CN111655693B - 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的药物化合物或其药学上可接受的盐或组合物、和它们用于治疗疼痛、呼吸系统病症以及用于抑制瞬时型感受器电位A1离子通道(TRPA1)的方法。

Description

抑制瞬时型感受器电位A1离子通道
相关申请的交叉引用
本申请要求了2018年1月31日提交的美国临时申请号62/624,276的权益和优先权，通过引用将其全部内容整体合并入本文。
技术领域
本发明涉及用于治疗疼痛、呼吸系统病症(respiratory condition)、以及抑制瞬时型感受器电位A1离子通道(Transient Receptor Potential A1 ion channel,TRPA1)的药物化合物、组合物和方法。
背景
瞬时型感受器电位A1(在本文中，“TRPA1”)是一种与人的疼痛感觉有关的非选择性阳离子通道。在感觉神经元中发现了TRPA1，其作为帮助将有害化学物质、组织损伤和炎症的检测与疼痛关联的检测器起作用。认为TRPA1的活化通过诱导伤害感受神经元的发放和驱动脊髓中的中枢敏化而造成疼痛。TRPA1刺激还能增加感觉神经元的发放，从而导致促炎神经肽例如NK-A、P物质和CGRP(其诱导血管舒张和帮助募集免疫细胞)的释放。在炎症过程中产生的各种内源性反应性化合物活化TRPA1(包括在脂质体过氧化过程中释放的4-羟基壬烯醛；由COX酶合成的环戊烷前列腺素；通过氧化性应激产生的过氧化氢)。TRPA1的活化也使TRPA1对冷敏化。此外，TRPA1中的功能获得突变(gain-of-function mutation)造成家族性发作性疼痛综合征；患有该病症的患者具有可以被冷触发的发作性疼痛。因此，认为TRPA1在与神经损伤有关的疼痛、冷异常性疼痛(cold allodynia)和炎性疼痛中起作用。
抑制TRPA1离子通道的化合物可用于例如治疗通过抑制TRPA1离子通道而改善、消除或预防的病症中。例如，抑制TRPA1的药物组合物可用于治疗疼痛。已经证实抑制TRPA1(例如，通过基因消除和化学性拮抗)在小鼠和大鼠中导致减少的疼痛行为。缺乏功能性TRPA1的敲除小鼠具有减少的对TRPA1活化剂(包括AITC、福尔马林、丙烯醛、4-羟基壬烯醛)的伤害感受应答，并且还具有极大减少的响应于炎症介质缓激肽的热和机械超敏反应(例如Kwan,K.Y.等人Neuron 2006,50,277-289；Bautista,D.M.等人Cell 2006,124,1269-1282)。在动物疼痛模型中，基因特异性的反义物对TRPA1表达的下调预防和逆转由炎症和神经损伤诱导的冷痛觉过敏(参见例如Obata,K.等人,Journal of ClinicalInvestigation 2005,115,2393-2401；Jordt,S.E.等人,Nature 2004,427,260-265；Katsura,H.等人,Exploratory Neurology 2006,200,112-123)。TRPA1抑制剂化合物在多种啮齿动物疼痛模型中有效。已经证实TRPA1抑制剂减少由完全弗氏佐剂诱导的炎症后的机械超敏反应和冷异常性疼痛(而不改变原初动物中的正常冷感觉)，并且还证实TRPA1抑制剂在大鼠单碘乙酸骨关节炎模型中改善功能。Materazzi,S等人,European Journal ofPhysiology 2012,463(4):561-9；Wei H等人,Anesthesiology 2012,117(1):137-48；Koivisto,A等人,Pharmacol Res.2012,65(1):149-58。TRPA1抑制剂化合物已经在注射了AITC(芥子油)、福尔马林、肉桂醛、丙烯醛和其它TRPA1活化剂的啮齿类动物中表现出减少的疼痛行为。TRPA1抑制剂化合物还已经在如下情形的啮齿动物模型中表现出功效：手术后疼痛，参见例如Wei等人,Anesthesiology 2012,117(1):137-48；化疗诱发的周围神经病，参见例如Trevisan等人,Cancer Res.2013年5月15日；73(10):3120-31，在线2013年3月11日；和痛性糖尿病神经病(painful diabetic neuropathy)，参见例如Koivisto等人,Pharmacol Res(2011)。
发明概述
本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0002606863920000021
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R1是C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)N(R7)2、-C1-C6烷基-CN、-C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，它们各自被(R6)1-7取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4是任选地被(R5)1-3取代的杂芳基；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R7)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们各自任选地被(R6)1-3取代；
R6独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮基、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选被取代的3至7元环；
R7是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且
R9是H、CH2D、CHD2或CD3。
在另一个方面，本发明提供了式II的化合物:
Figure BDA0002606863920000031
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4是任选地被(R5)1-3取代的杂芳基；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R7)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们各自任选地被(R6)1-3取代；
R6独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮基、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选被取代的3至7元环；
R7是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R8是H或C1-C6烷基；且
R9是H、CD3或C1-C6烷基。
在另一个方面，本发明提供了式III的化合物:
Figure BDA0002606863920000041
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R2是H或C1-C6烷基；
R5是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R7)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们各自任选地被(R6)1-3取代；
R6独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮基、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选被取代的3至7元环；且
R7是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且
R9是H、CD3或C1-C6烷基。
本发明还提供了包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。
本文所述的化合物和组合物可用于治疗受试者的各种障碍。例如，本文描述了治疗方法，例如治疗受试者的TRPA1介导的障碍的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。本文还描述了治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。疼痛的示例性类型包括神经性疼痛，例如痛性糖尿病神经病、化疗诱导的周围神经病、腰痛(lowerback pain)、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、坐骨神经痛和复杂性局部疼痛综合征(complex regional pain syndrome)；炎性疼痛(inflammatory pain)，例如，源自类风湿性关节炎、骨关节炎、颞下颌障碍的炎性疼痛；PDN或CIPN；内脏痛，例如，源自胰腺炎、炎性肠病、结肠炎、局限性回肠炎、子宫内膜异位症、骨盆痛(pelvic pain)和绞痛；选自以下的疼痛：癌症痛、烧灼伤痛(burn pain)、口腔痛(oral pain)、压伤和损伤诱导的疼痛、切痛、骨痛、镰刀形细胞病疼痛(sickle cell disease pain)、纤维肌痛和肌肉骨骼痛；或者源自痛觉过敏或异常性疼痛的疼痛。
发明详述
本发明提供了式I的化合物：
Figure BDA0002606863920000051
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R1是C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)N(R7)2、-C1-C6烷基-CN、-C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，它们各自被(R6)1-7取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4是任选地被(R5)1-3取代的杂芳基；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R7)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们各自任选地被(R6)1-3取代；
R6独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮基、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选被取代的3至7元环；
R7是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且
R9是H、CH2D、CHD2或CD3。
在一些实施方案中，R1是羟基丙基、羟基乙基、酮基戊基、羟基甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、甲基异噁唑基甲基、氧杂环丁烷基甲基、噁二唑基甲基、甲基噁二唑基甲基、甲氧基乙基、羟基甲氧基丙基、甲氧基酮基丙基、酮基甲基丁基、酮基丙基、酮基丁基、乙酰氨基、氰基甲基、甲基乙酰氨基、三氟乙基、三氟丙基或丁炔基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002606863920000061
在一些实施方案中，R1是任选地被(R7)1-4取代的杂芳基烷基。
在一些实施方案中，R1是任选地被(R7)1-2取代的1,2,4噁二唑基甲基。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002606863920000062
在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4是任选地被(R5)1-3取代的6元单环杂芳基。
在一些实施方案中，R4是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们各自被(R5)1-2取代。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002606863920000071
在一些实施方案中，R5独立地是H、吡咯烷基、三氟甲基、三氟乙基、卤素、甲基、异丙基、氰基、丙基、乙基、氮杂双环己基、二氟氮杂双环己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基氨基或乙氧基，它们各自任选地被(R6)1-3取代。
在一些实施方案中，R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000072
在一些实施方案中，R5是C1-C3烷基或C1-C6卤代烷基。在一些实施方案中，R5是CF3。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002606863920000073
且R5是CF3。
在一些实施方案中，R7是H、甲基、乙基或CF3。
在一些实施方案中，R9是H。在一些实施方案中，R9是CD3。
在一些实施方案中，R1是
Figure BDA0002606863920000081
R2是H或甲基；
R4是
Figure BDA0002606863920000082
Figure BDA0002606863920000091
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000092
R3是H或甲基；
R7是H、甲基、乙基或CF3；且
R9是H或CD3。
在一些实施方案中，X是N。
在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，R1是任选地被(R6)1-2取代的–CH2-杂芳基；且R4是任选地被(R5)1-3取代的6元杂芳基。
在一些实施方案中，
R1是任选地被一个R6取代的–CH2-杂芳基；
R2是甲基；
R3是H；
R4是
Figure BDA0002606863920000093
Figure BDA0002606863920000101
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000102
R3是H或甲基；
R7是H、甲基、乙基或CF3；且
R9是H或CD3。
在一些实施方案中，所述化合物是式(Ia)的化合物:
Figure BDA0002606863920000103
在一些实施方案中，所述化合物是式(Ib)的化合物:
Figure BDA0002606863920000104
在一些实施方案中，所述化合物是式(Ic)的化合物：
Figure BDA0002606863920000105
在一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002606863920000111
在一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002606863920000112
在另一个方面，本发明提供了式II的化合物:
Figure BDA0002606863920000113
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是H或C1-C6烷基；
