JP2021534250A - 高活性stingタンパク質アゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、(1)2018年8月24日に中国専利局に提出された発明の名称が「高活性STINGタンパク質アゴニスト」である中国特許出願第201810973172.5号、及び(2)2018年12月25日に中国専利局に提出された発明の名称が「高活性STINGタンパク質アゴニスト」である中国特許出願第201811592949.X号の優先権を主張し、前記2件の特許の全ての内容は引用により本明細書に組み込まれる。
本発明は複素環式化合物に関し、具体的には、高活性STINGタンパク質アゴニスト及びその用途に関する。
式(I)
R1、R2はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)から選ばれ、又はR1、R2及びそれに隣り合う原子が環化して3〜6員環が形成され、当該環では所望により、O、N及びSから選ばれる0、1又は2個のヘテロ原子を有し、
R3、R4、R5はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−ORc、−NRcRc’、−OC(O)Rc’、−C(O)Rc、−CO2Rc、−CON(Rc)(Rc’)、−C(=NRc)N(Rc’)(Rc’’)、−NHC(O)Rc、−NHS(O)2Rc−、−NHS(O)Rc−、−SO2Rc、−SO2NRcRc’、−(C0−C6アルキレン)−(4〜6員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)から選ばれ、
又は、R3とR4が環化して5〜8員環が形成され、当該環では所望により、O、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有し、
又は、R4とR5が環化して5〜8員環が形成され、当該環では所望により、O、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有し、
Xは−NRdC(O)−、−NRdSO2−、又は−NRdC(=NRd’)−を表し、
Cyは6〜12員のアリール基、又は5〜12員のヘテロアリール基を表し、
mは整数1、2又は3を表し、
Ra、Ra’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルチオ基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−NReRe’、−NReCORe’、−NReSO2Re’、−ORe、もしくは−OCOReを表し、又は、Ra、Ra’及びそれに隣り合う原子が環化して3〜6員環が形成され、当該環では所望により、O、N及びSから選ばれる0、1もしくは2個のヘテロ原子を有し、又は、任意の1つのCRaRa’によって−C=Oが形成され、
Rbはそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−C(O)Rf、−SO2Rf、−SORf、−C(O)ORf、又は−C(O)NRfRf’を表し、
Rc、Rc’、Rc’’、Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’はそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、又は、前記置換基が同じN原子に接続された場合に、所望により、接続されたN原子と環化して3〜8員の環が形成され、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、スルホン酸基、−ORg、−SRg、−NRgRg’、−NRgCORg’、−NRgCOORg’、−CORg、−CO2Rg、−SORg、−SO2Rg、−OCONRgRg’−、−OCORg、−CONRgRg’、−NRgSO2Rg’、−SO2NRgRg’、−OP(O)(ORgRg’)2から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、前記複素環はO、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Rg、Rg’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−O−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C2−C6アルケニレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)であり、
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい。
式(II)
式(III)
式(IV)
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい。
式(V)
R2は独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、又は−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、
R3、R5はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−ORc、−NRcRc’、−OC(O)Rc’、−C(O)Rc、−CO2Rc、−CON(Rc)(Rc’)、−C(=NRc)N(Rc’)(Rc’’)、−NHC(O)Rc、−NHS(O)2Rc−、−NHS(O)Rc−、−SO2Rc、−SO2NRcRc’、−(C0−C6アルキレン)−(4−7ヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)から選ばれ、
Cyは6〜12員のアリール基、5〜12員のヘテロアリール基を表し、
mは整数1、2又は3を表し、
Ra、Ra’それぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルチオ基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−NReRe’、−NReCORe’、−NReSO2Re’、−ORe、もしくは−OCOReを表し、又は、Ra、Ra’及びそれに隣り合う原子が環化して3〜6員環が形成され、当該環では所望により、O、N及びSから選ばれる0、1又は2個のヘテロ原子を有し、又は、任意の1つのCRaRa’によって−C=Oが形成され、
Rbはそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、、−C(O)Rf、−SO2Rf、−SORf、−C(O)ORf、又は−C(O)NRfRf’を表し、
GはO又はNRcを表し、
Rc、Rc’、Rc’’、Rd、Re、Re’、Rf、Rf’はそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、又は、前記置換基が同じN原子に接続された場合に、接続されたN原子と環化して3〜8員の環が形成されてもよく、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、スルホン酸基、C1−C6アルコキシ基、−ORg、−SRg、−N(Rg)(Rg’)、−NRgCORg’、−NRgCOORg’、−CORg、−CO2Rg、−SORg、−SO2Rg、−OCONRgRg’−、−OCORg、−CONRgRg’、−NRgSO2Rg’、−SO2NRgRg’、−OP(O)(ORgRg’)2から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、前記複素環はO、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Rg、Rg’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、ハロ(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキル)−OH、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−C2−C6アルケニレン−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−C1−C6アルキル基、−O−(C1−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−C2−C6アルケニレン−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、もしくは−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)であり、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、
Yは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換される−C1−C6アルキレン−、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)−(C0−C6アルキレン)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)−(C0−C6アルキレン)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)−(C0−C6アルキレン)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)−(C0−C6アルキレン)、又は−C2−C6アルケニレン−を表し、
Zは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−O−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C2−C6アルケニレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよく、
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい。
式(VI)
特段の説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義に準じるものである。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、単数形の「1つ」は複数の意味を含む。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。本願では、特段の説明がない限り、「又は」又は「及び」が「及び/又は」を意味する。
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康に一般的に過度の不利な影響がないことを意味する。
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含むが、これらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
本発明は、1種以上の薬用担体(添加剤)及び/又は希釈剤と配合された治療有効量の1種以上の本発明の化合物と、所望により1種以上の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途に用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口(例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む)、シロップ、乳濁液)、舌下、頬側、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術(例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液))、経鼻(例えば、鼻膜への投与(例えば、吸入スプレー))、局所(例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤)、経直腸(例えば、坐剤)、又は腫瘍内注射により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。
ここで、上記の適応症を治療するために使用される薬品箱/製品包装を説明する。これらの薬品箱は輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成されてもよく、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割して、1種以上の容器(例えば、バイアル、試験管等)を収容することでき、各容器には前記方法に係る1種の成分が含まれる。適切な容器にはボトル、バイアル、注射器、試験管等を含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチック等の材料から製造される。
合成手順が示されない中間体は、市販品である(例えば、シグマーアルドリッチ社やAlfa社の製品)。
市販試薬を使用する場合は精製が不要である。室温とは20〜27℃である。1H NMRスペクトルはブルカー社製の核磁気共鳴装置を用いて500MHzにおいて記録される。化学シフト値、即ちδ値は、百万分率で示す。次の略号はNMR信号の多重度を示し、sは一重線、br sは幅広線、dは二重線、tは三重線、mは多重線である。スピン結合定数はJ値で示し、単位はHzである。NMR及び質量分析の結果はバックグラウンドに基づいて補正される。クロマトグラフィーとは窒素加圧(フラッシュクロマトグラフィー)において100メッシュのシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーである。反応を監視するために用いるTLCとは、特定の移動相及びメルク社製のシリカゲルF254を固定相として行われるTLCである。
ベンジル(S)−(3−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)プロピル)カルバメート
ESI−MS(m/z):353.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.39−7.25(m,5H),7.19(t,J=5.2Hz,1H),6.43(d,J=8.3Hz,1H),4.98(s,2H),4.53(t,J=5.4Hz,1H),3.30−3.07(m,2H),2.94(dd,J=12.4,6.4Hz,2H),1.57−1.39(m,2H),1.35(s,9H),1.23−1.12(m,2H)。
ESI−MS(m/z):253.6[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.29(s,1H),8.12(d,J=10.4Hz,1H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.62(s,1H),8.50(dd,J=8.8,1.6Hz,1H)。
ESI−MS(m/z):417.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):397.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.88(s,1H),8.12(s,1H),7.38(s,1H),7.36−7.19(m,6H),4.97(s,2H),4.10(dd,J=23.9,10.9Hz,2H),3.72(s,1H),3.01(s,2H),1.67−1.52(m,4H)。
ESI−MS(m/z):367.7[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.42−7.23(m,6H),6.45(dd,J=11.9,1.8Hz,2H),5.45(d,J=1.6Hz,1H),5.01(s,2H),4.99(s,2H),4.07(dd,J=10.5,2.5Hz,1H),3.71(dd,J=10.5,6.3Hz,1H),3.34(dd,J=5.9,2.8Hz,1H),3.01(dd,J=12.2,6.2Hz,2H),1.63−1.29(m,4H)。
ESI−MS(m/z):392.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):410.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):546.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.71(s,1H),7.90(s,1H),7.57(s,1H),7.34−7.21(m,8H),6.62(s,1H),4.95(s,2H),4.66−4.53(m,4H),4.23(d,J=9.5Hz,1H),3.08−2.96(m,2H),2.15(s,3H),1.81−1.72(m,2H),1.62−1.52(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
ベンジル(R)−(3−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)プロピル)カルバメート
