CN104703991A - 黄病毒科病毒的大环抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式I的化合物：
Description
相关申请的交叉引用
本申请依据35U.S.C.§119(e)要求2012年6月8日提交的美国临时申请系列号61/657,562的权益，通过引用将其全部合并入本文中。
技术领域
本申请提供了抑制病毒的新化合物、含有此类化合物的组合物和包括给药此类化合物的治疗方法。
背景技术
包含黄病毒科(Flaviviridae)的RNA病毒包括至少三个可区别的属，包括瘟疫病毒属(pestiviruses)、黄病毒属(flaviviruses)和丙肝病毒属(hepaciviruses)(Calisher等，J.Gen.Virol.1993，70，37-43)。尽管瘟疫病毒属引起许多经济上重要的动物疾病，如牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、古典猪瘟病毒(CSFV，猪霍乱)和绵羊边界疾病(BDV)，但它们在人类疾病中的重要性很少得到充分的表征(Moennig，V.等，Adv.Vir.Res.1992，48，53-98)。黄病毒属导致重要的人疾病，如登革热和黄热病，而丙肝病毒属引起人的丙肝病毒感染。由黄病毒科引起的其他重要病毒感染包括西尼罗河病毒(WNV)、日本脑炎病毒(JEV)、蜱传脑炎病毒、Junjin病毒、墨累溪谷脑炎、圣路易斯脑炎、奥姆斯克(Omsk)出血热病毒和兹卡(Zika)病毒。
丙肝病毒(HCV)是全世界的慢性肝病的主要原因(Boyer，N.等，J Hepatol.32:98-112，2000)，因此目前抗病毒研究主要的焦点是针对治疗人慢性HCV感染的改进方法的研发(Di Besceglie,A.M.和Bacon,B.R.,科学美国(Scientific American)，10月:80-85，(1999)；Gordon,C.P.等，J.Med.Chem.2005，48，1-20；Maradpour,D.等，Nat.Rev.Micro.2007，5(6)，453-463)。Dymock等在Antiviral Chemistry&Chemotherapy(抗病毒化学&化疗)，11:2；79-95(2000)中综述了多种HCV治疗。由于在慢性感染病人中每天巨大量的病毒产生和HCV病毒的高自发突变性，患有慢性HCV感染的病人的病毒学治愈是难以实现的(Neumann等，Science1998，282，103-7；Fukimoto等，Hepatology，1996，24，351-4；Domingo等，Gene，1985，40，1-8；Martell等，J.Virol.1992，66，3225-9)。
目前，主要存在两种抗病毒化合物用于治疗人慢性HCV感染，核苷类似物病毒唑，以及干扰素-α(IFN)。单单病毒唑对降低病毒RNA水平是无效的，且具有明显的毒性，已知能诱发贫血。已经报道IFN和病毒唑的组合能有效控制慢性丙肝(Scott，L.J.等，Drugs 2002，62，507-566)，但不到一半给予这种治疗的病人显示出持久的益处。因此，需要研发更有效的抗-HCV治疗。
大环sanglifehrin和衍生物是免疫调节剂，并且以独特的方式结合肽酰-脯氨酰顺/反异构酶(PPIase)亲环蛋白(WO 97/02285；WO 98/07743；J.Am.Chem.Soc 2003，125，3849-3859；J.Org.Chem.2000，65，9255-9260；Angew.Chem.Int.Ed.1999，38，2443-2446)。亲环蛋白是在体内调节蛋白折叠并抑制丙肝病毒的肽酰-脯氨酰顺/反异构酶(PPIase)(Lin等，WO2006/138507)。然而，sanglifehrin或其衍生物中没有一种已经能用于人抗病毒治疗。因此，对研发具有抗黄病毒科病毒活性及特别是抗HCV活性的大环sanglifehrin存在着持续的需求。
发明内容
在一个实施方案中，提供了由通式I表示的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
A是键、-O-、-S(O)n-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或(C1-C2)亚烷基；
A1是-CR9＝CR9-、
其中B是亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基、亚芳基、杂亚芳基或环亚烷基，其中A2可选被一个或多个选自由氧、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-N(R9)2、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基和(C1-C8)烷基组成的组的取代基取代；
X1是键、-O-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或杂环亚烷基；
R1和R2独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷酰基；或
R1和R2与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-、-C(＝S)-或–C(＝N(C1-C4)烷基)-；
R3是H或(C1-C4)烷基，其可选被卤素、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、环烷基或环烷基(C1-C4)烷基，其中R4a和R4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰基、(C1-C8)烷氧基、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-单(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-杂环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤素、杂环烷基或芳基取代；
R5a和R5b独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5a和R5b独立地可选被一个或多个选自由-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，或
R5a和R5b一起形成具有通式(a)的螺环：
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；
R6a、R6b、R7a和R7b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a、R6b、R7a和R7b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
每个R8独立地是H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中R8可选被-OR、-N(R9)2、-CON(R9)2或氰基取代；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；
每个R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代；
每个n独立地是0、1或2；和
m是1、2、3、4或5。
在另一个实施方案中，提供了包含通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前药和一种或多种药物学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。在这个实施方案的一个方面中，所述药物组合物进一步包含一种或多种附加治疗剂。
再在另一个实施方案中，提供了用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，包括将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前药给药于需要的哺乳动物。在这个实施方案的一个方面中，所述治疗导致病人体内病毒载量的降低或病毒RNA的清除。
再在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗冠状病毒科(Coronaviridae)病毒感染的方法，包括将治疗有效量的通式I的化合物或其药物学上可接受的盐、酯或前药给药于需要的哺乳动物。在这个实施方案的一个方面，所述治疗导致病人体内病毒载量的降低或病毒RNA的清除。
具体实施方式
定义
除非另外指出，本文中使用的以下术语和短语用来具有以下含义：
“烷酰基”是RC(O)-；“烷酰基氧”是RC(O)O-；和“烷酰基氨基”是RC(O)NR’-；其中R是如本文中定义的烷基基团；而R’是氢或烷基。
“烯基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp2双键)的直链或支链烃基基团。在一些实施方案中，烯基是C2-C20烯基基团、C2-C12烯基基团或C2-C6烯基基团。烯基基团的实例包括，但不限于，乙烯基(-CH＝CH2)，烯丙基(-CH2CH＝CH2)，环戊烯基(-C5H7)和5-己烯基(-CH2CH2CH2CH2CH＝CH2)。
“亚烯基”是指具有两个通过从母体烯烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的单价根心的不饱和、支链或直链或环状烃基。例如，亚烯基基团可以具有2至20个碳原子，2至10个碳原子，或2至6个碳原子。典型的亚烯基基团包括，但不限于，1,2-亚乙烯基(-CH＝CH-)。
“烷氧基”是RO-，其中R是如本文中所定义的烷基。烷氧基基团的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基和丙氧基。
“烷基”是指直链或支链烃基基团。在一个实施方案中，烷基具有1至20个碳原子(即C1-C20烷基)。在一些实施方案中，烷基是C1-C10烷基基团或C1-C6烷基基团。烷基基团的实例包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、t-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。
“亚烷基”是指具有通过从母体链烷的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的两个单价根心的饱和、支链或直链基团或环状烷基。例如，亚烷基基团可以具有1至20个碳原子，1至10个碳原子或1至6个碳原子。亚烷基基团的实例包括，但不限于，亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。
“炔基”是指具有至少一个不饱和位点(即碳-碳，sp三键)的含有正、仲或叔碳原子的烃。例如，炔基可以具有2至20个碳原子(例如，C2-C20炔基)，2至12个碳原子(即C2-C12炔烃)或2至6个碳原子(即，C2-C6炔基)。炔基基团的实例包括，但不限于，乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH2C≡CH)。
“烷基氨基”是指被一个或多个烷基基团取代的氨基。“单(烷基)氨基”或“(烷基)氨基”是RNH-，而“二(烷基)氨基”或“(烷基)2氨基”是R2N-，其中每个R基团是如本文中定义的烷基，并且相同或不同。烷基氨基基团的实例包括，但不限于，甲胺基、乙胺基、丙胺基、丁胺基、二甲基氨基、二乙基氨基和甲基乙基氨基。
“氨基”是指-NH2。
“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代的烷基部分。
“亚炔基”是指具有两个通过从母体炔烃的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的单价根心的不饱和，支链或直链或环状烃基。例如，亚炔基基团可以具有2至20个碳原子，2至10个碳原子或2至6个碳原子。典型的亚炔基基团包括，但不限于，乙炔基(-C≡C-)、丙炔基(-CH2C≡C-)和4-戊炔基(-CH2CH2CH2C≡C-)。
“芳基”是指每个环中多达7个原子的任何单环或双环碳环，其中至少一个环是芳香族的，或5至14个碳原子的芳香族环系统，其包括与5-或6-元环烷基基团稠合的碳环芳香族基团。芳基基团的实例包括，但不限于，苯基、萘基、四氢萘基和茚满基。
“芳烷基”是指被芳基基团取代的如本文中定义的烷基。
“亚芳基”是指具有两个通过从母体芳基的两个不同碳原子除去两个氢原子产生的单价根心的如上所定义的芳基。典型的亚芳基基团包括，但不限于，亚苯基，例如，和亚萘基，例如，
“芳基亚烷基”是指具有两个通过从基团的芳基除去一个氢原子和从烷基除去另一个氢原子产生的单价根心的如上所定义的芳烷基。
“叠氮烷基”是指被叠氮(-N3)基团取代的烷基部分。
“氰基烷基”是指被氰基(-CN)基团取代的烷基部分。
“环烷基”是指含有至少一个饱和或部分不饱和环结构并且经由环碳连接的烃基基团。环烷基基团包括烃单-、双-和多-环，不管是稠合的、桥接的或是螺环。在不同的实施方案中，是指饱和或部分不饱和C3-C12环部分，其实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
“环烷基烷基”是指被环烷基基团取代的烷基部分。环烷基烷基基团的实例包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基乙基和环己基甲基。
“环亚烷基”是指具有两个通过从母体环烷基的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的单价根心的如以上所限定的环烷基。环亚烷基的实例包括，但不限于环亚丙烷基、环亚丁烷基、环亚戊烷基和环亚己烷基。
“二烷基氨基烷基”是指被二烷基氨基基团取代的烷基部分，其中二烷基氨基如本文中定义的。
“酯”表示化合物的任何酯，其中分子的任一个-COOH官能团被-C(O)OR官能团取代，或其中分子的任一个-OH官能团被-OC(O)R官能团取代，其中酯的R部分是形成稳定的酯部分的任何含碳基团，包括但不限于，烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂环基烷基及其取代的衍生物。
“卤素”是指氯(-Cl)、溴(-Br)、氟(-F)或碘(-I)。
“卤代烷氧基”是指被一个或多个卤素基团取代的如本文中定义的烷氧基。
“卤代烷氧基烷基”是指被本文中定义的卤代烷氧基基团取代的烷基部分。
“卤代烷基”是指其中烷基基团的一个或多个氢原子被卤素原子取代的烷基基团。卤代烷基基团的实例包括，但不限于，-CF3、-CHF2、-CFH2和-CH2CF3。
“杂环烷基”是指2至14个环-碳原子的饱和或部分不饱和单环、双环或三环基团，并且除了环-碳原子以外，还具有1至4个选自P、N、O和S的杂原子。在不同的实施方案中，杂环基团是通过碳原子或通过杂原子连接的，并且存在取代基时，取代基可以在杂环烷基的碳原子或杂原子上。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基(azetidinyl)、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基(benzofurazanyl)、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基(benzoxazolyl)、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲哚嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、恶唑啉、异恶唑啉、氧杂环丁基(oxetanyl)、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻重氮基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1,4-二噁烷基、六氢氮杂基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢二噁唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻重氮基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢吖丁啶基、亚甲基二氧苯甲酰基、四氢呋喃基，以及四氢噻吩基及其N-氧化物。
“杂环亚烷基”是指具有两个通过从母体杂环烷基基团的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的单价根心的如上定义的杂环烷基。
“杂环烷基烷基”是指其中氢原子已经被杂环烷基基团取代的如上定义的烷基基团。
“杂芳基”是指在每个环中具有多达7个原子的单环、双环和三环环，其中至少一个环是芳香族的并且在环中含有1至4个选自N、O和S的杂原子。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、噻吩基、呋喃基、嘧啶基、咪唑基、吡喃基、吡唑基、噻唑基、噻重氮基、异噻唑基、噁唑基、异噁唑基、吡咯基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、二苯并苯硫基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、异吲哚基、苯并三唑基、嘌呤基、硫茚基和吡嗪基。杂环的连接可以经由芳香族环进行，或如果杂环是双环或三环，并且其中一个环不是芳香族的或不含杂原子，通过非芳香族环或不含杂原子的环连接。“杂芳基”还理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。
“杂芳基烷基”是指其中氢原子已经被杂芳基基团取代的如本文中定义的烷基基团。
“杂亚芳基”是指具有两个通过从母体杂芳基基团的相同或两个不同碳原子除去两个氢原子产生的单价根心的如上定义的杂芳基。杂亚芳基的非限制性实例是：
“羟基烷氧基”是指被羟基基团(-OH)取代的如本文中定义的烷氧基。羟基烷氧基的实例是羟基乙氧基。
“羟烷基”是指被至少一个羟基基团取代的烷基基团。羟烷基基团的实例包括，但不限于，羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基。
“前药”是指给药于生物系统时，作为自发化学反应、酶催化的化学反应、光分解和/或代谢化学反应的结果产生药物物质(即，活性成分)的任何化合物。因此，前药是治疗活性化合物的共价修饰类似物或潜在形式。前药的非限制性实例包括酯部分、季铵部分、甘醇部分等。
术语“可选取代的”是指其中所有取代基是氢或其中该部分的一个或多个氢被非氢取代基取代的部分。相同原子上的多个取代也是允许的，其中在化学上是可行的(例如，二氧取代提供了-S(O)2-、成对的取代基、螺环环烷基或杂环烷基环等)。在一些实施方案中，“一个或多个”取代基是一至三个取代基。
在合适的情况中，本文中包括可允许的异构体，如互换异构体、外消旋物、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体、双键的构象异构体(E-和/或Z-)、环取代模式中的顺-和反-构象以及同位素变体。
给定通式的化合物(例如，通式I的化合物)意欲包括本发明的化合物，以及此类化合物的药物学上可接受的盐、立体异构体、立体异构体的混合物或互变异构体。因此，本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心，并且可以作为外消旋混合物或作为单独的对映异构体或非对映异构体来生产。给定通式的任何给定化合物中存在的立体异构体的数量取决于存在的非对称中心的数量(存在2n可能的立体异构体，其中n是非对称中心的数量)。可以通过在合成的一些合适的阶段分解中间体的外消旋或非外消旋混合物或通过常规方式分解化合物来获得单独的立体异构体。单独的立体异构体(包括单独的对映异构体和非对映异构体)以及立体异构体的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明的范围内，全部打算通过本说明书的结构来描绘，除非另外明确说明。
“异构体”是具有相同分子式的不同化合物。异构体包括立体异构体、对映异构体和非对映异构体。
“立体异构体”是仅有原子在空间中排列的方式不同的异构体。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体。
“对映异构体”是彼此非可重叠镜像的一对立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是“外消旋”混合物。在合适的情况中，术语“(±)”用于指明外消旋混合物。
“非对映异构体”是具有至少两个非对称原子的立体异构体，但其彼此不是镜像。
根据Cahn Ingold Prelog R S系统说明了绝对立体化学。当化合物是纯对映异构体时，每个手性碳的立体化学可以规定为R或S。根据在钠D线波长下它们旋转偏振光平面的方向(右旋或左旋)将其绝对构象未知的分解的化合物命名为(+)或(-)。
某些化合物作为互变的异构体或“互变异构体”存在。互变的异构体是彼此平衡的。例如，含有酰胺的化合物可以与亚胺酸互变异构体平衡存在。与显示哪个互变异构体无关，并且与互变异构体中的平衡性质无关，本领域普通技术人员理解化合物同时包含酰胺和亚胺酸互变异构体。因此，含酰胺化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样，含亚胺酸化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
“药物学上可接受的”表示适用于药物制剂中，通常认为对于这样的使用是安全的，由国家或州政府的管理机构官方批准用于这样的使用，或列于美国药典或其他通常认为用于动物并且更特别用于人的药典中。
“药物学上可接受的载体”是指药物学上可接受的并且与本发明的化合物一起给药的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体，或其他成分。
“药物学上可接受的盐”是指可以增强所需药物活性的盐。药物学上可接受的盐的实例包括与无机或有机酸形成的酸式加成盐、金属盐和胺盐。与无机酸形成的酸式加成盐的实例包括与盐酸、溴酸、硫酸、硝酸和磷酸形成的盐。与有机酸形成的酸式加成盐的实例包括与如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、甘醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、o-(4-羟基-苯甲酰)-苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙磺酸、2-羟乙烷-磺酸、苯磺酸、p-氯苯磺酸、2-萘磺酸、p-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基-二环[2.2.2]辛-2-烯1-羧酸、葡-庚糖酸、4,4’-亚甲基双(3-羟基-2-萘)酸、3-苯丙酸、三甲基-乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基-萘酸、水杨酸、硬脂酸和粘糠酸形成的盐。金属盐的实例包括与钠、钾、钙、镁、铝、铁和锌离子形成的盐。胺盐的实例包括与氨以及足够强的与羧酸形成盐的有机含氮碱基形成的盐。
本文中给出的任何通式或结构，包括本文中提供的任何化合物，还用来表示化合物的未标记形式以及同位素标记形式。“同位素”可以具有由本文中给出的通式描绘的结构，除了一个或多个原子由具有选定的原子质量或质量数的原子替代。可以结合至本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，如，但不限于2H(氘，D)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl和125I。本发明的各种同位素标记的化合物，例如，其中结合了放射性同位素的那些，如3H、13C和14C。这样的同位素标记的化合物在包括药物或基质组织分布试验或在病人放疗中的代谢研究、反应动力学研究、检测或成像技术(如，正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机化断层扫描(SPECT))中是有用的。
本发明还包括其中1至n个连接碳原子的氢是氘或被氘替代的化合物I，其中n是分子中的氢的数量。这样的化合物呈现出提高的代谢抵抗力并且因此对于给药于哺乳动物时提高任何化合物I的半衰期是有用的。参见，例如，Foster，“药物代谢研究中的氘同位素作用(Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism)”，Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。通过本领域公知的方式来合成这样的化合物，例如，通过使用其中一个或多个氢原子已经被氘替代的起始材料。
本发明的氘标记的或取代的治疗性化合物可以具有提高的DMPK(药物代谢和药物动力学)特性，涉及分布、代谢和排泄(ADME)。使用重同位素(如，氘)的取代可以获得源自更高代谢稳定性的特定治疗优势，例如，提高的体内半衰期或降低剂量需求和/或治疗指数的提高。18F标记的化合物可以用于PET或SPECT研究。本发明的同位素标记的化合物及其前药通常可以通过进行以下所述的略图或实施例和制备中公开的程序来制备，通过将容易获得的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂。将理解本内容中的氘认为是本文中提供的化合物中的取代基。
这样的重同位素(尤其是氘)的浓度可以通过同位素富集因子来限定。在本发明的化合物中，没有特意指定为特定同位素的任何原子打算用来表示该原子的任何稳定同位素。除非另外指出，将位置特意指定为“H”或“氢”时，理解该位置在其天然丰度同位素组成中具有氢。因此，在本发明的化合物中，任意特意指定为氘(D)的原子用来表示氘。
“治疗有效量”是指给药于患者用于治疗疾病时，足以实现该疾病治疗的化合物的含量。“治疗有效量”可以根据化合物，疾病及其严重程度，待治疗患者的年龄、体重等而改变
术语“治疗中”，及其语法等价体，在治疗疾病的上下文中使用时，意思是减缓或停止疾病的进展，或改善至少一种疾病症状，更优选改善一种以上的疾病症状。例如，丙肝病毒感染的治疗可以包括减少HCV感染的人体中的HCV病毒载量，和/或降低HCV感染的人体中存在的黄疸的严重程度。
化合物
本申请提供了由通式I表示的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
A是键、-O-、-S(O)n-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或(C1-C2)亚烷基；
A1是-CR9＝CR9-、
其中B是亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基、亚芳基、杂亚芳基或环亚烷基，其中A2可选被一个或多个选自由氧、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-N(R9)2、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基和(C1-C8)烷基组成的组的取代基取代；
X1是键、-O-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或杂环亚烷基；
R1和R2独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷酰基；或
R1和R2与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-、-C(＝S)-或–C(＝N(C1-C4)烷基)-；
R3是H或(C1-C4)烷基，其可选被卤素、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、环烷基或环烷基(C1-C4)烷基，其中R4a和R4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰基、(C1-C8)烷氧基、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-单(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-杂环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤素、杂环烷基或芳基取代；
R5a和R5b独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5a和R5b独立地可选被一个或多个选自由-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，或
R5a和R5b一起形成具有通式(a)的螺环：
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；
R6a、R6b、R7a和R7b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a、R6b、R7a和R7b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
每个R8独立地是H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中R8可选被-OR、-N(R9)2、-CON(R9)2或氰基取代；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；
每个R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代；
每个n独立地是0、1或2；和
m是1、2、3、4或5。
在一个实施方案中，A是亚甲基。
在一个实施方案中，A1是亚乙烯基、亚丙烯基、乙烯基、丙烯基、氧丙烯基、氧亚丙烯基、亚吡唑基(pyrazolylene)、亚苯基或亚嘧啶基(pyrimidinylene)。
在一个实施方案中，A1是
在一个实施方案中，A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基。
在一个实施方案中，A2是-CH(R8)-亚喹啉基(quinolinylene)、-CH(R8)-异亚喹啉基(isoquinolinylene)、-CH(R8)-亚萘啶基(naphthyridinylene)、-CH(R8)-亚噌啉基(cinnolinylene)、-CH(R8)-亚喹喔啉基(quinoxalinylene)、-CH(R8)-亚苯基或-CH(R8)-卤代亚苯基。
在一个实施方案中，A2是
在一个实施方案中，X1是-O-或-NH-。
在一个实施方案中，R1和R2与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-。
在一个实施方案中，R3是H。
在一个实施方案中，R6a是H，且R6b是H或(C1-C4)烷基，或R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环。
在一个实施方案中，R6a和R6b形成
在一个实施方案中，R3是H；R5a是H；R5b是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、芳基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或芳基杂环烷基(C1-C4)烷基；R6a是H；和R6b是H、(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基。
在一个实施方案中，X1是-O-或-NH-；R1和R2，与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-；R3是H；R4a是H；R4b是甲基；R5a是H和R5b是异丙基、丙烯基或丙炔基，和R8是甲基。
在一些实施方案中，本发明涉及通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、酯或前药，其中
A是键、-O-、-S(O)n-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或(C1-C2)亚烷基；
A1是-CR9＝CR9-、
其中B是亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基、亚芳基或环亚烷基，其中A2可选被一个或多个选自由-OR9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-N(R9)2、卤素、卤代(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基和(C1-C8)烷基组成的组的取代基取代；
X1是键、-O-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或杂环亚烷基；
R1和R2独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷酰基；或
R1和R2与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-、-C(＝S)-或–C(＝N(C1-C4)烷基)-；
R3是H或(C1-C4)烷基，其可选被卤素、氰基、羟基或烷氧基取代；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、环烷基或环烷基(C1-C4)烷基，其中R4a和R4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代；
R5a和R5b独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5可选被一个或多个选自由-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，或
R5a和R5b一起形成具有通式(a)的螺环：
其中通式(a)的碳环原子可选被一个或多个选自SO、SO2、O和N的杂原子取代，并且其中通式(a)的碳环原子具有一个或多个选自卤素、羟基、-NH2、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基的取代基；
R6a、R6b、R7a和R7b独立地是H、羟基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a、R6b、R7a和R7b中的每一个可选被一个或多个选自卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9和(C1-C8)烷酰基的取代基取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
每个R8独立地是H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中R8可选被-OR、-N(R9)2、-CON(R9)2或氰基取代；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；
每个n独立地是0、1或2；和
m是1、2、3、4或5。
在实施方案的一个方面中，A1是亚乙烯基、亚丙烯基、乙烯基、丙烯基、氧丙烯基、氧亚丙烯基、亚吡唑基、亚苯基或亚嘧啶基。
在实施方案的另一个方面中，A2is-CH(R8)-亚喹啉基、-CH(R8)-异亚喹啉基、-CH(R8)-亚萘啶基、-CH(R8)-亚噌啉基、-CH(R8)-亚喹喔啉基、-CH(R8)-亚苯基or-CH(R8)-卤代亚苯基。在实施方案的各个方面中，A2选自
其中A5连接物的左键连接X1。
在实施方案的另一个方面中，X1是-O-或-NH-；R1和R2，与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-；R3是H；R4a是H；R4b是甲基；R5是异丙基、丙烯基或丙炔基；和R8是甲基。
在实施方案的另一个方面中，R6a是H，且R6b是H或(C1-C4)烷基，或R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环。
在一个实施方案中，提供了通式II的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
X1是键、-O-、-NH、-N(CH3)-、
R3是H或(C1-C4)烷基；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、环烷基或环烷基(C1-C4)烷基，其中R4a和R4b中的每一个可选被一个或多个选自氰基、(C1-C8)烷氧基、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-单(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-杂环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤素、杂环烷基或芳基取代；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5可选被一个或多个选自-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基的取代基取代，
R6a和R6b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；和
R8是H或(C1-C4)烷基；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和
每个R10独立的是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代。
在另一个实施方案中，提供了通式II的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
X1是键、-O-、-NH-、-N(CH3)-、
R3是H或(C1-C4)烷基，其可选被卤素、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基；
R5是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5可选被一个或多个选自-N3、卤素、羟基、氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基或杂芳基的取代基取代；
R6a和R6b独立地是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、二(C1-C8)烷基氨基和(C1-C8)烷酰基的取代基取代；或
R6a和R6b一起形成和
R8是H或(C1-C4)基。
再在另一个实施方案中，提供了通式IIa的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
R6a和R6b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和
每个R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代。
在实施方案的各个方面中，A2是
在实施方案的一个方面中，R3是H；R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、芳基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基或环烷基(C1-C4)烷基；以及R6a和R6b是H。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
在实施方案的另一个方面中，R3是H；R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或芳基杂环烷基(C1-C4)烷基；R6a是H；和R6b是(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
还包括具有以下通式的化合物：
其中以上通式的化合物具有表中针对化合物b-1至b-8给出的取代基的相同组合或模式。
在实施方案的另一个方面中，R3是H；R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或芳基杂环烷基(C1-C4)烷基；且R6a和R6b都是甲基。在这个实施方案的一个方面中，R5是-CH2CH＝CH2或-CH2C≡CH。这样的化合物的非限制性实例包括以下化合物及其药物学上可接受的盐：
还包括具有以下通式的化合物：
其中以上通式的化合物具有表中针对化合物c-1至c-14给出的取代基的相同组合或模式。
在实施方案的另一个方面中，R3是H；R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基杂环烷基(C1-C4)烷基；且R6a和R6b都是羟甲基。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
在实施方案的另一个方面中，R3是H；并且R6a和R6b形成选自 的螺环。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
在再另一个实施方案中，提供了通式III的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
A3是-CH2-或-O-；
X1是-O-、-N(CH3)-或-NH-；
R3是H或(C1-C4)烷基；
R4a是H；
R4b是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基；
R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基杂芳基(C1-C4)烷基；
R6a和R6b独立地是H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自卤素、羟基、(C1-C4)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、二(C1-C8)烷基氨基和(C1-C8)烷酰基的取代基取代；或
R6a和R6b一起形成和
R8是H或(C1-C4)烷基。
在实施方案的一个方面中，A2是
在实施方案的一个方面中，R3是H；且A3是-CH2-。这样的化合物的非限制性实例包括以下化合物及其药物学上可接受的盐：
还包括了具有以下通式的化合物：
其中以上通式的化合物具有表中针对化合物e-1至e-8给出的取代基的相同组合或模式。
在实施方案的另一个方面中，R3是H；且A3是-O-。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
再在另一个实施方案中，提供了通式IV的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或其前药，其中
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
A4是键或-O-。
X1是-O-、-N(CH3)-或-NH-；
R3是H或(C1-C4)烷基；
R4a是H；
R4b是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基；
R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基杂芳基(C1-C4)烷基；
R6a和R6b独立地是H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自卤素、(C1-C4)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、二(C1-C8)烷基氨基和(C1-C8)烷酰基的取代基取代；和
R8是H或(C1-C4)烷基。
在实施方案的一个方面中，A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基；R3是H；且A4是-O-。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
在实施方案的另一个方面中，A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基；R3是H；且A4是键。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
再在实施方案的另一个方面中，A1是亚乙烯基；A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；X1是-O-、-NH-或N((C1-C4)烷基)-。这样的化合物的非限制性实例包括以下的化合物及其药物学上可接受的盐：
本领域技术人员将认识到应当为了提供足够稳定的以提供可以配制成可接受稳定的药物组合物的药物学上有用的化合物来选择本文中一般通式的化合物的取代基和其他部分。考虑具有这样的稳定性的化合物落入本发明的范围内。本领域技术人员应当理解以上所述的定义和取代基的任意组合不应当导致不能实施的物质或化合物。
大环化合物的制备
可以根据以下所述的方案来制备本发明的化合物，如通式(I)和(II)的那些，但应当认识到也可以使用所说明的方法或其他方法的改进。如方案1中所说明的，从五种关键组分A-E，通过本领域技术人员适当地使用保护基团(PG1-PG8)，将它们按序结合在一起，来合成大环化合物M(Q是NH)。编号1-5的虚线，本文中分别是指连接1、连接2等，是用于结合组分A-E的5个连接。其中发生特定连接的顺序可以改变，并且取决于保护基团的选择和所需的化学性质。通常，将连接3、4或5用作最终的大环化步骤。
方案1
连接1、2和3是酰胺键。使用本领域技术人员已知的标准肽耦合剂(EDC/HOBT、DCC、PyBOP、PyBROP、HATU、HBTU、COMU等)在代表性的酸和胺之间形成连接。酸和胺耦合配对物在碱(例如，DIPEA、三乙胺等)的存在下在有机溶剂(例如，DMF、二氯甲烷、乙腈等)中在室温或略升高的温度下，与耦合剂结合。选择这三步中的任何一个作为最终大环化步骤时，最常见是连接3，则优选大环内酰胺化条件。合适的大环内酰胺化程序包括，但不限于，Davis，J.S.J.Peptide Sci.2003，9,471-501中发现的那些。
连接4通常是碳-碳键或杂原子-碳键，其中杂原子是O、S或N。连接4是碳-碳键时，则优选标准碳-碳键形成程序，通常涉及金属介导的交叉耦合反应。优选，使用sp2卤化物基团和末端烯烃之间的Heck-型耦合反应、sp2卤化物基团和乙烯基或芳基硼酸盐之间的Suzuki耦合或两个烯烃之间的环闭合复分解(RCM)形成碳-碳键。还可以进行如Nicolaou等Journalof American Chemical Society 2000，122，3830中描述的乙烯基锡烷和芳基或乙烯基卤化物之间进行Stille反应。在以上每个实例中，芳基或乙烯基卤化物基团也可以是芳基或乙烯基三氟甲基磺酸化物(triflate)。
例如，A中的Y是烯烃，优选-CH＝CH2，并且B中的A1含有末端烯烃或Me-CH-CH-时，则进行交叉复分解反应。将两种组分在溶剂(例如，乙腈或甲苯)中混合，并且加入复分解催化剂，例如，Grubbs I、Grubbs II、Hoyveda-Grubbs I、Hoyvede-Grubbs II等，接着加热。如果将这种连接用于闭合大环，优选RCM条件(例如，更稀的条件，以避免二聚化)。对于相关的RCM条件和实例，参见Sedrani等，，Journal of American Chemical Society 2003，125，3849和Nicolaou等，Journal of American Chemical Society 2000，122，3830。典型的RCM程序包括在RCM催化剂(例如，Grubbs I、Grubbs II、Hoyveda-Grubbs I或Hoyveda-Grubbs II)的存在下，在溶剂(如，甲苯或1,2-二氯乙烷)中，加热(常规地或通过微波炉)无环前体。
或者，通过Heck耦合反应形成连接4时，在钯(II)催化剂(例如，钯(OAc)2)、膦配体(例如，P(o-甲苯)3或P(t-丁基)3等)和碱基(例如，三乙胺)的存在下，在极性溶剂(例如，乙腈或甲苯)中混合乙烯基或芳基卤化物或三氟甲基磺酸盐A和烯烃组分B。常规地或在微波反应器中加热反应混合物。
或者，通过Suzuki耦合反应形成连接4时，在钯催化剂(例如，钯(II)Cl2(p-NMe2Ph)2和K3PO4或四(三苯基膦)钯(0))和碱(如，碳酸钾)的存在下，在合适的溶剂(例如，环戊基甲醚、甲苯、DMF、DME等)中，混合乙烯基或芳基卤化物或三氟甲基磺酸盐A和乙烯基或芳基硼酸盐B。将反应混合物常规地或在微波反应器中加入。在这样的耦合反应中，还可以颠倒两种起始材料上的反应官能团，使得A是芳基或乙烯基硼酸盐，而B含有乙烯基或芳基卤化物或三氟甲基磺酸盐。
或者，连接4可以是碳-碳键，并且在这种情况中，可以在羟基基团和烷基卤化物，或芳基(或杂芳基)卤化物之间使用典型的烷基化或亲核芳香族取代条件。在碱(例如，碳酸铯、氢氧化铯、氢化钠、NaHMDS等)的存在下，在惰性溶剂(例如，CPME、DMF、THF等)中，将羟基试剂与烷基或杂芳基卤化物(优选，碘化物或溴化物)混合，并将反应加热。
或者，连接4可以是碳-氮键，并且在这种情况中，可以在胺基和烷基卤化物或杂芳基卤化物质检使用典型的烷基化、亲核芳香族取代或Buchward条件。例如，在碱(例如，碳酸铯、氢化钠等)的存在下，在惰性溶剂(例如，CPME)中，将胺和烷基或杂芳基卤化物混合，并且加热。用于碳-氮连接的可替换程序是在胺和羰基化合物之间进行还原性胺化。通常，在惰性溶剂(例如，THF、二噁烷)中混合胺和醛或酮，并且一段时间后用乙酰氧基硼氢化钠或可替换的还原剂处理。
连接5通常是酰胺(X1＝-NH或取代的N)，或酯(X1＝O)键。形成酰胺键时，可以使用针对连接1-3描述的标准耦合程序。常常，这是闭合大环中的最终步骤。因为这样的大环内酰胺化耦合程序更有效。合适的大环内酰胺化方法包括，但不限于，以下参考文献中发现的那些：Davies，J.S.J.Peptide Sci.2003,9,471-501。
形成酯键时，可以使用耦合试剂(例如，EDC、DCC、PyBOP、HATU、COMU)，或这是大环形成中的最终步骤时，优选大环内酰胺化程序(例如，Shiina、Yamaguchi)。用于大环内酰胺化步骤的实例方法可以在Journal of American Chemical Society 2002，124,4257Paquette等或Chemical Reviews 2006，106(3)，911-939中找到。通常，在耦合剂和碱(例如，DIPEA、DMAP)的存在下，在极性溶剂(例如，DMF、乙腈等)中，混合酸和醇。
连接5也可以是醚键，其中R1和R2都是氢或烷基基团。在这一实例中，将以上针对连接4描述的碳-氧键形成程序用于连接2种组分。连接5还可以是胺键，其中R1和R2都是氢或烷基基团，并且用于连接胺和羰基组分的方法也是以上针对连接4描述的。
以下的一般方案提供了用于从共同的前体A-E构建大环化合物M的一般实例和顺序。
方案2：使用RCM方法用于连接4
方案2(继续)：使用RCM方法用于连接4
首先使用Greene和Wuts，有机合成中的保护基团(Protective Groups in Organic Synthesis)，John Wiley and Sons，Inc.(本文中简称为“Greene和Wuts”)中所述的条件，将化合物A-E去保护(PG2-PG8)，以提供化合物1a-1f。
在许多情况中，最佳保护基团及其去保护方法如下。对于化合物E，用于酸的典型保护基团PG1(其中R1和R2是C＝O)是甲基或三氯乙酯。可以通过极性溶剂、含水THF等中的碱(例如，LiOH)来除去甲基和三氯乙酯。还可以通过用极性溶剂(例如，THF)中的锌和醋酸铵处理来除去三氯乙酯。通常，PG2和PG4是酸不稳定性基团，例如，BOC，并且使用二噁烷中的HCl或二噁烷、二氯甲烷中的TMSOTf，将BOC去保护。通常，PG3和PG5是酯基团，通过用含水THF或二噁烷中的碱金属氢氧化物处理来去除。通常，PG6是酸不稳定性基团，例如，用于胺的BOC，并且如针对PG2所述的来去除；或用于羟基基团的甲硅烷基醚，并且通过用有机溶剂(例如，二氯甲烷)中的HF·吡啶或TBAF处理来去除。通常，PG8是胺保护基团，例如，BOC，并且按照针对PG2所述的来去除或按照针对PG6所述的来去除的甲硅烷基醚或羟基基团，或通过用含水THF或二噁烷中的碱金属氢氧化物处理来去除醋酸酯保护基团。
然后使用以上针对连接1所述的条件，将化合物1f与酸1a耦合，产生化合物1g。然后使用Greene和Wuts中所述的条件将化合物1g去保护，并且使用以上针对连接2所述的条件，与1c耦合，提供1h。用于产生1h的可替换顺序是使用以上针对连接2所述的条件，首先将胺1b与酸1c耦合，形成1i；使用Greene和Wuts中所述的条件，将1i中的保护基团PG3去保护，并且最后使用以上针对连接1所述的条件，与胺1f耦合，形成1h。
使用Greene和Wuts中所述的条件，在PG6，将化合物1h去保护，然后使用以上针对连接3所述的条件，与1d耦合，形成1j。然后使用Greene和Wuts中所述的条件，除去化合物中的保护基团PG1，然后使用针对连接5所述的条件，将酸与1e耦合，形成无环中间体1k。到1k的可替换顺序是首先，按照针对连接5所述的，将PG1去保护，然后与1e耦合；然后按照Greene和Wuts中所述的，将PG6去保护，接着使用针对连接3所述的条件，与1d耦合，形成1k。然后将无环中间体1k接受以上针对连接4所述的RCM，形成大环M。
方案3：大环内酰胺化/大环内酯化连接5
使用以上针对连接4所述的条件，将化合物A与化合物B偶联，产生2a。然后按照Greene和Wuts中所述的，在PG7将化合物2a去保护，产生酸2b。然后将酸2b与1h的去保护产物(通过Greene和Wuts中所述的PG6的去保护从1h制备)耦合，产生前体2c。使用Greene和Wuts中所述的条件进行2c的去保护，然后使用以上针对连接5中的大环内酰胺化或大环内酯化所述的条件，将产物环化，以提供化合物M。
方案4：大环内酰胺化/大环内酯化连接5
按照Greene和Wuts以及以上连接5中所述的，在PG8将化合物2a去保护，产生酸3a，然后使用以上针对连接5所述的条件，将其与1h的去保护产物(通过Greene和Wuts中所述的PG1的去保护从1h制备)耦合。使用Greene和Wuts中所述的条件进行3b的去保护，然后使用以上针对连接3中的大环内酰胺化或大环内酯化所述的条件环化，以提供化合物M。
方案5：大环化合物M至M1-M5的进一步转化
来自以上方案的最终大环M常常在侧链上含有需要进一步去除的保护基团，以产生最终的化合物M。例如，当M含有C＝C作为RCM的结果时，将化合物M在氢气气氛下，在钯碳催化剂的存在下，在溶剂(如，乙醇、甲醇等)中混合，以提供还原的化合物M1。使用Greene和Wuts中所述的条件，除去R4a、R4b、R5a、R5b、A1、A2和/或X1上的保护基团，产生化合物M2。点击化学可以用于提供三唑M3。通过在溶剂(例如，DMF)中，用炔烃或叠氮化物处理M中的炔烃或叠氮化物，合适的情况下，在CuI的存在下，以形成M3。
去保护的化合物M2可以进一步转化成其他的大环M，例如，在溶剂(例如，DMF、乙腈等)中，在碱(例如，碳酸铯)的存在下，用烷基卤化物处理含有羟基基团的M2，形成烷基化产物M4。在溶剂(例如，DMF、甲醇等)中用胺处理含酮基的M2，接着加入乙酰氧基硼氢化钠，形成胺产物M5。
方案6：酸或酯B的制备
许多含有具有末端烯烃或Me-CH＝C-或乙烯基/芳基硼酸盐基团的酸或酯的B组分是商业上可购得的或在文献中有描述，并且这些可以直接用于以上的方案中。此外，以下的方案是可以用于产生其他的B组分的方法的实例。
方案7：酸或酯B的制备
在方案7，部分1中，用惰性溶剂(例如，-78℃的THF和HMPA)中的强去保护碱(例如，LDA)处理受保护的酸。然后加入预冷的二氯乙炔溶液(通过用THF中的氢化钾和MeOH(催化的)处理三氯乙烯制得)，产生氯乙炔产物。然后将该产物还原，例如，通过用醋酸和THF中的Cu处理，产生炔烃，然后将其进一步还原成烯烃，例如，通过在氢气的存在下，用有毒的钯还原剂(例如，Lindlar)处理炔烃的醇溶液。或者，在频哪醇硼烷的存在下，用二氯甲烷中的Cp2ZrHCl处理炔烃，形成乙烯基硼酸盐。
在方案7，部分2中，将具有α取代的β-酮酯转化成乙烯基三氟甲基磺酸盐，例如，通过用碱(例如，-78℃的THF中的LDA)处理β-酮酯的THF溶液，接着加入PhN(Tf)2。然后在升高的温度下，用吡啶处理三氟甲基磺酸盐产物，以形成炔烃。然后按照以上实施例1中所述的处理炔烃，产生烯烃或乙烯基硼酸盐产物。
在方案7，部分3中，使用手性醇醛缩合反应。首先使用针对连接1-3所述的标准酰胺键形成条件，将酰基基团连接手性助剂，例如，Evans、Oppolzer磺内酰胺(参见，JACS 1990，112，p2767)。用选择的醛、TBDMSOTf和碱(例如，无水溶剂(例如，二氯甲烷)中的三乙胺)处理Oppolzer助剂产物。在Lewis酸(例如，TiCl4、SnCl4、BF3OEt2)的存在下，用有机溶剂(例如，-78℃的THF)中的碱(例如，LDA、KHMDS、DIPEA)和选择的醛处理Evans助剂。按照Greene和Wuts中所述的，进行从醇醛反应得到的醇的保护，或替换地，进行用烷基卤化物或Meerwein’s试剂的烷基化，即，用惰性溶剂(例如，二氯甲烷)中的三甲基氧鎓四氟硼酸盐处理。然后使用标准碱金属氢氧化物去除条件除去助剂，例如，THF中的LiOH，或THF中的LiOH和过氧化氢，以提供游离酸产物。
在方案7，部分4中，按照Synlett 2002，12，2039-2040中所述的，用烯丙基卤化物将Evans助剂烯丙基化。然后通过用乙醇中的RhCl3处理，将产物异构化，然后通过碱和过氧化物，例如，THF/水中的LiOH和H2O2，去除助剂。或者，通过THF/水中的LiOH和H2O2直接去除助剂，以提供末端烯烃。
在方案7，部分5中，对醛(含有末端烯烃)使用Horner Wasdworth Emmons反应，产生α-β不饱和酯，然后将其选择性地还原成酯。例如，在低温下，用碱(例如，THF中的氢化钠)处理膦酸酯，接着添加醛，并温热，以产生不饱和酯。通过用甲醇中的镁粉处理来还原产物。
在方案7，部分6中，将α-β不饱和酸或转化成不饱和Evans助剂(参见Organic Letters2007,9，p1635)，并且用醛处理，以产生相应的烯烃产物。然后使用Greene和Wuts中所述的方法保护羟基基团，然后通过用碱和过氧化物处理，例如，THF/水中的LiOH和H2O2，来除去助剂。也可以按照以上针对方案7，部分3中所述的，将羟基烷基化。
在方案7，部分7中，按照Angew.Chem.Int.Ed.2006，45(46)，7736中所述的，通过硝基烯烃来转化酮。然后在铜(I)盐(例如，CuI)，和三甲基甲硅烷基氯化物的存在下用惰性溶剂(例如，THF)中的乙烯基溴化镁处理硝基烯烃。然后在添加乙烯基基团后，通过用惰性极性溶剂(例如，DMSO)中的亚硝酸钠和醋酸处理硝基烷基产物，转化成酸。
多种类型的A(或如所示的A1)是商业上可购得的，或文献中有描述，其中X1＝O或NH，并且Y是卤化物或烯烃。以下的方案描述了用于产生A1的其他一般方法。
方案8：A的制备
1.A1中的Y＝卤素时
2.A1中的Y＝烯烃时
在方案8，部分1中(Y是A1中的卤素)；起始化合物6a通常是商业上可购得的芳香族化合物，其含有卤素Y和基团Z，其可以转化成酮6b。典型Z基团是卤化物、酸、醛。
例如，当Z是酸时，在碱(例如，DIPEA)和Weinreb胺(Me-NH-OMe)的存在下，用耦合剂，例如，HATU，EDC，处理6a，形成Weinreb酰胺。然后酰胺用亲核试剂(例如，TMS-CF3)处理，形成CF3取代的酮6b，或用溶剂(例如，-78℃的THF)中的Grignard试剂(例如，MeMgBr)处理，形成甲基酮6b。
当Z是卤素时，如果需要，那么通过用惰性溶剂(例如，乙腈)中的NaI和乙酰氯处理，进行初始转化成反应性更高的卤素。然后通过使用乙氧基乙烯基锡烷的Stille反应，将卤素转化成酮。在惰性溶剂(例如，甲苯)中用锡烷和钯(II)催化剂，例如PdCl2(PPh3)2，处理卤化物，接着用2M HCl处理产物，以获得酮6b(例如，N-甲氧基-N-甲基乙酰胺获得R8是酮6b中的甲基)。产生酮6b的最终方法是通过乙烯基基团。在钯催化剂(例如，PdCl2(dppf))的存在下，用乙烯基三氟硼酸盐处理6a，然后在低温下在极性溶剂(例如，甲醇)中，按序对乙烯基产物进行臭氧分解，以获得醛。然后将醛与亲核试剂(例如，TSM-CF3)或Grignard试剂(例如，MeMgBr)反应，以获得仲醇产物。然后用Dess Martin Periodinane氧化仲醇，以获得所需的酮6b或可以用作A1自身。
对酮6b使用手性还原方法产生手性醇(X1是O)和胺(X1是NH)。使用文献中可利用的多种手性还原方法中的一种，从6b形成手性醇6c。通常，在水中混合二氯(p-枯烯)钌(II)二聚物和(1R,2R)-(-)-R-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺，并且在水混溶性溶剂(如，四氢呋喃)中加入甲酸钠和6b。然后将环境至回流质检的温度下搅拌反应，以产生6c，其中X1是O。或者，可以在低温下在惰性溶剂(例如，THF)中进行手性CBS还原，也获得手性醇6c。使用Greene和Wuts中所述的方法，进行6c中OH的保护，通常使用TBS醚或乙酰基基团，来提供A1(X1是O)。
或者，为了制备手性A1(X1是NH)，首先将酮6b转化成手性亚胺(R10是手性基团)，并且随后使用文献中所述的各种方法来还原。例如，将手性亚磺酰胺与酮6b反应，获得手性亚磺酰亚胺6d，随后将其用合适的还原剂(通常是NaBH4)还原，或三仲丁基硼氢化锂，或Noyori型还原，如以上针对手性醇所述的，使用二氯(p-枯烯)钌(II)二聚物和(1R,2R)-(-)-R-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺。然后通过用合适的有机溶剂(如，甲醇)中的矿物酸(优选HCl)处理来除去助剂，获得6e，其中X1是NH。然后按照Greene和Wuts中所述的，进行NH基团的保护，产生A1(X1是NH)。
在方案8的部分2中，说明了化合物A1的合成，其中Y是-CH＝CH2，用于复分解和交叉耦合反应的前体。
例如，首先可选使用合适的保护基团，将方案8，部分1中产生的化合物6c或6e对X1进行保护，如Greene和Wuts中所述的，然后通过合适的交叉耦合方法，将乙烯基基团引至芳基或sp2卤化物上。例如，在合适的有机溶剂(例如，乙腈、二氯甲烷等)中使用合适的钯催化剂，例如，PdCl2(dppf)2或PdCl2(PPh3)2，用乙烯基锡烷或乙烯基四氟硼酸盐，使用热或微波加热的过渡金属介导的耦合获得了烯烃A1。
可以用于引入乙烯基基团的另一种典型方法是从酮6b开始，其中Y是OH。最初，通过在碱(例如，吡啶)的存在下，用Tf2O处理，进行醇的三氟甲磺酰化。然后用Noyori还原，或按照以上所述的通过磺酰胺，将酮基还原，以提供手性醇或胺。然后按照Greene和Wuts中所述的，将手性醇或胺进行保护，然后将三氟甲基磺酸盐与乙烯基交叉耦合剂反应，例如，如上所述的，Stille耦合中的乙烯基锡烷，或乙烯基三氟硼酸盐，引入烯烃。使用6b酮产生烯烃的再一个实例是通过引入烯丙基基团。因此，在合适的碱(例如，碱金属碳酸盐，优选碳酸钾)和烯丙基溴化物的存在下，在惰性溶剂中处理其中Y是OH的6b，形成6f。化合物6f则与酮6b相似，并且因此能够按照以上部分1中所述的转化成化合物A1，其中X1是具有保护基团PG8的O或NH。
药物制剂
本发明的化合物用常规载体和赋形剂配制，它们将按照常规实践进行选择。片剂将含有赋形剂、助流剂、填充剂、粘合剂等。含水制剂以无菌的形式制备，并且当预期以口服给药以外形式递送时，通常将是等渗的。
尽管能够将活性成分单独给药，但是优选将它们制成药物制剂。本发明的制剂，无论是用于兽类还是人类应用，均包含至少一种活性成分与一种或多种可接受的载体，且可选包含其它治疗成分。
可以将适合于口服给药的本发明的制剂制成分散单位，如各自包含预定量活性成分的胶囊、扁囊剂或片剂；粉末或颗粒；在水性或非水性液体中的溶液或混悬剂；或水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂。还可以将活性成分作为大丸剂、药糖剂或糊剂给药。
活性成分的有效剂量至少取决于待治疗病症的性质、毒性(不管化合物是否是预防使用(更低剂量)或是对抗活的病毒感染)、递送的方法和药物制剂，且将通过临床医生使用常规剂量递增研究而决定。有效剂量可以预期为约0.0001mg/kg至约100mg/kg体重/天；通常，约0.01mg/kg至约10mg/kg体重/天；更常见地，约0.01mg/kg至约5mg/kg体重/天；最常见地，约0.05mg/kg至约0.5mg/kg体重/天。例如，用于大约70kg体重的成人的日候选剂量将为1mg至1000mg，优选5mg至500mg，并且可以采用单或多剂量形式。
联合治疗
本发明的化合物可以结合一种或多种活性剂。合适的待组合的活性剂的非限制性实例包括一种或多种干扰素、病毒唑或其类似物、HCV NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、保肝药、甲氢戊酸脱羧酶拮抗剂、肾素-血管紧张素系统的拮抗剂、其他抗纤维化剂、内皮缩血管肽拮抗剂、HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、HCV NS5A抑制剂、TLR-7激动剂、亲环蛋白抑制剂、HCV IRES抑制剂、药物动力学增强剂和用于治疗HCV的其他药物；或其混合物。
更具体地，联用的一种或多种化合物选自以下组成的组：
1)干扰素，例如，PEG化的rIFN-α2b(PEG-Intron)、PEG化的rIFN-α2a(Pegasys)、rIFN-α2b(Intron A)、rIFN-α2a(Roferon-A)、干扰素α(MOR-22、OPC-18、Alfaferone、Alfanative、Multiferon、subalin)、干扰素alfacon-1(Infergen)、干扰素α-n1(Wellferon)、干扰素α-n3(Alferon)、干扰素β(Avonex，DL-8234)、干扰素-ω(ωDUROS，Biomed 510)、albinterferonα-2b(Albuferon)、IFNαXL、BLX-883(Locteron)、DA-3021、糖基化的干扰素α-2b(AVI-005)、PEG-干复津、PEG化的干扰素λ(PEG化的IL-29)和belerofon；
2)病毒唑及其类似物，例如病毒唑(Rebetol、Copegus)和塔利韦林(Viramidine)；
3)HCV NS3蛋白酶抑制剂，例如，波普瑞韦(SCH-503034、SCH-7)、特拉瑞韦(telaprevir)(VX-950)、TM-435(TMC435350)、ABT-450、BI-201335、BI-1230、MK-7009、SCH-900518、VBY-376、VX-500、GS-9256、GS-9451、BMS-790052、BMS-605339、PHX-1766、AS-101、YH-5258、YH5530、YH5531、和ITMN-191(R-7227)；
4)α-葡糖苷酶1抑制剂，例如，西戈斯韦(celgosivir)(MX-3253)、米格列醇和UT-231B；
5)保肝药，例如，emericasan(IDN-6556)、ME-3738、GS-9450(LB-84451)、silibilin和MitoQ；
6)HCV NS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂，例如，R1626、R7128(R4048)、IDX184、IDX-102、PSI-7851、BCX-4678、伐洛他滨(valopicitabine)(NM-283)、GS-6620和MK-0608；
7)HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂，例如，非利布韦(PF-868554)、ABT-333、ABT-072、BI-207127、VCH-759、VCH-916、JTK-652、MK-3281、VBY-708、VCH-222、A848837、ANA-598、GL60667、GL59728、A-63890、A-48773、A-48547、BC-2329、VCH-796(nesbuvir)、GSK625433、BILN-1941、XTL-2125和GS-9190；
8)HCV NS5A抑制剂，例如，AZD-2836(A-831)、AZD-7295(A-689)和BMS-790052；
9)TLR-7激动剂，例如，咪喹莫特、852A、GS-9524、ANA-773、ANA-975、AZD-8848(DSP-3025)、PF-04878691和SM-360320；
10)亲环蛋白抑制剂，例如，DEBIO-025、SCY-635和NIM811；
11)HCV IRES抑制剂，例如，MCI-067；
12)药物动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素；
13)用于治疗HCV的其他药物，例如，胸腺肽α1(日达仙(Zadaxin))、硝唑尼特(nitazoxanide)(Alinea、NTZ)、BIVN-401(virostat)、PYN-17(altirex)、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、GS-9525、KRN-7000、civacir、GI-5005、XTL-6865、BIT225、PTX-111、TX2865、TT-033i、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、BMS-650032、BMS-791325、巴维昔单抗、MDX-1106(ONO-4538)、Oglufanide、FK-788和VX-497(merimepodib)
14)甲氢戊酸脱羧酶拮抗剂，例如，他汀类(statins)、HMGCoA合成酶抑制剂(例如，hymeglusin)、角鲨烯合成抑制剂(例如，萨拉哥酸)。
15)血管紧张素II受体拮抗剂，例如，氯沙坦(losartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(candesartan)、缬沙坦(valsartan)、替米沙坦(telmisartan)、依普沙坦(eprosartan)；
16)血管紧张素转化酶抑制剂，例如，卡托普利(captopril)、佐芬普利(zofenopril)、恩纳普利(enalapril)、雷米普利(ramipril)、喹纳普利(quinapril)、培哚普利(perindopril)、赖诺普利(lisinopril)、贝那普利(benazepril)、福辛普利(fosinopril)；
17)其他抗纤维化剂，例如，氨氯吡脒(amiloride)，和
18)内皮缩血管肽拮抗剂，例如，波生坦(bosentan)和安贝生坦(ambrisentan)。
再在另一个实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物和第二种药物组合物的联合治疗，所述第二种药物组合物包含至少一种附加治疗剂，所述附加治疗剂选自由以下化合物组成的组：HIV蛋白酶抑制化合物、反转录酶的HIV非核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷抑制剂、反转录酶的HIV核苷酸抑制剂、HIV整合酶抑制剂、gp41抑制剂、CXCR4抑制剂、gp120抑制剂、CCR5抑制剂、干扰素、病毒唑类似物、NS3蛋白酶抑制剂、NS5a抑制剂、α-葡萄糖苷酶1抑制剂、亲环蛋白抑制剂、保肝药、HCV的非核苷抑制剂，和用于治疗HCV的其它药物，及其组合。
更具体地，本发明的一种或多种化合物可以与一种或多种化合物联用，所述化合物选自由以下的化合物组成的组：1)HIV蛋白酶抑制剂，例如，氨普那韦(amprenavir)、阿扎那韦(atazanavir)、呋山那韦(fosamprenavir)、茚地那韦(indinavir)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、洛匹那韦+利托那韦、奈非那韦(nelfinavir)、沙奎那韦(saquinavir)、替拉那韦(tipranavir)、布瑞那韦(brecanavir)、达芦那韦(darunavir)、TMC-126、TMC-114、莫折那韦(mozenavir)(DMP-450)、JE-2147(AG1776)、AG1859、DG35、L-756423、RO0334649、KNI-272、DPC-681、DPC-684和GW640385X、DG17、PPL-100，2)反转录酶的HIV非核苷抑制剂，例如，卡普韦林(capravirine)、乙米韦林(emivirine)、地位韦啶(delaviridine)、依法韦仑(efavirenz)、奈韦拉平(nevirapine)、(+)胡桐素A、依曲韦林(etravirenz)、GW5634、DPC-083、DPC-961、DPC-963、MIV-150和TMC-120、TMC-278(利匹韦林(rilpivirine)、依法韦仑(efavirenz)、BILR 355BS、VRX 840773、UK-453,061、RDEA806，3)反转录酶的HIV核苷抑制剂，例如，齐多夫定(zidovudine)、恩曲他滨(emtricitabine)、去羟肌苷(didanosien)、司他夫定(stavudine)、扎西他滨(zalcitabine)、拉米夫定(lamivudine)、阿巴卡韦(abavavir)、氨多索韦(amdoxovir)、艾夫西他滨(elvucitabine)、阿洛夫定(alovudine)、Mb-210、racivir(±-FTC)、D-d4FC、恩曲他滨、叠氮膦(phosphazide)、福齐夫定替酯(fozivudine tidoxil)、磷夫定酯(fosalvudine tidoxil)、阿立他滨(apricitibine)(AVX754)、氨多索韦、KP-1461、阿巴卡韦+拉米夫定、阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定、齐多夫定+拉米夫定，4)反转录酶的HIV核苷酸抑制剂，例如，替诺福韦(tenofovir)、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯+恩曲他滨+依法韦仑，和阿德福韦，5)HIV整合酶抑制剂、例如，姜黄素、姜黄素衍生物、菊苣酸、菊苣酸衍生物、3,5-二咖啡酰奎尼酸、3,5-二咖啡酰奎尼酸衍生物、金精三羧酸、金精三羧酸衍生物、咖啡酸苯乙酯、咖啡酸苯乙酯衍生物、酪氨酸磷酸化抑制剂、酪氨酸磷酸化抑制剂衍生物、槲皮素、槲皮素衍生物、S-1360、zintevir(AR-177)、L-870812和L-870810、MK-0518(雷特格韦(raltegravir))、BMS-707035、MK-2048、BA-011、BMS-538158、GSK364735C，6)gp41抑制剂，例如，恩夫韦肽(enfuvirtide)、西夫韦肽(sifuvirtide)、FB006M、TRI-1144、SPC3、DES6、Locus gp41、CovX和REP9，7)CXCR4抑制剂，例如AMD-070，8)进入抑制剂，例如SP01A、TNX-355，9)gp120抑制剂，例如BMS-488043和BlockAide/CR，10)G6PD和NADH-氧化酶抑制剂，例如，immunitin，10)CCR5抑制剂，例如阿拉韦罗(aplaviroc)、维立韦罗(vicriviroc)、INCB9471、PRO-140、INCB15050、PF-232798、CCR5mAb004和马拉韦罗(maraviroc)，11)干扰素，例如，PEG化的rIFN-α2b、PEG化的rIFN-α2a、rIFN-α2b、IFNα-2b XL、rIFN-α2a、共有的IFNα、干复津、利比、locteron、AVI-005、PEG-干复津、PEG化的IFN-β、口服干扰素α、feron、reaferon、intermaxα、r-IFN-β、干复津+actimmune、IFN-ω与DUROS，和albuferon，12)病毒唑类似物、例如，rebetol、copegus、VX-497和他立韦林(viramidine)，13)NS5a抑制剂，例如，A-831、A-689和BMS-790052，14)NS5b聚合酶抑制剂，例如，NM-283、伐洛他滨、R1626、PSI-6130(R1656)、HCV-796、BILB 1941、MK-0608、NM-107、R7128、VCH-759、PF-868554、GSK625433和XTL-2125，15)NS3蛋白酶抑制剂，例如，SCH-503034(SCH-7)、VX-950(特拉瑞韦)、ITMN-191和BILN-2065，16)α-葡萄糖苷酶1抑制剂，例如，MX-3253(西戈韦)和UT-231B，17)保肝药，例如，IDN-6556、ME3738、MitoQ和LB-84451，18)HCV的非核苷抑制剂，例如，苯并咪唑衍生物、苯并-1,2,4-噻二嗪衍生物和苯丙氨酸衍生物，19)用于治疗HCV的其它药物，例如，日达仙、硝唑尼特(alinea)BIVN-401(virostat)、DEBIO-025、VGX-410C、EMZ-702、AVI 4065、巴土昔单抗、奥谷法奈、PYN-17、KPE02003002、actilon(CPG-10101)、KRN-7000、civacir、GI-5005、ANA-975(isatoribine)、XTL-6865、ANA 971、NOV-205、tarvacin、EHC-18和NIM811，19)药物动力学增强剂，例如，BAS-100、SPI-452、PF-4194477、TMC-41629、GS-9350、GS-9585和罗红霉素，20)核糖核酸酶(RNAse)H抑制剂，例如，ODN-93和ODN-112，21)其它抗-HIV剂，例如，VGc-1、PA-457(bevirimat)、阿普林津(ampogem)、HRG214、cytolin、polymun、VGX-410、KD247、AMZ 0026、CYT 99007、A-221HIV、BAY 50-4798、MDX010(伊匹木单抗(iplimumab))、PBS119、ALG889和PA-1050040。
在这个实施方案的特定方面中，附加治疗剂选自病毒唑、特拉瑞韦、波普瑞韦和索非布韦(GS-7977(之前为PSI-7977)。
可以作为同时或按序的方案来给予联合治疗。当按序给予时，可以以两次或多次给药来给予组合物。
本发明的化合物与一种或多种其他活性剂的共同给药通常指的是本发明的化合物和一种或多种其他活性剂的同时或按序给药，使得治疗有效量的本发明的化合物和一种或多种其他活性剂同时存在于病人体内。
本发明的一种或多种化合物通过适于待治疗病症的任何途径给药。合适的途径包括口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道和胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外)等。应当理解，优选的途径可随着例如接受者的状况而变化。本发明化合物的优点在于它们是口服生物可利用的且可以口服给药。
用于治疗病毒感染的方法
本申请提供了一种用于治疗黄病毒科病毒感染的方法，包括将治疗有效量的本文中所述的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，给药于需要的人患者。
本申请还提供了一种用于治疗冠状病毒科病毒感染的方法，包括将治疗有效量的本文中所述的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，给药于需要的人患者。
在一个实施方案中，抑制或治疗疾病的方法包括将包含治疗有效量的一种或多种本发明的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药和药物学上可接受载体的组合物给药于动物。待给药的组合物可以进一步含有如上所述的第二种治疗剂。
本发明的方法特别适用于人，但可以用于其他动物，特别是哺乳动物，如，例如，非人灵长类、伴侣动物、农场动物、实验室动物以及野生的和动物园动物。
本申请的方法对于治疗由黄病毒科病毒直接或间接引起的疾病特别有用，因为本发明的化合物具有对抗那些病毒的抑制活性。因此，在一些实施方案中，本发明的方法用于抑制或治疗由丙肝病毒引起的疾病。因此，在一些实施方案中，本发明的方法用于抑制或治疗由乙肝病毒引起的疾病的。在一个方面中，将这样的方法应用于患有由病毒感染引起的疾病的病人，所述疾病如登革热、黄热病、丙肝、日本脑膜炎、基萨诺尔森林病、墨累谷脑炎、圣刘易斯脑炎、蜱传脑炎或西尼罗脑炎。
在一些实施方案中，在约12周、约10周、约8周、约6周或约4周，或约4个月，或约5个月，或约6个月，或约1年，或约2年，获得了持续的病毒学应答。
本申请的方法对于治疗由冠状病毒科病毒直接或间接引起的疾病也是特别有用，因为本发明的化合物对那些病毒具有抑制活性。因此，在一些实施方案中，本发明的方法用于抑制或治疗由SARS冠状病毒引起的疾病。在一个方面中，将这样的方法应用于患有由病毒感染引起的疾病的病人，所述疾病如严重急性呼吸道综合症(SARS)、癌症、炎症、肥胖症、获得性免疫缺陷综合症(AIDS)或硬化。
在另一个方面中，本文中公开的化合物可以用于治疗癌症。再在另一个方面中，本文中公开的化合物可以用于免疫调节。因此，在一些实施方案中，本发明的方法包括将免疫应答调节至所需水平，如在免疫增强、免疫抑制或免疫耐受性诱导中。
在一些实施方案中，将化合物给药约12周。在其他的实施方案中，化合物给药约12周或更短，约10周或更短，约8周或更短，约6周或更短，或约4周或更短。化合物可以每日给药一次、每日两次、每隔一天一次、一周两周、一周三次、一周四次或一周五次。
实施例
以下实施例只是说明性的，并且没有以任何方式限制本申请。
对于实施例1至20，除非另外指出，使用Agilent Eclipse XDB/C187micron，250×21.2mm半制备性柱和20mL/min流速的乙腈/水移动相在Gilson HPLC系统上进行了制备性HPLC。
对于实施例121至175，除非另外指出，使用21.2×250mm 10micro C18Phenomenex Gemini半制备性柱和20mL/min流速的乙腈/水移动相在Shimadzu HPLC系统上进行了制备性HPLC。
缩写和首字母缩写的列表
缩写 含义
℃ 摄氏度
di-tBuXPhos 2-二-叔-丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联
苯
2,6-lut. 2,6-卢剔啶
MNBA 2-甲基-6-硝基苯甲酸酐
4AMS 4埃分子筛
Ac 乙酰基
ACN 乙腈
app 明显的
Aq 含水
BINAP (2,2'-双(联苯膦基)-1,1'-联萘)
Bn 苄基
Boc 叔-丁氧基羰基
Boc-Val-OH (S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸
BOP 苯并三唑-1-基-氧-三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸酯
Br 宽
Bu 丁基
cat 催化
CBS 科里-巴克什-柴田
CDMT 2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪
cm 厘米
cod 环辛二烯
COMU (1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲基氨基-吗啉代-
碳鎓六氟磷酸盐
CP/Cp 环戊基
CPME 环戊基甲醚
CSA 樟脑磺酸
Cy/cHex 环己基
d 双重峰
DAST 二乙基氨基三氟化硫
dba 二苄叉甲酮
DBU 1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
DCC N,N'-二环己基碳二亚胺
DCE 二氯乙烷
DCM 二氯甲烷
dd 双重的双重峰
ddd 双重的双重的双重峰
ddt 双重的双重的三重峰
DIAD 二异丙基含氮二羧酸盐
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1’-双(联苯膦基)二茂铁
dq 双重的四重峰
dt 双重的三重峰
dtd 双重的三重的双重峰
EA 乙酸乙酯
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
Equiv/eq 当量
Et 乙基
g 克
HATU (二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5- b]吡啶-3-
基氧)甲烷亚胺(methaniminium)六氟磷酸酯
HBTU 2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯
HDMS 六甲基二硅氮烷(disilazane)
HEX 己烷
HMPA 六甲基磷酰胺
HOAc/AcOH 乙酸
HOBT 羟基苯并三唑
HPLC 高性能液相色谱
hrs/h 小时
Hz 赫兹
IC50 半最大抑制浓度
Im 咪唑
i-Pr/iPr 异丙基
iPr2NEt N,N-二异丙基乙胺
J 耦合常数
Kg 公斤
KHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾
LCMS 液相色谱–质谱
LDA 二异丙基酰胺锂
LiHMDS 双(三甲基硅烷基)酰胺
M 摩尔
m 多重峰
m/z 质荷比
M+ 质峰
m-CPBA 间-氯代过氧苯甲酸
Me 甲基
mg 毫克
MHz 兆赫
min 分钟
mL 毫升
mM 毫摩尔
mm 毫米
mmol 毫摩尔
mol 摩尔
Ms 甲烷磺酰基
MW 微波
N 正
nM 纳米摩尔
NaHMDS 双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
nPr n-丙基
o-Tol o-甲苯基
Ph 苯基
Pin 频哪醇
Piv 特戊酰
pTSA p-甲苯磺酸
Py/pyr 吡啶
PyAOP 7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷并膦六氟磷酸酯
PyBop 苯并三唑-1-基-氧代三吡咯烷并膦六氟磷酸酯
q 四重峰
quant 定量
rac 外消旋
Rf 保持系数
RT/rt/r.t. 室温
s 单重峰
sat. 饱和的
SEMCl 2-三甲基甲硅烷基乙氧基甲基氯
t 三重峰
TBAF 四-n-丁基氯化铵
TBDMS/TBS 叔-丁基二甲基甲硅烷基
TBDPS 叔-丁基联苯甲硅烷基
t-Bu 叔-丁基
td 三重双重峰
TEA 三乙胺
Tf 三氟甲烷磺酰
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TMEDA 四甲基乙二胺
TMS 三甲基甲硅烷基
Tr/tr 保持时间
Ts 甲苯磺酰基
tt 三重的三重峰
UV 紫外线
wt. 重量
δ 化学位移
μL 微升
μM 微摩尔
μmol 微摩尔
实施例1：(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-18-羟基-14-异丙基-2,11,17-三甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮：化合物1
制备甲苯(50mL)中的1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-丙-1-酮(3.95g，14.55mmol)的溶液，然后蒸发至干。重复该过程，并将所得到的白色固体溶解于无水二氯甲烷(16mL)中。加入少量氢化钙，接着加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(3.83mL，14.5mmol)和无水三乙胺(2.33mL，16.7mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在RT(“RT”)下搅拌15小时(“h”)。将所得到的溶液蒸发，产生浓稠糊状物，将其重新溶解于无水二氯甲烷(15mL)中，并在氮气气氛下，逐滴加入-78℃下的无水二氯甲烷(20mL)中的4-戊烯醛(2.69g，32.0mmol)和四氯化钛(二氯甲烷中的1M，32mL，32mmol)的搅拌溶液中。将反应在-78℃下搅拌30分钟(“min”)，接着用饱和含水氯化铵溶液(100mL)稀释。分层，并用二氯甲烷(2×50mL)提取含水层。将合并的提取物通过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，获得棕色胶体。这通过硅胶色谱来纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，产生了作为无色胶体的标题化合物(3.09g，60％)。
将无水二氯甲烷(520mL)中的1a(12.0g，0.034mmol)的溶液冷去至0℃，接着加入吡啶(5.5mL，0.068mol)，然后加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(9mL，0.039mol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后使其温热至RT，并再搅拌1.5h。用饱和碳酸氢钠(400mL)洗涤反应混合物。用二氯甲烷(200mL)反提取含水洗涤液。合并有机层，并用稀盐水(200mL)和2M盐酸(200mL)洗涤。将溶液通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(15.29g，96％)。
制备四氢呋喃(300mL)中的1b(15.29g，0.0325mol)的溶液，并且加入2M含水氢氧化锂溶液(120mL)。将搅拌的混合物加热至60℃，持续15h。用2M盐水(250mL)稀释反应。分层，并用乙酸乙酯(2×200mL)提取含水层。将有机层合并，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得乳白色固体(16.7g)。通过硅胶色谱纯化固体，使用3:7乙酸乙酯/异-己烷，产生作为无色胶体的标题产物(7.18g，81％)。
将乙腈(160mL)中的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酸(3.28g，17.32mmol)的溶液冷却至0℃，接着加入N,N-二异丙基乙胺(12mL，69.3mmol)，然后加入2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(6.57g，17.32mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌20min，并加入乙腈(80mL)中的(S)-六氢哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯三氟乙酸盐(按照Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1999,38,2443中所述的制备，6.49g，17.3mmol)的溶液。使反应温热至室温，并且搅拌15h。将反应混合物蒸发，然后重新溶解于乙酸乙酯(150mL)中。用盐水(150mL)洗涤溶液。用乙酸乙酯(50mL)反提取盐水。将有机层合并，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黑色油。将油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，以产生作为无色胶体的标题化合物(6.88g，92％)。
制备二氯甲烷(200mL)中的1d(6.88g，15.9mmol)的溶液，并且加入三氟乙酸(50mL)。将反应混合物在室温下搅拌2h。TLC显示出反应完成。将溶液蒸发，获得棕色右。将这与甲苯(50mL)共沸，并且将所得到的油在真空下干燥，获得作为棕色胶体的(S)-1-((S)-2-氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯三氟乙酸盐(7.8g)。将乙腈(300mL)中的((S)-1-氨基甲酰-2-甲基丙基)-氨基甲酸tert-丁酯冷却至0℃，接着加入N,N-二异丙基乙胺(13.8mL，79.7mmol)和2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(6.33g，16.7mmol)。将反应在0℃下搅拌15min，接着加入乙腈(85mL)中的(S)-1-((S)-2-氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯三氟乙酸盐(大约15.9mmol)的溶液。将反应在0℃下再搅拌20min，接着使其温热至室温，并搅拌15h。将反应混合物蒸发，然后重新溶解于乙酸乙酯(250mL)中。用水(150mL)洗涤溶液，然后通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得红色油。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3，然后异-己烷/乙酸乙酯1:1，产生作为浅橙色无水固体的标题化合物(8.2g，92％)。
制备无水二氯甲烷(200mL)中的1e(10.0g，18.5mmol)的溶液，并加入三氟甲烷磺酸酯(5mL，27.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(13.2mL，75.8mmol)，并将反应混合物蒸发至干。将残余物重新溶解于乙腈(200mL)中，并加入乙腈(60mL)中的(2R,3R)-3-(叔-丁基-二甲基-硅烷基氧)-2-甲基-庚-6-烯酸(5.04g，18.5mmol)，接着加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(5.0g，26.4mmol)和1-羟基苯并三唑(4.4g，26.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。将其蒸发，获得浓稠的黄色油。将油通过硅胶色谱纯化，使用1:1乙酸乙酯/异-己烷，然后3:2乙酸乙酯/异-己烷，产生作为白色固体的标题化合物(8.75g，69％)。
随后用三乙胺(720μL，5.112mmol)和二-叔-丁基二碳酸酯(1.784g，8.179mmol)处理二氯甲烷(20mL)中的(R)-溴-α-甲基苄胺(1.023g，5.112mmol)的溶液。在室温下过夜搅拌后，真空除去挥发物，并且使用50g Isolute筒通过硅胶色谱纯化残余物，用连续梯度的异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(1.552g，100％)。
用氮气将甲苯(175mL)中的1g(10.26g，0.0342mol.)和三丁基(乙烯基)锡(32.5g，30mL，0.103mol.)的溶液冲洗30min，接着加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.38g，0.0034mmol)。将搅拌的混合物加热至60℃，持续16h，然后冷却至室温。将反应混合物通过hyflo-supercel过滤，然后蒸发，获得深色的油。将油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯19:1，产生作为黄色油的标题化合物(6.85g，82％)。
制备1,4-二噁烷(30mL)中的1h(6.95g，28.1mmol)的溶液，并且加入1,4二噁烷(4M，60mL)中的氯化氢的溶液。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后蒸发至干。将所得到的固体重新溶解于甲苯中，并且蒸发。用二乙醚研磨固体，通过倾析除去二乙醚。然后将固体在真空下干燥，获得作为月白色固体的标题化合物(4.96g，96％)。
制备四氢呋喃(350mL)中的1f(8.75g，12.75mmol)的溶液，并且加入锌粉(8.44g，127.5mmol)，接着加入1M乙酸铵的水溶液(90mL，90mmol)。将反应混合物强烈搅拌16h，然后通过hyflo-supercel过滤。将溶液在冰浴上冷却，接着加入含水氯化铵溶液(350mL)。使其重新冷却，接着通过加入2M盐酸，酸化至pH1。分层，并且用乙酸乙酯(2×250mL)提取含水层。将有机层合并，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得白色固体。将固体与甲苯(3×200mL)共沸，然后在真空下干燥，获得白色固体(6.16g)，将其溶解于乙腈(400mL)中，接着加入1i(2.34g，12.75mmol)，接着加入N,N-二异丙基乙胺(8.9mL，51mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(6.8g，17.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16h，然后蒸发，获得棕色胶体。将胶体通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯，然后1:1丙酮/乙酸乙酯，产生作为乳白色固体的标题化合物(5.51g，76％)。
将无水二氯甲烷(20mL)中的1j(0.50g，0.88mmol)溶液在冰浴上冷却，接着加入吡啶(92μL，1.14mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(242μL，1.05mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后使其温热至室温，并搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯，产生作为白色固体的标题化合物(477mg，80％)。
制备1,2-二氯乙烷(250mL)中的1k(477mg，0.7mmol)的溶液，并且加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(43mg，0.07mmol)。将搅拌的反应混合物加热至80℃，持续1小时。将反应混合物冷却至室温，接着加入硅胶。将混合搅拌10min，然后蒸发，并且通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯，产生作为白色固体的标题化合物(198mg，43％)。
将四氢呋喃(20mL)中的1l(983mg，0.3mmol)的溶液在冰浴上冷却，然后加入四氢呋喃(1.5mL，1.5mmol)中的1M四丁基氯化铵溶液。使反应温热至室温，并且搅拌1小时。用饱和含水碳酸氢钠溶液(20mL)处理反应混合物，并且用乙酸乙酯(2×20mL)提取。将提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:9丙酮/乙酸乙酯，产生作为白色固体的标题化合物(150mg，92％)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H),1.12-1.21(m,4H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),1.40-1.90(m,7H),1.92-2.08(m,1H),2.19-2.34(m,2H),2.67-2.80(m,1H),3.56-3.65(m,1H),3.99-4.12(m,1H),4.22(br d,J＝12.2Hz,1H),4.75(d,J＝11.8Hz,1H),4.87-4.99(m,1H),5.12-5.24(m,1H),5.40(d,J＝4.5Hz,1H),6.14-6.33(m,2H),7.10-7.35(m,5H),7.88(d,J＝8.3Hz,1H),8.55(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z)542.3[M+H],Tr＝1.87min。
实施例2：(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-14-异丙基-2,11,17-三甲基-18-(2,2,2-三氟-乙氧基)-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八碳-1(26),21,23(27),24-四烯-4,10,13,16-四酮：化合物2
将无水四氢呋喃(4mL)中的六甲基二硅氮烷(235μL，1.13mmol)溶液冷却至-10℃，接着加入2.5M n-丁基锂(380μL，0.94mmol)溶液。将搅拌的溶液温热至0℃，持续10min，接着冷却至-78℃。在2min内逐滴加入无水二甲基甲酰胺(1.5mL)和无水四氢呋喃(1.5mL)中的化合物1(102mg，0.188mmol)的溶液，接着加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(135μL，0.94mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在-78℃搅拌，然后使其逐渐温热至RT。通过加入饱和的氯化铵水溶液(15mL)，将反应混合物淬灭。用乙酸乙酯(2×15mL)提取混合物。将提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:9丙酮/乙酸乙酯，获得无色胶体(65mg)。将胶体通过反相色谱进一步纯化，使用10g C18筒，用2:3乙腈/水洗脱。用乙酸乙酯(2×15mL)提取部分蒸发的级分。将提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生作为白色固体的标题产物(17mg，30％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.32(d,J＝7.1Hz,3H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H),1.50(d,J＝6.7Hz,3H),1.74-1.85(m,1H),1.86-2.08(m,3H),2.10-2.40(m,3H),2.57-2.78(m,2H),3.19-3.31(m,1H),3.49(app t,J＝6.7Hz,1H),3.58-3.79(m,4H),3.81-4.18(m,2H),4.49(br d,J＝12.3Hz,1H),5.03-5.17(m,1H),5.32-5.47(m,1H),6.14-6.30(m,1H),6.37-6.72(m,4H),7.06-7.30(m,4H).LCMS(m/z)624.3[M+H],Tr＝2.57min。
实施例3：(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-18-羟基-14-异丙基-2,11,17-三甲基-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八碳-1(26),23(27),24-三烯-4,10,13,16-四酮：化合物3
制备甲醇(5mL)中的化合物1(100mg，0.184mmol)溶液，并且加入10％钯碳(5mg)。将搅拌的混合物置于氢气气氛下1.5h。将反应混合物通过hyflo-supercel过滤，然后通过0.2μm滤器，接着蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(95mg，95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.93(d,J＝7.1Hz,3H),0.96(d,J＝7.1Hz,3H),1.32(d,J＝6.7Hz,3H),1.37-2.16(m,12H),1.54(d,J＝6.9Hz,3H),2.34-2.46(m,1H),2.52-2.75(m,3H),3.16-3.27(m,1H),3.43-3.62(m,3H),3.74(d,J＝11.8Hz,1H),3.98-4.06(m,1H),4.50(d,J＝13.2Hz,1H),5.11-5.36(m,2H),6.39-6.50(m,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.06-7.28(m,4H).LCMS(m/z)544.3[M+H],Tr＝1.91min。
实施例4：化合物4
在氮气下，向0℃下的干燥的四氢呋喃中的氢化钠(矿物油中60％，783mg，19.6mmol)的悬浮液中，逐滴加入三乙基膦酰基乙酸酯(3.38mL，19.6mmol)。将白色悬浮液搅拌1h，在其变成溶液的情况下，然后缓慢加入2,2-二甲基-4-戊醛(2.42mL，17.8mmol)，并且将所得到的绿色/黄色溶液在0℃下搅拌，并使其温热至室温。72h后，将乙醇(1mL)加入溶液中，接着加入水(100mL)，并且用二乙醚(2×200mL)提取有机物。用水(200mL)洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷(144mL)，然后异-己烷/二乙醚50:50(72mL)，然后二乙醚(48mL)，获得作为油的标题化合物(3.20g，99％)。
在氮气下，向室温下的干燥的甲醇中的4a(3.20g，17.5mmol)中，缓慢加入镁粉(1.28g，52.7mmol)，同时监控温度升高。添加完成后，将混合物在室温下搅拌过夜。该时间过后，向反应中加入另外的镁粉(852mg，35.1mmol)，并且将反应混合物搅拌2h。用2M盐酸将混合物从pH10中和至pH7，然后真空浓缩，获得残余物。将残余物悬浮于乙酸乙酯(300mL)和水(500mL)中，并分层。然后用乙酸乙酯(200mL)再次提取水相，并将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得作为无色油的标题化合物(1.96g，61％)，
在室温下，向四氢呋喃(35mL)、甲醇(9mL)和水(9mL)的混合物中的4b(2.02g，11.0mmol)中加入氢氧化锂单水合物(1.38g，32.9mmol)，并且将混合物在室温下搅拌1h。该时间过后，加入另外的氢氧化锂单水合物(460mg，11.0mmol)，并且将反应混合物搅拌1h。该时间过后，加入更多的氢氧化锂单水合物(460mg，11.0mmol)，并且将反应混合物搅拌30min。然后将反应混合物真空浓缩，并且用水稀释残余物(200mL)，并且用二乙醚(3×50mL)提取有机物。用2M盐酸将水相从pH14酸化至pH1，并且用乙酸乙酯(3×50mL)提取有机物。然后将合并的乙酸乙酯有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得作为油的所需产物(1.03g，60％)。
将二氯甲烷(10mL)中的1e(1.06g，2.00mmol)方溶液在氮气下在冰浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.591mL，4.00mmol)，并且将所得到的溶液搅拌1.5h。用N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.00mmol)淬灭反应，并且将反应混合物真空浓缩，获得作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，其没有进一步纯化就使用。向前一步骤中产生的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯中加入乙腈(70mL)中的4,4-二甲基-庚-6-烯酸(343mg，2.20mmol)的溶液。向该混合物中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.03mmol)，并且将反应在冰水浴中冷却，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.07g，2.80mmol)。然后将黄色溶液搅拌，并使其温热至室温过夜。用2M盐酸(40mL)将反应淬灭，并真空浓缩。向残余物中加入水(200mL)，并且用乙酸乙酯(3×150mL)提取有机物。然后用盐水(100mL)和碳酸氢钠(200mL)洗涤合并的有机物。然后将有机物通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制的黄色油(2.27g)。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯90:10(300mL)，然后异-己烷/丙酮(300mL)，然后异己烷/丙酮0:100，获得作为无色油的标题化合物(1.10g，97％)。
制备四氢呋喃(40mL)中的4d(1.10g，1.94mmol)的溶液，并且加入锌粉(2.79g，42.6mmol)，接着加入水(10mL)中的醋酸铵(2.24g，29.0mmol)溶液。将反应混合物在室温下搅拌24h。加入饱和的含水硫酸氢钾(pH2，30mL)和乙酸乙酯(50mL)，并且将悬浮液通过hyflo-supercel过滤，通过用乙酸乙酯洗涤。分层。用乙酸乙酯(3×100mL)提取水相。用盐水(250mL)洗涤合并的有机层，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得无色胶体。将残余物与搅拌(3×100mL)共沸，获得作为白色固体的标题化合物(816mg，96％)。
将4e(439mg，1.00mmol)悬浮于乙腈(35mL)中，并且加入(R)-1-(3-乙烯基-苯基)-乙胺盐酸盐(202mg，1.10mmol)，接着加入N,N-二异丙基乙胺(700μL，5.00mmol)，并且将混合物在冰水浴中冷却，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(532mg，1.40mmol)。将反应混合物搅拌，并使其在72h内温热至室温。向反应混合物中加入2M盐酸(20mL)，并将混合物真空浓缩，获得残余物。用乙酸乙酯(3×100mL)提取翰灰层，并用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，接着用碳酸氢钠(100mL)洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯50:50，然后纯净乙酸乙酯，获得标题化合物(402mg，71％)。
向1,2-二氯乙烷(210mL)中的4f(402mg，0.71mmol)的溶液中，加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(45mg，0.07mmol)，并且将反应混合物在80℃下加热1h。该时间过后，使混合物冷却至室温，并真空浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮75:25的梯度。收集不纯的产物(240mg)，将其通过硅胶色谱进一步纯化，使用乙酸乙酯。再次纯化后，收集含有少量杂质的产物(43mg)。通过从二乙醚的研磨除去杂质，获得作为白色固体的标题化合物(30mg，8％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(s,3H),0.97(s,3H),1.35(d,J＝6.9Hz,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.59-1.83(m,3H),1.85-2.00(m,3H),2.09(d,J＝7.1Hz,2H),2.15-2.25(m,1H),2.31-2.44(m,1H),2.78(td,J＝2.7,12.7Hz,1H),3.40-3.72(m,2H),4.05-4.17(m,1H),4.34(br d,J＝13.2Hz,1H),5.05(q,J＝7.1Hz,1H),5.35(q,J＝7.1Hz,1H),6.19-6.32(m,1H),6.37(d,J＝15.8Hz,1H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.21-7.29(m,2H),7.37(d,J＝7.8Hz,1H).LCMS(m/z)540.3[M+H],Tr＝2.41min。
实施例5：化合物5
用氮气将甲苯(100mL)中的6-溴-3-氯-异喹啉(8.0g，33mmol)和三丁基-(1-乙氧基乙烯基)-锡(14.88g，41.2mmol)的溶液脱气30min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(1.16g，1.65mmol，5mol％)，并且将反应混合物在60℃下加热20h。将反应混合物冷却至室温，将混合物过滤并将滤液蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯20:1至10:1的梯度，获得作为黄色固体的标题化合物(7.1g，92％)。
将1,4-二噁烷(60mL)和2M盐酸(30mL)中的5a(7.1g，30mmol)的溶液在室温下搅拌30min。将大部分溶剂蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。用异-己烷中的5％醚研磨残余物，并且收集所得到的固体，并且干燥，获得作为白色固体的标题化合物(6.0g，97％)。
在氮气下搅拌四氢呋喃(40mL)中的5b(1.72g，8.3mmol)的溶液，加入乙醇钛(IV)(3.8g，3.45mL，16.6mmol，技术级)，接着加入(R)-(+)-2-甲基-丙烷亚磺酰亚胺(1.11g，9.2mmol)，并且将反应混合物在氮气下在60℃下搅拌18h。加入另外的(R)-(+)-2-甲基-丙烷亚磺酰亚胺(190mg，1.67mmol)，并且将反应混合物在65℃下再搅拌2h。将反应混合物冷却至室温，并且加入乙酸乙酯和盐水。将上清液通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤板。分离乙酸乙酯层，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3至3:7的梯度，获得作为黄色固体的标题化合物(2.2g，86％)。
将(1S,2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(60mg，0.4mmol)、二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(122mg，0.2mmol)和粉末状分子筛(2g)的混合物悬浮于无水2-丙醇(9mL)中，并在氮气下搅拌。将悬浮液加热至90℃，持续20min。将反应混合物冷却至40℃，并且加入2-丙醇(28mL)中的5c(1.23g，4mmol)的溶液，接着加入2-丙醇(10mL)中的叔-丁氧钾(122mg，1.1mmol)的溶液。将混合物直接倒在硅胶筒上，并且用乙酸乙酯洗脱，蒸发后，获得作为黄色胶体的标题化合物(1.19g，96％)。
将微波小瓶中的1,4-二噁烷(10.5mL)中的5d(0.66g，2.11mmol)、三丁基(乙烯基)锡(1.85mL，6.35mmol)和钯四(三苯基膦)(488mg，0.42mmol)的混合物盖上盖子。将反应混合物在微博反应器中进行辐射，并且在160℃下搅拌40min。在相同比例和条件下进行第二个反应，并且将反应混合物合并并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:3至1:0乙酸乙酯/异-己烷的梯度，获得作为棕色胶体的标题化合物(1g)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(s,9H),1.62(d,J＝7.7Hz,3H),3.53(br s,1H),4.69-4.77(m,1H),5.51(dd,J＝10.7,1.3Hz,1H),6.39(dd,J＝17.4,1.3Hz,1H),6.95(dd,J＝17.2,10.7Hz,1H),7.55-7.58(m,2H),7.75(s,1H),7.95(d,J＝8.3Hz,1H),9.20(s,1H).LCMS(m/z)303.0[M+H],Tr＝1.48min。
