組織平滑筋肉腫、二相性滑膜肉腫、軟部組織軟骨腫、胞巣状軟部肉腫、明細胞肉腫、線維形成性小円形細胞腫瘍、弾性線維腫、ユーイング腫瘍、骨外性粘液型軟骨肉腫、炎症性筋線維芽細胞性腫瘍、脂肪芽細胞腫、脂肪腫、良性脂肪腫性腫瘍、脂肪肉腫、悪性脂肪腫性腫瘍、悪性筋上皮腫、横紋筋肉腫、滑膜肉腫、扁平上皮癌、爪下外骨腫、精巣における胚細胞腫瘍、精母細胞セミノーム、退形成（未分化）癌、膨大細胞腫瘍、乳頭癌、子宮頸癌、子宮内膜癌、平滑筋腫ならびに外陰腫瘍および／または膣腫瘍からなる群から選択することができる。本発明の実施形態において、癌は胃腸管（例えば結腸および直腸）の癌、肺の癌またはメラノーマである。
「ＣＤＫ８に関連した癌」という用語は、ＣＤＫ８が必須遺伝子になった癌を指す。ＣＤＫ８依存性癌は、ＣＤＫ８発現の細胞を枯渇させ、その非存在下に少なくとも部分抑制された癌を同定することによって容易に同定することができる。ＣＤＫ８とＣＤＫ１９は構造的および機能的に類似しているために、ＣＤＫ８に関連した癌という用語は、ＣＤＫ１９がＣＤＫ８と同様の役割を果たす癌にも適用することができる。
「ＣＤＫ８に関連した自己免疫障害および炎症性障害」という用語は、炎症性サイトカインの発現が少なくとも一部ＣＤＫ８の活性に依存している状態を指す。これらの状態は、ＣＤＫ８発現の細胞を枯渇させ、その非存在下に炎症性サイトカインのレベルの低下を示す細胞を同定することによって容易に同定することができる。
「自己免疫性の」という用語は、抗体またはリンパ球などの免疫系成分がそれらを産生する有機体の分子、細胞、または組織を攻撃または害するプロセスを指す。「自己免疫障害」という用語は、組織損傷などの損傷または病態形成が少なくとも一部分は、身体に通常存在している物質および組織に対する身体の不適切な免疫応答から起こる自己免疫プロセスの結果である疾患を指す。例として、「自己免疫疾患」という用語は、少なくとも一部分がＴｈ１応答によって媒介され、ヘルパーＴ細胞における前駆体からの別々のＴｈ１エフェクター細胞群への分化に関連する疾患を包含し、ならびにＴｈ１細胞からのＩＦＮ−γ、ＩＬ−２、およびＴＮＦ−βなどのサイトカインの分泌、またはＣＤ８＋細胞傷害性Ｔリンパ球からのサイトカインの分泌を包含する。自己免疫疾患としては、同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病や橋本甲状腺炎など）、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎（distal ileitis）、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む）、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスが挙げられる。
「炎症性障害」という用語は、関節リウマチ、狼瘡、多発性硬化症、および炎症性腸疾患など、ＴおよびＢ細胞機能によって媒介される病的状態を指す。
「有効量」という用語は、特定の疾患、状態の治療を必要とする哺乳類に投与された場合に、特定の疾患、状態を治療または予防するのに十分な量の化合物を意味する。
本発明の医薬組成物に関する好ましい実施形態において、前記医薬組成物は前記化合物を唯一の薬学的に活性な薬剤として含む。
代替方法として、前記医薬組成物は、前記化合物以外に別の独立した薬学的に活性な物質を少なくとも１つ含む。以上に概要を記したように、本発明による医薬組成物は、特に癌、自己免疫疾患または炎症性疾患の治療を対象にした別の独立した薬学的に活性な物質が少なくとも１つさらに存在してもよい、このような特定の疾患の治療において使用することができる。
したがって、本発明の化合物は癌治療のアジュバントとしても有用であり得る。すなわち、１つまたは複数の追加の薬物、例えば同じまたは異なる作用機序で働く化学療法薬と組み合わせて使用することができる。
さらに、本発明の化合物を１つまたは複数の追加の薬物、例えば同じまたは異なる作用機序で働く抗炎症性化合物、免疫抑制化合物または免疫低下剤（immunodepleting agent）と組み合わせて使用することもできる。
２．代替製剤
本発明の主題は以下の通り述べることもできる：
それを必要とする対象に、上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の有効量を投与する方法。
本明細書に開示される疾患から選択される疾患を、その疾患の治療を必要とする対象に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の有効量を投与することによって治療する方法。
ＣＤＫ８に関連した障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
ＣＤＫ８に関連した癌を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
ＣＤＫ８に関連した自己免疫または炎症性障害を治療する方法であって、それを必要とする患者に上記に定義された式（Ｉ）による化合物またはその薬学的に許容される塩（好ましい実施形態を含む）の治療量を投与するステップを含む方法。
以下に、本発明の実施形態の実施例の概要を記す。しかし、前記実施例は本発明の範囲を限定するものと解釈されるべきでない。
３．実施例
３．１．実施例１
Figure 2016503408
Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩（実施例１Ａ）
エタノール（３ｍＬ）中２，７，８，９−テトラブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法１Ａ）（０．４７５ｇ、１ｍｍｏｌ）とＮ−Ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．３２ｇ、２ｍｍｏｌ）の混合物を封管中１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。その粗材料をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール２０：１）で精製した。精製された生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（３ｍＬ）を添加し、反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿した白色生成物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、風乾して、塩酸塩として０．２５ｇのＮ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミンを得た。収率５１％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５４．９（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.40 (s, 2H), 8.32 (s, 1H), 4.05 (t, 2H), 3.81-3.79 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.17-2.13 (m, 2H).
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例１Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
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３．２．実施例２
Figure 2016503408
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩（実施例２Ａ）
エタノール（２ｍＬ）中２，７，８，９−テトラブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法１Ａ）（０．１４ｇ、０．３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−アミノエチル）モルホリン（０．１８ｇ、０．９ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に１７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９９：１）で精製した。生成物をメタノール（１ｍＬ）に溶解し、次いでジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を滴下した。反応物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収して、０．１３ｇの７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩を得た。収率６０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO) 7.07 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.84 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.60 - 3.53 (m, 4H), 3.49 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 2H), 2.75 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.57 - 2.51 (m, 2H), 2.44 - 2.43 (m, 4H), 2.13 - 2.02 (m, 2H).
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例２Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．３．実施例３
Figure 2016503408
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オール（実施例３Ａ）
エタノール（１ｍＬ）中２，７，８，９−テトラブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法１Ａ）（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）、４−ヒドロキシピペリジン（０．０６ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に１７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９９：１）で精製して、０．０５ｇの１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オールを得た。収率５０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 4.77 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 - 3.55 (m, 3H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.81 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 2H), 1.90 - 1.79 (m, 2H), 1.60 - 1.45 (m, 2H).
