CN106715430A - 抑制瞬时型感受器电位a1离子通道 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的药物化合物或其药学上可接受的盐或组合物，和它们用于治疗疼痛、呼吸病症、以及抑制瞬时型感受器电位A1离子通道(TRPA1)的方法。

Description

抑制瞬时型感受器电位A1离子通道
技术领域
本发明涉及用于治疗疼痛、呼吸病症、以及抑制瞬时型感受器电位A1离子通道(TRPA1)的药物化合物、组合物和方法。
背景技术
瞬时型感受器电位A1(在本文中，“TRPA1”)是一种与人类中的痛觉有关的非选择性阳离子通道。TRPA1存在于感觉神经元中并作为帮助将有害化学物质、组织损伤和炎症的检测与疼痛关联的检测器起作用。认为TRPA1的活化通过诱导感受伤害的神经元的点火和驱动脊髓中的中枢致敏而造成疼痛。TRPA1刺激还可以增加感觉神经元的点火，从而导致促炎症性的神经肽诸如NK-A、物质P和CGRP(其诱导血管舒张和帮助募集免疫细胞)的释放。在炎症过程中产生的多种内源性反应性化合物会活化TRPA1(包括在脂质体过氧化作用过程中释放的4-羟基壬烯醛；由COX酶合成的环戊烷前列腺素；通过氧化性应激产生的过氧化氢)。TRPA1的活化也会使TRPA1对冷敏化。此外，TRPA1中的功能获得突变会造成家族性的发作性的疼痛综合征；遭受该病症的患者具有可以被冷触发的发作性疼痛。因而，认为TRPA1在与神经损伤有关的疼痛、冷痛觉超敏和炎症性疼痛中起作用。
抑制TRPA1离子通道的化合物可以是有用的，例如，在治疗通过TRPA1离子通道的抑制而改善、消除或预防的病症中。例如，抑制TRPA1的药物组合物可以用于治疗疼痛。已经证实TRPA1的抑制(例如，通过基因消融和化学性拮抗)会在小鼠和大鼠中导致减少的疼痛行为。缺乏功能性TRPA1的敲除小鼠具有减少的对TRPA1活化剂(包括AITC、福尔马林、丙烯醛、4-羟基壬烯醛)的感受伤害应答，且另外，具有极大减少的响应于炎症介质缓激肽的热和机械超敏反应(例如，Kwan，K.Y.等人.Neuron 2006，50，277-289；Bautista，D.M.等人.Cell 2006，124，1269-1282)。在动物疼痛模型中，基因特异性的反义物对TRPA1表达的下调会预防和逆转由炎症和神经损伤诱导的冷痛觉过敏(参见，例如，Obata，K.等人，Journalof Clinical Investigation2005，115，2393-2401；Jordt，S.E.等人，Nature 2004，427，260-265；Katsura，H.等人，Exploratory Neurology 2006，200，112-123)。TRPA1抑制剂化合物在多种啮齿动物疼痛模型中是有效的。已经证实TRPA1抑制剂会减少由完全弗氏佐剂诱导的炎症以后的机械超敏反应和冷痛觉超敏(而不改变原初动物中的正常冷感觉)，并且还证实会在大鼠单-碘乙酸盐骨关节炎模型中改善功能。Materazzi，S等人，EuropeanJournal of Physiology 2012，463(4)：561-9；Wei H等人，Anesthesiology 2012，117(1)：137-48；Koivisto，A等人，Pharmacol Res.2012，65(1)：149-58。TRPA1抑制剂化合物已经在注射了AITC(芥子油)、福尔马林、肉桂醛、丙烯醛和其它TRPA1活化剂的啮齿类动物中表现出减少的疼痛行为。TRPA1抑制剂化合物还已经在手术后疼痛的啮齿动物模型(参见，例如，Wei等人，Anesthesiology 2012，117(1)：137-48)、化学疗法诱导的周围神经病(参见，例如，Trevisan，等人，Cancer Res.2013年5月15日；73(10)：3120-31在线2013年3月11日)和疼痛性糖尿病性神经病(参见，例如，Koivisto等人，Pharmacol Res(2011))中表现出效力。
发明内容
本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
其中以上变量中的每一个如本文中(例如，在下面的详细描述中)所述。
本发明还提供了包含式(I)的化合物和药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体的组合物。
本文描述的化合物和组合物可以用于治疗受试者中的多种障碍。例如，本文描述了治疗方法诸如治疗受试者中TRPA1介导的障碍的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。本文还描述了治疗受试者中的疼痛的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。示例性的疼痛类型包括神经性疼痛，例如、有疼痛的糖尿病性神经病、化学疗法诱导的周围神经病、腰痛、三叉神经痛、疱疹后神经痛、坐骨神经痛和复杂性局部疼痛综合征；炎症性疼痛，例如，源自类风湿性关节炎、骨关节炎、颞下颌障碍；PDN或CIPN；内脏痛，例如，源自胰腺炎、炎性肠病、结肠炎、克罗恩氏病、子宫内膜异位症、骨盆痛和绞痛；选自以下的疼痛：癌症痛、烧伤痛、口腔痛、压伤和损伤诱导的疼痛、切痛、骨痛、镰刀形细胞病疼痛、纤维肌痛和肌肉骨骼痛；或源自痛觉过敏或痛觉超敏的疼痛。
详细描述
本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)N(R8)2、-C1-C6烷基-CN、-C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，它们中的每一个被(R7)1-7取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是3-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每一个被(R4)1-2取代；
R4独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、氰基或卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R8)2、杂环基烷基、卤素、氰基或酮，它们中的每一个任选地被(R7)1-3取代；
R6是H或C1-C6烷基；
R7独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环；且
R8是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
在第二个实施方案中，在通式I中，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中定义的含义，且R1是C2-C5烷基、C2-C4炔基、-C1-C4烷基-O-C0-C4烷基、-C0-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C0-C4烷基-C(O)-C1-C5烷基-、-C1-C4烷基-C(O)-C0-C5烷基、C1-C2烷基-C(O)N(R8)2、-C1-C6卤代烷基-CF3、-C2-C4烷基-CN、杂芳基烷基或杂环基烷基，它们中的每一个任选地被取代(R7)1-4。
在另一个实施方案中，在通式I中，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R1是羟丙基、羟乙基、酮戊基、羟甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、氧杂环丁基甲基、甲基异噁唑基甲基、噁二唑基甲基、甲氧基乙基、羟基甲氧基丙基、甲基噁二唑基甲基、甲氧基酮丙基、酮甲基丁基、酮丙基、酮丁基、乙酰氨基、氰基甲基、甲基乙酰氨基、三氟乙基、三氟丙基或丁炔基。
在另一个实施方案中，在通式I中，R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R1是
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R2是甲基。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R3、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R2是H。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R3是芳基或杂芳基，它们中的每一个被(R4)1-2取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，它们中的每一个被(R4)1-2取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R4、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R3是
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R4独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基或卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、-N(R8)2、苯基、卤素、氰基、卤代烷基、甲氧基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡嗪基、氮杂双环己基、哌嗪基或吡咯烷基，它们中的每一个被(R5)1-2取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R5、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、氯、氟、溴、-CF3、-CF2、
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R5独立地是H、吡咯烷基、三氟乙基、卤素、卤代烷基、甲基、异丙基、氰基、丙基、乙基、三氟甲基、氮杂双环己基、二氟氮杂双环己基、酮、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基氨基或乙氧基，它们中的每一个任选地被(R6)1-3取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R6、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、酮、
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R6是H。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R7和R8具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R6是甲基。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R8是H、甲基、乙基或CF3。
本发明的另一个实施方案包含式I的化合物，其中
R1是
R2是H或甲基；
R3是
R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、氯、氟、溴、-CF3、-CF2、
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、酮、
R6是H或甲基；且
R8是H、甲基、乙基或CF3。
在一个实施方案中，R4独立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、氰基或卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代。
在一个实施方案中，R5独立地是C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R8)2、杂环基烷基、卤素或氰基，它们中的每一个任选地被(R7)1-3取代。
在一个实施方案中，R7独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环。
在一个实施方案中，R8是H、甲基、乙基或CF3。
在另一个方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是C2-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)N(R8)2、-C1-C6烷基-CN、-C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基、杂环基烷基，它们中的每一个被(R7)1-7取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是3-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每一个被(R4)1-2取代；
R4独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、氰基、卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R8)2、杂环基烷基、卤素、氰基，它们中的每一个任选地被(R7)1-3取代；
R6是H或C1-C6烷基；
R7独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮、氰基、卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环；且
R8是H或C1-C6烷基。
在一个实施方案中，在通式I中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中定义的含义，且R1是C2-C5烷基、C2-C4炔基、-C1-C4烷基-O-C0-C4烷基、-C0-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C0-C4烷基-C(O)-C1-C5烷基-、-C1-C4烷基-C(O)-C0-C5烷基、C1-C2烷基-C(O)N(R8)2、-C1-C6烷基-CF3-C2-C4烷基-CN、杂芳基烷基、杂环基烷基，它们中的每一个任选地被(R7)1-4取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R1是羟丙基、酮戊基、羟甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、氧杂环丁基甲基、噁二唑基甲基、甲氧基乙基、羟基甲氧基丙基、甲氧基酮丙基、酮甲基丁基、酮丙基、酮丁基、乙酰氨基、氰基甲基、甲基乙酰氨基、三氟乙基、三氟丙基或丁炔基。
在另一个实施方案中，在通式I中，R2、R3、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R1是
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R3、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R2是甲基。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R3、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R2是H。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R3是芳基或杂芳基，它们中的每一个被(R4)1-2取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R3是苯基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，它们中的每一个被(R4)1-2取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R4、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R3是
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、-N(R8)2、苯基、卤素、氰基、卤代烷基、甲氧基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡嗪基、氮杂双环己基、哌嗪基或吡咯烷基，它们中的每一个被(R5)1-2取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R5、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、氯、氟、溴、-CF3、-C2F、
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R5独立地是H、吡咯烷基、三氟乙基、卤素、卤代烷基、甲基、异丙基、氰基、丙基、乙基、三氟甲基、氮杂双环己基、二氟氮杂双环己基、酮、甲醇、甲氧基或甲氧基乙基、二烷基氨基、乙氧基，它们中的每一个任选地被(R6)1-3取代。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R6和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、酮、
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R5和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R6是H。
在另一个实施方案中，在通式I中，R1、R2、R3、R4、R5和R7具有如在上述实施方案中的任一个中定义的含义，且R6是甲基。
本发明的另一个实施方案包含式I的化合物，其中
R1是
R2是H或甲基；
R3是
R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、氯、氟、溴、-CF3、-C2F、
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、酮、
且
R6是H或甲基。
在一个实施方案中，R4独立地是C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基，杂环基烷基、杂芳基、氰基、卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代。
在一个实施方案中，R5独立地是C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R8)2、杂环基烷基、卤素、氰基，它们中的每一个任选地被(R7)1-3取代。
在一个实施方案中，R7独立地是H、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮、氰基、卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环。
在某些实施方案中，示例性的式(I)的化合物包括在表1中和在实施例中描述的化合物。
表1
本公开内容在它的应用方面不限于本文描述的方法和组合物的细节。并且，本文中使用的短语和术语是用于描述目的，不应视作限制。
化学定义
在本说明书中的不同地方，以组或以范围公开了本发明的化合物的取代基。本发明特别地意图包括这样的组和范围的成员的每个和每种单独子组合。例如，术语“C1-6烷基”特别地意图个别地公开甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。
对于其中变量出现超过一次的本发明的化合物，每个变量可以是选自定义所述变量的马库什群组的不同部分。例如，在描述具有2个同时存在于相同化合物上的R基团的结构的情况下，所述2个R基团可以代表选自为R定义的马库什群组的不同部分。
还明白，为了清楚起见在单独实施方案的背景下描述的本发明的某些特征还可以在单个实施方案中组合地提供。相反，为简洁起见在单个实施方案的背景下描述的本发明的多个特征也可以单独地或以任意合适的子组合提供。
在以化学名称的形式描述本发明的化合物和将本发明的化合物描述为式的情况下，在任何不一致的情况下，以式为准。
星号可以用在子式中以指示与定义的核心分子连接的键。
除非另有说明，本文中使用的“烷基”自身或作为另一个取代基的一部分是指直链或支链，且可以具有任选地指定的碳原子数目(即，C1-C6是指1-6个碳)。饱和烃基的例子包括、但不限于基团诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、同系物和异构体(例如，正戊基、正己基等的同系物和异构体)。
本文中使用的“烯基”可以是直链或支链烃链，其含有至少一个双键，且具有2-6个碳原子(即C2-C6烯基)。烯基的例子包括、但不限于基团诸如乙烯基(即，乙烯基)、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1，4-二烯基等。
本文中使用的“烷氧基”可以是具有1-6个碳原子(即，C1-C6烷氧基)的直链或支链烷氧基(例如C1-C6烷基-O-)。烷氧基的例子包括、但不限于基团诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基或己氧基等。
本文中使用的“炔基”可以是直链或支链烃链，其含有至少一个三键，具有2-6个碳原子(即C2-C6炔基)。炔基的例子包括、但不限于基团诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本文中使用的“酰胺”或“酰氨基”表示具有式-C(O)NRa-或-NRaC(O)-的化学部分，其中Ra是H或C1-C6烷基。
本文中使用的“氨基”或“胺”表示-NH2残基。
本文中使用的“芳基”表示多不饱和的芳族烃部分，其可以是单环或稠合在一起或共价连接的多环(例如，1-2个环)，具有6-12个碳原子(即C6-C12芳基)。芳基的非限制性例子包括苯基、1-萘基、2-萘基和4-联苯基等。
本文中使用的“芳基烷基”表示(芳基)烷基-残基，其中芳基和烷基部分如本文中公开。
本文中使用的“芳氧基”表示-O-(芳基)，其中所述芳基部分如本文中定义。
本文中使用的“芳基烷氧基”表示-O-(芳基烷基)，其中所述芳基烷基部分如本文中定义。
本文中使用的“氰基”表示-CN残基。
本文中使用的“环烷基”表示仅含有碳和氢的单环或多环残基，且可以是饱和的或部分不饱和的。环烷基包括具有3-10个环原子的基团(即C3-C10环烷基)。环烷基的例子包括、但不限于基团诸如环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基(septyl)、环辛基、环壬基、环癸基、降冰片基等。
除非另有说明，本文中使用的“卤”或“卤素”独立地或作为另一个取代基的组成部分是指氟、氯、溴或碘原子。术语“卤化物”自身或作为另一个取代基的一部分表示氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。
本文中使用的“卤代烷基”和“卤代烷氧基”可以包括被一个或多个卤代基团或其组合取代的烷基和烷氧基结构。例如，术语“氟代烷基”和“氟代烷氧基”分别包括这样的卤代烷基和卤代烷氧基：其中所述卤素是氟(例如，-C1-C6烷基-CF3、-C1-C6烷基-C2F)。卤代烷基的非限制性例子包括三氟乙基、三氟丙基、三氟甲基、氟甲基、二氟甲基和氟异丙基。
本文中使用的“杂芳基”表示5-14元芳族残基(例如，C2-C13杂芳基)，其包括一个或多个选自氮、氧和硫的环杂原子，且其可以是单环或二环环系。所述多环杂芳基可以是稠合的或非稠合的。在杂芳基残基中的杂原子任选地被氧化。一个或多个氮原子(如果存在的话)任选地被季铵化。所述杂芳基通过环的任意原子连接至分子的其余部分。术语“杂芳基”意图包括所有可能的异构形式。杂芳基的例子包括、但不限于，吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三嗪基、呋喃基(呋喃基)、喹啉基、异喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、异噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1，2，4-噻二唑基、异噻唑基、苯并噻吩基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基等。
本文中使用的“杂环基”可以是稳定的3-18元非芳族单环、二环或三环环残基，其包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子。杂环烷基的例子包括、但不限于基团诸如二氧杂环戊烷基、噻吩基[1，3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、氮杂环丁基、氮杂双环己基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基，等。
本文中使用的“杂芳基烷基”表示(杂芳基)烷基-残基，其中所述杂芳基和烷基部分如本文中公开。
本文中使用的“杂芳氧基”表示-O-(杂芳基)，其中所述杂芳基部分如本文中定义。
本文中使用的“杂环烷基”表示(杂环基)烷基-部分且可以是包含2-12个碳原子和1-6个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定3-18元非芳族环部分。杂环烷基的例子包括、但不限于基团诸如二氧杂环戊烷基、噻吩基[1，3]二硫杂环己基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三硫杂环己基、四氢吡喃基、硫代吗啉基、硫吗啉基、1-氧代-硫代吗啉基、1，1-二氧代-硫代吗啉基等，它们共价地键合至一个或多个如本文中定义的烷基部分。
本文中使用的“羟基”或“羟基”表示-OH。
本文中使用的“硝基”表示-NO2。
本文中使用的“酮”表示-C＝O。
许多上面给出的术语可以在式或基团的定义中重复使用，且在每种情况下彼此独立地具有上面给出的含义之一。
预见到本文中使用的术语“取代”包括有机化合物的所有可允许的取代基。在一个宽泛的方面，所述可允许的取代基包括有机化合物的无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的取代基(例如，烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，它们中的任一个可以本身被进一步取代)、以及卤素、羰基(例如，醛、酮、酯、羧基或甲酰基)、硫代羰基(例如，硫代酸酯、硫代甲酸酯或硫代甲酸酯)、氨基、-N(Rb)(Rc)，其中每个Rb和Rc独立地是H或C1-C6烷基、氰基、硝基、-SO2N(Rb)(Rc)、-SORd和S(O)2Rd，其中每个Rb、Rc和Rd独立地是H或C1-C6烷基。示例性的取代基包括例如上文所述的那些取代基。可允许的取代基对于适当的有机化合物而言可以是一种或多种、相同或不同。为了本发明的目的，所述杂原子(诸如氮)可以具有氢取代基和/或本文描述的有机化合物的任意可允许的取代基，所述取代基满足杂原子的化合价。本发明无意以任何方式受到有机化合物的容许的取代基的限制。
应该理解，“取代”或“被……取代”包括暗示条件：这样的取代是根据被取代的原子和取代基的允许化合价，并且所述取代会产生稳定的化合物，例如其不会通过例如重排、环化、消除等而自发地发生转化。
缩写Me、Et、Ph、Tf、Nf、Ts、Ms分别代表甲基、乙基、苯基、三氟甲磺酰基、九氟丁磺酰基、对甲苯磺酰基和甲磺酰基。具有本领域普通技术的有机化学家所使用的缩写的更广泛的列表，出现在Journal of Organic Chemistry的每一卷的第一版中；该列表通常显示在标题为“缩写的标准列表(Standard List of Abbreviations)”的表中。在所述列表中所含的缩写和具有本领域普通技术的有机化学家使用的所有缩写特此通过引用并入。
预见到的上述化合物的等同物包括在其它方面与其对应且具有其相同一般性质(例如，抑制TRPA1活性的能力)的化合物，其中做出取代基的一个或多个简单变化，所述变化不会不利地影响所述化合物的效力。一般而言，通过在一般反应方案(例如如下所述)中举例说明的方法，或通过其改进，使用容易得到的起始原料、试剂和常规合成程序，可以制备本发明的化合物。在这些反应中，也可能使用其本身是已知的、但是在这里没有提及的变体。
为了本发明的目的，根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第67版，1986-87内封面来鉴别化学元素。也为了本发明的目的，预见到术语“烃”包括所有可允许的具有至少一个氢和一个碳原子的化合物。在一个宽泛的方面，所述可允许的烃包括无环的和环状的、支链的和直链的、碳环的和杂环的、芳族的和非芳族的有机化合物，其可以是被取代的或未被取代的。
定义
本文中使用的冠词“一个”和“一种”表示一个/种或表示超过一个/种(例如，表示至少一个/种)所述冠词的语法对象。
“约”和“大约”一般应表示考虑到测量法的性质和精确性，测得的量的可接受误差程度。示例性的误差程度是在给定的值或值范围的20％内，通常，在10％内，且更通常，在5％内。
如本文中使用的，有效地治疗障碍(例如，如本文中所述的障碍)的化合物或组合的量、“治疗有效量”、“有效量”或“有效疗程”表示，在单或多剂量施用给受试者后有效地实现下述目的的化合物或组合的量：治疗受试者，或治愈、减轻、缓解或改善具有障碍(例如，如本文中所述的障碍)的受试者超出在没有这样的治疗存在下所预见到的结果。
如上所述，本发明化合物的某些实施方案可能含有碱性官能团，诸如氨基或烷基氨基，且因而能够与药学上可接受的酸形成药学上可接受的盐。在这方面，术语“药学上可接受的盐”表示本文中公开的化合物的相对无毒的无机和有机酸加成盐。这些盐可以在本发明化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使处于它的游离碱形式的纯化的本发明化合物与合适的有机或无机酸反应并分离如此形成的盐而单独地制备。代表性的盐包括：氢溴酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、硝酸盐、乙酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、萘酸盐(napthylate)、甲磺酸盐、葡庚糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基磺酸盐等(参见，例如，Berge等人(1977)“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.66：1-19)。
在其它情况下，本文中公开的化合物可能含有一个或多个酸性官能团且因而能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”在这些情况下表示本文中公开的化合物的相对无毒的无机和有机碱加成盐。这些盐同样可以在所述化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或通过单独地使处于它的游离酸形式的经纯化的化合物与以下物质反应来制备：合适的碱，诸如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐；氨；或药学上可接受的有机伯、仲或叔胺。代表性的碱金属或碱土金属盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性的有机胺包括：乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
本文中使用的术语“治疗”或“处理”表示将单独的或与其它药剂组合的化合物应用或施用给受试者，例如，具有障碍(例如，如本文中所述的障碍)、障碍征状或障碍倾向的受试者，目的是治愈、痊愈、减轻、解除、改变、补救、改善、改良或影响所述障碍。
本文中使用的术语“受试者”意图包括人和非人动物。示例性的人受试者包括具有障碍(例如，本文描述的障碍)的人受试者。本发明的术语“非人动物”包括所有脊椎动物，例如，非哺乳动物(诸如鸡、两栖动物、爬行动物)和哺乳动物，诸如非人灵长类动物、驯化的和/或农业上有用的动物，例如，绵羊、狗、猫、牛、猪等。
术语“拮抗剂”和“抑制剂”互换使用以表示减少或抑制生物活性的药剂，诸如抑制离子通道(诸如TRPA1)的活性。TRPA1抑制剂包括具有本文中公开的结构和/或功能性质的任意组合的抑制剂。
关于主题抑制或治疗方法的“有效量”(例如，TRPA1拮抗剂的“有效量”)表示，当作为期望的剂量方案的组成部分施用时，实现期望的临床或功能结果的制剂中的拮抗剂的量。不受理论的约束，用在本发明的方法中的TRPA1拮抗剂的有效量包括有效地减少TRPA1通道的一种或多种体外或体内功能的TRPA1拮抗剂的量。示例性的功能包括、但不限于膜极化(例如，拮抗剂可以防止细胞的除极化)、离子流出、细胞中的离子浓度、向外电流和向内电流。拮抗TRPA1功能的化合物包括拮抗TRPA1的体外或体内功能活性的化合物。当特定功能活性仅在体外测定中容易观察时，化合物在该体外测定中抑制TRPA1功能的能力充当该化合物的活性的合理代表。在某些实施方案中，有效量是足以抑制TRPA1介导的电流的量和/或足以抑制TRPA1介导的离子流出的量。
本文中使用的术语“水合物”表示通过水与母体化合物的结合而形成的化合物。
当与病症诸如局部复发(例如，疼痛)、疾病诸如癌症、综合征复合体诸如心力衰竭或任意其它医学病症关联使用时，术语“预防”是本领域中充分理解的，且包括组合物的施用，与不接受所述组合物的受试者相比，所述组合物降低受试者中的医学病症的征状的频率、或延迟所述征状的发作。因而，癌症的预防包括，例如，与未经治疗的对照群体相比在接受预防性治疗的患者群体中减少可检测的癌性生长物的数目，和/或与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中延迟可检测的癌性生长物的出现，例如，相差统计上和/或临床上显著的量。感染的预防包括，例如，与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中减少感染的诊断数目，和/或与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中延缓感染的征状的发作。疼痛的预防包括，例如，与未经治疗的对照群体相比在治疗的群体中降低受试者体验的痛觉的强度或可替换地延迟所述痛觉。
本文中使用的术语“溶剂合物”表示通过溶剂化形成的化合物(例如，通过溶剂分子与溶质的分子或离子的组合形成的化合物)。
术语“TRPA1”、“TRPA1蛋白”和“TRPA1通道”在本申请中互换使用。这些术语表示包含在WO 2007/073505的SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：5中所示的氨基酸序列的离子通道(例如，多肽)，或其等同多肽或功能性生物活性片段。在某些实施方案中，所述术语表示包含在SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：5中所示的氨基酸序列、由其组成或基本上由其组成的多肽。TRPA1包括这样的多肽：其保留TRPA1的功能且包含(i)在SEQ IDNO：1、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：5中所示的氨基酸序列的全部或部分；(ii)具有1至约2、3、5、7、10、15、20、30、50、75或更多个保守氨基酸置换的在SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3或SEQID NO：5中所示的氨基酸序列；(iii)与SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：5具有至少70％、75％、80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％同一性的氨基酸序列；和(iv)其功能片段。本发明的多肽也包括SEQ ID NO：1、SEQ ID NO：3或SEQ ID NO：5的同系物，例如，直系同源物和旁系同源物。
在某些实施方案中，所述方法包括治疗受试者中的炎性疾病，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，所述方法包括治疗受试者中的神经病，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在某些实施方案中，所述神经病是来自糖尿病、化学损伤、化学疗法和/或创伤。
在某些实施方案中，所述方法包括治疗受试者中的皮肤病学(dermatogological)障碍，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。示例性的皮肤病学障碍包括特应性皮炎、急性瘙痒、银屑病、荨麻疹、湿疹、汗疱湿疹、口腔溃疡和尿布疹。
在某些实施方案中，所述方法包括治疗受试者中的呼吸病症，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。示例性的呼吸病症包括阻塞性疾病诸如慢性阻塞性肺疾病。另外的示例性的呼吸病症包括http：//en.wikipedia.org/wiki/Asthma哮喘和咳嗽。
本发明的另一个方面表征了适合用在人患者中或用于兽医学应用的药物制剂，其包含有效量的式(I)的化合物(或其盐，或所述化合物或其盐的溶剂合物、水合物、氧化代谢物或前药)和一种或多种药学上可接受的赋形剂。本发明还预见到式(I)的化合物在制备药物或药物制剂中的用途，所述药物或药物制剂用于治疗或减轻在说明书中提供的任意疾病或病症的征状。可以配制用于治疗特定疾病或病症的式(I)的化合物以通过适合于特定疾病或病症的途径施用。
式(I)的化合物可以单独地或与另一种治疗剂联合地施用。例如，式(I)的化合物可以与抗炎剂、抗痤疮剂、抗皱纹剂、抗瘢痕形成剂、抗银屑病剂、抗增殖试剂、抗真菌剂、抗病毒剂、抗败血剂、抗偏头痛剂、角质层分离剂或毛发生长抑制剂中的一种或多种联合施用。
可以局部地(topically)、口服地、透皮地、直肠地、阴道地、胃肠外地(parentally)、鼻内地、肺内地、眼内地、静脉内地、肌肉内地、动脉内地、鞘内地、囊内地、眶内地、心内地、真皮内地、腹膜内地、经气管地、皮下地、表皮下地、关节内地、囊下地、蛛网膜下地、椎管内地、胸骨内地、舌下地或通过吸入施用式(I)的化合物。
在某些实施方案中，可以局部地施用式(I)的化合物。
在某些实施方案中，可以口服地施用式(I)的化合物。
在某些实施方案中，可以胃肠外地施用式(I)的化合物。
式(I)的化合物包括这样的分子：其具有适合于口服或胃肠外(例如，静脉内)施用从而导致或产生本文描述的障碍的治疗(例如疼痛的治疗)的水溶性。在某些实施方案中，将所述化合物配制成适合于口服施用的组合物。使用实施例1的方法测量本文描述的式(I)的化合物抑制TRPA1离子通道的效能。表2公开了示例性化合物的体外TRPA1抑制效能(通过实施例1的方法测量)。
优选的式(I)的化合物包括以小于约100nM(优选地，小于约75nM，更优选地小于约25nM)的IC50值(通过实施例1的方法得到)抑制TRPA1离子通道的化合物。
式(I)的化合物可以抑制TRPA1离子通道。在某些实施方案中，式(I)的化合物可以作为以治疗上有效的方式治疗本文描述的障碍(例如，疼痛)的口服或胃肠外(例如，静脉内)药物组合物的组成部分施用。
本文中公开的某些化合物可以以特定几何或立体异构形式存在。本发明预见到所有这样的化合物，包括顺式-和反式-异构体、R-和S-对映异构体、非对映异构体、(d)-异构体、(l)-异构体、它们的外消旋混合物和它们的其它混合物，它们都落入本发明的范围内。例如，如果一个手性中心存在于分子中，本发明包括外消旋混合物、对映异构地富集的混合物和基本上对映异构地或非对映异构地纯的化合物。所述组合物可以含有，例如，超过50％、超过60％、超过70％、超过80％、超过90％、超过95％或超过99％的单一对映异构体或非对映异构体。其它不对称的碳原子可以存在于诸如烷基等取代基中。所有这样的异构体以及它们的混合物，都包括在本发明中。
使用下面显示的方程式，可以计算组合物的“对映体过量”或“％对映体过量”。在下示的实施例中，组合物含有90％的一种对映异构体(例如，S对映异构体)和10％的其它对映异构体(即，R对映异构体)。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因而，含有90％的一种对映异构体和10％的其它对映异构体的组合物被说成具有80％的对映体过量。
使用下面显示的方程式，可以计算组合物的“非对映异构体过量”或“％非对映异构体过量”。在下示的实施例中，组合物含有90％的一种非对映异构体和10％的另一种非对映异构体。
ee＝(90-10)/100＝80％。
因而，含有90％的一种非对映异构体和10％的其它非对映异构体的组合物被说成具有80％的非对映异构体过量。
另外，式(I)的化合物可以包括存在于式(I)中的原子的一种或多种同位素。例如，式(I)的化合物可以包括这样的化合物：其中H(或氢)被氢的任何同位素形式(包括1H、2H或D(氚)和3H(氚))替换；其中C被碳的任何同位素形式(包括12C、13C和14C)替换；其中O被氧的任何同位素形式(包括16O、17O和18O)替换；其中N被氮的任何同位素形式(包括13N、14N和15N)替换；其中P被磷的任何同位素形式(包括31P和32P)替换；其中S被硫的任何同位素形式(包括32S和35S)替换；其中F被氟的任何同位素形式(包括19F和18F)替换；等。在一个实施方案中，由式(I)代表的化合物包含处于它们的天然存在的丰度的其中的原子的异构体。
本文中公开的某些化合物可以以未溶剂合形式以及溶剂合形式(包括水合形式)存在。一般而言，所述溶剂合形式与未溶剂合形式等效且被包括在本发明范围内。本文中公开的某些化合物可以以多种结晶或无定形形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预见到的用途而言是等效的，且意图在本发明范围内。
药物组合物
含有本文描述的化合物诸如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可以用于治疗或改善本文描述的障碍，例如，受试者(例如，人类和动物)中对TRPA1离子通道的抑制有应答的障碍。
基于临床上有关的因素，诸如受试者的医学上有关的特征(例如，年龄、重量、性别、其它医学病症等)、药物组合物中的化合物的溶解度、化合物的效能和活性、和药物组合物的施用方式，可以选择在药物组合物中的式(I)的化合物的量和浓度、以及施用给受试者的药物组合物的量。关于施用途径和剂量方案(Routes of Administration and DosageRegimes)的其它信息，读者参考Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch；Chairman of Editorial Board)，Pergamon Press 1990的第5卷中的第25.3章。
尽管可能单独施用本文中公开的化合物，优选的是，将所述化合物作为药物制剂来施用，其中将所述化合物与一种或多种药学上可接受的稀释剂、赋形剂或载体组合。可以配制本文中公开的化合物用于以用在人药或兽药中的任何方便方式施用。在某些实施方案中，在药物制剂中包括的化合物可以本身是有活性的，或可以是前药，例如，能够在生理学场合转化成活性化合物。
本文使用的短语“药学上可接受的”表示这样的化合物、物质、组合物和/或剂型：在合理的医学判断范围内，其适用于接触人类和动物的组织，而没有过度的毒性、刺激、变应性应答或其它问题或并发症，与合理的收益/风险比相称。
药学上可接受的载体的例子包括：(1)糖类，诸如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉类，诸如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素和它的衍生物，诸如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和醋酸纤维素；(4)黄蓍胶粉末；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，诸如可可脂和栓剂蜡；(9)油，诸如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇类，诸如丙二醇；(11)多元醇，诸如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯类，诸如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，诸如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等张盐水；(18)林格氏溶液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；(21)环糊精诸如和(22)在药物制剂中采用的其它无毒的相容物质。
药学上可接受的抗氧化剂的例子包括：(1)水溶性抗氧化剂，如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、亚硫酸钠等；(2)油溶性抗氧化剂，如抗坏血酸棕榈酸酯、丁羟茴醚(BHA)、丁羟甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育酚等；和(3)金属螯合剂，如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
固体剂型(例如，胶囊剂、片剂、丸剂、糖衣丸、粉剂、颗粒等)可以包括一种或多种药学上可接受的载体(诸如柠檬酸钠或磷酸二钙)和/或以下任一种：(1)填充剂或增量剂，诸如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，诸如甘油；(4)崩解剂，诸如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，诸如石蜡；(6)吸收促进剂，诸如季铵化合物；(7)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，诸如高岭土和皂粘土粘土；(9)润滑剂，诸如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。
液体剂型可以包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除活性成分以外，所述液体剂型可以含有本领域中常用的惰性稀释剂，例如，水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，诸如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(具体地，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯、及其混合物。
除活性化合物以外，混悬液还可以含有助悬剂，如例如，乙氧基化的异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、氢氧化铝氧化物、皂粘土、琼脂和黄蓍胶、及其混合物。
除了活性化合物以外，软膏剂、糊剂、乳膏剂和凝胶剂可以含有赋形剂，诸如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、有机硅、皂粘土、硅酸、滑石和氧化锌、或其混合物。
除了活性化合物以外，粉剂和喷雾剂可以含有赋形剂诸如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉末，或者这些物质的混合物。喷雾剂可以另外含有常规推进剂，诸如氯氟烃和挥发性的未被取代的烃，诸如丁烷和丙烷。
所述制剂可以方便地以单位剂型呈现，且可以通过药学领域众所周知的任意方法制备。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量将随正在治疗的宿主、特定施用模式而变化。可以与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100份中，该量将在约1％至约99％的活性成分、优选约5％至约70％、最优选约10％至约30％的范围内。
本文中公开的药物组合物的片剂和其它固体剂型(诸如糖衣丸、胶囊剂、丸剂和颗粒)可以任选地带有刻痕，或者用包衣剂和壳(诸如肠溶包衣和药物配制领域中众所周知的其它包衣剂)制备。还可以配制它们，从而提供其中的活性成分的缓慢释放或控制释放使用例如各种比例的羟丙基甲基纤维素(以提供所需的释放曲线)、其它聚合物基质、脂质体和/或微球体.它们可以如下灭菌：例如，通过细菌截留滤器而过滤，或掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述无菌固体组合物可以在即将使用前溶解在无菌水或一些其它无菌的可注射介质中。这些组合物也可以任选地含有遮光剂并且可以具有仅释放活性成分的组成，或优选地在胃肠道的某些部分中，任选地，以延迟方式释放。可使用的包埋组合物的例子包括聚合材料和蜡。活性成分也可以微囊形式存在，如果合适的话，与一种或多种上述赋形剂一起。
用于本发明的化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、乳膏剂、洗剂、凝胶剂、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将所述活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和与可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
可以经由装置递送本文中公开的制剂。示例性的装置包括、但不限于导管、丝、支架或其它管腔内装置。其它示例性的递送装置还包括贴剂、绷带、护口器或牙科设备。透皮贴剂具有给身体提供本文中公开的化合物的受控递送的额外优点。通过将所述化合物溶解或分散在适当的介质中可以制备这样的剂型。还可以使用吸收增强剂增加所述化合物穿过皮肤的通量。这样的通量速率可以如下控制：提供控速膜或将所述化合物分散在聚合物基质或凝胶中。
也预见到眼用制剂、眼软膏剂、滴剂、溶液等在本发明范围内。
在某些情况下，为了延长药物的作用，需要减慢来自皮下或肌肉内注射的药物的吸收。这可以通过使用具有差水溶性的结晶或无定形物的液体混悬液来完成。药物的吸收速率则取决于它的溶解速率，所述溶解速率又可以取决于晶体大小和晶型。可替换地，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中，实现胃肠外地施用的药物形式的延迟吸收。
通过形成主题化合物在可生物降解的聚合物(诸如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯)中的微胶囊基体，制备可注射的贮库形式。取决于药物与聚合物的比率以及采用的特定聚合物的性质，可以控制药物释放速率。其它可生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。还通过将药物包封在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备贮库可注射制剂。
当本文中公开的化合物作为药物来施用给人类和动物时，它们可以单独施用或作为药物组合物施用，所述药物组合物含有例如与药学上可接受的载体组合的0.1-99.5％(更优选地，0.5-90％)活性成分。
可以局部地(topically)、口服地、透皮地、直肠地、阴道地、胃肠外地、鼻内地、肺内地、眼内地、静脉内地、肌肉内地、动脉内地、鞘内地、囊内地、眶内地、心内地、真皮内地、腹膜内地、经气管地、皮下地、表皮下地、关节内地、囊下地、蛛网膜下地、椎管内地、胸骨内地或通过吸入施用制剂。
一个具体实施方案是用于口服施用的镇咳组合物，其包含以1微摩尔或更低的IC50抑制TRPA1介导的电流的药剂和口服可接受的药用载体，所述药用载体呈基于水的液体或在口腔中可溶解的固体的形式，其选自糖浆剂、酏剂(elixer)、混悬液、喷雾剂、锭剂、可咀嚼的锭剂、粉末和咀嚼片剂。这样的镇咳组合物可以包括一种或多种另外的用于治疗咳嗽、变态反应或哮喘征状的药剂，其选自抗组胺药、5-脂氧合酶抑制剂、白三烯抑制剂、H3抑制剂、β-肾上腺素能受体激动剂、黄嘌呤衍生物、α-肾上腺素能受体激动剂、肥大细胞稳定剂、祛痰药和NK1、NK2和NK3速激肽受体拮抗剂。
另一个实施方案是含有用于肺或鼻递送的气雾剂药物组合物的计量剂量气雾剂分配器，其包含以1微摩尔或更低的IC50抑制TRPA1介导的电流的药剂。例如，它可以是计量剂量吸入器、干粉吸入器或空气喷射喷雾器。
剂量
本发明的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平可以变化，从而得到对于特定患者、组合物和施用模式而言在对患者无毒的情况下有效地实现期望的治疗应答的活性成分的量。
所选的剂量水平取决于多种因素，包括采用的本文中公开的特定化合物的活性，或其酯、盐或酰胺，施用途径，施用时间，正在采用的特定化合物的排泄速率，治疗的持续时间，与采用的特定化合物联合使用的其它药物、化合物和/或物质，所治疗的患者的年龄、性别、重量、状况、一般健康和先前医疗史，和医学领域中众所周知的类似因素。
具有本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和规定所需要的药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以比所需的水平低的水平开始在药物组合物中所用的本发明化合物的剂量以便实现期望的治疗效果，并逐渐增加剂量直到实现期望的作用。
一般而言，本发明的化合物的合适每日剂量将是这样的化合物的量：其为有效地产生治疗效果的最低剂量。这样的有效剂量通常取决于上述因素。通常，用于患者的本发明的化合物的静脉内、脑室内、鞘内和皮下剂量范围是每天每千克体重约0.0001至约100mg。例如，所述剂量可以是1-50、1-25或5-10mg/kg。
如果需要的话，活性化合物的有效每日剂量可以任选地以单位剂型在全天作为以适当间隔分开施用的2、3、4、5、6个或更多个亚剂量施用。
治疗方法
本文所述化合物可以用于治疗或预防本文描述的障碍。例如，本文中提供了用于预防、治疗或减轻与TRPA1有关的疾病或病症的征状的、具有TRPA1抑制活性的化合物。可以施用式(I)的化合物、或含有一种或多种式(I)的化合物的药物组合物来治疗本文描述的障碍、病症或疾病，诸如通过TRPA1的抑制可治疗的那些。例如，包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物可用作围手术期的镇痛，例如在轻度至中度急性手术后疼痛的控制和中等至严重急性疼痛的控制中作为阿片样物质镇痛药的辅助剂。可以将包含治疗有效剂量的式(I)的化合物的药物组合物施用给患者用于以临床上安全且有效的方式治疗疼痛，包括包含式(I)的化合物的药物组合物的一次或多次单独施用。另外的示例性方法包括治疗周围糖尿病性神经病(PDN)和化学疗法诱导的周围神经病(CIPN)。例如，可以在一天或数天的疗程中将包含治疗有效剂量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物每天多次(例如，每天2次(BID))施用(例如，静脉内地)给有此需要的受试者以治疗受试者中的疼痛。还可以使用包含式(I)的化合物的药物组合物来治疗或改善呼吸病症，诸如阻塞性疾病，例如，慢性阻塞性肺疾病(COPD)、哮喘(例如，冷诱导的哮喘、锻炼诱导的哮喘、变态反应诱导的哮喘和职业性哮喘)和咳嗽。
与TRPA1受体的介导有关的疾病的治疗领域中的技术人员能够从在下文中呈现的试验结果确定式(I)的化合物的治疗有效量。一般而言，本发明的化合物的合适的每日剂量将是这样的化合物的量：其为能够产生治疗效果的最低剂量。这样的有效剂量通常取决于多种因素。通常，用于患者的本发明的化合物的口服、舌下、直肠、静脉内、局部、透皮、吸入和脑室内剂量范围是每天每千克体重约0.0001至约100mg。例如，所述剂量可以是1-50、1-25或5-10mg/kg。预见到，例如，治疗有效剂量将是约0.001mg/kg至约50mg/kg/千克要治疗的患者的体重，更优选约0.01mg/kg至约10mg/kg/千克体重。可以在一天中以适当间隔以2个或更多个亚剂量的形式适当地施用治疗有效剂量。可以将所述亚剂量配制为单位剂型，例如每个含有约0.1mg至约1000mg、更具体地约1至约500mg的活性成分/单位剂型。
如本领域技术人员众所周知的，确切剂量和施用频率取决于使用的特定式(I)化合物，正在治疗的特定病症，正在治疗的病症的严重程度，特定患者的年龄、重量和一般身体状况，以及患者可能正在使用的其它药物。此外，可以降低或增加所述“治疗有效量”，取决于治疗的患者的应答和/或取决于开出本发明的化合物的医师的评价。因此在上文中提及的有效每日量范围仅仅是指南。具有本领域的普通技术的医师或兽医可以容易地确定和规定所需要的药物组合物的有效量。
下面提供了适合于用本文描述的化合物或组合物治疗的示例性障碍。
疼痛
可用于调节TRPA1的式(I)的化合物可以用在镇痛药物的配制中，所述镇痛药物适合用于治疗和/或预防哺乳动物(特别是人类)中的疼痛。在许多病理学状况中产生TRPA1的内源性活化剂，所述病理学状况包括组织损害、炎症和代谢应激。可以施用本发明的化合物和药物组合物来治疗由TRPA1的活化引起的疼痛，包括神经性疼痛。有关的神经性疼痛病症包括、但不限于疼痛性糖尿病性神经病、化学疗法诱导的周围神经病、腰痛、三叉神经痛、疱疹后神经痛、坐骨神经痛和复杂性局部疼痛综合征。
本文中提供的组合物和方法还可以与治疗结合用在炎症和炎症性疼痛的治疗中。这样的障碍包括类风湿性关节炎、骨关节炎、颞下颌障碍。在某些实施方案中，本文中提供的组合物和方法可以用于治疗头痛，例如，偏头痛。
公开的化合物也可用于治疗内脏痛和炎症。有关的疾病包括胰腺炎、炎性肠病、结肠炎、克罗恩氏病、子宫内膜异位症、骨盆痛和绞痛。
本文中公开的化合物可以应用的另外示例性疼痛适应症包括颞下颌障碍、癌症痛(由基础疾病或治疗引起)、烧伤痛、口腔痛、由癌症治疗引起的口腔痛、压伤和损伤诱导的疼痛、切痛、骨痛、镰刀形细胞病疼痛、纤维肌痛和肌肉骨骼痛。已经证实TRPA1在癌症有关的疼痛(参见，例如，Trevisan等人，Cancer Res 2013年3月11日)、手术后疼痛(参见，例如，Wei等人，Anasthesiology，第117卷，第1期(2012)、病理学疼痛(参见，例如，Chen等人，Pain(2011).)和与化学损伤有关的疼痛(参见，例如，Macpherson等人，The Journal ofNeuroscience，2007年10月17日27(42)：11412-11415)中起作用。
痛觉过敏(例如，机械痛觉过敏、冷痛觉过敏)或增加的对疼痛的敏感性(例如，急性、慢性)。多种化学敏感性是与化学暴露有关的障碍，所述障碍具有多器官征状，包括呼吸征状和头痛。
痛觉超敏(例如，皮肤痛觉超敏，例如，头部、头部外)是由通常不会引起疼痛的刺激(例如，温度或物理刺激)引起的疼痛，且不同于痛觉过敏，其通常表示对通常有疼痛的刺激的极端夸大反应。
偏头痛
可用于调节TRPA1的式(I)的化合物可以用在药物的配制中，所述药物适合用于治疗和/或预防哺乳动物(特别是人类)中的偏头痛。已经证实向TRPA1活化剂的暴露会在易感群体中触发偏头痛。这样的活化剂包括、但不限于伞形花酮、硝基甘油、香烟烟气和甲醛。因此，本发明的TRPA1拮抗剂代表用于治疗慢性和急性偏头痛的重要可能治疗剂。
炎性疾病和障碍
本文中提供的组合物和方法还可以与炎性疾病的治疗关联使用。这些疾病包括、但不限于哮喘、慢性阻塞性肺疾病、类风湿性关节炎、骨关节炎、炎性肠病、肾小球肾炎、神经炎性疾病诸如多发性硬化、和免疫系统的障碍。已经证实TRPA1在胰腺疼痛和炎症中起作用(参见，例如，Schwartz等人，Gastroenterology.2011年4月；140(4)：1283-1291)。
周围神经病(例如糖尿病性神经病)是涉及神经元组分和炎症性组分的特定病症。不受机理理论约束，本发明的TRPA1拮抗剂可用于治疗周围神经病，包括、但不限于糖尿病性神经病。除了它们在周围神经病的治疗(例如，减轻炎症)中的应用以外，主题抑制剂还可以用于减轻与周围神经病有关的疼痛。已经证实TRPA1在神经病和神经性疼痛中起作用(参见，例如，Wei等人，Anesthesiology 2009；111：147-54；和Koivisto等人，PharmacologicalResearch 2011)。
当神经元过度兴奋导致触发炎症的肽的释放时，神经源性炎症经常发生。这些肽包括物质P和CGRP。阻断TRPA1会降低神经元活性并从而阻断神经源性炎症。例如，呼吸道中的神经源性炎症可以导致哮喘和变应性鼻炎征状，且硬脑膜中的神经源性炎症还可以介导偏头痛。
胰腺炎
胰腺炎是胰腺的炎症。胰腺是在胃后面且靠近十二指肠的大腺。通常，消化酶在它们到达小肠之前不会变得有活性，它们在小肠中开始消化食物。但是，如果这些酶在胰腺内变得有活性，它们开始“消化”胰腺本身。已经证实TRPA1在胰腺疼痛和炎症中起作用(参见，例如，Schwartz等人，Gastroenterology.2011年4月；140(4)：1283-1291)。
急性胰腺炎经常(尽管非排它地)由胆石或酒精滥用造成。急性胰腺炎经常开始于可能持续数天的上腹部中的疼痛。所述疼痛可能是严重的，且可能变得持久。所述疼痛可能与腹部分离，或它可能到达背部和其它区域。有时，和对于某些患者，所述疼痛是突然的和强烈的。其它时间，或对于其它患者，所述疼痛作为在进食后恶化的轻度疼痛开始。具有急性胰腺炎的人经常看起来和感觉非常有病。其它征状可以包括肿胀的和触痛的腹部、恶心、呕吐、发热和疾脉。急性胰腺炎的严重病例可能造成脱水和低血压，且甚至可能导致器官衰竭、内部出血或死亡。
在急性胰腺炎发作过程中，淀粉酶和脂肪酶的血液水平经常增加至少3倍。变化还可以发生在葡萄糖、钙、镁、钠、钾和碳酸氢盐的血液水平中。
当前的治疗取决于发作的严重程度。一般而言，将治疗设计成支持至关重要的身体功能、控制疼痛和预防并发症。尽管急性胰腺炎通常在数天内消退，经常需要在发作过程中的疼痛控制。本文中公开的化合物可以用于解除与急性胰腺炎有关的疼痛。
如果对胰腺的损伤继续，慢性胰腺炎可能发生。慢性胰腺炎在以下情况下发生：消化酶攻击和破坏胰腺和附近的组织，从而造成瘢痕形成和疼痛。慢性胰腺炎可以由酒精中毒造成，或由阻断的、受损伤的或狭窄的胰腺管造成。另外，遗传因素似乎会影响该疾病，且在某些情况下，不存在可鉴别的原因(所谓的特发性胰腺炎)。
大多数患有慢性胰腺炎的人具有腹部疼痛。所述疼痛在吃或喝时发生恶化，扩散至背，或变得持久和失能。其它征状包括恶心、呕吐、重量减轻和脂粪。
缓解疼痛是治疗慢性胰腺炎的第一步。一旦疼痛已经被控制，将高碳水化合物和低脂肪饮食计划安排就位。可以使用胰腺酶帮助补偿由受伤的胰腺引起的酶产生减少。有时需要胰岛素或其它药物来控制血糖。
尽管通常使用药物疗法来控制疼痛，外科手术可能是解除疼痛所必需的。外科手术可能是排空膨大的胰腺管或甚至除去严重受损的胰腺的一部分所必需的。
疼痛经常与慢性胰腺炎一起存在。例如，大约75％的具有酒精性慢性胰腺炎的患者、50％的具有迟发型特发性慢性胰腺炎的患者和100％的具有早发型特发性慢性胰腺炎的患者存在疼痛(DiMagno，1999，Gastroenterology116(5)：1252-1257)。
少数具有疼痛的患者具有容易鉴别的病变，所述病变相对容易通过外科手术或内窥镜治疗。在其它患者中，经常认为疼痛源自多种原因，包括升高的胰腺内压力、缺血和纤维化。但是，不受理论的约束，这些现象不可能是所述疼痛的根本原因。相反，疼痛可能源自由对神经束膜的损伤和随后神经向炎症的介质和产物的暴露诱导的神经元致敏的背景。
鉴于有效疼痛控制在具有慢性胰腺炎的患者中的重要性，用于治疗疼痛征状的另外疗法是重要的和有用的。本文中公开的化合物可以用于控制与慢性胰腺炎有关的疼痛；它们可以单独使用或作为全部治疗性处理计划的组成部分使用以控制具有慢性胰腺炎的患者。例如，所述化合物可以与胰腺酶和/或胰岛素一起施用作为被设计成控制具有慢性胰腺炎的患者的治疗方案的组成部分。
癌症治疗不仅是有疼痛的，而且它们甚至可以对健康组织是有毒的。有些化学治疗剂可以造成疼痛性神经病。因此，本文中公开的化合物可以代表用于治疗与造成神经病的癌症治疗有关的疼痛和/或炎症的重要可能治疗剂。
前列腺素的一个重要功能是保护胃粘膜。在该功能中包括人胃细胞中细胞内钙水平的调节，所述水平在细胞增殖中起关键作用。结果，非甾体类抗炎药(NSAID)对前列腺素的抑制可以抑制胃细胞中的钙流入(Kokoska等人(1998)Surgery(St Louis)124(2)：429-437)。最有效地解除炎症的NSAID也会产生最大的胃肠损伤(Canadian Family Physician，1998年1月5日，第101页)。因而，独立地调节特定细胞类型中的钙通道的能力可能帮助减轻抗炎疗法的这类副作用。额外地或可替换地，本文中公开的TRPA1抑制性化合物的施用可以与NSAID联合使用，从而使用减少剂量的NSAID促进疼痛缓解。
TRPA1可以介导慢性胰腺炎中的进行性伤害感受；且可以参与急性炎症向慢性炎症的转化和胰腺炎中的痛觉过敏。TRPA1还可以介导刺激和灼热(例如，在鼻和口腔粘膜和呼吸道衬里中)。
神经病
因为TRPA1活动过度可以导致有毒的钙过载，TRPA1拮抗剂也用于预防与糖尿病、化学损伤、化学疗法、药物(诸如他汀类药物)、HIV/AIDS、法布里病、维生素缺乏、遗传性多神经病(诸如Marie-Charcot Tooth病)和创伤有关的神经病。周围神经变性疾病(诸如肌萎缩性侧索硬化)也可以用TRPA1拮抗剂治疗。
肺疾病和咳嗽
本文中提供的组合物和方法还可以与肺疾病的治疗关联使用，所述肺疾病包括、但不限于，哮喘(包括锻炼诱导的哮喘、特应性哮喘、变应性哮喘)、慢性阻塞性肺疾病(COPD、肺气肿)、囊性纤维化、支气管扩张、细支气管炎、变应性支气管肺曲霉菌病、闭塞性细支气管炎(爆米花工作者肺)、由化学暴露(包括向二乙酰基、甲醛和其它刺激剂的暴露)引起的疾病。这些病症也包括结核病、限制性肺病(包括石棉沉着病)、放射性纤维化、过敏性肺炎、婴儿呼吸窘迫综合征、特发性肺纤维化、特发性间质性肺炎结节病、嗜酸性粒细胞性肺炎、淋巴管肌瘤病、肺的Langerhan氏细胞组织细胞增多症和肺泡蛋白沉积；呼吸道感染，包括上呼吸道感染(例如，普通感冒、鼻窦炎、扁桃体炎、咽炎和喉炎)和下呼吸道感染(例如，肺炎)；呼吸道肿瘤，无论是恶性的(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌、腺癌、鳞状细胞癌、大细胞未分化的癌、类癌、间皮瘤、转移性肺癌、转移性胚细胞癌、转移性肾细胞癌)还是良性的(例如，肺错构瘤、先天性畸形诸如肺隔离症和先天性囊性腺瘤样畸形(CCAM))；胸膜腔疾病(例如，积脓和间皮瘤)；和肺血管疾病，例如，肺栓塞诸如血栓栓塞和空气栓塞(医源性的)、肺动脉高血压、肺水肿、肺出血、炎症和对肺中毛细血管的损伤(导致血液渗漏进肺泡中)。可以治疗的其它病症包括影响呼吸力学的障碍(例如，阻塞性睡眠呼吸暂停、中枢性睡眠呼吸暂停、Guillan-Barre综合征和重症肌无力)。
本发明化合物还可以用于治疗、减轻或预防咳嗽(有或没有痰的产生)、与哮喘有关的咳嗽、与流感有关的咳嗽、咯血(咳血)、未知病原学的咳嗽和由化学暴露引起的咳嗽。
皮肤病学障碍
许多造成瘙痒的试剂会直接地或经由与TRPA1下游偶联的受体的活化而活化TRPA1。本文中提供的组合物和方法还可以与瘙痒的治疗关联使用。适应症包括、但不限于由向外源性化学物质(诸如接触性皮炎、野葛)的暴露触发的病症、由癌症(包括淋巴瘤)引起的瘙痒、由药物(诸如氯喹)造成的瘙痒、由反应性药物代谢物引起的瘙痒或由干燥皮肤引起的瘙痒。
另外的示例性适应症包括特应性皮炎、银屑病、荨麻疹、湿疹、汗疱湿疹、口腔溃疡、尿布疹。
瘙痒
瘙痒或急性瘙痒尽管起重要的保护功能(例如，通过针对环境中的有害因素进行警告)，它还可以是使人虚弱的病症，例如，其伴随着众多皮肤障碍、全身性障碍和神经系统障碍。某些形式的瘙痒由组胺信号传递介导，因为它们对使用例如抗组胺药的治疗敏感。但是，大多数病理生理学瘙痒病症对抗组胺药治疗不敏感。可以施用本发明的化合物和药物组合物来治疗瘙痒。
特应性皮炎(AD)是皮肤的慢性瘙痒和炎症性障碍。具有严重AD的患者可以发展成哮喘和变应性鼻炎，也被称作特应性进行(atopic march)。皮疹和瘙痒可能与特应性疾病有关。慢性瘙痒(例如，在AD和银屑病中)包括病理生理学标志诸如粗鲁的搔抓、广泛表皮增生(来自例如湿疹)、肾功能衰竭、肝硬化、神经系统障碍、某些癌症。
变应性接触性皮炎是一种与炎症和持久瘙痒有关的常见皮肤疾病。
本文中公开的方法可以抑制皮肤水肿、角质形成细胞增生、神经生长、白细胞浸润和抗组胺药抗性的搔抓行为。本文中公开的方法可以抑制对例如外源性刺激(例如，半抗原、噁唑酮、漆酚(例如，来自野葛))的变应性应答。
疾病和损伤模型
拮抗TRPA1功能的化合物可用于预防和治疗前述损伤、疾病、障碍或病症中的任一种。除了这些化合物的活性的体外测定以外，可以在一种或多种动物模型中容易地试验它们的效力。存在众多用于研究疼痛的动物模型。各种模型使用多种试剂或操作来模拟由损伤、疾病或其它病症引起的疼痛(Blackburn-Munro(2004)Trends in PharmacologicalSciences 25：299-305(参见，例如，表1、3或4))。然后可以观察被攻击的动物的行为特征。通过在有试验化合物或操作存在下相对于不存在时观察被攻击的动物的行为特征，可以容易地试验可减轻动物中的疼痛的化合物或操作。
用于研究慢性疼痛的示例性行为试验包括自发性疼痛、痛觉超敏和痛觉过敏的试验。为了评估自发性疼痛，可以观察姿势、步态、急性疼痛(nocifensive)征象(例如，舔爪、过度理毛、过度探究行为、保护受损伤的身体部分和自残)。为了测量唤起性疼痛，可以在暴露于热以后检查行为应答(例如，热损伤模型)。
示例性的疼痛动物模型包括、但不限于在Trevisan模型和Koivisto参考文献中描述的模型，包括链脲霉素诱导的疼痛性糖尿病性神经病、硼替佐米诱导的周围神经病和奥沙利铂诱导的周围神经病；Chung模型、多余神经损伤模型、鹿角菜胶诱导的痛觉过敏模型、完全弗氏佐剂诱导的痛觉过敏模型、热损伤模型、福尔马林模型和Bennett模型。
在Trevisan参考文献中，化学疗法诱导的周围神经病模型涉及通过用硼替佐米或奥沙利铂处理在小鼠中诱导CIPN表型(Trevisan等人，Cancer research 73，3120-3131，2013)。使用多种感受伤害试验(诸如Von Frey毛试验、热板试验、冷模拟、化学痛觉过敏或转杆试验)中的任一种可以评价用TRPA1的抑制剂对动物的治疗。
在Koivisto参考文献中的周围糖尿病性神经病(PDN)的模型涉及用链脲霉素在大鼠中诱导糖尿病(DM)和评估通过TRPA1激动剂的脚底内注射诱导的轴突反射(Pharmacological Research 2011)。可以针对DM诱导的皮肤轴突反射的减弱的减轻来评价使用抑制TRPA1的化合物的治疗。
神经性疼痛的Chung模型(没有炎症)涉及结扎一条或多条脊神经(Chung等人(2004)Methods Mol Med 99：35-45；Kim和Chung(1992)Pain 50：355-363)。脊神经的结扎会导致动物的多种行为变化，包括热痛觉过敏、冷痛觉超敏和进行中的疼痛。可以将拮抗TRPA1的化合物施用给结扎的动物以与在没有化合物存在下观察到的结果相比评估它们是否减少这些结扎诱导的行为变化。
鹿角菜胶诱导的痛觉过敏和完全弗氏佐剂(CFA)诱导的痛觉过敏是炎症性疼痛的模型(Walker等人(2003)Journal of Pharmacol Exp Ther 304：56-62；McGaraughty等人(2003)Br J Pharmacol 140：1381-1388；Honore等人(2005)J Pharmacol Exp Ther)。可以将拮抗TRPA1的化合物施用给角叉菜胶或CFA攻击的动物以与在没有化合物存在下观察到的结果相比评估它们是否减少冷、机械或热超敏反应。另外，还可以在这些模型中评估拮抗TRPA1功能的化合物减少冷和/或机械超敏反应的能力。通常，认为角叉菜胶诱导的痛觉过敏模型会模仿急性炎症性疼痛，且认为CFA模型会模仿慢性疼痛和慢性炎症性疼痛。
示例性的炎症性疼痛模型包括脚底内缓激肽注射的大鼠模型。简而言之，在Hargreave氏设备上评估动物的基线热敏度。然后全身性地施用TRPA1阻滞剂。随后将缓激肽注射进爪子并允许痛觉过敏发生。然后在接下来的几小时中在多个时间点测量热逃逸潜伏期(Chuang等人，2001；Vale等人，2004)。
炎症经常是疼痛的一个重要促成因素。这样，鉴别出充当抗炎药的化合物是有用的。许多减轻神经活动的化合物也会阻止神经源性炎症。为了直接测量炎症，可以使用器官充满度测量器评估大鼠爪子的体积。进行基线测量以后，可以将角叉菜胶注射进爪子中，并可以在已经用媒介物或药物治疗的动物中在数小时时程中监测所述体积。减轻爪子肿胀的药物被视作抗炎药。
偏头痛与显著疼痛和不能完成日常任务有关。存在几种偏头痛模型，包括大鼠神经源性炎症模型(参见Buzzi等人(1990)Br J Pharmacol；99：202-206)和Burstein模型(参见Strassman等人，(1996)Nature 384：560-564)。
Bennett模型使用爪子的长期缺血来反映慢性疼痛(Xanthos等人(2004)J Pain5：S1)。这会提供慢性疼痛(包括手术后疼痛、复杂性局部疼痛综合征和反射性交感神经营养不良)的动物模型。长期缺血会诱导动物的行为变化，包括对机械刺激的痛觉过敏、对冷的疼痛行为的敏感(例如，爪子摇晃、舔和/或好感(favoring))和痛觉过度。可以将拮抗TRPA1的化合物施用给被攻击的动物以与在没有化合物存在下观察到的结果相比评估它们是否减少这些行为中的任一种或全部。可以在用于模仿手术后疼痛的热损伤或紫外烧伤模型中进行类似实验。