R4是任选地被(R5)1-3取代的杂芳基；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R7)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们各自任选地被(R6)1-3取代；
R6独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮基、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选被取代的3至7元环；
R7是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R8是H或C1-C6烷基；且
R9是H、CD3或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R9是甲基。
在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R3是H。
在一些实施方案中，R4是任选被(R5)1-3取代的6元单环杂芳基。
在一些实施方案中，R4是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，它们各自被(R5)1-2取代。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002606863920000121
在一些实施方案中，R5独立地是H、吡咯烷基、三氟甲基、三氟乙基、卤素、甲基、异丙基、氰基、丙基、乙基、氮杂双环己基、二氟氮杂双环己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基氨基或乙氧基，它们各自任选地被(R6)1-3取代。
在一些实施方案中，R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000131
在一些实施方案中，R5是C1-C3烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R5是CF3。
在一些实施方案中，R4是
Figure BDA0002606863920000132
且R5是CF3。
在一些实施方案中，R7是H、甲基、乙基或CF3。
在一些实施方案中，R8是甲基。
在一些实施方案中，
R2是H或甲基；
R4是
Figure BDA0002606863920000133
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000134
Figure BDA0002606863920000141
R3是H或甲基；
R7是H、甲基、乙基或CF3；
R8是H或C1-C6烷基；且
R9是甲基。
在一些实施方案中，X是N。
在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，
R2是甲基；
R3是H；
R4是
Figure BDA0002606863920000142
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000143
R3是H或甲基；
R7是H、甲基、乙基或CF3；
R8是C1-C6烷基；且
R9是甲基。
在一些实施方案中，所述化合物是式(IIa)的化合物：
Figure BDA0002606863920000151
在一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002606863920000152
在另一个方面，本发明提供了式III的化合物：
Figure BDA0002606863920000153
或其药学上可接受的盐，其中：
X是N或CH；
R2是H或C1-C6烷基；
R5是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R7)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们各自任选地被(R6)1-3取代；
R6独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮基、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选被取代的3至7元环；且
R7是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；且
R9是H、CD3或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R9是甲基。
在一些实施方案中，R2是甲基。
在一些实施方案中，R2是H。
在一些实施方案中，R5独立地是H、吡咯烷基、三氟甲基、三氟乙基、卤素、甲基、异丙基、氰基、丙基、乙基、氮杂双环己基、二氟氮杂双环己基、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基氨基或乙氧基，它们各自任选地被(R6)1-3取代。
在一些实施方案中，R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000161
Figure BDA0002606863920000162
或–OCH3。
在一些实施方案中，R5是C1-C3烷基或C1-C6卤代烷基。
在一些实施方案中，R5是-CF3。
在一些实施方案中，R7是H、甲基、乙基或-CF3。
在一些实施方案中，
R2是H或甲基；
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、
Figure BDA0002606863920000163
/>
Figure BDA0002606863920000164
或–OCH3；且R9是甲基。
在一些实施方案中，X是N。
在一些实施方案中，X是CH。
在一些实施方案中，所述化合物是式(IIIa)的化合物：
Figure BDA0002606863920000171
在一些实施方案中，所述化合物选自：
Figure BDA0002606863920000172
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的本申请的至少一种化合物或其药学上可接受的盐。
在另一个方面，本发明提供了本申请的化合物，其用作药剂。
在另一个方面，本发明提供了本申请的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗受试者的TRPA1介导的障碍。
在一些实施方案中，所述TRPA1介导的障碍选自：疼痛、炎性疾病、皮肤学障碍和呼吸系统病症。
在另一个方面，本发明提供了下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002606863920000173
其中该化合物具有大于95％的纯度。
在另一个方面，本发明提供了下式的化合物：
Figure BDA0002606863920000181
其中该化合物具有大于95％的纯度。
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的下式的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002606863920000182
在另一个方面，本发明提供了药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的下式的化合物：
Figure BDA0002606863920000183
在一些实施方案中，所述药物组合物用于口服施用。
在另一个方面，本发明提供了治疗受试者的疼痛的方法，所述方法包括施用有效量的下式的化合物：
Figure BDA0002606863920000184
或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述化合物是：
Figure BDA0002606863920000191
在某些实施方案中，示例性的式(I)、(II)或(III)的化合物包括表1中和实施例中所述的化合物。
表1
Figure BDA0002606863920000192
/>
Figure BDA0002606863920000201
本申请在其应用方面不限于本文描述的方法和组合物的细节。此外，本文中使用的短语和术语是用于描述目的，不应视作限制。
化学定义
在本说明书中的不同地方，以组或以范围公开了本发明的化合物的取代基。其特别旨在本发明包括这类组和范围的成员的每个和每种各个亚组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地旨逐个公开甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
对于其中变量出现超过一次的本发明的化合物，每个变量可以是选自定义所述变量的马库什群组的不同原子团(moiety)。例如，在描述具有两个同时存在于相同化合物上的R基团的结构的情况下，所述两个R基团可以代表选自针对R所定义的马库什群组的不同原子团。
还应当理解的是，为了清楚起见，在分开的实施方案的语境中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中组合地提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的语境中描述的本发明的多个特征也可以单独地或以任意合适的亚组合提供。
在以化学名称的形式与以结构式的形式描述本发明的化合物有任何不一致的情况下，以结构为准。
星号可用在子式中以指示与所定义的核心分子连接的键。
除非另有说明，否则本文中使用的单独的或作为另一个取代基的一部分的“烷基”意指直链或支链，可以具有任选指定的碳原子数(即，C1-C6意指1-6个碳)。饱和烃基的实例包括、但不限于基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、例如正戊基、正己基的同系物和异构体等。
本文中使用的“烯基”可以是直链或支链烃链，其含有至少一个双键，且具有2-6个碳原子(即，C2-C6烯基)。烯基的实例包括、但不限于基团例如乙烯基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。
本文中使用的“烷氧基”可以是具有1-6个碳原子的直链或支链的烷氧基(例如C1-C6烷基-O-)(即，C1-C6烷氧基)。烷氧基的实例包括、但不限于基团例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
本文中使用的“炔基”可以是直链或支链烃链，其含有至少一个叁键，具有2-6个碳原子(即C2-C6炔基)。炔基的实例包括、但不限于基团例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文中使用的“酰胺”或“酰氨基”是指具有式-C(O)NRa-或-NRaC(O)-的化学原子团，其中Ra是H或C1-C6烷基。
本文中使用的“氨基”或“胺”表示-NH2残基。
本文中使用的“芳基”是指多不饱和的芳族烃原子团，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(例如，1-2个环)，具有6-12个碳原子(即C6-C12芳基)。芳基的非限制性实例包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基等。
本文中使用的“芳基烷基”是指(芳基)烷基-残基，其中所述芳基和烷基原子团如本文所定义。
本文中使用的“芳基氧基”是指-O-(芳基)，其中所述芳基原子团如本文所定义。
本文中使用的“芳基烷氧基”是指-O-(芳基烷基)，其中所述芳基烷基原子团如本文所定义。
本文中使用的“氰基”是指-CN残基。
本文中使用的“环烷基”是指仅含有碳和氢的单环或多环残基，可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3-10个环原子的基团(即C3-C10环烷基)。环烷基的实例包括、但不限于基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基(cycloseptyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。
除非另有说明，否则本文中使用的“卤代”或“卤素”独立地或作为另一个取代基的一部分意指氟、氯、溴或碘原子。术语“卤化物”自身或作为另一个取代基的一部分是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。
本文中使用的“卤代烷基”和“卤代烷氧基”可以包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括其中所述卤素是氟的卤代烷基和卤代烷氧基(例如-C1-C6烷基-CF3、-O-C1-C6烷基-CHF2)。卤代烷基的非限制性实例包括三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基和氟异丙基。
本文中使用的“杂芳基”是指5-14元芳族残基(例如，C2-C13杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，其可以是单环或二环环系。所述多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。杂芳基残基中的杂原子任选地是被氧化的。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地是被季铵化的。所述杂芳基通过环的任意原子连接至分子的其余部分。术语“杂芳基”旨在包括所有可能的异构形式。杂芳基的实例包括、但不限于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(呋喃基)、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、二氢吲哚基等。
本文中使用的“杂环基”可以是稳定的3-18元非芳族单环、二环或三环残基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的实例包括、但不限于基团例如二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、氮杂环丁烷基、氮杂双环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等。
本文中使用的“杂芳基烷基”是指(杂芳基)烷基残基，其中所述杂芳基和烷基原子团如本文所定义。
本文中使用的“杂芳基氧基”是指-O-(杂芳基)，其中所述杂芳基原子团如本文所定义。
本文中使用的“杂环烷基”是指(杂环基)烷基原子团，可以是包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3-18元非芳族环原子团。杂环烷基的实例包括、但不限于基团例如二氧戊环基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1,1-二氧代-硫代吗啉基等，它们共价地键合至一个或多个本文所定义的烷基原子团。
本文中使用的“羟基”是指-OH。
本文中使用的“硝基”是指-NO2。
本文中使用的“酮”是指-C＝O。
许多上面给出的术语可以在结构式或基团的定义中重复使用，且在每种情况下彼此独立地具有上面给出的含义之一。