ESI−MS(m/z):353.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):253.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):417.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):397.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):367.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):392.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):410.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):546.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.66(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.38−7.21(m,8H),6.63(s,1H),4.96(s,2H),4.62(dd,J=17.3,8.8Hz,4H),4.30−4.19(m,1H),3.11−2.96(m,2H),2.17(s,3H),1.83−1.74(m,2H),1.59−1.52(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(ヒドロキシメチル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):499.3[2M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.43(s,1H),8.13(s,1H),7.43(s,1H),5.27(s,1H),4.11(d,J=10.8Hz,1H),3.87(d,J=10.8Hz,1H),3.45(d,J=10.6Hz,1H),3.42−3.35(m,1H),1.25(s,3H)。
ESI−MS(m/z):268.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.0Hz,1H),8.18(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J=1.6Hz,1H),7.28(s,1H),5.23(t,J=5.5Hz,1H),4.10(d,J=10.8Hz,1H),3.85(d,J=10.8Hz,1H),3.45(dd,J=10.7,5.1Hz,1H),3.38(dd,J=10.7,5.4Hz,1H),1.25(s,3H)。
ESI−MS(m/z):382.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.27(d,J=2.0Hz,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.55(d,J=1.9Hz,1H),7.30(s,1H),4.09(d,J=10.8Hz,1H),3.85(d,J=10.8Hz,1H),3.60(d,J=9.8Hz,1H),3.54(d,J=9.8Hz,1H),0.84(s,9H),0.01(s,3H),0.00(s,3H)。
ESI−MS(m/z):352.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):377.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 7.70(s,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J=12.1Hz,2H),6.37(s,2H),4.24(d,J=11.5Hz,1H),4.00(dd,J=14.3,7.1Hz,2H),3.92(d,J=11.5Hz,1H),3.75(s,2H),1.47(d,J=11.4Hz,4H),0.77(d,J=18.5Hz,10H),0.02−−0.03(m,4H),−0.06(s,3H)。
ESI−MS(m/z):513.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):398.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.77(s,1H),7.89(s,1H),7.55(d,J=1.0Hz,1H),7.28(t,J=2.5Hz,2H),6.56(s,1H),5.60(t,J=6.0Hz,1H),4.56(q,J=7.1Hz,2H),4.37(d,J=11.6Hz,1H),4.17(d,J=11.6Hz,1H),3.90(dd,J=11.3,6.7Hz,1H),3.78(dd,J=11.3,5.4Hz,1H),2.16(s,3H),1.60(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
tert−ブチル(S)−(3−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)プロピル)カルバメート
ESI−MS(m/z):412.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):512.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.76(s,1H),7.93(s,1H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.32(s,1H),6.80(s,1H),6.65(s,1H),4.68−4.54(m,4H),4.29−4.23(m,1H),3.01−2.84(m,2H),2.18(s,3H),1.83−1.71(m,2H),1.53(d,J=6.5Hz,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.32(s,9H)。
エチル(E)−3−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)アクリレート
ESI−MS(m/z):467.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.85(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.34(s,2H),7.25(dd,J=15.9,3.0Hz,1H),6.52(s,1H),5.65(dd,J=15.9,3.0Hz,1H),4.67−4.48(m,3H),4.27(d,J=11.5Hz,1H),4.11(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.89(s,3H),1.32(t,J=7.0Hz,3H),1.18(t,J=7.0Hz,3H)。
tert−ブチル(S)−(2−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−LC−MS(m/z):397.5[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):369.5[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):349.4[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):319.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):344.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.18(d,J=0.9Hz,1H),7.01(s,1H),6.87(t,J=7.1Hz,2H),4.58(d,J=12.1Hz,2H),4.14(d,J=10.3Hz,1H),3.05(s,2H),1.81−1.64(m,2H),1.37(s,9H)。
ESI−LC−MS(m/z):480.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):498.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.69(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.30(s,1H),6.94(s,1H),6.68(s,1H),4.63(dt,J=14.0,8.7Hz,4H),4.26(d,J=9.9Hz,1H),3.21−2.96(m,2H),2.18(s,3H),1.90(d,J=7.0Hz,2H),1.36(d,J=8.1Hz,9H),1.35(d,J=7.1Hz,3H)。
(S)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(2−(2−フェノキシアセトアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−LC−MS(m/z):396.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):532.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.69(s,1H),8.23(t,J=5.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.34(s,1H),7.32−7.25(m,3H),6.95(t,J=7.8Hz,3H),6.68(s,1H),4.70−4.56(m,4H),4.45(s,2H),4.26(d,J=9.7Hz,1H),3.38(d,J=7.2Hz,2H),2.09(s,3H),1.96(dt,J=14.4,7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
ピリジン−3−イルメチル(S)−(2−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−LC−MS(m/z):204.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):533.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.73(s,1H),8.56(s,1H),8.52(d,J=3.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J=7.9Hz,1H),7.59(s,1H),7.39(dd,J=12.7,7.4Hz,2H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.67(s,1H),5.06(q,J=12.8Hz,2H),4.73−4.64(m,2H),4.63−4.54(m,2H),4.27(d,J=10.9Hz,1H),3.27−3.20(m,1H),3.20−3.08(m,1H),2.09(s,3H),1.94(d,J=6.4Hz,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
ピリジン−2−イルメチル(S)−(2−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−LC−MS(m/z):204.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):533.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.75(s,1H),8.52(d,J=4.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.78(t,J=7.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.50(s,1H),7.33(dd,J=14.6,6.3Hz,4H),6.69(s,1H),5.08(q,J=13.6Hz,2H),4.74−4.64(m,2H),4.60(d,J=10.0Hz,2H),4.28(d,J=10.0Hz,1H),3.26(s,1H),3.20−3.11(m,1H),2.11(d,J=16.5Hz,3H),2.00−1.90(m,2H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
ピリジン−4−イルメチル(S)−(2−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−LC−MS(m/z):204.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):533.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.75(s,1H),8.50(dd,J=26.0,15.3Hz,2H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.53(t,J=5.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.26(dd,J=35.7,18.7Hz,3H),6.69(s,1H),5.07(q,J=14.4Hz,2H),4.69(dd,J=24.1,11.5Hz,2H),4.60(dd,J=14.0,7.0Hz,2H),4.28(d,J=9.8Hz,1H),3.25(s,1H),3.20−3.11(m,1H),2.09(s,3H),1.96(d,J=6.9Hz,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.47(s,1H),8.40(d,J=1.3Hz,1H),7.95(dd,J=14.3,1.5Hz,1H),5.03(t,J=5.0Hz,1H),3.66(dd,J=9.7,4.8Hz,2H),3.64−3.56(m,2H)。
ESI−LC−MS(m/z):176.4[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):337.5[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):355.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.63(s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),7.29(s,1H),6.65(s,1H),4.61(dd,J=14.0,6.9Hz,2H),4.56−4.49(m,2H),4.22(d,J=4.4Hz,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
(E)−2−(1−エチル−3−メチル−4−(3−フェニルプロパ−1−エン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7−メトキシ−1−メチル−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 8.82(s,1H),8.13(s,1H),7.39(s,1H),4.30−4.09(m,1H),3.97(dd,J=10.6,4.3Hz,1H),3.85(s,1H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
ESI−LC−MS(m/z):190.7[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):351.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):355.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.67(s,1H),7.92(s,1H),7.59(s,1H),7.34(d,J=0.9Hz,1H),7.30(s,1H),6.64(s,1H),4.73−4.66(m,1H),4.62(qd,J=13.1,7.0Hz,2H),4.46(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),4.36(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),2.18(s,3H),1.46(d,J=6.7Hz,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
ベンジル(S)−(2−(7−シアノ−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−LC−MS(m/z):380.6[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):514.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.85(s,1H),7.38(s,1H),7.33(t,J=7.0Hz,7H),6.70(s,1H),5.02(q,J=12.8Hz,2H),4.70(d,J=10.9Hz,2H),4.59(d,J=7.0Hz,2H),4.31(d,J=11.0Hz,1H),3.25(dd,J=13.6,6.7Hz,1H),3.16(s,1H),2.12(d,J=28.6Hz,3H),1.94(d,J=7.7Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。