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例３Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
Figure 2016503408
３．４．実施例４
Figure 2016503408
７，８，９−トリブロモ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（実施例４Ａ）
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オール（実施例２Ａ）（０．１ｇ、０．２ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、その溶液にＮａＨ（０．０２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次いで３０分間０℃で撹拌し、次いでヨードメタン（０．０３ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、混合物を室温で終夜撹拌し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製して、０．０４ｇの７，８，９−トリブロモ−２−（４−メトキシピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンを得た。収率３９％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）（Ｍ＋１）。
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例４Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．５．実施例５
Figure 2016503408
Ｎ−［７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アセトアミド
塩化アセチル（０．１８ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を０℃まで冷却し、その溶液に７，８−ジブロモ−２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−アミン（方法５）（０．２ｇ、０．６ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（３ｍＬ）懸濁液を分割添加した。反応混合物を次いで３０分間０℃で撹拌し、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、有機相を炭酸水素ナトリウム飽和溶液で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製した。エタノール（１．５ｍＬ）中、得られた生成物（０．０７ｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルピペラジン−１−カルボキシレート（０．１ｇ、０．６ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に１７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製した。得られた生成物（０．０８ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、分取ＨＰＬＣで精製し、炭酸水素ナトリウムで抽出して、０．０１４ｇのＮ−［７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アセトアミドを得た。収率２０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４５７．９（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 9.31 (s, 1H), 9.04 (s, 1H), 4.32 - 4.28 (m, 2H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.94 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.27 - 2.18 (m, 4H), 2.16 - 2.10 (m, J = 12.0 Hz, 2H).
３．６．実施例６
Figure 2016503408
７，８，９−トリブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンマレイン酸塩
エタノール（３０ｍＬ）中２，７，８，９−テトラブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法１）（３ｇ、６ｍｍｏｌ）とピペラジン（２．７ｇ、３２ｍｍｏｌ）の混合物を封管中１２０℃で１８時間加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をジクロロメタンに溶解し、水で洗浄した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮した。生成物（０．５ｇ、１ｍｍｏｌ）をメタノール（６００ｍＬ）に溶解し、マレイン酸（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１．５時間撹拌し、溶媒の体積の半分を減圧下で除去し、懸濁液を室温で終夜撹拌した。沈殿した白色生成物を濾過で回収し、メタノール、水およびジエチルエーテルで洗浄して、０．５１ｇの７，８，９−トリブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンマレイン酸塩を得た。収率８２％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７８．８（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 8.64 (s, 1H), 6.02 (s, 2H), 4.08 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 4H), 3.28 - 3.25 (m, 4H), 2.85 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 2.08 (m, 2H).
３．７．実施例７
Figure 2016503408
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩（実施例７Ａ）
エタノール（１００ｍＬ）に懸濁させた７−メチル−８−ニトロキノリン（５ｇ、２６．６ｍｍｏｌ）に、ラネーニッケルを添加し、続いてヒドラジン一水和物（２．５ｍＬ、７９．７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で７２時間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９：１）で精製した。７−メチル−８−アミノキノリン（１．６ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）および２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−トリアジン（ＣＤＭＴ）（３．６ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）を、１−メチル−４−ピペリジンカルボン酸塩酸塩（１．８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）とＮ−メチルモルホリン（３．４ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（８０ｍＬ）懸濁液に添加した。反応混合物を４０℃で２４時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、溶媒を減圧下で除去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン８：２：０．１）で精製して、白色固体のアミドを得た。アミド（１．９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、その溶液に酸化白金（０．１５ｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応はＰａｒｒ装置で水素雰囲気中７２時間行った。次に、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧濃縮した。生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール／トリエチルアミン９：１：０．２）で精製した。得られた生成物（１．６ｇ、５．８ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（７０ｍＬ）懸濁液に、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（２．３ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。溶媒を減圧濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣで精製した。次いで、生成物をメタノールに溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌを添加した。反応物を室温で終夜撹拌した。白色沈殿物を濾取し、ジエチルエーテルで洗浄した。７，８，９−トリブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩（１．３ｇ）を白色固体として得た。収率５２％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４９１．８（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.70 (s, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.55 (d, J = 11.5 Hz, 2H), 3.11 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 2.95 - 2.91 (m, 2H), 2.77 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.33 - 2.25 (m, 2H), 2.24 - 2.20 (m, 2H), 2.18 (d, J = 13.9 Hz, 2H).
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例７Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
Figure 2016503408
３．８．実施例８
Figure 2016503408
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル塩酸塩（実施例８Ａ）
アセトニトリル（２ｍＬ）中ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（方法７Ａ）（０．０６ｇ、０．１ｍｍｏｌ）、シアン化銅（Ｉ）（０．０２ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に１６０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９５：５）で精製した。得られた生成物（０．１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、０．０１６ｇの２−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル塩酸塩を得た。収率２５％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４２５．８（Ｍ＋１）。
適当な出発材料を使用して、以下の化合物を実施例８Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．９．実施例９
Figure 2016503408
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩（実施例９Ａ）
アセトニトリル（２ｍＬ）と水（１ｍＬ）の混合物中２，２，２−トリクロロ−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタノン（方法１２）（０．２９ｇ、０．６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．２３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の混合物を９０℃で１５時間加熱した。有機層を分別し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物をメタノール（０．５ｍＬ）に溶解し、ジオキサン中４Ｍ ＨＣｌ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。沈殿した生成物を濾過で回収し、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥して、０．１ｇを得た。収率３４％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５２２．９（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 12.8, 5.1 Hz, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 2H), 2.94 - 2.86 (m, 2H), 2.23 - 2.11 (m, 2H), 1.97 - 1.83 (m, 4H).
適当な出発材料を使用して、以下の実施例を実施例９Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１０．本発明による化合物を調製するための方法
３．１０．１．方法１
Figure 2016503408
２，７，８，９−テトラブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法１Ａ）
１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１０ｇ、６７．５ｍｍｏｌ）（方法１１Ｃ）およびエチルキサントゲン酸カリウム（１１．９ｇ、７４．２ｍｍｏｌ）をエタノール（５０ｍＬ）と水（５ｍＬ）の混合物に溶解し、その溶液を１６時間還流した。チャコール（４ｇ）を添加し、１０分間還流し、濾過した。濾液に水（１００ｍＬ）を添加し、続いて酢酸（６ｍＬ）を添加し、沈殿した生成物を濾過で回収した。生成物を水で洗浄し、風乾した。ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と臭化水素酸（１０ｍＬ）の混合物を予冷（０〜５℃）し、その混合物に得られた生成物（４．４ｇ、２３．１ｍｍｏｌ）を懸濁し、その懸濁液に、温度を０〜５℃に維持しながら臭素（４．７４ｍＬ、９２．５ｍｍｏｌ）を４５分以内に分割添加した。反応混合物をこの温度でさらに５時間撹拌し、次いで周囲温度で終夜撹拌した。メタノールを部分蒸発させ、水を添加することによって黄色固体を沈殿させた。生成物を濾過で回収し、水（１５０ｍＬ）に再懸濁した。臭素（８．８ｍＬ、１７２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を９５℃で終夜撹拌した。淡黄色生成物を濾取し、亜硫酸ナトリウム飽和溶液、次いで水で洗浄し、風乾して、８．８ｇの２，７，８，９−テトラブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンを得た。収率８０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７４．７（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.19 - 4.02 (m, 2H), 2.89 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.30 - 2.15 (m, 2H).
適当な出発材料を使用して、以下の出発化合物を方法１Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１０．２．方法２
Figure 2016503408
７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法２Ａ）
２−クロロ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（１１．７ｇ、５６ｍｍｏｌ）（方法１４Ａ）を、０℃まで冷却したアセトニトリル（２５０ｍＬ）に溶解し、次にＮ−ブロモコハク酸イミド（５０．０ｇ、２８２ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割添加した。反応混合物を０℃で３０分間、次いで室温で４８時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をジクロロメタンに溶解し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濾過し、濾液を濃縮して、１８．６ｇの７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンを得た。収率９０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．８（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.12 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2.57 (s, 3H, CH3), 2.22-2.18 (m, 2H, CH2).