本文中使用的术语“取代”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个宽泛的方面，所述可允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们中的任意一个本身可以被进一步取代)，以及卤素、羰基(例如，醛、酮、酯、羧基或甲酰基)、硫代羰基(例如，硫代酸酯、硫代羧酸酯或硫代甲酸酯)、氨基、其中每个Rb和Rc独立地是H或C1-C6烷基的-N(Rb)(Rc)、氰基、硝基、-SO2N(Rb)(Rc)、-SORd和S(O)2Rd，其中每个Rb、Rc和Rd独立地是H或C1-C6烷基。示例性的取代基包括例如上文所述的那些取代基。可允许的取代基对于适当的有机化合物而言可以是一个或多个并且可以相同或不同。就本发明的目的而言，所述杂原子例如氮可以具有氢取代基和/或本文所述的有机化合物的任意可允许的取代基，所述取代基满足杂原子的化合价。本发明不旨在以任何方式受到有机化合物的可允许的取代基的限制。
应该理解，“取代”或“被……取代”包括暗示条件：这样的取代符合被取代的原子和取代基的允许化合价，并且所述取代产生稳定的化合物，例如其不会自发地发生转化，例如通过重排、环化、消除等而自发地发生转化。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。具有本领域普通技术的有机化学家所使用的缩写的更全面的列表出现在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一期中；该列表通常显示在标题为标准缩写列表(Standard List of Abbreviations)的表中。通过引用将所述列表中所含有的缩写和具有本领域普通技术的有机化学家使用的所有缩写合并入本文。
所考虑的上文所述的化合物的等同物包括在其它方面与其对应且具有其相同一般性质(例如，抑制TRPA1活性的能力)的化合物，其中存在取代基的一个或多个简单变化，所述变化不会不利地影响所述化合物的功效。一般而言，本发明的化合物可以通过在通用反应方案(例如下文所述的通用反应方案)中举例说明的方法或者通过其改进方法、使用容易得到的起始原料、试剂和常规合成操作制备。在这些反应中，也可能使用其本身是已知的、但是在这里没有提及的变体。
就本发明的目的而言，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87内封面来鉴别化学元素。此外，就本发明的目的而言，术语“烃”被认为包括所有可允许的具有至少一个氢和一个碳原子的化合物。在一个宽泛的方面，所述可允许的烃包括无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的有机化合物，其可以是被取代的或未被取代的。
定义
本文中使用的冠词“一个”和“一种”表示一个/种或表示超过一个/种(例如，表示至少一个/种)所述冠词的语法对象。
“约”和“大约”一般应意指在考虑测量法的性质和精确性的情况下所测得的量的可接受误差程度。示例性的误差程度是在给定的值或值范围的20％内，典型地在10％内，更典型地在5％内。
如本文中使用的，有效治疗障碍(例如，本文中所述的障碍)的化合物或组合的量、“治疗有效量”、“有效量”或“有效疗程”是指在单剂量或多剂量施用给受试者后有效地实现下述目的的化合物或组合的量：治疗受试者，或者治愈、减轻、缓解或改善具有障碍(例如，本文所述的障碍)的受试者超出在没有这样的治疗存在下所预见到的结果。
如上所述，本发明的化合物的某些实施方案可以含有碱性官能团，例如氨基或烷基氨基，并且因此能与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”是指本文所公开的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本发明的化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使其游离碱形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸反应并分离由此形成的盐而单独地制备。代表性的盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘甲酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(参见例如Berge等人(1977)"Pharmaceutical Salts",J.Pharm.Sci.66:1-19)。
在其它情况下，本文所公开的化合物可以含有一个或多个酸性官能团，并且因此能与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。在这些情况下术语“药学上可接受的盐”是指本文所公开的化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使其游离酸形式的经纯化的化合物与以下物质反应而单独地制备：合适的碱，例如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；氨；或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文中使用的术语“治疗”或“处理”是指将单独的或与其它活性剂组合的化合物应用或施用给受试者，例如，具有障碍(例如，本文所述的障碍)、障碍症状或障碍倾向的受试者，目的是治愈、愈合、缓解、减轻、改变、补救、改善、改进或影响所述障碍。
本文中使用的术语“受试者”旨在包括人和非人动物。示例性的人受试者包括具有障碍例如本文所述的障碍的人受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如非哺乳动物(例如小鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物例如非人的灵长类动物、驯养和/或农业上有用的动物例如绵羊、犬、猫、牛、猪等。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”互换使用，是指减少或抑制生物活性的活性剂，例如抑制离子通道例如TRPA1的活性。TRPA1抑制剂包括具有本文所公开的结构和/或功能性质的任意组合的抑制剂。
关于抑制或治疗的主题方法，“有效量”、例如TRPA1拮抗剂的“有效量”是指当作为所需的剂量方案的组成部分施用时，实现所需的临床或功能结果的制剂中的拮抗剂的量。不受理论的约束，用在本发明的方法中的TRPA1拮抗剂的有效量包括有效地减少TRPA1通道的一种或多种体外或体内功能的TRPA1拮抗剂的量。示例性的功能包括、但不限于膜极化(例如，拮抗剂可以防止细胞的去极化)、离子流出、细胞中的离子浓度、向外电流和向内电流。拮抗TRPA1功能的化合物包括拮抗TRPA1的体外或体内功能活性的化合物。当特定功能活性仅在体外测定中容易观察时，化合物在该体外测定中抑制TRPA1功能的能力用作该化合物的活性的合理代表。在某些实施方案中，有效量是足以抑制TRPA1介导的电流的量和/或足以抑制TRPA1介导的离子流出的量。
本文中使用的术语“水合物”是指通过水与母体化合物的结合而形成的化合物。
当与病症例如局部复发(例如疼痛)、疾病例如癌症、综合征复合体例如心力衰竭或任意其它医学病症关联使用时，术语“预防”是本领域中充分理解的，包括组合物的施用，与不接受所述组合物的受试者相比，所述组合物减少受试者中的医学病症的症状的频率或延迟所述医学病症的症状的发作。因此，癌症的预防包括例如与未经治疗的对照群体相比在接受预防性治疗的患者群体中减少可检测的癌性生长物的数量，和/或与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中延迟可检测的癌性生长物的出现，例如，以统计上和/或临床上显著的量减少或延迟。感染的预防包括例如与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中减少感染的诊断数量，和/或与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中延迟感染的症状的发作。疼痛的预防包括例如与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中降低受试者体验的痛觉的程度或者延迟痛觉。
本文中使用的术语“溶剂合物”是指通过溶剂化形成的化合物(例如，通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的化合物)。
术语“TRPA1”、“TRPA1蛋白”和“TRPA1通道”在本申请中互换使用。这些术语是指包含在WO2007/073505的SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列的离子通道(例如，多肽)，或其等同多肽或功能性生物活性片段。在某些实施方案中，所述术语是指包含SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列、由SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列组成或基本上由SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列组成的多肽。TRPA1包括这样的多肽：其保留TRPA1的功能，并且包含(i)SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列的全部或部分；(ii)具有1至约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多个保守氨基酸取代的SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5中所示的氨基酸序列；(iii)与SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5至少70％、75％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％相同的氨基酸序列；和(iv)其功能片段。本发明的多肽也包括SEQIDNO:1、SEQIDNO:3或SEQIDNO:5的同源物(homolog)例如直向同源物和横向同源物(paralog)。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗受试者的炎性疾病，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗受试者的神经病，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，所述神经病来自糖尿病、化学损伤、化疗和/或创伤。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗受试者的皮肤病学(dermatogological)障碍，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。示例性的皮肤病学障碍包括特应性皮炎、急性瘙痒、银屑病、荨麻疹、湿疹、出汗不良性湿疹、口腔溃疡和尿布疹。
在一些实施方案中，所述方法包括治疗受试者的呼吸系统病症，所述方法包括施用有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐。示例性的呼吸系统病症包括阻塞性疾病(obstructive disease)例如慢性阻塞性肺疾病。另外的示例性的呼吸系统病症包括哮喘和咳嗽。
本发明的另一个方面特征是适合用在人患者中或用于兽医学应用的药物制剂，其包含有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物(或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物或前药)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还包括式(I)、(II)或(III)的化合物在制备药剂或药物制剂中的用途，所述药剂或药物制剂用于治疗或减轻说明书中提供的疾病或病症中的任意一种的症状。用于治疗特定疾病或病症的式(I)、(II)或(III)的化合物可以被配制用于通过适合于所述特定疾病或病症的途径施用。
式(I)、(II)或(III)的化合物可以单独施用或与另一种治疗剂组合施用。例如，式(I)、(II)或(III)的化合物可以与抗炎药、抗痤疮药、抗皱纹药、抗瘢痕形成药、抗银屑病药、抗增殖药、抗真菌药、抗病毒药、抗败血药(anti-septic agent)、抗偏头痛药、角质层分离剂或毛发生长抑制剂中的一种或多种联合施用。
式(I)、(II)或(III)的化合物可以局部、口服、透皮、直肠、阴道、胃肠外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内(intracapsularly)、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下(subcapsularly)、蛛网膜下、脊柱内、胸骨内、舌下或通过吸入施用。在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物可以局部施用。在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物可以口服施用。
在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物可以胃肠外施用。
式(I)、(II)或(III)的化合物包括具有水溶性的分子，其适合用于口服或肠胃外(例如静脉内)施用，从而导致或产生本文所述的障碍的治疗，例如疼痛的治疗。在一些实施方案中，所述化合物被配制成适合用于口服施用的组合物。使用实施例1的方法测定了本文所述的式(I)、(II)或(III)的化合物抑制TRPA1离子通道的效力。表2公开了示例性的化合物的TRPA1的体外抑制效力(通过实施例1的方法测定)。
优选的式(I)、(II)或(III)的化合物包括通过实施例1的方法获得的抑制TRPA1离子通道的IC50值小于约1μM的化合物。
式(I)的化合物能抑制TRPA1离子通道。在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物可以作为以治疗有效的方式治疗本文所述的障碍(例如疼痛)的口服或胃肠外(例如静脉内)药物组合物的组成部分被施用。
本文所公开的某些化合物可以以特定的几何或立体异构形式存在。本发明包括所有这类化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映体、非对映体、(d)-异构体、(l)-异构体、其外消旋混合物和其其它混合物，它们都落入本发明的范围内。例如，如果在分子中存在一个手性中心，则本发明包括外消旋混合物、对映体富集的混合物和基本上对映体或非对映体纯的化合物。所述组合物可以含有例如大于50％、大于60％、大于70％、大于80％、大于90％、大于95％或大于99％的单一对映体或非对映体。在取代基例如烷基中可以存在另外的不对称碳原子。所有这类异构体以及其混合物都包括在本发明中。
使用下面给出的方程式可以计算组合物的“对映体过量”或“％对映体过量”。在下面给出的实例中，组合物含有90％一种对映体例如S对映体和10％另一种对映体，即R对映体。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因此，含有90％一种对映体和10％另一种对映体的组合物被称为具有80％的对映体过量。