将5e悬浮于1,4-二噁烷(17mL，68mmol)中的4M盐酸中，并且加入甲醇(34mL)。将反应混合物搅拌90min，然后蒸发。将残余物通过SCX筒，用甲醇洗脱，然后用甲醇胺洗脱。收集碱性部分，并且蒸发，获得作为米色固体的标题化合物(2步，530mg，63％)。
制备无水二氯甲烷(24mL)中的1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-丙-1-酮(6.0g，22.1mmol)的溶液，并且加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(5.0mL，22.1mmol)，接着加入无水三乙胺(3.54mL，25.4mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌15h。这获得了深色溶液，将其蒸发，获得油。将油溶解于无水二氯甲烷(22mL)中，并且在氮气气氛下在-78℃下将溶液逐滴加入二氯甲烷(22mL)中的巴豆醛(3.66mL，44.2mmol)和四氯化钛(二氯甲烷中1M，44.2mL，44.2mmol)的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时，接着加入氯化铵溶液(30mL)。使搅拌的混合物温热至室温，接着分层。用二氯甲烷(2×25mL)提取含水层。将有机层合并，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得棕色油。将油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，产生作为无色固体的标题化合物(6.7g，89％)。
制备无水二氯甲烷(80mL)中的5g(4.15g，12.1mmol)的溶液，并且加入1,8-双(二甲基氨基)萘(7.78g，36.3mmol)，接着加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(3/6g，24.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3h。用甲醇(3mL)处理反应混合物，并搅拌5min，接着加入盐酸(2M，200mL)和乙酸乙酯(250mL)。将混合物过滤，除去不溶性固体，并分层。用乙酸乙酯(2×100mL)提取含水层。将有机层合并，并用盐水底细，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得作为浅棕色固体的标题化合物(4.80g，100％)。
将水中的氢氧化铝的溶液(2M，50mL，100mmol)加入四氢呋喃(130mL)中的5h(4.80g，12.1mmol)的搅拌溶液中。将反应混合物加热至60℃。持续15h。将反应混合物冷却至室温，接着部分蒸发并加入盐酸(2M，150mL)。用乙酸乙酯(3×50mL)提取混合物。将提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得棕色油(3.5g)。将油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/二乙醚1:1，获得作为无色油的标题化合物(1.132g，59％)。
用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.2mL，6.814mmol)处理无水二氯甲烷(50mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(2.174g，4.088mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下1h后，用N,N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.628mmol)处理反应混合物，并且真空除去挥发物，获得作为黄色泡沫的相应胺。向该胺中加入5i(539.0mg，3.407mmol)，N,N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.628mmol)和乙腈(50mL)。将反应混合物冷却至0℃，并用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(1.814g，4.770mmol)处理。在室温下过夜搅拌后，用1M盐酸(100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:4的连续梯度洗脱，获得作为浅黄色固体的标题化合物(2.193g，93％)。
随后用锌粉(1.920g，29.365mmol)和水(5mL)中的醋酸铵(1.543g，20.025mmol)溶液处理四氢呋喃(25mL)中的5j(763.4mg，1.335mmol)的溶液。过夜搅拌后，将反应通过硅藻土过滤，并且用2M盐酸淬灭。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余的乙酸与甲苯共沸掉，提供作为浅橙色固体的标题化合物(566.4，96％)。
在氮气室温下搅拌乙腈(20mL)中的5k(246mg，0.6mmol)、(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙胺二盐酸盐(162mg，0.6mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg，0.52mL，3mmol)的溶液。加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(320mg，0.84mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌4h。将溶剂蒸发。用乙酸乙酯和饱和的碳酸氢钠溶液稀释残余物。将少量的甲醇(5mL)加入悬浮液中，获得两个清澈的层。分离有机层，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用甲醇/二氯甲烷1:20。用醚研磨残余物，并且收集所得到的固体，用醚洗涤，并干燥，获得作为浅棕色固体的标题化合物(238mg，64％)。
在氮气室温下搅拌甲苯(45mL)中的5l(91mg，0.15mmol)的溶液。加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(10mg，0.015mmol)，将反应在氮气下在回流下加热2h。加入另外的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(10mg，0.015mmol)，将反应在氮气下在回流下加热6h。将反应混合物冷却至室温，加入硅胶，并且蒸发反应混合物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/丙酮20:1至5:2的梯度。用醚研磨残余物，并且收集所得到的固体，用醚/异-己烷(1:1)洗涤，并干燥，获得作为白色固体的标题化合物(23mg，26％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),1.44(d,J＝7.4Hz,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H),1.68-2.20(m,5H),2.62-2.74(m,2H),3.35-3.43(m,1H),3.44(s,3H),3.72(d,J＝12.5Hz,1H),3.88-3.92(m,2H),4.23(dd,J＝8.9,6.0Hz,1H),4.55-4.60(m,1H),5.30-5.37(m,1H),5.80-5.90(m,1H),6.38(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(d,J＝7.6Hz,1H),6.93(d,J＝16.3Hz,1H),7.24(dd,J＝16.3,8.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),9.17(s,1H).LCMS(m/z)579.3[M+H],Tr＝1.40min。
实施例6：化合物6
将含有10％钯碳(10mg)的乙酸乙酯(10mL)中的化合物5(11mg，0.019mmol)的溶液在室温和压力下氢化3h。将反应混合物通过助滤剂过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤板。将滤液蒸发，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/丙酮10:1至2:1的梯度。用乙酸乙酯/醚(1:5)研磨残余物，获得作为白色固体的标题化合物(2.0mg，18％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.39(d,J＝6.9Hz,3H),1.55-2.70(m,8H),1.95-2.50(m,5H),2.64-2.73(m,2H),2.95-3.08(m,2H),3.35-3.42(m,2H),3.53(s,3H),3.61(d,J＝12.1Hz,1H),4.06-4.11(m,1H),4.50-4.57(m,1H),5.25-5.32(m,1H),5.64-5.70(m,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.47-6.51(m,1H),7.21-7.28(m,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.69(s,1H),7.92(d,J＝8.8Hz,1H),9.15(s,1H).LCMS(m/z)581.3[M+H],Tr＝1.38min。
实施例7：化合物7
将甲苯(21mL)中的7-溴-2-氯-喹喔啉(1.46g，6.00mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.71g，2.54mL，7.50mmol)脱气20min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(427mg，0.60mmol)，并且将反应混合物在氮气下搅拌并在80℃下加热19h，接着使其冷却。将挥发物蒸发，并且将残余物悬浮于1,4-二噁烷(15mL)中，加入2M含水盐酸(15mL)并且将反应混合物搅拌45min，随后蒸发，除去挥发物。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯(2×)提取，并用盐水洗涤合并的有机提取物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物通过色谱纯化，使用掺杂了10％w/w碳酸钾的硅胶，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0酯9:1的梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(836mg，56％)。
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)(12mg，0.019mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(17mg，0.045mmol)悬浮于脱气的水(7.5mL)中，并且用氮气将混合物脱气15min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入固体7a(948mg，3.78mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(7.5mL)和甲酸钠(1.29g，18.9mmol)，并且用氮气将反应混合物脱气5min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3h，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水(2×)洗涤混合物。用乙酸乙酯反提取含水洗涤液，并用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯2:1洗脱，获得作为紫色固体的标题化合物(814mg，85％)。
在氮气下，向甲苯(19mL)中的7b(490mg，1.94mmol)、N,N-二环己基甲胺(416mg，457μL，2.13mmol)和3-丁烯酸(botenoate)叔-丁酯(648mg，739μL，4.56mmol)的混合物中加入双(三-叔-丁基膦)钯(0)(41mg，0.080mmol)，并且在回流下将反应混合物搅拌并加热5h，然后使其冷却。将混合物蒸发，然后通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至3:2的梯度，获得作为黄色油的标题化合物(367mg，60％)。
制备四氢呋喃(37.7mL)中的1e(804mg，1.51mmol)的溶液，并加入锌粉(2.18g，33.3mmol)，接着加入水(9.4mL)中的醋酸铵(1.75g，22.7mmol)溶液。将反应在室温下搅拌72h。将反应通过hyflo-supercel过滤，通过用乙酸乙酯和饱和含水硫酸氢钾洗涤，用1M盐酸(3mL)处理混合物，并分层。用乙酸乙酯(2×100mL)提取含水层。将有机层合并，用盐水洗涤，过滤并蒸发，获得无色胶体。将残余物与甲苯(3×200mL)共沸，获得作为白色固体的标题化合物(605mg，定量产量)。
向二氯甲烷(22mL)中的7d(456mg，1.14mmol)和(E)-4-[3-((R)-1-羟基-乙基)-喹喔啉-6-基]-丁-3-烯酸叔-丁酯(358mg，1.14mmol)的搅拌溶液中加入含有大约20％水的1-羟基苯并三唑(270mg，1.60mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(139mg，1.14mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(306mg，1.60mmol)。将反应搅拌18h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液(2×)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯3:1至0:1的梯度，获得作为白色泡沫的标题化合物(335mg，45％)。
在氮气下在0℃，向二氯甲烷(4.5mL)中的7e(309mg，0.444mol)的搅拌溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(346mg，359μL，1.56mmol)，并使反应混合物在2.5h内温热至室温。加入N,N-二异丙基乙胺(164mg，221μL，1.27mmol)，并将反应混合物再搅拌10min，蒸发，然后悬浮于乙腈(45mL)中。将搅拌的混合物冷却至0℃，并加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(236mg，0.622mmol)和N,N-二异丙基乙胺(229mg，309μL，1.77mmol)。90min后，用饱和的氯化铵溶液淬灭反应，并将混合物蒸发，除去有机挥发物。用二氯甲烷稀释残余物，并分离有机层，用饱和碳酸氢钠(2×)和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/丙酮1:0至9:1的梯度洗脱。将残余物通过反相制备性HPLC进一步纯化，使用乙腈/水3:7，获得作为白色固体的标题化合物(2步，7.6mg，3％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.66-1.75(m,2H),1.77(d,J＝6.9Hz,3H),1.91-2.05(m,3H),2.72-2.82(m,1H),2.98-3.08(m,1H),3.38-3.41(m,1H),3.78-3.84(m,1H),4.25(d,J＝10.5Hz,1H),4.41(br d,J＝11.3Hz,1H),5.68(q,J＝7.1Hz,1H),6.09(q,J＝6.9Hz,1H),6.47(d,J＝16.3Hz,1H),6.55-6.63(m,1H),7.68(s,1H),7.99(s,2H),8.84(s,1H).LCMS(m/z)523.2[M+H],Tr＝1.75min。
实施例8和9：化合物8和9
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(3mg，0.005mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(4.4mg，0.012mmol)悬浮于脱气的水(2mL)中，并将混合物用氮气脱气15min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。将所得到的黄色溶液冷却至室温。加入1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇(206mg，1mmol)、甲酸钠(340mg，5mmol)和脱气的四氢呋喃(1mL)，并用氮气将反应混合物脱气5min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯提取。分离有机层，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至2:1的梯度，获得作为白色固体的标题化合物(193mg，92％)。
用氮气将1,4-二噁烷(5mL)脱气，加入8a(208mg，1mmol)、三丁基(乙烯基)锡(951mg，0.9mL，3mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(70mg，0.1mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中在150℃加热1h。加入另外的三丁基(乙烯基)锡(0.3mL，1mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(70mg，0.1mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中在150℃加热1h。将反应混合物冷却至室温，并将混合物通过助滤剂过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤板。将滤液蒸发，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至2:1的梯度，接着使用异-己烷/乙酸乙酯3:1的硅胶色谱纯化，获得作为白色固体的标题化合物(100mg，50％)。
将二氯甲烷(300mL)中的1e(10.6g，20mmol)的溶液在氮气下在0℃下搅拌。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(6.66g，5.4mL，30mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1h。加入冷的饱和碳酸氢钠溶液(200mL)，并且将反应混合物在0℃下搅拌15min。分离有机层，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(20mmol)，将其作为粗制物用于下一步骤中，将乙腈(240mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(20mmol)的溶液在氮气下在0℃下搅拌。加入(E)-戊-3-烯酸(2.20g，2.2mL，22mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(3.82g，20mmol，用不低于20wt.％水润湿)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(5.38g，28mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌15min，然后在室温下搅拌20h。将溶剂蒸发，并且将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯至纯净乙酸乙酯，获得作为白色固体的标题化合物(9.0g，88％)。
将四氢呋喃(300mL)中的8c(9.0g，17.5mmol)的溶液在氮气下室温搅拌。加入锌粉(25.0g，385mmol)，接着加入水(200mL)中的醋酸铵(20.2g，263mmol)溶液。将反应混合物在氮气室温下搅拌18h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用水(100mL)和乙酸乙酯(200mL)洗涤滤板。分离有机层，并将溶剂蒸发至大约100mL，并用水(100mL)提取溶液。将含水层合并，加入饱和氯化铵溶液(150mL)，并且用2M含水盐酸将溶液酸化至pH 1。用乙酸乙酯提取溶液，并将有机提取物合并，用盐水洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物与甲苯(3×)共同蒸发，获得作为白色固体的(S)-1-{(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((E)-戊-3-烯酰基氨基)-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(5.7g，85％)，将其用于下一个反应中。将二氯甲烷(280mL)和四氢呋喃(20mL)中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((E)-戊-3-烯酰基氨基)-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(5.16g，13.5mmol)的溶液在氮气室温下搅拌。加入(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(2.69g，13.5mmol)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(3.63g，18.9mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.64g，13.5mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌6h。加入二氯甲烷(200mL)，并且用含水柠檬酸溶液(pH2-3)洗涤溶液。分离有机层，用水和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯3:1至纯净乙酸乙酯的梯度，接着通过使用异-己烷/乙酸乙酯1:8的硅胶色谱纯化，获得作为白色固体的标题化合物(3.91g，51％)。
将甲苯(600mL)中的8d(1.13g，2mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌15min。加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(125mg，0.2mmol)，并且将反应混合物在氮气下在回流下加热30min。加入另外的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(125mg，0.2mmol)，并且将反应混合物在回流下加热30min。将反应混合物冷却至室温。蒸发大部分溶剂，加入硅胶，并且将溶剂蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/丙酮9:1至3:2的梯度，接着通过使用乙酸乙酯/甲醇40:1的硅胶色谱纯化。用乙酸乙酯/醚(1:4)研磨残余物，并收集所得到的固体，用乙酸乙酯/醚(1:4)洗涤，并干燥，获得作为浅褐色固体的～10:1的化合物9和化合物8的混合物(245mg)。通过反相制备性HPLC纯化混合物的样品，获得作为白色固体的化合物8(4mg)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.01(d,J＝6.5Hz,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H),1.70-2.15(m,5H),2.95-3.05(m,1H),3.70-3.76(m,1H),4.03-4.10(m,2H),4.12(d,J＝8.3Hz,1H),5.64(q,J＝7.1Hz,1H),6.10-6.20(m,2H),6.98(d,J＝11.3Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.05-8.10(m,2H),9.21(s,1H).LCMS(m/z)522.3[M+H],Tr＝1.25min。
化合物9，1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.97(d,J＝6.9Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.53(d,J＝6.9Hz,3H),1.71(d,J＝6.9Hz,3H),1.75-2.70(m,6H),3.20-3.40(m,2H),3.63-3.77(m,2H),4.23-4.29(m,1H),4.53-5.57(m,1H),5.65-5.76(m,1H),6.04(q,J＝6.7Hz,1H),6.38-6.53(m,3H),6.72(d,J＝16.3Hz,1H),7.39(d,J＝8.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.72(s,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),9.13(s,1H).LCMS(m/z)522.0[M+H],Tr＝1.40min。
实施例10：化合物10
以4d相同的方式制备10a，使用3-丁烯酸替代4,4-甲基-庚-6-烯酸，66％产量。
以4e相同的方式制备10b，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯替代(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(4,4-二甲基-庚-6-烯酰基氧)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，84％产量。
以8d相同的方式制备10c，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸替代(S)-1-{(S)-2-[(S)-3-甲基-2-((E)-戊-3-烯酰基氨基)丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸，84％产量。
以化合物5相同的方式制备化合物9，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙酯替代(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-己-4-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-酰胺，9％产量。
将乙酸乙酯(5mL)和含有10％钯碳(15mg)的四氢呋喃(2mL)中的化合物9(16mg，0.03mmol)的溶液在室温和压力下氢化3h。将反应混合物通过助滤剂过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤板。将滤液蒸发，并且用醚(2×2mL)研磨残余物，并且将所得到的固体干燥，获得作为月白色固体的标题化合物(7.6mg，48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.60-2.40(m,9H),2.70-3.10(m,3H),3.68-3.75(m,1H),3.90(d,J＝11.8Hz,1H),4.32-4.37(m,1H),4.44-4.49(m,1H),5.83-5.92(m,1H),6.05-6.11(m,2H),6.33(d,J＝7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.36(d,J＝8.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.93(d,J＝8.3Hz,1H),9.17(s,1H).LCMS(m/z)524.3[M+H],Tr＝0.59min。
实施例11和12：化合物11和12
在氮气0℃下，向二氯甲烷(400mL)中的1e(10.6g，20.0mmol)的搅拌溶液中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(6.67g，5.43mL，30.0mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌2h。加入N,N-二异丙基乙胺(10.3g，13.9mL，80.0mmol)，并且使混合物温热至室温。将挥发物蒸发，并且将残余物悬浮于乙腈(250mL)中。在氮气的覆盖下，将搅拌的混合物冷却至0℃，然后加入N,N-二异丙基乙胺(10.3g，13.9mL，80.0mmol)和3-丁烯酸(1.89g，1.86mL，4.40mmol)，接着分部分加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(10.6g，28.0mmol)。使反应混合物温热至环境温度，并且搅拌18h，然后蒸发。用乙酸乙酯稀释残余物，然后用饱和碳酸氢钠溶液、水、2M盐酸、水，然后盐水连续洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的梯度，获得作为橙色泡沫的～1:1的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯和(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的混合物(7.32g，72％)。
向四氢呋喃(40mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯和(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的混合物(～1:1，0.99g，2.00mmol)的搅拌溶液中加入锌粉(2.86g，44.0mmol)和水(25mL)中的醋酸铵(2.31g，30.0mmol)溶液。使反应混合物温热至环境温度，并且搅拌18h，然后用乙酸乙酯稀释，并过滤混合物。从滤液分离含水层，并且用等量的宝哈氯化铵溶液稀释，然后用2M盐酸酸化至pH1。用乙酸乙酯(2×)提取含水层，并且用盐水洗涤合并的有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物与甲苯(3×)共沸，获得作为黄色泡沫的标题化合物(～1:1，466mg，63％)。
将乙腈(20mL)中的11a和12b(～1:1，250mg，0.68mmol)的混合物在氮气室温下搅拌。加入(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙胺二盐酸盐(136mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(323mg，0.44mL，2.5mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(266mg，0.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发。用乙酸乙酯稀释残余物，并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤溶液。将有机提取物通过无水硫酸镁干燥，过滤和蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯至甲醇/乙酸乙酯1:5的梯度，获得作为白色固体的～1:1的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙基]-酰胺和(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙基]-酰胺的混合物(153mg，56％)，将其没有进一步纯化就用于下一步中。
将甲苯(70mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙基]-酰胺和(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-丁-2-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(3-3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙基]-酰胺的混合物(～1:1，150mg，0.27mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(17mg，0.027mmol)，并且将反应混合物在氮气下在回流下加热90min。加入另外的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(17mg，0.027mmol)，并且将反应混合物在氮气下在回流下加热90min。将反应混合物冷却至室温，加入硅胶并蒸发溶剂。通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮1:1的梯度。将残余物通过制备性薄层色谱进一步纯化，使用甲醇/乙酸乙酯1:4，接着通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇20:1，获得标题化合物。化合物11(1.3mg，1％)作为白色固体：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H),1.80-2.05(m,5H),2.71-2.82(m,1H),2.99-3.05(m,1H),3.32-3.43(m,1H),3.64-3.75(m,1H),4.27(d,J＝10.1Hz,1H),4.40-4.53(m,2H),5.12(q,J＝7.1Hz,1H),5.62(q,J＝7.1Hz,1H),6.47-6.56(m,1H),6.62(d,J＝15.8Hz,1H),7.43(s,1H),7.61(dd,J＝8.5,1.6Hz 1H),7.74(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),9.13(s,1H).LCMS(m/z)521.3[M+H],Tr＝0.97min。
化合物12(1.7mg，1.2％)作为白色固体：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.47(d,J＝7.1Hz,3H),1.60(d,J＝6.9Hz,3H),1.65-2.16(m,5H),2.81-2.89(m,1H),3.61-3.69(m,1H),4.04(d,J＝6.9Hz,1H),4.30-4.36(m,1H),4.75(d,J＝11.6Hz,1H),5.23(q,J＝7.1Hz,1H),5.90(q,J＝6.9Hz,1H),6.36(d,J＝13.1Hz,1H),6.92(d,J＝13.1Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz 1H),7.88(s,1H),8.05(d,J＝8.5Hz 1H),8.46(s,1H),9.16(s,1H).LCMS(m/z)507.2[M+H],Tr＝0.95min。
实施例13：化合物13
使用冰浴冷却二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-2,2,2-三氟-乙胺盐酸盐(AsibaPharmatech，Edison，NJ，USA，397mg，1.16mmol)的悬浮液。加入三乙胺(985μL，3.48mmol)，并且搅拌反应，直至观察到均匀的溶液。然后加入二氯甲烷(5mL)中的二-叔-丁基二碳酸酯(380mg，1.74mmol)，将反应再搅拌6h。连同分子筛一起加入二-叔-丁基二碳酸酯(253mg，1.16mmol)，并使反应搅拌过夜。用水和盐水洗涤反应，并将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:0至7:3异-己烷/乙酸乙酯的阶式梯度，获得作为橙色固体的化合物(343mg，73％)。
向装备有搅拌棒和温度计的3-颈烧瓶中，在氮气气氛下并且含有镁屑(3.02g，0.124mol)，加入无水四氢呋喃(105mL)。将碘的单晶加入反应中，接着加入1-氯-3-甲基-丁-2-烯(2mL，17.75mmol)。将反应搅拌20min，直至全部颜色留在溶液中。加入1-氯-3-甲基-丁-2-烯(5.57mL，49.95mmol)。观察到逐渐的温度升高，直至反应达到回流。将反应搅拌1小时，使反应返回至室温。然后将反应经由套管转移至含有固体二氧化碳(50g)的烧瓶中。然后将反应搅拌2h。加入冷却冰浴，并且用2M盐酸淬灭反应。然后用二乙醚提取反应混合物。然后将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:0至9:1异-己烷/乙酸乙酯的阶式梯度，获得作为浅黄色油的标题化合物(2.69g，35％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.35(s,6H),5.10-5.21(m,2H),6.07(dd,J＝17.6,10.5Hz,1H)。
将13a(343mg，0.846mmol)和13b(106mg，0.931mmol)放入微波容器中，并且溶解于乙腈(3mL)中。加入醋酸钯(II)(19mg，0.0846mmol)、三(o-甲苯基)膦(51mg，0.169mmol)和三乙胺(236μL，1.69mmol)，并且将容器密封，然后在微波中辐射30min，使用固定的保持时间，在100℃下高吸附。除去溶剂，并且在水和乙酸乙酯的混合物中吸收残余物。分离相，并且用乙酸乙酯提取含水物。然后将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:0至6:4的异-己烷/乙酸乙酯的阶式梯度。将分离的材料接受第二次纯化，使用相同的条件，获得作为浅黄色油的标题化合物(142mg，38％)。
在氮气气氛下，将(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸乙酯(210mg，0.486mmol)和13c(142mg，0.324mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并使用冰浴冷却。然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(203mg，0.535mmol)和N,N-二异丙基乙胺(423μL，2.43mmol)，并且使反应缓慢温热至室温，并使其搅拌过夜。用水稀释反应，并用乙酸乙酯提取。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过硅胶色谱纯化残余物，使用1:0至0:1的异-己烷/乙酸乙酯的阶式梯度，获得含有残余溶剂杂质的产物。加入甲苯，并将溶液浓缩，获得作为橙色油的标题化合物(79mg，29％)。
将13d(79mg，0.0925mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，并且使用冰浴冷却。然后加入甲醇(1mL)和水(1mL)，接着加入氢氧化铝单水合物(15mg，0.37mmol)。然后将反应搅拌1小时。加入1M盐酸，直至溶液为pH2。除去溶剂，并且随后将所得到的固体与甲醇共沸，然后与乙腈，并且最后与甲苯共沸，获得作为黄色固体的标题化合物(67mg，100％)。
将13e(66mg，0.0916mmol)溶解于1,4-二噁烷(2mL)中的4M盐酸中，并且使其搅拌30min。除去溶剂，并且用二乙醚研磨所得到的固体，并且干燥，获得作为浅黄色固体的标题化合物(50mg，83％)。
在氮气气氛下，将13f(50mg，0.0761mmol)溶解于二氯甲烷(76mL)中，并且使用冰浴冷却。然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(58mg，0.152mmol)和N,N-二异丙基乙胺(53μL，0.304mmol)，并且使反应缓慢温热至室温，并使其搅拌过夜。除去溶剂，并且使用7:3异-己烷/丙酮通过硅胶色谱纯化残余物。使用1:0至1:1的异-己烷/丙酮的阶式梯度将残余通过硅胶色谱再次纯化。然后使用20mL/min流速的1:4至1:0的乙腈/水的连续梯度将残余物通过装备有Phenomnex Gemini 10μ110A，250×21.2mm柱的HPLC系统，获得作为固体的标题化合物(7mg，15％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ086-1.08(m,6H),1.25-1.54(m,8H),1.57-1.81(m,5H),1.88-2.00(m,1H),2.37-2.80(m,1H),3.32-3.65(m,1H),3.69-3.97(m,1H),4.22-4.39(m,1H),4.50-4.68(m,1H),5.74-6.05(m,2H),6.22-6.39(m,1H),6.44-6.54(m,1H),6.63-6.76(m,1H),7.45(app t,J＝8.5Hz,1H),7.56(app t,J＝7.6Hz,1H),7.81(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(s,1H),8.76-9.09(m,1H).LCMS(m/z)603.1[M+H],Tr＝2.59min。
实施例14：化合物14
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(24mg，0.040mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(35mg，0.096mmol)悬浮于脱气的水(16mL)中，并且用氮气将混合物脱气15min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。使所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入固体1-(6-溴-喹啉-3-基)-乙酮(按照WO2011/063233中制备，1.92g，7.68mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(16mL)和甲酸钠(2.27g，40mmol)，并用氮气将反应混合物脱气5min，加入更多的脱气四氢呋喃(5mL)，并且将混合物再脱气一分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌21h，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水，然后盐水洗涤混合物，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3至0:1的梯度，获得作为棕色固体的标题化合物(1.65g，85％)。
在氮气下，向甲苯(14mL)中的14a(356mg，1.41mmol)、N,N-二环己基甲胺(275mg，301μL，1.41mmol)和3-丁烯酸叔-丁酯(470mg，537μL，3.31mmol)的混合物中，加入双(三-叔-丁基膦)钯(0)(30mg，0.058mmol)，并且将反应混合物在回流下搅拌和加热90min，然后使其冷却。将混合物蒸发，然后通过硅胶色谱纯化，使用异-甲烷/乙酸乙酯4:1至2:3的梯度，获得作为黄色油的标题化合物(144mg，33％)。
向二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(189mg，0.473mmol)和14b(148mg，0.473mmol)的搅拌溶液中加入含有大约20％水的1-羟基苯并三唑(89mg，0.662mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(58mg，0.473mmol)，然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(127mg，0.662mmol)。将反应搅拌62h，然后用二氯甲烷稀释，用饱和氯化铵溶液(2×)和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯3:1至2:3的梯度，获得作为白色泡沫的标题化合物(126mg，38％)。
在氮气0℃下，向二氯甲烷(1.8mL)中的14c(126mg，0.181mmol)的搅拌溶液中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(141mg，147μL，0.635mmol)，并且将反应混合物在1.75h内温热至环境温度。加入另外的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(20mg，21μL，0.091mmol)，将反应混合物再搅拌15min，接着加入N,N-二异丙基乙胺(164mg，221μL，1.27mmol)。再搅拌10min后，将反应混合物蒸发，并且随后悬浮于乙腈(18.1mL)中。将搅拌的混合物冷却至0℃，然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(96mg，0.253mmol)和N,N-二异丙基乙胺(94mg，126μL，0.724mmol)。45min后，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应并将混合物蒸发，除去有机挥发物。用二氯甲烷稀释残余物，并分离含水层，并用二氯甲烷提取。用饱和碳酸氢钠、水，然后盐水，洗涤有机提取物，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用乙酸乙酯/丙酮9:1洗脱，然后通过制备性反相HPLC纯化，使用乙腈/水3:7至1:1的梯度，获得作为白色固体的标题化合物(2步，6.5mg，7％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H),1.91-2.01(m,3H),2.68-2.79(m,1H),3.00(dd,J＝14.5,3.6Hz,1H),3.35-3.42(m,1H),3.73-3.82(m,1H),4.29(d,J＝9.6Hz,1H),4.41(d,J＝12.9Hz,1H),4.70(d,J＝12.3Hz,1H),5.47(q,J＝7.3Hz,1H),6.15(q,J＝6.6Hz,1H),6.30-6.40(m,1H),6.63(d,J＝16.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.82(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(s,1H),8.79(d,J＝1.8Hz,1H).LCMS(m/z)522.2[M+H],Tr＝1.60min。
实施例15：化合物15
向四氢呋喃(77mL)中的3-溴-喹啉-6-羧酸(按照WO2011/090935中的制备，1.94g，7.70mmol)的搅拌混合物中，加入2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(2.03g，11.5mmol)和N-甲基吗啉(2.34g，2.54mL，23.1mmol)。将反应混合物搅拌90min，然后一次性加入N,O-二甲基羟胺盐酸盐(751mg，7.70mmol)。将反应混合物再搅拌17h，并加入另外的N,O-二甲基羟胺盐酸盐(375mg，3.85mmol)，然后在5h后，加入另一部分(175mg，1.80mmol)。将反应混合物再搅拌一小时，然后用二氯甲烷稀释，用水，然后用饱和氯化铵溶液洗涤。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用异-己烷/乙酸乙酯4:1至7:3的梯度洗脱，获得作为月白色固体的标题化合物(1.43g，66％)。
在氮气下，向四氢呋喃(10mL)中的甲基氯化镁(四氢呋喃中3M，4.85mL，14.5mmol)的搅拌溶液中，加入四氢呋喃(20mL)中的15a(1.43g，4.85mmol)的溶液。将反应混合物搅拌1小时，然后用饱和氯化铵溶液淬灭。用二乙醚和水稀释混合物，分离有机层，并用另外的水洗涤，用二乙醚反提取合并的含水洗涤液。将合并的有机提取物通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，用异-己烷/乙酸乙酯4:1洗脱，获得作为白色固体的标题化合物，将其直接用于下一步中。
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(9mg，0.015mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(14mg，0.037mmol)悬浮于脱气的水(9mL)中，并用氮气将混合物脱气15min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。使所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入固体1-(3-溴-喹啉-6-基)-乙酮(771mg，3.08mmol)和甲酸钠(2.72g，40mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(4.5mL)，然后用氮气将反应混合物脱气5min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3h，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水，然后盐水洗涤混合物，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异己烷/乙酸乙酯3:2至1:1的梯度，获得作为灰色固体的标题化合物(616mg，79％)。
在氮气下，向甲苯(20mL)和1,4-二噁烷(5mL)中的15c(560mg，2.22mmol)的溶液中加入N,N-二环己基甲胺(740μL，3.46mmol)和3-丁烯酸叔-丁酯(741mg，844μL，5.22mmol)，加入双(三-叔-丁基膦)钯(0)(68mg，0.13mmol)，并且将反应混合物在回流下搅拌和加热6h，然后使其冷却。将混合物蒸发，然后通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至0:1的梯度，获得黄色胶体。将胶体悬浮于乙酸乙酯中，并且用包含氯化铵溶液(2×)洗涤，接着用水，然后盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得作为黄色油的标题化合物(300mg，43％)。
向二氯甲烷(16mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(325mg，0.812mmol)、15d(231mg，0.738mmol)和粉末状分子筛的搅拌浆液中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(198mg，1.03mmol)、含有大约20％水的1-羟基苯并三唑水合物(174mg，1.03mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(90mg，0.738mmol)。将反应在氮气下搅拌16h，然后过滤，并用二氯甲烷洗涤固体。用饱和氯化铵溶液(2×)和水洗涤滤液，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的梯度，获得作为黄色泡沫的标题化合物(307mg，60％)。
在氮气下在0℃下，向二氯甲烷(2mL)中的15e(150mg，0.216mmol)的搅拌溶液中，逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(168mg，174μL，0.755mmol)，并且使反应混合物在2.25h内温热至环境温度。加入N,N-二异丙基乙胺(195mg，263μL，1.51mmol)，并将反应混合物再搅拌10min，蒸发，然后悬浮于乙腈(21.6mL)中。将搅拌的混合物冷却至0℃，然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(115mg，0.320mmol)和N,N-二异丙基乙胺(111mg，150μL，0.864mmol)。1h后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并且将混合物蒸发，除去有机挥发物。用二氯甲烷稀释残余物，并且分离层，并用饱和氯化铵(2×)和盐水洗涤，然后通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过制备性反相HPLC纯化，使用乙腈/水3:7至11:9的梯度，获得作为月白色固体的标题化合物(2步，4.6mg，4％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.01(app t,J＝6.7Hz,6H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.75-1.85(m,1H),1.91-2.05(m,3H),2.70-2.80(m,1H),2.98-3.06(m,1H),3.36-3.45(m,1H),3.74-3.84(m,1H),4.26(d,J＝10.5Hz,1H),4.42(br d,J＝12.3Hz,1H),4.72-4.78(m,1H),5.55(q,J＝7.1Hz,1H),6.09(q,J＝6.5Hz,1H),6.38-6.41(m,1H),6.71(d,J＝16.1Hz,1H),7.68(dd,J＝8.9,1.9Hz,1H),7.88-8.01(m,3H),8.86(d,J＝2.0Hz,1H).LCMS(m/z)522.3[M+H],Tr＝1.64min。
实施例16：化合物16
将甲苯(21mL)中的7-溴-2-氯-喹啉(1.05g，4.32mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.95g，1.83mL，5.40mmol)的混合物脱气20min。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(302mg，0.432mmol)，并且将反应混合物在氮气下搅拌，并在80℃下加热24h，接着使其冷却。将挥发物蒸发，并且将残余物悬浮于1,4-二噁烷(10mL)中，并加入2M含水盐酸(5mL)，将反应混合物搅拌30min，然后蒸发，除去有机物。用乙酸乙酯和水稀释残余物，并用盐水洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物在掺杂了10％w/w碳酸钾的硅胶上纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至4:1的梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(422mg，48％)。
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)(8.5mg，0.014mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(12.1mg，0.033mmol)悬浮于脱气的水(5.5mL)中，并且用氮将混合物脱气20min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入固体16a(571mg，2.78mmol)和甲酸钠(945mg，13.9mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(5.5mL)，并且用氮气将反应混合物脱气5min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌4h，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤混合物，然后用乙酸乙酯反提取含水层。用盐水洗涤合并的有机提取物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至7:3的梯度，获得作为米色固体的标题化合物(413mg，72％)。
向干燥的n-丙醇(27mL)中的16b(360mg，1.73mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(279mg，2.08mmol)和[1,1’-双(联苯膦基)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷(27mg，0.033mmol)复合的混合物中，加入三乙胺(175mg，241μL，1.73mmol)，并且将系统排空，并用氮气冲洗(3×)。将反应混合物在回流下搅拌并加热3h，接着使其冷却。将混合物倒入水中，并用二乙醚提取(2×)，并将合并的有机提取物通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3至3:2的梯度，获得作为白色固体的标题化合物(270mg，78％)。
在氮气下，向二氯甲烷(10mL)中的16c(100mg，0.500mmol)和(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(203mg，0.550mmol)的搅拌混合物中，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.700mmol)和4-二甲基氨基吡啶(61mg，0.500mmol)。将反应混合物搅拌16h，然后用二氯甲烷稀释，用柠檬酸溶液，水，然后盐水连续洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的梯度，获得作为棕色固体的标题化合物(103mg，38％)。
将16d(60mg，0.109mmol)和Hoveyda-Grubbs 2代催化剂(20.5mg，0.0328mmol)悬浮于1,2-二氯乙烷(6mL)中，并且将混合物在微波反应器中在100℃下加热1h。将所得到的混合物与使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(2-乙烯基-喹啉-7-基)-乙酯(10mg，0.0182)进行的相同反应合并。将挥发物蒸发，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/丙酮1:0至4:1的梯度，获得棕色胶体。将这通过制备性薄层色谱进一步纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:3，获得作为白色固体的标题化合物(1.8mg，3％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84-1.02(m,6H),1.26(app s,3H),1.67-1.72(m,3H),1.83-1.96(m,1H),2.00-2.08(m,1H),2.63-2.74(m,1H),3.24(d,J＝4.5Hz,1H),3.50(d,J＝7.6Hz,1H),4.21(app t,J＝10.3Hz,1H),4.53-4.61(m,1H),5.55(app t,J＝7.3Hz,1H),6.04-6.11(m,2H),6.32(d,J＝7.8Hz,1H),6.62(d,J＝16.3Hz,1H),6.72-6.80(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.3Hz,1H),7.97-8.02(m,1H).LCMS(m/z)552.2[M+H],Tr＝1.86min。
实施例17：化合物17
在氩气下，将四氢呋喃(150mL)中的二异丙胺(2.51g，24.8mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在2min内逐滴加入己烷中的n-丁基锂的溶液(2.5M，9.7mL，24mmol)，并且将所得到的溶液再搅拌10min。然后将溶液在CO2:丙酮浴中冷却至-78℃，并在30s内逐滴加入甲基2,2-二甲基-3-氧丁酸酯(3.2g，22mmol)。将溶液再搅拌15min，并且经由套管在5min内作为四氢呋喃(20mL)中的溶液加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(8.4g，23.5mmol)，用另外一部分的四氢呋喃(10mL)洗涤。将所得到的溶液搅拌10min，并且从冰浴中取出。再搅拌1h后，将反应混合物真空浓缩，并用二乙醚(150mL)稀释。用1M含水氢氧化钠(1×100mL，1×30mL)洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，获得作为琥珀酸液体的标题化合物(6.2g，100％)，没有进一步纯化就使用了。
将无水吡啶(11mL，140mmol)中的17a(6.2g，22mmol)的溶液加热至70℃。18.5h后，将温度升高至90℃。总共搅拌72h后，将反应混合物在二乙醚(100mL)和3M含水盐酸(100mL)的搅拌混合物之间分离。分离相，并用饱和含水碳酸氢钠(75mL)洗涤有机层，通过硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得作为浅棕色液体的标题化合物(2.7g，97％)，没有进一步纯化就使用了。
在氩气下，将双(环戊二烯基)盐酸锆(290mg，1.1mmol)在冰水浴中冷却。通过套管加入二氯甲烷(3mL)中的17b(1.4g，11.1mmol)和频哪醇硼烷(2.4mL，16.5mmol)，用另外一部分的二氯甲烷(2mL)洗涤。从冰浴中取出所得到的混合物，并且在室温下搅拌72h。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释反应，用水(5mL)逐滴淬灭，并用水(50mL)进一步稀释。分离有机和水相，并且用乙酸乙酯(30mL)提取水相。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，获得粗制残余物，将其通过硅胶色谱纯化(异-己烷中的5至15％乙酸乙酯)，获得作为无色油的标题化合物(1.6g，57％)，将其在-15℃下静置。
将1,4-二噁烷(4mL)中的6-溴-3-氯-异喹啉(485mg，2.0mmol)、双(频哪醇并)二硼(560mg，2.2mmol)、醋酸钾(392mg，4.0mmol)和[1,1’-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷复合(82mg，0.1mmol)的混合物在微波中在160℃下加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤垫。将滤液蒸发，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇9:1的梯度，获得标题化合物(545mg，94％)。
将四氢呋喃(45mL)中的17d(1.74g，6.0mmol)的溶液在氮气下在0℃下搅拌。逐滴加入氢氧化钠溶液(2M，9mL，18mm0l)和过氧化氢(30％，2.5mL，24mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min。加入水(30mL)，并且用2M盐酸将溶液酸化至pH1。加入焦亚硫酸钠溶液(1M)，并且用乙酸乙酯提取混合物。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤。将有机溶剂通过疏水性玻璃料过滤，并且将滤液蒸发，获得作为月白色固体的标题化合物(662mg，61％)。
向1,4-二噁烷(15mL)中的17e(1.25g，7.07mmol)和三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡(5.09g，4.77mL，14.1mmol)的溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)6(992mg，1.41mmol)，并且将反应混合物在微波中在160℃下加热30min。将反应混合物通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤垫。将滤液蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至3:1的梯度，获得作为胶体的3-(1-乙氧基-乙烯基)-异喹啉-6-醇(670mg)，将其作为粗制物用于下一步骤中。将3-(1-乙氧基-乙烯基)-异喹啉-6-醇(670mg)悬浮于1,4-二噁烷(4mL)中，并且加入1,4-二噁烷(8mL)中的4M氯化氢，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。将溶剂蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(2步，584mg，44％)。
将二氯甲烷(30mL)中的17f(384mg。2.05mmol)和吡啶(0.51mL，6.16mmol)的溶液在盐-冰浴中搅拌5min。逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(0.415mL，2.46mmol)，并且将混合物在20min内温热至室温。加入另外的三氟甲烷磺酸酐(0.1mL，0.6mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌10min。加入饱和的氯化铵溶液，并且用二氯甲烷提取混合物。将有机提取物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯19:1，获得作为白色固体的标题化合物(300mg，44％)。
在室温下，向水(2mL)中的二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(2mg。0.003mmol)中加入(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(3mg，0.008mmol)。将系统脱气15min，然后加热至70℃，持续1.5h。将反应冷却，并且加入脱气的无水四氢呋喃(1mL)中的17g(224mg，0.70mmol)的溶液，接着加入甲酸钠(237mg，3.50mmol)。将系统脱气2min，然后在40℃下加热1小时。冷却至室温后，加入水，并且用二氯甲烷(2×)提取水。将合并的有机层通过疏水性玻璃料过滤，并且真空浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，获得作为棕色油的标题化合物(220mg，97％)。
将圆底烧瓶装满17h(100mg，0.31mmol)、(E)-2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼戊烷-2-基)-丁-3-烯酸甲酯(91mg，0.36mmol)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(13mg，0.02mmol)、磷酸三钾(198mg，0.93mmol)和氯化锂(40mg，0.93mmol)。用氮气冲洗系统，并且加入环戊基甲醚(1mL)和水(0.5mL)。将反应在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，并且用水洗涤溶液。将有机层通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2，获得作为黄色油的标题化合物(70mg，75％)。
在室温下，向四氢呋喃(1mL)、甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中的17i(140mg，0.47mmol)中加入氢氧化锂单水合物(39mg，0.93mmol)。将反应搅拌3h，并通过加入2M含水盐酸(0.5mL)淬灭。将反应真空浓缩，接着从甲醇共同蒸发，然后从甲苯共同蒸发。随后将黄色固体作为粗制物使用。
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(5mL)中的1e(250mg，0.47mmol中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(128μL，0.70mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，接着加入N,N-二异丙基乙胺(252μL，1.41mmol)，然后真空浓缩，并且与甲苯共同蒸发，获得作为白色固体的(S)-1-[(S)-2((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。在RT和氮气气氛下，向无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的17j(134mg，0.47mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(420μL，2.35mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(250mg，0.66mmol)。将溶液在室温下搅拌3min，接着加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-1-[(S)-2((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的溶液。将反应搅拌16h。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×)提取。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮1:1，获得作为月白色固体的标题化合物(3步，220mg，67％)。
在室温下，向四氢呋喃(3mL)、甲醇(1.5mL)和水(1.5mL)中的17k(220mg，0.31mmol)中加入氢氧化锂单水合物(53mg，1.26mmol)。将反应搅拌1.25h，并通过加入2M含水盐酸(0.64mL)淬灭。将反应真空浓缩，接着从甲醇(2×)共同蒸发，然后从乙腈(6×)共同蒸发。将所得到的残余物溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在50℃下，在2h内通过注射泵加入1,2-二氯乙烷(103mL)中的2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(271mg，0.79mmol)、4-二甲基氨基吡啶(288mg，2.36mmol)和粉末状分子筛(3g)的悬浮液中。添加后，将反应在50℃下搅拌3h，冷却至室温，并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩至其1/3的体积，用二氯甲烷稀释，并用水(2×)洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮1:1，获得月白色固体。用二乙醚将固体研磨两次，并且真空干燥16h，获得作为白色粉末的化合物(2步，65mg，38％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.41(s,3H),1.51(s,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.76(d,J＝6.7Hz,3H),1.76(m,1H),1.78–2.03(m,3H),2.07–2.17(m,1H),2.62–2.76(m,1H),3.62–3.79(m,2H),4.21–4.31(m,1H),4.52–4.62(m,1H),5.82–6.01(m,1H),6.13(q,J＝6.7Hz,1H),6.27(d,J＝16.1Hz,1H),6.30–6.41(m,2H),6.64(d,J＝16.1Hz,1H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.82(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),9.16(s,1H).LCMS(m/z)549.9[M+H],Tr＝5.21min。
实施例18：化合物18
在室温下，向乙酸乙酯(10mL)中的化合物17(40mg，0.073mmol)中加入10％钯碳(30mg)。用氢气冲洗系统，并强烈搅拌16h。将悬浮液通过硅藻土过滤，并且将滤液真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮1:1，获得作为白色固体的化合物18(8mg，20％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.92(d,J＝6.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),1.27(s,3H),1.31(s,3H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.64–1.79(m,1H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H),1.80–2.12(m,5H),2.45(td,J＝12.7,3.6Hz,1H),2.68–2.93(m,2H),3.62–3.78(m,2H),3.86(d,J＝12.0Hz,1H),4.37(app t,J＝8.3Hz,1H),4.50–4.61(m,1H),5.87–6.00(m,1H),6.18(q,J＝6.7Hz,1H),6.38(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(s,1H),7.64(s,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),9.14(s,1H).LCMS(m/z)552.2[M+H],Tr＝5.11min。
实施例19：化合物19
在氩气气氛下，在23℃下，向二氯甲烷(4.6mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(339mg，0.920mmol)和(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(183mg，0.920mmol)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(211mg，1.10mmol)和4-二甲基氨基吡啶(56.2mg，0.46mmol)。21h后，将反应混合物通过硅胶快速柱色谱直接纯化，获得作为浅褐色固体的标题化合物(224mg，42％)。
在氮气气氛下，在0℃下，向无水二氯甲烷(12mL)中的19a(800mg，1.38mmol)中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(374μL，2.07mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(480μL，2.75mmol)，然后真空浓缩，获得白色固体。向固体中加入无水乙腈(12mL)中的(E)-(R)-2-乙基-戊-3-烯酸(188mg，1.65mmol)的溶液，接着加入N,N-二异丙基乙胺(240μL，1.38mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(733mg，1.93mmol)。将反应在室温下搅拌3h，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2，然后1:5，获得作为粘性黄色油的标题化合物(2步，250mg，74％)。
在70℃和氮气气氛下，向无水甲苯(113mL)中的19b(200mg，0.34mmol)中，加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(42mg，0.07mmol)。将反应在120℃下加热2h，此后加入另外含量的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(30mg，0.05mmol)。在120℃下另外的2h后，将反应冷却至室温，并且加入甲醇(2mL)中的异氰基醋酸钾(83mg)。将反应搅拌1小时，加入硅石，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/丙酮3:1，获得棕色固体。将这通过反相制备性HPLC进一步纯化，获得作为白色固体的标题化合物(2.2mg，1％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)0.97(d,J＝6.5Hz,3H),1.02(d,J＝6.5Hz,3H),1.11(t,J＝7.4Hz,3H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.71–2.06(m,7H),2.66–2.82(m,1H),3.13–3.22(m,1H),3.75–3.85(m,1H),4.30–4.48(m,2H),5.51–5.67(m,1H),6.07(q,J＝6.3Hz,1H),6.48–6.57(m,1H),6.61(d,J＝16.5Hz,1H),7.47(s,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.89(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),9.15(s,1H).LCMS(m/z)550.2[M+H],Tr＝1.67min。
实施例20：化合物20
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(7mL)中的19a(390mg，0.67mmol)中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(182μL，1.01mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着用饱和的碳酸氢钠水溶液淬灭，并用乙酸乙酯提取(2×)。将有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得白色固体。将固体溶解于无水乙腈(4mL)中，并且加入2-甲基-丁-3-烯酸(81mg，0.81mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(184mg，0.94mmol)和1-羟基苯并三唑单水合物(103mg，0.67mmol)。将反应在室温下搅拌16h，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后1:3，获得作为清澈粘性油的标题化合物(259mg，69％)。
向脱气的无水甲苯(148mL)中的20a(250mg，0.44mmol)中，加入2,6-二氯苯并醌(8mg，0.04mmol)。将混合物加热至105℃，并且在2h内，通过注射泵，加入无水甲苯(20mL)中的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(83mg，0.13mmol)的溶液。加入另外含量的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(28mg)，并且将反应加热至回流，持续1h。将反应冷却至室温，加入硅胶，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/丙酮1:1，然后3:1，获得油。将这用二乙醚和几滴乙酸乙酯研磨，获得棕色固体，将其通过制备性TLC进一步纯化，使用乙酸乙酯/丙酮5/1，获得作为月白色固体的标题化合物(9mg，1％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.97(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(d,J＝6.7Hz,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.70(d,J＝6.9Hz,3H),1.72–1.82(m,2H),1.91–2.01(m,2H),2.03–2.12(m,1H),2.62–2.74(m,1H),3.35(app t,J＝7.4Hz,1H),3.59(d,J＝12.5Hz,1H),3.65–3.77(m,1H),4.26(app t,J＝8.9Hz,1H),4.51–4.60(m,1H),5.68–5.79(m,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.27(d,J＝9.2Hz,1H),6.40(dd,J＝16.0,7.8Hz,1H),6.71(d,J＝16.0Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.74(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),9.16(s,1H).LCMS(m/z)536.2[M+H],Tr＝1.63min。
实施例21：化合物21
以20a相同的方式制备21a，用(R)-2-甲基-戊-4-烯酸(按照Synlett 2002，No 12，2039-2040，82mg，0.72mmol中所述的制备)替代2-甲基-丁-3-烯酸，获得作为白色泡沫的标题化合物(280mg，67％)。
在常温和氮气气氛下，向无水甲苯(144mL)中的21a(250mg，0.43mmol)中加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(54mg，0.09mmol)。将反应在120℃下加热2h，此后，加入另外含量的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(25mg，0.04mmol)。在120℃下再2h后，将反应冷却至室温，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/丙酮1:0，然后3:1，获得棕色固体。将这用二乙醚/乙酸乙酯3:1研磨，获得作为月白色固体的标题化合物(50mg，22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(d,J＝7.1Hz,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H),1.67(d,J＝6.5Hz,3H),1.70–1.84(m,1H),1.92–2.15(m,4H),2.33–2.48(m,1H),2.63–2.98(m,3H),3.53(d,J＝12.2Hz,1H),3.60–3.72(m,1H),4.42(dd,J＝6.7,2.2Hz,1H),4.52–4.61(m,1H),5.62–5.74(m,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),6.16(q,J＝8.9Hz,1H),6.42(d,J＝8.5Hz,1H),6.53–6.66(m,1H),6.75(d,J＝16.1Hz,1H),7.37(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),7.80–7.96(m,3H),9.16(s,1H).LCMS(m/z)550.3[M+H],Tr＝1.50min。
实施例22：化合物22
向乙腈(27mL)中的7-溴-2-氯-喹啉(8.10g，33.4mmol)和碘化钠(50.0g，334mmol)中的搅拌浆液中，缓慢加入乙酰氯(3.56mL，50.0mmol)。将烧瓶塞住，并在80℃下加热3h，然后使其冷却。用10％w/w碳酸钾水溶液(80mL)、5％w/w亚硫酸钠水溶液(80mL)和饱和硫代硫酸钠水溶液(80mL)按序处理混合物，然后用二氯甲烷(2×)提取混合物。将合并的有机提取物通过硫酸钠干燥，过滤，并蒸发，获得粗制7-溴-2-碘-喹啉。向喹啉中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(13.6mL，40.1mmol)、1,4-二噁烷(67mL)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)(2.37g，3.34mmol)，并将反应混合物在100℃下加热5h，然后使其冷却。加入2M含水盐酸(67mL)，并将反应搅拌1h。将混合物过滤，并用乙酸乙酯洗涤固体，将滤液蒸发，除去有机物。用乙酸乙酯(3×)提取残余物，并将合并的有机提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将产物在掺杂了10％w/w碳酸钾的硅胶上纯化，用异-己烷中0至6％乙酸乙酯的梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(5.5g，66％)。
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(61mg，0.100mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(88mg，0.012mmol)悬浮于脱气的水(40mL)中，并且用氮气将混合物脱气5min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入脱气四氢呋喃(40mL)中的22a(5.00g，20mmol)，接着加入甲酸钠(6.8g，100mmol)，并且用氮气将反应混合物脱气5min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌4h，并使其冷却。然后用乙酸乙酯和水稀释，并分离有机层，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷中0％至30％乙酸乙酯的梯度，获得作为月白色固体的标题化合物(4.96g，98％)。
在0℃下，向无水二氯甲烷中的22b(1.00g，3.97mmol)和三乙胺(1.65mL，11.9mmol)的溶液中，加入乙酸酐(0.75mL，7.93mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(24mg，0.197mmol)。将反应混合物搅拌，并使其温热至室温。1.5h后，加入水(100mL)，并且分层。用二氯甲烷(2×100mL)再次提取水相，并用盐水(100mL)洗涤合并的有机物，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷(66mL)，然后异-己烷/乙酸乙酯95:5(300mL)，然后异-己烷/乙酸乙酯9:1(1066mL)，产生作为无色油的的标题化合物(1.16g，99％)。
向无水乙腈中的22c(1.16g，3.95mmol)的溶液中加入醋酸钯(II)(89mg，0.395mmol)、2,2-二甲基-丁-3-烯酸(496mg，4.35mmol)、三(o-甲苯基)膦(241mg。0.790mmol)和三乙胺(1.09mL，7.90mmol)，然后将混合物在微波中在100℃下保持20min。将反应混合物真空浓缩，然后加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取有机物。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯95:5(300mL)，然后异己烷/乙酸乙酯(1066mL)，然后异-己烷/乙酸乙酯3:1(1066mL)，产生作为白色固体的标题化合物(792mg，61％)。
在氮气下，将二氯甲烷(12mL)中的1e(1.29g，2.42mmol)的溶液在冰水浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.715mL，4.84mmol)，并且将所得到的溶液搅拌1h。用N,N-二异丙基乙胺(1.69mL，9.68mmol)淬灭反应，并且将反应混合物真空浓缩，获得作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，其没有进一步纯化就是用了。在氮气下，在0℃下，向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的22d(792mg，2.42mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.11mL，12.1mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.01g，2.66mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌15min，然后再次冷却至0℃，并且作为N,N-二甲基甲酰胺(10.7mL)中的溶液，加入之前的步骤中产生的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。然后边搅拌边使反应混合物温热至室温。1h后，用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释混合物。用盐水(100mL)洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮95:5(1000mL)，然后异-己烷/丙酮9:1(1L)，然后异己烷/丙酮85:15(1L)，然后异-己烷/丙酮3:1(1L)，然后异-己烷/丙酮7:3(1L)，产生作为无色固体的标题化合物(1.11g，62％)。
将四氢呋喃(14.7mL)中的22e(1.11g，1.50mmol)的溶液在冰水浴中冷却，然后加入甲醇(7.4mL)、水(7.4mL)和氢氧化锂单水合物(252mg，6.0mmol)。将混合物在冰水浴中搅拌1h，然后用含水1M盐酸(6mL，6.0mmol)淬灭。将所得到的溶液真空浓缩，并且从甲醇(4×250mL)，然后乙腈(4×250mL)和甲苯(5×250mL)中浓缩粗制产物。然后将分离的固体在冷冻干燥器中过夜，获得作为白色固体的标题化合物(853mg，定量产量)。
在氮气下，将2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(2.59g，7.51mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.38g，11.3mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(500mL)中，并且将所得到的溶液加热至50℃。将来自之前步骤的粗制开环-酸，22f(853mg，1.50mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(19mL)中，并且在6h内通过注射泵逐滴加入反应混合物中。添加完成后，然后用另外的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)冲洗注射泵，并且将反应混合物在50℃下搅拌40min。该时间后，将混合物浓缩，获得残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷(66mL)，然后异-己烷/丙酮4:1(726mL)，然后异-己烷/丙酮7:3(726mL)，然后异-己烷/丙酮3:2(726mL)。这初始柱获得了不纯的产物(1.10g)，其含有N,N-二甲基甲酰胺。将这残余物通过第二个硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮95:5(6L)，然后异-己烷/丙酮93:7(1.5L)，然后异-己烷/丙酮88:12(3L)，然后异-己烷/丙酮82:16，直至从柱洗脱产物。分离两批87％纯度(批次A)和77％纯度(批次B)的所需产物。用100％二乙醚将批次A研磨两次，获得大约90-95％纯度的标题化合物(241mg)。通过制备性HPLC纯化批次B获得了大约>95％纯度的标题化合物(181mg)。将批次A和B合并，获得作为白色固体的标题化合物。1H NMR(500MHz,CD3OD)0.94(app t,J＝6.7Hz,6H),1.34(s,3H),1.48(s,3H),1.58(d,J＝7.3Hz,3H),1.62-1.75(m,5H),1.82-1.91(m,1H),1.92-2.03(m,2H),2.66-2.78(m,1H),3.78(app d,J＝8.5Hz,1H),4.25-4.33(m,1H),4.34-4.43(m,1H),5.71(q,J＝7.3Hz,1H),5.89(q,J＝6.7Hz,1H),6.24(d,J＝16.0Hz,1H),6.46(d,J＝16.0Hz,1H),7.27(br d,J＝9.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.75(ABq,ΔδAB＝0.03,JAB＝8.54Hz,2H),8.18(d,J＝7.9Hz,1H).LCMS(m/z)550.1[M+H],Tr＝2.24min。
实施例23：化合物23
制备n-丙醇(90mL)中的6-溴-3-氯-异喹啉(2.0g，8.25mmol)的溶液，并且加入乙烯基三氟硼酸钾(1.11g，8.25mmol)。用氮气将溶液冲洗10min，接着加入[1,1’-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)，与二氯甲烷复合的128mg，0.157mmol)和三乙胺(1.15mL，8.25mmol)。然后用氮气将反应混合物再冲洗3min，接着加热至回流，持续1h。然后使反应混合物冷却至室温，并加入水。然后用二乙醚(3×150mL)提取有机物。将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，以获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/二乙醚9:1，获得作为油的标题化合物(1.26g，80％)。
将甲醇(125mL)和二氯甲烷(125mL)中的23a(1.24g，6.54mmol)的悬浮液冷却至-78℃.。将反应臭氧化，直至持续存在蓝色(大约15min)，然后将氮气通过反应混合物鼓泡15min，以冲洗臭氧。然后用固体碳酸氢钠(549mg，6.54mmol)和二甲基硫(1.31mL，1.31mmol)。使混合物温热至室温，并在3h后，将反应混合物真空浓缩。将水(200mL)加入残余物中，并用二氯甲烷(3×200mL)提取含水层。将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得作为油的标题化合物(1.02g，81％)。
在0℃下，向四氢呋喃(10mL)中的23b(1.02g，5.32mmol)的溶液中加入三甲基(三氟甲基)硅烷溶液(3.19mL，四氢呋喃中2M，6.38mmol)，接着加入四丁基氟化铵溶液(0.053mL，四氢呋喃中1M，0.053mmol)，并且将所得到的溶液在0℃下搅拌1.5h。然后使反应混合物温热至室温，并且加入2M盐酸(10mL)，并且将混合物搅拌10min，接着加入水(200mL)。然后用乙酸乙酯(3×100mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为固体的标题化合物(1.30g，93％)。
在0℃下，向二氯甲烷(14.7mL)中的23c(1.30g，4.97mmol)的溶液中，加入Dess-Martin高碘烷溶液(14.7mL，二氯甲烷中15％，6.96mmol)，并且搅拌反应混合物，并使其温热至室温。加入1M含水偏亚硫酸氢钠(100mL)，并且将反应混合物搅拌15min。向该混合物中，加入饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)，并用二氯甲烷(3×100mL)提取含水层。用饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)洗涤合并的有机物，接着用盐水(100mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得作为固体的标题化合物(1.0g，78％)。
将四氢呋喃(27.4mL)中的23d(686mg，2.64mmol)、(R)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(400mg，3.30mmol)和异丙醇钛(IV)(1.95mL，6.60mmol)的混合物在回流下加热16h，然后使其冷却至室温。将反应混合物真空浓缩，并重新溶解于二乙醚(27.4mL)中，然后冷却至-78℃。向该混合中，加入溶液(7.93mL，四氢呋喃中1.0M，7.93mmol)，并且将反应混合物在-78℃下搅拌1h。然后加入盐水(30mL)，并分层。用二氯甲烷(500mL)重新提取水相。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷至二氯甲烷/甲醇99:1的梯度洗脱，获得标题化合物(553mg，57％产量，94％d.e.)。
向甲醇(10mL)中的23e(553mg，1.52mmol)的溶液中，加入1,4-二噁烷(1.52mL，6.06mmol)中的4M盐酸溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌30min。加入1,4-二噁烷(1.52mL，6.06mmol)中另外的4M盐酸溶液，并且将反应混合物在室温下搅拌30min，然后真空浓缩，获得标题化合物(507mg，定量产量)。
将二氯甲烷(20mL)中的23f(507mg，1.52mmol)和三乙胺(0.84mL，6.08mmol)的混合物在0℃下搅拌，获得溶液。然后加入二氯甲烷(4mL)中的二-叔-丁基二碳酸酯(497mg，2.28mmol)的溶液，将反应混合物搅拌，并在24h内使其温热至室温。加入水(200mL)，并用二氯甲烷(3×100mL)提取含水层，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得残余物(816mg)。将这残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并冷却至0℃，然后加入三乙胺(0.84mL，6.08mmol)，接着加入二氯甲烷(4mL)中的二-叔-丁基二碳酸酯(497mg，2.28mmol)的溶液，将反应混合物搅拌，并在72h内使其温热至室温。加入另外的二-叔-丁基二碳酸酯(162mg，0.74mmol)，并且持续搅拌30min，然后加入水(100mL)，并且用二氯甲烷(2×50mL)提取含水层。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至异-己烷/乙酸乙酯1:1的梯度洗脱，获得作为油的标题化合物(140mg，25％)。
向n-丙醇(6mL)中的23g(135mg，0.37mmol)的溶液中，加入乙烯基三氟硼酸钾(55mg，0.412mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1’-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)(5.8mg，0.007mmol)和三乙胺(0.052mL，0.37mmol)。排出悬浮液，并用氮冲洗3次，接着加热至100℃，持续2h。这时间后，加入另外的乙烯基三氟硼酸钾(100mg，0.748mmol)，并在100℃下继续加热16h。这时间后，加入另外的与二氯甲烷复合的[1,1’-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)(9mg，0.011mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热90min。这时间后，加入另外的与二氯甲烷复合的[1,1’-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯(II)(9mg，0.011mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中在150℃下加热10min。将水(100mL)加入反应混合物中，然后用二乙醚(2×100mL)提取含水层。将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得标题化合物(132mg，定量产量)。
向甲醇(2mL)中的23h(132mg，0.37mmol)的溶液中，加入1,4-二噁烷(0.37mL，0.75mmol)中的4M盐酸，并且将混合物在室温下搅拌30min。加入另外的1,4-二噁烷(3.0mL，6.08mmol)中的4M盐酸，并且继续搅拌2h，然后将反应混合物真空浓缩，获得残余物。然后从二乙醚(2mL)，接着乙腈(10mL)浓缩残余物，将这重复两次，获得(S)-2,2,2-三氟-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙胺盐酸盐(108mg，定量产量)。在氮气下，在0℃下，向乙腈(2mL)中的(S)-2,2,2-三氟-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙胺盐酸盐(108mg，0.374mmol)的悬浮液中，加入(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(138mg，0.37mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(100mg，0.52mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(63mg，水中20wt％，0.37mmol)。将所得到的悬浮液在0℃下搅拌15min，接着从冰水浴中取出，并在室温下搅拌16h。加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，2.87mmol)，并且将溶液在室温下搅拌2.5h，其中加入另外的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-丁-3-烯酰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(69mg，0.19mmol)，并且持续搅拌。1h后，加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(134mg，0.79mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1小时。这个时间后，将混合物真空浓缩，并且用乙酸乙酯(60mL)稀释残余物。加入水(50mL)，并分层。用乙酸乙酯(2×10mL)再次提取水相，然后用氯化铵洗涤合并的有机物(2×50mL)，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至异-己烷/乙酸乙酯4:1至异-己烷/乙酸乙酯1:1和最后异-己烷/乙酸乙酯0:1的梯度洗脱。这获得了标题化合物(124mg，55％)。
向甲苯(69mL)中的23i(124mg，0.21mmol)的溶液中加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(13mg，0.02mmol)，并将反应混合物在115℃下加热1.5h。加入另外的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(13mg，0.02mmol)，并且在120℃下继续加热50min。加入另外的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(13mg，0.02mmol)，并且在120℃下继续加热30min。这时间后，使混合物冷却至室温，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮9:1的梯度。收集不纯的产物(28.3mg)，将其通过制备性TLC进一步纯化，使用乙酸乙酯/丙酮95:5洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(4mg，3％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)0.99(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.29-1.39(m,1H),1.69(d,J＝7.4Hz,3H),1.74-2.01(m,5H),2.73(td,J＝12.9,2.9Hz,1H),2.99-3.11(m,1H),3.74-3.83(m,1H),4.26(d,J＝10.0Hz,1H),4.41(br d,J＝13.2Hz,1H),5.48(q,J＝7.4Hz,1H),5.84(q,J＝8.3Hz,1H),6.58(d,J＝16.3Hz,1H),6.62-6.71(m,1H),7.47(s,1H),7.76(d,J＝8.6Hz,1H),7.89(s,1H),8.13(d,J＝8.6Hz,1H),9.22(s,1H).LCMS(m/z)575.2[M+H],Tr＝1.53min。
实施例24：化合物24
向无水乙腈(12mL)中的(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙醇(295mg，1.17mmol)的溶液中加入丁-3-烯酸叔-丁酯(0.44mL，2.75mmol)、双(三-叔-丁基膦)钯(0)(25mg，0.049mmol)和N,N-二环己基甲胺(0.39mL，1.83mmol)，然后将混合物在回流下加热2h。将反应混合物真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯95:5，产生作为白色固体的标题化合物(348mg，95％)。
向二氯甲烷(20mL)中的24a(363mg，1.16mmol)和(S)-1-[(S)-2((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(505mg，1.26mmol)中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(311mg，1.62mmol)和4-二甲基氨基吡啶(142mg，1.16mmol)。然后将反应混合物在室温下搅拌16h。向混合物中加入饱和氯化铵溶液(100mL)，并用二氯甲烷提取含水层(2×50mL)。用二氯甲烷(20mL)进一步洗涤水相，并用盐水(50mL)洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1(120mL)，然后异-己烷/乙酸乙酯7:3(855mL)，然后异-己烷/乙酸乙酯3:2(540mL)，产生作为白色固体的标题化合物(357mg，44％)。
在0℃下，向二氯甲烷(2.5mL)中的24b(342mg，0.492mmol)的溶液中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.18mL，0.96mmol)并且将浅黄色溶液在0℃下搅拌2.75h。加入另外的三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.073mL，0.45mmol)，并且持续搅拌1.33h。加入N,N-二异丙基乙胺(0.6mL，3.44mmol)，并且将混合物搅拌10min，然后真空浓缩，获得中间体(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-[7-((E)-3-羧基-丙烯基)-喹啉-2-基]-乙酯(266mg，0.45mmol)。在氮气0℃下，向乙腈(50mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-[7-((E)-3-羧基-丙烯基)-喹啉-2-基]-乙酯(266mg，0.45mmol)的溶液中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.343mL，1.971mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(262mg，0.70mmol)。将混合物在0℃下搅拌，并且使其在16h内温热至室温。向反应混合物中加入2M盐酸水溶液(20mL)，并将混合物真空浓缩。用二氯甲烷/甲醇9:1(2×100mL)提取含水层。用饱和碳酸氢钠溶液(2×200mL)，然后盐水(1×100mL)洗涤合并的有机物，通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物。将这通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/丙酮97:3至乙酸乙酯/丙酮94:6的梯度洗脱。收集45mg不纯产物，用二乙醚将其研磨，获得作为浅黄色固体的标题化合物(25.4mg，10％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.99(d,J＝6.48Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.66-1.72(m,1H),1.74(d,J＝6.9Hz,3H),1.85-2.08(m,4H),2.75(dd,J＝2.9,12.9Hz,1H),2.97-3.07(m,1H),3.35-3.40(m,1H),3.79-3.88(m,1H),4.23(d,J＝10.5Hz,1H),4.43(br d,J＝11.2Hz,1H),5.72(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(q,J＝6.9Hz,1H),6.41(d,J＝16.7Hz,1H),6.55(dt,J＝4.7,16.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.75(dd,J＝1.3,8.7Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)522.2[M+H],Tr＝1.90min。
实施例25：化合物25
随后用三乙胺(2.7mL，19.639mmol)和甲烷磺酰氯(760μL，9.820mmol)处理无水四氢呋喃(20mL)中的(S)-6-溴-茚满-1-醇(1.0462g，4.910mmol，按照WO2009/003719中所述的制备)的冷却(-20℃)溶液。在-30℃下搅拌2.5h后，加入甲胺溶液(四氢呋喃中2M，25mL，50mmol)。在室温下搅拌22.5h后，将反应混合物过滤。用二乙醚冲洗白色固体。将滤液蒸发至干，获得作为白色固体的标题化合物(1.11g，定量产量)。
随后用二-叔-丁基二碳酸酯(1.714g，7.856mmol)和三乙胺(690μL，4.91mmol)处理25a(1.11g，4.910mmol)的溶液。搅拌25.5h后，真空除去挥发物，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至9:1的连续梯度洗脱，获得作为旋转异构体混合物的作为白色固体的标题化合物(1.4224g，89％)。
通过将氮气贯穿鼓泡(bubbling)30min，将无水n-丙醇(40mL)中的25b(1.4224g，4.363mmol)、[1,1-双(联苯膦)二茂铁]二氯钯二氯甲烷复合物(71.3mg，0.087mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(701.3mg，5.236mmol)和三乙胺(610μL，4.363mmol)的溶液脱气。然后将红色悬浮液回流17.5h。冷却至室温后，用水淬灭混合物，并用二乙醚(2×)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50gIsolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为旋转异构体混合物的作为白色固体的标题化合物(977.3mg，82％)。
用三氟乙酸(5mL)处理二氯甲烷(20mL)中的25c(977.3mg，3,575mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌30min后，真空除去挥发物，并且用甲苯(3×)将残余的三氟乙酸共沸掉，获得作为粉色固体的相应铵盐。用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(.903g，5.005mmol)处理乙腈(60mL)中的粗制的铵盐、粗制的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(3.932mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14.300mmol)。在室温下搅拌20h后，用盐酸(1M，100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2x)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸镁干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:2的连续梯度洗脱，获得在混合物中的标题化合物，将所述混合物溶解于乙酸乙酯中，并用含水碳酸钾洗涤。将有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物，获得作为旋转异构体的作为白色固体的标题化合物(738.9mg，36％)。
以22e相同的方式制备化合物25e，分别使用25d和酸28d替代1e和22e，作为旋转异构体的复合混合物，获得27％产量。