適当な出発材料を使用して、以下の出発化合物を方法２Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１０．３．方法３
Figure 2016503408
７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
０℃まで冷却した８−ブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−（１Ｈ）−オン（ＥＰ１７１９７６１に記載の方法で調製）（１４．３ｇ、５６ｍｍｏｌ）のＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０ｍＬ）溶液を撹拌し、その溶液にＮ−ブロモコハク酸イミド（１０ｇ、５６ｍｍｏｌ）を１時間かけて分割添加した。反応混合物を０℃で４時間撹拌した。水を反応混合物に添加し、沈殿した生成物を濾過で回収し、水で洗浄し、風乾して、１７．４ｇの７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オンを得た。収率９３％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３２．８（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 10.90 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 3.76 - 3.57 (m, 2H), 2.77 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.13 - 1.98 (m, 2H).
３．１０．５．方法４
Figure 2016503408
７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
０℃まで冷却した７，８−ジブロモ−２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法３）（２．０ｇ、５．７ｍｍｏｌ）の濃硫酸（１０ｍＬ）溶液に、硝酸カリウム（０．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で３時間撹拌し、次いでゆっくりと周囲温度に至らせ、終夜撹拌した。反応混合物に水を添加し、沈殿した生成物を濾過で回収し、水で洗浄した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製して、１．２７ｇの７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンを得た。収率７０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３９５．８（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.18 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.97 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.29 - 2.22 (m, 2H).
３．１０．５．方法５
Figure 2016503408
７，８−ジブロモ−２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−アミン
７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法４）（１．０ｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＳｎＣｌ２（０．９６ｇ、５ｍｍｏｌ）を濃塩酸（５ｍＬ）に懸濁し、室温で終夜撹拌した。次いで、反応混合物を氷に注ぎ込み、沈殿した生成物を濾取し、水で洗浄し、風乾して、５．１６ｇの７，８−ジブロモ−２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−アミンを得た。収率９０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６５．８（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 5.67 (s, 1H), 4.09 - 4.06 (m, 2H), 2.79 - 2.76 (m, 2H), 2.18 - 2.12 (m, 2H).
３．１０．６．方法６
Figure 2016503408
７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−アミン（方法５）（４．３ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）を濃塩酸（１２ｍＬ）と水（３ｍＬ）の混合物に懸濁した。懸濁液を−１５℃まで冷却し、水（１５ｍＬ）に溶解させた亜硝酸ナトリウム（０．９ｇ、１２．９ｍｍｏｌ）を２０分かけて滴下した。混合物を０℃で３０分間撹拌し、撹拌したヨウ化カリウム（１７．６ｇ、１０５．９ｍｍｏｌ）の水（１５０ｍＬ）溶液に１０分間かけて滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム飽和水溶液で処理した。生成物をジクロロメタンで抽出し、カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン）で精製して、３．３ｇの７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンを得た。収率５８％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）４７６．６（Ｍ＋１）。1H NMR (600 MHz, DMSO) δ 4.11 (t, 2H, CH2), 2,88 (t, 2H, CH2), 2.23-2.18 (m, 2H, CH2).
３．１０．７．方法７
Figure 2016503408
ｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメート（方法７Ａ）
エタノール（２ｍＬ）中７，８−ジブロモ−２−クロロ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法６）（０．２ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ｂｏｃ−エチレンジアミン（０．２ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、反応が完了するまでマイクロ波照射下に１７０℃で加熱した。反応混合物を周囲温度まで放冷し、次いで溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９８：２）で精製して、０．１２ｇのｔｅｒｔ−ブチル｛２−［（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］エチル｝カルバメートを得た。収率４７％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）６００．８（Ｍ＋１）。
適当な出発材料を使用して、以下の出発化合物を方法７Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１０．８．方法８
Figure 2016503408
８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン
ｐ−メチルテトラヒドロキノリン（１ｇ、６．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、炭酸カリウム（３．７ｇ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃まで冷却し、クロロギ酸メチルを滴下した。反応混合物を６０℃で６時間撹拌した。周囲温度まで冷却した後、水を添加し、得られた溶液をトルエン／酢酸エチル１：１で抽出した。有機相を合わせて、２Ｍ ＨＣｌ、飽和ＮａＨＣＯ３、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた生成物（０．５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）を無水酢酸（１５ｍＬ）に溶解し、溶液を０°まで冷却した。次いで、ＨＮＯ３（０．１ｍＬ、２．４ｍｍｏｌ）の酢酸（１ｍＬ）溶液を滴下した。１０分後、反応物をＮａＨＣＯ３飽和溶液に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮した。得られた生成物（０．８ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を酢酸に溶解し、７０℃に加熱した鉄（１．２ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の酢酸懸濁液に３０分かけて添加した。反応混合物を８０℃で２時間かけて撹拌した。周囲温度まで冷却した後、酢酸エチルおよびセライトを添加し、室温で３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をセライトで濾過した。濾液に１Ｍ ＨＣｌを添加し、混合物を室温でさらに３０分撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチルで抽出し、分別した有機相を水および塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水し、減圧濃縮して、０．５４ｇの８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オンを白色固体として得た。収率９０％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８８．９（Ｍ＋１）。1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 10.47 (s, 1H), 6.57 (s, 2H), 3.67 - 3.61 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 2.00 - 1.89 (m, 2H).
３．１０．９．方法９
Figure 2016503408
７，９−ジブロモ−２−クロロ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
２−クロロ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（０．２ｇ、１ｍｍｏｌ）（方法１４Ｄ）を水に懸濁し、次いで臭素（０．２ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９５℃で２時間加熱した。周囲温度まで冷却した後、反応混合物を亜硫酸ナトリウム飽和溶液によってクエンチした。沈殿した生成物である７，９−ジブロモ−２−クロロ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（０．２ｇ）を濾過で回収し、水で洗浄し、風乾した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３６４．８（Ｍ＋１）。
３．１０．１０．方法１０
Figure 2016503408
５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−アミン
５−メチル−２−ニトロアニリン（３．５ｇ、２３ｍｍｏｌ）、グリセリン（１．７ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）のニトロベンゼンの溶液に、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を８０℃で１６時間加熱し、次いでニトロベンゼンを水蒸気蒸留で除去した。水相をＮａＨＣＯ３の添加によってアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相を硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ヘキサン／酢酸エチル９：１）で精製した。得られた生成物（０．５ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＰｔＯ２（０．０５ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置で４８時間水素化した。酢酸を真空で除去し、得られた油を水に溶解し、アルカリ性にし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧濃縮した。０．３ｇの５−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−アミンを赤色油として得た。収率７５％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１６２．９（Ｍ＋１）。
３．１０．１１．方法１１
Figure 2016503408
６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−アミン（方法１１Ａ）
６−メトキシ−８−ニトロキノリン（１ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を酢酸（１０ｍＬ）に溶解し、次いでＰｔＯ２（０．１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＰａｒｒ装置で終夜水素化した。次いで、反応混合物をセライトで濾過し、メタノールで洗浄し、溶媒を減圧濃縮した。０．８ｇの６−メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−アミンを赤色油として得た。収率９２％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１７８．９（Ｍ＋１）。
適当な出発材料を使用して、以下の出発化合物を方法１１Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１０．１２．方法１２