使用下面给出的方程式可以计算组合物的“非对映体过量”或“％非对映体过量”。在下面给出的实例中，组合物含有90％一种非对映体和10％另一种非对映体。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因而，含有90％一种非对映体和10％另一种非对映体的组合物被称为具有80％的非对映体过量。
另外，式(I)、(II)或(III)的化合物可包括在式(I)中存在的原子的一种或多种同位素。例如，式(I)、(II)或(III)的化合物可包括这样的化合物：其中H(或氢)被氢的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括1H、2H或D(氚)和3H(氚)；其中C被碳的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括12C、13C和14C；其中O被氧的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括16O、17O和18O；其中N被氮的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括13N、14N和15N；其中P被磷的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括31P和32P；其中S被硫的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括32S和35S；其中F被氟的任意一种同位素形式替代，所述同位素形式包括19F和18F；等。在一个实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物包含处于它们的天然存在的丰度的其中的原子的异构体。
在一些实施方案中，本文所述的化合物(例如式(I)、(II)或(III)的化合物)是富集氘的。氘(D或2H)是氢的稳定的非放射性同位素，具有2.0144的原子量。氢天然以同位素1H(氢或氕)、D(2H或氘)和T(3H或氚)的混合物形式存在。氘的天然丰度是0.015％。本领域普通技术人员认识到，在所有具有H原子的化学化合物中，H原子实际上代表H和D的混合物，其中约0.015％％是D。因此，具有已经富集到大于其0.015％的天然丰度的氘水平的化合物应当被视为非天然的，因此相对于它们的非富集的对应物而言它们是新的。
氘修饰对化合物的代谢特性的影响是无法预测的，甚至当将氘原子掺入已知的代谢位点时也是如此。只有通过实际制备和测试氘代化合物，才能确定代谢速率与未氘代的对应物的代谢速率是否不同以及有多大不同。参见例如Fukuto等人(J.Med.Chem.1991,34,2871-76)。许多化合物具有多个可能代谢的位点。对于每种化合物，需要氘取代的位点和观察到对代谢影响所必需的氘代程度(如果有的话)将有所不同。
除非另有说明，否则当该位置被特别指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有自然丰度同位素组成的氢。同样，除非另有说明，否则当将一个位置专门指定为“D”或“氘”时，该位置应理解为丰度为0.015％的氘天然丰度的至少3000倍的丰度的氘(即，术语“D”或“氘”表示掺入至少45％的氘)。
如本文所用，术语“同位素富集因子”意指本发明的化合物中指定位置上的D的同位素丰度与该同位素的天然存在的丰度之比。
增加化合物(例如式(I)的化合物)中存在的氘的量被称作“氘富集”，这些化合物被称为“氘富集的”化合物。如果没有特别说明，则富集百分比是指化合物中存在的氘的百分比。
在另一些实施方案中，本发明的化合物对于存在于该化合物上的潜在氘代位点上的指定位点的每个氘具有的同位素富集因子至少3500(52.5.％氘掺入)、至少4000(60％氘掺入)、至少4500(67.5％氘掺入)、至少5000(75％氘掺入)、至少5500(82.5％氘掺入)、至少6000(90％氘掺入)、至少6466.7(97％氘掺入)、至少6633.3(99.5％氘掺入)。可以理解，存在于被指定为氘代位点的位点上的每个氘的同位素富集因子独立于其它氘代位点。例如，如果化合物上存在两个氘代位点，则一个位点可以以52.5％氘代，而另一个位点可以以75％氘代。将所得化合物视为其中同位素富集因子为至少3500(52.5％)的化合物。
在一些实施方案中，式(I)、(II)或(III)的化合物包含大于天然存在的化合物中存在的氘富集量的氘富集量。
针对存在的氘的量给出的所有百分比均是摩尔百分比。
在实验室中可能难以在实验室规模的量(例如毫克或更大)的化合物的任何一个位点上实现100％氘化。当100％氘代或在结构中具体给出氘原子时，认为可能仍然存在少量百分比的氢。氘富集可以通过将质子与氘交换或通过用富集的起始原料合成分子实现。
本文所公开的某些化合物可以以非溶剂化的形式以及溶剂化的形式(包括水合形式)存在。一般而言，溶剂化的形式与非溶剂化的形式是等同的，均被包括在本发明范围内。本文所公开的某些化合物可以以多种结晶形式或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明所考虑的用途而言是等同的，均在本发明的范围内。
药物组合物
含有本文所述的化合物例如式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用于治疗或改善本文所述的受试者(例如人和动物)的障碍，例如对抑制TRPA1离子通道有响应的障碍。
可以基于临床上有关的因素例如受试者的医学上有关的特征(例如，年龄、重量、性别、其它医学病症等)、药物组合物中的化合物的溶解度、化合物的效力和活性以及药物组合物的施用方式选择在药物组合物中的式(I)、(II)或(III)的化合物的量和浓度以及施用给受试者的药物组合物的量。关于施用途径和剂量方案的其它信息，读者参考Comprehensive Medicinal Chemis(Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board),Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.3章。
尽管可以单独施用本文所公开的化合物，但优选的是将所述化合物以药物制剂的形式施用，其中将所述化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合。可以将本文所公开的化合物配制用于以人或兽药剂药中使用的任何方便的方式施用。在某些实施方案中，药物制剂中所包括的化合物可以本身是有活性的，或可以是前药，所述前药例如能在生理学环境中转化成活性化合物。
本文使用的短语“药学上可接受的”是指这样的化合物、材料、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，其适合用于接触人和动物的组织，而没有过度的毒性、刺激性、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
药学上可接受的载体的实例包括：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)粉状西黄蓍胶；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石粉；(8)赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等张盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精例如
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和(22)在药物制剂中使用的其它无毒的相容的物质。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁化羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸(dragee)、散剂、颗粒等)可以包括一种或多种药学上可接受的载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙、和/或以下任意一种：(1)填充剂或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，例如甘油；(4)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，例如石蜡；(6)吸收促进剂，例如季铵化合物；(7)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，例如高岭土和膨润土粘土；(9)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。
液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬液、糖浆和酏剂。除活性成分以外，所述液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇脂肪酸酯，及其混合物。
除活性化合物以外，混悬液还可以含有助悬剂，例如乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和山梨坦酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝(aluminum metahydroxide)、膨润土、琼脂和西黄蓍胶，及其混合物。
除活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以还有赋形剂，例如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮(silicones)、膨润土、硅酸、滑石粉和氧化锌，或其混合物。
除活性化合物以外，散剂和喷雾剂可以含有赋形剂例如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规抛射剂例如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃例如丁烷和丙烷。
所述制剂可以方便地以单位剂型存在，并且可以通过制药领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将根据所治疗的宿主、特定的施用模式的不同而变化。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常将是产生治疗效果的化合物的量。通常，在百分之百中，该量是约1％至约99％活性成分，优选约5％至约70％，最优选约10％至约30％。
本文所公开的药物组合物的片剂和其它固体剂型例如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒可以任选地带有刻痕或者具有包衣和壳例如肠溶衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣。还可以将它们配制成提供缓慢或控制释放其中的活性成分，例如使用不同比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放特性)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球配制。它们将它们灭菌，例如通过用细菌截留滤器过滤或者通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂来灭菌，所述无菌固体组合物可以在即将使用前即可溶解在无菌水或一些其它无菌可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂，并且可以具有仅在或优先在胃肠道的某个部分释放、任选地以延迟方式释放活性成分的组成。可使用的包埋组合物的实例包括聚合材料和蜡。活性成分也可以在微囊形式中，如果适宜，与上述赋形剂中的一种或多种一起在微囊形式中。
用于局部或透皮施用本发明的化合物的剂型包括散剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体以及与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或抛射剂混合。
本文所公开的制剂可以经装置递送。示例性的装置包括、但不限于导管、丝、支架或其它管腔内装置。其它示例性的递送装置还包括贴剂、绷带、护口器(mouthguard)或牙科设备。透皮贴剂具有给身体提供本文所公开的化合物的控制递送的额外优点。这类剂型可以通过将所述化合物溶解或分散在适当的介质中来制备。还可以使用吸收促进剂来增加化合物穿过皮肤的流量。该流量的速度可以通过提供控速膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中来控制。
眼用制剂、眼软膏剂、滴剂、溶液等也包括在本发明范围内。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物质的液体混悬液来完成。这样以来，药物的吸收速度则取决于它的溶解速度，所述溶解速度转而可以取决于晶体大小和晶型。作为替代选择，通过将药物溶解或混悬在油媒介物中，实现胃肠外施用的药物形式的延迟吸收。
通过形成主题化合物在生物可降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中的微胶囊基体制备可注射的贮库形式。取决于药物与聚合物的比以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速度。其它生物可降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳中来制备贮库可注射制剂。
当本文所公开的化合物作为药物施用给人和动物时，它们可以以原样给予或以药物组合物的形式给予，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1％-99.5％(更优选地，0.5％-90％)的活性成分。
制剂可以局部、口服、透皮、直肠、阴道、胃肠外、鼻内、肺内、眼内、静脉内、肌肉内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、真皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、胸骨内或通过吸入施用。
一个具体的实施方案是用于经口施用的镇咳组合物，其包含以1微摩尔或更低的IC50抑制两种TRPA1介导的电流的活性剂和口服可接受的药物载体，为基于水的液体或在口腔中可溶解的固体的形式，选自糖浆、酏剂、混悬液、喷雾剂、锭剂(lozenge)、可咀嚼的锭剂、散剂和可咀嚼的片剂。这类镇咳组合物可以包括一种或多种另外的用于治疗咳嗽、变态反应或哮喘症状的活性剂，其选自抗组胺药、5-脂氧化酶抑制剂、白三烯抑制剂、H3抑制剂、β-肾上腺素能受体激动剂、黄嘌呤衍生物、α-肾上腺素能受体激动剂、肥大细胞稳定剂、祛痰药和NK1、NK2和NK3速激肽受体拮抗剂。
另一个实施方案是含有用于肺或鼻递送的气雾剂药物组合物的计量剂量气雾剂分配器，其包含以1微摩尔或更低的IC50抑制TRPA1介导的电流的活性剂。例如，它可以是计量剂量吸入器、干粉吸入器或空气喷射喷雾器。
剂量
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，从而得到对于特定患者、组合物和施用模式而言在对患者无毒的情况下有效地实现所需的治疗响应的活性成分的量。