用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(48.9mg，0.078mmol)处理二氯乙烷(100mL)中的25e(238.3mg，0.390mmol)的溶液。在回流下搅拌1.5h后，将反应冷却至室温，并且真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用10g Isolute筒，通过重力洗脱，使用乙酸乙酯/甲醇1:0至95:5的连续梯度，接着用乙酸乙酯/甲醇97:3洗脱的制备性TLC(2次洗脱)，提供作为白色固体的最终化合物(102mg，5％)。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.85-0.97(m,6H),1.21-1.35(m,8H),1.42-1.62(m,3H),1.64-1.77(m,2H),1.80-1.89(m,2H),2.27-2.38(m,2H),2.52(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),2.76(s,3H),2.82-3.06(m,2H),3.27-3.35(m,1H),3.47(s,3H),3.80-3.91(m,1H),4.06(dd,J＝9.1,8.2Hz,1H),4.23(d,J＝11.8Hz,1H),4.41(dd,J＝12.9,3.6Hz,1H),5.44(app pentet,J＝8.0Hz,1H),6.10-6.30(m,2H),6.43(d,J＝16.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.96(d,J＝9.4Hz,1H),7.04(s,1H),7.13-7.28(m,2H).LCMS(m/z)582.3[M+H],Tr＝2.57min。
实施例26：化合物26
用氯化钌(III)水合物(31.6mg，0.15mmol)处理乙醇/水(22mL，10:1)中的(S)-4-苄基-3-((R)-2-甲基-戊-4-烯酰基)-噁唑烷-2-酮(1.65g，6.04mmol，按照Synlett 2002，12，2039-2040中的制备)。在85℃下搅拌24h后，将反应混合物冷却至室温，并且真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(892.7mg，54％)。
随后用过氧化氢(1.7mL，16.33mmol，水中30％)和氢氧化锂水合物(274mg，6.53mmol)处理四氢呋喃/水(30mL，2:1)中的26a(893mg，3.27mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌1.5h后，用偏亚硫酸氢钠(6.2g，32.66mmol)淬灭反应。在室温搅拌40min后，用盐酸(2M)酸化混合物，并用二氯甲烷(2×)提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(307.1mg，82％)。
以25c相同的方式制备26c，使用定量产量的22b替代25b。
用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(166.9mg，0.870mmol)处理二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(261.2mg，0.653mmol)、26c(108.4mg，0.544mmol)和4-二甲基氨基吡啶(79.7mg，0.653mmol)的溶液。在室温下搅拌17h后，真空除去挥发物，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:4至0:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(139.6mg，44％)。
用三甲基甲硅烷基甲烷磺酸酯(90μL，0.480mmol)处理无水二氯甲烷(10mL)中的26d(139.6mg，0.240mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌1.5h后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应。用二氯甲烷提取含水层。将有机物合并，通过相分离机过滤，并且真空除去挥发物，提供中间体胺。用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(64.4mg，0.336mmol)处理乙腈(10mL)中的这种胺、(E)-(R)-2-甲基-戊-3-烯酸(32.9mg，0.288mmol)和1-羟基苯并三唑(38.9mg，0.288mmol)的溶液。在室温下搅拌17.5h后，真空除去挥发物，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(69.8mg，50％)。
以化合物25相似的方式制备化合物26，使用26e替代25e，4％产量。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.94-1.00(m,6H),1.47(d,J＝7.6Hz,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.67-1.80(m,5H),1.85-2.07(m,3H),2.76(td,J＝12.1,3.3Hz,1H),3.79-3.86(m,1H),4.28(d,J＝10.5Hz,1H),4.36-4.46(m,1H),5.73(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(q,J＝6.9Hz,1H),6.32-6.51(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.77-7.85(m,2H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)536.1[M+H],Tr＝1.80min。
实施例27：化合物27
用双(三甲基甲硅烷基)酰胺钾(19.3mL，19.3mmol，四氢呋喃中的1M)处理无水四氢呋喃(40mL)中的(R)-4-苄基-3-丙酰基-噁唑烷-2-酮(3.00g，12.9mmol)的冷却(-78℃)溶液。在-78℃下搅拌0.45h后，用烯丙基溴(5.6mL，64.3mmol)处理混合物。在-40℃下搅拌2h后，用2M盐酸淬灭反应。用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水层。将有机物合并，并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(2.73g，78％)。
用氯化钌(III)水合物(52mg，0.25mmol)处理乙醇/水(22mL，10:1)中的27a(2.73g，9.97mmol)的溶液。在85℃下搅拌3h后，将反应混合物冷却至室温，并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(1.76g，65％)。
随后用过氧化氢(3.3mL，32.2mmol，水中30％)和氢氧化锂水合物(534mg，12.9mmol)处理四氢呋喃/水(60mL，2:1)中的27b(1.76g，6.44mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2h后，用偏亚硫酸氢钠(12.2g，64.4mmol)淬灭反应。在室温搅拌1h后，用2M盐酸酸化混合物，并且用二氯甲烷(2×100mL)提取含水层。将有机物合并，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(463mg，63％)。
用三甲基甲硅烷基甲烷磺酸酯(237μL，1.31mmol)处理无水二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(7-乙烯基-喹啉-2-基)-乙酯(380mg，0.65mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌1h后，用饱和碳酸氢钠淬灭反应。用二氯甲烷提取含水层。分离有机物并合并，真空除去挥发物，提供中间体胺(305mg)。用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(170mg，0.89mmol)处理乙腈(20mL)中的这种胺、27c(90mg，0.76mmol)和1-羟基苯并三唑(103mg，0.76mmol)的溶液。在室温下搅拌16h后，真空除去挥发物，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(236mg，65％)。
以化合物25的相同方式制备化合物27，使用27d替代(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸甲基-((R)-6-乙烯基-茚满-1-基)-酰胺，5％产量。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.85-1.00(m,6H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H),1.58(d,J＝7.1Hz,3H),1.62-1.80(m,6H),1.83-2.07(m,3H),2.70-2.82(m,1H),3.38-3.48(m,1H),3.76-3.84(m,1H),4.20-4.28(m,1H),4.36-4.47(m,1H),5.62-5.74(m,1H).5.93(q,J＝6.9Hz,1H),6.30-6.51(m,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.70-7.80(m,2H),8.13-8.22(m,1H).LCMS(m/z)536.2[M+H],Tr＝2.15min。
实施例28：化合物28
将碳酸钾(647mg，4.68mmol)和二-叔-丁基二碳酸酯(716mg，32.8mmol)加入二氯甲烷(10mL)中的2-(3-溴-苯基)-哌啶(750mg，3.12mmol)。在室温下过夜搅拌后，将水(20mL)加入溶液中。将所得到的两相溶液分成有机相和水相。用二氯甲烷(20mL)反提取水相。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为浅黄色油的标题化合物(1.03g，97％)。
在氮气气氛下，向n-丙醇(30mL)中的28a(1.03g，3.03mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(488mg，3.64mmol)的溶液中，加入1,1’双(联苯膦)二茂铁二氯钯(II)、二氯甲烷加成物(49mg，0.06mmol)和三乙胺(306mg，422μL，3.03mmol)。将反应加热至回流，并使其搅拌3h，接着冷却至室温。将反应混合物倒在水上，并且用二乙醚(3×30mL)提取所得到的溶液。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得到的残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的阶式梯度，获得作为浅黄色油的标题化合物(652mg，75％)。
制备无水二氯甲烷(7mL)中的(2R,3R)-1-((1R,5S)-10,10-二甲基-3,3-二氧-3λ*6*-硫-4-氮杂-三环[5.2.1.0*1,5*]癸-4-基)-3-羟基-2-甲基-庚-6-烯-1-酮(250mg，0.703mmol)的溶液，并加入三甲基氧鎓四氟硼酸酯(208mg，1.406mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。用甲醇(1mL)，然后2M盐酸(20mL)和饱和盐水(20mL)处理反应混合物。用乙酸乙酯(3×15mL)提取混合物，并将提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色胶体的标题化合物(223mg，86％)。
将水(5mL，10mmol)中的2M氢氧化锂的溶液加入四氢呋喃(15mL)中的28c(223mg，0.60mmol)的搅拌溶液中。将搅拌混合物加热至60℃，持续15h。将反应混合物部分蒸发，接着加入2M盐酸(20mL)。用乙酸乙酯(3×15mL)提取溶液。将提取物通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色胶体(209mg)。将胶体通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯3:1，产生作为黄色胶体的标题化合物(68mg，66％)。
将无水二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(316mg，0.59mmol)的溶液在氮气气氛下冷却至0℃，然后加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(160μL，0.885mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(413μl，2.36mmol)，获得(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯。将混合物蒸发，并用乙腈(13mL)中的(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酸(162mg，0.94mmol)溶解残余物，并且加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(250mg，1.32mmol)和1-羟基苯并三唑(220mg，1.32mmol)。将反应在室温下搅拌15h，然后蒸发，获得黄色油。通过硅胶色谱纯化油，使用乙酸乙酯，获得作为白色固体的标题化合物(425mg，77％)。
制备四氢呋喃(20mL)中的28e(425mg，0.725mmol)的溶液，并且加入锌粉(0.48g，7.25mmol)，接着加入醋酸钠的水溶液(1M，5mL，5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌15h。将反应通过hyflo-supercel过滤，用乙酸乙酯彻底洗涤。用盐酸(2M，30mL)处理混合物，并分层。用乙酸乙酯(25mL)提取含水层。将有机层合并，用盐水洗涤，过滤并蒸发，获得无色胶体(200mg)，将其直接使用，没有进一步纯化。
将二氯甲烷(15mL)中的2-(3-乙烯基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁酯(650mg，2.26mmol)的溶液冷却至0℃，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(569μL，3.39mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，接着加入N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，5.24mmol)，获得作为黄色固体的2-(3-乙烯基-苯基)-哌啶。将固体重新溶解，连同乙腈(20mL)中的28f(900mg，1.98mmol)一起。将溶液冷却至0℃，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.05g，2.77mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.47mL，7.92mmol)。使搅拌的反应混合物缓慢温热至室温。2h后，将溶剂蒸发，并且将剩余的残余物溶解于乙酸乙酯(30mL)中，并用水(3×30mL)洗涤。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将所得到的残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的阶式梯度，获得作为黄色固体的标题化合物(1.25g，100％)。
向1,2-二氯乙烷(550mL)中的28g(1.05mg，1.68mmol)的搅拌溶液中，加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(105mg，0.168mmol)。将溶液加热至84℃，并且使其搅拌2.5h。将溶剂蒸发，并且通过硅胶色谱纯化剩余残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯/丙酮1:0:0至0:9:1的阶式梯度。然后将该材料接受第二轮硅胶色谱，使用相同梯度，获得黄色固体。最后一轮使用纯乙酸乙酯的硅胶色谱和完全通过重力的洗脱获得了作为非对映异构体的6:4混合物的作为白色固体的标题化合物(175mg，18％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84(d,J＝6.9Hz,3H),0.91-1.01(m,6H),1.24-1.37(m,6H),1.47-2.03(m,14H),2.06(s,2H),2.14-2.25(m,1H),2.43-2.77(m,4H),3.48(s,1H),3.56(s,2H),3.63-3.86(m,1H),4.00(app t,J＝14.7Hz,1H),4.12-4.17(m,1H),4.53-4.65(m,1H),5.45(q,J＝7.2Hz,1H),6.27-6.50(m,2H),6.99-7.10(m,2H),7.14-7.22(m,1H),7.32-7.38(m,1H).LCMS(m/z)596.4[M+H],Tr＝2.51min。
实施例29和30：化合物29和30
将化合物28(155mg，0.26mmol)溶解于1:1的乙腈/水混合物中，至7.8mg/mL的浓度。然后将该溶液通过装备有Phenomenex Gemini 10μ110a，250×21.2mm柱的反相HPLC系统洗脱，使用以20mL/min流动的等度2:3乙腈/水。将混合物分解成2个非对映异构体。浓缩时，每个分开的非对映异构体产生了白色固体。没有测定每种异构体的立体化学。洗脱了第一种异构体，化合物29(15mg，10％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89-1.05(m,8H),1.20-1.44(m,10H),1.51-1.79(m,3H),1.83-1.99(m,4H),2.03-2.27(m,3H),2.33-2.67(m,3H),2.76(app t,J＝12.3Hz,1H),3.09(app t,J＝12.3Hz,1H),3.22-3.38(m,1H),3.47(s,3H),3.54-3.62(m,1H),4.17(d,J＝11.7Hz,1H),4.59(d,J＝10.5Hz,1H),5.39-5.53(m,1H),6.01(s,1H),6.09-6.23(m,1H),6.30-6.55(m,2H),6.99-7.23(m,4H).LCMS(m/z)596.4[M+H],Tr＝2.53min。
洗脱了第二种异构体，化合物30(22mg，14％)。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.98-1.04(m,6H),1.26-1.38(m,7H),1.62-1.80(m,5H),1.83-2.00(m,4H),2.03-2.14(m,1H),2.16-2.25(m,2H),2.36-2.51(m,2H),2.54-2.66(m,1H),2.68-2.82(m,1H),3.03-3.16(m,1H),3.26-3.34(m,1H),3.48(s,3H),3.64-3.73(m,1H),3.76-3.86(m,1H),4.00(app t,J＝9.0Hz,1H),4.16(d,J＝12.0Hz,1H),4.55-4.66(m,1H),5.41-5.53(m,1H),5.97-6.06(m,1H),6.10-6.22(m,1H),6.35(s,1H),6.38-6.49(m,1H),7.00-7.11(m,2H),7.14-7.23(m,3H).LCMS(m/z)596.3[M+H],Tr＝2.49min。
实施例31：化合物31
用叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(158.2mg，1.049mmol)处理N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(R)-4-苄基-3-[(R)-2-((S)-1-羟基-乙基)-丁-3-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(233.6mg，0.807mmol，按照Org.Lett.2007，9，1635-1638中所述的制备)和咪唑(241.7mg，3.551mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌24h后，用饱和氯化铵淬灭反应。用二乙醚(2×20mL)提取含水层。合并有机物，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用25gIsolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度，获得作为无色油的标题化合物(294.6mg，90％)。
用N,N-二环己基甲胺(250μL，1.168mmol)处理无水1,4-二噁烷(10mL)中的31a(294.6mg，0.730mmol)、(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙醇(184.0mg，0.730mmol)、醋酸钯(II)(32.8mg，0.146mmol)、三-(o-甲苯甲酰基)膦(44.4mg，0.146mmol)的溶液。在100℃下搅拌5h后，将反应冷却至室温，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠稀释。用二氯甲烷提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至7:3的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(230.8mg，55％)。
随后用过氧化氢(30％含水，210μL，2.005mmol)和氢氧化锂水合物(33.7mg，0.803mmol)处理四氢呋喃/水(15mL，2:1)中的31b(230.8mg，0.401mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2h后，用偏亚硫酸氢钠(765mg，4.1mmol)淬灭反应。在室温下搅拌3.5h后，真空除去挥发物。然后用水稀释混合物，并用碳酸钾调节pH。用二氯甲烷(2×20mL)洗涤含水层，并用2M盐酸(pH～1)酸化，然后用二氯甲烷(3×30mL)提取。将所有有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(69.8mmol，42％)。
以22e相同方式制备化合物31d，使用31c替代(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-3-丁烯酸，46％产量。
以化合物22相同的方式制备化合物31，使用31d替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，10％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.22-1.44(m,4H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.68-1.77(m,4H),1.89-2.08(m,3H),2.71-2.84(m,1H),3.78-3.86(m,1H),4.11(dd,J＝8.2,6.2Hz,1H),4.17-4.25(m,2H),4.38-4.47(m,1H),5.68(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(q,J＝6.9Hz,1H),6.47(d,J＝16.5Hz,1H),6.69(dd,J＝16.5,5.3Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)566.1[M+H],Tr＝1.65min。
实施例32：化合物32
向二氯甲烷(50mL)中的丙酸乙酯(2mL，19.735mmol)的冷却(0℃)溶液中逐滴加入吗啉(1.7mL，19.435mmol)。在室温下搅拌1.5h后，真空除去挥发物，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用二氯甲烷/甲醇20:1洗脱，获得作为无色油的标题化合物(3.5043g，97％)。
随后用浓盐酸(3.5mL)和亚硝酸钠(1.3g，18.840mmol)处理水(30mL)中的4-溴苯胺的冷却(0℃)溶液。在0℃下20min后，加入浓盐酸(5.3mL)和四氟硼酸钠(6.9g，62.847mmol)。在0℃下40min后，过滤中间体重氮，用水、甲醇和二乙醚(2.1021g)洗涤，并且没有进一步纯化就使用。用32a(1.6614g，8.970mmol)处理乙腈(50mL)中的重氮(7.762mmol)的溶液。在室温下1h后，加入硅胶。在室温下搅拌16h后，真空除去挥发物，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至9:1的连续梯度洗脱，获得作为高度着色的固体并且作为互变异构体的混合物的标题化合物(1.9811g，85％)。
将浓硫酸(25mL)中的32b(1.9811g，6.623mmol)的溶液在100℃下加热3h。冷却至0℃后，用水(150mL)稀释混合物并且滤掉棕色固体。用二乙醚(2×50mL)、二氯甲烷(2×50mL)和乙酸乙酯(50mL)提取滤液。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物，提供作为橙色固体的标题化合物(1.5094g，80％)，在静置时颜色变深。
用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(3.175g，8.350mmol)处理乙腈(50mL)中的32c(1.5094g，5.964mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(755.9mg，7.753mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.2mL，23.856mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌6h后，将混合物冷却至0℃，并用1M盐酸(60mL)淬灭。用乙酸乙酯(3×50mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为亮黄色固体的标题化合物(1.4229g，81％)。
用甲基氯化镁(3.2mL，9.610mmol，二乙醚中3M)处理四氢呋喃(50mL)中的32d(1.4229g，4.805mmol)的冷却(-78℃)溶液。在-78℃1h和0℃3h后，用饱和氯化铵(30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(3×50mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度，获得作为黄色固体的标题化合物(751.5mg)。
用(S)-(-)-2-甲基-CBS-恶唑硼烷(3.6mL，3.592mmol，甲苯中1M)处理四氢呋喃(30mL)中的32e(751.5mg，2.993mmol)的溶液。在室温下10min后，将混合物冷却至-60℃，并用硼烷-四氢呋喃复合物(6mL，5.986mmol，四氢呋喃中1M)处理。在-55℃至-30℃下1.5h后，用甲醇(20mL)淬灭反应。在室温下搅拌16h后，真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至3:2的连续梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(345.0mg，45％)。
将无水1,4-二噁烷(20mL)中的32f(345.0mg，1.363mmol)、醋酸钯II(61.2mg，0.273mmol)、三-(o-甲苯甲酰基)膦(83.1mg，0.273mmol)、3-丁烯酸叔-丁酯(560μL，3.407mmol)和N,N-二环己基甲胺(470μL，2.181mmol)的溶液在100℃下加热1.7h。冷却至室温后，真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至2:3的连续梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(244.1mg，57％)。
用氢氧化锂水合物(67.0mg，1.587mmol)处理四氢呋喃/水(25mL，4:1)中的1e(422.0mg，0.793mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃搅拌1.5h后，用1M盐酸(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×30mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空去除挥发物，然后将残余三氯乙醇与甲苯(3×)共沸掉，获得作为白色固体的中间体酸，然后将其与32g(244.1mg，0.793mmol)、4-二甲基氨基吡啶(97.0mg，0.793mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(243.3mg，1.269mmol)和二氯甲醇(20mL)混合。在室温下搅拌16h后，用稀盐酸淬灭反应。用二氯甲烷(30mL)提取含水层。将有机物合并，并通过相分离器过滤，并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:2的连续梯度，获得作为黄色玻璃状物质的标题化合物(2步，164.4mg，30％)。
用三甲基甲硅烷基甲烷磺酸酯(170μL，0.944mmol)处理无水二氯甲烷(20mL)中的32h(164.4mg。0.236mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃搅拌1h后，用N,N-二异丙基乙胺(330μL，1.888mmol)淬灭反应，并真空除去挥发物。随后用N,N-二异丙基乙胺(330μL，1.888mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(125.6mg，0.330mmol)处理乙腈(80mL)中的粗制氨基酸的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌2.5h后，真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度，获得作为混合物的最终化合物(170.7mg)。用水/乙腈95:5至0:100的梯度洗脱反向制备性HPLC，提供了作为白色固体的标题化合物(30.6mg，25％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H),1.61(d,J＝7.3Hz,3H),1.66-2.07(m,8H),2.68-2.81(m,1H),2.97-3.07(m,1H),3.35-3.47(m,1H),3.76-3.89(m,1H),4.28(d,J＝9.4Hz,1H),4.37-4.47(m,1H),4.53-4.67(m,1H),5.52(q,J＝7.1Hz,1H),6.36-6.51(m,2H),6.72(d,J＝16.0Hz,1H),7.61(s,1H),7.97(dd,J＝8.9,1.6Hz,1H),8.06(s,1H),8.38(d,J＝8.9Hz,1H).LCMS(m/z)523.1[M+H],Tr＝1.65min。
实施例33和34：化合物33和34
用四丁基氯化铵(23.9mL，23.950mmol，四氢呋喃中1M)处理四氢呋喃/甲醇中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(5.5297g，11.975mmol)的冷却(0℃)溶液。在RT下搅拌24h后，真空除去挥发物。将残余物溶解于二乙醚和饱和碳酸氢钠中。用二乙醚(50mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至9:1的连续梯度洗脱，其中混合的级分通过硅胶色谱进一步纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油和作为旋转异构体混合物的标题化合物(3.9765g，96％)。
用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(6.2mL，6.146mmol，四氢呋喃中1M)处理无水四氢呋喃(10mL)中的33a(1.4112g，4.097mmol)的冷却(-78℃)溶液。在-78℃搅拌1.25h后，用碘甲烷(640μL，10.242mmol)处理混合物。在-78℃下搅拌1h，在0℃下1h并且在室温下1h后，在0℃下，用pH7缓冲液淬灭反应。用二氯甲烷(2×50mL)提取含水物。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油和作为旋转异构体混合物的标题化合物(760.7mg，52％)。
用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(7.403g，19.471mmol)处理乙腈(50mL)中的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(3.020g，13.908mmol)、(S)-2-氨基-丙酸甲酯盐酸盐(1.9413g，13.908mmol)和N,N-二异丙基乙胺(17.1mL，55.632mmol)的冷却(0℃)溶液。在常温下搅拌6h后，用盐酸(1M，100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×100mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至3:2的连续梯度，获得作为白色固体的标题化合物(4.0996g，97％)。
用氢氧化锂水合物(88.0mg，2.096mmol)处理四氢呋喃/水(12mL，5:1)中的33c(317.0mg，1.048mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2.5h后，用盐酸(1M，30mL)淬灭反应。用二氯甲烷(2×30mL)提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤，并且真空除去挥发物，提供作为白色固体的粗制酸。
用三氟乙酸(5mL)处理无水二氯甲烷(15mL)中的33b(376.0mg，1.049mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌30min，常温下搅拌2h后，加入三氟乙酸(4mL)。1h后，真空除去挥发物并将残余的三氟乙酸与甲苯(3×)共沸掉，提供作为月白色固体的双-三氟乙酸铵盐。随后用N-甲基吗啉(580μL，5.240mmol)和O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(596.2mg，1.572mmol)处理无水二氯甲烷(15mL)中的双-三氟乙酸铵盐和前一步中制备的粗制(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酸的冷却(0℃)溶液。在常温下搅拌19h后，用盐酸(1M，30mL)淬灭反应。用二氯甲烷(2×30mL)提取含水物。将有机物合并，用饱和含水碳酸氢钠洗涤并通过相分离器过滤。真空除去挥发物，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:2的连续梯度洗脱，获得作为白色泡沫和非对映异构体混合物的标题化合物(2步，373.1mg，83％)。
用三甲基甲硅烷基甲烷磺酸酯(310μL，1.741mmol)处理无水二氯甲烷(10mL)中的33e(373.1mg，0.871mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌1h后，用N,N-二异丙基乙胺(610μL，3.484mmol)淬灭反应，并真空除去挥发物。随后用N,N-二异丙基乙胺(610μL，3.484mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(463.7mg，1.219mmol)处理无水乙腈(15mL)中的粗制胺和(E)-(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-己-4-烯酸(137.8mg，0.871mmol)的冷却(0℃)溶液。在常温下搅拌18h后，用盐酸(1M，30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×30mL)提取含水层。将有机物合并，用饱和碳酸氢钠洗涤(20mL)，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:2至1:4的连续梯度洗脱，获得作为无色固体和非对映异构体混合物的化合物(332.2mg，81％)。
以(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-[6-((E)-3-叔-丁氧基羰基-丙烯基)-噌啉-3-基]-乙酯的相同方式制备化合物33g，使用33f和(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇替代1e和(E)-4-[3-((R)-1-羟基-乙基)-噌啉-6-基]-丁-3-烯酸叔-丁酯，2步，30％产量。
通过将N2气彻底鼓泡20min，将甲苯(70mL)中的33g(136.2mg，0.214mmol)的溶液脱气。加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(27mg，0.043mmol)，并且将混合物回流2.5h。加入更多Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(20mg)，并且在回流下搅拌1h后，将混合物冷却至室温，真空除去挥发物并通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用乙酸乙酯/丙酮1:0至10:1的连续梯度，获得分开的混合物中的两种非对映异构体。将两种混合物通过硅胶色谱纯化，使用10g Isolute筒，用乙酸乙酯/丙酮1:0至10:1的连续梯度通过重力洗脱，提供作为白色固体的极性更大的非对映异构体(19.7mg，15％)。将极性较小的非对映异构体通过制备性TLC进一步纯化，用乙酸乙酯洗脱(4次洗脱)，并随后用异-己烷/丙酮7:3洗脱制备性TLC(2次洗脱)，获得作为白色固体的标题化合物(7.6mg，6％)。没有指定相对立体化学。极性较大的非对映异构体33：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.83-1.07(m,7H),1.41(d,J＝7.1Hz,3H),1.47(d,J＝6.9Hz,3H),1.50(s,3H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.75-1.90(m,2H),1.96-2.15(m,3H),2.64(dd,J＝7.6,3.1Hz,1H),2.70-2.84(m,1H),3.42(s,3H),3.90(dd,J＝8.7,3.1Hz,1H),4.00(app t,J＝8.0Hz,1H),4.10(s,1H),4.58-4.69(m,1H),6.00(dd,J＝9.4,7.1Hz,1H),6.22(q,J＝6.2Hz,1H),6.51(d,J＝9.8Hz,1H),6.93(s,1H),7.13-7.23(m,1H),7.34-7.43(m,1H),7.90-7.97(m,2H),8.47(s,1H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝1.87min。
极性较小的非对映异构体34：1H NMR(300MHz,CD3CN)δ–0.51-–0.39(m,5H),–0.30(d,J＝6.9Hz,3H),0.06(d,J＝7.1Hz,3H),0.15(d,J＝6.9Hz,3H),0.19(s,3H),0.25-0.34(m,4H),0.38-0.45(m,1H),0.81-1.02(m,2H),1.14-1.42(m,2H),2.69(dd,J＝8.7,2.9Hz,1H),3.00-3.10(m,2H),3.45(s,3H),4.32(app pentet,J＝7.1Hz,1H),4.76(q,J＝6.7Hz,1H),5.53(d,J＝16.3Hz,1H),5.85(dd,J＝16.1,8.9Hz,1H),6.20(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.41(d,J＝8.9Hz,1H),6.65-6.75(m,2H),6.91(s,1H),7.11(d,J＝7.3Hz,1H),7.79(s,1H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝1.83min。
实施例35：化合物35
用O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(3.663g，9.658mmol)处理二氯甲烷(35mL)中的2-氟-5-羟基-苯甲酸(1.0051g，6.438mmol)、N,O-二甲基羟胺盐酸盐(1.2560g，12.856mmol)和三乙胺(3.6mL，25.752mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温搅拌20h后，在0℃用盐酸(2M,30mL)淬灭反应，将乳液在硅藻土上过滤，然后用二氯甲烷(50mL)提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤，并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用甲苯/二乙醚1:0至1:2的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(260.5mg，20％)。
随后用碳酸钾(903.8mg，6.539mmol)和烯丙基溴(340μL，3.924mmol)处理丙酮(20mL)中的35a(260.5mg，1.308mmol)的溶液。在室温下搅拌24h后，用水(20mL)淬灭反应。用二氯甲烷(2×30mL)提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至3:2的连续梯度洗过，获得作为无色油的标题化合物(289.7mg，92％)。
用甲基氯化镁(810μL，2.422mmol，二乙醚中3M)处理四氢呋喃(10mL)中的35b(289.7g，1.210mmol)的冷却(-78℃)溶液。在-78℃下1.25h，0℃下2h和室温下16h后，加入甲基氯化镁(810μL，2.422mmol，二乙醚中3M)。在-78℃下2.5h和室温下1.2h后，用硅胶淬灭反应，并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至9:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(196.7mg，84％)。
用(S)-(-)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼烷(oxazaborolidine)(1.2mL，1.215mmol，甲苯中1M)处理四氢呋喃(15mL)中的35c(196.7mg，1.013mmol)的溶液。在室温下10min后，将混合物冷却至-50℃，并用硼烷四氢呋喃复合物(2.1mL，2.026mmol，四氢呋喃中1M)处理。在-50至-40℃下1.5h后，用甲醇(6mL)淬灭反应。在室温下搅拌22h后，真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(179.4mg，90％)。
用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.4mL，7.510mmol)处理无水二氯甲烷(40mL)中的1e(1.9973g，3.755mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下30min后，用N,N-二异丙基乙胺(2.6mL，15.020mmol)处理反应混合物，并真空去除挥发物，获得相应的胺。用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.999g，5.257mmol)处理乙腈(50mL)中的这种胺、(E)-(2R,3R)-2-甲基己-6-烯酸(428.6mg，3.755mmol，按照Synlett 2002，12，pp2039-2040中所述的制备)和N,N-二异丙基乙胺(2.6mL，15.020mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌20h后，用盐酸(1M，100mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水层。将有机物合并，用包含碳酸氢钠洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:4的连续梯度洗脱，获得作为棕色泡沫的标题化合物(1.6735g，84％)。
随后用锌粉(1.457g，22.286mmol)和水(5mL)中的醋酸铵(1.717g，15.195mmol)溶液处理四氢呋喃(20mL)中的35e(534.7mg，1.013mmol)的溶液。在室温下搅拌24h后，将混合物通过硅藻土过滤。用饱和硫酸氢钾和乙酸乙酯冲洗固体。用2M盐酸调节滤液的pH，然后用乙酸乙酯(2×50mL)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余的乙酸与甲苯(3×)共沸掉，提供作为白色固体的相应酸。用N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(310.8mg，1.621mmol)处理二氯甲烷(15mL)中的粗制酸、(R)-1-(5-烯丙氧基-2-氟-苯基)-乙醇(179.4mg，0.914mmol)和4-二甲基氨基吡啶(123.7mg，1.013mmol)。在室温下搅拌20h后，在0℃用盐酸(2M，15mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:3的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(2步，310.5mg，59％)。
用Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(67.7mg，0.108mmol)处理二氯乙烷(180mL)中的35f(310.5mg，0.540mmol)的溶液。在回流下搅拌2h后，将反应冷却至室温，并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1洗脱，然后使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度通过重力洗脱，获得混合物中的标题化合物(109.9mg)。通过制备性TLC纯化，用异-己烷/丙酮3:1洗脱(3次洗脱)，接着通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至3:2的连续梯度洗脱，提供了作为白色固体的标题化合物(58.7mg，20％)。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.85-0.97(m,6H),1.17-1.22(m,3H),1.28-1.39(m,4H),1.44-1.63(m,6H),1.70-1.82(m,1H),1.83-1.92(m,1H),2.30-2.45(m,3H),3.62-3.73(m,2H),3.89(app t,J＝8.5Hz,1H),4.28(d,J＝8.0Hz,1H),4.40-4.60(m,2H),5.32(app pentet,J＝6.9Hz,1H),5.62-5.74(m,1H),5.77-5.89(m,1H),6.02(q,J＝6.7Hz,1H),6.40(d,J＝7.8Hz,1H),6.76-6.85(m,2H),7.01(app t,J＝9.4Hz,1H),7.19(br s,1H).LCMS(m/z)547.2[M+H],Tr＝2.39min。
实施例36：化合物36
向乙酸乙酯(5mL)中的化合物35(44.0mg，0.080mmol)的溶液中，加入钯碳(10％，5mg)。清除气氛中的氧气。在氢气气氛下在室温下搅拌2.5h后，真空除去挥发物，并且通过硅胶色谱纯化残余物，使用20g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至3:2的连续梯度洗脱，接着通过制备性TLC纯化，用异-己烷/丙酮3:2洗脱，获得作为白色固体的最终化合物(19.0mg，43％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85-0.99(m,8H),1.14-1.22(m,4H),1.26-1.42(m,4H),1.48(d,J＝6.7Hz,1H),1.52-1.84(m,8H),2.28-2.42(m,1H),3.61-3.72(m,1H),3.75-4.10(m,4H),4.25(d,J＝9.4Hz,1H),5.26(app pentet,J＝7.1Hz,1H),6.02(q,J＝6.7Hz,1H),6.34(d,J＝8.5Hz,1H),6.75-6.86(m,2H),6.95-7.12(m,2H).LCMS(m/z)549.3[M+H],Tr＝2.54min。
实施例37：(E)-(2R,5S,11S,14S,17R,18R)-2,14-二异丙基-18-甲氧基-11,17-二甲基-22-氧杂-3,9,12,15,28-戊氮杂-三环[21.3.1.1*5,9*]二十八碳-1(27),19,23,25-四烯-4,10,13,16-四酮：化合物37
以35b相似的方式制备37a，使用3-羟基苯甲醛替代2-氟-5-羟基-N-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺，78％产量。
用D-缬氨醇(870.0mg，8.434mmol)处理二氯甲烷(40mL)中的37a(1.36g，8.434mmol)和硫酸镁(5g)的冷却(0℃)悬浮液。在0℃至室温下搅拌23h后，将混合物过滤并真空除去挥发物。将残余物溶解于无水二氯甲烷(40mL)中，并且随后用三乙胺(1.3mL，9.277mmol)和三甲基甲硅烷基氯的溶液(9.3mL，9.277mmol，二氯甲烷中1M)处理。在室温下搅拌24h后，真空除去挥发物，并用二乙醚/异-己烷(100mL，1:1)研磨。滤掉白色固体，并将滤液蒸发至干，以提供中间体亚胺。在冷却的(-40℃)装备有氮导管(nitrogen line)和添加漏斗的3-颈圆底烧瓶中，引入无水二乙醚(25mL)和异-丙基锂的溶液(29mL，20.242mmol，戊烷中0.7M)。向该混合物中，在15min内逐滴加入无水二乙醚(25mL)中的亚胺溶液。在-40℃下搅拌2.5h后，用盐酸(2M，50mL)淬灭反应，并且使混合物温热至室温。在0℃下用NaOH小球碱化酸性含水层，然后用二乙醚(2×)提取。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(3步，470.1mg，19％)。
用高碘酸(1.213g，5.323mmol)处理甲醇(10mL)和含水甲胺(3mL，水中40％)中的37b(470.1mg，1.613mmol)的溶液。在RT下搅拌24h后，加入更多含水甲胺(4mL，水中40％)和高碘酸(1.213g，5.323mmol)。在室温下搅拌17h后，将混合物通过硅藻土过滤，并用甲醇冲洗固体。真空除去挥发物，并且将残余物在水和二乙醚之间分离。用二乙醚提取含水层，将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用乙酸乙酯洗脱，获得作为浅黄色油的标题化合物(191.8mg，58％)。
用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(431.2mg，1.134mmol)处理乙腈(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(324.4mg，0.810mmol)、37c(166.3mg，0.810mmol)和N,N-二异丙基乙胺(560μL，3.240mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌20h后，在0℃，用盐酸(2M，25mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过硫酸钠干燥，过滤，并真空去除挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度，获得作为固体的标题化合物(230.5mg，48％)。
以1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-(2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-己-4-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯相同的方式制备化合物37e，使用37d替代1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯，2步，30％产量。
以25相同的方式制备化合物37，使用37e替代(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((2R,3R)-3-甲氧基-2-甲基-庚-6-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸甲基-((R)-6-乙烯基-茚满-1-基)-酰胺，43％产量。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ0.74-0.91(m,12H),1.15(d,J＝7.1Hz,3H),1.28(d,J＝7.3Hz,3H),1.40-1.64(m,3H),1.71-1.88(m,3H),1.98(app sextet,J＝6.7Hz,1H),2.66-2.75(m,2H),3.38-3.53(m,1H),3.89(dd,J＝6.7,2.9Hz,1H),4.10(app t,J＝8.9Hz,1H),4.14-4.22(m,1H),4.42(qd,J＝10.0,4.2Hz,1H),4.57(app t,J＝8.2Hz,1H),4.76(d,J＝11.8Hz,1H),5.23(app t,J＝7.3Hz,1H),5.69-5.90(m,2H),6.77-6.90(m,3H),7.05(d,J＝9.4Hz,1H),7.16-7.24(m,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)586.3[M+H],Tr＝2.34min。
实施例38：化合物38
向1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的(R)-1-(3-溴-苯基)-乙醇(201mg，1.00mmol)、4-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯硼酸(Acros Organics，224mg，1.00mmol)的混合物中，加入碳酸钾(276mg，2.00mmol)和水(1mL)。将混合物在室温下搅拌，并加入四(三苯基膦)钯(0)(58mg，0.05mmol)，然后将反应混合物在微波反应器中在100℃下加热30min。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。分层，并用水和盐水洗涤有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至7:3的梯度，获得作为油的标题化合物(230mg，76％)。
将四氢呋喃(4mL)中的38a(230mg，0.77mmol)的溶液存储在氮气下5℃，加入氢氧化锂单水合物的溶液(92mg，1.54mmol)并且将反应混合物在5℃下存储2h,然后室温过夜。用2M盐酸酸化溶液，并用乙酸乙酯(2×)提取。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(175mg，84％)。
将二氯甲烷(15mL)中的1e(372mg，0.70mmol)的溶液在氮气下在冰水浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.18mL，1.05mmol)，并且将所得到的溶液搅拌1小时。加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，并且将混合物在0℃下搅拌15min。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥，并蒸发，获得(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(0.70mmol)，没有进一步纯化就使用了。将乙腈(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(0.70mmol)的溶液在氮气下在0℃下搅拌。加入38b(175mg，0.64mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(123mg，0.64mmol，用不低于20wt.％水润湿)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(173mg，0.90mmol)并将反应混合物在RT下搅拌2h。将溶剂蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水(3×)，接着盐水洗涤溶液，通过硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2至0:1的梯度。用二乙醚研磨产物，并干燥，获得作为白色固体的标题化合物(367mg，83％)。
将四氢呋喃(10mL)中的38c(343mg，0.50mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入锌粉(715mg，11mmol)，接着加入水(5mL)中的醋酸铵(578mg，7.50mmol)溶液。将反应混合物在氮气和室温下搅拌70h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯和2M含水盐酸洗涤滤垫。用2M含水盐酸将滤液酸化至pH2，加入固体氯化钠，使含水层饱和并用乙酸乙酯提取混合物。将乙酸乙酯提取物合并，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。将残余物与甲苯(3×)共同蒸发，获得作为白色粉末的标题化合物(237mg，86％)。
将二氯甲烷(180mL)中的38d(100mg，0.18mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入4-二甲基氨基吡啶(33mg，0.27mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(104mg，0.54mmol)，并且将反应在室温下搅拌18h。将溶剂蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2至0:1的梯度，接着通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯至乙酸乙酯/丙酮4:1的梯度。将残余物与二氯甲烷共同蒸发，然后用二乙醚研磨，获得固体。用醚洗涤固体，并干燥，获得作为白色固体的标题化合物(8mg，9％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.95(d,J＝6.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.5Hz,3H),1.39(d,J＝7.1Hz,3H),1.54-1.80(m,5H),1.82-2.10(m,3H),2.52-2.63(m,1H),3.29-3.62(m,2H),4.07(app t,J＝9.6Hz,1H),4.45(br d,J＝13.6Hz,1H),4.67(ABq,ΔδAB＝0.12,JAB＝16.0Hz,2H),4.88-5.01(m,1H),5.93-6.00(m,2H),6.57(d,J＝10.3Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.15-7.53(m,6H).LCMS(m/z)537.2[M+H],Tr＝2.34min。
实施例39：化合物39
在四氢呋喃(40mL)中制备了4-碘苯酚(2.2g，10.0mmol)、(R)-2-羟基-丙酸甲酯(0.95mL，10.0mmol)和三苯基膦(2.62g，10.0mmol)的溶液。逐滴加入二异丙基含氮二羧酸酯(2.0mL，10mmol)并且将反应在-5℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌2h。将四氢呋喃蒸发，并加入二乙醚/异-己烷(1:10，50mL)。将混合物在室温下搅拌10min，其中形成沉淀。将滤液滗掉，并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯20:1至10:1的梯度，获得作为油的标题化合物(2.02g，66％)。
将(R)-1-(3-溴苯基)-乙醇(1.0g，4.97mmol)、双(频哪醇)二硼(1.39g，5.47mmol)、1,1’双(联苯膦)二茂铁二氯钯(II)、二氯甲烷加成物(203mg，0.249mmol)和醋酸钾(976mg，9.94mmol)溶解于1,4-二噁烷(10mL)中，并且将反应加热至回流，并将其搅拌3天。使反应冷却至室温，通过Hyflo垫过滤然后用乙酸乙酯洗涤滤垫，然后将合并的有机物浓缩，并通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的阶式梯度，获得作为浅黄色油的标题化合物(936mg，76％)。
在氮气和室温下搅拌1,2-二甲氧基乙烷中的39b(496mg，2.00mmol)和39a(612mg，2.00mmol)的溶液。加入2M含水碳酸钠(4mL)的溶液，接着加入四(三苯基膦)钯(0)(116mg，0.1mmol)，并将反应混合物在80℃下加热1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水，并用乙酸乙酯提取混合物。将乙酸乙酯提取物合并，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯17:3至1:1的梯度，获得作为胶体的标题化合物(253mg，42％)。
将四氢呋喃(4mL)中的39c(250mg，0.83mmol)的溶液在氮气下在5℃下搅拌。加入水(1mL)中的氢氧化锂单水合物(42mg，1.00mmol)的溶液，并将反应混合物在5℃下搅拌1小时。用2M含水盐酸将反应混合物酸化至pH3，并用乙酸乙酯提取混合物。分离有机提取物，用水和盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发，获得作为白色泡沫的标题化合物(224mg，94％)。
将二氯甲烷(15mL)中的1e(478mg，0.9mmol)的溶液在氮气下冰水浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.25mL，1.35mmol)，并且将所得到的溶液搅拌1h。加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，并将混合物在0℃下搅拌15min。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发，获得(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(0.9mmol)，其没有进一步纯化就使用了。将乙腈(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(0.9mmol)的溶液在氮气0℃下搅拌。加入39d(224mg，0.78mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(184mg，0.96mmol，用不低于20wt.％水润湿)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(225mg，1.17mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用水(3×)洗涤溶液，接着用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发。通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2至0:1的梯度，获得作为胶体的标题化合物(490mg，90％)。
将四氢呋喃(15mL)中的39e(490mg，0.70mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入锌粉(1.00g，15.40mmol)，接着加入水(8mL)中的醋酸铵(810mg，10.50mmol)溶液。将反应混合物在氮气和室温下搅拌24h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯和2M盐酸洗涤滤垫。用2M含水盐酸将滤液酸化至pH2-3。加入固体氯化钠，使含水层饱和，并用乙酸乙酯提取混合物。将乙酸乙酯提取物合并并用盐水洗涤。将有机提取物通过疏水性玻璃料并将滤液蒸发。将残余物与乙酸乙酯(3×)共同蒸发，然后与甲苯(3×)共同蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(394mg，98％)。
将二氯甲烷(180mL)中的39f(100mg，0.18mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(138mg，0.72mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将溶剂蒸发。将乙酸乙酯加入残余物中，并且用含水盐酸(pH4)和盐水洗涤混合物。将有机层通过硫酸镁干燥，并蒸发溶剂。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯3:7至0:1的梯度。用二乙醚/异-己烷1:1研磨残余物，获得作为白色固体的标题化合物(10mg，10％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.51(d,J＝7.1Hz,3H),1.61(d,J＝6.5Hz,3H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H),1.72-2.00(m,5H),2.60-2.69(m,1H),3.54-3.63(m,1H),4.13(d,J＝10.5Hz,1H),4.32(br d,J＝12.9Hz,1H),4.57-4.66(m,2H),4.78(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.5Hz,1H),6.91(d,J＝8.9Hz,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,1H),7.34-7.61(m,5H).LCMS(m/z)551.2[M+H],Tr＝2.51min。
实施例40：化合物40
以(S)-2-(4-碘-苯氧基)-丙酸甲酯相同的方式制备40a，使用(S)-2-羟基-丙酸乙酯替代(R)-2-羟基-丙酸甲酯，28％产量。
以(S)-2-[3’-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸甲酯相同的方式制备40b，使用40a替代(S)-2-(4-碘-苯氧基)-丙酸甲酯，54％产量。
以(S)-2-[3’-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸相同的方式制备40c，使用40b替代(S)-2-[3’-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸甲酯，71％产量。
以(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯相同的方式制备40d，使用40c替代(S)-2-[3’-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸，71％产量。
以((S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸相同的方式制备40e，使用40d替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，83％产量。
将二氯甲烷(180mL)中的40e(102mg，0.18mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.36mmol)和(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷并膦六氟磷酸酯(114mg，0.22mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌4h。将溶剂蒸发。将乙酸乙酯加入残余物中，并用含水柠檬酸(pH4)和盐水洗涤混合物。将有机层分离，并通过硫酸镁干燥并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯3:7至0:1的梯度。通过制备性反相色谱HPLC纯化残余物，获得作为白色固体的标题化合物(2.8mg，3％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)1.03(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H),1.25(d,J＝7.1Hz,3H),1.56(d,J＝6.5Hz,3H),1.57(d,J＝6.3Hz,3H),1.64-2.10(m,5H),2.75-2.83(m,1H),3.60-3.66(m,1H),4.08(d,J＝10.0Hz,1H),4.32(br d,J＝12.9Hz,1H),4.74(q,J＝6.5Hz,1H),5.22(q,J＝7.3Hz,1H),5.98(q,J＝6.5Hz,1H),6.86(d,J＝8.5Hz,2H),7.20-7.25(m,1H),7.39-7.51(m,5H).LCMS(m/z)551.2[M+H],Tr＝2.27min。
实施例41：化合物41
将二氯(p-对异丙基甲苯)钌(II)二聚物(31mg，0.05mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙烯二胺(44mg，0.12mmol)悬浮于脱气的水(20mL)中，并且用氮气将混合物脱气10min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。将所得到的黄色溶液冷却至室温。加入脱气的四氢呋喃(10mL)中的1-(6-溴-吡啶-2-基)的溶液和甲酸钠(3.4g，50mmol)，并且用氮将反应混合物脱气5min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌30min。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯提取。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯3:1至0:1的梯度，获得作为棕色油的标题化合物(1.78g，89％)。
向1,2-二甲氧基乙烷(4mL)中的41a(101mg，0.50mmol)、4-(2-乙氧基-2-氧乙氧基)苯硼酸(112mg，0.50mmol)的混合物中，加入水(1mL)中的碳酸钾(138mg，1.00mmol)的溶液。加入四(三苯基膦)钯(0)(29mg，0.025mmol)，并且将反应混合物在微波反应器中在100℃下加热30min。然后用乙酸乙酯和水稀释反应混合物。加入2M盐酸，将反应混合物的pH调节至pH3，并将挥发物蒸发。将甲醇加入残余物中，并将混合物通过疏水性玻璃料过滤。将滤液蒸发，并且将残余物真空干燥，获得作为白色固体的标题化合物(143mg，93％)。
将二氯甲烷(15mL)中的1e(240mg，0.45mmol)的溶液在氮气下在冰水浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.12mL，0.68mmol)，并且将所得到的溶液搅拌1h。加入冷的饱和碳酸氢钠水溶液(15mL)，并将混合物在0℃下搅拌15min。分离有机层，用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发，获得(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，其没有进一步纯化就使用了。将乙腈(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(0.45mmol)、41b(143mg，0.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.16mL，0.9mmol)的混合物在氮气和室温下搅拌。加入1-羟基苯并三唑水合物(108mg，0.56mmol，用不低于20wt.％水润湿)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(130mg，0.675mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌22h。加入另外的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(87mg，0.45mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌6h。将溶剂蒸发。将残余物悬浮于乙酸乙酯和柠檬酸水溶液(pH3)的混合物中，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机提取物合并，用水洗涤，接着用盐水洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯，获得作为白色固体的标题化合物(71mg，23％)。
将四氢呋喃(2mL)中的41c(69mg，0.10mmol)的溶液在氮气0℃下搅拌，加入水(0.5mL)中的氢氧化锂单水合物(5mg，0.12mmol)的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌1h。用2M盐酸将溶液酸化至pH3，并将溶剂蒸发。将残余物与甲苯(3×)共同蒸发，获得作为白色固体的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-{4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(58mg，0.1mmol)，将其作为粗制物用于下一步骤中。将二氯甲烷(100mL)中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-{4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(56mg，0.1mmol)的溶液在氮气和室温下搅拌。加入4-二甲基氨基吡啶(49mg，0.4mmol)，并且将反应混合物搅拌5min。在5min内逐滴加入二氯甲烷(20mL)中的(7-氮杂苯并三唑-1-基氧)三吡咯烷并膦六氟磷酸酯(78mg，0.15mmol)的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2h。将溶剂蒸发，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯。将残余物通过制备性反相HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(14mg，26％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),1.36(d,J＝7.1Hz,3H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.72-2.05(m,5H),2.65-2.74(m,1H),3.53-3.60(m,1H),4.14(d,J＝10.7Hz,1H),4.30-4.38(m,1H),4.66(ABq,ΔδAB＝0.13,JAB＝15.8Hz,2H),5.07(q,J＝7.1Hz,1H),5.87(q,J＝6.5Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),7.26(br d,J＝7.1Hz,1H),7.71-7.78(m,2H),8.06(d,J＝8.9Hz,2H).LCMS(m/z)538.2[M+H],Tr＝2.07min。
实施例42：化合物42
以(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸甲酯相同的方式制备42a，使用3-(4-溴-吡唑-1-基)-丙酸甲酯替代(S)-2-(4-碘-苯氧基)-丙酸甲酯，28％产量。
以(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸相同的方式制备42b，使用42a替代(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸甲酯，96％产量。
以化合物(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯相同的方式制备42c，使用42b替代(S)-2-[3'-((R)-1-羟基-乙基)-联苯-4-基氧]-丙酸，49％产量。
以化合物41相同的方式制备化合物42，使用42c替代(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-{4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-吡啶-2-基]-苯氧基}-乙酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，8％产量。1H NMR(300MHz,CD3OD)0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.37(d,J＝7.1Hz,3H),1.62(d,J＝6.5Hz,3H),1.65-2.05(m,5H),2.61-2.69(m,1H),2.88-3.10(m,2H),3.58-3.63(m,1H),3.90-4.00(m,1H),4.01(d,J＝8.5Hz,1H),4.38-4.44(m,1H),4.58-4.67(m,1H),5.31(q,J＝7.1Hz,1H),5.91(q,J＝6.5Hz,1H),7.18(d,J＝7.6Hz,1H),7.31(app t,J＝7.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(s,1H),7.77(s,1H),7.95(s,1H).LCMS(m/z)525.2[M+H],Tr＝4.51min。
实施例43：化合物43
将碳酸钾(663mg，4.80mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(139mg，0.12mmol)加入5mL微波容器中的1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的(R)-1-(3-溴苯基)-乙醇(483mg，2.40mmol)的溶液中。将容器密封，然后在微波中加热20min，使用固定保持时间，在100℃下高吸收。将反应混合物通过Hyflo垫，并用乙酸乙酯洗涤滤垫。然后将合并的有机物浓缩，并将所得到的棕色油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至3:2的阶式梯度，获得作为黄色油的标题化合物(416mg，61％)。
将43a(416mg，1.46mmol)溶解于四氢呋喃(8mL)和水(2mL)的混合物中，并使用冰浴冷却溶液。加入氢氧化锂单水合物(175mg，2.92mmol)，并使溶液缓慢温热至室温过夜。使用2M盐酸酸化溶液，然后用二氯甲烷(2×20mL)提取。然后将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为白色固体的标题化合物(250mg，89％)。
将(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(669mg，1.55mmol)和43b(350mg，1.29mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中，并使用冰浴冷却。然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(688mg，1.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(899μL，5.16mmol)，并使反应缓慢温热至室温，并将其搅拌过夜。然后除去溶剂，并用乙酸乙酯溶解残余物。然后用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤溶液，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，通过硅胶色谱纯化所得到的棕色油，使用异-己烷/乙酸乙酯1:4至0:1的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(314mg，36％)。
将43c(314mg，0.459mmol)溶解于四氢呋喃(10mL)中。加入锌粉(300mg，4.59mmol)，接着加入醋酸铵(水中1M，3.21mL，3.21mmol)。然后将反应搅拌过夜。然后将反应混合物通过Hyflo垫过滤。然后用硫酸氢钾溶液和乙酸乙酯洗涤滤垫。使用2M盐酸进一步酸化两相混合物，直至溶液大约为pH1。分离相，并用乙酸乙酯提取水相。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为黄色固体的标题化合物(212mg，84％)。
在氮气气氛下，将43d(100mg，0.181mmol)溶解于二氯甲烷(181mL)中。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(142mg，0.724mmol)和4-二甲基氨基吡啶(44mg，0.362mmol)，并将反应搅拌过夜。除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用100％乙酸乙酯，获得作为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.92(d,J＝6.7Hz,6H),1.24-1.29(m,3H),1.60-1.68(m,5H),1.85-1.98(m,2H),2.37-2.49(m,1H),2.58-2.78(m,1H),2.83-2.93(m,1H),3.16-3.28(m,1H),3.45(m,3H),4.03-4.11(m,1H),4.45-4.54(m,1H),5.06-5.16(m,1H),5.92-6.00(m,1H),6.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.19(s,1H),7.22(s,2H),7.39(appt,J＝7.6Hz,1H),7.48-7.56(m,3H),7.62(br s,1H).LCMS(m/z)535.3[M+H],Tr＝2.43min。
实施例44：化合物44
将苄基溴乙酸酯(2.07mL，13.1mmol)和三苯基膦(3.63g，13.8mmol)溶解于甲苯(60mL)中，并将其搅拌3天。通过过滤收集白色固体，并用二乙醚洗涤。这获得了作为白色固体的标题化合物(5.86g，93％)。
将5-溴-2-吡啶甲醛(carboxaldehyde)(125mg，0.666mmol)和44a(655mg，1.33mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。然后加入1,1,3,3-四甲基胍(251μL，2mmol)，将反应搅拌3.5h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并分离相。然后用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的阶式梯度，获得作为黄色固体的标题化合物(186mg，88％)。
将44b(186mg，0.585mmol)、(R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-乙醇(145mg，0.585mmol)、碳酸铯(476mg，1.46mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(66mg，0.0585mmol)放入微波容器中。加入1,2-二甲氧基乙烷(2mL)和水(0.5mL)，并将容器密封。将反应在微波中加热30min，使用固定的保持时间，在150℃下高吸收。将反应混合物倒在水上，并用乙酸乙酯提取所得到的混合物。然后将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的阶式梯度，获得作为橙色胶体的标题化合物(150mg，77％)。
将44c(150mg，0.417mmol)溶解于乙醇(5mL)中。然后加入氢氧化钯(II)(碳上20％，潮湿，40mg)，接着加入甲酸铵(132mg，2.09mmol)。将反应加热至回流，并将其搅拌30min。使反应冷却至室温，然后通过Hyflo垫过滤。用乙醇洗涤滤垫，并将合并的有机物浓缩，得到作为橙色胶体的标题化合物(105mg，93％)。
将44d(105mg，0.387mmol)和(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(200mg，0.464mmol)溶解于乙腈(5mL)中，并使用冰浴冷却。然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(206mg，0.542mmol)和N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.55mmol)，并使溶液缓慢温热至室温，并将其搅拌过夜。然后用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯/丙酮3:1:0至0:7:3的阶式梯度，获得棕色固体(110mg)。将这通过硅胶色谱进一步纯化，使用乙酸乙酯/丙酮1:0至4:1的阶式梯度，获得作为黄色固体的标题化合物(100mg，38％)。
将44e(100mg，0.146mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的混合物中，并使用冰浴冷却。加入氢氧化锂单水合物(6mg，0.153mmol)并将反应搅拌30min。使用2M盐酸将溶液酸化至pH1，并蒸发至干。然后通过C18色谱纯化残余物，使用乙腈/水0:1至1:4的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(25mg，31％)。
将44f(25mg，0.045mmol)溶解于二氯甲烷(45mL)。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(35mg，0.148mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，0.009mmol)，并将反应搅拌4h。除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用乙酸乙酯/丙酮1:0至3:2的阶式梯度，获得白色固体(6mg)。然后将这通过装备有Phenomenex Gemini 10μ110A，250×21.2mm柱的反相HPLC系统洗脱，使用20mL/min流速的等强度(isocratic)2:3乙腈/水，获得作为白色固体的标题化合物(1.3mg，7％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.84-1.00(m,7H),1.10(d,J＝6.9Hz,3H),1.62-1.72(m,4H),1.86-2.08(m,3H),2.54-2.71(m,2H),2.90-3.14(m,2H),3.28-3.54(m,3H),3.98(app t,J＝9.2Hz,1H),4.43-4.52(m,1H),5.07(app t,J＝8.0Hz,1H),5.92-6.00(m,1H),6.10(d,J＝8.0Hz,1H),6.37(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.26-7.31(m,1H),7.41-7.59(m,3H),7.75(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),8.78(d,J＝2.4Hz,1H).LCMS(m/z)536.0[M+H],Tr＝1.47min。
实施例45：化合物45
将6-溴-3-吡啶甲醛(500mg，2.69mmol)和苄基氧羰基甲基-三苯基-溴化膦(2.64g，5.38mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中。然后加入1,1,3,3-四甲基胍(1.01mL，8.03mmol)，并将反应搅拌3.5h。用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并分离相。然后用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(492mg，57％)。
将45a(382mg，1.54mmol)、(R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-苯基]-乙醇(490mg，1.54mmol)、碳酸铯(1.06g，3.85mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(178mg，0.154mmol)放入微波容器中。加入1,2-二甲氧基乙烷(4mL)和水(1mL)，并将容器密封。将反应在微波中加热50min，使用固定保持时间，150℃下高吸收。将反应混合物倒在水上，并用乙酸乙酯提取所得到的混合物。然后将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的阶式梯度，获得不纯产物。将这接受第二轮的纯化，使用相同的条件，获得作为黄色固体的标题化合物(195mg，35％)。
将45b(195mg，0.543mmol)溶解于乙醇(5mL)中。然后加入氢氧化钯(II)(碳上10％，潮湿，40mg)，接着加入甲酸铵(172mg，2.72mmol)。将反应加热至回流，并将其搅拌30min。使反应冷却至室温，然后通过Hyflo垫过滤。用乙醇洗涤滤垫，并将合并的有机物浓缩，得到作为浅黄色固体的标题化合物(150mg，100％)。
将45c(150mg，0.553mmol)和(S)-1-[(S)-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(287mg，0.664mmol)溶解于乙腈(5mL)中，并使用冰浴冷却。然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(294mg，0.774mmol)和N,N-二异丙基乙胺(385μL，2.21mmol)，并且使反应缓慢温热至室温，并将其搅拌过夜。然后将乙酸乙酯倒入反应混合物中。然后用水(3×20mL)和盐水(20mL)洗涤所得到的溶液，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯/丙酮3:1:0至0:7:3的阶式梯度，获得固体(334mg)。将这通过硅胶色谱进一步纯化，使用乙酸乙酯/丙酮1:0至4:1的阶式梯度，获得作为固体的标题化合物(167mg，44％)。
将45d(160mg，0.234mmol)溶解于四氢呋喃(4mL)和水(1mL)中，并使用冰浴冷却。加入氢氧化铝单水合物(6mg，0.153mmol)，并将反应搅拌30min。使用2M盐酸中和溶液并蒸发至干。然后将残余物通过C18色谱纯化，使用乙腈/水0:1至1:4的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(21mg，16％)。
将45e(21mg，0.0379mmol)溶解于二氯甲烷(38mL)。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(29mg，0.152mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.0758mmol)，并将反应搅拌4h。除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用100％乙酸乙酯。然后将所得到的材料通过装备有Phenomenex Gemini 10μ110A，250×21.2mm柱的反相HPLC系统洗脱，使用20mL/min流速的等强度3:7乙腈/水，获得标题化合物(1mg，5％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(d,J＝6.5Hz,6H),1.48(d,J＝7.1Hz,3H),1.63-1.72(m,7H),1.81-1.93(m,2H),2.00-2.10(m,1H),2.25-2.38(m,1H),2.54-2.67(m,1H),3.15-3.28(m,1H),3.39-3.59(m,2H),4.03(app t,J＝9.6Hz,1H),4.43-4.54(m,1H),5.04-5.16(m,1H),5.80(d,J＝9.8Hz,1H),5.94(q,J＝6.7Hz,1H),7.22-7.27(m,1H),7.43(app t,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.57(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.92(d,J＝8.3Hz,1H),8.19(br s,1H),8.48(d,J＝2.2Hz,1H).LCMS(m/z)536.2[M+H],Tr＝1.61min。
实施例46：化合物46
在室温下向乙酸乙酯(5mL)中的化合物21(25mg，0.05mmol)中加入10％钯碳(20mg)。用氢气冲洗系统，并搅拌2h。将反应通过硅藻土过滤，并真空浓缩。将残余物通过制备性TLC纯化，使用乙酸乙酯/丙酮5/1，获得作为白色固体的标题化合物(2.2mg，9％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.24(d,J＝7.1Hz,3H),1.52(d,J＝6.9Hz,3H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.55-2.14(m,10H),2.53–2.80(m,2H),2.92–3.01(m,2H),3.45–3.67(m,1H),4.14–4.23(m,1H),4.49–4.60(m,1H),5.39–5.51(m,1H),5.96(d,J＝9.4Hz,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),7.56(s,1H),7.75(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),9.16(s,1H).LCMS(m/z)＝552.3[M+H],Tr＝1.25min。
实施例47：化合物47
向二氯甲烷(8mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(320mg，0.74mmol)的溶液中加入三氟乙酸(2mL)。将反应在室温下搅拌105min，然后真空浓缩。将所得到的粗制产物溶解于乙酸乙酯(75mL)中，并且用饱和含水碳酸氢钠洗涤。用乙酸乙酯(2×40mL)提取水相，并将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩成粗制残余物，没有纯化就使用。将来自前一步骤的残余物、1-羟基苯并三唑(152mg，1.12mmol)和(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丙酸(154mg，0.75mmol)溶解于二氯甲烷(6mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(190mg，1.5mmol)，并且将所得到的溶液在冰水浴中冷却。在15s内逐滴加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(149mg，0.96mmol)。将反应搅拌18h，使冰浴缓慢停止。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，并用饱和含水碳酸氢钠和盐水洗涤。将有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物，将其通过硅胶色谱纯化(异-己烷中的75至100％乙酸乙酯)，获得作为油的标题化合物(211mg，55％)。
向二氯甲烷(1mL)中的47a(64mg，0.12mmol)的溶液中加入2,4,6-三甲基吡啶(98mg，1.28mmol)。在20秒内逐滴加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(98mg，0.37mmol)。将反应混合物搅拌15h，并用饱和含水碳酸氢钠(1mL)淬灭。用乙酸乙酯、水和0.1N含水盐酸进一步稀释混合物，获得酸性含水层。分离相，并将有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物，没有进一步纯化就使用了。将粗制产物溶解于四氢呋喃(3mL)中。一次性加入乙酸(115mg，1.9mmol)，并将所得到的溶液搅拌3.25h。然后用乙酸乙酯(25mL)稀释反应，并用饱和含水碳酸氢钠(25mL)洗涤。分离相，并用乙酸乙酯(25mL)提取水相。用盐水(25mL)洗涤合并的有机相，并通过无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，获得粗制胺，没有进一步纯化就使用了。将粗制胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。加入2,4,6-三甲基吡啶(31mg，0.26mmol)和反-3-戊烯酸(15.3mg，0.152mmol)，并将所得到的溶液在冰水浴中冷却。一次性加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧亚乙基氨基氧)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(72.4mg，0.169mmol)，并且将反应搅拌30min。然后从冷浴中取出反应，并温热至环境温度。15h后，用乙酸乙酯(35mL)、饱和含水碳酸氢钠(20mL)和盐水(5mL)稀释反应。分离相，并用0.1N含水盐酸(25mL)，然后盐水(5mL)洗涤有机层。用乙酸乙酯(25mL)提取酸性含水层，然后将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得到的粗制残余物通过硅胶色谱(异己烷中50至80％乙酸乙酯)纯化，获得作为白色泡沫的标题化合物(3步，46.9mg，62％)。
向四氢呋喃(1.5mL)中的47b(46.9mg，0.0761mmol)的溶液中加入水(0.30mL)、醋酸铵(96mg，1.2mmol)和锌粉(109mg，1.7mmol)。将反应混合物在室温下强烈搅拌17.5h，此时将温度升至35℃。25.5h后，加入另外的锌粉(60mg，0.92mmol)，并且将反应温度升至45℃。39.5h后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用水和乙酸乙酯洗涤。用2M含水盐酸(15mL)酸化水相，并分离相。用乙酸乙酯(2×20mL)提取水相，并将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得白色固体(34.9mg，95％)，没有进一步纯化就使用了。用二氯甲烷(1.0mL)中的(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(17.4mg，0.087mmol)溶解粗制酸(0.072mmol)。加入4-二甲基氨基吡啶(13.3mg，0.109mmol)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(17mg，0.085mmol)。将反应搅拌16.5h，此时将其直接装载于硅胶柱上。用异-己烷中的60％至100％乙酸乙酯洗脱，提供了作为无水残余物的标题化合物(20mg，43％)。
边搅拌边用氩气将甲苯(9.4mL)中的47c(19.6mg，0.0294mmol)的溶液喷射10min。然后作为脱气甲苯(0.45mL)中的溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(2.8mg，0.0045mmol)，并将所得到的溶液加热至105℃。25min后，加入另外一部分的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(1.4mg，0.0022mmol)。再10min后，将反应冷却至环境温度，并真空浓缩至～4.5mL。将溶液直接装载于硅胶柱上，用异-己烷中的80％至100％乙酸乙酯洗脱，获得作为无水固体的标题化合物(6.9mg，38％)。
在聚丙烯小瓶中，在氩气下，将47d(4.7mg，0.0075mmol)溶解于四氢呋喃(0.90mL)中，并将所得到的溶液在冰水浴中冷却。逐滴加入HF·吡啶(0.10mL)。10min后，通过加入搅拌的乙酸乙酯(15mL)和饱和含水碳酸氢钠(15mL)的混合物中来淬灭反应。分离相，并用乙酸乙酯(3×30mL)提取水相。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物。在氩气下的聚丙烯小瓶中，将上述残余物溶解于四氢呋喃(0.90mL)中，并将所得到的溶液在冰水浴中冷却。逐滴加入HF·吡啶(0.10mL)，并从冷浴中取出反应混合物。45min后，按照以上所述的逐步进行反应，获得粗制残余物。通过反相HPLC(水中5至100％乙腈，+0.1％三氟乙酸)纯化，提供了作为无水白色固体的标题化合物(1.6mg，34％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)9.54(s,1H),8.38(d,J＝8.7Hz,1H),8.29(s,1H),8.17(s,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.90–6.75(m,2H),6.18(q,J＝6.9Hz,1H),5.84–5.74(m,1H),4.71–4.64(m,1H),4.50–4.42(m,1H),3.88–3.81(m,2H),3.78(dd,J＝11.3,6.4Hz,1H),3.52(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),3.52(dd,J＝12.9,6.2Hz,1H),2.81–2.70(m,1H),2.11–2.04(m,1H),1.99–1.91(m,1H),1.85–1.69(m,2H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H).LCMS(m/z)510.2[M+H],Tr＝2.19min。
实施例48：化合物48
向二氯甲烷(8.8mL)中的(S)-1((S)-2-叔-丁酰基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(320mg，0.74mmol)的溶液中加入三氟乙酸(2.2mL)。将反应在室温下搅拌45min，并真空浓缩。将所得到的粗制产物溶解于无水甲苯(10mL)中两次并从其浓缩。将粗制残余物(大约0.74mmol)、1-羟基苯并三唑(153.8mg，1.1mmol)和(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸(161.2mg，0.735mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(192mg，1.5mmol)，并将所得到的溶液在冰水浴中冷却。在15s内逐滴加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺(132mg，0.85mmol)。将反应从冷浴中取出，并搅拌21.5h。然后用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，并用半饱和含水碳酸氢钠(30mL)洗涤。用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物，将其通过硅胶色谱纯化，用异-己烷中的65％至90％乙酸乙酯洗脱。通过硅胶色谱再次纯化不纯的级分，并与第一产物校对，以提供标题化合物(230mg，58％)。
向二氯甲烷(1mL)中的48a(62.3mg，0.12mmol)的溶液中加入2,4,6-三甲基吡啶(146mg，1.21mmol)。在20s内逐滴加入叔-丁基二甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(94mg，0.36mmol)。将反应混合物搅拌15h，并用饱和含水碳酸氢钠(1mL)淬灭。用乙酸乙酯(2mL)和盐水(1mL)进一步稀释混合物。分离相，并用乙酸乙酯(4×1.5mL)提取水相。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩，获得粗制残余物，没有进一步纯化就使用了。将粗制产物溶解于四氢呋喃(3mL)中。一次性加入乙酸(104mg，1.6mmol)，并将所得到的溶液搅拌3.5h。然后用乙酸乙酯(30mL)、饱和含水碳酸氢钠(20mL)和盐水(10mL)稀释反应。分离相，并用乙酸乙酯(20mL)提取水相。将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥。将混合物过滤，并将滤液真空浓缩，获得粗制中间体胺，没有进一步纯化就使用了。将粗制胺溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中。加入2,4,6-三甲基吡啶(28mg，0.23mmol)和反-3-戊烯酸(14.3mg，0.143mmol)，并将所得到的溶液在冰水浴中冷却。一次性加入(1-氰基-2-乙氧基-2-氧-亚乙基氨基氧)二甲基氨基-吗啉代-碳鎓六氟磷酸盐(69mg，0.16mmol)，并且将反应搅拌30min。然后从冷浴中取出反应，并温热至环境温度。15h后，用乙酸乙酯(25mL)、0.1N含水盐酸(30mL)和盐水(5mL)稀释反应。分离相，并用乙酸乙酯(25mL)提取酸性含水层。用饱和含水碳酸氢钠(25mL)和盐水(5mL)洗涤合并的有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将所得到的粗制残余物通过硅胶色谱(异己烷中50％至75％乙酸乙酯)纯化，获得作为白色泡沫的标题化合物(3步，74mg，定量产量)。
向四氢呋喃(2.3mL)中的48b(74mg，0.117mmol)的溶液中加入水(0.47mL)、醋酸铵(138mg，1.8mmol)和锌粉(164mg，2.5mmol)。将反应混合物在室温下强烈搅拌17.5h，此时将温度升至35℃。25.5h后，加入另外的锌粉(85mg，1.3mmol)，并将反应温度升至45℃。在总的39.5小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，用水和乙酸乙酯洗涤。用2N含水盐酸(15mL)酸化水相，并分离相。用乙酸乙酯(2×20mL)提取水相，并将合并的有机相通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得无水白色固体(50mg，86％)，没有进一步纯化就使用了。将粗制产物(0.10mmol)与(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(23.9mg，0.12mmol)一同溶解于二氯甲烷(1.0mL)中。加入4-二甲基氨基吡啶(15mg，0.12mmol)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(17mg，0.019mmol)。将反应搅拌16h，此时将其直接装载于硅胶柱上。用异-己烷中的50至85，然后至100％乙酸乙酯洗脱，提供了作为固体的标题化合物(40mg，58％)。
边搅拌边用氩气将甲苯(12mL)中的48c(26mg，0.037mmol)的溶液喷射数分钟。然后作为脱气甲苯(40mL)中的溶液加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(3.4mg，0.0054mmol)，并将所得到的溶液加热至105℃。20min后，作为甲苯(20mL)中的溶液加入另外一部分的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(1.7mg，0.0027mmol)。再40min后，将反应冷却至室温，并真空浓缩这～3mL。将溶液直接装载于硅胶柱上，将其用异-己烷中的70％至100％乙酸乙酯洗脱，获得作为无水固体的标题化合物(10mg，42％)。
在氩气气氛下，在聚丙烯小瓶中，将48d(10mg，0.016mmol)溶解于四氢呋喃(900μL)中。通过注射器逐滴加入HF·吡啶(～70作为HF，100μL)，并将所得到的溶液搅拌130min。然后通过注射器加入另外等份的HF·吡啶(100μL)，并将所得到的溶液再搅拌80min。通过将其小心加入搅拌的乙酸乙酯(50mL)和饱和含水碳酸氢钠(50mL)的混合物中来淬灭反应混合物。分离相，并用乙酸乙酯(2×30mL)提取水相。将合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物，通过反相HPLC(C18，15至100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸)纯化。将来自这轮的不纯级分以相同方式再次纯化，冻干后，获得作为无水白色固体的作为三氟乙酸盐的标题化合物(5.0mg，49％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.55(s,1H),8.38(d,J＝8.6Hz,1H),8.22(s,1H),8.15(s,1H),7.87(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H),6.86–6.75(m,2H),6.15(q,J＝6.6Hz,1H),5.80–5.70(m,1H),4.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.454.38(m,1H),4.09–4.01(m,1H),3.83–3.78(m,1H),3.55(dd,J＝13.5,5.6Hz,1H),3.11(dd,J＝13.2,4.7Hz,1H),2.78–2.67(m,1H),2.09–1.99(m,1H),1.96–1.89(m,1H),1.82–1.64(m,5H),1.60–1.54(m,3H),1.25(d,J＝6.3Hz,3H).LCMS(m/z)524.6[M+H],Tr＝2.15min。
实施例49：化合物49
将二氯甲烷(20mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(865mg，2mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气0℃下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(667mg，3mmol)，并将所得到的混合物在室温下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(25mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入(S)-4-叠氮基-2-(叔-丁氧基羰基氨基)丁酸二环己基胺盐(936mg，2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1034mg，8mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1065mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用柠檬酸的20％水溶液(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(异-己烷中0-40％乙酸乙酯+甲醇(4/1)的梯度)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(783mg，70％)。Rf＝0.40，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
