ES2580702B1 - Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina - Google Patents

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Abstract

Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A{sub,2}b de adenosina y ligandos del receptor MT{sub,3} de melatonina.#La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina de fórmula (I)#{IMAGEN-01}#como antagonistas del receptor de adenosina A{sub,2}b y ligandos de receptor de melatonina MT{sub,3}, al procedimiento para su preparación, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y al uso de dicho compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de condiciones patológicas o enfermedades que pueden mejorar por antagonizar el receptor A{sub,2}b de adenosina y por la inhibición del receptor MT{sub,3} de la melatonina, tales como enfermedades respiratorias, trastornos metabólicos, enfermedades neurológicas y cáncer.

Description

Derivados de 2-aminopiridina como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT3 de melatonina
Campo de la invención
S
La presente invención se refiere a nuevos derivados de piridina convenientemente sustituidos, como antagonistas del receptor A2b de adenosina y ligandos del receptor MT 3 de melatonina.
10
Otros objetivos de la presente invención son proporcionar un procedimiento para preparar tales compuestos; composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad efectiva de estos compuesto; el uso de estos compuestos para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de afecciones patológicas o enfermedades que pueden mejoran por el antagonismo del receptor A2b de adenosina y por la inhibición del receptor MT 3 de la melatonina, tales como enfermedades respiratorias, trastornos metabólicos, enfermedades neurológicas y cancer.
15
Antecedentes de la invención
20
La adenosina regula su función a través de cuatro subtipos de receptores que son: A" A2a, A2b y A3. Estos receptores se agrupan de acuerdo a los efectos sobre la enzima adenilato ciclasa. Los receptores A, y A3 inhiben la producción del AMPc a través de acoplamiento a la proteína G. Los receptores A2a y A2b aumentan los niveles de AMPc mediante la estimulación de la enzima adenilato ciclasa, también por acoplamiento a la proteína G.
25
Relacionados con la afinidad de todos los subtipos de receptores a la adenosina natural, se sabe que el receptor A2b es el de menor afinidad, el receptor A3 tiene una afinidad intermedia y los receptores A, y A2a tienen la mayor afinidad. En este sentido, se cree que el receptor A2b se encuentra inactivo en condiciones fisi ológicas, y se activa en situaciones de aumento de los niveles extracelulares de adenosina.
30
Varias publicaciones científicas han mostrado el potencial de los antagonistas de los receptores A2b de adenosina, para el tratamiento de enfermedades respiratorias e inflamación. (Feoktistov 1, et al, Adenosine A2B receptors as therapeutic targets. Drug Dev Res 45: 198-206, 1998; Rosi S et al, The influence o, brain inflammation upon neuronal adenosine A28 receptors. J Neurochem 86: 220-227, 2003: Mustafa SJ, et al, Effect of a specific and selective A28 adenosine receptor antagonist on adenosine agonist AMP and al/ergen-induced airway responsiveness and cel/u/ar influx in a mouse model of asthma. J Pharmacol Exp Ther 320: 1246-1251 , 2007; Sun ex, el al, Role 01 A,8 adenosine receptor
signaling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury. J Clin Invest 116: 2173-2182, 2006).
Específicamente, hay varios estudios que sugieren el beneficio terapéutico de los antagonistas del receptor A2b de adenosina, incluyendo el tratamiento del asma (Landells LJ , et al, The role of adenosine receptors in the Betion of theophylline en human peripheral blood mononuclear cells from healthy and asthmatic subjects. Br J Pharmacol 129:11401144, 2000), la diabetes tipo 11 (Volpini R, et al, Medicinal chemislry and pharmacology 01 A2B adenosine receptors. Curr Top Med Chem 3: 427-443, 2003) Y la enfermedad de Alzheimer (Rosi S, el al, The influence of bra;n inflammation upon neuronal adenosine A2B receplors. J Neurochem 86: 220-227, 2003).
Potencial de los moduladores del receptor de adenosina A2b en el tratamiento de enfermedades respiratorias
La adenosina puede afectar tanto la degranulación de los mastocitos como la producción de mediadores de la inflamación. Recientemente, nuevas evidencias sugieren que los receptores de adenosina A2b median la producción y liberación de mediadores proinflamatorios como la IL-B, IL-4 e IL-3 a partir de los mastocitos; por lo que se considera que los antagonistas de los receptores A2b de adenosina podrían ser prometedores agentes terapéuticos en el tratamiento del asma, de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), de la hipertensión pulmonar (PH) y de la fibrosis pulmonar.
a) Asma
El asma es una enfermedad pulmonar caracterizada por la hipersensibilidad de las vías respiratorias y la inflamación. Los efectos fisiológicos de la adenosina en el asma a través de la estimulación de sus receptores ubicados en la superticie celular y la subsiguiente vía de señalización, están en función de la concentración local de adenosina. (Handbook of Experimental Pharmacology, Adenosine receptors in Health and Disease, Vol. 193, página 239-362). La adenosina actúa sobre sus diferentes receptores e induce la liberación de mediadores inflamatorios que son importantes en la patogénesis de la remodelación de las vías respiratorias en los asmáticos.
Se han publicado estudios que demuestran el efecto de los antagonistas del receptor de adenosina A,b sobre ratones deficientes en la enzima adenosina deaminasa-(ADA). Estos estudios muestran que los ratones tratados con antagonistas del receptor A2b de adenosina tienen menos inflamación pulmonar, menos fibrosis y mayor ampliación del espacio aéreo alveolar, que los ratones no tratados, por lo que sugiere que la señalización del receptor A2b
de adenosina es una vía crítica para la inflamación pulmonar y las lesiones in vivo. (ChunXiao Sun et al, Role ofA2B adenosine receptor signalling in adenosine-dependent pulmonary inflammation and injury, J. Cljn. Invest. 116: 2173-2182 (2006). doi: 10.1172/JCI27303; Garusa M et al, Adenosine signalling pathways as potential therapeutic targets in respiratory disease, Expert Opino Ther. Targets (2013) 17(7):761-772 y sus referencias).
Un estudio reciente ha demostrado que en el modelo de asma en conejillos de india, los animales pre-tratados con un antagonista del receptor A2b de adenosina mejoraron los cambios en la respuesta de la tráquea, los linfocitos totales en sangre y los cambios patológicos en el pulmón. Dichos resultados mostraron un efecto preventivo del antagonista A2b de los receptores de adenosina en el asma inducida por ovoalbúmina. (Pejman et al,
The effect of adenosine A2A and A28 antagonists on tracheal responsiveness, serum le veIs ofcytokines and lung inflammalion in guinea pig modeJ ofaslhma, Advanced Pharmaceutical Bulle!in, 2014, 4(2), 131-138 Y sus referencias).
Otro estudio reciente indica que los receptores A2b de adenosina en seres humanos podría mediar indirectamente la broncoconstricción en respuesta a la adenosina y desempeñaría un papel principal en la inflamación de las vías respiratorias y la hiperactividad inducida por adenosina. Los antagonistas de este receptor probablemente limitarían los efectos pro-inflamatorios de la adenosina. (Cica la, C et al, Adenosine signaling in airways: Toward a promising antiasthmatic approach. Eur J Pharmacol (2013), http://dx.doLorg/10.1016/j .ejphar.20 13.06.033i).
b) Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es una enfermedad heterogénea que se caracteriza por la obstrucción del flujo de aire, no siendo totalmente reversible.
Hay estudios que demuestran que los niveles de los receptores A2b de adenosina son elevados en las biopsias quirúrgicas de pulmón de pacientes aquejados de EPOC grave. Además, se ha determinado que los mediadores que están regulados por dicho receptor estaban elevados en muestras extraídas de los mismos, y se ha demostrado la activación de los receptores A2b de adenosina sobre células aisladas de las vías respiratorias de los pacientes con EPOC estudiados, para inducir directamente la producción de dichos mediadores; por lo que se sugiere que los pacientes que sufren EPOC pueden beneficiarse de terapias basadas en adenosina, tales como el tratamiento con antagonistas de los
receptores A2b de adenosina. (Zhou Y, et al, Alterations in Adenosine Metabolism and SignaJing in Patienfs with Chronic Obstructive Pulmonary Disease and Idiopafhic Pulmonary Fibrosis. 2010, PLoS ONE 5(2): e9224. doi:10.1371/journal.pone.0009224; Varani K et al, Alteration ofadenosine receptors in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am
5 J Respir Crit Care Med. 2006 Feb 15: 173 (4):398-406).
e) Hipertensión pulmonar
La Hipertensión pulmonar (HP) fue inicialmente clasificada como primaria (idiopática) o
10 secundaria, dependiendo de la presencia o ausencia de causas identificables como factores de riesgo. La actual clasificación fue adoptada en 2008 e incluye cinco grupos. Ver, por ejemplo, Simonneau et al, Updated clinical classification of pulmonary hypertension, 2009, J Am ColI Car dio, 54(1):S43-54.
15 Una variedad de factores contribuyen a la patogénesis de la HP, incluyendo la proliferación de células pulmonares, los cuales contribuyen a la remodelación vascular. Por ejemplo, la remodelación vascular pulmonar se produce principalmente por la proliferación de células endoteliales arteriales y células musculares lisas de los pacientes con HP . (Steiner, et aL , Interleukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res., disponible
20 en at http://circres.ahajournals.org).
Varios estudios han demostrado la proliferación de las células pulmonares, citoquinas, factores de crecimiento y quimiocinas en el suero y/o en los pulmones de los pacientes. Estas expresiones alteradas indican un posible mecanismo inflamatorio o la mediación en la 25 patogénesis de la enfermedad. Por ejemplo, se ha demostrado que el factor de crecimiento endotelina-1 (ET-1) Y la citoquina inflamatoria interleuquina 6 (IL-6) está elevada en el suero y los pulmones de pacientes con HP. (A. Giaid, et al, Expression of endothelin-1 in the lungs afpatients with pulmanary hypertensian, 1993, N. Engl. J. Med, 329(26): 1967-8 Y Steiner, et al. , Interfeukin-6 overexpression induces pulmonary hypertension, 2009, Circ. Res.,
30 disponible en http://circres.ahajournals.org).