ベンジル(S)−(2−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−LC−MS(m/z):532.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.74(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.43−7.24(m,8H),6.69(s,1H),5.02(q,J=12.5Hz,2H),4.72−4.64(m,2H),4.60(dd,J=13.9,6.9Hz,2H),4.27(d,J=10.1Hz,1H),3.25(dd,J=14.0,7.0Hz,1H),3.14(d,J=6.6Hz,1H),2.13(d,J=32.1Hz,3H),1.94(s,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
(S)−3−(2−シンナムアミドエチル)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−LC−MS(m/z):528.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.71(s,1H),8.31(t,J=5.9Hz,1H),7.93(s,1H),7.63−7.52(m,3H),7.49−7.34(m,6H),6.66(s,1H),6.62(d,J=15.7Hz,1H),4.81−4.66(m,2H),4.58(m,2H),4.31(m,1H),3.49−3.44(m,2H),2.05(s,3H),1.97(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
(R)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−4−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−LC−MS(m/z):240.1[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):220.4[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):190.5[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):351.2[M+H]+。
ESI−LC−MS(m/z):369.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ ppm 12.64(s,1H),7.89(s,1H),7.57(s,1H),7.30(m,2H),6.67(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.51(m,1H),4.41(m,1H),3.77(m,1H),2.17(s,3H),1.51(d,J=6.3Hz,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
ベンジル(S)−(4−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)ブチル)カルバメート
ESI−MS(m/z):431.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):411.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):381.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):560.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.72(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.38−7.27(m,7H),7.21(s,1H),6.63(s,1H),4.96(s,2H),4.68−4.55(m,4H),4.30−4.21(m,1H),3.04−2.93(m,2H),2.17(s,3H),1.86−1.73(m,2H),1.52−1.40(m,4H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
ピリジン−3−イルメチル(S)−(4−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)ブチル)カルバメート
ESI−MS(m/z):526.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):561.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.60(br s,1H),8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.52(dd,J=4.5 and 1.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(d,J=7.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.41−7.38(m,1H),7.33(s,2H),7.30(s,1H),7.28−7.25(m,1H),6.64(s,1H),5.00(s,2H),4.67−4.52(m,4H),4.31−4.23(m,1H),3.10−2.95(m,2H),2.16(s,3H),1.86−1.75(m,2H),1.52−1.41(m,4H),1.35(t,J=6.9Hz,3H)。
ピリジン−2−イルメチル(S)−(4−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)ブチル)カルバメート
ESI−MS(m/z):561.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.69(br s,1H),8.51(d,J=5.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.79(t,J=7.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.44−7.22(m,5H),6.64(s,1H),5.03(s,2H),4.71−4.53(m,4H),4.33−4.18(m,1H),3.06−2.93(m,2H),2.17(s,3H),1.88−1.70(m,2H),1.54−1.40(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
ピリジン−4−イルメチル(S)−(4−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)ブチル)カルバメート
ESI−MS(m/z):561.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.70(br s,1H),8.53(d,J=6.0Hz,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.42−7.23(m,5H),6.64(s,1H),5.02(s,2H),4.69−4.56(m,4H),4.31−4.22(m,1H),3.06−2.95(m,2H),2.16(s,3H),1.87−1.74(m,2H),1.53−1.42(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):234.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):204.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):365.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.74(s,1H),8.15(s,1H),7.92(s,1H),7.59(d,J=3.2Hz,1H),7.38−7.21(m,2H),6.62(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.25(s,2H),2.19(s,3H),1.68(s,6H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
(S)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−9−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):234.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):204.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):365.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.85(s,1H),7.90(s,1H),7.65(s,1H),7.30(s,1H),6.66(s,1H),5.03−4.92(m,1H),4.70−4.52(m,3H),4.48−4.39(m,1H),2.60−2.56(m,1H),2.36−2.27(m,1H),2.18(s,3H),1.46(d,J=6.6Hz,3H),1.36(t,J=7.1Hz,4H)。
(S)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−プロピル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):296.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):492.6[M+MeOH]+。
ESI−MS(m/z):397.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.70(br s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),4.74−4.54(m,4H),4.32−4.25(m,1H),2.19(s,3H),1.86−1.69(m,2H),1.55−1.41(m,2H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),0.93(t,J=7.3Hz,3H)。
(S)−3−ベンジル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):427.4[M+H]+。
更なる処理をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):445.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.66(br s,1H),8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.42−7.28(m,4H),7.27−7.19(m,3H),6.63(s,1H),4.86(br s,1H),4.73−4.54(m,2H),4.44(d,J=11.9Hz,1H),4.25(d,J=11.8Hz,1H),3.24−3.19(m,1H),3.05−2.96(m,1H),2.20(s,3H),1.37(t,J=7.1Hz,3H)。
(S)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):218.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):379.5[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):397.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.75(s,1H),8.15(s,1H),7.91(s,1H),7.60(s,1H),7.32(s,1H),7.30(s,1H),6.63(s,1H),4.80(d,J=12.0Hz,1H),4.68−4.54(m,2H),4.47−4.40(m,1H),4.18(dd,J=12.5 and 3.5Hz,1H),2.35−2.24(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=6.9Hz,3H),0.94(d,J=6.9Hz,3H)。
(S)−3−エチル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):204.6[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):365.5[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):383.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.73(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),4.74−4.50(m,4H),4.32−4.25(m,1H),2.19(s,3H),1.93−1.75(m,2H),1.37(t,J=7.1Hz,3H),1.00(t,J=7.5Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):218.7[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):379.5[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):397.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.87(br s,1H),7.92(s,1H),7.67(s,1H),7.40−7.27(m,2H),6.71(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.97(s,2H),2.19(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H),1.10(s,6H)。
2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3H−5−オキサ−1,2a−ジアザスピロ[アセナフチレン−4,1’−シクロプロパン]−1,2a1(5a),6,8−テトラエン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):202.5[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):363.4[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):381.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.65(br s,1H),7.91(s,1H),7.63(s,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),6.66(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.25(s,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.15−1.09(m,2H),1.06−0.99(m,2H)。
2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−メチル−3−((メチル(フェネチル)アミノ)メチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):477[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):516.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.45(t,J=6.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.69(s,1H),7.31−7.24(m,2H),7.23−7.15(m,5H),6.45(s,1H),4.41(d,J=11.7Hz,1H),4.35−4.22(m,2H),3.98(d,J=11.6Hz,1H),3.84−3.74(m,1H),3.50−3.40(m,4H),2.93(s,3H),2.86(t,J=7.9Hz,2H),2.12(s,3H),1.56(s,3H),1.21(t,J=7.2Hz,3H)。
(S)−3−((ベンジルオキシ)メチル)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):296.7[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):457.6[M+H]+。