在氩气下，将(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇(880mg，4.23mmol)、(E)-2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-丁-3-烯酸甲酯(1.24g，4.88mmol)、PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2(双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(173mg，0.21mmol)和磷酸三钾(2.64g，12.4mmol)溶解于环戊基甲醚(11.9mL)和水(5.1mL)中。将所得到的两相混合物在90℃下强烈搅拌3.5h，此时将反应冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)稀释。分离相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。将合并的有机相通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物，将其通过硅胶色谱纯化(异-己烷中25至60％乙酸乙酯)，获得作为黄色油的标题化合物(1.07g，85％)。
向四氢呋喃(8mL)中的49b(600mg，2mmol)的溶液中加入甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化锂(96mg，4mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌10h，并用1M盐酸(4.2mL，4.2mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸馏两次，用无水乙腈(20mL)两次和无水甲苯(20mL)两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化(735mg，定量产量)。
将二氯甲烷(10mL)中的49a(169mg，0.302mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气下在0℃下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(101mg，0.455mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(20mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入(E)-4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(123mg，0.333mmol)和N,N-二异丙基乙胺(151mg，1.220mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(161mg，0.423mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(异己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇混合物(4/1)的梯度)，蒸发后获得了作为白色固体的标题化合物(198mg，90％)。Rf＝0.18，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
向四氢呋喃(2mL)中的49d(170mg，0.23mmol)的溶液中加入甲醇(1mL)、水(1mL)和氢氧化锂水合物(7mg，0.28mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h，并用含水1M盐酸(0.30mL，0.30mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(5mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(5mL)两次和无水甲苯(5mL)两次。将所得到的固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就使用了(151mg，定量产量)。向烤箱干燥的、氩气冲洗的烧瓶中放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(317mg，0.92mmol)、4-二甲基氨基吡啶(337mg，2.76mmol)和无水1,2-二氯乙烷(300mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并且通过注射器，在12h内，作为干燥的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，逐滴加入粗制开环酸(seco-acid)。使用另外一部分的干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2×1mL)，来完成定量转移。在50℃下再搅拌2h后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并且用水洗涤(200mL，加入10mL盐水，以支持分离)。用二氯甲烷(100mL)提取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，并用水洗涤(300mL，加入10mL盐水，以支持分离)。用乙酸乙酯(150mL)提取水相。用水洗涤合并的有机提取物(200mL，加入10mL盐水，以支持分离)。用乙酸乙酯(150mL)提取所得到的水相。用盐水(150mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇混合物(4/1)的梯度)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(76mg，57％)。Rf＝0.51，二氯甲烷中10％甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),7.46(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),6.49(d,J＝16.1Hz,1H),6.40(d,J＝16.1Hz,1H),5.95(q,J＝6.6Hz,1H),5.51(q,J＝7.2Hz,1H),4.67(dd,J＝8.6,6.3Hz,1H),4.29(m,1H),3.68(dd,J＝11.2,2.7Hz,1H),3.28(td,J＝6.8,3.7Hz,2H),2.67–2.56(m,1H),1.88(m,2H),1.85–1.60(m,4H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H),1.54(d,J＝7.3Hz,3H),1.42(s,3H),1.27(s,3H).LCMS(m/z)557.3([M+H],Tr＝3.15min。
实施例50：化合物50
向烤箱干燥的、氩气冲洗的烧瓶中，加入化合物49(20mg，0.034mmol)、碘化铜(I)(1mg，0.005mmol)和丙炔酸(5mg，0.070mmol)。将烧瓶用膈膜密封，并用氩气重新冲洗三次。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，并且用氩气将反应混合物再次冲洗三次。将这反应混合物在70℃下加热2天。在减压下蒸发溶剂后，将粗制残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤滤垫。在减压下浓缩后，通过硅胶色谱纯化残余物(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇混合物(4/1)的梯度)，获得作为白色固体的标题化合物(7mg，34％)。Rf＝0.36，二氯甲烷中5％甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.05(s,1H),8.11(br s,1H),8.00(br s,1H),7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.66(s,1H),7.48(d,J＝10.0Hz,1H),6.50(d,J＝16.2Hz,1H),6.42(d,J＝16.2Hz,1H),5.97(m,1H),5.56(m,1H),4.60(m,1H),4.29(m,1H),3.66(m,1H),3.21(m,2H),2.69–2.47(m,1H),1.89(m,2H),1.87–1.55(m,4H),1.53(d,J＝6.7Hz,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.40(s,3H),1.28(s,3H).LCMS(m/z)603.1[M+H],Tr＝2.62min。
实施例51：化合物51
将二氯甲烷(20mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(865mg，2mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气下在0℃下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(667mg，3mmol)，并且将所得到的溶液在室温下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并且将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(25mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)戊-4-炔酸(469mg，2.2mmol，来源：Matrix Scientific，目录号041479)和N,N-二异丙基乙胺(1034mg，8mmol)，接着加入(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1065mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(异-己烷中的0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(738mg，70％)。Rf＝0.30，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
将二氯甲烷(10mL)中的51a(145mg，0.275mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气下在0℃下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(92mg，0.41mmol)。并且将所得到的溶液在室温下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(20mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入(E)-4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(112mg，0.303mmol)和N,N-二异丙基乙胺(137mg，1.101mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(147mg，0.385mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(异-己烷中的0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(163mg，85％)。Rf＝0.29，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
向四氢呋喃(2mL)中的51b(125mg，0.18mmol)的溶液中，加入甲醇(1mL)、水(1mL)和氢氧化锂水合物(5.2mg，0.22mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h，并用含水1M盐酸(0.25mL，0.25mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(5mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(5mL)两次和无水甲苯(5mL)两次。将所得到的固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就使用了(113mg，定量产量)。向烤箱干燥的、氩气冲洗的烧瓶中放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(248mg，0.72mmol)、4-二甲基氨基吡啶(264mg，2.16mmol)和无水1,2-二氯乙烷(200mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并且通过注射器，在12h内，作为无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液，逐滴加入粗制seco-acid。使用另外一部分的无水N,N-二甲基甲酰胺(2×1mL)，来完成定量转移。在50℃下再搅拌2h后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并且用水洗涤(200mL，加入10mL盐水，以支持分离)。用二氯甲烷(100mL)提取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(250mL)中，并用水洗涤(300mL，加入10mL盐水，以支持分离)。用乙酸乙酯(150mL)提取水相。用水洗涤合并的有机提取物(200mL，加入10mL盐水，以支持分离)。用乙酸乙酯(150mL)提取所得到的水相。用盐水(150mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(异-己烷中0-40％乙酸乙酯+甲醇(4/1)的梯度)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(56mg，57％)。Rf＝0.53，二氯甲烷中10％甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.79(s,1H),7.54(s,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.52(d,J＝16.1Hz,1H),6.40(d,J＝16.1Hz,1H),5.95(q,J＝6.6Hz,1H),5.52(q,J＝7.2Hz,1H),4.70(dd,J＝7.7,6.7Hz,1H),4.30(m,1H),4.00(q,J＝7.2Hz,1H),3.72–3.64(m,1H),2.63(m,1H),2.55–2.40(m,2H),1.91(s,1H),1.88(m,1H),1.80(m,1H),1.64(m,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.42(s,3H),1.27(s,3H).LCMS(m/z)546.2[M+H],Tr＝3.04min。
实施例52：化合物52
将含有用铅-Lindlar催化剂(10mg)毒化的碳酸钙上的5％钯的乙酸乙酯(4mL)和四氢呋喃(4mL)混合物中的化合物51(10mg，0.018mmol)的溶液在室温和氢压下氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(10mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(10mg，定量产量)。Rf＝0.19，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.04(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(s,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.50(d,J＝16.1Hz,1H),6.39(d,J＝16.1Hz,1H),5.95(q,J＝6.4Hz,1H),5.76–5.62(m,1H),5.57(q,J＝7.0Hz,1H),5.02(d,J＝17.0Hz,1H),4.96(d,J＝10.1Hz,1H),4.61–4.54(m,1H),4.29(m,1H),3.68n(m,1H),2.61(m,1H),2.42–2.34(m,1H),2.30–2.20(m,1H),1.90(m,1H),1.81(m,1H),1.68–1.60(m,2H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.39(s,3H),1.26(s,3H).LCMS(m/z)548.3[M+H],Tr＝2.85min。
实施例53：化合物53
在氩气气氛下在0℃下，向二氯甲烷(1.84mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(300mg，0.69mmol)的溶液中缓慢加入三氟乙酸(460μL，6.00mmol)。在3h后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛下在23℃下，将粗制残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.45mL)中，并按序加入(S)-叔-丁氧基羰基氨基-环己基-乙酸(195mg，0.760mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(289mg，0.760mmol)和N,N-二异丙基乙胺(180μL，1.04mmol)。18h后，用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，并用盐水(4×100mL)洗涤所得到的混合物，通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱纯化(12g Combiflash HP Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)，获得作为无色油的标题化合物(380mg，96％)。
在氩气气氛下在0℃下，向二氯甲烷(1.92mL)中的53a(220mg，0.385mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(128mg，0.587mmol)。在1.5h后，在减压下浓缩反应混合物。在氩气气氛23℃下，用乙腈(1.92mL)稀释所得到的残余物，并按序添加2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(146mg，0.385mmol)、N,N-二异丙基苯胺(267μL，1.54mmol)和(E)-戊-3-烯酸(39.4μL，0.385mmol)。20h后，用二氯甲烷(40mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(40mL)和盐水(2×40mL)洗涤所得到的混合物。分离有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱纯化(12g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异己烷梯度)，获得作为无色油的标题化合物(180mg，84％)。Rf＝0.75(乙酸乙酯)I2/硅石染色。
在氩气气氛下，在23℃下，向四氢呋喃(5.3mL)中的53b(180mg，0.320mmol)的溶液中加入锌粉(418mg，6.40mmol)，接着加入水(3.5mL)中的醋酸铵(370mg，4.80mmol)的溶液。15h后，将反应混合物温热至45℃。2h后，将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤。分离滤液层，并用盐水(80mL)稀释含水层，并用12N含水氯化氢水溶液酸化至pH 1。用乙酸乙酯提取含水层(3×100mL)，并将合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过加入甲苯(5mL)，共沸除去残余的乙酸，接着通过在减压下浓缩(3×)，获得作为白色固体的标题化合物(74.5mg，55％)。
在氩气气氛下在23℃下，向二氯甲烷(3.5mL)中的53c(74.5mg，0.176mmol)和(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(42.1mg，0.212mmol)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(47.2mg，0.246mmol)和4-二甲基氨基吡啶(11mg，88μmmol)。18h后，将反应混合物通过硅胶色谱(12g Combiflash HP Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)直接纯化，获得作为白色固体的标题化合物(67.6mg，64％)。
在氩气气氛23℃下，向甲苯(8.2mL)中的53d(25mg，41μmol)的溶液中，加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(2.5mg，4.1μmol)，并将所得到的混合物加热至110℃。2h后，用乙基乙烯醚(300μL)淬灭反应混合物，并使所得到的混合物冷却至23℃。将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制残余物通过硅胶色谱纯化(12g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)。将含有所需产物的级分合并，并通过制备性HPLC再次纯化，获得作为三氟乙酸盐的作为白色粉末的标题化合物(1.7mg，7％)。Rf＝0.40(乙酸乙酯)UV。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.53(br s,1H),8.07(d,J＝7.6Hz,1H),8.05(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.44(s,1H),6.62(d,J＝16.3Hz,1H),6.55–6.45(m,1H),6.04(q,J＝6.5Hz,1H),5.50(q,J＝6.9Hz,1H),4.40(d,J＝14.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.7Hz,1H),3.78(d,J＝11.0Hz,1H),3.36(app dd,J＝14.7,6.7Hz,1H),2.99(dd,J＝14.5,4.9Hz,1H),2.90–2.66(m,4H),2.02–1.83(m,4H),1.82–1.70(m,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.65(d,J＝7.3Hz,3H),1.33–1.16(m,4H),1.16–0.94(m,2H).HPLC Tr＝tR(min),3.091(Synergi 4uhydro-RP,50×4.60mm 4微米柱,7min,2ml/min,5–100％乙腈/水，0.05％三氟乙酸修正梯度).LCMS(m/z)562.3[M+H],Tr＝2.17min。
实施例54：化合物54
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(1.84mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(300mg，0.69mmol)的溶液中缓慢加入三氟乙酸(460μL，6.00mmol)。2h后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛23℃下，将粗制残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(3.45mL)中，并按序加入(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酸(201mg，0.760mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(289mg，0.760mmol)和N,N-二异丙基乙胺(180μL，1.04mmol)。22h后，用乙酸乙酯(300mL)稀释反应混合物，并用盐水(3×200mL)洗涤所得到的混合物，通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(24g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(319mg，96％)。Rf＝0.75(乙酸乙酯)I2/硅石染色。
在氩气气氛下在0℃下，向二氯甲烷(3.58mmol)中的54a(414mg，0.716mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(238.7mg，1.07mmol)。1h后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛下在23℃下，用乙腈(3.58mL)稀释所得到的残余物，并加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(272mg，0.716mmol)、N,N-二异丙基乙胺(498μL，2.86mmol)和(E)-戊-3-烯酸(73.3μL，0.716mmol)。17h后，用二氯甲烷(50mL)稀释反应混合物，并用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)洗涤所得到的混合物。分离有机层，通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得作为白色固体的标题化合物(386mg，96％)。
在氩气气氛下，在23℃下，向四氢呋喃(13.2mL)中的54b(443mg，0.789mmol)的溶液中加入锌粉(1.03g，15.8mmol)，接着加入水(8.77mL)中的醋酸铵(912mg，11.8mmol)的溶液。17h后，将反应混合物温热至45℃。2h后，使反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土垫过滤，用水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)洗涤。分离滤液层，并用盐水(20mL)稀释含水层，并用12N含水氯化氢溶液酸化至pH2。用二氯甲烷(3×100mL)提取含水层，并将合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。通过加入甲苯(5mL)共沸除去残余的乙酸，接着在减压下浓缩(3×)，获得作为白色固体的标题化合物(276.2mg，81％)。
在氩气气氛下，在23℃下，向二氯甲烷(3.2mL)中的54c(275mg，0.640mmol)和(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(153mg，0.770mmol)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(172mg，0.90mmol)和4-二甲基氨基吡啶(39mg，32μmol)。23h后，将反应混合物直接通过硅胶色谱(24g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为白色固体的标题化合物(203mg，52％)。
在氩气气氛下，在23℃下，向氯苯(56mL)中的54d(170mg，278μmol)的溶液中加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(8.7mg，14.0μmol)，并将所得到的混合物加热至110℃。3h后，用乙基乙烯醚(300μL)淬灭反应混合物，并使所得到的混合物冷却至23℃。将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗制残余物通过硅胶色谱(12g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为棕褐色固体的标题化合物(18.9mg，12％)。Rf＝0.25(乙酸乙酯)UV。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.32–7.12(m,5H),6.66(d,J＝16.5Hz,1H),6.48(dt,J＝12.8,5.6Hz,1H),6.05(q,J＝6.4Hz,1H),5.53(q,J＝6.7Hz,1H),4.73(d,J＝12.2Hz,1H),4.43(d,J＝11.9Hz,1H),3.80(app t,J＝10.2Hz,1H),3.30–3.22(m,1H),3.09(dd,J＝14.5,4.9Hz,1H),2.96–2.69(m,3H),2.04–1.87(m,2H),1.82–1.56(m,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H).HPLC Tr＝3.060min.LCMS(m/z)570.5[M+H],Tr＝2.14min。
实施例55：化合物55
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(5.8mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(500mg，0.1.16mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(386mg，1.74mmol)。1h后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛23℃下，用乙腈(5.8mL)稀释所得到的残余物，并按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(485mg，1.28mmol)。N,N-二异丙基乙胺(302μL，1.74mmol)、N-叔-丁氧基羰基-3-(3-吡啶基)-L-丙氨酸(337mg，1.27mmol)。20h后，将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱(40g Combiflash HP Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为浅黄色油的标题化合物(570mg，85％)。
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(5.8mL)中的55a(570mg，0.984mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(386mg，1.74mmol)。1h后，将反应混合物在减压下浓缩，获得作为浅黄色油的标题化合物(478mg)，没有进一步纯化就使用了。
在氩气气氛下，在23℃下，向乙腈(1.25mL)中的55b(120mg，0.250mmol)的溶液中按序加入(E)-4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(75mg，0.25mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(95mg，0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(173μL，1.00mmol)。然后加入N,N-二甲基甲酰胺(100μL)，以提高试剂的溶解性。23h后，用饱和碳酸氢钠溶液(25mL)和盐水(25mL)稀释反应混合物，并用二氯甲烷(2×25mL)提取所得到的混合物。将合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，获得作为无色固体的标题化合物(76mg，41％)。
在氩气气氛23℃下，向四氢呋喃(0.3mL)和水(0.2mL)中的55c(76mg，0.10mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(2.4mg，0.10mmol)。2h后，将反应混合物在减压下浓缩，获得作为白色固体的羧酸锂盐的标题化合物(61mg，99％)。
在氩气气氛23℃下，向二氯甲烷(50mL)中的55d(61mg，0.10mmol)的溶液中，加入苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并膦六氟磷酸酯(208mg，400μmol)和4-二甲基氨基吡啶(366mg，3.00mmol)。17h后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗制残余物通过硅胶色谱(4gCombiflash HP Glod柱，0-20％甲醇/二氯甲烷梯度)纯化，获得作为无色固体的标题化合物(1.2mg，2％)。Rf＝0.40(二氯甲烷中的10％甲醇)UV。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.03(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.27(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.82(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝7.9,4.9Hz,1H),6.49(d,J＝16.1Hz,1H),6.37(d,J＝16.1Hz,1H),5.95(q,J＝6.5Hz,1H),5.57(q,J＝7.3Hz,1H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.32(br d,J＝12.1Hz,1H),3.83(d,J＝11.8Hz,1H),3.73–3.65(m,1H),3.00(dd,J＝14.2,5.0Hz,1H),2.83(dd,J＝13.9,9.7Hz,1H),2.64(br t,J＝11.2Hz,1H),1.95–1.73(m,2H),1.69–1.59(m,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H),1.33(s,3H),1.16(s,3H).HPLC Tr＝4.491min。
实施例56：化合物56
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(10.0mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(791mg，1.82mmol)的溶液中缓慢加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(483μL，2.73mmol)。45min后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛23℃下，用二氯甲烷(10.0mL)稀释所得到的残余物，并按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(761mg，2.00mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.26mL，7.28mmol)和(S)-2-(叔-丁氧基羰基氨基)-4-苯基丁酸(Fluka，560mg，2.00mmol)。18h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在硅石上预吸附，并通过硅胶色谱(40g Isco Rf Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(799mg，74％)。
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(10.0mL)中的56a(799mg，1.34mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(356μL，2.01mmol)。30min后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛23℃下，用乙腈(6.0mL)稀释所得到的残余物，并按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(560mg，1.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(932μL，5.36mmol)和(E)-戊-3-烯酸(150μL，1.47mmol)。19h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在硅石上预吸附，并通过硅胶色谱纯化，获得作为无色油的标题化合物(598mg，78％)。
在23℃下，向四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)中的56b(167mg，0.29mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(7.6mg，0.32mmol)。15min后，将反应混合物在减压下浓缩至干。将残余物溶解于水(25mL)中，并用乙酸乙酯洗涤。用饱和的碳酸氢钠水溶液(25mL)提取有机层。用1M盐酸水溶液将合并的含水层酸化至pH～2，并用乙酸乙酯(3×25mL)提取，并将合并的有机提取物通过无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，获得作为白色固体的标题化合物(129mg，100％)。
在氩气气氛23℃下，向二氯甲烷(3.0mL)中的56c(129mg，0.29mmol)和(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(64mg，0.31mmol)的溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(89mg，0.46mmol)和4-二甲基氨基吡啶(18mg，0.14mmol)。16h后，将反应混合物通过硅胶色谱直接纯化，获得作为白色固体的标题化合物(87mg，48％)。
在氩气气氛23℃下，向氯苯(27mL)中的56d(84mg，0.13mmol)的溶液中加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(8mg，13μmol)，并且将所得到的混合物加热至110℃。2h后，在100℃氩气下，加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(7.3mg，11μmol)。然后以30min的间隔加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(5mg，8μmol)三次，在该点完成反应。用乙基乙烯醚(1.0μL)淬灭反应混合物，并将所得到的混合物冷却至23℃。将反应混合物在减压下浓缩，并且通过硅胶色谱纯化粗制残余物(24g Isco Rf Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度10min，然后100％乙酸乙酯25min)，获得作为浅棕色固体的标题化合物(9.1mg，12％)。Rf＝0.20(乙酸乙酯)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.12(s,1H),8.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.32–7.12(m,5H),6.66(d,J＝16.5Hz,1H),6.48(dt,J＝12.8,5.6Hz,1H),6.05(q,J＝6.4Hz,1H),5.53(q,J＝6.7Hz,1H),4.73(d,J＝12.2Hz,1H),4.43(d,J＝11.9Hz,1H),3.80(app t,J＝10.2Hz,1H),3.30–3.22(m,1H),3.09(dd,J＝14.5,4.9Hz,1H),2.96–2.69(m,3H),2.04–1.87(m,2H),1.82–1.56(m,2H),1.68(d,J＝6.5Hz,3H),1.64(d,J＝6.9Hz,3H).HPLC Tr＝3.060min.LCMS(m/z)570.5[M+H],Tr＝2.14min。
实施例57：化合物57
将二氯甲烷(31mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(1.61g，3.03mmol)的溶液在氩气下在冰水浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(1.23g，5.5mmol)，并将所得到的溶液搅拌2h。用N,N-二异丙基乙胺(1.2g，9.2mmol)和甲醇(8.5mL)淬灭反应。将混合物真空浓缩，并重新溶解于甲苯(2×25mL)中，并从其浓缩。将所得到的含有(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的粗制残余物(1.05g)没有进一步纯化就使用了。
向四氢呋喃(8mL)中的(E)-4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯(1.05g，3.51mmol)的溶液中加入甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化锂水合物(297mg，7.08mmol)。将所得到的混合物搅拌6h，并用1M含水盐酸(7.2mL，7.2mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其重新溶解于无水甲醇(50mL)接着是甲苯(50mL)，并从其浓缩。将所得到的黄色固体(1.3g，100％)(E)-4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸没有进一步纯化就使用了。在氩气下，将一部分粗制的(E)-4-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(1.05g，2.84mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中。加入N,N-二异丙基乙胺(1.85mg，14.3mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.42g，3.73mmol)。将所得到的混合物搅拌3min，此时作为N,N-二甲基甲酰胺(8.5mL)中的溶液加入粗制57a，用另外的N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)洗涤。将反应搅拌40min，然后用乙酸乙酯(200mL)和水(300mL)稀释。分离相，并用乙酸乙酯(200mL)提取水相。用水(150mL)洗涤合并的有机相，并用乙酸乙酯(100mL)提取第二个含水层。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(异-己烷中35至60％丙酮，连续梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(2步，1.51g，71％)。RF＝0.5(异-己烷中的50％丙酮)。
向四氢呋喃(20mL)中的57b(1.50g，2.15mmol)的溶液中加入甲醇(10mL)、水(10mL)和氢氧化锂水合物(365mg，8.7mmol)。将混合物在环境温度下搅拌75min，然后用含水1M盐酸(8.8mL，8.8mmol)淬灭。将所得到的溶液真空浓缩，并将粗制产物在甲醇(40mL)中溶解两次并从其浓缩，并悬浮于乙腈(6×30mL)中并从其浓缩，获得1.71g无色固体，没有进一步纯化就使用了。在氩气下，将2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(1.85g，5.37mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.97g，16.1mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(700mL)中。将所得到的溶液加热至50℃，并通过注射器，在6h内，作为N,N-二甲基甲酰胺(22mL)中的溶液，逐滴加入粗制开环酸。用N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)另外洗涤，然后在15min内以相同方式加入。在另外搅拌1.25h后，将反应混合物真空浓缩至200mL的终体积。用水(250mL)洗涤溶液，并用二氯甲烷(150mL)提取水相。将有机相通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用水(150mL)洗涤。用乙酸乙酯(150mL)提取水相。用水(100mL)洗涤合并的有机物，并用乙酸乙酯(100mL)提取第二个水相。将合并的有机物通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱纯化(异-己烷中35％至65％丙酮，连续梯度)，获得445mg作为无定形白色固体的纯标题化合物，连同389mg的不纯产物。将不纯级分通过从丙酮:异-己烷重结晶来纯化，获得另外173.5mg纯标题化合物(总计：618.5mg，52％)。RF0.5(异-己烷中50％丙酮)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.13(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(s,1H),7.55(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.53(s,1H),6.73–6.34(m,2H),6.03(q,J＝6.6Hz,1H),5.63(q,J＝7.2Hz,1H),4.67(d,J＝12.2Hz,1H),4.47–4.21(m,2H),3.81-3.73(m,1H),2.76-2.64(m,1H),2.08–1.81(m,3H),1.80–1.58(m,8H),1.51(s,3H),1.35(s,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)550.2[M+H],Tr＝2.74min。
实施例58：化合物58
在氩气下，在冰水浴中冷却四氢呋喃(150mL)中的N,N-二异丙胺(2.51g，24.8mmol)的溶液。在2min内逐滴加入己烷中的n-丁基锂的溶液(2.5M，9.7mL，24mmol)，并将所得到的溶液再搅拌15分钟。然后通过CO2(s):丙酮浴，将溶液冷却至-78℃，并在2min内逐滴加入乙基-1-乙酰基环戊烷羧酸酯(3.47g，22.2mmol)。将溶液再搅拌20min，并通过套管，在5min内，作为四氢呋喃(24mL)中的溶液，加入N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(8.4g，23.5mmol)，用另外一部分的四氢呋喃(2×5mL)洗涤。将所得到的溶液从冷浴中取出。再30min后，将反应混合物真空浓缩，并用二乙醚(200mL)稀释。用1M含水氢氧化钠(1×100mL，1×30mL)洗涤有机相，通过无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩，获得6.6g粗制油，没有进一步纯化就使用了。将无水吡啶(11mL)中的来自前一步骤的粗制材料的溶液加热至90℃。16.5h后，用二乙醚(200mL)和3M盐酸(100mL)稀释反应混合物，并分离相。用3M盐酸(50mL)和1M氢氧化钠(50mL)洗涤有机相，通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得2.2g粗制液体，没有进一步纯化就使用了。向氩气冲洗过的含有二氯二茂锆(410mg，1.6mmol)的容器中加入二氯甲烷(8mL)中的来自前一步骤的粗制产物(2.2g，大约16mmol)和频哪醇硼烷(3.1g，24mmol)的溶液。116h后，用乙酸乙酯(50mL)稀释搅拌的反应混合物，并通过逐滴加入水来淬灭。用水(50mL)进一步稀释混合物，并分离相。用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。将合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤，并浓缩成粗制残余物，将其通过硅胶色谱(异-己烷中5至20％乙酸乙酯，连续梯度)，获得作为油的标题化合物(3步，1.26g，21％)，将其在-15℃下静置结晶。
向圆底烧瓶中加入(R)-1-(3-氯异喹啉-6-基)乙醇(204mg，0.982mmol)、58a(314mg，1.18mmol)、PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2(双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(40mg，0.049mmol)和磷酸三钾(680mg，3.2mmol)。将容器用隔膜盖密封，并用氩气冲洗。加入环戊基甲醚(2.8mL)和水(1.2mL)，并将所得到的两相混合物在预热至90℃的油浴中强烈搅拌。6.75h后，将反应冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(50mL)和水(40mL)稀释。分离相，并用乙酸乙酯(50mL)提取水相。将合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物，将其通过硅胶色谱(异-己烷中35至60％乙酸乙酯)纯化，获得标题化合物(266mg，85％)。
向四氢呋喃(2mL)中的58b(266mg，0.854mmol)的溶液中加入甲醇(1mL)、水(1mL)和氢氧化锂水合物(70.8mg，1.69mmol)。将所得到的混合物搅拌3h，随后用1M含水盐酸(1.8mL，1.8mmol)淬灭。真空除去挥发物，并将所得到的固体悬浮于甲苯中。真空除去挥发物，并将所得到的黄色固体1-{(E)-2-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-乙烯基}-环丙烷羧酸没有进一步纯化就使用了。将二氯甲烷(9.4mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(486mg，0.914mmol)的溶液在氩气下在冰水浴中冷却。逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(370mg，1.7mmol)，并将所得到的溶液搅拌4h。用N,N-二异丙基乙胺(360mg，2.7mmol)和甲醇(2.5mL)淬灭反应。将混合物真空浓缩，并将所得到的残余物重新溶解于甲苯(2×15mL)中并从其浓缩。将所得到的粗胺没有进一步纯化就使用了。在氩气下，向N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中的粗制1-{(E)-2-[6-((R)-1-羟基-乙基)-异喹啉-3-基]-乙烯基}-环丙烷羧酸(大约0.854mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(560mg，4.3mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(427mg，1.12mmol)。将所得到的混合物搅拌2min，此时作为N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的溶液加入来自前一步骤的粗制(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，用另外两部分的N,N-二甲基甲酰胺(每次1.5mL)洗涤。分离相，并用乙酸乙酯(100mL)提取水相。用水(75mL)洗涤合并的有机相，并用乙酸乙酯(75mL)提取第二个含水层。将合并的有机物通过无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(异-己烷中35至60％丙酮，连续梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(2步，467mg，78％)。
向四氢呋喃(6mL)中的58c(467mg，0.67mmol)的溶液中加入甲醇(3mL)、水(3mL)和氢氧化锂水合物(113mg，2.69mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1.75h，并用含水1M盐酸(2.8mL，2.8mmol)淬灭。将所得到的溶液真空浓缩，并将粗制产物重悬浮于乙腈(5×20mL)中并从其浓缩，获得530mg浅黄色固体，没有进一步纯化就使用了。在氩气下，将2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(283mg，0.82mmol)和4-二甲基氨基吡啶(307mg，2.51mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(100mL)中。将所得到的溶液加热至50℃，并在6h内，通过注射器，作为N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)和1,2-二氯乙烷(10mL)中的溶液，逐滴加入一部分粗制开环酸(260mg，大约0.33mmol)。然后以相同的方式添加N,N-二甲基甲酰胺(1mL)的另一次洗涤。再搅拌1.25h后，将反应混合物真空浓缩至～35mL。用乙酸乙酯(100mL)稀释溶液，并用水(100mL)洗涤。用乙酸乙酯(75mL)提取水相，并用水(50mL)洗涤合并的有机相。用乙酸乙酯(50mL)提取第二个水相，并将合并的有机物通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(异-己烷中35至60，然后至100％丙酮)纯化，获得101mg含有标题化合物的不纯产物。将该材料通过硅胶色谱(乙酸乙酯中0至5％甲醇)纯化，获得作为其三氟乙酸盐的标题化合物(2步，37mg，17％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.55(s,1H),8.37(d,J＝8.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.69(d,J＝16.4Hz,1H),6.54(d,J＝16.4Hz,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),5.75–5.67(m,1H),4.46–4.36(m,1H),4.36–4.28(m,1H),3.90–3.78(m,1H),2.80–2.68(m,1H),2.05–1.86(m,3H),1.80–1.68(m,5H),1.66–1.57(m,5H),1.40–1.30(m,1H),1.30–1.21(m,1H),1.03–0.93(m,4H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)548.4[M+H],Tr＝2.79min。
实施例59：化合物59
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中放入无油氢化钾(来自1740mg的矿物油中的大约30％的分散体，大约13mmol)、无水四氢呋喃(10mL)和己烷(1mL)。用氩再次冲洗烧瓶，并加入三氯乙烯(900μL，1.32g，10mmol)，接着加入干燥的甲醇(10μL，7.9mg，0.25mmol)。将这混合物在室温下搅拌两小时。该时间后，加入己烷(10mL)，并将所得到的溶液立即用于随后的步骤中。
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，加入四氢呋喃(50mL)，并用冰浴冷却溶液。加入四氢呋喃/庚烷/乙苯中的二异丙基酰胺锂(7.2mL，13mmol)的1.8M溶液。将所得到的溶液冷却至-78℃，并用甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(1.20mL，1.30g，9mmol)，接着六甲基磷酰胺(1.56mL，1.61g，9mmol)逐滴处理。将所得到的溶液温热至0℃，搅拌20min，冷却至-78℃，并用预冷(0℃)的1,2-二氯-乙炔(大约10mmol)溶液逐滴处理。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后使其温热至室温。在室温下4h后，将反应混合物倒入碎冰中，并用二乙醚(200mL)提取(加入5mL盐水，以支持分离)。分离有机相，并用水(200mL)洗涤。用二乙醚(100mL)提取这一水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机级分，通过硫酸镁干燥，通过2cm的硅胶层过滤(用50mL乙酸乙酯洗涤硅胶层)，然后在减压下浓缩。将粗制产物接受硅胶色谱(异-己烷中0-15％乙酸乙酯的梯度)，获得作为无色油的标题化合物(1.22g，67％)。Rf＝0.48，异-己烷中30％乙酸乙酯，乙醇中磷钼酸。
将59b(1.01g，5mmol)和铜粉(1.6g，25mmol)悬浮于四氢呋喃(100mL)中。加入乙酸(15mL)，并将反应混合物加热至60℃，持续3h。这时间后，将反应混合物倒在水上(使用滤纸滤掉铜粉)，并用二乙醚(3×50mL)提取。用饱和氯化铵溶液(3×50mL)、饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)和水(50mL)洗涤合并的有机提取物。用二乙醚(50mL)提取这一水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，通过2cm的硅胶层过滤(用50mL乙酸乙酯洗涤硅胶层)，并在减压下浓缩。在高真空下干燥一天后，分离作为无色油的标题化合物(0.84g，定量产量)。Rf＝0.37，异-己烷中30％乙酸乙酯，乙醇中磷钼酸。
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，放入59c(0.84g，5mmol)和二氯甲烷(2mL)。将该混合物冷却至0℃。然后通过注射器逐滴加入频哪醇硼烷(0.96g，7.5mmol)。将混合物搅拌1min后，通过注射器将其转移至另一个烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，浸没在冰浴中并避光，含有二氯茂锆(0.13g，0.5mmol)。使用另外一部分的二氯甲烷(2mL)来完成定量转移。此后，将混合物温热至环境温度，将其在黑暗中搅拌72h，以实现完全转化。用乙酸乙酯(50mL)稀释反应混合物，并用水(1ml)小心淬灭。加入水(50mL)，并分离有机相和水相。用乙酸乙酯(3×40mL)提取水相。将合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发，获得粗制残余物，将其溶解于异己烷(50mL)中，并用5-10％含水甲醇(3×50mL)和盐水(50mL)提取。将甲烷相通过硫酸镁干燥。蒸发后分离作为白色晶体化合物的标题化合物(1.42g，93％)。Rf＝0.38，异-己烷中30％乙酸乙酯，碘蒸气。
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，放入(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇(0.83g，4mmol)、59d(1.40g，4.7mmol)、PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2(双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(173mg，0.21mmol)和磷酸三钾(2.64g，12.4mmol)。用隔膜盖将烧瓶密封，并用氩气重新冲洗。加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并将所得到的反应混合物在预热至80℃的油浴中强烈搅拌。2h后，将反应冷却至环境温度，并用乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)稀释。分离相，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取水相。将合并的有机相通过硫酸镁干燥，过滤并浓缩，获得粗制残余物，将其通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为无色油的标题化合物(1.06g，78％)。Rf＝0.48，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1/)。
向四氢呋喃(8mL)中的59e(1.02g，3mmol)的溶液中加入甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化锂水合物(0.15g，6.3mmol)。将所得到的混合物在室温下搅拌10h，并用1M盐酸(6.5mL，6.5mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)两次以及用无水甲苯(20mL)两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就使用了(1.24g，定量产量)。
将二氯甲烷(10mL)中的1e(0.53g，1mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气下在0℃下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.69g，1.80mmol)，并将所得到的溶液在RT下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并且将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(12mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入59f(371mg，0.9mmol)和N,N-二异丙基乙胺(517mg，4mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(570mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(560mg，84％)。Rf＝0.13，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
向四氢呋喃(8mL)中的59g(371mg，0.5mmol)的溶液中加入甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化锂水合物(36mg，1.5mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h，并用含水1M盐酸(1.6mL，1.6mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)两次，以及用无水甲苯(20mL)两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就是用了(365mg，定量产量)。向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(258mg，0.75mmol)、4-二甲基氨基吡啶(275mg，2.25mmol)和无水1,2-二氯乙烷(150mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并在12h内，通过注射器，作为干燥的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，逐滴加入粗制开环酸。使用另外一部分的干燥的N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)，来完成定量转移。在50℃下再搅拌2h后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并用水(100mL，加入5mL盐水，来支持分离)洗涤。用二氯甲烷(50mL)提取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)提取水相。用水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤合并的有机提取物。用乙酸乙酯(50mL)提取所得到的水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(72mg，24％)。Rf＝0.42，二氯甲烷中10％甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.04(s,1H),7.95(d,J＝8.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.47(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.31(s,1H),6.43(m,2H),5.93(q,J＝6.6Hz,1H),5.44–5.36(m,1H),4.33–4.23(m,2H),3.84(dt,J＝11.6,4.1Hz,1H),3.76–3.69(m,1H),3.68–3.61(m,2H),3.48(m,1H),2.65–2.56(m,1H),2.16–2.07(m,2H),2.03–1.93(m,1H),1.91–1.82(m,2H),1.79e(m,1H),1.67–1.62(m,3H),1.59(d,J＝6.6Hz,3H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)592.3[M+H],Tr＝3.12min。
实施例60：化合物60
将含有10％钯碳(10mg)的乙酸乙酯(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中的化合物59(10mg，0.017mmol)的溶液在室温和氢压下氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(10mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(10mg，定量产量)。Rf＝0.47，二氯甲烷中10％甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.02(s,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(s,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.20(s,1H),6.02(q,J＝6.5Hz,1H),5.78–5.71(m,1H),5.24(m,1H),4.33–4.23(m,2H),3.83–3.61(m,6H),3.52(m,1H),2.71–2.66(m,1H),2.43–2.36(m,2H),2.14–2.05(m,2H),2.08–1.91(m,1H),1.90–1.82(m,2H),1.76(m,1H),1.67–1.62(m,2H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H),1.54(d,J＝7.2Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),0.88(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝2.72min。
实施例61：化合物61
将二氯甲烷(30mL)中的1e(1064mg，2mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气下在0下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(666mg，3mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(25mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入己-5-烯酸(251mg，2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1034mg，8mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1065mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(864mg，82％)。Rf＝0.35，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
向四氢呋喃(40mL)中的61a(830mg，1.57mmol)的溶液中加入水(10mL)和氢氧化锂水合物(57mg，2.38mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h，然后通过H+循环中的5cmDOWEX D50×8树脂层过滤(树脂首先用水洗涤)。用另外的水(50mL)洗涤树脂。收集滤液，在减压下浓缩，并用甲苯(10mL)共同蒸发两次。在高真空下干燥一天后，分离作为白色固体的标题化合物(590mg，95％)。Rf＝0.4，二氯甲烷中的30％甲醇。
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中加入61b(238mg，0.60mmol)和(R)-1(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(120mg，0.6mmol)。将烧瓶密封，并用氩气将反应混合物再次冲洗两次。加入无水二氯甲烷(10mL)，并用氩气将反应混合物再次冲洗两次。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(148mg，0.77mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(67mg，0.55mmol)。用氩气将反应混合物再次快速冲洗两次，并在室温下搅拌12h。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，并用20％的柠檬酸水溶液(2×150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物。Rf＝0.29，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1/)。
将甲苯(150mL)中的61c(209mg，0.362mmol)的溶液在氩气室温下搅拌。加入Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(23mg。0.036mmol)，并将反应混合物在氩气下在回流下加热30min。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(50mL)。用三(羟甲基)膦(372mg，100mL水中3mmol)的水溶液、水(2×50mL)和盐水(50mL)将溶液洗涤两次。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(125mg，63％)。Rf＝0.25，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.00(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.77(s,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.23(s,1H),6.64(m,1H),6.29(d,J＝15.4Hz,1H),5.97(q,J＝5.9Hz,1H),5.53(q,J＝7.0Hz,1H),4.37–4.18(m,2H),3.65(d,J＝9.8Hz,1H),2.65(t,J＝12.3Hz,1H),2.36–2.18(m,4H),1.98(m,1H),1.94–1.73(m,3H),1.71–1.57(m,3H),1.55(d,J＝5.6Hz,6H),0.83(d,J＝6.6Hz,3H),0.78(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)550.2[M+H],Tr＝2.55min。
实施例62：化合物62
将含有10％钯碳(10mg)的乙酸乙酯(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中的化合物61(10mg，0.018mmol)的溶液在室温和氢压下氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(10mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(9mg，89％)。Rf＝0.16，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),7.93(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝8.7Hz,1H),6.02–5.93(m,1H),5.39(m,1H),4.03(m,1H),3.69(m,1H),2.84(m,2H),2.27(s,1H),2.10(m,1H),1.97(m,1H),1.85(m,2H),1.76(m,2H),1.62(m,4H),1.54(d,J＝5.1Hz,3H),1.39(d,J＝6.6Hz,3H),1.19(m,4H),0.78(d,J＝5.0Hz,3H),0.73(d,J＝5.8Hz,3H).LCMS(m/z)552.3[M+H],Tr＝2.10min。
实施例63：化合物63
将二氯甲烷(30mL)中的1e(1064mg，2mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在氩气下在0℃下，逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(666mg，3mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30min。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物溶解于无水乙腈(25mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入庚-6-烯酸(281mg，2.2mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1034mg，8mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1065mg，2.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌48h。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)将溶液洗涤两次，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯+甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(817mg，75％)。
向四氢呋喃(40mL)中的63a(790mg，1.46mmol)的溶液中加入水(10mL)和氢氧化锂水合物(52mg，2.19mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2h，然后通过H+循环中的5cmDOWEX D50×8树脂层过滤(树脂首先用水洗涤)。用另外的水(50mL)洗涤树脂。收集滤液，在减压下浓缩并用甲苯(10mL)共同蒸发两次。在高真空下干燥一天后，分离作为白色固体的标题化合物(583mg，97％)。Rf＝0.4，二氯甲烷中的30％甲醇。
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中加入63b(276mg，0.67mmol)和(R)-1-(3-乙烯基-异喹啉-6-基)-乙醇(134mg，0.67mmol)。将烧瓶密封，并用氩气将反应混合物再冲洗两次。加入无水二氯甲烷(10mL)，并且用氩气将反应混合物再冲洗两次。加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(168mg，0.87mmol)，接着加入4-二甲基氨基吡啶(75mg，0.62mmol)。用氩气将反应混合物再次快速冲洗两次，并在室温下搅拌12h。用二氯甲烷(100mL)稀释反应混合物，并用20％的柠檬酸水溶液(2×150mL)、水(150mL)和盐水(150mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(316mg，79％)。Rf＝0.30，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。
将甲苯(200mL)中的63c(255mg，0.431mmol)的溶液在氩气室温下搅拌。加入
Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(27mg，0.043mmol)，并在氩气回流下将反应混合物加热30min。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯(50mL)。用三(羟甲基)膦(372mg，100mL水中3mmol)的水溶液将溶液洗涤两次，用水(50mL)洗涤两次并用盐水(50mL)洗涤。将有机相通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中的0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(76mg，31％)。Rf＝0.20，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1/)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ9.01(s,1H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(s,1H),7.57(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.55(m,1H),5.95(m,1H),5.43(m,1H),5.23(m,3H),4.32(m,1H),4.20(m,1H),3.67(m,1H),2.69(m,1H),2.30(m,2H),2.13(m,2H),1.96(m,3H),1.83(m,1H),1.64(m,3H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H),1.44(d,J＝7.4Hz,3H),
0.92–0.72(m,6H).LCMS(m/z)564.4[M+H],Tr＝2.60min。
实施例64：化合物64
将含有10％钯碳(10mg)的乙酸乙酯(4mL)和四氢呋喃(4mL)的混合物中的化合物63(15mg，0.027mmol)的溶液在室温和氢气压下氢化3h。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(10mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(13mg，87％)。Rf＝0.11，异-己烷/乙酸乙酯/甲醇(6/4/1)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.02(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,1H),7.68(s,1H),7.50(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),5.93(q,J＝6.3Hz,1H),5.20(m,1H),4.21(m,1H),4.07(d,J＝8.0Hz,1H),3.66(m,1H),2.83(m,4H),2.25(m,1H),2.07(m,1H),1.94(m,2H),1.80e(m,1H),1.63(m,3H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.51–1.42(m,2H),1.37(d,J＝7.0Hz,3H),1.25(m,4H),0.83(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z)566.3[M+H],Tr＝2.27min。
实施例65：化合物65
在氩气气氛下，向预热至90℃的环戊基甲醚(4.5mL)和水(1.5mL)中的(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇(250mg，1.21mmol)和磷酸三钾(770mg，3.63mmol)的溶液中加入3-(2-甲氧基-2-氧乙基)苯基硼酸、频哪醇酯(Combi-Blocks，387mg，1.33mmol)和(A-caPhos)2PdCl2(49mg，60μmol)。17h后，将反应冷却至23℃，并在二氯甲烷(50mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)之间分离。分离相，并用二氯甲烷(50mL)提取含水层。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(24g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异己烷梯度)纯化，获得作为淡黄色油的标题化合物(321mg，83％)。
在氩气气氛23℃下，向四氢呋喃(3mL)和水(2mL)中的65a(320mg，1.00mmol)的溶液中加入氢氧化锂(26mg，1.1mmol)。3h后，将反应混合物在减压下浓缩，并且将粗制残余物通过硅胶色谱纯化(24g Combiflash HP Glod柱，0-20％甲醇/二氯己烷梯度)，获得作为无色油的标题化合物(64.2mg，21％)。Rf＝0.5(二氯甲烷中20％甲醇)I2/硅石染色。
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(1.05mL)中的1e(104mg，0.21mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(70mg，1.07mmol)。1h后，将反应混合物在减压下浓缩。在氩气气氛23℃下，用乙腈(1.05mL)稀释所得到的残余物，并按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(79.8mg，0.210mmol)、N,N-二异丙基乙胺(140μL，0.840mmol)和65b(64mg，0.21mmol)。18h后，将反应混合物在减压下浓缩，并将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，获得作为浅黄色油的标题化合物(140mg，93％)。
在氩气气氛23℃下，向四氢呋喃(0.9mL)和水(0.3mL)中的65c(140mg，0.195mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(4.6mg，0.195mmol)。3h后，将反应混合物在减压下浓缩，获得作为白色固体羧酸锂盐的标题化合物(131mg，99％)。
在氩气气氛23℃下，向二氯甲烷(5.7mL)中的苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并膦六氟磷酸酯(35.3mg，68μmol)和4-二甲基氨基吡啶(62.3mg，510μmol)的溶液中，加入65d(10mg，17μmol)。16h后，将反应混合物在减压下浓缩，并通过制备性HPLC(Gemini 5u C18柱，5-100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸改良剂)纯化粗制残余物，获得作为白色固体三氟乙酸盐的标题化合物(6.0mg，52％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.70(s,1H),8.58(s,1H),8.48(d,J＝8.6Hz,1H),8.32(s,1H),7.97–7.87(m,2H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(app t,J＝7.7Hz,1H),7.53(d,J＝7.8Hz,1H),6.21(q,J＝6.6Hz,1H),5.84–5.71(m,1H),4.45–4.29(m,2H),3.96(d,J＝15.5Hz,1H),3.75(dd,J＝11.1,2.7Hz,1H),3.64(d,J＝15.5Hz,1H),2.74(td,J＝12.8,3.1Hz,1H),2.13–1.96(m,2H),1.91(br d,J＝13.0Hz,1H),1.81–1.65(m,2H),1.67(d,J＝6.6Hz,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H).HPLC Tr＝3.040min.LCMS(m/z)572.3[M+H],Tr＝2.07min。
实施例66：化合物66
在氩气气氛23℃下，向二噁烷(194mL)中的6-氯吡啶-3-胺(5.00g，38.8mmol)的溶液中加入二-叔-丁基二羧酸酯(10.2g，46.7mmol)，并将所得到的混合物加热至100℃。17h后，将反应混合物冷却至23℃，并用水(500mL)稀释。用乙酸乙酯(2×500mL)提取所得到的混合物，并将合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(120g Combiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(7.69g，87％)。
在氩气气氛-78℃下，向二乙醚(44mL)中的66a(2.00g，8.80mmol)和四甲基乙二胺(2.70mL，18.0mmol)的溶液中加入n-丁基锂(己烷中2.5M，7.2mL，18.0mmol)。10min后，在50min的时间段内，将所得到的混合物温热至-15℃。将反应混合物冷却至-78℃，并通过注射器加入N,N-二甲基甲酰胺(1.9g，26mmol)。30min后，用饱和氯化铵水溶液(20mL)淬灭反应混合物，并使其温热至23℃。用乙酸乙酯(2×20mL)提取所得到的混合物，并将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱(120gCombiflash HP Glod柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为无色油的标题化合物(849mg，38％)。
在氩气气氛23℃下，向1,4-二噁烷(10mL)中的66b(258mg，1.00mmol)和(E)-4-(二甲基氨基)-丁-3-烯-2-酮(452mg，4.00mmol)的溶液中加入p-甲苯磺酸单水合物(761mg，4mmol)，并将所得到的混合物加热至80℃。2h后，将反应混合物冷却至23℃，并在饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)和乙酸乙酯(200mL)之间分离。将合并的有机层通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将粗制残余物通过果胶色谱纯化，获得作为月白色固体的标题化合物(107mg，51％)。
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(5mg，8μmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(7mg，19μmol)悬浮于脱气的水(6mL)中，并用氩气将混合物脱气15min。将混合物在氩气下在70℃下搅拌90min。将所得到的黄色溶液冷却至室温。加入66c(329mg，1.56mmol)、甲酸钠(543mg，7.98mmol)和脱气的四氢呋喃(1mL)，并将反应混合物脱气10min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌2.5h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(20mL)提取。分离有机层，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，通过无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，获得作为固体的标题化合物(180mg，54％)。
向环戊基甲醚(4.5mL)和水(3mL)中的磷酸三钾(550mg，2.59mmol)的悬浮液中加入66d(180mg，0.89mmol)，并加热至90℃。在这温度下，加入(A-caPhos)2PdCl2(35mg，43μmol)，并搅拌2min。逐滴加入环戊基甲醚(4.5mL)中的(E)-2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-丁-3-烯酸甲酯(286mg，1.12mmol)的溶液，并在90℃下搅拌19h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(40mL)和水(20mL)稀释。分层，并用乙酸乙酯(2×20mL)提取含水层。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，浓缩，并将所得到的粗制残余物通过硅胶色谱(24g SiO2Isco Rf Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)，获得浅棕色固体的标题化合物(95mg，37％)。
在23℃下，向四氢呋喃(1.8mL)、甲醇(0.6mL)和水(0.6mL)中的66e(95mg，0.32mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(15mg，0.63mmol)。16h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并通过加入甲苯(5mL)共沸除去残余的溶剂，接着在减压下浓缩(2×)，获得标题化合物。这没有进一步纯化就用于随后的酰胺耦合中。
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(3mL)中的1e(212mg，0.40mmol)的溶液中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(106μL，0.60mmol)。1h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并且没有进一步纯化就用于随后的酰胺耦合中。在23℃下，向乙腈(3mL)中的66f(90.5mg，0.32mmol)的溶液中，按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(180mg，0.47mmol)、N,N-二异丙基乙胺(330μL，1.90mmol)和乙腈(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(232mg，0.4mmol)。16h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物直接通过硅胶色谱纯化，获得作为固体的标题化合物(201mg，91％)。
在23℃下，向四氢呋喃(2mL)、甲醇(0.4mL)和水(0.4mL)中的66g(201mg，0.29mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(14mg，0.57mmol)。1h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并通过加入甲苯(2mL)共沸除去残余的溶剂，接着在减压下浓缩(3×)，获得标题化合物。这没有进一步纯化就用于随后的大环内酯化中。
在氮气气氛下向2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(43mg，0.12mmol)和4-二甲基氨基吡啶(48mh，0.39mmol)中加入1,2-二氯乙烷(20mL)，并加热至50℃。在这温度下，在6h内，通过注射泵，逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的66h(28mg，0.049mmol)。然后在15min内以相同的方式增加N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)的再一次洗涤。再搅拌1.25h后，将反应混合物冷却至室温。用乙酸乙酯(20mL)稀释，并用水(2×10mL)洗涤。将有机层通过无水硫酸镁干燥，并过来。在减压下除去溶剂，并将残余物通过制备性HPLC(Gemini 5u C18柱，5-100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸改良剂)，获得作为白色粉末三氟乙酸盐的标题化合物。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，除去从2-甲基-6-硝基苯甲酸酐形成的杂质，获得作为白色固体的标题化合物(1.5mg，5％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.19(s,1H),8.86(d,J＝2.1Hz,1H),8.67(d,J＝7.5Hz,1H),8.21(s,1H),7.59(s,1H),6.89(d,J＝9.5Hz,1H),6.58(d,J＝16.1Hz,1H),6.46(d,J＝16.1Hz,1H),6.04(q,J＝6.4Hz,1H),5.52–5.41(m,1H),4.26(d,J＝14.4Hz,1H),4.18(app t,J＝9.1Hz,1H),3.65(dd,J＝11.4,2.8Hz,1H),2.58(td,J＝12.9,3.2Hz,1H),1.91–1.75(m,3H),1.68–1.53(m,2H),1.63(d,J＝6.7Hz,3H),1.51(d,J＝7.3Hz,3H),1.43(s,3H),1.26(s,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)551.2[M+H],Tr＝2.19min。
实施例67：化合物67
将甲基2-(3-溴代苯基)-2-甲基丙酸酯(Pharmabridge，Doylestown，PA，USA，190mg，0.74mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼烷)(206mg，0.81mmol)、与二氯甲烷复合的[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯钯(II)(27mg，0.04mmol)和醋酸钾(217mg，2.22mmol)放入螺帽小瓶中，并用真空和氩气循环冲洗三次。在氩气下加入无水1,4-二噁烷(4mL)，并将所得到的混合物加热至80℃，持续19h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(20mL)稀释。加入硅藻土(～1g)，并通过硅藻土垫过来。在减压下除去溶剂，获得标题化合物，将其直接用于随后的反应中。
向环戊基甲醚(2.5mL)和水(1.5mL)中的磷酸三钾(445mg，2.10mmol)的悬浮液中加入(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇(180mg，0.89mmol)，并反应混合物加热至90℃。在这温度下，加入(A-caPhos)2PdCl2(28mg，35μmol)，并将反应混合物搅拌2min。逐滴加入环戊基甲醚(2.5mL)中的67a(225mg，0.74mmol)的溶液，并在90℃下搅拌19h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)稀释。分离层，并用乙酸乙酯(2×15mL)提取含水层。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，浓缩，并将所得到的粗制残余物通过硅胶柱色谱纯化，获得作为浅棕色固体的标题化合物(267mg，定量)。
在23℃下，向四氢呋喃(10mL)和水(2.5mL)中的67b(244mg，0.7mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(18.5mg，0.77mmol)。48h后，将氢氧化锂水合物(17mg，0.70mmol)加入反应混合物中。24h后，将反应混合物在减压下浓缩，并通过加入甲苯(5mL)共沸除去残余溶剂，接着在减压下浓缩(2×)，获得标题化合物。这没有进一步纯化就用于随后的酰胺耦合中。
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(5mL)中的1e(397mg，0.75mmol)的溶液中缓慢加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(199μL，1.12mmol)。1h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，获得作为三氟甲基磺酸盐的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。这没有进一步纯化就用于随后的酰胺耦合中。在23℃下，向乙腈(7mL)中的67c(234mg，0.7mmol)的溶液中，按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(532mg，1.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(730μL，4.2mmol)和乙腈(3mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(435mg，0.75mmol)。16h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(40g SiO2Isco Rf Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)直接纯化，获得作为固体的标题化合物(230mg，44％)。
在23℃下，向四氢呋喃(3mL)和水(1mL)的67d(94mg，0.13mmol)的溶液中，加入氢氧化锂水合物(3.1mg，0.13mmol)。48h后，将氢氧化锂水合物(17mg，0.70mmol)加入反应混合物中。1h后，将反应混合物在减压下浓缩，并通过加入甲苯(5mL)共沸除去残余溶剂，接着在减压下浓缩(2×)，获得标题化合物。这没有进一步纯化就用于随后的大环内酯化中。
在23℃下，向二氯甲烷(42mL)中的67e(78mg，0.13mmol)的悬浮液中，加入苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并膦六氟磷酸酯(520mg，0.50mmol)和4-二甲基氨基吡啶(462mg，4.0mmol)。24h后，在减压下除去溶剂，并将残余物通过制备性HPLC(Gemini 5u C18柱，5-100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸改良剂)纯化，获得作为白色粉末和作为三氟乙酸盐的标题化合物(3.2mg，4％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.65(s,1H),8.69(s,1H),8.49(d,J＝8.7Hz,1H),8.44(d,J＝8.6Hz,1H),8.34(s,1H),7.90(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.83(d,J＝7.7Hz,1H),7.78(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(s,1H),7.69(app t,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.21(q,J＝6.5Hz,1H),5.92–5.84(m,1H),4.41–4.30(m,2H),3.75(dd,J＝14.4,6.0Hz,1H),2.71(td,J＝13.0,3.0Hz,1H),2.06–1.99(m,1H),1.96(dd,J＝14.2,7.1Hz,1H),1.93–1.86(m,1H),1.75(s,3H),1.73–1.59(m,2H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.47(s,3H),0.96(d,J＝6.8Hz,3H),0.84(d,J＝6.7Hz,3H).HPLC Tr＝5.319min.LCMS(m/z)600.5[M+H],Tr＝2.71min。
实施例68和69：化合物68和69
在23℃下，向环戊基甲醚(30mL)中的6-溴-3-氯异喹啉(Frontier Scientific，1.594g，6.57mmol)和2,2-二甲基丙烷-1,3-二醇(684mg，6.57mmol)的溶液中加入碳酸铯(2.354g，7.23mmol)。将反应混合物加热至120℃，持续18h。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(50mL)稀释，并用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，并将所得到的有机层通过无水硫酸钠干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱(80g Isco Rf Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为白色固体的标题化合物(461mg，23％)。
在23℃下，向乙腈(10mL)和水(2.5mL)中的68a(461mg，1.49mmol)的溶液中加入高碘酸(1.698g，7.45mmol)。将反应混合物冷却至0℃，并一次性加入三氧化铬(30mg，0.298mmol)。2.5小时后，用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释混合物，并分层。用乙酸乙酯(30mL)提取含水层，并用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，获得标题化合物，其没有进一步纯化就是用了(481mg)。
在23℃下，向乙腈(10mL)中的68b(481mg，1.49mmol)的溶液中，加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.133g，2.98mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.55mL，8.94mmol)和(S)-甲基2-氨基-3-丁酸甲酯盐酸盐(749mg，4.47mmol)。16h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(24g Isco Rf Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)直接纯化，获得作为棕色油的标题化合物(2步，412mg，63％)。
在23℃下，在氩气下，向甲苯(5mL)中的68c(412mg，0.95mmol)和双(三苯基膦)二氯化钯(II)的悬浮液中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(962μL，2.85mmol)。将反应混合物加热至50℃。18h后，在50℃下加入水(1mL)。2h后，将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(15mL)稀释，并加入1M氟化钾溶液(5mL)。将所得到的混合物在23℃下强烈搅拌。2h后，将混合物通过短的硅藻土垫过滤，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤。用水(15mL)、盐水(15mL)洗涤滤液，通过无水硫酸镁干燥并浓缩。在23℃下，将这残余物溶解于1,4-二噁烷(8mL)中，并加入1M含水盐酸(1mL)。5min后，用饱和碳酸氢钠溶液(2mL)淬灭反应混合物，并浓缩至干。将残余物在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中吸收，并分层。用乙酸乙酯(2×10mL)提取含水层，并用盐水(20mL)洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，获得作为棕色胶体的标题化合物(236mg，62％)。
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(2mg，3μmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(2.6mg，7μmol)悬浮于脱气的水中(2.5mL)，并用氩气将混合物脱气15min。将混合物在氮气下在70℃下搅拌90min。将所得到的黄色溶液冷却至室温。加入68d(236mg，0.59mmol)、甲酸钠(200mg，2.95mmol)和脱气的四氢呋喃(1.25mL)，并将反应混合物脱气10min。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3.5h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(15mL)提取。分离有机层，用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤，并通过无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，获得作为浅棕色固体的标题化合物(196mg，83％)。
在23℃下，向四氢呋喃(3mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的68e(196mg，0.487mmol)的溶液中加入氢氧化锂水合物(23mg，0.97mmol)。16h后，将反应混合物在减压下浓缩。将残余物在乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)中吸收，并用1M盐酸水溶液酸化至pH～2。分离所得到的层。用乙酸乙酯(2×10mL)提取含水层，并用盐水洗涤合并的有机层，通过无水硫酸镁干燥，并在减压下浓缩，获得标题化合物，其没有进一步纯化就是使用了。
在氩气气氛0℃下，向二氯甲烷(5mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(270mg，0.62mmol)的溶液中，缓慢加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(165μL，0.93mmol)。1小时后，将反应混合物在减压下浓缩，获得作为黄色油的(S/R)-1-((S)-2-氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的三氟甲基磺酸盐，其没有进一步纯化就使用了。在23℃下，向乙腈(7mL)中的68f(189mg，0.49mmol)的溶液中，按序加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(278mg，0.73mmol)、N,N-二异丙基乙胺(730μL，4.2mmol)和乙腈(3mL)中的(S/R)-1-((S)-2-氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(435mg，0.62mmol)。16h后，将所得到的混合物在减压下浓缩，并将残余物通过硅胶色谱(40g SiO2Isco Rf Gold柱，0-100％乙酸乙酯/异-己烷梯度)纯化，获得作为无色残余物的标题化合物的不可分离的非对映异构体混合物(43mg，13％)。
在23℃下，向四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中的68g和68h(43mg，61μmol)混合物的溶液中加入氢氧化锂水合物(3.2mg，0.13mmol)。1h后，将反应混合物在减压下浓缩，并通过加入甲苯(5mL)共沸除去残余的溶剂，接着在减压下浓缩(2×)，获得作为混合物的标题化合物。这没有进一步纯化就用于随后的大环内酯化中。LCMS(m/z)572.2[M+H],Tr＝2.21min。
在23℃下，向二氯甲烷(20mL)中的68i和68j(34.8mg，61μmol)的悬浮液中加入苯并三唑-1-基-氧三吡咯烷并膦六氟磷酸酯(127mg，0.24mmol)和4-二甲基氨基吡啶(224mg，1.83mmol)。24h后，在减压下除去溶剂，并通过制备性HPLC(Gemini 5u 柱，5-100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸改良剂)纯化，获得作为非对映异构体的成比例混合物的两种化合物(12mg，35％)。使用手性制备性HPLC分离非对映异构体，获得第一洗脱(Tr＝3.73min)化合物68(2.17mg，6％)和第二洗脱(Tr＝5.713min)化合物69(1.85mg，5％)。
化合物68：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.89(s,1H),7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.86(s,1H),7.37(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.93(s,1H),6.09(q,J＝6.5Hz,1H),5.54(q,J＝7.2Hz,1H),4.36–4.26(m,3H),4.21(d,J＝9.7Hz,1H),3.69(dd,J＝11.2,2.6Hz,1H),2.77(td,J＝12.9,3.0Hz,1H),2.00–1.84(m,2H),1.83–1.77(m,1H),1.76–1.62(m,2H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.47(d,J＝7.3Hz,3H),1.38(s,3H),1.27(s,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H).HPLC Tr＝5.866min.LCMS(m/z)554.2[M+H],Tr＝2.44min。
化合物69：1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.78(s,1H),7.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.24(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.03(s,1H),5.93(q,J＝6.7Hz,1H),5.35(q,J＝6.8Hz,1H),4.31(d,J＝9.8Hz,1H),4.18(d,J＝13.3Hz,1H),4.02–3.97(m,2H),(d,J＝10.0Hz,1H),3.65(dd,J＝10.8,2.8Hz,1H),2.71(td,J＝12.7,2.8Hz,1H),1.98–1.89(m,1H),1.87–1.77(m,2H),1.73–1.64(m,1H),1.57(d,J＝6.7Hz,3H),1.49(d,J＝7.0Hz,3H),1.40(s,3H),1.13(s,3H),0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.5Hz,3H)HPLC Tr＝5.951min.LCMS(m/z)555.2[M+H],Tr＝2.49min。
实施例70：化合物70
在-78℃和氮气气氛下，向无水四氢呋喃(18mL)中的2,7-二溴代萘(1g，3.50mmol)中，逐滴加入n-丁基锂(己烷中2.5M，1.5mL，3.67mmol)溶液。将反应在-78℃下搅拌20min，此后加入N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(409μL，3.85mmol)。15min后，将反应温热至室温，并搅拌30min。用2M盐酸淬灭反应，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将产物通过硅胶快速色谱(异-己烷/乙酸乙酯，7/1)纯化，获得作为无色固体的标题化合物(650mg，75％)。
在室温下，向水(5mL)中的二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(8mg，0.013mmol)中加入(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-二苯基乙二胺(11.5mg，0.031mmol)。将系统脱气15min，然后加热至70℃，持续1.5h。将反应冷却，并加入脱气的无水四氢呋喃(2mL)中的70a(650mg，2.61mmol)的溶液，接着加入甲酸钠(874mg，13.1mmol)。将反应在40℃下加热3h，冷却至室温，并用二氯甲烷提取两次。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将产物通过硅胶色谱(异-己烷/乙酸乙酯，4/1)纯化，获得作为无色固体的标题化合物(450mg，69％)。
将70b(42mg，0.17mmol)溶解于微波小瓶中的乙腈(2ml)中，向混合物中加入3-丁烯酸(35mg，0.41mmol)、醋酸钯(II)(4mg，0.017mmol)、三-(o-甲苯基)膦(10mg，0.034mmol)和三乙胺(0.12ml)。将小瓶在微波反应器中在120℃下加热15min。然后将反应混合物过滤，将溶剂蒸发，并用快速柱色谱(洗脱液甲醇/二氯甲烷1:3)纯化，获得作为黄色固体的标题化合物(35mg，81％)。