Otros autores relacionan el papel de los receptores A2b de adenosina en la hipertensión pulmonar, identificando un nuevo mecanismo de progresión de la enfermedad y apoyando el desarrollo de nuevos antagonistas de dichos receptores, para el tratamiento de esta 35 enfermedad, asociada por ejemplo a enfermedades intersticiales de los pulmones. (Karmouty-Quintana, H et al, The A2b adenosine receptor modulates pulmonary
hypertension associated with interstitiallung disease. 2012, FASES J. June; 26(6): 25462557).
Otros estudios sugieren el uso de estos antagonistas en modelos animales con el fenotipo de HP, ya que dichos antagonistas son capaces de detener los daños en los pulmones de los animales. (Karmouty-Quintana H, et al. , ADORA28 and Hyaluronan modulate Pulmonary Hypertension associated with Chronic Obstructive Pulmonary Disease, July 2013).
d) Fibrosis Pulmonar Idiopática
La Fibrosis Pulmonar Idiopática (FPI), está caracterizada por un inicio insidioso de disnea o tos. Sin embargo, un subgrupo de pacientes tiene una corta duración de los síntomas, con rápida progresión hacia la etapa terminal de la enfermedad.
Un estudio reciente demostró que los ratones con deficiencia parcial en la enzima adenosina-deaminasa, mostraron una regulación positiva de los receptores A2b de adenosina, desarrollando fibrosis pulmonar espontánea y progresiva y murieron a causa de la dificultad respiratoria. (Chunn JL et al, Partially adenosine deaminase-deficient miee deve/op pulmonary fibrosis in assoeiation with adenosine elevations, Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. 2006 Mar; 290 (3):L579-87). Los resultados anteriores sugieren un posible papel regulador de la adenosina y sus receptores en la FPI. (Selman M et al, Acce/erated Varíant of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Clínical Behavior and Gene Expression Pattem,
2007, PLoS ONE 2(5): e482. doi:10.1371/journaLpone.0000482 y sus referencias).
Otros estudios han demostrado que los receptores A2b de adenosina pueden desempeñar un papel en la patogénesis de la fibrosis intersticial, entre otras enfermedades pulmonares crónicas, probablemente debido a la capacidad de los receptores A2b de adenosina para estimular la producción de IL-6, y que estos receptores pueden estimular la fibrosis indirectamente en el pulmón. (Cronstein, BN, 2011, Adenosine receptors and fibrosis: a trans/ationa/ review, F1000 Biology Reports 2011 , 3:21). Por otra parte, se ha demostrado el efecto protector de los antagonistas del receptor A2b de adenosina en la fibrogénesis pulmonar, verificando dicho efecto en el modelo de fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, lo que sugiere que dichos receptores de adenosina pueden ser una opción terapéutica en el tratamiento de la fibrosis pulmonar. (Edwin SL et al, Adenosine in fibrosis, Mod Rheumalol. 2010 April; 20(2): 114-122).
Potencial de los antagonistas de los receptores A2b de adenosina en Oncología
Los receptores de adenosina se encuentran aumentados en diversas células tumorales. La activación de los receptores por ligandos específicos, agonistas o antagonistas, modulan el crecimiento del tumor a través de una serie de vías de señalización. Específicamente, el receptor de adenosina A2b no se estimula en virtud de los niveles fisiológicos de la adenosina, por lo tanto, puede desempeñar un papel importante en condiciones asociadas con un alto nivelo liberación masiva de adenosina, tal como ocurre en la isquemia o en el desarrollo de tumores, donde se observa con frecuencia la aparición de hipoxia. Actualmente se han descrito varios mecanismos por los cuales los receptores A2b de adenosina podrían estar involucrados en el desarrollo y progresión de tumores. (Fishman P el al, Adenosine Receptors and Cancer, Handb Exp Pharmacol. 2009; (193): 399-441).
Por ejemplo, en el caso del cáncer de mama, se ha descrito que los antagonistas de los receptores A2 b de adenosina tienen un efecto tóxico sobre las células de tumor de mama que sobre-expresan el antígeno-1 Fas (Fra-1 ), un antígeno que ha demostrado ser clave en el desarrollo de metástasis en el cáncer de mama. (Desmet C J et al, Identifieation of a pharmaeologieally traetable Fra-1/ ADORA2B axis promoting breast caneer metastasis,
PNAS, March 26, 2013, vol. 110, no. 13, page 513!l--5144).
Además, hay estudios que sugieren que los antagonistas de los receptores A2b de adenosina selectivos, pueden ser útiles como potenciales nuevos productos terapéuticos en la inhibición del crecimiento de células de cáncer de próstata. CNei Q et al, A28 adenosine receptor blockade inhibits growth of prostate cancer cells, Purinergic Signalling (2013), 9:271-280).
Relacionados con el melanoma, nuevas evidencias sugieren que el receptor A2b de adenosina está implicado en la progresión tumoral en algunos modelos murinos de tumores. Por ejemplo, se ha evidenciado que el bloqueo farmacológico del receptor A2b de adenosina invierte la supresión inmune en el microambiente tumoral y conduce a un retraso significativo del crecimiento de mela nomas, señalando que los antagonistas del receptor de adenosina A2b podrían ser útiles como adyuvantes en el tratamiento del melanoma. (Iannone, R et al, Therapeutie Potential of PS81115 in Melanoma, Neoplasia, 2013, Vol. 15, No. 12).
Potencial de los antagonistas del receptor A2b de adenosina en los trastornos metabólicos
En el caso de los trastornos metabólicos, por ejemplo en la obesidad, los estudios muestran la función del receptor A2b de adenosina en la mediación de la homeostasis metabólica, correlacionando los resultados con los pacientes obesos, e identificando al receptor A2b de adenosina como un regulador importante en la dieta alta en colesterol, característica de la diabetes inducida tipo 11, apuntando así su potencial terapéutico. (Johnston-Cox H, et al, The
A2b Adenosine Receptor Modulates G/ucose Horneastasis and Obesity. 2012. PLoS ONE 7(7): e40584. doi:1 0.1371/journal.pone.0040584).
Otros estudios indican que la adenosina y los receptores de adenosina están implicados en la homeastasís de la glucosa. Hoy en día se ha establecido que dichos receptores son dianas razonables para la terapia antí-diabética. En particular, los antagonistas de los receptores A2 b de adenosina han mostrado un potencial antidiabético principalmente por el aumento de los niveles de insulina en plasma en condiciones cuando los niveles de adenosina estaban elevados in vivo, y aumentaron la liberación de insulina in vitro. (Rusing, D el al, The impact o, adenosine and Azb receptors on g/ucase homeostasis, J Pharm Pharmacol. 2006 Dec; 58(12):1639-45).
Potencial de los antagonistas del receptor A2b de adenosina en el sistema nervioso central
Recientemente se ha señalado que el receptor A2b de adenosina modula diferentes procesos fisiológicos y patológicos en el cerebro, basando básicamente su rol terapéutico en la baja afinidad que tiene dicho receptor por la adenosina, ya que este es activado cuando las concentraciones de adenosina alcanzan concentraciones del orden de los micromolares, por lo que especialmente en la progresión de las enfermedades neurodegenerativas pueden desempeñar un importante papel. (Popoli, P, Pepponi, R, Potential Therapeutic Relevance of Adenosine A2B and A2A Receptors in the Central Nervous System, CNS & Neurological Disorders -Drug Targets, 2012, Volume 11 , Number 6, September 2012, pp. 664-674(11 ».
Potencial de los ligandos del receptor MT3 de melatonina en el tratamiento de diversas patologías
El receptor MT3 de melatonina fue descubierto en 1988 por Duncan y col (Duncan MJ, et al ,
2-[1251] iodomelatonin binding sites in hamster brain membranes: pharmacological characteristics and regional distribution. Endocrinology 1988, 122:1825-1833). Dicho receptor tiene una baja afinidad por la melatonina en comparación con los otros dos receptores conocidos MT1 y MT2.
Actualmente es bien conocido el rol de la melatonina en muchos procesos fisiopatológicos, así como en el control del ritmo circadiano; sin embargo, la melatonina posee una vida media corta, siendo rápidamente metabolizada. Por lo tanto, se hace necesario disponer de
análogos de melalonina más estables y con efectos terapéuticos superiores o los de la hormona en sí.
Hoy en día es bien conocido que los ligandos del sistema melatoninérgico poseen importantes propiedades farmacológicas en relación con el sistema nervioso central como ansiol ítieos y antipsicóticos (Lewis, AJ el al, Neuropharmacology of pineal secretions, Drug Melabal Drug Interact. 1990; 8 (3-4): 247-312), para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson (Erlich, SS et al, The pineal gland: anatomy, physiology, and cJinical significance, J Neurosurg, 1985, 63, 321-341) Y para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Skene, DJ et al, Daily variation in the concentration ofmelatonin and 5-methoxytryptophol in the human pineal gland: effect o( age and Alzheimer's disease, Brain Research, 1990, Sep 24, 528 (1): 170-4).
Estos compuestos han demostrado también actividad en relación a ciertos tipos de cáncer (Melatonin-Clinical Perspectives, Oxford University Press, 1988, pp. 164-165), diabetes (Clinical Endocrinology, 1986, 24, pp. 359-364), Y en el tratamiento de la obesidad (International Journal 01 Eating Disorders, 1996, 20 (4), pp. 443-446).
Como se ha dicho antes, la melatonina está implicada tanto en la sincronización del biorritmo como en la neuroprotección debido al stress oxidativo. Actualmente varios estudios relacionan el receptor MT3 de melatonina con la enzima quinona reductasa 2 (QR2) (Boutin JA et al, Studies o( the melatonin binding site location onto quinone reductase 2 by directed mutagenesis, Arch Biochem Biophys. 2008 Sep 1; 477 (1 ):12-9 y sus referencias), (Nosjean, O et al, Identification of the melatonin-binding site MT3 as the quinone reductase 2, J Biol ehem. 2000 Oc! 6; 275 (40):31311-7).
Dicha enzima quinona reductasa 2 (QR2) es una flavoproteína que cataliza la reducción de sus sustratos y potencia la producción de quinonas dañinas y moléculas oxígeno-reactivas. Varios estudios publicados demuestran que esta enzima se encuentra alterada en pacientes que sufren desórdenes neurológicos, como la enfermedad de Parkinson (Fu, Y et al, Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Biol Chem. 2008 August 29; 283(35): 23829-23835) y la enfermedad de Alzheimer, evidenciándose en este último caso que pacientes que padecen dicha enfermedad, poseen unos niveles de QR2 notablemente más elevados que los sujetos controles, sugiriendo el rol de esta enzima en la progresión de la enfermedad, debido a un incremento en los niveles de quinonas tóxicas, con la consecuente pérdida de las funciones cognitivas. (Hashimoto, T et al, Increased
hippocampal quinone reductase 2 in Alzheimer's disease, Neurosci Lett. 2011 Sep 8; 502(1 ):10-2).