更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):475.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.58(s,1H),7.94(s,1H),7.60(s,1H),7.44−7.18(m,7H),6.58(s,1H),4.80(br s,1H),4.75(d,J=12.0Hz,1H),4.66−4.45(m,4H),4.37(d,J=11.5Hz,1H),3.88−3.71(m,2H),2.18(s,3H),1.33(t,J=6.8Hz,3H)。
(S)−3−(3−シンナムアミドプロピル)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):542.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.71(br s,1H),8.12(s,1H),7.93(s,1H),7.60(s,1H),7.52(d,J=7.0Hz,2H),7.45−7.33(m,5H),7.31(s,1H),6.64(s,1H),6.55(d,J=16.0Hz,1H),4.73−4.52(m,4H),4.28(d,J=11.0Hz,1H),3.26−3.15(m,2H),2.14(s,3H),1.90−1.79(m,2H),1.68−1.57(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
ピリジン−3−イルメチル(S)−(3−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)プロピル)カルバメート
ESI−MS(m/z):547.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.61(br s,1H),8.53(s,1H),8.51(s,1H),8.34(s,1H),7.93(s,1H),7.70(d,J=7.2Hz,1H),7.60(s,1H),7.39−7.26(m,4H),6.65(s,1H),5.10−4.95(m,2H),4.71−4.50(m,4H),4.26(d,J=11.5Hz,1H),3.13−2.97(m,2H),2.17(s,3H),1.84−1.77(m,2H),1.62−1.53(m,2H),1.35(t,J=6.2Hz,3H)。
(S)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(3−(2−フェノキシアセトアミド)プロピル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):546.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ 12.71(s,1H),8.11−8.04(m,1H),7.93(s,1H),7.61(s,1H),7.35(s,1H),7.30(s,1H),7.27−7.20(m,2H),6.97−6.85(m,3H),6.66(s,1H),4.72−4.55(m,4H),4.45−4.35(m,2H),4.26(d,J=11.5Hz,1H),3.26−3.19(m,1H),3.18−3.11(m,1H),2.17(s,3H),1.84−1.70(m,2H),1.68−1.54(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(((4−メトキシベンジル)(メチル)アミノ)メチル)−3−メチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):532.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.52(t,J=6.5Hz,1H),7.84(s,1H),7.70(s,1H),7.31(d,J=8.5Hz,2H),7.22(s,1H),7.18(s,1H),6.88(d,J=8.6Hz,2H),6.46(s,1H),4.46(d,J=11.6Hz,1H),4.36−4.19(m,4H),4.03(d,J=11.7Hz,1H),3.92−3.81(m,1H),3.74(s,3H),3.58−3.48(m,1H),2.71(s,3H),2.11(s,3H),1.68(s,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)。
(S,E)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(4−(3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)ブチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):557.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.72(s,1H),8.74(s,1H),8.55(d,J=4.7Hz,1H),8.16(t,J=5.6Hz,1H),8.03−7.91(m,2H),7.60(s,1H),7.49−7.40(m,2H),7.36−7.30(m,2H),6.69(d,J=16.0Hz,1H),6.63(s,1H),4.70−4.56(m,4H),4.28(d,J=11.3Hz,1H),3.23−3.14(m,2H),2.16(s,3H),1.88−1.78(m,2H),1.59−1.46(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
(S,E)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(4−(3−(ピリジン−4−イル)アクリルアミド)ブチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):557.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.74(s,1H),8.67(s,2H),8.28(s,1H),7.94(s,1H),7.65−7.57(m,3H),7.38(d,J=15.5Hz,1H),7.35−7.30(m,2H),6.85(d,J=16.2Hz,1H),6.64(s,1H),4.70−4.57(m,4H),4.28(d,J=11.6Hz,1H),3.25−3.15(m,2H),2.16(s,3H),1.86−1.80(m,2H),1.60−1.45(m,4H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
(S,E)−3−(2−(3−(4−シアノフェニル)アクリルアミド)エチル)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):553.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.65(br s,1H),8.42(t,J=5.9Hz,1H),7.94(s,1H),7.89(d,J=7.9Hz,2H),7.77(d,J=8.0Hz,2H),7.60(s,1H),7.50(d,J=15.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.33(s,1H),6.77(d,J=15.8Hz,1H),6.65(s,1H),4.80−4.69(m,2H),4.59(q,J=7.5Hz,2H),4.32(d,J=11.5Hz,1H),3.53−3.47(m,1H),2.05(s,3H),2.03−1.91(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
(S,E)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(2−(3−(3−フルオロフェニル)アクリルアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):546.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.74(br s,1H),8.34(t,J=5.7Hz,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.50−7.40(m,4H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),7.23(t,J=8.8Hz,1H),6.73−6.62(m,2H),4.76(d,J=11.5Hz,1H),4.71(br s,1H),4.58(q,J=7.5Hz,2H),4.32(d,J=11.0Hz,1H),3.52−3.43(m,1H),2.06(s,3H),2.03−1.93(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
(S,E)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(2−(3−(2−メトキシフェニル)アクリルアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):558.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.74(br s,1H),8.30(t,J=5.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.69(d,J=15.9Hz,1H),7.60(s,1H),7.53(d,J=7.6Hz,1H),7.42−7.31(m,3H),7.08(d,J=8.3Hz,1H),6.99(t,J=7.5Hz,1H),6.70−6.62(m,2H),4.79−4.67(m,2H),4.64−4.55(m,2H),4.36−4.29(m,1H),3.86(s,3H),3.51−3.42(m,1H),3.32(s,1H),2.06(s,3H),2.04−1.98(m,1H),1.97−1.90(m,1H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
(S,E)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(2−(3−(ピリジン−3−イル)アクリルアミド)エチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):529.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.73(br s,1H),8.77(s,1H),8.56(d,J=4.7Hz,1H),8.38(t,J=5.8Hz,1H),8.00(d,J=8.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.61(s,1H),7.52−7.44(m,2H),7.37(s,1H),7.33(s,1H),6.74(d,J=16.0Hz,1H),6.66(s,1H),4.76(d,J=11.5Hz,1H),4.71(br s,1H),4.58(q,J=7.5Hz,2H),4.32(d,J=10.5Hz,1H),3.53−3.43(m,1H),2.05(s,3H),2.03−1.92(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
ピリジン−2−イルメチル(S)−(3−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)プロピル)カルバメート
ESI−MS(m/z):547.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO)δ 8.49(d,J=3.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(t,J=7.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.40−7.22(m,5H),6.64(s,1H),5.11−4.95(m,2H),4.69−4.54(m,4H),4.26(d,J=12.0Hz,1H),3.12−3.01(mbr,2H),2.16(s,3H),1.86−1.78(m,2H),1.67−1.56(m,2H),1.35(t,J=7.5Hz,3H)。
フェネチル(S)−(2−(7−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−3−イル)エチル)カルバメート
ESI−MS(m/z):546.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.72(br s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.34(s,1H),7.32−7.15(m,6H),6.68(s,1H),4.71−4.55(m,4H),4.26(d,J=11.5Hz,1H),4.20−4.08(m,2H),3.23−3.16(m,1H),3.15−3.07(m,1H),2.85(t,J=7.0Hz,2H),2.16(s,3H),1.98−1.82(m,2H),1.35(t,J=7.1Hz,3H)。
ベンジル(S)−(3−(8−カルバモイル−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−イミダゾ[1,5,4−de]キノキサリン−4−イル)プロピル)カルバメート
ESI−MS(m/z):490.9[M+H]+。
ESI−MS(m/z):443.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):429.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):443.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):413.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):574.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):559.4[M+H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ 12.61(s,1H),7.87(s,1H),7.38(s,1H),7.33−7.21(m,6H),7.07(s,1H),6.61(s,1H),5.04−4.92(m,2H),4.69−4.54(m,3H),3.43(d,J=12.0Hz,1H),3.25(d,J=11.6Hz,1H),3.10−3.00(m,2H),2.98(s,3H),2.16(s,3H),1.84−1.69(m,2H),1.66−1.50(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):243.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):397.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):415.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.96(br s,1H),7.94(s,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),4.55(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),3.96(s,2H),2.16(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
1−(4−クロロ−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):413.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):431.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 13.02(s,1H),7.95(s,1H),7.67(d,J=1.5Hz,1H),7.40−7.30(m,2H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),4.01(s,2H),2.17(s,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
1−(4−ブロモ−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):457.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):475.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.96(br s,1H),7.94(s,1H),7.68(s,1H),7.40−7.30(m,2H),4.59(q,J=7.0Hz,2H),4.15(s,2H),4.04(s,2H),2.17(s,3H),1.36(t,J=7.0Hz,3H),1.08(s,6H)。
