JP7299411B2 - アデノシン受容体拮抗薬 - Google Patents
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Description
前記R1、R2は任意選択でそれぞれ独立してR3から選ばれる0、1個、2個、3個、4個又は5個の置換基によって置換され、R3はC1-C6アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6アルキル)-基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基、5-12員のヘテロアリール基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、オキソ、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO3Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaS(O)2Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRaRb、-C(O)Ra、-(CRaRb)m-ORa、-(CRaRb)m-NRaRb、-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-ORa、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-NRaRb、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-ORa、-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-NRaRbから選ばれ、又は置換基の数が2で、且つ当該2つの置換基が互いに隣接する場合に、それらが任意選択で環化して飽和又は不飽和の4-7員環になり、且つさらに、当該環には任意選択でO、S、Nから選ばれる0、1個又は2個のヘテロ原子が含まれ、
Ra、Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、-(C0-C6アルキレン)-(C6-C12)アリール基を表し、
又は、Ra、Rbが同じ原子に接続されている場合に、それらが任意選択でそれらに接続されている原子と環化して飽和又は不飽和の3-7員環になり、且つ当該環には任意選択でN、O、Sから選ばれる0、1個又は2個のヘテロ原子が含まれ、
n、mはそれぞれ独立して0、1、2、3又は4を表す。)
Rc、Rdはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基又はC3-C6シクロアルキル基を表し、又は、Rc、Rdが同じ原子に接続されている場合に、それらが任意選択でそれらに接続されている原子と環化して飽和又は不飽和の3-7員環になり、且つ当該環には任意選択でN、O、Sから選ばれる0、1つ又は2つのヘテロ原子が含まれる。)
特段の説明がない限り、本願の明細書及び特許請求の範囲で使用される用語は、次の定義を有する。なお、明細書及び特許請求の範囲において、特段の説明がない限り、数量詞が付いていない名詞には一般にその複数形の意味が含まれる。特段の説明がない限り、質量分析、核磁気共鳴、HPLC、タンパク質化学、生化学、組換えDNA技術、薬理学分野の従来の方法を用いる。
本明細書で使用される用語「許容される」は、配合成分又は有効成分は治療対象の健康には一般的に過度の不利な影響がないことを指す。
適切な投与経路は、経口、静脈注射、経直腸、エアゾール剤、非経口投与、眼内投与、肺内投与、経皮投与、経膣投与、耳道内投与、鼻腔投与、局所投与を含み、ただしそれらに限定されない。また、例示的に、非経口投与は、筋肉内注射、皮下注射、静脈注射、髄内注射、心室注射、腹腔内注射、リンパ内注射、鼻腔内注射を含む。
本発明は、1種又は複数種の薬用担体(添加剤)及び/又は希釈剤と配合された治療有効量の1種又は複数種の本発明の化合物と、任意選択に1種又は複数種の上記のその他治療薬とを含む薬用組成物をさらに提供する。上記の任意の用途で用いるために、任意の適切な方式で、例えば、経口(例えば、錠剤、丸剤、粉末剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁液(ナノ懸濁液、マイクロ懸濁液、噴霧乾燥された分散液を含む)、シロップ、乳濁液)、舌下、頬側、非経口(例えば、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内注射又は注入技術(例えば、注射用の無菌水性もしくは非水性溶液もしくは懸濁液))、経鼻(例えば、鼻膜への投与(例えば、吸入スプレー))、局所(例えば、クリーム剤もしくは軟膏剤)、経直腸(例えば、坐剤)により本発明の化合物を投与することができる。また、単独で投与することができるが、一般には所定の投与経路及び標準的な薬学実験に基づいて医薬担体を選んで投与する。
ここで、上記の適応症を治療するために使用されるキット/製品包装を説明する。これらのキットは輸送装置、薬品パック又はコンテナーボックスから構成され、コンテナーボックスはいくつかの部分に分割されて、1種又は複数種の容器(例えば、バイアル、試験管など)を収容することができ、各容器には前記方法に係る1種の成分が含まれる。適切な容器はボトル、バイアル、注射器、試験管などを含む。容器は使用が許容されるガラス又はプラスチックなどの材料から製造される。
合成手順が示されない中間体は、市販品であってもよい(例えば、シグマーアルドリッチ社やAlfa社の製品)。