所选的剂量水平取决于多种因素，包括采用的本文所公开的特定化合物或其酯、盐或酰胺的活性、施用途径、施用时间、正在采用的特定化合物的排泄速度、治疗的持续时间、与采用的特定化合物组合使用的其它药物、化合物和/或物质、所治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和先前医疗史以及医学领域中众所周知的类似因素。
具有本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开具所需要的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以比所需的水平低的水平开始在药物组合物中所用的本发明化合物的剂量以便实现所需的治疗效果并逐渐增加剂量直到实现所需的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是为有效地产生治疗效果的最低剂量的化合物量。所述有效剂量通常取决于上述因素。通常，用于患者的本发明的化合物的静脉内、脑室内、鞘内和皮下剂量范围是每天每千克体重约0.0001至约100mg。例如，所述剂量可以为1-50、1-25或5-10mg/kg。
如果需要，活性化合物的有效日剂量可以任选地以单位剂型在全天作为以适当间隔分开施用的2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用。
治疗方法
本文所述的化合物可以用于治疗或预防本文描述的障碍。例如，本文中提供了用于预防、治疗或减轻与TRPA1相关的疾病或病症的症状的具有TRPA1抑制活性的化合物。可以施用式(I)、(II)或(III)的化合物或者含有一种或多种式(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物来治疗本文描述的障碍、病症或疾病，例如通过抑制TRPA1可治疗的那些。例如，包含式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用作围手术期的镇痛，例如在轻度至中度急性手术后疼痛的控制和中等至严重急性疼痛的控制中作为阿片样镇痛药的辅助剂(adjunct)。可以将包含治疗有效剂量的式(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物施用给患者用于以临床上安全且有效的方式治疗疼痛，包括一次或多次分开施用包含式(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物。另外的示例性方法包括治疗周围糖尿病神经病(peripheral diabetic neuropathy,PDN)和化疗诱导的周围神经病(CIPN)。例如，可以在一天或多天的疗程中将包含治疗有效剂量的式(I)、(II)或(III)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每天多次(例如BID)施用(例如，静脉内施用)给有此需要的受试者以治疗受试者的疼痛。还可以使用包含式(I)、(II)或(III)的化合物的药物组合物来治疗或改善呼吸系统病症，例如阻塞性疾病，例如慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘(例如，冷诱导的哮喘、运动诱导的哮喘、变态反应诱导的哮喘和职业性哮喘)和咳嗽。
与TRPA1受体的介导有关的疾病的治疗领域中的技术人员能够从在下文中呈现的试验结果确定式(I)、(II)或(III)的化合物的治疗有效量。一般而言，本发明的化合物的合适的日剂量将是为能产生治疗效果的最低剂量的化合物量。所述有效剂量通常取决于多种因素。通常，用于患者的本发明的化合物的口服、舌下、直肠、静脉内、局部、透皮、吸入和脑室内剂量范围是每天每千克体重约0.0001mg至约100mg。例如，所述剂量可以是1-50、1-25或5-10mg/kg。例如认为治疗有效剂量将是约0.001mg/kg至约50mg/kg/kg要治疗的患者的体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg/kg要治疗的患者的体重。可以在一天中以适当间隔以2个或更多个亚剂量的形式适当地施用治疗有效剂量。可以将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个单位剂型含有约0.1mg至约1000mg、更具体地约1mg至约500mg活性成分/单位剂型。
如本领域技术人员众所周知的，确切剂量和施用频率取决于使用的特定的式(I)、(II)或(III)的化合物、治疗的特定病症、治疗的病症的严重程度、特定患者的年龄、重量和一般身体状况以及患者可能正在使用的其它药物。此外，可以降低或增加所述“治疗有效量”，这取决于治疗的患者的应答和/或取决于开具本发明的化合物的医师的评价。因此在上文中提及的有效的每日量范围仅仅是指导。具有本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开具所需要的药物组合物的有效量。
下面提供了适合于用本文描述的化合物或组合物治疗的示例性障碍。
疼痛
可用于调节TRPA1的式(I)、(II)或(III)的化合物可用于配制适合用于治疗和/或预防哺乳动物、尤其是人的疼痛的镇痛药物。在许多病理学状况中产生TRPA1的内源性活化剂，所述病理学状况包括组织损害、炎症和代谢应激。可以施用本发明的化合物和药物组合物来治疗由TRPA1活化引起的疼痛，包括神经性疼痛。有关的神经性疼痛病症包括、但不限于痛性糖尿病神经病、化疗诱导的周围神经病、腰痛、三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、坐骨神经痛和复杂性局部疼痛综合征。
本文中提供的组合物和方法还可以与炎症和炎性疼痛治疗联合使用。这类障碍包括类风湿性关节炎、骨关节炎、颞下颌障碍。在一些实施方案中，本文中提供的组合物和方法可以用于治疗头痛，例如偏头痛。
公开的化合物也可用于治疗内脏痛和炎症。有关的疾病包括胰腺炎、炎性肠病、结肠炎、局限性回肠炎、子宫内膜异位症、骨盆痛和绞痛。
本文所公开的化合物可以应用的另外的示例性疼痛适应症包括颞下颌障碍、癌症痛(由基础疾病或治疗引起的)、烧灼伤痛、口腔痛、由癌症治疗引起的口腔痛、压伤和损伤诱导的疼痛、切痛、骨痛、镰刀形细胞病疼痛、纤维肌痛和肌肉骨骼痛。已经证实TRPA1在以下疼痛中发挥作用：癌症有关的疼痛(参见例如Trevisan等人,Cancer Res 2013年3月11日)；手术后疼痛(参见例如Wei等人,Anasthesiology，第117卷，第1期(2012)；病理性疼痛(参见例如Chen等人,Pain(2011))；和与化学损伤有关的疼痛(参见例如Macpherson等人，The Journal of Neuroscience，2007年10月17日27(42):11412-11415)。
痛觉过敏(例如机械痛觉过敏、冷痛觉过敏)或增加的对疼痛的敏感性(例如急性的、慢性的)。多种化学敏感性是与化学暴露有关的障碍，所述障碍具有多器官症状，包括呼吸系统症状和头痛。
异常性疼痛(例如，皮肤异常性疼痛，例如，头部、头部外(extracephalic))是由通常不会引起疼痛的刺激例如温度或物理刺激引起的疼痛，并且不同于痛觉过敏，痛觉过敏通常是指对通常有疼痛的刺激的极端的夸大的反应。
偏头痛
可用于调节TRPA1的式(I)、(II)或(III)的化合物可用于配制适合用于治疗和/或预防哺乳动物、尤其是人的偏头痛的药物。已经证实暴露于TRPA1活化剂会在易感群体中引起偏头痛。这类活化剂包括、但不限于伞形花酮(umbellulone)、硝基甘油、香烟烟气和甲醛。因此，本发明的TRPA1拮抗剂代表用于治疗慢性和急性偏头痛的重要的可能的治疗剂。
炎性疾病和障碍
本文中提供的组合物和方法还可以与炎性疾病治疗联合使用。这些疾病包括、但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病例如多发性硬化、和免疫系统障碍。已经证实TRPA1在胰腺疼痛和炎症中起作用(参见例如Schwartz等人,Gastroenterology.2011年4月；140(4):1283-1291.)。
周围神经病例如糖尿病神经病是涉及神经元组分和炎性组分的特定病症。不受机理理论约束，本发明的TRPA1拮抗剂可用于治疗周围神经病，包括、但不限于糖尿病神经病。除了它们在周围神经病的治疗(例如，减轻炎症)中的应用以外，主题抑制剂还可以用于减轻与周围神经病相关的疼痛。已经证实TRPA1在神经病和神经性疼痛中起作用(参见例如Wei等人,Anesthesiology 2009；111:147-54；和Koivisto等人,PharmacologicalResearch 2011.)。
当神经元过度兴奋导致触发炎症的肽的释放时，神经源性炎症经常发生。这些肽包括P物质和CGRP。阻断TRPA1会降低神经元活性并因此能阻断神经源性炎症。例如，呼吸道中的神经源性炎症可以导致哮喘和变应性鼻炎症状，硬脑膜中的神经源性炎症还可以介导偏头痛。
胰腺炎
胰腺炎是胰腺的炎症。胰腺是在胃后面且靠近十二指肠的大腺体。通常，消化酶在它们到达小肠之前不会变得有活性，它们在小肠中开始消化食物。但是，如果这些酶在胰腺内变得有活性，它们开始“消化”胰腺本身。已经证实TRPA1在胰腺疼痛和炎症中起作用(参见例如Schwartz等人,Gastroenterology.2011年4月；140(4):1283-1291.)。
急性胰腺炎经常(尽管非排它地)由胆石或酒精滥用造成。急性胰腺炎通常开始于可能持续数天的上腹部疼痛。所述疼痛可能是严重的，且可能变得持久。所述疼痛可能与腹部分离，或者它可能到达背部和其它区域。有时，以及对于一些患者，所述疼痛是突然的和强烈的。一些时候，或者对于一些其它患者，所述疼痛作为在进食后恶化的轻度疼痛开始。具有急性胰腺炎的人经常看起来和感觉非常有病。其它征状可以包括肿胀的和触痛的腹部、恶心、呕吐、发热和疾脉(rapid pulse)。急性胰腺炎的严重病例可造成脱水和低血压，甚至可导致器官衰竭、内出血或死亡。
在急性胰腺炎发作过程中，淀粉酶和脂肪酶的血液水平经常增加至少3倍。葡萄糖、钙、镁、钠、钾和碳酸氢盐的血液水平也可能出现变化。
当前的治疗取决于发作的严重程度。一般而言，将治疗设计成支持至关重要的身体功能、控制疼痛和预防并发症。尽管急性胰腺炎典型在数天内消退，经常需要在发作过程中控制疼痛。本文所公开的化合物可用于减轻与急性胰腺炎相关的疼痛。
如果胰腺继续受到损伤，则可能发生慢性胰腺炎。当消化酶攻击并破坏胰腺和附近组织。从而引起疤痕形成和疼痛时，就会发生慢性胰腺炎。慢性胰腺炎可以由酒精中毒或由胰管阻塞、损伤或变窄引起。此外，遗传因素显然影响该疾病，在某些情况下没有可确定的原因(所谓的特发性胰腺炎)。
大多数患有慢性胰腺炎的人具有腹部疼痛。所述疼痛在进食或饮水时发生恶化，扩散至背，或者变得持久和失能。其它症状包括恶心、呕吐、重量减轻和脂粪。
缓解疼痛是治疗慢性胰腺炎的第一步。一旦疼痛已经得到控制，将高碳水化合物和低脂肪饮食计划安排就位。可以使用胰腺酶辅助补偿由受损伤的胰腺引起的酶产生减少。有时需要胰岛素或其它药物来控制血糖。
尽管典型地使用药物疗法来控制疼痛，但是手术可能是缓解疼痛所必需的。手术可能是排空膨大的胰腺管或甚至除去严重受损的胰腺的一部分所必需的。
疼痛经常与慢性胰腺炎一起存在。例如，约75％的具有酒精性慢性胰腺炎的患者、50％的具有迟发型特发性慢性胰腺炎的患者和100％的具有早发型特发性慢性胰腺炎的患者存在疼痛(DiMagno,1999,Gastroenterology 116(5):1252–1257)。
少数具有疼痛的患者具有容易鉴别的病变，所述病变相对容易通过手术或内窥镜治疗。在其它患者中，经常认为疼痛源自多种原因，包括升高的胰腺内压力、缺血和纤维化。但是，不受理论的约束，这些现象不可能是所述疼痛的根本原因。相反，疼痛可能源自神经元敏化的背景，所述神经元敏化是由对神经束膜的损伤和随后神经暴露于炎症的介质和产物所诱导的。
鉴于有效疼痛控制在具有慢性胰腺炎的患者中的重要性，用于治疗疼痛症状的另外疗法是重要的和有用的。本文所公开的化合物可用于控制与慢性胰腺炎有关的疼痛；它们可以单独使用或作为全部治疗性处理计划的组成部分使用以处置具有慢性胰腺炎的患者。例如，所述化合物可以作为被设计成处置具有慢性胰腺炎的患者的治疗方案的组成部分与胰腺酶和/或胰岛素一起施用。
癌症治疗不仅是疼痛的，而且它们甚至可以对健康组织是有毒的。一些化疗剂可以造成痛性神经病(painful neuropathy)。因此，本文所公开的化合物可以代表用于治疗与造成神经病的癌症治疗有关的疼痛和/或炎症的重要可能治疗剂。
前列腺素的一个重要功能是保护胃粘膜。在该功能中包括人胃细胞中细胞内钙水平的调节，所述水平在细胞增殖中起关键作用。因此，非甾体抗炎药(NSAID)对前列腺素的抑制可抑制胃细胞中的钙流入(Kokoska等人(1998)Surgery(St Louis)124(2):429-437)。最有效地缓解炎症的NSAID也产生最大的胃肠损伤(Canadian Family Physician,1998年1月5日,第101页)。因此，独立地调节特定细胞类型中的钙通道的能力可能帮助减轻抗炎疗法的这类副作用。额外地或作为替代选择地，本文所公开的TRPA1抑制性化合物的施用可以与NSAID组合使用，从而使用减少剂量的NSAID促进疼痛缓解。
TRPA1可介导慢性胰腺炎中的进行性伤害感受；且可参与急性炎症向慢性炎症的转化和胰腺炎中的痛觉过敏。TRPA1还可以介导例如鼻和口腔粘膜以及呼吸系统内层中的刺激和烧灼感。
神经病
因为TRPA1过度活性(overactivity)可导致有毒的钙过载，TRPA1拮抗剂也具有预防与糖尿病、化学损伤、化疗、药物例如他汀类药物、HIV/AIDS、法布里病、维生素缺乏、遗传性多神经病(inherited polyneuropathy)例如Marie-Charcot Tooth病、和创伤有关的神经病的效用。周围神经变性疾病例如肌萎缩性侧索硬化也可以用TRPA1拮抗剂治疗。
肺疾病和咳嗽
本文中提供的组合物和方法还可以与肺疾病的治疗联合使用，所述肺疾病包括、但不限于哮喘(包括运动诱导的哮喘、特应性哮喘、变应性哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD,肺气肿)、囊性纤维化、支气管扩张、细支气管炎、变应性支气管肺曲霉菌病、闭塞性细支气管炎(爆米花工人肺病(popcorn worker lung))、由暴露于化学物质(包括暴露于二乙酰基化合物(diacetyl)、甲醛和其它刺激剂)引起的疾病。这些病症也包括结核、限制性肺疾病(restrictive lung disease)，包括石棉沉着病、放射性纤维化、过敏性肺炎、婴儿呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎结节病(idiopathic interstitialpneumonia sarcoidosis)、嗜酸细胞性肺炎(eosinophilic pneumonia)、淋巴管肌瘤病、肺朗格汉斯细胞组织细胞增多病(pulmonary Langerhan’s cell histiocytosis)和肺泡蛋白沉着症；呼吸道感染，包括上呼吸道感染(例如，普通感冒、窦炎、扁桃体炎、咽炎和喉炎)和下呼吸道感染(例如，肺炎)；呼吸系统肿瘤，无论是恶性的(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌、鳞状细胞癌、未分化大细胞癌(large cell undifferentiated carcinoma)、类癌、间皮瘤、转移性肺癌、转移性生殖细胞癌(metastatic germ cell cancer)、转移性肾细胞癌)，还是良性的(例如，肺错构瘤、先天畸形例如肺隔离症和先天性肺囊状腺瘤样畸形(CCAM))；胸膜腔疾病(例如，脓胸和间皮瘤)；和肺血管疾病，例如，肺栓塞例如血栓栓塞和空气栓塞(医源性的)、肺动脉高血压、肺水肿、肺出血、炎症和导致血液渗漏进肺泡中的对肺中毛细血管的损伤。可以治疗的其它病症包括影响呼吸力学的障碍(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、吉-巴综合征和重症肌无力)。