另外的神经性疼痛模型包括基于脊髓损伤的中枢性疼痛模型。通过诱导脊髓损伤来产生慢性疼痛，例如，通过使重物落在外科手术暴露的脊髓区域上(例如，重量下落模型)。另外，通过压伤或压迫脊髓，通过递送神经毒素，使用光化学物质，或通过对半切脊髓，可以诱导脊髓损伤。
另外的神经性疼痛模型包括周围神经损伤模型。示例性的模型包括、但不限于神经瘤模型、Bennett模型、Seltzer模型、Chung模型(在L5或L5/L6处结扎)、坐骨冷冻神经松解术模型、低位尾干切断模型和坐骨炎症性神经炎模型。出处同上。
也可得到与特定疾病有关的神经性疼痛的示例性模型。糖尿病和带状疱疹是两种经常伴有神经性疼痛的疾病。甚至在急性带状疱疹发作以后，有些患者继续遭受疱疹后神经痛和经历持续数年的持续性疼痛。可以在疱疹后神经痛模型(PHN)中研究由带状疱疹和/或疱疹后神经痛造成的神经性疼痛。可以在糖尿病小鼠模型、以及化学诱导的糖尿病性神经病模型中研究糖尿病性神经病。
如上所述，癌症痛可能具有许多原因中的任一种，且存在众多用于检查与例如化疗剂或肿瘤浸润有关的癌症痛的动物模型。毒素相关的癌症痛的示例性模型包括长春新碱诱导的周围神经病模型、泰素诱导的周围神经病模型和顺铂诱导的周围神经病模型。由肿瘤浸润造成的癌症痛的一种示例性模型是癌症侵入疼痛模型(CIP)。
原发性和转移性骨癌与巨大疼痛有关。存在几种骨癌痛模型，包括小鼠股骨骨癌痛模型(FBC)、小鼠跟骨骨癌痛模型(CBC)和大鼠胫骨骨癌模型(TBC)。出处同上。
另一种疼痛模型是福尔马林模型。象角叉菜胶和CFA模型一样，福尔马林模型涉及将刺激剂真皮内地或腹膜内地注射进动物中。福尔马林(37-40％的甲醛溶液)的注射是真皮内爪子注射的最常用试剂(福尔马林试验)。0.5-15％的福尔马林溶液(经常约3.5％)向前爪或后爪的背部或脚底表面中的注射会在注射后约60分钟中产生递增和递减强度的两相性疼痛应答。典型应答包括将爪子抬起、舔、啮咬或摇动。这些应答被认为是感受伤害的。持续3-5分钟的应答初始阶段(也被称作早期阶段)可能是由于伤害感受器的直接化学刺激。这之后是其中动物表现出暗示伤害感受的轻微行为的10-15分钟。该应答的第二阶段(也被称作晚期阶段)开始于福尔马林注射后约15-20分钟且持续20-40分钟，感受伤害行为的数目和频率最初增加，达到顶峰，然后下降。这些感受伤害行为的强度取决于使用的福尔马林的浓度。所述第二阶段涉及在其中发生炎症性现象的致敏期。对福尔马林注射的两个应答性阶段使得福尔马林模型成为用于研究感受伤害疼痛和急性炎症性疼痛的适当模型。在某些方面，它还可以将神经性疼痛模型化。
除了前述慢性疼痛模型中的任一种以外，可以在一种或多种急性疼痛模型中试验拮抗TRPA1功能的化合物。Valenzano等人(2005)Neuropharmacology 48：658-672。不论是否在慢性疼痛、急性疼痛或二者的模型中试验化合物，这些研究通常(尽管非排它地)例如在小鼠、大鼠或豚鼠中进行。另外，可以在提供疼痛的体外测定的不同细胞系中试验化合物。
许多寻求疼痛治疗的个体遭受内脏痛。内脏痛的动物模型包括炎症性子宫疼痛的大鼠模型(Wesselmann等人，(1997)Pain 73：309-317)，将芥子油注射进胃肠道中以模仿肠易激综合征(Kimball等人，(2005)Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，288(6)：G1266-73)，将芥子油注射进膀胱中以模仿膀胱过度活动症或膀胱炎(Riazimand(2004)，BJU 94：158-163)。通过扭体、胃肠炎症或膀胱兴奋性的减少可以评估TRPA1化合物的有效性。
为了检验TRPA1拮抗剂用于治疗咳嗽的效力，可以容易地进行使用有意识的豚鼠咳嗽模型的实验(Tanaka和Maruyama(2003)Journal Pharmacol Sci 93：465-470；McLeod等人(2001)Br J Pharmacol 132：1175-1178)。简而言之，豚鼠充当有用的咳嗽动物模型，因为不同于其它啮齿类动物诸如小鼠和大鼠，豚鼠实际上咳嗽。此外，豚鼠咳嗽看起来在姿势、行为和咳嗽动物的表象方面模仿人咳嗽。
为了诱导咳嗽，将有意识的豚鼠暴露于诱导剂诸如柠檬酸或辣椒辣素。通过计数咳嗽的数目来测量动物的应答。可以如下测量咳嗽抑制剂(例如抑制TRPA1的化合物)的有效性：施用所述药剂，和评估所述药剂减少由向柠檬酸、辣椒辣素或其它类似咳嗽诱导剂的暴露引起的咳嗽的数目的能力。以此方式，可以容易地评价和鉴别用于治疗咳嗽的TRPA1抑制剂。
另外的咳嗽模型还可以包括无意识的豚鼠模型(Rouget等人(2004)Br JPharmacol 141：1077-1083)。可以改造前述模型中的任一种用于与能够咳嗽的其它动物一起使用。示例性的另外的能够咳嗽的动物包括猫和狗。
可以在多个哮喘模型中试验本发明的化合物。一个例子是哮喘的鼠卵白蛋白模型(Caceres AI等人，Proc Natl Acad Sci U S A.2009Jun2；106(22)：9099-104；2009年5月19日电子公开)。在该模型中，在2周中将卵白蛋白注射进腹膜内腔中数次。在第三周中的某时，用鼻内卵白蛋白攻击动物，可以测量气道高反应性、炎症和炎症性细胞因子产生。在所述模型的攻击阶段中施用化合物。可以将TRPA1敲除的小鼠替换进如Caceres等人所报道的以上模型中。
哮喘的大动物模型的一个例子，如Abraham，W.M.等人所述的有意识的变应性绵羊模型，可以用于评估化合物对抗原诱导的哮喘的晚期阶段应答的影响(Abraham WM.，Am JRespir Crit Care Med.2000年8月；162(2Pt1)：603-11)。简而言之，在喷雾施用猪蛔虫提取物以诱导哮喘之前，通过有意识的绵羊中的体积描记器测量基线气道应答性。捕获基线读数以后，用猪蛔虫的喷雾剂量攻击动物。通过肺流动阻力从基线的下降来确定抗原敏感性。一旦动物表现出抗原敏感性，可以施用试验化合物并捕获另外的肺流动阻力读数以评估气道应答性的变化。有时也使用在马和比格狗中的模型。
另外的模型可以包括如在Raemdonck等人中所述哮喘的Brown Norway大鼠模型和C57BL/6J小鼠模型(Raemdonck K等人，Thorax.2012年1月；67(1)：19-25；2011年8月13日电子公开)。简而言之，可以将Brown Norway大鼠和C57BL/6J小鼠敏化，并用气溶胶递送的卵白蛋白攻击。一旦通过全身体积描记器读数测得的肺功能的下降证实敏感性，可以施用本发明的化合物。还可以存在呼吸窘迫的视觉和听觉征象，包括哮鸣。
皮炎
目前存在皮肤病学疾病的多个小鼠模型。例如，Liu等人描述了多个噁唑酮和漆酚诱导的接触性皮炎模型(Liu B等人，FASEB J.2013年9月；27(9)：3549-63；2013年5月30日电子公开)。简而言之，Trpa1敲除的小鼠接受噁唑酮或漆酚的局部施用以诱导皮炎和瘙痒应答。还可以通过制作耳朵穿孔来测量表皮厚度，并相对于未处理的耳朵测量攻击的区域。通过在噁唑酮或漆酚处理之前或之后将化合物施用给动物，可以确定体内治疗化合物。由安置在观察室上方的摄像机记录搔抓行为。对处理组不知情的观察者记录在30分钟时程中动物用来搔抓的时间。
干燥皮肤引起的瘙痒的替代小鼠模型涉及如Wilson等人所报道的丙酮、乙醚和水向小鼠的施用(Wilson SR等人，J Neurosci.2013年5月29日；33(22)：9283-94)。在该模型中，将要处理的区域剃毛，且小鼠在要观察的区域(例如颊或尾背)每天2次接受丙酮和乙醚的局部施用。通过在丙酮和乙醚施用之前或之后将化合物施用给动物，可以确定治疗化合物的体内效力。用摄影机记录搔抓行为20分钟的时间段，并由对处理组不知情的观察者量化。
另外，通过直接注射造成瘙痒的试剂可以诱导瘙痒。这些试剂的例子可以参见Akayimo和Carstens，2013。一些例子是：氯喹(Wilson等人，2011)、胆汁酸、TSLP(Wilson等人，2013)和IL-31(Cevikbas等人，2014)。通常，由对处理组不知情的观察者记录在确定时间段中的搔抓次数。
存在众多失禁的啮齿动物模型。这些包括由神经损伤、尿道侵犯和炎症诱导的失禁的模型。尿道侵犯的模型包括大鼠膀胱流出道梗阻模型。(Pandita，RK，和AnderssonKE.Effects of intravesical administration of the K+channel opener，Z.D6169，inconscious rats with and without bladder outflow obstruction.J Urol 162：943-948，1999)。炎症性模型包括芥子油向膀胱中的注射。
为了试验TRPA1抑制剂化合物在治疗失禁中的有效性，可以在外科手术部分膀胱出口梗阻(BOO)以后将不同浓度的化合物(例如，低、中和高浓度)施用给大鼠。可以将不同剂量的TRPA1抑制性化合物的效力与施用单独赋形剂的对照(假对照)进行对比。可以进一步将效力与施用阳性对照(诸如阿托品)的大鼠进行对比。预期阿托品在BOO模型中在部分膀胱出口梗阻以后会减少膀胱活动过度。应当指出，当在BOO模型中试验化合物时，可以将化合物直接施用至膀胱或尿道(例如，通过导管)，或可以将化合物全身性地(例如，口服地、静脉内地、腹膜内地等)施用。
已经描述了胰腺炎疼痛的几个大鼠模型(Lu，2003，Anesthesiology 98(3)：734-740；Winston等人，2003，Journal of Pain 4(6)：329-337)。Lu等人通过二丁基二氯化锡在大鼠中的全身性递送来诱导胰腺炎。大鼠在7天的时间段内表现出在腹部的von Frey丝刺激以后增加的撤回事件和热刺激以后减少的撤回潜伏期。还通过脊髓中物质P的水平增加来表征在这些动物中诱导的疼痛状态(Lu，等人，2003)。为了在该模型中试验TRPA1抑制剂的效力，可以在二丁基二氯化锡递送以后或并行地施用TRPA1抑制剂。可以给对照动物施用载体或已知的疼痛缓解剂。可以测量疼痛标记。通过将接受TRPA1抑制剂的动物中观察到的疼痛标记与没有接受TRPA1抑制剂的动物的疼痛标记进行对比，可以评价TRPA1抑制剂的效力。另外，可以将TRPA1抑制剂的效力与已知的疼痛药物的效力进行对比。
通过全身性L-精氨酸施用诱导胰腺炎，也证实了von Frey丝试验作为测量感受伤害行为的措施的效力(Winston等人，2003)。在全身性L-精氨酸施用诱导的胰腺炎以后，可以类似地试验TRPA1抑制剂的效力。
Lu等人还描述了通过清醒的且自由移动的大鼠中的内在导管插管使用胰腺的急性有害刺激对胰腺疼痛的直接行为测定。这些测定包括响应于胰腺内缓激肽输注的笼子穿过、立起和后肢伸长。在该模型中单独的D-APV(NMDA受体拮抗剂)或吗啡的鞘内施用部分地减轻内脏痛行为。二者的组合将疼痛行为减少至基线。在该系统中可以类似地试验TRPA1抑制剂的效力。
任何前述动物模型可以用于评价TRPA1抑制剂在治疗与胰腺炎有关的疼痛中的效力。可以将效力与无处理或安慰剂对照进行对比。额外地或可替换地，可以相对于一种或多种已知的缓解疼痛的药物来评价效力。
实施例
本发明的示例性化合物的体外表征
实施例1用于测量TRPA1离子通道的抑制的方法
式(I)的化合物会抑制TRPA1通道，如通过使用在del Camino等人，The Journalof Neuroscience，30(45)：15165-15174(2010年11月10)(通过引用并入本文并总结在下面)中所述的操作测量人TRPA1的体外抑制(通过在表2所示的数据表中)所证实的。通过该方法得到指定的式(I)的化合物的TRPA1抑制数据，有关的数据包括在下面的表2中。使用EPC-9和EPC-10放大器和Patchmaster软件(HEKA)或类似物以全池构型记录所有电流。片移液器具有1.5-3M_的电阻，且补偿直到75％的串联电阻。标准移液器溶液由140mM CsAsp、10mM EGTA、10mM HEPES、2.27mM、20MgCl2、1.91mM CaCl2，和直到0.3mM Na2GTP组成，用CsOH将pH调至7.2。另外，可以使用含有145mM CsCl、10mM HEPES、10mM EGTA和直到0.3mMNa2GTP和1mM MgCl2的溶液(用CsOH调节pH 7.2)。标准浴溶液含有150mM NaCl、10mM HEPES、10mM葡萄糖、4.5mM KCl、1mM EGTA、3mM MgCl2，用NaOH将pH调至7.4。在某些情况下，加入2mM CaCl2替代EGTA，并将MgCl2的浓度降至1mM。
通过在-60mV的连续读数或通过从-40mV的保持电位每4s施加电压坡度，收集数据。在400Hz收集连续读数，并在10Hz离线数字过滤用于呈现。在400ms的时程中应用从-100mV或-80mV至+100mV或+80mV的电压坡度，并在10kHz收集数据和在2.9kHz过滤。分别从在-80和80mV的坡度分析向内和向外电流。不使用液体接界电势校正。
使用重力供给式连续局部灌注系统转换溶液。为了达到快速的温度变化，同时采用2个温度控制和灌注系统。对于大于或等于22℃的温度，使用Warner Instruments两相温度控制器(TC-344B)和在线加热器(SHM-8)。对于低于22℃的温度，使用WarnerInstruments温度控制器(CL-100)和热冷却模块(TCM-1)。使用热敏电阻(WarnerInstruments，TA-29)证实温度，在记录的池处的温度估计是在报告的那些值的±2℃内。
表2显示了从上述体外测定得到的数据。使用上述体外测定评价了在全池片构型中式(I)的化合物对人TRPA1(“hTRPA1”)的拮抗剂效应。试验的电流活化是10μM AITC，试验的浓度范围为320pM至3.2μM。
表2.式(I)的化合物对人TRPA1的拮抗剂效应
本发明的示例性化合物的体内效力
实施例2福尔马林模型
在Dubuisson等人，Pain 1977年12月；4(2)：161-74(通过引用整体并入本文)报道的福尔马林诱导的疼痛试验中试验了本发明的示例性化合物。简而言之，将稀福尔马林(50μL 3％福尔马林)注射进大鼠后爪的脚底表面。迅速将动物返回观察场(标准的有机玻璃大鼠笼)，在此点由经过训练的观察者记录动物在两个不同阶段表现出疼痛行为(被注射的爪子/腿的退缩、舔、咬)的时间。在特定研究中负责计数疼痛行为的个体对处理组不知情。
认为初始阶段(阶段I：0-5min)具有显著的组分，其取决于福尔马林和功能性TRPA1对传入纤维的直接活化(McNamara等人，2007)。
研究人员研究了本发明的化合物在表3所示的剂量的口服施用对大鼠中的福尔马林模型的疼痛行为的影响。将化合物在水中配制为溶液，所述水含有多种溶剂和赋形剂，包括二甲亚砜(DMSO)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸盐(Sigma-Aldrich)、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(Sigma-Aldrich)、聚山梨酯-80(-80，Sigma-Aldrich)和聚氧乙烯35蓖麻油(EL，BASF Corp.)；或在甲基纤维素中配制为混悬液，如表3所示。在脚底内福尔马林之前1小时给动物口服施用媒介物或本发明的化合物。表3显示了在前2分钟中观察到的疼痛行为持续时间或在整个研究阶段(5分钟)中的疼痛行为持续时间。相对于媒介物的减少指示阳性结果。当指出时，P值指示相对于媒介物而言是显著的。没有p值的结果没有达到统计显著性。
本发明的化合物的口服施用减少了福尔马林模型的阶段1中的感受伤害应答，如从表3所示的数据中所见。
表3
实施例3对冷超敏反应的影响
本发明的实施方案在炎症性疼痛的治疗中可能是有效的。通过CFA诱导的疼痛试验方法试验了本发明的化合物。将化合物在水中配制为溶液，所述水含有多种溶剂和赋形剂，包括二甲亚砜(DMSO)、聚乙二醇(15)-羟基硬脂酸盐(Sigma-Aldrich)、辛酸癸酸聚乙二醇-8甘油酯(Sigma-Aldrich)、聚山梨酯-80(-80，Sigma-Aldrich)和聚氧乙烯35蓖麻油(EL，BASF Corp.)；或在甲基纤维素中配制为混悬液(如表3所示)用于口服递送。
简而言之，通过给右后爪施用0.1mL完全弗氏佐剂(CFA)，使后爪对冷温度敏化(痛觉超敏)。3天后，相对于它的未注射的正常左后爪记录所述动物抬起它的注射了CFA的爪子所用的时间。将动物放在冷板(1℃)的表面上，当动物通过从板缩回或抬起它的爪子(爪子缩回潜伏期，或PWL)而表现出不适时，操作人员立即停止试验。为了避免组织损伤，最大截止时间是5分钟。在研究中包括痛觉超敏的动物(对于注射了CFA的后爪，达到前3个疼痛行为的平均PWL＜150秒：正常爪子和注射了CFA的爪子之间约≥50％差异)，并随后在处理组之间随机化。次日，在不知情条件下口服施用给动物。在1-2小时预处理时间之后，再次获取给药后PWL读数。通过将药物治疗动物中的PWL与接受媒介物的那些动物进行对比，评估药物治疗的效力。当指出时，P值指示相对于媒介物而言是显著的。没有p值的结果没有达到统计显著性。
在下面表4所示的剂量试验本发明的化合物。
表4
总之，这些研究提示，本发明的化合物在口服施用以后在炎症性疼痛的治疗中具有有效潜力。
实施例4一般实验操作
一般操作
所有反应在惰性气氛下、通常在氮气下进行。所有非水性的反应使用溶剂进行。将所有反应物用磁力搅拌棒或用悬顶式机械搅拌进行搅拌。假定所有饱和萃取溶液是水性的(例如饱和NH4Cl)。用干燥剂干燥有机溶液暗示，将所述干燥剂通过过滤从有机溶液除去。色谱法表示硅胶上的柱色谱法。制备型薄层色谱法(TLC)在平板上进行。反应混合物的浓缩暗示，在减压下浓缩和使用旋转蒸发仪器。终产物的干燥暗示，在高真空条件下干燥。声处理暗示使用超声浴。在400MHz得到所有1H-NMR数据。以阳离子模式得到质谱图并报告为质子化的物质MH+。在SHIMADZU LCMS-2010EV仪器上执行LCMS(Chromolith SdeedROP，RP-18e柱.50x4.6mm.流动相：溶剂A：CH3CN/H2O/HCOOH＝10/90/0.05.溶剂B：CH3CN/H2O/HCOOH＝90/10/0.05.0.8min@10％B.2.7min梯度(10-95％B)，然后0.8min@95％B.流速：3mL/min.温度：40℃)。在具有由LC溶液Chemstation软件控制的紫外检测的SHIMADZU LC-8A仪器(柱：YMC Pack ODS-A(150*30mm 10um))或LC-6AD(柱：Shim＝Pack PREP-ODS-H(250*20mm，10um))上执行制备型HPLC，用指定流速的H2O(0.1％HCOOH)和MeOH(CH3CN)作为流动相。使用15uL样品注射体积(1mg/mL在MeOH中)和设定在220/254nm的紫外检测器，用包含己烷类/EtOH(65/35，0.8mL/min，25分钟运行时间)的流动相，在30℃，使用CHIRALPAK IB柱(150*4.6mm，5um)执行手性HPLC。
缩写
DCM 二氯甲烷
DIC N，N′-二异丙基碳二亚胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N，N-二甲基甲酰胺
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
EA 乙酸乙酯
Ether 乙醚
h 小时
HOAc 乙酸
HOAT 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
LAH 氢化铝锂
MeOH 甲醇
min 分钟
n-BuLi 正丁基锂
Pd/C 活性炭载钯，通常10％钯负载
PE 石油醚
RT 室温
S.aq. 饱和水溶液
TBAI 四丁基碘化铵
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
TLC 薄层色谱法
THF 四氢呋喃
制备
制备1(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
步骤1(R)-2-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯
将(R)-2-羟基丙酸甲酯(30g，0.28mol)和TEA(80mL，0.56mol)在DCM(300mL)中的溶液冷却至0℃，并在0℃历时1h逐滴加入甲磺酰氯(33.6mL，0.42mol)。将混合物在10-20℃搅拌1.5h。将反应混合物用冰水(100mL)淬灭。将有机层分离，用水(2x 50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为砖红色油的粗产物(R)-2-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯(50g，95.2％)，将其不经纯化地使用。
步骤2(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
向3-甲基-黄嘌呤(5.858g，35.3mmol)和(R)-2-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯(6.417g，35.3mmol)在DMF(100mL)中的混合物中加入碳酸钾(7.298g，53mmol)。将反应混合物在50℃搅拌20h。将反应混合物倒入水(10mL)中，并用EA(2x 10mL)萃取。LCMS表明产物在水相中，所以将水相酸化至pH 0，并用DCM萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(用0-3％MeOH/DCM洗脱)纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(4.5843g，52％收率)。MH+253。
制备2(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-胺
步骤1(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶
将(S)-2-(三氟甲基)吡咯烷盐酸盐(40g，0.23mol)、碳酸钾(94.6g，0.68mol)和5-溴-2-氯嘧啶(48g，0.25mol)在DMF(200mL)中的混合物在100℃搅拌24小时，然后加入N1，N2-二甲基乙烷-1，2-二胺(4mL)并将反应物搅拌另外2h以消耗未反应的5-溴-2-氯嘧啶。将反应物用水(400mL)淬灭，并用EA(3x 500mL)萃取。将合并的有机相用10％LiCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过用PE∶EA(50∶1)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(50g，74％)。1H NMR(DMSO-d6)δ8.54(s，2H)，4.90-4.94(m，2H)，3.56-3.58(m，2H)，2.02-2.16(m，4H)。MH+296。
步骤2(S)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸
将(S)-5-溴-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(50g，0.17mol)和硼酸三异丙酯(44.4g，0.23mol)在THF(400mL)中的溶液冷却至-78℃并逐滴加入n-BuLi(105mL，2.4M在己烷中的溶液)。将反应物在-78℃搅拌2h。将反应物用水(150mL)淬灭并将其温热至室温。将反应物浓缩以剩下水相。将水相用乙醚(2x 50mL)萃取以除去杂质(产物在水层中)。将pH用6N HCl调至5，然后将它用EA(3x 100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为灰白色固体的(S)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(45g，定量收率)。MH+262。
步骤3(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-胺
向(S)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(9.5g，36.4mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(4.3g，33.1mmol)和Na2CO3(7.0g，66.2mmol)在二噁烷(105mL)和水(35mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(3.8mg，3.31mmol)。将混合物用氮气脱气，并然后在110℃搅拌3h。将反应物冷却并穿过硅藻土过滤。将滤液用EA(300mL)和水(150mL)分配。将有机相用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过用DCM/MeOH(100∶1-80∶1-70∶1)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-胺(8g，78％)。1H-NMR(CDCl3)δ9.16(s，2H)，8.13-8.14(d，J＝10Hz，1H)，6.97(s，2H)，6.34-6.35(d，J＝6Hz，1H)，5.09-5.13(m，1H)，3.67-3.72(m，2H)，2.06-2.21(m，4H)。MH+311。
制备3(R)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)嘧啶-4-胺
使用制备2的方法制备标题化合物。MH+311
制备43-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
步骤1 3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮
向3-氧杂二环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(2.3g，20.5mmol)在AcOH(30mL)中的混合物中加入DMAP(150mg)和苄胺(2.2mL，20.5mmol)。将混合物在100℃搅拌40h；然后将它冷却至室温。将反应物浓缩，并将残余物溶解在EA中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过用PE∶EA(8∶1至5∶1)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(3.7g，89.6％)。MH+202。
步骤2 3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-2，4-二酮(2.0g，10.0mmol)在THF(30mL)中的溶液中加入LAH(1.5g，40.0mmol)。将反应混合物回流加热4h，然后将它冷却至0℃。将冷反应混合物用饱和NH4Cl小心地淬灭，然后将它过滤。将滤液浓缩以得到作为澄清油的标题化合物(1.5g，86.7％)。MH+174。
步骤3 3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐
在氢气(气舱)下将3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.3g，7.5mmol)、10％Pd/C(130mg)和浓HCl(0.63mL，7.5mmol)在MeOH(20mL)中的混合物在室温搅拌18h。将反应物穿过硅藻土过滤并将滤液浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(850mg，95％)。MH+84
制备5 2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺
步骤1 3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
给密闭试管装入5-溴-2-氯嘧啶(671.7mg，3.5mmol)、3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(416.7mg，3.5mmol)、碳酸钾(967.5mg，7.0mmol)和DMF(4mL)。将试管密封并在130℃搅拌2h。将反应物冷却至室温并倒入冷水(4mL)中。将形成的固体收集和干燥以得到作为白色固体的3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(480mg，57.4％)。MH+240。
步骤2(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸
在-78℃向3-(5-溴嘧啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(480mg，2.0mmol)和硼酸三异丙酯(0.7mL，3.0mmol)在THF(6mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.1mL，2.4M在己烷中的溶液，2.6mmol)。将反应物在-78℃搅拌2h，并然后将它用水淬灭和温热至室温。将反应物浓缩，并将水性残余物用乙醚(2x 20mL)萃取。将水层分离，用1N HCl调至pH 6，并用EA(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题产物(200mg，48.5％)。MH+206。
步骤3 2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺
将(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(150.0mg，1.2mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(237.9mg，1.2mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(86.0mg，0.1mmol)和Na2CO3(245.9mg，2.3mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物用氮气脱气并在80℃搅拌过夜。将反应物冷却至室温并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解在乙醚中。将不溶性的残余物通过过滤除去，并将滤液浓缩以得到作为白色固体的2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺(100mg，33.8％)。MH+255。
制备6 3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
步骤1 3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在0℃向3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(5g，30.10mmol)和碳酸钾(6.24g，45.14mmol)在DMF(50mL)中的搅拌溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(5.33mL，30.1mml)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和LiCl水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色固体的3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.78g，42.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.160min。MH+297。
步骤2 3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.0g，3.37mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑盐酸盐(665.8mg，5.06mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入碳酸钾(1.17g，8.43mmol)和TBAI(61.84mg，0.17mmol)。将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和LiCl水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(750mg，56.8％收率)。保留时间(LC-MS)：1.476min。MH+392。
步骤3 3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(750mg，1.92mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入浓HCl(1mL)。加入以后，将混合物加热至回流保持2h并然后冷却至室温。将混合物浓缩至干燥以得到作为黄色固体的3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(415mg，82.9％收率)的粗产物，将其不经任何进一步纯化用于下一步。保留时间(LC-MS)：0.544min。MH+262。
制备7(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)丙酸甲酯
步骤1 3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(500mg，1.69mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.1g，3.37mmol)、2-(溴甲基)吡啶(509mg，2.02mmol)和四丁基碘化铵(62mg，0.17mmol)。加入以后，将混合物在100℃搅拌2h并冷却至室温。将混合物用EA稀释，并用饱和LiCl水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过色谱法纯化以得到作为白色固体的3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(370mg，56.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.373min。MH+388
步骤2 3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(370mg，0.95mmol)在EtOH(8mL)中的搅拌溶液中加入浓HCl(4mL)。加入以后，将混合物加热至回流保持2h并冷却至室温。在真空下除去溶剂，然后将残余物用Na2CO3水溶液调至pH 7并过滤。将滤饼在真空下干燥以得到作为灰白色固体的3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(170mg，69.1％收率)。保留时间(LC-MS)：0.452min。MH+258
步骤3(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)丙酸甲酯
向3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.39mmol)和碳酸钾(53mg，0.39mmol)在DMF(2mL)中的混合物中加入(R)-2-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯(142mg，0.78mmol)。加入以后，将混合物在室温搅拌3h。将混合物冷却至0℃，用水(4mL)稀释，并用EA(3x 2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM/MeOH＝40/1洗脱)纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)丙酸甲酯(50mg，37.5％收率)。保留时间(LC-MS)：0.348min。MH+344
制备8 6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺
步骤1(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸
在-78℃向5-溴-2-(三氟甲基)吡啶(1.6g，7.2mmol)和(iPrO)3B(2.5mL，10.8mmol)在THF(6mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(4.5mL，2.4M在己烷中的溶液，10.8mmol)。将反应混合物在相同温度搅拌2h并用水淬灭。在减压下除去溶剂，并将残余物用乙醚(2x 60mL)萃取。将水层分离，用1N HCl调至pH 6，并用EA(3x 60mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题产物(1.3g，95.7％收率)。
步骤2 6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺
将(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(382.1mg，2.0mmol)、6-氯吡啶-2-胺(343.9mg，2.0mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(140.4mg，0.2mmol)和Na2CO3(424.0mg，4.0mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并在80℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物与乙醚一起研磨。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到作为白色固体的标题化合物(190mg，39.7％收率)。保留时间(LC-MS)：0.42min。MH+255。
制备9 6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
步骤1(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)硼酸
在-78℃向5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(700.6mg，3.1mmol)和(iPrO)3B(1.1mL，4.7mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(1.7mL，2.4M在己烷中的溶液，4.0mmol)。将混合物在相同温度搅拌2h并用水淬灭。在减压下除去溶剂，并将残余物用乙醚(2x 40mL)萃取。将水层分离，然后用1N HCl调至pH 6，并用EA(3x 40mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题产物(400mg，67.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.66min。MH+193
步骤2 6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
将(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)硼酸(420.0mg，2.2mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(378.3mg，2.2mmol)、Pd(PPh3)4(252.7mg，0.2mmol)和碳酸钾(604.6mg，4.4mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在90℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物溶解在乙醚中。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到作为白色固体的标题产物(200mg，52.6％收率)。
制备10(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸
步骤1(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
向3-甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(4.3g，19.35mmol)和(R)-2-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯(6.5g，38.70mmol)在DMF(30mL)中的混合物中加入碳酸钾(2.67g，19.35mmol)。将反应混合物在室温搅拌3h。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝2∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的3-甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(850mg，14.3％收率)。保留时间(LC-MS)：0.556min。MH+309。
步骤2(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(850mg，2.74mmol)和HCl(1M，2.5mL)在二噁烷(5mL)中的混合物在110℃搅拌2h。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化以得到作为黄色油的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(540mg，67.0％收率)。保留时间(LC-MS)：0.424min。MH+295。
制备11(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
步骤1(S)-2，2，2-三氟-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺
将(S)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(573mg，2.19mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(500mg，1.82mmol)、Pd(PPh3)4(105mg，0.09mmol)和Cs2CO3(1.8g，5.46mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2mL)中的混合物脱气并在110℃在N2下搅拌3h。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的(S)-2，2，2-三氟-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺(247mg，32.9％收率)。保留时间(LC-MS)：1.822min。MH+412。
步骤2(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
向(S)-2，2，2-三氟-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺(200mg，0.48mmol)在MeOH(4mL)中的搅拌溶液中加入50％NaOH(2mL)。加入以后，将混合物加热至回流保持2小时，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残余物用水(4mL)稀释，并用DCM(3x 2mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(110mg，71.9％收率)。保留时间(LC-MS)：0.785min。MH+316。
制备12 2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈
步骤1 2-(3-甲基-2，6-二氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈
向3-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(450mg，1.52mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入碳酸钾(420mg，3.04mmol)、TBAI(56mg，0.15mmol)，随后逐滴加入2-溴乙腈(0.13mL，1.82mmol)。将反应混合物在50℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物用水(30mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将其用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝70∶1洗脱)纯化以得到作为棕色油的2-(3-甲基-2，6-二氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈(490mg，80％收率)。保留时间(LC-MS)：1.486min。MH+336。
步骤2 2-(3-甲基-2，6-.二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈
向2-(3-甲基-2，6-二氧代-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈(400mg，1.19mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入TBAF(933mg，3.57mmol)，然后将混合物在75℃搅拌过夜。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用水稀释，并用氯仿/异丙醇(3∶1)(3x 5mL)萃取。然后将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝70∶1洗脱)纯化以得到作为棕色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈(210mg，收率86％)。保留时间(LC-MS)：0.372min。MH+206。
制备13 2-氯-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
步骤1 6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
向5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(1g，4.42mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(1.35g，5.31mmol)、KOAc(1.30g，13.27mmol)在二噁烷(10mL)中的混合物加入Pd(dppf)Cl2(161.8mg，0.22mmol)。将混合物脱气并用N2净化3次以后，将它在100℃在N2气氛下搅拌2小时。将混合物冷却至室温，在N2气氛下将6-溴吡啶-2-胺(633.5mg，3.68mmol)、Na2CO3水溶液(5mL，2M)和Pd(dppf)Cl2(161.8mg 0.22mmol)加入以上混合物中。将混合物在100℃在N2下搅拌2小时。将反应混合物用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物用柱色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(670mg，64％收率)。保留时间(LC-MS)：1.029min。MH+241。
步骤2 2-氯-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
在0℃向6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(100mg，0.42mmol)在吡啶(2mL)中的混合物中加入3-氯-丁-2-酮(0.06mL，0.63mmol)。然后将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物用柱色谱法(用PE∶EA＝3∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的2-氯-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(80mg，58％收率)。保留时间(LC-MS)：1.560min。MH+331。
制备14(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
向2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈(300mg，1.46mmol)在DMF(7mL)中的溶液中加入(R)-2-(甲基磺酰氧基)丙酸甲酯(533mg，2.93mmol)和碳酸钾(202mg 1.46mmol)。将反应混合物在50℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物用水(50mL)淬灭，然后用EA(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为棕色油的(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(250mg，59％收率)。保留时间(LC-MS)：0.622min。MH+292。
制备15 2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺
步骤1 3-(5-溴嘧啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
给密闭试管装入5-溴-2-氯嘧啶(748.5mg，3.9mmol)、6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(604.6mg，3.9mmol)、碳酸钾(1.1g，7.8mmol)和NMP(3mL)。将混合物在130℃搅拌3小时以后，将它倒入水(4mL)中。将固体通过过滤进行收集并在真空下干燥以得到作为白色固体的标题产物(1.0g，93.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.65min。MH+276。
步骤2(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸
在-78℃向3-(5-溴嘧啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.1g，4.1mmol)和(i-PrO)3B(1.4mL，6.2mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(3.9mL，1.6M在己烷中的溶液，6.2mmol)。将混合物在-78℃搅拌2小时以后，将它用水淬灭。在减压下除去溶剂，并将水层用乙醚(2x 50mL)洗涤。然后将水层用1N HCl调至pH 6，并用EA(3x50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(700mg，72.6％收率)。
步骤3 2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺
将(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(241.0mg，1.0mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(129.0mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和碳酸钾(276.4mg，2.0mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，并在90℃在N2下搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺(210mg，72.3％收率)。保留时间(LC-MS)：0.37min。MH+291。
制备16 6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
将(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(192.9mg，0.8mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(103.2mg，0.8mmol)、Pd(PPh3)4(46.2mg，0.04mmol)和碳酸钾(221.1mg，1.6mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在90℃在N2下搅拌3小时。将反应混合物冷却并用EA稀释。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(180mg，77.5％收率)。保留时间(LC-MS)：0.37min。MH+291。
制备17(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
向3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(600mg，2.30mmol)和碳酸钾(836.78mg，4.60mmol)的溶液。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发以得到粗产物。将粗产物用柱色谱法(PE∶EA＝4∶1至1∶3)纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(640mg，80.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.735min。MH+347。
制备18 6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
将2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(200mg，0.83mmol)、6-溴吡啶-2-胺(128mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和碳酸钾(229mg，1.66mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在90℃在N2下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(180mg，75.0％收率)。保留时间(LC-MS)：0.499min。MH+290。
使用适当的起始原料使用上述操作来生产下述化合物。
保留时间(LC-MS)：0.723min。MH+254。
制备19(R)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
将N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(200mg，0.73mmol)、(R)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(228mg，0.87mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和Cs2CO3(710mg，2.18mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在110℃在N2下搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的(R)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(55mg，24.0％收率)。保留时间(LC-MS)：1.417min。MH+316。
制备20 N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-氯丙酰胺(3，ZY-000461-133)
在0℃向2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-胺(100mg，0.39mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中逐滴加入2-氯丙酰氯(0.56mL，0.59mmol)。将混合物在室温搅拌1h并将它倒入EA中。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色固体的标题产物(120mg，88.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.571min。MH+345。
制备21 6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
将2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(200mg，0.83mmol)、6-溴吡啶-2-胺(128mg，1.0mmol)、Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)和碳酸钾(229mg，1.66mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在90℃在N2下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(180mg，75.0％收率)。保留时间(LC-MS)：0.499min。MH+290。
使用适当的起始原料使用上述操作来生产下述化合物。
保留时间(LC-MS)：0.449min。MH+205。
保留时间(LC-MS)：0.723min。MH+254。
制备22 6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-胺。
向3，4-二氯苯基硼酸(200mg，1.05mmol)、6-溴吡啶-2-胺(218mg，1.26mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾290mg，2.10mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(3，4-二氯苯基)吡啶-2-胺(200mg，79.8％收率)。保留时间(LC-MS)：保留1.546min。MH+240。
制备23 2-(3，4-二氯苯基)噻唑-4-胺
向3，4-二氯苯基硼酸(600mg，2.18mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(416mg，2.18mmol)在1，4-二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物中加入Cs2CO3(2.13g，6.54mmol)，并将混合物用N2脱气3次。加入Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol)并将反应混合物在100℃在N2下搅拌过夜。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的2-(3，4-二氯苯基)噻唑-4-胺(200mg，26.88％收率)。保留时间(LC-MS)：1.651min。MH+245。
制备24 N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-氯丙酰胺
在0℃向2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-胺(80mg，0.31mmol)在吡啶(2mL)中的溶液中逐滴加入2-氯丙酰氯(0.04mL，0.45mmol)。将混合物在室温搅拌2小时并倒入EA中。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝70∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-氯丙酰胺(130mg，120％收率)。保留时间(LC-MS)：1.525min。MH+345。
制备25 2-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
步骤1 5-溴-N，N-二乙基嘧啶-2-胺
将5-溴-2-氯嘧啶(1.0g，5.17mmol)和二乙胺(2.13mL，20.68mmol)在THF(5mL)中的溶液在80℃搅拌3小时。将混合物冷却并浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过色谱法(用PE∶EA＝100∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的5-溴-N，N-二乙基嘧啶-2-胺(1.14g，95.8％收率)。保留时间(LC-MS)：1.827min。MH+231。
步骤2 2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基硼酸
在-78℃向5-溴-N，N-二乙基嘧啶-2-胺(1.14g，4.95mmol)和硼酸三异丙酯(2.29mL，9.91mmol)在THF(20mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(5.95mL，1M的在THF中的溶液，5.95mmol)，并将混合物在该温度搅拌3小时。将混合物倒入冰水(15mL)中，并用乙醚(5mL x2)洗涤。将水层用稀HCl水溶液调至pH 5，并将混合物用EA(20mLx2)萃取。将合并的有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩并在减压下以得到作为白色固体的2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基硼酸(450mg，65.3％收率)。保留时间(LC-MS)：0.398min。MH+196。
步骤3 2-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
向2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基硼酸(100mg，0.51mmol)、6-溴吡啶-2-胺(106mg，0.62mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(142mg，1.03mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的5-(6-氨基吡啶-2-基)-N，N-二-乙基嘧啶-2-胺(100mg，80.2％收率)。保留时间(LC-MS)：保留0.399min。MH+244。
制备26(R)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺。
步骤1(R)-2，2，2-三氟-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺
向(R)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(246.5mg，0.9mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(309.0mg，0.9mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(880.2mg，2.7mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(52.0mg，0.05mmol)并将混合物在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(140mg，37.8％收率)。保留时间(LC-MS)：保留1.769min。MH+411。
步骤2(R)-2-(6-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
将(R)-2，2，2-三氟-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺(140.0mg，0.34mmol)在MeOH(5mL)和50％NaOH(1mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(70mg，65.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.426min。MH+316。
制备27 2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
步骤1 N-(2-溴噻唑-4-基)乙酰胺(ZSL-000466-082)。
在0℃向2-溴噻唑-4-胺溴化氢(1g，3.87mmol)在DCM(5mL)中的混悬液中逐滴加入TEA(2.1mL，15.48mmol)。加入以后，将反应混合物在室温搅拌15min，然后加入乙酰氯(450mg，5.81mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)淬灭。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1至3∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(2-溴噻唑-4-基)乙酰胺(250mg，29.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.930min。MH+221。
步骤2 N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)
向2-(三氟甲基)嘧啶-5-基硼酸(173mg，0.90mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)乙酰胺(200mg，0.90mmol)在1，4-二噁烷(4mL)和H2O(0.8mL)中的混合物中加入Cs2CO3(880mg，2.70mmol)。将混合物用N2脱气3次。加入Pd(PPh3)4(52mg，0.045mmol)并将反应混合物在100℃在N2下搅拌过夜。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺(90mg，34.6％收率)。保留时间(LC-MS)：1.663min。MH+289。
步骤3 2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
向N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺(3，90mg，0.31mmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入浓HCl(0.4mL)。将反应混合物加热至回流保持2小时。在减压下除去溶剂，以得到作为黄色固体的产物2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(77mg，99.1％收率)，其不经进一步纯化。保留时间(LC-MS)：0.758min。MH+247。
制备28 2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
步骤1 3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在含有3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(892.9mg，7.5mmol)和5-溴-2-氟吡啶(1.3g，7.5mmol)的微波反应试管中加入MeCN(4mL)和碳酸钾(2.1g，15.0mmol)。将混合物在Biotage Microwave Initiator装置中在90℃加热45min。将混合物倒入EA中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法(用PE∶EA＝8∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(550mg，30.8％收率)。保留时间(LC-MS)：1.295min。MH+239。
步骤2(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸
在-78℃向3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(119.0mg，0.5mmol)和(iPrO)3B(0.17mL，0.75mmol)在THF(4mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(0.47mL，1.6M在己烷中的溶液，0.75mmol)。将混合物在相同温度搅拌2h。将反应物用水淬灭。在减压下除去溶剂，并将水层用乙醚(2x 5mL)萃取。然后将水层用1N HCl调至pH 6，并用EA(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题产物(80mg，78.4％收率)。保留时间(LC-MS)：0.384min。MH+205。
步骤3 N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸(80.0mg，0.4mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(107.4mg，0.4mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(260.6mg，0.8mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(23.0mg，0.02mmol)并将混合物在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE/EA＝10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(50mg，36.0％收率)。保留时间(LC-MS)：1.978min。MH+355。
步骤4 2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
将N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(50.0mg，0.14mmol)在MeOH(2mL)和50％NaOH(0.3mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(30mg，82.0％收率)。保留时间(LC-MS)：0.629min。MH+259。
制备29 6′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，3′-二吡啶-6-胺
向6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基硼酸(300mg，1.47mmol)和6-溴吡啶-2-胺(305mg，1.76mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(610mg，4.41mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(80.9mg，0.07mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，3′-二吡啶-6-胺(200mg，54.0％收率)。保留时间(LC-MS)：保留0.445min。MH+253。
制备30 2-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
将2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基硼酸(600mg，3.08mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(864mg，3.08mmol)、Pd(PPh3)4(75mg，0.06mmol)和Cs2CO3(3.01g，9.23mmol)在1，4-二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物脱气并在110℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝80∶1洗脱)纯化以得到作为棕色固体的2-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(245mg，收率31.94％)。保留时间(LC-MS)：1.310min。MH+250。