(S)−3−エチル−2−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):229.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):401.1[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.60(br s,1H),7.94(s,1H),7.59(s,1H),7.38−7.30(m,2H),4.66(dd,J=12.0,1.5Hz,1H),4.63−4.56(m,1H),4.56−4.47(m,2H),4.27(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.16(s,3H),1.92−1.79(m,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
(S)−2−(4−クロロ−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−エチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):399.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):417.4[M+H]+;1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.85(br s,1H),7.95(s,1H),7.60(s,1H),7.40−7.31(m,2H),4.72−4.67(m,1H),4.67−4.59(m,1H),4.59−4.51(m,2H),4.27(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.16(s,3H),1.94−1.86(m,1H),1.85−1.75(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H),0.98(t,J=7.5Hz,3H)。
(S)−2−(4−ブロモ−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−エチル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):443.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):463.4[M+H]+;1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.87(s,1H),7.94(s,1H),7.61(s,1H),7.40−7.30(m,2H),4.75−4.51(m,4H),4.27(dd,J=12.0,3.0Hz,1H),2.17(s,3H),1.94−1.87(m,1H),1.84−1.75(m,1H),1.37(t,J=7.0Hz,3H),0.99(t,J=7.5Hz,3H)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−2−(3−メチル−1−(ペント−4−エン−1−イル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):568.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):552.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):452.4[M+H]+;1H−NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.44(s,1H),7.92(s,1H),7.60(s,1H),7.40−7.20(m,2H),6.67(s,1H),5.90−5.75(m,1H),5.07−5.00(m,1H),4.97(d,J=10.5Hz,1H),4.70−4.55(m,4H),4.37−4.20(m,1H),2.80−2.70(m,2H),2.19(s,3H),2.04(q,J=7.0Hz,2H),1.95−1.80(m,4H),1.70−1.60(m,2H)。
(S)−3−(3−アミノプロピル)−2−(1−エチル−3−メチル−4−ビニル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):554.8[M+H]+。
ESI−MS(m/z):538.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):438.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.39(s,1H),7.93(s,1H),7.61(s,1H),7.55−7.45(m,1H),7.40−7.30(m,2H),5.36(dd,J=18.5,2.0Hz,1H),5.23(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),4.70−4.61(m,2H),4.59−4.52(m,2H),4.37−4.22(m,1H),2.75−2.58(m,2H),2.28(s,3H),1.85(q,J=8.0Hz,2H),1.75−1.55(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
(S)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−4−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):206.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):367.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):385.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.64(br s,1H),8.43(s,1H),7.92(s,1H),7.58(s,1H),7.31(s,2H),6.66(s,1H),5.28(br s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),4.45−4.38(m,2H),3.95−3.88(m,1H),3.82−3.75(m,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジフルオロ−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):226.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):387.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):405.1[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.97(br s,1H),7.98(s,1H),7.74(s,1H),7.50−7.35(m,2H),6.80(s,1H),4.80−4.68(m,4H),4.60(q,J=7.0Hz,2H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。
(S)−2−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):243.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):397.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):415.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.81(br s,1H),7.91(s,1H),7.58(s,1H),7.42−7.19(m,2H),4.82−4.72(m,1H),4.62−4.45(m,2H),4.40−4.32(m,1H),4.24−4.14(m,1H),2.38−2.28(m,1H),2.13(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H),0.99(d,J=6.9Hz,3H),0.89(d,J=6.9Hz,3H)。
(S)−2−(4−クロロ−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):413.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):431.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.87(br s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.39−7.20(m,2H),4.82−4.77(m,1H),4.66−4.49(m,2H),4.45−4.37(m,1H),4.27−4.15(m,1H),2.45−2.34(m,1H),2.14(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.01(d,J=7.0Hz,3H),0.85(d,J=6.8Hz,3H)。
(S)−2−(4−ブロモ−1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):457.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):475.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.87(br s,1H),7.91(s,1H),7.59(s,1H),7.46−7.19(m,2H),4.84−4.74(m,1H),4.68−4.50(m,2H),4.48−4.41(m,1H),4.24−4.14(m,1H),2.44−2.37(m,1H),2.15(s,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),0.84(d,J=6.9Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):240.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):220.4[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):190.6[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):351.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):369.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.79(br s,1H),7.89(s,1H),7.64(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=1.7Hz,1H),7.28(s,1H),6.66(s,1H),4.60(q,J=7.1Hz,2H),4.41−4.35(m,2H),4.15(t,J=5.7Hz,2H),2.37−2.29(m,2H),2.16(s,3H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
(S)−2−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−3−(ヒドロキシメチル)−3,4−ジヒドロ−5−オキサ−1,2a−ジアザアセナフチレン−7−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):346.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):326.5[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):296.6[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):457.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):475.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):385.2[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.70(br s,1H),7.90(s,1H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),7.28(s,1H),6.64(s,1H),5.45(br s,1H),4.71(dd,J=11.8,2.1Hz,1H),4.66−4.56(m,2H),4.53(s,1H),4.32(dd,J=11.9 and 3.0Hz,1H),3.84−3.76(m,1H),3.69−3.61(m,1H),2.18(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7H,9H−6−オキサ−2,9a−ジアザスピロ[ベンゾ[cd]アズレン−8,3’−オキセタン]−1,2a,2a1(5a),4−テトラエン−4−カルボキサミド
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.59(q,J=5.0Hz,1H),8.41(t,J=1.5Hz,1H),7.99(dd,J=14.5,2.0Hz,1H),5.28(t,J=5.0Hz,1H),4.39−4.33(m,4H),3.92(dd,J=5.5,4.0Hz,2H),3.74(d,J=5.0Hz,2H)。
ESI−MS(m/z):232.0[M+H]+。
ESI−MS(m/z):393.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):411.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.74(br s,1H),7.90(s,1H),7.66(d,J=1.5Hz,1H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),7.24(s,1H),6.79(s,1H),4.70−4.54(m,6H),4.50(s,2H),4.42(d,J=6.5Hz,2H),2.20(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):461.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):361.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):233.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):203.7[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):364.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):382.4;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.88(s,1H),7.44(s,1H),7.20(s,1H),6.96(s,1H),6.63(s,1H),4.59(q,J=7.1Hz,2H),4.17−4.05(m,2H),3.47−3.41(m,2H),3.05(s,3H),2.20−2.15(m,5H),1.33(t,J=7.1Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7H,9H−6−オキサ−2,9a−ジアザスピロ[ベンゾ[cd]アズレン−8,1’−シクロプロパン]−1,2a,3,5−テトラエン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):374.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):344.7[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):505.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):523.3。
ESI−MS(m/z):395.4;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.89(s,1H),7.64(s,1H),7.34−7.22(m,2H),6.65(s,1H),4.57(q,J=7.1Hz,2H),4.27(s,2H),4.01(s,2H),2.15(s,3H),1.31(t,J=7.0Hz,3H),0.91−0.76(m,4H)。