Figure 2016503408
２，２，２−トリクロロ−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタノン
０℃まで冷却した８−アミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（２．１ｇ、１４ｍｍｏｌ）（方法１１Ｃ）の酢酸（２５ｍＬ）溶液に、２，２，２−トリクロロアセトイミド酸メチル（２．６ｍＬ、２１ｍｍｏｌ）を滴下した。反応物を周囲温度に至らせ、終夜撹拌した。次に、溶媒を減圧下で除去し、残渣をアルカリ水で洗浄した。粗生成物（３．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）を水（２５ｍＬ）に懸濁し、次いで臭素（２．８ｍＬ、５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃で３時間加熱した。反応物をチオ硫酸ナトリウム飽和溶液によってクエンチした。沈殿した生成物を濾過で回収し、乾燥し、黄色がかった生成物をクロロホルムから再結晶化した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１２．７（Ｍ＋１）。
３．１０．１３．方法１３
Figure 2016503408
９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（方法１３Ａ）
キシレン（５００ｍＬ）中７−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−８−アミン（１７ｇ、７４ｍｍｏｌ）（方法１１Ｂ）、尿素（７．６ｇ、８９ｍｍｏｌ）の混合物を１５０℃で４８時間加熱した。次いで、キシレンを減圧下で蒸発させた。残渣に水（１００ｍＬ）を添加し、混合物を１０分間撹拌した。生成物をジクロロメタンで抽出した。抽出物を無水硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮し、沈殿した白色生成物を濾過で回収した。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）１８８．９（Ｍ＋１）。
適当な出発材料を使用して、以下の出発化合物を方法１３Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１０．１４．方法１４
Figure 2016503408
２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン（方法１４Ａ）
９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２（１Ｈ）−オン（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）（方法１３Ａ）をＰＯＣｌ３（５００ｍＬ）に懸濁し、１０５℃で終夜加熱した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、氷に注ぎ込み、２０％ＮａＯＨでアルカリ性にした。水相をジクロロメタンで抽出し、次いで有機層を合わせて、無水硫酸ナトリウムで脱水し、溶媒を減圧下で蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メタノール９９：１）で精製して、１１．７ｇの２−クロロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンを得た。収率５３％。ＬＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２０６．８（Ｍ＋１）。
適当な出発材料を使用して、以下の出発化合物を方法１４Ａの手順によって調製した。
Figure 2016503408
３．１１．プロテインキナーゼ阻害活性の決定
式（Ｉ）の代表的な化合物をＣＤＫ８、ＣＤＫ９、ＣＤＫ１、ＣＤＫ２、ＣＤＫ５およびＣＤＫ７キナーゼに対する活性について標準薬理試験手順でスクリーニングした。標準試験手順に示されている活性に基づいて、本発明の化合物はＣＤＫ８の強力で選択的な阻害剤として有用であり得る。請求項１に記載の代表的な化合物は、下記の表２から明らかになり得るようにキナーゼ反応において１μＭの濃度で試験されたとき、ＣＤＫ８キナーゼ活性を＞５０％阻害した。
本発明に記載されている化合物の試験は、Ｐｒｏｍｅｇａ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ社（Ｍａｄｉｓｏｎ、ＷＩ、ＵＳＡ）のＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイを使用して行った。１μＭ濃度における阻害（％）を化合物および正の対照として使用されたｐａｎ−ＣＤＫ阻害剤フラボピリドール（flavopyridol）について決定し、結果を表２に示す。
ＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイは、キナーゼ反応時に生成したＡＤＰの量を定量することによってキナーゼ活性を測定するための発光ＡＤＰ検出アッセイである。キナーゼアッセイはキナーゼアッセイ緩衝液（５ｍＭ ＭＯＰＳ、ｐＨ ７．５、５ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．４ｍＭ ＥＤＴＡ、１．５ｍＭ ＤＴＴ）中で行われる。最初にＤＭＳＯに１０ｍＭで溶解した試験試料をアッセイ緩衝液で１０００ｎＭに希釈した。ＡＴＰ（各キナーゼアッセイにおける最終ＡＴＰ濃度はその見かけのＡＴＰ Ｋｍと等しかった）を含む基質の混合物を３０μＬ／ウェル。
ＣＤＫ８／サイクリンＣ（ＰｒｏＱｉｎａｓｅ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を濃度１３０ｎｇ／ウェルで使用し、ＭＢＰ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を基質として濃度１０μＭで使用し、Ｋｍ ＡＴＰは５３μＭであると決定した。
ＣＤＫ９／サイクリンＴ（Ｐｒｏｑｉｎａｓｅ社、Ｆｒｅｉｂｕｒｇ、Ｇｅｒｍａｎｙ）を濃度１００ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度３０μＭで使用し、Ｋｍ ＡＴＰは２６μＭであると決定した。
ＣＤＫ１／サイクリンＢ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を濃度４０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度８０μＭで使用し、Ｋｍ ＡＴＰは２０μＭであると決定した。
ＣＤＫ２／サイクリンＥ（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を濃度２０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度１００μＭで使用し、Ｋｍ ＡＴＰは１３０μＭであると決定した。
ＣＤＫ５／ｐ２５（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を濃度３０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＰＫＴＰＫＫＡＫＫＬ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度１２０μＭで使用し、Ｋｍ ＡＴＰは１２μＭであると決定した。
ＣＤＫ７／サイクリンＨ／ＭＡＴ１（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ社、Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ、ＭＡ、ＵＳＡ）を濃度４０ｎｇ／ウェルで使用し、ペプチドＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＹＳＰＴＳＰＳＫＫＫＫ（Ｌｉｐｏｐｈａｒｍ社、Ｇｄａｎｓｋ、Ｐｏｌａｎｄ）を基質として濃度３０μＭで使用し、Ｋｍ ＡＴＰは１３０μＭと決定した。
アッセイは２ステップで行った：まず、キナーゼ反応後に、等体積のＡＤＰ−Ｇｌｏ（商標）試薬を添加して、キナーゼ反応を終結し、残留ＡＴＰを枯渇させた。次に、キナーゼ検出試薬を添加して、同時にＡＤＰをＡＴＰに変換し、新たに合成されたＡＴＰは、ルシフェラーゼ／ルシフェリン反応を用いて測定可能になった。発生した発光信号は生成したＡＤＰ濃度に比例し、キナーゼ活性と関連があった。
Figure 2016503408
Figure 2016503408
３．１２．ＣＤＫ８発現細胞に対する増殖阻害活性の細胞増殖アッセイによる決定
ＣＤＫ８発現細胞の生存率は、テトラゾリウム塩還元細胞アッセイを用いて評価することができる。生細胞において、この比色試験はテトラゾリウム成分から不溶性ホルマザン生成物へのミトコンドリアによる還元（ＭＴＳ）を測定することができる。ＭＴＳ生存率アッセイでは、ＣＤＫ８タンパク質のレベルが上昇し、増殖をその発現に非常に依存しているヒト結腸癌細胞系（ＳＷ４８０およびＨＣＴ１１６細胞系）を使用した［Firenstein et al. Nature 455(25): 547-551,(2008)を参照のこと］。これらの細胞系を使用して、無傷細胞においてＣＤＫ８を阻害するために本明細書で用意された化合物の活性を決定した。ヒト腫瘍細胞系はＡＴＣＣ（Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ Ｍｄ．ＵＳＡ）から得たものであった。いずれの場合にも、また細胞培養の技術分野における当業者に公知の方法により、生存率は、標準ＭＴＳプロトコール（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ ９６（登録商標）ＡＱｕｅｏｕｓ Ｎｏｎ−Ｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅ Ｃｅｌｌ Ｐｒｏｌｉｆｅｒａｔｉｏｎ Ａｓｓａｙ）を用いて本明細書で用意された化合物と７２時間インキュベーションを行った後に測定した。
簡潔に言えば、細胞を、１０％ウシ胎仔血清を補充したＤＭＥＭ培地に１ウェル当たり細胞１０，０００〜２０，０００個で播種した。化合物プレートは、９６ウェルプレートの列１に負の対照（ＤＭＳＯ）を分注し、列１２に正の対照を分注し、被験化合物を列２〜１１に段階希釈して滴定することによって作製した。化合物プレートの各ウェルから一定分量を、播種された細胞に移し、次いで３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２０μＬのＭＴＳテトラゾリウムを光学プレートの各ウェルに添加し、細胞を３７℃、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。マイクロプレートリーダーを使用して、４９０ｎｍにおける吸光度を測定した。細胞増殖値は、対照（ＩＣ５０）に比べて細胞増殖の５０％阻害を実現する被験化合物の濃度で表して測定し、表３に報告する。
Figure 2016503408
他の癌細胞系においても、同様な結果が得られた。したがって、化合物「実施例６」および「実施例１Ｋ」は、細胞傷害作用をＡ５４９肺癌、ＨｅｐＧ２肝癌、ＭＣＦ７乳腺癌、ＭＶ４−１１急性骨髄球性白血病（ＡＭＬ）、Ｒｅｃ−１ Ｂ細胞リンパ腫、ＳＫ−ＭＥＬ５メラノーマおよびＰＣ−３前立腺癌細胞系において示した。
これらのアッセイによって、本発明による化合物はＣＤＫ８キナーゼを阻害し、発癌細胞増殖を阻害するのに有効であることが立証される。
３．１３．免疫抑制動物に埋め込まれたＣＤＫ８を発現する異種移植腫瘍に対するインビボ活性の決定
本発明の置換三環式ベンゾイミダゾールは哺乳類において腫瘍増殖をインビボで低減することができるため、抗癌剤として有用である。癌については、よく受け入れられている様々な動物モデルが存在する。例として、抗腫瘍活性はマウス異種移植モデルにおいてインビボで評価することができる。簡潔に言えば、ＮＯＤ／ＳＣＩＤ、５〜６週齢の雌性マウスを研究に使用した。第１日実験日に、５×１０６個のＨＣＴ１１６細胞を０．１ｍｌの０．９％ＮａＣｌ＋マトリゲル（登録商標）（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）（１：１、ｖ：ｖ）に懸濁し、鼠径部の真上右側に皮下注射した。腫瘍増殖が進行するにつれて、腫瘍サイズを毎日測定し、腫瘍容積を式：ＴＶ＝（ａ×ａ×ｂ）／２（単位：ｍｍ３）で算出した。式中、ａは短軸（単位：ｍｍ）であり、ｂは長軸（単位：ｍｍ）である。平均腫瘍容積が１００ｍｍ３に到達し、それを超えるとき、マウスを均一群に無作為化し、化合物を投与した。化合物の投与を行い、実験計画に従って継続した。
腫瘍容積を研究全体にわたってモニターし、腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）を次式を使用して算出した：ＴＧＩ［％］＝（（Ａｖ Ｎｏｒｍ ＴＧＣ−Ａｖ Ｎｏｒｍ ＴＧＴ）／Ａｖ Ｎｏｒｍ ＴＧＣ）×１００、式中、Ａｖ Ｎｏｒｍ ＴＧＣは対照群の平均（mean（average））正規化腫瘍増殖であり、Ａｖ Ｎｏｒｍ ＴＧＴは処置群の平均（mean（average））正規化腫瘍増殖である。Ｎｏｒｍ ＴＧを式： Ｎｏｒｍ ＴＧ＝Ｎｏｒｍ ＴＶ−１００で算出した。式中、Ｎｏｒｍ ＴＶは正規化腫瘍容積である。正規化腫瘍容積を式：Ｎｏｒｍ ＴＶ＝（ＴＶＤｎ／ＴＶＤ１）×１００で算出した。式中、ＴＶＤｎは腫瘍測定日の腫瘍容積であり、ＴＶＤ１は化合物投与第１日目の腫瘍容積である。したがって、例えば経口投与量３０ｍｇ／ｋｇで、本化合物は以下に示すマウスにおける阻害（％）を誘発する。置換三環式ベンゾイミダゾールで処置された動物および対照（媒体）で処置された動物における腫瘍容積のＴＧＩ変化を図１に報告する。
このアッセイによって、本発明による化合物は発癌腫瘍増殖をインビボで阻害できることが立証される。
３．１４．抗癌剤との相乗的および相加的相互作用
様々な報告から、他の薬物と組み合わせた、ＣＤＫ８の阻害に基づく戦略の有用性が示唆された。［MacKeigan et al. Nat Cell Biol. 7(6):591-600,(2005);Porter et al., PNAS(34)109: 13799-13804,(2012)］。