制备31(R)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
将(R)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(129mg，0.375mmol)、6-溴吡啶-2-胺(65mg，0.375mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.003mmol)和Na2CO3(119mg，1.13mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在110℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的(R)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(70mg，收率60.24％)。保留时间(LC-MS)：0.536min。MH+310。
制备32(R)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
将(R)-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶(132mg，0.385mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(50mg，0.385mmol)、Pd(PPh3)4(6mg，0.003mmol)和碳酸钾(132mg，0.9mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物脱气并在110℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM/MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的(R)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(70mg，收率60％)。保留时间(LC-MS)：1.198min。MH+311。
制备33 6-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
向(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸(163.2mg，0.8mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(103.2mg，0.8mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(221.1mg，1.6mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(46.2mg，0.04mmol)并将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(140mg，69.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.353min。MH+254。
制备34(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺
向(S)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(731mg，2.79mmol)、6-溴吡啶-2-胺(400mg，2.32mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和H2O(1.6mL)中的混合物中加入碳酸钾(641mg，4.65mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(133mg，0.12mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝3∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的(S)-6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(550mg，76.6％收率)。保留时间(LC-MS)：保留1.556min。MH+310。
制备35 2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
向6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基硼酸(400mg，1.96mmol)、碳酸钾(542.00mg，3.92mmol)和2-氯嘧啶(254.90mg，1.96mmol)在1，4-二噁烷(15mL)和H2O(3mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(226.47mg，0.20mmol)。将反应混合物在100℃在N2下搅拌2h。将混合物冷却并穿过硅藻土过滤，并将滤液用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(PE∶EA＝20∶1至＝1∶1)纯化以得到作为黄色固体的2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(150mg，30.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.449min。MH+254。
制备36((R)-2′-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2，5′-二嘧啶-4-胺
向(R)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(200mg，0.766mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(88mg，0.689mmol)在1，4-二噁烷(2.3mL)和H2O(0.75mL)中的混合物中加入Na2CO3(162mg，1.52mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(28mg，0.029mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(用PE∶丙酮＝4∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的(R)-2′-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2，5′-二嘧啶-4-胺(200mg，84％收率)。保留时间(LC-MS)：保留0.361min。MH+311。
制备37(R)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
向(R)-2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基硼酸(229mg，0.87mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(200mg，0.73mmol)在1，4-二噁烷(4mL)和H2O(0.8mL)中的混合物中加入Cs2CO3(731mg，2.19mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，加入Pd(PPh3)4(42mg，0.04mmol)并将反应混合物在100℃在N2下搅拌过夜。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的(R)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(60mg，26.02％收率)。保留时间(LC-MS)：1.651min。MH+316。
制备38(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
在0℃向6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(200mg，0.83mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(2.90mL，1M在正己烷中的溶液，2.90mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(210mg，0.83mmol)在DCM(2mL)中的溶液并将反应混合物在30℃搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(PE/EA＝1∶2)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(250mg，55.1％收率)。保留时间(LC-MS)：0.573min。MH+461。
制备39甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯
在0℃历时10min向氧杂环丁烷-3-基MeOH(300mg，3.40mmol)和TEA(0.95mL，6.80mmol)在DCM(4mL)中的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(0.4mL，5.11mmol)。加入以后，将混合物在10℃至20℃搅拌1.5h。TLC(PE/EA＝3/1，Rf(TM)＝0.6，Rf(SM)＝0.5，用高锰酸钾显影)表明起始原料被完全消耗。通过加入冰水(5mL)淬灭反应。将有机层分离，用水(2x 3mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以得到作为砖红色油的粗产物甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(500mg，88.3％收率)，将其不经进一步纯化直接用在下一步中。
制备40 N-(2-(4-(三氟甲基)苯基)噻唑-4-基)
在氮气氛下向冷却至-30℃的戊烷-2-酮(4g，46.5mmol)在MeOH(45mL)中的溶液中，逐滴加入Br2(2.32mL，46.5mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌2小时，然后在真空中浓缩，用乙醚稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、随后用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝100∶1洗脱)纯化以得到作为棕色油的1-溴戊烷-2-酮(5g，65.79％收率)。
制备41 2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
步骤1 N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(300mg，1.24mmol)、Cs2CO3(811.17mg，2.49mmol)和N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(376.62mg，1.37mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(1.24mL)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(143.78mg，0.12mmol)。在N2下脱气3次以后，将反应混合物在110℃在N2下搅拌2小时。将混合物冷却并穿过硅藻土过滤，并将滤液用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(PE/EA＝10∶1至＝1∶1)纯化以得到作为黄色固体的N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(240mg，65.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.402min。MH+392。
步骤2 2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
在室温向N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(240mg，0.61mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入NaOH(2mL，50％wt)。将反应混合物在80℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并加入乙醇(4mL)。将浆过滤。将固体用水(10mL X 4)洗涤并在真空下干燥以得到作为灰色固体的2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(140mg，77.3％收率)。保留时间(LC-MS)：0.856min。MH+296。
制备42(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
步骤1 1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(500mg，1.689mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入1-氯-3-甲氧基丙烷-2-醇(252mg，2.02mmol)，随后加入碳酸钾(466mg 3.37mmol)和TBAI(59mg 0.16mmol)。将混合物在室温在N2下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化锂水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝80∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(420mg，64.75％收率)。保留时间(LC-MS)：1.005min。MH+385。
步骤2 1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在0℃向1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(350mg，0.91mmol)在DCM(10mL)中的混合物中逐份加入戴斯-马丁过碘烷(578mg，1.365mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(8mL)淬灭，然后用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化锂水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(340mg，97.65％收率)。保留时间(LC-MS)：1.127min。MH+383。
步骤3 1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(340mg，0.88mmol)在EtOH(6mL)中的溶液中加入浓盐酸(3mL)，并将混合物在90℃搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥并将残余物溶解在水(10mL)中，并用氯仿/异丙醇(2/1，15mL X 2)萃取。将合并的有机层浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过色谱法(用DCM∶MeOH＝20∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(140mg，62.44％收率)。保留时间(LC-MS)：0.326min。MH+253。
步骤4(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
向1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(140mg，0.555mmol)在DMF(10mL)中的溶液中加入(R)-2-((甲基磺酰基)氧基)丙酸甲酯(202mg，1.11mmol)和碳酸钾(76.7mg 0.555)。将混合物在50℃搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EA(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化锂水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1洗脱)纯化以得到作为黄色油的(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(140mg，74.55％收率)。保留时间(LC-MS)：0.417min。MH+339。
制备43 6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
向2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(250mg，1.04mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(160mg，1.24mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(287mg，2.07mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(25mg，0.02mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(160mg，53.1％收率)。保留时间(LC-MS)：保留0.623min。MH+290。
制备44 2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-胺
向(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)硼酸(250.0mg，1.0mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(133.8mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(6mL)和H2O(1.5mL)中的混合物中加入碳酸钾(286.6mg，2.1mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(59.9mg，0.05mmol)并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶丙酮＝2∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(210mg，69.8％收率)。保留时间(LC-MS)：0.422min。MH+291。
制备45 6′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺
步骤1 3-(5-溴吡啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
给密闭试管装入6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(620mg，4.0mmol)、5-溴-2-氟吡啶(835.2g，4.8mmol)、NMP(5mL)和碳酸钾(1.38g，10.0mmol)。将混合物在100℃搅拌过夜。将混合物倒入EA中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的3-(5-溴吡啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(680mg，62.0％收率)。保留时间(LC-MS)：1.249min。MH+275。
步骤2(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸
在-78℃向3-(5-溴吡啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(900.0mg，3.3mmol)和(iPrO)3B(1.14mL，4.9mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(2.67mL，1.6M在己烷中的溶液，6.6mmol)。将混合物在相同温度搅拌1h。将反应物用水淬灭。在减压下除去溶剂，并将水层用乙醚(2x 5mL)萃取。然后将水层用1N HCl调至pH 8，并用EA(3x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的标题产物(780mg，98.9％收率)。保留时间(LC-MS)：0.347min。MH+241。
步骤3 6′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺
向(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸(300.0mg，1.25mmol)、6-溴吡啶-2-胺(215.0mg，1.25mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(345.5mg，2.5mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(72.2mg，0.06mmol)并将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(280mg，77.8％收率)。保留时间(LC-MS)：0.321min。MH+289。
制备46 2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
向(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸(240.0mg，1.0mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(129.0mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(276.4mg，2.0mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)并将混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(140mg，58.1％收率)。保留时间(LC-MS)：0.365min。MH+290。
制备47(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
在0℃向6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-胺(200mg，0.83mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入三甲基铝(3.32mL，3.32mmol)。将混合物在0℃搅拌30min，随后加入(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(210mg，0.83mmol)。将最终的混合物在30℃搅拌过夜。将混合物直接在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(150mg，39％收率，ee：99％)。保留时间(LC-MS)：1.796min。MH+460。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.25(s，1H)，9.68(s，2H)，8.33(s，1H)，8.18-7.87(m，3H)，5.78(d，J＝10.4Hz，1H)，3.39(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.24(s，1H)。
制备48(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(275mg，1.16mmol)和2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(300mg，1.16mmol)在DCM(20mL)中的溶液中加入HOAt(157mg，1.16mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.19mL，2.31mmol)，随后逐滴加入DIC(0.27mL，1.74mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在30℃搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)洗涤。将DCM层分离，并将水层用DCM(20mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤，直接在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(500mg，90％收率，ee＞98％)。保留时间(LC-MS)：4.217min。MH+479。
制备49 6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
向2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(300mg，1.5mmol)和6-溴吡嗪-2-胺(238mg，1.37mmol)在甲苯/乙醇(4mL/2mL)中的混合物中加入Na2CO3水溶液(1mL，2M)并将混合物在N2下脱气3次。向以上混合物中，在N2下加入6-四(三苯基膦)钯(30mg，0.04mmol)并将反应混合物在100℃在N2下搅拌2h。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，浓缩，并通过色谱法(用PE：EA＝2∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(210mg，58.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.359min。MH+291。
制备50 6-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
向6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基硼酸(220mg，0.9mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(190mg，1.1mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(380mg，2.8mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(23.0mg，0.02mmol)并将混合物在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却并加入稀EA(15mL)。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的6-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(160mg，60.3％收率)。保留时间(LC-MS)：0.509min。MH+290。
制备51 6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
步骤1 6-氨基吡啶甲腈(picolinonitrile)
在含有6-溴吡啶-2-胺(1g，5.8mmol)、Zn(CN)2(1.4g，11.6mmol)和NMP(10mL)的微波反应试管中加入Pd(PPh3)4(0.67g，0.58mmol)。将混合物在Biotage MicrowaveInitiator装置中在150℃加热30min。将混合物倒入EA中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-氨基吡啶甲腈(600mg，86.96％收率)。保留时间(LC-MS)：0.378min。MH+120。
步骤2 6-氨基-N-羟基吡啶甲脒(picolinimidamide)
向6-氨基吡啶甲腈(600mg，5.1mmol)在乙醇(6mL)和水(3mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(711mg，10.2mmol)和碳酸钠(1.6g，15.3mmol)，并将混合物在85℃搅拌1h。将混合物在减压下浓缩，将残余物用水洗涤，并用氯仿/异丙醇(3∶1)萃取。将有机层经Na2SO4干燥，并蒸发以得到作为黄色固体的6-氨基-N-羟基吡啶甲脒(500mg，72.67％收率)。保留时间(LC-MS)：0.348min。MH+153。
步骤3 6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺
在0℃向6-氨基-N-羟基吡啶甲脒(250mg，1.85mmol)在THF(5mL)中的溶液中逐滴加入三氟乙酸酐(0.05mL，3.70mmol)，并将混合物在60℃加热过夜。将反应混合物浓缩，用水稀释，用EA(3x 10mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。将得到的粗产物通过色谱法(用PE：EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(5-(三氟甲基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-胺(80mg，18.82％收率)。保留时间(LC-MS)：0.953min。MH+231。
制备52 2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
步骤1 N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺
向(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)硼酸(240.0mg，1.0mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(273.9mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(978.0mg，3.0mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)并将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(150mg，46.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.447min。MH+391。
步骤2 2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
将N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(150.0mg，0.38mmol)在MeOH(5mL)和50％NaOH水溶液(0.5mL)中的混合物在60℃搅拌过夜。除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(100mg，88.4％收率)。保留时间(LC-MS)：0.844min。MH+295。
制备53 2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
步骤1 N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)
向(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(451.0mg，2.2mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)乙酰胺(483.8mg，2.2mmol)在1，4-二噁烷(12mL)和H2O(3mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.8g，5.5mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(127.1mg，0.11mmol)并将混合物在90℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝3∶1洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的标题产物(500mg，75.7％收率)。保留时间(LC-MS)：1.331min。MH+302。
步骤2 2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
将N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(500.0mg，1.7mmol)在MeOH(10mL)和50％NaOH(0.8mL)中的混合物在85℃搅拌过夜。除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(360mg，83.6％收率)。保留时间(LC-MS)：1.243min。MH+260。
制备54 2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
向5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(50mg，0.24mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(35mg，0.27mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Na2CO3(78mg，0.73mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(5.0mg，0.01mmol)并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为浅黄色固体的2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(58mg，93.5％收率)。保留时间(LC-MS)：0.522min。MH+255。
制备55 5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺
步骤1 3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向2，5-二溴吡嗪(1g，4.2mmol)在DMSO(20mL)中的溶液中加入3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(0.6g，5.04mmol)，随后加入Cs2CO3，并将混合物在密闭试管中在100℃搅拌2小时。将混合物冷却并用EA(50mL)稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过色谱法(PE/EA＝5∶1)纯化以得到作为黄色固体的3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(560mg，55.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.468min。MH+240。
步骤2 5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺
将3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(400mg，1.66mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(1.08g，8.33mmol)、LiCl(84.35mg，1.99mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(36.6mg，0.166mmol)在1，4-二噁烷(25mL)中的混合物在N2下脱气3次，并在N2气氛下加入四(三苯基膦)钯(153mg，0.133mmol)。将混合物再次脱气并加入六正丁基二锡(Hexa-n-butyldizinn)(1.15g，1.99mmol)，将反应混合物在N2下在110℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50∶1-20∶1)纯化以得到作为棕色固体的5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺(140mg.33.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.023min。MH+255。
制备56 6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
步骤1 2-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶
向6-溴吡啶-2-胺(5g，28.7mmol)和丙酮基丙酮(4.1mL，34.7mmol)在甲苯(30mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸(50mg，0.28mmol)，并将混合物在Dean-Stark设备中加热2小时。将混合物冷却至室温并用EA(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过色谱法(PE/EA＝20∶1)纯化以得到作为黄色固体的2-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(6.8g，94.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.575min。MH+251。
步骤2 3-(5-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
将3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(240mg，1mmol)、2-溴-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶(250mg，1mmol)、LiCl(42.2mg，1mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(50mg，0.227mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物在N2下脱气3次，并在N2气氛下加入四(三苯基膦)钯(92.4mg，0.08mmol)。将混合物再次脱气并加入六正丁基二锡(696mg，1.2mmol)，将反应混合物在N2下在110℃搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥并将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝80∶1-50∶1)纯化以得到作为棕色固体的3-(5-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(130mg.39.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.905min。MH+332。
步骤3 6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
向3-(5-(6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡啶-2-基)吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(130mg，0.392mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(1mL)并将混合物加热至回流保持2小时。将混合物浓缩至干燥并溶解于DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(DCM/MeOH＝20∶1)纯化以得到作为深棕色固体的6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(56mg，59.4％收率)。保留时间(LC-MS)：0.890min。MH+254。
制备57 2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-胺
步骤1 5-氯-6-甲基吡啶-3-基硼酸
在-78℃向5-溴-3-氯-2-甲基吡啶(1.03g，5mmol)和(i-PrO)3B(2.24mL，10mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(3.75mL，1.6M在己烷中的溶液，6mmol)。将混合物在-78℃搅拌1小时以后，将它用水淬灭。在减压下除去溶剂，并将水层用乙醚(2x 10mL)洗涤。然后将水层用1N HCl水溶液调至pH～8，并用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的5-氯-6-甲基吡啶-3-基硼酸(650mg，76％收率)。保留时间(LC-MS)：保留0.458min。MH+172
步骤2 2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-胺
向5-氯-6-甲基吡啶-3-基硼酸(600mg，3.5mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2，2，2-三氟乙酰胺(1.06g，3.85mmol)在EtOH(18mL)、H2O(9mL)和甲苯(36mL)中的混合物中加入Na2CO3(1.16g，10.5mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(203mg，1.75mmol)并将混合物在90℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶丙酮＝10∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-胺(120mg，15％收率)。保留时间(LC-MS)：保留1.225min。MH+226。
制备58 2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-胺
步骤1(6-氯-5-氟吡啶-3-基)硼酸
在-78℃向5-溴-2-氯-3-氟吡啶(1g，4.78mmol)和硼酸三异丙酯(2.2mL，9.56mmol)在THF(10mL)中的溶液中逐滴加入正丁基锂(3.6mL，1.6M，5.95mmol)并搅拌3小时。然后将混合物倒入H2O中并蒸发THF。将H2O层用NaOH(1M)调至pH 14，并用乙醚萃取。然后将H2O层用HCl(6M)调至pH5，并用EA萃取。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的(6-氯-5-氟吡啶-3-基)硼酸(600mg，71.8％收率)。保留时间(LC-MS)：0.635min。MH+178。
步骤2 N-(2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
向N-(2-溴噻唑-4-基)乙酰胺(750mg，3.41mmol)、(6-氯-5-氟吡啶-3-基)硼酸(600mg，3.41mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(2.5mL)中的溶液中加入Cs2CO3(2.2g，6.80mmol)，并将混合物用N2脱气3次。加入Pd(PPh3)4(345mg，0.34mmol)并将反应混合物在100℃在N2下搅拌过夜。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝8∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-(2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(800mg，86.6％收率)。保留时间(LC-MS)：1.194min。MH+272。
步骤3 N-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
向N-(2-(6-氯-5-氟吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(700mg，2.58mmol)、三甲基环三硼氧烷(0.40mL，2.84mmol)在1，4-二噁烷(10mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入碳酸钾(712mg，5.16mmol)，并将混合物用N2脱气3次。加入Pd(PPh3)4(300mg，0.26mmol)并将反应混合物在100℃在N2下搅拌4小时。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝3∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(370mg，57.18％收率)。保留时间(LC-MS)：1.252min。MH+252。
步骤4 2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-胺
向N-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(370mg，1.47mmol)在MeOH(10mL)中的溶液中加入50％NaOH(2mL)。将混合物在80℃搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并用DCM萃取。将有机相分离，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-胺(40mg，收率58.82％)。保留时间(LC-MS)：1.068min。MH+210。
制备59(S)-甲基3-(6-氨基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(2H).酮
在室温向6-氨基-N-羟基吡啶甲脒(300mg，1.97mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入CDI(447.60mg，2.76mmol)。将反应物在室温搅拌2h，然后将混合物冷却至0℃并加入DBU(0.41mL，2.76mmol)。将反应物在室温搅拌过夜以后加入水。将固体滤出，并用HCl水溶液(0.5M)洗涤，将水相用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的3-(6-氨基吡啶-2-基)-1，2，4-噁二唑-5(2H)-酮(300mg，85.4％收率)。保留时间(LC-MS)：0.694min。MH+179。
制备60 6′-甲基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺
向(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(205.0mg，1.0mmol)、6-溴吡啶-2-胺(172.0mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(276.4mg，2.0mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(57.8mg，0.05mmol)并将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并用EA稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6′-甲基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺(180mg，71.1％收率)。保留时间(LC-MS)：0.499min。MH+254。
制备61 2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
步骤1 N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
向(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)硼酸(451.0mg，2.2mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)乙酰胺(483.8mg，2.2mmol)在1，4-二噁烷(4mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Cs2CO3(1.79g，5.5mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(127.1mg，0.11mmol)并将混合物在100℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝4∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(550mg，83.0％收率)。保留时间(LC-MS)：1.458min。MH+302。
步骤2 2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺
将N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(550.0mg，1.8mmol)在MeOH(8mL)和50％NaOH水溶液(1.0mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。除去溶剂。将残余物通过柱色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(420mg，88.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.343min。MH+260。
制备62(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸
向(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(300mg，0.887mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液中加入浓HCl水溶液(6M，5mL)并将混合物加热至回流保持2小时。将混合物浓缩至干燥并溶解于DCM(10mL)中，用饱和NaHCO3水溶液、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过柱色谱法(PE/EA＝1∶2)纯化以得到作为黄色固体的(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(260mg，93％收率)。保留时间(LC-MS)：0.385min，MH+324。
制备63(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
在室温向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(73mg，0.308mmol)和2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(80mg，0.308mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入HOAt(42mg，0.308mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.07mL，0.925mmol)，随后逐滴加入DIC(0.07mL，0.462mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在30℃搅拌过夜。将反应混合物用水(2mL)洗涤。将有机层分离，并将水层用DCM(2mL x 2)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺(130mg，91％收率)。保留时间(LC-MS)：3.042min，MH+465。
制备64 6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
向6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(200.0mg，1.0mmol)、6-氯吡嗪-2-胺(130.0mg，1.0mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入碳酸钾(346.0mg，2.5mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(11.5mg，0.01mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(178mg，69.78％收率)。保留时间(LC-MS)：1.058min。MH+255。
制备65 6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
向6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基硼酸(359.0mg，1.93mmol)、2-氯嘧啶-4-胺(250.0mg，1.93mmol)在1，4-二噁烷(8mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入Na2CO3(465.0mg，4.4mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(21.5mg，0.019mmol)并将混合物在100℃搅拌3小时。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE：EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(330mg，73.99％收率)。保留时间(LC-MS)：0.812min。MH+255。
制备66 2-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺
步骤1 8-(羟基甲基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在0℃向8-(羟基甲基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.0g，10.2mmol)、碳酸钾(4.23g，30.59mmol)在DMF(40mL)中的混合物中逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.8mL，10.2mmol)。将混合物在0℃搅拌10min和在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 20mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以得到作为黄色固体的8-(羟基甲基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.6g，收率48％)。保留时间(LC-MS)：1.210min。MH+327。
步骤2 8-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向8-(羟基甲基)-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，0.919mmol)在DMF(300mL)中的溶液中加入碳酸钾(254mg1.84mmol)、TBAI(30mg 0.081mmol)，随后逐滴加入1-溴丁-2-酮(166mg，1.1mmol)，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以得到残余物，将其用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝40∶1洗脱)纯化以得到作为棕色固体的8-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(350mg，收率96％)。保留时间(LC-MS)：1.477min。MH+396。
步骤3 8-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向8-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(300mg，2.3mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入浓盐酸(2mL)并将混合物在90℃搅拌2小时。将混合物冷却至室温，并浓缩至三分之一体积。将混合物在0℃用1N NaOH水溶液中和，并用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的8-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(160mg，79％收率)。保留时间(LC-MS)：0.384min。MH+267。
步骤4 8-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向8-(羟基甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(100mg，0.375mmol)在吡啶(3mL)中的混合物中逐份加入TBSCl(339mg，2.25mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(8mL)淬灭，然后用EA(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以得到作为棕色固体的8-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(140mg，97％收率)。保留时间(LC-MS)：1.577min。MH+381。
步骤5 2-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺
向8-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-甲基-1-(2-氧代丁基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60mg，0.157mmol)、2-氯-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺(52mg，0.157mmol)在DMSO(2mL)中的混合物中加入Cs2CO3(92mg，0.394mmol)和TBAI(6mg0.02mmol)并将混合物在50℃在N2下搅拌6小时。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EA(3x 8mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以得到粗产物，将其用柱色谱法(用DCM∶MeOH＝30∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的2-(8-((叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺(12mg，11％收率)。保留时间(LC-MS)：2.042min。MH+674。
制备67 6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
在密闭试管中向6-氯吡嗪-2-胺(413mg，2.96mmol)在二噁烷(12mL)中的溶液中加入3-氯-2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(750mg，2.96mmol)和碳酸钾水溶液(2M，4.44mL，8.88mmol)。将反应物用氩气脱气5min并加入Pd(PPh3)4(171mg，0.148mmol)。将反应物在90℃加热18h，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用EA/Hep(20∶80至100∶0)洗脱的色谱法纯化以得到作为淡黄色固体的6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(346mg，53％收率)。LCMS：MH+221和TR＝2.162min。
制备68 6’-甲基-5'-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-胺
步骤1 2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶
在密闭试管中向5-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)吡啶(1.0g，4.17mmol)在二噁烷(20mL)中的溶液中加入4，4，4’，5，5，5’5’-八甲基-2-2’-二(1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷)(1.59g，6.25mmol)和KOAc(819mg，8.34mmol)。将反应物用氩气脱气5分钟，然后加入Pd(PPH3)2Cl2(0.0147mg，0.021mmol)。将反应物在105℃加热18h，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(3x75mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用EA/HEP(5∶95至30∶70)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(1.2g，100％收率)。LCMS：MH+206(在LCMS上转化成硼酸)和TR＝1.804min。
步骤2 6’-甲基-5'-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-胺
在密闭试管中向6-氯吡啶-2-胺(723mg，4.18mmol)在二噁烷(18mL)中的溶液中加入2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(1.20g，4.18mmol)和碳酸钾水溶液(2M，6.27mL，12.54mmol)。将反应物用氩气脱气5min，然后加入Pd(PPh3)4(242mg，0.209mmol)。将反应物在90℃加热4h，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用EA/HEP(5∶95至30∶70)洗脱的色谱法纯化以得到作为淡黄色固体的6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-胺(1.02g，96％收率)。LCMS：MH+254和Rt＝1.814min。
制备69 6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
在密闭试管中向6-氯吡嗪-2-胺(465mg，3.59mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液中加入2-甲基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3-(三氟甲基)吡啶(1.03g，3.59mmol)和碳酸钾水溶液(2M，5.39mL，12.54mmol)。将反应物用氩气脱气5min，加入Pd(PPh3)4(207mg，0.180mmol)，然后在90℃加热4h。将反应物冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(3x 75mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用EA/Hep(10∶90至30∶70)洗脱的色谱法纯化以得到作为淡黄色固体的6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(707mg，96％收率)。LCMS：MH+255和Rt＝2.507min。
制备70 6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
步骤1 3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向2，5-二溴吡嗪(4.65g，19.57mmol)在DMSO(100mL)中的溶液中加入3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1.8g，15.05mmol)，随后加入Cs2CO3(12.26g，37.63mmol)，并将混合物在密闭试管中在100℃搅拌4小时。将混合物冷却并用EA(150mL)稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过色谱法(PE/EA＝5∶1)纯化以得到作为黄色固体的3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(3.3g，91.32％收率)。保留时间(LC-MS)：1.468min。MH+240。
步骤2 6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
将3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1.3g，5.4mmol)、6-溴吡啶-2-胺(1.12g，6.5mmol)、LiCl(229mg，5.4mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(220mg，1mmol)在1，4-二噁烷(30mL)中的混合物用N2脱气3次并在N2气氛下加入四(三苯基膦)钯(499mg，0.43mmol)。将混合物再次脱气并加入六正丁基二锡(6.26g，10.8mmol)，将反应混合物在N2下在110℃搅拌40小时。将混合物用EA(200mL)稀释，并用KF水溶液、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩至干燥并将粗产物用柱色谱法(DCM/MeOH＝60∶1-30∶1)纯化以得到作为棕色固体的6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(750mg.54.8％收率)。保留时间(LC-MS)：0.456min。MH+254。
制备71 5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺
步骤1 2-氯-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡嗪
向6-氯吡嗪-2-胺(5g，38.6mmol)和丙酮基丙酮(6.6g，57.9mmol)在甲苯(50mL)中的混合物中加入对甲苯磺酸(100mg，0.56mmol)并将混合物在Dean-Stark设备中加热2小时。将混合物冷却至室温并用EA(50mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过色谱法(PE/EA＝20∶1)纯化以得到作为黄色固体的2-氯-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡嗪(6.1g，77.3％收率)。保留时间(LC-MS)：1.503min。MH+208。
步骤2 3-(6′-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-2，2′-二吡嗪-5-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
将3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(2.6g，10.8mmol)、2-氯-6-(2，5-二甲基-1H-吡咯-1-基)吡嗪(2.6g，12.52mmol)、LiCl(530mg，12.52mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(220mg，1mmol)在1，4-二噁烷(60mL)中的混合物用N2脱气3次并在N2气氛下加入四(三苯基膦)钯(1.1g，1mmol)。将混合物再次脱气并加入六正丁基二锡(14.5g，25.64mmol)，将反应混合物在N2下在110℃搅拌40小时。将混合物用EA(200mL)稀释，并用KF水溶液、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过色谱法(PE/EA＝5∶1至1∶1)纯化以得到作为淡黄色固体的5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺(1.4g.33.6％收率)。保留时间(LC-MS)：1.964min。MH+333。
步骤3 5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺
向5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺(850mg，2.56mmol)在EtOH/H2O(20mL/5mL)中的溶液中加入盐酸羟胺(1.77g，25.57mmol)并将混合物加热至回流保持40小时。将混合物浓缩至三分之一体积，并通过在0℃加入2N NaOH水溶液进行碱化。将混合物用DCM萃取2次，然后将合并的有机层用盐水洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过色谱法(DCM/MeOH＝60∶1-30∶1)纯化以得到作为棕色固体的5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，2′-二吡嗪-6-胺(410mg，21.0mg，63％收率)。保留时间(LC-MS)：0.832min。MH+255。
使用适当的起始原料使用上述操作来生产下述化合物。
保留时间(LC-MS)：0.521min。MH+290。
保留时间(LC-MS)：0.652min。MH+291。
制备72 2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-胺
步骤1 2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸叔丁酯
向噻唑-4-甲酸叔丁酯(928mg，5.02mmol)、3-(5-溴吡嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(1g，4.18mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入Cs2CO3(2.7g，8.36mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(OAc)2(94mg，0.42mmol)和John-phos(146mg，0.42mmol)，并将混合物在100℃搅拌过夜。将反应混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝4∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(800mg，55.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.347min。MH+345。
