CN105683192A - 用作par-2信号传导途径抑制剂的咪唑并哒嗪类 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用作PAR-2信号传导途径抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗各种疾病、障碍和病症的方法；用于制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和在体外应用中使用所述化合物的方法，所述体外应用例如生物学和病理学现象中的GPCR的研究；由这类GPCR介导的胞内信号转导途径的研究；和PAR-2信号传导途径的新抑制剂的对比评价。本发明化合物具有式I，其中变量如本文所定义。

Description

用作PAR-2信号传导途径抑制剂的咪唑并哒嗪类
相关申请
本申请要求2013年9月25日提交的美国临时申请号61/882,173和2013年11月08日提交的美国临时申请号61/901,617的优先权。将这些申请的全部内容引入本文参考。
发明背景
蛋白酶-活化受体(PAR)是包含PAR-1、2、3和4的G-蛋白偶联受体(GPCR)家族。PAR在酶(例如凝血酶或胰蛋白酶)蛋白水解裂解其N-末端区部分时典型地被活化。这种裂解暴露N-末端胞外结构域(称作“被束缚的配体”)，认为其结合PAR受体的第二胞外环内包含的残基，导致活性结构稳定化。模拟被束缚的配体序列的短合成肽类已经成功地用于活化所有PAR受体，除外PAR-3。
PAR-2被几种宿主和病原体来源的丝氨酸蛋白酶活化，包括胰蛋白酶、肥大细胞类胰蛋白酶、组织激肽释放酶类和凝血级联TF-FVIIa和FVa-FXa的成员。合成配体例如SLIGKV-NH2可以选择性地活化人PAR-2，不过，据报道修饰的PAR-2合成激动剂例如2-芴基-LIGRLO-NH2为这种受体的更有效激活剂。
已经证实PAR-2为介导炎症、疼痛和瘙痒中的重要受体。例如，PAR-2活化导致炎性细胞因子和趋化因子从角化细胞、内皮细胞和人上皮细胞系例如A549中释放。此外，体内施用PAR-2活化蛋白酶和合成激动剂诱导炎症应答。具体地，几种研究已经证实在啮齿动物中足底内施用PAR-2激动剂导致水肿响应，其部分依赖于神经元PAR-2活化。
类似研究牵涉PAR-2作为神经元性感染、伤害感受和疼痛传导的介体。这并非由背根神经节中的PAR-2依赖性信号传导途径活化、从外周组织中的C-纤维和脊髓中释放神经肽类和感觉神经元中瞬时型受体电位香草素1和4受体的增强作用介导。
几种研究已经证实PAR-2活化在瘙痒中的作用。认为神经末梢上PAR-2的直接活化和PAR-2对居留细胞包括角蛋白细胞的间接作用促成了瘙痒。
此外，体外和体内研究已经证实PAR-2活化在组织重塑中的作用。首先，PAR-2活化可以促进成纤维细胞和成肌纤维细胞增殖和生长因子例如CTGF和胞外基质成分包括胶原蛋白分泌。此外，经证实PAR-2活化牵涉细胞迁移，且近期已经证实这种途径的活化促进肿瘤生长和转移。
依赖于PAR-2缺陷小鼠应用的阻断PAR-2抗体或PAR-2激动剂例如GB88的大量研究揭示出PAR-2活化在不同疾病的病理生理学中的重要作用，包括哮喘、慢性痛、类风湿性关节炎、牙周炎、炎性肠病、肠易激综合征、皮肤病、癌症、纤维变性疾病和神经系统疾病(Yau等人综述，JournalofMedicinalChemistry，2013年7月)。其它研究已经证实与PAR-2表达相关的膳食诱发的肥胖、脂肪炎症和代谢功能障碍因PAR-2拮抗作用而减弱。
由于所有这些原因，所以需要研发用于治疗炎症和因炎症、癌症或损伤导致的伤害感受(疼痛)的PAR-2信号传导途径的有效和选择性抑制剂。
发明概述
本发明涉及用作PAR-2信号传导途径抑制剂的化合物。本发明还涉及包含本发明化合物的药学上可接受的组合物；使用本发明化合物治疗不同疾病、障碍和病症的方法；用于制备本发明化合物的方法；用于制备本发明化合物的中间体；和使用该化合物在体外应用中的方法。
在一个方面，本发明涉及式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A是其中
n是1或2；
Z是-O-、-CH2-或-NX-；
X是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；
J是CN、氧代、C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中所述J任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多1个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-或-S-替代；
或相同或不同原子上的2个J基团与它们所键合的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；其中所述3-6元环任选地被1次出现的氧代取代；
p是0-4；
R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基的至多3个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或C(O)替代；
Y是H、CN、具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、CN、-OP(＝O)(OR)2、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代，其中所述C1-6脂族基团任选地和独立地被1-3次出现的卤素或-OR取代；且
R1是H或F；
R2是-(V2)a-Y2；其中
V2是C1-4脂族基团；
Y2是卤素、C1-6脂族基团；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y2任选地被1-4次出现的JY取代；且
a和b各自独立地是0或1；
R3是H或F；且
R4是H、卤素、CN、C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中所述R4任选地和独立地被1-3次出现的氧代、卤素或C1-6脂族基团取代，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R各自独立地是H或C1-4烷基。
在另一个方面，本发明涉及式(I)的化合物，其中：
A是其中
n是1或2；
Z是-O-、-CH2-或-NX-；
X是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；
J是CN、氧代、C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中所述J任选地和独立地被1-2次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多1个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-或-S-替代；
或相同或不同原子上的2个J基团与它们所键合的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；其中所述3-6元环任选地被1次出现的氧代取代；
p是0-4；
R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地被1-3次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多2个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-或C(O)替代；
Y是H、具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R是H或C1-4烷基；
R1是H或F；
R2是-(V2)a-Y2；其中
V2是C1-4脂族基团；
Y2是卤素、C1-6脂族基团；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y2任选地被1-4次出现的JY取代；且
a和b各自独立地是0或1；
R3是H或F；且
R4是卤素、CN、C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中所述R4任选地和独立地被1-3次出现的氧代、卤素或C1-6脂族基团取代，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代。
本发明化合物可以是PAR-2信号传导途径的极为有效的抑制剂。
发明详述
本发明的一个方面提供式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中式(I)的变量各自和独立地如下所述。
A是在一个具体的实施方案中，A是 在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是 在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是在另一个具体的实施方案中，A是
J是环A的任选取代基，且应当理解环A的Z的CH2还可以任选地被J取代。J是CN、氧代、C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或相同或不同原子上的2个J基团与它们所键合的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环。J任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多1个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-或-S-替代。由2个J形成的3-6元环任选地被1次出现的氧代取代。在一个具体的实施方案中，J任选地和独立地被1-2次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多1个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-或-S-替代。在另一个具体的实施方案中，J是氧代、CN、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NR、-C(＝O)O(C1-6烷基)或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，J是C1-4烷基，其任选地被1-3次出现的卤素取代。在另一个具体的实施方案中，J是甲基。在另一个具体的实施方案中，J是JA、JB、JC或JD，其中JA和JB各自独立地是C1-4烷基或JA和JB与它们所键合的碳原子一起形成具有0-1个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环，且其中JA和JB各自独立地是甲基。
n是1或2。在一个具体的实施方案中，n是1。
p是0、1、2、3或4。在一个具体的实施方案中，p是1、2或3。在另一个具体的实施方案中，p是1或2。
Z是-O-、-CH2-或-NX-。在一个具体的实施方案中，Z是-NX-。在另一个具体的实施方案中，Z是Z1或Z2。Z1是-O-、-CH2-或-NX-，其中X是X1。Z2是-CH2-或-NX-，其中X是X2。
X是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5。在一个具体的实施方案中，X是R5或-C(O)R5。在另一个具体的实施方案中，X是-C(O)R5。在另一个具体的实施方案中，X是X1或X2。X1是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5。X2是R5。
R5是-(V)b-Y；其中b是0或1。在一个具体的实施方案中，b是0。在另一个具体的实施方案中，b是1。
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代，且其中V任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-6烷基取代，且所述C1-6烷基的至多3个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或C(O)替代。在一个具体的实施方案中，V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代，且其中V任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-4烷基取代，且所述C1-4烷基的至多2个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或C(O)替代。在一个具体的实施方案中，V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2或-NRC(O)C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代，其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代。在一个具体的实施方案中，V是C1-6烷基，其中所述C1-6烷基的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代，且V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代。在另一个具体的实施方案中，V是-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-。
Y是H；CN；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环。Y任选地被1-4次出现的JY取代。在一个具体的实施方案中，Y是H；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代。在另一个具体的实施方案中，Y是H或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代。在另一个具体的实施方案中，Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代。在另一个具体的实施方案中，Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代。在另一个具体的实施方案中，Y是H、C1-4脂族基团、3-6元环烷基、异噁唑基、氧杂环丁烷基、噻吩基、苯基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基，其中Y任选地被1-4次出现的JY取代。在另一个具体的实施方案中，Y是H、C1-4脂族基团、3-6元环烷基、异噁唑基、噻吩基或苯基，其中Y任选地被1-4次出现的JY取代。
JY是氧代、卤素、CN、-OP(＝O)(OR)2、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代，其中所述C1-6脂族基团任选地和独立地被1-3次出现的卤素或-OR取代。在另一个具体的实施方案中，JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代。在另一个具体的实施方案中，JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代，且其中所述C1-6脂族基团任选地和独立地被1-3次出现的卤素取代。在另一个具体的实施方案中，JY是氧代、卤素、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NHR、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NRC(＝O)O(C1-4烷基)、苯基或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，JY是氧代、OCH3或苯基。在另一个具体的实施方案中，JY是卤素或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，JY是卤素或C1-4烷基。
R1是H或F。在一个具体的实施方案中，R1是H。
R2是-(V2)a-Y2。在一个具体的实施方案中，a是0。在另一个具体的实施方案中，a是1。
V2是C1-4脂族基团。在一个具体的实施方案中，V2是C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，V2是-C≡C-。
Y2是卤素；C1-6脂族基团；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y2任选地被1-4次出现的JY取代。在另一个具体的实施方案中，Y2是卤素、甲基、苯基、3-6元脂环族基团或3-7元杂环基，其中所述杂环基具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子，其中Y2是任选取代的。在另一个具体的实施方案中，Y2是任选取代的3-6元脂环族基团，例如环丙基或环己基。在另一个具体的实施方案中，Y2是氯、甲基、4-氟苯基、环丙基、环己基或四氢呋喃基(tetrahydrofurenyl)。在另一个具体的实施方案中，Y2是任选地被1-4次出现的JY取代的苯基，所述JY选自卤素或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，Y2是任选地被卤素取代的苯基。在另一个具体的实施方案中，Y2是4-氟苯基。
R3是H或F。在一个具体的实施方案中，R3是H。
R4是H；卤素；CN；C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环。R4任选地和独立地被1-3次出现的氧代、卤素或C1-6脂族基团取代，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代。在一个具体的实施方案中，R4是任选取代的且选自卤素；CN；C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环。在另一个具体的实施方案中，R4是H、C1-4脂族基团或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环，其中所述C1-4脂族基团任选地被1-3次出现的卤素、-OH或-O(C1-4烷基)取代，且其中所述单环任选地被1-3次出现的卤素、C1-4烷基、-CF3、-OH或-O(C1-4烷基)取代。在另一个具体的实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基或任选取代的单环。在另一个具体的实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基或任选取代的单环,所述单环选自四氢吡喃基、环丙基、吗啉基或噻吩基。在另一个具体的实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基。在另一个具体的实施方案中，R4是甲基、CF3、异丙基或叔丁基。在另一个具体的实施方案中，R4是甲基、CF3或异丙基。在另一个具体的实施方案中，R4是CF3。
R各自独立地是H或C1-4烷基。在一个具体的实施方案中，R各自独立地是H、甲基或乙基。
在一些实施方案中，Z是-NX-。在另外的实施方案中，J是甲基。在另外的实施方案中，p是1或2。在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，J是氧代、CN、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NR、-C(＝O)O(C1-6烷基)或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中，A是
其中
Z1是-O-、-CH2-或-NX-；其中X是X1；
Z2是-CH2-或-NX-；其中X是X2；
X1是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；
X2是R5；
JA是C1-4烷基；
JB是C1-4烷基；
或JA和JB与它们所键合的碳原子一起形成具有0-1个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；且
JC是甲基；且
JD是甲基。
在一些实施方案中，A是在一些实施方案中，A是其中Z1、Z2、JA、JB、JC和JD各自独立地如上所述。
在一些实施方案中，A是 在一些实施方案中，A是 X、JA、JB、JC和JD各自独立地如上所述。
在一些实施方案中，A如上述段落中所述，且：
R5是-(V)b-Y；
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地和独立地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2或-NRC(O)C1-4烷基取代；
Y是H或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；且
JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代。
在一些实施方案中，A如上述段落的任一个中所述，且X是-R5或C(O)R5。
在一些实施方案中，式(I)的A和X各自和独立地如上述段落的任一个中所述，且R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2、-NRC(O)C1-4烷基取代；且
Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NHR、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NRC(＝O)O(C1-4烷基)、苯基或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；且
b是0或1。
在一些实施方案中，式(I)的A和X各自和独立地如上述段落的任一个中所述，且R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；且
Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、OCH3或苯基；且
b是0或1。
在一些实施方案中，A是
其中
Z1是-O-、-CH2-或-NX-；
Z2是-CH2-或-NX-；
X是-C(O)R5；
R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地和独立地被卤素、C1-4烷基、OH、NHR、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；
Y是H或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R是H或C1-4烷基；
b是0或1；
JA是甲基；
JB是甲基；
或JA和JB与它们所键合的碳原子一起形成具有0-1个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；且
JC是甲基；且
JD是甲基。
在一些实施方案中，A是
其中
Z1是-O-、-CH2-或-NX-；
Z2是-CH2-或-NX-；
X是-C(O)R5；
R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；
Y是H或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R是H或C1-4烷基；
b是0或1；
JA是甲基；
JB是甲基；
或JA和JB与它们所键合的碳原子一起形成具有0-1个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；且
JC是甲基；且
JD是甲基。
在一些实施方案中，JA是甲基。在另外的实施方案中，JB是甲基。在另外的实施方案中，JA和JB均为甲基。
在一些实施方案中，X是-C(O)R5。
在一些实施方案中，X是R5。
在一些实施方案中，X如上述段落中所述，且R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2、-NRC(O)C1-4烷基取代；且
Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NHR、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NRC(＝O)O(C1-4烷基)、苯基或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；且
b是0或1。
在一些实施方案中，R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；且
Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、OCH3或苯基；且
b是0或1。
根据另一个实施方案，R5如上述两个段落中所述，且R2是-(V2)a-Y2。在一些实施方案中，a是1和V2是-C≡C-。在另外的实施方案中，a是0。在一些实施方案中，Y2是卤素、甲基、苯基、3-6元脂环族基团或3-7元杂环基，其中所述杂环基具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子，其中Y2是任选取代的。在另外的实施方案中，Y2是氯，甲基、4-氟苯基、环丙基、环己基或四氢呋喃基。在另外的实施方案中，Y2是任选地被1-4次出现的JY取代的苯基，所述JY选自卤素或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。在另外的实施方案中，Y2是任选地被卤素取代的苯基。在一些实施方案中，a是0，且Y2是4-氟苯基。
在一些实施方案中，R4是H、C1-4脂族基团或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环，其中所述C1-4脂族基团任选地被1-3次出现的卤素、-OH或-O(C1-4烷基)取代，且其中所述单环任选地被1-3次出现的卤素、C1-4烷基、-CF3、-OH或-O(C1-4烷基)取代。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基或任选取代的单环。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基或任选取代的单环,所述单环选自四氢吡喃基、环丙基、吗啉基或噻吩基。在一些实施方案中，R4是任选取代的C1-4烷基。在一些实施方案中，R4是甲基、CF3、异丙基或叔丁基。在一些实施方案中，R4是甲基、CF3或异丙基。在一些实施方案中，R4是甲基、CF3或异丙基。在另外的实施方案中，R4是CF3。
在一些实施方案中，R1是H，且R3是H。
另一个实施方案提供由式(II)表示的化合物：
其中R4、A和JY如本文所定义。
在一些实施方案中，
A是
R4是异丙基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基或CF3；
X是R5或-C(O)R5；
R5是(V)b-Y；其中
V是-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；且
Y是H、C1-4脂族基团、3-6元环烷基、异噁唑基、氧杂环丁烷基、噻吩基、苯基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基，其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是卤素或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；且
b是0或1。
在一些实施方案中，A、R4、X、R5和JY各自独立地如上述段落中所述，且b是0。
在一些实施方案中，A、R4、X、R5、JY和b各自独立地如上述段落中所述，且X是-C(O)R5。
在一些实施方案中，
A是
R4是异丙基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基或CF3；
X是R5或-C(O)R5；
R5是V-Y；其中
V是-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；且
Y是H、C1-4脂族基团、3-6元环烷基、异噁唑基、噻吩基或苯基，其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；且
JY是卤素或C1-4烷基。
另一个实施方案提供由如下结构式的任一个代表的化合物或其药学上可接受的盐：
另一个实施方案提供由如下结构式代表的化合物或其药学上可接受的盐：
在一些实施方案中，式(I)和(II)各自的变量如本公开化合物中所述，包括上表中的化合物。
一般地，可以通过本文所述的方法或本领域技术人员已知的其它方法制备本发明化合物。本发明化合物的具体示例性制备方法如下文示例性部分中所述。
在一个实施方案中，制备由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法使用使化合物(X-1)与化合物(Y-1)在适合的条件下反应的步骤，形成由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
其中化合物(X-1)与化合物(Y-1)的变量各自和独立地如上述对式(I)所述。可以使用本领域已知的进行该反应的任意适合条件。具体的适合条件如下文示例性部分中所述。
在另一个实施方案中，制备由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法使用使化合物(X-2)与X-L1在适合的条件下反应的步骤，形成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是Z是-NX-；和式(I)的其余变量各自和独立地如上所述：
X-L1的X如上述对式(I)所述，且X-L1的L1是卤素(例如-Cl)或-OH，且化合物(X-2)的变量各自和独立地如对上述式(I)所述。可以使用本领域已知的进行该反应的任意适合条件，例如用于碳-氮偶合反应的那些条件(例如亲核取代、酰胺化等)。具体的适合条件如下文示例性部分中所述。
在另一个实施方案中，制备由式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐的方法使用使化合物(X-3)与R2-L3在适合的条件下反应的步骤，形成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
化合物(X-3)的L2是卤素(例如-Cl)，且化合物(X-3)的其余变量各自和独立地如上述对式(I)所述，且其中R2-L3的L3是-B(ORa)2，其中Ra是-H或2个Ra与它们所连接的原子一起形成任选地被C1-2烷基取代的二氧杂硼杂环戊烷，且R2-L3的R2如上述对式(I)所述。在一个具体的实施方案中，2个Ra与它们所连接的原子一起形成4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷。可以使用本领域已知的进行该反应的任意适合条件，例如铃木(Suzuki)偶合反应。具体的适合条件如下文示例性部分中所述。
本发明化合物包括本文一般描述的那些，且进一步示例为本文公开的类型、亚类和种类。本文所用的如下定义应当适用，另有指示的除外。对于本发明的目的，化学元素根据元素周期表(PeriodicTableoftheElements)CAS版，HandbookofChemistryandPhysics，第75版鉴定。另外，有机化学的一般原理描述在“OrganicChemistry”，ThomasSorrell，UniversityScienceBooks，Sausalito：1999，和“March'sAdvancedOrganicChemistry”，第5版，Ed.：SmitH、M.B.和MarcH、J.，JohnWiley&Sons，NewYork：2001中，将该文献的全部内容引入本文参考。
如本文所述，原子的具体数量范围包括其中任意的整数。例如，具有1-4个原子的基团可以具有1、2、3或4个原子。
如本文所述，本发明化合物可以任选地被一个或多个取代基取代，例如本文一般示例的或以本发明的具体类型、亚类和种类为典型。应当理解，措词“任选取代的”与措词“取代的或未取代的”可以互换使用。一般地，术语“取代的”无论是否位于术语“任选地”之后，都是指在指定结构上的氢残基被特定的取代基残基替代。除非另有指示，否则任选取代的基团可以在该基团的每一可取代的位置上具有取代基，且当在任意指定结构上的一个以上位置可以被一个以上选自特定基团的取代基取代时，该取代基在每个位置上可以相同或不同。本发明关注的取代基组合优选是导致形成稳定或化学上切实可行的化合物的那些。
除非另有指示，否则通过环中心拉出的价键连接的取代基是指该取代基可以与环上的任意位置键合。例如，在如下实例i中，J1可以键合在吡啶基环上的任意位置上。对于双环，通过两个环拉出的价键表示该取代基可以从双环的任意位置上键合。例如，在如下实例ii中，J1可以键合至5-元环(例如，氮原子上)和键合至6-元环。
本文所用的术语“稳定的”是指在接触允许其生产、检测、回收、纯化和用于本文公开的目的的一个或多个的条件时基本上未改变的化合物。在一些实施方案中，稳定的化合物或化学上切实可行的化合物是在保持在40℃或以下温度下、无湿气或其它化学反应条件下至少一周基本上未改变的化合物。
本文所用的术语“脂族基”或“脂族基团”是指直链(即无支链)、支链或环状取代或未取代的烃链，其为完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，具有连接至分子其余部分的单一连接点。
除非另有指定，否则脂族基团包含1-20个脂族碳原子。在一些实施方案中，脂族基团包含1-10个脂族碳原子。在另外的实施方案中，脂族基团包含1-8个脂族碳原子。在另外的实施方案中，脂族基团包含1-6个脂族碳原子，且在另外的实施方案中，脂族基团包含1-4个脂族碳原子。脂族基团可以是直链或支链、取代或未取代的烷基、烯基或炔基基团。具体实例包括但不限于甲基、乙基、异丙基、正丙基、仲丁基、乙烯基、正丁烯基、乙炔基和叔丁基。脂族基团还可以是环状的或具有直链或支链和环状基团的组合。这类脂族基团的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基、-CH2-环丙基、CH2CH2CH(CH3)-环己基。
术语“脂环族基团”(或“碳环”或“碳环基”)是指单环C3-C8烃或双环C8-C12烃，其是完全饱和的或包含一个或多个不饱和单元，但不是芳族的，具有连接至分子其余部分的单一连接点，其中所述双环环系上的任意单个环具有3-7个成员。脂环族基团的实例包括但不限于环烷基和环烯基基团。具体实例包括但不限于环己基、环丙烯基和环丁基。
本文所用的术语“杂环”、“杂环基”或“杂环化合物”是指非芳族的单环、双环或三环环系，其中一个或多个环成员是独立选择的杂原子。在一些实施方案中，“杂环”、“杂环基”或“杂环的”基团具有3-14个环成员，其中一个或多个环成员是独立地选自氧、硫、氮或磷的杂原子，且系统中每个环包含3-7个环成员。
杂环的实例包括但不限于3-1H-苯并咪唑-2-酮、3-(1-烷基)-苯并咪唑-2-酮、2-四氢呋喃基、3-四氢呋喃基、2-四氢噻吩基、3-四氢噻吩基、2-吗啉代、3-吗啉代、4-吗啉代、2-硫吗啉代、3-硫吗啉代、4-硫吗啉代、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-四氢哌嗪基、2-四氢哌嗪基、3-四氢哌嗪基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、5-吡唑啉基、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、2-噻唑烷基、3-噻唑烷基、4-噻唑烷基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、5-咪唑烷基、二氢吲哚基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并硫戊环、苯并二噻烷和1,3-二氢-咪唑-2-酮。
环状基团(例如脂环族基团和杂环)可以是线性稠合的、桥连的或螺环的。
术语“杂原子”是指氧、硫、氮、磷或硅的一个或多个(包括氮、硫、磷或硅的任意氧化形式；任意碱性氮的季铵化形式；或杂环的可取代氮，例如N(作为在3,4-二氢-2H-吡咯上)、NH(作为在吡咯烷基上)或NR+(作为在N-取代的吡咯烷基上))。
本文所用的术语“不饱和的”是指部分具有一个或多个不饱和单元。正如本领域技术人员可以理解的，不饱和基团可以是部分不饱和的或完全不饱和的。部分不饱和基团的实例包括但不限于丁烯、环己烯和四氢吡啶。完全不饱和基团可以是芳族的、反-芳族的或非芳族的。完全不饱和基团的实例包括但不限于苯基、环辛四烯、吡啶基、噻吩基和1-甲基吡啶-2(1H)-酮。
本文所用的术语“烷氧基”或“烷硫基”是指如上述所定义的通过氧(“烷氧基”)或硫(“烷硫基”)原子连接的烷基。
术语“卤代烷基”、“卤代烯基”、“卤代脂族基团”和“卤代烷氧基”是指烷基、烯基或烷氧基在各自的情况中可以被一个或多个卤原子取代。该术语包括全氟化烷基基团，例如-CF3和-CF2CF3。
术语“卤素”、“卤代”和“hal”是指F、Cl、Br或I。
术语“芳基”单独使用或作为较大部分如“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中的组成部分是指单环、双环和三环环系，其具有总计5-14个环成员，其中该系统中的至少一个环是芳族的，且其中该系统中的每个环均包含3-7个环成员。术语“芳基”可以与术语“芳基环”互换使用。
术语“杂芳基”单独使用或作为较大部分如“杂芳烷基”或“杂芳基烷氧基”中的组成部分是指单环、双环和三环环系，其具有总计5-14个环成员，其中该系统中的至少一个环是芳族的，该系统中的至少一个环包含一个或多个杂原子，且其中该系统中的每个环均包含3-7个环成员。术语“杂芳基”可以与术语“杂芳基环”或术语“杂芳香化合物”互换使用。杂芳基环的实例包括但不限于2-呋喃基、3-呋喃基、N-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、5-咪唑基、苯并咪唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基、N-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基、哒嗪基(例如3-哒嗪基)、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、四唑基(例如5-四唑基)、三唑基(例如2-三唑基和5-三唑基)、2-噻吩基、3-噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基(例如2-吲哚基)、吡唑基(例如2-吡唑基)、异噻唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,5-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,5-噻二唑基、嘌呤基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、喹啉基(例如2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基)和异喹啉基(例如1-异喹啉基、3-异喹啉基或4-异喹啉基)。