市販試薬を使用する場合は精製が不要である。室温は20-27℃を指す。1H NMRスペクトルはブルカー社製の核磁気共鳴装置を用いて500MHzにおいて記録される。化学シフト値、即ちδ値は、百万分率で示す。次の略号はNMR信号の多重度を示す。sは一重線、brsは幅広線、dは二重線、tは三重線、mは多重線である。スピン結合定数はJ値で記載され、単位はHzである。NMR及び質量分析の結果はバックグラウンドに基づいて補正される。クロマトグラフィーとは窒素加圧(フラッシュクロマトグラフィー)において100メッシュのシリカゲルを用いて行われるカラムクロマトグラフィーを指す。反応を監視するために用いるTLCは、特定の移動相及びメルク社製のシリカゲルF254を固定相として行われるTLCを指す。
装置:Thermo U3000、ALLtech ELSD、MSQ、ELSDとMSDを組み合わせたUV検出器(溶出比4:1)。カラム:Waters X-Bridge C-18、3.5μm、4.6×50mm、カラム温度:30℃。勾配[時間(分)/溶媒A中のB(%)]:0.00/5.0、0.70/95、1.40/95、1.41/5、1.50/5。(溶媒A=水中の0.01%トリフルオロ酢酸、溶媒B=アセトニトリル中の0.01%トリフルオロ酢酸)。UV検出:214/254/280/300nm、DAD検出:200-400nm、流量:4mL/min、MS:ESI、100-1500m/z。
化合物INT-1の合成:
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ 6.44(d,J=3.0Hz,1H),6.05-5.94(m,1H),2.33(s,3H),1.62-1.48(m,6H),1.37-1.29(m,6H),1.12-0.98(m,6H),0.94-0.87(m,9H)。
実施例1:
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.22(t,J=7.2Hz,1H),6.82-6.79(m,3H),4.43(q,J=6.5Hz,2H),4.26(s,2H),3.71(s,3H),1.30(t,J=6.5Hz,3H)。
MS:277.6[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 11.49(brs,1H),7.19(t,J=7.5Hz,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J=7.5Hz,1H),6.78(d,J=7.5Hz,1H),6.62(brs,2H),4.08(s,2H),3.70(s,3H)。
MS:273.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,CHCl3-d)δ 7.63(s,1H),7.23(t,J=7.5Hz,1H),7.03-7.02(m,2H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.36(s,1H),5.55(brs,2H),4.30(s,2H),3.80(s,3H),2.52(s,3H)。
MS:337.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ 7.50(s,1H),7.45-7.39(m,2H),7.07-7.00(m,2H),6.41(s,1H),4.28(s,2H),2.47(s,3H)。
MS:325.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.44(d,J=3.0Hz,1H),7.28(d,J=8.5Hz,2H),6.89(s,2H),6.88(d,J=8.5Hz,2H),6.51(d,J=3.0Hz,1H),4.20(s,2H),3.72(s,3H),2.45(s,3H)。
MS:337.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.43(d,J=3.3Hz,1H),7.28-7.22(m,1H),7.14(d,J=7.5Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.88(s,2H),6.88-6.79(m,1H),6.50(d,J=3.3Hz,1H),4.18(s,2H),3.79(s,3H),2.45(s,3H)。
MS:337.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.44(d,J=3.5Hz,1H),7.40-7.35(m,4H),6.90(s,2H),6.50(d,J=3.5Hz,1H),4.28(s,2H),2.45(s,3H)。
MS:341.5[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 7.45-7.24(m,5H),6.91(s,2H),6.51(d,J=3.0Hz,1H),4.30(s,2H),2.45(s,3H)。
MS:341.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,MeOH-d4)δ 7.51(s,1H),7.10(t,J=7.5Hz,1H),6.83(d,J=7.5Hz,1H),6.80(s,1H),6.64(d,J=7.5Hz,1H),6.41(s,1H),4.21(s,2H),2.47(s,3H)。
MS:323.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.32(brs,1H),7.43(d,J=3.0Hz,1H),7.14(d,J=8.5Hz,2H),6.88(brs,2H),6.69(d,J=8.5Hz,2H),6.50(d,J=3.0Hz,1H),4.13(s,2H),2.45(s,3H)。