步骤2 2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸
在0℃向2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸叔丁酯(800mg，2.31mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。加入以后，将混合物在室温搅拌过夜。将混合物浓缩至干燥。将粗制物用乙醚洗涤以得到作为白色固体的2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸(500mg，74.9％收率)。保留时间(LC-MS)：0.790min。MH+289。
步骤3 2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基氨基甲酸叔丁酯
将二苯基膦叠氮化物(Diphenylphosphonic azide)(0.45mL，2.12mmol)逐滴加入2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-甲酸(500mg，1.73mmol)和Et3N(0.35mL，2.60mmol)在t-BuOH(10mL)中的混合物中。将混合物加热至80℃过夜。将反应混合物用水淬灭，并用EA(2x 5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的(2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(5，130mg，20.8％收率)。保留时间(LC-MS)：1.543min。MH+360。
步骤4 2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-胺
在0℃向(2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，0.36mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入TFA(2mL)。加入以后，将混合物在室温搅拌2小时。将反应混合物用DCM稀释并用饱和碳酸钾淬灭。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为黄色固体的2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-胺(80mg，85.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.790min。MH+260。
制备73 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
步骤1 8-溴-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.9g，9.78mmol)和2-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(3.0g，11.74mmol)在DMF(50mL)中的混合物中加入碳酸铯(6.5g，19.57mmol)和TBAI(142.7mg，0.39mmol)。将反应混合物在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温并用DCM稀释。将得到的溶液用饱和LiCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为黄色油的8-溴-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.5g，66.0％收率)。保留时间(LC-MS)：1.534min。MH+468。
步骤2 3，8-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在N2气氛下脱气3次以后向8-溴-3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2，1g，2.14mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(404mg，3.22mmol)和碳酸钾(593mg，4.29mmol)在二噁烷(50mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(80mg，0.11mmol)。然后将混合物加热至110℃保持2h。将反应混合物冷却并穿过硅藻土过滤。将滤液用EA(3x 200mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE/EA＝1/1洗脱)纯化以得到作为白色固体的3，8-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(800mg，93.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.232min。MH+403。
步骤3 3，8-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3，8-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(800mg，1.99mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入浓HCl(1mL)。加入以后，将混合物加热至回流保持2h并然后冷却至室温。将混合物浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的粗制物3，8-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(490mg，98.0％收率)，将其不经任何进一步纯化直接使用。保留时间(LC-MS)：0.386min。MH+272。
步骤4 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将3，8-二甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(490mg，1.81mmol)、TBAI(68mg，0.018mmol)、N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(541mg，2.17mmol)和碳酸钾(499mg，3.61mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用水(40mL)淬灭，然后用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝60∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(740mg，84.6％收率)。保留时间(LC-MS)：1.081min。MH+486。
制备74 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将N-[6-(3，4-二氟-苯基)-吡啶-2-基]-2-[8-羟甲基-3-甲基-2，6-二亚甲基-1-(2-氧代-丙基)-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基]-乙酰胺(370mg，0.94mmol)、碳酸钾(260mg，1.88mmol)、TBAI(58mg，0.09mmol)在DMF(2ml)中的混合物在50℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝15∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(136mg，32％收率)。保留时间(LC-MS)：0.815min。MH+465。
制备75 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
步骤1 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺
在室温在N2气氛下向6-溴吡啶-2-胺(5g，28.90mmol)和TEA(10.0ml，43.35mmol)在DCM(50mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(3.45mL，72.25mmol)。加入以后，将混合物在室温搅拌过夜。通过加入水淬灭反应，并将反应混合物用DCM(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝20∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(3.0g，41.6％收率)。保留时间(LC-MS)：1.276min。MH+251。
步骤2 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基)乙酰胺
向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(3.0g，12.04mmol)和3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.2g，13.24mmol)在DMF(60mL)中的混合物中加入碳酸钾(2.16g，15.65mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将混合物倒入水(200mL)中并过滤。将固体收集并在真空下干燥以得到作为白色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(4.2g，83.7％收率)。保留时间(LC-MS)：0.658min。MH+379。
步骤3 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
将N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(5，1.5g，3.96mmol)、1-氯丙烷-2-酮(0.47mL，5.93mmol)、碳酸钾(1.37g，9.89mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(50mL)的混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物倒入水中并过滤。将固体用水洗涤2次，收集，在真空下干燥，并然后从乙醇重结晶以得到作为白色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(835mg，48.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.100min。MH+435。
制备76 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(1.5g，3.97mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入碳酸钾(1.6g，12mmol)、2-(溴甲基)吡啶(1.2g，4.76mmol)和四丁基碘化铵(30mg，0.081mmol)。加入以后，将混合物在100℃搅拌2h并冷却至室温。将混合物用EA稀释，并用饱和LiCl水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过色谱法纯化以得到作为灰色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(450mg，24.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.473min。MH+470。
制备77 N-(2-溴噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
步骤1 N-(2-溴噻唑-4-基)-2-氯乙酰胺
在0℃向2-溴噻唑-4-胺氢溴酸盐(1g，3.85mol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中缓慢地加入TEA(1.5g，15.4mol)。将溶液在相同温度搅拌15min，并然后加入2-氯乙酰氯(651mg，5.77mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。在减压下除去溶剂，并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝2∶1洗脱)纯化以得到作为浅黄色油的N-(2-溴噻唑-4-基)-2-氯乙酰胺(650mg，66.1％收率)。
步骤2 N-(2-溴噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
向3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(250mg，1.50mmol)、N-(2-溴噻唑-4-基)-2-氯乙酰胺(346mg，1.35mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入碳酸钾(250mg，1.81mmol)并将混合物在室温搅拌2h。然后将2-(溴甲基)吡啶(400mg，2.25mmol)、碳酸钾(200mg，3.76mmol)和TBAI(10mg)加入混合物中。将混合物在100℃搅拌2h并冷却至室温。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用饱和氯化铵水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝20∶1洗脱)纯化以得到作为棕色油的N-(2-溴噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(270mg，54.0％收率)。保留时间(LC-MS)：1.874min。MH+477。
制备78 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
步骤1 8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在0℃向8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3g，0.012mol)和碳酸钾(3.4g，0.024mol)在DMF(30mL)中的混合物中加入SEM-Cl(2.45g，0.014mol)。加入以后，将混合物在室温搅拌2h。然后将混合物用EA稀释，并用水、10％LiCl水溶液接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其用EtOH洗涤以得到作为白色固体的8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.5g，74％收率)。保留时间(LC-MS)：1.364。MH+-CO 347。
步骤2 8-溴-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在0℃向8-溴-3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.5g，4.01mmol)、TBAI(148mg，0.4mmol)和碳酸钾(3.4g，0.024mol)在DMF(30mL)中的混合物中加入1-氯丙烷-2-酮(422mg，4-81mmol)。加入以后，将混合物在50℃搅拌2h。将混合物冷却至室温，用水(60mL)稀释并过滤。将滤饼用EtOH洗涤并在真空下干燥以得到作为白色固体的8-溴-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.6g，93％收率)。保留时间(LC-MS)：1.639min。(MH+-CO)403。
步骤3 3，8-二甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在N2气氛下脱气3次以后向8-溴-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.5g，3.48mmol)、2，4，6-三甲基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(526mg，4.17mmol)和碳酸钾(960mg，6.96mmol)在二噁烷(400mL)中的混合物中加入Pd(dppf)Cl2(254mg，0.348mmol)，然后将混合物加热至110℃保持2h。将混合物冷却并穿过硅藻土过滤。将滤液用EA(3x 500mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE/EA＝1/1洗脱)纯化以得到作为白色固体的3，8-二甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(650mg，50.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.454min。MH+339。
步骤4 3，8-二甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3，8-二甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(650mg，1.77mmol)在EtOH(15mL)中的搅拌溶液中加入浓HCl(3mL)。加入以后，将混合物加热至回流保持2h并冷却至室温。将混合物浓缩至干燥以得到作为灰白色固体的3，8-二甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(410mg，85％收率)。保留时间(LC-MS)：0.405min。MH+237。
步骤5 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
将3，8-二甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(410mg，1.73mmol)、TBAI(64mg，0.017mmol)、N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(514mg，2.07mmol)和碳酸钾(477mg，3.46mmol)在DMF(8mL)中的混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用水(60mL)淬灭，然后用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM/MeOH＝80/1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(550mg，65.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.024min。MH+449。
制备79 3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
步骤1 3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在0℃向3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(5g，30.10mmol)和碳酸钾(6.24g，45.14mmol)在DMF(5mL)中的搅拌溶液中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(5.33mL，30.10mml)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌过夜。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和LiCl水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色固体的3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(3.78g，42.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.160min。MH+297。
步骤2 3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.0g，3.37mmol)和3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑盐酸盐(665.80mg，5.06mmol)在DMF(20mL)中的混合物中加入碳酸钾(1.17g，8.43mmol)和TBAI(61.84mg，0.17mmol)。将混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用DCM稀释，并用饱和LiCl水溶液洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(750mg，56.8％收率)。保留时间(LC-MS)：1.476min。MH+392。
步骤3 3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
向3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(750mg，1.92mmol)在EtOH(5mL)中的搅拌溶液中加入浓HCl(1mL)。加入以后，将混合物加热至回流保持2h并然后冷却至室温。将混合物浓缩至干燥以得到作为黄色固体的粗产物3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(415mg，82.9％收率)，将其不经任何进一步纯化用于下一步。保留时间(LC-MS)：0.544min。MH+262。
制备80 N-(5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺
步骤1 5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在0℃向6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(600mg，3.7mmol)在MeOH(10mL)中的混合物中逐份加入NBS(659mg，3.7mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝4∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(650mg，73.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.33min。MH+241。
步骤2 N-(5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺
在0℃向5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(72mg，0.3mmol)在DMF(2mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(0.05mL，0.6mmol)。将反应混合物在室温搅拌2h并倒入EA中。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色固体的标题化合物(85mg，89.7％收率)。保留时间(LC-MS)：1.64min。MH+319。
制备81 N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
步骤1 2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶
在N2气氛下经由漏斗在-78℃向2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(10.0g，55.25mmol)在THF(200mL)中的溶液中逐滴加入LDA(30.39mL，2M)。将反应混合物在该温度搅拌1小时，随后逐滴加入I2(16.84g，66.30mmol)。将混合物在该温度搅拌1小时，然后温热至室温并搅拌另外2h。将反应混合物用水(40mL)淬灭，并在减压下浓缩。将水层分离，并用EA(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱法(用PE洗脱)纯化以得到作为白色固体的2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(14.3g，84％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(d，J＝8.0Hz，1H)，7.61(d，J＝8.0Hz，1H)。
步骤2 2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶
在N2气氛下经由注射器在-78℃向2-氯-3-碘-6-(三氟甲基)吡啶(3.07g，10.0mmol)在THF(35mL)中的混合物中逐滴加入LDA(5.5mL，2M)。将反应混合物在该温度搅拌1h。将反应混合物在-78℃用HCl水溶液(15mL，1M)淬灭并搅拌0.5h。将混合物温热至室温，搅拌另外0.5小时，然后在减压下浓缩。将水层分离，并用EA(2x 100mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过柱色谱法(用PE洗脱)纯化以得到作为白色固体的2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(2.5g，81％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.39(s，1H)，8.34(s，1H)。
步骤3 N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
向2-氯-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g，3.26mmol)在NMP(5mL)中的溶液中加入(3，4-二甲氧基苯基)甲胺(2.45mL，16.29mmol)和Et3N(2.26mL，16.29mmol)。将混合物在微波中在100℃加热20min。将反应混合物用EA稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过柱色谱法(用PE∶EA＝15∶1至10∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(400mg，28％收率)。保留时间(LC-MS)：1.923min。MH+439。
步骤4 N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-胺
在N2气氛下脱气3次以后向N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-碘-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(320mg，0.73mmol)、碳酸钾(201.64mg，1.46mmol)和2，4，6-三乙烯基-1，3，5，2，4，6-三氧杂三硼杂环己烷(141.65mg，0.88mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的溶液中加入Pd(dppf)Cl2(53.46mg，0.073mmol)。将反应混合物在80℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物冷却并穿过硅藻土过滤。将滤液用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1至80∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-胺(210mg，85％收率)。保留时间(LC-MS)：1.776min。MH+339。
步骤5 N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺
在H2气氛下脱气3次以后向N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-胺(210mg，0.62mmol)在乙醇(5mL)中的溶液中加入Pd/C(50mg)。将反应混合物在室温在H2下搅拌1.5h。将反应混合物穿过硅藻土过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(PE∶EA＝10∶1至3∶1)纯化以得到作为白色固体的N-(3，4-二甲氧基苄基)-6-(三氟甲基)-4-乙烯基吡啶-2-胺(210mg，99％收率)。保留时间(LC-MS)：1.786min。MH+341。
步骤6 2-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)pyri dine-2-基)乙酰胺
在0℃向N-(3，4-二甲氧基苄基)-4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺(50mg，0.15mmol)和DIPEA(0.05mL，0.29mmol)在DCM(5mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(0.02mL，0.22mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌5h。将反应混合物用水(10mL)淬灭。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和，并用EA萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝10∶1洗脱至3∶1)纯化以得到作为白色固体的2-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，81％收率)。保留时间(LC-MS)：1.730min。MH+417。
步骤7 N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将2-氯-N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酰胺(50mg，0.12mmol)、碳酸钾(33.17mg，0.24mmol)、3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(25.96mg，0.192mmol)和TBAI(4.44mg，0.012mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液通过色谱法(用DCM∶MeOH＝100∶1至50∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(50mg，64％收率)。保留时间(LC-MS)：1.703min。MH+642。
制备82 6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-胺
在N2气氛下脱气3次以后向2-溴-6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶(400mg，1.44mmol)、Pd2(dba)3(53mg，57.74μmol)和联苯基-2-基二环己基膦(41mg，115.48μmol)在二噁烷(5mL)中的混合物中加入LiHMDS(483mg，2.89mmol)。然后将混合物加热至60℃保持2h。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-胺(165mg，53.6％收率)。保留时间(LC-MS)：0.527min。MH+214。
制备83 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
步骤1 8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将5，6-二氨基-3-(4-甲氧基苄基)-1-甲基嘧啶-2，4(1H，3H)-二酮(2g，7.2mmol)和2-羟基HOAc(1.104g，18.1mmol)的混合物在搅拌下加热至100℃。将混合物熔化和固化。然后加入EtOH(10mL)，并将反应混合物在100℃搅拌另外2h直到结束。将NaOH(2M，20mL)加入以上混合物在EtOH(10mL)中的搅拌溶液中。将混合物在80℃加热3小时，然后冷却至0℃并用乙酸中和。将反应混合物倒入水(10mL)中，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为橙色固体的8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(800mg42％收率)。保留时间(LC-MS)：0.643min。MH+317。
步骤2 N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(650mg，2.05mmol)、N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(612mg，2.46mmol)、碳酸钾(568mg4.11mmol)、TBAI(76mg 0.21mmol)和DMF(20mL)的混合物在50℃在N2下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(670mg61％收率)。保留时间(LC-MS)：1.329min。MH+529。
步骤3 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)
在N2气氛下脱气3次以后向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H，8H，9H)-基)乙酰胺(200mg，0.38mmol)和4-氯苯基硼酸(118mg，0.14mmol)在甲苯/EtOH/2N Na2CO3水溶液(6mL/3mL/1.5mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(44mg，0.04mmol)。然后将混合物加热至100℃保持2h。将反应混合物冷却至室温并过滤。将滤液用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为棕色固体的N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(150mg 57％收率)。保留时间(LC-MS)：1.579min。MH+561。
步骤4 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
在0℃向N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(120mg，0.303mmol)在PhOMe(10mL)中的混合物中加入AlCl3(162mg，1.212mmol)。将混合物在0℃搅拌10min并在室温过夜。将反应混合物用浓HCl(10mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(8-(羟基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(60mg 51％收率)。保留时间(LC-MS)：1.382min。MH+441。
制备83 N-(6-溴-吡啶-2-基)-2-(8-羟甲基-3-甲基-2，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基)-乙酰胺
步骤1 8-羟甲基-3-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
在0℃向8-羟甲基-3-甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(500mg，2.5mmol)、碳酸钾(706mg，5mmol)在DMF(5mL)中的混合物中加入SEMCl(0.5mL，3.0mmol)。将混合物在0℃搅拌10min并在室温过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩以得到作为白色固体的8-羟甲基-3-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(380mg，收率38％)。保留时间(LC-MS)：1.165min。MH+327。
步骤2 8-羟甲基-3-甲基-1-吡啶-2-基甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-羟甲基-3-甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(380mg，0.96mmol)、2-溴甲基-吡啶(292mg，1.15mmol)、Cs2CO3(629mg 1.92mmol)、TBAI(89mg 0.10mmol)和DMF(5mL)的混合物在100℃在N2下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝50∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的8-羟甲基-3-甲基-1-吡啶-2-基甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(300mg，收率62％)。保留时间(LC-MS)：1.059min。MH+418。
步骤3 8-羟甲基-3-甲基-1-吡啶-2-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮
将8-羟甲基-3-甲基-1-吡啶-2-基甲基-7-(2-三甲基甲硅烷基-乙氧基甲基)-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(300mg，0.72mmol)在12N HCl水溶液/EtOH(3mL/6mL)中的混合物在90℃搅拌2h。将混合物冷却至室温并浓缩。将残余物在0℃用1N NaOH水溶液中和并浓缩以得到作为白色固体的8-羟甲基-3-甲基-1-吡啶-2-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(200mg，收率97％)。保留时间(LC-MS)：0.366min。MH+288。
步骤4 N-(6-溴-吡啶-2-基)-2-(8-羟甲基-3-甲基-2，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基)-乙酰胺
将8-羟甲基-3-甲基-1-吡啶-2-基甲基-3，7-二氢-嘌呤-2，6-二酮(200mg，0.70mmol)、N-(6-溴吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(208mg，0.84mmol)、碳酸钾(192mg1.40mmol)、TBAI(26mg 0.07mmol)和DMF(3mL)的混合物在50℃在N2下搅拌2h。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(15mL)和盐水(15mL)洗涤。然后将有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用DCM∶MeOH＝30∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-(6-溴-吡啶-2-基)-2-(8-羟甲基-3-甲基-2，6-二氧代-1-吡啶-2-基甲基-1，2，3，6-四氢-嘌呤-7-基)-乙酰胺(300mg，收率87％)。保留时间(LC-MS)：0.803min。MH+500。
制备84 N1-乙基-N1-(三氟甲基)苯-1，4-二胺
步骤1 N-乙基-4-硝基苯胺
在密闭试管中将1-氟-4-硝基苯(2g，14.17mmol)在EtNH2/THF溶液(30mL，2mmol/L)中的溶液在50℃搅拌16h。将混合物浓缩至干燥以得到粗产物，将其通过色谱法(用PE∶EA＝5∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-乙基-4-硝基苯胺(1.7g，72.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.347min。MH+167。
步骤2乙基(4-硝基苯基)二硫代氨基甲酸甲酯
在-10℃向N-乙基-4-硝基苯胺(1g，6.01mmol)在THF(30mL)中的溶液中逐滴加入n-BuLi(3mL，7.2mmol)。加入以后，将混合物在0℃搅拌1h。将二硫化碳(0.91g，12.03mmol)逐滴加入以上混合物并将反应混合物在室温搅拌16h。在0℃将碘甲烷(1.7g，12.03mmol)加入混合物中并将混合物在室温搅拌5h。将混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭，并用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(用PE：EA＝3∶1洗脱)纯化以得到作为黄色浆的乙基(4-硝基苯基)二硫代氨基甲酸甲酯(350mg，22.72％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.33-8.35(d，J＝6.8Hz，2H)，7.43-7.45(d，J＝7.2Hz，2H)，4.32-4.36(q，2H)，2.52(s，3H)，1.26-1.30(t，3H)。
步骤3 N-乙基-4-硝基-N-(三氟甲基)苯胺
向乙基(4-硝基苯基)二硫代氨基甲酸甲酯(250mg，0.975mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入四丁基二氢三氟化铵(1.47g，4.875mmol)。将混合物在室温搅拌10min，随后一次性加入1，3-二溴-5，5-二甲基乙内酰脲(1.11g，3.9mmol)。将反应混合物在室温搅拌3小时，然后倒入NaHCO3水溶液/NaHSO3/NaOH溶液的混合物(10mL，1M∶1M∶1M)中，并用EA(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝3∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的N-乙基-4-硝基-N-(三氟甲基)苯胺(140mg，61.7％收率)。1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.28-8.30(d，J＝8.8Hz，2H)，7.43-7.45(br，2H)，3.80-3.86(q，2H)，2.52(s，3H)，1.25-1.31(t，3H)。
步骤4 N1-乙基-N1-(三氟甲基)苯-1，4-二胺
在N2气氛下向N-乙基-4-硝基-N-(三氟甲基)苯胺(140mg，0.598mmol)在MeOH(3mL)中的溶液中加入Pd/C(30mg，10％)。将混合物在N2下脱气3次并在H2气舱下在室温搅拌16h。将混合物过滤并将滤液浓缩以得到作为黄色油的N1-乙基-N1-(三氟甲基)苯-1，4-二胺(110mg，90％收率)，将其不经纯化直接用于下一反应。保留时间(LC-MS)：0.602min。
制备85 N-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺
步骤1 3-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
向3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(300mg，2.51mmol)在NMP(3mL)中的溶液中加入2，6-二溴吡啶(594.53mg，12.51mmol)和碳酸钾(693.42mg，5.02mmol)。将混合物在密闭试管中在130℃加热6小时。将混合物用EA和水稀释，并将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发并将得到的粗产物用柱色谱法(PE∶EA＝100∶1)纯化以得到作为白色固体的3-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(500mg，83.7％收率)。保留时间(LC-MS)：1.798min.MH+238。
步骤2 6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺
向3-(6-溴吡啶-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(350mg，1.47mmol)、二苯基亚甲胺(0.5mL，2.94mmol)、BINAP(91.62mg，0.15mmol)和t-BuONa(282.65mg，2.49mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(134.71mg，0.15mmol)。将混合物脱气并用N2净化3次以后，将它在100℃在N2下搅拌1h，并将混合物冷却，穿过硅藻土过滤，并将固体用EA洗涤。将滤液在减压下浓缩以得到作为棕色油的6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(350mg，70.1％收率)，将其不经纯化用于下一步。保留时间(LC-MS)：1.541min。MH+339。
步骤3 6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺
向6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(400mg，1.18mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入HCl水溶液(2mL，12M)。将混合物在室温搅拌30min。将混合物用饱和NaHCO3水溶液中和至pH＝7-8，并用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发以得到粗产物，将其用柱色谱法(PE∶EA＝50∶1至10∶1)纯化以得到作为棕色油的6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺(160mg，77.4％收率)。保留时间(LC-MS)：0.364min。MH+175。
步骤4 N-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺
在0℃向6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺(50mg，0.15mmol)在吡啶(5mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(0.05mL，0.57mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌3小时。将反应混合物用水(10mL)和EA(15mL)稀释。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物用柱色谱法(PE∶EA＝20∶1至5∶1)纯化以得到作为白色固体的N-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(30mg，46.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.229min。MH+252。
制备86 2-氯-N-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1 3-(6-溴吡啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷
在含有6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷盐酸盐(1，190.0mg，1.2mmol)、2，6-二溴吡啶(287.8mg，1.2mmol)的微波反应试管中加入NMP(4mL)和TEA(248.0mg，2.5mmol)。将混合物在Biotage Microwave Initiator装置中在150℃加热45min。将混合物倒入EA中。将有机相用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将粗产物通过色谱法(用PE∶EA＝8∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的3-(6-溴吡啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(300mg，89.3％收率)。保留时间(LC-MS)：1.70min。MH+275。
步骤2 6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(二苯基亚甲基-)吡啶-2-胺
将3-(6-溴吡啶-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(320mg，1.2mmol)、二苯基亚甲胺(0.4mL，2.3mmol)、BINAP(72.7mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(107.0mg，0.1mmol)和t-BuONa(224.5mg，2.3mmol)在1，4-二噁烷(6mL)中的溶液用N2脱气并在100℃在氮气下搅拌1h。LCMS表明起始原料耗尽。将混合物用EA萃取。将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色固体的6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(350mg，85.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.83min。MH+376。
步骤3 6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺
向6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(二苯基亚甲基)吡啶-2-胺(350mg，1.0mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入浓盐酸(12M，1mL)。将混合物在室温搅拌1h。然后将混合物用1M NaHCO3水溶液中和。将混合物用EA萃取，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝4∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺(300mg，89.3％收率)。保留时间(LC-MS)：0.35min。MH+212。
步骤4 2-氯-N-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺
在0℃向6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-胺(160.0mg，0.8mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(0.09mL，1.1mmol)。将混合物在室温搅拌1小时并倒入EA中。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到作为黄色固体的2-氯-N-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(200mg，91.9％收率)。保留时间(LC-MS)：1.47min。MH+288。
制备87 2-氯-N-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺
步骤1 1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪
向2，6-二溴吡啶(1.0g，4.22mmol)在MeCN(20mL)中的溶液中加入哌嗪(1.09g，12.66mmol)和碳酸钾(583.44mg，4.22mmol)。将混合物在85℃搅拌过夜。将混合物浓缩并用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝100∶1至50∶1)纯化以得到产物。加入MeOH/HCl(5mL)并浓缩以得到作为白色固体的1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(1.03g，87.5％收率)。保留时间(LC-MS)：0.369min。MH+242。
步骤2 1-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪
向1-(6-溴吡啶-2-基)哌嗪盐酸盐(300mg，1.08mmol)在DMF(10mL)中的混合物中加入三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(0.31mL，2.15mmol)和碳酸钾(446.51mg，3.23mmol)。将混合物在70℃搅拌3h。将混合物用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝10∶1至1∶2)纯化以得到作为棕色油的1-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(320mg，91.7％收率)。保留时间(LC-MS)：1.826min。MH+325。
步骤3 N-(二苯基亚甲基)-6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
在N2气氛下向1-(6-溴吡啶-2-基)-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪(200mg，0.62mmol)、二苯基亚甲胺(0.21mL，1.23mmol)、BINAP(38.46mg，0.062mmol)和t-BuONa(118.64mg，1.23mmol)在1，4-二噁烷(15mL)中的溶液中加入Pd2(dba)3(56.54mg，0.062mmol)。将反应混合物在130℃在N2下搅拌2h。将混合物冷却并穿过硅藻土过滤，并将滤液用EA(3x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩，并将残余物不经纯化用于下一步以得到作为棕色油的N-(二苯基亚甲基)-6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(200mg，76.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.951min。MH+425。
步骤4 6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺
向N-(二苯基亚甲基)-6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(200mg，0.47mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入HC(1mL，12M)。在室温搅拌3h以后，将混合物用NaHCO3水溶液中和至pH 7-8并蒸发。将混合物用EA(3x 50mL)萃取，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液蒸发以得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法(PE/EA＝10∶1至1∶1)纯化以得到作为棕色油的6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(100mg，81.5％收率)。保留时间(LC-MS)：0.493min。MH+261。
步骤5 2-氯-N-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺
在0℃向6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-胺(100mg，0.38mmol)在吡啶(3mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(0.06mL，0.77mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物用水(10mL)淬灭。将混合物用饱和NH4Cl水溶液中和，并用EA萃取。将有机层用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(PE/EA＝20∶1-8∶1)纯化以得到作为棕色固体的2-氯-N-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(15mg，11.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.510min。MH+337。
制备88 2-氯-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)乙酰胺
在0℃向6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-胺(60mg，0.25mmol)和DMF(3mL)的混合物中逐滴加入2-氯乙酰氯(34.1mg，0.301mmol)。将混合物在室温搅拌过夜并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过色谱法纯化以得到作为白色固体的2-氯-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)乙酰胺(75mg，94.7％收率)。保留时间(LC-MS)：1.440min。MH+316。
制备89 2-氯-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
在0℃向2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(60mg，0.23mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入2-氯乙酰氯(0.04mL，0.46mmol)。加入以后，将混合物在室温搅拌1h。将反应混合物用水(10mL)淬灭并用EA(15mL)稀释。将有机层分离，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用PE：EA＝15∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的2-氯-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(70mg，90.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.519min。MH+336。
制备90 2-氯-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
在0℃向2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(170mg，0.656mmol)在DMF(5mL)中的溶液中逐滴加入2-氯乙酰氯(105mg，925.74mmol)。将混合物在室温搅拌1h。将混合物用EA稀释，并用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(PE/EA＝5∶1)纯化以得到作为黄色固体的2-氯-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(200mg，91％收率)。保留时间(LC-MS)：1.494min。MH+335。
制备91 2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
步骤1 2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸乙酯
向3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(10g，60.19mmol)在DMF(160mL)中的混悬液中加入碳酸钾(16.64g，120.38mmol)。将反应物用机械搅拌器搅拌，在90℃加热3h，冷却至室温，然后历时1h逐滴加入溶解在DMF(40mL)中的2-溴乙酸乙酯(6.66mL，60.19mmol)。将异质的白色反应物快速搅拌18h，在冰浴中冷却，加入水(240ml)，搅拌15min，然后过滤不溶性的固体。将固体用水(100ml)和MeOH(4x50mL)洗涤，然后干燥以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸乙酯(8.30g，55％收率)。LCMS：MH+253和Rt＝1.454min。
步骤2 2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸
将2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸乙酯(8.20g，32.51mmol)在HCl水溶液(3M，162.6mL，487.66mmol)中制浆。将反应物回流加热30min，冷却至室温并过滤不溶性的固体。将固体用水(2x20mL)、MeOH(2x20mL)和乙醚(50mL)洗涤，然后与甲苯(2x 25mL)一起共沸并干燥以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸(7.29g，100％收率)。LCMS：MH+225和Rt＝0.40min。
步骤3 2-(3-甲基-2，6-.二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5'-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在吡啶(24mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸(0.531g，2.37mmol)、6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-胺(0.40g，1.58mmol)和EDCI(1.21g，6.32mmol)。将反应物在100℃加热18h，冷却至室温并加入EA(100mL)。将不溶性的固体滤出，用水(2x15mL)、EA(30mL)洗涤并干燥以得到作为褐色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(0.72g，100％收率)。LCMS MH+460和Rt＝2.615。不经进一步纯化使用。
制备92 2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
在吡啶(30mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸(0.661g，2.95mmol)、6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(0.50g，1.58mmol)和EDCI(1.51g，7.88mmol)。将反应物在100℃加热18h，冷却至室温并加入NH4Cl水溶液(100mL)。将混合物搅拌20min，形成不溶性的固体并将其滤出。将固体用EA(2x20mL)洗涤，干燥以得到作为褐色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺(494mg，54.4％收率)。LCMS MH+461和Rt＝2.341。不经进一步纯化使用。
制备93 3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(吡啶-4-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
步骤1 8-溴-3-甲基-7-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在DMF(50mL)中组合8-溴-3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(5g，20.41mmol)和碳酸钾(8.46g，61.23mmol)，冷却至0℃并逐滴加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(3.61mL，20.41mmol)。将反应物在室温搅拌3h，用水(300mL)稀释，并用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层用1N LiCl水溶液(2x150mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩以得到作为白色固体的8-溴-3-甲基-7-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(7.0g，91.3％收率)。不经进一步纯化地使用。
步骤2 8-溴-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在DMF(20mL)中组合8-溴-3-甲基-7-((2-三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(2.0g，5.33mmol)、碳酸钾(1.47g，10.66mmol)和1-氯丙烷(0.64mL，7.99mmol)。将反应物在70℃加热3h，冷却至室温，用水(100mL)稀释，并用EA(3x75mL)萃取。将合并的有机层用1N LiCl水溶液(2x100mL)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用EA/Hep(10：90至25：75)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的8-溴-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(1.48g，64.35收率)。
步骤3 3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)-甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
在EtOH(4mL)、水(0.6mL)和甲苯(0.6mL)中组合8-溴-3-甲基-1-(2-氧代丙基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(250mg，0.580mmol)、碳酸钾(192mg，1.392mmol)和吡啶-4-基硼酸(71mg，0.580mmol)。将混合物用氩气脱气，然后加入Pd(Ph3)4(67mg，0.058mmol)。将反应物在70℃加热18h，然后浓缩成残余物，将其通过用EA/Hep(20∶80至100∶0)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(210mg，84.3％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：8.84(d，J＝8Hz)，8.43(d，J＝8Hz，2H)，5.95(s，2H)，4.88(s，2H)，3.89(t，J＝12Hz，2H)，3.62(s，2H)，2.30(s，3H)，1.01(t，J＝8Hz，2H)，0.01(s，9H)。LCMS MH+430和Rt＝3.178min。
步骤4 3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(吡啶-4-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮
将3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(吡啶-4-基)-7-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(210mg，0.489mmol)溶解在EtOH(5mL)和浓HCl(1mL)中。将反应物回流加热1h，冷却至室温并过滤不溶性的固体。将固体用EtOH(2x5mL)洗涤并干燥以得到作为黄色固体的3-甲基-1-(2-氧代丙基)-8-(吡啶-4-基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(82mg，56.2％收率)。1H NMR(DMSO-d6)δ：8.88D，J＝8Hz，2H)，8.33(d，J＝8Hz，2H)，4.79(s，2H)，3.52(s，3H)，2.22(s，3H)。LCMS：MH+300和Rt＝1.414min。
制备94(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(200mg，0.792mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(184mg，0.792mmol)、碳酸钾(109mg，0.792mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(5mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(PE/EA＝1∶1)纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(250mg，94％收率)。保留时间(LC-MS)：0.905min。MH+334。
制备95 2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
将2-氯-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(120mg，0.302mmol)、3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(60mg，0.302mmol)、碳酸钾(42.5mg，0.302mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(10mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物冷却并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(DCM/MeOH＝20∶1)纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(140mg，83％收率)。Rt(LC-MS)：1.340min。MH+465。
制备96(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在0℃向(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(115.1mg，0.40mmol)在DCM(2mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(1.60mL，1.60mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(100.0mg，0.40mmol)在DCM(2mL)中的溶液并将反应混合物在30℃搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)进一步纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(6mg，3.0％收率)。Rt(LC-MS)：1.274min。LC-MS：m/z：511。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.34(s，1H)，11.17(s，1H)，9.13(s，1H)，9.07(s，2H)，8.93(s，1H)，8.32(s，1H)，5.81(s，1H)，4.00(d，J＝12.2Hz，2H)，3.86(d，J＝11.0Hz，2H)，3.38(s，3H)，2.72(d，J＝11.2Hz，2H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。