应当理解，术语“杂芳基”包括一些类型的杂芳基环，其以两种不同形式之间的平衡存在。更具体地，例如，氢化吡啶和吡啶酮(且同样羟基嘧啶和嘧啶酮)这样一定种类的含义包括在“杂芳基”的定义中。
本文所用的术语“保护基团”和“保护基”可以互换使用且是指用于暂时封闭带有多个反应位置的化合物上的一个或多个期望的官能团的试剂。在一些实施方案中，保护基团具有如下特征的一个或多个或优选全部：a)选择性地被添加到官能团上，得到良好收率的被保护的底物；b)对在另外的反应位置的一个或多个上发生的反应保持稳定；和c)选择性地被不会攻击再生的、脱保护的官能团的试剂以良好的收率除去。正如本领域技术人员可以理解的，在一些情况中，所述试剂不攻击化合物上的另外的反应基团。在其它情况中，所述试剂也可以与化合物上的其它反应基团反应。保护基团的实例详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork：1999(和该书的其它版本)中，将其全部内容引入本文参考。本文所用的术语“氮保护基”是指用于暂时封闭多官能化合物上的一个或多个期望的氮反应位置的试剂。优选的氮保护基还具有对于上述保护基团示例的特征，且一些示例性的氮保护基也详细描述在Greene，T.W.，Wuts，P.G的“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”，第3版，JohnWiley&Sons，NewYork：1999的第7章中，将其全部内容引入本文参考。
在一些实施方案中，烷基或脂族基团链的亚甲基或碳单元任选地被另一个原子或基团替代。这类原子或基团的实例包括但不限于氮、氧、硫、-C(O)-、-C(＝N-CN)-、-C(＝NR)-、-C(＝NOR)-、-SO-和-SO2-。这些原子或基团可以合并成更大的基团。这类更大基团的实例包括但不限于-OC(O)-、-C(O)CO-、-CO2-、-C(O)NR-、-C(＝N-CN)、-NRCO-、-NRC(O)O-、-SO2NR-、-NRSO2-、-NRC(O)NR-、-OC(O)NR-和-NRSO2NR-，其中R例如是H或C1-6脂族基团。应当理解，这些基团通过单键、双键或三键键合至脂族基团链的亚甲基或碳单元。通过双键键合至脂族基团链的任选替代的实例(在这种情况中是氮原子)可以是-CH2CH＝N-CH3。在一些情况中，尤其是在末端上，任选的替代可以通过三键键合至脂族基团。它的一个实例可以是CH2CH2CH2C≡N。应当理解，在这种情况中，末端氮不与另一个原子键合。
还应当理解，术语“亚甲基单元”或“碳单元”还可以指支链或取代的亚甲基或碳单元。例如，在异丙基部分[-CH(CH3)2]中，替代第一次描述的“亚甲基单元”的氮原子(例如NR)可以产生二甲胺[-N(CH3)2]。在例如这些情况中，本领域技术人员可以理解，氮原子不具有与之键合的任意另外的原子，且来自“NR”的“R”在这种情况中不存在。
除非另有指示，否则任选的替代形成化学上稳定的化合物、任选的替代可以在链内和/或链的任一端上发生；即在连接点上和/或还可以在末端上。两个任选的替代还可以在链内彼此相邻，只要产生化学上稳定的化合物即可。例如，C3脂族基团可以任选地被2个氮原子替代，形成-C-N≡N。任选的替代还可以完全替代链上的所有碳原子。例如，C3脂族基团可以任选地被-NR-、-C(O)-和-NR-替代，形成-NRC(O)NR-(脲)。
除非另有指示，否则如果替代发生在末端上，则替代原子与末端上的氢原子键合。例如，如果-CH2CH2CH3的亚甲基单元任选地被-O-替代，得到的化合物可以是-OCH2CH3、-CH2OCH3或-CH2CH2OH。应当理解，如果末端原子不含任意自由价电子，则氢原子无需在末端上(例如-CH2CH2CH＝O或-CH2CH2C≡N)。
除非另有指示，否则本文所述的结构的含义还包括该结构的所有异构体(例如对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转异构体)形式。例如，每个不对称中心的R和S构型、(Z)和(E)双键异构体和(Z)和(E)构象异构体均包括在本发明内。正如本领域技术人员可以理解的，取代基可以围绕任意的可旋转键自由旋转。例如，画为的取代基也表示
因此，本发明化合物的单一立体化学异构体和对映异构体、非对映异构体、几何异构体、构象异构体和旋转混合物均在本发明范围内。
除非另有指示，否则本发明化合物的所有互变异构体形式均在本发明范围内。
另外，除非另有指示，否则本文描述的结构的含义还包括仅在一个或多个富含同位素的原子的存在下不同的化合物。例如，具有存在的结构、除外氢被氘或氚替代或碳被13C-或14C-富集的碳替代的化合物属于本发明的范围。例如，这类化合物用作生物学试验中的分析工具或探针。
药学上可接受的盐
本发明化合物可以以游离形式存在用于治疗，或者，如果适合，作为药学上可接受的盐存在。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的任意无毒性盐，其在施用于接受者时能够直接或间接地提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残留物。本文所用的术语“其抑制活性代谢物或残留物”是指其代谢物或残留物也是PAR-2信号传导途径抑制剂。
药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，S.M.Berge等人在J.PharmaceuticalSciences，1977，66，1-19中详细描述了药学上可接受的盐，将该文献引入本文参考。本发明化合物的药学上可接受的盐包括衍生自适合的无机和有机酸和碱的那些盐。这些盐可以在化合物的最终分离和纯化过程中在原位制备。可以通过下列步骤制备酸加成的盐：1)使纯化的游离碱形式的化合物与适合的有机酸或无机酸反应；和2)分离由此形成的盐。
药学可接受的、无毒的酸加成盐的实例是与无机酸，如盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或与有机酸如乙酸、草酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基盐，或通过使用本领域所用的其它方法，如离子交换形成的氨基盐。其它药学可接受的盐包括己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天门冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、酸式硫酸盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、延胡索酸盐、葡萄庚糖酸盐、甘油磷酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖酸盐、羟乙酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对-甲苯磺酸盐、十-烷酸盐、戊酸盐等。
可以通过下列步骤制备碱加成的盐：1)使纯化的其酸形式的化合物与适合的有机碱或无机碱反应；和2)分离由此形成的盐。衍生自适宜碱的盐包括碱金属(例如钠、锂和钾)、碱土金属(例如镁和钙)、铵和N+(C1-4烷基)4盐。本发明还预期了此处所公开化合物的任一碱性含氮基团的季铵化。水溶性或油溶性或可分散的产品可通过这种季铵化获得。
如果适合，另外的药学上可接受的盐包括无毒性铵、季铵和使用抗衡离子例如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、低级烷基磺酸盐和芳基磺酸盐形成的胺阳离子。其它酸和碱在自身不是药学上可接受的时可以用于制备用作得到本发明化合物及其药学上可接受的酸或碱加成盐的中间体的盐。
化合物用途和治疗方法
本发明的一个方面提供为PAR-2信号传导途径抑制剂的化合物，且由此用于治疗或减轻疾病、病症或障碍的严重性，其中PAR-2牵涉所述疾病、病症或障碍。
另一个实施方案提供治疗有需要的患者的PAR-2介导的疾病、病症或障碍的方法，该方法通过对该患者施用本文所述的主题化合物来进行。不预期受到特定理论约束，PAR-2驱动主要机制，例如渗漏上皮屏障、组织重塑、神经免疫调节、内皮活化和细胞募集和炎症，从而促成慢性炎性疾病。在一些实施方案中，所述化合物选自式(I)或(II)的化合物。
在一些实施方案中，所述疾病、病症或障碍选自炎性疾病、伤害感受(疼痛)、瘙痒(发痒)。在一些实施方案中，所述伤害感受由炎症、癌症或损伤导致。这类疾病的实例(其中PAR-2信号传导途径抑制剂可以显示治疗有益性)包括但不限于炎性肠病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维化、牙龈炎、牙周炎、脉管炎(例如韦氏肉芽肿病)、特应性皮炎、银屑病、内瑟顿(Netherton)综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、间质性肺病、多肌炎(ploymyositis)、皮肌炎、葡萄膜炎、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、炎性疼痛、术后切口疼痛、神经性疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛和痛风关节疼痛。显示蛋白水解活性增加的另外的疾病可以得益于PAR-2信号传导途径抑制剂。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或障碍选自膳食诱发的肥胖、脂肪炎症或代谢功能障碍。在一些实施方案中，所述代谢功能障碍与PAR-2表达相关。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或障碍选自癌症，包括但不限于结肠直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、子宫内膜癌、鼻咽癌、食管腺癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤。显示蛋白水解活性增加或牵涉组织因子和凝血级联的另外的癌症可以得益于PAR-2信号传导途径抑制剂。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或障碍选自过度血管发生缺陷，其表现为实体瘤生长、肿瘤转移、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、眼血管发生介导的障碍(糖尿病视网膜病变、黄斑变性和其它眼血管发生障碍)和血管发生介导的炎性障碍。
在另一个实施方案中，所述疾病、病症或障碍是纤维化。在一些实施方案中，所述纤维化包括但不限于肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、胰囊性纤维化、硬皮病和心脏纤维化。在一些实施方案中，所述纤维化包括但不限于皮肤纤维化和肠纤维化。
术语“癌症”是指特征在于无法调节的细胞生长的疾病。
药学上可接受的衍生物或前药
本发明化合物、本发明化合物的药学上可接受的衍生物或前药也可以用于治疗或预防本文鉴定的障碍的组合物中。
本发明化合物还可以作为药学上可接受的衍生物存在。
“药学上可接受的衍生物”是在施用于需要的患者时能够直接或间接提供本文另外所述的化合物或其代谢物或残留物的加合物或衍生物。药学上可接受的衍生物的实例包括但不限于酯类和这类酯的盐。
“药学上可接受的衍生物或前药”是指在施用于接受者时能够直接或间接提供本发明化合物或其抑制活性代谢物或残留物的本发明化合物的任意药学上可接受的酯、酯盐或其另外的衍生物或盐。特别有利的衍生物或前药是在这类化合物施用于患者时增加本发明化合物的生物利用度(例如通过允许口服施用的化合物更易于吸收入血液)或相对于母体种类增强母体化合物递送至生物隔室(例如脑或淋巴系统)的那些。
本发明化合物的药学上可接受的前药包括但不限于酯类、氨基酸酯类、磷酸酯类、金属盐和磺酸酯类。
药物组合物
本发明还提供用作PAR-2信号传导途径抑制剂的化合物和组合物。
本发明的一个方面提供药学上可接受的组合物，其包含本文所述的任意化合物和任选的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物。
如本文所用的药学上可接受的载体、佐剂或媒介物包括任意和所有的作为期望的特定剂型所适合的溶剂、稀释剂或其它液体媒介物、分散或混悬助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。Remington'sPharmaceuticalSciences第16版，E.W.Martin(MackPublishingCo.，Easton，Pa.，1980)公开了用于配制药学上可接受的组合物的各种载体及其已知的制备技术。除外任何与本发明化合物不相容的常用载体介质，例如，通过产生任何不期望的效应，否则就是以有害方式与药学上可接受的组合物的任意其它成分发生相互作用，在本发明范围内关注其应用。
可以充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸或山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐或电解质例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯类、蜡、淀粉例如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；西黄蓍胶粉；麦芽；明胶；滑石粉；赋形剂，例如可可脂和栓剂蜡；油，例如花生油、棉籽油；红花油；芝麻油；橄榄油；玉米油和大豆油；二醇类；例如丙二醇或聚乙二醇；酯类，例如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无热原水；等渗盐水；林格液；乙醇和磷酸盐缓冲液；以及其它无毒性相容性润滑剂，例如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁；且根据配制者的判断，着色剂、释放剂、包衣衣料、甜味剂、矫味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
施用于受试者的组合物
可以将PAR-2信号传导途径抑制剂或其药用盐配制成施用于动物或人的药物组合物。这些药物组合物是本发明的另一个实施方案，其包含有效治疗或预防本文所述的疾病或病症的用量的PAR-2信号传导途径抑制剂和药学上可接受的载体。
治疗所需的化合物的确切用量根据受试者与受试者的不同、受试者的种类、年龄和一般状况、感染的严重性、具体的活性剂、其施用方式等的不同而改变。优选将本发明化合物配制成易于施用和剂量均匀的剂量单位形式。本文所用的表述“剂量单位形式”是指适合于待治疗患者的活性剂的物理分散单元。然而，应当理解，本发明化合物和组合物的总每日剂量由临床医师在合理的医学判断范围内决定。用于任何特定患者或生物体的特定有效剂量水平取决于各种因素，包括待治疗的障碍和该障碍的严重性；所用具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；所用具体化合物的施用时间、施用途径和排泄速率；治疗期限；用于组合物或与所用具体化合物共同使用的药物等医学领域技术人员众所周知的因素。本文所用的术语“患者”是指动物，优选哺乳动物，且最优选人。
在一些实施方案中，这些组合物任选地还包含一种或多种另外的治疗剂。一些实施方案提供组合制剂的同时、单独或依次应用。
施用模式和剂型
可以通过口服、直肠、胃肠外、池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉末、软膏剂或滴剂)、通过口含、作为口腔或鼻部喷雾剂或通过吸入等方式将本发明的药学上可接受的组合物施用于人和其它动物，视待治疗感染的严重性而定。在一些实施方案中，可以通过口服或胃肠外以约0.01mg/kg-约50mg/kg且优选约1mg/kg-约25mg/kg的受试者体重/天的剂量施用本发明化合物，每日一次或多次，得到期望的治疗效果。
供口服的液体剂型包括但不限于药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液剂、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨糖醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物还可包括佐剂，例如湿润剂、乳化剂和助悬剂、甜味剂、调味剂和芳香剂。
可根据已知技术使用适合的分散剂或润湿剂和助悬剂配制注射剂，例如无菌可注射水性或油性混悬剂。无菌注射剂也可能是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液、混悬液或乳液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂有水、U.S.P.林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。另外，将脂肪酸例如油酸用于制备注射剂。
可对注射制剂进行灭菌，例如通过滤过截留细菌的过滤器进行灭菌，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂进行灭菌，在使用之前可将该灭菌剂溶于或分散于无菌水或其它无菌可注射介质中。
为延长本发明化合物的效果，常常希望减缓化合物从皮下或肌肉注射的吸收。这可通过使用水溶性差的晶体或无定形物质的液体混悬剂来实现。化合物的吸收速率于是取决于其溶解速率，而溶解速率又可取决于晶体大小和晶体形式。或者，通过将化合物溶解或悬浮于油媒介物中来实现经肠胃外施用的化合物形式的延迟吸收。通过在可生物降解的聚合物例如聚丙交酯-聚乙交酯中形成化合物的微胶囊基质来制成可注射的储库形式。根据化合物与聚合物之比以及所采用的特定聚合物的性质，可控制化合物释放速率。其它可生物降解的聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。也可通过将化合物截留在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中来制备储库型注射制剂。
供直肠或阴道施用的组合物优选为栓剂，其可通过将本发明化合物与适合的非刺激性赋形剂或载体例如可可脂、聚乙二醇或栓剂用蜡混合来制备，所述赋形剂或载体在环境温度下为固体但在体温下为液体并因而在直肠或阴道腔内融化并释放活性化合物。
口服固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这种固体剂型中，活性化合物混有至少一种惰性的药学上可接受的赋形剂或载体例如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填料或增量剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯树胶，c)保湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶液阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如高岭土和膨润土，和i)润滑剂，例如滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，以及它们的混合物。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。
也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣和药物配制领域众所周知的其它包衣。它们可任选地含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。也可采用类似类型的固体组合物作为软和硬填充明胶胶囊中的填料，所述胶囊使用诸如乳糖或奶糖以及高分子量聚乙二醇等之类的赋形剂。
活性化合物也可为具有一种或多种上述赋形剂的微包囊形式。片剂、糖锭剂、胶囊剂、丸剂和颗粒剂的固体剂型可制备有包衣和外壳，例如肠溶衣、控释包衣以及药物配制领域众所周知的其它包衣。在这种固体剂型中，活性化合物可与至少一种惰性稀释剂例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。如一般的做法，这种剂型还可包含非惰性稀释剂的另外的物质，例如压片润滑剂和其它压片辅助剂如硬脂酸镁和微晶纤维素。就胶囊剂、片剂和丸剂而言，剂型也可包含缓冲剂。它们可任选地含有遮光剂并且还可具有这样的组成，该组成使得它们仅仅或优先地在肠道的某一部分中释放活性成分，任选地以延迟的方式释放。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物和蜡。
本发明化合物的局部或经皮施用剂型包括软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、散剂、溶液剂、喷剂、吸入剂或贴片剂。将活性组分在无菌条件下与药学上可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂相混合。眼科制剂、滴耳剂和滴眼剂也被设想到本发明的范围之内。另外，本发明设想使用透皮贴片剂，其具有使化合物控制递送至身体的附加优点。可通过将化合物溶解或分散于恰当的介质中来制备这种剂型。吸收促进剂也可用于提高化合物穿过皮肤的通量。可通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制速率。
也可以经口、肠胃外的方式、通过吸入喷剂、以局部、直肠、鼻、颊面、阴道的方式或通过植入的贮器施用本发明组合物。本文所用的术语“肠胃外”包括但不限于皮下、静脉内、肌肉内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。优选地，以经口、腹膜内或静脉内的方式施用组合物。
本发明组合物的无菌可注射形式可为水性或油性混悬剂。这些混悬剂可根据本领域已知的技术使用适合的分散或润湿剂和助悬剂配制。无菌注射剂也可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液剂或混悬剂，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。可采用的可接受的媒介物和溶剂是水、林格液和等渗氯化钠溶液。另外，常规上将无菌不挥发性油用作溶剂或助悬介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发性油，包括合成的甘油单脂或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，同样的是天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以它们的聚氧乙烯化形式。这些油溶液剂或混悬剂也可含有长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或在配制药学上可接受的剂型(包括乳剂和混悬剂)中常用的类似分散剂。其它常用的表面活性剂，例如吐温、司盘和在生产药学上可接受的固体、液体或其它剂型中常用的其它乳化剂或生物利用率增强剂也可用于配制目的。
可以任何口服可接受的剂型，包括但不限于胶囊剂、片剂、水混悬剂或溶液剂，来经口施用本发明药物组合物。就供口服的片剂而言，常用载体包括但不限于乳糖和玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊剂形式口服，可用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当需要水混悬剂进行口服时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，还可加入某些甜味剂、调味剂或着色剂。
或者，可以供直肠施用的栓剂形式施用本发明药物组合物。可通过将该药剂与合适的非刺激性赋形剂混合来制备这些药物组合物，所述赋形剂在室温下为固体，但在直肠温度下为液体，因此将在直肠内融化而释放药物。这种物质包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
本发明的药物组合物还可局部施用，尤其是当治疗目标包括局部施用易于接近的区域或器官(包括眼部、皮肤或下肠道疾病)时。容易制备用于这些区域或器官中的每一者的合适局部用制剂。
对下肠道的局部施用可以直肠栓剂制剂(见上文)或以适合的灌肠制剂来实现。也可使用局部透皮贴片剂。
对于局部施用而言，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种载体中的活性组分的合适软膏剂。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于矿物油、液体石蜡、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，可将药物组合物配制为含有悬浮或溶于一种或多种药学上可接受的载体中的活性组分的合适洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、一硬脂酸脱水山梨醇酯、聚山梨醇酯60、十六醇酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苄醇和水。
对于眼科使用，可使用或不用诸如苯扎氯铵之类的防腐剂，将药物组合物配制为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的微粉化混悬剂，或者优选地，制备为在等渗、经pH调节的无菌盐水中的溶液剂。或者，对于眼科使用，可将药物组合物配制在软膏例如凡士林中。
本发明的药物组合物还可以通过鼻用气溶胶或吸入施用。这种组合物根据药物配制领域中众所周知的技术制备，并且可采用苄醇或其它适合的防腐剂、增强生物利用率的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其它常规增溶剂或分散剂制备成在盐水中的溶液剂。
可以与载体物质组合以产生单剂量形式的蛋白激酶抑制剂的量将根据所治疗的宿主、具体施用模式而变化。优选地，组合物应经过配制以使得可以给接受这些组合物的患者每天每公斤体重施用0.01mg-100mg之间的剂量的抑制剂。
还应当理解，用于任何特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于多种因素，包括所使用的具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康情况、性别、饮食、施用时间、排泄速率、药物组合和治疗医师的判断以及所治疗的特定疾病的严重性。抑制剂的量还将取决于组合物中的特定化合物。
与另外的药剂一起施用
取决于有待治疗或预防的具体病症，可以将通常施用来治疗或预防该病症的另外的药物连同本发明化合物一起施用。
那些另外的药剂可以作为多重给药方案的一部分分开施用。或者，那些药剂可以是单个剂型的一部分，与PAR-2信号传导途径抑制剂一起混合于单个组合物中。
本发明的另一个方面涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括依次或共同施用本发明化合物或其药学上可接受的盐和另一种药剂。
生物样品
作为PAR-2信号传导途径抑制剂，本发明化合物和组合物也用于生物样品。本发明的一个方面涉及抑制生物样品中的PAR-2活性，该方法包括使所述生物样品接触本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。本文所用的术语“生物样品”是指体外或离体样品，包括但不限于细胞培养物或其提取物；得自哺乳动物或其提取物的活检材料；和血液、唾液、尿、粪便、精液、泪液或其它体液或其提取物。本文所用的术语“本文所述的化合物”包括式I的化合物。
抑制生物样品中的PAR-2活性用于本领域技术人员已知的各种目的。这类目的的实例包括但不限于输血、器官移植和生物样本储存。
GPCR的研究
本发明的另一个方面涉及生物和病理现象中的GPCR的研究；这类GPCR介导的途径研究；和新的GPCR的对比评价。这类用途的实例包括但不限于生物测定法，例如酶测定法和基于细胞的测定法。
在体外、体内或细胞系中测定化合物作为PAR-2信号传导途径抑制剂的活性。体外测定法包括测定PAR-2的合成激活剂例如SLIGKV-NH2或蛋白酶依赖性激活剂例如PAR-2的胰蛋白酶活化抑制的测定法。
本发明的另一个方面提供用于调节PAR-2活化的方法，该方法通过使本文所述的化合物接触PAR-2来进行。
治疗方法
在一个方面，本发明提供了用于治疗其中PAR-2牵涉于疾病状态中的疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。在另一个方面，本发明提供了用于治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法，其中对PAR-2的抑制牵涉于对该疾病的治疗。另一个方面提供了通过用调节PAR-2信号传导途径的化合物治疗疾病、病症或障碍或减轻其严重性的方法。
本发明的一个方面涉及抑制患者的PAR-2信号传导途径的方法，该方法包括对所述患者施用本文所述的化合物或包含所述化合物的组合物。在一些实施方案中，所述方法用于治疗或预防炎症或疼痛。
本发明的另一个方面提供了用于治疗、预防炎性疾病或减轻其严重性的方法，该方法包括给有需要的受试者施用有效量的化合物或包含化合物的药学上可接受的组合物。在一些实施例中，所述受试者是患者。本文所用的术语“患者”是指动物，优选人。
在一些实施方案中，化合物或药学上可接受的组合物的“有效量”是有效地治疗所述疾病的用量。根据本发明的方法，所述化合物和组合物可以使用有效治疗所述疾病或减轻其严重性的任意用量或任意施用途径施用。
一个方面提供用于抑制患者的PAR-2的方法，该方法包括施用本文所述的化合物。另一个实施方案提供减轻炎症的方法，该方法包括对患者施用本文所述的化合物，其中变量如本文所定义。
一些实施方案包含对所述患者施用另外的治疗剂，其中所述另外的治疗剂适合于待治疗的疾病；且所述另外的治疗剂与所述化合物作为单一剂型一起施用或作为多剂型的组成部分与所述化合物分开施用。
化合物和组合物的用途
本发明还提供用于治疗PAR-2介导的患者的疾病的式I的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供用于治疗、预防患者的伤害感受(疼痛)或瘙痒或减轻其严重性的式I的化合物或包含该化合物的组合物。另一个实施方案提供用于治疗患者的如下疾病的式I的化合物或包含该化合物的组合物：炎性肠病(例如克罗恩病或溃疡性结肠炎)、肠易激综合征、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维化(肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、胰囊性纤维化、硬皮病、心脏纤维化、皮肤纤维化或肠纤维化)、牙龈炎、牙周炎、脉管炎(例如韦氏肉芽肿病)、特应性皮炎、银屑病、内瑟顿综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、间质性肺病、多肌炎、皮肌炎、葡萄膜炎、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、炎性疼痛、术后切口疼痛、神经性疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛和痛风关节疼痛。
另一个方面提供用于抑制细胞中的PAR-2的蛋白水解活化的式I的化合物或包含该化合物的组合物。另一个方面提供用于抑制细胞中的PAR-2活性的式I的化合物或包含该化合物的组合物。
另一个方面提供用于治疗选自膳食诱发的肥胖、脂肪炎症或代谢功能障碍的疾病、病症或障碍的式I的化合物或包含该化合物的组合物。在一些实施方案中，所述代谢功能障碍与PAR-2表达相关。在另一个方面，所述疾病、病症或障碍是癌症。癌症的具体实例如上所述。
药剂的制备
本发明还提供式I的化合物或包含该化合物的组合物在制备用于治疗患者的PAR-2介导的疾病的药剂中的用途。另一个实施方案提供式I的化合物或包含该化合物的组合物在制备用于治疗患者的炎症或伤害感受(疼痛)的药剂中的用途。本发明还提供式I的化合物或包含该化合物的组合物在制备用于治疗患者的如下疾病的药剂中的用途：炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、牙龈炎、特应性皮炎、银屑病、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、间质性肺病、多肌炎、皮肌炎、葡萄膜炎、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、炎性疼痛、术后切口疼痛、神经性疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛和痛风关节疼痛。
另一个方面提供式I的化合物或包含该化合物的组合物在制备用于抑制细胞中PAR-2的蛋白水解活化的药剂中的用途。另一个方面提供式I的化合物或包含该化合物的组合物在制备用于抑制细胞中PAR-2的活性的药剂中的用途。
一个实施方案提供本文所述的化合物或组合物在制备用于治疗炎症或疼痛的药剂中的用途。
在一些实施方案中，将所述化合物或组合物适合于治疗该病的另外的治疗剂组合。
示例
根据本说明书，按照如下方案并且根据本领域技术人员一般公知的步骤制备本公开的化合物。可以通过已知方法分析所述化合物，包括但不限于LCMS(液相色谱法质谱法)和NMR(核磁共振)。
在使用电喷雾离子化的以单MS模式操作的WatersUPLCAcquity质谱仪上分析质谱样品。用于质谱分析的流动相由0.1％甲酸和乙腈-水混合物组成。本文所用的术语“Rt时间”是指以分钟计的与化合物相关的LC-MS保留时间。除非另有指示，否则用于得到报道的保留时间的LC-MS方法如下详细描述：
方法A：5％-85％乙腈-水，历时6分钟运行时间，WatersAcquityHSST31.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
方法B：50％-100％乙腈-水，历时6分钟运行时间，WatersAcquityHSST31.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
方法C：5％-85％乙腈-水，历时3分钟运行时间，WatersAcquityHSST31.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
方法D：10％-100％乙腈-水，历时6分钟运行时间，WatersXSelectCHSTMC182.5μm，4.6mmIDx30mm柱XP。流速是1.0mL/min。
方法E：5％-85％乙腈-水，历时6分钟运行时间，WatersAcquityHSSC18SB1.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
方法F：5-85％乙腈-水，历时2分钟运行时间，WatersAcquityHSST31.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
方法G：50％-90％乙腈-水，历时6分钟运行时间，WatersAcquityHSST31.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
方法H：50％-100％乙腈-水，历时3分钟运行时间，WatersAcquityHSST31.8μm，2.1mmIDx50mm。流速是1.0mL/min。
纯化通过反相HPLC在标准条件下使用PhenomenexGemini21.2mmIDx250mm柱，5μ和Gemini21.2mmIDx75mm柱，5μ，进行。使用线性梯度CH3CN-H2O(含有或不含0.01％TFA缓冲液)作为流动相进行洗脱。根据化合物的极性构建溶剂系统，流速20mL/min。通过UV或Waters3100质量检测器ESI正模式采集化合物，合并包含期望的化合物的级分，浓缩(旋转蒸发器)以除去过量的CH3CN，冻干得到的水溶液，得到期望的物质。
使用INOVA400MHzVarian仪器记录核磁共振(NMR)光谱。将残留的溶剂质子(1H)用作内标。使用如下溶剂：氯仿-d、甲醇-d4、DMSO-d6。如下提供1HNMR数据：从四甲基硅烷向低场以ppm计的化学位移(多重性，偶合常数，积分)。在报道NMR的数据中使用如下缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；p，五重峰；h，六重峰；dd，双双重峰；ddd，双双重双重峰；dddd，双双重双重双重峰；dt，双三重峰；dtd，双三重双重峰；ddt，双双重三重峰；dq，双四重峰；dp，双五重峰；td，三重双重峰；qd，五重双重峰；m，多重峰。
使用、但不限于任一如下仪器和供应商在标准条件下通过硅胶快速色谱法进行纯化：带有SNAPCartridgeKP-Sil柱10g、25g、50g、100g或340g的BiotageTMSP1或SP2纯化系统和带有SilicaRf正相柱12g、24g、40g、80g、120g、220g或330g的RfTeledyneIsco纯化系统。根据化合物的极性制备溶剂系统。合并包含期望的化合物的级分和浓缩(旋转蒸发器)以除去溶剂并且得到期望的物质。
缩写清单
如下缩写用于下文的实施例：
Ac乙酰基
AcOH乙酸
Ac2O乙酐
aq水
ATP三磷酸腺苷
BF3·OEt2三氟化硼乙醚
Bn苄基
Br2溴
ACN，CH3CN乙腈
CD3OD甲醇-d4
CDCl3氯仿-d
conc浓缩
Cs2CO3碳酸铯
CuI碘化亚铜(I)
CuSO4硫酸铜(II)
CV柱体积
℃摄氏度
DBU1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCM亚甲基氯或二氯甲烷
DIPEAN,N-二异丙基乙胺
DMAP4-二甲氨基吡啶
DMF二甲基甲酰胺
DMSO二甲亚砜
DMSO-d6氘代二甲亚砜
Equiv当量
EtOAc乙酸乙酯
g克
HATUO-(7-氮杂苯并三唑-1-基),N,N,N",N"-四甲基脲六氟磷酸盐
h小时
HCl盐酸
Hex己烷
HPLC高压液相色谱法
IPA异丙醇
iPAc乙酸异丙酯
K3EDTA乙二胺四乙酸三钾盐
LCMS液相色谱法质谱法
LiOH氢氧化锂
M摩尔浓度
MHz兆赫
MC甲基纤维素或甲基纤维素(methocel)
mg毫克
mL毫升
mM毫摩尔浓度
MeOH甲醇
MeONa甲醇钠
MgSO4硫酸镁
min分钟
MS质谱仪
MTBE甲基叔丁基醚
μM微摩尔浓度
N当量(摩尔)浓度
NaHCO3碳酸氢钠
Na2CO3碳酸钠
NaIO4高碘酸钠
Na2SO4硫酸钠
Na2S2O3硫代硫酸钠
NH4Cl氯化铵
1HNMR质子核磁共振
NMON-甲基吗啉-N-氧化物
OsO4四氧化锇
ON过夜
PBS磷酸盐缓冲盐水
Pd2(dba)3三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Pd/C披钯碳
PdCl2氯化钯(II)
Pd(OAc)2乙酸钯(II)
PdCl2(dppf).DCM(1,1'-双-(二苯基膦基)-二茂铁)钯(II)二氯化物
Pd(OH)2二羟基钯
Pd(PPh3)4四(三苯膦)钯(0)
psi磅/平方英寸
Py吡啶
r.b.f.(rbf)圆底烧瓶
RT(rt或r.t.)室温
SDS十二烷基硫酸钠或月桂基硫酸钠
S-Phos2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯
TBAF氟化四丁基铵
TBDMSOTf三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯
TBS叔丁基二甲基甲硅烷基
TEA三乙胺
Tf三氟甲磺酰基
TFA三氟乙酸
THF四氢呋喃
TLC薄层色谱法
TMS三甲基甲硅烷基
TMSI三甲基甲硅烷基碘
TMSN3三甲基甲硅烷基叠氮化物
TMSOTf三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯
TNBS2,4,6-三硝基苯磺酸
UPLC超性能液相色谱法
VitaminE-TPGSD-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯
如下通用方案和实施例示例如何制备本公开的化合物。在如下通用合成路线中(例如通用合成路线1-4)：
R6：H或O；
R7：烷基、芳基、杂烷基或杂芳基；
R8：A'O-烷基或O-芳基；
R9：卤素、OMs、OTf或ONf；
R10：芳基、杂芳基、烷基或杂烷基；
R11：-Si(R7)3；且
AA：
如下通用方案和实施例示例如何制备本公开的化合物。
通用合成路线1
通用方法1：酰胺形成
将适合的羧酸(1.0equiv)溶于DMF或NMP(0.15-0.3M)，然后加入HATU(1.1-1.5equiv)、相应的胺(1.1-1.2equiv)和Hünig碱(2.5-3.5equiv)。将该混合物在室温搅拌45min-16h。可以使用这4种后处理操作之一。
加入水，过滤固体，得到期望的产物；
加入水，过滤固体，得到期望的产物，从EtOH中重结晶；
加入水和15％NaOH，过滤固体，得到期望的产物，从EtOH中重结晶；
加入水与EtOAc，分离各相。用水和盐水(1:1混合物)将有机相再洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。
通用方法2：BOC脱保护
将在1,4-二噁烷(0.2M)和MeOH(0.02M)中的适合的BOC-保护的胺(1.0equiv)和4NHCl的1,4-二噁烷溶液(5.0equiv)在室温搅拌1h-16h。真空除去溶剂，得到期望的产物，为盐酸盐。
通用方法3：酰胺形成
将适合的羧酸(1.2equiv)溶于DMF或NMP(0.02-0.4M)，然后加入HATU(1.1-1.5equiv)、相应的胺(1.0equiv)和Hünig碱(3.0-5.0equiv)。将该混合物在室温搅拌45min-16h。可以使用这4种后处理操作之一。
加入水，过滤固体，得到粗酯
通过制备型HPLC纯化酯
加入水，过滤固体，得到粗酯，然后通过制备型HPLC纯化
加入水与EtOAc，分离各相。用水和盐水(1:1混合物)将有机相再洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。
通用合成路线2
通用方法4：酯水解
将适合的酯(1.0equiv)溶于二噁烷(0.05-0.3M)，然后加入2MLiOH(1.5-2.5equiv)。将该混合物在室温搅拌45min-16h。可以使用这2种后处理操作之一。
加入水与EtOAc或DCM，分离各相。用水和盐水(1:1混合物)将有机相再洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发；
加入水，过滤固体，得到粗酸，然后如果需要，通过制备型HPLC纯化。
通用合成路线3
通用方法5：铃木偶合(1)
向适合的芳基卤(1equiv)在DMF(0.03-0.4M)中的溶液中加入结合的硼酸或硼酸酯(1-1.5equiv)、PdCl2(dppf)2-DCM(0.01-0.25equiv)和Na2CO3(2-5equiv)。通过N2起泡5min脱气，将该混合物加热(60-105℃)2-18h。可以使用如下后处理：
加入水与EtOAc，分离各相。用水和盐水(1:1混合物)将有机相再洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物。
将该混合物冷却至rt，将4mL水加入到反应溶液中。用布氏漏斗(Büchner)过滤沉淀，用冷水冲洗，得到产物。
通用方法6：铃木偶合(2)
向包含适合的芳基卤(1equiv)在二噁烷(0.03-0.4M)中的溶液的rbf中加入Pd2(DBA)3.CHCl3(0.02-0.25equiv)和S-Phos(0.05-0.5，2equiv的Pd原子)。用氮气给得到的溶液脱气5分钟，然后分别添加K3PO4(2-5equiv)和结合的硼酸或硼酸酯(1-2.5equiv)。然后在60-105℃搅拌2-18h。向该混合物中加入DCM和NaHCO3。分离各层，用DCM将水相萃取2次以上。用MgSO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到粗产物。
通用方法7：铃木偶合(3)
向包含溶于THF(0.03-0.4M)的适合的芳基卤(1equiv)的溶液的rbf中加入Na2CO32M(2-5equiv)。用N2给该反应混合物脱气5分钟，然后加入适合的硼酸酯或硼酸(1-1.5equiv)，然后加入Pd(PPh3)4(0.01-0.25equiv)。搅拌该反应混合物，同时加热(60-85℃)2-18h。加入水和EtOAc，分离各相。将该步骤再重复2次，然后用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发，得到粗产物。
通用合成路线4
通用方法8：铃木偶合(4)
向包含适合的芳基卤(1equiv)在DMF(0.03-0.4M)中的溶液的rbf中Na2CO32M(2-5equiv)。用N2给该反应混合物脱气5分钟，然后加入适合的硼酸酯或硼酸(1-1.5equiv)，然后加入Pd(PPh3)4(0.01-0.25equiv)。搅拌该反应混合物，加热(60-85℃)2-18h。
加入水与EtOAc，分离各相。用水和盐水(1:1混合物)将有机相再洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到粗产物。
将该混合物冷却至rt，将4mL水加入到反应溶液中。用布氏漏斗过滤沉淀，用冷水冲洗，得到产物。
通用合成路线5
通用方法9：C-N偶合
向在二噁烷(0.1M)或甲苯(0.05M)中的适合的哌嗪酮(1.0equiv)中加入N,N'-二甲基乙-1,2-二胺(0.3-0.4equiv)、碘-芳基或溴-芳基化合物(1.5equiv)、CuI(0.15-0.2equiv)和K2CO3(3.0equiv)或叔丁醇钾(2equiv)。将该混合物在170℃在微波反应器中搅拌2h或在120℃搅拌16h。用硅胶柱纯化残余物，得到期望的产物。
通用合成路线6
通用方法10：N-烷基化
向溶于DMF(1mL)的适合的哌嗪-2-酮(1equiv)中加入适合的碱，例如NaH(1-2equiv)，在该温度下搅拌10分钟。加入亲电试剂(2-5equiv)，将该反应体系在室温-100℃搅拌1-18h，得到期望的产物。
通用合成路线7
通用方法11：氢化
向在MeOH(0.01M)中的适合的烯(1.0equiv)中加入披钯活性炭源(0.1equiv)。将该混合物在室温在氢气气氛中搅拌1h-16h。用C盐过滤残余物，得到期望的产物。
通用合成路线8
通用方法12：氢化
向在EtOH(0.05-0.5M)中的适合的苄化芳基化合物(1.0equiv)中加入20％Pd(OH)2/C(0.05-0.25equiv)。将该混合物在75℃在H2(g)气氛中搅拌1h-18h。用C盐过滤残余物，得到期望的产物。
通用合成路线9
通用方法13：用锌粉还原
向在AcOH(0.1M)中的适合的烯(1.0equiv)中加入锌粉(10equiv)。将该混合物在室温或40℃搅拌2h，得到期望的产物。
通用合成路线10
通用方法14：四唑形成
向在DMF(0.08-0.1M)、IPA(0.1-0.15M)和水(0.2-0.3M)中的适合的氰基化合物(1.0equiv)加入NaN3(3equiv)和ZnBr2(1eq)。将该混合物在60℃搅拌2h，得到期望的产物。
通用合成路线11
通用方法15：TBS脱保护
将这种中间体溶于THF(0.1M)，然后加入TBAF(1equiv)。将该混合物在室温搅拌2h，得到期望的产物。
通用合成路线12
通用方法16：PMB脱保护
将适合的PMB保护的芳基化合物在TFA(0.03M)中的混合物在60℃加热3h，得到期望的产物。
通用方法17：脱溴化
将适合的溴-芳基化合物(1equiv)、MeOH(0.01M)、20％Pd(OH)2/C(0.1equiv)的混合物在60℃加热1h，得到期望的产物。
通用合成路线13
通用方法18：酮还原
向在MeOH(0.03M)中适合的酮(1.0equiv)中加入NaBH4(2equiv)。将该混合物在室温搅拌1-72h，得到期望的产物。
通用合成路线14
通用方法19：SNAr
向溶于THF(0.2M)的适合的芳基卤(1.0equiv)中加入碱例如DIPEA(2-5eq)和相应的胺(2equiv)。将该混合物在120℃在微波反应器中加热30min，得到期望的产物。
通用合成路线15
通用方法20：二氟烷基化-脱羧
将哌嗪-2-酮(1equiv)、K2CO3(3equiv)和2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(2equiv)在DMSO(0.05M-0.2M)中的混合物在室温搅拌16h，然后在100℃搅拌1-12h，得到期望的产物。
通用合成路线16
通用方法21：铃木偶合
将哌嗪-2-酮(1equiv)、DMAP(3equiv)、铜源例如二乙酰氧基铜(0.1-0.25equiv)、适合的碱例如NaHMDS(1equiv)、环丙基硼酸(2equiv)和甲苯(0.1-0.25M)的混合物在95℃搅拌18h，得到期望的产物。
通用合成路线17
通用方法22：三唑烷基化
在二叔丁基氯甲基磷酸酯(1.3equiv)、TBAI(0.2equiv)和Cs2CO3(1.5equiv)前，加入在DCM(0.2M)中的I-343(1equiv)，将该溶液在60℃搅拌6h。通过硅胶色谱法分离区域异构体，得到标题化合物。
通用方法23：磷酸酯水解
在0℃向适合的磷酸二叔丁酯类似物(1equiv)在DCM(0.15M)中的溶液中加入TFA(30equiv)，将该溶液搅拌30分钟，得到标题化合物。
通用合成路线18
通用方法24：脱保护
向被保护的四唑(1equiv)在DCM(0.02M-0.1M)中的溶液中加入HCl(20equiv)。在室温搅拌1-5h，得到期望的产物。
通用合成路线19
通用方法25：酯水解
将酯(1equiv)在水和HCl1M(3-10equiv)中的溶液在85℃加热72h。制备型HPLC纯化得到期望的产物。
中间体列表
中间体A的制备：6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案1
步骤I：6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基-哒嗪-3-胺
在密封容器中将3,6-二氯-4-甲基-哒嗪(3g，18.40mmol)在浓氨水(20mL，1.057mol)中的混悬液加热至130℃15h。冷却至rt后，用水稀释，过滤。减压干燥固体，直接用于下一步(2.2g)。NMR显示它包含两种异构体；约1:1.8之比的6-氯-4-甲基-哒嗪-3-胺和6-氯-5-甲基-哒嗪-3-胺。
步骤II：6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向来自步骤I的混合物(305mg)在DMF(3mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(769mg，4.25mmol)。将该混合物在70℃加热过夜。减压除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(156mg)，为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，6.99(m，1H)，4.01(s，3H)，2.72(d，3H)。
步骤III：6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-氯-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(53mg，0.2mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入(4-氟苯基)硼酸(49.3mg，0.35mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(9.6mg，0.012mmol)和Na2CO3(235μL的2M水溶液，0.47mmol)。脱气后，将该混合物加热至100℃，在氮气气氛中搅拌5h。减压除去挥发性物质，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(54mg，75％收率)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.52(s，1H)，8.09-7.84(m，2H)，7.34(m，1H)，7.25-7.11(m，2H)，4.01(s，3H)，2.77(d，3H)。
步骤IV：6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体A)
向6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(50mg)在MeOH(1.6mL)/水(0.4mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(16mg，0.38mmol)，将该混合物在50℃搅拌2h。然后用树脂AmberliteIR120(H)中和，过滤，浓缩至干，得到6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(40mg)，直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，8.16-7.82(m，2H)，7.38(t，1H)，7.23(t，2H)，2.76(d，3H)。
中间体B的制备：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案2
步骤I：6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-胺
在密封容器中将3,6-二氯-4-(三氟甲基)哒嗪(2g，9.22mmol)在二噁烷(20mL)/氨水(5.6g，6.2mL，92.1mmol)中的溶液在50℃加热2天。用EtOAc(60mL)稀释得到的反应混合物，依次用水和盐水洗涤，干燥，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(1.27g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.47(s，1H)，5.50(s，2H)。
步骤II：6-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-胺(1.22g，6.18mmol)在DMF(20mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(3.10g，1.8mL，15.44mmol)。将该混合物在70℃加热5h。减压除去溶剂，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-30％在20CV中洗脱，得到6-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.21g，70％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(s，1H)，7.44(m，1H)，4.02(s，3H)。
步骤III：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-氯-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(40mg，0.14mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入(4-氟苯基)硼酸(30.0mg，0.21mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(5.8mg，0.0071mmol)和Na2CO3(143μL的2M水溶液，0.29mmol)。脱气后，将该混合物加热至100℃，在氮气气氛中搅拌5h。减压除去挥发性物质，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-80％在20CV中洗脱，得到6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(48mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.65(s，1H)，8.08-7.97(m，2H)，7.82(t，1H)，7.31-7.22(m，2H)，4.02(s，3H)。
步骤IV：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体B)
向6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(45mg)在MeOH(1.6mL)/水(0.4mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(16mg，0.38mmol)，将该混合物在50℃搅拌2h。用树脂AmberliteIR120(H)中和，过滤，浓缩至干，得到6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(40mg)，将其直接用于下一步。LC-MS：326.26(M+H+)。
中间体C的制备：8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案3
步骤I：6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺
向6-氯哒嗪-3-胺(7.5g，57.89mmol)在二噁烷(120mL)中的溶液中加入(4-氟苯基)硼酸(9.09g，63.68mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(945.7mg，1.16mmol)和Na2CO3(57.9mL的2M水溶液，115.8mmol)。脱气后，将该混合物在110℃在氮气气氛中加热过夜。然后用EtOAc(150mL)和水(50mL)稀释。用C盐垫过滤该混合物，用EtOAc洗涤。从水层中分离有机层，分别用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。将残余物与EtOAc一起研磨几次，得到6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(8.5g)，为棕色固体。LC-MS：190.08(M+H+)。
步骤II：4-溴-6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺
向6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(5g，26.43mmol)和NaHCO3(4.44g，52.86mmol)在MeOH(100mL)中的溶液中滴加作为MeOH溶液(10mL)的Br2(4.65g，1.5mL，29.1mmol)，历时20min期限。将该混合物在rt搅拌过夜，然后过滤。用MeOH洗涤固体。用EtOAc稀释滤液，用Na2S2O3水溶液、水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用MeOH/DCM0-6％在20CV中洗脱，得到4-溴-6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(3.5g)，为灰色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.97-7.87(m，2H)，7.85(s，1H)，7.20-7.07(m，2H)，5.26(s，2H)。
步骤III：8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(中间体C)
向4-溴-6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(3.4g，12.68mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(4.59g，25.4mmol)。将该混合物在70℃加热6h。冷却至rt后，用水稀释，过滤。用水洗涤固体，减压干燥，得到8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(3.4g)，为棕色固体。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.76(d，1H)，8.22(d，1H)，8.11(m，2H)，7.27(m，2H)，3.96(s，3H)。
用于合成中间体C的可选方法
向4-溴-6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(20g，74.6mmol)在DMF(176.5mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(17.6，97.0mmol)。将该混合物在75℃加热4h。通过将冰加入反应混合物冷却该混合物，加入水以便将总体积调节至2L。然后将该混合物搅拌1h，通过用布氏漏斗过滤采集形成的沉淀。用水洗涤得到的沉淀，风干过夜，得到8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(19.9g)，为淡绿色固体。LC-MS：m/z＝351.25(M+H+)。
中间体D的制备：6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案4
步骤I：6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向中间体C(170mg，0.49mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(163.2mg，0.9710mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(19.8mg，0.024mmol)和Na2CO3(728.0μL的2M水溶液，1.46mmol)。给该混合物脱气，在110℃加热5h。然后用EtOAc稀释，用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-40％在20CV中洗脱，得到6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(108mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.11-7.74(m，2H)，7.38(s，1H)，7.21(m，2H)，6.84(m，1H)，5.78(t，1H)，3.98(s，3H)，2.33(m，3H)。
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体D)
向6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(31mg)在MeOH(1mL)/THF(1mL)/水(0.5mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(9mg，0.21mmol)。将该混合物加热至60℃，搅拌2h。然后用树脂AmberliteIR(120)H中和，过滤，浓缩至干。将残余物6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(22mg)直接用于下一步。LC-MS：298.3(M+H+)。
用于制备6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯的可选方法
方案5
步骤I：6-(4-氟苯基)-4-异丙烯基-哒嗪-3-胺
向4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(2.15g，10.31mmol)在二噁烷(50mL)中的溶液中加入2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.73g，10.31mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(421mg，0.52mmol)和Na2CO3(10.3mL的2M溶液，20.6mmol)。给该混合物脱气，在100℃在氮气气氛中加热5h。然后向该混合物中加入(4-氟苯基)硼酸(1.73g，12.37mmol)、再加入一定量的PdCl2(dppf)-DCM(210mg，0.26mmol)和Na2CO3(10.3mL的2M水溶液，20.6mmol)。将该混合物在110℃再搅拌过夜。然后用EtOAc和水稀释，然后用C盐垫过滤。用水和盐水洗涤有机级分，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到6-(4-氟苯基)-4-异丙烯基-哒嗪-3-胺(3.4g)，为灰色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.01-7.84(m，2H)，7.37(s，1H)，7.19-6.97(m，2H)，5.50-5.42(m，1H)，5.30(m，1H)，5.03-4.90(m，2H)，2.12(m，3H)。
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)-4-异丙烯基-哒嗪-3-胺(2.72g，11.86mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(4.77g，2.8mL，23.72mmol)。将该混合物在70℃加热过夜，然后用EtOAc稀释，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。将该混合物与EtOAc一起研磨几次，得到6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.97g)，为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，7.95(m，2H)，7.38(s，1H)，7.23-7.08(m，2H)，6.85(t，1H)，5.78(t，1H)，3.98(s，3H)，2.34(m，3H)。
中间体E的制备：6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案6
步骤I：6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.59g，5.11mmol)在DCM(20mL)/MeOH(10mL)中的溶液中加入10％Pd/C(200mg)。将该混合物在H2气氛中(气囊)氢化，在rt搅拌3h。用C盐过滤该混合物后，减压除去溶剂，得到6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.59g)，为固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.51(s，1H)，8.13-7.79(m，2H)，7.30(d，1H)，7.23-7.08(m，2H)，3.99(s，3H)，3.87(m，1H)，1.43(d，6H)。
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体E)
向6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.59g)在MeOH(10mL)/THF(5mL)/水(2mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(321.5mg，7.66mmol)。将该混合物在60℃加热2h。然后用树脂AmberliteIR120(H)中和，过滤，浓缩至干。将残余物6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(1.48g)直接用于下一步。LC-MS：300.3(M+H+)。
中间体F的制备：8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案7
步骤I：8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向中间体C(30mg，0.086mmol)在二噁烷(2mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(14.7mg，0.1714mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(3.5mg，0.0043mmol)和K3PO4(54.5mg，0.257mmol)。给该混合物脱气，在100℃在氮气气氛中加热5h。用EtOAc稀释，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(21mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.49(s，1H)，7.94-7.82(m，2H)，7.22-7.07(m，2H)，6.85(d，1H)，3.99(s，3H)，2.81(m，1H)，1.37-1.28(m，2H)，1.18-1.05(m，2H)。
步骤II：8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体F)
向8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(21mg)在MeOH(1mL)/THF(1mL)/水(0.5mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(6mg，0.1430mmol)。将该混合物加热至60℃，搅拌1h。然后用树脂AmberliteIR(120)H中和，过滤，浓缩至。将残余物8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(17mg)直接用于下一步。LC-MS：298.09(M+H+)。
中间体G的制备：6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案8
步骤I：6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺
在密封容器中将3-氯-6-(4-氟苯基)哒嗪(1.6g，7.67mmol)在浓氨水(20mL，1.06mol)中的混悬液加热至130℃2天。冷却至rt后，用水稀释该混合物，然后过滤。用水洗涤固体，真空干燥，通过快速色谱法纯化，用MeOH/DCM3-8％在20CV中洗脱，得到6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(880mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.14-7.89(m，2H)，7.80-7.62(m，1H)，7.28-7.10(m，2H)，6.99(d，1H)。
步骤II：6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)哒嗪-3-胺(760mg，4mmol)在二噁烷(10mL)/DMF(10mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(640μL，6.01mmol)。将该混合物在60℃加热1h。然后再加入0.5eq.3-溴-2-氧代-丙酸甲酯，将得到的混合物搅拌1小时。冷却至rt后，过滤该混合物，用甲磺酸(260μL，4.0mmol)处理滤液，然后加热至75℃3h。然后用EtOAc稀释该反应混合物，用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/己烷50-100％在20CV中洗脱，得到6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(550mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.55(d，1H)，8.17-8.04(m，1H)，8.00-7.81(m，2H)，7.55(d，1H)，7.24(t，2H)，4.02(s，3H)。
步骤III：6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体G)
向6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(62mg，0.23mmol)在MeOH(3mL)/水(1mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(19.2mg，0.46mmol)，然后将该混合物在60℃加热1h。然后用树脂AmberliteIR120(H)中和该反应混合物，过滤，浓缩至干。将残余物6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg)直接用于下一步。LC-MS：258.28(M+H+)。
中间体H的制备：8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案9
步骤I：6-(4-氟苯基)-8-乙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向中间体C(1.3g，3.71mmol)在二噁烷(30mL)中的溶液中加入4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(857.9mg，5.57mmol)、PdCl2(dppf)-DCM(151.6mg，0.1856mmol)和Na2CO3(3.7mL的2M水溶液，7.4mmol)。给该混合物脱气，在100℃在氮气气氛中加热5h。然后用EtOAc稀释，用水和盐水依次洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到主要包含期望的6-(4-氟苯基)-8-乙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1g)的混合物，将其不经进一步纯化直接用于下一步。
步骤II：8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向6-(4-氟苯基)-8-乙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(750mg)在MeOH(3mL)/DCM(15mL)中的溶液中加入催化量的10％Pd/C。将该混合物在rt在H2气氛中(气囊)氢化1h，用C盐过滤后，减压除去溶剂，将残余物8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(664mg)直接用于下一步。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.50(s，1H)，8.17-7.77(m，2H)，7.31(t，1H)，7.24-7.02(m，2H)，3.99(s，3H)，3.19(m，2H)，1.44(t，3H)。
步骤III：8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体H)
向8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(664mg)在水(2mL)/MeOH(10mL)中的溶液中加入LiOH水溶液(140mg，3.34mmol)，将得到的混合物加热至60℃1h。然后用树脂AmnerliteIR120(H)中和，过滤，浓缩至干。将残余物8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(536mg)直接用于下一步。LC-MS：286.3(M+H+)。
I-1和中间体I的制备：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮
方案10
步骤I(I-1)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体B(190mg，0.58mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入HATU(333.2mg，0.88mmol)、DIPEA(226.6mg，305μL，1.75mmol)和(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(175.5mg，0.88mmol)。将该混合物在rt搅拌过夜。减压除去挥发性物质，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(259mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.11-7.97(m，2H)，7.76(s，1H)，7.27-7.13(m，3H)，5.34(d，1H)，4.78-4.27(m，2H)，3.97(t，1H)，3.57-2.83(m，3H)，1.49(s，9H)，1.22(d，3H)。
步骤II：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(中间体I)
向(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(259mg)在DCM(1.5mL)中的溶液中加入4MHCl(1mL的4M溶液，4mmol)。将该混合物在rt搅拌2h。减压除去挥发性物质，得到[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐，220mg)，为固体，将其不经纯化用于下一步。使用DCM/TFA(1:1之比)使(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯脱保护，得到中间体I，为TFA盐，照此使用。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.73(s，1H)，8.27-7.94(m，3H)，7.51-7.12(m，2H)，5.35(s，1H)，4.69(s，1H)，3.84-3.42(m，3H)，3.33(s，1H)，3.17-3.01(m，1H)，1.38(s，3H)。LC-MS：508.4(M+H+)。
I-2和中间体J的制备：[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮
方案11
步骤I(I-2)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体A(108mg，0.40mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(119.6mg，0.60mmol)、HATU(227.1mg，0.60mmol)和DIPEA(102.9mg，140μL，0.80mmol)。将该混合物在rt搅拌过夜。然后用EtOAc稀释，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-60％在20CV中洗脱，得到(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(142mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.43(s，1H)，8.06-7.86(m，2H)，7.29(m，1H)，7.22-7.00(m，2H)，5.26(d，H)，4.78-4.19(m，2H)，4.03-3.82(m，1H)，3.59-2.83(m，3H)，2.69(d，3H)，1.47(s，9H)，1.19(s，3H)。LC-MS：455.7(M+H+)。