将70c(40mg，0.08mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向溶液中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(36mg，0.1mmol)，将反应混合物在室温下搅拌10min。然后将N,N-二甲基甲酰胺(1ml)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯加入以上的反应混合物中，接着加入三乙胺(32mg，0.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，然后用乙酸乙酯(20mL)稀释并用盐水洗涤。用乙酸乙酯反提取含水层，并将合并的有机溶剂蒸发，并用快速柱色谱(洗脱液甲醇/二氯甲烷1:10)纯化，获得作为黄色固体的标题化合物(68mg，65％)。
将70d(55mg，0.08mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)、甲醇(1mL)和水(1mL)的混合物中。向溶液中加入氢氧化锂水合物(4mg，0.16mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h。将二氯甲烷(10mL)和水(10mL)加入反应混合物中。将1N盐酸加入含水层中，直至pH达到2，用二氯甲烷(2×10mL)提取酸性含水层。然后将有机溶剂蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(37mg，84％)。
将2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(19mg，0.056mmol)和4-二甲基氨基吡啶(23mg，0.185mmol)溶解于1,2-二氯乙烷(18mL)中，并将溶液在50℃下加热。在10h中，通过注射泵，向以上溶液中加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的70e(20mg，0.0137mmol)。添加完成后，将反应混合物在50℃下搅拌2h。然后将溶剂蒸发，并通过反相制备性HPLC(0-100％乙腈/水)纯化残余物，获得作为白色固体的标题化合物(4mg，22％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.79-7.72(m,3H),7.52(dd,J＝1.6,8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.33(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),6.48(d,J＝16.4Hz,1H),6.31-6.24(m,1H),6.02(q,J＝7.6Hz,1H),4.64(d,J＝12.4Hz,1H),4.40(d,J＝12.8Hz,1H),4.30(d,J＝10.4Hz,1H),3.78-3.72(m,1H),3.36-3.32(m,2H),2.99-2.93(m,1H),2.77-2.71(m,1H),1.99-1.69(m,5H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(m/z)521.1[M-H],Tr＝3.18min。
实施例71：化合物71
在氩气下，将化合物70(5mg，0.01mmol)溶解于乙醇(5mL)中，向溶液中加入Pd(活性炭上10％，3mg)。然后使用气囊用H2冲洗反应烧瓶，然后装满H2。2h后，将反应通过硅藻土过滤，将滤液在减压下蒸发，并通过反相制备性HPLC(0-100％乙腈/水)纯化，获得作为白色粉末的标题化合物(3.2mg，64％)。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δ8.47(d,J＝6.0Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.62(m,3H),7.31(s,1H),7.24-7.19(m,2H),5.97(dd,J＝12.8,6.0Hz,1H),5.62(pent,J＝7.2Hz,1H),4.76-4.16(m,1H),4.10(app t,J＝12.8Hz,1H),4.05-3.69(m,1H),2.85(br s,1H),2.73-2.41(m,2H),2.40-2.37(m,1H),2.10-1.93(m,1H),1.92-1.70(m,6H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.49(d,J＝7.6Hz,3H),0.99(d,J＝6.8Hz,6H).LCMS(m/z)523.140[M+H],Tr＝3.16min
实施例72：化合物72
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，加入化合物49(10mg，0.017mmol)、碘化铜(I)(1mg，0.005mmol)和丙-2-炔-1-醇(4mg，0.07mmol)。将烧瓶密封，并用氩气再次冲洗三次。加入无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，并用氩气将反应混合物再次冲洗三次。将反应混合物在室温下搅拌12h。在减压下蒸发溶剂后，将粗制残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并通过助滤剂过滤，并用乙酸乙酯(10mL)洗涤滤垫。在减压下浓缩后，将残余物通过硅胶色谱(异-己烷中0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1)的梯度)纯化，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(10mg，93％)。Rf＝0.33，二氯甲烷中10％甲醇。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ9.05(s,1H),7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.94(s,1H),7.82(s,1H),7.50(s,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(d,J＝16.0Hz,1H),6.40(d,J＝16.0Hz,1H),5.95(m,1H),5.50(m,1H),4.59–4.53(m,3H),4.36(m,2H),4.30(m,1H),3.68(m,1H),2.80(m,1H),2.60(m,1H),2.23(m,1H),2.14(m,1H),1.90–1.58(m,4H),1.57(d,J＝6.6Hz,3H),1.55(d,J＝7.6Hz,3H),1.41(s,3H),1.27(s,3H).LCMS(m/z)633.4[M+H],Tr＝2.66min。
实施例73：化合物73
在室温和氮气气氛下，向无水四氢呋喃(40mL)中的3-硝基亚甲基-氧杂环丁烷(Angew.Chem.Int.编辑，2006，45(46)，7736，2.5g，21.7mmol)中加入碘化铜(I)(413mg，2.17mmol)和三甲基氯硅烷(3.0mL，23.9mmol)。将所得到的黄色溶液搅拌5min，并用甲醇冰浴冷却至-15℃至-11℃之间。在3h内通过注射泵缓慢加入乙烯基溴化镁(43.5mL，43.5mmol，四氢呋喃中1.0M)。添加后，用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，过滤并用二乙醚(3×)提取。将合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用二乙醚，获得作为黄色油的标题化合物(2.0g，64％)。
向无水二甲亚砜(13mL)中的73a(600mg，4.2mmol)中加入乙酸(2.4mL，42mmol)和亚硝酸钠(869mg，12.6mmol)，并将混合物加热至35℃，持续16h。将反应冷却至室温，并用水稀释。用10％盐水盐酸将pH调节至pH3-4，并用二乙醚(3×)和二乙醚/乙酸乙酯(1:1)提取产物。将合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯(2/1，然后1/1)，获得不纯的酸。将这溶解于二乙醚中，并用饱和的碳酸钠溶液提取。用浓盐酸将含水层酸化至pH 2，并用乙酸乙酯(3×)提取。将有机物通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩，获得作为黄色油的标题化合物(228mg，43％)。
向无水二噁烷(1mL)中的73b(150mg，1.18mmol)中，加入乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(347mg，1.18mmol)，接着加入二环己基甲胺(0.76mL，3.54mmol)、醋酸钯(II)(53mg，0.24mmol)和三(o-甲苯基)膦(72mg，0.24mmol)。将混合物在100℃下加热1小时。加入另外量的醋酸钯(II)(26mg，0.12mmol)和三(o-甲苯基)膦(36mg，0.12mmol)，并在100℃下继续再加热45min。将反应冷却至室温，并加入2M HCl，直至达到pH 3-4。用乙酸乙酯(3×)和乙酸乙酯/10％甲醇(2×)提取产物。将合并的有机物通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩，产生作为棕色油的标题化合物。
将四氢呋喃:甲醇(1:1，60mL)中的1e的溶液(3.01g，5.66mmol)在0℃下搅拌。加入四-n-丁基氟化铵(四氢呋喃中1M，11.3mL，11.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌22h。将溶剂蒸发，并将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷至异-己烷/乙酸乙酯1:1，获得作为白色泡沫的标题化合物(2.14g，91％)。
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(15mL)中的73d(365mg，0.88mol)中，加入三甲基甲硅烷基三氟己烷磺酸酯(239μL，1.32mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时，接着加入N,N-二异丙基乙胺(613μL，3.52mmol)，然后真空浓缩，并用甲苯共同蒸发，获得作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。在0℃和氮气气氛下，向无水乙腈(9mL)中的73c(300mg，0.88mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(766μL，4.4mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(401mg，1.06mmol)。将溶液在0℃下搅拌3min，接着加入无水乙腈(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的溶液。将反应温热至室温，并搅拌2h。用1M HCl淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×)提取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯，获得作为粘性黄色油的标题化合物(160mg，22％，2步)。
在0℃下，向四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的73e(160mg，0.25mmol)中加入氢氧化锂单水合物(53mg，1.25mmol)。将反应在0℃下搅拌2h，并通过加入2M含水盐酸(0.63mL)淬灭。将反应真空浓缩，接着从甲苯/甲醇(3×)，然后甲苯(3×)，共同蒸发，并在高真空下干燥15min。将所得到的残余物溶解于无水四氢呋喃(83mL)中，并在室温下，加入N,N-二异丙基乙胺(223μL，1.25mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(114mg，1.3mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.03mmol)。将反应搅拌24h，用乙酸乙酯稀释，并用1M HCl(1×)和盐水(1×)洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/甲醇1:0，然后20/1，获得粘性黄色油(52mg)。将这通过制备性薄层色谱(乙酸乙酯)进一步纯化，获得作为白色固体的标题化合物，将其用二乙醚研磨，过滤并真空干燥。(22mg，16％，2步)。1H NMR(300MHz,CDCl-3)0.96(d,J＝6.5Hz,3H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),1.81–2.16(m,4H),2.63–2.74(m,1H),3.26–3.38(m 1H),3.70–3.83(m,1H),3.98(d,J＝12.3Hz,1H),4.28(t,J＝9.8Hz,1H),4.33–4.43(m,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,1H),4.86(q,J＝6.7Hz,2H),5.13(d,J＝5.8Hz,1H),5.73(t,J＝6.9Hz,1H),5.96(q,J＝6.7Hz,1H),6.24(d,J＝16.3Hz,1H),6.61–6.73(m,1H),7.00(d,J＝16.3Hz,1H),7.09–7.20(m,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.81–7.93(m,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)＝564.2[M+H],Tr＝1.96min。
实施例74：化合物74
将化合物57(20mg，0.036mmol)溶解于甲醇(5mL)中，并加入催化量的10％钯碳。将反应混合物在氢气气氛下搅拌2h。通过过滤除去催化剂，并将洗脱液在减压下浓缩。通过反相HPLC纯化，获得作为白色粉末的标题化合物(8.4mg，42％产量)。1H NMR(300MHz,CD3OD):δ9.61(s,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(br s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,1H),6.27-6.21(m,1H),5.92-5.82(m,1H),3.96-3.5(m,4H),3.28-3.19(m,1H),3.08-2.98(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.10-1.90(m,4H),1.78-1.72(m,5H),1.56-1.51(m,6H),1.21(s,3H),0.89(d,J＝7.2Hz,6H).LCMS(m/z):552.3[M+H],Tr＝1.74min。
实施例75：化合物75
将二噁烷(120mL)和含水甲醛(水中37％溶液，57.7mL，0.77mol)混合物中的乙酰乙酸乙酯(20g，19.4mL，0.154mol)的溶液在室温下搅拌。加入三乙胺(四氢呋喃中1.0M，7.7mL，7.7mmol)，并将反应混合物在60℃下加热20h，然后在100℃下加热4h。将反应混合物冷却至室温，并倒入水中(1500mL)。用甲苯洗涤水溶液。将含水层浓缩至初始体积的～50％，并用乙酸乙酯提取。将有机提取物合并并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷至异-己烷/乙酸乙酯1:1的梯度，接着通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷至异-己烷/乙酸乙酯3:2的梯度，获得作为黄色油的标题化合物(2.33g，8％)。
将丙酮(8mL)中的75a(2.10g，11mmol)、2,2-二甲氧基丙烷(13.5mL，110mmol)和4-甲苯磺酸水合物(209mg，1.1mmol)的溶液在室温下搅拌18h。加入饱和的碳酸氢钠溶液，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机提取物合并，用水和盐水洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:5至3:7的梯度，获得作为无色油的标题化合物(1.88g，74％)。
将四氢呋喃(20mL)中的N,N-二异丙基乙胺(0.55mL，3.9mmol)的溶液在氩气-78℃下搅拌。逐滴加入(己烷中1.6M，2.25mL，3.6mmol)n-丁基锂，并将反应混合物温热至0℃。将反应混合物在0℃下搅拌5min，然后冷却至-78℃。逐滴加入四氢呋喃(3mL)中的76b(690mg，3.0mmol)的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌15min。除去冷却浴，并将反应混合物温热至室温，然后在室温下搅拌90min。将溶剂蒸发，并加入二乙醚(30mL)。将溶液冷却至5℃，并用冷的1M氢氧化钠溶液(3×30mL)洗涤。分离有机层，用盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并将溶剂蒸发，获得作为黄色油的标题化合物(960mg，88％)，将其直接用于下一个步骤中。
将N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中的75c(470mg，1.3mmol)和三-n-丁胺(721mg，0.93mL，3.9mmol)的溶液在氮气室温下搅拌。加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(45mg，0.065mmol)和甲酸(120mg，0.1mL，2.6mmol)，并将反应混合物在60℃下搅拌90min。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯和水。分离有机提取物，用水(5×)和盐水洗涤。将有机溶液通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:9，获得作为无色油的标题化合物(1.88g，74％)。
将四氢呋喃(3mL)中的75d(150mg，0.7mmol)的溶液在氮气下在5℃下搅拌。加入水(1mL)中的氢氧化锂单水合物(59mg，1.4mmol)的溶液，并将反应混合物在5℃下搅拌30min，然后在室温下搅拌5h。加入甲醇(0.5mL)，获得清澈的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌22h。将溶剂蒸发。将水(2mL)加入残余物中，并用2M盐酸将溶液酸化至pH2。加入盐水，并用乙酸乙酯提取混合物。将有机提取物合并，用盐水洗涤。分离有机提取物，用水(×5)和盐水洗涤。将有机溶液通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发，获得作为无色油的标题化合物(117mg，90％)。
将乙腈(4mL)中的75e(96mg，0.5mmol)和乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(147mg，0.5mmol)的混合物在室温下搅拌。加入三(o-甲苯基)膦(46mg，0.15mmol)、醋酸钯(II)(17mg，0.075mmol)和三乙胺(101mg，0.14mL，1.0mmol)，并将反应混合物在微波反应器中在100℃下加热20min。将溶剂蒸发。加入水和乙酸乙酯，并用2M盐酸将混合物酸化至pH3-4。用乙酸乙酯提取混合物，并将有机提取物合并，并用盐水洗涤。将有机溶液通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯:1至乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇5:1。将残余物与乙酸乙酯共同蒸发，然后与二氯甲烷共同蒸发，并干燥，获得作为黄色胶体的标题化合物(134mg，67％)。
将二氯甲烷(5mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(150mg，0.36mmol)的溶液在氮气0℃下搅拌。加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(160mg，0.13mL，0.72mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌1小时。加入N,N-二异丙基乙胺(186mg，0.25mL，1.44mmol)，并将溶剂蒸发，获得作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(0.36mmol)，其没有进一步纯化就使用了。将乙腈中的75f(134mg，0.33mmol)的溶液在氮气0℃下搅拌。加入乙腈(5mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(0.36mmol)和N,N-二异丙基乙胺(129mg，0.17mL，1.0mmol)的溶液，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(175mg，0.46mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌10min，然后在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机提取物合并，并用盐水洗涤。将有机溶液通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:5至乙酸乙酯，获得作为黄色固体的标题化合物(165mg，72％)。
将四氢呋喃(0.5mL)中的75g(35mg，0.05mmol)的溶液在氮气5℃下搅拌。加入水(0.5mL)中的氢氧化锂单水合物(8.4mg，0.2mmol)的溶液，接着加入甲醇(0.5mL)，并将反应混合物在5℃下搅拌1小时。加入1M盐酸(0.2mL)，并将溶剂蒸发。将残余物与甲醇/甲苯(1:1，2×)，接着甲苯(2×)共同蒸发。用二乙醚(3×)研磨残余物，并干燥，获得作为浅黄色固体的标题化合物(0.05mmol)，将其作为粗制物用于下一个反应中。
将1,2-二氯乙烷(16mL)中的2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(86mg，0.25mmol)和4-二甲基氨基吡啶(46mg，0.38mmol)的溶液在氮气室温下搅拌。加入分子筛(400mg)，并且将悬浮液在50℃下加热。在4h内逐滴加入N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的粗制75h(0.05mmol)的溶液，并将反应混合物在50℃下再搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并将混合物通过硅藻土过滤。用乙酸乙酯洗涤滤垫，并用盐水(3×)洗涤溶液。分离有机层，并蒸发。将有机溶液通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(4.2mg，13％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,3H),1.37(s,3H),1.47(s,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.64-1.70(m,2H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H),1.85-2.10(m,3H),2.70-2.80(m,1H),3.78-3.87(m,1H),3.87(d,J＝11.1Hz,1H),4.03-4.07(m,1H),4.26-4.46(m,5H),5.72(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(q,J＝6.8Hz,1H),6.38(s,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(br s,1H),7.78-7.86(m,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)622.2[M+H],Tr＝2.24min。
实施例76：化合物76
将四氢呋喃(100mL)中的粗制75h(200mg，0.25mmol)的悬浮液在氮气室温下搅拌。加入N,N-二异丙基乙胺(161mg，0.22mL，1.25mmol)和4-二乙基氨基吡啶(15mg，0.125mmol)，并将悬浮液搅拌5min。加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(133mg，0.35mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌2h。加入另外的2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(57mg，0.15mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将溶剂蒸发，并用乙酸乙酯和2M盐酸稀释残余物。分离有机溶液，并用水、饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机溶液通过疏水性玻璃料过滤，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3至乙酸乙酯至乙酸乙酯/甲醇9:1。将残余物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(20mg，14％)。NMR(500MHz,CD3OD)1.00(d,J＝6.5Hz,3H),1.01(d,J＝6.5Hz,3H),1.68(d,J＝7.1Hz,3H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H),1.74-2.05(m,5H),2.72-2.80(m,1H),3.70(d,J＝11.1Hz,1H),3.81-4.07(m,4H),4.35-4.47(m,3H),5.77(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.8Hz,1H),6.43(s,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.82(s,2H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)582.2[M+H],Tr＝1.66min。
实施例77：化合物77
化合物77a.(R)-4-异丙基-3-((E)-2-甲基-丁-2-烯酰基)-噁唑烷-2-酮
用三乙胺(6.1mL，44.068mmol)和逐滴的特戊酰氯(2.7mL，22.034mmol)按序处理无水四氢呋喃(50mL)中的惕各酸(2.005g，20.031mmol)的冷却(-20℃)溶液。在-20℃下搅拌30min后，加入氯化锂(1.019g，24.037mmol)和(R)-(+)-4-异丙基-2-噁唑烷酮(2.587g，20.031mmol)。使反应混合物缓慢温热至室温，搅拌3天，然后用饱和氯化铵淬灭。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度，获得作为无色固体的标题化合物(3.307g，78％)。1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.92(d,J＝6.9Hz,3H),0.94(d,J＝7.1Hz,3H),1.83(d,J＝6.9Hz,3H),1.93(s,3H),2.38(d of heptet,J＝6.9,4.2Hz,1H),4.19(dd,J＝8.9,4.6Hz,1H),4.33(app t,J＝8.9Hz,1H),4.49-4.58(m,1H),6.23(q,J＝7.1Hz,1H)。
化合物77b.(R)-4-异丙基-3-[(R)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基]-噁唑烷-2-酮
通过与无水甲苯共沸除去(R)-4-异丙基-3-((E)-2-甲基-丁-2-烯酰基)-噁唑烷-2-酮(458.9mg，2.172mmol)中残余的水分。用甲苯(0.6M，5.4mL，3.258mmol)中双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠的溶液逐滴处理无水甲苯(10mL)中的干燥(R)-4-异丙基-3-((E)-2-甲基-丁-2-烯酰基)-噁唑烷-2-酮的冷却(-78℃)溶液。将红色溶液在-78℃下搅拌35min后，加入2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(1.1mL，6.516mmol)。在0℃下搅拌3.5h后，用饱和氯化铵淬灭反应。用二氯甲烷(2×)提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至9:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油并且作为5:1的非对映异构体混合物的标题化合物(543.3mg，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.01(s,9H),0.77-0.99(m,8H),1.49(s,3H),2.36(d ofheptet,J＝6.9,3.8Hz,1H),3.42-3.60(m,3H),4.15-4.31(m,3H),4.49-4.57(m,1H),5.00(d,J＝17.6Hz,1H),5.10(d,J＝10.7,1H),6.19(dd,J＝17.8,10.7Hz,1H).LCMS(m/z)364.1[M+Na],Tr＝3.32min。
化合物77c.(R)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸
随后用过氧化氢(30％，820μL，7.955mmol)和氢氧化锂单水合物(133.5mg，3.181mmol)处理四氢呋喃/水(15mL，2:1)中的(R)-4-异丙基-3-[(R)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(543.3mg，1.591mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2h后，用固体焦亚硫酸钠(3g，16mmol)淬灭反应。在室温下搅拌30min后，用盐酸(1M)将混合物酸化至pH2，用二氯甲烷(2×)提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(322.3mg，88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.03(s,9H),0.98(app t,J＝8.5Hz,2H),1.34(s,3H),3.46(d,J＝8.9Hz,1H),3.57-3.67(m,3H),5.19-5.29(m,2H),6.00(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),10.80(br s,1H)。
化合物77d.(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸
将无水1,4-二噁烷(10mL)中的(R)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸(214.1mg，0.728mmol)、乙酸(R)-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(167.7mg，0.728mmol)、醋酸钯(II)(33.0mg，0.146mmol)、三(o-甲苯基)膦(44.4mg，0.146mmol)和N,N-二环己基甲胺(390μL，1.820mmol)的溶液在回流下加热3h，此后加入醋酸钯(II)(33.0mg，0.146mmol)和三(o-甲苯基)膦(44.4mg，0.146mmol)。1.5h后，停止加热，使反应在室温下静置过夜。然后用醋酸钯(II)(33.0mg，0.146mmol)和三(o-甲苯基)膦(44.4mg，0.146mmol)处理混合物。在回流下搅拌3h后，将混合物冷却至室温，用盐酸(1M，10mL)淬灭。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度，获得作为黄色油的标题化合物(275.5mg，85％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04(s,9H),1.02(dd,J＝9.1,7.3Hz,2H),1.50(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),2.18(s,3H),3.59-3.76(m,4H),6.07(q,J＝6.7Hz,1H),6.67(ABq,ΔδAB＝0.15,JAB＝16.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.2Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)444.1[M+H],Tr＝3.29min。
化合物77e.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯
将四氢呋喃(1:1，60mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(3.01g，5.66mmol)的溶液在0℃下搅拌。加入四-n-丁基氟化铵(四氢呋喃中1M，11.3mL，11.3mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌22h。真空除去溶剂，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度，获得作为白色泡沫的标题化合物(2.14g，91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.91(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.32(d,J＝6.9Hz,3H),1.46(s,9H),1.61-2.17(m,6H),2.80-2.88(m,1H),3.47-3.58(m,1H),3.73-3.78(s,3H),3.94-4.02(m,1H),4.33-4.38(m,1H),5.13(d,J＝8.3Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),6.75(d,J＝7.6Hz,1H).LCMS(m/z)415.1[M+H],Tr＝3.17min。
化合物77f.(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-乙酰基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯
用三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯(230μL，1.242mmol)处理二氯甲烷(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(257.4mg，0.621mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌50min，用N,N-二异丙基乙胺(430μL，2.484mmol)处理反应混合物，并真空除去挥发物。向白色固体中加入乙腈(15mL)中的(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸(275.5mg，0.621mmol)溶液。在室温下搅拌20h后，用盐酸(1M，20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:3至0:1的连续梯度洗脱，获得黄色胶体，将其溶解于乙酸乙酯中，并用饱和碳酸氢钠洗涤。然后将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物，提供作为黄色玻璃状物体的标题化合物(319.4mg，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04(s,9H),0.83-1.01(m,8H),1.21-1.34(m,4H),1.43(s,3H),1.56-1.76(m,5H),1.82-1.95(m,1H),1.99-2.11(m,1H),2.18(s,3H),2.23-2.41(m,2H),2.73-2.88(m,1H),3.48-3.57(m,1H),3.59-3.66(m,2H),3.69-3.81(m,4H),4.07-4.17(m,1H),4.33-4.43(m,2H),5.31(app pentet,J＝7.1Hz,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.73(ABq,ΔδAB＝0.06,JAB＝16.3Hz,2H),6.86(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.55(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.11(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)740.4[M+H],Tr＝3.41min。
化合物77
用氢氧化锂单水合物(130.2mg，3.105mmol)处理四氢呋喃/水(30mL，5:1)中的(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-西线氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(319.4mg，0.432mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌4.75h后，用盐酸(2M，2.1mL)淬灭反应混合物。真空去除挥发物。用甲醇/甲苯(3×)，然后甲苯(3×)，共沸掉残余的乙酸和甲醇。向白色固体中加入N,N-二甲基氨基吡啶(8.0mg，0.062mmol)、分子筛和干燥的四氢呋喃(210mL)。随后用N,N-二异丙基乙胺(540μL，3.105mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(283.3mg，0.745mmol)处理反应混合物。在室温下搅拌4h后，真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分离。用饱和碳酸氢钠洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至7:3的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(152.6mg，37％)。通过制备性HPLC纯化20mg样品，用乙腈/水1:1至1:0的梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(5.5mg，27％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.04(s,9H),0.90-1.01(m,8H),1.55(s,3H),1.61(d,J＝7.3Hz,3H),1.65-1.78(m,5H),1.86-2.07(m,3H),2.67-2.81(m,1H),3.47(d,J＝8.7Hz,1H),3.54-3.68(m,2H),3.74-3.84(m,2H),4.28(d,J＝10.5Hz,1H),4.35-4.47(m,1H),5.72(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.9Hz,1H),6.38(ABq,ΔδAB＝0.02,JAB＝16.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.73(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)667.1[M+H],Tr＝3.40min。
实施例78：化合物78
将盐酸(1.4-二噁烷中4M，10mL)中的化合物77(126.2mg，0.189mmol)的溶液在室温下搅拌23h。然后将反应混合物缓慢加入固体碳酸氢钠中。将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至2:3的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(53.6mg，50％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90-1.02(m,6H),1.22-1.37(m,2H),1.52(s,3H),1.61-1.78(m,8H),1.86-2.06(m,3H),2.68-2.81(m,1H),3.65(d,J＝10.9Hz,1H),3.76-3.93(m,2H),4.29(d,J＝10.5Hz,1H),4.35-4.47(m,1H),5.75(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.9Hz,1H),6.38(ABq,ΔδAB＝0.05,JAB＝16.7Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.75-7.84(m,2H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H).LCMS(m/z)566.2[M+H],Tr＝1.83min。
实施例79：化合物79
化合物79a.(E)-(S)-4-[2-((R)-1-乙酰基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基乙基)-丁-3-烯酸
以化合物77d相同的方式制备化合物79a(之前描述的77c的对映异构体)，使用(S)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸替代(R)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸，86％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04(s,9H),1.03(dd,J＝9.6,7.1Hz,2H),1.49(s,3H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),2.18(s,3H),3.59-3.77(m,4H),6.07(q,J＝6.7Hz,1H),6.66(ABq,ΔδAB＝0.16,JAB＝16.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.05(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)444.1[M+H],Tr＝3.27min。
化合物79b.(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(S)-4-[7-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯
以化合物77f的相同方式制备化合物79b，使用(E)-(S)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸替代(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸，60％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.04(s,9H),0.83-1.10(m,8H),1.28(d,J＝6.7Hz,3H),1.45(s,3H),1.64-1.72(m,5H),1.81-1.94(m,1H),1.99-2.09(m,1H),2.18(s,3H),2.19-2.31(m,1H),2.69-2.79(m,1H),3.45-3.55(m,1H),3.59-3.69(m,4H),3.71-3.80(m,4H),4.29-4.42(m,2H),5.28(app pentet,J＝6.9Hz,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.68-6.87(m,3H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.77(m,2H),8.05(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)740.4[M+H],Tr＝3.46min。
化合物79
以化合物77相同的方式制备化合物79，使用(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(S)-4-[7-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯替代(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯，71％产量。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.00(s,9H),0.93-1.04(m,8H),1.29(s,3H),1.63-1.76(m,7H),1.87-2.04(m,3H),2.69-2.82(m,1H),3.61-3.72(m,4H),3.77-3.89(m,1H),4.32-4.47(m,3H),5.75(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.9Hz,1H),6.38(ABq,ΔδAB＝0.18,JAB＝16.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.76-7.87(m,2H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)667.3[M+H],Tr＝3.28min。
实施例80：化合物80
以化合物78相同的方式制备化合物80，使用化合物79替代化合物77，13％产量。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.01(d,J＝6.7Hz,6H),1.24(s,3H),1.62-1.76(m,8H),1.84-2.06(m,3H),2.70-2.82(m,1H),3.72-3.89(m,3H),4.33-4.48(m,3H),5.78(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(q,J＝6.9Hz,1H),6.38(ABq,ΔδAB＝0.12,JAB＝16.5Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.82(s,2H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)566.2[M+H],Tr＝1.99min。
实施例81：化合物81
化合物81a.(S)-4-苄基-3-(3-环丙基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮
制备无水二氯甲烷(75mL)中的3-环丙基丙酸(5.0g，44.0mmol)，并且加入草酰氯(11.5mL，131.5mmol)，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(5μL)。将反应在室温下搅拌并且观察气体演变。1.5h后，将溶液蒸发，产生作为无色胶体的酸性氯化物。
在分开的烧瓶中，将无水四氢呋喃中的(S)-4-苄基-2-噁唑烷酮(7.75g，43.8mmol)的溶液在氮气气氛下冷却至-78℃。逐滴加入n-丁基锂的溶液(己烷中2.5M，17.5mL，43.8mmol)。将反应在-78℃下搅拌15分钟。然后加入无水四氢呋喃(40mL)中的酸性氯化物的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌20分钟，然后在1h内使其温热至室温。加入饱和的氯化铵溶液(80mL)。分层，并用乙酸乙酯(50mL)提取含水层。将有机层合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得棕色油。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，产生作为无色油的标题化合物(8.88g，74％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.08-0.15(m,2H),0.42-0.52(m,2H),0.73-0.89(m,1H),1.55-1.67(m,2H),2.73-2.85(m,1H),2.97-3.18(m,2H),3.27-3.37(m,1H),4.14-4.26(m,2H),4.65-4.75(m,1H),7.19-7.40(m,5H).LCMS(m/z)274.1[M+H],Tr＝2.82min。
化合物81b.(S)-4-苄基-3-((S)-2-环丙基甲基-戊-4-烯酰基)-噁唑烷-2-酮
将无水四氢呋喃(90mL)中的N,N-二异丙胺(5.46mL，39mmol)的溶液冷却至-10℃，接着在10分钟内逐滴加入n-丁基锂的溶液(己烷中2.5M，15mL，37.5mmol)，维持温度低于0℃。将反应混合物在0℃下搅拌10分钟，接着冷却至-78℃。在10分钟内逐滴加入四氢呋喃(35mL)中的(S)-4-苄基-3-(3-环丙基-丙酰基)-噁唑烷-2-酮的溶液，并且将温度保持低于-70℃。将反应混合物在-78℃下加班1h，并温热至-15℃，持续2h。用饱和氯化铵溶液(100mL)稀释反应混合物，并用乙酸乙酯(2×60mL)提取。将提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色胶体。将胶体通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，产生作为无色油的标题化合物(5.3g，52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.01-0.15(m,2H),0.35-0.50(m,2H),0.65-0.82(m,1H),1.50-1.60(m,2H),2.32-2.45(m,1H),2.47-2.60(m,1H),2.66-2.77(m,1H),3.27-3.37(m,1H),4.05-4.25(m,3H),4.65-4.76(m,1H),5.03-5.16(m,2H),5.78-5.93(m,1H),7.20-7.36(m,5H).LCMS(m/z)314.1[M+H],Tr＝2.83min。
化合物81c.(S)-4-苄基-3-((E)-(R)-2-环丙基甲基-戊-3-烯酰基)-噁唑烷-2-酮
制备乙醇(35mL)和水(4.3mL)中的(S)-4-苄基-3-((S)-2-环丙基甲基-戊-4-烯酰基)-噁唑烷-2-酮(4.3g，13.8mmol)的溶液，并加入氯化钌(III)水合物(70mg，0.35mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续16h。加入更多量的氯化钌(III)水合物(35mg，0.18mmol)，并将反应加热至80℃，再持续4h。将反应混合物蒸发，并将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3，产生作为无色油的标题化合物(3.5g，81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.01-0.15(m,2H),0.35-0.50(m,2H),0.65-0.82(m,1H),1.57-1.65(m,2H),1.74(d,J＝6.2Hz,3H),2.74-2.85(m,2H),4.07-4.25(m,2H),4.50-4.60(m,1H),4.64-4.75(m,1H),5.49-5.65(m,1H),5.66-5.82(m,1H),7.15-7.46(m,5H)。
化合物81d.(E)-(R)-2-环丙基甲基-戊-3-烯酸
将四氢呋喃(75mL)中的(S)-4-苄基-3-((E)-(R)-2-环丙基甲基-戊-3-烯酰)-噁唑烷-2-酮(3.50g，10.92mmol)的溶液冷却至0℃，然后加入30％的过氧化氢水溶液(5.8mL，56mmol)和水(37mL)中的氢氧化锂单水合物的溶液(950mg，22.6mmol)。将反应在0℃下搅拌2.5h。用偏亚硫酸氢钠的水溶液处理反应混合物，并搅拌10分钟，然后用盐酸(2M)酸化至pH1。用乙酸乙酯提取混合物(3×50mL)。将提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得无色油。将油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯7:3，产生作为无色油并作为2.5:1E/Z异构体混合物的标题化合物。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.02-0.15(m,1.96H),0.39-0.52(m,1.96H),0.65-0.81(m,0.98H),1.47-1.63(m,1.96H),1.71(d,J＝6.7Hz,2.94H),3.06-3.17(m,0.98H),3.45-3.56(m,0.28H),5.40-5.56(m,0.98H),5.57-5.72(m,0.98H),10.5-12.0(bs,0.98H).LCMS(m/z)153.1[M-H],Tr＝1.91min。
化合物81e.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(7-乙烯基-喹啉-2-基)-乙酯
将(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(562mg，1.36mmol)悬浮于四氢呋喃(14mL)中，然后加入氢氧化锂单水合物(63mg，1.49mmol)和水(3mL)。将混合物蒸发，然后将残余物悬浮于含有分子筛(粉末状，2g)的无水二氯甲烷(13.5mL)中。在氮气下，向搅拌的混合物中，加入(R)-1-(7-乙烯基-喹啉-2-基)-乙醇(271mg，1.36mmol)，接着加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-盐酸盐(366mg，1.90mmol)和4-二甲基氨基吡啶(166mg，1.36mmol)，并将所得到的混合物搅拌16h。然后加入更多部分的N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(131mg，0..68mmol)和4-二甲基氨基吡啶(83mg，0.68mmol)，并将反应混合物再搅拌5h。将混合物通过硅藻土过滤，并用饱和氯化铵水溶液洗涤滤液，接着用水，然后盐水洗涤。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:3至1:1的梯度，获得作为白色泡沫的标题化合物(366mg，46％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.86-1.00(m,6H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.46(s,9H),1.52-1.61(m,1H),1.74(d,J＝6.7Hz,3H),1.84-2.27(m,4H),2.74-2.88(m,1H),3.58-3.69(m,1H),3.74-3.87(m,1H),3.91-4.02(m,1H),4.41-4.51(m,1H),5.06-5.16(m,1H),5.29(app pentet,J＝6.9Hz,1H),5.44(d,J＝10.9Hz,1H),5.97(d,J＝17.6Hz,1H),6.13(q,J＝6.7Hz,1H),6.73(d,J＝7.1Hz,1H),6.94(dd,J＝17.8,10.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)582.2[M+H],Tr＝2.58min。
化合物81f.(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-(R)-2-环丙基甲基-戊-3-烯酰氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(7-乙烯基-喹啉-2-基)-乙酯
在氮气下，用三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯(212μL，1.17mmol)处理无水二氯甲烷(20mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(7-乙烯基-喹啉-2-基)-乙酯(340mg，0.585mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌1.5h，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，并搅拌20分钟。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。向无水乙腈(15mL)中的残余物中加入分子筛(1g)，接着加入无水乙腈(5mL)中的(E)-(R)-2-环丙基甲基-戊-3-烯酸(108mg，0.702mmol)的溶液。然后加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(157mg，0.819mmol)和1-羟基苯并三唑(119mg，0.702mmol)，并将所得到的混合物搅拌69h。将反应混合物通过硅藻土过滤，使用二氯甲烷，并用饱和含水氯化铵溶液，水，然后盐水洗涤滤液。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的梯度，获得作为白色固体的标题化合物(142mg，39％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.03-0.12(m,2H),0.37-0.45(m,2H),0.63-0.71(m,1H),0.87-0.94(m,6H),1.30(d,J＝6.9Hz,3H),1.45-1.66(m,2H),1.71-1.74(m,6H),1.92-1.95(m,1H),2.02-2.09(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.75-2.87(m,1H),2.93(q,J＝7.3Hz,1H),3.58-3.68(m,1H),3.81-3.91(m,1H),4.27(dd,J＝8.5,6.1Hz,1H),4.45(br d J＝12.5Hz,1H),5.28(app pentet,J＝6.9Hz,1H),5.44(br d J＝10.9Hz,1H),5.48-5.65(m,2H),5.98(d,J＝17.6Hz,1H),6.13(q,J＝6.7Hz,1H),6.19-6.24(m,1H),6.65(br d,J＝7.6Hz,1H),6.93(dd,J＝17.5,10.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)618.3[M+H],Tr＝3.07min。
化合物81
在氮气下，在80℃下，向1,2-二氯乙烷(85mL)中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-(R)-2-环丙基甲基-戊-3-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸(R)-1-(7-乙烯基-喹啉-2-基)-乙酯(128mg，0.207mmol)的搅拌溶液中，加入Hoveyda-Grubbs第2代(26mg，0.041mmol)，并将反应混合物在回流下加热45分钟。加入更多部分的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(26mg，0.041mmol)，并将混合物在回流下加热2.5h，其中加入更多部分的Hoveyda-Grubbs第2代催化剂(26mg，0.041mmol)，并将混合物在回流下加热7h，然后使其冷却至室温。加入甲醇(1mL)中的异氰基乙酸钾(76mg，0.621mmol)的溶液，并且将混合物搅拌2.5h。加入硅石，并将有机物蒸发。将固体残余物干装载至硅石筒上，并通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的梯度。收集含有所需材料的级分，合并并使用反相制备性HPLC重新纯化，使用乙腈/水2:3至3:7的梯度，然后1:4至3:7，获得作为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.19-0.25(m,2H),0.53-0.61(m,2H),0.86-0.94(m,1H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.99-1.08(m,1H),1.47-1.50(m,1H),1.53-1.60(m,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.69-1.75(m,2H),1.74(d,J＝6.7Hz,3H),1.86-1.92(m,1H),2.69-2.81(m,1H),3.37-3.43(m,1H),3.71-3.77(m,1H),3.79-3.86(m,1H),4.31(d,J＝10.3Hz,1H),4.45(br d,J＝11.6Hz,1H),5.74(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(q,J＝6.7Hz,1H),6.38(d,J＝16.7Hz,1H),6.49(dd,J＝16.5,3.8Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.77(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)576.2[M+H],Tr＝2.49min。
实施例82：化合物82
化合物82a.(S)-1-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃氮气气氛下，向无水二氯甲烷(33mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(5.0g，10.8mmol)中加入三氟乙酸(33mL，432mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌16h。将反应真空浓缩，并将残余物从甲苯(3×)共同蒸发。将所得到的棕色粘性油溶解于无水乙腈(5mL)中，并加入之前已经在0℃下搅拌20分钟的无水乙腈(25mL)中的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酸(2.39g，5.4mmol，按照PCT国际2006，WO 2006004880A2中制备)、N,N-二异丙基乙胺(3.76mL，21.6mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(2.05g，5.4mmol)的溶液中。将反应温热至室温，并搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，获得作为清澈粘性油的标题化合物(1.8g，49％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.08(s,9H),1.46(s,9H),1.53–1.67(m,1H),1.80–2.01(m,2H),2.82–2.96(m,1H),3.19–3.32(m,1H),3.62(d,J＝10.9Hz,1H),3.80–3.97(m,3H),4.23–4.34(m,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),5.18–5.27(m,1H),5.51–5.63(m,1H),7.35–7.49(m,6H),7.58–7.70(m,4H).LCMS(m/z)686.2[M+H],Tr＝4.32min。
化合物82b.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(25mL)中的(S)-1-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.0g，1.46mmol)中加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(400μL，2.19mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，接着加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.84mmol)，并真空浓缩。在室温和氮气气氛下，将残余物溶解于无水乙腈(15mL)中，并加入N,N-二异丙基乙胺(763μL，4.38mmol)、N-(叔-丁氧基羰基)-L-缬氨酸(317mg，1.46mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(777mg，2.04mmol)。在室温下2h后，用水淬灭反应，并用乙酸乙酯(2×)提取。将合并的有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯2:1，获得作为白色泡沫的标题化合物(500mg，44％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88–1.00(m,6H),1.07(s,9H),1.48(s,9H),1.50–1.70(m,2H),1.78–1.89(m,1H),1.92–2.02(m,1H),2.10–2.25(m,1H),2.81–3.02(m,1H),3.15–3.30(m,1H),3.60(d,J＝10.7Hz,1H),3.95(br d,J＝3.6Hz,2H),3.98–4.06(m,1H),4.19–4.30(m,1H),4.59(d,J＝12.0Hz,1H),4.90(d,J＝12.0Hz,1H),5.10–5.20(m,1H),5.36–5.47(m,1H),6.77–6.88(m,1H),7.36–7.50(m,6H),7.56–7.70(m,4H).LCMS(m/z)＝785.3[M+H],Tr＝4.25min。
化合物82c.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(450mg，0.57mmol)的溶液中，加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(156μL，0.86mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌2h，接着加入N,N-二异丙基乙胺(410μL，2.30mmol)，然后真空浓缩，获得作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。
在0℃和氮气气氛下，向无水乙腈(5mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(196mg，0.57mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(307μL，1.72mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(306mg，0.80mmol)。将溶液在0℃下搅拌3分钟，接着加入无水乙腈(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。将反应温热至室温，搅拌16h，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯2:1，获得作为粘性油的标题化合物(350mg，62％，2步)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85–0.99(m,6H),1.05(s,9H),1.32–1.43(m,1H),1.49(s,3H),1.50(s,3H),1.53–1.57(m,1H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.75–2.00(m,3H),2.08–2.15(m,1H),2.18(s,3H),2.86–2.96(m,1H),3.11–3.22(m,1H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),3.90–3.95(m,2H),4.34(dd,J＝8.3,5.1Hz,1H),4.58(d,J＝12.0Hz,1H),4.89(d,J＝12.0Hz,1H),5.33–5.41(m,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.45(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝16.1Hz,1H),6.72(d,J＝8.0Hz,1H),6.77(d,J＝16.1Hz,1H),7.34-7.49(m,7H),7.54–7.69(m,5H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝994.5[M+H],Tr＝4.30min。
化合物82d.
在0℃下，向四氢呋喃(14mL)和水(3mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯中加入氢氧化锂单水合物(74mg，1.76mmol)。将反应在0℃下搅拌4h，并用2M含水盐酸软化至pH6。将混合物真空浓缩，接着从乙腈(2×)，然后甲苯(2×)共同蒸发，并在高真空下干燥16h。将所得到的残余物溶解于无水四氢呋喃(117mL)中，并在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(314μL，1.76mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(187mg，0.49mmol)和4-二甲基氨基吡啶(4mg，0.1mmol)。将反应搅拌7h，用乙酸乙酯稀释，并用盐酸(1M，1×)和盐水(1×)洗涤。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，获得作为粘性油的标题化合物(137mg，48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89–1.03(m,6H),1.10(s,9H),1.40(s,3H),1.47(s,3H),1.59–1.64(m,1H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.80–2.03(m,4H),2.54–2.67(m,1H),3.46–3.55(m,2H),4.19–4.28(m,1H),4.43–4.54(m,1H),5.87(q,J＝6.7Hz,1H),5.92–6.01(m,2H),6.20(d,J＝9.1Hz,1H),6.28(d,J＝16.1Hz,1H),6.29(d,J＝7.6Hz,1H),6.39(d,J＝16.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.35-7.48(m,6H),7.54–7.61(m,2H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.73–7.83(m,5H),8.05(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z)＝804.4[M+H],Tr＝4.13min。
化合物82
在0℃氮气气氛下，向无水四氢呋喃(810μL)中的化合物82d(130mg，0.16mmol)中加入四丁基氯化铵(THF中的1.0M溶液，810μL，0.81mmol)。将反应在0℃下搅拌1h，接着用氯化铵的饱和水溶液淬灭。用二氯甲烷(2×)提取反应，将有机物通过疏水性玻璃料干燥并真空浓缩。将产物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮1:1，获得作为白色固体的标题化合物。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.94–0.95(m,6H),1.32(s,3H),1.47(s,3H),1.48–1.50(m,2H),1.55–1.64(m,2H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.81–2.01(m,2H),2.59–2.77(m,1H),3.69–3.86(m,2H),3.91(d,J＝12.3Hz,1H),4.01–4.11(m,1H),4.15–4.29(m,1H),4.30–4.39(m,1H),5.58–5.67(m,1H),5.96(q,J＝6.7Hz,1H),6.34(d,J＝8.9Hz,1H),6.43(s,2H),7.10(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝566.3[M+H],Tr＝2.10min。
实施例83：化合物83
化合物83a.(R)-3-{(R)-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-5,5-二甲基-噁唑烷-2-酮
用叔-丁基二甲基甲硅烷基氯化物(474mg，3.16mmol)处理N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的(R)-3-[(R)-2-((R)-1-羟基-乙基)-丁-3-烯酰基]-4-异丙基-5,5-二甲基-噁唑烷-2-酮(654mg，2.43mmol，按照Tetrahedron 2009，65，7837-7851中所述的制备)和咪唑(727mg，10.68mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌5h后，用饱和氯化铵淬灭反应。用二乙醚(2×20mL)提取含水层。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(800mg，86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.03(s,3H),0.09(s,3H),0.84(s,9H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝7.1Hz,3H),1.16(d,J＝6.2Hz,3H),1.40(s,3H),1.50(s,3H),2.05-2.20(m,1H),4.17(d,J＝3.3Hz,1H),4.25-4.40(m,1H),4.67(t,J＝9.1Hz,1H),5.25(dd,J＝10.3,1.6Hz,1H),5.46(dd,J＝17.2,1.3Hz,1H),5.65-5.79(m,1H)。
化合物83b.(R)-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酸
随后用过氧化氢(30％含水，537μL，5.21mmol)和氢氧化锂单水合物(87mg，2.09mmol)处理四氢呋喃/水(15mL，2:1)中的(R)-3-{(R)-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-5,5-二甲基-噁唑烷-2-酮(400mg，1.04mmol)的冷却(0℃)溶液。将混合物温热至室温过夜。用焦亚硫酸钠淬灭反应，直至KI/淀粉纸阴性。在室温下搅拌2h后，真空除去挥发物。然后用水稀释混合物，并用碳酸钾调节pH。用二氯甲烷(2×20mL)洗涤含水层，并用盐酸酸化(pH～1)，然后用乙酸乙酯(3×30mL)提取。将所有乙酸乙酯层合并，并真空除去挥发物，获得作为清澈油的标题化合物(200mg，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(s,3H),0.11(s,3H),0.89(s,9H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H),3.07(t,J＝8.7Hz,1H),4.11(pentet,J＝6.5Hz,1H),5.20-5.35(m,2H),5.70-5.90(m,1H)。
化合物83c.(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酸
用N,N-二环己基甲胺(280μL，1.31mmol)处理无水1,4-二噁烷(10mL)中的(R)-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酸(200mg，0.82mmol)、乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(241mg，0.82mmol)、乙酸钯(37mg，0.16mmol)、三-(o-甲苯基)膦(50mg，0.16mmol)。在100℃下搅拌6h后，将反应冷却至室温，过滤并真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分离。将有机物合并并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Biotage筒，用二氯甲烷/甲醇1:0至9:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(115mg，31％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.10(s,3H),0.11(s,3H),0.89(s,9H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.68(d,J＝6.4Hz,3H),2.17(s,3H),3.22-3.37(m,1H),3.65-3.80(m,1H),4.26(pentet,J＝6.7Hz,1H),6.08(q,J＝6.7Hz,1H),6.40(dd,J＝15.8,9.1Hz,1H),6.76(d,J＝15.8Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.40-7.55(m,1H),7.55-7.75(m,1H),8.03(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)458.2[M+H],Tr＝3.45min。
化合物83d.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯
以化合物77f相同的方式制备了化合物83d，使用(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酸替代(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷-乙氧基甲基)-丁-3-烯酸，64％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(s,3H),0.14(s,3H),0.81-1.03(m,13H),1.30-1.40(m,3H),1.55-1.75(m,7H),1.75-1.95(m,2H),2.05(s,3H),2.10-2.22(m,4H),3.20-3.60(m,2H),3.75(s,3H),4.08-4.42(m,3H),5.32(q,J＝6.7Hz,1H),6.05(q,J＝6.7Hz,1H),6.42-6.55(m,1H),6.62-6.82(m,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.55-7.65(m,1H),7.70-7.80(m,1H),7.96(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)754.4[M+H],Tr＝3.47min。
化合物83e.
以化合物77的相同方式制备了化合物83e，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯替代(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-(R)-4-[7-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯，40％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.09(s,3H),0.14(s,3H),0.85-1.05(m,15H),1.28(d,J＝7.1Hz,3H),1.50(d,J＝7.1Hz,3H),1.75(d,J＝7.1Hz,3H),1.85-2.08(m,4H),3.00-3.10(m,1H),3.60-3.80(m,2H),4.25-4.60(m,2H),5.56(q,J＝7.1Hz,1H),5.94(q,J＝6.9Hz,1H),6.20-6.35(m,2H),6.52(d,J＝16.3Hz,1H),6.69(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.65(m,2H),7.70(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)680.4[M+H],Tr＝3.56min。
化合物83
用盐酸(1.4-二噁烷中4M，5mL)处理二氯甲烷(10mL)中的化合物83e(44mg，0.065mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2h后，真空除去挥发物。将残余物在二氯甲烷和饱和碳酸氢钠之间分离。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用10gBiotage筒，用异-己烷/丙酮1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(18mg，49％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.85-1.05(m,6H),1.34(d,J＝7.1Hz,3H),1.61(d,J＝7.1Hz,3H),1.74(d,J＝7.1Hz,3H),1.85-2.08(m,4H),2.68-2.82(m,1H),3.72-3.83(m,1H),4.10-4.28(m,3H),4.38-4.47(m,1H),5.62(q,J＝7.1Hz,1H),5.91(q,J＝6.9Hz,1H),6.35-6.57(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.85(m,3H),8.19-8.25(m,2H),8.46(d,J＝6.9Hz,1H).LCMS(m/z)566.2[M+H],Tr＝1.80min。
实施例84：化合物84
化合物84a.((S)-2-{(S)-3-[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基氨基甲酰]-四氢-哒嗪-1-基}-1-甲基-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯
用氢氧化锂单水合物(874.4mg，20.844mmol)处理四氢呋喃/水(60mL，5:1)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(3.007g，6.948mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌40分钟后，用盐酸(1M，50mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤，并真空除去挥发物。将残余的三氯乙醇与甲苯(3×)共沸掉，提供作为白色固体的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸，然后将其与(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙胺盐酸盐(1.998g，6.948mmol)混合，并悬浮于无水乙腈(60mL)和四氢呋喃(10mL)中。将悬浮液冷却至0℃，随后用N,N-二异丙基乙胺(6mL，34.740mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯(3.699g，9.727mmol)处理。缓慢温热至室温并搅拌16h后，在0℃下用盐酸(1M，70mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:4的连续梯度，获得作为白色泡沫的标题化合物(3.702g，99％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(d,J＝6.9Hz,3H),1.43(s,9H),1.47-1.55(m,2H),1.58(d,J＝6.9Hz,3H),1.60-1.78(m,2H),2.22-2.31(m,1H),2.65-2.78(m,1H),3.39-3.52(m,1H),4.55(d,J＝13.4Hz,1H),5.18-5.34(m,2H),5.36-5.45(m,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),8.04(d,J＝6.5Hz,1H),8.14(d,J＝8.5Hz,1H),8.36(s,1H).LCMS(m/z)536.1,537.1[M+H],Tr＝2.58min。
化合物84b.3-甲基-3-乙烯基-二氢-呋喃-2-酮
用己烷(12.7mL，31.702mmol，2.5M)中的n-丁基锂溶液处理无水四氢呋喃(20mL)中的N,N-二异丙胺(4.7mL，33.815mmol，通过氢化钙干燥)的冷却(-78℃)溶液。在-78℃下搅拌25分钟后，用3-甲基-二氢-呋喃-2-酮(2mL，21.135mmol)处理混合物。在0℃下搅拌1h后，随后用无水四氢呋喃(5mL)中的二-μ-溴双(三-叔-丁基膦)二钯(I)(164.2mg，0.211mmol)溶液和四氢呋喃(31.7mL，81.702mmol，1M)中的乙烯基溴溶液处理。将反应缓慢温热至室温。用二乙醚(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并将挥发物真空去除。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Isolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至3:2的连续梯度洗脱，获得作为橙色油的标题化合物(1.272g，48％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(s,3H),2.11-2.22(m,1H),2.31-2.41(m,1H),4.20-4.36(m,2H),5.16-5.26(m,2H),5.84-5.96(m,1H)。
化合物84c.(S)-2-[2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酸
将L-缬氨酸叔-丁酯盐酸盐(3.2g，15.259mmol)在二氯己烷和饱和碳酸氢钠溶液之间分离。用二氯甲烷提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤并真空除去挥发物，提供作为无色油的L-缬氨酸叔-丁酯，将其溶解于无水二氯乙烷(40mL)中。用四甲基铝的溶液(15.2mL，30.516mmol，甲苯中2M)处理该溶液。在室温下搅拌1.5h后，用二氯乙烷(10mL)中的3-甲基-3-乙烯基-二氢-呋喃-2-酮(641.7mg，5.086mmol)溶液处理混合物。在85℃下搅拌15h后，将反应冷却至0℃，用盐酸(2M)缓慢淬灭。用乙酸乙酯(3×)提取含水层，将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物，提供作为白色固体和非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(1.053g，85％)。
化合物84d.(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丁-3-乙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺
用盐酸溶液(2.4mL，9.699mmol，1,4-二噁烷中4M)处理二氯甲烷(30mL)中的((S)-2-{(S)-3-[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基羰基]-四氢-哒嗪-1-基}-1-甲基-2-氧-乙基)-氨基甲酸叔-丁酯(432.0mg，0.808mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌2h后，真空除去挥发物。将残余的水与甲苯共沸掉，提供白色固体，将其与(S)-2-[2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酸(196.6mg，0.808mmol)和无水乙腈(30mL)混合。将该混合物冷却至0℃，并且随后用N,N-二异丙基乙胺(0.71mL，4.04mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯(430.1mg，1.131mmol)。将反应缓慢温热至室温。在室温下搅拌20h后，真空除去挥发物，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用50g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为黄色泡沫和作为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(186.4mg，35％)。LCMS(m/z)659.2,661.1[M+H],Tr＝2.21min。
化合物84e.(S)-1-{(S)-2-[(S)-3-甲基-2-(3-甲基-2-氧-3-乙烯基-吡啶-1-基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺
用对-甲苯磺酰氯(161.6mg，0.848mmol)处理二氯甲烷(20mL)中的(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[2-(2-羟基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺(186.4mg，0.282mmol)和4-二甲基氨基吡啶(206.7mg，1.692mmol)的溶液。在室温下搅拌2.5h后，加入更多的4-二甲基氨基吡啶(206.7mg，1.692mmol)和对-甲苯磺酰氯(161.6mg，0.848mmol)。在室温下搅拌1.5h后，真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用20g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至3:2的连续梯度洗脱，获得作为无色胶体和非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(77.0mg，42％)。LCMS(m/z)643.1[M+H],Tr＝1.90min和LCMS(m/z)643.1[M+H],Tr＝1.99min。
用乙酸钯(II)(27mg，0.12mmol)和三(o-甲苯基)膦(37mg，0.12mmol)处理无水1,4-二噁烷(60mL)中的(S)-1-{(S)-2-[(S)-3-甲基-2-(3-甲基-2-氧-3-乙烯基-吡啶-1-基)-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺(77.0mg，0.12mmol)和N,N-二环己基甲胺(0.08mL，0.360mmol)的温热(80℃)溶液。在100℃下搅拌40分钟后，将反应冷却至室温，通过硅藻土过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用20gIsolute筒，用二氯甲烷/甲醇1:0至9:1的连续梯度洗脱，接着反相制备性HPLC，用水/乙腈95:5至0:1的梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(2.9mg，4％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90(d,J＝6.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),1.51(s,3H),1.57-1.77(m,8H),1.86-2.08(m,2H),2.14-2.34(m,4H),2.65-2.79(m,1H),3.59-3.67(m,1H),4.08-4.21(m,2H),4.35-4.52(m,2H),5.07(q,J＝6.9Hz,1H),5.70(q,J＝7.3Hz,1H),6.39,6.52(ABq,JAB＝16.3Hz,2H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(s,1H),7.78(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)561.2[M+H],Tr＝1.26min。
实施例85和86：化合物85和86
化合物85a.2-氰基-2-甲基-丁-3-烯酸叔-丁酯
在0℃氮气下，向干燥的N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的氢化钠的搅拌溶液(矿物油中60％，880mg，22mmol)中逐滴加入氰基-甲基-乙酸叔-丁酯(按照J.Am.Chem.Soc.2011，133，8165中的制备，3.10g，20mmol)。通过用少量N,N-二甲基甲酰胺洗涤原始的容器来转移任何残余的氰基-甲基-乙酸叔-丁酯，并转移至反应混合物中。将反应混合物温热至环境温度，持续40分钟，然后冷却至0℃。在30分钟内通过注射器泵，逐滴加入1,2-二溴乙烷(3.95g，1.81mL，21mmol)。将反应混合物在0℃下再搅拌3h，然后使其温热至环境温度，持续1h。将混合物倒入水中，并用乙酸乙酯提取(3×)，并用水(3×)洗涤合并的有机提取物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。向残余物中加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(3.14g，3.07mL，20.6mmol)，并将混合物搅拌并加热至80℃，持续30分钟，然后使其冷却。加入饱和的氯化铵溶液，并用二乙醚(2×)提取混合物。用0.5M盐酸、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤有机提取物，通过无水硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯19:1，获得作为浅黄色油的标题化合物(3.15g，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52(s,9H),1.68(s,3H),5.37(d,J＝10.0Hz,1H),5.63(d,J＝17.0Hz,1H),5.89(dd,J＝17.0,10.0Hz,1H)。
化合物85b：2-氰基-2-甲基-丁-3-烯酸
将2-氰基-2-甲基-丁-3-烯酸叔-丁酯(362mg，2mmol)悬浮于二噁烷(10mL)中的4M盐酸中，并将反应混合物搅拌38h，然后蒸发。将残余物直接用于下一个反应中。
化合物85c：(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-氰基-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
将干燥的二氯甲烷(39mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(692mg，1.3mmol)的搅拌溶液在氮气下冷却至0℃，然后加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(578mg，471μL，2.6mmmol)。将反应搅拌1h，然后用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。分离有机层，并用更多的碳酸氢钠溶液洗涤(2×)，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。向残余物中加入分子筛(粉末状，1.3g)和干燥的乙腈(39mL)粗制2-氰基-2-甲基-丁-3-烯酸(2mmol)的溶液，接着加入1-羟基苯并三唑(含有20％H2O)(307mg，1.82mmol)。将混合物搅拌3.5h，通过硅藻土过滤，用额外的二氯甲烷洗涤，并用饱和氯化铵溶液、水，然后饱和盐水洗涤滤液，通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至1:3的梯度，获得作为白色固体作为非对映异构体混合物的(356mg，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90-0.97(m,3H),0.99(d,J＝6.9Hz,3H),1.33(app t,J＝7.1Hz,3H),1.54-1.61(m,1H),1.70-1.79(m,1H),1.71(s,1.5H),1.72(s,1.5H),1.89-2.00(m,1H),2.09-2.25(m,2H),2.91-3.02(m,1H),3.65-3.76(m,1H),3.84(d,J＝11.2Hz,1H),4.22-4.36(m,2H),4.72(d,J＝12.1Hz,1H),4.97(dd,J＝12.1Hz,2.5Hz,1H),5.31-5.38(m,1H),5.44(t,J＝9.8Hz,1H),5.70(dd,J＝17.2,10.3Hz,1H),5.87-6.02(m,1H),6.53-6.60(m,1H),6.73-6.87(m,1H).LCMS(m/z)538.0,540.0,542.0[M+H],Tr＝2.68min。
化合物85d：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-2-氰基-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
将(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-(2-氰基-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(283mg，0.527mmol)、(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙醇(146mg，0.580mmol)、乙酸钯(II)(24mg，0.105mmol)和三(o-甲苯基)膦(32mg，0.105mmol)悬浮于无水乙腈中，并加入N,N-二环己基甲胺(113mg，124μL，0.580mmol)。将容器密封，并在微波反应器中在140℃下加热40分钟。将混合物蒸发，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用饱和氯化铵溶液(2×)，水，然后饱和盐水洗涤。将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的梯度，获得作为黄色固体作为非对映异构体混合物的标题化合物(68mg，39％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.92-0.98(m,3H)1.01(d,J＝6.9Hz,3H),1.27(app t,J＝7.1Hz,3H),1.59(d,J＝5.5Hz,3H),1.68-1.81(m,2H),1.86(s,3H),1.88-1.99(m,1H),2.10-2.25(m,2H),2.86-3.05(m,1H),3.60-3.75(m,1H),3.85(t,J＝8.7Hz,1H),4.22-4.38(m,2H),4.69(dd,J＝12.0,8.6Hz,1H),4.95(dd,J＝12.0,7.2Hz,1H),4.98-5.09(m,2H),5.26-5.42(m,1H),6.48(dd,J＝16.1,13.8Hz,1H),6.62-6.68(m,1H),6.96(dd,J＝15.5,8.2Hz,1H),7.16(dd,J＝16.1,4.9Hz,1H),7.35(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),8.09(d,J＝5.4Hz,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)709.1,711.1,713.2[M+H],Tr＝2.38min。
将(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-2-氰基-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(92mg，0.130mmol)和氢氧化锂单水合物(11mg，0.260mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)和水(2mL)中，并将反应混合物搅拌1h。加入更多的四氢呋喃(6mL)，将反应混合物搅拌15分钟。加入更多的氢氧化锂单水合物(5mg，0.12mmol)，并将反应混合物再搅拌30分钟。加入2M盐酸(0.190mL)，并将混合物蒸发，并用醚研磨几次。在50℃氮气下，将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并在3.5h内通过注射泵加入1,2-二氯乙烷(43mL)中的2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(224mg，0.650mmol)、4-二甲基氨基吡啶(119mg，0.975mmol)和粉末状分子筛(大约2.3g)的搅拌浆液中。用N,N-二甲基甲酰胺(1mL)洗涤含有seco-acid的初始烧瓶，并将这洗涤液在30分钟内通过注射泵加入反应混合物中。将反应混合物在50℃下搅拌更多h，然后使其冷却。将混合物通过硅藻土过滤，并蒸发至接近干燥。将残余物通过反相制备性HPLC纯化，使用乙腈/水2；8至3:7的梯度，获得标题化合物。
作为白色固体的极性较低的第二洗脱非对映异构体(6.3mg，9％)86。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),1.63(d,J＝7.1Hz,3H),1.66-1.77(m,1H),1.73(d,J＝7.0Hz,3H),1.75(s,3H),1.88-1.95(m,1H),1.96-2.11(m,2H),2.70-2.80(m,1H),3.78-3.84(m,1H),4.27(d,J＝10.5Hz,1H),4.40(br d,J＝7.4Hz,1H),5.74(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(q,J＝6.9Hz,1H),6.57(s,2H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(s,1H),7.79(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)561.2[M+H],Tr＝2.35min。
作为白色固体的极性较大的第一洗脱非对映异构体(1.0mg，1％)85。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.96(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.53(d,J＝7.3Hz,3H),1.67-1.78(m,2H),1.76(d,J＝6.9Hz,3H),1.93(s,3H),1.96-2.11(m,2H),2.61-2.73(m,1H),3.70(app t,J＝10.6Hz,1H),4.22(app t,J＝9.1Hz,1H),4.53(br d,J＝14.0Hz,1H),5.85(app t,J＝7.8Hz,1H),5.96(q,J＝6.9Hz,1H),6.21-6.38(m,4H),6.73(d,J＝17.1Hz,1H),7.58-7.63(m,1H),7.72-7.79(m,1H),7.83(s,1H),8.07-8.14(m,2H).LCMS(m/z)561.2[M+H],Tr＝2.19min。
实施例87和88：化合物87和88
化合物87a.(S)-3-[2-(1-羟基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
用二氯甲烷中的氯化钛(IV)(1M，12mL，11.510mmol)的溶液处理无水二氯甲烷(50mL)中的(S)-4-异丙基-3-((E)-2-甲基-丁-2-烯酰基)-噁唑烷-2-酮(之前描述的化合物77a的对映异构体)(2.316mg，10.962mmol)的冷却(-78℃)溶液。将橙色溶液搅拌5分钟后，用N,N-二异丙基乙胺(4.8mL，27.405mmol)处理混合物。在-78℃下搅拌2h后，用乙醛(4.3mL，76.374mmol)处理紫色溶液。在-78℃下搅拌1.5h，在室温下搅拌50分钟后，用饱和氯化铵溶液(60mL)淬灭反应。用二氯甲烷提取含水层。将有机物合并，通过相分离器过滤，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Isolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为非对映异构体的1:1.13:1.85:2.60混合物和作为黄色油的标题化合物(1.742g，62％)。
化合物87b.(S)-3-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
用咪唑(927mg，13.618mmol)处理无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的(S)-3-[2-(1-羟基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.742g，6.809mmol)和叔-丁基二甲基硅烷基氯(1.231g，8.17mmol)的溶液。在室温下搅拌6h后，加入叔-丁基二甲基硅烷基氯(1.1g，7.3mmol)和咪唑(950mg，13.954mmol)。在室温下搅拌12天后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应。用二乙醚(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Isolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为未确定的非对映异构体的混合物和作为黄色油的标题化合物(1.729g，69％)。LCMS(m/z)370.1[M+H],Tr＝3.96min和370.1[M+H],Tr＝4.22min。
化合物87c.2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸
随后用过氧化氢(30％含水，2.4mL，23.385mmol)和氢氧化锂单水合物(400mg，9.535mmol)处理四氢呋喃/水(60mL，2:1)中的(S)-3-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(1.729g，4.677mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌2天后，在0℃下加入过氧化氢(30％含水，2.4mL，23.385mmol)和氢氧化锂单水合物(400mg，9.535mmol)。在室温下搅拌4天后，用固体焦亚硫酸钠(18g)淬灭反应。在室温下搅拌1h后，在0℃下，用盐酸(1M)将pH调节至pH2。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Isolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至7:3的连续梯度洗脱，获得作为黄色固体和作为单对对映异构体的连同未反应的(S)-3-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮的标题化合物(431.5mg，25％，LCMS(m/z)370.1[M+H],Tr＝3.93min)，作为另一单对的对映异构体，作为无色油。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.12(s,6H),0.92(s,9H),1.18(d,J＝6.0Hz,3H),1.34(s,3H),3.99(q,J＝6.2Hz,1H),5.18(d,J＝17.8Hz,1H),5.28(d,J＝10.5Hz,1H),6.22(dd,J＝17.6,11.2Hz,1H)。
化合物87d.(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸
将无水1,4-二噁烷(15mL)中的乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(555.4mg，1.888mmol)、2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸(488.0mg，1.888mmol)、乙酸钯(II)(85mg，0.378mmol)、三(o-甲苯基)膦(115mg，0.378mmol)和N,N-二环己基甲胺(1.0mL，4.720mmol)的溶液在回流下加热2h。冷却至温热温度后，用盐酸(1M，30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(252.7mg，28％)，连同2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸和乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(474.6mg)的1:3混合物，将其溶解于无水1,4-二噁烷(10mL)中，用乙酸钯(II)(85mg，0.378mmol)、三(o-甲苯基)膦(115mg，0.378mmol)和N,N-二环己基甲胺(1.0mL，4.720mmol)处理，并在回流下加热5h。冷却至室温后，用盐酸(1M，20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(149.6mg，17％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.12(s,3H),0.15(s,3H),0.93(s,9H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),2.18(s,3H),2.51(s,3H),4.14(q,J＝6.2Hz,1H),6.08(q,J＝6.7Hz,1H),6.74(ABq,ΔδAB＝0.12,JAB＝16.7Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.76(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)472.2[M+H],Tr＝3.61min。
化合物87e.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-yl]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃下，用三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯(200μL，1.072mmol)处理二氯甲烷(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(285.0mg，0.536mmol)的溶液。在0℃下搅拌45min后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷提取含水层。将合并的有机物通过相分离器过滤，并真空除去挥发物，提供作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。向白色固体中加入无水乙腈(10mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸(252.7mg，0.536mmol)的溶液，并将溶液冷却至0℃，然后用N,N-二异丙基乙胺(380μL，2.144mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(244.6mg，0.643mmol)处理。在室温下搅拌20h后，用盐酸(1M，40mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:4的连续梯度洗脱，提供作为非对应异构体的1:1混合物和作为白色泡沫的标题化合物(377.2mg，80％)。LCMS(m/z)886.3/884.5[M+H],Tr＝4.14min。
化合物87f.