制备97(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-甲基-5′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺
步骤1(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)MeOH
在室温向5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-甲酸乙酯(2.0g，12.8mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入NaBH4(0.97g，25.6mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM/MeOH＝100∶1至40∶1)纯化以得到作为无色油的(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)MeOH(500mg，34.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.385min。MH+115。
步骤2甲磺酸(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲酯
将(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)MeOH(100.0mg，0.88mmol)和TEA(0.14mL，0.96mmol)在DCM(3mL)中的溶液在冰水浴下冷却至0℃，随后逐滴加入甲磺酰氯(0.08mL，0.96mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(5mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM/MeOH＝50∶1)纯化以得到作为无色油的甲磺酸(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲酯(100mg，86.08％收率)。保留时间(LC-MS)：0.324min。MH+193。
步骤3(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
将甲磺酸(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲酯(100.0mg，0.52mmol)、(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(130.0mg，0.52mmol)、碳酸钾(143.0mg，1.03mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过色谱法(DCM/MeOH＝50∶1)纯化以得到作为无色油的(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(150mg，63.7％收率)。保留时间(LC-MS)：0.537min。LC-MS：m/z：349。
制备98(2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
在N2保护下向2-氯-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(130mg，0.39mmol)和3-甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(64.33mg，0.39mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入TBAI(14.30mg，0.039mmol)和碳酸钾(107.03mg，0.77mmol)。将混合物在50℃搅拌2小时。将反应物用水(15mL)淬灭，并用EA(2×15mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2×15mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1-40∶1)纯化以得到作为黄色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(70mg，38.9％收率)。保留时间(LC-MS)：1.156min。MH+466。
制备99 6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺
将3-(5-溴吡嗪-2-基)-6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷(500mg，1.81mmol)、6-溴吡啶-2-胺(374mg，2.17mmol)、LiCl(76.0mg，1.81mmol)和2，6-二叔丁基-4-甲基苯酚(39.6mg，0.18mmol)在1，4-二噁烷(10mL)中的混合物用N2脱气3次并在N2气氛下加入四(三苯基膦)钯(104mg，0.09mmol)。将混合物再次脱气并加入六正丁基二锡(2.09g，3.62mmol)，将反应混合物在N2下在110℃搅拌2夜。将混合物浓缩至干燥并将粗产物通过柱色谱法(DCM/MeOH＝50∶1-20∶1)纯化以得到作为黄色固体的6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(140mg.26.7％收率)。保留时间(LC-MS)：1.038min。MH+290。
制备100 2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-胺
向2-氯嘧啶-4-胺(100.0mg，0.772mmol)、2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(158.0mg，0.772mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入Na2CO3(204.5mg，1.93mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(11.5mg，0.01mmol)并将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并用EA稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-胺(124mg，63.17％收率)。保留时间(LC-MS)：0.573min。MH+255。
制备101 6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺
向6-氯吡嗪-2-胺(100.0mg，0.772mmol)、2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基硼酸(158.0mg，0.772mmol)在1，4-二噁烷(5mL)和H2O(1mL)中的混合物中加入碳酸钾(266.0mg，1.93mmol)。将混合物用N2脱气3次以后，在N2下加入Pd(PPh3)4(11.5mg，0.01mmol)并将混合物在90℃搅拌2小时。将反应混合物冷却并用EA稀释，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为黄色固体的6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(160mg，81.51％收率)。保留时间(LC-MS)：1.071min。MH+255。
制备102(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸
步骤1(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯
将1-溴丁-2-酮(407mg，2.69mmol)、(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(523mg，2.07mmol)和碳酸钾(429mg，3.11mmol)在DMF(15mL)中的混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水和盐水接连地洗涤，干燥，并浓缩，并将得到的残余物通过色谱法(EA：庚烷0-100％)纯化以得到作为无色油的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(449mg，67％收率)。MH+323。
步骤2(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(390mg，1.21mmol)和HCl(1M，2.5mL)在二噁烷(5mL)中的混合物在110℃搅拌2h。将反应混合物倒入水(50mL)中，并用EA(2x 50mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化以得到作为黄色油的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(224mg，60％收率)。MH+309。
化合物1.(2S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺
在0℃在N2气氛下经由注射器向(S)-甲基6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-胺(20mg，0.084mmol)在DCM(1mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.06mL，2.0M)。加入以后，将混合物在室温搅拌20min，然后加入(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)丙酸甲酯(28mg，0.084mmol)在无水DCM中的溶液。将反应溶液搅拌3小时，然后用水(5mL)淬灭。将反应混合物用DCM(3x 3mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺(20mg，43.4％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.17(s，1H)，9.40(s，1H)，8.68(t，J＝1.2Hz，1H)，8.38(s，2H)，8.02(d，J＝8.4Hz，2H)，7.95(t，J＝7.6Hz，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.68(t，J＝6.4Hz，1H)，7.18(s，1H)，5.80(d，J＝5.6Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.57(s，3H)，1.85(d，J＝7.6Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.441min。MH+551。
化合物2.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
在室温向6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺(59.8mg，0.25mmol)和(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(73.5mg，0.25mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入HOAt(40.8mg，0.3mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，随后在N2保护下缓慢地逐滴加入吡啶(39.5mg，0.5mmol)和DIC(47.2mg，0.4mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌18h。将反应混合物用水(5mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型TLC(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题产物(80mg，62.1％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.45(s，1H)，8.71(d，J＝8.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.07(t，J＝8.1Hz，2H)，7.98(t，J＝7.9Hz，1H)，7.92(d，J＝7.7Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.70(d，J＝2.5Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.28min。MH+516。
化合物3.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1HNMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，9.48(s，1H)，9.30(s，1H)，9.18(s，1H)，8.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.42(s，1H)，8.14(d，J＝8.3Hz，1H)，5.80(d，J＝6.9Hz，1H)，4.78-4.59(m，2H)，3.47(s，3H)，2.16(s，3H)，1.91(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.055min。MH+517.1。
化合物4.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用在实施例2中描述的类似方法用适当的起始原料制备本实施例。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，9.66(s，1H)，8.40(s，1H)，8.10-8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，7.98-8.01(m，2H)，5.78-5.79(m，1H)，4.70(s，2H)，3.64(s，3H)，2.16(s，3H)，1.87-1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.217min。MH+517.1。
化合物5.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400Hz，DMSO-d6，)δ11.26(s，1H)，9.65(s，2H)，8.40(d，J＝7.1Hz，2H)，8.10(d，J＝7.8Hz，1H)，8.06-7.94(m，2H)，7.69(td，J＝7.7，1.7Hz，1H)，7.25-7.16(m，2H)，5.90-5.73(m，1H)，5.20-5.07(m，2H)，3.48(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.128min。MH+552。
化合物6.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(s，1H)，9.71(s，2H)，9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.42(s，1H)，5.80(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.47(s，3H)，2.16(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.21min。MH+518。
化合物7.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺(27mg，0.059mmol)和碳酸钾(8.1mg，0.059mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入3-(溴甲基)-5-甲基异噁唑(10mg，0.059mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化以得到作为白色固体的产物(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺(30.1mg，92％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.20(s，1H)，9.94(d，J＝1.5Hz，1H)，8.69(m，1H)，8.39(s，1H)，7.90-8.24(m，4H)，6.07(s，1H)，5.81(m，1H)，5.02(m，2H)，3.46(s，3H)，2.29(m，3H)，1.87(m，3H)。MH+555。
化合物8.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，9.68(s，2H)，9.34(s，1H)，9.22(s，1H)，8.46-8.37(m，2H)，7.69(t，J＝6.9Hz，1H)，7.21(t，J＝8.4Hz，2H)，5.84(d，J＝7.0Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.48(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.92min。MH+553。
化合物9.(2S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.12(s，1H)，7.94-7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87-7.91(t，J＝14.6Hz，1H)，7.72-7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.49(s，2H)，3.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.17(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.211min。MH+552。
化合物10. 2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
向2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3，6，7-四氢-1H-嘌呤-1-基)乙腈(42mg，0.20mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入2-氯-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(7，80mg，0.24mmol)，随后加入碳酸钾(56mg，0.40mmol)和TBAI(8mg，0.02mmol)。将混合物在50℃在N2下搅拌过夜。将反应混合物用水(20mL)淬灭，然后用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩至干燥并用制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(6.1mg，5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.33(s，1H)，9.68(s，2H)，8.45(s，1H)，8.12(d，J＝7.0Hz，1H)，8.02(q，J＝7.7Hz，2H)，5.81(s，1H)，4.85(s，2H)，3.49(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.289min。MH+500。
化合物11.(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.05(s，1H)，9.00(s，2H)，8.43(s，1H)，7.83(dd，J＝18.9，11.2Hz，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，5.76(s，1H)，4.84(s，2H)，3.85(d，J＝11.2Hz，2H)，3.55(d，J＝11.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.78(s，1H)，0.18(s，1H).保留时间(LC-MS)：3.161min。MH+513。
化合物12.(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.40(s，1H)，9.11(s，1H)，9.04(s，2H)，8.91(s，1H)，8.44(s，1H)，5.82(s，1H)，4.84(s，2H)，3.86(d，J＝11.4Hz，2H)，3.56(d，J＝11.5Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.78(d，J＝4.6Hz，1H)，0.17(d，J＝4.3Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.074min。MH+514。
化合物13.(2S)-N-(6-(2-(3-氮.杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.33(s，1H)，9.09(s，1H)，9.02(s，2H)，8.90(s，1H)，8.40(s，1H)，5.80(s，1H)，4.69(d，J＝2.1Hz，2H)，3.85(d，J＝11.4Hz，2H)，3.56(d，J＝10.9Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.54(d，J＝7.3Hz，2H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.73-1.67(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.77(d，J＝4.7Hz，1H)，0.16(d，J＝4.3Hz，1H).保留时间(LC-MS)：2.24min。MH+545。
化合物14.((2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并用制备型TLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.58(s，1H)，8.80(s，2H)，8.37(s，1H)，7.46(s，1H)，5.70(d，J＝7.3Hz，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，3.83(d，J＝11.4Hz，2H)，3.55(d，J＝11.3Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.57-2.51(m，2H)，1.83(d，J＝7.3Hz，3H)，1.73-1.67(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.77(d，J＝4.8Hz，1H)，0.16(d，J＝4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.41min。MH+550。
化合物15.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.67(s，2H)，8.41(s，1H)，8.12(d，J＝7.6Hz，1H)，8.07-7.80(m，2H)，6.09(s，1H)，5.83(d，J＝6.7Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.30(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.523min。MH+555。
化合物16.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.64(s，1H)，8.94(s，2H)，8.41(d，J＝14.0Hz，1H)，7.54(s，1H)，5.71(q，J＝7.2Hz，1H)，5.10(p，J＝7.8Hz，1H)，4.76-4.63(m，2H)，3.78-3.62(m，2H)，3.46(s，3H)，2.21(d，J＝9.0Hz，1H)，2.17(s，4H)，2.09(d，J＝14.0Hz，2H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.570min。MH+592。
化合物17.N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并用制备型TLC纯化。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.41(s，1H)，9.15(s，2H)，8.67(d，J＝6Hz，2H)，8.40(s，1H)，7.79(d，J＝5.6Hz，1H)，5.78(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，3.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.57(d，J＝11.2Hz，2H)，3.33(s，3H)，2.55-2.49(m，2H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(t，J＝3.6Hz，2H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)，0.77(d，J＝4.8Hz，1H)，0.17(q，J＝4.0Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.246min。MH+545。
化合物18.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.65(s，1H)，8.94(s，2H)，8.41(d，J＝11.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，5.72(d，J＝7.3Hz，1H)，5.21-5.00(m，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，3.71(t，J＝6.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.58-2.52(m，2H)，2.28-2.01(m，4H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.675min。MH+605。
化合物19.(S)-N-(2-(3，4-二氯苯基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，J＝1.9Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，5.71(q，J＝7.3Hz，1H)，4.78-4.60(m，2H)，3.46(s，3H)，2.59-2.52(m，2H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.869min。MH+534。
化合物20.(S)-N-(2-(3，4-二氯苯基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.65(s，1H)，8.39(s，1H)，8.13(d，J＝2.1Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.79(d，J＝8.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，5.71(q，J＝7.2Hz，1H)，4.70(d，J＝1.3Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.750min。MH+521。
化合物21.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺的制备
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.65(s，1H)，9.70(s，2H)，9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.43(s，1H)，6.09(s，1H)，5.84(d，J＝7.0Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.32(d，J＝12.0Hz，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.241min。MH+557。
化合物22.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.76(s，1H)，9.78(s，2H)，9.42(s，1H)，9.29(s，1H)，8.52(s，1H)，5.89(d，J＝7.1Hz，1H)，4.91(s，2H)，3.55(s，3H)，1.98(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.091min。MH+501。
化合物23.(S)-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(4-(三氟甲基)苯基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.18(s，1H)，11.18(s，1H)，8.41(s，1H)，8.41(s，1H)，8.32(d，J＝8.3Hz，2H)，8.32(d，J＝8.3Hz，2H)，8.01(s，1H)，8.01(s，1H)，7.94(t，J＝7.9Hz，1H)，7.99-7.79(m，4H)，7.89(d，J＝8.3Hz，2H)，7.83(d，J＝7.6Hz，1H)，6.09(s，1H)，6.09(s，1H)，5.82(s，1H)，5.82(s，1H)，5.02(s，2H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，3.47(s，3H)，3.34(s，33H)，2.54-2.46(m，27H)，2.30(s，3H)，2.30(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，-0.00(s，6H)。保留时间(LC-MS)：2.718min。MH+554。
化合物24.N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.46(s，1H)，9.14(s，2H)，8.66(d，J＝5.7Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，5.77(s，1H)，4.82(s，2H)，3.85(d，J＝11.5Hz，2H)，3.56(d，J＝11.3Hz，2H)，3.46(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.68(s，2H)，0.76(s，1H)，0.16(d，J＝4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.147min。MH+514。
化合物25.(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.02(s，1H)，9.03(s，2H)，8.40(s，1H)，7.89(d，J＝7.7Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.75-4.64(m，2H)，3.99(d，J＝11.9Hz，2H)，3.84(d，J＝10.5Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.70(d，J＝10.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.311min。MH+566。
化合物26.(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.02(s，1H)，9.03(s，2H)，8.40(s，1H)，7.89(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.79-4.62(m，2H)，3.99(d，J＝11.9Hz，2H)，3.84(d，J＝10.7Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.71(d，J＝11.2Hz，2H)，2.61-2.51(m，2H)，1.86(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.364min。MH+580。
化合物27.(S)-N-(6-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.99(s，1H)，8.97(s，2H)，8.37(s，1H)，7.85(d，J＝7.4Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，6.06(s，1H)，5.77(d，J＝25.7Hz，1H)，5.00(s，2H)，3.63(q，J＝7.0Hz，4H)，3.45(s，3H)，2.28(s，3H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，1.13(t，J＝7.0Hz，6H)。保留时间(LC-MS)：2.563min。MH+559。
化合物28.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化，19.7％收率，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.73(s，1H)，8.98(s，2H)，8.46(s，1H)，7.58(s，1H)，5.76(q，J＝7.4Hz，1H)，5.19-5.08(m，1H)，4.88(s，2H)，3.73(dd，J＝12.3，6.6Hz，2H)，3.51(s，3H)，2.30-2.09(m，4H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.607min。MH+575。
化合物29.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(3，4-二氯苯基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化以提供黄色固体(10.5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.71(s，1H)，8.43(s，1H)，8.14(d，J＝2.0Hz，1H)，7.90(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)，7.80(d，J＝8.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，5.73(q，J＝7.3Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.49(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.819min。MH+504。
化合物30.(2S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物以提供白色固体(14％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.08(s，1H)，9.04(s，2H)，8.43(s，1H)，7.90(d，J＝7.9Hz，1H)，7.83(t，J＝7.9Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.84(s，2H)，3.99(d，J＝11.9Hz，2H)，3.85(d，J＝10.5Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.70(d，J＝10.6Hz，2H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.309min。MH+549。
化合物31.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化以提供黄色固体(23.5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.84(s，1H)，9.53(s，2H)，8.40(s，1H)，7.86(s，1H)，5.72(d，J＝7.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.286min。MH+523。
化合物32.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物以提供白色固体(29.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.86(s，1H)，9.53(s，2H)，8.41(s，1H)，7.87(s，1H)，6.09(s，1H)，5.75-5.77(m，1H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)，1.86(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.241min。MH+562。
化合物33.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物以提供白色固体(5.5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.54(s，1H)，8.61(d，J＝2.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.92(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.56(d，J＝8.7Hz，1H)，5.70(d，J＝7.4Hz，1H)，4.70(d，J＝2.6Hz，2H)，3.70(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.05-1.95(m，2H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，1.72(s，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.81(dd，J＝30.4，5.8Hz，3H)，0.18(d，J＝4.1Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.045min。MH+549。
化合物34.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.67(s，1H)，8.81(s，2H)，8.42(s，1H)，7.47(s，1H)，5.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.84(d，J＝11.4Hz，2H)，3.55(d，J＝11.0Hz，2H)，3.48(s，3H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.77(d，J＝4.6Hz，1H)，0.17(d，J＝4.0Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.249min。MH+519。
化合物35.(2S)-N-(6′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，3′-二吡啶-6-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，36.5％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.01(s，1H)，8.80(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.18(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.83(d，J＝8.2Hz，1H)，7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝8.1Hz，1H)，6.57(d，J＝8.9Hz，1H)，5.81(d，J＝6.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.72(d，J＝10.4Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.44(d，J＝10.0Hz，2H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.68(m，2H)，0.76(dd，J＝12.2，7.7Hz，1H)，0.24-0.17(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1.400min。MH+512。
化合物36.(S)-N-(2-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.73(s，1H)，8.93(s，2H)，8.50(s，1H)，7.58(s，1H)，6.20(s，1H)，5.86(q，J＝7.1Hz，1H)，5.13(s，2H)，3.76(q，J＝7.0Hz，4H)，3.58(s，3H)，2.43(s，3H)，1.95(d，J＝7.3Hz，3H)，1.27(t，J＝7.0Hz，6H)。保留时间(LC-MS)：2.641min。MH+565。
化合物37.(2S)-N-(6′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，3′-二吡啶-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，44.6％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.96(s，1H)，8.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.16(s，1H)，7.82(d，J＝7.7Hz，1H)，7.77(t，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，5.78(d，J＝6.7Hz，1H)，4.77-4.62(m，2H)，3.71(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.42(s，2H)，2.57-2.52(m，2H)，2.09(s，1H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.67(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.76(dd，J＝12.2，7.7Hz，1H)，0.20(d，J＝4.1Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.428min。MH+543。
化合物38.(S)-N-(2-(2-(二乙基氨基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，28.57％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.60(s，1H)，8.82(s，2H)，8.39(s，1H)，7.46(s，1H)，5.71(d，J＝7.1Hz，1H)，4.75-4.63(m，2H)，3.65(d，J＝6.9Hz，4H)，3.46(s，3H)，2.53(d，J＝7.6Hz，2H)，1.84(d，J＝7.1Hz，3H)，1.15(t，J＝6.8Hz，6H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.587min。MH+540。
化合物39.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，10％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.10(s，1H)，9.12(s，2H)，8.44(s，1H)，7.87(dd，J＝19.5，11.8Hz，2H)，7.69(d，J＝7.6Hz，1H)，5.82(s，1H)，5.15-5.06(m，1H)，4.85(s，2H)，3.72(t，J＝6.8Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.23-2.11(m，2H)，2.09(s，2H)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.517min。MH+569。
化合物40.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，12％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.45(s，1H)，9.17(s，1H)，9.15(s，2H)，8.98(s，1H)，8.45(s，1H)，5.82(d，J＝7.5Hz，1H)，5.18-5.08(m，1H)，4.85(s，2H)，3.72(dd，J＝13.6，6.9Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.18(dd，J＝32.5，12.2Hz，2H)，2.08(s，2H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：3.073min。MH+570。
化合物41.(2S)-N-(6-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，32％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.29(s，1H)，9.04(s，1H)，8.89(s，1H)，8.85(d，J＝2.3Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.19(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.70(s，2H)，3.73(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.45(s，2H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.69(m，2H)，0.77(d，J＝4.6Hz，1H)，0.19(d，J＝4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.460min。MH+530。
化合物42.(2S)-N-(6-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，23.9％收率。保留时间(LC-MS)：2.581min。MH+544。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.04(s，1H)，8.89(s，1H)，8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.19(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.60(d，J＝9.0Hz，1H)，5.79(d，J＝6.8Hz，1H)，4.70(t，J＝4.1Hz，2H)，3.73(d，J＝10.5Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.45(s，2H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.74-1.70(m，2H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)，0.77(dd，J＝12.3，7.8Hz，1H)，0.19(d，J＝4.2Hz，1H)。
化合物43.(2S)-N-(6-(6-(3-氮.杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，24.7％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.35(s，1H)，9.06(s，1H)，8.90(s，1H)，8.86(d，J＝2.3Hz，1H)，8.45(s，1H)，8.20(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.85(s，2H)，3.73(d，J＝10.5Hz，2H)，3.49(s，3H)，3.45(s，2H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)，1.72(s，2H)，0.77(d，J＝4.6Hz，1H)，0.20(d，J＝4.1Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.528min。MH+513。
化合物44.(2S)-N-(6′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，3′-二吡啶-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，36.5％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.95(s，1H)，8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.17(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.76(t，J＝7.8Hz，1H)，7.57(d，J＝8.0Hz，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，5.77(d，J＝8.1Hz，1H)，4.76-4.63(m，2H)，3.71(d，J＝10.3Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.41(s，2H)，2.16(s，3H)，1.86(d，J＝7.2Hz，3H)，1.74-1.65(m，2H)，0.76(dd，J＝12.3，7.7Hz，1H)，0.19(d，J＝4.1Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.556min。MH+529。
化合物45.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，6.5％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.09(s，1H)，9.12(s，2H)，8.44(s，1H)，7.83-7.93(m，2H)，7.68(d，J＝7.2Hz，1H)，5.79-5.82(m，1H)，5.11(t，J＝8.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.68-3.74(m，2H)，3.49(s，3H)，2.09-2.32(m，4H)，1.87(d，J＝7.6Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.341min。MH+569。
化合物46.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，9.5％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.36(s，1H)，9.04(d，J＝2.2Hz，1H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.35(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.73(d，J＝5.6Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，5.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.76-4.52(m，2H)，3.73(d，J＝10.6Hz，2H)，3.47(d，J＝6.1Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.77-1.67(m，2H)，0.77(dd，J＝12.3，7.7Hz，1H)，0.25-0.13(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.568min。MH+530。
化合物47.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，13.9％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.35(s，1H)，9.04(s，1H)，8.65(d，J＝5.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.35(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(d，J＝5.4Hz，1H)，6.58(d，J＝9.0Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.67(d，J＝19.8Hz，2H)，3.73(d，J＝10.4Hz，2H)，3.47(d，J＝4.7Hz，2H)，3.42(d，J＝30.5Hz，3H)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H)，1.72(s，2H)，1.24(s，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.78(s，1H)，0.20(d，J＝3.8Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.504min。MH+544。
化合物48.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，21.3％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.54(s，1H)，9.22(s，1H)，9.22(s，2H)，9.04(s，1H)，8.52(s，1H)，5.88(d，J＝6.8Hz，1H)，5.23-5.15(m，1H)，4.91(s，2H)，3.78(d，J＝6.1Hz，2H)，3.55(s，3H)，2.34-2.20(m，2H)，2.14(s，2H)，1.96(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.939min。MH+570。
化合物49.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2′-((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，16.9％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.53(s，1H)，9.26(s，2H)，8.73(d，J＝5.6Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.85(d，J＝5.2Hz，1H)，5.80(d J＝6.8Hz，1H)，5.17-5.13(m，1H)，4.84(s，2H)，3.76-3.71(m，2H)，3.49(s，3H)，2.36-2.00(m，4H)，1.89(d，J＝7.6Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.016min。MH+：570。
化合物50.(R)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，28.3％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.77(s，1H)，9.01(s，2H)，8.50(s，1H)，7.61(s，1H)，5.79-5.81(m，1H)，5.15-5.19(m，1H)，4.91(s，2H)，3.74-3.80(m，2H)，3.55(s，3H)，2.14-2.29(m，4H)，1.91(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.441min。MH+575。
化合物51.(S)-2-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)
向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(80mg，0.17mmol)和碳酸钾(48mg，0.35mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入甲磺酸氧杂环丁烷-3-基甲酯(69mg，0.42mmol)。将混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物通过制备型TLC纯化以得到作为白色固体的产物(S)-2-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(20mg，21.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.68(s，2H)，8.43(s，1H)，7.99-8.12(m，3H)，5.82-5.84(m，1H)，4.51-4.55(m，2H)，4.33-4.39(m，2H)，4.07-4.18(m，2H)，3.45(s，3H)，3.19-3.27(m，1H)，1.87(d，J＝6.8Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.656min。MH+531。
化合物52.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代戊基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(80mg，0.17mmol)和碳酸钾(48mg，0.34mmol)在DMF(2mL)中的混合物中逐滴加入1-溴戊烷-2-酮(68mg，0.42mmol)。将反应混合物在50℃搅拌1h并倒入EA中。将有机相分离，用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代戊基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(25mg，27.17％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.27(s，1H)，9.67(s，2H)，8.41(s，1H)，8.11(d，J＝6.7Hz，1H)，8.02(q，J＝7.6Hz，2H)，5.81(s，1H)，4.69(s，2H)，3.46(s，3H)，2.47(d，J＝7.2Hz，2H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.48(m，2H)，0.84(t，J＝7.4Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.181min。MH+545。
化合物53.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在0℃向2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-胺(50mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(3mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.79mL，0.79mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(57.49mg，0.20mmol)在1，4-二噁烷(2mL)中的溶液，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1-50∶1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝15∶1)进一步纯化以得到作为黄色固体的(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(15mg，14.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.41(s，1H)，9.04(d，J＝2.1Hz，1H)，8.64(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.34(m，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.73(d，J＝5.7Hz，1H)，6.57(d，J＝9.0Hz，1H)，5.77(d，J＝17.5Hz，1H)，4.83(s，2H)，3.72(d，J＝10.8Hz，2H)，3.46(d，J＝10.6Hz，5H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.76(d，J＝4.6Hz，1H)，0.18(d，J＝3.9Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.282min。MH+513。
化合物54.(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2′-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物53描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，5.4％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.54(s，1H)，9.26(s，2H)，8.73(d，J＝5.7Hz，1H)，8.45(s，1H)，7.85(d，J＝5.7Hz，1H)，5.80(d，J＝7.0Hz，1H)，5.23-5.08(m，1H)，4.84(s，2H)，3.80-3.64(m，2H)，3.49(s，3H)，2.25-2.01(m，4H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.097min。MH+570。
化合物55.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，7.6％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.57(s，1H)，9.64(s，1H)，9.31(s，1H)，9.24(s，1H)，9.13(s，1H)，8.84(s，1H)，8.43(s，1H)，6.09(s，1H)，5.83(d，J＝7.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.31(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.834min。MH+556。
化合物56.(2S)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，38.7％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.85(s，2H)，8.39(s，1H)，7.49(s，1H)，5.70(d，J＝7.1Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.98(d，J＝12.1Hz，2H)，3.85(d，J＝11.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.72(d，J＝11.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝7.1Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.846min。MH+572。
化合物57.(2S)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，40.2％收率，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.85(s，2H)，8.39(s，1H)，7.49(s，1H)，5.80-5.64(m，1H)，4.78-4.60(m，2H)，3.98(d，J＝12.0Hz，2H)，3.85(d，J＝10.9Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.72(d，J＝10.7Hz，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.999min。MH+586。
化合物58.(2S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，17.7％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，8.87(s，2H)，8.43(s，1H)，7.51(s，1H)，5.73(q，J＝7.0Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.99(d，J＝12.1Hz，2H)，3.86(d，J＝11.0Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.72(d，J＝10.6Hz，2H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.945min。MH+555。
化合物59.(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化，以3％收率得到作为白色固体的(S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.62(s，2H)，8.31(s，1H)，8.18(s，1H)，7.95(t，1H)，7.88(d，J＝7.6Hz，1H)，7.53(s，1H)，5.87(d，J＝7.1Hz，1H)，4.92(s，2H)，4.22(s，2H)，3.60(d，J＝8.9Hz，3H)，3.43(s，3H)，1.98(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.799min。MH+547。
化合物60.(2S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，27.7％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.39(s，1H)，9.14(s，1H)，9.08(s，2H)，8.93(s，1H)，8.45(s，1H)，5.83(d，J＝6.8Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.01(d，J＝12.0Hz，2H)，3.87(d，J＝10.5Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.72(d，J＝12.1Hz，2H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.013min。MH+550。
化合物61.(2S)-N-(2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，5.0％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.44(s，1H)，9.19(s，2H)，8.69(d，J＝5.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，5.77(d，J＝7.4Hz，1H)，4.70(s，2H)，4.01(d，J＝12.1Hz，2H)，3.87(d，J＝11.3Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.72(d，J＝10.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.598min。MH+567。
化合物62.(2S)-N-(2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，5.0％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.41(s，1H)，9.19(s，2H)，8.69(d，J＝5.7Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.81(d，J＝5.7Hz，1H)，5.78(d，J＝6.8Hz，1H)，4.69(d，J＝2.1Hz，2H)，4.01(d，J＝12.1Hz，2H)，3.87(d，J＝10.7Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.72(d，J＝11.2Hz，2H)，2.54(d，J＝7.3Hz，2H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.819min。MH+581。
化合物63.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，14.5％收率。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.54(s，1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.92(dd，J＝8.8，2.3Hz，1H)，7.39(s，1H)，6.56(d，J＝8.9Hz，1H)，5.70(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.70(d，J＝10.5Hz，2H)，3.45(s，3H)，3.44(s，2H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，1.71(s，2H)，0.77(d，J＝4.7Hz，1H)，0.18(d，J＝4.0Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：0.739min。MH+535。