步骤II：[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(中间体J)
向(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(140mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入HCl(500μL的4M的二噁烷溶液，2.0mmol)，将得到的混合物在rt搅拌1h。减压除去挥发性物质，得到[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐，122mg)，为固体，将其直接用于下一步。LC-MS：355.41(M+H+)。
中间体K的制备：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐)
方案12
步骤I：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体E(1.37g，4.58mmol)在DMF(15mL)中的溶液中加入(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1g，5.5mmol)、HATU(2.26g，5.95mmol)和DIPEA(1.775g，2.4mL，13.73mmol)。将该混合物在rt搅拌过夜。然后用EtOAc稀释，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.9g)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(s，1H)，8.00-7.75(m，2H)，7.30(d，1H)，7.23-7.17(m，2H)，5.34(s，1H)，4.56(m，1H)，4.33(s，1H)，3.93(s，1H)，3.60(d，1H)，3.54-2.76(m，3H)，1.47(d，15H)，1.21(d，3H)。
步骤II：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐)(中间体K)
向(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.8g)在DCM(5mL)中的溶液中加入氯化氢(10mL的4M的二噁烷溶液，40mmol)，将得到的混合物在rt搅拌2h。减压除去挥发性物质，残余物[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐，1.7g)直接用于下一步。LC-MS：382.6(M+H+)。
I-3和中间体L的制备：[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐)
方案13
步骤I(I-3)：(2S)-4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体H(210mg，0.74mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入(2S)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(176.9mg，0.883mmol)、HATU(363.8mg，0.96mmol)和DIPEA(190.2mg，256μL，1.47mmol)，将得到的混合物在rt搅拌过夜。然后用EtOAc稀释该反应混合物，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到(2S)-4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(293mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.44(s，1H)，8.07-7.80(m，2H)，7.28(t，1H)，7.24-7.12(m，2H)，5.29(d，1H)，4.80-4.27(m，2H)，3.93(s，1H)，3.59-2.84(m，5H)，1.46(m，12H)，1.22(d，3H)。LC-MS：468.2(M+H+)。
步骤II：[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(中间体L)
向(2S)-4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(290mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入HCl(1mL的4M的二噁烷溶液，4.0mmol)，将得到的混合物在rt搅拌1h。减压除去挥发性物质，得到[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(3S)-3-甲基哌嗪-1-基]甲酮(盐酸盐)(258mg)，将其直接用于下一步。LC-MS：368.19(M+H+)。
I-4和中间体M的制备：(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)
方案14
步骤I(I-4)：4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体H(190mg，0.67mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(171.3mg，0.80mmol)、HATU(329.2mg，0.87mmol)和DIPEA(232μL，1.3mmol)，将该混合物在rt搅拌过夜。然后用EtOAc稀释该反应混合物，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(235mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.32(s，1H)，8.04-7.86(m，2H)，7.26(s，1H)，7.22-7.11(m，2H)，4.39-3.92(m，2H)，3.73-3.40(m，4H)，3.09(m，2H)，1.65-1.59(m，6H)，1.50-1.40(m，12H)。LC-MS：482.5(M+H+)。
步骤II：(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)(中间体M)
向4-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(235mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入HCl(1mL的4M的二噁烷溶液，4.0mmol)，将该混合物在rt搅拌1h。减压除去挥发性物质，得到(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[8-乙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐，212mg)，将其直接用于下一步。LC-MS：382.72(M+H+)。
I-5和中间体N的制备：(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)
方案15
步骤I(I-5)：4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
向中间体E(59mg，0.20mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(50.7mg，0.24mmol)、HATU(97.4mg，0.26mmol)和DIPEA(51mg，69μL，0.39mmol)，将得到的混合物在rt搅拌过夜。然后用EtOAc稀释该反应混合物，用水和盐水依次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(58mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.33(s，1H)，8.11-7.87(m，2H)，7.24-7.10(m，3H)，4.28(s，2H)，3.77-3.43(m，5H)，1.61(s，6H)，1.51-1.40(m，15H)。LC-MS：497.5(M+H+)。
步骤II：(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(中间体N)
向4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(55mg)在DCM(0.5mL)中的溶液中加入HCl(0.5mL的4M的二噁烷溶液，2.0mmol)，将该混合物在rt搅拌1h。减压除去挥发性物质，得到(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐，48mg)，将其直接用于下一步。LC-MS：397.5(M+H+)。
中间体O的制备：8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案16
步骤I：6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
在安装机械搅拌器、冷凝器和温度探头的12L和4颈rbf中装入6-氯哒嗪-3-胺(300g，2.316mol)和N,N-二甲基乙酰胺(3.000L)。然后逐步加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(605.5g，3.011mol)。将该混合物维持在50℃1h30。用水/冰浴将该混合物冷却至rt，将水(6L)历时2h滴入该反应混合物。然后在rt搅拌过夜。通过用布氏漏斗过滤出形成的沉淀(≈30min)。用3x500mL水洗涤沉淀，用布氏漏斗真空干燥2h，然后在真空烘箱在40℃干燥20h，得到6-氯咪唑并[2,1-f]哒嗪-2-甲酸甲酯(330.11g，1.521mol，65.66％)，为黄褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.92(d，J＝0.7Hz，1H)，8.30(dd，J＝9.7，0.8Hz，1H)，7.50(d，J＝9.6Hz，1H)，3.87(s，3H)。LC-MS：212.12(M+H+)。
步骤II：8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(中间体O)
在安装滴液漏斗、N2入口、冷凝器、温度探头和机械搅拌器的1L3颈圆底烧瓶中装入水(98.10mL)和TFA(15.86g，10.72mL，139.1mmol)。一旦放热完成，则加入6-氯咪唑并[2,1-f]哒嗪-2-甲酸甲酯(20g，92.72mmol)、2,2-二甲基丙酸(37.88g，21.30mL，370.9mmol)和MeCN(196.2mL)，然后加入AgNO3(7.875g，1.810mL，46.36mmol)。用铝箔包裹该反应混合物，温热至80℃。通过滴液漏斗加入磺酰氧基硫酸氢酯(氨水(1))(35.24g，166.9mmol)在水(98.10mL)中的溶液，历时30min。当添加完成时，取下滴液漏斗，将该混合物配备冷凝器，在80℃加热30分钟。
将该反应体系冷却至rt，用200mLiPAc稀释。用冰/水浴将滤液冷却至0℃，将NH4OH中的溶液中加入至pH＝8。20min后，用C盐过滤该混合物，用iPAc洗涤。分离各层，用1x200mLiPAc萃取水层。用2x200mL的1NNaOH/盐水1:1溶液洗涤合并的有机萃取物。再用C盐过滤有机相，以除去Ag盐，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到33g的深色泡沫状树胶状物。
使粗产物吸附在硅胶(50g)上，然后通过硅胶快速色谱法在标准条件下进行纯化，得到8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(7.36g，27.28mmol，29.43％)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，7.17(s，1H)，3.88(s，3H)，1.53(s，9H)，1.11(s，1H)。LC-MS：268.25(M+H+)。
中间体P的制备：8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案17
步骤I：8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向中间体O(500mg，1.822mmol)在DMF(7.288mL)中的溶液中加入(4-氟苯基)硼酸(280.4mg，2.004mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(29.76mg，0.03644mmol)和Na2CO3(1.822mL，2M，3.644mmol)。通过使N2起泡脱气5min后，将该混合物在80℃加热18h(过夜)。加入水与EtOAc，分离各相，再用水和盐水将有机相(1:1混合物)洗涤2次，用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(555mg，1.695mmol，93.06％)，为精细的黄褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.19-8.10(m，2H)，7.51(s，1H)，7.46-7.36(m，2H),3.89(s，3H)，1.60(s，9H)。LC-MS：327.96(M+H+)
步骤II：8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(中间体P)
将8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.1g，3.360mmol)溶于MeOH(53.66mL)，加入NaOH(6.720mL，2.5M，16.80mmol)。将该溶液在rt搅拌2h。加入HCl6N溶液，直到达到酸性pH。加入水与EtOAc，分离各相。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发，得到8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(1.05g，3.324mmol，98.92％)，为黄褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.98(s，1H)，8.74(s，1H)，8.19-8.12(m，2H)，7.50(s，1H)，7.45-7.38(m，2H)，1.60(s，9H)。LC-MS：313.97(M+H+)，保留时间：3.06
中间体Q的制备：[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
方案18
步骤I：4-[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法1、使用中间体P(1.0equiv)、DMF(0.3M)、HATU(1.1equiv)、3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.1equiv)和Hünig碱(2.5equiv)制备该中间体，得到4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(47.6g，93.5mmol，97.5％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.49(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，4.17-4.05(m，2H)，3.59-3.44(m，4H)，1.59(s，9H)，1.50(s，6H)，1.43(s，9H)。LC-MS：510.13(M+H+)，保留时间：2.18分钟，使用方法C。
步骤II：[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(中间体Q)
根据通用方法2、使用在1,4-二噁烷(0.2M)和MeOH(0.02M)中的4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.0equiv)和4NHCl的1,4-二噁烷溶液(5.0equiv)制备该中间体，得到4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪盐酸盐(52.76g，118.3mmol，100％)，为固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.15(s，2H)，8.59(s，1H)，8.19-8.10(m，2H)，7.51(s，1H)，7.47-7.37(m，2H)，4.16-4.06(m，2H)，3.35(s，2H)，3.22(s，2H)，1.59(d，J＝3.2Hz，15H)。LC-MS：410.71(M+H+)，保留时间：1.15分钟，使用方法C。
中间体R的制备：[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
方案19
步骤I：8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
根据制备产物通用方法5使用中间体O8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(18g，67.24mmol)、二噁烷(150mL)、2-(4,4-二氟环己烯-1-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(18g，73.74mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(2.7g，3.306mmol)和Na2CO3(67mL，2M，134.0mmol)，得到8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(20.2g，57.82mmol，85.99％)，为黄白色固体。
步骤II：8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己烯-1-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(20.2g，57.82mmol)在DCM(500mL)中的溶液中加入催化量的20％Pd(OH)2/C(3g)。使用H2气囊将该混合物氢化，在rt搅拌过夜。用C盐过滤该混合物，减压除去挥发性物质，得到8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(20.24g，57.60mmol，85.65％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.35(s，1H)，6.76(s，1H)，3.95(s，3H)，2.82(ddt，J＝11.2,7.6，3.6Hz，1H)，2.41-2.17(m，2H)，2.12-1.77(m，6H)，1.58(s，9H)。
步骤III：8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
根据通用方法4、使用在水(20mL)/THF(40mL)/MeOH(40mL)中的8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(20.24g，57.60mmol)和LiOH(水(1))(4.23g，100.8mmol)在60℃制备产物2h，得到8-(叔丁基)-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(19g，56.32mmol，83.77％)，为黄白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.41(s，1H)，6.83(s，1H)，2.85(tt，J＝11.2，3.6Hz，1H),2.44-2.20(m，2H)，2.12-1.78(m，6H)，1.56(s，9H)。
步骤IV：4-[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法1、使用8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(500mg，1.482mmol)、DMF(10mL)、HATU(845.3mg，2.223mmol)、Hünig碱(775μL，4.449mmol)和3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(476.4mg，2.223mmol)制备产物。在标准条件下通过硅胶色谱法进行纯化，得到标题化合物4-[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(766mg，1.435mmol，96.85％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(s，1H)，6.72(s，1H)，4.31(t，J＝6.3Hz，2H)，3.68-3.34(m，4H)，2.81(t，J＝10.9Hz，1H)，2.24(dt，J＝12.3，7.2Hz，2H)，2.12-1.72(m，6H)，1.59(s，6H)，1.52(t，J＝1.9Hz，9H)，1.47(d，J＝1.7Hz，9H)。LC-MS：534.26(M+H+)。
步骤V：[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(中间体R)
根据通用方法2、使用4-[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸酯(766mg，1.435mmol)、DCM(3mL)和4MHCl/二噁烷(1.5mL的4M，6.000mmol)制备产物，得到[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(盐酸(1))(650mg，1.383mmol，96.38％)，为黄白色固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.49(s，1H)，7.26(s，1H)，4.37-4.05(m，2H)，3.56-3.39(m，2H)，3.32(s，2H)，3.17-2.86(m，1H)，2.35-1.79(m，8H)，1.70(s，6H)，1.56(s，9H)。
实施例1(I-6)：氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮I-6
方案20
向中间体A(15mg，0.055mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入HATU(31.5mg，0.083mmol)和氮杂环庚烷(5.48mg，6.2μL，0.055mmol)。将得到的混合物在rt搅拌2h。减压除去挥发性物质，通过快速色谱法纯化得到的残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟苯基)-8-甲基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(11mg，49％收率)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.06-7.86(m，2H)，7.28(d，1H)，7.24-7.15(m，2H)，4.05(t，2H)，3.78-3.48(m，2H)，2.70(d，3H)，2.00-1.80(m，4H)，1.64(m，4H)；LC-MS：353.3(M+H+)，保留时间：3.94分钟，使用方法B。
实施例2(I-7)：氮杂环庚烷-1-基-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮I-7
按照方案16中对实施例1所述类似的方法使用中间体B(20mg)和相应的胺(27.7μL)制备标题化合物(21mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，1H)，8.16-7.88(m，2H)，7.73(d，1H)，7.24(d，2H)，4.21-4.01(m，2H)，3.85-3.69(m，2H)，1.87(m，4H)，1.76-1.58(m，4H)；LC-MS：407.3(M+H+)，保留时间：4.49分钟，使用方法A。
实施例3(I-8)：(S)-4-(6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸苄酯I-8
按照方案16中对实施例1所述类似的方法使用中间体A(16mg)和相应的胺(20.7mg)制备标题化合物(18mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.08-7.88(m，2H)，7.51-7.29(m，6H)，7.24-7.08(m，2H)，5.36(d，1H)，5.17(d，2H)，4.83-4.31(m，2H)，4.04(s，1H)，3.41(d，2H)，3.03(d，1H)，2.69(s，3H)，1.26(d，3H)。LC-MS：489.4(M+H+)，保留时间：4.36分钟，使用方法A。
实施例4(I-9)：(R)-1-((S)-4-(6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2-羟基-4,4-二甲基戊-1-酮I-9
按照方案16中对实施例1所述类似的方法使用中间体J(25mg)和相应的胺(31.6mg)制备标题化合物(16mg)。
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.48(s，1H)，8.20-7.97(m，2H)，7.65(d，1H)，7.38-7.15(m，2H)，5.02(s，1H)，4.78-4.21(m，3H)，4.05-3.42(m，2H)，3.25-3.04(m，2H)，2.69(d，3H)，1.34-1.13(m，3H)，1.09-0.94(m，10H)，0.90-0.77(m，1H)。LC-MS：482.1(M+H+)，保留时间：3.94分钟，使用方法A。
实施例5(I-10)：(3R,4R)-1-(6-(4-氟苯基)-8-甲基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3-甲基哌啶-4-甲酸甲酯I-10
按照方案16中对实施例1所述类似的方法使用中间体A(20mg)和相应的胺(21.4mg)制备标题化合物(4mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.05-7.90(m，2H)，7.34(d，1H)，7.25-7.12(m，2H)，4.74(m，1H)，4.37(d，1H)，3.71(m，4H)，3.34(d，1H)，2.78(s，1H)，2.71(d，3H)，2.35(s，1H)，1.94(m，2H)，0.97(d，3H)。LC-MS：411.3(M+H+)，保留时间：3.58分钟，使用方法A。
实施例6(I-11)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)-咪唑并-[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸2-吡啶基甲酯I-11
方案21
向2-吡啶基甲醇(10.7mg，0.096mmol)在DCM(2mL)中的溶液中加入二(咪唑-1-基)甲酮(15.6mg，0.096mmol)。将该混合物在rt搅拌至观察到2-吡啶基甲醇消失。然后将中间体I(TFA盐)(50mg，0.096mmol)和DIPEA(37.2mg，50μL，0.2882mmol)加入到该反应混合物中。将得到的混合物在氮气气氛中加热至60℃，历时2天。在减压除去溶剂后，通过快速色谱法纯化残余物，用MeOH/DCM0-8％在20CV中洗脱，得到混合物，使用反相HPLC进一步纯化，得到(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸2-吡啶基甲酯(4mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.60(s，1H)，8.43(m，1H)，8.17-8.01(m，3H)，7.78(m，1H)，7.40(d，1H)，7.33-7.10(m，3H)，5.15(s，2H)，5.05(d，1H)，4.60-4.21(m，2H)，3.97(d，1H)，3.53(d，1H)，3.43-3.25(m，1H)，3.17-2.85(m，1H)，1.18(d，3H)。LC-MS：543.3(M+H+)，保留时间：3.58分钟，使用方法A。
实施例7(I-12)：(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)-咪唑并-[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-甲酸3-吡啶基甲酯I-12
按照方案17中对实施例6所述类似的方法使用中间体I(50mg)和相应的3-吡啶基甲醇制备标题化合物(2mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.71-8.62(m，2H)，8.60(m，1H)，8.04-7.95(m，2H)，7.83-7.66(m，2H)，7.32(m，1H)，7.28(d，1H)，7.24(d，1H)，5.44(d，1H)，5.25-5.14(m，2H)，4.74-4.38(m，2H)，4.05(s，1H)，3.57-2.84(m，3H)，1.27(d，3H)。LC-MS：543.4(M+H+)，保留时间：3.25分钟，使用方法A。
实施例8(I-13)：(2R)-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-4,4-二甲基-戊-1-酮I-13
按照方案16中对实施例1所述类似的方法使用中间体G(20mg)和相应的胺(25mg)制备标题化合物(17mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.59(s，1H)，8.32-8.08(m，3H)，7.90(d，1H)，7.41-7.23(m，2H)，4.92(s，1H)，4.47(d，3H)，4.09-3.39(m，2H)，3.28-2.95(m，2H)，1.71-1.15(m，5H)，1.03(s，9H)。LC-MS：469.45(M+H+)，保留时间：3.61分钟，使用方法A。
实施例9(I-14)：(2R)-1-[(2S)-4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-4,4-二甲基-戊-1-酮I-14
按照方案16中对实施例1所述类似的方法使用中间体F(17mg)和相应的胺(15.7mg)制备标题化合物(19mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.46(s，1H)，8.05-7.75(m，2H)，7.21-7.10(m，2H)，7.02(d，1H)，5.52(s，1H)，5.01-4.35(m，3H)，3.79-2.82(m，5H)，2.49(d，1H)，1.36-1.21(m，7H)，1.07-0.93(m，11H)。LC-MS：508.2(M+H+)，保留时间：4.39分钟，使用方法A。
实施例10(I-15)和11(I-16)：N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(I-15)和(2R)-2-氨基-3-环己基-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-1-酮(I-16)
方案22
步骤I(I-15)：N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯
向中间体I(20mg，0.045mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入(2R)-2-(叔丁氧羰基氨基)-3-环己基-丙酸(14.7mg，0.054mmol)、HATU(25.7mg，0.068mmol)和DIPEA(23.3mg，31μL，0.18mmol)。然后将该混合物在rt搅拌过夜。在减压除去溶剂后，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-50％在20CV中洗脱，得到标题化合物N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(26mg)，为白色固体。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.62(d，1H)，8.11-7.86(m，2H)，7.76(s，1H)，7.22(s，2H)，5.62-5.36(m，1H)，5.20(m，1H)，5.02-4.34(m，3H)，3.98-2.71(m，3H)，1.93(s，1H)，1.74-1.60(m，4H)，1.51-1.32(m，14H)，1.29-1.09(m，6H)。LC-MS：661.5(M+H+)，保留时间：5.39分钟，使用方法A。
步骤II(I-16)：(2R)-2-氨基-3-环己基-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟-甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-1-酮
向N-[(1R)-1-(环己基甲基)-2-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(20mg)在DCM(1mL)中的溶液中加入TFA(0.5mL，6.5mmol)，随后将该混合物在rt搅拌2h。然后减压除去挥发性物质，得到标题化合物(2R)-2-氨基-3-环己基-1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-1-酮(三氟乙酸盐)(20mg)。1HNMR(400MHz，CD3OD)δ8.71(s，1H)，8.18(m，3H)，7.42-7.17(m，2H)，5.16(d，1H)，4.54(d，2H)，4.22(d，1H)，3.90-3.49(m，2H)，3.22-2.99(m，1H)，2.02-1.54(m，8H)，1.36-1.21(m，6H)，1.02(s，2H)；LC-MS：562.5(M+H+)，保留时间：3.67分钟，使用方法A。
实施例12(I-17)：1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮I-17
方案23
在0℃向中间体K(32mg，0.077mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入DIPEA(30mg，40μL，0.23mmol)和丙-2-烯酰氯(10.4mg，9.3μL，0.11mmol)。然后将该混合物缓慢地温热至rt，搅拌过夜。减压除去挥发性物质，通过快速色谱法纯化残余物，用EtOAc/己烷0-100％在20CV中洗脱，得到1-[(2S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-甲基-哌嗪-1-基]丙-2-烯-1-酮(27mg)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δ8.48(s，1H)，8.02-7.81(m，2H)，7.27(d，1H)，7.23-7.17(m，2H)，6.59(m，1H)，6.33(d，1H)，5.73(m，1H)，5.51(s，1H)，5.10-4.04(m，3H)，3.61-2.90(m，4H)，1.48-1.45(m，6H)，1.30(d，3H)。LC-MS：436.2(M+H+)，保留时间：3.73分钟，使用方法A。
实施例13(I-19)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
步骤I：6-氯-4-异丙烯基-哒嗪-3-胺
方案24
将4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(10g，48mmol)溶于四氢呋喃(240mL)，用Na2CO3(72mL的2M水溶液，144mmol)处理。用氮气给该反应混合物脱气5min，然后加入2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(8.5g，9.5mL，50.4mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(5.5g，4.8mmol)。将该反应混合物在80℃搅拌过夜。此时加入HCl(2N)，直到溶液的pH达到1。用乙酸乙酯将水层洗涤3次。在0℃将氢氧化钠颗粒加入到水层中，直到该溶液的pH为碱性，然后用乙酸乙酯萃取该溶液(4次)。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到深色固体。
此外，过滤来自上述和该步骤的水相中形成的沉淀，用乙酸乙酯洗涤水层，用氢氧化钠颗粒中和，用乙酸乙酯萃取3次。用硫酸钠干燥合并的最终3次萃取物，过滤，真空浓缩，与第一批深色固体合并。将合并的物质溶于最小体积的甲醇，加入水。深色沉淀形成，将该混合物在冰浴中搅拌过夜，然后用布氏漏斗过滤，得到标题化合物(5.92g，72％收率)，为固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.04(s，1H)，5.50-5.42(m，1H)，5.34-5.27(m，1H)，4.99(s，2H)，2.10-2.06(m，3H)。LCMS：m/z＝170.39(M+H+)
步骤II：6-氯-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案25
向6-氯-4-异丙烯基-哒嗪-3-胺(2.57g，15.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(38mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(5.5g，3.2mL，30.3mmol)。将该反应混合物在75℃加热3h。此时，将冰加入到该混合物中，然后搅拌至沉淀形成。用布氏漏斗过滤固体，用冷水冲洗，真空干燥，历时该周末，得到期望的产物，为深色固体(2.74g，72％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.43(s，1H)，7.03(s，1H)，6.97(s，1H)，5.86-5.82(m，1H)，3.98(s，3H)，2.27(dd，J＝1.4，0.8Hz，3H)。LCMS：m/z＝252.05(M+H+)
步骤III：6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案26