(S)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−9−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):254.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):234.4[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):204.6[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):365.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.3;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.86(s,1H),7.88(s,1H),7.67−7.57(m,1H),7.34−7.21(m,2H),6.64(s,1H),5.01−4.91(m,1H),4.68−4.51(m,3H),4.47−4.38(m,1H),2.58−2.50(m,1H),2.37−2.25(m,1H),2.16(s,3H),1.44(d,J=6.6Hz,3H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)。
(S)−1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−9−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):229.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):401.0[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.92(br s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J=1.6Hz,1H),7.34−7.23(m,2H),5.00−4.89(m,1H),4.66−4.36(m,4H),2.59−2.50(m,1H),2.38−2.28(m,1H),2.14(s,3H),1.45(d,J=6.7Hz,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7,9−ジヒドロスピロ[6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−8,1’−シクロプロパン]−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):369.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):509.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):541.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):413.4;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.39(br s,1H),7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.30(s,1H),4.56−4.47(m,2H),4.27(s,2H),4.00(s,2H),2.12(s,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H),0.93−0.70(m,4H)。
1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):348.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):318.4[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):343.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):497.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):369.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):387.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 7.90(s,1H),7.64(s,1H),7.31(s,1H),7.28(s,1H),4.63−4.49(m,2H),4.42−4.33(m,2H),4.23−4.10(m,2H),2.40−2.25(m,2H),2.13(s,3H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6−メチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):431.6[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):456.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):610.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):510.6[M+H]+。
化合物は更なる精製をせず、直接次のステップの反応に使用する。
ESI−MS(m/z):528.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):400.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.78(br s,1H),7.90(s,1H),7.44(d,J=1.5Hz,1H),7.22(s,1H),6.96(d,J=1.5Hz,1H),4.54(q,J=7.1Hz,2H),4.17−4.02(m,2H),3.48−3.40(m,2H),3.05(s,3H),2.21−2.15(m,2H),2.13(s,3H),1.31(t,J=7.1Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):475.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):445.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):606.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):478.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):378.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):396.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.61(br s,1H),7.71(s,1H),7.21(d,J=1.5Hz,1H),7.13(s,1H),6.98(d,J=1.5Hz,1H),6.65(s,1H),6.42(t,J=3.0Hz,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.89(s,2H),3.09(d,J=3.0Hz,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.03(s,6H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6,8,8−トリメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):376.3[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.37(s,1H),8.30(s,1H),7.03(t,J=4.5Hz,1H),5.40(s,1H),3.35(s,2H),2.76(d,J=4.0Hz,2H),0.87(s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 9.49(s,1H),8.44(d,J=2.0Hz,1H),8.37(d,J=2.0Hz,1H),5.98(t,J=5.5Hz,1H),3.11(d,J=5.5Hz,2H),1.08(s,6H)。
1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.32(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),2.71(s,2H),2.55(s,2H),2.35(s,3H),0.87(s,6H)。
ESI−MS(m/z):489.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):459.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):620.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):520.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):392.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):410.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.73(s,1H),7.90(s,1H),7.45(s,1H),7.24(s,1H),6.96(s,1H),6.65(s,1H),4.67−4.55(m,2H),3.94(s,2H),3.19(s,2H),3.05(s,3H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.07(s,6H)。
6−エチル−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):403.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):503.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):473.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):634.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):534.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):406.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):424.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.67(br s,1H),7.90(s,1H),7.40(s,1H),7.22(d,J=1.5Hz,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.48(q,J=7.0Hz,2H),3.19(s,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.19(t,J=7.0Hz,3H),1.06(s,6H)。
(R)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):362.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):332.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):493.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):365.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.5[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.29(s,1H),7.90(s,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.69(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),4.35−4.29(m,1H),4.28−4.22(m,2H),3.93−3.86(m,1H),2.56−2.50(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(d,J=7.1Hz,3H)。
(S)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8−メチル−8,9−ジヒドロ−7H−6−オキサ−2,9a−ジアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):362.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):332.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):493.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):365.1[M+H]+。
ESI−MS(m/z):383.4[M+H]+; 1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.74(br s,1H),8.32(s,1H),7.91(s,1H),7.66(s,1H),7.33(s,1H),7.29(s,1H),6.69(s,1H),4.61(q,J=7.1Hz,2H),4.35−4.20(m,3H),3.94−3.85(m,1H),2.62−2.52(m,1H),2.18(s,3H),1.35(t,J=7.1Hz,3H),1.09(d,J=7.1Hz,3H)。
1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7H,9H−6−オキサ−2,9a−ジアザスピロ[ベンゾ[cd]アズレン−8,3’−オキセタン]−1,2a,2a1(5a),4−テトラエン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):257.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):411.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):429.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.95(br s,1H),7.92(s,1H),7.66(s,1H),7.40−7.25(m,2H),4.70−4.52(m,6H),4.50(s,2H),4.40−4.30(m,2H),2.17(s,3H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6−(2−メトキシエチル)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):433.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):533.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):503.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):664.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):564.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):435.7[M+H]+。
ESI−MS(m/z):454.6[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.66(br s,1H),8.36(s,1H),7.90(s,1H),7.41(s,1H),7.23(s,1H),7.01(s,1H),6.64(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.92(s,2H),3.66−3.60(m,4H),3.30−3.25(m,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,,3H),1.05(s,6H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6−(3−メトキシプロピル)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):447.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):547.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):517.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):678.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):578.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):449.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):468.2[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.68(s,1H),8.36(s,1H),7.85(s,1H),7.39(s,1H),7.23(s,1H),7.00(s,1H),6.64(s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.50−3.45(m,4H),3.27(s,3H),3.21(s,2H),2.17(s,3H),1.90−1.82(m,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.06(s,6H)。