En un estudio reciente se ha demostrado la sobreexpresión de la quinona reductasa 2 (QR:z) en modelos animales de déficit de aprendizaje y amnesia inducida. La enzima QR:z es una flavoproteína citosólica que cataliza la reducción de sus sustratos y aumenta la producción de quinonas perjudiciales y especies reactivas de oxígeno (ROS), lo que se asocia con deficiencias en el aprendizaje y en la memoria, asociadas a la edad, así como con la progresión de la enfermedad de Alzheimer. Ratones adultos que carecen de la enzima QR2 (knock-out QR:z) demostraron tener mejoradas las capacidades de aprendizaje en diversas tareas, lo que sugiere un papel importante para la enzima QR2 en conductas cognitivas, representando los inhibidores de dicha enzima una nueva estrategia terapéutica hacia el tratamiento de déficits de aprendizaje, especialmente observados en cerebros envejecidos. (Benoit CE et al, Loss of quinone reductase 2 function se/ective/y facilita tes /earning behaviours, The Journal of Neuroscience, 2010, September 22, 30(38):12690 -12700 y sus refere ncias).
Otros autores han publicado el efecto del resveratrol, un compuesto polifenólico presente en las uvas, el vino tinto, el maní, entre otros, sobre la enzima QR2, en el tratamiento de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina, demostrando que la capacidad antioxidante total del tejido se redujo por efecto de la bleomicina en comparación con el grupo control y que aumentó por efecto de resveratrol, proporcionando así evidencias de que el resveratrol tiene un potencial prometedor en el tratamiento de la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratas. (Akgedik, R et al, Effect of Resveratro/ on Treatment of Bleomycin-Induced Pulmonary Fibrosis in Rats, Inflammation, October 2012, Vol. 35, No. 5).
Adicionalmente se ha demostrado que el resveratrol tiene una alta afinidad por dicha enzima quinona reductasa 2 (QR2), indicando que la inhibición de la enzima QR2 por el resveratrol puede proteger a las células contra varios procesos patológicos asociados con el cáncer. (John SE et al, Design, synthesis, bi%gical and structural evaluation of functionalized resveratrol ana/ogues as inhibitors of quinone reductase 2, Bioorg Med Chem, 2013, Oct 1 ;21 (19):6022-37).
Otros estudios han sugerido que la enzima quinona reductasa 2 podría jugar un papel importante en la regulación del proceso de oxidación de las catecolaminas, las cuales pueden estar implicadas en la etiología de la enfermedad de Parkinson. (Fu, Y et al,
Quinone Reductase 2 Is a Catechol Quinone Reductase, Bici Chem. 2008 August 29; 283(35): 2382&-23835).
En relación con la literatura de patentes, hay documentos que divulgan nuevos compuestos como antagonistas del receptor A2b de adenosina. Por ejemplo, la solicitud de patente WO 2006/044610 divulga un método para el tratamiento y prevención de la remodelación de las vías aéreas y/o inflamación pulmonar por administración de antagonistas del receptor A2b de adenosina, a mamíferos que están genética o medioambientalmente predispuestos a dicha enfermedad. Dicha solicitud de patente divulga un compuesto que inhibe la inflamación pulmonar y reduce el número de células inflamatorias, así como las citoquinas proinflamatorias y quimiocinas en el líquido de lavado broncoalveolar. Así, estos resultados proporcionan un fuerte apoyo para la hipótesis de que los antagonistas del receptor A2b de adenosina podrían ser agentes terapéuticos prometedores en el tratamiento no sólo del asma y la EPOC, sino también de la fibrosis pulmonar.
Otro documento, la solicitud de patente WO 2005/070926 da a conocer un doble antagonista de los receptores A2b/A3, de tipo amino-tiazol, útil para el tratamiento de una afección mediada por la activación del receptor A2b de adenosina.
Otros autores sugieren la aplicación de antagonistas de los receptores A2b de adenosina para el tratamiento de trastornos neurológicos, como la enfermedad de Alzheimer, la hipervascularización, y los trastornos de hipersensibilidad de tipo 1. 0NO 2004/106337, WO 2006/138376).
Por otra parte, la solicitud de patente WO 2005/012282 divulga compuestos útiles en el tratamiento de trastornos del sistema melatoninérgico, tales como el estrés, las enfermedades cardiovasculares, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de Alzheimer, la obesidad, la diabetes, entre otras. Los compuestos descritos en este caso exhiben una alta afinidad por receptores de la melatonina y una selectividad importante para los sitios de unión de tipo MT3. Diferentes tipos de compuestos con actividades similares son descritos en los documentos de patentes EP1466604, FR2823153 Y FR2821843
Los compuestos que poseen tanto actividad de inhibición de los receptores MT3 de melatonina, como actividad antagonista de los receptores A2b de adenosina son altamente deseables puesto que tales compuestos bifuncionales mejorarían enfermedades conocidas de ser susceptibles de mejora mediante el tratamiento con un antagonista del receptor A2b de adenosina y que también se sabe que son susceptibles de mejora por la inhibición del receptor MT 3 de la melatonina, a través de dos modos independientes de acción, mientras que tienen farmacocinética de una sola molécula. Esto podría producir un aumento de la eficacia con índice terapéutico similar (es decir, la cantidad de agente terapéutico que causa efecto terapéutico a la cantidad que causa toxicidad ) a los agentes individuales o una eficacia similar con un índice terapéutico superior.
5 Ejemplos de enfermedades conocidas de ser susceptibles de mejora mediante el tratamiento con un antagonista del receptor A2b de adenosina y también conocidas por ser susceptibles de mejora por inhibición del receptor de la melatonina MTJ son las enfermedades respiratorias tales como fibrosis pulmonar, trastornos neurológicos como la enfermedad de Alzheimer, trastornos metabólicos como la diabetes de tipo 11 y el cáncer.
10 Además los compuestos de la presente invención son potentes antagonistas del receptor A2b de adenosina y potentes ligandos del receptor MT3 melatonina.
Objeto de la invención
En uno de sus aspectos (aspecto 1), la presente invención se refiere a derivados de piridina de fórmula (1):
(1)
en la que:
Rl
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2
representa un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido por 20 uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -CS lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12 , alcoxi Cl -CS lineal o
ramificado y cicloalcoxi C3-C12 ; R3
representa un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, 25 haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -CS lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, alcoxi Cl -CS lineal o
ramificado y cicloalcoxi C3-C12 .
N-óxidos de dichos compuestos y sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, con la condición que el compuesto (1) no es ninguno del grupo que consiste en:
5-(piridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
5-(piridin-3-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina 5-(pirazin-2-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina 5-(4-metilpiridin-2-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
Otros aspectos de la presente invención son:
Aspecto 2) procedimientos para la preparación de los compuestos del aspecto 1,
Aspecto 3) composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un compuesto del aspecto 1,
Aspecto 4) composiciones farmacéuticas de acuerdo con el aspecto 3, que comprende además una cantidad terapéuticamente eficaz de Pirferidone, Nintendanib, el antagonista AM152 del receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA1), agonistas de dopamina tales como LDopa, ropinirole o pramiprexole, inhibidores de la enzima Monoxigenasa B (MAO-B) tales como Seleginina o Rasagilina, e inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa tales como la Galantamina, Rivastigmina, Donepezilo o Tacrina.
Aspecto 5) el uso de los compuestos del aspecto 1 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo del receptor A2b de adenosina y/o por la inhibición del receptor MT3 de la melatonina,
Aspecto 6) métodos para el tratamiento de enfermedades que pueden mejorar por antagonismo del receptor A2b de adenosina y/o por la inhibición del receptor MT3 de la melatonina, mediante la administración de los compuestos del aspecto 1 o las composiciones farmacéuticas de los aspectos 2 ó 3 a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, y
Aspecto 7) productos de combinación de los compuestos del aspecto 1 con un agente terapéutico seleccionado de entre Pirferidone, Nintendanib, el antagonista AM152 del receptor 1 del ácido lisofosfatídico (LPA1), agonistas de dopamina tales como L-Dopa, ropinirole o pramiprexole, inhibidores de la enzima Monoxigenasa B (MAO-B) tales como Seleginina o Rasagilina, e inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa tales como la Galantamina, Rivastigmina, Donepezilo o Tacrina.
Como se ha dicho antes, los derivados de piridina de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejorar por el tratamiento con antagonistas del receptor A2b de adenosina y/o por la inhibición del receptor MT3 de la melatonina. Tales enfermedades son, por ejemplo, enfermedades respiratorias agudas o crónicas, tales como asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y la enfermedad de la fibrosis pulmonar idiopática, trastornos metabólicos, tales como la
obesidad, la diabetes y la aterosclerosis, el cáncer y enfermedades neurológicas, tales como demencia senil, enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.
En consecuencia, los derivados de la presente invención y las sales farmacéutica mente aceptables ó N-óxidos de los mismos, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de estados patológicos o enfermedades del cuerpo humano, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento, una cantidad eficaz de los derivados de piridina de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Como se usa aquí, el término átomo de halógeno comprende átomos de cloro, flúor, bromo
o de yodo; tipicamente un átomo de flúor, cloro o bromo. El halo cuando se usa como prefijo tiene el mismo significado.