将6-氯-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(2.74g，10.5mmol)溶于甲醇(70mL)，用氮气给得到的溶液脱气5min。然后将PtO2(118.8mg，0.5230mmol)加入到该反应混合物中，在1个大气压的H2(气囊)中剧烈搅拌3h。完成时，用氮气给该反应混合物脱气几min。用二氯甲烷稀释该混合物，然后加入C盐。用C盐垫过滤得到的混合物，用甲醇和二氯甲烷冲洗残余物。真空浓缩滤液，将其溶于乙酸乙酯和水。分离各层，用乙酸乙酯萃取水层(3次)。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(2.4g，90％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.42(s，1H)，6.95(d，J＝0.8Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.89-3.76(m，1H)，1.40(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：m/z＝254.24(M+H+)
步骤IV：6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案27
在0℃向6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(2.4g，9.5mmol)在四氢呋喃(35.5mL)和水(12mL)中的溶液中一次加入氢氧化锂(475.8mg，19.87mmol)。将该反应混合物温热至室温，搅拌1小时。完成时，将乙酸乙酯和1NHCl加入到溶液中。分配各层，用乙酸乙酯将水层萃取2次。用硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(2.27g，定量)。LCMS：m/z＝241.21(M+H+)
步骤V(I-18)：4-(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方案28
将6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(2.3g，9.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(37.8mL)和DIPEA(3.06g，4.12mL，23.65mmol)。加入HATU(3.95g，10.4mmol)，然后加入3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.23g，10.4mmol)。将该溶液搅拌1小时。完成时，向该反应混合物中加入饱和NH4Cl水溶液。分配各层，用乙酸乙酯将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用0-100％乙酸乙酯:己烷纯化粗产物，得到标题化合物(2.13g，51％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.27(s，1H)，6.89(s，1H)，4.31-4.17(m，2H)，3.67-3.45(m，5H)，1.63-1.58(m，6H)，1.51-1.46(m，9H)，1.44-1.37(m，6H)。LCMS：m/z＝436.45(M+H+)
步骤VI：(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
方案29
在室温将4-(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1g，2.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)和TFA(3mL，38.94mmol)。将得到的溶液搅拌30min。完成时，真空浓缩该反应混合物。然后将粗产物溶于二氯甲烷，加入NaHCO3饱和水溶液。然后将该溶液搅拌15min，分配各层，用二氯甲烷将水相萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩，得到标题化合物(770.4mg，98％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(s，1H)，6.89(s，1H)，4.03-3.95(m，2H)，3.73-3.53(m，2H)，3.21-3.12(m，2H)，2.89(s，2H)，1.59(s，6H)，1.40(d，J＝6.9Hz，6H)。
LCMS：m/z＝336.38(M+H+)
步骤VII：(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案30
将(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(740mg，2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(11mL)和DIPEA(711.7mg，959μL，5.51mmol)。加入1-羟基环丁烷甲酸(268.6mg，2.31mmol)，然后加入HATU(921.3mg，2.42mmol)。将得到的溶液搅拌3h。完成时，向该反应混合物中加入二氯甲烷和NaHCO3饱和水溶液。分离各层，用二氯甲烷将水层萃取3次。用盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用0-100％乙酸乙酯:己烷纯化粗产物，然后与乙醚一起研磨，得到标题化合物(583mg，58％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(d，J＝5.0Hz，1H)，7.31(s，1H)，6.03-5.87(m，1H)，4.10-4.04(m，1H)，3.97(t，J＝5.6Hz，1H)，3.76(t，J＝5.6Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.59(s，1H)，3.55-3.47(m，1H)，3.46-3.40(m，1H)，2.57(ddt，J＝14.0，8.8，4.8Hz，3H)，2.09-1.97(m，2H)，1.82-1.72(m，1H)，1.52-1.47(m，6H)，1.37(d，6H)。LCMS：m/z＝435.42(M+H+)。
步骤VIII(I-19)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案31
向包含(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(88mg，0.20mmol)在二噁烷(1.6mL)中的溶液的rbf中加入Pd2dba3(1.9mg，0.0020mmol)和S-Phos(3.16mg，0.0077mmol)。用氮气给得到的溶液脱气5min，然后添加K3PO4水溶液(304μL的2M水溶液，0.608mmol)和4-氟苯基硼酸(31.2mg，0.22mmol)。将该溶液在110℃加热90min。完成时，向该混合物中加入二氯甲烷和水。分配各层，用二氯甲烷将水相萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法、使用0-100％乙酸乙酯:己烷梯度纯化得到的粗残余物，得到标题化合物(51mg，48％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.36(s，1H)，8.00-7.89(m，2H)，7.26(s，1H)，7.25-7.17(m，2H)，4.48-4.24(m，2H)，3.97-3.58(m，4H)，2.85(s，1H)，2.83-2.68(m，3H)，2.22-2.10(m，2H)，2.00(dtd，J＝11.3，9.6，9.0，5.1Hz，1H)，1.81-1.71(m，1H)，1.71-1.59(m，6H)，1.54-1.39(m，6H)。LCMS：m/z＝494.54(M+H+)，保留时间：1.7分钟，使用方法C。
实施例14(I-20)：1-[4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
步骤I：8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案32
向4-溴-6-氯-哒嗪-3-胺(250mg，1.2mmol)在DMF(1mL)和二甲基乙酰胺(2mL)中的溶液中加入3-溴-2-氧代-丙酸甲酯(347.1mg，1.92mmol)。将该反应混合物在70℃加热18h。此时，冷却该反应混合物，加入水与EtOAc，分离得到的各相，用无水MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法、使用0-45％EtOAc/己烷在12CV中、然后45-50％EtOAc/己烷在5CV中的梯度纯化粗反应混合物，得到8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(218mg，62％收率)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.03(s，1H)，8.08(s，1H)，3.88(s，3H)。LC-MS：m/z＝291.18(M+H+)。
步骤II：6-氯-8-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案33
向8-溴-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.15mmol)在甲苯(1.463mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(12.6mg，0.15mmol)、Pd(PPh3)4(16.9mg，0.015mmol)和K2CO3(30.3mg，0.22mmol)。给该混合物脱气10min，在100℃在氮气气氛中加热5h。冷却该反应混合物，加入水与EtOAc，分离各相。再用EtOAc萃取水相，合并有机相，然后用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。然后将得到的物质不经进一步纯化用于随后的步骤。LC-MS：m/z＝253.28(M+H+)。
步骤III：8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案34
向包含6-氯-8-环丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(160mg，0.64mmol)在二噁烷(5.1mL)中的溶液的rbf中加入Pd2dba3(5.8mg，0.0064mmol)和S-Phos(9.9mg，0.024mmol)，用氮气给该溶液脱气5min。加入K3PO4水溶液(953.5μL的2M，1.907mmol)和4-氟苯基硼酸(115.6mg，0.83mmol)，将该溶液在110℃搅拌2h。将该反应体系冷却至室温，加入水与EtOAc，分离各相。用水洗涤有机相，用MgSO4无水干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法、使用0-75％EtOAc/己烷在12CV中的梯度纯化得到的粗反应混合物，得到8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(85mg，43％收率)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.84(s，1H)，8.20-8.10(m，2H)，7.46-7.35(m，3H)，3.88(s，3H)，2.58(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.44-1.36(m，2H)，1.30-1.21(m，2H)。LC-MS：m/z＝312.12(M+H+)。
步骤IV：8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案35
将8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(85mg，0.2730mmol)溶于MeOH(4mL)，加入NaOH溶液(1.35mL的2M水溶液，2.7mmol)。将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。向得到的反应混合物中加入1mL的6NHCl溶液，然后搅拌1h。真空除去MeOH，加入DCM。用DCM萃取得到的水相，用EtOAc萃取2次。用无水MgSO4干燥合并的有机相，过滤，减压蒸发，得到8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(80mg，98％收率)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.96(s，1H)，8.73(s，1H)，8.20-8.09(m，2H)，7.46-7.34(m，3H)，2.58(tt，J＝8.4，5.1Hz，1H)，1.45-1.37(m，2H)，1.32-1.21(m，2H)。LC-MS：m/z＝298.12(M+H+)。
步骤V：4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸酯
方案36
将8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(80mg，0.27mmol)溶于DMF(3.4mL)和DIPEA(121.7mg，164μL，0.94mmol)，然后在r.t.连续加入3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(69.20mg，0.3229mmol)。2min后，加入HATU(153.5mg，0.40mmol)，将该反应混合物在r.t搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1的水和盐水混合物将得到的有机相洗涤2次，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。将得到的粗产物照此用于下一步反应。LC-MS：m/z＝494.26(M+H+)。
步骤VI：[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
方案37
将4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(132.8mg，0.269mmol)溶于DCM(2.5mL)，加入TFA(1.0mL，13mmol)。然后将该反应体系在r.t.搅拌1h。减压蒸发挥发性物质，溶于DCM，然后谨慎地加入饱和NaHCO3水溶液，直到得到碱性(pH)溶液为止。分离各相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机相。用无水MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发，得到[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(105.9mg，定量收率)，为游离碱。将该物质不经进一步纯化用于下一步反应。LC-MS：m/z＝394.20(M+H+)。
步骤VII(I-20)：1-[4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
方案38
在室温在氮气气氛中向rbf中加入在DMF(1.3mL)和DIPEA(37.9mg，51μL，0.29mmol)中的[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(33mg，0.084mmol)，然后加入2-羟基-2-甲基-丙酸(10.5mg，0.10mmol)。2min后，加入HATU(47.8mg，0.13mmol)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。此时，加入水，然后用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将得到的有机相洗涤2次，然后用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化，用75-100％EtOAc/己烷在12CV中洗脱。将得到的产物溶于ACN和水，冷冻，冻干，得到白色粉末。将该物质进一步与Et2O一起研磨2h，过滤，干燥，得到1-[4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(9.1mg，22％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.14(ddd，J＝10.3，5.3，2.6Hz，2H)，7.47-7.34(m，3H)，5.38(d，J＝34.8Hz，1H)，4.10(d，J＝17.3Hz，4H)，3.53(d，J＝62.7Hz，2H)，1.60-1.40(m，9H)，1.35(s，6H)，1.29-1.22(m，2H)。LC-MS：m/z＝480.26(M+H+)，保留时间：3.48分钟，使用方法A。
实施例15(I-21)：[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案39
在氮气气氛中在rbf中将[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(33mg，0.084mmol)溶于DMF(1.3mL)和DIPEA(37.9mg，51μL，0.29mmol)，然后在室温连续加入1-羟基环丁烷甲酸(11.7mg，0.10mmol)。2min后，加入HATU(48mg，0.13mmol)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将得到的有机相洗涤2次，然后用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化得到的粗混合物，用50-100％EtOAc/己烷在15CV中洗脱。将分离的产物溶于ACN和水，冷冻，冻干，得到白色粉末。将该物质进一步与Et2O一起研磨2h，过滤，干燥，得到[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(17mg，41％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，8.19-8.09(m，2H)，7.45(d，J＝5.9Hz,1H)，7.43-7.36(m，2H)，5.95(d，J＝28.2Hz，1H)，4.10(dt，J＝38.9，5.7Hz，2H)，3.78(t，J＝5.6Hz,1H)，3.66(d，J＝48.3Hz，2H)，3.50-3.44(m，1H)，2.63-2.51(m，2H)，2.11-1.98(m，2H)，1.83-1.71(m，1H)，1.51(d，J＝12.3Hz，6H)，1.45(tt，J＝6.2，3.7Hz，2H)，1.26(dq，J＝8.4，3.6Hz，2H)。LC-MS：m/z＝492.27(M+H+)，保留时间：3.62分钟，使用方法A。
实施例16(I-22)：1-[4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-3-甲基-丁-1-酮
方案40
在氮气气氛中在rbf中将[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(33mg，0.084mmol)溶于DMF(1.3mL)和DIPEA(38mg，52μL，0.29mmol)，然后在室温连续加入2-羟基-3-甲基-丁酸(11.89mg，0.10mmol)。2min后，加入HATU(47.8mg，0.13mmol)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。然后加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将得到的有机相洗涤2次，然后用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化得到的粗产物，用40％-90％EtOAc/己烷在12CV中洗脱。将得到的产物溶于ACN和水，冷冻，冻干，得到白色粉末。将该物质进一步与Et2O一起研磨2h，过滤，干燥，得到1-[4-[8-环丙基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-3-甲基-丁-1-酮(10.3mg，24％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(d，J＝4.6Hz，1H)，8.18-8.09(m，2H)，7.45(d，J＝7.3Hz,1H)，7.39(t，J＝8.7Hz，2H)，4.75(t，J＝7.4Hz，1H)，4.29-4.17(m，1H)，4.15-3.95(m，2H)，3.86-3.40(m，4H)，1.92(dt，J＝13.4，7.0Hz，1H)，1.60-1.40(m，8H)，1.25(dd，J＝8.3，5.5Hz，2H)，0.96-0.79(m，6H)。LC-MS：m/z＝494.30(M+H+)，保留时间：3.88分钟，使用方法A。
实施例17(I-23)：5-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-8-甲酸叔丁酯
方案41
将6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg，0.17mmol)溶于DMF(1mL)和DIPEA(75.6mg，102μL，0.58mmol)，然后在室温连续加入2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(42mg，0.18mmol)。2min后，加入HATU(95.3mg，0.25mmol)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。向该反应体系中加入水，棕色固体从该反应混合物中沉淀。将得到的混合物剧烈搅拌10min，通过用布氏漏斗过滤采集沉淀。用水将采集的物质洗涤几次，然后真空干燥1h，得到5-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(54.8mg，61％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.20-8.14(m，2H)，7.71(d，J＝0.8Hz，1H)，7.46-7.38(m，2H)，4.74-4.68(m，2H)，4.29(d，J＝6.6Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.85(s，2H)，3.57(dt，J＝13.9，6.9Hz，1H)，3.24(s，2H)，1.49-1.35(m，15H)。LC-MS：m/z＝510.22(M+H+)，保留时间：4.71分钟，使用方法A。
实施例18(I-24)：8-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-
方案42
将6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(25mg，0.084mmol)溶于DMF(1mL)和DIPEA(37.8mg，51μL，0.29mmol)，然后在室温连续加入1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(盐酸盐)(17.7mg，0.092mmol)。2min后，加入HATU(47.6mg，0.13mmol)，将该反应混合物在rt搅拌过夜。在添加水到该反应体系中后，固体物质沉淀。将该混合物再搅拌30min，通过用布氏漏斗过滤采集固体物质。用水将固体物质洗涤2次，真空干燥5h，得到8-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-1-氧杂-3,8-二氮杂螺[4.5]癸-2-酮(20.4mg，53％收率)。LC-MS：m/z＝438.12(M+H+)，保留时间：3.2分钟，使用方法A。
实施例19(I-25)：4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案43
将6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(25mg，0.084mmol)溶于DMF(1mL)和DIPEA(37.8mg，51μL，0.29mmol)，然后在室温连续加入3,3-二甲基哌嗪-2-酮(11.8mg，0.092mmol)。2min后，加入HATU(47.6mg，0.13mmol)，将该反应混合物在rt搅拌过夜，然后加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将有机相洗涤2次，然后用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过HPLC进一步纯化粗混合物，将在ACN/水中的分离的产物冷冻，冻干，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(10.4mg，30％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.16(ddd，J＝10.4，5.4，2.6Hz，2H)，8.11(s，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.47-7.36(m，2H)，3.97-3.89(m，2H)，3.54(p，J＝6.9Hz，1H)，3.36(t，J＝6.5Hz，2H)，1.70(s，6H)，1.44(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：m/z＝410.12(M+H+)，保留时间：3.43分钟，使用方法A。
实施例20(I-26)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[8-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮
步骤I：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲酮
方案44
在氩气气氛中在rbf中，将5-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬烷-8-甲酸叔丁酯(22.8mg，0.045mmol)溶于DCM(4.5mL)，然后加入ZnBr2(151mg，0.67mmol)。将该混合物在室温搅拌过夜。除去溶剂，置于真空几个小时，得到[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲酮(18mg)，为棕色固体。将该物质不经进一步纯化直接用于下一步。LC-MS：m/z＝410.41(M+H+)。
步骤II(I-26)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[8-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮
方案45
将[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-5-基)甲酮(18mg，0.044mmol)溶于DMF(1mL)和DIPEA(18mg，24μL，0.14mmol)，然后在室温连续加入4-羟基四氢吡喃-4-甲酸(7.1mg，0.048mmol)。2min后，加入HATU(25mg，0.066mmol)，将该反应混合物在r.t.搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将有机相洗涤2次，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过HPLC纯化粗混合物，将在ACN/水中的纯级分冷冻，冻干，得到[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[8-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2-氧杂-5,8-二氮杂螺[3.5]壬-5-基]甲酮(8mg，31％收率)。LC-MS：m/z＝538.55(M+H+)，保留时间：2.82分钟，使用方法A。
实施例21(I-27)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
步骤I.(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(4-羟基吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案46
在氮气气氛中在rbf中，将(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(54.1mg，0.16mmol)溶于DMF(1.5mL)和DIPEA(71.7mg，97μL，0.55mmol)，然后在室温连续加入4-羟基四氢吡喃-4-甲酸(28mg，0.19mmol)。2min后，加入HATU(90mg，0.24mmol)，将该反应混合物在rt搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将有机相洗涤2次，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗混合物，用0-10％MeOH/DCM在15CV中洗脱。然后将分离的物质溶于ACN和水，冷冻，冻干，得到(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(50mg，62％收率)，为白色粉末。LC-MS：m/z＝464.46(M+H+)。
步骤II(I-27)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案47
向包含(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(40mg，0.078mmol)在二噁烷(1mL)中的溶液的rbf中加入Pd2dba3(0.7mg，0.00077mmol)和S-Phos(1.2mg，0.0030mmol)。用氮气给得到的溶液脱气5min，然后添加K3PO4(116μL的2M水溶液，0.23mmol)和4-氟苯基硼酸(12mg，0.085mmol)。然后将该混合物加热至110℃18h。此时，再向该混合物中加入S-Phos、Pd2dba3和硼酸，在110℃再搅拌5h。冷却该反应混合物，然后将DCM和水加入到该混合物中。分离各层，用DCM将水相萃取2次。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤，真空浓缩。通过HPLC纯化粗混合物，冷冻在ACN/水中的纯的级分，冻干，得到[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(34.6mg，78％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，8.19-8.13(m，2H)，7.68(s，1H)，7.45-7.37(m，2H)，5.55(d，J＝30.2Hz，1H)，4.19-3.98(m，4H)，3.73-3.58(m，5H)，3.59-3.50(m，1H)，3.50-3.41(m，1H)，2.05-1.90(m，2H)，1.62(d，J＝13.5Hz，2H)，1.58-1.47(m，6H)，1.44(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：m/z＝524.22(M+H+)，保留时间：3.48分钟，使用方法A。
实施例22(I-28)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(2S)-4-(1-羟基环丁烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮
步骤I：(3S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸酯
方案48
将6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(43mg，0.14mmol)溶于DMF(1mL)和DIPEA(65mg，87μL，0.50mmol)，然后在室温连续加入(3S)-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(32mg，0.16mmol)。2min后，加入HATU(82mg，0.22mmol)，将该反应混合物在rt搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1水和盐水的混合物将有机层洗涤2次，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。将得到的物质不经进一步纯化直接用于下一步反应。LC-MS：m/z＝482.18(M+H+)。
步骤II：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮
方案49
将(3S)-4-[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3-甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.14mmol)溶于DCM(2.7mL)，加入TFA(163mg，110μL，1.43mmol)。将该反应体系在r.t.搅拌1.5h。减压蒸发挥发性物质，将得到的残余物置于真空中30min。此时，加入DCM，向该混合物中谨慎地进入饱和NaHCO3溶液，直到水层为碱性(pH)。分开各相，用饱和NaHCO3水溶液洗涤有机层。用无水MgSO4干燥有机层，过滤，减压蒸发，得到[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮(54.7mg,定量)。LC-MS：m/z＝382.41(M+H+)。
步骤III(I-28)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(2S)-4-(1-羟基环丁烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案50
将[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]甲酮(55mg，0.14mmol)溶于DMF(2mL)和DIPEA(186.4mg，251μL，1.44mmol)，然后在室温连续加入1-羟基环丁烷甲酸(20mg，0.173mmol)。2min后，加入HATU(82mg，0.22mmol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，用EtOAc萃取该反应混合物。用1:1的盐水水混合物将有机层洗涤2次，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过快速色谱法纯化粗反应混合物，用60-100％EtOAc/己烷在15CV中梯度洗脱。减压蒸发有机溶剂，将得到的油状产物溶于ACN和水，冷冻，冻干，得到[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[(2S)-4-(1-羟基环丁烷羰基)-2-甲基-哌嗪-1-基]甲酮(10.6mg，14％收率)。LC-MS：m/z＝480.23(M+H+)，保留时间：3.72分钟，使用方法A。
实施例23(I-29)：4-[6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
步骤I：8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案51
将8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.2g，3.43mmol)溶于THF(28.8mL)，用Na2CO3(5.14mL的2M水溶液，10.28mmol)处理。用氮气给该反应混合物脱气5min，然后加入2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(1.08g，5.14mmol)，然后加入Pd(PPh3)4(396mg，0.343mmol)。将该反应混合物在75℃搅拌18h。冷却该反应混合物，加入水和EtOAc，然后分离各相。用EtOAc萃取水相，用盐水洗涤合并的有机相，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发，得到标题化合物8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.21g)，为浅棕色固体，不经进一步纯化用于下一步。LC-MS：m/z＝354.37(M+H+)
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案52
在氮气气氛中向包含披钯碳(903.5mg，0.8490mmol)的Parr摇瓶中加入8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.2g，3.40mmol)在MeOH(70mL)和DCM(35mL)中的溶液。将烧瓶放入Parr摇瓶，真空除去空气，用氮气替代2次。然后将烧瓶减压抽真空，再填充氢气3次，将得到的混悬液在40psi氢气气氛中振摇5天。然后将氢气抽真空，给烧瓶反充氮气。通过用C盐过滤除去催化剂，用DCM洗涤，减压蒸发滤液，得到标题化合物6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.2g，99％收率)，为浅棕色固体，不经进一步纯化用于随后的步骤。LC-MS：m/z＝356.33(M+H+)
步骤III：6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案53
向包含6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.2g，3.38mmol)在二噁烷(16.9mL)中的溶液的rbf中加入LiOH(4mL的2M水溶液，8.0mmol)，将该溶液在室温搅拌3h。然后加入水和乙酸乙酯，分离各相。用NaHCO3水溶液将有机相洗涤2次，使用12NHCl水溶液将合并的水相酸化至pH1。通过过滤采集形成的沉淀，用水洗涤，减压干燥。浓缩滤液至约50mL，冷却至0℃。过滤得到的沉淀，用冷水洗涤，减压干燥，与上述固体形式混合，得到标题化合物6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(903mg，78％收率)，为淡黄色固体。NMR：1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.74(s，1H)，8.16(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.71(s，1H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.1，4.2Hz，2H)，3.59-3.50(m，2H)，2.03(qd，J＝12.5，4.4Hz，2H)，1.93-1.82(m，2H)。LC-MS：m/z＝342.33(M+H+)。