２つ以上の薬物の併用の相乗的および相加的作用を決定するための、よく受け入れられている様々なモデルが存在する。例として、併用指数ＣＩを、測定の所与のエンドポイントについて相乗作用、相加作用、および拮抗作用で表して薬物相互作用の程度の定量的尺度として使用することができる：
相乗作用（Ｃ＜１） 予想される相加作用より大きい
相加作用（ＣＩ＝１） 相乗作用または拮抗作用の非存在下に質量作用の法原則で予測される併用効果
拮抗作用（ＣＩ＞１） 予想される相加作用より小さい
本実施例において、化合物「実施例６」と結腸直腸癌を治療するために使用される白金系タイプの抗癌化学療法薬であるオキサリプラチンとの間の薬物相互作用をＨＣＴ１１６細胞において試験した。ＭＴＳ細胞生存率アッセイにおける実験データポイントは、オキサリプラチンの場合ＨＣＴ１１６細胞においてＥＤ５０値の上下に広がっていたが、被験化合物の濃度は見かけのＥＤ５０に近かった。相乗作用を定量するＣｈｏｕ−Ｔｈａｌａｙ法を適用した［Chou et al. Cancer Res. 15;70(2): 440-6,(2010)］。
結果を図２に示す。
Figure 2016503408
３．１６．炎症誘発性サイトカインの阻害
自己免疫疾患は、身体に通常存在している物質および組織に対する身体の不適切な免疫応答から起こる。これはいくつかの器官に限定されることがあり、または様々な場所の特定の組織に影響を与えることがある。自己免疫疾患の治療は、典型的には免疫抑制、つまり免疫応答を低下させる医薬品で実現される。炎症性疾患において、免疫系およびその後の下流シグナル伝達（ＴＮＦ、Ｉｌ−６など）の過剰反応であり、問題を引き起こすものである。抗炎症性遺伝子の活性化による炎症の緩和および免疫細胞におけるサイトカインなどの炎症遺伝子の抑制は新規療法の有望な方式である。
ＬＰＳアッセイを使用して、炎症性刺激に応答する能力を、急性期応答を開始することによって評価した。急性期応答は、肝臓によって一群のタンパク質の生成が劇的に増加することを特徴とする。細菌性ＬＰＳはエンドトキシンであり、急性期応答および全身性炎症の強力な誘導物質である。この応答は、炎症性刺激に応答して活性化単球および好中球からのＴＮＦα、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６の産生によって誘発される。３つの炎症誘発性サイトカインＴＮＦα、ＩＬ−１β、およびＩＬ−６の評価は、先天性炎症性免疫応答を開始する免疫系の能力の現行の標準評価方法である。いずれの場合にも、また当業者に公知の方法により、ＲＡＷ ２６４．７マウス白血病単球マクロファージ細胞を１ウェル当たり細胞４００００個の密度で播種した。翌日、細胞を被験化合物（ｆｃｏｎｃ＝１０μＭ）と共に４時間プレインキュベートし、次いでＬＰＳ（ｆｃｏｎｃ＝１μｇ／ｍｌ）で６時間刺激した。細胞培養培地において、ＥＬＩＳＡによりＢＤ ＯｐｔＥＩＡ（商標）マウスＩＬ−６ ＥＬＩＳＡ Ｓｅｔ Ｃａｔ． Ｎｏ ５５５２４０およびＢＤ ＯｐｔＥＩＡ（商標）マウスＴＮＦα ＥＬＩＳＡ Ｓｅｔ Ｃａｔ． Ｎｏ ５５５２６８（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｐｈａｒｍｉｎｇｅｎ社、ＳａｎＤｉｅｇｏ、ＣＡ、ＵＳＡ）を使用して製造業者の指示書に従って、ＩＬ−６およびＴＮＦαレベルを調査した。
図３に示す結果から、化合物「実施例６」などの強力なＣＤＫ８阻害剤は炎症誘発性サイトカインの産生を抑制できることが示唆される。
３．１７．細胞遊走の制御
化学的信号に応答して起こる細胞遊走は、創傷修復、細胞分化、胚発生を含めて様々な多くの機能において、また腫瘍の転移における重要な事象において重要である。細胞侵襲には、細胞が、まず酵素分解されなければならない細胞外マトリックスまたは基底膜抽出物を通って遊走する必要がある。
マトリゲル侵襲チャンバー［カタログ番号３５４４８０（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ社）］は悪性および正常細胞の細胞侵襲を研究するのに有用である。マトリゲル侵襲チャンバーを使用して、インビトロ環境で侵襲の機序を研究し、このプロセスに干渉する因子を同定することができる。当業者に公知の標準的アッセイによれば、５×１０４個のＨＣＴ１１６細胞／ｍｌをいずれの場合にも、増加する濃度の「実施例１Ｋ」存在下にマトリゲル侵襲チャンバーの上側チャンバーに添加し、１０％ＦＢＳを含む化学誘引物質を下側チャンバーに添加した。侵襲チャンバーを、加湿した組織培養インキュベータ中、３７℃、５％ＣＯ２で２２時間インキュベートした。非侵襲性細胞をスクラビングによって除去した。次いで、膜の下側表面の細胞をＤｉｆｆ−Ｑｕｉｋ（商標）染色液で染色した。図４に示す結果から、「実施例１Ｋ」化合物である強力で選択的なＣＤＫ８阻害剤がＨＣＴ１１６結腸癌細胞の侵襲性を抑圧できると思われることが示唆される。
本発明の好ましい実施形態は下記に関する：
１．式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2016503408
 ［式中、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がＨでないことを条件とする、
Ｚ１およびＺ２は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｚ３およびＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ３およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｚ５およびＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立して−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
Ｔ８は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］。
２．Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される少なくとも２つの置換基がそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される、１に記載の化合物。
３．Ｙ１が４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
４．Ｘ４が−ＮＲ４−であり、Ｙ１がＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立して−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
５．Ｘ４が−ＮＲ４−であり、Ｙ１が４員〜６員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ここで前記４員〜６員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
６．Ｘ４が存在せず、Ｙ１が４員〜７員飽和ヘテロ環であり、ここで前記４員〜７員飽和ヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、１または２に記載の化合物。
７．下記からなる群から選択される、１に記載の化合物：
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩
Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
１−アミノ−３−［（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
（３Ｓ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
１−［１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アゼパン−４−アミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
Ｎ−（７，９−ジブロモ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
２−［（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）スルファニル］エタンアミン塩酸塩
８，９−ジブロモ−７−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
Ｎ−（８，９−ジブロモ−７−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−アミン塩酸塩
Ｎ２−（２−アミノエチル）−７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２，９−ジアミン塩酸塩
Ｎ−（７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
Ｎ−（７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
１−［１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
（３Ｓ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
１−［４−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）モルホリン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
１−［４−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）モルホリン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
（３Ｒ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
７，９−ジブロモ−８−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
１−［１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
ｔｒａｎｓ−Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
（３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，９−ジブロモ−８−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−シクロプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩
（３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
（３Ｒ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
（３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オール
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８，９−トリブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
３−［（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］プロパン−１−オール
７，８，９−トリブロモ−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８，９−トリブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−オール
７，８，９−トリブロモ−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
［１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール
７，８−ジブロモ−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８，９−トリブロモ−２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
（３Ｒ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−オール
７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８−ジブロモ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
（３Ｓ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−オール
１−（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オール
７，８−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
（３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８，９−トリブロモ−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
Ｎ−［７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アセトアミド
７，８，９−トリブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンマレエート
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８−ジブロモ−２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
２−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩
ピペラジン−１−イル（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メタノン塩酸塩
Ｎ−（２−アミノエチル）−７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩
７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
８．薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、１から７のいずれか１つに記載の化合物。
９．１から８のいずれか１つに記載の化合物を含む医薬組成物。
１０．前記化合物を唯一の薬学的に活性な物質として含み、または少なくとも１つの別の独立した薬学的に活性な物質を含む、９に記載の医薬組成物。
１１．経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮および非経口用の組成物である、９または１０に記載の医薬組成物。
１２．少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、９から１１のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１３．急性と慢性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；腺癌、リンパ腫、腎臓の白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、膀胱および尿道の腺癌、腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、精巣の脂肪腫；血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫；星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、脳の先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症；扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の中皮腫；腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫；扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、癌、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のｖｉｐ産生腫瘍；肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫；骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫（malignant giant cell tumor chordoma）、軟骨性外骨腫などの骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、漿液性嚢胞腺癌などの卵巣癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、外陰部のメラノーマ、明細胞癌、扁平上皮癌、膣の胎児性横紋筋肉腫などのブドウ状肉腫、ファロピウス管癌腫、胸部；ならびに悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、胃腸腫瘍、結腸癌、小腸および大腸および直腸腫瘍、カポジ肉腫、異形成母斑（moles dysplastic nevi）、脂肪腫、血管腫（angioma）、皮膚線維腫、ケロイドおよび骨髄移植拒絶反応からなる群から選択される疾患の治療で使用するための、９から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１４．胃腸管の癌から選択される癌、好ましくは結腸直腸癌、メラノーマおよび肺癌の治療で使用するための、９から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１５．同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む）、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫または炎症性疾患の治療で使用するための、９から１２のいずれか１つに記載の医薬組成物。
１６．ＣＤＫ８に関連した障害および病的状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、１から８のいずれか１つに記載の化合物の治療量を投与するステップを含む方法。
１７．同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む）、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療のＣＤＫ８阻害剤としての、１から８のいずれか１つに記載の化合物の使用。
１８．同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病や橋本甲状腺炎など）、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む）、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスを含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療のための、少なくとも１つのＣＤＫ８阻害剤の使用。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩：
    Figure 2016503408
     ［式中、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３はそれぞれ独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、ただし、Ｘ１、Ｘ２およびＸ３から選択される少なくとも２つの置換基はそれぞれ独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択されることを条件とする、
    Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
    Ｚ３およびＺ４は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ３およびＺ４はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
    Ｚ５およびＺ６は一緒になって、それらが結合している炭素原子においてオキソ基を形成し、またはＺ５およびＺ６はそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択され、
    Ｘ４は存在しないか、または−ＮＲ４−、−Ｎ（Ｒ４）（ＣＨ２）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−および−Ｃ（＝Ｏ）−からなる群から選択され、
    Ｒ４はＨおよび−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
    Ｙ１は、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキルおよび４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環からなる群から選択され、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記−Ｃ１〜６アルキルは、独立して−ＯＴ１、−ＳＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）および５員〜６員飽和ヘテロ環から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、
    Ｔ１、Ｔ２およびＴ３はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ７、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ８および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
    Ｔ４は、独立して−Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＴ７、−ＳＴ７、ニトロ、シアノ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ７、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）、−Ｓ（＝Ｏ）２Ｔ８、−Ｓ（＝Ｏ）２ＯＴ７および−Ｓ（＝Ｏ）２Ｎ（Ｔ５）（Ｔ６）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルであり、
    Ｔ５、Ｔ６およびＴ７はそれぞれ独立して、Ｈ；ならびに独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択され、
    Ｔ８は、独立してアミノ、ヒドロキシル、チオール、ニトロおよびシアノから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている−Ｃ１〜６アルキルから選択される］。
  2. Ｘ１が、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｔ４、ニトロ、シアノ、シクロプロピルおよび−Ｃ１〜３アルキルからなる群から選択され、Ｘ２およびＸ３が独立して、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒおよびＩからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｙ１が４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環であり、ただし、Ｘ４が−ＮＲ４−または−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ−であるとき前記ヘテロ環上の結合点は炭素であることを条件とする、ここで前記４員〜７員飽和もしくは不飽和芳香族炭素環またはヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｘ４が存在せず、Ｙ１が４員〜７員飽和ヘテロ環であり、ここで前記４員〜７員飽和ヘテロ環は、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項１または２に記載の化合物。
  5. Ｘ４が存在せず、Ｙ１がピペラジンであり、ここで前記ピペラジンは、独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、−ＯＴ１、−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＴ１、−ＳＴ１および−Ｃ１〜３アルキルから選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されており、前記−Ｃ１〜３アルキルは、独立して−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）から選択された１つまたは複数の置換基で場合によっては置換されている、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５およびＺ６がそれぞれ独立して、Ｈ、−Ｃ１〜６アルキル、−ＯＴ１および−Ｎ（Ｔ２）（Ｔ３）からなる群から選択される、請求項１から５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩
    Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
    １−アミノ−３−［（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］プロパン−２−オール塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−２−（２−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピロリジン−２−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    （３Ｓ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
    １−［１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
    １−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピロリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    １−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アゼパン−４−アミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    Ｎ−（７，９−ジブロモ−８−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    ２−［（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）スルファニル］エタンアミン塩酸塩
    ８，９−ジブロモ−７−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    Ｎ−（８，９−ジブロモ−７−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−ニトロ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−ニトロ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−アミン塩酸塩
    Ｎ２−（２−アミノエチル）−７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２，９−ジアミン塩酸塩