本发明的化合物还可以用于治疗、减轻或预防咳嗽(有或没有痰的产生)、与哮喘有关的咳嗽、与流感有关的咳嗽、咳血(咯血)、未知病因的咳嗽和由暴露于化学物质引起的咳嗽。
皮肤病学障碍
许多造成瘙痒的物质直接活化TRPA1或经由与TRPA1下游偶联的受体的活化而活化TRPA1。本文中提供的组合物和方法还可以与瘙痒治疗联合使用。适应症包括、但不限于由暴露于外源性化学物质例如接触性皮炎、野葛(poison ivy)触发的病症、由包括淋巴瘤在内的癌症引起的瘙痒、由药物例如氯喹导致的瘙痒、由反应性药物代谢物引起的瘙痒或由干燥皮肤引起的瘙痒。
另外的示例性适应症包括特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、湿疹、出汗不良性湿疹、口腔溃疡、尿布疹。
瘙痒
瘙痒或急性瘙痒尽管起重要的保护功能(例如，通过针对环境中的有害物质进行警告)，它也可以是使人虚弱的病症，例如，其伴随有众多皮肤障碍、全身性障碍和神经系统障碍。一些形式的瘙痒由组胺信号传导介导，因此对使用例如抗组胺药的治疗敏感。但是，大多数病理生理学瘙痒病症对抗组胺药治疗不敏感。可以施用本发明的化合物和药物组合物来治疗瘙痒。
特应性皮炎(AD)是皮肤的慢性瘙痒和炎性障碍。具有严重AD的患者可发展成哮喘和变应性鼻炎，也称作特应性进展(atopic march)。皮疹和瘙痒可以与特应性疾病相关。慢性瘙痒例如AD和银屑病中的慢性瘙痒包括病理生理学标志例如用力搔抓、广泛表皮增生(extensive epidermal hyperplasia)例如湿疹、肾衰竭、肝硬化、神经系统障碍、一些癌症造成的广泛表皮增生。
变应性接触性皮炎是一种与炎症和持续性瘙痒(persistent pruritus)有关的常见皮肤疾病。
本文所公开的方法可抑制皮肤水肿、角质形成细胞增生(keratinocytehyperplasia)、神经生长、白细胞浸润和抗组胺药抗性搔抓行为。本文所公开的方法可抑制对例如外源性刺激例如半抗原、噁唑酮、漆酚(例如，来自野葛的漆酚)的变应性应答。
疾病和损伤模型
拮抗TRPA1功能的化合物可用于预防和治疗前述损伤、疾病、障碍或病症中的任一种。除了这些化合物的活性的体外测定以外，可以在一种或多种动物模型中容易地测试它们的功效。存在众多用于研究疼痛的动物模型。各种模型使用多种试剂或操作来模拟由损伤、疾病或其它病症引起的疼痛(Blackburn-Munro(2004)Trends in PharmacologicalSciences 25:299-305(参见，例如，表1、3或4))。然后可以观察被攻击的动物的行为特征。通过在存在或不存在供试化合物或操作的情况下观察被攻击的动物的行为特征可以容易地测试可减轻动物的疼痛的化合物或操作。
用于研究慢性疼痛的示例性行为试验包括自发性疼痛、异常性疼痛和痛觉过敏的试验。为了评价自发性疼痛，可以观察姿势、步态、疼痛反应(nocifensive)征象(例如，舔爪、过度理毛、过度探究行为、保护受损伤的身体部分和自残)。为了测量唤起性疼痛，可以在暴露于热以后检查行为应答(例如，热损伤模型)。
示例性的疼痛动物模型包括、但不限于在Trevisan模型和Koivisto参考文献中描述的模型，包括链脲霉素诱导的痛性糖尿病神经病、硼替佐米诱导的周围神经病和奥沙利铂诱导的周围神经病；Chung模型、选择性神经损伤模型(spared nerve injury model)、鹿角菜胶诱导的痛觉过敏模型、完全弗氏佐剂诱导的痛觉过敏模型、热损伤模型、福尔马林模型和Bennett模型。
在Trevisan参考文献中，化疗诱导的周围神经病模型涉及通过用硼替佐米或奥沙利铂处理在小鼠中诱导CIPN表型(Trevisan等人,Cancer research 73,3120-3131,2013)。使用多种感受伤害试验例如Von Frey毛试验(Von Frey hair test)、热板试验、冷模拟、化学痛觉过敏或转帮试验(rotarod test)中的任一种可以评价用TRPA1的抑制剂对动物的治疗。
在Koivisto参考文献中的周围糖尿病神经病(PDN)模型涉及用链脲霉素在大鼠中诱导糖尿病(DM)和评价通过TRPA1激动剂的足底内(intraplantar)注射诱导的轴突反射(Pharmacological Research 2011)。可以针对DM诱导的皮肤轴突反射的减弱的减轻来评价使用抑制TRPA1的化合物的治疗。
神经性疼痛的Chung模型(没有炎症)涉及结扎一条或多条脊神经(Chung等人(2004)Methods Mol Med 99:35-45；Kim和Chung(1992)Pain 50:355-363)。脊神经的结扎导致动物的多种行为变化，包括热痛觉过敏、冷异常性疼痛和持续性疼痛(ongoing pain)。可以将拮抗TRPA1的化合物施用给结扎的动物以与在不存在化合物的情况下观察到的结果相比评价它们是否减少这些结扎诱导的行为变化。
鹿角菜胶诱导的痛觉过敏和完全弗氏佐剂(CFA)诱导的痛觉过敏是炎性疼痛模型(Walker等人(2003)Journal of Pharmacol Exp Ther 304:56-62；McGaraughty等人(2003)Br J Pharmacol 140:1381-1388；Honore等人(2005)J Pharmacol Exp Ther)。可以将拮抗TRPA1的化合物施用给角叉菜胶或CFA攻击的动物以与在不存在化合物的情况下观察到的结果相比评价它们是否减少冷、机械或热超敏反应。另外，还可以在这些模型中评价拮抗TRPA1功能的化合物减少冷和/或机械超敏反应的能力。典型地，认为角叉菜胶诱导的痛觉过敏模型模拟急性炎性疼痛，认为CFA模型模拟慢性疼痛和慢性炎性疼痛。
示例性的炎性疼痛模型包括足底内缓激肽注射的大鼠模型。简言之，在Hargreave氏设备(Hargreave’s apparatus)上评价动物的基线热敏感性。然后全身性地施用TRPA1阻滞剂。随后将缓激肽注射进爪子并允许痛觉过敏发生。然后在接下来的几小时中在多个时间点测量热逃避潜伏期(thermal escape latency)(Chuang等人,2001；Vale等人,2004)。
炎症经常是疼痛的一个重要促成因素。这样，鉴别出作为抗炎药的化合物是有用的。许多减轻神经活动的化合物也防止神经源性炎症。为了直接测量炎症，可以使用器官充满度测量器评价大鼠爪子的体积。进行基线测量以后，可以将角叉菜胶注射进爪子中，并可以在已经用媒介物或药物治疗的动物中在数小时的时程中监测所述体积。减轻爪子肿胀的药物被视作抗炎药。
偏头痛与显著疼痛和不能完成日常任务有关。存在多种偏头痛模型，包括大鼠神经源性炎症模型(参见Buzzi等人(1990)Br J Pharmacol；99:202-206)和Burstein模型(参见Strassman等人,(1996)Nature 384:560-564)。
Bennett模型使用爪子的长期缺血来反映慢性疼痛(Xanthos等人(2004)J Pain5:S1)。这提供了慢性疼痛(包括手术后疼痛、复杂性局部疼痛综合征和反射交感性营养不良)的动物模型。长期缺血诱导动物的行为变化，包括对机械刺激的痛觉过敏、对冷的敏感性、疼痛行为(例如，爪子摇晃、舔和/或好感(favoring))和痛觉过度。可以将拮抗TRPA1的化合物施用给被攻击的动物以与在不存在化合物的情况下观察到的结果相比评价它们是否减少这些行为中的任一种或全部。可以在用于模拟手术后疼痛的热损伤或紫外烧灼伤模型中进行类似实验。
另外的神经性疼痛模型包括基于脊髓损伤的中枢性疼痛模型。通过诱导脊髓损伤来产生慢性疼痛，例如，通过使重物落在手术暴露的脊髓区域上(例如，重量下落模型)。另外，通过压伤或压迫脊髓、通过递送神经毒素、使用光化学物质、或者通过对半切脊髓，可以诱导脊髓损伤。
另外的神经性疼痛模型包括周围神经损伤模型。示例性的模型包括、但不限于神经瘤模型、Bennett模型、Seltzer模型、Chung模型(在L5或L5/L6处结扎)、坐骨神经冷冻神经松解术模型(sciatic cryoneurolysis model)、低位尾干切断模型(inferior caudaltrunk resection model)和坐骨神经炎性神经炎模型(sciatic inflammatory neuritismodel)。出处同上。
也可得到与特定疾病有关的神经性疼痛的示例性模型。糖尿病和带状疱疹是两种经常伴有神经性疼痛的疾病。甚至在急性带状疱疹发作以后，一些患者继续患有疱疹后神经痛并经历持续数年的持续性疼痛。可以在疱疹后神经痛模型(postherpetic neuralgiamodel,PHN)中研究由带状疱疹造成的神经性疼痛和/或疱疹后神经痛。可以在糖尿病小鼠模型以及化学诱导的糖尿病神经病模型中研究糖尿病神经病。
如上所述，癌症痛可能具有许多原因中的任意一种，且存在众多用于检查与例如化疗剂或肿瘤浸润有关的癌症痛的动物模型。毒素相关的癌症痛的示例性模型包括长春新碱诱导的周围神经病模型、泰素诱导的周围神经病模型和顺铂诱导的周围神经病模型。由肿瘤浸润造成的癌症痛的一种示例性模型是癌症侵入疼痛模型(CIP)。
原发性和转移性骨癌与巨大疼痛有关。存在几种骨癌痛模型，包括小鼠股骨骨癌痛模型(mouse femur bone cancer pain model,FBC)、小鼠跟骨骨癌痛模型(mousecalcaneus bone cancer pain model,CBC)和大鼠胫骨骨癌模型(rat tibia bone cancermodel,TBC)。出处同上。
另一种疼痛模型是福尔马林模型。象角叉菜胶和CFA模型一样，福尔马林模型涉及将刺激剂真皮内或腹膜内注射进动物中。福尔马林(37-40％的甲醛溶液)的注射是真皮内爪注射的最常用试剂(福尔马林试验)。0.5-15％的福尔马林溶液(经常约3.5％)向前爪或后爪的足背或足底表面中的注射会在注射后约60分钟中产生递增和递减强度的两相性疼痛应答。典型应答包括将爪子抬起、舔、轻咬或摇动。这些应答被认为是感受伤害的。持续3-5分钟的应答初始阶段(也被称作早期阶段)可能是由于伤害感受器的直接化学刺激造成的。这之后是在此期间动物几乎没有提示伤害感受的行为的10-15分钟。该应答的第二阶段(也被称作晚期阶段)开始于福尔马林注射后约15-20分钟，持续20-40分钟，感受伤害行为的数目和频率初始时增加，达到顶峰，然后下降。这些感受伤害行为的强度取决于使用的福尔马林的浓度。所述第二阶段涉及在此期间出现炎性现象的敏化期。对福尔马林注射的两个应答性阶段使得福尔马林模型成为用于研究感受伤害和急性炎性疼痛的适当模型。在一些方面，它还可以将神经性疼痛模型化。
除了前述慢性疼痛模型中的任意一种以外，可以在一种或多种急性疼痛模型中测试拮抗TRPA1功能的化合物。Valenzano等人(2005)Neuropharmacology48:658-672。无论是否在慢性疼痛、急性疼痛或这二者的模型中测试化合物，这些研究典型地(尽管非排它地)例如在小鼠、大鼠或豚鼠中进行。另外，可以在提供疼痛的体外测定的各种细胞系中测试化合物。
许多寻求疼痛治疗的个体患有内脏痛。内脏痛的动物模型包括炎性子宫疼痛大鼠模型(Wesselmann等人,(1997)Pain 73:309-317)，将芥子油注射进胃肠道中以模拟肠易激惹综合征(Kimball等人,(2005)Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol,288(6):G1266-73)，将芥子油注射进膀胱中以模拟膀胱过度活动症(overactive bladder)或膀胱炎(bladder cystitis)(Riazimand(2004),BJU 94:158-163)。通过扭体(writhing)、胃肠炎症或膀胱兴奋性的降低可以评价TRPA1化合物的有效性。
为了测试TRPA1拮抗剂用于治疗咳嗽的功效，可以容易地进行使用清醒豚鼠咳嗽模型的实验(Tanaka和Maruyama(2003)Journal Pharmacol Sci 93:465-470；McLeod等人(2001)Br J Pharmacol 132:1175-1178)。简言之，豚鼠用作有用的咳嗽动物模型，因为不同于其它啮齿类动物例如小鼠和大鼠，豚鼠实际上咳嗽。此外，豚鼠咳嗽看起来在姿势、行为和咳嗽动物的表象方面模拟人咳嗽。
为了诱导咳嗽，将清醒豚鼠暴露于诱导剂例如柠檬酸或辣椒素。通过对咳嗽的数目进行计数来测量动物的应答。可以如下测量咳嗽抑制剂例如抑制TRPA1的化合物的有效性：施用所述活性剂，评价所述活性剂减少由暴露于柠檬酸、辣椒素或其它类似咳嗽诱导剂所引起的咳嗽的数目的能力。以此方式，可以容易地评价和鉴别用于治疗咳嗽的TRPA1抑制剂。
另外的咳嗽模型还可以包括清醒豚鼠模型(Rouget等人(2004)Br J Pharmacol141:1077-1083)。可以改造前述模型中的任意一种用于与能够咳嗽的其它动物一起使用。示例性的另外的能够咳嗽的动物包括猫和犬。
可以在多个哮喘模型中测试本发明的化合物。一个实例是鼠卵清蛋白哮喘模型(murine ovalbumin model of asthma)(Caceres AI等人,Proc Natl Acad Sci U SA.2009年6月2日；106(22):9099-104；2009年5月19日电子公开)。在该模型中，在2周中将卵清蛋白注射进腹膜内腔中数次。在第三周中的某时，用鼻内卵清蛋白攻击动物，可以测量气道高反应性、炎症和炎性细胞因子产生。在所述模型的攻击阶段中给予化合物。可以将TRPA1敲除的小鼠替换入上述模型中，如Caceres等人所报道的。
哮喘的大动物模型的一个实例是如Abraham,W.M.等人所述的清醒的变应性绵羊模型，可用于评价化合物对抗原诱导的哮喘的晚期阶段应答的影响(Abraham WM.,Am JRespir Crit Care Med.2000年8月；162(2Pt 1):603-11)。简言之，通过在清醒的绵羊中的体积描记器测量基线气道应答性，然后喷雾施用猪蛔虫(Ascaris suum)提取物以诱导哮喘。捕获基线读数以后，用猪蛔虫的雾化剂量攻击动物。通过肺流动阻力自基线的降低来确定抗原敏感性。一旦动物表现出抗原敏感性，可以施用供试化合物并捕获另外的肺流动阻力读数以评价气道应答性的变化。有时也使用在马和比格犬中的模型。
另外的模型可以包括Raemdonck等人(RaemdonckK等人,Thorax.2012年1月；67(1):19-25；2011年8月13日电子公开)中所述的哮喘的Brown Norway大鼠模型和C57BL/6J小鼠模型。简言之，可以将Brown Norway大鼠和C57BL/6J小鼠敏化并用气雾剂递送的卵清蛋白攻击。一旦通过全身体积描记器读数测得的肺功能的下降证实敏感性，就可以施用本发明的化合物。还可以存在呼吸窘迫的视觉和听觉征象，包括喘鸣。
皮炎
目前存在皮肤病学疾病的多个小鼠模型。例如，Liu等人描述了多个噁唑酮和漆酚诱导的接触性皮炎模型(LiuB等人,FASEB J.2013年9月；27(9):3549-63；2013年5月30日电子公开)。简言之，Trpa1敲除的小鼠接受噁唑酮或漆酚的局部施用以诱导皮炎和瘙痒应答。还可以通过制作耳朵穿孔来测量表皮厚度，并且将被攻击的区域测量与未处理的耳朵相比较。通过在噁唑酮或漆酚处理之前或之后将化合物施用给动物可以测定体内治疗化合物。由安置在观察室上方的摄像机记录搔抓行为。对处理组不知情的观察者记录在30分钟时程中动物用来搔抓的时间。