6−(2−(ベンジルオキシ)エチル)−1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):509.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):609.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):579.5[M+H]+。
ESI−MS(m/z):740.2[M+H]+。
ESI−MS(m/z):640.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):512.6[M+H]+。
ESI−MS(m/z):529.9[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.68(br s,1H),7.89(s,1H),7.40(d,J=1.5Hz,1H),7.36−7.31(m,4H),7.29−7.22(m,2H),7.05(s,1H),6.64(s,1H),4.60(q,J=7.0Hz,2H),4.54(s,2H),3.92(s,2H),3.79−3.64(m,4H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,3H),1.04(s,6H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−6−(2−ヒドロキシエチル)−8,8−ジメチル−6,7,8,9−テトラヒドロ−2,6,9a−トリアザベンゾ[cd]アズレン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):422.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):440.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.67(br s,1H),7.84(s,1H),7.37(d,J=1.5Hz,1H),7.23(s,1H),7.00(d,J=1.5Hz,1H),6.64(s,1H),4.72(br s,1H),4.61(q,J=7.0Hz,2H),3.94(s,2H),3.67(t,J=6.5Hz,2H),3.50(t,J=6.5Hz,2H),3.30(s,2H),2.17(s,3H),1.35(t,J=7.0Hz,,3H),1.06(s,6H)。
1−(1−エチル−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7H,9H−6−オキサ−2,9a−ジアザスピロ[ベンゾ[cd]アズレン−8,1’−シクロブタン]−1,2a,2a1(5a),4−テトラエン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):388.2[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 8.37(d,J=2.0Hz,1H),8.32(d,J=2.0Hz,1H),6.73(t,J=4.5Hz,1H),5.40−5.23(m,1H),3.56(s,2H),2.99(d,J=4.5Hz,2H),1.90−1.72(m,4H),1.68−1.55(m,2H)。
ESI−MS(m/z):358.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):519.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):391.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):409.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.78(br s,1H),7.89(s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.31(d,J=1.5Hz,1H),7.27(s,1H),6.73(s,1H),4.63(q,J=7.0Hz,2H),4.38(s,2H),4.19(s,2H),2.19(s,3H),2.11−1.98(m,4H),1.88−1.80(m,2H),1.37(t,J=7.0Hz,,3H)。
1−(1−エチル−4−フルオロ−3−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)−7H,9H−6−オキサ−2,9a−ジアザスピロ[ベンゾ[cd]アズレン−8,1’−シクロブタン]−1,2a,2a1(5a),4−テトラエン−4−カルボキサミド
ESI−MS(m/z):537.3[M+H]+。
ESI−MS(m/z):409.4[M+H]+。
ESI−MS(m/z):427.4[M+H]+;1H NMR(500MHz,DMSO−d6)δ 12.90(br s,1H),7.90(s,1H),7.63(d,J=1.5Hz,1H),7.32(d,J=1.5Hz,1H),7.29(s,1H),4.58(q,J=7.0Hz,2H),4.39(s,2H),4.20(s,2H),2.17(s,3H),2.08−1.96(m,4H),1.84−1.75(m,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。
試験例1:STING野生型(WT)及びHAQサブタイプに対する化合物の活性化能力の検出(方法1)
Origeneから購入したSTING−232Hプラスミド(RC208418)を使って、STING野生型及びHAQ型(HAQ型のアミノ酸変異はR71H、G230A、R293Q)発現プラスミドを構築する。STING変異体(野生型及びHAQ型)を発現するプラスミドでHEK−Blue(商標)ISG−KO−STING(Invivogen、カタログ番号hkb−kostg)細胞をトランスフェクトして、STINGに対する化合物の活性化作用を検出する(WO2017/175147A1を参照)。GFP(VT2069)プラスミドは優宝生物(youbio)から購入する。具体的な操作手順は次のとおりである。初日に、1ウェル当たりプラスミド1ng(WT、HAQ、GFP)で、96ウェルプレートにおいてそれぞれHEK−Blue(商標)ISG−KO−STING細胞をトランスフェクトし、各ウェルの細胞数量は0.8×105で、各ウェルでリポフェクタミン(lipofectamine)2000(Invitrogen、カタログ番号11668−027)の量を0.1μLとする。トランスフェクションから24時間後、培地を取り替えて適切な濃度の被験化合物を加え、DMSOの濃度を0.5%とし、24時間インキュベートした後、上清を採取してGreat EscAPe SEAP chemiluminescenceキット(Clontech、カタログ番号631738)を用いてSEAP検出を行い、CellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega、カタログ番号G7573)を用いて細胞活性を検出する。SEAP検出及びCellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ検出では取扱説明書に従う。データは化合物の刺激信号と0.5%DMSOの信号の比で示す。
Origeneから購入したSTING−232Hプラスミド(RC208418)を使って、STING野生型プラスミド及びSTING HAQ型(HAQ型のアミノ酸変異はR71H、G230A、R293Q)発現プラスミドを構築する。STING変異体(野生型及びHAQ型)を発現するプラスミドでHEK−Blue(商標)ISG−KO−STING(Invivogen、カタログ番号hkb−kostg)細胞をトランスフェクトして、STINGに対する化合物の活性化作用を検出する(WO2017/175147A1を参照)。GFPプラスミド(VT2069)は優宝生物(youbio)から購入する。具体的な操作手順は次のとおりである。初日に、1ウェル当たりプラスミドWT(0.0625ng)、HAQ(1ng)、GFP(0.0625ng及び1ng)で、96ウェルプレートにおいてそれぞれHEK−Blue(商標)ISG−KO−STING細胞をトランスフェクトし、各ウェルの細胞数量は0.8×105で、各ウェルでリポフェクタミン(lipofectamine)2000(Invitrogen、カタログ番号11668−027)の量を0.1μLとする。トランスフェクションから24時間後、培地を取り替えて適切な濃度の被験化合物を加え、DMSOの濃度を0.5%とする。24時間インキュベートした後、上清を採取してGreat EscAPe SEAP chemiluminescenceキット(Clontech、カタログ番号631738)を用いてSEAP検出を行う。残りの細胞はCellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ(Promega、カタログ番号G7573)を用いて細胞活性を検出する。SEAP検出及びCellTiter−Glo Luminescent Cell Viabilityアッセイ検出では取扱説明書に従う。データは化合物の刺激信号と0.5%DMSOの信号の比で示す。
本試験では、THP1細胞のIFNβ産生に対する化合物の刺激作用を検出することによりSTINGに対する活性化能力を評価する。THP1細胞は中国科学院細胞所から購入する(カタログ番号TCHu 57)。化合物の溶解度に基づいて開始濃度を設定し、3倍希釈で8つの濃度を設定し、培地で2×検量線用標準液に希釈する。DMSO濃度は0.2%である。培地を使って対数増殖期のTHP1細胞を2×106個/mLに希釈し、各ウェルに細胞懸濁液50μLを加え、さらに希釈後の化合物50μLを加えて、DMSO濃度を0.1%とする。充分に混合して均一になったら37℃の5%CO2インキュベータに入れ、24時間インキュベートして上清を採取する。human IFNβ ELISAキット(R&D、DY814−05)で上清中のIFNβを検出する。最終にGraphPad Prism又はXLfitでデータに対する曲線当てはめを行って、EC50を算出する。
Claims (31)
- 式(I)
式中、Wは(CRaRa’)mを表し、任意の1つのCRaRa’は所望により0、1又は2個のO、S又はNRbによって置換され、
R1、R2はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)から選ばれ、又はR1、R2及びそれに隣り合う原子が環化して3〜6員環が形成され、当該環では所望により、O、N及びSから選ばれる0、1又は2個のヘテロ原子を有し、
R3、R4、R5はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−ORc、−NRcRc’、−OC(O)Rc’、−C(O)Rc、−CO2Rc、−CON(Rc)(Rc’)、−C(=NRc)N(Rc’)(Rc’’)、−NHC(O)Rc、−NHS(O)2Rc−、−NHS(O)Rc−、−SO2Rc、−SO2NRcRc’、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)から選ばれ、
又は、R3とR4が環化して5〜8員環が形成され、当該環では所望により、O、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有し、
又は、R4とR5が環化して5〜8員環が形成され、当該環では所望により、O、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有し、
Xは−NRdC(O)−、−NRdSO2−、又は−NRdC(=NRd’)−を表し、
Cyは6〜12員のアリール基、又は5〜12員のヘテロアリール基を表し、
mは整数1、2又は3を表し、
Ra、Ra’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルチオ基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−NReRe’、−NReCORe’、−NReSO2Re’、−ORe、もしくは−OCOReを表し、又は、Ra、Ra’及びそれに隣り合う原子が環化して3〜6員環が形成され、当該環では所望により、O、N及びSから選ばれる0、1又は2個のヘテロ原子を有し、又は、任意の1つのCRaRa’によって−C=Oが形成され、
Rbはそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−C(O)Rf、−SO2Rf、−SORf、−C(O)ORf、又は−C(O)NRfRf’を表し、
Rc、Rc’、Rc’’、Rd、Rd’、Re、Re’、Rf、Rf’はそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、又は、前記置換基が同じN原子に接続された場合に、所望により、接続されたN原子と環化して3〜8員の環が形成され、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、スルホン酸基、−ORg、−SRg、−NRgRg’、−NRgCORg’、−NRgCOORg’、−CORg、−CO2Rg、−SORg、−SO2Rg、−OCONRgRg’−、−OCORg、−CONRgRg’、−NRgSO2Rg’、−SO2NRgRg’、−OP(O)(ORgRg’)2から選ばれ0、1、2、3又は4個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、前記複素環はO、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Rg、Rg’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−O−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C2−C6アルケニレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)であり、
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成されてもよい、化合物。 - AはOであり、且つBはCRaRa’である、請求項2又は4に記載の化合物。
- R4は−CONRcRc’であり、且つRc、Rc’は独立的に水素又はC1−C6アルキル基である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。
- Xは−NRdC(O)−であり、且つRdは水素又はC1−C6アルキル基である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記Cyはそれぞれ独立的に、フェニル基、ピリジル基、ピラゾリル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、フリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基、イミダゾリル基、チエニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基から選ばれ、ピラゾリル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基であることが好ましく、イミダゾリル基であることが好ましく、且つ所望によりCyはそれぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、スルホン酸基、C1−C6アルコキシ基、−アミノ基、ニトロ基、(C1−C6アルキル)アミノ基和(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換される、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- R1はC1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、又は−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)であり、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)であることが好ましく、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基であることがより好ましく、且つ所望により、−NRgCORg’から選ばれる置換基によって置換され、且つRgは水素又はC1−C6アルキル基であり、Rg’はヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−O−(6〜12員のアリール)、又は−(C2−C6アルケニレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)であり、