化合物64.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，4.8％收率(ee：92％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.59(s，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.92(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.56(d，J＝9.0Hz，1H)，5.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.84(s，2H)，3.70(d，J＝10.1Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.45(d，J＝10.7Hz，2H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，1.71(s，2H)，0.77(d，J＝4.4Hz，1H)，0.18(d，J＝4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：0.853min。MH+518。
化合物65.((2S)-N-(6′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，17.9％收率(ee：94％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.96(s，1H)，8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.21(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.84(d，J＝7.9Hz，1H)，7.78(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.70(d，J＝2.5Hz，2H)，3.86(m，2H)，3.76(d，J＝9.5Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.72(d，J＝10.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：0.600min。MH+565。
化合物66.(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，4.3％收率(ee：99.5％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.01(s，1H)，8.83(d，J＝2.2Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.23(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.1Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，5.82(s，1H)，4.85(s，2H)，3.86(d，J＝11.0Hz，2H)，3.77(d，J＝9.5Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.72(d，J＝10.5Hz，2H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.608min。MH+545。
化合物67.(2S)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-基)丙酰胺
使用关于化合物53描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，10.6％收率(ee：61.2％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.49(s，1H)，9.23(d，J＝20.1Hz，2H)，8.69(d，J＝5.7Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.82(d，J＝5.6Hz，1H)，5.80(d，J＝7.5Hz，1H)，4.84(s，2H)，4.02(d，J＝12.2Hz，2H)，3.88(d，J＝11.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.71(d，J＝11.4Hz，2H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.082min。MH+550。
化合物68.(2S)-N-(6′-(6，6-二氟-3-氮.杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，14.7％收率(ee：98.6％)，1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.97(s，1H)，8.82(d，J＝2.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.22(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.90-7.75(m，2H)，7.60(d，J＝7.9Hz，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，5.79(d，J＝6.4Hz，1H)，4.70(d，J＝3.6Hz，2H)，3.86(d，J＝11.1Hz，2H)，3.76(d，J＝9.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.72(d，J＝10.8Hz，2H)，2.55(d，J＝7.2Hz，2H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.731min。MH+579。
化合物69.(2S)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，26.5％收率(ee：86.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.42(s，1H)，9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.44(dd，J＝9.0，2.2Hz，1H)，8.40(s，1H)，7.78(d，J＝5.6Hz，1H)，6.73(d，J＝9.0Hz，1H)，5.77(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(d，J＝1.4Hz，2H)，3.91(d，J＝11.3Hz，2H)，3.83(d，J＝9.7Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.76(d，J＝10.3Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.773min。MH+566。
化合物70.(2S)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，6.9％收率(ee：85.4％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.42(s，1H)，9.02(d，J＝2.0Hz，1H)，8.68(d，J＝5.7Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.1，2.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.78(d，J＝5.7Hz，1H)，6.74(d，J＝9.1Hz，1H)，5.78(d，J＝7.5Hz，1H)，4.69(d，J＝2.5Hz，2H)，3.91(d，J＝11.3Hz，2H)，3.83(d，J＝9.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.77(d，J＝10.5Hz，2H)，2.55(d，J＝7.3Hz，2H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.046min。MH+580。
化合物71.(2S)-N-(2-(2-(3-氮.杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
将(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(11.2mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1ml)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物倒入水中，过滤并将固体用水洗涤2次，在真空下干燥并从乙醇重结晶以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(10.5mg，ee：93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.58(s，1H)，8.75(s，2H)，8.32(s，1H)，7.90(s，1H)，7.42(s，1H)，5.69(q，J＝7.6Hz，1H)，4.31(d，J＝4.4Hz，2H)，3.79(d，J＝11.6Hz，2H)，3.50(d，J＝11.2Hz，2H)，3.39(s，3H)，2.49(d，J＝4.8Hz，3H)，1.78(d，J＝7.2Hz，3H)，1.64(m，2H)，0.72(m，1H)，0.11(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1.881min。MH+：551。
化合物72.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
将(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、2-溴乙酰胺(14mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1ml)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物倒入水中，过滤并将固体用水洗涤2次，在真空下干燥并从乙醇重结晶以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(2-氨基-2-氧代乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(23.1mg，ee：93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.47(s，1H)，8.65(s，2H)，8.21(s，1H)，7.34(d，J＝20.9Hz，2H)，6.91(s，1H)，5.58(d，J＝7.3Hz，1H)，4.20(s，2H)，3.67(d，J＝11.4Hz，2H)，3.39(d，J＝11.3Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.67(d，J＝7.3Hz，3H)，1.59(m，2H)，0.61(d，J＝4.7Hz，1H)，0.01(d，J＝4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.830min。MH+536。
化合物73.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
将(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-2-基甲酯(25mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1ml)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物倒入水中，过滤并将固体用水洗涤2次，在真空下干燥并从乙醇重结晶以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(3.3mg，ee：21.7％)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.61(s，1H)，8.81(s，2H)，8.34(s，1H)，7.46(s，1H)，5.73(d，J＝7.2Hz，1H)，4.94(m，1H)，4.42(dd，J＝14.2，6.7Hz，2H)，4.27(m，2H)，3.83(d，J＝11.4Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.44(s，3H)，2.57(d，J＝7.7Hz，1H)，2.43(d，J＝10.1Hz，1H)，1.82(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.77(d，J＝4.9Hz，1H)，0.16(d，J＝4.3Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.347min。MH+549。
化合物74.(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(ZY-000530-052)。
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，7.8％收率(ee：59.7％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.37(s，1H)，9.12(s，1H)，9.07(s，2H)，8.93(s，1H)，8.41(s，1H)，5.80(d，J＝7.5Hz，1H)，4.76-4.64(m，2H)，4.01(d，J＝12.0Hz，2H)，3.87(d，J＝10.5Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.72(d，J＝10.5Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：0.937min。MH+567。
化合物75.(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.12(s，1H)，9.07(s，2H)，8.93(s，1H)，8.41(s，1H)，5.80(d，J＝7.4Hz，1H)，4.70(d，J＝2.1Hz，2H)，4.00(d，J＝12.1Hz，2H)，3.86(d，J＝10.5Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.72(d，J＝10.7Hz，2H)，2.54(d，J＝3.8Hz，2H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.283min。MH+581.ee：74.8％
化合物76.(2S)-N-(6-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，7.7％收率(ee：82.7％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.06(s，1H)，8.93-8.85(m，2H)，8.40(s，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz，1H)，5.80(d，J＝6.9Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.88(d，J＝11.2Hz，2H)，3.79(d，J＝9.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.73(d，J＝9.9Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.466min。MH+566。
化合物77.(2S)-N-(6-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，17.6％收率(ee：95.5％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.34(s，1H)，9.07(s，1H)，8.95-8.84(m，2H)，8.44(s，1H)，8.25(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.66(d，J＝8.9Hz，1H)，5.83(d，J＝7.1Hz，1H)，4.85(s，2H)，3.88(d，J＝11.3Hz，2H)，3.79(d，J＝9.6Hz，2H)，3.50(s，3H)，2.73(d，J＝10.8Hz，2H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.558min。MH+549。
化合物78.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代戊基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，6.5％收率(ee：69.3％)，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.54(s，1H)，8.40(s，1H)，8.25(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12-8.02(m，1H)，7.92(d，J＝7.6Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.83(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.445min。MH+546。
化合物79.(2S)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，68.8％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.56(s，1H)，8.64(d，J＝2.1Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.97(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.61(d，J＝8.9Hz，1H)，5.70(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.85(d，J＝11.3Hz，2H)，3.76(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.73(d，J＝11.2Hz，2H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.591min。MH+571。
化合物80.(2S)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用在化合物2中描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，59.1％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.55(s，1H)，8.64(d，J＝2.3Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.96(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，7.42(s，1H)，6.60(d，J＝8.9Hz，1H)，5.70(d，J＝7.3Hz，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，3.85(d，J＝11.4Hz，2H)，3.76(d，J＝9.6Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.72(d，J＝10.9Hz，2H)，2.53(d，J＝7.4Hz，2H)，1.83(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.813min。MH+585。
化合物81.(S)-N-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，18.7％收率，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.69(s，1H)，8.95(d，J＝1.9Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.30(d，J＝1.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，5.71(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(d，J＝1.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.61(s，3H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.737min。MH+502。
化合物82.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，56.2％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.76(s，1H)，9.07(s，1H)，8.39(s，2H)，7.76(s，1H)，5.72(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.55(d，J＝1.5Hz，3H)，2.16(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.286min。MH+536。
化合物83.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，45.5％收率，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.76(s，1H)，9.06(s，1H)，8.39(s，2H)，7.76(s，1H)，5.72(d，J＝7.3Hz，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.55(d，J＝1.6Hz，3H)，2.53(d，J＝7.6Hz，2H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.488min。MH+550。
化合物84.(2S)-N-(6-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，15.0％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.31(s，1H)，9.06(s，1H)，8.93-8.86(m，2H)，8.41(s，1H)，8.24(dd，J＝8.9，2.4Hz，1H)，6.65(d，J＝8.9Hz，1H)，5.79(d，J＝6.6Hz，1H)，4.70(d，J＝2.1Hz，2H)，3.88(d，J＝11.2Hz，2H)，3.78(d，J＝9.7Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.73(d，J＝10.9Hz，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：0.837min。MH+580。
化合物85.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，17.6％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.39(s，1H)，8.86(d，J＝5.8Hz，1H)，8.74(s，1H)，8.42(s，1H)，8.00(d，J＝5.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.82(d，J＝7.3Hz，1H)，5.01(s，2H)，3.48(s，3H)，2.58(s，3H)，2.30(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.482min。MH+570。
化合物86.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
将(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、1-氯-2-甲氧基乙烷(14mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(5.1mg，9.1％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.62(s，1H)，8.82(s，2H)，8.35(s，1H)，7.48(s，1H)，5.75(m，J＝7.3Hz，1H)，4.01(m，J＝6.0Hz，2H)，3.84(m，J＝11.4Hz，2H)，3.57(s，2H)，3.43(m，5H)，3.20(s，3H)，1.83(m，J＝7.3Hz，3H)，1.72(m，2H)，0.76(m，1H)，0.16(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1.897min。MH+537。
化合物87.(S)-2-(3-甲基-1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(50mg，0.108mmol)、2-氯-N-甲基乙酰胺(12mg，0.108mmol)、碳酸钾(15mg，0.108mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-1-(2-(甲基氨基)-2-氧代乙基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(2.8mg，5％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.30(s，1H)，9.68(s，2H)，8.41(s，1H)，8.12(m，J＝6.9Hz，1H)，8.12(m，3H)，5.83(s，1H)，4.37(m，J＝7.5Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.54(m，J＝4.5Hz，3H)，1.88(m，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.383min。MH+531。
化合物88.(2S)-2-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(50mg，0.108mmol)、4-甲基苯磺酸氧杂环丁烷-2-基甲酯(26mg，0.108mmol)、碳酸钾(15mg，0.108mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-2-(3-甲基-1-(氧杂环丁烷-2-基甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(7.2mg，12.6％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.68(s，2H)，8.37(m，J＝1.2Hz，1H)，8.11(m，J＝7.1Hz，1H)，8.01(m，J＝8.2Hz，2H)，5.83(s，1H)，4.83(m，1H)，4.41(m，2H)，4.11(m，2H)，3.45(s，3H)，2.59(m，1H)，2.42(m，J＝8.5Hz，1H)，1.87(m，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.841min。MH+530。
化合物89.(S)-2-(3-甲基-1-(3-甲基-2-氧代丁基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(50mg，0.108mmol)、1-溴-3-甲基丁-2-酮(17mg，0.108mmol)、碳酸钾(15mg，0.108mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1ml)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-1-(3-甲基-2-氧代丁基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺(20.7mg，35.1％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.28(s，1H)，9.68(s，2H)，8.42(s，1H)，8.12(m，J＝7.4Hz，1H)，7.99(m，2H)，5.82(s，1H)，4.79(s，2H)，3.47(s，3H)，2.79(m，1H)，1.89(m，J＝7.3Hz，3H)，1.05(m，6H)。保留时间(LC-MS)：2.519min。MH+544。
化合物90.(S)-N-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化，50％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.69(s，1H)，8.95(d，J＝2.0Hz，1H)，8.34(s，1H)，8.29(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，5.71(d，J＝7.2Hz，1H)，4.69(d，J＝2.4Hz，2H)，2.53(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.61(s，3H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.098min。MH+516。
化合物91.(S)-N-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1，3-二甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，20％收率，作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.72(s，1H)，11.72(s，1H)，8.95(d，J＝1.6Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.30(s，1H)，7.68(s，1H)，6.09(s，1H)，5.75(d，J＝7.2Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.55(s，1H)，2.61(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.088min。MH+541。
化合物92.(S)-N-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，2.6％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.69(s，1H)，8.87(s，1H)，8.39(s，1H)，8.09(d，J＝10.4Hz，1H)，7.68(s，1H)，5.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.52(m，3H)，2.17(s，3H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.544min。MH+486。
化合物93.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-氧代-2，5-二氢-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，7.7％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.25(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，8.05(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.5Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.82(d，J＝6.7Hz，1H)，5.09-4.92(m，2H)，3.47(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：3.437min。MH+494。
化合物94.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，54.1％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.79(s，1H)，9.07(s，1H)，8.41(s，2H)，7.78(s，1H)，6.10(s，1H)，5.77(d，J＝7.1Hz，1H)，5.03(s，2H)，3.48(s，3H)，2.56(s，3H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝7.1Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.044min。MH+575。
化合物95.(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺(15mg，0.033mmol)和碳酸钾(9mg，0.065mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入3-(氯甲基)异噁唑(3.7mg，0.049mmol)。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物通过硅胶柱色谱法(0-2％MeOH/DCM)纯化以得到作为白色固体的产物(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺(16.5mg，92％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.20(s，1H)，9.43(s，1H)，8.78(s，1H)，8.68(d，J＝1.8Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.89-8.05(m，4H)，6.45(s，1H)，5.82(m，1H)，5.09(s，2H)，3.47(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+541。
化合物96.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，28％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.37(s，1H)，9.13(m，3H)，8.95(s，1H)，8.39(s，1H)，6.07(s，1H)，5.82(d，J＝7.1Hz，1H)，5.10(m，1H)，5.01(s，2H)，3.70(m，2H)，3.46(s，3H)，2.29(s，3H)，1.98-2.20(m，4H)，1.87(d，J＝7.1Hz，3H).。MH+626。
化合物97(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-甲基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，23.6％收率(ee：90％)，作为灰色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.41(s，1H)，8.70(s，1H)，8.39(s，1H)，8.02(s，1H)，7.98-7.90(m，2H)，5.79(d，J＝7.2Hz，1H)，4.74-4.64(m，2H)，3.46(s，3H)，2.71(s，3H)，2.15(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.149min。MH+530。
化合物98.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，56.1％收率，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，9.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.46(d，J＝1.9Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.70(s，1H)，5.71(d，J＝7.3Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.46(s，3H)，2.70(d，J＝1.1Hz，3H)，2.16(s，3H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.023min。MH+536。
化合物99.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化，54.7％收率，作为浅黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，9.21(s，1H)，8.45(s，1H)，8.38(s，1H)，7.70(s，1H)，5.72(q，J＝7.1Hz，1H)，4.69(d，J＝2.2Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.70(s，3H)，2.56-2.51(m，2H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.195min。MH+550。
化合物100.(S)-N-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，13.9％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，8.86(s，1H)，8.40(s，1H)，8.12-8.05(m，1H)，7.68(s，1H)，6.09(s，1H)，5.75(q，J＝7.6Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，2.51(s，3H)，2.31(s，3H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.306min。MH+525。
化合物101.(S)-N-(2-(5-氟-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，16.7％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，8.87(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(dd，J＝10.0，1.8Hz，1H)，7.68(s，1H)，5.72(d，J＝7.2Hz，1H)，4.79-4.61(m，2H)，3.46(s，3H)，2.52(m，5H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.807min。MH+500。
化合物102.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
将(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、三氟甲磺酸2，2，2-三氟乙酯(24mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在DMF中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(8.7mg，14.9％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，8.80(s，2H)，8.38(m，1H)，7.45(s，1H)，5.70(m，J＝7.3Hz，1H)，4.62(m，2H)，3.82(m，J＝11.4Hz，2H)，3.54(m，J＝10.1Hz，2H)，3.47(s，3H)，1.83(m，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，2H)，0.77(m，J＝12.4，7.9Hz，1H)，0.15(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.335min。MH+561。
化合物103.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
将(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、1，1，1-三氟-3-碘丙烷(23mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在DMF中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(3，3，3-三氟丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(12.1mg，20％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.81(s，2H)，8.36(s，1H)，7.46(s，1H)，5.75(m，J＝7.3Hz，1H)，4.06(m，2H)，3.83(m，J＝11.4Hz，2H)，3.55(m，J＝11.0Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.55(m，2H)，1.83(m，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，2H)，0.77(m，1H)，0.16(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.427min。MH+575。
化合物104(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，18％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.29(s，1H)，9.66(s，2H)，8.46(s，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06-7.97(m，2H)，5.82(s，1H)，5.33-5.21(m，2H)，3.49(s，3H)，2.26(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.333min。MH+557。
化合物105.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，11.6％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.81(s，2H)，8.38(s，1H)，7.47(s，1H)，5.71(m，J＝7.3Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.21(s，2H)，3.84(m，J＝11.4Hz，2H)，3.56(m，J＝11.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.32(s，3H)，1.84(m，J＝7.2Hz，3H)，1.71(s，2H)，0.78(m，J＝4.5Hz，1H)，0.16(m，J＝4.3Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.918min。MH+565。
化合物106.(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在0℃向(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(50mg，0.088mmol)在MeOH(1mL)中的溶液中加入硼氢化钠(334mg，0.088mmol)，并将混合物在-10℃搅拌2小时。将混合物用稀盐酸(0.2mL，1N)淬灭并将混合物浓缩至干燥以得到残余物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(2-羟基-3-甲氧基丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(28.3mg，56.6％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.81(s，2H)，8.32(s，1H)，7.46(m，J＝1.1Hz，1H)，5.75(m，J＝7.0Hz，1H)，4.87(m，J＝4.7Hz，1H)，3.92(m，2H)，3.83(m，J＝11.4Hz，2H)，3.75(m，J＝7.2Hz，1H)，3.55(m，J＝11.1Hz，2H)，3.44(s，3H)，3.21(m，J＝5.3Hz，2H)，3.16(m，3H)，1.82(m，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，2H)，0.77(m，J＝12.6，7.8Hz，1H)，0.15(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1.773min。MH+567。
化合物107.(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
将(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺(50mg，0.104mmol)、5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(14mg，0.104mmol)、碳酸钾(14mg，0.104mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物浓缩至干燥并通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺(12.1mg，20.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.81(s，1H)，9.07(s，1H)，8.43(m，2H)，7.78(s，1H)，5.75(m，J＝7.1Hz，1H)，5.21(m，2H)，3.49(s，3H)，2.56(s，3H)，2.27(s，3H)，1.87(m，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.321min。MH+575。
化合物108.(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，9.2％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.24(m，J＝1.8Hz，1H)，8.45(m，2H)，7.72(s，1H)，5.74(m，J＝7.1Hz，1H)，5.27(m，2H)，3.49(s，3H)，2.71(m，J＝1.2Hz，3H)，2.27(s，3H)，1.87(m，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.183min。MH+575。
化合物109.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，11％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，9.48(s，1H)，9.28(s，1H)，9.21(s，1H)，8.74(s，1H)，8.43(s，1H)，5.81(s，1H)，4.70(s，2H)，3.47(s，3H)，2.74(s，3H)，2.16(s，3H)，1.90(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.440min。MH+531。
化合物110.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，9.36％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，9.59(s，1H)，8.88-8.80(m，2H)，8.40(s，1H)，7.98(d，J＝5.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.82(d，J＝7.3Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.74(s，3H)，2.30(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.975min。MH+570。
化合物111.(S)-N-(2-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，7.5％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，9.59(s，1H)，8.85(d，2H)，8.42(s，1H)，7.97(d，J＝5.8Hz，1H)，5.77(d，J＝7.3Hz，1H)，4.67(d，2H)，3.46(s，3H)，2.75(s，3H)，2.16(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.022min。MH+531。
化合物112.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，31.6％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.76(s，1H)，9.23(s，1H)，8.47(s，1H)，8.40(s，1H)，7.72(s，1H)，6.09(s，1H)，5.76(d，J＝7.4Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.71(s，3H)，2.31(s，3H)，1.86(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.254min。MH+575。
化合物113.(2S)-N-(6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(61mg，0.2mmol)和6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(50mg，0.20mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入HOAt(30mg，0.22mmol)。将反应混合物在冰水浴中冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.03mL，0.30mmol)，随后逐滴加入DIC(0.04mL，0.40mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在30℃搅拌过夜。将得到的混合物用水(5mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(5mg，5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.409min。MH+544。1HNMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.99(s，1H)，8.93(d，J＝1.2Hz，1H)，8.39(s，1H)，8.03(s，J＝1.2Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.83(m，2H)5.79(q，J＝6.4Hz 1H)，4.70(s，2H)，3.78(d，J＝11.2Hz，2H)，3.52(d，J＝10.4Hz，3H)，3.46(s，3H)，2.55(m，2H)1.86(d，J＝6.4Hz，3H)，1.74(m，2H)，0.93(m，3H)，0.77(m，1H)，0.20(m，1H)。
化合物114.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2′-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，77％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.46(s，1H)，9.23(s，2H)，8.70(d，J＝5.7Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.83(d，J＝5.7Hz，1H)6.06(s，1H)，5.81(d，J＝7.1Hz，1H)，5.13(m，1H)，5.00(s，2H)，3.69(m，2H)，3.46(s，3H)，2.29(s，3H)，2.08-2.20(m，4H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H).。MH+626。
化合物115.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，55％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.02(s，1H)，9.09(s，2H)，8.38(s，1H)，7.82-7.92(m，2H)，7.76(m，1H)，6.06(s，1H)，5.81(d，J＝7.1Hz，1H)，5.10(m，1H)，5.01(s，2H)，3.68(m，2H)，3.46(s，3H)，2.29(s，3H)，2.08-2.20(m，4H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H).。MH+625。
化合物116(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，29％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ11.18(s，1H)，9.43(s，1H)，8.69(d，J＝7.3Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.90-8.01(m，3H)，5.78(m，1H)，5.54(m，1H)，4.69(m，2H)，3.46(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)，1.73(d，J＝7.3Hz，1H)，0.84(m，3H)。MH+530。
化合物117.(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.66(s，2H)，8.79(s，1H)，8.40(s，1H)，7.98-8.02(m，3H)，6.45(s，1H)，5.83(m，1H)，5.10(s，2H)，3.48(s，3H)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H)。MH+542。
化合物118.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，9.48(s，1H)，9.31(s，H)，9.17(s，1H)，8.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.13(d，J＝8.2Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.84(m，1H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.30(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+556。
化合物119.(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，9.48(s，1H)，9.31(s，H)，9.18(s，1H)，8.76(m，2H)，8.42(s，1H)，8.13(d，J＝8.3Hz，1H)，6.46(s，1H)，5.84(m，1H)，5.10(s，2H)，3.48(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+542。
化合物120.(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，9.68(s，2H)，9.33(s，1H)，9.19(s，1H)，8.78(s，1H)，8.41(s，1H)，6.44(s，1H)，5.82(m，1H)，5.09(s，2H)，3.47(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。MH+543。
化合物121.(S)-N-(6′-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，9.13(s，1H)，8.71(s，1H)，8.39(s，1H)，7.83-7.99(m，3H)，6.07(s，1H)，5.81(m，1H)，5.01(s，2H)，4.06(s，3H)，3.46(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+585。
化合物122.(S)-N-(6′-乙氧基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.11(s，1H)，8.70(s，1H)，8.38(s，1H)，7.82-7.96(m，3H)，6.06(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，4.52(m，2H)，3.46(s，3H)，2.28(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.35(t，3H)。MH+599。
化合物123.(S)-N-(6′-氯-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，9.38(s，1H)，8.89(s，1H)，8.39(s，1H)，7.85-8.06(m，3H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.46(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.35(t，3H)。MH+589。
化合物124.(S)-N-(6′-甲氧基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.15(s，1H)，8.72(s，1H)，8.39(s，1H)，7.83-7.99(m，3H)，5.81(m，1H)，4.69(t，2H)，4.06(s，3H)，3.45(s，3H)，2.50(m，2H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，3H)。MH+560。
化合物125.(S)-N-(6′-乙氧基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.07(s，1H)，9.12(s，1H)，8.71(s，1H)，8.38(s，1H)，7.83-7.99(m，3H)，5.78(m，1H)，4.69(t，2H)，4.52(q，2H)，3.45(s，3H)，2.50(m，2H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.36(t，3H)，0.93(t，3H)。MH+574。
化合物126.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-甲基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.26(s，1H)，7.90-8.03(m，3H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.46(s，3H)，2.70(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+569。
化合物127.(S)-N-(5′，6′-二甲基-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.94(s，1H)，8.38(s，1H)，8.17(s，1H)，7.72-7.96(m，3H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.46(s，3H)，2.33(s，3H)，2.29(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+515。
化合物128.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，9.46(s，1H)，9.27(s，1H)，9.19(s，1H)，8.72(s，1H)，8.40(s，1H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.47(s，3H)，2.72(s，3H)，2.29(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+570。
化合物129.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.19(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.39(s，1H)，7.86-8.07(m，3H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.46(s，3H)，2.55(s，3H)，2.29(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+569。
化合物130.(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.55(s，1H)，9.29(s，1H)，9.24(s，1H)，9.14(s，1H)，8.61(s，1H)，8.40(s，1H)，6.07(s，1H)，5.82(m，1H)，5.01(s，2H)，3.47(s，3H)，2.56(s，3H)，2.29(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+570。
化合物131.(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.19(s，1H)，8.55(s，1H)，8-44(s，1H)，7.86-8.07(m，3H)，5.81(m，1H)，5.26(q，2H)，3.48(s，3H)，2.55(s，3H)，2.25(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+570。
化合物132.(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，9.45(s，1H)，9.26(s，1H)，9.19(s，1H)，8.71(s，1H)，8.45(s，1H)，5.82(m，1H)，5.25(q，2H)，3.48(s，3H)，2.72(s，3H)，2.25(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+571。
化合物133.(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.57(s，1H)，9.09-9.28(m，3H)，8.60(s，1H)，8.45(s，1H)，5.82(m，1H)，5.25(q，2H)，3.48(s，3H)，2.56(s，3H)，2.25(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+571。
化合物134.(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.40(s，1H)，8.69(s，1H)，8.44(s，1H)，7.92-8.01(m，3H)，5.80(m，1H)，5.25(q，2H)，3.48(s，3H)，2.70(s，3H)，2.24(s，3H)，1.87(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+570。
化合物135.(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-甲基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.13(s，1H)，9.40(s，1H)，8.70(s，1H)，8.39(s，1H)，7.93-8.02(m，3H)，5.79(m，1H)，4.69(t，2H)，3.45(s，3H)，2.71(s，3H)，2.50(m，2H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，0.93(t，3H)。MH+544。
化合物136.(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-甲基-5′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.40(s，1H)，8.78(s，1H)，8.69(s，1H)，8.39(s，1H)，7.92-8.01(m，3H)，6.45(s，1H)，5.82(m，1H)，5.09(s，2H)，3.47(s，3H)，2.70(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+555。
化合物137.(S)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.56(s，1H)，9.29(s，1H)，9.24(s，1H)，9.14(s，1H)，8.78(s，1H)，8.60(s，1H)，8.41(s，1H)，6.45(s，1H)，5.83(m，1H)，5.09(s，2H)，3.47(s，3H)，2.56(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。MH+556。
化合物139(S)-N-(6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
向(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(58mg，0.172mmol)在DCM(2mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.035mL，0.413mmol)。将反应物冷却至0℃，然后加入DMF(1滴)。将混合物在0℃搅拌5min，温热至室温保持1h，蒸发至干燥，然后用THF(2mL)稀释并冷却至0℃。接着，加入6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(38mg，0.172mmol)并将反应物在0℃搅拌1h，用0.2N HCl(10mL)和水(30ml)稀释，然后用EA(3x25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(2∶98至3∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为灰白色固体的(S)-N-(6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(37mg，40％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.92(s，1H)，9.22(s，1H)，8.84(s，1H)，8.72(s，1H)，8.10(s，1H)，7.93(s，1H)，5.95(s，1H)，5.88(q，J＝4和8Hz，1H)，5.28(d，J＝4Hz，2H)，3.63(s，3H)，2.69(s，3H)，2.15(s，3H)，1.98(d，J＝8Hz，3H)。LCMS：MH+536和TR＝2.837min。
化合物140(S)-N-(6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(0.067mg，0.227mmol)在DCM(3mL)中的混悬液中加入草酰氯(0.046mL，0.545mmol)。将反应物冷却至0℃，然后加入DMF(2滴)。将混合物在0℃搅拌5min，在室温搅拌1h，蒸发至干燥，然后用THF(3mL)稀释并冷却至0℃。接着，加入6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(50mg，0.227mmol)并将反应物在0℃搅拌1h，用水(30ml)稀释，然后用EA(3x25mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用EA洗脱的制备型TLC纯化以得到作为灰白色固体的(S)-N-(6-(5-氯-6-甲基吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(30mg，26.5％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.80(s，1H)，9.40(s，1H)，8.97(s，1H)，8.79(s，1H)，8.24(s，1H)，7.91(s，1H)，5.70(q，J＝8和16Hz，1H)，4.90(d，J＝4Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.70(s，3H)，2.32(s，3H)，1.93(d，J＝4Hz，3H)。LCMS：MH+497和TR＝2.560min。
化合物141 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2′-(三氟甲基)-2，5′-二嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，9.76(s，2H)，8.89(d，J＝5.6Hz，1H)，8.42-8.36(m，2H)，8.04(d，J＝5.6Hz，1H)，7.69(t，J＝7.6Hz，1H)，7.20(t，J＝6.8Hz，2H)，5.81(d，J＝7.2Hz，1H)，5.12(s，2H)，3.48(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.190min。MH+553。
化合物142(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用在化合物2中描述的类似方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ 10.82(s，1H)，8.82(s，2H)，8.21(s，1H)，7.65(m，2H)，7.43(d，J＝7.6Hz，1H)，5.58(s，1H)，4.53(s，2H)，3.67(d，J＝11.2Hz，2H)，3.37(d，J＝10.8Hz，2H)，3.28(s，3H)，1.99(s，3H)，1.69(d，J＝7.2Hz，3H)，1.52(s，2H)，0.60(d，J＝4.8Hz，1H)，0.00(d，J＝4.0Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.273min。MH+530。
化合物143(2S)-N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.24(s，1H)，8.99(s，2H)，8.51(d，J＝5.6Hz，1H)，8.22(s，1H)，7.62(d，J＝5.6Hz，1H)，5.60(d，J＝7.2Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.70(d，J＝11.2Hz，2H)，3.40(d，J＝10.4Hz，2H)，3.29(s，3H)，1.99(s，3H)，1.70(d，J＝7.2Hz，3H)，1.53(s，2H)，0.61(d，J＝4.4Hz，1H)，0.00(d，J＝4.4Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.167min。MH+531。