Tal como se utiliza aquí, el término haloalquilo se utiliza para designar un grupo alquilo Cl C4 sustituido por uno o más átomos de halógeno, preferiblemente uno, dos ó tres átomos de halógeno. Preferiblemente, los átomos de halógeno se seleccionan del grupo que consiste en átomos de flúor o de cloro. En una realización preferida, los grupos haloalquilo son alquilo Cl -C4 sustituido por uno, dos o tres átomos de flúor o de cloro.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alquilo de Cl -CS se utiliza para designar radicales de hidrocarburo lineales o ramificados (CnH2n+ l) con 1 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, tercbutilo, n-pentilo, 1-metil-butilo, 2-metil-butilo, isopentilo, 1-etilpropilo, 1, 1-dimetilpropilo, 1,2dimetilpropilo, n-hexilo, 1-etilbutilo, 2-etilbutilo, 1, 1-dimetilbutil, 1,2-dimetilbutil, 1,3dimetilbutil, 2,2-dimetilbutil, 2,3-dimetilbutil, los radicales 2-metilpentilo y 3-metilpentilo. Preferiblemente el alquilo Cl -C6 es un alquilo Cl -C4.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término cicloalquilo abarca grupos hidrocarbonados cíclicos que tienen de 3 a 12 átomos de carbono. Dichos grupos cicloalquilo pueden tener un solo anillo ciclico o múltiples anillos condensados. Dichos grupos cicloalquilo incluyen, a modo de ejemplo, estructuras de anillo individuales tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclooctilo, y similares, o estructuras de anillos múltiples tales como adamantilo, biciclo(2.2.1]heptano, 1 ,3,3-trimetilbiciclo[2.2.1 ]hept-2-ilo, (2,3,3-trimetilbicicloI2.2.1 )hept-2-il).
También se consideran incluidos en la definición del término cicloalquilo los grupos carbocíclicos tal como se definen en el párrafo anterior que están condensados con un grupo arilo, por ejemplo indano y similares.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término alcoxi el·eSse utiliza para designar radicales que contienen un grupo alquilo e1-e6 lineal o ramificado unido a un átomo de oxígeno (C2H2n..1-O-). Radicales alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, jpropoxi, n-butoxi, sec-butoxi, t-butoxi, trifluorometoxi, difluorometoxi, hidroximetoxi, 2hidroxietoxi o 2-hidroxipropoxi.
Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, el término cicloalcoxi se utiliza para designar radicales que contienen un grupos cicloalquilo CJ-C12 unidos a un átomo de oxígeno.
Como se usa en la presente memoria descriptiva, el término anillo heteroarilo de seis miembros se utiliza para designar un anillo heteroaromático de seis miembros que contiene carbono, hidrógeno y uno o más átomos de nitrógeno. Dichos radicales pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -CS lineal o ramificado, cicloalquilo CJ-C12, alcoxi Cl-CS lineal o ramificado y cicloalcoxi CJ-C12. Los radicales preferidos son piridilo y pirimidinilo opcionalmente sustituido. Cuando un radical heteroarilo lleva 2 ó más sustituyentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Tal como se utiliza en la presente memoria descriptiva, algunos de los átomos, radicales, cadenas o ciclos presentes en las estructuras generales de la invención están "opcionalmente sustituidos". Esto significa que estos átomos, radicales, cadenas o ciclos pueden estar o no sustituidos o sustituidos en cualquier posición por uno o más sustituyentes, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes, con lo cual los átomos de hidrógeno unidos a los átomos, radicales no sustituidos, cadenas o ciclos se sustituyen por átomos químicamente aceptables, radicales, cadenas o ciclos. Cuando dos o más sustituyentes están presentes, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Como se usa en el presente documento, la expresión sal farmacéutica mente aceptable se usa para designar sales con un ácido o una base farmacéuticamente aceptable. Los ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen tanto ácidos inorgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, sulfúrico, fosfórico, difosfórico, ácido bromhídrico, yodhídrico y nítrico y ácidos orgánicos, por ejemplo ácido cítrico, fumárico, maleico, málico, mandélico, ascórbico,
oxálico, succínico, tartárico, benzoico, acético, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico o ácido p-toluenosulfónico. Las bases farmacéuticamente aceptables incluyen hidróxidos de metal alcalino y bases orgánicas (por ejemplo, sodio o potasio) y de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio o magnesio), por ejemplo aminas de alquilo, arilalquilo aminas y aminas heterocíclicas.
Otras sales preferidas de acuerdo con la invención son compuestos de amonio cuaternario, en los que un equivalente de un anión (X"n), en el que -n indica la carga negativa del anión y puede ser -1 , -2 o -3, típicamente -1, se asocia con la carga positiva del átomo de N. X·n puede ser un anión de diversos ácidos minerales tales como, por ejemplo, cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, fosfato, o un anión de un ácido orgánico tal como, por ejemplo, acetato, maleato, fumarato, citrato, oxalato, succinato, tartrato, malato, mandelato, trifluoroacetato, metanosulfonato y p-toluenosulfonato. X-n es preferiblemente un anión seleccionado de cloruro, bromuro, yoduro, sulfato, nitrato, acetato, maleato, oxalato, succinato o trifluoroacetato. Más preferiblemente X-n es cloruro, bromuro, trifluoroacetato o metanosulfonato.
De acuerdo con una realización de la presente invención, en los compuestos de fórmula (1), R1
representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno. En una realización preferida, Rl
representa un átomo de halógeno. En una realización aún más preferida Rl representa un átomo de cloro o de bromo.
De acuerdo con otra forma de realización preferida de la presente invención en los R2
compuestos de fórmula (1), representa un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3
C12 , alcoxi Cl -C6 lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C12.
En una realización más preferida, R2 representa un anillo de heteroarilo de seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,C4, alquilo Cl -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12 , alcoxi Cl -C6 lineal o ramificado y
cicloalcoxi C3-C'2.
En otra realización preferida, R2 representa un grupo piridil opcionalmente sustituido por uno
o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,·C4• alquilo e,·es lineal o ramificado, cicloalquilo el-e'2, alcoxi e,·e6 lineal o ramificado y cicloalcoxi e l-e'2.
En una realización mas preferida, R2 representa un grupo 4-piridil opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno. En una realización aún más preferida, R2 representa un grupo fluoro-piridil opcionalmente sustituido además por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,-C4 • alquilo e,·es lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, alcoxi C,-Cslineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C12.
De acuerdo con otra realización de la presente invención en los compuestos de la fórmula (1) R3 representa un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halógeno, haloalquilo C,-C4, alquilo C,-Cs lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12 , alcoxi C,-Cs lineal o ramificado y grupos cicloalcoxi C3-C12 .
En una realización mas preferida R3 representa un anillo de heteroarilo de seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno, opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,C4, alquilo Cl -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, alcoxi Cl -C6 lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C12.
En una realización preferida, R3 representa un grupo seleccionado de entre piridil y pirimidinil opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C 12, alcoxi Cl -C6 lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C12.
En una realización mas preferida, R3 representa un grupo 3-piridil o un grupo 4-piridil opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,-C4, alquilo Cl -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3C12 , alcoxi C,-Cs lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C12.
R3
En una realización mas preferida, representa un grupo 3-piridil o un grupo 4-piridil opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -Cs lineal o ramificado y alcoxi el -CS lineal o ramificado. En una forma de realización más preferida de la presente invención en los compuestos de fórmula (1), Rl representa un átomo de cloro o bromo, R2 representa un
grupo 4-piridil opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de flúor y R3 representa un
grupo 3-piridil o 4-piridil opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados
del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C1-C4, alquilo e,-es lineal o
ramificado y alcoxi e l -e6 lineal o ramificado.
5
Compuestos individuales particulares de la presente invención incluyen :
5-(piridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina,
5-(3-f1uoropiridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina,
6-(piridin-3-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina,
5-(3-f1uoropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina,
10
6-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina,
6-(5-tIu oropirid in -3-i 1 )-5-( 3-fl uoropi rid in-4-il )pirid in-2 -a m i na,
5-( 3-tIu oropirid in -4-i 1 )-6-( 5-metoxi piridi n-3-il )piridin-2 -a m i na,
6-l5-(triftu orometil)piridin-3-il]-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina,
6-(5-eloropirid in-3-il )-5-(3-flu oropi rid i n-4-i 1 )pirid i n-2 -amina,
1S
5-( 3-tI u oropiridin-4-i 1 )-6-( 6-metoxi piridi n-3-il )piridin-2-a m i na,
5-(3-tluoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina,
5, 6-bis(3-fl uoropi rid in-4-il )pirid in -2 -amina,
5-(3-e loropi rid in-4-il )-6-(pirid i n-3-i I )pirid i n-2 -am i na,
5-(3-eloropirid in-4-il )-6-(pirid i n-4-i I )pirid i n-2 -am i na,
20
3-eloro-5-(pirid in-4-i 1 )-6-( pirimidin-5-il )pi rid in-2-amina,
3-bromo-5-(pirid in-4-il )-6-(piri m idi n-5-i 1 )pirid i n-2-am i na,
3-eloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina,
3-bromo-5-(3-tluoropiridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina,
3-eloro-6-(pirid in-3-i 1 )-5-(pi rid in-4-il )pirid in-2-am ina,
2 S
3-bromo-6-(pirid in-3-il )-5-(pirid i n-4-i 1 )pirid i n-2 -a m i na,
3-eloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina,
3-bromo-5-(3-f1u oropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-ami na, 3-cloro-6-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)piridin-2-am¡na, 3-bromo-6-(pirid in -3-il )-5-(piri m id in-5-i I )pirid in-2-8mina, 3-cloro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(3-f1uoropiridin-4-il)pyri-din-2-amina,
5 3-bromo-6-(5-f1uoropiridin-3-il)-5-(3-f1uoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-f1u oropiridin-4-il)-6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-cloro-6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-bromo-6-[5-(triflu orometil)piridin-3-il]-5-(3-f1uoropiridin-4-il)piridin-2-amina,
10 3-cloro-6-(5-cloropiridin-3-il)-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-f1u oropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-ami na, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-flu oropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina,
15 3-cloro-5,6-bis(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5-( 3-cloropi rid in-4-i I )-6-( pi ridin-3-il )pi ridin -2 -a m i na, 3-cloro-5-(3-cloropi rid in-4-i I )-6-( pi ridin-4-il )pi ridin -2 -a m i na . Los compuestos de esta invención se pueden preparar mediante el uso de los
procedimientos descritos a continuación. Para facilitar la descripción de los procedimientos,
20 se han utilizado ejemplos concretos, lo cual no restringe en modo alguno el alcance de la presente invención. La síntesis del compuesto de fórmula general (1) se resume en el Esquema 1.