干燥皮肤引起的瘙痒的替代小鼠模型涉及给小鼠施用丙酮、乙醚和水，如Wilson等人所报道的(Wilson SR等人,J Neurosci.2013年5月29日；33(22):9283-94)。在该模型中，将要处理的区域剃毛，小鼠在要观察的区域例如颊或尾背部(caudal back)每天2次接受丙酮和乙醚的局部施用。通过在丙酮和乙醚施用之前或之后将化合物施用给动物可以测定治疗化合物的体内功效。用摄影机记录搔抓行为达20分钟的时间段，由对处理组不知情的观察者量化。
另外，通过直接注射造成瘙痒的试剂可以诱导瘙痒。这些试剂的实例可以参见Akayimo和Carstens，2013。一些实例是：氯喹(Wilson等人，2011)、胆汁酸、TSLP(Wilson等人，2013)和IL-31(Cevikbas等人，2014)。典型地，由对处理组不知情的观察者记录在确定时间段中的搔抓次数。
存在众多失禁啮齿动物模型。这些包括由神经损伤、尿道侵犯和炎症诱导的失禁的模型。尿道侵犯模型包括大鼠膀胱流出梗阻模型(rat bladder outflow obstructionmodel)。(Pandita,RK和Andersson KE.Effects of intravesical administration ofthe K+channel opener,Z.D6169,in conscious rats with and without bladderoutflow obstruction.J Urol 162:943-948,1999)。炎性模型包括芥子油向膀胱中的注射。
为了测试TRPA1抑制剂化合物在治疗失禁中的有效性，可以在手术部分膀胱出口梗阻(BOO)后将不同浓度的化合物(例如，低、中和高浓度)施用给大鼠。可以将不同剂量的TRPA1抑制性化合物的功效与施用单独赋形剂的对照(假对照)比较。可以进一步将功效与施用阳性对照例如阿托品的大鼠比较。预期阿托品在BOO模型中在部分膀胱出口梗阻后减少膀胱活动过度。应当指出，当在BOO模型中测试化合物时，可以将化合物直接施用至膀胱或尿道(例如，通过导管)，或者可以将化合物全身性地(例如，口服、静脉内、腹膜内施用等)施用。
已经描述了多个胰腺炎疼痛大鼠模型(Lu,2003,Anesthesiology 98(3):734–740；Winston等人,2003,Journal of Pain 4(6):329–337)。Lu等人通过在大鼠中全身性递送二丁基二氯化锡诱导了胰腺炎。在7天的时间期间，大鼠在腹部的von Frey纤维丝(filament)刺激后表现出增加的退隐(withdrawal)事件并且在热刺激后表现出减少的退隐潜伏期。还通过脊髓中P物质的水平增加表征了在这些动物中诱导的疼痛状态(Lu等人，2003)。为了在该模型中测试TRPA1抑制剂的功效，可以在递送二丁基二氯化锡以后或并行地施用TRPA1抑制剂。可以给对照动物施用载体或已知的疼痛缓解剂。可以测量疼痛标记。通过将接受TRPA1抑制剂的动物中观察到的疼痛标记与没有接受TRPA1抑制剂的动物的疼痛标记进行比较可以评价TRPA1抑制剂的功效。另外，可以将TRPA1抑制剂的功效与已知的疼痛药物的功效进行比较。
通过全身性L-精氨酸施用诱导胰腺炎也证实了von Frey纤维丝测试作为测量感受伤害行为的手段的功效(Winston等人，2003)。在全身性L-精氨酸施用诱导的胰腺炎后可以类似地测试TRPA1抑制剂的功效。
Lu等人还描述了通过清醒的且自由移动的大鼠中的留置导管插管使用胰腺的急性有害刺激对胰腺疼痛的直接行为测定。这些测定包括响应于胰腺内缓激肽输注的笼子穿过、立起和后肢伸长。在该模型中单独的D-APV(NMDA受体拮抗剂)或吗啡的鞘内施用部分地减轻内脏痛行为。二者的组合将疼痛行为减少至基线。在该系统中可以类似地测试TRPA1抑制剂的功效。
任何前述动物模型均可用于评价TRPA1抑制剂在治疗与胰腺炎有关的疼痛中的功效。可以将功效与无处理或安慰剂对照进行比较。额外地或作为替代选择地，可以相对于一种或多种已知的缓解疼痛的药物来评价功效。
实施例
本发明的示例性化合物的体外表征
实施例1.用于测定TRPA1离子通道的抑制的方法
式(I)、(II)或(III)的化合物抑制TRPA1通道，如通过使用在del Camino等人,TheJournal of Neuroscience,30(45):15165–15174(2010年11月10)中所述的操作测量人TRPA1的体外抑制所证实的，提供了表2中所示的数据表，通过引用将该文献合并入本文，下面进行了概述。通过该方法得到了指定的式(I)、(II)或(III)的化合物的TRPA1抑制数据，有关数据包括在下面的表2中。使用EPC-9和EPC-10放大器和Patchmaster软件(HEKA)或类似物以全池构型记录了所有电流。片移液器(patch pipette)具有1.5-3M的电阻，补偿直到75％的串联电阻。标准移液器溶液由140mM CsAsp、10mM EGTA、10mM HEPES、2.27mM、20MgCl2、1.91mM CaCl2和至多0.3mM Na2GTP组成，用CsOH将pH调至7.2。另外，可以使用含有145mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA和至多0.3mM Na2GTP和1mM MgCl2的溶液(用CsOH调节pH7.2)。标准浴溶液含有150mM NaCl、10mM HEPES、10mM葡萄糖、4.5mM KCl、1mM EGTA、3mMMgCl2，用NaOH将pH调至7.4。在一些情况下，加入2mM CaCl2替代EGTA，并将MgCl2的浓度降至1mM。
通过在-60mV的连续读数或通过从-40mV的保持电位每4s施加电压坡度，收集数据。在400Hz收集连续读数，在10Hz离线数字过滤用于呈现。在400ms的时程中应用从-100mV或-80mV至+100mV或+80mV的电压坡度，并在10kHz收集数据和在2.9kHz过滤。分别从在-80和80mV的坡度分析向内和向外电流。不使用液体接界电势校正。
使用重力供给式连续局部灌注系统转换溶液。为了达到快速的温度变化，同时采用2个温度控制和灌注系统。对于大于或等于22℃的温度，使用Warner Instruments两极温度控制器(TC-344B)和在线加热器(SHM-8)。对于低于22℃的温度，使用WarnerInstruments温度控制器(CL-100)和热冷却模块(TCM-1)。使用热敏电阻(WarnerInstruments，TA-29)确证温度，在记录的池处的温度估计是在报告的那些值的±2℃内。
使用上述体外测定法评价了式(I)、(II)或(III)的化合物在全细胞贴片结构(whole cell pach configuration)中对人TRPA1(“hTRPA1”)的拮抗作用。测试的电流活化为10μM AITC，测试的浓度范围为320pM至3.2μM。
还测试了本发明的化合物在标准林格溶液中的溶解度。简言之，通过将标准范围体积的10mM DMSO化合物储备液溶解在标准林格溶液(室温下为7.4)中测定了化合物的溶解度。涡旋并在室温下温育40分钟后，将溶液过滤，用乙腈淬灭，通过液相色谱法分析。通过与标准曲线比较确定了溶解度限度。溶解度限度被测定为大于31.3μM。如果在所测试的最后两次稀释之间观察到的增加大于2倍，则溶解度被报告为“大于”。
表2显示了对所测试的化合物得到的溶解度值和hTRPA1 IC50值。
表2.化合物对人TRPA1的拮抗剂作用
Figure BDA0002606863920000491
本发明的示例性化合物的体内功效
实施例2.福尔马林模型
可以在Dubuisson等人,Pain 1977年12月；4(2):161-74(通过引用将其整体合并入本文)报道的福尔马林诱导的疼痛试验中测试本发明的示例性化合物。
实施例3.通用实验方法
通用方法
所有反应均在惰性气氛(通常为氮气)中进行。所有非水性反应均使用溶剂进行。所有反应均用磁搅拌棒或用顶式机械搅拌进行搅拌。假定所有饱和提取溶液均为水性的(例如，饱和NH4Cl)。用干燥剂干燥有机溶液意味着通过过滤将干燥剂从有机溶液中除去。色谱法是指在硅胶上的柱色谱法。制备型薄层色谱法(TLC)是跑板。反应混合物的浓缩意味着减压浓缩和应用旋转蒸发仪。终产物的干燥意味着在高真空条件下干燥。超声处理意味着使用超声浴。所有1H-NMR数据均是在400MHz下获得的。质谱是以正离子模式获得的，并报告为质子化种类MH+。LCMS是使用SHIMADZU LCMS-2010EV仪器进行的(ChromolithSdeedROP,RP-18e柱。50x4.6 mm。流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05。溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05。0.8min@10％B。2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@10％B。流速：3mL/min。温度：40℃)。制备型HPLC是使用SHIMADZU LC-8A仪器进行的。(柱：YMCPack ODS-A(150*30mm，10um))或LC-6AD(柱：Shim＝Pack PREP-ODS-H(250*20mm，10um))，使用UV检测，其通过LC溶液化学工作站软件控制，其中在指定的流速下，以H2O(0.1％HCOOH)和MeOH(CH3CN)作为流动相。在30℃使用CHIRALPAK IB柱(150*4.6mm，5um)进行手性HPLC，流动相由己烷/EtOH(65/35，0.8mL/min，25分钟运行时间)组成，使用15uL样品进样量(1mg/mL，在MeOH中)和设置在220/254nm的UV检测器。
缩写
Bn 苄基
DCM 二氯甲烷
DIC N,N'-二异丙基碳二亚胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EA 乙酸乙酯
Ether 乙醚
h 小时
HOAc 乙酸
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH 氢化铝锂
MeOH 甲醇
min 分钟
n-BuLi 正丁基锂
Pd/C 披钯活性炭，通常为10％钯载量
PE 石油醚
RT 室温
S.aq. 饱和水溶液
SEM 2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基
TBAI 碘化四丁基铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
THF 四氢呋喃
实施例4.化合物100、101、106和107的合成
Figure BDA0002606863920000521
化合物2的制备
Figure BDA0002606863920000522
向1(84g,297mmol)在DMSO(300mL)中的溶液中加入苄基溴(60g,353mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。然后将混合物冷却至室温，加入HCl(300mL,2mol/L)，将混合物在70℃搅拌2h。将反应冷却至室温，过滤，用水和乙醇洗涤，真空干燥，得到2(55g,76.8％收率)，为灰色固体。
化合物3的制备
Figure BDA0002606863920000523
在50℃向2(40g,166mmol)在HOAc(480mL)和水(60mL)中的溶液中滴加亚硝酸钠(13.8g,200mmol)的水(10mL)溶液，将混合物在50℃搅拌1h，然后冷却至室温，再搅拌2h。过滤该混合物，用水和乙醇洗涤滤饼，干燥，得到3(38g,94.6％收率)，为黄色固体。
化合物4的制备
Figure BDA0002606863920000531
在0℃向3(28g,115.7mmol)、碳酸钾(32g,232mmol)在DMF(300mL)中的溶液中滴加SEMCl(19.2g,115.7mmol)，添加后将反应在室温搅拌过夜。将混合物倾入冰-水中，用EA(100mL×3)萃取，用水、盐水洗涤萃取的有机层，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物(PE/EA＝1:1)，得到4(15g,34.8％收率)，为白色固体。
化合物6的制备
Figure BDA0002606863920000532
向4(15g,40.3mmol)和碳酸钾(11.1g,80.6mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入溴乙酸甲酯5(12.2g,81mmol)，将混合物在室温搅拌过夜。将反应倾入水中，收集沉淀物，得到6(14g,78.2％收率)，为白色固体，将其直接用于下一步。
化合物7的制备
Figure BDA0002606863920000533
向6(8g,18mmol)在乙醇(50mL)中的溶液中加入湿Pd/C(0.8g,50％的H2O溶液)，用气囊加入H2，将混合物于室温在H2气氛中搅拌过夜。用celite垫过滤反应，浓缩，得到所需的7(5.4g,85％收率)，为灰色固体，将其直接用于下一步。
化合物8的制备
Figure BDA0002606863920000541
向7(5g,14mmol)在甲苯(40mL)中的溶液中加入N-羟基乙酰亚胺酸酰胺(N-acetimidamide)(2.07g,28mmol)，将混合物在回流下搅拌过夜。将反应倾入水中，用EA(×4)萃取，浓缩萃取的有机层，通过硅胶闪式色谱法(EA)纯化残余物，得到8(3g,56.7％收率)，为白色固体。
化合物10和10’的制备
Figure BDA0002606863920000542
向8(1.5g,3.97mmol)、9(1.0eq.)(X＝CH或X＝N)和碳酸钾(1.1g,8.0mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入碘化钠(1.2g,8.0mmol)，在室温搅拌过夜。用水淬灭反应，用EA(×3)萃取，用水、盐水洗涤萃取的层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，通过硅胶闪式色谱法纯化残余物(PE/EA＝1:1)，得到10:1.5g,56.2％收率；或10’:1.4g,52.4％收率)，两者均为白色固体。
化合物100和101的制备
Figure BDA0002606863920000543
向10或10’(10:1.5g,2.23mmol；或10’:1.4g,2.08mmol)在EA(50mL)中的溶液中加入HCl/EA(2mol/L，10mL)。将混合物在室温搅拌过夜，然后浓缩，通过制备型-HPLC纯化残余物，得到(化合物101：0.6g，73.8％收率，＞95％纯度；或化合物100：0.9g，79.7％收率，＞95％的纯度)，两者均为白色固体。
化合物101的分析数据：
1H NMR DMSO-d6400MHz
δ12.28(s，1H)，11.25(s，1H)，9.66(s，2H)，8.35(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，5.79(d，J＝7.2Hz，1H)，5.27(dd，J＝24.0Hz，16.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.88(d，J＝6.8Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 543(M+H)+；
HPLC：＞99.9％(254nm，MeOH)，＞99.9％(220nm，MeOH)，＞99.9％(254nm，ACN)，99.1％(220nm，ACN).