化合物144(2S)-N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型手性HPLC以33.94％收率分离以形成白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.40(s，1H)，9.11(s，1H)，9.04(s，2H)，8.91(s，1H)，8.44(s，1H)，5.82(s，1H)，4.84(s，2H)，3.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.56(d，J＝11.6Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.89(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.78(d，J＝4.6Hz，1H)，0.17(d，J＝4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.567min。MH+514。
化合物145(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，22.64％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.64(s，1H)，8.82(s，2H)，8.36(s，1H)，7.48(s，1H)，5.83-5.63(m，1H)，4.52(s，2H)，3.84(d，J＝11.2Hz，2H)，3.56(d，J＝10.8Hz，2H)，3.46(s，3H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(m，5H)，0.78(d，J＝4.8Hz，1H)，0.17(d，J＝4.4Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.260min。MH+532。
化合物146(2S)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，6.7％收率，白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.03(s，2H)，8.40(s，1H)，7.84(m，2H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.89-4.64(m，2H)，4.21(s，2H)，3.99(d，J＝12.0Hz，2H)，3.84(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，2.70(d，J＝10.4Hz，2H)，1.86(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.510min。MH+596。
化合物147(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，49.6％收率，白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ.10.98(s，1H)，8.97(s，2H)，8.37(s，1H)，7.85(d，J＝8.2Hz，1H)，7.79(t，J＝7.9Hz，1H)，7.59(d，J＝7.8Hz，1H)，5.78(s，1H)，4.75-4.61(m，2H)，3.83(d，J＝11.3Hz，2H)，3.52(d，J＝11.0Hz，2H)，3.44(s，3H)，2.55-2.50(m，2H)，1.85(d，J＝7.3Hz，3H)，1.71-1.64(m，2H)，0.92(t，J＝7.3Hz，3H)，0.75(dd，J＝12.4，7.6Hz，1H)，0.19-0.10(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.43min。MH+544。
化合物148(2R)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型手性HPLC以22.9％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，9.00(s，2H)，8.43(s，1H)，7.88(d，J＝7.7Hz，1H)，7.82(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝8.1Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.85(s，2H)，3.86(d，J＝11.3Hz，2H)，3.55(d，J＝11.1Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)，1.73-1.66(m，2H)，0.78(dt，J＝12.3，6.2Hz，1H)，0.18(dd，J＝8.4，4.2Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.89min。MH+513。
化合物149(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型手性HPLC以34.2％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.06(s，1H)，9.00(s，2H)，8.43(s，1H)，7.88(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(t，J＝7.9Hz，1H)，7.61(d，J＝7.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.84(s，2H)，3.85(d，J＝11.2Hz，2H)，3.54(d，J＝10.6Hz，2H)，3.48(s，3H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)，1.69(s，2H)，0.77(d，J＝4.8Hz，1H)，0.17(d，J＝4.0Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.89min。MH+513。
化合物150(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.70(s，1H)，9.38(s，1H)，8.86(d，J＝5.7Hz，1H)，8.73(s，1H)，8.46(s，1H)，7.99(d，J＝5.7Hz，1H)，5.80(d，J＝7.0Hz，1H)，5.32-5.21(m，2H)，3.49(s，3H)，2.58(d，J＝1.6Hz，3H)，2.26(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.147min。MH+571。
化合物151(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-甲基-5′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，24.5％收率，作为白色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.41(s，1H)，8.70(d，J＝1.8Hz，1H)，8.43(s，1H)，8.03(s，1H)，7.99-7.91(m，2H)，5.83(d，J＝6.6Hz，1H)，5.17-5.05(m，2H)，3.48(s，3H)，2.72(d，J＝1.3Hz，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.411min。MH+570。
化合物152(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，22.1％收率，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.33(s，1H)，9.10(s，1H)，9.02(s，2H)，8.90(s，1H)，8.40(s，1H)，5.78(d，J＝6.9Hz，1H)，4.69(s，2H)，3.85(d，J＝11.4Hz，2H)，3.56(d，J＝11.0Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.16(s，3H)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(s，2H)，0.77(d，J＝4.8Hz，1H)，0.16(d，J＝4.3Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.072min。MH+531。
化合物153(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，54.5％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.81(s，2H)，8.39(s，1H)，7.47(s，1H)，5.70(d，J＝7.3Hz，1H)，4.70(d，J＝1.2Hz，2H)，3.84(d，J＝11.4Hz，2H)，3.56(d，J＝11.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.17(s，3H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，1.73-1.67(m，2H)，0.78(d，J＝4.7Hz，1H)，0.17(d，J＝4.3Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.303min。MH+536。
化合物154(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，45.0％收率，作为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.18(s，1H)，9.26(s，1H)，9.05(s，2H)，8.27(s，1H)，5.58-5.61(m，1H)，4.69-4.84(m，2H)，3.49(s，3H)，2.20(s，3H)，1.81(d，J＝7.20Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.658min。MH+523。
化合物155(2S)-N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-(1-(氰基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物10描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型手性HPLC以40.3％收率分离作为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ11.49(s，1H)，9.17(s，2H)，8.68(d，J＝5.6Hz，1H)，8.44(s，1H)，7.80(d，J＝6.0Hz，1H)，5.79-5.82(m，1H)，4.85(s，2H)，3.87(d，J＝11.2Hz，2H)，3.57(d，J＝11.2Hz，2H)，3.49(s，3H)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H)，1.69-1.72(m，2H)，0.76-0.81(m，1H)，0.16-0.20(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1.739min。MH+514。
化合物156(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，18.1％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.20(s，1H)，9.59(s，1H)，9.07(s，1H)，8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，8.07(d，J＝6.7Hz，1H)，8.03-7.94(m，2H)，6.08(s，1H)，5.82(d，J＝7.0Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，2.30(s，3H)，1.88(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.406min。MH+555。
化合物157(S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-((R)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，30％收率，作为黄色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.68(s，1H)，8.95(s，2H)，8.37(s，1H)，7.55(s，1H)，5.74(d，J＝7.2Hz，1H)，5.10(t，J＝8.0Hz，1H)，4.51(m，2H)，3.71(m，2H)，3.47(s，3H)，2.17(m，4H)，1.83(m，3H)，1.71(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.066min。MH+588。
化合物158(2S)-N-(5′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，2′-二吡嗪]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，20.3％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，9.13(s，1H)，9.01(s，1H)，8.87(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.09(d，J＝1.2Hz，1H)，5.82(d，J＝7.0Hz，1H)，4.79-4.60(m，2H)，3.80(d，J＝10.8Hz，2H)，3.55(d，J＝10.7Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.57-2.52(m，2H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)，1.80-1.67(m，2H)，0.94(t，J＝7.3Hz，3H)，0.80(m，1H)，0.21(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1-873min。MH+545。
化合物159(2S)-N-(5′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，2′-二吡嗪]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，25.0％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，1H)，9.02(s，1H)，8.90(d，J＝1.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.30(s，1H)，8.14(s，1H)，5.82(s，1H)，4.70(s，2H)，3.96(d，J＝11.4Hz，2H)，3.86(d，J＝9.9Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.78(d，J＝10.7Hz，2H)，2.58-2.52(m，2H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)，0.93(m，3H)。保留时间(LC-MS)：1.845min。MH+581。
化合物160(S)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，12.9％收率，作为白色固体。1H NMR(400Hz，DMSO-d6，)δ 11.66(s，1H)，9.70(s，2H)，9.35(s，1H)，9.23(s，1H)，8.47(s，1H)，5.82(m，1H)，5.29(m，2H)，3.49(s，3H)，2.26(s，3H)，1.91(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.707min。MH+558。
化合物161(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物102描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，35.4％收率，作为白色固体。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ 11.81(s，1H)，9.08(s，1H)，8.44(s，1H)，8.41(s，1H)，7.77(s，1H)，5.74(m，1H)，4.64(m，2H)，3.49(s，3H)，2.56(s，3H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.473min。MH+562。
化合物162(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，14.8％收率，作为白色固体。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.24(s，1H)，8.47(s，1H)，8.42(s，1H)，7.71(s，1H)，5.74(m，1H)，4.71-4.59(m，2H)，3.49(s，3H)，2.71(s，3H)，1.86(d，J＝7.6Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.676min。MH+562。
化合物163(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，17.6％收率，作为白色固体。1H NMR(400Hz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.23(d，J＝1.7Hz，1H)，8.46(d，J＝1.7Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.71(s，1H)，5.75(q，J＝7.3Hz，1H)，5.11(s，2H)，3.47(s，3H)，2.70(s，3H)，2.53(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.309min。MH+576。
化合物164(2S)-N-(5′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，2′-二吡嗪]-6-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，14.3％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.37(s，1H)，9.15(s，1H)，9.02(s，1H)，8.91(d，J＝1.2Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.14(d，J＝1.6Hz，1H)，5.80(m，1H)，4.70(s，2H)，3.96(d，J＝11.6Hz，2H)，3.86(d，J＝9.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.78(d，J＝10.6Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.663min。MH+567。
化合物165(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物2描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，19.1％收率，作为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，8.99(s，2H)，8.39(d，J＝6.9Hz，1H)，7.88-7.78(m，2H)，7.60(d，J＝7.8Hz，1H)，5.79(s，1H)，4.74(d，J＝3.7Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.85(d，J＝11.2Hz，2H)，3.55(s，3H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.68(m，2H)，0.77(m，1H)，0.17(m，1H)。保留时间(LC-MS)：1.975min。MH+560。
化合物166(2S)-N-(2-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物107描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，12.2％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.63(s，1H)，8.81(s，2H)，8.43(s，1H)，7.47(s，1H)，5.72(d，J＝7.3Hz，1H)，5.25(m，2H)，3.83(d，J＝11.4Hz，2H)，3.55(d，J＝10.9Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.26(s，3H)，1.84(d，J＝7.3Hz，3H)，1.67(m，2H)，0.76(m，1H)，0.17(d，J＝4.3Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：2.361min。MH+576。
化合物167(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，10.4％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，8.99(s，2H)，8.44(s，1H)，7.82(m，2H)，7.61(d，J＝8.2Hz，1H)，5.80(s，1H)，5.27(m，2H)，3.84(d，J＝11.3Hz，2H)，3.54(d，J＝11.2Hz，2H)，3.48(s，3H)，2.26(s，3H)，1.87(d，J＝7.6Hz，3H)，1.69(m，2H)，0.752(m，1H)，0.16(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.298min。MH+570。
化合物168(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，7.6％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，9.00(s，2H)，8.37(s，1H)，7.81(m，2H)，7.61(d，J＝8.3Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.52(m，2H)，3.85(d，J＝11.6Hz，2H)，3.55(d，J＝11.1Hz，2H)，3.46(d，J＝4.7Hz，3H)，1.86(d，J＝7.3Hz，3H)，1.70(m，5H)，0.76(m，1H)，0.17(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.312min。MH+526。
化合物169(2S)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC以3.9％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.05(s，1H)，9.04(s，2H)，8.37(s，1H)，7.84(m，2H)，7.64(d，J＝8.4Hz，1H)，5.83(s，1H)，4.52(m，2H)，3.99(d，J＝12Hz，2H)，3.87(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.70(d，J＝10.4Hz，2H)，1.86(d，J＝7.6Hz，3H)，1.69(m，3H)。保留时间(LC-MS)：2.379min。MH+562。
化合物170(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，13.4％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.54(s，1H)，9.47(s，1H)，9.27(s，1H)，9.21(s，1H)，8.73(s，1H)，8.45(s，1H)，5.86-5.78(m，1H)，5.11(s，2H)，3.48(s，3H)，2.73(s，3H)，2.52(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.817min。MH+571。
化合物171(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，20.4％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.29(s，1H)，9.66(s，2H)，8.43(s，1H)，8.11(d，J＝7.5Hz，1H)，8.06-7.96(m，2H)，5.83(s，1H)，5.16-5.05(m，2H)，3.48(s，3H)，2.51(s，3H)，1.89(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.876min。MH+557。
化合物172(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)嘧啶-4-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，15.0％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，9.59(s，1H)，8.88-8.81(m，2H)，8.44(s，1H)，7.97(d，J＝5.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，5.10(s，2H)，3.48(s，3H)，2.74(s，3H)，2.52(s，3H)，1.90(d，J＝7.3Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：1.305min。MH+571。
化合物173(2S)-N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，5′-二嘧啶]-4-基)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC以13.8％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.46(s，1H)，9.17(s，2H)，8.68(d，J＝6Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.80(d，J＝5.6Hz，1H)，5.81(s，1H)，4.51(m，2H)，3.87(d，J＝11.2Hz，2H)，3.59(d，J＝12Hz，2H)，3.46(s，3H)，1.88(d，J＝7.2Hz，3H)，1.70(m，5H)，0.78(m，1H)，0.17(m，1H)。保留时间(LC-MS)：2.225min。MH+527。
化合物174 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
在N2气氛下脱气3次以后向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(140mg，0.29mmol)和4-氯苯基硼酸(68mg，0.43mmol)在甲苯/乙醇/2N Na2CO3水溶液(2mL/1mL/0.5mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(48mg，0.04mmol)。然后将混合物加热至100℃保持2h。将反应混合物冷却至室温并穿过硅藻土过滤。将滤液用EA(3x 20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(100mg，67.1％收率)。H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.42(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，8.12(t，J＝8.7Hz，2H)，7.95(s，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.76-7.65(m，2H)，7.57(d，J＝8.6Hz，2H)，7.22(d，J＝9.7Hz，2H)，5.33(s，2H)，5.13(s，2H)，3.45(s，3H)，2.45(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.160min。MH+516。
化合物175 N-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物174描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.42(d，J＝3.5Hz，1H)，8.22-8.08(m，1H)，7.96(s，2H)，7.90(t，J＝7.9Hz，1H)，7.72(m，2H)，7.58(m，1H)，7.22(d，J＝7.9Hz，2H)，5.33(s，2H)，5.13(s，2H)，3.44(d，J＝7.1Hz，3H)，2.45(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.040min。MH+518。
化合物176(S)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物1描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.03(s，1H)，9.10(s，2H)，8.42(dd，J＝5.1，1.7Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.86(t，J＝7.9Hz，1H)，7.74-7.63(m，2H)，7.22(d，J＝9.9Hz，2H)，5.33(s，2H)，5.16-5.05(m，3H)，3.77-3.63(m，2H)，3.45(s，3H)，2.45(s，3H)，2.23-2.02(m，4H)。保留时间(LC-MS)：2.247min。MH+419.2。
化合物177 2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(113mg，0.50mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(153mg，0.60mmol)、乙酸钾(148mg，1.51mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg)在二噁烷(5mL)中的混合物在N2下脱气3次并在N2气氛下在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温。在N2气氛下将N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(140mg，0.29mmol)、Na2CO3水溶液(1mL，2M)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg)加入以上混合物中。将混合物在100℃在N2下搅拌2h并冷却至室温。将反应混合物用DCM(2x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(40mg，25.1％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.66(s，2H)，8.42(d，J＝3.6Hz，1H)，8.10(s，1H)，8.07-7.96(m，2H)，7-70(td，J＝7.7，1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝7.7Hz，2H)，5.35(s，2H)，5.13(s，2H)，3.45(s，3H)，2.46(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.640min。MH+552。
化合物178 N-(2-(3，4-二氟苯基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将N-(2-溴噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(70mg，0.15mmol)、4-氯苯基硼酸(35mg，0.22mmol)在混合溶液(甲苯∶乙醇∶Na2CO3水溶液(2M)＝4∶2∶1，7mL)中的混合物在N2气氛下脱气，随后加入四(三苯基膦)钯(10mg)。将混合物在N2下在100℃搅拌2h并冷却至室温。将混合物用DCM(3x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的N-(2-(3，4-二氟苯基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(20mg，27.8％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.42(d，J＝4.1Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.94(d，J＝9.1Hz，1H)，7.82-7.68(m，2H)，7.64-7.54(m，2H)，7.26-7.19(m，2H)，5.27(s，2H)，5.13(s，2H)，3.48(s，3H).。保留时间(LC-MS)：2.160min。MH+510。
化合物181 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(150mg，0.34mmol)在甲苯/乙醇(4mL/2mL)中的溶液中加入Na2CO3水溶液，并将混合物在N2下脱气3次。向以上混合物中，在N2气氛下加入4-氯苯基硼酸(80mg，0.52mmol)和四(三苯基膦)钯(19.6mg，0.017mmol)。将得到的混合物在100℃在N2下搅拌2h。将混合物用DCM稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(30mg，20.0％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，8.13(d，J＝10.4Hz，3H)，7.95(s，1H)，7.89(t，J＝7.9Hz，1H)，7.73(d，J＝7.8Hz，1H)，7.59(d，J＝8.5Hz，2H)，5.30(s，2H)，4.70(s，2H)，3.46(s，4H)，2.17(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.375min。MH+467。
化合物182 N-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
使用关于化合物181描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.04(s，1H)，8.13(s，1H)，7.93(d，J＝29.1Hz，2H)，7.76(s，1H)，7.57(s，1H)，5.31(s，1H)，4.69(s，1H)，3.46(s，2H)，2.50(s，2H)，2.16(s，2H)，2.07(s，1H)。保留时间(LC-MS)：2.141min。MH+469。
化合物183(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物181描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.11(s，2H)，8.14(s，1H)，7.87(dd，J＝16.4，8.8Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.20-5.01(m，1H)，4.70(s，2H)，3.71(t，J＝6.7Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.21(d，J＝9.3Hz，1H)，2.16-2.13(m，1H)，2.09(d，J＝13.6Hz，2H)。保留时间(LC-MS)：2.405min。MH+572。
化合物184 2-(1-(2-羟丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
向(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(25mg，43.90μmol)在MeOH(2mL)中的溶液中加入硼氢化钠(3mg，65.84μmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将反应物倒入冰水中，并用EA萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(1-(2-羟丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(20mg，79.7％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.01(s，1H)，9.12(s，2H)，8.08(s，1H)，7.88(dd，J＝17.2，9.5Hz，2H)，7.68(d，J＝8.0Hz，1H)，5.31(s，2H)，5.18-5.03(m，1H)，4.67(d，J＝4.4Hz，1H)，3.97-3.85(m，2H)，3.69(dt，J＝12.1，7.4Hz，3H)，3.45(s，4H)，2.29-2.01(m，4H)，1.00(d，J＝5.8Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.090min。MH+574。
化合物185 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将5-溴-2-(三氟甲基)嘧啶(113mg，0.50mmol)、4，4，5，5-四甲基-2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷(153mg，0.60mmol)、乙酸钾(148mg，1.51mmol)和[1，1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg)在二噁烷(5mL)中的混合物在N2下脱气3次并在N2气氛下在100℃搅拌2h。将混合物冷却至室温。在N2气氛下将N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(150mg，0.34mmol)、Na2CO3水溶液(1mL，2M)和[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(15mg)加入以上混合物中。将混合物在100℃在N2下搅拌2h并冷却至室温。将反应混合物用DCM(2x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺(10mg，10.0％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.23(s，4H)，9.67(s，9H)，8.15(s，5H)，8.05(d，J＝7.5Hz，6H)，8.01(t，J＝5.8Hz，6H)，5.33(s，8H)，4.70(s，9H)，3.47(s，14H)，2.17(s，14H)。保留时间(LC-MS)：1.968min。MH+503。
化合物186 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物185描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.22(s，1H)9.66(s，2H)，8.42-8.41(d，1H)，8.15(s，1H)，7.98-8.05(m，3H)，7.68-7.72(m，2H)，7.20-7.23(t，2H)，5.34(s，2H)，5.13(s，2H)3.717-3.644(m，2H)，3.49(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.938min。MH+538。
化合物187 N-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
在N2气氛下向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(150mg，0.32mmol)在甲苯(2mL)中的混合物中加入3，4-二氟苯基硼酸(75.64mg，0.479mmol)、乙醇(1mL)、碳酸钠水溶液(0.5mL，2N溶液)和四(三苯基膦)钯。加入以后，将混合物在100℃搅拌16h。将反应物用水淬灭，并用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型TLC纯化以得到作为白色固体的N-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(26.8mg，16.65％收率)。1H NMR(MeOH-d4)δ11.05(s，1H)，8.42-8.41(d，1H)，8.16-8.11(m，2H)，7.96-7.87(m，3H)，7.76-7.68(m，2H)，7.61-7.54(m，1H)，7.23-7.20(m，2H)，5.31(s，2H)，5.13(s，2H)，3.47(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.379min。MH+504。
使用适当的起始原料使用上述操作来生产下述化合物。
化合物188 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物187描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(MeOH-d4)δ11.060(m，1H)8.426-8.415(d，1H)，8.142-8.098(m，3H)，7.947-7.866(m，2H)，7.628-7.683(m，2H)，7.583-7.561(d，2H)，7.236-7.204(m，2H)，5.317(s，2H)，5.134(s，2H)，3.476(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.490min。MH+502。
化合物189(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物187描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(MeOH-d4)δ11.010(s，1H)9.095(s，2H)，8.423-8.412(d，1H)，8.143(s，1H)，7.904-7.838(m，2H)，7.729-7.661(m，2H)，7.239-7.208(m，2H)，5.314(s，2H)，5.135-5.081(m，3H)3.717-3.644(m，2H)，3.597-3.518(m，3H)，2.216-2.069(m，4H)。保留时间(LC-MS)：2.258min。MH+607。
化合物190(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺
将N-(2-溴噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(70mg，0.15mmol)、4-氯苯基硼酸(35mg，0.22mmol)在混合溶液(甲苯∶乙醇∶Na2CO3水溶液(2M)＝4∶2∶1，7mL)中的混合物在N2下脱气并加入四(三苯基膦)钯(10mg)。将混合物在N2下在100℃搅拌2h并冷却至室温。将混合物用DCM(3x 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的N-(2-(4-氯苯基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(20mg，28.0％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.60(s，1H)，8.42(d，J＝4.3Hz，1H)，8.14(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，2H)，7.71(t，J＝7.7Hz，1H)，7.63-7.54(m，3H)，7.29-7.16(m，2H)，5.27(s，2H)，5.13(s，2H)，3.47(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.117min。MH+508。
化合物191 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(吡啶-2-基甲基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物190描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.80(s，1H)，9.51(s，2H)，8.42(d，J＝4.2Hz，1H)，8.15(s，1H)，7.85(s，1H)，7.72(dd，J＝10.7，4.6Hz，1H)，7.32-7.15(m，2H)，5.29(s，2H)，5.14(d，J＝7.2Hz，2H)，3.47(d，J＝6.1Hz，4H)。保留时间(LC-MS)：1.808min。MH+544。
化合物192 N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
在N2气氛下脱气3次以后向N-(6-溴吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(7，150mg，0.334mmol)和4-氯苯基硼酸(62mg，0.4mmol)在甲苯/EtOH/2N Na2CO3水溶液(1.6mL/0.8mL/0.4mL)中的混合物中加入Pd(PPh3)4(38mg，0.034mmol)，然后将混合物加热至100℃保持2h。将混合物冷却至室温并穿过硅藻土过滤。将滤液用EA(3x 5mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用PE/丙酮＝3/1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(6-(4-氯苯基)吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺(100mg，62.5％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.12-8.14(d，J＝8.8Hz，2H)，7.94-7.95(d，J＝1.6Hz，1H)，7.87-7.91(t，J＝14.6Hz，1H)，7.72-7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，5.30(s，2H)，4.49(s，2H)，3.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.17(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.551min。MH+481。
化合物193 N-(6-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基)-2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)乙酰胺
使用关于化合物192描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.09(s，1H)，8.16-8.18(m，1H)，8.13-8.15(m，2H)，7.92-7.99(m，1H)，7.76-7.78(d，J＝8.4Hz，1H)，7.56-7.63(m，1H)，5.31(s，2H)，4.69(s，2H)，3.46(s，3H)，2.50(s，3H)，2.17(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.414min。MH+483。
化合物194 2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(三fluo-ro甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物192描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.26(s，1H)，9.68(s，2H)，8.13-8.16(d，J＝12.4Hz，1H)，8.01-8.04(t，J＝10.0Hz，2H)，5.33(s，2H)，4.69(s，2H)，3.42(s，3H)，2.50(s，3H)，2.17(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.431min。MH+517。
化合物195 2-(3，8-二甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-1，2，3，6-四氢嘌呤-7-基)-N-(6-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物192描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.02(s，1H)，9.11(s，2H)，7.84-7.88(m，2H)，7.67-7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，5.30(s，2H)，5.09-5.13(m，1H)，4.69(s，2H)，3.68-3.72(m，2H)，3.43(s，3H)，2.43(s，3H)，2.30(s，5H)，2.02-2.08(m，2H)。保留时间(LC-MS)：1.501min。MH+586。
化合物196 N-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(80mg，306.24μmol)、2-氯-N-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(133mg，459.35μmol)、TBAI(68mg，18μmol)和碳酸钾(106mg，765.59μmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌2h。将反应混合物用水(40mL)淬灭，然后用EA(3x 10mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的N-(6-(4，4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(40mg，25.4％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.52(s，1H)，8.10(s，1H)，7.53(t，J＝8.1Hz，1H)，7.27(s，1H)，6.65(d，J＝8.3Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.28(m，2H)，5.01(s，2H)，3.74-3.64(m，4H)，3.46(s，3H)，2.32(s，3H)，2.06-1.89(m，4H)。保留时间(LC-MS)：2.363min。MH+515.2。
化合物197 N-(6-(3，3-二氟氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物196描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，8.00(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，5.99(s，1H)，5.28(d，J＝8.8Hz，4H)，3.65(s，3H)，2.23(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.19min。MH+487。
化合物198 N-(5-(4-异丙基哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢.1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物196描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.09(s，1H)，8.00(d，J＝2.8Hz，1H)，7.80(d，J＝9.1Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.1，2.7Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.20(s，2H)，5.00(s，2H)，3.68(m，2H)，3.45(s，3H)，2.56(t，J＝11.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.69(m，2H)，1.42(m，1H)，1.26(m，2H)，1.14(d，J＝11.5Hz，1H)，0.86(d，J＝6.7Hz，6H)。保留时间(LC-MS)：2.506min。MH+519.2。
化合物199 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(喹啉-2-基)乙酰胺
使用关于化合物196描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.34(s，1H)，8.37(d，J＝8.9Hz，1H)，8.15(s，2H)，7.93(d，J＝7.8Hz，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，1H)，7.74(t，J＝7.7Hz，1H)，7.52(t，J＝7.5Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.35(s，2H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.992min。MH+446。
化合物200 N-(5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基-异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将N-(5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(70.5mg，0.27mmol)、碳酸钾(74.6mg，0.54mmol)、TBAI(10.0mg，0.03mmol)和3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(85.0mg，0.27mmol)在DMF(3mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将反应混合物用EA稀释，依次用水、NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过色谱法(用PE∶EA＝1∶1洗脱)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(100.0mg，68.7％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.93(s，1H)，7.99(d，J＝8.5Hz，1H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，5.99(s，1H)，5.29(t，J＝6.9Hz，4H)，3.65(s，3H)，2.23(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.59min。MH+542。
化合物201 N-(5-氰基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
在微波炉容器中将N-(5-溴-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(27.1mg，0.05mmol)和Zn(CN)2(5.9mg，0.05mmol)溶解在NMP中，随后加入Pd(PPh3)4(5.8mg，0.005mmol)。将反应混合物在Biotage Initiator装置中在氮气下在180℃和高吸光度加热30min。将反应混合物倒入EA中。将混合物用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC纯化以得到作为白色固体的标题化合物(15mg，61.4％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.01(s，1H)，8.62(d，J＝8.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.8Hz，1H)，8.19(s，1H)，6.17(s，1H)，5.41(s，2H)，5.08(s，2H)，3.54(s，3H)，2.39(s，3H).保留时间(LC-MS)：2.18min。MH+489。
化合物202 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺
使用关于化合物196描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1HNMR(400Hz，DMSO-d6，)δ10.49(s，1H)，8.11(s，1H)，7.51(t，J＝8.1Hz，1H)，7.24(d，J＝6.7Hz，1H)，6.58(d，J＝8.4Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.23(s，2H)，5.02(s，2H)，4.41(dd，J＝12.1，7.1Hz，2H)，3.46(d，J＝4.1Hz，3H)，2.84(t，J＝12.1Hz，2H)，2.61(d，J＝8.6Hz，1H)，2.32(s，3H)，1.87(d，J＝11.0Hz，2H)，1.48-1.34(m，2H)。保留时间(LC-MS)：2.457min。MH+547.3。
化合物203 N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基isoxazol-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
在0℃向N-(3，4-二甲氧基苄基)-N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(50mg，0.078mmol)在MeCN(3mL)和H2O(3mL)中的溶液中逐份加入CAN(128.29mg，0.23mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌3h。将反应混合物用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液通过制备型TLC纯化2次(用PE∶EA＝1∶2洗脱，然后用DCM∶MeOH＝10∶1洗脱)以得到作为白色固体的N-(4-乙基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(5mg，13％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.41(s，1H)，8.13(d，J＝11.9Hz，2H)，7.53(s，1H)，6.10(s，1H)，5.29(s，2H)，5.01(s，2H)，3.47(s，3H)，2.76-2.67(m，2H)，2.32(s，3H)，1.18(t，J＝7.6Hz，3H)。MH+492。
化合物204 N-(4-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物203描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.42(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(s，1H)，7.21(d，J＝2.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.29(s，2H)，5.02(s，2H)，3.88(s，3H)，3.47(s，3H)，2.32(s，3H)。MH+494。
化合物211 N-(4-(乙基(三氟甲基)氨基)苯基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
在0℃向N1-乙基-N1-(三氟甲基)苯-1，4-二胺(35.2mg，0.156mmol)在DMF(1mL)中的溶液中逐滴加入氯乙酰氯(35mg，0.31mmol)。将混合物在室温搅拌1小时，然后倒入NaHCO3水溶液中，并用EA萃取2次。将合并的有机层在减压下浓缩。将残余物溶解在DMF(2mL)中，随后加入3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(50mg，0.156mmol)和碳酸钾(43.2mg，0.313mmol)。然后将混合物在60℃搅拌4h并用EA(10mL)和盐水(10mL)稀释。将有机层分离，用饱和NH4Cl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并在减压下浓缩。将残余物通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝30∶1)纯化以得到作为白色固体的N-(4-(乙基(三氟甲基)氨基)苯基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(11.2mg，14.2％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.61(s，1H)，8.13(s，1H)，7.61-7.63(d，J＝8.8Hz，2H)，7.31-7.33(d，J＝8.8Hz，2H)，6.09(s，1H)，5.21(s，2H)，5.02(s，2H)，3.61-3.63(m，2H)，3.47(s，3H)，2.32(s，3H)，1.06-1.09(t，3H)。保留时间(LC-MS)：2.028min。MH+506。
化合物212 N-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将N-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-氯乙酰胺(30mg，0.12mmol)、碳酸钾(32.95mg，0.24mmol)、3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(31.14mg，0.12mmol)和TBAI(4.40mg，0.012mmol)在DMF(3mL)中的溶液在50℃搅拌3小时。将混合物用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩并用制备型TLC(DCM/MeOH＝20∶1)纯化以得到作为白色固体的N-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(15mg，26.3％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.40(s，1H)，8.10(s，1H)，7.42(t，J＝8.0Hz，1H)，7.19(s，1H)，6.16(d，J＝8.2Hz，1H)，6.09(s，1H)，5.23(s，2H)，5.01(s，2H)，3.64(d，J＝10.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.34-3.30(m，2H)，2.32(s，3H)，1.74-1.55(m，2H)，0.72(d，J＝4.4Hz，1H)，0.17(d，J＝4.0Hz，1H)。保留时间(LC-MS)：1.965min。MH+477。
化合物213 N-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
将2-氯-N-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)乙酰胺(6，200.0mg，0.7mmol)、碳酸钾(145.1mg，1.1mmol)、3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(7，182.8mg，0.7mmol)和TBAI(25.9mg，0.07mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水、饱和NH4Cl水溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并蒸发。将残余物通过制备型TLC纯化以得到作为白色固体的N-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺(15.0mg，4.2％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.46(s，1H)，8.11(s，1H)，7.48(t，J＝7.9Hz，1H)，7.24(s，1H)，6.19(d，J＝8.1Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.24(s，2H)，5.02(s，2H)，3.78(d，J＝10.8Hz，2H)，3.67(d，J＝9.7Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.68(d，J＝10.8Hz，2H)，2.32(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.26min。MH+513。
化合物214 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺
将2-氯-N-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(15mg，0.045mmol)、碳酸钾(12.30mg，0.089mmol)、3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(11.62mg，0.045mmol)和TBAI(1.64mg，0.0045mmol)在DMF(3mL)中的混合物在70℃搅拌3h。将混合物用EA稀释，用水、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)乙酰胺(10mg，40％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ10.55(s，1H)，8.17(s，1H)，7.57(t，J＝7.9Hz，1H)，7.32(s，1H)，6.61(d，J＝8.4Hz，1H)，6.16(s，1H)，5.29(s，2H)，5.08(s，2H)，3.57(s，4H)，3.53(s，3H)，3.30(d，J＝10.5Hz，2H)，2.77(s，4H)，2.39(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.362min。MH+562。
化合物215 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)乙酰胺
将3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(33mg，0.126mmol)、2-氯-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)乙酰胺(40mg，0.126mmol)、碳酸钾(34mg，0.252mmol)和TBAI(4.5mg，0.012mmol)在DMF(5mL)中的混合物在50℃搅拌3小时。然后将反应混合物用EA稀释。将反应混合物依次用水、饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6′-(三氟甲基)-2，3′-二吡啶-6-基)乙酰胺(14mg，20.4％收率)。保留时间(LC-MS)：2.347min。MH+541.1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.21(s，1H)，9.45(s，1H)，8.72(d，J＝7.6Hz，1H)，8.15(s，1H)，8.04(m，3H)，7.93(d，J＝8.0Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.34(s，2H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.32(s，3H)。
化合物216 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
在N2保护下向2-氯-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(35mg，0.1mmol)和8-异丙基-1，3-二甲基-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(23.2mg，0.1mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入TBAI(3.8mg，0.01mmol)和碳酸钾(28.9mg，0.2mmol)。将混合物在60℃搅拌2小时。将反应物用水(5mL)淬灭，并用EA(2*5mL)萃取。将合并的有机层用饱和LiCl水溶液(2*5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(30mg，55.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.931min。MH+522。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.14(s，1H)，7.76(s，1H)，5.26(s，2H)，4.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.56(d，J＝1.8Hz，3H)，2.17(s，3H)。
化合物217 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物43描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型HPLC纯化，73.4％收率，作为浅黄色固体。保留时间(LC-MS)：2.202min。MH+561。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)611.72(s，1H)，9.06(s，1H)，8.39(s，1H)，8.14(s，1H)，7.76(s，1H)，6.10(s，1H)，5.28(s，2H)，5.02(s，2H)，3.48(s，3H)，2.55(d，J＝1.6Hz，3H)，2.32(s，3H)。