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、又はピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成される、請求項1〜8のいずれか1項に記載の化合物。 - R1は−(C1−C6アルキレン)−NRgCORg’、−(C2−C6アルケニレン)−NRgCORg’であり、ただし、Rgは水素又はC1−C6アルキル基であり、Rg’はヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換される−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−O−(6〜12員のアリール)、又は−(C2−C6アルケニレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)であり、
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、−O−(C1−C6アルキレン)−フェニル基、−O−(C1−C6アルキレン)−ピリジル基、−(C1−C6アルキレン)−O−フェニル基、−(C1−C6アルキレン)−O−ピリジル基、−(C1−C6アルキレン)−フェニル基、−(C1−C6アルキレン)−ピリジル基、−(C2−C6アルケニレン)−フェニル基、又は−(C2−C6アルケニレン)−ピリジル基であることがより好ましく、前記フェニル基、ピリジル基は所望により、独立的にヒドロキシ基、ハロゲン、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、ニトロ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6ハロアルキル基から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換される、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - R2は水素又はC1−C6アルキル基である、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R5はそれぞれ独立的に水素、ハロゲン、又はC1−C6アルキル基である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 式(V)
式中、Wは(CRaRa’)mを表し、任意の1つのCRaRa’は所望により0、1又は2個のO、S又はNRbによって置換され、
R2は独立的に水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、メルカプト基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アルキルアミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、又は−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、
R3、R5はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、シアノ基、C1−C6アルキル基、C2−C6アルケニル基、C2−C6アルキニル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−ORc、−NRcRc’、−OC(O)Rc’、−C(O)Rc、−CO2Rc、−CON(Rc)(Rc’)、−C(=NRc)N(Rc’)(Rc’’)、−NHC(O)Rc、−NHS(O)2Rc−、−NHS(O)Rc−、−SO2Rc、−SO2NRcRc’、−(C0−C6アルキレン)−(4−7ヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)から選ばれ、
Cyは6〜12員のアリール基、又は5〜12員のヘテロアリール基を表し、
mは整数1、2又は3を表し、
Ra、Ra’はそれぞれ独立的に、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6アルキルチオ基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−NReRe’、−NReCORe’、−NReSO2Re’、−ORe、−OCOReを表し、又は、Ra、Ra’及びそれに隣り合う原子が環化して3〜6員環が形成され、当該環では所望により、O、N及びSから選ばれる0、1又は2個のヘテロ原子を有し、又は、任意の1つのCRaRa’によって−C=Oが形成され、
Rbはそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−C(O)Rf、−SO2Rf、−SORf−C(O)ORf、又は−C(O)NRfRf’を表し、
GはO又はNRcを表し、
Rc、Rc’、Rc’’、Rd、Re、Re’、Rf、Rf’はそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、又は、前記置換基が同じN原子に接続された場合に、所望により、接続されたN原子と環化して3〜8員の環が形成され、
前記アルキル基、アルキレン基、アリール基、ヘテロアリール基、環、シクロアルキル基、ヘテロシクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アルコキシ基において、所望により、それぞれ独立的に、ハロゲン、オキソ、ヒドロキシ基、シアノ基、カルボキシ基、C1−C6アルキル基、C1−C6ハロアルキル基、スルホン酸基、C1−C6アルコキシ基、−ORg、−SRg、−N(Rg)(Rg’)、−NRgCORg’、−NRgCOORg’、−CORg、−CO2Rg、−SORg、−SO2Rg、−OCONRgRg’−、−OCORg、−CONRgRg’、−NRgSO2Rg’、−SO2NRgRg’、−OP(O)(ORgRg’)2から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換され、
又は、前記アリール基、ヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、前記複素環はO、S及びNから選ばれる0、1、2、3又は4個のヘテロ原子を有する環であり、
ただし、Rg、Rg’はそれぞれ独立的に水素であり、又は、所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、ハロ(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキル)−OH、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−C2−C6アルケニレン−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−C1−C6アルキル基、−O−(C1−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール),−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−C2−C6アルケニレン−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、もしくは−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)であり、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、
Yは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換される−C1−C6アルキレン−、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)−(C0−C6アルキレン)、−(C0−C6アルキレン)−(4〜7員のヘテロシクロアルキル)−(C0−C6アルキレン)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)−(C0−C6アルキレン)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)−(C0−C6アルキレン)、又は−C2−C6アルケニレン−を表し、
Zは所望により、ヒドロキシ基、ハロゲン、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれる0、1、2、3又は4個の基によって置換されるC1−C6アルキル基、−(C0−C6アルキレン)−(C3−C6シクロアルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−O−CO(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−C(O)O(C1−C6アルキル)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−O−(6〜12員のアリール)、もしくは−(C2−C6アルケニレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)を表し、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成され、
ただし、前記6〜12員のアリール基はフェニル基であることが好ましく、前記5〜12員のヘテロアリール基はピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基であることが好ましく、又は、前記6〜12員のアリール基もしくは5〜12員のヘテロアリール基において、置換基の数量が2つである場合に、隣り合う2つの置換基は所望により互いに環化して5〜6員の飽和のもしくは不飽和の炭素環又は複素環が形成される、請求項1に記載の化合物。 - GはO、又はNHである、請求項13又は14に記載の化合物。
- Yはヒドロキシ基、ハロゲン、C1−C6アルキル基から選ばれる0、1、2、3又は4個の置換基によって置換される−C1−C6アルキレン−、−C2−C6アルケニレン−、又は−C3−C6シクロアルキル−である、請求項13〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- Wは−CRaRa’−O、−O−CRaRa’−、−C(O)−NRb−、又は−NRb−C(O)−であり、ただし、Ra、Ra’、Rbはそれぞれ独立的に、水素、C1−C6アルキル基、又はC3−C6シクロアルキル基を表す、請求項13〜16のいずれか1項に記載の化合物。
- Zは−O−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(6〜12員のアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(6〜12員のアリール)、−(C0−C6アルキレン)−O−(6〜12員のアリール)、−O−(C0−C6アルキレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、−O−(C2−C6アルケニレン)−(5〜12員のヘテロアリール)、又は−(C0−C6アルキレン)−O−(5〜12員のヘテロアリール)であり、且つ所望により前記6〜12員のアリール基(好ましくはフェニル基)又は5〜12員のヘテロアリール基(好ましくはピリジル基)はそれぞれ独立的に、ハロゲン、ヒドロキシ基、ニトロ基、C1−C6アルキル基、ハロ(C1−C6アルキル)、アミノ基、スルホニル基、シアノ基、C1−C6アルコキシ基、C1−C6アルキルチオ基、C1−C6アミノ基、(ジC1−C6アルキル)アミノ基から選ばれ0、1、2、3又は4個の置換基によって置換される、請求項13〜17のいずれか1項に記載の化合物。
- R2は水素、又はC1−C6アルキル基である、請求項13〜18のいずれか1項に記載の化合物。
- R3、R5はそれぞれ独立的に、ハロゲン、水素、又はC1−C6アルキル基である、請求項13〜19のいずれか1項に記載の化合物。
- Rc、Rc’は水素、又はC1−C6アルキル基である、請求項13〜20のいずれか1項に記載の化合物。
- Rdは水素、又はC1−C6アルキル基である、請求項13〜21のいずれか1項に記載の化合物。
- Cyはピラゾリル基であり、且つ所望により、0、1、2又は3個のC1−C6アルキル基によって置換される、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- クロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリン、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、アムバチニブ(amuvatinib)、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ(crenolanib)、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ(foretinib)、ガネテスピブ(ganetespib)、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ(iniparib)、ラパチニブ、レンバチニブ(lenvatinib)、リニファニブ(linifanib)、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ、モメロチニブ(momelotinib)、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ(niraparib)、オプロゾミブ(oprozomib)、オラパリブ(olaparib)、パゾパニブ、ピクチリシブ(pictilisib)、ポナチニブ、キザルチニブ(quizartinib)、レゴラフェニブ、リゴサチブ(rigosertib)、ルカパリブ(rucaparib)、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデギブ(saridegib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ(tivantinib)、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ(volasertib)、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツズマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブ、PI3K阻害薬、CSF1R阻害薬、A2A及び/又はA2B受容体拮抗薬、IDO阻害薬、抗PD−1抗体、抗PD−L1抗体、LAG3抗体、TIM−3抗体、抗CTLA−4抗体又はそれらの任意の組み合わせから選ばれるのが好ましい他の治療薬及び/又は免疫チェックポイント阻害薬をさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患を予防及び/又は治療する薬物の製造における請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項25もしくは26に記載の医薬組成物の用途。
- 前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス大腸がん、食道がん、口唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、甲状腺乳頭がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器系がん、黒色腫、脳腫瘍(例えば、膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、原始神経外胚葉性腫瘍)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞腫瘍、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞腫から選ばれる、請求項27に記載の用途。
- 適用対象に請求項1〜26のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項25もしくは26に記載の医薬組成物を投与することを含む、腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植拒絶反応、神経変性疾患、注意障害又は自己免疫疾患の予防及び/又は治療方法。
- 請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項25もしくは26に記載の医薬組成物又は薬物製剤にSTINGタンパク質を露出させることを含む、STINGタンパク質の活性化方法。
- 適用対象に請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、又は請求項25もしくは26に記載の医薬組成物を投与することを含む、STINGタンパク質の活性化により予防及び/又は治療できる疾患の予防及び/又は治療方法。
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