    Ｎ−（７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    Ｎ−（７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）プロパン−１，３−ジアミン塩酸塩
    １−［１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
    （３Ｓ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
    １−［４−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）モルホリン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
    １−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［３−（ピペラジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    １−［４−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）モルホリン−２−イル］メタンアミン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（ピペラジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    （３Ｒ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    ７，９−ジブロモ−８−メトキシ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピロリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    １−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−アミン塩酸塩
    １−［１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−イル］メタンアミン塩酸塩
    ｔｒａｎｓ−Ｎ−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，４−ジアミン塩酸塩
    （３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−４−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［（３Ｓ）−ピペリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，９−ジブロモ−８−メチル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−［（３Ｒ）−ピペリジン−３−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−２−（１，４−ジアゼパン−１−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−シクロプロピル−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    Ｎ−（アゼチジン−３−イル）−７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−Ｎ−（モルホリン−２−イルメチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    １−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アゼチジン−３−アミン塩酸塩
    （３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン塩酸塩
    （３Ｒ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
    （３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−アミン塩酸塩
    Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（モルホリン−４−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（ピロリジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン塩酸塩
    （１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）シクロヘキサン−１，２−ジアミン塩酸塩
    １−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オール
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−フェニル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８，９−トリブロモ−２−（ピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−シクロヘキシル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ３−［（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）アミノ］プロパン−１−オール
    ７，８，９−トリブロモ−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    Ｎ−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ブタン−１，４−ジアミン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−Ｎ’−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）エタン−１，２−ジアミン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［３−（ピロリジン−１−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８，９−トリブロモ−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    １−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−オール
    ７，８，９−トリブロモ−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ［１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−３−イル］メタノール
    ７，８−ジブロモ−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８，９−トリブロモ−２−［（３Ｓ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    （３Ｒ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−オール
    ７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（２−メチルピロリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［２−（４−メチルピペラジン−１−イル）エチル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８−ジブロモ−２−［（３Ｒ，５Ｓ）−３，５−ジメチルピペラジン−１−イル］−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（３−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−２−（３，３−ジメチルピペラジン−１−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−［３−（モルホリン−４−イル）プロピル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
    ７，８−ジブロモ−９−ヨード−２−（４−メチルピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    （３Ｓ）−１−（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−オール
    １−（７，８−ジブロモ−９−ヨード−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピペリジン−４−オール
    ７，８−ジブロモ−Ｎ，Ｎ−ジエチル−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−アミン
    （３Ｓ）−１−（７，８−ジブロモ−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）ピロリジン−３−アミン
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−［（２Ｓ）−２−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８，９−トリブロモ−２−（４−エトキシピペリジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    Ｎ−［７，８−ジブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−イル］アセトアミド
    ７，８，９−トリブロモ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリンマレエート
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−［１−（プロパン−２−イル）ピペリジン−４−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（ピペラジン−２−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−２−（４−フルオロ−ピペリジン−４−イル）−９−メチル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ２−［（２−アミノエチル）アミノ］−７，８−ジブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−９−カルボニトリル塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−シアノ−２−（ピペラジン−１−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩
    ピペラジン−１−イル（７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−イル）メタノン塩酸塩
    Ｎ−（２−アミノエチル）−７，８，９−トリブロモ−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩
    ７，８，９−トリブロモ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン−２−カルボキサミド塩酸塩
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−［（３Ｒ）−３−メチルピペラジン−１−イル］−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    ７，８−ジブロモ−９−メチル−２−（モルホリン−４−イル）−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ［４，５，１−ｉｊ］キノリン
    からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物。
  8. 薬学的に許容される塩が、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、酸性リン酸塩、イソニコチネート、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチジン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩からなる群から選択される、請求項１から７のいずれか一項に記載の化合物。
  9. 請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