化合物218 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
将(2-氯-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(3，45mg，0.135mmol)、3-甲基-1-(2-氧代丙基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(30mg，0.135mmol)、碳酸钾(18mg，0.135mmol)和催化量的TBAI在DMF中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌2小时。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(17.6mg，25.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.910min。MH+521。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，9.24(s，1H)，8.44(m，1H)，8.14(s，1H)，7.70(s，1H)，5.25(s，2H)，4.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.71(s，3H)，2.17(s，3H)。
化合物219 N-(6-(4-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物196描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1HNMR(400Hz，DMSO-d6，)δ10.42(s，1H)，8.76(d，J＝3.1Hz，1H)，8.51(d，J＝8.4Hz，1H)，8.09(s，1H)，7.44-7.48(m，2H)，7.19(bs，1H)，6.52(d，J＝6.4Hz，1H)，6.08(s，1H)，5.22(s，2H)，5.01(s，2H)，4.39(d，J＝12.8Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.71(t，J＝12.1Hz，3H)，2.31(s，3H)，1.73(d，J＝11.5Hz，2H)，1.29(s，3H)，1.24(s，3H)。MH+539。
化合物220 N-(5-(4-(2-氟丙烷-2-基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物196描述的方法用适当的起始原料制备该化合物。1HNMR(400Hz，DMSO-d6，)δ10.73(s，1H)，8.11(s，1H)，8.04(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.40(d，J＝6.7Hz，1H)，6.10(s，1H)，5.22(s，2H)，5.02(s，2H)，3.76(d，J＝4.1Hz，2H)，3.47(s，3H)，2.60(t，J＝12.1Hz，3H)，2.32(s，3H)，1.75(d，J＝11.0Hz，2H)，1.64(m，2H)，1.26-1.43(m，8H)。MH+539。
化合物221 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
将3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(6.5mg，0.05mmol)和碳酸钾(8.5mg，0.06mmol)加入2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺(19mg，0.041mmol)在DMF(4mL)中的溶液中。将混合物在室温搅拌过夜。将混合物用水稀释，并用EA萃取2次。将合并的有机相浓缩并通过硅胶柱色谱法(0-3％MeOH/DCM)纯化以得到作为白色固体的标题化合物(13.4mg，59％收率)。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，7.87-8.13(m，4H)，6.09(s，1H)，5.33(s，2H)，5.01(s，2H)，3.46(s，3H)，2.55(s，3H)，2.31(s，3H)。MH+555。
化合物222 2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.17(s，1H)7.87-8.06(m，3H)，5.33(s，2H)，5.26(s，2H)，3.48(s，3H)，2.54(s，3H)，2.26(s，3H)。MH+556。
化合物223 2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.16(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.15(s，1H)7.87-8.06(m，3H)，5.33(s，2H)，5.10(s，2H)，3.47(s，3H)，2.54(m，6H)。MH+556。
化合物224 2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.20(s，1H)，8.80(s，1H)，8.55(s，1H)，8.14(s，1H)7.87-8.06(m，3H)，6.46(s，1H)，5.33(s，2H)，5.10(s，2H)，3.47(s，3H)，2.55(m，6H)。MH+541。
化合物225 2-(3-甲基-1-((3-甲基异噁唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.15(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.14(s，1H)，7.87-8.06(m，3H)，6.19(s，1H)，5.33(s，2H)，5.09(s，2H)，3.47(s，3H)，2.55(s，3H)，2.14(s，3H)。MH+555。
化合物226 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87-8.06(m，3H)，5.31(s，2H)，4.68(s，2H)，3.45(s，3H)，2.51(m，5H)，0.93(t，3H)。MH+530。
化合物227 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(5′-甲基-6′-(三氟甲基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.14(s，1H)，9.20(s，1H)，8.55(s，1H)，8.13(s，1H)，7.87-8.04(m，3H)，5.31(s，2H)，4.69(s，2H)，3.45(s，3H)，2.55(s，3H)，2.16(s，3H)。MH+516。
化合物228 N-(5′-氟-6′-甲基-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.04(s，1H)，8.25(d，J＝10.9Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.80-8.04(m，3H)，6.09(s，1H)，5.32(s，2H)，5.01(s，2H)，3.47(s，3H)，2.50(s，3H)，2.31(s，3H)。MH+505。
化合物229 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，9.28(bs，1H)，9.24(s，1H)，9.15(s，1H)，8.61(s，1H)，8.14(s，1H)，6.09(s，1H)，5.37(s，2H)，5.01(s，2H)，3.47(s，3H)，2.56(s，3H)，2.31(s，3H)。MH+556。
化合物230 2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.53(s，1H)，9.28(bs，1H)，9.24(s，1H)，9.15(s，1H)，8.61(s，1H)，8.19(s，1H)，5.38(s，2H)，5.26(s，2H)，3.48(s，3H)，2.56(s，3H)，2.27(s，3H)。MH+557。
化合物231 N-(5′-氟-6′-甲基-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.08(s，1H)，9.04(s，1H)，8.24(d，J＝10.9Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.80-8.00(m，3H)，5.32(s，2H)，5.26(s，2H)，3.48(s，3H)，2.51(s，3H)，2.26(s，3H)。MH+506。
化合物232 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，9.28(s，1H)，9.24(s，1H)，9.15(s，1H)，8.61(s，1H)，8.14(s，1H)，5.35(s，2H)，4.67(s，2H)，3.46(s，3H)，2.56(s，3H)，2.16(s，3H)。MH+517。
化合物233 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
使用关于化合物221描述的方法用适当的起始原料制备该化合物作为白色固体。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.51(s，1H)，9.28(s，1H)，9.24(s，1H)，9.15(s，1H)，8.61(s，1H)，8.14(s，1H)，5.36(s，2H)，4.69(s，2H)，3.46(s，3H)，2.56(m，5H)，0.93(t，3H)。MH+531。
化合物234 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(4mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(23mg，0.164mmol)，然后逐滴加入氯丙酮(0.010mL，0.120mmol)。将反应物在室温搅拌18h，用水(10mL)稀释，并用EA(3x10ml)萃取。将合并的有机层用1N LiCl水溶液(2x10ml)洗涤，用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至1∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为灰白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(19mg，33.9％收率)。1HNMR(CDCl3)δ：9.44(brd s，1H)，9.18(s，1H)，8.51(s，1H)，8.11(s，1H)，7.82(s，1H)，7.79(s，1H)，7.55(d，1H，J＝8Hz)，5.10(s，2H)，4.88(s，2H)，3.60(s，3H)，2.78(s，3H)，2.29(s，3H)。LCMS：MH+516和TR＝2.897min。
化合物235 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(4mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(23mg，0.164mmol)，然后逐滴加入1-溴丁-2-酮(0.012mL，0.120mmol)。将反应物在55℃加热18h，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至1∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(18mg，31.2％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.44(brd s，1H)，9.21(s，1H)，8.55(s，1H)，8.13(d，J＝4Hz，1H)，7.87-7.81(m，2H)，7.58(d，1H，J＝8Hz)，5.13(s，2H)，4.89(s，2H)，3.62(s，3H)，2.81(s，3H)，2.61(q，J＝8Hz和12Hz，2H)，1.14(t，J＝8Hz，3H)。LCMS：MH+530和TR＝3.091min。
化合物236 2-(1-(3-羟丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(4mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(23mg，0.164mmol)，然后加入(3-溴丙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(30mg，0.120mmol)。将反应物在80℃加热18h，冷却至室温，然后加入足够的6N HCl水溶液直到PH＝1。将反应物在室温搅拌1h，用水(20mL)稀释，并用EA(3x20mL)萃取。将合并的有机层用MgSO4干燥并浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶9)洗脱的制备型TLC纯化以得到作为白色固体的2-(1-(3-羟丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(15mg，26.8％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.80(brd s，1H)，9.30(s，1H)，8.45(s，1H)，7.82(t，J＝8Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，5.13(s，2H)，5.12(s，2H)，4.24(t，J＝8Hz，2H)，3.91-3.84(m，1H)，3.66-3.56(m，5H)，2.78(s，3H)，2.00-1.90(m，2H)。LCMS：MH+518和TR＝2.682min。
化合物237 2-(1-(3-羟基乙氧基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(5mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(100mg，0.218mmol)和碳酸钾(45mg，0.327mmol)，然后加入(3-溴乙氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(57mg，0.240mmol)。将反应物在80℃加热18h，冷却至室温，然后加入足够的6N HCl水溶液直到PH＝1。将反应物在室温搅拌1h并浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(2∶98至8∶92)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(1-(3-羟基乙氧基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(28mg，25.5％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.66(brd s，1H)，9.24(s，1H)，8.54(s，1H)，7.87-7.80(m，2H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，5.15(s，2H)，4.37(t，J＝8Hz，2H)，3.93(t，J＝4Hz，1H)，3.64(s，3H)，2.81(s，3H)。LCMS：MH+504和TR＝2.607min。
化合物238 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(3mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(25mg，0.327mmol)，然后加入3-(氯甲基)-5-甲基异噁唑(16mg，0.120mmol)。将反应物在55℃加热18h，冷却至室温，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至3∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(19mg，31.7％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.53(brd s，1H)，9.17(s，1H)，8.51(s，1H)，8.08(brd s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，6.02(s，1H)，5.30(s，2H)，5.20(s，2H)3.64(s，3H)，2.80(s，3H)，2.28(s，3H)。LCMS：MH+555和TR＝3.108min。
化合物239 2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(3mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(25mg，0.327mmol)，然后加入3-(氯甲基)异噁唑(16mg，0.120mmol)。将反应物在55℃加热18h，冷却至室温，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至3∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(1-(异噁唑-3-基甲基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(29mg，49.2％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.45(brd s，1H)，9.14(s，1H)，8.48(s，1H)，8.23(s，1H)，8.07(brd s，1H)，7.82-7.73(m，2H)，7.53(d，J＝8Hz，1H)，6.40(s，1H)，5.35(s，2H)，5.17(s，2H)3.61(s，3H)，2.77(s，3H)。LCMS：MH+541和TR＝3.005min。
化合物240 2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(3mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mm01)和碳酸钾(25mg，0.327mmol)，然后加入3-(氯甲基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑(16mg，0.120mmol)。将反应物在55℃加热18h，冷却至室温，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至3∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为淡褐色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(18mg，29.5％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.26(brd s，1H)，9.14(s，1H)，8.47(s，1H)，8.08(brd s，1H)，7.84-7.75(m，2H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，5.35(s，2H)，5.16(s，2H)3.62(s，3H)，2.77(s，3H)，2.47(s，3H)。LCMS：MH+556和TR＝2.962min。
化合物241 2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(3mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(25mg，0.327mmol)，然后加入5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(16mg，0.120mmol)。将反应物在55℃加热18h，冷却至室温，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至3∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(28mg，45.9％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.14(s，2H)，8.47(s，1H)，8.08(brd s，1H)，7.88-7.77(m，2H)，7.55(d，J＝8Hz，1H)，5.42(s，2H)，5.15(s，2H)3.53(s，3H)，2.77(s，3H)，2.27(s，3H)。LCMS：MH+556和TR＝3.032min。
化合物242 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(3-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺
在DMF(3mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3-二吡啶]-6-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(23mg，0.164mmol)，然后加入4-氯丁烷-2-酮(12mg，0.109mmol)。将反应物在室温搅拌18h并浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至3∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(3-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6’-甲基-5’-(三氟甲基)-[2，3’-二吡啶]-6-基)乙酰胺(11mg)。1H NMR(CDCl3)δ：9.69(brd s，1H)，9.30(s，1H)，8.68(s，1H)，8.14(d，J＝8Hz，1H)，7.83(t，J＝8Hz，1H)，7.76(s，1H)，7.55(d，J＝4Hz，1H)，5.22(brd s，2H)，4.27(t，J＝8Hz，2H)，3.59(s，3H)，2.92(s，3H)，2.80(t，J＝8Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.12(s，3H)。LCMS：MH+530和TR＝2.906min。
化合物243 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
在DMF(4mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺(50mg，0.109mmol)和碳酸钾(23mg，0.164mmol)，然后逐滴加入1-溴丁-2-酮(0.012mL，0.120mmol)。将反应物在室温搅拌18h，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至1∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺(14mg，24.1％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.93(brd s，1H)，9.43(s，1H)，9.29(s，1H)，8.87(s，1H)，8.58(s，1H)，7.82(s，1H)，5.17(s，2H)，4.95(s，2H)，3.59(s，3H)，2.87(s，3H)，2.59(q，J＝8Hz和12Hz，2H)，1.09(t，J＝8Hz，3H)。LCMS：MH+531和TR＝2.821min。
化合物245 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺
在DMF(5mL)中组合2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺(100mg，0.217mmol)和碳酸钾(45mg，0.326mmol)，然后逐滴加入1-氯丙烷-2-酮(0.017mL，0.217mmol)。将反应物在室温搅拌18h，然后浓缩成残余物，将其通过用MeOH/DCM(1∶99至1∶97)洗脱的色谱法纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(6-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)乙酰胺(16mg，14.3％收率)。1H NMR(CDCl3)δ：9.91(brd s，1H)，9.45(s，1H)，9.29(s，1H)，8.88(s，1H)，8.60(s，1H)，7.81(s，1H)，5.14(s，2H)，4.88(s，2H)，3.60(s，3H)，2.88(s，3H)，2.30(s，3H)。LCMS：MH+517和TR＝2.635min。
化合物246 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
将3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-1H-嘌呤-2，6(3H，7H)-二酮(31mg，0.12mmol)、2-氯-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(40mg，0.12mmol)、碳酸钾(33mg，0.24mmol)和催化量的TBAI在N，N-二甲基甲酰胺中的溶液(1mL)的混合物在50℃搅拌过夜。将混合物用EA稀释，并用水、盐水接连地洗涤，干燥并浓缩以得到粗产物，将其通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(25mg，37.3％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.71(s，1H)，9.24(s，1H)，8.46(s，1H)，8.14(s，1H)，7.71(s，1H)，6.10(s，1H)，5.27(s，2H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，2.71(s，3H)，2.32(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.415min。MH+561。
化合物247 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物246描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，29.7％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，9.24(s，1H)，8.46(s，1H)，8.14(s，1H)，7.70(s，1H)，5.26(s，2H)，4.69(s，2H)，3.46(s，3H)，2.71(s，3H)，2.54(s，2H)，0.95(t，J＝6Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.069min。MH+536。
化合物248 2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物246描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，18.4％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，9.23(d，J＝4Hz，1H)，8.46(d，J＝4Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.70(s，1H)，5.28(s，2H)，5.11(s，2H)，3.48(s，3H)，2.71(s，3H)，2.53(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.280min。MH+562。
化合物249 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物246描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，39.2％收率，作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，9.07(s，1H)，8.39(s，1H)，8.15(s，1H)，7.76(s，1H)，5.27(s，2H)，4.70(s，2H)，3.46(s，3H)，2.51(s，5H)，0.95(t，J＝6.4Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.424min。MH+536。
化合物250 2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
在N2保护下向2-(3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(20mg，0.043mmol)和5-(氯甲基)-3-甲基-1，2，4-噁二唑(6.27mg，0.047mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入TBAI(1.59mg，0.0043mmol)和碳酸钾(11.88mg，0.086mmol)。将混合物在40℃搅拌1小时。将反应物用水(5mL)淬灭，并用EA(2×5mL)萃取。将合并的有机层用饱和盐水(2×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩。将粗产物通过制备型-TLC(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化以得到作为白色固体的2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺(10mg，41.4％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.19(s，1H)，7.76(s，1H)，5.28(d，J＝6.2Hz，4H)，3.49(s，3H)，2.55(s，3H)，2.28(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.104min。MH+562。
化合物251 2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2，2，2-三氟乙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物250描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型-TLC以42.5％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.76(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.18(s，1H)，7.76(s，1H)，5.29(s，2H)，4.65(q，J＝9.1Hz，2H)，3.49(s，3H)，2.56(d，J＝1.5Hz，3H)。保留时间(LC-MS)：2.355min。MH+548。
化合物252 2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物250描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型-HPLC以16.3％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，9.23(d，J＝1.6Hz，1H)，8.45(d，1H)，8.18(s，1H)，7.70(s，1H)，5.27(s，4H)，3.48(s，3H)，2.70(d，J＝1.2Hz，3H)，2.27(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.252min。MH+562。
化合物253 2-(3-甲基-1-((5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物250描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型-TLC以49.7％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.75(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.17(s，1H)，7.76(s，1H)，5.29(s，2H)，5.11(s，2H)，3.48(s，3H)，2.55(d，J＝1.4Hz，3H)，2.53(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.286min。MH+562。
化合物254 2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-甲基-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物246描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，并通过制备型-HPLC以8.9％收率分离作为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.71(s，1H)，9.24(s，1H)，8.46(s，1H)，8.15(s，1H)，7.70(s，1H)，5.26(s，2H)，4.75(s，2H)，4.22(s，2H)，3.46(s，3H)，3.32(s，3H)，2.71(s，3H)。保留时间(LC-MS)：1.990min。MH+552。
化合物255 2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(5-甲基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)乙酰胺
使用关于化合物246描述的方法用适当的起始原料制备该化合物，30.4％收率，白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，9.07(s，1H)，8.40(s，1H)，8.15(s，1H)，7.75(s，1H)，5.26(s，2H)，4.74(s，2H)，4.22(s，2H)，3.46(s，3H)，3.32(s，3H)，2.55(s，3H)。保留时间(LC-MS)：2.065min。MH+552。
化合物256(2S)-N-(6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(40mg，0.138mmol)和(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(47mg，0.151mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入HOAt(19mg，0.138mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，随后在N2保护下逐滴加入吡啶(0.02mL，0.27mmol)和DIC(0.03mL，0.21mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用盐水洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(16mg，20.1％收率)。保留时间(LC-MS)：1.842min。MH+580。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.00(s，1H)，8.96(s，1H)，8.39(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83-7.87(m，2H)，5.79-5.81(m，1H)，4.69(s，2H)，3.94(d，J＝11.2Hz，2H)，3.83(d，J＝9.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.76(d，J＝11.2Hz，2H)，2.50-2.55(m，2H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
化合物257(2S)-N-(6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
如关于化合物256所述制备标题化合物，15.3％收率，作为白色固体。保留时间(LC-MS)：1.844min。MH+566。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.01(s，1H)，8.96(s，1H)，8.40(s，1H)，8.08(s，1H)，7.91(s，1H)，7.84-7.87(m，2H)，5.79-5.81(m，1H)，4.69(s，2H)，3.93(d，J＝11.2Hz，2H)，3.83(d，J＝9.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.76(d，J＝10.8Hz，2H)，2.16(s，3H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)。
化合物258(2S)-N-(6′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向6′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-胺(45mg，0.156mmol)和(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(55.7mg，0.172mmol)在二氯甲烷(4mL)中的混合物中加入HOAt(21.2mg，0.156mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.025mL，0.312mmol)，随后逐滴加入DIC(0.036mL，0.234mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将得到的混合物倒入冰水(5mL)中，并用乙酸乙酯萃取。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(6′-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-[2，3′-二吡啶]-6-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(27.9mg，30.0％收率)。保留时间(LC-MS)：0.994min。MH+595。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.96(s，1H)，8.81(d，J＝2.0Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.23-8.17(m，1H)，7.85-7.76(m，2H)，7.60(d，J＝8.4Hz，1H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，5.79-5.78(m，1H)，4.79-4.69(m，2H)，4.21(s，2H)，3.86(d，J＝10.8Hz，2H)，3.76(d，J＝9.2Hz，2H)，3.46-3.44(m，3H)，3.29(d，J＝14.8Hz，3H)，2.72(d，J＝10.8Hz，2H)，1.86(d，J＝6.8Hz，3H)。
化合物259 2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺
在0℃向2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(40mg，0.16mmol)在DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.48mL，0.48mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)乙酸乙酯(56mg，0.16mmol)在DCM(1mL)中的溶液，并将反应混合物在30℃搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1-40∶1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化以得到作为黄色固体的2-(3-甲基-1-((5-甲基异噁唑-3-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺(25mg，28.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.679min。MH+548。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.82(s，1H)，9.52(s，2H)，8.14(s，1H)，7.85(s，1H)，6.10(s，1H)，5.29(s，2H)，5.02(s，2H)，3.47(s，3H)，2.32(s，3H)。
化合物260 2-(3-甲基-1-((3-甲基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基)-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(三氟甲基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)乙酰胺
如关于化合物259所述制备标题化合物，20.2％收率，作为黄色固体。保留时间(LC-MS)：1.528min。MH+549。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.83(s，1H)，9.52(s，2H)，8.19(s，1H)，7.85(s，1H)，5.28(d，J＝8.8Hz，4H)，3.48(s，3H)，2.29(s，3H)。
化合物261((2S)-N-(2′-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-2，5′-二嘧啶-4-基)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在0℃向6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-胺(42.0mg，0.164mmol)在DCM(4mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.66mL，0.657mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(50mg，0.164mmol)在DCM(1mL)中的溶液，并将反应混合物在30℃搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1-40∶1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(6-(2-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(30mg，34.67％收率)。保留时间(LC-MS)：1.534min。MH+527。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.38(s，1H)，9.11(s，1H)，9.04(s，2H)，8.91(s，1H)，8.39(s，1H)，5.82(m，1H)，4.53-4.50(m，2H)，3.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.56(d，J＝11.2Hz，2H)，3.47(s，3H)，1.88(d，J＝7.6Hz，3H)，1.71-1.69(m，5H)，0.78-0.77(m，1H)，0.18-0.17(m，1H)。
化合物262(2S)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺
在0℃向2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(70mg，0.238mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.95mL，0.952mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(5，72mg，0.238mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝80∶1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化以得到作为白色固体的(2S)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)丙酰胺(5.6mg，3.73％收率)。保留时间(LC-MS)：1.333min。MH+567。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.59(s，1H)，8.65(s，1H)，8.37(s，1H)，7.99-7.96(m，1H)，7.43(s，1H)，6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，5.77-5.73(m，1H)，4.52(d，J＝2.4Hz，2H)，3.86(d，J＝11.2Hz，2H)，3.77(d，J＝10.0Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.73(d，J＝10.8Hz，2H)，1.84(d，J＝7.6Hz，3H)，1.70(s，3H)。
化合物263(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在0℃向2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(70mg，0.238mmol)在无水DCM(3mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(1.1mL，1.084mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(82mg，0.271mmol)在无水DCM(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过色谱法(DCM∶MeOH＝80∶1)纯化以得到粗产物，将其通过制备型HPLC进一步纯化以得到作为淡黄色固体的(2S)-N-(2-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(丁-2-炔-1-基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(3.3mg，2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.273min。MH+531。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.62(s，1H)，8.36(s，1H)，7.94-7.91(m，1H)，7.40(s，1H)，6.56(d，J＝8.8Hz，1H)，5.75-5.73(m，1H)，4.53-4.51(m，2H)，3.70(d，J＝10.8Hz，2H)，3.45(d，J＝10.0Hz，5H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)，1.72-1.70(m，5H)，0.78-0.76(m，1H)，0.20-0.17(m，1H)。
化合物264(2S)-N-(2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-胺(40mg，0.155mmol)和(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(2，56mg，0.171mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入HOAt(21mg，0.155mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.025mL，0.310mmol)，随后逐滴加入DIC(0.036mL，0.233mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(5mL)中，并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的(2S)-N-(2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(6.5mg，7.4％收率)。保留时间(LC-MS)：1.485min。MH+566。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.58(s，1H)，8.66(s，1H)，8.39(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(s，1H)，5.76-5.70(m，1H)，4.74(s，2H)，4.21(s，2H)，3.77(d，J＝10.8Hz，2H)，3.53(d，J＝10.4Hz，2H)，3.50-3.48(m，3H)，3.31(s，3H)，1.84(d，J＝7.6Hz，3H)，1.75(d，J＝4.4Hz，2H)，0.85-0.78(m，1H)，0.20(d，J＝4.0Hz，1H)
化合物265(2S)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(50mg，0.169mmol)和(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(2，60.3mg，0.186mmol)在DCM(3mL)中的混合物中加入HOAt(23mg，0.169mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.027mL，0.338mmol)，随后逐滴加入DIC(0.039mL，0.254mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入冰水(5mL)中，并用DCM萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(28.7mg，28.2％收率)。保留时间(LC-MS)：1.979min。MH+602。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ11.62(s，1H)，8.85(s，2H)，8.39(s，1H)，7.49(s，1H)，5.71-5.69(m，1H)，4.74(s，2H)，4.22(s，2H)，3.98(d，J＝12.0Hz，2H)，3.85(d，J＝10.4Hz，2H)，3.51(s，3H)，3.33(d，J＝13.2，3H)，2.71(d，J＝10.8，2H)，1.84(d，J＝7.2，3H)。
化合物266(2S)-N-(6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(61mg，0.2mmol)和6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-胺(50mg，0.20mmol)在DCM(4mL)中的溶液中加入HOAt(30mg，0.22mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(0.03mL，0.40mmol)，随后逐滴加入DIC(0.04mL，0.30mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在30℃搅拌过夜。将反应混合物用水(5mL)和饱和NH4Cl水溶液(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为白色固体的(2S)-N-(6-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(18.3mg，15.2％收率)。保留时间(LC-MS)：保留1.539min。MH+560。1H NMRδ10.99(s，1H)，8.93(d，J＝0.8Hz，1H)，8.40(s，1H)，8.03(s，J＝0.8Hz，1H)，7.83(m，3H)，5.80(d，J＝6.0Hz，1H)，4.75(s，J＝3.2Hz，2H)，4.21(s，2H)，3.78(d，J＝10.4Hz，2H)，3.52(s，2H)，3.46(s，3H)，3.32(s，3H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)，1.74(t，J＝3.6Hz，2H)，0.77(m，1H)，0.20(m，1H)。
化合物267(2S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
在0℃向2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(50mg，0.17mmol)在DCM(8mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.68mL，0.68mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(51.52mg，0.17mmol)在DCM(2mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的(2S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺(5mg，5.2％收率)。保留时间(LC-MS)：2.285min。MH+568。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.66(s，1H)，8.86(s，2H)，8.37(s，1H)，7.50(s，1H)，5.74(q，J＝6.8Hz，1H)，4.53-4.52(m，2H)，4.00-3.97(m，2H)，3.87-3.84(d，J＝11.6Hz，2H)，3.46(s，3H)，2.73-2.71(m，J＝10.8Hz，2H)，1.85-1.83(d，J＝7.6Hz，3H)，1.71(s，3H)。
化合物268(S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺
在0℃向(S)-2-(2-(2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-胺(50mg，0.16mmol)在DCM(8mL)中的溶液中逐滴加入三甲基铝(0.63mL，0.63mmol)。加入以后，将混合物温热至室温并搅拌0.5h。然后逐滴加入(S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸甲酯(48.25mg，0.16mmol)在DCM(2mL)中的溶液，并将反应混合物在室温搅拌过夜。通过加入几滴MeOH来淬灭反应。将混合物在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的(S)-2-(1-(丁-2-炔基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)-N-(2-(2-((S)-2-(三氟甲基)吡咯烷-1-基)嘧啶-5-基)噻唑-4-基)丙酰胺(10mg，10.7％收率)。保留时间(LC-MS)：2.034min。MH+588。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.67(s，1H)，8.95(s，1H)，8.37(s，1H)，7.55(s，1H)，5.75(s，1H)，5.12-5.08(m，1H)，4.51(m，2H)，3.71(m，2H)，3.47(s，3H)，2.25-2.04(m，4H)，1.85(d，J＝7.2Hz，3H)，1.71(s，3H)。
化合物269(2S)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-胺(25mg，0.085mmol)和(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(30.31mg，0.094mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入HOAT(13.89mg，0.10mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，随后在N2保护下缓慢地逐滴加入吡啶(0.01mL，0.17mmol)和DIC(0.02mL，0.13mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在室温搅拌过夜。将反应混合物用水(10mL)和HCl水溶液(10mL，0.5M)洗涤。将有机层分离，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的(2S)-N-(2-(6-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)噻唑-4-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(20mg，39.1％收率)。保留时间(LC-MS)：2.050min。MH+601。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.55(s，1H)，8.64(d，J＝2.4Hz，1H)，8.39(s，1H)，7.97(m，1H)，7.42(s，1H)，6.60(d，J＝9.2Hz，1H)，5.71(m，1H)，4.74(m，2H)，4.21(s，2H)，3.85(d，J＝10.8Hz，2H)，3.76(d，J＝9.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，2.72(m，2H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)。
化合物270(2S)-N-(2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-胺(40mg，0.15mmol)和(S)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(47.5mg，0.15mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入HOAt(20.9mg，0.15mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(24.3mg，0.32mmol)，随后逐滴加入DIC(29.0mg，0.23mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在30℃搅拌过夜。将得到的混合物用水(3mL)和饱和NH4Cl水溶液(3mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为黄色固体的(2S)-N-(2-(5-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)噻唑-4-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丁基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(25.1mg，29.5％收率)。保留时间(LC-MS)：1.637min。MH+550。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.57(s，1H)，8.66(s，1H)，8.38(s，1H)，8.01(s，1H)，7.47(s，1H)，5.69-5.71(m，1H)，4.69(s，2H)，3.76(d，J＝10.8Hz，2H)，3.53(d，J＝10.4Hz，2H)，3.45(s，3H)，2.52-2.56(m，2H)，1.84(d，J＝7.2Hz，3H)，1.71-1.76(m，2H)，0.94(t，J＝7.2Hz，3H)，0.77-0.80(m，1H)，0.18-0.21(m，1H)。
化合物271(2S)-N-(6-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
在室温向6-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-胺(50mg，0.197mmol)和(S)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酸(64mg，0.197mmol)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入HOAt(26.8mg，0.197mmol)。将反应混合物在冰水浴下冷却至0℃，并在N2保护下逐滴加入吡啶(31mg，0.394mmol)，随后逐滴加入DIC(37mg，0.296mmol)。加入以后除去冰水浴，并将混合物在30℃搅拌过夜。将得到的混合物用水(3mL)和饱和NH4Cl水溶液(3mL)洗涤。将有机层分离，经无水Na2SO4干燥并过滤。将滤液在减压下浓缩并将残余物通过制备型HPLC纯化以得到作为浅黄色固体的(2S)-N-(6-(6-(3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡啶-3-基)吡嗪-2-基)-2-(1-(3-甲氧基-2-氧代丙基)-3-甲基-2，6-二氧代-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺(27.8mg，25.2％收率)。保留时间(LC-MS)：0.735min。MH+560。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.31(s，1H)，9.04(s，1H)，8.88(s，1H)，8.84-8.85(d，J＝2.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.17-8.20(dd，J＝8.8Hz，2.4Hz，1H)，6.59-6.61(d，J＝8.8Hz，1H)，5.78-5.80(m，1H)，4.73-4.74(d，J＝2Hz，2H)，4.20(s，2H)，3.71-3.73(d，J＝10.4Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.44-3.46(d，J＝10.4Hz，2H)，3.30(s，3H)，1.87-1.89(d，J＝7.2Hz，2H)，1.70-1.72(m，2H)，0.74-0.79(m，2H)，0.17-0.20(m，1H)。
化合物272(2S)-N-(6-(5-(6，6-二氟-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)吡嗪-2-基)吡啶-2-基)-2-(3-甲基-2，6-二氧代-1-(2-氧代丙基)-2，3-二氢-1H-嘌呤-7(6H)-基)丙酰胺
象化合物256一样制备标题化合物，30.4％收率，作为白色固体。保留时间(LC-MS)：1.555min。MH+596。1H NMR(400MHz，DMSO)δ11.02(s，1H)，8.96(s，1H)，8.41(s，1H)，8.08(s，1H)，7.92(s，1H)，7.83-7.87(m，2H)，5.79-5.81(m，1H)，4.74(s，2H)，4.21(s，2H)，3.93(d，J＝10.8Hz，2H)，3.83(d，J＝9.2Hz，2H)，3.46(s，3H)，3.31(s，3H)，2.76(d，J＝10.4Hz，2H)，1.87(d，J＝7.2Hz，3H)。
等同方案
在本文中引用的每个和每篇专利、专利申请和出版物的公开内容特此通过引用整体并入本文。尽管已经参考具体方面公开了发明，显然本领域技术人员可以设计本发明的其它方面和变化，而不脱离本发明的真实精神和范围。所附权利要求意图解释为包括所有这样的方面和等同变化。
完全地或部分地被说成通过引用并入本文的任何专利、出版物或其它公开材料仅在以下程度上并入本文：并入的材料不与本公开内容中阐述的现有定义、语句或其它公开材料冲突。这样，且在必要的程度上，在本文中明确地阐述的公开内容替代通过引用并入本文的任何冲突材料。
尽管已经参考其优选实施方案特别地显示和描述了本发明，但是本领域技术人员将理解，可以在其中做出形式和细节的各种变化，而不脱离所附权利要求包括的本发明的范围。

Claims (23)

1.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
R1是C2-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-C(O)-C1-C6烷基、-C1-C6烷基-C(O)N(R8)2、-C1-C6烷基-CN、-C1-C6卤代烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基，它们中的每一个被(R7)1-7取代；
R2是H或C1-C6烷基；
R3是3-8元环烷基、芳基、杂环基或杂芳基，它们中的每一个被(R4)1-2取代；
R4独立地是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、氰基或卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代；
R5独立地是H、C3-C10杂环基、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、-C1-C6烷基-O-C0-C6烷基、-C0-C6烷基-O-C1-C6烷基、-N(C1-C3烷基)2、C1-C6卤代烷基、-C1-C3烷基-N(R8)2、杂环基烷基、卤素、氰基或酮，它们中的每一个任选地被(R7)1-3取代；
R6是H或C1-C6烷基；
R7独立地是H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷基、羟基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基烷基、芳氧基、杂芳氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、杂芳基烷基、卤代烷基、酮、氰基或卤素，或者两个R6与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环；且
R8是H、C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1是C2-C5烷基、C2-C4炔基、-C1-C4烷基-O-C0-C4烷基、-C0-C4烷基-O-C1-C4烷基、-C0-C4烷基-C(O)-C1-C5烷基-、-C1-C4烷基-C(O)-C0-C5烷基、C1-C2烷基-C(O)N(R8)2、-C1-C6烷基-CF3、-C2-C4烷基-CN、杂芳基烷基或杂环基烷基，它们中的每一个任选地被(R7)1-4取代。
3.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R1是羟丙基、羟乙基、酮戊基、羟甲基、吡啶基甲基、噁唑基甲基、甲基异噁唑基甲基、氧杂环丁基甲基、噁二唑基甲基、甲基噁二唑基甲基、甲氧基乙基、羟基甲氧基丙基、甲氧基酮丙基、酮甲基丁基、酮丙基、酮丁基、乙酰氨基、氰基甲基、甲基乙酰氨基、三氟乙基、三氟丙基或丁炔基。
4.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R1是
5.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2是甲基。
6.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R2是H。
7.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R3是芳基或杂芳基，它们中的每一个被(R4)1-2取代。
8.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R3是苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基，它们中的每一个被(R4)1-2取代。
9.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R3是
10.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4是H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷基、-N(R8)2、3-8元环烷基、芳基、杂环基、杂芳基、氰基或卤素，或者两个R4与它们所连接的原子一起可以形成任选地被取代的3-7元环，它们中的每一个任选地被(R5)1-3取代。
11.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、-N(R8)2、苯基、卤素、氰基、卤代烷基、甲氧基、吡啶基、嘧啶基、噁二唑基、哌啶基、氮杂环丁基、吡嗪基、氮杂双环己基、哌嗪基或吡咯烷基，它们中的每一个被(R5)1-2取代。
12.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、氯、氟、溴、-CF3、-CF2、
13.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R5独立地是H、吡咯烷基、三氟甲基、三氟乙基、卤素、甲基、异丙基、氰基、丙基、乙基、氮杂双环己基、二氟氮杂双环己基、酮、甲氧基、甲氧基乙基、二烷基氨基或乙氧基，它们中的每一个任选地被(R6)1-3取代。
14.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、酮、
15.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R6是H。
16.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R6是甲基。
17.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中R8是H、甲基、乙基或CF3。
18.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中
R1是
R2是H或甲基；
R3是
R4独立地是H、甲基、乙基、丙基、氰基、甲氧基、氯、氟、溴、-CF3、-CF2、
R5独立地是H、-CF3、氰基甲基、溴、氯、氟、甲基、乙基、异丙基、氰基、酮、
R6是H或甲基；且
R8是H、甲基、乙基或CF3。
19.根据前述权利要求中的任一项所述的化合物，其中所述化合物选自：
20.一种药物组合物，其包含与药学上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合的至少一种根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
21.用于用作药物的根据前述权利要求中的任一项所述的化合物。
22.用于治疗受试者中TRPA1介导的障碍的根据前述权利要求中的任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
23.用于根据权利要求22所述的用途的化合物，其中所述TRPA1介导的障碍选自疼痛、炎性疾病、皮肤病学障碍或呼吸病症。
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