Esquema 1
Rh R1
aj oj dj
'j
1"
1 ~ Rh 1:
D ti 'n
Sr N/-NH2 Rl 'N NH2 Rl 'N NH2 Rl 'N ~ NH2 Rl 'N NH2 111) (111) (IV) (la) (lb)
Los compuestos de fórmula (la) en el esquema anterior son compuestos según la presente invención en los que el sustituyente R1 es un átomo de hidrógeno y los compuestos de fórmula (lb) en dicho esquema son compuestos según la presente invención en los que el sustituyente R' es un átomo de halógeno. Por lo demás, los grupos R2 y RJ son grupos tal como se definen para los compuestos de la presente invención, es decir anillos heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituidos.
Reactivos y condiciones:
Etapa (a): derivado de ácido borónico o boronato de RJ, Pd(dppf)Cb • CH 2CI2, CS2 C03, dioxano/H20 , 24h, 1000 c.
Etapa (b) NIS, AeOH, Temperatura ambiente.
Etapa (e) ácido borónico o derivado boronado de R', Pd(dppf)CI, • CH,CI" Cs,COJ, dioxano/H20, 24h, 100 o c.
Etapa (d) NBS ó NCS, DMF, Temperatura ambiente.
Los derivados de fórmula general (1) se preparan en varias etapas partiendo de los derivados 6-bromopiridin-2-amina de fórmula (11) comercialmente disponibles, de acuerdo con el Esquema 1. El reactivo de partida (11) se hace reaccionar por una acoplamiento de tipo Suzuki con ácido borónico o derivado borona do de R3 usando un catalizador de paladio tal como [1 ,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (11) , complejo con diclorometano (Pd(dppf)CI2 • CH2CI2) en dioxano en presencia de una solución acuosa de una base tal como carbonato de cesio y a temperaturas entre 25° C y 110° C para proporcionar compuestos de fórmula (111). La yodación de los derivados de fórmula (111) utilizando Nyodosuccinimida en disolventes polares tales como ácido acético glacial y temperaturas que varían de 0° C a 50° C proporciona los compuestos de la fórmula (IV). Estos productos se hacen reaccionar por un acoplamiento adicional de tipo Suzuki similar al primer paso con un ácido borónico correspondiente o derivado boronado de R2 bajo los procedimientos estándar para la reacción catalizada por paladio descrita anteriormente para dar compuestos de fórmula (la), que son también el objeto de la presente invención cuando R1 representa un átomo de hidrógeno. Después de la halogenación del derivado (la) utilizando un agente halogenante (tal como N-cloro,-N-bromosuccinimida, N-iodosuccinimida o 1-fluoro-4-metil1,4-diazoniabieyelo[2.2.2]oetanobis(tetraftuoroborato), N-fluoro-N'-metil-trietilendiamine bis(tetrafluoroborato) en disolventes apróticos polares tales como DMF y temperaturas que varían de 0° C a 50° C proporciona compuestos de fórmula (lb), que son el objeto de la presente invención.
Para sintetizar los compuestos de fórmula (1) cuando los sustituyentes R2 y R3 son iguales, puede utilizarse la secuencia de reacciones mostrada en el Esquema 2.
Esquema 2
R2 R1
R'
e) t) d)
I /.
n -'n n XX
I N NH 2 I N NH2 R3 N/. NH2 R3 N/-NH2
(V) (VI) (le) (Id)
5 Los compuestos de fórmula (le) en el esquema anterior son compuestos según la presente invención en los que el sustituyente R' es un átomo de hidrógeno y los compuestos de fórmula (Id) en dicho esquema son compuestos según la presente invención en los que el sustituyente R1 es un átomo de halógeno. Además los grupos R2 y R3 son grupos tal como se definen para los compuestos de la presente invención, es decir anillos heteroarilo de seis
10 miembros opcionalmente sustituidos pero con la condición de que ambos grupos son idénticos.
Reactivos y condiciones:
Etapa (e): NIS, DMF, Temperatura ambiente.
Etapa (f): ácido borónico o derivado boronado de R2 (R2 que es igual a R\ Pd(dppf)CI2 • 15 CH2Cb, CS2C03, dioxano/H20, 24h, 100° C.
Etapa (d): NCS o NBS, DMF, Temperatura ambiente.
Los compuestos de fórmula (VI) se obtienen mediante la yodación del derivado (V) utilizando N-yodosuccinimida en DMF a temperaturas que van de 0° C a 50° C. Estos derivados diyodados de fórmula (VI) se hacen reaccionar mediante un acoplamiento de tipo Suzuki con 20 los ácido borónicos o derivados correspondientes en virtud de los procedimientos estándares en una reacción catalizada por paladio para proporcionar los compuestos de fórmula (le), que son también el objeto de la presente invención cuando R1 representa un átomo de hidrógeno. La introducción de un átomo de halógeno se realiza de manera análoga a la reacción de halogenación descrita anteriormente en la reacción (d) en el
25 Esquema 1 para dar los compuestos de fórmula (Id), que son el objeto de la presente invención.
Actividad farmacológica
Ensayo de unión de competición de radioligando del receptor de adenosina subtipo Azb El ensayo de unión del receptor de adenosina subtipo Azb se llevó a cabo empleando una fuente humana recombinante (HEK-293 células) y eH] DPCPX como radioligando, de acuerdo con el ensayo descrito por Fredholm et al. (Unión Internacional de Farmacología XXV nomenclatura y clasificación de los receptores de adenosina, Pharmacol Rev. 2001
5 diciembre; 53 (4): 527-52).
Estudio de unión a sitios de mela tonina MT J
Los experimentos de unión a sitios de MT3 se llevó a cabo en membranas de cerebro de hámster utilizando C251] 2-yodomelatonina como radioligando de acuerdo con el protocolo descrito por Pickering, DS et al. (Pickering, DS et al, 1990, Caracterización farmacológica de
10 sitios de unión de melatonina en el hipotálamo de hámster sirio, Eur J Pharmacol 1990 3 Ene;. 175 (1):71-7).
Resultados
La Tabla 1 muestra la actividad de los receptores de adenosina A2a y A2b (valores de Ki) y los valores de ICso del receptor MT 3 de melatonina de algunos compuestos de la presente
15 invención.
Tabla 1
Compuestos
Ejemplos hA,b,Ki (nM) hA2a, Ki (nM) ICso MT3 (~M)
3-cloro-6-(piridin-3-il)-5(piridin-4-il)piridin-2amina
19 34,5 500 130
3-bromo-6-(piridin-3-il)-5(piridin-4-il)piridin-2amina
20 46,1 300 140
3-cloro-5-(3-flu oropiridin4-il )-6-(pirid i n-3-i I )pirid i n-2-amina
21 23,9 4800 98
Como se puede ver a partir de los resultados descritos en la Tabla 1, los compuestos de la presente invención son potentes antagonistas del receptor A,b de adenosina y del receptor 20 MT3 de melatonina, y muestran selectividad frente al receptor A,a de adenosina.
Los derivados de la invención son útiles en el tratamiento o prevención de enfermedades conocidas por ser susceptibles de mejora mediante el tratamiento con un antagonista de un receptor de adenosina, en particular, son susceptibles de mejorar por tratamiento con antagonista del receptor de adenosina A2b y por inhibición del receptor MT 3 de melatonina. Tales enfermedades son, por ejemplo, enfermedades respiratorias, trastornos metabólicos, enfermedades neurológicas y cáncer.
En consecuencia, los derivados de la invención y las sales farmacéulicamente aceptables de los mismos, y composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos y/o sales de los mismos, se pueden usar en un método de tratamiento de trastornos del cuerpo humano, que comprende administrar a un sujeto que requiere tal tratamiento una cantidad eficaz del derivado 2-amino piridina de fórmula (1) de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden, como ingrediente activo, al menos un derivado de 2-amino piridina de fórmula (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con, otros agentes terapéuticos, un excipiente farmacéuticamente aceptable tal como un vehículo o diluyente. El ingrediente activo puede comprender 0,001 % a 99% en peso, preferiblemente de 0,01 % a 90% en peso de la composición dependiendo de la naturaleza de la formulación y si debe hacerse una dilución adicional antes de la aplicación. Preferiblemente, las composiciones se preparan en una forma adecuada para administración oral, tópica, nasal, rectal, percutánea o inyectable.
Los excipientes farmacéuticamente aceptables, que se mezclan con el compuesto activo o sales de tal compuesto, para formar las composiciones de esta invención, son bien conocidos per se y los excipientes reales usados dependen, entre otras cosas, del método deseado de administración de las composiciones.
Las composiciones de esta invención se adaptan preferiblemente para administración inyectable y por vía oral. En este caso, las composiciones para administración oral pueden tomar la forma de comprimidos, comprimidos de liberación sostenida, comprimidos sublinguales, cápsulas, aerosoles para inhalación, soluciones para inhalación, inhalación de polvo seco, o preparaciones líquidas, tales como mezclas, elixires, jarabes o suspensiones, que contienen todos el compuesto de la invención; tales preparaciones se pueden preparar por métodos bien conocidos en la técnica .
Los diluyentes que pueden usarse en la preparación de las composiciones incluyen los diluyentes líquidos y sólidos que son compatibles con el ingrediente activo, junto con agentes colorantes o aromatizantes, si se desea. Los comprimidos o cápsulas pueden contener convenientemente entre 2 y 500 mg de ingrediente activo o la cantidad equivalente de una sal del mismo.
La composición líquida adaptada para uso oral puede estar en forma de soluciones o suspensiones. Las soluciones pueden ser soluciones acuosas de una sal soluble u otro derivado del compuesto activo en asociación con, por ejemplo, sacarosa para formar jarabe. Las suspensiones pueden comprender un compuesto activo insoluble de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en asociación con agua, junto con un agente de suspensión o agente aromatizante.
Las composiciones para inyección parenteral pueden prepararse a partir de sales solubles, que puede o no ser liofilizada y que pueden disolverse en medios acuosos exentos de pirógenos u otro fluido apropiado para inyección parenteral.
Las dosis eficaces están normalmente en el intervalo de 2-2000 mg de ingrediente activo por día. La dosis diaria puede administrarse en uno o más tratamientos, preferiblemente de 1 a 4 tratamientos, por día.
La presente invención se ilustrará adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. A continuación se dan a modo de ilustración y de ninguna manera limitan el alcance de la invención. La síntesis de los compuestos de la invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos que incluyen la preparación de los compuestos intermedios, que no limitan el alcance de la invención de ninguna manera.