步骤IV(I-29)：4-[6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案54
将6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(30mg，0.088mmol)溶于DMF(938μL)，然后加入HATU(43.5mg，0.11mmol)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(11.8mg，0.092mmol)和DIPEA(45mg，61μL，0.35mmol)。将该溶液在室温搅拌16h，然后加入NH4Cl水溶液。将该混合物冷却至0℃，通过过滤采集得到的沉淀。用水洗涤固体，减压干燥，得到标题化合物4-[6-(4-氟苯基)-8-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(26mg，64％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55(s，1H)，8.20-8.11(m，2H)，8.08(s，1H)，7.68(d，J＝0.7Hz，1H)，7.38(t，J＝8.9Hz，2H)，3.99(dd，J＝11.3，4.0Hz，2H)，3.90-3.77(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.34(d，J＝3.6Hz，2H)，2.11-1.97(m，2H)，1.88(d，J＝12.8Hz，2H)，1.67(s，6H)。LC-MS：m/z＝452.45(M+H+)，保留时间：1.39分钟，使用方法C。
实施例24(I-30)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
步骤I：6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案55
在0℃向6-(4-氟苯基)-8-异丙烯基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(889mg，2.86mmol)和乙酸钯(64mg，0.286mmol)在DCM(22.31mL)中的溶液中滴加重氮甲烷的乙醚溶液(171.4mL的1M溶液，171.4mmol)，历时1h。用C盐过滤该混合物，减压浓缩滤液。通过快速色谱法纯化残余物，用0-50％EtOAc/己烷洗脱，得到标题化合物6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(340mg，37％收率)，为固体。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.55(s，1H)，8.10-7.99(m，2H)，7.55(s，1H)，7.24(t，J＝8.8Hz，2H)，3.93(s，3H)，1.59(s，3H)，1.44(d，J＝2.1Hz，2H)，0.98-0.93(m，2H)。LC-MS：m/z＝326.04(M+H+)。
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案56
向6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(340mg，1.05mmol)在二噁烷(5.9mL)中的溶液中加入LiOH(1.05mL的2M水溶液，2.1mmol)，将该溶液在室温搅拌2h。加入水(10mL)，使用12NHCl水溶液酸化该溶液。通过过滤采集形成的沉淀，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(265mg，81％收率)，为黄白色固体。LC-MS：m/z＝312.51(M+H+)。
步骤III(I-30)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案57
将6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg，0.16mmol)溶于DMF(803μL)和HATU(79mg，0.21mmol)，加入3,3-二甲基哌嗪-2-酮(22.7mg，0.177mmol)和DIPEA(83mg，112μL，0.64mmol)。将该溶液在室温搅拌16h，然后加入水，通过过滤采集形成的沉淀。用水洗涤固体，减压干燥，得到标题化合物4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(57mg，80％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.51(s，1H)，8.12(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，8.07(s，1H)，7.54(s，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，3.93-3.85(m，2H)，3.34(m，2H)，1.75-1.69(m，2H)，1.66(s，6H)，1.58(s，3H)，0.93(q，J＝3.8Hz，2H)。
LC-MS：m/z＝422.4(M+H+)，保留时间：1.65分钟，使用方法C。
实施例25(I-31)：[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
步骤I：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方案58
将6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(150mg，0.48mmol)溶于DMF(4.5mL)和HATU(238mg，0.63mmol)，加入3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(113.6mg，0.53mmol)和DIPEA(249mg，336μL，1.93mmol)。将该溶液在室温搅拌3h，然后加入NH4Cl水溶液，用EtOAc将水相萃取2次。用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤，减压蒸发滤液，得到标题化合物(245mg，定量)，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于随后的步骤。LC-MS：m/z＝508.17(M+H+)。
步骤II：(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮
方案59
向4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(245mg，0.483mmol)在DCM(5.4mL)中的溶液中加入HCl的二噁烷溶液(2.4mL的4M溶液，9.6mmol)，将该溶液搅拌3h。减压除去挥发性物质，得到标题化合物(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮盐酸盐(219mg，定量)，为棕色固体，将其不经进一步纯化用于随后的步骤。LC-MS：m/z＝408.4(M+H+)。
步骤III(I-31)：[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案60
将(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)(55mg，0.12mmol)溶于DMF(619μL)和HATU(66mg，0.17mmol)，加入4-羟基四氢吡喃-4-甲酸(23.5mg，0.161mmol)和DIPEA(96mg，130μL，0.74mmol)，将该溶液在室温搅拌16h。通过反相色谱法纯化产物，得到标题化合物[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(39.1mg，59％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.17-8.07(m，2H)，7.53(s，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，5.60-5.41(m，1H)，4.20-3.37(m，10H)，1.96(d，J＝14.1Hz，2H)，1.70(s，2H)，1.65-1.40(m，12H)，0.93(q，J＝3.9Hz，2H)。LC-MS：m/z＝536.42(M+H+)，保留时间：4.3分钟，使用方法D。
实施例26(I-32)：1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
方案61
将(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)(55mg，0.124mmol)溶于DMF(620μL)，然后加入HATU(66mg，0.17mmol)、2-羟基-2-甲基-丙酸(17mg，0.16mmol)和DIPEA(96mg，130μL，0.74mmol)，将该溶液在室温搅拌16h。通过反相色谱法纯化产物，得到标题化合物1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(32mg，51％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46(s，1H)，8.12(dd，J＝8.8，5.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，5.44-5.24(m，1H)，4.05(d，J＝35.4Hz，5H)，3.64-3.38(m，2H)，1.69(s，2H)，1.59(s，3H)，1.55-1.40(m，7H)，1.32(s，6H)，0.95-0.91(m，2H)。LC-MS：m/z＝494.39(M+H+)，保留时间：4.58分钟，使用方法D。
实施例27(I-33)：[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案62
将(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)(55mg，0.12mmol)溶于DMF(619μL)，然后加入HATU(66mg，0.17mmol)、1-羟基环丁烷甲酸(19mg，0.16mmol)和DIPEA(96.08mg，129.5μL，0.7434mmol)，将该溶液在室温搅拌16h。通过反相色谱法纯化产物，得到标题化合物[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(19mg，31％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48-8.44(m，1H)，8.12(dd，J＝8.7，5.6Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，5.99-5.86(m，1H)，4.16-3.93(m，2H)，3.83-3.41(m，4H)，2.63-2.50(m，2H)，2.11-1.93(m，2H)，1.81-1.67(m，3H)，1.59(d，J＝2.0Hz，3H)，1.47(d，J＝13.1Hz，6H)，0.93(q，J＝4.0Hz，2H)。LC-MS：m/z＝506.61(M+H+)，保留时间：4.7分钟，使用方法D。
实施例28(I-34)：(2S)-1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙-1-酮
方案63
将(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(1-甲基环丙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(盐酸盐)(55mg，0.12mmol)溶于DMF(619μL)，然后加入HATU(75mg，0.20mmol)、(2S)-2-羟基丙酸(17mg，0.19mmol)和DIPEA(96mg，130μL，0.74mmol)，将该溶液在室温搅拌16h。通过反相色谱法纯化产物，得到标题化合物(42mg，70％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.47(d，J＝4.6Hz，1H)，8.12(dd，J＝8.7，5.5Hz，2H)，7.54(d，J＝2.7Hz，1H)，7.37(t，J＝8.8Hz，2H)，4.94(dd，J＝19.4，7.1Hz，1H)，4.40(dp，J＝30.2，6.6Hz，1H)，4.23-3.39(m，6H)，1.73-1.66(m，2H)，1.59(s，3H)，1.50(s，3H)，1.46(d，J＝6.2Hz，3H)，1.19(t，J＝6.4Hz，3H)，0.94(dd，J＝3.8，2.6Hz，2H)。LC-MS：m/z＝480.56(M+H+)，保留时间：4.3分钟，使用方法D。
实施例29(I-35)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
步骤I：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
方案64
在氮气气氛中在烘箱干燥的烧瓶中加入CuCl(170mg，1.714mmol)、KOtBu(192mg，1.71mmol)和1,10-菲咯啉(309mg，1.71mmol)，再次净化烧瓶。向该混合物中加入DMF(3.4mL)，将得到的溶液在室温搅拌30min。将三甲基-(三氟甲基)硅烷(857μL的2M的THF溶液，1.714mmol)缓慢地加入到该反应混合物中，然后在室温搅拌1h。然后停止搅拌，快速加入8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(300mg，0.86mmol)。在氮气气氛中重新开始搅拌，将得到的溶液加热至50℃18h。完成时，冷却该反应混合物，用Et2O稀释，通过C盐过滤。用Et2O洗涤，依次用1NHCl水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤合并的有机相，用无水Na2SO4干燥。过滤和蒸发溶剂后，通过快速色谱法纯化粗混合物，用0-50％EtOAc:己烷洗脱，得到标题化合物(291mg，34％收率)。LCMS：m/z＝340.23(M+H+)
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
方案65
将6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.295mmol)溶于THF(1.1mL)、二噁烷(1.1mL)、水(737μL)和LiOH(14.8mg，0.62mmol)的混合物。将该反应混合物在室温搅拌1h。完成时，将1NHCl水溶液加入到该反应混合物中，沉淀形成。用布氏漏斗过滤固体，用冷水冲洗，得到6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸，将其不经进一步纯化用于下一步反应(91mg，95％收率)。LCMS：m/z＝326.28(M+H+)
步骤III(I-35)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案66
根据通用方法1、使用6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(30mg，0.092mmol)、DMF(923μL)、DIPEA(41.7mg，56μL，0.32mmol)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(13.01mg，0.1015mmol)和HATU(53mg，0.14mmol)制备产物，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪2-2-酮(21mg，52％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.83(s，1H)，8.32-8.29(m，1H)，8.27-8.20(m，2H)，8.14-8.10(m，1H)，7.49-7.40(m，2H)，3.88-3.81(m，2H)，3.36-3.31(m，2H)，1.71(s，6H)。注意1HNMR光谱，在3.36-3.31ppm的多重峰被在DMSO-d6中的水的信号覆盖。LCMS：m/z＝436.31(M+H+)，保留时间：1.49分钟，使用方法C。
实施例30(I-36)：1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
步骤I：4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
方案67
根据通用方法1、使用6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(91mg，0.28mmol)、DMF(1.9mL)、DIPEA(127mg，171μL，0.98mmol)、3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(69mg，0.32mmol)和HATU(160mg，0.42mmol)制备产物，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，99％收率)，照此用于下一步。LCMS：m/z＝522.45(M+H+)
步骤II：(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并-[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮
方案68
将4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(145mg，0.28mmol)溶于DCM(1mL)，将TFA(1mL，13mmol)加入到该反应混合物中，将其在室温搅拌1h。完成时，真空浓缩该反应混合物。用DCM稀释得到的残余物，加入碳酸氢钠饱和溶液，将得到的混合物搅拌15min。分配各层，用DCM将水层萃取3次。用无水硫酸钠干燥合并的有机萃取物，过滤，真空浓缩。将粗产物(117mg，99％收率)照此用于下一步。LCMS：m/z＝422.12(M+H+)
步骤III(I-36)：1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮
方案69
根据通用方法3、使用(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(36mg，0.086mmol)、2-羟基-2-甲基-丙酸(9.9mg，0.095mmol)、DIPEA(12mg，17μL，0.095mmol)、DMF(861μL)和HATU(36mg，0.095mmol)制备产物，得到1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-2-甲基-丙-1-酮(16mg，35％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(s，1H)，8.29(s，1H)，8.27-8.21(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，5.46-5.27(m，1H)，4.19-3.91(m，4H)，3.67-3.58(m，1H)，3.47-3.38(m，1H)，1.59-1.46(m，6H)，1.34(s，6H)。LCMS：m/z＝508.49(M+H+)，保留时间：1.5分钟，使用方法C。
实施例31(I-37)：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案70
根据通用方法3、使用(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(39mg，0.093mmol)、1-羟基环丁烷甲酸(12mg，0.10mmol)、DIPEA(25mg，34μL，0.19mmol)、DMF(617μL)和HATU(42.24mg，0.1111mmol)制备产物，得到[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(26mg，53％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82-8.76(m，1H)，8.29(s，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，6.00-5.91(m，1H)，4.09-4.00(m，1H)，3.95(t，J＝5.5Hz，1H)，3.81-3.70(m，2H)，3.63-3.58(m，1H)，3.47-3.42(m，1H)，2.62-2.53(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.83-1.71(m，1H)，1.56-1.42(m，7H)。LCMS：m/z＝520.45(M+H+)，保留时间：1.62分钟，使用方法C。
实施例32(I-38)：[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案71
根据通用方法3、使用(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(39mg，0.093mmol)、4-羟基四氢吡喃-4-甲酸(15mg，0.10mmol)、DIPEA(25mg，34μL，0.19mmol)、DMF(617μL)和HATU(42mg，0.11mmol)制备产物，得到[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(4-羟基四氢吡喃-4-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(26mg，47％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(s，1H)，8.29(d，J＝1.1Hz，1H)，8.27-8.20(m，2H)，7.49-7.40(m，2H)，5.64-5.45(m，1H)，4.17-3.88(m，4H)，3.74-3.57(m，5H)，3.50-3.39(m，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.68-1.42(m，8H)。LCMS：m/z＝550.50(M+H+)，保留时间：1.51分钟，使用方法C。
实施例33(I-39)：(2S)-1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙-1-酮
方案72
根据通用方法3、使用(2,2-二甲基哌嗪-1-基)-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]甲酮(39mg，0.093mmol)、(2S)-2-羟基丙酸(9.2mg，0.10mmol)、DIPEA(25mg，34μL，0.19mmol)、DMF(617μL)和HATU(42mg，0.11mmol)制备产物，得到(2S)-1-[4-[6-(4-氟苯基)-8-(三氟甲基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-基]-2-羟基-丙-1-酮(28mg，57％收率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.80(d，J＝4.1Hz，1H)，8.30(s，1H)，8.27-8.21(m，2H)，7.48-7.41(m，2H)，4.98(dd，J＝22.7，7.2Hz，1H)，4.43(dp，J＝33.1，6.7Hz，1H)，4.12-3.96(m，2H)，3.88-3.60(m，3H)，3.54-3.41(m，1H)，1.54(s，3H)，1.50(d，J＝4.9Hz，3H)，1.21(dd，J＝6.6，1.7Hz，3H)。LCMS：m/z＝494.41(M+H+)，保留时间：1.5分钟，使用方法C。
实施例34(I-40)：[6-(环己烯-1-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案73
根据通用方法6使用(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(100mg，0.22mmol)、二噁烷(1.8mL)、Pd2dba3(8.0mg，0.0088mmol)、S-Phos(13.7mg，0.033mmol)、K3PO4水溶液(330μL的2M水溶液，0.66mmol)和1-环己烯硼酸(30.5mg，0.24mmol)制备产物，得到[6-(环己烯-1-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(106mg，95％收率)。
1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(s，1H)，7.07(d，J＝0.8Hz，1H)，6.58(dq，J＝4.0，2.0，1.6Hz，1H)，4.42-4.21(m，2H)，3.92-3.62(m，3H)，3.54(p，J＝6.9Hz，1H)，2.82-2.70(m，2H)，2.59-2.49(m，2H)，2.35-2.22(m，3H)，2.19-2.07(m，2H)，2.02-1.91(m，1H)，1.86-1.66(m，4H)，1.65-1.57(m，7H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：m/z＝480.55(M+H+)，保留时间：1.86分钟，使用方法C。
实施例35(I-41)：(6-环己基-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案74
将[6-(环己烯-1-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(100mg，0.198mmol)溶于MeOH(2.0mL)，用氮气给得到的溶液脱气5min。然后加入批钯活性炭10％w/w(21mg，0.020mmol)，将该溶液在室温在H2气氛中搅拌4h，此时反应完成。用氮气将该溶液净化几min，然后加入C盐，用C盐过滤得到的混合物，用MeOH冲洗残余物。真空浓缩滤液，得到(6-环己基-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷-羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(76mg，70％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.38-8.32(m，1H)，7.10(s，1H)，5.98(s，1H)，4.16-3.96(m，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.58(s，1H)，3.51-3.39(m，2H)，3.16(s，1H)，2.83-2.73(m，1H)，2.63-2.53(m，2H)，2.10-1.98(m，2H)，1.96-1.64(m，7H)，1.62-1.44(m，8H)，1.43-1.19(m，8H)。LCMS：m/z＝482.62(M+H+)，保留时间：1.8分钟，使用方法C。
实施例36(I-42)：[6-(2-环丙基乙炔基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案75
根据通用方法6、使用6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(60mg，0.14mmol)、二噁烷(1.1mL)、Pd2dba3(5.0mg，0.0055mmol)、S-Phos(8.6mg，0.021mmol)、K3PO4水溶液(207μL的2M溶液，0.41mmol)和2-(2-环丙基乙炔基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(29mg，0.15mmol)制备产物，得到[6-(2-环丙基乙炔基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(18.9mg，27％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.46-8.43(m，1H)，7.14-7.13(m，1H)，5.99-5.90(m，1H)，4.12-3.96(m，2H)，3.79-3.70(m，2H)，3.59(s，1H)，3.50-3.40(m，2H)，2.61-2.53(m，2H)，2.09-1.97(m，2H)，1.84-1.60(m，1H)，1.55-1.44(m，7H)，1.35(d，J＝6.9Hz，6H)，1.09(t，J＝7.0Hz，1H)，1.03-0.93(m，2H)，0.91-0.82(m，2H)。LCMS：m/z＝464.49(M+H+)，保留时间：1.63分钟，使用方法C。
实施例37(I-43)：[6-(环戊烯-1-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案76
根据通用方法6、使用(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(60mg，0.13mmol)、二噁烷(1.1mL)、Pd2dba3(4.8mg，0.0052mmol)、S-Phos(8.2mg，0.020mmol)、K3PO4水溶液(198μL的2M溶液，0.40mmol)和环戊烯-1-基硼酸(16mg，0.15mmol)制备产物，得到[6-(环戊烯-1-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(7mg，11％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.40-8.36(m，1H)，7.51(s，1H)，6.94(s，1H)，6.01-5.88(m，1H)，4.17-4.08(m，1H)，4.02(t，J＝5.6Hz，1H)，3.81-3.76(m，1H)，3.70(s，1H)，3.58(s，1H)，3.53-3.41(m，2H)，2.83-2.70(m，2H)，2.64-2.54(m，4H)，2.10-1.93(m，4H)，1.84-1.69(m，1H)，1.55-1.45(m，7H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：m/z＝466.5(M+H+)，保留时间：1.75分钟，使用方法C。
实施例38(I-44)：[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案77
根据通用方法6、使用(6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(60mg，0.13mmol)、二噁烷(1.1mL)、Pd2dba3(4.8mg，0.0053mmol)、S-Phos(8.3mg，0.020mmol)、K3PO4水溶液(198μL的2M溶液，0.40mmol)和2-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(30mg，0.15mmol)制备产物，得到[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(25mg，38％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42-8.37(m，1H)，7.47(s，1H)，6.96(s，1H)，6.01-5.89(m，1H)，4.36-4.29(m，2H)，4.16-4.08(m，1H)，4.01(t，J＝5.5Hz，1H)，3.87-3.80(m，2H)，3.77(t，J＝5.7Hz，1H)，3.71(s，1H)，3.59(s，1H)，3.54-3.41(m，2H)，2.63-2.52(m，4H)，2.10-1.97(m，2H)，1.83-1.68(m，1H)，1.54-1.43(m，7H)，1.39(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：m/z＝482.51(M+H+)，保留时间：1.39分钟，使用方法C。
实施例39(I-45)：[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]-(8-异丙基-6-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲酮
方案78
将[6-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(20mg，0.041mmol)溶于MeOH(2mL)，用氮气给得到的溶液脱气5min。然后加入批钯活性炭10％w/w(4.3mg，0.0041mmol)，将该溶液在室温在H2气氛中搅拌1小时，此时，反应完成。用氮气将该溶液净化几min，然后加入C盐，用C盐过滤得到的溶液，用MeOH冲洗。真空浓缩滤液，得到[4-(1-羟基环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]-(8-异丙基-6-四氢吡喃-4-基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)甲酮(20mg，95％收率)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.42-8.36(m，1H)，7.16(s，1H)，6.00(s，1H)，4.10(t，J＝5.7Hz，1H)，4.04-3.92(m，3H)，3.76(t，J＝5.6Hz，1H)，3.70(s，1H)，3.58(s，1H)，3.53-3.42(m，4H)，3.17(s，1H)，3.12-2.99(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，2.08-1.98(m，2H)，1.91-1.69(m，5H)，1.55-1.44(m，6H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)。LCMS：m/z＝484.56(M+H+)。
实施例40(I-184)：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案79
步骤I：8-乙酰基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
在干燥和氮气气氛中的密封试管中将中间体C(2g，5.712mmol)溶于甲苯(11.42mL)。向该溶液中加入1-乙氧基乙烯基三丁基锡(2.269g，2.123mL，6.283mmol)和二氯钯；三苯基磷烷(triphenylphosphane)(40.09mg，0.05712mmol)。将该反应混合物在100℃搅拌24h。
将该反应混合物冷却至rt，加入HCl(2.855mL的4M的二噁烷溶液，11.42mmol)。将该反应混合物在rt搅拌72h(OWE)。加入水与EtOAc，分离各相。再用饱和盐水和水(1:1)和将有机相洗涤2次。然后用MgSO4干燥，过滤，减压蒸发。通过硅胶快速色谱法在标准条件下进行纯化，得到8-乙酰基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(855mg，2.729mmol，47.79％)，为黄色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.05(s，1H)，8.23-8.15(m，2H)，8.12(s，1H)，7.49-7.39(m，2H)，3.91(s，3H)，2.98(s，3H)。LC-MS：313.91(M+H+)。
步骤II：6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
将烘箱干燥的安装N2-入口的10ml烧瓶中的TiCl4(317.9mg，142.8μL，1.676mmol)在DCM(5mL)中的溶液冷却至-42℃。冷却时，通过注射器缓慢地加入二甲基锌(838.0μL，2M，1.676mmol)(在甲苯中)，用磁搅拌器搅拌该混合物。持续搅拌10分钟。在-42℃将8-乙酰基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(250mg，0.7980mmol)在1.5mLDCM中的溶液滴加到上述反应混合物中，搅拌1h。在约2h过程中将该混合物缓慢地达到室温。为使反应完成，加入水与EtOAc，分离各相。用NaHCO3将水相洗涤1次，再分离。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发。通过硅胶快速色谱法在标准条件下进行纯化，得到6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(235mg，0.7136mmol，89.42％)，为棕色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.86(s，1H)，8.13-8.05(m，2H)，7.83(s，1H)，7.49-7.38(m，2H)，5.71(s，1H)，3.88(s，3H)，1.75(s，6H)。LC-MS：329.92(M+H+)。
步骤III：6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
将6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(24mg，0.07288mmol)溶于MeOH(1.171mL)，加入NaOH(728.8μL的1M，0.7288mmol)。将该溶液在rt搅拌2h。加入HCl6N溶液，直到达到酸性pH。加入水与EtOAc，分离各相。用MgSO4干燥有机相，过滤，减压蒸发，得到6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(22.98mg，0.07288mmol，100.0％)，为淡黄色固体。LC-MS：315.97(M+H+)。
步骤IV：4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
根据通用方法1、使用6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(23mg，0.07295mmol)、DMF(1000μL)，DIPEA(33.01mg，44.49μL，0.2554mmol)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(10.29mg，0.08025mmol)和HATU(41.60mg，0.1094mmol)制备产物，得到4-[6-(4-氟苯基)-8-(1-羟基-1-甲基-乙基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(10.6mg，0.02467mmol，33.81％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.14-8.04(m，3H)，7.80(s，1H)，7.47-7.39(m，2H)，5.70(s，1H)，3.97-3.89(m，2H)，3.58-3.23(m，2H)，1.73(s，6H)，1.70(s，6H)。LC-MS：426.41(M+H+),保留时间：2.45分钟，使用方法A。