化合物100的分析数据：
1H NMR DMSO-d6400MHz
δ12.32(s，1H)，11.64(s，1H)，9.70(s，2H)，9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.38(s，1H)，5.80(d，J＝6.4Hz，1H)，5.27(dd，J＝22.4Hz，16.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.90(d，J＝6.8Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z544(M+H)+；
HPLC：97.7％(254nm，MeOH)，98.4％(220nm，MeOH)，97.7％(254nm，ACN)，97.9％(220nm.ACN).
化合物106和化合物107的制备
Figure BDA0002606863920000551
向(101：340mg，0.63mmol；或100：490mg，0.9mmol)和碳酸钾(1.2eq.)在DMF(30mL)中的溶液中加入CD3I(1.2eq.)，然后在室温搅拌过夜。将混合物倾入冰水中，收集沉淀物，得到所需的产物(107：0.21g，59.6％收率，＞95％纯度；或106：0.37g，73.4％收率，＞95％纯度)，两者均为白色固体。
化合物107的分析数据：
1H NMRDMSO-d6400MHz
δ12.28(s，1H)，9.66(s，2H)，9.34(s，1H)，9.23(s，1H)，8.47(s，1H)，5.82(s，1H)，5.84-5.79(m，1H)，5.32(t，J＝20.0Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.91(d，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 560(M+H)+；
HPLC：96.7％(254nm，MeOH)，96.9％(220nm，MeOH)，98.0％(254nm，ACN)，98.4％(220nm，ACN).
化合物106的分析数据：
1H NMR(DMSO-d6400MHz)δ11.66(s，1H)，9.70(s，2H)，9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.38(s，1H)，5.80(d，J＝6.4Hz，1H)，5.27(dd，J＝22.4Hz，16.8Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.90(d，J＝6.8Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 561(M+H)+；
HPLC：99.5％(254nm，MeOH)，99.7％(220nm，MeOH)，99.0％(254nm，ACN)，99，0％(220nm，ACN).
实施例5.化合物102和104的合成
Figure BDA0002606863920000561
向11’(1.0g，1.8mmol，像化合物106一样由化合物100合成，但使用CH3I替代CD3I)在EtOH(60mL)和H2O(30mL)中的溶液中加入铁屑(500mg，9mmol)和NH4Cl(480mg，8mmol)，将混悬液在60℃加热并保持搅拌2h。将混合物冷却至室温，用celite垫过滤，减压浓缩滤液，得到黑色残余物，将其通过制备型-HPLC纯化，得到102(350mg，34.7％收率，＞95％纯度)和104(180mg，19.3％收率，＞95％纯度)，两者均为白色固体。
化合物102的分析数据：
1H NMR DMSO-d6400MHz
δ11.63(s，1H)，11.05(s，1H)，9.70(s，2H)，9.35(s，1H)，8.43(s，1H)，5.85-5.80(m，1H)，4.77(dd，J＝25.2Hz，17.6Hz，2H)，3.76(s，3H)，2.51(s，3H)，1.92(d，J＝7.6Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 561(M+H)+；
HPLC：98.4％(254nm，MeOH)，98.5％(220nm，MeOH)，98.4％(254nm，ACN)，98.6％(220nm，ACN).
化合物104的分析数据：
1H NMR DMSO-d6400MHz
δ11.64(s，1H)，9.71(s，2H)，9.36(s，1H)，9.23(s，1H)，8.40(s，1H)，7.50(s，1H)，5.88-5.83(m，1H)，4.36(m，2H)，3.46(s，3H)，1.91(d，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 519(M+H)+；
HPLC：＞99.9％(254nm，MeOH)，＞99.9％(220nm，MeOH)，＞99.9％(254nm，ACN)，＞99.9％(220nm，ACN).
实施例6.化合物103和105的合成
Figure BDA0002606863920000571
采用与合成化合物102和104相同的方法，但使用11作为原料，获得了103(310mg，30.8％收率，＞95％纯度)和105(60mg，6.4％收率，＞95％纯度)，两者均为白色固体。
化合物103的分析数据：
1H NMR DMSO-d6400MHz
δ11.26(s，1H)，11.04(s，1H)，9.67(s，2H)，8.41(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05-7.98(m，2H)，5.83-5.79(m，1H)，4.83(dd，J＝27.2Hz，17.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.12(s，3H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 560(M+H)+；
HPLC：＞99.9％(254nm，MeOH)，＞99.9％(220nm，MeOH)，＞99.9％(254nm，ACN)，＞99.9％(220nm，ACN).
化合物105的分析数据：
1H NMR DMSO-d6400MHz
δ11.27(s，1H)，9.67(s，2H)，8.39(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.05-8.00(m，2H)，7.51(s，1H)，7.01(s，1H)，5.86-5.82(m，1H)，4.38-4.36(m，2H)，3.46(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)；
LCMS(ESI)：m/z 518(M+H)+；
HPLC：95.5％(254nm，MeOH)，96.4％(220nm，MeOH)，96.1％(254nm，ACN)，97.1％(220nm，ACN).
等同方案
在本文中引用的每个和每篇专利、专利申请和出版物的公开内容特此通过引用整体合并入本文。尽管已经参考具体方面公开了发明，但显然本领域技术人员可以在不背离本发明的真实精神和范围的情况下设计本发明的其它方面和变型。所附权利要求旨在解释为包括所有这样的方面和等同变型。
完全地或部分地被将所述通过引用合并入本文的任何专利、出版物或其它公开材料仅在以下程度上合并入本文：合并入的材料不与本公开内容中所给出的现有定义、语句或其它公开材料冲突。这样，且在必要的程度上，在本文中所明确给出的公开内容替代通过引用合并入本文的任何冲突材料。
尽管已经参考其优选实施方案具体地给出并描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在其中做出形式和细节上的各种变化，而不脱离所附权利要求所涵盖的本发明的范围。

Claims (11)

1.选自以下的化合物：
Figure FDA0003998386860000011
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003998386860000012
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求2的化合物，其是：
Figure FDA0003998386860000013
4.权利要求1的化合物，其中所述化合物是：
Figure FDA0003998386860000014
或其药学上可接受的盐。
5.权利要求4的化合物，其是：
Figure FDA0003998386860000021
6.药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求1、2、4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐。
7.药物组合物，所述药物组合物包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的权利要求3或5中任意一项的化合物。
8.权利要求1、2、4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药剂中的用途。
9.权利要求3或5中任意一项的化合物在制备用于治疗疼痛的药剂中的用途。
10.权利要求1、2、4中任意一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性疼痛的药剂中的用途。
11.权利要求3或5中任意一项的化合物在制备用于治疗慢性疼痛的药剂中的用途。
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Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021233752A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Bayer Aktiengesellschaft Trpa1 antagonists for the treatment of diseases associated with pain and inflammation
FR3114235A1 (fr) 2020-09-18 2022-03-25 Université Grenoble Alpes Inhibition du canal trpa1 astrocytaire comme nouvelle cible therapeutique neuroprotectrice dans les phases prodromales de la maladie d’alzheimer
IT202100015098A1 (it) 2021-06-09 2022-12-09 Flonext S R L Composto antagonista del canale trpa1 per uso in patologie degenerative della retina
CN115475171A (zh) * 2021-06-16 2022-12-16 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种具有抗冠状病毒活性的化合物及其应用
CN114671876B (zh) * 2022-04-27 2023-10-03 成都施贝康生物医药科技有限公司 新型茶碱类化合物、异构体或盐及其制备方法和用途

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2843965A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1
WO2014026373A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 Intel Corporation Multi-channel power control
WO2014113671A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
CN106715430A (zh) * 2014-09-19 2017-05-24 海德拉生物科学公司 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2006327181A1 (en) 2005-12-22 2007-06-28 Hydra Biosciences, Inc. TRPA1 inhibitors for treating pain
EP3184527B1 (en) 2007-06-22 2020-01-29 Eli Lilly and Company 2,6-dioxo,-2,3-dihydro-1h-purine compounds useful for treating disorders related to the activity of the trpa1 channel
WO2009140517A1 (en) 2008-05-14 2009-11-19 Hydra Biosciences, Inc. Compounds and compositions for treating chemical warfare agent-induced injuries
US20120046305A1 (en) 2008-09-24 2012-02-23 Moran Magdalene M Methods and compositions for treating respiratory disorders
WO2014026073A1 (en) 2012-08-09 2014-02-13 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Compositions with increased stability for inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1
US20140158116A1 (en) 2012-08-09 2014-06-12 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting trpa1 for the treatment of asthma
GB201309333D0 (en) 2013-05-23 2013-07-10 Agency Science Tech & Res Purine diones as WNT pathway modulators
TWI676626B (zh) 2014-04-23 2019-11-11 美商美國禮來大藥廠 抑制瞬時受體電位ａ１離子通道

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2843965A1 (en) * 2011-08-09 2013-02-14 Hydra Biosciences, Inc. Inhibiting transient receptor potential ion channel trpa1
WO2014026373A1 (en) * 2012-08-17 2014-02-20 Intel Corporation Multi-channel power control
WO2014113671A1 (en) * 2013-01-18 2014-07-24 Cubist Pharmaceuticals, Inc. Inhibiting the transient receptor potential a1 ion channel
CN106715430A (zh) * 2014-09-19 2017-05-24 海德拉生物科学公司 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
水溶性维生素微生物合成法进展;宋友礼;《中国医药工业杂志》;19951231;第26卷(第06期);第278-283页 *

Also Published As

Publication number Publication date
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KR102418211B1 (ko) 2022-07-08
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KR20200105496A (ko) 2020-09-07
IL276194A (en) 2020-09-30
EP4233871A2 (en) 2023-08-30
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CN111655693A (zh) 2020-09-11
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JP2021512075A (ja) 2021-05-13
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EP3746445A1 (en) 2020-12-09
AU2019216247B2 (en) 2021-08-26
BR112020014584A2 (pt) 2020-12-01
EP4233871A3 (en) 2023-11-01

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