Abreviaciones:
A lo largo de la presente solicitud se utilizan las siguientes abreviaciones para las que se proporciona a continuación sus definiciones:
AcOH: Ácido acético
DMF: Dimetilformamida
DPCPX: 8-Ciclopentil-1,3-dipropilxantina
dppf: 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno
HEK-293: Células humanas embriónicas de riñón 293
NBS: N-bromo succinimida
NCS: N-cloro succinimida
NIS: N-iodo succinimida
Ejemplos
S
General. Reactivos, disolventes y productos de partida se adquirieron de fuentes comerciales. El término "concentración" se refiere a la evaporación a vacío usando un rotavapor Büchi. Cuando se indica, los productos de reacción se purificaron por cromatografía "flash" en gel de sílice (40-63 micras) con el sistema de disolvente indicado. Los datos espectroscópicos se midieron en un espectrómetro Varian Mercury 400. Los puntos de fusión se midieron en un instrumento Büchi 535. El HPLC-MS se realizó en un instrumento Gilson equipado con una bomba Gilson 321 de pistón, un desgasificador de vacío Gilson 864, un módulo de inyección Gilson 189, un Gilson divisor 1/1000, una bomba Gilson 307, un detector Gilson 170, y un delector Thermoquest Fennigan aQa.
10
Intermedio 1: 6-bromo-5-yodopiridin-2-amina
15
N-yodosuccinimida (0,256 g, 1,16 mmol) se añadió a una solución de 6-bromopiridin-2amina (0,2 g, 1,16 mmol) en diclorometano (10 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 2 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. Se obtiene un sólido negro, que al lavarse varias veces con agua se torna color beige. El compuesto obtenido (0,325 g, 77%) se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa. lH-NMR (400 MHz, DMSO-ds): Ó = 6,25 (d, 1 H), 6,58 (s, 2H), 7,68 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,223 miz 300,8 (MW).
Intermedio 2: 5,6-diiodopyridin-2-amina
20
El intermedio 2 se sintetizó usando el procedimiento descrito para el Intermedio 1 partiendo de 6-iodopyridin-2-amina.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ó =6,26 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 7,54 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,373 miz 346,8 (MW).
Intermedio 3: 6-(pirimidin-5-il}piridin-2-amina
25 Una mezcla de 6-bromopiridin-2-amina (0,5 g, 2,89 mmol) y (pirimidin-5-il) pinacolester borónico (0,80 g, 3,9 mmoles), [1,1 '-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloropaladio (11 ), complejo con dicloromelano (0,047 g, 0,057 mmoles) y solución de carbonato de cesio acuoso 2 M (3 mi) en 1,4-dioxano (15 mi) se calentó a 110 o e y se dejó agitar 20 horas. La
mezcla se enfrió, se filtró sobre celite para retirar los restos de paladio y después se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa de hidróxido sódico 1M. La fase orgánica se dividió adicionalmente con bicarbonato de sodio y brine. La fase orgánica final se secó (MgS04) y se evaporó a presión reducida. El residuo precipita como un sólido negro usando pentano (0,671 g, 65%), Y se usó sin purificación adicional en la siguiente etapa.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ó = 6,20 (s, 2H), 6,51 (d, 1H), 7,20 (d, 1H), 7,52 (t, 1H), 9,18 (s, 1 H), 9,31 (s, 2H).
HPLC-MS: Rt 1,718 miz 173,1 (MW).
Los siguientes intermedios 4 a 11 se sintetizaron a partir de 6-bromopiridin-2-amina usando el procedimiento descrito para el Intermedio 3, y el ácido borónico correspondiente o derivado boronado:
Intermedio 4: 6-(piridin-3-il}piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ó = 6,09 (s, 2H), 6,47 (d, 1H), 7,12 (d, 1H), 7,45 (t, 1H), 7,49 (t, 1H), 8,29 (d, 1H), 8,56 (d, 1H), 9,15 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,229 miz 172,1 (MH').
Intermedio 5: 6-(5-fluoropiridin-3-il}piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ó = 6,17 (s, 2H), 6,50 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,51 (t, 1H), 8,19 (dd, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 9,06 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,420 miz 190,1 (MH').
Intermedio 6: 6-(5-metoxipiridin-3-il}piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ó = 3,89 (s, 3H), 6,11 (s, 2H), 6,4 7 (d, 1 H), 7,15 (d, 1 H), 7,48 (t, 1H), 7,84 (dd, 1H), 8,28 (d, 1H), 8,75 (d, 1H)
HPLC-MS: Rt 2,406 miz 202,1 (MW).
Intermedio 7: 6-[5-(trifluorometi l}piridin-3-i l]piridin-2-ami na
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ó = 6,25 (s, 2H), 6,53 (d, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,53 (t, 1 H), 8,67 (s, 1 H), 8,96 (d, 1 H), 9,46 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rt 3,213 miz 240,1 (MW).
Intermedio 8: 6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): ó = 6,15 (s, 2H ), 6,53 (d, 1 H), 7,20 (d, 1 H), 7,51 (1, 1 H), 7,92 (d, 2H ), 8,62 (d, 2H).
HPLC-MS: R12, 146 miz 172,1 (MH+).
Intermedio 9: 6-(5-cloropiridin-3-il)piridin-2-amina
5 ' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): ó = 6,17 (s, 2H ), 6,50 (d, 1 H), 7,21 (d, 1 H), 7,50 (1, 1 H), 8,42 (1, 1H), 8,61 (d, 1H), 9,12 (d, 1H).
HPLC-MS: R12,830 miz 206,0 (MH').
Intermedio 10: 6-(6-rnetoxipiridin-3-il}piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): ó = 3,89 (s, 3H), 6,01 (s, 2H), 6,41 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 7,03 10 (d, 1H), 7,45 (1, 1H), 8,25 (dd, 1H), 8,74 (s, 1H).
HPLC-MS: R12, 779 miz 202,1 (MH').
Intermedio 11: 6-(3-fluoropiridin4-il}piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): ó = 6,20 (s, 2H), 6,56 (d, 1H), 7,05 (dd, 1H), 7,53 (1, 1H), 7,91 (dd, 1 H), 8,51 (d, 1 H), 8,63 (d, 1 H).
15 HPLC-MS: R12,380 miz 190,1 (MH' ).
Intermedio 12: 5-yodo-6-(pirimidin-S-il)piridin-2-amina
--"
--"
N NH2 N NH2
N-yodosuccinimida (0,796 g, 3,54 mmol) se añadió a una solución de 6-(pirimidin-5-il)piridin
20 2-amina (0,67 g, 3,9 mmol) en ácido acético glacial (2 mi). La mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas. El ácido se evaporó a presión reducida y el residuo se basificó con solución saturada de bicarbonato de sodio acuoso. La fase acuosa se eliminó y un sólido de color marrón se obtuvo por lavado con agua que se purificó por columna (97:3 diclorometano:metanol). El compuesto purificado fue un sólido de color beige (0,531 g,
25 47,5%).
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): O = 6,36 (d, 1H), 6,43 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,94 (s, 2H), 9,21 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rl 2,441 miz 299,0 (MH').
Los siguientes intermedios 13 a 20 se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el Intermedio 12, pero partiendo de la correspondiente piridin-2-amina 6-sustituida.
Intermedio 13: 5-yodo-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 6,30 (d, 1 H), 6,32 (s, 2H), 7,45 (1, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 7,87 (d, 1 H), 8,57 (d, 1 H), 8,66 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rl 2,817 miz 297,9 (MH').
Intermedio 14: 6-(5-fluoropiridin-3-il}-5-yodopiridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1i = 6,33 (d, 1 H), 6,38 (s, 2H), 7,82 (dd, 1 H), 7,84 (d, 1 H), 8,55 (s, 1 H), 8,60 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rl 3,086 miz 315,9 (MH').
Intermedio 15: 5-yodo-6-(S-metoxipiridin-3-i l}piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1i = 3,86 (s, 3H), 6,31 (d, 1 H), 6,33 (s, 2H), 7,42 (dd, 1 H), 7,83 (d, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,29 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rl 2,990 miz 327,9 (MH').
Intermedio 16: 6-[ 5-(trifl uorometi 1) Pirid i0-3-i 1] -S-yodo P irid in-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): O = 6,35 (d, 1H), 6,43 (s, 2H), 7,86 (d, 1H), 8,28 (s, 1H), 9,00 (dd, 1 H), 9,02 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rl 3,795 miz 365,9 (MH').
Intermedio 17: 5-yodo-6-(piridin-4-il) piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 6,33 (d, 1H), 6,38 (s, 2H), 7,48 (d, 2H), 7,84 (d, 1H), 8,65 (d,2H).
HPLC-MS: Rl 2,744 miz 298,0 (MH').
Intermedio 18: 6-(5-cloropiridin-3-il)-5-yodopiridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1i = 6,33 (d, 1 H), 6,37 (s, 2H), 7,84 (d, 1 H), 8,01 (1, 1 H), 8,65 (1,2H)
HPLC-MS: R13,426 miz 331 ,9 (MH').
Intermedio 19: 6-(6-metoxipiridin-3-il)-5-yodopiridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 3,90 (s, 3H), 6,28 (d, 3H), 6,86 (d, 1 H), 7,81 (dd, 2H), 8,30 (d, 1 H).
5 HPLC-MS: Rl 3,401 miz 328,0 (MH').
Intermedio 20: 6-(3-fluoropiridin4-il)-5-yodopiridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,37 (d, 1 H), 6,40 (s, 2H), 7,40 (dd, 1 H), 7,82 (d, 1 H), 8,52 (dd , 1 H), 8,67 (d, 1 H). HPLC-MS: R12,937 miz 315,9 (MH').
10 Ejemplos
Ejemplo 1: 5-(piridin-4-il}-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina
/
/
N NH2
N NH2
Una mezcla de 5-yodo-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina (0,53 g, 1,77 mmol) y (piridin-4-il)
pinacolester ácido borónico (0,91 9, 4,42 mmoles), [1 , 1'-bis(difenilfosfino)
15 ferroceno]dicloropaladio (11), complejo con diclorometano (0,087 g, 0,107 mmoles) y solución de carbonato de cesio acuoso 2 M (3,6 mi) en 1 ,4-dioxano (14,3 mi) se calentó a 110 o e y se agitó durante 20 horas. La mezcla se enfrió y después se repartió entre acetato de etilo y solución de hidróxido de sodio acuoso 1M. La fase orgánica se repartió con bicarbonato de sodio y brine. La fa se orgánica final se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo precipita
20 como un sólido fino rosa claro, se lavó con éter dietílico y se seca (0,286 g, 54,8%).