实施例41(I-191)：4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
方案80
根据通用方法1、使用中间体P(14.0g，44.26mmol)、DMF(138.7mL)、DIPEA(14.29g，19.26mL，110.6mmol)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(6.241g，48.69mmol)和[二甲基氨基-(三唑并[5,4-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)(18.51g，48.69mmol)制备产物，得到4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮(14.73g，34.23mmol，77.36％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.18-8.10(m，2H)，8.08-8.02(m，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.19-1.99(m，4H)，1.86-1.70(m，2H)，1.58(s，9H)。424.69(M+1)，保留时间：3.18分钟，使用方法A。
实施例42(I-244)：4-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案81
步骤I：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
根据通用方法5、使用DMF(10.00mL)、6-氯-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(实施例13中所述，方案26)(1g，3.942mmol)、(4-氟-3-甲基-苯基)硼酸(667.5mg，4.336mmol)、PdCl2(dppf)2-DCM(16.10mg，0.01971mmol)和Na2CO3(3.942mL，2M，7.884mmol)制备产物，得到6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.169g，3.543mmol，89.90％)，为黄褐色固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.82(s，1H)，8.05(ddd，J＝7.5，2.3，0.9Hz，1H)，8.01-7.91(m，1H)，7.69(d，J＝0.8Hz，1H)，7.33(dd，J＝9.5，8.6Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.65-3.52(m，1H)，2.35(d，J＝2.1Hz，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：328.30(M+H+)。
步骤II：6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
向安装温度探头和N2入口的100mLrbf中加入6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，3.029mmol)和MeOH(9.916mL)。然后滴加NaOH(7.575mL，2M，15.15mmol)，历时2min，将该反应混合物(黄褐色淤浆，SM未完全溶于MeOH)在rt搅拌2天(OWE)。加入HCl12N溶液中直到得到pH1-2，每种成分均变成可溶性的。浓缩该混合物以除去MeOH，然后用15mL乙酸乙酯稀释。分离各层，用15ml乙酸乙酯反萃取水相。用MgSO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(960mg，3.064mmol，101.1％)，为淡黄色泡沫状固体。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.95(s，1H)，8.73(s，1H)，8.06(ddd，J＝7.5，2.4，0.9Hz，1H)，8.00-7.94(m，1H)，7.68(d，J＝0.8Hz，1H)，7.38-7.29(m，1H)，3.67-3.53(m，1H)，2.35(d，J＝1.9Hz，3H)，1.43(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：314.3(M+H+)。
步骤III：4-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
根据通用方法1、使用6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(1.0g，3.192mmol)、DMF(10.00mL)、DIPEA(1.031g，1.389mL，7.980mmol)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(450.0mg，3.511mmol)和[二甲基氨基-(三唑并[5,4-b]吡啶-3-基氧基)亚甲基]-二甲基-铵(六氟化磷离子)(1.335g，3.511mmol)制备产物，得到4-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(1.175g，2.724mmol，85.31％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.52(s，1H)，8.11-7.98(m，2H)，7.98-7.84(m，1H)，7.64(s，1H)，7.30(t，J＝9.1Hz，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.51(p，J＝6.9Hz，1H)，3.38-3.29(m，2H)，2.32(s，3H)，1.67(s，6H)，1.41(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：424.49(M+H+)。保留时间：1.87分钟，使用方法C。
实施例43(I-283)：4-[8-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
方案82
步骤I：8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
根据通用方法4、使用中间体O(106mg，0.3959mmol)、二噁烷(2.639mL)、水(1.320mL)和LiOH(19.91mg，0.8314mmol)制备产物，得到粗8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(100.4mg，0.3958mmol，100.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.07(s，1H)，8.74(s，1H)，7.15(s，1H)，1.53(s，9H)。LC-MS：254.14(M+H+)。
步骤II：4-(8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
根据通用方法1、使用8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(558mg，2.200mmol))，HATU(1.004g，2.640mmol)、DMF(11.00mL)、Hünig碱(853.0mg，1.150mL，6.600mmol)和3,3-二甲基哌嗪-2-酮(338.4mg，2.640mmol)制备产物。加入水，期望的产物沉淀。用布氏漏斗过滤固体，得到标题化合物4-(8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(710mg，1.951mmol，88.69％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(s，1H)，8.09(t，J＝3.1Hz，1H)，7.15(s，1H)，3.98-3.84(m，2H)，3.41-3.32(m，2H)，1.69(s，6H)，1.51(s，9H)。LC-MS：364.54(M+H+)。
步骤III：4-[8-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮
根据通用方法6、使用4-(8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(69mg，0.1669mmol)、二噁烷(1.669mL)、Pd2(DBA)3.CHCl3(6.910mg，0.006676mmol)、S-Phos(10.42mg，0.02537mmol)、K3PO4(250.4μL，2M，0.5007mmol)和[4-(三氟甲基)苯基]硼酸(63.40mg，0.3338mmol)制备产物。将粗油状物与Et2O一起研磨，用布氏漏斗过滤固体，得到标题化合物4-[8-叔丁基-6-[4-(三氟甲基)苯基]咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(37.06mg，0.06888mmol，41.27％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.63(s，1H)，8.34-8.28(m，2H)，8.13-8.08(m，1H)，7.98-7.92(m，2H)，7.57(s，1H)，4.00-3.94(m，2H)，3.44-3.37(m，2H)，1.71(s，6H)，1.60(s，9H)。LC-MS：474.71(M+H+)，保留时间：1.89分钟，使用方法C。
实施例44(I-316)：[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(3-羟基-3-甲基-环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案83
根据通用方法3、使用中间体N(83.05mg，0.1923mmol)、HATU(87.76mg，0.2308mmol)、DMF(641.0μL)，Hünig碱(99.41mg，134.0μL，0.7692mmol)和(1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸(27.52mg，0.2115mmol)制备产物，得到标题化合物[6-(4-氟苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(3-羟基-3-甲基-环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(48.83mg，0.09620mmol，50.03％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.55-8.51(m，1H)，8.19-8.13(m，2H)，7.70-7.66(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，4.98(d，J＝14.7Hz，1H)，4.17-4.07(m，2H)，3.66-3.60(m，2H)，3.59-3.51(m，2H)，3.49-3.42(m，1H)，2.94-2.77(m，1H)，2.24-2.14(m，2H)，2.14-2.04(m，2H)，1.58-1.36(m，12H)，1.33-1.22(m，3H)。LC-MS：508.73(M+H+)，保留时间：1.57分钟，使用方法C。
实施例45(I-343)：(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基)甲酮
方案84
根据通用方法3、使用中间体Q(55g，122.2mmol)、DMF(545mL)、DIPEA(55.28g，74.50mL，427.7mmol)、5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(16.31g，128.3mmol)和HATU(六氟化磷离子)(48.78g，128.3mmol)制备产物，得到(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基)甲酮(49.76g，95.69mmol，78.31％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.48(d，J＝6.3Hz，1H)，8.17-8.04(m，2H)，7.45(d，J＝9.7Hz,1H)，7.38(td，J＝8.9，3.0Hz，2H)，4.27(t，J＝5.9Hz，1H)，4.13(t，J＝5.6Hz，1H)，4.02(d，J＝16.9Hz，2H)，3.78(s，1H)，3.71(dd，J＝6.6，4.8Hz，2H)，2.37(d，J＝6.4Hz，3H)，1.58(s，6H)，1.54(s，3H)，1.51(s，4H)，1.46(s，4H)。LC-MS：519.47(M+1)，保留时间：1.58分钟，使用方法C。
实施例46(I-436)：[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基]甲酮
方案85
步骤I：8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
根据通用方法、使用8-叔丁基-6-氯-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.121mmol)、DMF(2.802mL)、环戊基(二苯基)磷烷；二氯钯；铁(8.202mg，0.01121mmol)、(4-氯苯基)硼酸(192.8mg，1.233mmol)和Na2CO3(1.121mL，2M，2.242mmol)制备产物，得到8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(371mg，1.079mmol，96.26％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.85(s，1H)，8.16-8.09(m，2H)，7.69-7.62(m，2H)，7.53(s，1H)，3.89(s，3H)，1.60(s，9H)。LC-MS：344.24(M+H+)。
步骤II：8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
将8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(4.64g，13.50mmol)溶于二噁烷(33.76mL)、MeOH(16.87mL)和水(16.87mL)。加入LiOH(678.9mg，28.35mmol)，将得到的溶液在rt搅拌18小时。将1NHCl溶液加入以酸化至pH2-3。沉淀形成，用布氏漏斗过滤，得到标题化合物8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(4.21g，12.77mmol，94.56％)。LC-MS：330.29(M+H+)。
步骤III：
叔丁基-4-[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸酯
根据通用方法1、使用8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(482mg，1.184mmol)、DMF(5.920mL)、HATU(540.3mg，1.421mmol)、Hünig碱(459.1mg，618.7μL，3.552mmol)和3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(304.5mg，1.421mmol)制备产物，得到4-[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(533mg，1.013mmol，85.57％)。LC-MS：527.4(M+H+)。
步骤IV：[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
根据通用方法2、使用叔丁基-4-[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸酯(532mg，1.011mmol)制备产物，得到标题化合物[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(盐酸(1))(467.5mg，1.011mmol，100.0％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.59(s，1H)，8.15-8.09(m，2H)，7.67-7.61(m，2H)，7.51(s，1H)，4.16-4.04(m，2H)，3.36-3.28(m，2H)，3.23-3.15(m，2H)，1.67-1.55(m，15H)。LC-MS：427.35(M+H+)。
步骤V：[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基]甲酮
根据通用方法3、使用[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(盐酸(1))(1.33g，2.876mmol)、HATU(1.640g，4.314mmol)、DMF(10mL)、Hünig碱(1.486g，2.003mL，11.50mmol)和5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸(402.1mg，3.164mmol)制备产物，得到标题化合物[8-叔丁基-6-(4-氯苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基]甲酮(675.01mg，1.217mmol，42.32％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ13.97(s，1H)，8.59-8.49(m，1H)，8.17-8.06(m，2H)，7.68-7.60(m，2H)，7.55-7.44(m，1H)，4.65-4.09(m，3H)，3.94-3.66(m，3H)，2.44-2.30(m，3H)，1.66-1.43(m，15H)。LC-MS：535.47(M+H+)，保留时间：3.49分钟，使用方法A
实施例47(I-442)：3-苄基-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-5,5-二甲基-咪唑烷-4-酮
方案86
步骤I：3-苄基-5,5-二甲基-咪唑-4-酮
在N2气氛中向2-氨基-N-苄基-2-甲基-丙酰胺(50mg，0.2601mmol)在甲苯(3.251mL)中的溶液中加入原甲酸三乙酯(46.25mg，51.91μL，0.3121mmol)，然后加入AcOH(21.08mg，19.96μL，0.3511mmol)。将该溶液回流5h。将该反应混合物冷却至室温，用水猝灭。用EtOAc稀释该溶液，用饱和NaHCO3、然后用盐水洗涤1次，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-苄基-5,5-二甲基-咪唑-4-酮(52.6mg，0.2601mmol，99.98％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.00(s，1H)，7.40-7.33(m，2H)，7.33-7.26(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，4.62(s，2H)，1.19(s，6H)。LC-MS：202.96(M+H+)
步骤II：3-苄基-5,5-二甲基-咪唑烷-4-酮
在N2气氛中向3-苄基-5,5-二甲基-咪唑-4-酮(53mg，0.2620mmol)在MeOH(1.541mL)中的溶液中加入NaBH4(19.82mg，20.97μL，0.5240mmol)。1h后，用AcOH中和完成的反应体系，真空浓缩。将残余物溶于EtOAc，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1次，然后用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，真空浓缩，得到3-苄基-5,5-二甲基-咪唑烷-4-酮(26mg，0.1273mmol，48.58％)，为淡黄色粘性油状物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.39-7.32(m，2H)，7.31-7.19(m，3H)，4.34(s，2H)，4.05(s，2H)，3.28-3.03(m，1H)，1.11(s，6H)。LC-MS：205.29(M+H+)
步骤III：3-苄基-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-5,5-二甲基-咪唑烷-4-酮
根据通用方法1使用6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(35mg，0.1111mmol)(实施例42中所述，方案81)、DMF(2mL)、HATU(50.68mg，0.1333mmol)、Hünig碱(57.44mg，77.41μL，0.4444mmol)和3-苄基-5,5-二甲基-咪唑烷-4-酮(24.96mg，0.1222mmol)制备产物，得到3-苄基-1-[6-(4-氟-3-甲基-苯基)-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-5,5-二甲基-咪唑烷-4-酮(38.8mg，0.07650mmol，68.86％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.64(s，1H)，8.07-8.00(m，1H)，7.99-7.90(m，1H)，7.67(s，1H)，7.44-7.37(m，2H)，7.37-7.27(m，4H)，5.40(s，2H)，4.58(s，2H)，3.44-3.24(m，1H)，2.38-2.30(m，3H)，1.64(s，6H)，1.37(d，J＝6.9Hz，6H)。LC-MS：500.10(M+H+)，保留时间：4.50分钟，使用方法A。
实施例48(I-448)：[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基]
方案87
根据通用方法3、使用中间体R(10.99g，25.35mmol)、DMF(125mL)、HATU(11.08g，29.15mmol)、Hünig碱(10.6mL，76.05mmol)和5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-甲酸(3.222g，25.35mmol制备产物，得到[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[2,2-二甲基-4-(5-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-羰基)哌嗪-1-基]甲酮(盐酸(1))(8.45g，14.20mmol，56.00％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.39(d，J＝7.9Hz，1H)，7.18(dd，J＝7.1，1.1Hz，1H)，4.34(dd，J＝15.5，7.3Hz，4H)，3.95(s，1H)，3.87-3.72(m，1H)，3.03(tt，J＝7.4，3.4Hz，1H)，2.68(d，J＝7.1Hz，3H)，2.24-1.85(m，8H)，1.66(s，3H)，1.63(s，3H)，1.57(s，5H)，1.55(s，4H)。LC-MS：543.59(M+H+)，保留时间：3.08分钟，使用方法A。
实施例49(I-452)[8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(3-羟基-3-甲基-环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮
方案88
根据通用方法3、使用中间体R(90mg，0.2076mmol)、DMF(5mL)、HATU(118mg，0.3103mmol)、Hünig碱(145μL，0.8325mmol)和(1S,3S)-3-羟基-3-甲基环丁烷-1-甲酸(30mg，0.2305mmol)制备产物，得到8-叔丁基-6-(4,4-二氟环己基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-[4-(3-羟基-3-甲基-环丁烷羰基)-2,2-二甲基-哌嗪-1-基]甲酮(92mg，0.1543mmol，74.30％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.40(d，J＝10.2Hz，1H)，7.21(d，J＝18.2Hz，1H)，4.20(t，J＝5.7Hz，2H)，3.82-3.68(m，2H)，3.62(d，J＝9.2Hz，2H)，3.08-2.89(m，2H)，2.35-1.88(m，12H)，1.64-1.53(m，15H)，1.38(d，J＝10.2Hz，3H)。LC-MS：546.25(M+H+)，保留时间：3.35分钟，使用方法A。
实施例50(I-462)：6-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-10-酮
方案89
根据通用方法1、使用8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(50mg，0.1596mmol)、DMF(1mL)、DIPEA(72.20mg，97.30μL，0.5586mmol)、8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(29.53mg，0.1915mmol)和HATU(六氟化磷离子)(91.03mg，0.2394mmol)制备产物，得到6-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-6,9-二氮杂螺[4.5]癸-10-酮(58.8mg，0.1181mmol，74.01％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，1H)，8.18-8.10(m，2H)，8.08-8.02(m，1H)，7.49(s，1H)，7.46-7.35(m，2H)，4.03-3.95(m，2H)，3.43-3.34(m，2H)，2.35-2.24(m，2H)，2.19-1.99(m，4H)，1.86-1.70(m，2H)，1.58(s，9H)。LC-MS：450.07(M+1)，保留时间：3.71分钟，使用方法A。
实施例51(I-493)：(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸
方案90
步骤I：(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯
根据通用方法3、使用中间体Q(95mg，0.234mmol)、顺式-4-甲氧基羰基-环己烷甲酸(45.6mg，1.05eq，0.245mmol)、HATU(93mg，0.245mmol)、DIPEA(163uL，0.936mmol)和DMF(0.7mL)制备产物，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯。LC-MS：579.75(M+1)，保留时间：2.05分钟，使用方法A。
步骤II：(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸
根据通用方法4、使用(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯、二噁烷(0.4mL)和2MLiOH(234uL，2eq)制备产物，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸(2.28mg，0.004mmol，2％)。1HNMR(400MHz，dmso)δ12.12(s，1H)，8.49(d，J＝8.4Hz，1H)，8.23-8.02(m，2H)，7.52-7.46(m，1H)，7.38(td，J＝8.8，1.7Hz，2H)，4.22-3.96(m，2H)，3.77(t，J＝5.6Hz，1H)，3.61(d，J＝21.2Hz，2H)，3.45(t，J＝5.7Hz，1H)，2.06-1.84(m，2H)，1.62-1.27(m，23H)。564.4(M+1)，保留时间：5.43分钟，使用方法D。
实施例52(I-494)：(1R,4R)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸
方案91
步骤I：(1R,4R)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯
根据通用方法3、使用中间体Q(95mg，0.234mmol)、反式-4-甲氧基羰基-环己烷甲酸(45.6mg，1.05eq，0.245mmol)、HATU(93mg，0.245mmol)、DIPEA(163uL，0.936mmol)和DMF(0.7mL)制备产物使用，得到(1R,4R)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯。LC-MS：579.57(M+1)，保留时间：2.01分钟，使用方法C。
步骤II：(1R,4R)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸
根据通用方法4、使用(1R,4R)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸甲酯、二噁烷(0.4mL)和2MLiOH(234uL，2eq)制备产物，得到(1R,4R)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环己烷-1-甲酸(48.15mg，0.085mmol，37％)。1HNMR(400MHz，dmso)δ8.49(d，J＝8.6Hz，1H)，8.15-8.03(m，2H)，7.46-7.41(m，1H)，7.38(td，J＝8.8，1.4Hz，2H)，4.19-4.06(m，2H)，3.78(t，J＝5.7Hz，1H)，3.63(d，J＝25.4Hz，2H)，3.46(d，J＝5.8Hz，1H)，2.20-2.07(m，1H)，1.94-1.80(m，2H)，1.80-1.61(m，2H)，1.61-1.25(m，20H)。LC-MS：564.4(M+1)，保留时间：5.25分钟，使用方法D。
实施例53(I-551)：4-[4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羰基]环己烷甲酸
方案92
步骤I：6-异丙烯基-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
根据通用方法7、使用中间体O(500mg，1.971mmol)、THF(12mL)、Na2CO32M(2.96mL，2M，5.920mmol)、2-异丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(556μL，2.958mmol)和Pd(PPh3)4(228mg，0.1973mmol)制备产物，得到粗6-异丙烯基-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯。LC-MS：260.01(M+H+)。
步骤II：6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯
向粗6-异丙烯基-8-异丙基-咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(511mg，1.971mmol)和10％Pd/C(419.5mg，3.942mmol)在EtOH(10mL)和AcOH(0.5mL)中的混悬液中H2起泡6天。加入C盐，过滤该混合物。浓缩滤液，通过硅胶色谱法纯化残余物，得到6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(434mg，1.661mmol，84.26％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.40(d，J＝0.8Hz，1H)，6.81(s，1H)，3.97(d，J＝0.7Hz，3H)，3.79(p，J＝6.9Hz，1H)，3.07(p，J＝6.9Hz，1H)，1.38(s，3H)，1.36(s，3H)，1.34(s，3H)，1.33(s，3H)。LC-MS：261.97(M+H+)。
步骤III：6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
根据通用方法4、使用6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸甲酯(433mg，1.657mmol)、二噁烷(15mL)、THF(7.5mL)和LiOH2M(6.6mL，2M，13.20mmol制备产物，得到6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(409mg，1.654mmol，99.80％)，为黄色油状物，不经进一步纯化用于随后的步骤。LC-MS：248.29(M+H+)。
步骤IV：4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯
根据通用方法1、使用粗6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(369mg，1.492mmol)、DMF(6.5mL)、HATU(680mg，1.788mmol)、Hünig碱(910μL，5.224mmol)和3,3-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(377μL，1.719mmol制备产物。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(510.6mg，1.151mmol，77.15％)，为淡黄色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.21(s，1H)，6.74(s，1H)，4.25(s，2H)，3.53(ddd，J＝24.0，16.7，8.4Hz，5H)，3.06(p，J＝7.0Hz，1H)，1.59(s，6H)，1.47(s，9H)，1.39(s，3H)，1.38(s，3H)，1.33(s，3H)，1.31(s，3H)。LC-MS：444.46(M+H+)。
步骤V：(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮
根据通用方法2、使用4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(509mg，1.147mmol)、DCM(14mL)和TFA(1.77mL，22.97mmol制备产物，得到(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(394mg，1.147mmol，100.0％)，为黄色固体，将其不经进一步纯化用于随后的步骤。LC-MS：344.46(M+H+)。
步骤VI：4-[4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羰基]环己烷甲酸甲酯
根据通用方法3、使用(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)-(2,2-二甲基哌嗪-1-基)甲酮(50mg，0.1456mmol)、DMF(700.0μL)，HATU(67mg，0.1762mmol)、DIPEA(89μL，0.5110mmol)和4-甲氧基羰基环己烷-1-甲酸(31mg，0.1665mmol)制备产物。通过硅胶色谱法纯化残余物，得到4-[4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羰基]环己烷甲酸甲酯(64mg，0.1138mmol，78.17％)，为白色固体。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.22(dd，J＝12.6，3.9Hz，1H)，6.75(d，J＝3.4Hz，1H)，4.34(d，J＝27.2Hz，2H)，3.77(d，J＝5.7Hz，1H)，3.72-3.64(m，4H)，3.52(s，1H)，3.12-3.00(m，1H)，2.83-2.40(m，2H)，2.35-2.00(m，2H)，1.75(s，2H)，1.63(d，J＝2.7Hz，6H)，1.61-1.51(m，6H)，1.45-1.36(m，6H)，1.33(d，J＝2.0Hz，6H)。LC-MS：512.56(M+H+)。
步骤VII：4-[4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羰基]环己烷甲酸
根据通用方法4、使用4-[4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羰基]环己烷甲酸甲酯(60mg，0.1173mmol)、二噁烷(1mL)、THF(500μL)，MeOH(500μL)和LiOH3N(391μL的3M，1.173mmol制备产物，得到4-[4-(6,8-二异丙基咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基-哌嗪-1-羰基]环己烷甲酸(54mg，0.09432mmol，64.79％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.23(d，J＝12.2Hz，1H)，6.75(d，J＝4.1Hz，1H)，4.36(dt，J＝29.2，5.7Hz，2H)，3.79(t，J＝6.0Hz，1H)，3.73-3.64(m，2H)，3.57-3.47(m，2H)，3.13-3.00(m，1H)，2.71-2.63(m，1H)，2.60-2.46(m，1H)，2.36-2.24(m，2H)，1.93-1.78(m，2H)，1.72-1.62(m，5H)，1.61-1.53(m，6H)，1.40(d，J＝6.9Hz，3H)，1.38(d，J＝6.9Hz，3H)，1.33(d，J＝2.5Hz，3H)，1.31(d，J＝2.5Hz，3H)。LC-MS：498.51(M+H+)，保留时间：1.50分钟，使用方法C。
实施例54(I-555和I-556)：(1S,3S)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸和(1R,3R)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸
方案93
步骤I：合成(1S,3S)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸甲酯和(1R,3R)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸甲酯