MS:323.4[M+H]+。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ 9.58(brs,1H),7.43(d,J=3.0Hz,1H),7.10-7.02(m,2H),6.89(brs,2H),6.85-6.81(m,1H),6.74-6.69(m,1H),6.50(d,J=3.0Hz,1H),4.15(s,2H),2.45(s,3H)。
MS:323.5[M+H]+。
A2A/A2B受容体拮抗機能実験:
A2A細胞株はPerkinElmer(製品番号ES-011-C)から、A2B細胞株はPerkinElmer(製品番号ES-013-C)から提供される。実験ステップはACS Medicinal Chemistry Letters(2011)2,213-218を参照する。実際には北京康龍化成新薬技術有限公司が、次のステップのとおりに実施した。室温下で、10nLの化合物のDMSOストック溶液(10mM)、10μLのA2A又はA2B細胞懸濁液(3万個の細胞/mL)をこの順に384ウェルプレートの試験ウェルに移し、室温下で20分間インキュベートした。EC80活性化濃度に対応する5'-N-エチルカルボキサミドアデノシン(5'-N-ethylcarboxamidoadenosine)の量を各試験ウェルに注入し、37℃と5%CO2と湿度95%の条件下でさらに30分間インキュベートした後、Eu-cAMPトレーサーワーキングソリューション、Ulight-anti-cAMPワーキングソリューションをこの順に5μL/ウェルで細胞培養プレートに加え、Envisionにおいて細胞培養プレートから蛍光値を読み取った(励起波長320nm、発光波長665nmと615nm)。下式から各ウェルに対応する阻害率を得て、非線形回帰モデルで用量-阻害率S字曲線を作成してIC50値を算出した。
Claims (10)
- 式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体もしくは溶媒和物。
基、C 3 -C 6 シクロアルキル基、C 1 -C 6 ハロアルキル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、C 1
-C 6 アルキルチオ基、ハロゲン、ニトロ基、-NR c R d 、シアノ基、-SO 2 R c 、-S
O 3 R c から選ばれ、
ここで、R c 、R d はそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル基又はC 3 -
C 6 シクロアルキル基を表し、
又は、R c 、R d が同じ原子に連結されている場合に、それらがそれらに相接する原子と 一緒に任意選択で環化して飽和又は不飽和の3-7員環になり、且つ該環にはN、O、S から選ばれる0、1個又は2個のヘテロ原子が任意選択で含まれ、
R3はC1-C6アルキル基、ヒドロキシ(C1-C6アルキル基)-、C2-C6アルケニ
ル基、C2-C6アルキニル基、C3-C6シクロアルキル基、C6-C12アリール基、5-
12員のヘテロアリール基、C1-C6ハロアルキル基、ハロゲン、オキソ、ニトロ基、シアノ基、-NRaRb、-ORa、-SRa、-SORa、-SO2Ra、-SO3Ra、-NRaC(O)Ra、-NRaC(O)ORa、-NRaS(O)2Ra、-C(O)ORa、-C(
O)NRaRb、-C(O)Ra、-(CRaRb)m-ORa、-(CRaRb)m-NRaRb、-(CRaRb)m-NRa-(CRaRb)n-ORa、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-NRaRb、-(CRaRb)m-O-(CRaRb)n-ORa、-(CRaRb)m-NRa-
(CRaRb)n-NRaRbから選ばれ、
R 3 の数が2で、且つ該2つのR 3 が互いに隣接する場合に、それらが任意選択で環化して飽和又は不飽和の4-7員環になり、且つさらに、該環にはO、S、Nから選ばれる0、1個又は2個のヘテロ原子が含まれてもよく、
R a、Rbはそれぞれ独立して水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基、-(C0-C6アルキレン基)-(C6-C12)アリール基を表し、又は、Ra、Rbが同じ原子に接続されている場合に、それらがそれらに相接する原子と一緒に任意選
択で環化して飽和又は不飽和の3-7員環になり、且つ該環にはN、O、Sから選ばれる0、1個又は2個のヘテロ原子が任意選択で含まれ、
W 1 はCR 4 であり、R 4 はR 3 と同じように定義され、
n、mはそれぞれ独立して0、1、2、3又は4を表し、
oは0、1、2又は3である。) - 請求項1又は2に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位 体誘導体もしくは溶媒和物と、任意選択的な薬学的に許容される担体とを含む医薬組成物。
- 他の治療薬及び/又はチェックポイント阻害薬をさらに含み、