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ~ = 6,52 (s, 2H), 6,64 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,58 (d, 1H), 8,44
(d, 2H), 8,61 (s, 2H), 9,09 (s, 1 H).
HPLC-MS: R11 ,886 miz 250,1 (MH').
Ejemplo 2: 5-(3-fluoropiridin4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina y el ácido 3-f1uoropiridin-4borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,61 (s, 2H), 6,65 (d, 1 H), 7,38 (dd, 1 H), 7,57 (d, 1 H), 8,39 (d, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,62 (s, 2H), 9,10 (s, 1H). HPLC-MS: Rl 2,082 miz 268,0 (MW). Ejemplo 3: 6-(piridin-3-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(piridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido piridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,42 (s, 2H), 6,59 (d, 1 H), 7,06 (d, 2H), 7,30 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 8,37 (d, 1H), 8,39 (d, 2H), 8,46 (d, 1H).
HPLC-MS: Rl 2,804 miz 249,1 (MH').
Ejemplo 4: 5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(piridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3-fluoropiridin-4borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,50 (s, 2H), 6,60 (d, 1 H), 7,30 (m, 2H), 7,52 (d, 1 H), 7,61 (d, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,37 (m, 2H), 8,45 (d, 1H).
HPLC-MS: Rl 2,357 miz 267,1 (MH' ).
Ejemplo 5: 6-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(piridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido pirimidin-5borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,45 (s, 2H), 6,62 (d, 1 H), 7,31 (dd, 1 H), 7,61 (d, 1 H), 7,64 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,47 (dd, 1H), 8,50 (s, 2H), 8,99 (s, 1H).
HPLC-MS: Rl 1,753 miz 250,1 (MH').
Ejem plo 6: 6-( 5-tl u oro p irid i n -3-jI )-5-(3 -ti uoro p i rid i n-4-i 1) P i rid i n -2-ami na
El producto se sintetizó a partir de 6-(5-fluoropiridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3fluoropiridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,57 (s, 2H), 6,64 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,56 (d, 1 H), 7,59 (dd, 1H), 8,19 (1, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,50 (d, 1H).
HPLC-MS: RI2,534 miz 285,0 (MH').
Ejemplo 7: 5-(3-f1uoropiridin4-il)-6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3fluoropiridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 3,69 (s, 3H), 6,52 (s, 2H), 6,60 (d, 1 H), 7,20 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,94 (d, 1H), 8,18 (d, 1H), 8,36 (d, 1H), 8,41 (d, 1H).
HPLC-MS: R12,499 miz 297,1 (MH').
Ejem plo 8: 6-[S-(trifl uorometi I )pi ri din-3-i 1] -5-(3-tI uoropi rid in-4-i 1) P¡ridin-2 -amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3fluoropiridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,64 (s, 2H), 6,66 (d, 1 H), 7,39 (dd, 1 H), 7,58 (d, 1 H), 8,01 (1, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,63 (d, 1H), 8,89 (d, 1H).
HPLC-MS: R13, 134 miz 335,0 (MH').
Ejem plo 9: 6-( 5-c loro p irid in-3 -i I )-5-(3 -ti uoro p irid in-4-il) p iridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(5-cloropiridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3fluoropiridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,57 (s, 2H), 6,63 (d, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,55 (d, 1 H), 7,80 (1, 1H), 8,24 (1, 1H), 8,39 (dd, 1H), 8,43 (d, 1H), 8,54 (d, 1H).
HPLC-MS: R12,860 miz 301 ,0 (MH').
Ejemplo 10: 5-(3-fl uoropiridin-4-i 1)-6-(6-metoxipiridin-3-il) piridi n-2-ami na
El producto se sintetizó a partir de 6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3fluoropiridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): O = 3,81 (s, 3H), 6,48 (s, 2H), 6,58 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,95 (s, 1H), 8,41 (d, 2H).
HPLC-MS: R12,741 miz 297,1 (MH' ).
Ejemplo 11: 5-(3-fl uoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(piridin-4-il)piridin-2-amina y el ácido 3-fluoropiridin-4borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,54 (s, 2H), 6,63 (d, 1H), 7,19 (d, 2H ), 7,32 (dd, 1H), 7,53 (d, 1H), 8,37 (dd, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,46 (d, 2H).
Ejemplo 12: 5,6-bis(3-fluoropiridin4-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina y el ácido 35 fluoropiridin-4-borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,59 (s, 2H), 6,67 (d, 1H), 7,19 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,58 (d, 1H), 8,30 (dd, 1H), 8,41 (dd, 1H), 8,43 (d, 2H).
HPLC-MS: Rt 2,408 miz 285,0 (MH').
Ejemplo 13: 5-(3-cloropiridin-4-i 1)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina
10 El producto se sintetizó a partir de 6-(piridin-3-il)piridin-2-amina y el ácido 3-cloropiridin-4borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,46 (s, 2H), 6,59 (d, 1 H), 7,26 (dd, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,43 (d, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,35 (d, 1H), 8,42 (dd, 2H), 8,54 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,560 miz 283,0 (MH').
15 Ejemplo 14: 5-(3-cloropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
El producto se sintetizó a partir de 6-(piridin-4-il)piridin-2-amina y el ácido 3-cloropiridin-4borónico siguiendo el procedimiento descrito para el ejemplo 1.
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1) = 6,48 (s, 2H), 6,61 (d, 1H), 7,15 (dd, 2H), 7,29 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 8,43 (d, 2H), 8,57 (s, 1H).
20 HPLC-MS: Rt 2,563 miz 283,0 (MH').
Ejemplo 15: 3-cloro-5-(piridin4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina
N-clorosuccinimida (0,0613 g, 0,46 mmol) se añadió a una solución de 6-(piridin-4-il)-5(pirimidin-5-il)piridin-2-amina (0,135 g, 0,46 mmol) en N,N-dimetilformamida (0,8 mi). La 25 mezcla se agitó a temperatura ambiente 4 horas, a continuación se trató con una solución
de cloruro de sodio acuoso saturado (10 mi), se filtró y se lavó con agua. El sólido se secó a vacío para dar 0,1 9 del compuesto con un 65,3%.
' H-NMR (400 MHz, DMSD-d,): O = 6,88 (s, 2H), 7,18 (d, 2H), 7,84 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,62 (s, 2H), 9,10 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,41 6 miz 284,0 (MW).
Los compuestos de los ejemplos de 16 a 38 se sintetizaron usando el procedimiento descrito para el ejemplo 15 a partir del derivado de 2-aminopiridina-5,6-disustiluido correspondiente y la correspondiente N-halosuccinimida.
Ejemplo 16: 3-bromo-5-(piridin-4-i 1)-6-(pirimidin-S-i l)piridin-2-ami na
' H-NMR (400 MHz, DMSD-d, ): O = 6,82 (s, 2H), 7,19 (d, 2H), 7,96 (s, 1H), 8,47 (d, 2H), 8,62 (s, 2H), 9,11 (s, 1 H).
HPLC-MS: Rt 2,536 miz 328,0 (MW).
Ejemplo 17: 3-cloro-S-(3-fl uoropiridin-4-i 1)-6-(pirimidi n-S-i l)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): Ó = 6,98 (s, 2H), 7,44 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,46 (d, 1H), 8,64 (s, 2H), 9,12 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,676 miz 302,0 (MW).
Ejemplo 18: 3-bromo-S-(3-fl uoropiridin-4-il)-6-(pirimidi n-S-i l)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1i = 6,92 (s, 2H), 7,44 (dd, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,45 (d, 1H), 8,64 (s, 2H), 9,12 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,717 miz 348,0 (MW ).
Ejemplo 19: 3-cloro-6-(piridi n-3 -i 1)-5-(piridi n4-il)piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1i = 6,78 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,42 (d, 2H), 8,48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,714 miz 283,0 (MW).
Ejemplo 20: 3-bromo-6-(piridin-3-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina
' H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 1i = 6,72 (s, 2H), 7,12 (d, 2H), 7,32 (dd, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,43 (d, 2H), 8,48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rt 2,810 miz 329,0 (MW).
Ejemplo 21: 3-cloro-5-(3-fl uoropiridin-4-i 1)-6-(piridin-3-i l)piridin-2-ami na
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ~ = 6,89 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,40 (1, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,80 (s, 1 H), 8,38 (d, 1 H), 8,40 (s, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,48 (d, 1 H).
HPLC-MS: Rl 2,904 miz 301,0 (MW ).
Ejemplo 22: 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ~ = 6,81 (s, 2H), 7,31 (dd, 1H), 7,40 (1, 1H), 7,61 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 8,38 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,48 (d, 1H).
HPLC-MS: Rl 3,055 miz 345,0 (MH+).
Ejemplo 23: 3-cloro-6-(piridin-3-il)-S-(pirimidin-S-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,82 (s, 2H), 7,33 (dd, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 8,42 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,55 (s, 2H), 9,02 (s, 1H).
HPLC-MS: Rl 2,283 miz 284,0 (MW).
Ejemplo 24: 3-bromo-6-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-S-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,74 (s, 2H), 7,32 (dd, 1 H), 7,64 (d, 1 H), 8,04 (s, 1 H), 8,42 (d, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,55 (s, 2H), 9,02 (s, 1H).
HPLC-MS: Rl 2,381 miz 330,0 (MW).
Ejemplo 25: 3-eloro-6-(5-tl u oropi ridi n -3-i1)-5-(3-ti uoropi rid i n 4 -i 1)pyri-d in-2 -amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,93 (s, 2H), 7,41 (dd, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,83 (s, 1H), 8,20 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,52 (d, 1H).
HPLC-MS: Rl 3,121 miz 319,0 (MH').
Ejemplo 26: 3-bromo-6-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): 15 = 6,87 (s, 2H), 7,42 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,96 (s, 1 H), 8,21 (s, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,52 (d, 1H). HPLC-MS: Rl 3,199 miz 365,0 (MH').
Ejemplo 27: 3-cloro-5-(3-fluoropiridin4-il)~-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): ~ = 3,69 (s, 3H), 6,89 (s, 2H), 7,21 (dd, 1 H), 7,40 (dd, 1 H), 7,81 (s, 1H), 7,96 (s, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).