用氢氧化锂单水合物(89mg，2.130mmol)处理四氢呋喃/水(25mL，4:1)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(377.2mg，0.426mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2h后，用盐酸(2M，1.1mL)淬灭反应混合物。真空去除挥发物。将残余的乙酸和三氯乙醇与四氢呋喃/甲苯共沸掉(6×)，然后用二乙醚研磨，并真空干燥。向白色固体中加入干燥的四氢呋喃(150mL)，分子筛。将这一溶液冷却至0℃，随后用N,N-二异丙基乙胺(370μL，2.130mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(5.2mg，0.043mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(194.4mg，0.511mmol)处理。在室温下搅拌4h后，真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分离。用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，并用异-己烷/丙酮1:0至3:2的连续梯度洗脱，获得作为白色固体和作为非对映异构体混合物的标题化合物(134.8mg，45％，LCMS(m/z)694.4[M+H],Tr＝3.75min)，连同作为白色固体和作为非对映异构体混合物的化合物87(46.1mg，19％，LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr＝2.02min)。
用n-四甲基氟化铵(四氢呋喃中1M，0.87mL，0.871mmol)的溶液处理无水四氢呋喃(10mL)中的化合物87f(121mg，0.174mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌4h后，用n-四丁基氟化铵(四氢呋喃中的1M，0.87mL，0.871mmol)处理黄色溶液。在4℃下静置20h后，用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空去除挥发物。将粗制产物与获自前一步骤的未纯化化合物87合并，并通过硅胶色谱纯化，使用10g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至1:1的连续梯度洗脱，然后通过反相制备性HPLC，用乙腈/水5:95的梯度洗脱，获得两种不同的非对映异构体。
实施例87，作为白色固体的化合物87第一洗脱非对映异构体1：(3.5mg，3.5％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.00-1.07(m,6H),1.58-1.65(m,6H),1.70-1.76(m,6H),1.87-1.97(m,4H),1.98-2.07(m,2H),2.71-2.84(m,1H),3.76-3.87(m,1H),4.23(d,J＝10.0Hz,1H),4.38-4.47(m,1H),5.69(q,J＝7.4Hz,1H),5.95(q,J＝6.7Hz,1H),6.45(ABq,ΔδAB＝0.05,JAB＝16.5Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.74(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.83(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr＝1.94min.
实施例88，作为白色固体的化合物88第二洗脱非对映异构体2：(7.6mg，7.5％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.01-1.11(m,6H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.65-1.77(m,9H),1.83-1.96(m,4H),1.98-2.09(m,2H),2.72-2.86(m,1H),3.76-3.87(m,1H),4.34(d,J＝10.3Hz,1H),4.38-4.47(m,1H),5.77(q,J＝7.1Hz,1H),5.95(q,J＝6.9Hz,1H),6.41(ABq,ΔδAB＝0.15,JAB＝16.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.65(s,1H),7.74-7.87(m,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr＝2.02min。
实施例89和90：化合物89和90
化合物89a.2-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸
随后用过氧化氢(30％含水，600μL，5.835mmol)和氢氧化锂单水合物(98mg，2.335mmol)处理收集的(S)-3-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(431.5mg，1.167mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌2天后，在0℃下加入过氧化氢(30％含水，600μL，5.835mmol)和氢氧化锂单水合物(175mg，4.171mmol)。在室温下搅拌17天后，用固体焦亚硫酸钠(4.4mg)淬灭反应。在室温下搅拌1h后，在0℃下，用盐酸(1M)调节pH至pH2。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/二乙醚1:0至7:3的连续梯度洗脱，获得作为白色固体和作为单一非对映异构体的标题化合物(115.8g，38％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.14(s,3H),0.16(s,3H),0.92(s,9H),1.20-1.26(m,6H),3.97(q,J＝6.5Hz,1H),5.16-5.26(m,2H),5.88(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),10.33(br s,1H)。
化合物89b.(E)-4-[2-((R)-1-乙酰基-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸
以化合物87d相同的方式制备化合物89b。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.10(s,3H),0.16(s,3H),0.89(s,9H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H),1.40(s,3H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),2.18(s,3H),4.07-4.19(m,1H),6.06(q,J＝6.5Hz,1H),6.44(d,J＝16.5Hz,1H),6.70(d,J＝16.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)472.2[M+H],Tr＝3.71min。
化合物89c.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
化合物89c，作为非对映异构体的混合物，以化合物87e的相同方式制备，63％产量。LCMS(m/z)886.3/884.4[M+H],Tr＝4.08min。
化合物89d.
化合物89d，作为非对映异构体的混合物，以化合物87f的相同方式制备，42％产量。LCMS(m/z)694.5[M+H],Tr＝5.61min。
用n-四丁基氟化铵(四氢呋喃中的1M，0.6mL，0.600mmol)的溶液和乙酸(35μL，0.600mmol)处理无水四氢呋喃(2mL)中的化合物89d(83.0mg，0.120mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌24h后，用n-四丁基氟化铵(四氢呋喃中的1M，0.6mL，0.600mmol)和乙酸(35μL，0.600mmol)处理黄色溶液。在4℃下静置7天后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至3:2的连续梯度，提供作为单一非对映异构体的化合物89d(21.7mg，26％)，连同作为白色固体的化合物89(54.7mg，79％)，然后将其通过制备性反相HPLC纯化，用乙腈/水5:95至1:0的梯度洗脱，获得作为白色固体和作为单一非对映异构体的化合物89(54.7mg，79％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ1.02(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,3H),1.24(s,3H),1.32(d,J＝6.3Hz,3H),1.62-1.75(m,8H),1.86-2.04(m,3H),2.68-2.81(m,1H),3.77-3.88(m,1H),3.98(q,J＝6.5Hz,1H),4.36-4.47(m,2H),5.79(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.7Hz,1H),6.28(d,J＝16.5Hz,1H),6.58(d,J＝16.5Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(s,1H),7.78-7.86(m,2H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)580.2[M+H],Tr＝2.10min。
用盐酸(水中48wt％，120μL，3.127mmol)处理乙腈/四氢呋喃(5mL，9:1)中的从前一步骤(21.7mg，0.031mmol)收集的化合物89d的溶液。在室温下搅拌6h后，将混合物缓慢倒在饱和碳酸氢钠溶液上。用乙酸乙酯(2×)提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过反相制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的化合物90(5.6mg，31％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.97(d,J＝6.5Hz,6H),1.23(d,J＝6.7Hz,3H),1.48(s,3H),1.63-1.76(m,8H),1.87-2.05(m,3H),2.67-2.79(m,1H),3.77-3.87(m,1H),4.19-4.31(m,2H),4.40(d,J＝12.5Hz,1H),5.71(q,J＝7.3Hz,1H),5.91(q,J＝6.9Hz,1H),6.37(s,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(s,1H),7.76-7.85(m,2H),8.22(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr＝2.03min。
实施例91：化合物91
化合物91a.(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸甲酯
在氮气气氛下，将(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸(2g，9.12mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。加入碳酸钾(2.02g，14.6mmol)，并使用冰浴冷却反应。加入碘甲烷(679μL，10.9mmol)，并将反应搅拌2h，并使其缓慢温热至室温。用水稀释反应混合物，并用二乙醚提取。用盐水洗涤有机相，通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为无色油的标题化合物(1.85g，87％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(d,J＝6.6Hz,3H),1.47(s,9H),2.24-2.45(m,1H),3.78(s,3H),4.15-4.37(m,2H),5.21-5.45(m,1H).LCMS(m/z)234.0[M+H],Tr＝1.57min。
化合物91b.(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酸甲酯
在氮气气氛下，将(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-羟基-丁酸甲酯(1.85g，7.93mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。加入叔-丁基(氯)联苯硅烷(2.89mL，11.1mmol)，接着加入咪唑(1.08g，15.9mmol)，并将反应搅拌72h。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯提取。将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用1:0至4:1的异-己烷/乙酸乙酯阶式梯度，获得作为浅绿色油的标题化合物(3.56g，95％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(d,J＝6.6Hz,3H),1.04(s,9H),1.10(s,9H),3.64(s,3H),4.18-4.26(m,1H),4.39-4.50(m,1H),5.34(d,J＝9.9Hz,1H),7.36-7.50(m,6H),7.60-7.69(m,2H),7.71-7.77(m,2H).LCMS(m/z)472.2[M+H],Tr＝4.13min.
化合物91c.(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酸
将(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酸甲酯(3.56g，7.55mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(3mL)的混合物中吸收，并使用冰浴冷却。然后加入氢氧化锂单水合物(1.27g，30.2mmol)，并将反应搅拌过夜。使用盐酸(2M)酸化溶液，直至溶液为pH2。然后用乙酸乙酯提取溶液。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，获得作为黄色油的标题化合物(3.41g，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.02-1.11(m,21H),4.26-4.35(m,1H),4.41-4.51(m,1H),5.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.35-7.49(m,6H),7.63-7.77(m,4H).LCMS(m/z)458.1[M+H],Tr＝3.68min。
化合物91d.(S)-1-[(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在氮气气氛下，将(S)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯双三氟乙酸盐(4.1g，8.33mmol)和(2S,3R)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酸(3.4g，7.45mmol)溶解于无水乙腈(25mL)中，并使用冰浴冷却。然后加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(3.95g，10.4mmol)和N,N-二异丙基乙胺(5.2mL，29.8mmol)，并将反应缓慢温热至室温，并将其搅拌2h。除去溶剂，并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用水洗涤。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用1:0至1:1的异-己烷/乙酸乙酯阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(1.95g，38％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.07(s,9H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),1.43-1.51(m,10H),1.73-2.01(m,3H),2.68-2.84(m,1H),3.45(d,J＝11.4Hz,1H),4.02-4.09(m,1H),4.19-4.31(m,1H),4.67(d,J＝11.4Hz,1H),4.83-4.92(m,2H),5.56(d,J＝9.6Hz,1H),7.34-7.47(m,6H),7.58-7.65(m,2H),7.66-7.74(m,2H).LCMS(m/z)702.2[M+H],Tr＝4.36min。
化合物91e.(S)-1-[(2S,3R)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在氮气气氛下，将(S)-1-[(2S,3R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.95g，2.79mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并使用冰浴冷却，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(379μL，4.19mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.95mL，11.2mmol)并除去挥发物。将残余物重新溶解，连同(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(728mg，3.35mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中。使用冰浴将溶液冷却，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.49g，3.91mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.95mL，11.2mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温，并将其搅拌过夜。将溶剂蒸发，并将剩余的残余物通过硅胶色谱纯化，使用异己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(1.02g，46％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.03(d,J＝6.9Hz,6H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H),1.49(s,9H),1.21-1.25(m,1H),1.74-1.94(m,2H),2.12-2.24(m,1H),2.66-2.86(m,2H),3.48(d,J＝11.1Hz,1H),4.06-4.29(m,4H),4.76(ABq,Δδ＝0.24,JAB＝11.8Hz,2H),5.16(d,J＝9.3Hz,1H),5.25(d,J＝9.0Hz,1H),6.72(d,J＝8.7Hz,1H),7.34-7.47(m,6H),7.57-7.65(m,2H),7.66-7.74(m,2H).LCMS(m/z)801.2[M+H],Tr＝4.31min。
化合物91f：(S)-1-[(2S,3R)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在氩气气氛下，将(S)-1-[(2S,3R)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.02g，1.27mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且使用冰浴冷却，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(173μL，1.91mmol)。将反应混合物搅拌1h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(885μL，5.08mmol)并且除去全部挥发物。将残余物重新溶解，连同(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(498mg，1.52mmol)溶解于无水乙腈(10mL)中。使用冰浴冷却溶液，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(677mg，1.78mmol)和N,N-二异丙基乙胺(885μL，5.08mmol)。将反应混合物缓慢温热至室温并且将其搅拌过夜。将溶剂蒸发，并且将剩余的残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(671mg，53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.00-1.05(m,6H),1.07(s,9H),1.10(d,J＝6.0Hz,3H),1.15-1.20(m,1H),1.51(s,6H),1.61(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.74-1.93(m,2H),2.18(s,3H),2.64-2.81(m,2H),3.45(d,J＝11.2Hz,1H),4.02-4.10(m,1H),4.48(dd,J＝8.0,5.6Hz,1H),4.74(ABq,Δδ＝0.23,JAB＝11.8Hz,2H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.54(d,J＝8.0Hz,1H),6.59-6.82(m,3H),7.35-7.50(m,7H),7.58-7.66(m,3H),7.67-7.77(m,3H),8.04(s,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H).LCMS(m/z)1010.5[M+H],Tr＝3.80min。
化合物91g:(S)-1-[(2S,3R)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸
将(S)-1-[(2S,3R)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(444mg，0.440mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(3mL)中吸收，并使用冰浴冷却。然后加入氢氧化锂单水合物(148mg，3.52mmol)，并使反应缓慢温热至室温，并将其搅拌80分钟。然后用盐酸(2M)中和溶液，并浓缩，直至除去挥发物，并获得作为黄色固体的标题化合物(368mg，100％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.83(d,J＝6.5Hz,3H),0.87-93(m,7H),0.96(s,9H),1.16-1.61(m,13H),1.63-1.81(m,2H),2.10-2.23(m,2H),2.26-2.33(m,1H),2.64-2.76(m,1H),3.98-4.21(m,3H),4.86(d,J＝11.8Hz,1H),5.08(d,J＝9.6Hz,1H),6.81(ABq,Δδ＝0.17,JAB＝16.2Hz,2H),7.13-7.19(m,1H),7.22-7.29(m,1H),7.32-7.47(m,6H),7.52-7.63(m,4H),7.72-8.12(m,3H).LCMS(m/z)836.6[M+H],Tr＝3.03min。
化合物91h
将(S)-1-[(2S,3R)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丁酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(368mg，0.440mmol)溶解于无水四氢呋喃(150mL)中。然后加入N,N-二甲基氨基吡啶(5mg，0.044mmol)、N,N-二异丙基乙胺(383μL，2.2mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(201mg，0.528mmol)，并将反应置于氮气气氛下。将反应搅拌过夜。除去所有挥发物，并将残余物溶解于乙酸乙酯中，并用盐酸(1M)洗涤。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至3:2的阶式梯度，获得作为白色固体的标题化合物(175mg，49％)。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.94-1.06(m,6H),1.09(s,9H),1.15(s,9H),1.55(d,J＝6.7Hz,3H),1.67-1.79(m,2H),1.92-2.00(m,6H),2.49-2.61(m,1H),2.73-2.86(m,1H),3.44(q,J＝6.9Hz,1H),3.61(d,J＝12.5Hz,1H),4.14-4.24(m,1H),4.29-4.39(m,1H),4.43-4.52(m,1H),5.62(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),5.82(q,J＝7.1Hz,1H),6.29-6.52(m,3H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.38-7.54(m,6H),7.61(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.71-7.84(m,4H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)818.5[M+H],Tr＝4.30min。
在氮气气氛下，将化合物91h溶解于四氢呋喃(1.07mL)中，并使用冰浴冷却。加入N-四丁基氟化铵(1.07mL，0.903mmol)，并且将反应搅拌2.5h。然后用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并用二氯甲烷提取。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的阶式梯度。分离的材料仍然含有四丁基铵盐，因此将残余物溶解于二氯甲烷中，用饱和氯化铵溶液洗涤，通过无水硫酸干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用1:1异-己烷/乙酸乙酯，获得作为白色固体的标题化合物(17mg，14％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.78-1.02(m,10H),1.23(s,6H),1.35-1.42(m,3H),1.69-1.74(m,1H),1.89-2.12(m,3H),2.53-2.78(m,1H),3.63-3.98(m,3H),4.16(m,2H),4.51-4.68(m,1H),5.79-6.12(m,2H),6.17-6.66(m,4H),7.38-7.48(m,1H),7.53-7.65(m,1H),7.68-7.80(m,1H),7.88(s,1H),8.00-8.17(m,1H).LCMS(m/z)580.2[M+H],Tr＝2.25min。
实施例92：化合物92
化合物92a.(S)-1-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(13mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯中加入三氟乙酸(13mL，173mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌16h。将反应真空浓缩并将残余物从甲苯(3×)共同蒸发。将所得到的棕色粘性油溶解于无水乙腈(5mL)中，并加入之前已经在0℃下搅拌20分钟的无水乙腈(25mL)中的Fmoc-L-天冬氨酸4-叔-丁酯(1.78g，4.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.0mL，17.3mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.60g，4.3mmol)的溶液中。将反应温热至室温，并搅拌16h，接着真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯2:1，获得作为清澈的粘性油的标题化合物(2.5g，88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.46(s,9H),1.69–1.83(m,2H),1.87–2.00(m,1H),2.15–2.27(m,1H),2.79–2.67(m,2H),2.90–3.02(m,1H),3.81–3.93(m,2H),4.21–4.29(m,1H),4.32–4.44(m,3H),4.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),5.31–5.43(m,1H),5.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(app t,J＝7.4Hz,2H),7.41(app t,J＝7.4Hz,2H),7.59–7.66(m,2H),7.78(d,J＝7.6Hz,2H).LCMS(m/z)＝654.2[M+H],Tr＝3.63min。
化合物92b.(S)-1-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水乙腈(40mL)中的(S)-1-[(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(2.5g，3.8mmol)中加入二乙胺(7.7mL，76.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，接着真空浓缩。在室温和氮气气氛下，将残余物溶解于无水乙腈(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，3.8mmol)、缬氨酸(1.3g，3.8mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(2.0g，5.4mmol)。在室温下16h后，将反应真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯3:1，然后1:1，获得作为白色泡沫的标题化合物(2.0g，70％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.85–1.05(m,6H),1.43(s,9H),1.67–1.82(m,2H),1.84–1.99(m,1H),2.09–2.29(m,2H),2.65–2.81(m,2H),2.83–3.03(m,1H),3.79–3.93(m,2H),4.04–4.13(m,1H),4.25(t,J＝6.9Hz,1H),4.29–4.54(m,3H),4.71(d,J＝12.0Hz,1H),4.98(d,J＝12.0Hz,1H),5.40–5.52(m,1H),6.87(d,J＝8.0Hz,1H),7.34(app t,J＝7.4Hz,2H),7.42(app t,J＝7.4Hz,2H),7.56–7.67(m,2H),7.78(app t,J＝7.4Hz,2H).LCMS(m/z)＝753.3[M+H],Tr＝3.63min。
化合物92c.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水乙腈(30mL)中的(S)-1-{(S)-3-叔-丁氧基羰基-2-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁氧基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.5g，1.99mmol)中加入二乙胺(4.1mL，39.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，接着真空浓缩。将残余物溶解于无水二氯甲烷(21mL)中，并且在室温和氮气气氛下，加入(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(434mg，1.33mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.8mL，16.0mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(759mg，1.99mmol)。将溶液在室温下搅拌2h，用饱和碳酸氢钠水溶液淬灭并用二氯甲烷提取。将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，1:2，然后0:1，获得作为粘性油的标题化合物(550mg，33％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)0.90(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.42(s,9H),1.48(s,3H),1.61(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.69–1.79(m,2H),1.83–1.97(m,1H),2.18(s,3H),2.10–2.25(m,2H),2.68–2.76(m,2H),2.83–2.97(m,1H),3.77–3.94(m,2H),4.27–4.41(m,2H),4.69(d,J＝11.8Hz,1H),4.95(d,J＝11.8Hz,1H),5.36–5.46(m,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.37(d,J＝8.5Hz,1H),6.64,6.78(ABq,J＝16.3Hz,2H),6.78–6.88(m,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝840.4[M+H],Tr＝3.40min。
化合物92
在0℃下，向四氢呋喃(23mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-叔-丁氧基羰基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(500mg，0.59mmol)中加入氢氧化锂单水合物(125mg，2.97mmol)。将反应在0℃下搅拌3h，并通过用盐酸(2M)酸化至pH6来淬灭。将反应真空浓缩，接着从甲苯(3×)，然后乙腈(3×)共同蒸发，并且高真空干燥16h。将所得到的残余物溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，并且在室温下，加入N,N-二异丙基乙胺(523μL，2.95mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(337mg，0.89mmol)和4-二甲基氨基吡啶(7mg，0.06mmol)。将反应搅拌16h。加入更多量的2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(300mg，0.79mmol)，并将反应加热至40℃，持续6h。将反应冷却，并真空浓缩。用乙酸乙酯稀释随后的残余物，并用水洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后0:1，获得作为油的标题化合物。将其进一步通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后0:1，获得作为白色固体的标题化合物(120mg，31％，2步)。将分析样品进一步通过反相制备性HPLC纯化。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.94–0.87(m,6H),1.31(s,3H),1.46(s,3H),1.47(s,9H),1.58–1.65(m,1H),1.67(d,J＝6.9Hz,3H),1.80–2.01(m,4H),2.63–2.75(m,1H),2.78(dd,J＝15.4,5.9Hz,1H),2.91(dd,J＝15.4,7.8Hz,1H),3.74–3.87(m,1H),3.96(d,J＝12.3Hz,1H),4.21(t,J＝9.4Hz,1H),4.30–4.40(m,1H),5.82–5.93(m,3H),6.36(d,J＝9.4Hz,1H),7.11(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.68(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝650.3[M+H],Tr＝2.88min。
实施例93：化合物93
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(0.5mL)中的化合物92(70mg，0.11mmol)中，加入三氟乙酸(150μL)。将反应搅拌2h，并加入更多量的三氟乙酸(300μL)。将反应再搅拌2h后，将反应真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯/甲醇4:1纯化，获得作为白色固体的标题化合物(40mg，61％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.89–1.01(m,6H),1.37(s,3H),1.52(s,3H),1.63–1.79(m,2H),1.72(d,J＝6.7Hz,3H),1.84–2.04(m,3H),2.67–2.77(m,1H),2.88–3.01(m,2H),3.91–4.01(m,1H),4.16–4.28(m,1H),4.42(d,J＝12.9Hz,1H),5.84–6.00(m,2H),6.47,6.51(ABq,J＝16.7Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.85–7.93(m,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝594.2[M+H],Tr＝2.06min。
实施例94：化合物94
化合物94a.(S)-1-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(16mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(2.5g，5.41mmol)中加入三氟乙酸(16mL，217mmol)。将溶液温热至室温，并且搅拌16h。将反应真空浓缩，并将残余物从甲苯(3×)共同蒸发。将所得到的棕色粘性油溶解于无水乙腈(5mL)中，并加入之前已经在0℃下搅拌20分钟的无水乙腈(25mL)中的Nα-Fmoc-N(im)-三苯甲基-L-组氨酸(3.4g，5.4mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.8mL，21.6mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(2.1g，5.4mmol)的溶液。将反应温热至室温并且搅拌72h，然后真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用乙酸乙酯，获得作为白色泡沫的标题化合物(4.0g，86％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.52–1.91(m,4H),2.03–2.18(m,1H),2.93–3.19(m,3H),3.77–3.91(m,1H),3.99(d,J＝9.8Hz,1H),4.21–4.37(m,3H),4.63(d,J＝12.0Hz,1H),4.94(d,J＝12.0Hz,1H),5.35–5.48(m,1H),6.04–6.17(m,1H),6.63(s,1H),7.04–7.47(m,20H),7.52–7.63(2H),7.72–7.81(m,2H).LCMS(m/z)＝862.3[M+H],Tr＝2.97min。
化合物94b.(S)-1-[(S)-2-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水乙腈(50mL)中的(S)-1-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(4.0g，4.64mmol)中加入二乙胺(9.4mL，92.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌45分钟，接着真空浓缩。在室温和氮气气氛下，将残余物溶解于无水乙腈(50mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(2.4mL，13.9mmol)、Fmoc-L-缬氨酸(1.6g，4.64mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(2.5g，6.5mmol)。在室温下16h后，将反应真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后0:1，获得作为粘性油的标题化合物(2.5g，56％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.51–1.91(m,4H),2.07–2.28(m,2H),2.87–3.09(m,3H),3.77–3.99(m,2H),4.01–4.05(m,1H),4.18–4.52(m,4H),4.65(d,J＝12.0Hz,1H),4.95(d,J＝12.0Hz,1H),5.44–5.53(m,1H),5.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.56(s,1H),7.03–7.45(m,20H),7.54–7.65(m,2H),7.73–7.81(m,2H).LCMS(m/z)＝961.5[M+H],Tr＝3.02min。
化合物94c.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水乙腈(40mL)中的(S)-1-[(S)-2-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁氧基氨基]-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(2.5g，2.60mmol)中加入二乙胺(5.4mL，52.0mmol)。将残余混合物在室温下搅拌1h，接着真空浓缩。将这残余物溶解于无水乙腈(28mL)中，并且在室温和氮气气氛下，加入(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(567mg，1.73mmol)、N,N-二异丙基乙胺(3.7mL，20.8mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(989mg，2.60mmol)。将溶液在室温下搅拌16h，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后0:1，获得作为棕色油的标题化合物(1.5g，55％，2步)。LCMS(m/z)＝1050.4[M+H],Tr＝2.86min。
在0℃下，向四氢呋喃(55mL)和水(12mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.5g，1.43mmol)中，加入氢氧化锂单水合物(300mg，7.15mmol)。将反应在0℃下搅拌3h，并通过用盐酸(2M)酸化至pH6来淬灭。将反应真空浓缩，接着从甲苯(3×)，然后乙腈(3×)共同蒸发，并高真空干燥16h。将所得到的残余物溶解于无水四氢呋喃(477mL)中，并在室温下加入N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.15mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(816mg，2.15mmol)和4-二甲基氨基吡啶(17mg，0.14mmol)。将反应搅拌16h，用乙酸乙酯稀释并用水洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。产生作为黄色油的粗制标题化合物(600mg，49％，2步)。通过反相制备性HPLC获得了分析样品。1H NMR(300MHz,CD3CN)δ0.82–0.97(m,6H),1.30(s,3H),1.45(s,3H),1.48–1.57(m,1H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H),1.63–2.04(m,5H),2.67(td,J＝12.7,2.7Hz,1H),3.02–3.21(m,2H),3.68–3.81(m,1H),3.92(d,J＝11.8Hz,1H),4.11–4.20(m,1H),4.26–4.39(m,1H),5.74–5.85(m,1H),5.90(q,J＝6.7Hz,1H),6.19(d,J＝16.3Hz,1H),6.30–6.40(m,1H),6.44(d,J＝16.3Hz,1H),6.90(s,1H),6.97–7.12(m,6H),7.15–7.32(m,8H),7.34–7.43(m,2H),7.60(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.85–8.01(m,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝858.5[M+H],Tr＝2.44min。
实施例95：化合物95
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(5mL)中的化合物94(400mg，0.47mmol)中，加入三氯乙酸(500μL)。将反应搅拌1h，并真空浓缩。将残余物通过反相制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(12mg，4％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(s,3H),1.50(s,3H),1.53–1.73(m,2H),1.79(d,J＝6.7Hz,3H),1.82–2.01(m,3H),2.62–2.75(m,1H),3.07–3.30(m,3H),4.27(t,J＝9.4Hz,1H),4.32–4.44(m,1H),5.99(q,J＝6.7Hz,1H),6.11–6.20(m,1H),6.26,6.31(ABq,J＝16.5Hz,2H),7.12(d,J＝9.4Hz,1H),7.31(s,1H),7.49(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(s,1H),8.29(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝616.3[M+H],Tr＝1.55min。
实施例96：化合物96
化合物96a.N-(5-溴-2-甲酰基-苯基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-丙酰胺
制备无水二氯甲烷(40mL)中的2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-丙酸(3.11g，15.2mmol)的溶液，并且加入草酰氯(2.0mL，22.8mmol)，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(5μL)。将反应混合物在室温下搅拌2h，然后蒸发，获得无色油。将油溶解于无水二氯甲烷(40mL)中，并加入草酰氯(1.0mL，11.4mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(5μL)。在室温下搅拌30分钟后，加入更多草酰氯(0.25mL，2.8mmol)。搅拌30分钟后，将反应混合物蒸发至干。将残余物溶解于无水二氯甲烷(40mL)中，并加入二氯甲烷(60mL)中的2-氨基-4-溴代苯甲醛(2.54g，12.7mmol)和三乙胺(2.12mL，15.2mmol)，在冰浴上冷却。使反应混合物温热至室温，并搅拌15h。用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)洗涤所得到的溶液。用二氯甲烷(80mL)提取含水层。将有机层合并，并用盐水(120mL)洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得黄色油。将油通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1纯化，产生作为月白色固体的标题化合物(3.64g，83％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,6H),0.99(s,9H),1.49(d,J＝6.7Hz,3H),4.39(q,J＝6.7Hz,1H),7.40(d,J＝8.3Hz,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),9.10(s,1H),9.91(s,1H),11.82-11.98(br s,1H).LCMS(m/z)386.0,388.0[M+H],Tr＝4.01min。
化合物96b.7-溴-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉
将乙醇中的氨溶液(2M，14mL，28mmol)加入N-(5-溴-2-甲酰基-苯基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-丙酰胺(0.5g，1.36mmol)中。将混合物在微波反应器中在150℃下加热2h。将乙醇中的第二个氨溶液(2M，14mL，28mmol)加入N-(5-溴-2-甲酰基-苯基)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-丙酰胺(1.0g，2.72mmol)中。将混合物在微波反应器中在150℃下加热2h。将两个所得到的溶液合并并蒸发，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/二氯甲烷1:1至1:3至0:1，产生作为黄色胶体的标题化合物(1.34g，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.08(s,6H),0.91(s,9H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H),5.22(q,J＝6.5Hz,1H),7.71-7.83(m,2H),8.26(s,1H),9.40(s,1H).LCMS(m/z)367.0,369.0[M+H],Tr＝4.00min。
化合物96c.(E)-4-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯
制备环戊基甲醚(20mL)和水(10mL)中的7-溴-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉(1.0g，2.72mmol)和(E)-2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-丁-3-烯酸甲酯(65％纯，1.08g，2.75mmol)的溶液，并且加入双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(110mg，0.14mmol)。将搅拌的混合物加热至80℃，持续4.5h，然后冷却至室温，并用水(30mL)稀释。用乙酸乙酯提取混合物(3×30mL)。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得红色胶体。将胶体通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1，产生作为黄色胶体的标题化合物(1.07g，95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07(s,6H),0.90(s,9H),1.48(s,6H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),3.75(s,3H),5.21(q,J＝6.5Hz,1H),6.64-6.80(m,2H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.96(s,1H),9.35(s,1H).LCMS(m/z)415.2[M+H],Tr＝3.97min。
化合物96d.(E)-4-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸
将四氢呋喃(50mL)中的(E)-4-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯(1.07g，2.58mmol)的溶液冷却至0℃，接着加入氢氧化锂的水溶液(1M，8mL，8mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌20h。用水(50mL)稀释反应混合物，然后用二乙醚(60mL)洗涤，接着用饱和硫酸氢钾溶液酸化至pH2。用二乙醚(3×30mL)提取所得到的混合物。将提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，产生作为黄色胶体的标题产物(0.605g，59％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.06(s,3H),0.08(s,3H),0.90(s,9H),1.53(s,6H),1.64(d,J＝6.5Hz,3H),5.22(q,J＝6.5Hz,1H),6.64-6.81(m,2H),7.73,7.87(ABq,J＝8.5Hz,2H),7.99(s,1H),9.40(s,1H).LCMS(m/z)401.2[M+H],Tr＝3.43min。
化合物96e.(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-4-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
将无水二氯甲烷(20mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(645mg，1.49mmol)的溶液在氮气气氛下冷却至0℃，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(345μL，3.0mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h，然后加入N,N-二异丙基乙胺(1.03mL，5.97mmol)，接着蒸发至干，获得粗制胺。制备乙腈(40mL)中的(E)-4-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(505mg，1.26mmol)的溶液，并且加入N,N-二异丙基乙胺(1.03mL，5.97mmol)和2-(1h-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(718mg，1.89mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5分钟，接着加入乙腈(20mL)中的粗制胺溶液。将反应混合物搅拌2h。将溶液蒸发，并且将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮4:1至3:2的梯度，产生作为黄色固体和作为非对映异构体的1:1混合物的不纯标题化合物(1.406g)。LCMS(m/z)813.4,815.3,817.4[M+H],Tr＝3.98min。
化合物96f.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-(1-羟基-乙基)-喹唑啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸
制备四氢呋喃(20mL)中的粗制(S)-1-{(S)-2-[(S)-2-((E)-4-{2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹唑啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-丙酰基}-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(675mg，0.6mmol)的溶液，并且加入四氢呋喃中的n-四丁基氯化铵溶液(1M，5mL，5mmol)。将反应在室温下搅拌3h，然后加入更多的四氢呋喃中的四甲基氯化铵溶液(1M，2mL，2mmol)。将反应在室温下搅拌2h，然后蒸发，获得黄色油。将这通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇1:0至19:1至4:1的梯度，获得作为黄色胶体和作为非对映异构体1:1混合物的标题化合物(76mg，22％)。LCMS(m/z)569.2[M+H],Tr＝1.80m。
将无水二氯甲烷(20mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-(1-羟基-乙基-喹唑啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸的溶液冷却至0℃，接着加入N,N-二异丙基乙胺(35μL，0.195mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(55mg，0.145mmol)。使反应温热至室温，并且搅拌16h。将反应混合物蒸发至干，并通过反相制备性HPLC纯化，在27分钟中使用C18柱和水/乙腈4:1至0:1的梯度，产生作为白色固体的标题化合物(3.8mg，11％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H),1.37(s,3H)),1.52(s,3H),1.62(d,J＝7.1Hz,3H),1.65-1.76(m,2H),1.79(d,J＝6.9Hz,3H),1.84-2.07(m,2H),2.67-2.88(m,1H),3.77-3.89(m,1H),4.32(d,J＝10.5Hz,1H),4.40(d,J＝11.8Hz,1H),4.49(d,J＝12.3Hz,1H),5.80(q,J＝7.1Hz,1H),5.89(q,J＝6.9Hz,1H),6.30(d,J＝16.5Hz,1H),6.60(d,J＝16.5Hz,1H),7.56(s,1H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),9.39(s,1H).LCMS(m/z)551.2[M+H],Tr＝2.16min。
实施例97：化合物97
在0℃和氮气气氛下，向无水四氢呋喃(100μL)中的化合物93(5mg，0.008mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(7.5μL，0.04mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(4.8mg，0.013mmol)并搅拌2分钟。加入二甲胺盐酸盐(1mg，0.013mmol)，并将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物直接置于硅胶上，并使用乙酸乙酯/甲醇4:1纯化，获得作为白色固体的标题化合物(2.5mg，50％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),1.36(s,3H),1.50(s,3H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H),1.82–2.01(m,3H),2.67–2.82(m,3H),2.83(s,3H),2.96(d,J＝8.0Hz,1H),3.00(s,3H),3.08(d,J＝7.1Hz,1H),3.80–3.87(m,1H),4.27(d,J＝9.6Hz,1H),4.39–4.48(m,1H),5.88(q,J＝6.7HZ,1H),6.13(t,J＝7.6Hz,1H),6.49,6.52(ABq,J＝16.5Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.71(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝621.3[M+H],Tr＝1.92min。
实施例98：化合物98
在0℃和氮气气氛下，向无水四氢呋喃(200)μL中的化合物93(9mg，0.015mmol)中，加入N,N-二异丙基乙胺(14μL，0.08mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(9.0mg，0.02mmol)，并搅拌2分钟。加入哌啶(2μL，0.02mmol)并将反应在室温下搅拌1.5h。将反应混合物直接置于硅胶上，并使用乙酸乙酯/甲醇10:1纯化，获得作为白色固体的标题化合物(2.5mg，25％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.37(s,3H),1.51(s,3H),1.52–1.65(m,7H),1.66–1.74(m,2H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H),1.83–2.01(m,3H),2.71–2.79(m,1H),2.84–2.96(m,1H),3.10–3.21(m,1H),3.46–3.59(m,1H),3.67–3.88(m,3H),4.20–4.31(m,1H),4.38–4.50(m,1H),5.90(q,J＝6.7Hz,1H),6.07(t,J＝6.5Hz,1H),6.49,6.52(ABq,J＝16.3Hz,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(s,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝661.2[M+H],Tr＝2.14min。
实施例99：化合物99
在室温和氮气气氛下，向无水四氢呋喃(100μL)中的化合物93中，加入N,N-二异丙基乙胺(7.5μL，0.04mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(4.8mg，0.013mmol)和吡咯烷(1μL，0.013mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将反应混合物直接置于硅胶上，并使用乙酸乙酯/甲醇10:1纯化，获得作为白色固体的标题化合物(3.8mg，74％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.36(s,3H),1.50(s,3H),1.72(d,J＝6.9Hz,3H),1.72–2.02(m,9H),2.70–2.80(m,1H),2.89–2.98(m,2H),3.45–3.54(m,1H),3.66–3.78(m,1H),3.83–3.96(m,2H),4.28(t,J＝9.6Hz,1H),4.41–4.50(m,1H),5.92(q,J＝6.9Hz,1H),6.15(t,J＝7.4Hz,1H),6.47(s,2H),7.22–7.33(m,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.82(d,J＝8.5Hz,1H),7.84–7.88(m,1H),8.20(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)＝647.4[M+H],Tr＝2.09min。
实施例100和101：化合物100和101
化合物100a.2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酸
用n-丁基锂(己烷中2.5M溶液，49mL，123mmol)处理无水四氢呋喃(100mL)中的N,N-二异丙胺(12.5g，123mmol)的冷却(-78℃)溶液。将温度升至0℃，持续30分钟，然后再次冷却至-78℃。逐滴加入无水四氢呋喃(100mL)中的惕各酸(5.00g，49.4mmol)。将温度升至室温，持续1h，然后再次冷却至-78℃。逐滴加入无水四氢呋喃(100mL)中的丙酮(2.86g，49.4mmol)。搅拌3h后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，并使其温热至室温。通过加入浓盐酸将pH调节至pH2，并加入二乙醚(400mL)。分离有机层，并真空除去挥发物。将残余物在二乙醚(200mL)和碳酸氢钠饱和溶液(300mL)之间分离。用浓盐酸将含水层酸化至pH1，然后用二乙醚(2x 100mL)再次提取。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Biotage筒，用异-己烷/丙酮1:0至3:2的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(5.129g，66％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(s,3H),1.31(s,3H),1.38(s,3H),5.28(d,J＝17.6Hz,1H),5.34(d,J＝10.9Hz,1H),6.25(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H)。
化合物100b.2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸
用叔-丁基二甲基氯硅烷(16.7g，63.2mmol)处理二氯甲烷(150mL)中的2-(1-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酸(2.0g，12.6mmol)和2，6-卢剔啶(13.5g，126.4mmol)的冷却溶液(0℃)溶液。搅拌1h后，真空除去挥发物，将残余物在甲醇(100mL)和水(50mL)中吸收，并用碳酸钾(20g)处理。搅拌16h后，真空除去挥发物，并用水(50mL)稀释残余物，用硫酸氢钾酸化至pH 2，并用二氯甲烷(3×25mL)提取。将所有有机物合并，并真空除去挥发物，获得作为清澈油的标题化合物(3.288g，95％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.24(s,3H),0.25(s,3H),0.94(s,9H),1.34(s,3H),1.37(s,3H),1.38(s,3H),5.29(m,2H),6.17(dd,J＝17.6,10.9Hz,1H),10.99(br s,1H)。
化合物100c.(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸
用三乙胺(265μL，1.90mmol)处理无水乙腈(3mL)中的2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸(258mg，0.95mmol)、乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(279mg,0.95mmol)、醋酸钯(II)(43mg，0.19mmol)、tris-(o-甲苯基)膦(87mg，0.29mmol)的溶液。在微波下在100℃下搅拌20min后，将反应冷却至室温，并真空除去挥发物。将残余物在二氯甲烷和饱和硫酸氢钾溶液之间分离。将有机物合并并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的连续梯度洗脱，获得作为无色油的标题化合物(300mg，65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,3H),0.22(s,3H),0.94(s,9H),1.44(s,3H),1.45(s,3H),1.50(s,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),2.17(s,3H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.76(m,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.7Hz,1H),8.03(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)486.3[M+H],Tr＝3.64min。
化合物100d和100e.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-乙酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯和(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基酯
以化合物82c相同的方式制备化合物100d和100e，使用(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸替代(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸，100d 21％产量，LCMS(m/z)898.5,900.5,902.5[M+H],Tr＝4.14min，100e 54％产量。LCMS(m/z)604.3[M+H],Tr＝4.13min。
化合物100f.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
用三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯(120μL，0.664mmol)处理二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(176.5mg，0.332mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃搅拌70min后，用碳酸氢钠的饱和溶液淬灭反应。用二氯甲烷提取含水层。将合并的有机物通过相分离器过滤，并真空除去挥发物，以提供作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。向白色固体中，加入无水乙腈(10mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酸[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-1-基酯(200.0mg，0.332mmol)的溶液和N,N-二异丙基乙胺(120μL，0.664mmol)。在室温下搅拌19h后，在0℃下用盐酸(1M，30mL)淬灭反应。用乙酸乙酯提取含水层。用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将粗制残余物与前一步骤获得的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-乙酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯混合，并通过硅胶色谱纯化，使用50g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0酯1:3的连续梯度洗脱，获得作为白色固体和非对映异构体1:1混合物的标题化合物(3步中，305.0mg，55％)。LCMS(m/z)898.5/900.5[M+H],Tr＝4.16min。
化合物100g和化合物100
用氢氧化锂单水合物(72mg，1.695mmol)处理四氢呋喃/水(25mL，4:1)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2-[1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-1-甲基-乙基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(305.0mg，0.339mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌2h后，用盐酸(2M，1.0mL)淬灭反应混合物。真空除去挥发物。将残余乙酸和三氯乙醇与四氢呋喃/甲苯共沸掉(3×)，然后用二乙醚研磨残余物，并真空干燥。向白色固体中，加入干燥的四氢呋喃(120mL)、分子筛。将这溶液冷却至0℃，并随后用N,N-二异丙基乙胺(300μL，1.695mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(4.0mg，0.034mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(154.7mg，0.407mmol)处理。在0℃下搅拌1.5h并且在室温下搅拌18h后，真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和盐酸(1M，30mL)之间分离。用乙酸乙酯提取含水层。用碳酸氢钠的饱和溶液洗涤合并的有机层，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/丙酮1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体和非对映异构体混合物的标题化合物100g(59.3mg，25％，LCMS(m/z)708.5[M+H]，Tr＝3.49min和708.5[M+H],Tr＝3.98min)，连同化合物100，将其通过制备性反相HPLC进一步纯化，获得作为白色固体和作为单一非对映异构体的化合物100(10.3mg，5.1％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93-1.05(m,6H),1.33(s,3H),1.37(s,3H),1.53(s,3H),1.65(d,J＝7.4Hz,3H),1.69-1.80(m,4H),1.85-2.07(m,4H),2.68-2.81(m,1H),3.76-3.86(m,1H),4.31(d,J＝10.3Hz,1H),4.35-4.45(m,1H),5.74(q,J＝7.3Hz,1H),5.93(q,J＝6.7Hz,1H),6.43,6.59(ABq,JAB＝16.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.76-7.86(m,2H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝2.21min。
化合物101
用氢氟酸(水中48wt％，260μL，7.062mmol)处理乙腈/四氢呋喃(10mL，9:1)中的化合物100g(49.1mg，0.070mmol)的溶液。在室温下搅拌2h后，将混合物缓慢倒在碳酸氢钠的饱和溶液上。用乙酸乙酯提取含水层(2×)。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过反相制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的化合物101(2.6mg，12％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.94-1.02(m,6H),1.33(s,3H),1.37(s,3H),1.60-1.76(m,7H),1.87-1.96(m,4H),1.97-2.07(m,2H),2.68-2.80(m,1H),3.74-3.86(m,1H),4.28-4.50(m,2H),5.73(q,J＝7.1Hz,1H),5.93(q,J＝6.9Hz,1H),6.42,6.58(ABq,J＝16.5Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.70(s,1H),7.76-7.86(m,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝2.20min。
实施例102和103：化合物102和103
化合物102a.3-甲基-3-乙烯基-二氢-呋喃-2-酮
将无水四氢呋喃(20mL)中的N,N-二异丙胺(1.68mL，0.012mol)的溶液在氮气气氛下冷却至-30℃。加入己烷中的n-丁基锂(4.4mL，0.011mmol)的2.5M溶液，并且将反应温热至-10℃。将溶液搅拌10分钟，接着加入四氢呋喃(10mL)中的3-甲基-二氢-呋喃-2-酮(1.0g，0.01mmol)。将反应在-5℃下搅拌15分钟，接着加入二-μ-溴双(三-叔-丁基膦)二钯(I)(93mg，0.12mmol)和乙烯基溴(四氢呋喃中1M，13mL，0.13mmol)。将反应温热酯室温，并搅拌2h。然后将反应混合物冷却至-10℃，接着加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，然后盐酸(2M)，至pH1。分层，并用二乙醚(20mL)提取含水层。将有机层合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得橙色胶体。将胶体通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/二乙醚1:1洗脱，产生作为黄色油的标题产物(0.533g，42％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(s,3H),2.11-2.22(m,1H),2.31-2.41(m,1H),4.20-4.36(m,2H),5.16-5.26(m,2H),5.84-5.96(m,1H)。
化合物102b.7-溴-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹啉
将二氯甲烷(55mL)中的(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙醇(2.52g，10mmol)的溶液冷却至0℃，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(2.7mL，12mmol)和2,6-卢剔啶(1.75mL，15mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后用水中的磷酸二氢钾的饱和溶液处理。用二氯甲烷提取含水层。将提取物合并，通过无水硫酸钠干燥，并将挥发物蒸发。使用相同比例的反应物，以相同的方式从(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙醇(375mg，1.49mmol)制备第二批。相同工作后，合并粗制物，并通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯99:1至24:1的阶式梯度，产生作为固体的标题化合物(3.96g，94％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.02(s,3H),0.12(s,3H),0.94(s,9H),1.54(d,J＝6.5Hz,3H),5.12(q,J＝6.5Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.24(s,1H)。
化合物102c.3-((E)-2-{2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹啉-7-基}-乙烯基)-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮
制备1,4-二噁烷(52mL)中的7-溴-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹啉(1.26g,3.43mmol)和3-甲基-3-乙烯基-二氢-呋喃-2-酮的溶液，并且加入三(o-甲苯基)膦(420mg，1.37mmol)、醋酸钯(II)(307mg，1.37mmol)和N,N-二环己基甲胺(1.18mL，5.5mmol)。将搅拌的混合物在氮气气氛下加热至回流，持续3.5h。将其简短冷却，接着加入更多的醋酸钯(II)(77mg，0.34mmol)和三(o-甲苯基)膦(105mg，0.34mmol)。将其重新加热至回流并搅拌1h，接着冷却至室温。将反应混合物蒸发至干，然后通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯4:1洗脱，产生作为黄色半固体的标题产物。将材料溶解于二氯甲烷(50mL)中，并过滤除去不溶性固体。将溶液蒸发，以获得作为黄色胶体的标题产物(1.25g，88％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.02(s,3H),0.14(s,3H),0.94(s,9H),1.49(s,3H),1.52(d,J＝6.5Hz,3H),2.31-2.43(m,1H),2.56-2.67(m,1H),4.32-4.43(m,2H),5.12(q,J＝6.5Hz,1H),6.65(d,J＝16.3Hz,1H),6.82(d,J＝16.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(s,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)412.2[M+H],Tr＝3.47min。
化合物102d.(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酸甲酯
制备甲醇(12mL)中的3-((E)-2-{2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹啉-7-基}-乙烯基)-3-甲基-二氢-呋喃-2-酮(1.25g，3.03mmol)的搅拌溶液，并且加入三甲基原甲酸酯(1.33mL，12.1mmol)，接着加入浓硫酸(20μL)。将其在回流下加热18h。简短冷却后，加入更多三甲基原甲酸酯(1.33mL，12.1mmol)和浓硫酸(20μL)，并在回流下极热4.5h。将反应混合物冷却至室温，然后通过加入几滴饱和碳酸氢钠水溶液来中和。将溶液蒸发，获得浓稠浆液，然后将其在水(25mL)和二氯甲烷(25mL)之间分离。用二氯甲烷(2×15mL)提取水相。将有机相合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得棕色胶体。将胶体通过硅胶色谱纯化，用二氯甲烷/甲醇98:2洗脱，产生作为黄色油的标题产物(815mg，78％)。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ1.50(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H),1.99-2.11(m,1H),2.16-2.28(m,1H),3.33(s,3H),3.48(t,J＝6.7Hz,2H),3.75(s,3H),4.98-5.09(m,2H),6.66(s,2H),7.31(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)344.2[M+H],Tr＝1.55min。
化合物102e.(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酸
制备四氢呋喃(25mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酸甲酯(815mg，2.37mmol)的溶液，并且加入水(10mL)中的氢氧化锂单水合物(395mg，9.49mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌18h。然后用盐酸(2M)酸化至pH1，接着蒸发，获得作为黄色固体和作为非对映异构体混合物的粗制标题产物(2.43g)。LCMS(m/z)330.2[M+H],Tr＝1.21min。
化合物102f.(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
将无水二氯甲烷(40mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.24g，2.38mmol)的溶液冷却至0℃，接着加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(660μL，3.62mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1.5h，接着加入N,N-二异丙基乙胺(1.65mL，9.47mmol)。然后将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并加入N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的粗制(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酸(2.43g)和N,N-二异丙基乙胺(1.65mL，9.47mmol)。用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.37g，3.78mmol)处理反应，并在室温下搅拌3h。蒸发，然后通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/二氯甲烷/甲醇1:1:0至0:1:0至0:98:2至0:24:1洗脱，产生作为浅黄色固体和非对映异构体混合物的标题产物(1.17g，66％)。
化合物102和103
制备四氢呋喃(10mL)中的(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-(2-甲氧基-乙基)-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(200mg，0.242mmol)的溶液，并且加入水(2mL)中的氢氧化锂单水合物(30.5mg，0726mmol)的溶液。将溶液在室温下搅拌2.5h。用水(20mL)稀释反应，并用二乙醚(15mL)洗涤。用水(15mL)反提取醚。将水相合并，并用盐酸(2M)酸化至pH1。将溶液蒸发，获得黄色胶体，用二乙醚研磨，然后真空干燥24h，产生黄色固体。
将固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并且在3h内，在50℃下，使用注射泵，将所得到的溶液加入1,3-二氯乙烷(82mL)中的2-硝基-6-甲基苯甲酸酐(418mg，1.21mmol)和4-(二甲基氨基)吡啶(206mg，1.7mmol)的搅拌溶液中。在添加结束后，将反应在50℃下搅拌30分钟，然后冷却至室温。用冰盐水(50mL)、5％柠檬酸水溶液(50mL)、饱和的碳酸氢钠水溶液(50mL)和盐水(50mL)洗涤反应混合物。将溶液通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得白色胶体(290mg)。将胶体通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇1:0至24:1洗脱，获得无色胶体(76mg)。将胶体进一步通过HPLC纯化，使用Agilent Eclipse XDB/C187微米，250x 21.2mm柱，并且在30分钟内以20mL/min的水/乙腈4:1至0:1的梯度洗脱，获得两种分开的非对映异构体。
化合物102，作为白色固体的第一洗脱非对映异构体1(10.9mg，8％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.51(s,3H),1.60-1.76(m,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H),1.85-2.05(m,4H),2.09-2.21(m,1H),2.66-2.81(m,1H),3.30(s,3H),3.46-3.62(m,2H),3.75-3.87(m,1H),4.28(d,J＝10.3Hz,1H),4.35-4.47(m,2H),5.74(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.9Hz,1H),6.28(d,J＝16.5Hz,1H),6.46(d,J＝16.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.74-7.85(m,2H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝2.21min。
实施例103，作为白色固体的第二洗脱非对映异构体(24.2mg，17％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.99(d,J＝6.7Hz,6H),1.36(s,3H),1.68-1.75(m,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.73(d,J＝6.7Hz,3H),1.84-2.04(m,4H),2.05-2.28(m,2H),2.66-2.81(m,1H),3.30(s,3H),3.46-3.63(m,2H),3.76-3.89(m,1H),4.31(d,J＝10.3Hz,1H),4.36-4.46(m,2H),5.77(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.7Hz,1H),6.26(d,J＝16.5Hz,1H),6.54(d,J＝16.5Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(s,1H),7.79-7.82(m,2H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)594.3[M+H],Tr＝2.27min。
实施例104和105：化合物104和105
化合物104a.(R)-3-((R)-2-羟甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基)-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
向乙腈(86mL)和水(1.72mL)混合物中的(R)-4-异丙基-3-[(R)-2-甲基-2-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-丁-3-烯酰基]-噁唑烷-2-酮(2.93g，8.58mmol)的搅拌溶液中加入四氟硼酸锂(乙腈中1M，42.9mL，42.9mmol)。将混合物在氮气下在回流下加热5h，并使其冷却至环境温度。加入更多四氟硼酸锂(乙腈中1M，8.6mL，8.6mmol)，并且将混合物在回流下再加热75分钟，并使其冷却至环境温度。用水/二乙醚(2:3，100mL)稀释混合物，并分离有机层，并用水洗涤。用二乙醚反提取合并的含水洗涤液，并将合并的有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发，获得作为黄色油的标题化合物(1.89g，91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.35(s,3H),2.36-2.47(m,1H),2.56-2.70(br s,1H),3.47-3.54(m,1H),3.91(d,J＝11.6Hz,1H),4.22-4.31(m,2H),4.47-4.53(m,1H),4.97(d,J＝17.8Hz,1H),5.17(d,J＝10.7Hz,1H),6.09(dd,J＝17.8,10.7Hz,1H).LCMS(m/z)242.2[M+H],Tr＝1.82min。
化合物104b.(R)-3-[(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-2-甲基-丁-3-烯酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
在氮气下，在0℃下，向N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的(R)-3-((R)-2-羟甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基)-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(660mg，2.74mmol)和叔-丁基二甲基甲硅烷氯(533mg，3.56mmol)的搅拌溶液中，一次性加入咪唑(821mg，12.1mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后使其温热至环境温度，并搅拌5h。将混合物浓缩，然后在饱和氯化铵溶液和醚之间分离。分离有机层，并用水洗涤(3×)，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至19:1洗脱，获得作为无色油的标题化合物(316mg，32％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.05(s,3H),0.06(s,3H),0.86-0.94(m,6H),0.89(s,9H),1.45(s,3H),2.27-2.40(m,1H),3.71(d,J＝9.6Hz,1H),4.10-4.30(m,2H),4.43(d,J＝9.6Hz,1H),4.49-4.55(m,1H),4.99(d,J＝17.8Hz,1H),5.10(d,J＝9.6Hz,1H),6.17(dd,J＝17.8,10.9Hz,1H).LCMS(m/z)356.2[M+H],Tr＝4.02min。
化合物104c.(R)-3-{(E)-(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-4-[7-((R)-1-羟基-乙基)-萘-2-基]-2-甲基-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮
将无水1.4-二噁烷(10mL)中的(R)-1-(7-溴-萘-2-基)-乙醇(121.5mg，0.484mmol)、(R)-3-[(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-2-甲基-丁-3-烯酰基]-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(172.0mg，0.484mmol)、醋酸钯(II)(22mg，0.97mmol)、三(o-甲苯基)膦(29.5mg，0.097mmol)和N,N-二环己基甲胺(0.26mL，1.210mmol)的溶液在回流下加热1.5h。用醋酸钯(II)(22mg，0.097mmol)和三(o-甲苯基)膦(29.5mg，0.097mmol)处理混合物。在回流下搅拌24h后，冷却至温热，并用盐酸(1M，20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯提取含水层。用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤合并的有机物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的连续梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(116.7mg，46％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.07(s,6H),0.91(s,9H),1.15-1.30(m,6H),1.55-1.65(m,6H),2.29-2.46(m,1H),3.83(d,J＝9.6Hz,1H),4.10-4.33(m,2H),4.50-4.60(m,2H),5.00-5.15(m,1H),6.47(d,J＝16.5Hz,1H),6.70(d,J＝16.5Hz,1H),7.11-7.22(m,2H),7.40-7.50(m,2H),7.72-7.82(m,2H).LCMS(m/z)526.3[M+H],Tr＝4.03min。
化合物104d.(E)-(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-4-[7-((R)-1-羟基-乙基)-萘-2-基]-2-甲基-丁-3-烯酸
随后用过氧化氢(30％含水，120μL，1.110mmol)和氢氧化锂单水合物(18.6mg，0.444mmol)处理四氢呋喃/水(12mL，5:1)中的(R)-3-{(E)-(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-4-[7-((R)-1-羟基-乙基)-萘-2-基]-2-甲基-丁-3-烯酰基}-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(116.7mg，0.222mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌3.5h后，用过氧化氢(30％含水，120μL，1.110mmol)和氢氧化锂单水合物(18.6mg，0.444mmol)处理反应混合物。在0℃下搅拌2.5h后，用固体焦亚硫酸钠(850mg)淬灭反应。在室温下搅拌45min后，用盐酸(1M，20mL)酸化混合物。用二氯甲烷(2×)提取含水层。将合并的有机物通过相分离器过滤，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至3:2洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物(77.1mg，84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.15(s,6H),0.94(s,9H),1.47(s,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H),3.79,3.92(ABq,JAB＝9.6Hz,2H),5.08(q,J＝6.5Hz,1H),6.43(d,J＝16.5Hz,1H),6.72(d,J＝16.5Hz,1H),7.06-7.22(m,2H),7.40-7.60(m,2H),7.70-7.84(m,2H).LCMS(m/z)415.2[M+H],Tr＝3.40min。
化合物104e.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-萘-7-基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
用三甲基甲硅烷基-三氟甲烷磺酸酯(70μL，0.372mmol)处理二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(98.9mg，0.186mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌60min后，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应。用二氯甲烷提取含水层。将合并的有机物通过相分离器过滤，并真空除去挥发物，提供作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯。向白色固体中加入无水乙腈(10mL)中的(E)-(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-4-[7-((R)-1-羟基-乙基)-萘-2-基]-2-甲基-丁-3-烯酸(77.1mg，0.186mmol)的溶液，将溶液冷却至0℃，然后用N,N-二异丙基乙胺(130μL，0.744mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(85mg，0.223mmol)处理。在室温下搅拌20h后，用盐酸(1M，20mL)淬灭反应。用乙酸乙酯提取含水层(2×)。将有机物合并，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用25g Isolute筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:4的连续梯度洗脱，提供作为黄色胶体的标题化合物(48.0mg，31％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.11-0.16(m,6H),0.95(s,9H),1.20-1.35(m,9H),1.43(s,3H),1.60(d,J＝6.4Hz,3H),1.66-1.79(m,2H),1.88-1.97(m,1H),2.13-2.29(m,2H),3.63-3.73(m,1H),3.78-3.85(m,2H),3.92(d,J＝10.0Hz,1H),4.30-4.44(m,2H),4.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.95(d,J＝12.0Hz,1H),5.02-5.13(m,1H),5.25-5.36(m,1H),6.56(d,J＝16.5Hz,1H),6.69-6.78(m,2H),7.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.48(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.59(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.69-7.83(m,4H).LCMS(m/z)829.4/827.4[M+H],Tr＝3.88min。
化合物104和105
用氢氧化锂单水合物(31.2mg，0.743mmol)处理四氢呋喃/水(6mL，5:1)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-2-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷甲基)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-萘-7-基]-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(48.0mg，0.058mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌1.6h后，用盐酸(2M，380μL，0.743mmol)淬灭反应。真空除去挥发物，并将残余乙酸和三氯乙醇与甲苯/四氢呋喃共沸掉(6×)。然后用二乙醚研磨固体，提供作为白色固体的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[7-((R)-1-羟基-乙基)-萘-2-基]-2-羟甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸。LCMS(m/z)583.3[M+H],Tr＝1.97min。在3-颈100mL圆底烧瓶中，引入分子筛、2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(50mg，0.145mmol)、N,N-二甲基氨基吡啶(53.1mg，0.435mmol)和1,2-二氯乙烷(20mL)。将混合物维持在50℃，同时在2h内通过注射泵加入N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[7-((R)-1-羟基-乙基)-萘-2-基]-2-羟甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸的溶液。用N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)冲洗烧瓶，然后将其以相同速率加入反应混合物中。在50℃下搅拌2h后，加入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(50mg，0.145mmol)和N,N-二甲基氨基吡啶(53.1mg，0.435mmol)。在50℃下搅拌1h后，停止加热，并使反应在室温下静置过夜。真空除去挥发物，并将残余的N,N-二甲基甲酰胺与甲苯共沸掉。将残余物在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分离。然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤有机物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物首先通过硅胶色谱纯化，使用10g Isolute筒，用乙酸乙酯洗脱，探后通过反相制备性HPLC纯化，提供作为白色固体的化合物104(2.9mg，8.8％)和作为白色固体的化合物105(3.7mg)。
实施例104，化合物104.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96(d,J＝6.7Hz,3H),1.01(d,J＝6.7Hz,3H),1.50(s,3H),1.61-1.81(m,7H),1.86-2.03(m,3H),2.67-2.79(m,1H),3.69(d,J＝10.9Hz,1H),3.74-3.85(m,2H),4.32-4.44(m,2H),4.63(d,J＝12.5Hz,1H),5.64(q,J＝7.1Hz,1H),6.02(q,J＝6.5Hz,1H),6.25,6.46(ABq,JAB＝16.5Hz,2H),7.36(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.49(s,1H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.75-7.85(m,3H).LCMS(m/z)565.3[M+H],Tr＝2.31min。
实施例105，化合物105.1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.84(d,J＝6.9Hz,3H),0.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.33(d,J＝7.1Hz,3H),1.52(s,3H),1.64-1.78(m,5H),2.08-2.19(m,1H),2.29(s,3H),2.37(app sextet,J＝6.7Hz,1H),2.81-2.94(m,1H),3.52-3.62(m,1H),4.21-4.31(m,1H),4.36-4.44(m,2H),4.62-4.77(m,2H),5.20(d,J＝10.9Hz,1H),6.35(q,J＝6.5Hz,1H),6.77(d,J＝16.5Hz,1H),7.04(d,J＝16.5Hz,1H),7.52-7.62(m,2H),7.66(d,J＝7.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.7,1.3Hz,1H),7.83-7.95(m,4H),8.03(d,J＝8.0Hz,1H).LCMS(m/z)728.4[M+H],Tr＝3.08min。
实施例106：化合物106
化合物106a.(S)-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸苄酯
将乙腈/水(52mL，25:1)中的L-丝氨酸(2.1g，20mmol)的溶液加入固体碳酸钾(13.8g，100mmol)中，并用苄基溴(8.92mL，75mmol)处理混合物。在55℃下搅拌20h后，将混合物冷却至室温，过滤，用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤有机物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至4:1的阶式梯度洗脱，获得作为浅黄色油的标题化合物(3.9g，52％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.52(dd,J＝7.3,4.5Hz,1H),3.61(d,J＝7.6Hz,1H),3.67(d,J＝13.6Hz,2H),3.75-3.85(m,2H),3.92(d,J＝13.6Hz,2H),5.23,5.32(ABq,JAB＝12.0Hz,2H),7.22-7.37(m,10H),7.38-7.48(m,5H).LCMS(m/z)376.2[M+H],Tr＝3.25min。
化合物106b.(S)-2-二苄基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸苄酯
用无水硫酸钠(466mg，3.28mmol)处理乙腈(50mL)中的(S)-2-二苄基氨基-3-羟基-丙酸苄酯(4.9g，13.1mmol)的溶液，并温热至40℃。然后在90分钟内使用注射泵加入二氟(氟磺酰基)乙酸(1.62mL，19.7mmol)。在添加结束后，真空除去挥发物，并通过硅胶色谱纯化残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至95:5的梯度，提供浅黄色油(760mg，14％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ3.64(d,J＝13.8Hz,2H),3.73(app t,J＝6.5Hz,1H),3.87(d,J＝13.8Hz,2H),4.09(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),4.22(dd,J＝10.3,6.9Hz,1H),5.21,5.32(ABq,JAB＝12.3Hz,2H),6.16(t,J＝74.7Hz,1H),7.21-7.37(m,10H),7.38-7.47(m,5H).LCMS(m/z)426.1[M+H],Tr＝3.76min。
化合物106c.(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸
用碳上的氢氧化钯(20wt％加载，潮湿的支持物，30mg)处理甲醇(10mL)中的(S)-2-二苄基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸苄酯(760mg，1.79mmol)的溶液，并且用氮气冲洗，将气氛去除氧气，并且将反应在氮气气氛下搅拌16h。将混合物通过硅藻土过滤，并加入新鲜的碳上的氢氧化钯(20wt％加载，潮湿的支持物，30mg)。用氮气冲洗，将气氛去除氧气，并将反应在氢气气氛下搅拌40h。将混合物通过硅藻土过滤，并真空除去挥发物，提供作为灰色固体的(S)-2-氨基-3-二氟甲氧基-丙酸和(S)-2-苄基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸的1:1混合物(208g)，然后将其溶解于甲醇/水(10mL，4:1)中，并随后用碳酸氢钠(225mg，2.68mmol)和二-叔-丁基-二碳酸酯(351mg，1.61mmol)处理混合物。在室温下搅拌16h后，真空除去挥发物，并将残余物在乙酸乙酯和盐酸(1M)之间分离。用乙酸乙酯提取含水层。将有机物合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物，提供作为黄色油和作为旋转异构体的复杂混合物的标题化合物(170mg，50％)。LCMS(m/z)254.0[M-H],Tr＝2.59min。
化合物106d.(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
用三氟乙酸(3mL)处理二氯甲烷(3mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(923mg，2.0mmol)的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌1.5h后，真空除去挥发物并将残余三氟乙酸与甲苯共沸掉。将残余物与(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸(260mg，1.02mmol)混合，并溶解于无水乙腈(10mL)中。随后用1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯(543mg，1.43mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.71mL，4.08mmol)处理冷却的(0℃)混合物。在室温下搅拌3天后，真空除去挥发物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。分离有机物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至7:3的阶式梯度洗脱，提供作为浅绿色胶体和作为旋转异构体的复杂混合物的标题化合物(143mg，28％)。LCMS(m/z)498.0,500.0[M+H],Tr＝2.91min。
化合物106e.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-二氟甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(72μL，0.431mmol)处理二氯甲烷(5mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(143mg，0.287mmol)的冷却(0℃)溶液。在0℃下搅拌30分钟后，用N,N-二异丙基乙胺(0.2mL，1.15mmol)处理反应混合物，并真空除去挥发物，提供棕色固体，然后将其溶解于无水乙腈(5mL)中，随后用N-(叔-丁氧基羰基)-L-缬氨酸(75mg，0.344mmol)、1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯(153mg，0.402mmol)和N,N-二异丙基乙胺处理这一混合物。在室温下搅拌16h后，真空除去挥发物，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。将有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的阶式梯度洗脱，提供作为浅黄色胶体和作为旋转异构体的复杂混合物的标题化合物(105mg，61％)。LCMS(m/z)597.0,599.0[M+H],Tr＝3.18min。
化合物106f.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-二氟甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以化合物82c相同的方式制备化合物106f，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-二氟甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，41％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.81-0.98(m,6H),1.17(s,3H),1.22(s,3H),1.34-1.60(m,4H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.71-1.81(m,1H),2.17(s,3H),2.90-3.05(m,1H),3.66-3.81(m,1H),3.92(d,J＝10.7Hz,1H),4.05-4.20(m,1H),4.21-4.39(m,3H),4.69(d,J＝12.0Hz,1H),4.95(d,J＝12.0Hz,1H),5.46-5.54(m,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.21(t,J＝73.8Hz,1H),6.34(d,J＝8.2Hz,1H),6.63,6.79(ABq,JAB＝16.0Hz,2H),6.95(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)806.4,808.4[M+H],Tr＝3.19min。