根据通用方法3、使用中间体Q(200mg，0.4485mmol)、3-甲氧基羰基环丁烷甲酸(78.03mg，0.4934mmol)、HATU(255.8mg，0.673mmol)、DIPEA(313uL，1.794mmol)和DMF(0.7mL)制备产物。通过制备型HPLC纯化非对映异构体，得到(1S,3S)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(21.2mg，0.039mmol，17％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53-8.49(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，4.22-4.12(m，2H)，3.66-3.56(m，5H)，3.55-3.46(m，2H)，3.36-3.24(m，1H)，3.19-3.03(m，1H)，2.41-2.30(m，4H)，1.64-1.57(m，9H)，1.54-1.45(m，6H)。LC-MS：550.87(M+1)，保留时间：3.86分钟，使用方法A和(1R,3R)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(22.7mmg，0.041mmol，18％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.54-8.51(m，1H)，8.17-8.11(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.47-7.35(m，2H)，4.21-4.10(m，2H)，3.69-3.56(m，5H)，3.57-3.50(m，1H)，3.49-3.45(m，1H)，3.46-3.35(m，1H)，3.16-3.02(m，1H)，2.48-2.29(m，4H)，1.66-1.55(m，9H)，1.54-1.43(m，6H)。550.22(M+1)，保留时间：3.91分钟，使用方法A。
步骤IIa：(1S,3S)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸(I-555)
根据通用方法4、使用(1S,3S)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(17.4mg，0.032mmol)、二噁烷(0.4mL)和2MLiOH(234uL，0.468mmol)制备产物，得到(1S,3S)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸(15.7mg，0.029mmol，78.5％)。1HNMR(400MHz，dmso)δ12.09(s，1H)，8.49(d，J＝6.4Hz，1H)，8.16-8.07(m，2H)，7.45(d，J＝2.7Hz，1H)，7.42-7.30(m，2H)，4.25-4.05(m，2H)，3.72-3.37(m，4H)，3.30-3.08(m，1H)，3.05-2.86(m，1H)，2.40-2.18(m，4H)，1.63-1.36(m，15H)。536.5(M+1)，保留时间：1.69分钟，使用方法C。
步骤IIb：(1R,3R)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸(I-556)
根据通用方法4、使用(1R,3R)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸甲酯(19.1mg，0.035mmol)、二噁烷(0.4mL)和2MLiOH(234uL，0.468mmol)制备产物，得到(1R,3R)-3-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)环丁烷-1-甲酸(48.15mg，0.085mmol，37％)。1HNMR(400MHz，dmso)δ12.13(s，1H)，8.49(d，J＝4.6Hz，1H)，8.11(ddd，J＝8.9，5.5，1.1Hz，2H)，7.45(d，J＝1.8Hz，1H)，7.38(t，J＝8.8Hz，2H)，4.20-3.99(m，2H)，3.66-3.32(m，5H)，2.94(dd，J＝9.8，4.6Hz，1H)，2.46-2.24(m，4H)，1.56(d，J＝2.4Hz，9H)，1.47(d，J＝9.5Hz，6H)。536.5(M+1)，保留时间：1.69分钟，使用方法C。
实施例55(I-560)：4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸
方案94
步骤I：4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸甲酯
根据通用方法3、使用中间体Q(100mg，0.244mmol)、4-甲氧基-4-氧代丁酸(45.6mg，0.293mmol)、HATU(120.7mg，0.318mmol)、DIPEA(170uL，0.977mmol)和DMF(1.0mL)制备产物，得到4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(65.75，0.126mmol，51.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.49(m，1H)，8.18-8.11(m，2H)，7.50-7.47(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，4.25(t，J＝5.5Hz，1H)，4.17(t，J＝5.8Hz，1H)，3.72(t，J＝5.6Hz，1H)，3.67-3.62(m，2H)，3.61-3.55(m，3H)，3.51(t，J＝5.8Hz，1H)，2.68-2.53(m，4H)，1.65-1.46(m，15H)。524.78(M+1)，保留时间：1.86分钟，使用方法C。
步骤II：4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸
根据通用方法4、使用4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸甲酯(61mg，0.1165mmol)、二噁烷(1.0mL)和2MLiOH(350uL，0.70mmol)制备产物，得到4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-4-氧代丁酸(59.3mg，0.1164mmol，95％)。510.5(M+1)，保留时间：1.65分钟，使用方法C。
实施例56(I-561)：4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
方案95
步骤I：4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯
根据通用方法3、使用中间体Q(100mg，0.244mmol)、4-甲氧基-3,3-二甲基-4-氧代丁酸(45.6mg，0.293mmol)、HATU(120.7mg，0.318mmol)、DIPEA(170uL，0.977mmol)和DMF(1.0mL)制备产物，得到4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(69.7mg，0.126mmol，51.4％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.49(m，1H)，8.17-8.11(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.45-7.37(m，2H)，4.23(t，J＝5.6Hz，1H)，4.16(t，J＝5.8Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.64-3.58(m，2H)，3.56-3.51(m，3H)，3.51-3.44(m，1H)，2.68(s，1H)，2.62(s，1H)，1.65-1.45(m，15H)，1.18(s，6H)。552.83.(M+1)，保留时间：2.02分钟，使用方法C。
步骤II：4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸
根据通用方法4、使用4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸甲酯(64.5mg，0.1169mmol)、二噁烷(1.0mL)和2MLiOH(351uL，0.702mmol)制备产物，得到4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-基)-2,2-二甲基-4-氧代丁酸(63mg，0.1112mmol，95％)。1HNMR(400MHz，dmso)δ11.76(s，1H)，8.49(d，J＝9.3Hz，1H)，8.11(ddd，J＝8.9，5.3，2.2Hz，2H)，7.45(d，J＝3.8Hz，1H)，7.38(td，J＝8.8，1.8Hz，2H)，4.16(dt，J＝23.4，5.9Hz，2H)，3.67(t，J＝5.6Hz，1H)，3.58(d，J＝1.9Hz，2H)，3.46(t，J＝5.8Hz，1H)，2.56(d，J＝24.0Hz，2H)，1.65-1.37(m，15H)，1.14(s，6H)。538.8.(M+1)，保留时间：1.98分钟，使用方法C。
实施例57(I-563)：(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
方案96
步骤I：(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯
根据通用方法3、使用中间体Q(100mg，0.244mmol)、(1S,4S)-4-(甲氧基羰基)-4-甲基环己烷-1-甲酸(58.7mg，0.293mmol)、HATU(120.7mg，0.318mmol)和在DMF(1.0mL)中的DIPEA(170uL，0.977mmol)制备产物。通过制备型HPLC纯化，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(55.6mg，0.094mmol，38.3％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.56-8.49(m，1H)，8.18-8.10(m，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.44-7.37(m，2H)，4.23-4.11(m，2H)，3.84-3.76(m，1H)，3.63(s，5H)，3.51-3.43(m，1H)，2.72-2.59(m，1H)，2.17-2.07(m，2H)，1.67-1.44(m，17H)，1.44-1.16(m，4H)，1.13-1.07(m，3H)。592.31.(M+1)，保留时间：2.14分钟，使用方法C。
步骤II：(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸
根据通用方法4、使用(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸甲酯(48.5mg，0.082mmol)、二噁烷(1.0mL)和2MLiOH(246uL，0.492mmol)制备产物，得到(1S,4S)-4-(4-(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-1-羰基)-1-甲基环己烷-1-甲酸(47mg，0.0813mmol，99％)。1HNMR(400MHz，dmso)δ12.11(s，1H)，8.49(d，J＝9.2Hz，1H)，8.11(ddd，J＝8.8，5.5，3.1Hz，2H)，7.45(d，J＝5.6Hz，1H)，7.38(td，J＝8.8，2.1Hz，2H)，4.22-4.06(m，2H)，3.81-3.71(m，1H)，3.61(d，J＝24.0Hz，2H)，3.49-3.38(m，1H)，2.15-1.89(m，2H)，1.66-1.28(m，19H)，1.28-0.97(m，6H)。578.6.(M+1)，保留时间：1.90分钟，使用方法C。
实施例58(I-567)：4-(6-(4-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
方案97
步骤I：8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸
根据通用方法4、使用中间体C(1.5g，4.284mmol)、1,4-二噁烷(15mL)、THF(6mL)、LiOH3M(10mL的3M，30.00mmol)制备产物，得到8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(1.19g，3.540mmol，82.64％)。336.15(M+1)+，1.24分钟，使用方法C。
步骤II：4-(8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法1、使用8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-甲酸(1g，2.975mmol)、3,3-二甲基哌嗪-2-酮(439mg，3.425mmol)、DMF(10mL)、HATU(1.36g，3.577mmol)和DIPEA(1.81mL，10.39mmol)制备产物，得到：4-(8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮(1.1g，2.465mmol，82.83％)。446.28(M+1)+，1.30分钟，使用方法C。
步骤III：4-(6-(4-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮
根据通用方法8、使用4-[8-溴-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-3,3-二甲基-哌嗪-2-酮(60mg，0.1344mmol)、DMF(700μL)，Na2CO3水溶液(200μL，2M，0.4000mmol)、3-噻吩基硼酸(21mg，0.1641mmol)和Pd(PPh3)4(16mg，0.01385mmol)制备产物，得到4-(6-(4-氟苯基)-8-(噻吩-3-基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基)-3,3-二甲基哌嗪-2-酮(56mg，0.1072mmol，77.52％)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ8.87-8.81(m，1H)，8.49-8.43(m，1H)，7.99(dd，J＝8.5，5.3Hz，2H)，7.86(d，J＝5.1Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.51(dd，J＝5.1，3.0Hz，1H)，7.50-7.42(m，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，6.08(s，1H)，4.32-4.23(m，2H)，3.72-3.63(m，2H)，1.90(s，6H)。450.34(M+1)+，1.58分钟，使用方法C。
实施例59(I-484)：(8-(叔丁基)-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基)(4-羟基-2,2-二甲基哌啶-1-基)甲酮
方案98
步骤I：1-[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2,2-二甲基-哌啶-4-酮
根据通用方法1、使用中间体P(50mg，0.1596mmol)、DMF(1.000mL)、DIPEA(82.51mg，111.2μL，0.6384mmol)、2,2-二甲基哌啶-4-酮(盐酸(1))(31.34mg，0.1915mmol)和HATU(六氟化磷离子)(91.03mg，0.2394mmol)制备产物，得到1-[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2,2-二甲基-哌啶-4-酮(67.4mg，0.03350mmol，20.99％)423.17(M+1)+，保留时间：2.31分钟保留时间：3.44分钟，使用方法C。
步骤II：[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-1-哌啶基)甲酮
根据通用方法X、使用1-[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-羰基]-2,2-二甲基-哌啶-4-酮(67.4mg，0.1595mmol)、MeOH(2mL)和NaBH4(12.07mg，12.77μL，0.3190mmol)制备产物。通过反相HPLC在标准条件下进行纯化，得到[8-叔丁基-6-(4-氟苯基)咪唑并[1,2-b]哒嗪-2-基]-(4-羟基-2,2-二甲基-1-哌啶基)甲酮(20.6mg，0.04741mmol，29.72％)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.45(s，1H)，8.17-8.10(m，2H)，7.47(s，1H)，7.44-7.36(m，2H)，4.72(d，J＝4.5Hz，1H)，4.12-4.01(m，1H)，3.84(dt，J＝13.4，5.1Hz，1H)，3.50-3.38(m，1H)，2.06-1.93(m，1H)，1.80-1.71(m，1H)，1.65-1.47(m，14H)，1.44(s，3H)。425.4.(M+1)，保留时间：3.44分钟，使用方法A。
实施例60：使用CaFLIPRTETRA测定法(384孔)测试PAR2化合物在拮抗剂模式中的方案
将23000HT-29细胞(ATCC#HTB-38)在384-孔黑色、透明-平底板中铺板，在25μL1％FBS/McCoy培养基上在37℃在5％CO2气氛中温育。第二天，加入25μLFLIPR钙5MolecularDevices测定试剂(目录号：R-8186)。将板在37℃和室温分别温育45min和15min。用100％DMSO、使用BiomekFX制备化合物稀释液，用HBSS稀释20-倍，然后使用黑色无菌FLIPRTetra吸管端384MolecularDevices(目录号：9000-0764)用FLIPRTETRA将5.5μL直接加入到细胞中(10X稀释液)。
进行首次读数，以便确定测试化合物自身是否可以激活Ca2+响应。
将细胞与化合物一起在r.t.温育30min，然后在同一板上通过用6.2μL固定浓度的激活剂刺激在激动剂模式下读取：终浓度：8μMSLIGKV、1U/mL凝血酶、3.1U/mL胰蛋白酶或0.6μMUTP。
表1：化合物分析数据
N/A＝未得到
表2：化合物分析数据
表3：化合物分析数据
表4：化合物生物学数据
表5：化合物生物学数据
表6：化合物生物学数据
实施例61：用于测试PAR2化合物的体内大鼠药代动力学实验的方案
使用由5％N-甲基吡咯烷酮、10％维生素E-TPGS和85％水(v/v/)组成的溶液制剂或由25％N-甲基吡咯烷酮、35％聚乙二醇400和40％水(v/v/)组成的溶液制剂配制通过静脉内途径递送的化合物。使用连接至注射器的皮下针头(尾静脉)通过快速浓注(约10秒内)施用静脉内制剂。剂量体积从1改变至2mL/kg，剂量从0.5至1mg/kg。将口服递送的化合物配制成由5％N-甲基吡咯烷酮、10％维生素E-TPGS和85％水(v/v/)组成的溶液制剂或使用纤维素衍生物助悬剂添加或不添加湿润剂/表面活性剂的精细混悬液。根据需要使用聚焦电声研磨、匀化或低能介质研磨将大颗粒研磨以便减小粒度。对于关键化合物使用1:1的与纤维素衍生物的组合制备喷雾干燥的固体分散体。通过管饲法、使用连接至注射器的塑料针头口服施用测试化合物。剂量体积从5改变至10mL/kg，剂量从1改变至600mg/kg。
通过静脉穿刺术给大鼠放血(颈静脉)，将样品采集入包含K3EDTA的试管。将试管置于湿冰上至加工为止。将样品在约采集的30分钟内离心约10分钟(在约4℃)，以制备血浆或用柠檬酸盐缓冲液中稀释(1:3)，冷冻储存(约-30℃)。通过使用有机溶剂蛋白质沉淀提取融化的血浆或全血样品，然后离心。通过高效液相色谱法偶联质谱法检测分离上清液。使用点入空白血浆或全血基质的参比标准化合物制备校准曲线，类似地对未知样品提取。使用非隔室分析计算药代动力学参数。
表7：大鼠的化合物药代动力学数据
表8：WO2005/030773、JP2003286171和JP2004170323的报道的化合物
实施例62：PAR2途径抑制剂的体内药理学评价
受试者和居室
将雄性SpragueDawley大鼠和BALB/c小鼠分组寄居在温度受控室内并且在使用前适应动物设施至少3天。在周期的光照期间进行实验。动物可自由地取食和饮水。
实施例63：大鼠角叉菜胶-诱发的爪水肿模型
在异氟烷麻醉下通过足底内施用100ul的1％w/体积(在盐水中)角叉菜胶溶液诱发周围炎症。使用器官充满度测量器在角叉菜胶注射后2-3-4-5-6h评价肿胀度。在角叉菜胶攻击前(表9)或在角叉菜胶攻击后2小时(表10)以5mL/kg体积中的所示剂量全身施用测试化合物或媒介物(0.5％MC/0.1％SDS)1-3小时。
表9：角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的抑制
表10：建立的角叉菜胶诱发的大鼠爪水肿的抑制
实施例64：大鼠类胰蛋白酶-诱发的机械性超敏反应模型
在异氟烷麻醉下通过真皮内施用在10μlPBS体积中的500ng类胰蛋白酶诱发外周致敏。然后将大鼠置于单独隔室内的金属丝网格上，使其适应，然后测试。在类胰蛋白酶注射后30min使用校准的与受侵害爪足面垂直施加的vonFrey丝、应用上下法评价机械超敏反应。在类胰蛋白酶攻击前3-18h(表11)或类胰蛋白酶攻击后30分钟(表12)以在5mL/kg体积中的所示剂量全身施用测试化合物或媒介物(0.5％MC/0.1％SDS)。
表11：类胰蛋白酶-诱发的伤害感受的抑制
表12：建立的类胰蛋白酶-诱发的伤害感受的抑制
实施例65：小鼠TNBS-诱发的结肠炎模型
在异氟烷麻醉下通过结肠内施用在75μl40％v/体积乙醇溶液中的1.5mgTNBS诱发距离肛外缘4cm深处的结肠炎。在施用后将小鼠保持头部向下再经过30秒，以确保TNBS分布。从TNBS注射开始评价疾病活动评分5天期限(基线读数)。疾病活动基于如下参数的组合评分；脱垂的延伸(0，正常；1，部分；2，中度；3，完全)；粪便的稠度(0，正常；1，软、但仍然成形；2，极软；3，腹泻)；和小鼠显示疾病行为(0，正常；1，所有如下征兆的每一种：立毛、驼背、活动减少、眼部分或完全闭合、足趾尖行走、肛门封闭)。每天(持续5天)并且在TNBS前1天开始以在10mL/kg体积中的所示剂量全身施用测试化合物或媒介物(0.5％MC/0.1％SDS)。
表13：TNBS-诱发的小鼠结肠炎的抑制。临床评分改善
实施例62-65的数据分析
数据表示为平均％效应。首次用于实验的与发炎的大鼠之间比较的t-检验和一种方式ANOVA、然后使用用于总体药物有效性的因果对比检验评价统计学显著性。将与媒介物对比具有<0.05、*p<0.05、**p<0.01、***p<0.001的p值的组间差异视为具有显著性。
尽管我们描述了本发明的大量实施方案，但是显而易见，我们的基础实施例可以改变以提供使用本发明化合物、方法和工艺的另外的实施方案。因此，可以理解，本发明的范围由待批权利要求而不是由这位本文实施例代表的具体实施方案定义。
将本文提供的全部参考文献完整地引入本文参考。本文所用的所有缩写、符号和规定与当代科学文献中所用的一致。参见，例如JanetS.Dodd，ed.，TheACSStyleGuide：AManualforAuthorsandEditors，第2版，Washington，D.C.：AmericanChemicalSociety，1997。

Claims (55)

1.式I的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中
A是其中
n是1或2；
Z是-O-、-CH2-或-NX-；
X是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；
J是CN；氧代；C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中所述J任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多1个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-或-S-替代；
或相同或不同原子上的2个J基团与它们所键合的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；其中所述3-6元环任选地被1次出现的氧代取代；
p是0-4；
R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地和独立地被1-3次出现的卤素或C1-6烷基取代，其中所述C1-6烷基的至多3个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或C(O)替代；
Y是H；CN；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、CN、-OP(＝O)(OR)2、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代，其中所述C1-6脂族基团任选地和独立地被1-3次出现的卤素或OR取代；且
R1是H或F；
R2是-(V2)a-Y2；其中
V2是C1-4脂族基团；
Y2是卤素；C1-6脂族基团；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y2任选地被1-4次出现的JY取代；且
a和b各自独立地是0或1；
R3是H或F；且
R4是H；卤素；CN；C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中所述R4任选地和独立地被1-3次出现的氧代、卤素或C1-6脂族基团取代，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R各自独立地是H或C1-4烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
J是CN；氧代；C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中所述J任选地和独立地被1-2次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多1个亚甲基单元任选地和独立地被-O-、-NR-或-S-替代；
或相同或不同原子上的2个J基团与它们所键合的原子一起形成具有0-2个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；其中所述3-6元环任选地被1次出现的氧代取代；且
R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地被1-3次出现的卤素或C1-4烷基取代，其中所述C1-4烷基的至多2个亚甲基单元任选地被-O-、-NR-、-S-或C(O)替代；
Y是H、具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；且
JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R4是卤素；CN；C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环；或具有0-6个选自氧、氮或硫的杂原子的6-10元饱和、部分不饱和或芳族双环；其中所述R4任选地和独立地被1-3次出现的氧代、卤素或C1-6脂族基团取代，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代；且
R是H或C1-4烷基。
3.权利要求1或2的化合物，其中Z是-NX-。
4.权利要求1或2的化合物，其中J是氧代、CN、卤素、-OH、-O(C1-6烷基)、-NHC(＝O)O(C1-6烷基)、-C(＝O)NR、-C(＝O)O(C1-6烷基)或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。
5.权利要求4的化合物，其中J是甲基。
6.权利要求1-5任一项的化合物，其中p是1或2。
7.权利要求1-6任一项的化合物，其中n是1。
8.权利要求1或2的化合物，其中A是
其中
Z1是-O-、-CH2-或-NX-；其中X是X1；
Z2是-CH2-或-NX-；其中X是X2；
X1是R5、-C(O)R5或-S(O)2R5；
X2是R5；
JA是C1-4烷基；
JB是C1-4烷基；
或JA和JB与它们所键合的碳原子一起形成具有0-1个选自氧、氮或硫的杂原子的3-6元饱和单环；且
JC是甲基；且
JD是甲基。
9.权利要求8的方法，其中：
R5是-(V)b-Y；
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(O)-替代；其中V任选地和独立地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2或-NRC(O)C1-4烷基取代；
Y是H或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分不饱和或芳族单环；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；且
JY是氧代、卤素、苯基或C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被O、NR、S或C(O)替代，且其中所述C1-6脂族基团任选地被1-3次出现的卤素取代。
10.权利要求1-9任一项的化合物，其中A是
11.权利要求1-10任一项的化合物，其中A是
12.权利要求1或2的化合物，其中A是
13.权利要求1或2的化合物，其中A是
14.权利要求12的化合物，其中A是
15.权利要求1、12、13和14任一项的化合物，其中X是-R5或C(O)R5。
16.权利要求10、11和15任一项的化合物，其中R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NHR、N(C1-4烷基)2或-NRC(O)C1-4烷基取代；且
Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基、三唑基、噻吩基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、卤素、CN、OH、O(C1-4烷基)、-C(＝O)OH、-C(＝O)O(C1-4烷基)、-C(＝O)NHR、-C(＝O)N(C1-4烷基)2、-NRC(＝O)O(C1-4烷基)、苯基或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；且
b是0或1。
17.权利要求10、11和15任一项的化合物，其中R5是-(V)b-Y；其中
V是C1-6脂族基团，其中所述C1-6脂族基团的至多3个碳单元可以各自任选地和独立地被-O-、-NR-、-S-或-C(＝O)-替代；其中V任选地被卤素、C1-4烷基、OH、NH2、-NRC(O)C1-4烷基取代；且
Y是H、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、苯基；其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是氧代、OCH3或苯基；且
b是0或1。
18.权利要求1-17任一项的化合物，其中R2是-(V2)a-Y2。
19.权利要求18的化合物，其中a是1，且V2是-C≡C-。
20.权利要求18的化合物，其中a是0。
21.权利要求18的化合物，其中Y2是卤素、甲基、苯基、3-6元脂环族基团或3-7元杂环基，其中所述杂环基具有1-2个选自氧、氮或硫的杂原子，其中Y2是任选取代的。
22.权利要求21的化合物，其中Y2是氯、甲基、4-氟苯基、环丙基、环己基或四氢呋喃基。
23.权利要求21的化合物，其中Y2是任选地被1-4次出现的JY取代的苯基，所述JY选自卤素或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基。
24.权利要求21的化合物，其中Y2是任选被卤素取代的苯基。
25.权利要求21的化合物，其中a是0，且Y2是4-氟苯基。
26.权利要求1-25任一项的化合物，其中R4是H、C1-4脂族基团或具有0-4个选自氧、氮或硫的杂原子的3-7元饱和、部分饱和或芳族单环，其中所述C1-4脂族基团任选地被1-3次出现的卤素、-OH或-O(C1-4烷基)取代，且其中所述单环任选地被1-3次出现的卤素、C1-4烷基、-CF3、-OH或-O(C1-4烷基)取代。
27.权利要求26的化合物，其中R4是任选取代的C1-4烷基或任选取代的单环。
28.权利要求27的化合物，其中R4的单环是任选取代的且选自四氢吡喃基、环丙基、吗啉基或噻吩基。
29.权利要求27的化合物，其中R4是任选取代的C1-4烷基。
30.权利要求1-29任一项的化合物，其中R4是甲基、CF3、异丙基或叔丁基。
31.权利要求1-29任一项的化合物，其中R4是甲基、CF3或异丙基。
32.权利要求31的化合物，其中R4是CF3。
33.权利要求1-32任一项的化合物，其中R1是H。
34.权利要求1-33任一项的化合物，其中R3是H。
35.权利要求1或2的化合物，由式II表示：
其中R4、A和JY如权利要求1或2中所定义。
36.权利要求35的化合物，其中
A是
R4是异丙基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基或CF3；
X是R5或-C(O)R5；
R5是(V)b-Y；其中
V是-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；且
Y是H、C1-4脂族基团、3-6元环烷基、异噁唑基、氧杂环丁烷基、噻吩基、苯基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌啶基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、三唑基、噁二唑基、四唑基、嘧啶基、哒嗪基、异噻唑基或二环[1.1.1.]戊烷基，其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；
JY是卤素或任选地被1-3次出现的卤素取代的C1-4烷基；且
b是0或1。
37.权利要求36的化合物，其中b是0。
38.权利要求37的化合物，其中X是-C(O)R5。
39.权利要求36的化合物，其中b是1。
40.权利要求39的化合物，其中X是R5。
41.权利要求35的化合物，其中
A是
R4是异丙基、叔丁基、环丙基、甲基环丙基或CF3；
X是R5或-C(O)R5；
R5是V-Y；其中
V是-CH(OH)-、-CH(OH)CH2-、-CH2-、-CH2CH2-或-O-；且
Y是H、C1-4脂族基团、3-6元环烷基、异噁唑基、噻吩基或苯基，其中Y任选地被1-4次出现的JY取代；且
JY是卤素或C1-4烷基。
42.权利要求1的化合物，由如下结构式的任一个代表，或其药学上可接受的盐：
43.权利要求1的化合物，由如下结构式的任一个表示，或其药学上可接受的盐：
44.药物组合物，包含权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
45.用于治疗患者的PAR-2介导的疾病的方法，该方法包括对该患者施用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
46.用于治疗、预防或减轻患者的炎症或伤害感受(疼痛)的方法，该方法包括对该患者施用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
47.用于治疗患者的如下疾病的方法：炎性肠病、肠易激综合征、哮喘、类风湿性关节炎、骨关节炎、纤维化、牙龈炎、牙周炎、特应性皮炎、银屑病、内瑟顿综合征、系统性红斑狼疮(SLE)、硬皮病、间质性肺病、多肌炎、皮肌炎、葡萄膜炎、脉管炎、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化、炎性疼痛、术后切口疼痛、神经性疼痛、骨折疼痛、骨质疏松性骨折疼痛、痛风关节疼痛、癌症、膳食诱发的肥胖、脂肪炎症或代谢功能障碍，该方法包括施用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
48.权利要求47的方法，其中所述炎性肠病是克罗恩病或溃疡性结肠炎，且其中所述脉管炎是韦氏肉芽肿病。
49.权利要求47的方法，其中所述纤维化是肝纤维化、肺纤维化、囊性纤维化、肾纤维化、腹膜纤维化、胰囊性纤维化、硬皮病、心脏纤维化、皮肤纤维化或肠纤维化。
50.权利要求47的方法，其中所述癌症是蛋白酶-驱动的癌症。
51.抑制细胞中PAR-2的蛋白水解活化的方法，该方法包括对患者施用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
52.抑制细胞中PAR-2活性的方法，该方法包括对患者施用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
53.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中式(I)的变量各自和独立地如上述权利要求1-43任一项中所述，该方法包括：
使化合物(X-1)与化合物(Y-1)反应，形成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中化合物(X-1)与化合物(Y-1)的变量各自和独立地如对权利要求1-43任一项中的式(I)所述。
54.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中A是Z是-NX-；且式(I)的其余变量各自和独立地如上述权利要求1-43任一项中所述，该方法包括：
使化合物(X-2)与X-L1反应，形成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中X-L1的X如对权利要求1-42任一项中的式(I)中所述，且X-L1的L1来自卤素或-OH，且其中化合物(X-2)的变量各自和独立地如对权利要求1-43任一项中的式(I)所述。
55.制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法：
其中式(I)的变量各自和独立地如上述权利要求1-43任一项中所述，该方法包括：
使化合物(X-3)与R2-L3反应，形成式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
其中化合物(X-3)的L2是卤素，且化合物(X-3)的其余变量各自和独立地如对权利要求1-42任一项中的式(I)所述，且其中R2-L3的L3是-B(ORa)2，其中Ra是-H或2个Ra与它们所连接的原子一起形成任选被C1-2烷基取代的二氧杂硼杂环戊烷，且R2-L3的R2如对权利要求1-43任一项中的式(I)所述。
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