HPLC-MS: Rl 3,037 miz 331,0 (MW ).
Ejemplo 28: 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(S-rnetoxipiridin-3-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): o = 3,69 (s, 3H), 6,82 (s, 2H), 7,23 (dd, 1H), 7,41 (dd, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 8,22 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,44 (s, 1H).
HPLC-MS: Rl 3,130 miz 377,0 (MW ).
Ejemplo 29: 3-cloro-6-[5-(trifluorometil)piridi n-3-il]-S-(3-f1uoropiridi n-4-i l)piridin-2amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): o = 7,01 (s, 2H), 7,46 (dd, 1 H), 7,87 (s, 1 H), 8,02 (s, 1 H), 8,42 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,92 (d, 1H).
HPLC-MS: Rl 3,678 miz 369,0 (MW).
Ejemplo 30: 3 -bromo-6-[ 5-(trifl uorometi 1)Piridin -3-i 1] -5-(3-fl uoropi rid in4-iI}piridin -2amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): o = 6,,93 (s, 2H), 7,46 (dd, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,03 (s, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,92 (d, 1H).
HPLC-MS: Rl 3.769 miz 413.0 (MH').
Ejemplo 31: 3-cloro-6-(5-clorop iridin-3-il)-5-(3-fl uoropiridi n-4-il)piridin -2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): o = 6,94 (s, 2H), 7,42 (dd, 1 H), 7,81 (1, 1 H), 7,84 (s, 1 H), 8,25 (d, 1 H), 8,42 (d, 1 H), 8,46 (d, 1 H), 8,56 (d, 1 H).
Ejemplo 32: 3 -el oro-5-(3-ti uoropiridin-4-i 1)-6-( pi ri din-4-i I)pi rid in -2 ·3mina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 6,89 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,39 (dd, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 8,39 (d, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,48 (d, 2H).
HPLC-MS: Rl 2,866 miz 301,0 (MH').
Ejemplo 33: 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): o = 6,85 (s, 2H), 7,20 (d, 2H), 7,40 (1, 1H), 7,94 (s, 1H), 8,40 (d, 1 H), 8,43 (s, 1 H), 8,48 (d, 2H).
HPLC-MS: Rl 2,963 miz 347,0 (MH' ).
Ejemplo 34: 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 3,81 (s, 3H), 6,75 (d, 1H), 6,80 (s, 2H), 7,40 (dd, 1H), 7,59 (dd, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,96 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,329 miz 331,0 (MH').
Ejemplo 35: 3-bromo-5-(3-fluoropiridin4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d, ): O = 3,82 (s, 3H), 6,74 (d, 3H), 7,41 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,40 (d, 1H), 8,45 (s, 1H).
5 HPLC-MS: Rt 3,431 miz 377,0 (MH').
Ejemplo 36: 3-cloro-5,6-bis(3-fluoropiridin4-il)piridin-2-amina
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 6,86 (s, 2H), 7,20 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,82 (s, 1 H), 8,40 (dd, 1H), 8,44 (dd, 1H), 8,45 (d, 2H).
Ejemplo 37: 3-eloro-S-(3-elorop¡ridi n 4-i1)-6-(pirid i n -3-i I)piridi n -2-amina
10 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 6,90 (s, 2H), 7,35 (dd, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,64 (m, 1 H), 7,78 (s, 1H), 7,57 (m, 1H), 8,44 (d, 1H), 8,52 (m, 2H), 8,63 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3,120 miz 317,0 (MH').
Ejemplo 38: 3-eloro-S-(3-elorop¡ridi n -4-i I)-6-(pirid i n -4-i I)piridi n -2-ami na
'H-NMR (400 MHz, DMSO-d,): O = 6,86 (s, 2H), 7,16 (d, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 8,46 15 (t, 3H), 8,59 (s, 1H).
HPLC-MS: Rt 3, 11 8 miz 317,0 (MH').

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1-Un compuesto de fórmula (1):
    en la que:
    R' representa un átomo de hidrógeno o un átomo de halógeno; R2
    10 representa un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C,-C4. alquilo e,-es lineal o ramificado, cicloalquilo el-e'2. alcoxi e,-e6lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C'2;
    RJ
    representa un anillo heteroarilo de seis miembros opcionalmente sustituido por 15 uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en átomo de halógeno, haloalquilo C,-C4, alquilo e,-es lineal o ramificado, cicloalquilo e3-e12, alcoxi e,-e6 lineal o
    ramificado y cicloalcoxi C3-C12,
    N-óxidos de dichos compuestos y sales farmacéutica mente aceptables de los mismos, con 20 la condición que el compuesto (1) no es ninguno del grupo que consiste en:
    5-(piridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina 5-(piridin-3-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina 5-(pirazin -2-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina 5-(4-metilpiridin-2-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina
    25 2-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que RJ representa un anillo heteroarilo de seis miembros que tiene uno o dos átomos de nitrógeno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -Cs lineal o ramificado, cicloalquilo CJ -C12, alcoxi ClC6 lineal o ramificado y cicloalcoxi CJ -C12 _ 3-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2 en el que R3 representa un grupo seleccionado de piridil o pirimidinil opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,·C4• alquilo e,·es lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C'2. alcoxi C,·Cslineal o ramificado y cicloalcoxi e3-e'2. 4-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 3 en el que R3 se selecciona de entre un grupo 3-piridil o un grupo 4-piridil opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo C,-C4 , alquilo e,·es lineal o ramificado, cicloalquilo C3 -C12• alcoxi C,·Cs lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C 12 5-Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en el que R2 representa un grupo piridil opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo el -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, alcoxi Cl -C6 lineal o ramificado y grupos cicloalcoxi
    C3-Ct2
    6-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 en el que R2 representa un grupo 4-piridil opcionalmente sustituido por un átomo de halógeno. 7-Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1-6 en el que Rl representa un átomo de cloro o un átomo de bromo. 8-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Rl representa un átomo de cloro o un átomo de bromo, R2 representa un grupo 4-piridil opcionalmente sustituido por uno o dos átomos de flúor y R3 representa un grupo que se selecciona de entre un grupo 3piridil o 4-piridil opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de átomo de halógeno, haloalquilo Cl -C4, alquilo Cl -C6 lineal o ramificado, cicloalquilo C3-C12, alcoxi Cl -C6 lineal o ramificado y cicloalcoxi C3-C12 9-Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que es uno de:
    5-(piridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 6-(piridin-3-il)-5-(piridin-4-il)piridin-2-amina, 5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-amina, 6-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 6-( 5-fI u oropirid in-3-i I )-5-( 3-fI uorop i ridin-4-il)pi rid in-2 -a m i na, 5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina,
    6-(5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 6-( 5-c loropiridin-3-il )-5-(3-flu oropi rid i n-4-i I )pirid i n-2 -ami na, 5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina,
    5-(3-f1uoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina, 5,6-bis(3-fl uoropi rid in-4-il)piridin-2 -amina, 5-( 3-c loropi ridin-4-il )-6-(pirid i n-3-i I )pirid i n-2 -am i na, 5-(3-c loropi ridin-4-il )-6-(pirid i n-4-i I )pirid i n-2 -am i na, 3-cloro-5-(piridin-4-i I )-S-(pirimidin-S-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(piridin-4-il )-S-(piri m idi n-5-i I )pirid i n-2 -am i na, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-f1uoropiridin-4-il)-S-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 3-cloro-S-(piridin-3-i I )-5-(pi ridin-4-il)piridin-2-am ina, 3-bromo-6-(pi rid in -3-il )-5-(pirid in-4-i I )pirid in-2 -a m ina, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-S-(piridin-3-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-3-il)piridin-2-ami na, 3-cloro-6-(piridin-3-il)-5-(pirimidin-5-il)piridin-2-amina, 3-bromo-6-(piridin-3-il )-5-(piri m idi n-5-i I )pirid i n-2 -am i na, 3-cloro-6-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(3-fluoropiridin-4-il)pyri-din-2-amina, 3-bromo-6-(5-fluoropiridin-3-il)-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(5-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-cloro-6-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-bromo-6-[5-(trifluorometil)piridin-3-il]-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-6-(5-cloropiridin-3-il)-5-(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(piridin-4-il)piridin-2-ami na, 3-cloro-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-bromo-5-(3-fluoropiridin-4-il)-6-(6-metoxipiridin-3-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5,6-bis(3-fluoropiridin-4-il)piridin-2-amina, 3-cloro-5-( 3-cloropi rid in-4-i I )-6-(pi ridin-3-il )pi ridin -2 -a m i na, 3-cloro-5-( 3-cloropi rid in-4-i I )-6-( pi ridin-4-il )pi ridin -2 -a m i na . 10-Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para la
    fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o estado patológico en el que la enfermedad o estado patológico se selecciona del grupo que consiste en enfermedades respiratorias, trastornos metabólicos, enfermedades neurológicas y cáncer.
    11-Uso según la reivinidicación 10 caracterizado porque el tratamiento es de una enfermedad o estado patológico seleccionado del grupo que consiste en asma, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, fibrosis pulmonar idiopática, obesidad, diabetes, aterosclerosis, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y
    5 cáncer. 12-Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se ha definido en una cualquiera de las rei vindicaciones 1 a 9 y un diluyente o vehículo farmacéutica mente aceptable. 13-Una composición farmacéutica según la reivindicación 12 que comprende además
    10 una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente terapéutico seleccionado de entre Pirferidone, Nintendanib, el antagonista AM152 de LPA1, agonistas de dopamina seleccionados de entre L-Dopa, ropinirole o pramiprexole, inhibidores de la enzima Monoxigenasa B (MAO-B) seleccionados de entre Seleginina o Rasagilina, e inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa seleccionados de entre Galantamina, Rivastigmina, Donepezilo
    15 o Tacrina. 14-Un producto de combinación que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y al menos un agente terapéutico seleccionado de entre Pirferidone, Nintendanib, el antagonista AM152 de LPA1, agonistas de dopa mina seleccionados de entre L-Dopa, ropinirole o pramiprexole, inhibidores de la enzima
    20 Monoxigenasa B (MAO-B) seleccionados de entre Seleginina o Rasagilina, e inhibidores de la enzima acetilcolinesterasa seleccionados de entre Galantamina, Rivastigmina, Donepezilo
    o Tacrina.
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