  10. 前記化合物を唯一の薬学的に活性な物質として含み、または少なくとも１つの別の独立した薬学的に活性な物質を含む、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 経口、口腔内、鼻、直腸、局所、経皮および非経口用の組成物である、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 少なくとも１つの薬学的に許容される添加剤を含む、請求項９から１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  13. 急性と慢性の骨髄性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ性白血病、ヘアリー細胞白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫、骨髄異形成症候群、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）；腺癌、リンパ腫、腎臓の白血病、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、腎盂癌、腎腫、奇形腫、腎臓の肉腫、扁平上皮癌、移行上皮癌、膀胱および尿道の腺癌、腺癌、前立腺の肉腫、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍、精巣の脂肪腫；血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫、脂肪肉腫、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、心臓の脂肪腫および奇形腫；星状細胞腫、髄芽腫、神経膠腫、脳室上衣腫、胚細胞腫［松果体腫］、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫、脳の先天性腫瘍、神経線維腫、髄膜腫、神経膠腫、脊髄の肉腫、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫、頭蓋の変形性骨炎、髄膜腫、髄膜肉腫、髄膜の神経膠腫症；扁平細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌、肺胞癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨性過誤腫、気管支の中皮腫；腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫、小腸の線維腫、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫、大腸の平滑筋腫；扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫、食道のリンパ腫、癌、リンパ腫、胃の平滑筋肉腫、導管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍、膵臓のｖｉｐ産生腫瘍；肝細胞癌、胆管細胞癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫、肝臓の血管腫；骨原性肉腫、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、細網肉腫などの悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、悪性巨細胞腫脊索腫、軟骨性外骨腫などの骨軟骨腫、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫；子宮内膜癌、子宮頸癌、前腫瘍子宮頸部異形成、漿液性嚢胞腺癌などの卵巣癌、ムチン性嚢胞腺癌、未分類癌、顆粒膜−莢膜細胞腫、セルトリ−ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫、卵巣の悪性奇形腫、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫、外陰部のメラノーマ、明細胞癌、扁平上皮癌、膣の胎児性横紋筋肉腫などのブドウ状肉腫、ファロピウス管癌腫、胸部；ならびに悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、胃腸腫瘍、結腸癌、小腸および大腸および直腸腫瘍、カポジ肉腫、異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイドおよび骨髄移植拒絶反応からなる群から選択される疾患の治療で使用するための、請求項９から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  14. 胃腸管の癌から選択される癌、好ましくは結腸直腸癌、メラノーマおよび肺癌の治療で使用するための、請求項９から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  15. 同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む）、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫または炎症性疾患の治療で使用するための、請求項９から１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. ＣＤＫ８に関連した障害および病的状態を治療する方法であって、それを必要とする患者に、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の治療量を投与するステップを含む方法。
  17. 同種移植片拒絶、自己免疫性甲状腺疾患（グレーブス病および橋本甲状腺炎を含む）、自己免疫性ブドウ膜炎、巨細胞性動脈炎、炎症性腸疾患（クローン病、潰瘍性大腸炎、喘息、限局性腸炎、肉芽腫性腸炎、遠位回腸炎、限局性回腸炎、および終末回腸炎を含む）、インスリン依存性糖尿病、多発性硬化症、悪性貧血、乾癬、関節リウマチ、サルコイドーシス、強皮症、および全身性エリテマトーデスからなる群から選択される自己免疫疾患および炎症性疾患からなる群から選択される疾患の治療のＣＤＫ８阻害剤としての、請求項１から８のいずれか一項に記載の化合物の使用。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018159805A1 (ja) * 2017-03-03 2018-09-07 国立大学法人京都大学 膵前駆細胞の製造方法
WO2018186366A1 (ja) * 2017-04-03 2018-10-11 京都薬品工業株式会社 新規サイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3133075B1 (en) 2014-04-18 2020-12-30 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused heterocyclic compound
EP3370720A1 (en) 2015-11-03 2018-09-12 Lu License AB Compounds for treatment of hypoproliferative disorders
US11578067B2 (en) 2017-01-30 2023-02-14 Kyoto University Compound, and method for producing regulatory T cells
WO2019068613A1 (en) 2017-10-02 2019-04-11 Boehringer Ingelheim International Gmbh NOVEL [1,6] NAPHTHYRIDINE COMPOUNDS AND DERIVATIVES AS CDK8 / CDK19 INHIBITORS
JP2021534250A (ja) * 2018-08-24 2021-12-09 アドライ・ノーティ・バイオファーマ・カンパニー・リミテッドAdlai Nortye Biopharma Co., Ltd. 高活性ｓｔｉｎｇタンパク質アゴニスト
CN113195473B (zh) * 2018-12-14 2022-11-22 江苏恒瑞医药股份有限公司 三环化合物作为sting激动剂及其制备方法和医药用途
CA3156828A1 (en) * 2019-10-03 2021-04-08 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Tricyclic kinase inhibitors and uses thereof
CN111349094B (zh) * 2020-04-23 2021-02-02 杭州师范大学 一种6H-咪唑[4,5,1-ij]并喹诺酮及其合成方法和应用
JP2023525047A (ja) 2020-05-06 2023-06-14 エイジャックス セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｊａｋ２阻害薬としての６－ヘテロアリールオキシベンゾイミダゾール及びアザベンゾイミダゾール
CN116391028A (zh) 2020-11-20 2023-07-04 千纸鹤治疗公司 促熟剂
CN116829697A (zh) 2021-02-09 2023-09-29 千纸鹤治疗公司 促熟剂
CN118056007A (zh) 2021-09-27 2024-05-17 国立大学法人京都大学 用于生产t细胞的方法
CA3234638A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 Ajax Therapeutics, Inc. 6-heteroaryloxy benzimidazoles and azabenzimidazoles as jak2 inhibitors
WO2023241627A1 (en) * 2022-06-15 2023-12-21 Insilico Medicine Ip Limited Cdk8/19 dual inhibitors and methods of use thereof

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0892251A (ja) * 1994-09-09 1996-04-09 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１−ｉｊ〕キノリン類、その製造方法、医薬としてのその使用および中間体化合物
WO2003104233A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
JP2004505975A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 サノフィ−サンテラボ ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用
JP2009503069A (ja) * 2005-08-05 2009-01-29 アストラゼネカ アクチボラグ 三環式ベンゾイミダゾール類、および代謝性グルタミン酸塩受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
JP2009512636A (ja) * 2005-09-30 2009-03-26 アストラゼネカ アクチボラグ 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2899757B2 (ja) 1989-06-26 1999-06-02 持田製薬株式会社 ジヒドロイミダゾキノリノンオキシムスルホン酸誘導体
WO2003051879A1 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Altana Pharma Ag Known and novel 4,5-dihydro-imidazo[4,5,1-ij]quinolin-6-ones useful as poly(adp-ribose)polymerase inhibitors
US8598344B2 (en) 2009-11-30 2013-12-03 Senex Biotechnology CDKI pathway inhibitors and uses thereof
RU2013138835A (ru) * 2011-02-09 2015-03-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Гетероциклические соединения в качестве ингибиторов pi3 киназы

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0892251A (ja) * 1994-09-09 1996-04-09 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc ５，６−ジヒドロ−４Ｈ−イミダゾ〔４，５，１−ｉｊ〕キノリン類、その製造方法、医薬としてのその使用および中間体化合物
JP2004505975A (ja) * 2000-08-08 2004-02-26 サノフィ−サンテラボ ベンズイミダゾール誘導体、その製造及び治療上の使用
WO2003104233A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-18 Altana Pharma Ag 4,5-dihydro-imidazo (4,5,1-ij) quinolin-6-ones derivatives and their use as poly (adp-ribosyl) transferase (parp) inhibitors
JP2009503069A (ja) * 2005-08-05 2009-01-29 アストラゼネカ アクチボラグ 三環式ベンゾイミダゾール類、および代謝性グルタミン酸塩受容体のモジュレータとしてのそれらの使用
JP2009512636A (ja) * 2005-09-30 2009-03-26 アストラゼネカ アクチボラグ 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018159805A1 (ja) * 2017-03-03 2018-09-07 国立大学法人京都大学 膵前駆細胞の製造方法
JPWO2018159805A1 (ja) * 2017-03-03 2020-01-09 国立大学法人京都大学 膵前駆細胞の製造方法
WO2018186366A1 (ja) * 2017-04-03 2018-10-11 京都薬品工業株式会社 新規サイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤
JPWO2018186366A1 (ja) * 2017-04-03 2020-02-20 京都薬品工業株式会社 新規サイクリン依存性キナーゼ８及び／又は１９阻害剤
US11013728B2 (en) 2017-04-03 2021-05-25 Kyoto Pharmaceutical Industries, Ltd. Cyclin-dependent kinase 8 and/or 19 inhibitor
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