以化合物82d相同的方式制备化合物106，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-二氟甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，9％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.77-0.91(m,1H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),1.02(d,J＝6.7Hz,3H),1.17-1.36(m,1H),1.41(s,3H),1.49(s,3H),1.65-1.79(m,4H),1.88-2.13(m,3H),2.60-2.74(m,1H),3.56-3.82(m,2H),4.20-4.35(m,2H),4.48-4.60(m,2H),5.94(q,J＝6.7Hz,1H),5.99-6.08(m,1H),6.16(d,J＝9.1Hz,1H),6.33,6.43(ABq,JAB＝16.5Hz,2H),6.47(t,J＝73.8Hz,1H),6.52-6.60(m,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.77(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)616.3[M+H],Tr＝2.63min。
实施例107：化合物107
化合物107a.(R)-4-异丙基-3-((R)-2-甲氧基甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基)-噁唑烷-2-酮
在氮气下，在0℃下，向二氯甲烷(15mL)中的(R)-3-((R)-2-羟甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基)-4-异丙基-噁唑烷-2-酮(724mg，3.00mmol)和N,N,N′,N′-四甲基-1,8-萘二胺(2.57g，11.0mmol)的搅拌溶液中加入三甲基氧鎓四氟硼酸酯(1.33g，9.00mmol)。将反应在0℃下搅拌15分钟，然后在环境温度下搅拌4.5h。加入饱和氯化铵溶液，并用二氯甲烷稀释反应。分离含水层，并用二氯甲烷提取，并用氯化铵溶液洗涤合并的有机提取物，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物悬浮于二乙醚中，并过滤，用二乙醚洗涤固体，并将滤液蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0酯4:1的梯度，接着在SCX筒上纯化，用甲醇洗脱，获得作为无色油的标题化合物(263mg，34％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(app t,J＝7.0Hz,6H),1.50(s,3H),2.32-2.43(m,1H),3.35(s,3H),3.46(d,J＝8.7Hz,1H),4.19(appdd,J＝9.1,3.6Hz,1H),4.27(app t,J＝8.6Hz,1H),4.50-4.57(m,1H),5.00(d,J＝17.9Hz,1H),5.12(d,J＝10.7Hz,1H),6.19(dd,J＝17.9,10.7Hz,1H).LCMS(m/z)256.2[M+H],Tr＝2.53min。
化合物107b.乙酸(R)-1-{7-[(E)-(R)-4-((R)-4-异丙基-2-氧-噁唑烷-3-基)-3-甲氧基甲基-甲基-4-氧-丁-1-烯酰基]-喹啉-2-基}-乙酯
向悬浮于无水1,4-二噁烷(15mL)中的(R)-4-异丙基-3-((R)-2-甲氧基甲基-甲基-丁-3-烯酰基)-噁唑烷-2-酮(226mg，0.769mmol)、乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(196mg，0.666mmol)、醋酸钯(II)(35mg，0.154mmol)和三(o-甲苯基)膦(47mg，0.154mmol)的混合物中加入N,N-二环己基甲胺(222mg，244μL，1.14mmol)。在氮气下，将混合物回流加热90分钟，加入更多醋酸钯(II)(35mg，0.154mmol)和三(o-甲苯基)膦(47mg，0.154mmol)，并且将混合物加热2h。加入更多醋酸钯(II)(18mg，0.077mmol)和三(o-甲苯基)膦(24mg，0.077mmol)，并用饱和醋酸铵溶液(2×)，饱和盐水洗涤，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1至7:3的梯度，获得作为黄色泡沫的标题化合物(227mg，73％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.90(d,J＝7.1Hz,3H),0.94(d,J＝7.1Hz,3H),1.64(s,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),2.18(s,3H),2.36-2.48(m,1H),3.40(s,3H),3.59(d,J＝8.9Hz,1H),4.19(dd,J＝9.1,3.1Hz,2H),4.23-4.32(m,2H),4.55-4.61(m,1H),6.05(q,J＝6.7Hz,1H),6.49(d,J＝16.3Hz,1H),6.79(d,J＝16.3Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)469.2[M+H],Tr＝2.91min。
化合物107c.(E)-(R)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲氧基甲基-2-甲基-丁-3-烯酸
将四氢呋喃(4mL)和水(2mL)中的乙酸(R)-1-{7-[(E)-(R)-4-((R)-4-异丙基-2-氧-噁唑烷-3-基)-3-甲氧基甲基-3-甲基-4-氧-丁-1-烯酰基]-喹啉-2-基}-乙酯(183mg，0.391mmol)的搅拌溶液冷却至0℃，并加入过氧化氢(水中30％，222mg，201μL，1.96mmoL)和氢氧化锂单水合物(49mg，1.17mmol)。一分钟后，将反应混合物温热至环境温度，并搅拌4h，此后将其冷却至0℃。加入焦亚硫酸钠，直至溶液饱和，并将反应混合物搅拌15分钟，然后用盐酸(2M)酸化酯pH1，并用二氯甲烷提取(3×)。用氯化钠饱和含水层，并用1:9甲醇:二氯甲烷提取，并将合并的有机物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过SCX筒纯化，用甲醇，然后甲醇氨洗脱，并收集碱性级分，蒸发，获得作为黄色膜的标题化合物(101mg，82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.53(s,3H),1.60(d,J＝6.5Hz,3H),3.51(s,3H),3.62(d,J＝8.9Hz,1H),3.75(d,J＝9.1Hz,1H),5.06(q,J＝6.5Hz,1H),6.64,6.78(ABq,J＝16.5Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),7.64(dd,J＝8.5,1.5Hz,1H),7.78(d,J＝8.5Hz,1H),8.06(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)316.2[M+H],Tr＝1.28min。
化合物107d.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲氧基甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
向新鲜制备的二氯甲烷(25mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(139mg，0.321mmol)中加入(E)-(R)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲氧基甲基-2-甲基-丁-3-烯酸(101mg，0.321mmol)，并将混合物蒸发。在氮气下，将残余物溶解于无水乙腈(6.4mL)中，并边搅拌边将混合物冷却至0℃。加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯(146mg，0.38mmol)和N,N-二异丙基乙胺(168μL，0.963mmol)，并将反应混合物搅拌5分钟，然后使其温热至环境温度。将混合物搅拌19h，并蒸发，将残余物溶解于二氯甲烷中，并按序用饱和碳酸氢钠溶液、水、饱和氯化铵溶液、盐水洗涤，然后通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物在硅石上纯化，使用乙酸乙酯洗脱，获得作为黄色胶体的标题化合物(123mg，53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H),1.45(s,3H),1.59(d,J＝6.5Hz,3H),1.67-1.78(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.15-2.33(m,2H),2.82-2.91(m,1H),3.47-3.54(m,1H),3.51(s,3H),3.60(d,J＝9.2Hz,1H),3.68-3.76(m,1H),3.73(d,J＝11.4Hz,1H),3.85(d,J＝9.2Hz,1H),4.33-4.45(m,2H),4.72(d,J＝12.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),4.99-5.08(m,2H),5.27-5.37(m,1H),6.70(ABq,,J＝16.5Hz,1H),6.80(d,J＝16.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),7.77(d,J＝8.3Hz,1H),8.01(s,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)728.3,730.3[M+H],Tr＝2.25min。
化合物107
向四氢呋喃(3mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-(R)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲氧基甲基-2-甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(23mg，0.032mmol)的搅拌溶液中加入氢氧化锂单水合物(2mg，0.047mmol)和水(0.75mL)，并将反应混合物搅拌30分钟。加入盐酸(2M，0.032mL)，并将混合物搅拌5分钟，然后蒸发，并将残余三氯乙醇与甲苯共沸掉。将残余物溶解于叔-丁醇和乙腈中，并蒸发(2×)，然后与乙腈/甲苯共沸(2×)。将残余物溶解于四氢呋喃(10.5mL)中，并且边搅拌边冷却至0℃。加入1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸酯(14mg，0.038mmol)、4-二甲基氨基吡啶(0.4mg，0.003mmol)和N,N-二异丙基乙胺(10μL，0.063mmol)，并将反应搅拌10分钟。加入N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，并使反应在5h内温热至环境温度。将混合物蒸发，然后通过反相制备性HPLC纯化，使用乙腈/水4:1至1:4的梯度，获得作为白色固体的标题化合物(6.3mg，35％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.54(s,3H),1.66(d,J＝7.1Hz,3H),1.67-1.72(m,2H),1.73(d,J＝6.7H,3H),1.87-2.04(m,3H),2.69-2.80(m,1H),3.39(s,3H),3.46(d,J＝8.9Hz,1H),3.75(d,J＝8.9Hz,1H),3.78-3.86(m,1H),4.27(d,J＝10.5Hz,1H),4.36-4.47(m,1H),5.74(q,J＝7.1Hz,1H),5.92(q,J＝6.7Hz,1H),6.37,6.40(ABq,JAB＝16.6Hz,2H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.76(s,1H),7.82(d,J＝8.7Hz,1H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr＝2.22min。
实施例108和109：化合物108和109
化合物108a.(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡唑-1-基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(6mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(909mg，1.97mmol)中加入三氟乙酸(6mL，173mmol)。将溶液温热酯室温，并搅拌16h。将反应真空浓缩，并将残余物从甲苯共同蒸发(3×)。将所得到的棕色粘性油溶解于无水乙腈(2mL)中，并加入之前已经在0℃下搅拌20分钟的无水乙腈(10mL)中的L-N-Boc-3-吡唑-1-基-丙氨酸(500mg，1.97mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，7.87mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(747mg，1.97mmol)的溶液中。将反应温热酯室温，并搅拌16h。将反应冷却至0℃，并用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后2:1，获得作为白色泡沫，作为非对映异构体的2:1混合物的标题化合物(999mg，95％)。LCMS(m/z)500.1[M+H],Tr＝2.71min。
化合物108b：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(3mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡唑-1-基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(730mg，1.47mmol)中加入三氟乙酸(1.1mL，14.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌3h，然后真空浓缩。将残余物在室温和氮气气氛下溶解于无水乙腈(7mL)中，并且加入N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.3mmol)、N-(叔-丁氧基羰基)-L-缬氨酸(319mg，1.5mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(782mg，2.1mmol)。在室温下16h后，将反应冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2，然后1:3，获得作为粘性清澈油，作为非对映异构体的2:1混合物的标题化合物(460mg，52％)。LCMS(m/z)599.1[M+H],Tr＝2.83min。
化合物108c：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(1mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(450mg，0.75mmol)中加入三氟乙酸(0.58mL，7.6mmol)。将反应混合物温热至室温，并且搅拌3h，接着真空浓缩，并从甲苯共同蒸发。将这残余物溶解于无水乙腈(7.5mL)中，并且在0℃和氮气气氛下，加入(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(246mg，0.75mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.66mL，3.76mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(401mg，1.05mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌2h。将反应冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后0:1纯化，获得作为粘性清澈油，作为非对映异构体的2:1混合物的标题化合物(433mg，72％)。LCMS(m/z)＝806.3[M+H],Tr＝2.91min。
化合物108和109
在0℃下，向四氢呋喃(10mL)和水(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯中加入氢氧化锂单水合物(52mg，1.24mmol)。将反应在0℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，并搅拌3h，接着用2M盐酸酸化至pH2。将反应真空浓缩，接着从甲苯(3×)，然后乙腈(3×)共同蒸发。将所得到的残余物用二乙醚研磨，产生月白色粉末。在氮气气氛下，将该粉末溶解于无水四氢呋喃(200mL)中，并冷却至0℃。然后加入N,N-二异丙基乙胺(216μL，1.24mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(132mg，0.35mmol)和4-二甲基氨基吡啶(3mg，0.03mmol)，并将反应温热至室温，并搅拌16h。将反应真空浓缩。用乙酸乙酯稀释所得到的残余物，并用1M盐酸(1×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩，产生黄色粘性油(189mg)。将残余物通过制备性HPLC纯化，使用Agilent Eclipse XDB/C187微米，250x 21.2mm柱，获得作为白色固体的两种非对映异构体。
实施例108，化合物108。第一洗脱非对映异构体1：(20.0mg，13％):1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.92(d,J＝6.9Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.34(s,3H),1.49(s,3H),1.59–1.73(m,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H),1.81–1.94(m,3H),2.63–2.77(m,1H),3.55–3.62(m,1H),4.28(t,J＝9.4Hz,1H),4.32–4.41(m,1H),4.59–4.78(m,2H),5.93(q,J＝6.7Hz,1H),6.27–6.37(m,4H),7.10(d,J＝9.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),8.21(d,J＝8.5Hz,1H),8.40(d,J＝2.2Hz,1H).LCMS(m/z)616.3[M+H],Tr＝2.17min。
实施例109，化合物109。第二洗脱非对映异构体2(4.0mg，3％)：1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.75(d,J＝6.0Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),1.35(s,3H),1.43–1.51(m,1H),1.53(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.74–2.13(m,5H),2.37–2.50(m,1H),2.65–2.86(m,1H),3.97–4.14(m,1H),4.26–4.53(m,4H),5.81–5.91(m,1H),6.04(s,1H),6.07–6.21(m,1H),6.58,6.71(ABq,J＝16.1Hz,2H),7.06–7.20(m,1H),7.27–7.50(m,3H),7.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.87(d,J＝7.8Hz,1H),8.02(s,1H),8.28(d,J＝8.9Hz,1H).LCMS(m/z)616.3[M+H],Tr＝2.54min。
实施例110：化合物110
化合物110a：(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以化合物106d类似的方式制备化合物110a，用(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酸(500mg，1.84mmol)替代L-N-(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸，获得作为月白色固体的标题化合物(750mg，79％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.61–1.79(m,3H),1.85–1.97(m,1H),2.01–2.20(m,1H),2.84–2.97(m,1H),3.21–3.28(m,2H),3.56–3.68(m,1H),3.88(d,J＝10.9Hz,1H),4.32(d,J＝12.9Hz,1H),4.76,4.93(ABq,J＝12.1Hz,2H),5.38–5.60(m,1H),7.12(d,J＝1.8Hz,1H),8.74(d,J＝1.8Hz,1H).LCMS(m/z)516.9[M+H],Tr＝2.68min。
化合物110b：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-噻唑-4-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以化合物106e的相同方式制备了化合物110b，用(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-噻唑-4-基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯替代(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得作为浅棕色泡沫的标题化合物(730mg，81％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),1.47(s,9H),1.66–1.96(m,4H),2.09–2.28(m,2H),2.84–3.00(m,1H),3.22–3.42(m,2H),3.80–4.00(m,2H),4.21–4.33(m,1H),4.72,4.97(ABq,J＝11.9Hz,2H),5.06–5.15(m,1H),5.57–5.65(m,1H),6.87(d,J＝7.1Hz,1H),7.17(s,1H),8.72(d,J＝1.8Hz,1H).LCMS(m/z)616.2[M+H],Tr＝2.78min。
化合物110c：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-噻唑-4-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以与化合物82c相同的方式制备化合物110c，用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-噻唑-4-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(730mg，1.19mmol)替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得作为粘性清澈油的标题化合物(500mg，51％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.88(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H),1.48(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.71–1.97(m,5H),2.06(s,3H),2.07–2.15(m,1H),2.17(s,3H),2.86–3.00(m,1H),3.18–3.37(m,2H),3.75–3.89(m,1H),3.93(d,J＝10.7Hz,1H),4.27(dd,J＝6.3,2.2Hz,1H),4.70,4.95(ABq,J＝11.9Hz,2H),5.59(q,J＝5.6Hz,1H),6.06(q,J＝6.7Hz,1H),6.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.63,6.77(ABq,J＝16.2Hz,2H),6.89(d,J＝7.6Hz,1H),7.11(d,J＝2.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.65(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H),8.69(s,1H).LCMS(m/z)825.3[M+H],Tr＝2.97min。
以化合物82d相同的方式制备化合物110，用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-噻唑-4-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(500mg，0.61mmol)替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得作为白色固体的标题化合物(35mg，9％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(s,3H),1.48(s,3H),1.55–1.73(m,3H),1.75(d,J＝6.7Hz,3H),1.81–2.03(m,3H),2.66–2.80(m,1H),3.36–3.61(m,3H),4.31(t,J＝9.6Hz,1H),4.40(d,J＝13.4Hz,1H),4.53(d,J＝12.3Hz,1H),5.91(q,J＝6.7Hz,1H),6.18(dd,J＝8.3,6.0Hz,1H),6.23,6.33(ABq,J＝16.4Hz,2H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(s,1H),7.66(dd,J＝8.5,1.6Hz,1H),7.79(d,J＝8.5Hz,1H),8.03(d,J＝1.6Hz,1H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H),8.90(d,J＝2.0Hz,1H).LCMS(m/z)633.2[M+H],Tr＝2.23min。
实施例111：化合物111
化合物111a(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙-(E)-叉]-酰胺
向THF(28mL)中的1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酮(1.42g，5.68mmol)的溶液中加入乙醇钛(IV)(2.6g，2.35mL，11.4mmol，技术级)，接着加入(R)-(+)-2-甲基-丙烷亚磺酰亚胺(825mg，6.82mmol)。将反应混合物在氮气60℃下搅拌6小时，并使其冷却。加入盐水，接着加入乙酸乙酯，并且将悬浮液通过硅藻土过滤，并且用乙酸乙酯洗涤滤垫。分离乙酸乙酯层，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至3:1的梯度，获得作为橙色固体的标题化合物(448mg，22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(s,9H),2.99(s,3H),7.71(m,2H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.37(s,1H).LCMS(m/z)352.9/354.9[M+H],Tr 3.14分钟。
化合物111b(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺
在氮气下，将(1S,2R)-(-)-顺-1-氨基-2-茚满醇(19mg，0.13mmol)、[Ru(p-甲基异丙基苯)Cl2]2(39mg，0.064mmol)和粉末状分子筛(0.7g)的混合物悬浮于无水2-丙醇(3mL)中，并搅拌。将悬浮液在90℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至40℃，并加入2-丙醇(9mL)中的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙-(E)-叉]-酰胺(448mg，1.27mmol)的溶液，接着加入2-丙醇(3mL)中的叔-丁氧钾(36mg，0.32mmol)的溶液。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后使其冷却。将混合物直接倒在硅胶筒上，并用乙酸乙酯洗脱。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱进一步纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1酯0:1的梯度，获得作为棕色胶体的标题化合物(287mg，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(s,9H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),4.80(m,1H),5.42(br d,J＝4.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(s,1H).LCMS(m/z)354.9/356.8[M+H],Tr 2.49min
化合物111c.(E)-2,2-二甲基-4-{2-[(R)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-喹啉-7-基}-丁-3-烯酸甲酯
以化合物49b相同的方式制备化合物111c，使用2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺111b替代(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇，93％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(s,9H),1.48(s,6H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H),3.74(s,3H),4.74-4.85(m,1H),5.48(d,J＝4.0Hz,1H),6.63(s,2H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(s,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)403.2[M+H],Tr＝2.56min。
化合物111d.(E)-4-{2-[(R)-1-({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羰基}-氨基)-乙基]-喹啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯
用1,4-二噁烷(4M，10mL)中的盐酸处理甲醇(20mL)中的(E)-2,2-二甲基-4-{2-[(R)-1-((R)-2-甲基-丙烷-2-磺酰基氨基)-乙基]-喹啉-7-基}-丁-3-烯酸甲酯(700mg，1.74mmol)的溶液。在室温下搅拌2h后，真空除去挥发物。将残余溶剂与甲苯共沸掉(3×15mL)，获得粗制(E)-4-[2-((R)-1-氨基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯盐酸盐。
随后用N,N-异丙基乙胺(1.52mL，8.71mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(861mg，2.26mmol)处理乙腈(20mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸(696mg，1.74mmol)和粗制(E)-4-[2-((R)-1-氨基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯盐酸盐的冷却(0℃)溶液。在室温下搅拌2h后，真空除去挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并随后用饱和氯化钠溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Biotage筒，用异-己烷/丙酮1:0酯1:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(868mg，73％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.82-0.97(m,6H),1.36(d,J＝6.9Hz,3H),1.45(s,9H),1.48(s,6H),1.61(d,J＝6.9Hz,3H),1.66-1.76(m,2H),1.83-2.12(m,3H),2.78-2.92(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.74(s,3H),3.82-3.95(m,1H),4.25-4.35(m,1H),5.23(q,J＝6.9Hz,1H),5.36(q,J＝6.9Hz,1H),6.36-6.51(m,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)681.4[M+H],Tr＝2.62min。
化合物111
用水(20mL)中的氢氧化锂单水合物(306mg，12.8mmol)的溶液处理1,4-二噁烷(100mL)中的(E)-4-{2-[(R)-1-({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羰基}-氨基)-乙基]-喹啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯(868mg，1.28mmol)的溶液。在65℃下搅拌1h后，真空除去挥发物。将残余物在水和二乙醚之间分离。通过加入浓盐酸，将含水层酸化至pH2，然后用乙酸乙酯提取(3×)。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷(20mL)中，并用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(503mg，2.26mmol)在0℃下处理1h。加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，并真空除去挥发物。将残余物溶解于四氢呋喃(850mL)中，用催化的4-二甲基氨基吡啶(30mg)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(515mg，1.36mmol)处理。在室温下搅拌3h后，真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分离，将有机层通过无水硫酸钠干燥。过滤并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用100g Biotage筒，用异-己烷/丙酮1:0酯1:3的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(420mg，60％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96(d,J＝6.9Hz,3H),1.05(d,J＝6.9Hz,3H),1.37(s,3H),1.51(s,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H),1.64(d,J＝7.4Hz,3H),1.85-2.00(m,2H),2.20-2.35(m,1H),2.60-2.75(m,1H),3.55-3.65(m,1H),4.35-4.48(m,2H),4.95-5.15(m,2H),5.78(q,J＝7.2Hz,1H),6.25-6.60(m,2H),7.12(d,J＝9.4Hz,1H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(s,1H),7.85(d,J＝8.5Hz,1H),8.25(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)549.2[M+H],Tr＝2.21min。
实施例112和113：化合物112和113
化合物112a：(S)-1-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以化合物106d相同的方式制备化合物112a，用2-Boc-3-(四氢吡喃-4-基)-DL-丙氨酸(500mg，1.83mmol)替代L-N-(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酸，获得作为清澈粘性油和作为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(940mg，100％)。LCMS(m/z)516.3[M+H],Tr＝2.75min。
化合物112b：(S)-1-[2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以化合物106e的相同方式制备化合物112b，用(S)-1-[2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(940mg，1.83mmol)替代(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-二氟甲氧基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得作为粘性清澈油和作为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(1.0g，90％)。LCMS(m/z)615.7[M+H],Tr＝2.78min。
化合物112c：(S)-1-[2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以化合物82c相同的方式制备化合物112c，用(S)-1-[2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.0g，1.63mmol)替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(叔-丁基-联苯-硅氧烷)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得了作为月白色泡沫(620mg，46％)和作为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物。LCMS(m/z)824.3[M+H],Tr＝3.04min。
化合物112和113
以化合物108和109相同的方式制备化合物112和113，用(S)-1-[2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(四氢-吡喃-4-基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(600mg，0.73mmol)替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，通过反相HPLCE，使用Agilent Eclipse XDB/C187微米，250x 21.2mm柱，并用乙腈/水洗脱后，获得作为白色固体的两种非对映异构体。
实施例112，化合物112，第一洗脱非对映异构体1(20.0mg，4％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96(d,J＝6.0Hz,3H),0.98(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,3H),1.25–1.49(m,4H),1.52(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.73–2.10(m,9H),2.19–2.31(m,1H),2.68–2.82(m,1H),3.14–3.44(m,2H),3.62–3.71(m,1H),3.74–3.90(m,2H),4.31(t,J＝9.6Hz,1H),4.43(d,J＝13.2,1H),5.92(q,J＝6.7Hz,1H),6.01–6.16(m,1H),6.40,6.46(ABq,J＝16.4Hz,2H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),7.75–7.84(m,2H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)634.3[M+H],Tr＝2.50min。
实施例113，化合物113，第二洗脱非对映异构体2(20.0mg，4％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.82(d,J＝6.5Hz,3H),0.99(d,J＝6.5Hz,3H),1.05–1.25(m,2H),1.38(s,3H),1.53(s,3H),1.44–1.61(m,5H),1.70(d,J＝6.7Hz,3H),1.74–2.19(m,6H),2.41–2.54(m,1H),2.71–2.84(m,1H),2.92–3.06(m,1H),3.13–3.25(m,2H),3.47–3.58(m,1H),3.69–3.84(m,1H),3.99–4.14(m,1H),4.34–4.42(m,1H),4.42–4.53(m,1H),5.72–5.81(m,1H),6.07–6.19(m,1H),6.65,6.83(ABq,J＝15.9Hz,2H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),8.17(s,1H),8.26(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)634.3[M+H],Tr＝2.55min。
实施例114：化合物114
化合物114a：(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酸
在室温和氮气气氛下，向无水二甲亚砜(20mL)中的N-(叔-丁氧基羰基)-L-丝氨酸(1.2g，6.06mmol)中分三部分加入氢化钠(矿物油中60％，363mg，9.1mmol)。将反应搅拌1h，此后加入3-溴甲基-3-甲基噁丁烷(oxetane)(获自Fluorochem Ltd.,UK，1g，6.06mmol)和更多量的氢化钠(矿物油中60％，363mg，9.1mmol)。将反应搅拌16h，通过小心加入水来淬灭。用二乙醚洗涤溶液(1×)并用2M盐酸酸化至pH2。用乙酸乙酯(2×)提取溶液，并用盐水洗涤合并的有机物。将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩，产生作为清澈油的标题化合物(1.1g，63％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.30(s,3H),1.48(s,9H),3.50,3.53(ABq,J＝9.4Hz,2H),3.77(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),3.98(dd,J＝9.4,2.9Hz,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),4.47–4.55(m,1H),4.57(d,J＝5.8Hz,2H),5.47(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z)289.3[M+H],Tr＝1.67min.
化合物114b：(S)-1-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(12mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(1.76g，3.81mmol)中加入三氟乙酸(12mL，152mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌16h。将反应真空浓缩，并将残余物从甲苯共同蒸发(3×)。将所得到的残余物溶解于无水乙腈(5mL)中，并加入之前已经在0℃下搅拌20分钟的无水乙腈(20mL)中的(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酸(1.1mg，3.81mmol)、N,N-二异丙基乙胺(2.7mL，15.2mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.40g，3.81mmol)溶液中。将反应温热至室温，并搅拌16h。将反应冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，获得作为清澈粘性油的标题化合物(1.2g，59％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.27(s,3H),1.46(s,9H),1.63–2.18(m,5H),3.13–3.27(m,1H),3.45–3.60(m,3H),3.73–3.87(m,2H),4.05–4.17(m,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),4.57(dd,J＝7.8,5.6Hz,2H),4.79(d,J＝11.8Hz,1H),4.91(d,J＝11.8Hz,1H),5.33–5.60(m,2H).LCMS(m/z)532.3[M+H],Tr＝2.75min。
化合物114c：(S)-1-[(S)-2-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(10mL)中的(S)-1-[(S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.2g，2.26mmol)中加入三氟乙酸(1.7mL，22.6mmol)。将反应混合物搅拌3h，接着真空浓缩，并从甲苯中共同蒸发(1×)。在室温和氮气气氛下，将残余物溶解于无水乙腈(24mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，11.3mmol)、N-(9-芴基甲氧基羰基)-L-缬氨酸(767mg，2.26mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.2g，3.2mmol)。在室温下2h后，将反应冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用1M盐酸淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后1:2，获得作为粘性清澈油的标题化合物(1.4g，82％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89–1.07(m,6H),1.23(s,3H),1.54–1.95(m,5H),2.10–2.23(m,1H),3.29–3.48(m,3H),3.52–3.62(m,1H),3.72–4.00(m,3H),4.20–4.30(m,2H),4.31–4.44(m,4H),4.48(d,J＝5.6Hz,1H),4.54(d,J＝5.6Hz,1H),4.69(d,J＝12.3Hz,1H),4.94(d,J＝12.3Hz,1H),5.44–5.54(m,1H),5.71–5.82(m,1H),6.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.30–7.37(m,2H),7.38–7.46(m,2H),7.57–7.67(m,2H),7.75–7.82(m,2H).LCMS(m/z)753.2[M+H],Tr＝3.34min。
化合物114d：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水乙腈(20mL)中的(S)-1-[(S)-2-[(S)-2-(9H-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基氨基]-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酰基-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.1g，1.46mmol)中加入二乙胺(3.0mL，29.2mmol)。将反应混合物搅拌2h，然后真空浓缩，并从二氯甲烷共同蒸发。将这一残余物溶解于无水乙腈(10mL)中，并且在0℃和氮气气氛下加入(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(478mg，1.46mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.30mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(778g，2.05mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌16h。用乙酸乙酯稀释反应，并用1M盐酸淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2)和盐水(1)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，然后0:1，获得作为粘性清澈油的标题化合物(650mg，53％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H),1.22(s,3H),1.49(s,3H),1.63(s,3H),1.69(d,J＝6.7Hz,3H),1.63–1.95(m,4H),2.08–2.14(m,1H),2.18(s,3H),3.26–3.45(m,3H),3.48–3.60(m,1H),3.71–3.87(m,2H),3.89–4.03(m,1H),4.23(d,J＝9.2Hz,1H),4.27–4.41(m,3H),4.47(d,J＝5.6Hz,1H),4.51(d,J＝5.6Hz,1H),4.67(d,J＝11.8Hz,1H),4.92(d,J＝11.8Hz,1H),5.69–5.80(m,1H),6.06(q,J＝6.5Hz,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝7.8Hz,1H),6.64,6.78(ABq,J＝16.3Hz,2H),7.44(d,J＝8.5Hz,1H),7.63–7.71(m,1H),7.77(d,J＝8.5Hz,1H),8.05(s,1H),8.13(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)842.4[M+H],Tr＝3.02min。
在0℃下向四氢呋喃(30mL)和水(6mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-(3-甲基-噁丁烷-3-基甲氧基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(600mg，0.71mmol)中加入氢氧化锂单水合物(150mg，3.56mmol)。将反应在0℃下搅拌2h，然后温热至室温，并搅拌1h，接着用2M盐酸中和至pH7。将反应真空浓缩，接着从甲苯(3×)，然后乙腈(3×)共同蒸发。用二乙醚研磨所得到的残余物，产生月白色粉末。在氮气气氛下，将这粉末溶解于无水四氢呋喃(238mL)中，并冷却至0℃。N,N-二异丙基乙胺(621μL，3.56mmol)、2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(379mg，1.00mmol)和4-二甲基氨基吡啶(9mg，0.07mmol)。将反应温热至室温，并搅拌16h。向反应中加入更多量的2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(271mg，0.71mmol)，并将溶液加热至40℃，持续5h。将反应真空浓缩，并用乙酸乙酯稀释所得到的残余物，并用冷的0.5M盐酸(1×)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水(1×)洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(30mg，6％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.91–1.01(m,6H),1.28(s,3H),1.35(s,3H),1.50(s,3H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.59–1.80(m,3H),1.84–2.09(m,3H),2.69–2.83(m,1H),3.68,3.84(ABq,J＝9.1Hz,2H),3.88–3.98(m,2H),4.04(dd,J＝9.6,5.1Hz,1H),4.15(d,J＝5.8Hz,1H),4.23(d,J＝5.8Hz,1H),4.30–4.38(m,1H),4.38–4.46(m,1H),4.52(d,J＝12.3Hz,1H),4.58,4.59(ABq,J＝3.9Hz,2H),5.91(q,J＝6.7Hz,1H),6.12–6.20(m,1H),6.35,6.47(ABq,J＝16.5Hz,2H),7.26(d,J＝9.6Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),7.73(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.86(s,1H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)650.3[M+H],Tr＝2.46min。
实施例115：化合物115
化合物115a：2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(R)-[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-甲基-酰胺
用双(三甲基甲硅烷基)酰胺锂(0.28mL，0.28mmol，己烷中1M)处理N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺(100mg，0.28mmol)的冷却(-20℃)溶液。在该温度下搅拌1h后，加入碘甲烷(0.035mL，0.56mmol)，并且将温度升至室温。在室温搅拌1h后，通过加入水(10mL)淬灭反应。用二乙醚提取混合物(3×20mL)。将有机物合并并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用10g Biotage筒，用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(149mg，62％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.25(s,9H),1.74(d,J＝6.9Hz,3H),2.53(s,3H),4.81(q,J＝6.9Hz,1H),7.55-7.70(m,3H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(s,1H).LCMS(m/z)369.0,371.0[M+H],Tr＝2.91min。
化合物115b.(E)-2,2-二甲基-4-(2-{(R)-1-[甲基-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-氨基]-乙基}-喹啉-7-基)-丁-3-烯酸甲酯
以化合物49b相同的方式制备化合物115b，使用2-甲基-丙烷-2-亚磺酸(R)-[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-甲基-酰胺替代(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙醇，46％产量。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(s,9H),1.47(s,6H),1.76(d,J＝6.9Hz,3H),2.55(s,3H),3.74(s,3H),4.80(q,J＝6.9Hz,1H),6.63(s,2H),7.52-7.65(m,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)417.1[M+H],Tr＝2.70min。
化合物115c.(E)-4-{2-[(R)-1-({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羰基}-甲基-氨基)-乙基]-喹啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯
用1,4-二噁烷中的盐酸(4M，5mL)处理甲醇(10mL)中的(E)-2,2-二甲基-4-(2-{(R)-1-[甲基-((R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酰基)-氨基]-乙基}-喹啉-7-基)-丁-3-烯酸甲酯(77mg，0.19mmol)的溶液。在室温下搅拌2h后，真空除去挥发物。通过与甲苯(3×10mL)共沸除去残余溶剂，获得粗制(E)-2,2-二甲基-4-[2-((R)-1-甲基氨基-乙基)-喹啉-7-基]-丁-3-烯酸甲酯盐酸盐。
将锌粉(273mg，4.18mmol)加入四氢呋喃(15mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(98mg，0.19mmol)的溶液中。用水(5mL)中的醋酸铵(220mg，2.85mmol)溶液处理这个悬浮液。在室温下搅拌3h后，将锌残余物过滤掉，并真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和饱和硫酸氢钾溶液之间分离，并真空除去挥发物。通过与甲苯(3×10mL)共沸除去残余的乙酸，获得粗制(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸，将其与无水乙腈(10mL)中的粗制(E)-2,2-二甲基-4-[2-((R)-1-甲基氨基-乙基)-喹啉-7-基]-丁-3-烯酸甲酯和N,N-二异丙基乙胺(0.165mL，0.95mmol)混合。然后用2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(94mg，0.25mmol)处理这一溶液。在室温下搅拌16h后，真空除去挥发物。将残余物溶解于乙酸乙酯中，并随后用饱和氯化铵溶液和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用10g Biotage筒，用异-己烷/丙酮1:0至1:1的连续梯度洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(90mg，68％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.82-1.00(m,6H),1.28-1.40(m,3H),1.50-1.55(m,15H),1.69(d,J＝6.9Hz,3H),1.73-2.12(m,5H),2.76-2.92(m,5H),3.74(s,3H),3.84-4.00(m,1H),4.25-4.45(m,1H),5.22-5.40(m,1H),6.25(q,J＝6.9Hz,1H),6.57-6.74(m,2H),7.35-7.48(m,1H),7.69-7.77(m,1H),7.80-7.88(m,1H),7.90-8.00(m,2H),8.18-8.30(m,1H).LCMS(m/z)695.4[M+H],Tr＝3.00min
用水(5mL)中的氢氧化锂单水合物(31mg，1.30mmol)的溶液处理1,4-二噁烷(10mL)中的(E)-4-{2-[(R)-1-({(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羰基}-甲基-氨基)-乙基]-喹啉-7-基}-2,2-二甲基-丁-3-烯酸甲酯(90mg，0.13mmol)的溶液。在65℃下搅拌1h后，真空除去挥发物。将残余物在水和二乙醚之间分离。通过加入浓盐酸，将含水层酸化至pH2，然后用乙酸乙酯提取(3×)。将有机物合并，并真空除去挥发物。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，并在0℃下用三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(58mg，0.26mmol)处理1h。加入N,N-二异丙基乙胺(0.079mL，0.45mmol)，并真空除去挥发物。将残余物溶解于四氢呋喃(150mL)中，用催化的4-二甲基氨基吡啶(5mg)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(59mg，0.16mmol)处理。在室温下搅拌3h后，真空除去挥发物。将残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠之间分离，将有机层通过无水硫酸钠干燥，过滤并真空除去挥发物。将残余物通过制备性反相HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(7mg，10％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96(d,J＝6.7Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),1.36(s,3H),1.50(s,3H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.72(d,J＝7.4Hz,3H),1.85-2.00(m,5H),2.65-2.80(m,1H),3.37(s,3H),4.10-4.25(m,1H),4.27-4.50(m,3H),5.87(q,J＝6.9Hz,1H),6.30-6.48(m,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,1H),7.62-7.82(m,3H),8.17(d,J＝8.7Hz,1H).LCMS(m/z)563.3[M+H],Tr＝2.25min。
实施例116：化合物116
化合物116a.(四氢-呋喃-3-基)-乙酸乙酯
制备二氯甲烷(20mL)中的(四氢呋喃-3-基)乙酸(1.03g，7.91mmol)的溶液，加入草酰氯(1340μL，15.4mmol)，接着加入N,N-二甲基甲酰胺(5μL)。将反应在室温下搅拌2h，然后蒸发至干。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，并加入无水乙醇(5mL)。将反应混合物在室温下搅拌15分钟，然后蒸发，获得作为棕色油的标题产物(1.23g，98％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.50-1.64(m,1H),2.05-2.18(m,1H),2.40(d,J＝7.8Hz,2H),2.54-2.71(m,1H),3.37-3.45(m,1H),3.71-3.98(m,3H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H)。
化合物16b.2-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸乙酯
将无水四氢呋喃(40mL)中的N,N-二异丙胺(2.38mL，17.0mmol)的搅拌溶液冷却至-20℃，接着加入n-丁基锂(6.3mL，15.8mmol，己烷中2.5M)。使反应温热至-10℃，持续10分钟，然后冷却至-78℃。逐滴加入四氢呋喃(10mL)中的(四氢-呋喃-3-基)-乙酸乙酯(1.23g，7.77mmol)的溶液。将反应在-78℃下搅拌2.5h，然后加入甲基碘(3.92mL，63.2mmol)。将反应搅拌15h，逐渐温热至室温。用饱和氯化铵水溶液(60mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯提取(3×30mL)。将有机相合并，通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，产生作为黄色油的标题化合物(0.87g，65％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.13-1.30(m,6H),1.51-1.69(m,1H),1.96-2.11(m,1H),2.29-2.51(m,2H),3.39-3.48(m,1H),3.67-3.80(m,1H),3.81-3.95(m,2H),4.08-4.20(m,2H)。
化合物116c.2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酸乙酯
将无水四氢呋喃(15mL)中的N,N-二异丙胺(1.28mL，9.1mmol)的溶液冷却至-30℃，接着加入n-丁基锂(3.22mL，8.08mmol，己烷中2.5M)。将反应混合物在-30℃下搅拌15分钟，接着在3分钟内逐滴加入四氢呋喃(6mL)中的2-(四氢-呋喃-3-基)-丙酸乙酯(0.87g，5.05mmol)的溶液。将反应混合物在-30℃下再搅拌15分钟，接着加入二溴双(三丁基膦)钯(II)(40mg，50μmol)，然后加入乙烯基溴的溶液(9.0mL，9.0mmol，四氢呋喃中1M)。将反应混合物在-30℃下搅拌30分钟，然后温热至室温，持续18h。用盐酸(2M，20mL)处理反应混合物。用二乙醚(3×20mL)提取混合物。将有机提取物通过无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷二乙醚3:2，产生作为黄色油的标题产物(237mg，24％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.14-1.30(m,6H),1.61-1.75(m,1H),1.84-1.99(m,1H),2.68-2.82(m,1H),3.52-3.95(m,4H),4.10-4.21(m,2H),5.09-5.23(m,2H),5.95-6.07(m,1H).LCMS(m/z)199.2[M+H],Tr＝2.17min。
化合物116d.(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酸乙酯
制备1,4-二噁烷(4.5mL)和乙腈(0.5mL)中的2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酸乙酯(187mg，0.94mmol)的溶液，并加入7-溴-2-[(R)-1-(叔-丁基-二甲基-硅氧烷)-乙基]-喹啉102b(344mg，0.94mmol)，接着加入N,N-二环己基甲胺(403μL，1.88mmol)、醋酸钯(II)(85mg，0.38mmol)和三(o-甲苯基)膦(116mg，0.38mmol)。将反应混合物在微波中的密封试管中加热至140℃，持续4h，然后蒸发至干。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯4:1，产生作为黄色胶体和作为非对映异构体的复杂混合物的标题产物(312mg，68％)。LCMS(m/z)484.2[M+H],Tr＝4.11min。
化合物116e.(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酸
制备四氢呋喃(10mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酸乙酯(312mg，0.645mmol)的溶液，并加入水(2mL)中的氢氧化锂单水合物(108mg，2.58mmol)的溶液。将反应在室温下搅拌16h。加入更多氢氧化锂单水合物(108mg，2.58mmol)，并将反应混合物在回流下加热20h。用甲醇(2mL)处理反应混合物，并在回流下加热3h。用冰浴冷却反应混合物，接着用盐酸(2M)酸化至pH1。将所得到的溶液温热至室温，搅拌1h，并蒸发至干。将残余物溶解于最小量的甲醇中，并装载至25g SCX Isolute筒上。用甲醇，甲醇中的氨溶液(7M，4×10mL)冲洗筒。将溶液蒸发，并将其在真空下干燥16h，产生作为黄色胶体和作为非对映异构体的复杂混合物的标题产物(174mg，79％)。LCMS(m/z)342.1[M+H],Tr＝2.06min
化合物116f.(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯
制备二氯甲烷(12mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(343mg，0.645mmol)的溶液，并加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(180μL，0.98mmol)。将反应在室温下搅拌4h，接着加入饱和的碳酸氢钠水溶液(20mL)。分离层，并用二氯甲烷(2×15mL)提取含水层。将有机相合并，并通过相分离筒过滤，蒸发，并使其在真空下干燥，产生无色胶体。将胶体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(5ml)中，并加入N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(四氢-呋喃3-基)-丁-3-烯酸(174mg，0.51mmol)的溶液中。用N,N-二异丙基乙胺(450μL，2.58mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧)甲烷iminium六氟磷酸酯(513mg，1.35mmol)处理搅拌的混合物。将反应在室温下搅拌20h，然后加热至40℃，持续4h。将反应混合物冷却，蒸发并通过硅胶色谱纯化，使用二氯甲烷/甲醇1:0至49:1至24:1的梯度，产生作为黄色胶体和作为非对映异构体的复杂混合物的标题产物(160mg，33％)。LCMS(m/z)754.2,756.1,758.2[M+H],Tr＝1.23min
制备四氢呋喃(10mL)中的(S)-1-((S)-2-{(S)-2-[(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2-甲基-2-(四氢-呋喃-3-基)-丁-3-烯酰基氨基]-3-甲基-丁酰基氨基}-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯乙酯(160mg，0.21mmol)的溶液，并且加入水(2mL)中的氢氧化锂单水合物(27mg，0.63mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1.5h，并用水(20mL)稀释。用二乙醚(15mL)洗涤含水物。用水(10mL)提取有机物。将水相合并，用盐酸(2M)酸化至pH1，然后蒸发至干。将残余的三氯乙醇与乙腈和甲苯的混合物共沸掉。用二乙醚研磨所得到的胶体，并在真空下干燥，获得白色固体(230mg)。将固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并在50℃下，在4h内通过注射泵将所得到的溶液加入1,2-二氯乙醇(70mL)中的2-甲基-6-硝基-苯甲酸酐(362mg，1.05mmol)的溶液中。将其在50℃下再搅拌20分钟，然后在冰浴上冷却。用柠檬酸水溶液(5％，50mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)、盐水(25mL)洗涤有机物，并通过相分离筒过滤，并蒸发，产生棕色油。将残余物通过反相制备性HPLC纯化，在26分钟内，使用C18柱和乙腈/水+0.1％甲酸3:7至2:3的梯度。将含有标题产物的级分合并，蒸发，然后溶解于二氯甲烷(2.5mL)中，用饱和碳酸氢钠水溶液(1mL)洗涤，并通过相分离筒过滤。将挥发物蒸发，产生作为白色固体和作为单一未指定非对映异构体的标题产物(1.5mg，1.2％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.94(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),1.34(s,3H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H),1.85-2.08(m,4H),2.15-2.30(m,1H),2.67-2.80(m,1H),2.92-3.02(m,1H),3.16-3.38(m,2H),3.65-3.87(m,4H),3.95-4.05(m,1H),4.28-4.43(m,2H),5.72-5.82(m,1H),5.87-5.96(m,1H),6.33,6.59(ABq,J＝16.7Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.82(s,2H),8.22(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)606.2[M+H],Tr＝2.17min。
实施例117和118：化合物117和118
化合物117a：(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡唑-1-基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯108a的相同方式制备化合物117a，使用N-α-Boc-O-甲基丝氨酸(1g，4.56mmol)替代L-N-Boc-3-吡唑-1-基-丙氨酸，获得作为清澈粘性油和作为两种非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(1.5g，71％)。LCMS(m/z)462.7[M+H],Tr＝2.71min。
化合物117b：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的相同方式制备化合物117b，使用(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲氧基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(750mg，1.62mmol)替代(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-吡唑-1-基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得作为粘性油(700mg，77％)和作为两种非对映异构体的1:1混合物的标题化合物。CMS(m/z)563.3[M+H],Tr＝2.81min。
化合物117c：(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
以(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯相同的方式制备化合物117c，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(700mg，1.25mmol)替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，获得作为月白色泡沫(460mg，48％)和作为两种非对映异构体的1:1混合物的标题化合物。LCMS(m/z)770.2[M+H],Tr＝3.06min。
以化合物108相同的方式制备化合物117，使用(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-甲氧基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(450mg，0.58mmol)替代(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-吡唑-1-基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯，HPLC分离后获得作为白色固体的两种非对映异构体，使用AgilentEclipse XDB/C187微米，250x 21.2mm柱，并用乙腈/水洗脱。
实施例117，化合物117，第一洗脱非对映异构体1(26mg，8％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.96(d,J＝6.5Hz,3H),0.97(d,J＝6.5Hz,3H),1.36(s,3H),1.36–1.43(m,2H),1.51(s,3H),1.63–1.70(m,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.83–2.05(m,3H),2.68–2.81(m,1H),3.57(s,3H),3.81–3.98(m,3H),4.31(d,J＝10.0Hz,1H),4.35–4.46(m,1H),5.91(q,J＝6.7Hz,1H),5.95–6.02(m,1H),6.38,6.48(ABq,J＝16.6Hz,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.92(m,3H),8.19(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)580.2[M+H],Tr＝2.40min。
实施例118，化合物118，第二洗脱非对映体2(20mg，6％)；1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.84(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.0Hz,3H),1.37(s,3H),1.54(s,3H),1.69(d,J＝6.3Hz,3H),1.74–2.13(m,5H),2.37–2.52(m,1H),2.72–2.89(m,1H),3.20(s,3H),3.41–3.61(m,3H),4.03(d,J＝11.6Hz,1H),4.33–4.45(m,1H),4.50(d,J＝12.7Hz,1H),5.81(s,1H),6.05–6.23(m,1H),6.61,6.78(ABq,J＝16.3Hz,2H),7.15(d,J＝7.6Hz,1H),7.42(d,J＝8.7Hz,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.26(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z)580.2[M+H],Tr＝2.60min。
实施例119：化合物119
化合物119a.1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯
在0℃下，向二氯甲烷(10mL)中的1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(630mg，1.47mmol)的溶液中加入三氟乙酸(1.2mL)。将反应混合物温热直至室温，并搅拌3h。加入更多等份的三氟乙酸(0.5mL)，并且将反应再搅拌1h。真空除去挥发物，并将残余三氟乙酸与甲苯共沸掉(3×)。在0℃下，向乙腈(10mL)中的粗制胺的溶液中，加入乙腈(5mL)中的(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(480mg，1.47mmol)的溶液。用N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.20mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧)甲烷铵六氟磷酸酯(782mg，2.06mmol)。使反应混合物温热至室温，搅拌16h，然后真空浓缩。将残余物重新溶解于二氯甲烷中，并用盐酸(1M)洗涤。层分离后，用二氯甲烷再次提取水相，然后用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤合并的有机层。将有机相通过疏水性玻璃料，并将溶剂真空蒸发。将产物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯95:5至3:2的梯度洗脱，获得作为黄色泡沫和作为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(795mg，85％，2步)。LCMS(m/z)638[M+H],Tr＝2.58min。
化合物119b.1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸
在0℃下向四氢呋喃/水(60mL，5:1)中的1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-乙酰氧-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸甲酯(790mg，1.24mmol)的溶液中加入氢氧化锂单水合物(380mg，9.04mmol)。在0℃下搅拌5h后，用盐酸(1M，12mL)淬灭反应。真空除去挥发物，并将残余的乙酸和甲醇与甲苯共沸掉(3×)。将残余物在乙酸乙酯和水之间分离。层分离后，用乙酸乙酯(4×)和二氯甲烷(5×)提取水相。将合并的有机层通过无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩，获得作为浅黄色固体和作为非对映异构体的1:1混合物的标题化合物(668mg，93％)。LCMS(m/z)582[M+H],Tr＝1.54min。
在0℃下，向四氢呋喃(250mL)中的1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-羟基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-3-甲基-六氢-哒嗪-3-羧酸(500mg，0.86mmol)的溶液中加入4-二甲基氨基吡啶(16mg，0.13mmol)、分子筛(2g)、N,N-二异丙基乙胺(1.04mL，5.98mmol)和(二甲基氨基)-N,N-二甲基(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基氧)甲烷铵六氟磷酸酯(540mg，1.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌36h，然后在45℃下再搅拌16h。将反应真空浓缩，然后通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯2:3至0:1洗脱。分离作为无色固体的极性更高的非对映异构体(110mg，23％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.93(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H),1.35(s,3H),1.50(s,3H),1.54(d,J＝7.1Hz,3H),1.65(s,3H),1.70-1.73(m,2H),1.76(d,J＝6.7Hz,3H),1.81-2.03(m,3H),2.69(m,1H),4.25(m,1H),4.41(br d,J＝13.6Hz,1H),5.77(q,J＝7.1Hz,1H),5.90(q,J＝6.7Hz,1H),6.38,6.50(ABq,J＝16.4Hz,2H),7.41(d,J＝8.26Hz,1H),7.71-7.85(m,3H),8.22(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z)564[M+H],Tr＝2.25min。
实施例120：化合物120
化合物120a.(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在室温和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(7mL)中的(S)-四氢-哒嗪-1,2,3-三羧酸1,2-二-叔-丁酯3-(2,2,2-三氯-乙基)酯(1.0g，2.2mmol)的溶液中，加入三氟乙酸(6.7mL，86.6mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌16h。将反应真空浓缩，并将残余物从甲苯(3×)共同蒸发。将所得到的棕色粘性油溶解于无水乙腈(2mL)中，并加入之前已经在0℃下搅拌20分钟的无水乙腈(10mL)中的Boc-Phe-Ala-OH(574mg，2.2mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.5mL，8.7mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(821mg，2.5mmol)的溶液中。将反应温热至室温，并搅拌16h。将反应冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用盐酸(1M)淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，获得作为白色泡沫的标题化合物(1.0g，91％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.43(s,9H),1.45–1.51(m,1H),1.72–1.95(m,2H),2.14–2.33(m,1H),2.61–2.76(m,1H),2.84–3.10(m,2H),3.58(d,J＝11.6Hz,1H),4.34–4.48(m,1H),4.76,4.76(ABq,J＝12.4Hz,2H),5.18–5.31(m,1H),5.46–5.61(m,2H),7.17–7.36(m,5H).LCMS(m/z)508.0[M+H],Tr＝3.18min。
化合物120b.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-苯基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(7mL)中的(S)-1-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-苯基-丙酰基)-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(1.0g，2.0mmol)的溶液中，加入三氟乙酸(1.5mL，19.7mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌2h，然后真空浓缩。将残余物溶解于无水乙腈(11mL)中，冷却至0℃，并在氮气气氛下加入N,N-二异丙基乙胺(1.8mL，9.8mmol)、N-Boc-Val-OH(428mg，2.0mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1.1g，2.8mmol)。在室温下16h后，用乙酸乙酯稀释反应，并用盐酸(1M)淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1，获得作为粘性油的标题化合物(1.0g，84％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.89(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.9Hz,3H),1.47(s,9H),1.47–1.56(m,2H),1.72–1.94(m,2H),2.08–2.20(m,1H),2.23–2.36(m,1H),2.67–2.84(m,1H),2.91(dd,J＝12.9,9.4Hz,1H),3.05(dd,J＝12.9,5.4Hz,1H),3.53(d,J＝10.9Hz,1H),3.90–4.03(m,1H),4.23–4.36(m,1H),4.70,4.84(ABq,J＝12.0Hz,2H),5.00-5.14(m,1H),5.73–5.86(m,1H),6.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.16–7.34(m,5H).LCMS(m/z)607.1[M+H],Tr＝3.24min。
化合物120c.(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-苯基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯
在0℃和氮气气氛下，向无水二氯甲烷(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-叔-丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-3-苯基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(395mg，0.65mmol)的溶液中，加入三氟乙酸(0.5mL，6.5mmol)。将反应混合物温热至室温，并搅拌3h，然后真空浓缩，并从甲苯共同蒸发(3×)。将这残余物溶解于无水乙腈(7mL)中，并且在0℃和氮气气氛下，加入(E)-4-[2-((R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酸(250mg，0.65mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.57mL，3.25mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(346mg，0.91mmol)。将溶液温热至室温，并搅拌过夜。将反应冷却至0℃，用乙酸乙酯稀释，并用盐酸(1M)淬灭。分离有机层，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2)和盐水洗涤。然后将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2，获得作为粘性清澈油的标题化合物(324mg，57％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.9Hz,3H),1.41–1.53(m,17H),1.56(d,J＝6.7Hz,3H),1.73-1.94(m,2H),2.10–2.19(m,1H),2.30–2.43(m,1H),2.70–2.85(m,1H),2.85–3.05(m,2H),3.48–3.58(m,1H),4.20–4.34(m,2H),4.68,4.83(ABq,J＝12.1Hz,2H),4.94–5.08(m,1H),5.69–5.81(m,1H),6.17–627(m,1H),6.31(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝8.0Hz,1H),6.63,6.79(ABq,J＝16.3Hz,2H),7.13–7.36(m,6H),7.65(d,J＝8.3Hz,1H),7.76(d,J＝8.3Hz,1H),8.04(s,1H),8.08(d,J＝8.3Hz,1H).LCMS(m/z)873.4[M+H],Tr＝3.41min。
在0℃下，向无水四氢呋喃(5mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-{(E)-4-[2-((R)-1-叔-丁氧基羰基氨基-乙基)-喹啉-7-基]-2,2-二甲基-丁-3-烯酰基氨基}-3-甲基-丁酰基氨基)-3-苯基-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(320mg，0.37mmol)的溶液加入0.4M氢氧化钠水溶液(1.1mL，0.44mmol)。将反应在0℃下搅拌1h，然后用盐酸(2M)酸化至pH5，并真空浓缩。将所得到的残余物在二氯甲烷和水之间分离，并分离有机层，通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物溶解于无水1,4-二噁烷(2mL)中，并且在室温下加入1,4-二噁烷(0.46mL，1.8mmol)中的4M盐酸溶液。将反应搅拌1.5h，真空浓缩，并用二乙醚研磨所得到的固体，获得浅黄色固体。将固体溶解于无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)和N,N-二异丙基乙胺(0.33mL，1.8mmol)中，并将该溶液加入预先在0℃和氮气气氛下搅拌的无水二氯甲烷(122mL)中的2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(209mg，0.6mmol)的溶液中。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯中，并用盐酸(0.5M)、饱和碳酸氢钠、盐水和5％含水氯化锂洗涤。将有机层通过疏水性玻璃料干燥，并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/丙酮1:1，获得作为棕色固体的标题化合物(130mg)。将这通过硅胶色谱进一步纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:3，然后0:1，获得作为白色固体的标题化合物(40mg，17％)。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.98(d,J＝6.7Hz,3H),1.31(s,3H),1.33–1.43(m,1H),1.48(s,3H),1.51–1.61(m,1H),1.65(d,J＝6.5Hz,3H),1.82–1.98(m,2H),2.18–2.28(m,2H),2.55–2.78(m,2H),3.03(dd,J＝13.2,9.1Hz,1H),3.19(dd,J＝13.2,6.5Hz,1H),4.27(t,J＝8.9Hz,1H),4.42–4.52(m,1H),5.08(d,J＝12.0Hz,1H),5.17(t,J＝6.5Hz,1H),5.92(d,J＝16.1Hz,1H),6.12(q,J＝6.5Hz,1H),6.68(d,J＝16.1Hz,1H),6.85(d,J＝9.4Hz,1H),7.07–7.21(m,3H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.50(dd,J＝8.5,1.3Hz,1H),7.56–7.65(m,2H),7.79(s,1H),7.84(d,J＝8.5Hz,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,1H).LCMS(m/z)625.3[M+H],Tr＝2.71min。
实施例121：化合物121
化合物121a：
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，加入四氢呋喃(50mL)，并用冰浴冷却溶液。通过隔膜加入四氢呋喃/庚烷/乙苯中的二异丙基酰胺锂(7.2mL，13mmol)的1.8M溶液。将所得到的二异丙基酰胺锂的溶液冷却至-78℃，并用乙基4,4-二氟环己烷羧酸酯(CSA:178312-47-5，Oakwood Products，Inc.)(1.73g，9mmol)逐滴处理，接着用六甲基磷酰胺(1.56mL，1.61g，9mmol)处理。将所得到的溶液温热至0℃，搅拌20min，冷却至-78℃，并用预冷(0℃)的1,2-二氯乙炔(ca.10mmol)的溶液逐滴处理。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后使其温热至室温。在室温下4小时后，将反应混合物倒入碎冰中，并用二乙醚(200mL)提取(加入5mL盐水，以支持分离)。分离有机相，并用水(200mL)洗涤。用二乙醚(100mL)提取这水相。用盐水(100mL)提取合并的有机级分，通过硫酸镁干燥，通过2cm的硅胶层过滤(用50mL乙酸乙酯洗涤硅胶层)，然后在减压下浓缩。将粗制产物接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-20％乙酸乙酯)，获得作为无色油的标题化合物(1068mg，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.21(q,J＝7.1Hz,2H),2.08–2.00(m,8H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).Tr＝2.71min。
化合物121b：
将含有Lindlar催化剂(300mg，Sigma-Aldrich)和碳酸钾(2480mg，18mmol)的四氢呋喃(100mL)中的化合物中间体121a(900mg，3.6mmol)的溶液在室温和氢气压下氢化12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(50mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，获得作为无色油的标题化合物(780mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.79(dd,J＝17.5,10.7Hz,1H),5.17(approx.d,J＝17Hz,1H),5.14(approx.d,J＝10Hz,1H),4.15(q,J＝7.0Hz,2H),2.30–2.17(m,2H),2.04–1.90(m,2H),1.91–1.67(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).Tr＝2.66min。
化合物121c：
用氢氧化锂(144mg，6mmol)处理四氢呋喃/水/甲醇(25mL，4:1:1)中的121b(654mg，3mmol)的溶液。在室温下搅拌过夜后，用1M盐酸(20mL)淬灭反应，在减压下浓缩，溶于水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。将有机物合并，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(560mg，98％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(dd,J＝17.4,10.7Hz,1H),5.27(approx.d,J＝17Hz,1H),5.23(approx.d,J＝10Hz,1H),2.28–2.19(m,2H),2.07–1.72(m,6H).LCMS(m/z)188.9[M-H],Tr＝2.18min。
化合物121d：
向无水乙腈(20mL)中的乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(294mg，1mmol)的溶液中加入醋酸钯(II)(22mg，0.1mmol)、121c(190mg，1mmol)、2-二-叔-丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(48mg，1mmol)和三乙胺(0.64mL，3mmol)，然后将混合物在110℃下在微波中加热2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，然后加入水(200mL)，并用乙酸乙酯提取有机物(2×50mL)。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得粗制残余物。将这接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-50％乙酸乙酯)，获得作为白色固体的标题化合物(264mg，66％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝8.5Hz,1H),8.07(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(d,J＝16.3Hz,1H),6.42(d,J＝16.3Hz,1H),6.08(q,J＝6.6Hz,1H),2.48–2.38(m,2H),2.13(s,3H),2.10–1.83(m,6H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)404.1[M+H],Tr＝3.69min(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，6min,2ml/min,5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
化合物121e：
将二氯甲烷(10mL)中的1e(0.37g，0.7mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在0℃和氩气下，逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.31g，1.4mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H],Tr＝2.06min)在氩气下溶解于无水乙腈(12mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入121d(201mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg，3mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(285mg，0.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的030％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(245mg，60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77–8.68(m,1H),8.42(dd,J＝8.4,1.3Hz,1H),8.30(d,J＝8.5Hz,1H),8.04–7.94(m,2H),7.87(d,J＝8.6Hz,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,1H),7.57–7.47(m,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝16.4Hz,1H),6.58(d,J＝16.4Hz,1H),5.97(q,J＝6.8Hz,1H),5.42–5.21(m,2H),4.97(d,J＝12.1Hz,1H),4.76(d,J＝12.1Hz,1H),3.83–3.72(m,2H),2.45–2.33(m,2H),2.15(s,3H),2.10–1.73(m,10H),1.66–1.64(d,J＝6.6Hz,3H),1.26(d,J＝7.0Hz,3H),0.99–0.89(m,6H).LCMS(m/z)816.2/818.2[M+H],Tr＝4.34min。
向四氢呋喃(10mL)中的121e(200mg，0.24mmol)的溶液中加入甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化锂(12mg，0.52mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并用1M盐酸(0.6mL，0.6mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)共同蒸发两次，并用无水甲苯(20mL)共同蒸发两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就使用。向烤箱干燥的、氩气冲洗的烧瓶中，放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(344mg，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(366mg，3mmol)和无水1,2-二氯乙烷(200mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并且在12小时内，作为干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，通过注射器，逐滴加入粗制开环-酸。使用另外一部分的N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)来完成定量转移。在50℃下再搅拌2小时后，将反应混合物转移至分液漏斗，并用水洗涤(100mL，加入5mL盐水，来支持分离)。用二氯甲烷(50mL)提取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用10％柠檬酸(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)。用乙酸乙酯(50mL)提取所得到的水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(139mg，93％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.55(d,J＝7.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.5Hz,1H),7.70–7.66(m,2H),7.52–7.48(m,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.33(d,J＝16.5Hz,1H),6.22(d,J＝16.5Hz,1H),5.80(q,J＝6.8Hz,1H),5.67–5.55(m,1H),4.32–4.16(m,2H),3.73–3.64(m,1H),2.63(td,J＝12.6,3.3Hz,1H),2.33–2.17(m,2H),2.09–1.71(m,6H),1.82–1.73(m,2H),1.62(d,J＝6.8Hz,3H),1.61–1.54(m,2H),1.51(d,J＝7.2Hz,3H),0.89–0.84(m,6H).LCMS(m/z)626.3[M+H],Tr＝3.71min。
实施例122：化合物122
化合物122a：
将二氯甲烷(20mL)中的1e(745mg，1.4mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在0℃氩气下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(666mg，3mmol)，并且将所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并在氩气下将所得到的粗制残余物(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H],Tr＝2.06min)溶解于无水乙腈(30mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入121c(190mg，1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(387mg，3mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(570mg，1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-50％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(512mg，85％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.02(dd,J＝17.6,10.8Hz,1H),5.53–5.36(m,3H),5.12(d,J＝12.1Hz,1H),4.90(d,J＝12.1Hz,1H),4.31(d,J＝7.5Hz,1H),3.96–3.84(m,1H),2.92–2.90(s,4H),2.37–2.26(m,2H),2.24–2.12(m,2H),2.08–1.86(m,7H),1.86–1.72(m,1H),1.39(d,J＝7.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)603.2/605.2[M+H],Tr＝3.84min(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，6min,2ml/min，5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
化合物122b：
(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙-(E)-叉]-酰胺
向THF(28mL)中的1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酮(1.42g，5.68mmol)的溶液中加入乙氧基钛(IV)(2.6g，2.35mL，11.4mmol，技术级)，接着加入(R)-(+)-2-甲基-丙烷sulfinimide(825mg，6.82mmol)。将反应混合物在氮气下在60℃下搅拌反应混合物，并使其冷却。加入盐水，接着加入乙酸乙酯，并将悬浮液通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯洗涤滤垫。分离乙酸乙酯层，通过硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯9:1至3:1的梯度，获得作为橙色固体的标题化合物(448mg，22％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.38(s,9H),2.99(s,3H),7.71(m,2H),8.16(d,J＝8.6Hz,1H),8.24(d,J＝8.6Hz,1H),8.37(s,1H).LCMS(m/z)352.9/354.9[M+H],Tr 3.14分钟。
化合物122c：(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙基]-酰胺
将(1S,2R)-(-)-cis-1-氨基-2-茚满醇(19mg，0.13mmol)、[Ru(p-甲基异丙基苯)Cl2]2(39mg，0.064mmol)和粉末状分子筛(0.7g)的混合物悬浮于无水2-丙醇(3mL)中，并在氮气下搅拌。将悬浮液在90℃下加热30分钟。将反应混合物冷却至40℃，并加入2-丙醇(9mL)中的(R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙-(E)-叉]-酰胺(448mg，1.27mmol)的溶液，接着加入2-丙醇(3mL)中的叔-丁氧基钾的溶液(36mg，0.32mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌2小时，然后使其冷却。将混合物直接倒在硅胶筒上，并用乙酸乙酯洗脱。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱进一步纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:1至0:1的梯度，获得作为棕色胶体的122c(287mg，64％)。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.33(s,9H),1.60(d,J＝6.7Hz,3H),4.80(m,1H),5.42(br d,J＝4.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),8.12(d,J＝8.7Hz,1H),8.25(s,1H).LCMS(m/z)354.9/356.8[M+H],Tr 2.49min。
化合物122d
向无水乙腈(5mL)中的(R)-N-((R)-1-(7-溴喹啉-2-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺122c(36mg，0.1mmol)的溶液中加入醋酸钯(II)(4mg，0.02mmol)、122a(60mg，0.1mmol)、三(o-甲苯基)膦(6mg，0.02mmol)和三乙胺(20mg，0.2mmol)，然后将混合物在微波中在90℃下加热4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(10mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，然后加入水(20mL)，并用乙酸乙酯提取有机物(2×20mL)。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得粗制残余物。将这接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-50％乙酸乙酯)，获得作为白色固体的122d(32mg，37％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)8.31(d,J＝8.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝8.4Hz,1H),7.80(d,J＝8.8Hz,1H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.89(d,J＝16.2Hz,1H),6.60(d,J＝16.5Hz,1H),5.42–5.35(m,1H),5.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.80(d,J＝12.0Hz,1H),4.78–4.73(m,1H),4.63–4.59(m,1H),4.28(d,J＝7.9Hz,1H),3.83–3.78(m,1H),2.45–2.36(m,2H),2.16–1.98(m,8H),1.96–1.83(m,2H),1.64(d,J＝6.8Hz,3H),1.35(d,J＝14.4Hz,3H),1.32(s,9H),1.29(d,J＝6.8Hz,3H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)877.2/879.2[M+H],Tr＝4.32min。
化合物122
向四氢呋喃(10mL)中的122b(31mg，0.035mmol)中加入水(5mL)中的氢氧化锂(1.4mg，0.060mmol)的溶液。在室温下搅拌2小时后，加入1M盐酸(0.1mL的水中1M溶液，0.10mmol)并将反应混合物在减压下浓缩。在室温氩气下，用1,4-二噁烷(5mL，5mmol)中的1M氯化氢将残余物处理4小时。将反应混合物在减压下浓缩，并在高真空下干燥一天。将这残余物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且将获得的溶液加入氩气冲洗过的含有2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(21mg，0.056mmol)、N,N-二异丙基乙胺(21mg，0.159mmol)和乙腈(50mL)的烧瓶中。用氩气再次冲洗反应混合物，并在室温下搅拌12小时。将获得的反应混合物在减压下浓缩，溶解于乙酸乙酯(20mL)中，用水(20ml)和盐水(20mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-甲烷中的0-50％乙酸乙酯+甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(9mg，41％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.34(d,J＝8.5Hz,1H),7.94(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.76(m,2H),6.61(d,J＝16.5Hz,1H),6.40(d,J＝16.4Hz,1H),5.84(q,J＝7.1Hz,1H),5.46–5.42(m,1H),5.19–5.13(m,1H),4.63–4.44(m,2H),3.74–3.68(m,1H),2.81–3.72(m,1H),2.53–2.40(m,2H),2.39–1.92(m,12H),1.77(d,J＝7.2Hz,3H),1.68(d,J＝6.6Hz,3H),1.18(d,J＝6.7Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)625.4[M+H],Tr＝3.53min。
实施例123和124：化合物123和124
化合物124a：