前記他の治療薬はクロラムブシル、メルファラン、シクロホスファミド、イホスファミド、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾトシン、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ダカルバジン、テモゾロミド、プロカルバジン、メトトレキサート、フルオロウラシル、シタラビン、ゲムシタビン、メルカプトプリン、フルダラビン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、パクリタキセル、ドセタキセル、トポテカン、イリノテカン、エトポシド、トラベクテジン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、ダウノマイシン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、マイトマイシンC、イクサベピロン、タモキシフェン、フルタミド、ゴナドレリン類似体、メゲストロール、プレドニゾン、デキサメタゾン、メチルプレドニゾロン、サリドマイド、インターフェロンα、ロイコボリンカルシウム、シロリムス、テムシロリムス、エベロリムス、アファチニブ、アリサーチブ(alisertib)、アムバチニブ(amuvatinib)、アパチニブ、アキシチニブ、ボルテゾミブ、ボスチニブ、ブリバニブ、カボザンチニブ、セディラニブ、クレノラニブ(crenolanib)、クリゾチニブ、ダブラフェニブ、ダコミチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドビチニブ、エルロチニブ、フォレチニブ(foretinib)、ガネテスピブ(ganetespib)、ゲフィチニブ、イブルチニブ、イコチニブ、イマチニブ、イニパリブ(iniparib)、ラパチニブ、レンバチニブ(lenvatinib)、リニファニブ(linifanib)、リンシチニブ(linsitinib)、マシチニブ、モメロチニブ(momelotinib)、モテサニブ、ネラチニブ、ニロチニブ、ニラパリブ(niraparib)、オプロゾミブ(oprozomib)、オラパリブ(olaparib)、パゾパニブ、ピクチリシブ(pictilisib)、ポナチニブ、キザルチニブ(quizartinib)、レゴラフェニブ、リゴサチブ(rigosertib)、ルカパリブ(rucaparib)、ルキソリチニブ、サラカチニブ、サリデジブ(saridegib)、ソラフェニブ、スニチニブ、テラチニブ、チバンチニブ(tivantinib)、チボザニブ、トファシチニブ、トラメチニブ、バンデタニブ、ベリパリブ、ベムラフェニブ、ビスモデギブ、ボラセルチブ(volasertib)、アレムツズマブ、ベバシズマブ、ブレンツキシマブ ベドチン、カツマキソマブ、セツキシマブ、デノスマブ、ゲムツズマブ、イピリムマブ、ニモツズマブ、オファツムマブ、パニツムマブ、リツキシマブ、トシツモマブ、トラスツズマブから選ばれ、
前記チェックポイント阻害薬は抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、LAG3抗体、TIM-3抗体、抗CTLA-4抗体から選ばれる、
請求項3に記載の医薬組成物。 - 請求項1又は2に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位 体誘導体もしくは溶媒和物、あるいは請求項3又は4に記載の医薬組成物を含有する、ア デノシン受容体の阻害による、腫瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植の拒絶反応、神経変 性疾患、注意欠陥関連疾患又は自己免疫疾患の予防又は治療剤。
- アデノシン受容体がA2A受容体及びA2B受容体からなる群より選ばれる、請求項5 に記載の、予防又は治療剤。
- 前記腫瘍又はがんは皮膚がん、膀胱がん、卵巣がん、乳がん、胃がん、膵臓がん、前立腺がん、結腸がん、肺がん、骨がん、脳がん、神経細胞腫、直腸がん、結腸がん、家族性腺腫性ポリポーシス、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん、食道がん、唇がん、喉頭がん、下咽頭がん、舌がん、唾液腺がん、胃がん、腺がん、甲状腺髄様がん、乳頭状甲状腺がん、腎臓がん、腎実質がん、卵巣がん、子宮頸がん、子宮体がん、子宮内膜がん、絨毛がん、膵臓がん、前立腺がん、精巣がん、泌尿器がん、黒色腫、脳腫瘍(例えば、膠芽腫、星細胞腫、髄膜腫、髄芽腫、末梢性神経外胚葉性腫瘍)、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、成人T細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫(DLBCL)、肝細胞がん、胆嚢がん、気管支がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、多発性骨髄腫、基底細胞がん、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜黒色腫、セミノーマ、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉腫、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫、形質細胞性腫瘍から選ばれる、請求項5 又は6に記載の予防又は治療剤。
- 請求項1又は2に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位体誘導体もしくは溶媒和物、あるいは請求項3又は4に記載の医薬組成物を含有する、腫 瘍、がん、ウイルス感染、臓器移植の拒絶反応、神経変性疾患、注意欠陥関連疾患又は自 己免疫疾患の予防又は治療剤。
- 請求項1又は2に記載の式(III)の化合物、又はその薬学的に許容される塩、同位 体誘導体もしくは溶媒和物を含有する、アデノシン受容体阻害剤。
- アデノシン受容体がA2A受容体およびA2B受容体からなる群より選ばれる、請求項 9に記載のアデノシン受容体阻害剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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