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，加入干的四氢呋喃(50mL)，并用冰浴冷却溶液。通过隔膜加入四氢呋喃/乙苯中的二异丙基酰胺锂(7.2mL，13mmol)的1.8M溶液。将所得到的二异丙基酰胺锂的溶液冷却至0℃，并用乙基2,2-二甲基四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(CAS:371227-37-1,InterBioScreen Ltd.)(1.86g，10mmol)逐滴处理。将所得到的溶液温热至室温，搅拌20min，冷却至0℃，并用干的四氢呋喃(5mL)中的溴(三-叔-丁基膦)钯(I)二聚物(78mg，0.1mmol)处理，接着缓慢加入四氢呋喃中的1M溴乙烯溶液(15mL 1M，15mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌30min，然后使其温热至室温。在室温下4小时后，通过加入1M含水乙酸(10mL 1M，10mmol)淬灭反应混合物。将这混合物倒入碎片中，并用二乙醚(200mL)提取(加入5mL盐水，以支持分离)。分离有机相，并用水(200mL)洗涤。用二乙醚(100mL)提取这一水相。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)、盐水(100mL)洗涤合并的有机级分，通过硫酸镁干燥，通过2cm的硅胶层过滤(用50mL乙酸乙酯洗涤硅胶层)，然后在减压下浓缩。将粗制产物接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中0-20％乙酸乙酯)，获得作为无色油的标题化合物(695mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.78(dd,J＝17.6,10.1Hz,1H),5.10(s,1H),5.06(d,J＝5.4Hz,1H),4.24–4.03(m,2H),3.83–3.60(m,2H),2.23–2.09(m,2H),1.61–1.47(m,2H),1.32–1.22(m,3H),1.19(s,3H),1.09(s,3H).LCMS(m/z)213.0[M+H],Tr＝3.31min。
化合物123b：
用氢氧化锂(154mg，6.4mmol)处理四氢呋喃/水/甲醇(25mL，4:1:1)中的123a(680mg，3.2mmol)的溶液。在60℃下搅拌6小时后，用1M盐酸(20mL)淬灭反应，在减压下浓缩，溶解于水(50mL)中，并用乙酸乙酯(2×100mL)提取。将有机物合并，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(496mg，85％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.83(dd,J＝17.5,10.6Hz,1H),5.18(d,J＝6.4Hz,1H),5.15(s,1H),3.90–3.64(m,2H),2.29–1.98(m,2H),1.66–1.59(m,1H),1.56(d,J＝13.8Hz,1H),1.20(s,3H),1.16(s,3H).LCMS(m/z)182.9[M-H],Tr＝2.14min。
化合物123c：
将二氯甲烷(30mL)中的1e(1471mg，2.77mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在0℃氩气下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(837mg，3.77mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H],Tr＝2.05min)在氩气下溶解于无水乙腈(30mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入123b(464mg，2.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1297mg，10mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1336mg，3.51mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发，并将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-50％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(1193mg，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.36–6.29(m,1H),5.90(dt,J＝17.6,10.1Hz,1H),5.32–5.18(m,3H),4.92(d,J＝11.9Hz,1H),4.68(d,J＝11.9,1H),4.22(td,J＝8.6,6.1Hz,1H),3.90–3.56(m,4H),2.28–1.87(m,4H),1.77–1.44(m,4H),1.26(dd,J＝6.8,3.8Hz,3H),1.19(s,3H),1.14(d,J＝17.1Hz,3H),0.92–0.84(m,6H).LCMS(m/z)597.1/599.0[M+H],Tr＝3.61min。
化合物123d：
向无水乙腈(25mL)中的乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(294mg，1mmol)的溶液中加入醋酸钯(II)(45mg，0.2mmol)、123c(598mg，1mmol)、三(o-甲苯基)膦(61mg，0.2mmol)和三乙胺(202mg，2mmol)，然后将混合物在90℃下在微波中加热6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(50mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，然后加入水(50mL)，并用乙酸乙酯提取有机物(2×50mL)。用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得粗制残余物。将这接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-50％乙酸乙酯)，获得作为白色固体的标题化合物(246mg，30％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.90(d,J＝8.5Hz,1H),7.83–7.74(m,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),6.86–6.76(m,1H),6.67–6.57(m,1H),5.99(q,J＝6.7Hz,1H),5.43–5.24(m,1H),4.31–4.19(m,1H),4.11(m,2H),3.98–3.76(m,3H),3.66–3.57(m,1H),3.29–3.16(m,2H),2.41–2.21(m,3H),2.18(s,3H),2.15–1.95(m,3H),1.93–1.73(m,5H),1.67(d,J＝6.8Hz,3H),1.28–1.18(m,6H),1.06–0.77(m,6H).LCMS(m/z)810.2/812.2[M+H],Tr＝4.05min。
化合物123和124
向四氢呋喃(20mL)中的123d(170mg，0.21mmol)中加入水(10mL)中的氢氧化锂(15mg，0.63mmol)的溶液。在室温下搅拌2小时后，加入1M盐酸(0.63mL的水中的1M溶液，0.63mmol)，并且将反应混合物在减压下浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)共同蒸发两次，并用无水甲苯(20mL)共同蒸发两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就使用了。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有进一步纯化就使用了。向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(289mg，0.84mmol)、4-二甲基氨基吡啶(308mg，2.52mmol)和无水1,2-二氯乙烷(200mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并且在12小时内，作为干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，通过注射器，逐滴添加粗制开环-酸。使用另外一部分的干N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)来完成定量转移。在50℃下再搅拌2小时后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并用水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用二氯甲烷(50mL)提取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用10％柠檬酸(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用乙酸乙酯(50mL)提取所得到的水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下凝缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-50％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，在蒸发后获得都作为白色固体的第一化合物123(53mg，41％)，然后化合物124(42mg，32％)。
化合物1231H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.43(d,J＝8.5Hz,1H),7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.87(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝16.4Hz,1H),6.36(d,J＝16.5Hz,1H),6.00(q,J＝6.8Hz,1H),5.67(q,J＝7.1Hz,1H),4.42–4.35(m,1H),4.34(d,J＝10.0Hz,1H),3.96(td,J＝12.0,2.2Hz,1H),3.85–3.78(m,1H),3.75–3.69(m,1H),2.72(td,J＝12.6,3.4Hz,1H),2.42(dd,J＝14.3,2.1Hz,1H),2.28–2.20(dq,J＝13.5,2.1Hz,1H),2.06–1.98(m,2H),1.99–1.85(m,2H),1.79(d,J＝6.9Hz,3H),1.73–1.66(m,2H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.59–1.54(m,1H),1.29(d,J＝11.7Hz,6H),0.98(dd,J＝8.7,6.7Hz,6H).LCMS(m/z)620.5[M+H],Tr＝3.19min(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，6min，2ml/min，5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
化合物1241H NMR(500MHz,CD3OD):δ8.37(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(dd,J＝8.8,1.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),6.44–6.36(m,2H),5.99(q,J＝6.8Hz,1H),5.63(q,J＝7.1Hz,1H),4.45–4.37(m,1H),4.37–4.30(m,1H),3.88–3.82(m,2H),3.79–3.74(m,1H),2.76(td,J＝12.8,3.5Hz,1H),2.40(dd,J＝13.8,1.8Hz,1H),2.27–2.18(m,1H),2.12–2.05(m,1H),2.05–1.93(m,2H),1.92–1.87(m,2H),1.80(d,J＝6.9Hz,3H),1.76–1.61(m,3H),1.59–1.51(m,2H),1.27(s,3H),1.21(s,3H),1.02(dd,J＝6.6,2.3Hz,6H).LCMS(m/z)620.5[M+H],Tr＝3.22min(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，6min，2ml/min，5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
实施例125：化合物125
化合物125a
将二氯甲烷(20mL)中的1d(981mg，2.27mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在0℃氩气下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(756mg，3.4mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌60分钟。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物(LCMS(m/z)332.2/334.3[M+H]；Tr＝2.01min)溶解于无水乙腈(25mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入N-(叔-丁氧基羰基)-L-异亮氨酸(580mg，2.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1173mg，9.1mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(1300mg，3.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用20％柠檬酸水溶液(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-40％乙酸乙酯+甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(1109mg，89％)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ5.55–5.28(m,1H),5.05(d,J＝12.2Hz,1H),4.85(d,J＝12.1Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,1H),4.01–3.93(m,1H),3.89–3.81(m,1H),2.17–2.07(m,1H),2.00–1.81(m,3H),1.80–1.69(m,1H),1.60–1.50(m,2H),1.48(s,9H),1.33(d,J＝7.0Hz,3H),1.25–1.11(m,1H),1.01–0.86(m,6H).LCMS(m/z)545.3/547.3[M+H]；Tr＝4.13min.；(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，6min,2ml/min，5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
化合物125b：
将二氯甲烷(5mL)中的125a(273mg，0.5mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在0℃氩气下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(167mg，0.75mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。在氩气下，将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H],Tr＝2.06min)溶解于无水乙腈(10mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入O-乙酰基-喹啉羧酸22d(164mg，0.5mmol)和N,N-二异丙基乙胺(260mg，2mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(266mg，0.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶剂蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-40％乙酸乙酯+甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(283mg，75％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.82(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,1H),6.84(d,J＝16.3Hz,1H),6.74(d,J＝16.3Hz,1H),6.00(q,J＝6.7Hz,1H),5.54–5.30(m,1H),5.02(d,J＝12.1Hz,1H),4.80(d,J＝12.1Hz,1H),4.48–4.16(m,1H),3.81(dd,J＝7.6,4.3Hz,1H),2.18(s,3H),2.13–2.02(m,1H),1.96–1.80(m,3H),1.77–1.68(m,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.59–1.51(m,1H),1.49(d,J＝1.8Hz,6H),1.31(d,J＝7.0Hz,3H),1.27–1.11(m,1H),0.98(d,J＝6.8Hz,3H),0.90(t,J＝7.4Hz,3H).LCMS(m/z)754.3/756.3[M+H],Tr＝4.28min。
向四氢呋喃(10mL)中的126b(248mg，0.33mmol)的溶液中加入甲醇(4mL)、水(4mL)和氢氧化锂(24mg，1mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并用含水1M盐酸(1mL，1mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)共同蒸发两次，并用无水甲苯(20mL)蒸发两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜并且没有进一步纯化就使用了。向烤箱干燥的、氩气冲洗的烧瓶中放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(452mg，1.3mmol)、4-二甲基氨基吡啶(481mg，4mmol)和无水1,2-二氯乙烷(200mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并且在12小时内，作为干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液通过注射器逐滴加入粗制开环-酸。使用另外一部分的干N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)，来完成定量转移。在50℃下再搅拌2小时后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并用水(100mL,加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用二氯甲烷(50mL)提取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用10％柠檬酸(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。将所得到的水相用乙酸乙酯(50mL)提取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中0-50％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(167mg，90％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.09(d,J＝8.4Hz,1H),7.75–7.63(m,2H),7.52(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(d,J＝16.5Hz,1H),6.15(d,J＝16.5Hz,1H),5.80(q,J＝6.8Hz,1H),5.63(q,J＝7.2Hz,1H),4.33–4.24(m,2H),3.70(dd,J＝11.1,2.8Hz,1H),2.63(td,J＝12.6,3.0Hz,1H),1.93–1.85(m,1H),1.83–1.65(m,2H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.50–1.41(m,2H),1.38(s,3H),1.24(s,3H),1.19–1.02(m,2H),0.84–0.77(m,6H).LCMS(m/z)564.3[M+H],Tr＝3.51min。
实施例126：化合物126
化合物126a：
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，加入四氢呋喃(50mL)，并用冰浴冷却溶液。通过隔膜加入四氢呋喃/庚烷/乙苯中的二异丙基酰胺锂(13.9mL，25mmol)的1.8M溶液。将所得到的二异丙基酰胺锂溶液冷却至-78℃，并用1-叔-丁基4-甲基哌啶-1,4-二羧酸酯(CAS:124443-68-1，Oakwood Products，Inc.)(2.19g，9mmol)，接着加入六甲基磷酰胺(1.56mL，1.61g，9mmol)。将所得到的溶液温热至0℃，搅拌20min，冷却至-78℃，并用预冷(0℃)的1,2-二氯乙炔(ca.10mmol)溶液逐滴处理。将反应在-78℃下搅拌30min，然后使其温热至室温。在室温下4小时后，将反应混合物倒入碎冰中，并用二乙醚(200mL)提取(加入5mL盐水，以支持分离)。分离有机相，并用水(200mL)洗涤。用二乙醚(100mL)提取这一水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机级分，通过硫酸镁干燥，通过2cm的硅胶层过滤(用50mL乙酸乙酯洗涤硅胶层)，然后在减压下浓缩。将粗制产物接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-15％)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(818mg，34％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97–3.83(m,2H),3.75(s,3H),3.23–3.01(m,2H),1.92–1.75(m,4H),1.43(s,9H).LCMS(m/z)202.0[M-Boc+H],Tr＝4.29min。
化合物126b：
将含有Lindlar催化剂(100mg，Sigma-Aldrich)和碳酸钾(1920mg，13.9mmol)的四氢呋喃(50mL)中的化合物126a(787mg，2.61mmol)的溶液在室温和氢气压下氢化12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(702mg，定量产量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.75(dd,J＝17.6,10.7Hz,1H),5.20–5.01(m,2H),3.67(s,3H),3.10–2.93(m,2H),2.16–2.04(m,2H),1.63–1.48(m,2H),1.41(s,9H),1.32–1.14(m,2H).LCMS(m/z)170.1[M-Boc+H],Tr＝3.93min。
化合物126c：
用氢氧化锂(96mg，4mmol)在40℃下处理四氢呋喃/水/甲醇(100mL，4:1:1)中的126b(539mg，2mmol)的溶液5小时。用1M盐酸(4.2mL，4.2mmol)淬灭反应，在减压下浓缩，溶解于水(50mL)中，并用乙酸乙酯提取(2×100mL)。将有机物合并，用盐水洗涤，通过硫酸钠干燥并过滤。将滤液蒸发，获得作为白色固体的标题化合物(502mg，98％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)5.82(dd,J＝17.5,10.7Hz,1H),5.27–5.16(m,2H),3.81–3.62(m,2H),3.20–3.03(m,2H),2.17–2.06(m,2H),1.70–1.53(m,2H),1.43(s,9H).LCMS(m/z)254.0[M-H],Tr＝3.35min。
中间体126d：
向无水乙腈(60mL)中的乙酸(R)-1-(7-溴-喹啉-2-基)-乙酯(540mg，1.84mmol)的溶液中加入醋酸钯(II)(45mg，0.2mmol)、126c(459mg，1.8mmol)、2-二-叔-丁基膦-3,4,5,6-四甲基-2′,4′,6′-三异丙基-1,1′-联苯(90mg，0.2mmol)和三乙胺(0.80mL，6mmol)，然后将混合物在90℃下在微波中加入2小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，然后加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(2×50mL)提取有机物。将合并的有机物通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，获得粗制残余物。将这接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-30％乙酸乙酯)，获得作为白色固体的标题化合物(732mg，87％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28–8.04(m,2H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(d,J＝16.3Hz,1H),6.42(d,J＝16.3Hz,1H),6.13–5.96(m,1H),3.94–3.75(m,1H),3.25–3.08(m,1H),2.38–2.25(m,2H),2.13(s,3H),1.81–1.71(m,2H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.45(s,9H),1.36–1.20(m,2H).LCMS(m/z)469.1[M+H],Tr＝3.78。
化合物126e：
将二氯甲烷(10mL)中的1e(0.32g，0.6mmol)的溶液在冰水浴中冷却。在0℃和氩气下逐滴加入三甲基甲硅烷基三氟甲烷磺酸酯(0.20g，0.90mmol)，并将所得到的溶液在室温下搅拌30分钟。将反应混合物蒸发至干，并将所得到的粗制残余物(LCMS(m/z)431.2/433.3[M+H],Tr＝2.04min)在氩气下溶解于无水乙腈(12mL)中。将反应混合物在0℃下搅拌，加入126d(195mg，0.40mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.28mL，1.6mmol)，接着加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(228mg，0.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将溶解蒸发，将残余物溶解于乙酸乙酯(50mL)中，并用20％的柠檬酸水溶液(2×50mL)、水(50mL)和盐水(50mL)洗涤溶液，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(295mg，84％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,J＝8.5Hz,1H),7.99(s,1H),7.90(d,J＝8.6Hz,1H),7.81(dd,J＝8.6,1.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.44(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝16.4Hz,1H),6.60(d,J＝16.4Hz,1H),6.00(q,J＝6.7Hz,1H),5.44–5.26(m,1H),5.01(d,J＝12.1Hz,1H),4.80(d,J＝12.1Hz,1H),4.61(bs,1H),4.33–4.19(m,1H),3.81(dd,J＝7.4,4.3Hz,1H),3.71–3.59(m,2H)3.53–3.38(m,2H),2.34–2.22(m,2H),2.18(s,3H),2.15–2.00(m,2H),1.97–1.81(m,3H),1.75–1.68(m,3H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.50(s,9H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H),1.00(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)881.1/883.1[M+H],Tr＝4.37min。
向四氢呋喃(10mL)中的126e(227mg，0.26mmol)的溶液中加入水(4mL)和氢氧化锂(19mg，0.77mmol)。将混合物在环境温度下搅拌2小时，并用含水1M盐酸(0.25mL，0.25mmol)淬灭。将所得到的溶液浓缩成粗制残余物，将其用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)蒸发两次并用无水甲苯(20mL)蒸发两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，并且没有纯化就进一步使用了。向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中放入2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(344mg，1mmol)、4-二甲基氨基吡啶(366mg，3mmol)和无水1,2-二氯乙烷(200mL)。将所得到的溶液在50℃下加热，并在12小时内，作为干N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液通过注射器逐滴加入粗制sec-酸。使用另外一部分的干N,N-二甲基甲酰胺(2×5mL)来完成定量转移。在50℃下再搅拌2小时后，将反应混合物转移至分液漏斗中，并用水洗涤(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)。用二氯甲烷(50mL)提取水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，并用10％柠檬酸(100mL)、饱和NaHCO3(100mL)、水(100mL，加入5mL盐水，以支持分离)来洗涤。用乙酸乙酯(50mL)提取所得到的水相。用盐水(50mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从异-己烷中的0-40％乙酸乙酯和甲醇(4/1))，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(145mg，81％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),8.04–7.93(m,1H),7.82(s,2H),7.68–7.60(m,1H),7.43(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝16.4Hz,1H),6.35(d,J＝16.6Hz,1H),5.98–5.85(m,1H),5.81–5.64(m,1H),4.45–4.27(m,1H),3.94–3.78(m,1H),2.34–2.20(m,2H),2.10–1.99(m,2H),1.97–1.87(m,2H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H),1.51(s,9H),1.41–1.29(m,4H),1.07–0.93(m,6H).LCMS(m/z)691.3[M+H],Tr＝2.72min。
实施例127：化合物127
将化合物126(140mg，0.2mmol)溶解于干1,4-二噁烷(5mL)中。用氩气将这混合物冲洗两次，并在室温下在氩气下用1,4-二噁烷(5mL，20mmol)中的4M氯化氢处理6小时。将反应混合物在减压下浓缩，用四氢呋喃(20mL)共同蒸发两次，用无水乙腈(20mL)蒸发两次并用无水甲苯(20mL)蒸发两次。将所得到的白色固体在高真空下干燥过夜，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物的双-氯化氢盐(118mg，定量产量)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.87(d,J＝8.4Hz,1H),8.19(d,J＝8.6Hz,1H),8.11(d,J＝8.6Hz,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),6.71(d,J＝16.4Hz,1H),6.63(d,J＝16.4Hz,1H),6.15(q,J＝6.7Hz,1H),5.59(q,J＝7.0Hz,1H),4.42–4.35(m,1H),4.34–4.25(m,1H),3.90–3.79(m,1H),3.60–3.47(m,1H),3.19–3.01(m,1H),2.74–2.45(m,3H),2.39–2.20(m,1H),2.10–1.92(m,4H),1.89(d,J＝6.9Hz,3H),1.76–1.66(m,2H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.38–1.28(m,2H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)591.3[M+H],Tr＝1.81min。
实施例128：化合物128
将化合物127(9mg，0.014mmol)溶解于干THF(5mL)中。用氩气将这混合物冲洗两次，并加入苯甲醛(1.6mg，0.015mmol)、三乙胺(4.1mg，0.04mmol)和三乙酰氧硼氢化钠(4mg，0.019mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2天，在减压下浓缩，并将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并用饱和的NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用乙酸乙酯(10ml)提取所得到的水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化(Gemini5u C18柱，5–100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸改良剂)，蒸发后获得作为白色粉末的标题化合物的双三氟乙酸盐(2mg，16％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(d,J＝8.1Hz,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.66(s,1H),7.57(s,1H),7.56–7.53(m,5H),6.39–6.37(m,2H),5.93(q,J＝6.5Hz,1H),5.76(q,J＝7.1Hz,1H),5.40–5.35(m,1H),4.42–4.30(m,2H),3.90–3.81(m,1H),3.72–3.61(m,3H),3.19–3.01(m,1H),2.80–2.50(m,3H),2.10–1.92(m,4H),1.74(d,J＝6.9Hz,3H),1.73–1.68(m,2H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H),1.38–1.28(m,2H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)681.3[M+H],Tr＝2.21min。
实施例129：化合物129
将化合物127(9mg，0.014mmol)溶解于干四氢呋喃(5mL)中。将这混合物用氩气冲洗两次，并加入乙醛(1.2mg，0.027mmol)、三乙胺(4.1mg，0.04mmol)和三乙酰氧硼氢化钠(6mg，0.027mmol)。将反应混合物在室温下搅拌一天，在减压下浓缩，将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中并用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。将所得到的水相用乙酸乙酯(10mL)提取。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化(Gemini 5u C18柱，5–100％乙腈/水，0.1％三氟乙酸改良剂)，蒸发后获得作为白色粉末的标题化合物的双-三氟乙酸盐(8mg，68％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.24(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.83(s,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.7Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(d,J＝16.3Hz,1H),6.31(d,J＝16.3Hz,1H),6.23(q,J＝6.6Hz,1H),5.65(q,J＝7.2Hz,1H),4.43(d,J＝9.1Hz,1H),3.87–3.77(m,1H),3.71–3.60(m,1H),3.24–3.12(m,2H),2.90–2.75(m,2H),2.66–2.57(m,1H),2.51–2.35(m,2H),1.97–1.81(m,1H),1.77(d,J＝6.6Hz,3H),1.62(d,J＝7.2Hz,3H),1.43–1.31(m,8H),1.29–1.22(m,3H),1.10(d,J＝6.7Hz,3H),0.99(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)619.4[M+H],Tr＝1.88min。
实施例130：化合物130
将化合物127(15mg，0.023mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷(10mL)中。用氩气将这混合物冲洗两次，并冷却至0℃。在0℃下加入三乙胺(9mg，0.092mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，通过注射器，作为干燥的二氯甲烷(5mL)中的溶液加入甲烷磺酰氯(3mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用二氯甲烷(10mL)提取所得到的水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从二氯甲烷中的0-10％甲醇)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(10mg，65％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.75–7.65(m,2H),7.52(s,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(d,J＝16.5Hz,1H),6.24(d,J＝16.5Hz,1H),5.80(q,J＝6.8Hz,1H),5.61(q,J＝7.2Hz,1H),4.36–4.24(m,1H),4.21(d,J＝10.6Hz,1H),4.00(q,J＝7.1Hz,1H),3.76–3.66(m,1H),3.63–3.52(m,1H),3.51–3.41(m,1H),3.05–2.92(m,1H),2.86–2.76(m,1H),2.74(s,3H),2.68–2.55(m,1H),2.37–2.18(m,2H),2.07–1.85(m,5H),1.84–1.77(m,1H),1.69–1.64(m,1H),1.62(d,J＝6.9Hz,3H),1.56–1.50(m,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,6H).LCMS(m/z)669.3[M+H],Tr＝3.08min。
实施例131：化合物131
将化合物127(15mg，0.023mmol)溶解于干燥的四氢呋喃(10mL)中。将这混合物用氩气冲洗两次，并冷却至0℃。在0℃下加入三乙胺(9mg，0.092mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，通过注射器，作为干四氢呋喃(2mL)中的溶液，加入2-溴乙腈(3mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时，在减压下浓缩，将所得到的残余物溶解于乙酸乙酯(10mL)中，用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用乙酸乙酯(10mL)提取所得到的水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从二氯甲烷中的0-15％甲醇)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(9mg，62％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.85–7.78(m,2H),7.64(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.44(d,J＝16.5Hz,1H),6.34(d,J＝16.5Hz,1H),5.94(q,J＝6.8Hz,1H),5.74(q,J＝7.3Hz,1H),4.66–4.57(m,1H),4.47–4.39(m,1H),4.38–4.29(m,2H),3.88–3.79(m,1H),3.70(s,2H),2.94–2.87(m,1H),2.85–2.69(m,2H),2.66–2.47(m,2H),2.47–2.31(m,2H),2.14–1.99(m,4H),1.97–1.88(m,1H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),1.05–0.97(m,6H).LCMS(m/z)630.3[M+H],Tr＝2.94min。
实施例132：化合物132：
将化合物127(15mg，0.023mmol)悬浮于干二氯甲烷(10mL)中。将这混合物用氩气冲洗两次，并冷却至0℃。在0℃下加入三乙胺(9mg，0.092mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，通过注射器作为干燥的二氯甲烷(5mL)中的溶液加入甲基氯甲酸酯(3.3mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用二氯甲烷(10mL)提取所得到的水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从二氯甲烷中的0-10％甲醇)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(9mg，60％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.23(d,J＝8.4Hz,1H),7.87–7.81(m,2H),7.65(s,1H),7.46–7.40(m,1H),6.47(d,J＝16.5Hz,1H),6.35(d,J＝16.5Hz,1H),5.93(q,J＝6.8Hz,1H),5.74(q,J＝7.2Hz,1H),4.64–4.59(m,1H),4.46–4.40(m,1H),4.37–4.28(m,2H),4.09–4.01(m,1H),3.98–3.89(m,2H),3.87–3.80(m,1H),3.73(s,3H),3.21–3.01(m,2H),2.82–2.71(m,1H),2.38–2.20(m,2H),2.09–1.88(m,6H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),1.01(d,J＝4.0Hz,3H),0.99(d,J＝3.9Hz,3H).LCMS(m/z)649.3[M+H],Tr＝3.18min。
实施例133：化合物133
将化合物127(15mg，0.023mmol)悬浮于干二氯甲烷(10mL)中。将这混合物用氩气冲洗两次，并冷却至0℃。在0℃下加入三乙胺(9mg，0.092mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，通过注射器作为干燥的二氯甲烷(5mL)中的溶液加入甲基氯甲酸酯(3.3mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用二氯甲烷(10mL)提取所得到的水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从二氯甲烷中的0-10％甲醇)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(10mg，63％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.67(d,J＝7.0Hz,1H),8.23(d,J＝8.2Hz,1H),7.85–7.79(m,2H),7.65(s,1H),7.48–7.34(m,1H),6.49(d,J＝16.6Hz,1H),6.35(d,J＝16.4Hz,1H),5.99–5.87(m,1H),5.81–5.69(m,1H),4.48–4.27(m,1H),3.87–3.58(m,1H),3.45–3.39(m,4H),3.22–3.12(m,1H),3.08–2.97(m,1H),2.82–2.70(m,1H),2.37–2.17(m,3H),2.08–1.97(m,6H),1.97–1.84(m,4H),1.75(d,J＝7.0Hz,3H),1.66–1.44(m,2H),1.68(d,J＝7.1Hz,3H),1.01(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z)688.4[M+H],Tr＝3.16min。
实施例134：化合物134
将化合物127(15mg，0.023mmol)悬浮于干燥的二氯甲烷(10mL)中。将这混合物用氩气冲洗两次，并冷却至0℃。在0℃下加入三乙胺(9mg，0.092mmol)。在0℃下搅拌10分钟后，通过注射器作为干二氯甲烷(5mL)中的溶液加入环并将甲烷磺酰氯(4mg，0.025mmol)。将反应混合物在室温下搅拌10分钟，然后用饱和NaHCO3(10mL)、水(10mL，加入5mL盐水，以支持分离)洗涤。用二氯甲烷(10mL)提取所得到的水相。用盐水(10mL)洗涤合并的有机提取物，并通过硫酸镁干燥，过滤并在减压下浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化(梯度从二氯甲烷中的0-10％甲醇)，蒸发后获得作为白色固体的标题化合物(9mg，55％)。1H NMR(400MHz,CD3OD):δ8.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.87–7.77(m,2H),7.66(s,1H),7.43(d,J＝8.5Hz,1H),6.48(d,J＝16.8Hz,1H),6.36(d,J＝16.4Hz,1H),5.94(q,J＝7.2Hz,1H),5.75(q,J＝7.3Hz,1H),4.48–4.39(m,1H),4.37–4.27(m,1H),3.88–3.76(m,2H),3.71–3.62(m,1H),3.28–3.15(m,4H),3.07–2.96(m,1H),2.82–2.66(m,1H),2.49–2.25(m,2H),2.14–1.85(m,3H),1.75(d,J＝7.0Hz,3H),1.68(d,J＝7.2Hz,3H),1.20–1.07(m,1H),1.00(d,J＝6.2Hz,6H),0.80–0.64(m,4H),0.53–0.35(m,4H).LCMS(m/z)709.4[M+H],Tr＝3.43min。
实施例135：化合物135
化合物135a
向丙酮(30mL，0.1M)中的126d(1.3g，2.77mmol)中加入碳酸钾(595.2mg，5.55mmol)和甲基碘(0.35mL，4.16mmol)。在18小时后，将反应过滤并真空浓缩。通过柱色谱(25-50％EtOAc/己烷)纯化，获得作为黄色油的135a(541.4mg，41％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝16.3Hz,1H),6.37(d,J＝16.3Hz,1H),6.04(q,J＝6.6Hz,1H),3.80(m,2H),3.75(s,3H),3.13(m,2H),2.28(m,2H),2.04(s,6H),1.76(m,2H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.46(s,9H).LCMS(m/z)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝16.3Hz,1H),6.37(d,J＝16.3Hz,1H),6.04(q,J＝6.6Hz,1H),3.80(m,2H),3.75(s,3H),3.13(t,J＝11.2Hz,2H),2.28(d,J＝14.0Hz,2H),2.16(s,3H),1.76(t,J＝10.0Hz,2H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.47(d,J＝12.0Hz,9H).LCMS(m/z)483.51[M+H]。
化合物135b
向135a(541.5mg，1.12mmol)中加入HCl溶液(11.2mL，二噁中4M，0.1M)。搅拌18小时后，将反应真空浓缩，获得作为黄色固体的游离胺(502.0mg)。
向DMF(2.2mL，0.1M)中的游离胺(99.5mg，0.220mmol)中加入三乙胺(0.10mL，0.725mmol)，接着加入乙酰氯(0.02mL，0.264mmol)。90分钟后，加入水(3mL)和饱和NaHCO3(aq)(2mL)。然后用EtOAc提取反应(2×20mL)，用盐水(20mL)洗涤，通过MgSO4干燥，并真空浓缩，获得作为黄色残余物的135b(73.7mg，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝16.3Hz,1H),6.38(d,J＝16.2Hz,1H),6.06(m,1H),4.18(m,1H),3.77(s,3H),3.68(m,1H),3.33(m,1H),3.12(m,1H),2.34(m,2H),2.16(s,3H),2.11(s,3H),1.78(m,2H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS(m/z)425.35[M+H]。
化合物135c
向THF(1.5mL，0.25M)和水(1.5mL，0.25M)中的135b中加入氢氧化锂单水合物(236.7mg，1.06mmol)，并将混合物温热至40℃。5小时后，将反应冷却至室温，用1M HCl(aq)酸化至～pH4并真空浓缩，获得作为橙色固体的135c(166.5mg，99％)。LCMS(m/z)369.10[M+H]。
化合物135d
向DCM中的1e(166.5mg，0.366mmol)中加入HCl溶液(0.37mL，二噁中4M，1M)。搅拌30分钟后，将反应真空浓缩，获得作为无定形、浅黄色固体的游离二肽。
向DCM(5mL，0.05M)中的135c(90.0mg，0.244mmol)中加入i-Pr2Net(0.51mL，2.93mmol)和DCM(5mL)中的二肽，接着加入HATU(110.3mg，0.366mmol)。60分钟后，加入饱和NaHCO3(aq)(10mL)，并分离相。用DCM提取含水物(2×15mL)；并将合并的有机物通过MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(20-100％EtOAc/己烷)纯化，获得了作为黄色泡沫的135d(19.7mg，10％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.11(t,J＝7.0Hz,1H),7.99(s,1H),7.75(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),7.59(t,J＝7.8Hz,1H),7.34(dd,J＝8.4,3.9Hz,1H),6.75(m,2H),6.43(m,1H),5.04(m,1H),4.93(m,1H),4.68(t,J＝11.7Hz,2H),4.28(m,2H),3.62(m,4H),3.10(m,1H),2.90(m,2H),2.34(m,2H),2.17(m,2H),1.93(m,3H),1.73(m,3H),1.57(dd,J＝6.5,4.3Hz,3H),1.29(m,3H),0.88(m,6H).LCMS(m/z)781.17[M+H]。
向THF(1mL，0.025M)中的135d(19.7mg，0.026mmol)中加入0.1M NaOH(aq)(0.51mL,0.051mmol)。60分钟后，用1M HCl(aq)将反应酸化至～pH4，真空浓缩，并用Et2O研磨。
将粗制材料溶解于DCE(1mL，0.05M)中，并在45℃下通过注射泵逐滴加入DCE(13mL，0.005M)中的DMAP(31.3mg，0.230mmol)和2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(54.1mg，0.153mmol)的混合物中。随着添加在30min内进行，将反应冷却至室温。18小时后，用MeCN稀释反应并通过制备性HPLC(Gemini，30-70％MeCN/H2O)纯化，获得作为白色固体的化合物135(3.2mg，20％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝7.9Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),7.51(d,J＝8.5Hz,1H),7.45(t,J＝6.3Hz,1H),6.33(dd,J＝22.5,12.3Hz,2H),6.14(d,J＝16.3Hz,1H),5.86(m,1H),5.74(m,1H),4.45(d,J＝14.1Hz,2H),3.69(m,2H),3.60(m,1H),2.58(m,1H),2.28(m,1H),1.97(s,1H),1.93(s,3H),1.82(m,1H),1.66(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(m,2H),1.53(d,J＝7.0Hz,6H),1.45(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(d,J＝6.3Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H).LCMS(m/z)781.17[M+H].LCMS(m/z)633.28[M+H].Tr＝5.29min。
实施例136：化合物136
在0℃下向DMF(0.50mL，0.05M)中的127中加入i-Pr2Net(0.30mL，1.63mmol)，接着加入DMF(0.25mL，0.1M)中的2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(231.3mg，0.025mmol)，并将混合物温热至室温。30min后，用MeCN(2mL)稀释反应，并通过制备性HPLC(Gemini，50-65％MeCN/H2O)纯化，获得作为白色固体的化合物136(3.1mg，16％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.69(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),6.37(d,J＝16.3Hz,2H),6.22(d,J＝16.5Hz,1H),6.16(d,J＝10.2Hz,1H),5.95(m,1H),5.80(m,1H),4.53(d,J＝12.9Hz,1H),4.22(t,J＝9.7Hz,1H),3.71(m,4H),3.37(m,2H),3.10(m,1H),3.01(m,3H),2.88(m,1H),2.69(m,2H),2.55(m,1H),2.34(d,J＝13.8Hz,1H),2.04(d,J＝29.6Hz,4H),1.72(d,J＝6.8Hz,6H),1.60(d,J＝7.1Hz,3H),1.52(d,J＝7.1Hz,3H),1.44(d,J＝6.5Hz,6H),1.00(d,J＝6.5Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H).19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-69.44(s).LCMS(m/z)673.26[M+H].Tr＝5.13min。
实施例137，化合物137
化合物137a
向DCM(45mL，0.2mmol)中的(7-溴-2-氯喹啉-3-基)甲醇(获自BioBlocks，Inc.)(2.5g，9.17mmol)中加入N1,N1,N8,N8-四甲基萘-,18-二胺(9.44g，45.9mmol)和三甲基氧鎓四氟硼酸酯(5.14g，45.9mmol)。18小时后，加入1M HCl(aq)(37mL，36.7mmol)，并分层。用DCM(75mL)提取含水层，并用盐水(200mL)洗涤合并的有机物，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱(20-100％EtOAc/己烷)纯化，获得作为浅黄色油的137a(1.08g，50％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.23(s,1H),8.21(s,1H),7.71(d,J＝8.7Hz,1H),7.65(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),4.64(d,J＝1.1Hz,2H),3.58(s,3H).LCMS(m/z)288.01[M+H]。
化合物137b
向二噁烷(8.5mL，0.5M)中的137a(1.29g，4.19mmol)和双(三苯基膦)二氯钯(II)(588.2mg，0.838mmol)中加入三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(1.4mL，4.19mmol)并将混合物加热至100℃。2小时后，将反应冷却至rt并加入1M HCl(aq)(8.38mL)。18小时后，用EtOAc(100mL)提取反应，用饱和NaHCO3(aq)(100mL)洗涤，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱(0-50％EtOAc/己烷)纯化，获得作为浅黄色油的137b(429.6mg，33％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),8.41(s,1H),7.73(m,2H),4.92(s,2H),3.56(s,3H),2.84(s,3H).LCMS(m/z)295.82[M+H]。
化合物137c
用氩气喷射水(3mL)中的二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(5.0mg，0.007mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(0.6mg，0.001mmol)的混合物。10分钟后，将混合物加热至70℃。90分钟后，将混合物冷却至室温。然后加入THF(3mL，0.5M)中的137b(429.6mg，1.46mmol)和甲酸钠(484.8mg，7.30mmo)，并将混合物加热至40℃。18小时后，将反应冷却至室温，用EtOAc(60mL)提取，用水(40mL)和盐水(40mL)洗涤，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱(15-75％EtOAc/己烷)纯化，获得作为浅黄色残余物的137c(152.7mg，35％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(s,1H),8.15(s,1H),7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(dd,J＝8.7,1.8Hz,1H),5.11(dd,J＝12.7,6.3Hz,1H),4.59(d,J＝2.8Hz,2H),3.48(s,3H),1.48(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS(m/z).297.91[M+H]。
化合物137d
向环戊基甲醚(1.7ml，0.3M)中的137c(152.3mg，0.516mmol)和所示的硼酸酯(166.4，0.619mmol)中加入双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(22.5mg，0.025mmol)和3M aq.K3PO4(0.51mL，1.55mmol)并加热至90℃。60分钟后，将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释，并用EtOAc(2×10mL)提取。将合并的有机物通过MgSO4干燥并真空浓缩，获得作为棕色油的137d(325.5mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.13(s,1H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.63(m,2H),5.15(s,1H),4.62(s,2H),3.73(s,3H),3.49(s,3H),1.51(d,J＝6.0Hz,3H),1.47(s,6H).LCMS(m/z)344.06[M+H]。
化合物137e
向THF(9.5mL，0.1M)中的137d(325.5mg，0.516mmol)中加入0.1M NaOH(aq)(9.5mL。1.03mmol)，并温热至40℃。4小时后，将反应冷却至室温，用1M HCl(aq)(3.6mL)酸化至～pH4，并真空浓缩，获得作为黄色固体的137e(169.8mg，99％)。LCMS(m/z)330.07[M+H]。
化合物137f
向DCM(0.6mL，0.5M)中的1d(411.0mg，0.773mmol)中加入HCl溶液(0.78mL，二噁烷中4M，1M)。搅拌18小时后，将反应真空浓缩，获得作为无定形的、浅黄色固体的游离二肽。
向DCM(16mL，0.3M)中的137e(169.8mg，0.516mmol)中加入i-Pr2Net(0.5mL，3.09mmol)，接着加入HATU(296.2mg，0.773mmol)。15分钟后，将DCM(5mL)中的游离二肽和Pr2Net(0.5mL，3.09mmol)加入激活的酯混合物中。60分钟后，加入饱和NaHCO3(aq)(15mL)，并分离相。用DCM(2×20mL)提取含水层；并将合并的有机物通过MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(50-100％EtOAc/己烷)纯化，获得作为黄色泡沫的137f(473.6mg，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.60(d,J＝16.2Hz,1H),6.34(d,J＝8.6Hz,1H),5.27(p,J＝6.9Hz,1H),5.12(m,1H),4.90(d,J＝11.9Hz,1H),4.66(d,J＝11.9Hz,1H),4.60(d,J＝2.3Hz,2H),4.25(m,1H),3.81(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(m,3H),3.47(s,3H),3.17(m,2H),2.12(m,2H),1.89(s,1H),1.69(t,J＝9.5Hz,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,4H),1.46(s,10H),1.44(s,4H),1.41(d,J＝6.6Hz,7H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS(m/z)744.23[M+H]。
向THF(10mL，0.05M)中的137f(365.0mg，0.492mmol)中加入0.1M NaOH(aq)(10mL，1.00mmol)。30分钟后，用1M HCl(aq)(0.9mL)将反应酸化至～pH4，真空浓缩，并用THF/己烷研磨。
将粗制材料溶解于THF(545mL，0.0003M)中并加入i-Pr2Net(0.30mL，1.63mmol)、DMAP(5.3mg，0.032mmol)和HATU(95.1mg，0.245mmol)。18小时后，将反应真空浓缩，用水(30mL)稀释，用EtOAc提取(2×30mL)，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过制备性HPLC(Gemini，40-65％MeCN/H2O)纯化，获得了作为白色固体的化合物137(33.0mg，11％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(d,J＝6.1Hz,2H),6.09(t,J＝8.4Hz,2H),5.99(m,2H),5.66(m,1H),4.83(d,J＝12.3Hz,1H),4.59(d,J＝12.3Hz,1H),4.48(d,J＝13.8Hz,1H),4.15(t,J＝8.7Hz,1H),3.75(m,1H),2.54(t,J＝11.3Hz,1H),1.94(m,3H),1.84(s,3H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H),1.55(d,J＝20.0Hz,3H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H)..LCMS(m/z)594.52[M+H].Tr＝5.28min。
实施例138：化合物138
化合物138a
将微波试管中的无水DMSO(7mL)中的7-溴-2,4-二氯喹啉(获自Aces Pharma,Inc.)(1.2g，4.1mmol)、三乙胺(2.07g，20.5mmol)、1-(乙烯基氧)丁烷(7mL)和四(三苯基膦)钯(0)(0.3g，0.26mmol)的混合物加热至150℃，持续5小时，并用EtOAc(100mL)稀释。用水洗涤粗制物并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制物溶解于乙腈(20mL)和1N HCl(20mL)中。用EtOAc提取后(2×50mL)，通过Na2SO4干燥并浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的梯度，获得标题化合物138a(420mg，34％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),2.95(s,3H),2.89(s,3H)。
LCMS(m/z)286.0[M+H].Tr＝2.86min。
化合物138b
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(5.1mg，0.0084mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(7.5mg，0.001mmol)悬浮于脱气的水(7.5mL)中，并用氮气将混合物脱气15分钟。将混合物在氮气下在70℃搅拌90分钟。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入固体138a(0.5g，1.67mmol)，接着加入脱气四氢呋喃(7.5mL)和甲酸钠(0.57g，8.35mmol)，并用氮气将反应混合物脱气5分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3小时，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释并用水(2×)洗涤混合物。用乙酸乙酯反提取含水洗涤液，并用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯2:1洗脱，获得作为紫色固体的标题化合物138b(0.36g，72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.46(s,1H),5.17–4.76(m,1H),2.91(d,J＝1.2Hz,3H),1.57(dd,J＝6.7,1.2Hz,3H).LCMS(m/z)288.1[M+H].Tr＝2.06min。
化合物138c
向环戊基甲醚(1.7ml，0.3M)中的138b(152.3mg，0.5mmol)和硼酸酯(166.4，0.619mmol)中加入双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(22.5mg，0.025mmol)和3M K3PO4(aq)(0.51mL，1.55mmol)并加热至90℃。60分钟后，将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释并用EtOAc提取(2×10mL)。将合并的有机物通过MgSO4干燥并真空浓缩，获得作为棕色油的中间体138c(325.5mg，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.64(d,J＝8.5Hz,1H),6.60(m,2H),5.14(s,1H),4.62(s,2H),3.71(s,3H),3.49(s,3H),1.50(d,J＝6.0Hz,3H),1.47(s,6H).LCMS(m/z)334.06[M+H]。
化合物138d
向THF(9.5mL，0.1M)中的中间体138c(325.5mg，0.5mmol)中加入0.1M aq.NaOH(9.5mL，1.03mmol)并温热至40℃。4小时后，将反应冷却至室温，用1M aq.HCl(3.6mL)酸化至～pH4并真空浓缩，获得作为黄色固体的138d(169.8mg，99％)。LCMS(m/z)320.2[M+H]。
化合物138e
向DCM(0.6mL，0.5M)中的1d(411.0mg，0.773mmol)中加入HCl溶液(0.78mL，二噁烷中4M，1M)。搅拌18小时后，将反应真空浓缩，获得作为无定形的、浅黄色固体的游离二肽。
向DCM(17mL，0.3M)中的138d(170mg，0.516mmol)中加入i-Pr2Net(0.5mL，3.09mmol)，接着加入HATU(296.2mg，0.773mmol)。15分钟后，将DCM(5mL)中的游离二肽和iPr2Net(0.5mL，3.09mmol)加入激活的酯混合物中。60分钟后，加入饱和NaHCO3(aq)(15mL)，并分离相。用DCM提取水相(2×20mL)；并将合并的有机物通过MgSO4干燥并真空浓缩。通过柱色谱(50-100％EtOAc/己烷)纯化，获得了作为黄色泡沫的138e(473.6mg，95％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.65(d,J＝16.2Hz,1H),6.34(d,J＝8.6Hz,1H),5.27(p,J＝6.9Hz,1H),5.12(m,1H),4.95(d,J＝11.9Hz,1H),4.66(d,J＝11.9Hz,1H),4.62(d,J＝2.3Hz,2H),4.25(m,1H),3.81(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(m,3H),3.47(s,3H),3.21(m,2H),2.12(m,2H),1.89(s,1H),1.69(t,J＝9.5Hz,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,4H),1.46(s,10H),1.34(s,4H),1.41(d,J＝6.6Hz,7H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),0.92(d,J＝6.7Hz,3H),0.87(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS(m/z)733.1[M+H]。
向THF(10mL，0.05M)中的138e(365.0mg，0.492mmol)中加入0.1M aq.NaOH(10mL，1.00mmol)。30分钟后，用1M HCl(aq)(0.9mL)将反应酸化至～pH4，真空浓缩，并用THF/己烷研磨。
将粗制材料溶解于THF(545mL，0.0003M)中并加入i-Pr2NEt(0.30mL，1.63mmol)、DMAP(5.3mg，0.032mmol)和HATU(95.1mg，0.245mmol)。18小时后，将反应真空浓缩，用水(30mL)稀释，用EtOAc提取(2×30mL)，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过制备性HPLC(Gemini，40-65％MeCN/H2O)纯化，获得了作为白色固体的化合物138(30mg，10％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.11(d,J＝6Hz,1H),7.89(m,1H),7.63(s,1H),7.56(s,1H),6.52(d,J＝12Hz,1H),6.22(d,J＝12Hz,1H),5.84(m,1H),5.69(m,1H),4.42(cm,2H),4.26(d,J＝6Hz,1H),3.77(bm,1H),2.73(m,1H),1.90(m,3H),1.65(m,6H),1.44(s,3H),1.33(s,3H),0.94(m,6H).LCMS(m/z)584.5[M+H].Tr＝2.28min。
实施例139：化合物139
首先将5mL THF/水中的50mg138e水解，以除去TEC酯。将所得到的粗制产物在60℃下加热1h的MeOH/NaOMe溶液中吸收。用1N aq.HCl将反应混合物调节至pH7，并将粗制混合物浓缩成残余物，将其在DMF中吸收并使用HATU环化。将所得到的环化产物通过反相制备性HPLC纯化。通过旋蒸和高真空除去溶剂后获得了所得到的产物6mg。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.03(s,1H),7.60(m,1H),7.46(m,1H),6.68(s,2H),6.43(d,J＝12Hz,1H),6.29(d,J＝12Hz,1H),5.85(m,1H),5.66(m,1H),4.37(m,2H),4.06(s,3H),3.73(m,1H),3.49(m,1H),1.51(m,3H),1.70-1.45(cm,9H).LCMS(m/z)580.1[M+H].Tr＝2.15min。
实施例140和141：化合物140和化合物141
将5mLDMA中的150mg化合物138c(0.5mmol，1当量)用1.2当量Zn(CN)2在120℃Pd催化剂存在下加热1h。然后将未纯化的产物(150mg)水解，并用三肽1e偶联，使用实施例7所述的条件。通过NaOH处理的TCE水解和中和后，使用标准Shiina条件将中间体开环-酸内酯化。用1N aq.HCl将反应混合物调节至pH7，并将粗制混合物浓缩成残余物，将其在DMF中吸收并通过反相制备性HPLC纯化。通过旋蒸和高真空除去溶剂后，以0.7％整体产量获得了所得到2mg产物化合物140。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ8.07(d,J＝6Hz,1H),8.02(m,1H),7.76(m,1H),7.64(m,J＝6.5Hz,1H),6.73(m,1H),6.48(m,1H),5.99(m,2H),5.15(s,1H),3.83(bm,2H),2.76(m,1H),1.91-1.65(cm,8H),0.81(m,6H).LCMS(m/z)575.3[M+H].Tr＝2.01min。
使用HPLC纯化，通过HPLC纯化，分离了0.5mg第二种产物异构体141。
1H NMR(400MHz,CD3CN):δ8.05(d,J＝6.4Hz,1H),7.98(m,1H),7.86(m,1H),7.60(m,J＝6.5Hz,1H),6.65(m,1H),6.40(m,1H),5.89(m,2H),5.05(s,1H),3.80(bm,2H),2.71(m,1H),1.81-1.60(cm,8H),0.88(m,6H).LCMS(m/z)575.3[M+H].Tr＝2.05min。
实施例142：化合物142
化合物142a
向环戊基甲醚(17ml，0.3M)中的(R)-1-(7-溴萘-2-基)乙醇(1.5g，5.16mmol)和所示的硼酸酯17c(1.66g，6.6mmol)中加入双[(二环甲基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(225mg，0.25mmol)和3M K3PO4(5.1mL，15.5mmol)，并加热至90℃。60分钟后，将反应冷却至室温，用水(10mL)稀释并用EtOAc提取(2×10mL)。将合并的有机物通过MgSO4干燥并真空浓缩，获得作为棕色油的142a(1.80g，ca.定量产量)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.01(s,1H),7.75(d,,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(m,2H),5.14(s,1H),4.61(s,2H),3.72(s,3H),3.48(s,3H),1.50(d,3H),1.46(s,6H).LCMS(m/z)299.1[M+H]。
化合物142b
向THF(9.5mL，0.1M)中的142a(326mg，0.516mmol)中加入0.1M NaOH(9.5mL，1.03mmol)，并温热至40℃。4小时后，将反应冷却至室温，用1M aq.HCl(3.6mL)酸化至～pH4并真空浓缩，以获得作为黄色固体的142b(307mg，99％)。LCMS(m/z)285.2[M+H]。
化合物142c
向DCM(0.6mL，0.5M)中的1d(411.0mg，0.773mmol)中加入HCl溶液(0.78mL，二噁烷中4M，1M)。搅拌18小时后，将反应真空浓缩，获得作为无定形的、浅黄色固体的游离二肽。
向DCM(16mL，0.3M)中的142b(169.8mg，0.516mmo)中加入i-Pr2NEt(0.5mL，3.09mmol)，接着加入HATU(296.2mg，0.773mmol)。15分钟后，将DCM(5mL)中的游离二肽和iPr2NEt(0.5mL，3.09mmol)加入激活的酯混合物中。60分钟后，加入饱和aq.NaHCO3(15mL)，并分离相。用DCM提取水相(2×20mL)；并将合并的有机物通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过柱色谱(50-100％EtOAc/己烷)的纯化获得了作为黄色泡沫的142c(580mg，94％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(s,1H),8.02(s,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.62(d,J＝16.2Hz,1H),6.35(d,J＝8.6Hz,1H),5.28(p,J＝6.9Hz,1H),5.12(m,1H),4.92(d,J＝11.9Hz,1H),4.64(d,J＝11.9Hz,1H),4.68(d,J＝2.3Hz,2H),4.24(m,1H),3.80(d,J＝11.0Hz,1H),3.72(m,3H),3.45(s,3H),3.15(m,2H),2.12(m,2H),1.88(s,1H),1.68(t,J＝9.5Hz,2H),1.45(d,J＝6.2Hz,4H),1.44(s,10H),1.42(s,4H),1.39(d,J＝6.6Hz,7H),1.26(d,J＝6.9Hz,3H),0.90(d,J＝6.7Hz,3H),0.84(d,J＝6.8Hz,3H).LCMS(m/z)696.23[M+H]。
向THF(10mL，0.05M)中的中间体142c(365.0mg，0.492mmol)中加入0.1M aq.NaOH(10mL，1.00mmol)。30分钟后，用1M HCl(aq)(0.9mL)将反应酸化至～pH4，真空浓缩，并用THF/己烷研磨。
将粗制材料溶解于THF(545mL，0.0003M)中并加入i-Pr2NEt(0.30mL，1.63mmol)、DMAP(5.3mg，0.032mmol)和HATU(95.1mg，0.245mmol)。18小时后，将反应真空浓缩，用水(30mL)稀释，用EtOAc提取(2×30mL)，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过制备性HPLC(Gemini，40-65％MeCN/H2O)纯化，获得了作为白色固体的化合物142。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.82(s,2H),7.75(t,1H),7.54(d,1H),7.45(s,1H),6.37(d,J＝12Hz,1H),6.24(d,J＝12Hz,1H),5.99(m,1H),5.62(m,1H),4.62(d,J＝9Hz,1H),4.39(m,2H),3.75(m,1H),2.69(m,1H),1.90(m,3H),1.63(m,6H),1.46(s,3H),1.31(s,3H),0.98(d,J＝6Hz,3H),0.92(d,J＝6Hz,3H).LCMS(m/z)549.52[M+H].Tr＝2.28min。
实施例143：化合物143
化合物143a
(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙胺盐酸盐143a
将甲醇(9mL)中的(R,R)-2-甲基-丙烷-2-亚磺酸[1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙基]-酰胺(932mg，3mmol)的溶液在氮气室温下搅拌。加入二噁烷(3mL，12mmol)中的4M HCl，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将溶剂蒸发，并用醚研磨残余物。收集橙色固体，用醚洗涤并干燥，获得标题化合物(777mg)。1H NMR(300MHz,d6-DMSO)δ1.61(d,J＝6.7Hz,3H),4.58-4.67(m,1H),7.90(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),8.04(br,1H),8.05(br,1H),8.26(d,J＝8.5,1H),8.65-8.8(br,3H),9.25(s,1H).LCMS(m/z)207/209[M+H],Tr 0.72分钟。
[(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙基]-氨基甲酸叔-丁酯143b
将二氯甲烷(25mL)中的(R)-1-(3-氯-异喹啉-6-基)-乙胺盐酸盐143a(730mg，3mmol)和三乙胺(909mg，1.25mL，9mmol)的混合物在室温下搅拌，获得溶液。加入二氯甲烷(5mL)中的二-叔-丁基-二碳酸酯(981mg，4.5mmol)的溶液，并在室温下将反应混合物搅拌20小时。用水和盐水洗涤溶液，干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷中的10-30％乙酸乙酯洗脱，获得作为白色固体的标题化合物(2步，714mg，79％)。
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.44(s,9H),1.53(d,J＝6.5Hz,3H),4.9-5.0(br,2H),7.57(dd,J＝8.5,1.4Hz,1H),7.67(br,1H),7.71(br,1H),7.96(d,J＝8.5,1H),9.05(s,1H)。
LCMS(m/z)307/309[M+H],Tr 2.67分钟。
化合物143c
将143b(200mg，0.51mmol)接受Suzuki反应，使用实施例49中所述的方法。将未纯化的产物溶解于THF(9.5mL，0.1M)中，并向该溶液中加入0.1M NaOH(9.5mL，1.03mmol)，接着温热至40℃。3小时后，将反应冷却至室温，用1M HCl(3.6mL)酸化至～pH4，并真空浓缩，获得作为黄色固体的143c(191mg，99％)。LCMS(m/z)385.07[M+H]。
化合物143d
向DCM(0.6mL，0.5M)中的1e(411.0mg，0.773mmol)中加入HCl溶液(0.78mL，二噁烷中4M，1M)。搅拌18小时后，将反应真空浓缩，获得作为无定形的、浅黄色固体的游离二肽。
向DCM(12mL，0.3M)中的143c(170mg，0.516mmo)中加入i-Pr2NEt(0.9mL，3.09mmol)，接着加入HATU(296.2mg，0.773mmol)。15分钟后，将DCM(5mL)中的游离二肽和iPr2NEt(09mL，5.09mmol)加入激活的酯混合物中。60分钟后，加入饱和aq.NaHCO3(15mL)，并分离相。用DCM提取水相(2×20mL)；并将合并的有机物通过硫酸钠干燥，并真空浓缩。通过柱色谱(50-100％EtOAc/己烷)的纯化获得了作为黄色泡沫的143d。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),8.00(s,1H),7.66(d,J＝8Hz,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),6.75(d,J＝16.2Hz,1H),6.60(d,J＝16.2Hz,1H),6.34(d,J＝8.6Hz,1H),5.27(m,1H),5.12(m,1H),4.85(m,1H),4.56(d,J＝11.9Hz,1H),4.60(d,J＝2.3Hz,2H),4.25(m,1H),3.81(d,J＝11.0Hz,1H),3.70(m,3H),3.47(s,3H),3.17(m,2H),2.12(m,2H),1.89(s,1H),1.69(t,J＝9.5Hz,2H),1.49(d,J＝6.2Hz,4H),1.46(s,10H),1.44(s,4H),1.41(d,J＝6.6Hz,7H),1.27(d,J＝6.9Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(m,3H).LCMS(m/z)796.3[M+H]。
向THF(10mL，0.05M)中的143c(350mg，0.49mmol)中加入0.1M aq.NaOH(10mL，1.00mmol)。30分钟后，用1M HCl(aq)(0.9mL)将反应酸化至～pH4，真空浓缩，并用THF/己烷研磨。然后使用标准程序进行N-Boc去除，溶剂去除时获得作为固体的材料。将所得到的粗制材料(ca.100g)溶解于THF(445mL，0.001M)中并加入i-Pr2NEt(0.30mL，1.63mmol)、DMAP(5.3mg，0.032mmol)和HATU(95.1mg，0.245mmol)。18小时后，将反应真空浓缩，用水(30mL)稀释，用EtOAc提取(2×30mL)，通过MgSO4干燥，并真空浓缩。通过制备性HPLC(Gemini，40-65％MeCN/H2O)纯化，获得了作为白色固体的化合物144(4mg)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.17(s,2H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.65(d,J＝8.7Hz,1H),6.47(d,J＝6.1Hz,2H),6.09(t,J＝8.4Hz,2H),5.99(m,2H),5.66(m,1H),4.83(d,J＝12.3Hz,1H),4.59(d,J＝12.3Hz,1H),4.48(d,J＝13.8Hz,1H),4.15(t,J＝8.7Hz,1H),3.75(m,1H),2.54(t,J＝11.3Hz,1H),1.94(m,3H),1.84(s,3H),1.63(d,J＝6.9Hz,6H),1.55(d,J＝20.0Hz,3H),1.46(s,3H),1.39(s,3H),0.95(d,J＝6.7Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H)..LCMS(m/z)550.52[M+H].Tr＝1.75min。
实施例144：化合物144
按照实施例148的合成方案，从2g 7-溴-2-氯-4-甲基喹啉(获自BioBlocks,Inc.)前进，直至最终HATU介导的环化，产生了25mg最终化合物144。将粗制产物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的144(20mg，0.3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.88(d,J＝6.8Hz,1H),7.68(d,J＝6.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.16(s1H),6.38(d,J＝12.2Hz,1H),6.15(d,J＝12.2Hz),5.76(m,1H),5.64(m,1H),4.32(m,1H),4.17(d,J＝9.0Hz),3.71(m,1H),3.22(s,3H),2.06(m,1H),1.92–1.71(m,8H),1.57(s,3H),1.44(s,3H),0.93(m,6H).LCMS(m/z)564.2[M+H].Tr＝2.10min。
实施例145：化合物145
利用针对化合物31记载的合成顺序制备145，替代地从2g(R)-1-(7-溴萘-2-基)乙醇70b开始。多步骤顺序后，按照实施例31记载的，使用aq.HF/吡啶在倒数第二个大环上进行TBS去除，接着HPLC，获得2mg(0.05％产量)的最终化合物145。1H NMR(400MHz,CD3CN)δ7.93(s,1H),7.81(cm,3H),7.69-7.60(cm,2H),6.90(m,1H),6.52(d,J＝12.2Hz,1H),6.05(m,2H),5.55-5.40(cm,2H),4.98(q,J＝6.6Hz,1H),4.42–4.15(m,1H),2.78(m,2H),2.06(m,1H),1.92–1.71(m,3H),1.55-1.51(m,3H),1.46(m,6H),1.25(m,3H),0.93-0.85(cm,J＝6.5Hz,6H).LCMS(m/z)565.2[M+H].Tr＝2.25min。
实施例146：化合物146
化合物146a
随着叔-丁基联苯甲硅烷基氯(3.15mL，12.31mmol)的加入，搅拌CH2Cl2(15mL)和DMF(5mL)中的D-乳酸(1.004g，11.15mmol)和咪唑(1.895g，27.84mmol)的混合物。将所得到的混合物在室温下搅拌3天，将反应混合物浓缩，除去CH2Cl2，并用乙酸乙酯稀释，之后用5％aq.LiCl溶液(×2)洗涤。用乙酸乙酯提取含水级分后(×1)，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash(120g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得2.28g(62％)产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.71–7.58(m,4H),7.53–7.34(m,6H),4.33(q,J＝6.8Hz,1H),1.31(d,J＝6.9Hz,3H),1.12(s,9H)。
LCMS(m/z)327.0[M-H],Tr 2.59min。
化合物146b
随着DIEA(3.25mL，19.233mmol)的加入，搅拌DMF(10mL)中的反应物(1。027g，4.776mmol)、酸146a(1.572g，4.786mmol)和HATU(2.726g，7.169mmol)的混合物。2h后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用5％aq.LiCl溶液(×2)洗涤。用乙酸乙酯提取含水级分后(×1)，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash(120g柱)纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得1.298g(52％)产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ11.74(s,1H),8.88(d,J＝1.9Hz,1H),7.77–7.71(m,2H),7.69–7.61(m,2H),7.52–7.30(m,7H),7.27-7.23(m,1H),5.82(s,2H),4.31(q,J＝6.7Hz,1H),1.24(d,J＝6.7Hz,3H),1.15(s,9H)。
化合物146c
将甲苯中的反应物146b(1.186g，2.257mmol)和p-TsOH单水合物(22mg，0.116mmol)的混合物回流15h。加入另外的p-TsOH单水合物(64mg，0.336mmol)后，将混合物再回流4h，接着浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得591mg(52％)的146c。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.57(s,1H),8.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.89(d,J＝1.7Hz,1H),7.70–7.64(m,2H),7.59(m,3H),7.49–7.29(m,6H),4.97(q,J＝6.6Hz,1H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H),1.16(s,9H)。
LCMS(m/z)506.9[M+H],Tr 2.69min。
化合物146d
将乙腈(4mL)中的反应物146c(200mg，0.394mmol)、Pd(OAc)2(9.2mg，0.041mmol)、(o-Tol)3P(12.5mg，0.041mmol)、酸(50.6mg，0.443mmol)和NEt3(0.25mL，1.794mmol)的混合物在MW反应器中在100℃下加热20min。将混合物浓缩后，用水(20mL)和饱和NH4Cl溶液(20mL)处理，用乙酸乙酯提取产物(×2)并将合并的提取物干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得182mg(85％)的产物146d。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.14(s,1H),8.19(d,J＝8.3Hz,1H),7.70(ddd,J＝6.8,1.9,1.0Hz,2H),7.61–7.52(m,3H),7.52–7.23(m,8H),6.71–6.61(m,1H),6.54(d,J＝16.2Hz,1H),4.85(q,J＝6.5Hz,1H),1.45(s,6H),1.42(d,J＝6.6Hz,3H),1.16–1.10(m,9H)。
LCMS(m/z)541.0[M+H],Tr 2.69min。
化合物146e
向CH2Cl2(2mL)中的三肽(183mg，0.344mmol)的溶液中加入二噁烷(2mL)中的4NHCl，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩并将残余物与甲苯共同蒸发(×3)。将残余物真空干燥后，将HATU(154mg，0.405mmol)加入残余物中，加入CH2Cl2(2mL)和DMF(2mL)中的反应物(182mg，0.337mmol)的溶液。随着DIEA(0.22mL，1.263mmol)的加入，将所得到的混合物在0℃下搅拌。1h后，用5％aq.LiCl溶液稀释反应混合物，用乙酸乙酯提取产物(×2)。用5％aq.LiCl溶液(×1)洗涤提取物，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得271mg(84％)的产物146e。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.2Hz,1H),7.68(dd,J＝7.8,1.7Hz,2H),7.62–7.56(m,2H),7.53(d,J＝10.3Hz,2H),7.47(t,J＝6.9Hz,1H),7.44–7.35(m,4H),7.32(dd,J＝8.0,6.6Hz,2H),6.69–6.54(m,3H),6.30(d,J＝8.3Hz,1H),5.33–5.23(m,1H),4.93(d,J＝11.9Hz,1H),4.85(br,1H),4.68(dd,J＝11.9Hz,1H),4.32(br d,J＝13.9Hz,1H),4.29–4.23(m,1H),3.80(d,J＝11.1Hz,1H),3.67(m,1H),2.89(br,1H),2.17(br,1H),2.09(m,1H),1.91(br,1H),1.71(m,2H),1.42(m,7H),1.33–1.20(m,3H),1.15(d,J＝1.4Hz,9H),0.92(dd,J＝6.9,1.9Hz,3H),0.87(d,J＝6.5Hz,3H)。
LCMS(m/z)954.2[M+H],Tr 2.88min。
化合物146f
将THF(3mL)中的反应物146e(271mg，0.284mmol)和TBAF(95mg，0.363mmol)的溶液在室温下搅拌1h。用CH2Cl2稀释反应混合物，并用水洗涤(×2)。用CH2Cl2提取含水级分后(×1)，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash过滤，使用乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得43mg(21％)的产物146f。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.75(d,J＝8.3Hz,1H),7.50–7.18(m,4H),7.09(s,1H),6.56(s,2H),5.44–5.25(m,1H),4.98(d,J＝11.9Hz,1H),4.88–4.75(m,1H),4.68(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(m,1H),4.23(t,J＝8.6Hz,1H),3.71(m,1H),2.92(br,1H),2.18(m,2H),1.92(m,1H),1.73(m,3H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H),1.51(br,3H),1.45–1.30(m,7H),0.98(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H)。
LCMS(m/z)715.1[M+H],Tr 2.15min。
化合物146g
将THF(2mL)和水(2mL)中的反应物146f(43mg，0.060mmol)和LiOH(6.0mg，0.143mmol)的悬浮液在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至小体积后，将剩余的残余物与甲苯(×4)和DMF(×1)共同蒸发。将残余物与二噁烷混合，并冷冻干燥，获得粗制酸。
LCMS(m/z)585.1[M+H],Tr 1.75min。
随着在6h内加入DMF(2.5mL)中的粗制反应物146g的溶液，将DCE(50mL)中的2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(126mg，0.365mmol)和DMAP(72mg，0.589mmol)的溶液在50℃浴中搅拌。从添加开始40min后，将溶液浓缩，并且用5％LiCl溶液稀释残余的DMF混合物，接着用乙酸乙酯提取(×2)。用5％LiCl溶液洗涤提取物(×1)后，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，将残余物通过CombiFlash纯化，使用乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂。将收集的产物通过制备性HPLC进一步纯化(×2)。将收集的级分合并，浓缩，并去除大部分MeCN，用水稀释，用一些NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯提取(×2)。用水(×1)洗涤有机提取物，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得纯产物。将产物溶解于二噁烷中并冷冻干燥，获得8.4mg(25％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.65(d,J＝6.9Hz,1H),8.14–7.97(m,1H),7.65(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.49(d,J＝16.4Hz,1H),6.22(d,J＝16.5Hz,1H),5.61(p,J＝7.1Hz,1H),5.42(q,J＝6.8Hz,1H),4.36(d,J＝13.2Hz,1H),4.27(t,J＝9.9Hz,1H),3.79–3.66(m,1H),2.82–2.65(m,1H),1.99–1.79(m,2H),1.67(d,J＝7.2Hz,3H),1.72–1.62(m,1H),1.56(d,J＝7.1Hz,3H),1.48(s,3H),1.32(s,3H),1.40–1.15(m,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H),0.92(d,J＝8.0Hz,3H)。
LCMS(m/z)567.2[M+H],Tr 3.70min。
实施例147：化合物147
化合物147a
将环戊基甲醚(4mL)和水(2mL)中的溴化物146c(435mg，0.857mmol)、硼酸酯17c(246mg，0.968mmol)、PdCl2[(cyHex)2(Me2NPh)2P]2(38mg，0.047mmol)和K3PO4(556mg，2.619mmol)的悬浮液在90℃下脱气并搅拌3.5h。用EA稀释混合物并用水(×2)洗涤。用乙酸乙酯提取含水级分(×1)时，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得369mg(78％)的产物147a。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.65(s,1H),8.20(d,J＝8.3Hz,1H),7.69(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),7.58(dd,J＝6.7,1.5Hz,2H),7.53(s,1H),7.47(td,J＝7.1,1.6Hz,2H),7.43–7.35(m,3H),7.35–7.24(m,2H),6.62(d,J＝16.2Hz,1H),6.49(d,J＝16.1Hz,1H),4.83(q,J＝6.6Hz,1H),3.70(s,3H),1.43(s,6H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H),1.14(s,9H)。
LCMS(m/z)555.1[M+H],Tr 2.72min。
化合物147b
随着NaH(矿物油中60％，42mg，1.05mmol)的加入，将DMF(4mL)中的147a(369mg，0.665mmol)的溶液在0℃下搅拌。在0℃下搅拌1h后，将MeI(0.1mL，1.606mmol)加入所得到的悬浮液中，并且将混合物在0℃下搅拌1h。用EA稀释混合物，并用5％LiCl溶液洗涤(×2)。用乙酸乙酯提取含水级分后(×1)，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得358mg(95％)的N-烷基化产物147b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.70–7.62(m,2H),7.60–7.52(m,2H),7.48(d,J＝1.6Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.37(tt,J＝7.7,1.2Hz,2H),7.32–7.23(m,1H),7.23–7.14(m,2H),6.60(d,J＝16.2Hz,1H),6.49(d,J＝16.3Hz,1H),5.05(q,J＝6.7Hz,1H),3.72(s,3H),3.63(s,3H),1.59(d,J＝6.7Hz,3H),1.44(s,6H),1.08(s,9H)。
LCMS(m/z)569.1[M+H],Tr 3.02min。
化合物147c
将THF(5mL)、MeOH(5mL)和水(5mL)中的147b(358mg，0.629mmol)和LiOH(53mg，1.263mmol)的混合物在0℃下搅拌1h，在室温下搅拌4h，然后在40℃下搅拌1.5h。加入其他的LiOH(106mg，2.526mmol)后，在40℃下搅拌过夜，用1N HCl(3.8mL)中和反应混合物并浓缩。将残余物与甲苯共同蒸发(×3)并真空干燥，获得粗制147c。
LCMS(m/z)317.1[M+H],Tr 1.91min。
化合物147d
向CH2Cl2(3.25mL)中的1e(350mg，0.658mmol)的溶液中加入二噁烷(3.25mL)中的4N HCl，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯(×3)共同蒸发。将残余物真空干燥并将HATU(379mg，0.997mmol)加入残余物中厚，加入CH2Cl2(4mL)和DMF(4mL)中的粗制酸147c。随着DIEA(0.7mL，4.02mmol)的加入，将所得到的混合物在0℃下搅拌。1h后，用5％aq.LiCl溶液稀释混合物，并用乙酸乙酯提取产物(×2)。用5％aq.LiCl溶液洗涤提取物(×1)，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得380mg(83％)的产物。1HNMR(400MHz,氯仿-d)δ8.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),6.65(ABqt,J＝16.4Hz,2H),6.64–6.58(m,1H),6.33(d,J＝8.4Hz,1H),5.30(m,1H),4.93(d,J＝11.7Hz,1H),4.92(m,1H),4.68(d,J＝11.7Hz,1H),4.34(br,1H),4.31–4.23(m,1H),3.83(d,J＝11.2Hz,1H),3.69(m,1H),3.59(s,3H),2.90(br,1H),2.18(m,1H),2.14–2.06(m,1H),1.92(s,1H),1.71(m,1H),1.56(d,J＝6.0Hz,3H),1.46(s,6H),1.36–1.28(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.9Hz,3H),0.88(d,J＝6.9Hz,3H)。
LCMS(m/z)729.2[M+H],Tr 2.34min。
化合物147e
将THF(5mL)和水(5mL)中的反应物148d(380mg，0.521mmol)和LiOH水合物(30mg，0.715mmol)的悬浮液在室温下搅拌2h。用1N HCl(0.73mL)酸化反应混合物并浓缩至小体积后，将剩余的残余物与甲苯(×3)和DMF(×1)共同蒸发。将所得到的粗制物148e用于下一个反应。
LCMS(m/z)599.4[M+H],Tr 0.36min。
随着在2.5h内DMF(8mL)中的粗制147e的溶液的加入，将2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(1079mg，3.134mmol)和DMAP(579mg，4.739mmol)的溶液在50℃浴中搅拌。从添加开始30min后，将溶液浓缩并用5％LiCl溶液稀释残余的DMF混合物，接着用乙酸乙酯(×2)提取。用5％LiCl溶液(×1)洗涤提取物后，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，通过CombiFlash(×2)纯化残余物，使用乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得66mg(5％)的产物147。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.67–8.55(d,J＝6.8Hz,1H),8.08(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.6,1.8Hz,1H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.20(d,J＝9.6Hz,1H),6.51(d,J＝16.5Hz,1H),6.18(d,J＝16.4Hz,1H),5.80(q,J＝6.7Hz,1H),5.53–5.40(m,1H),4.35(d,J＝13.0Hz,1H),4.27(t,J＝9.9Hz,1H),3.68(s,3H),3.68(m,1H),2.78–2.65(m,1H),1.99–1.89(m,2H),1.86(m,1H),1.71(d,J＝6.7Hz,3H),1.66(m,2H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(s,3H),1.32(s,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H),0.92(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)581.6[M+H],Tr0.96min。
实施例148：化合物148
中间体148a
随着20min内乙基乙烯基醚(9.6mL，100.2mmol)的加入，将含有(COCl)2(13mL，153.6mmol)的烧瓶在0℃下搅拌。在0℃下20min和室温下15h后，将溶液旋蒸蒸发并将所得到的深色混合物在120℃下回流30min，然后在65-68℃下在15mmHg下蒸馏，获得148a的7.828g(58％)。。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.78(d,J＝12.1Hz,1H),5.51(d,J＝12.1Hz,1H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),1.39(t,J＝7.1Hz,3H)。
化合物148b
随着3min内CH2Cl2(10mL)中的酰基氯148a(3.264g，24.26mmol)溶液的加入，将CH2Cl2(50mL)中的苯胺(3.008g，16.17mmol)和吡啶(2.4mL，29.67mmol)的溶液在0℃下搅拌。室温下1h后，并用1N HCl(×1)和水(×1)洗涤反应混合物。用CH2Cl2提取含水级分后(×1)，将有机级分合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用CH2Cl2作为洗脱剂，获得3.392g(74％)的产物148b。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.69(d,J＝12.6Hz,0.15H),7.63(d,J＝12.0Hz,0.85H),7.58(s,0.15H),7.53(s,0.85H),7.29(s,1H),7.15(s,0.15H),7.05(s,0.85H),6.86(s,1H),5.28(d,J＝12.0Hz,0.85H),5.26(d,J＝12.6Hz,0.15H),3.97(q,J＝7.0Hz,0.3H),3.95(q,J＝7.0Hz,1.7H),2.33(s,0.5H),2.32–2.27(m,2.5H),1.64(s,1H),1.37(t,J＝7.0Hz,0.5H),1.36(t,J＝7.0Hz,2.5H).LCMS(m/z)284.0[M+H],Tr1.40min。
化合物148c
随着148b(3.392g，11.94mmol)的加入，将含有H2SO4(35mL)的烧瓶在室温下搅拌。在室温下搅拌2.5h后，将混合物倒入冰(150～180g)中，并将所得到的混合物在室温下搅拌1h。将混合物过滤，并用水和醚洗涤固体。将收集的固体真空干燥，获得2.645g(93％的作为53:47(148c vs.148d)比例的混合物的产物)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ～12.2(br,1H),8.25(d,J＝9.8Hz,0.53H),8.05(d,J＝9.5Hz,0.47H),7.49(s,0.47H),7.39(s,0.53H),7.28(s,0.47H),7.22(s,0.53H),6.81(d,J＝9.8Hz,1H),2.57(s,1.41H),2.47(s,1.59H).LCMS(m/z)238.0[M+H],Tr 1.04&1.06min。
化合物148e
向DMF(0.95mL，12.17mmol)和CH2Cl2(100mL)中的反应物148c(2.645g，11.11mmol)的混合物的悬浮液中加入SOCl2(2.5mL，34.27mmol)。将混合物回流1.5h后，加入另外的SOCl2(7.5mL，102.82mmol)，并将所得到的混合物再回流1h。将溶液冷却至室温，并用冰和水淬灭，并用水洗涤分离的有机级分(×1)。用CH2Cl2提取含水级分(×1)，并将有机级分合并，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化(×2)，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得1.079g(38％)的148e和1.358g(48％)的148f。
化合物148e:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22(d,J＝8.8Hz,1H),8.06(d,J＝1.9Hz,1H),7.51(d,J＝1.9Hz,1H),7.42(d,J＝8.8Hz,1H),2.79–2.54(s,3H).LCMS(m/z)256.0[M+H],Tr 1.59min。
化合物148f:1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.68(d,J＝1.5Hz,1H),7.40(d,J＝8.8Hz,1H),2.54(s,3H).LCMS(m/z)256.0[M+H],Tr 1.63min。
化合物148g
向MeCN(15.7mL)中的反应物148e(500mg，1.949mmol)和NaI(2.925g，19.51mmol)的悬浮液中加入AcCl(0.42mL，5.907mmol)并将所得到的混合物在80℃下搅拌4h。将反应混合物浓缩后，将残余物溶解于CH2Cl2(100mL)中，接着用10％(w/w)K2CO3(×1)、饱和Na2S2O3(×1)和水(×1)洗涤。用CH2Cl2(×1)提取含水级分后，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得661mg(98％)的粗制碘化物148g。LCMS(m/z)347.9[M+H],Tr1.71min。
化合物148h
将二噁烷(3.9mL)中的反应物148g(661mg，1.900mmol)、PdCl2(PPh3)2(138mg，0.197mmol)和1-乙氧基乙烯基三丁基stanane(0.79mL，2.338mmol)在100℃下搅拌13h。加入2N HCl(4mL)并在室温下搅拌1h后，用乙酸乙酯(30mL)稀释混合物并通过硅藻土过滤。用水洗涤滤液中的有机级分(×1)并用乙酸乙酯提取含水级分(×1)，将合并的有机级分干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化(×2)，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得404mg(81％)148h，其含有一些杂质。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(sz,1H),8.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(s,1H),2.83(s,3H),2.67(s,3H)。
LCMS(m/z)264.0[M+H],Tr 1.64min
化合物148i
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(4.7mg，0.008mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(6.8mg，0.019mmol)悬浮于脱气的水(3.1mL)中，并用氮气将混合物脱气15分钟。将混合物在氮气下在70℃下搅拌1.5h。将所得到的黄色溶液冷却至室温。加入1-(7-溴-5-甲基-喹啉-2-基)-乙酮(4.4mg，1.530mmol)、甲酸钠(522mg，7.675mmol)和脱气的四氢呋喃(3.1mL)，并用氮气将反应混合物脱气5分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌4h。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释，接着用水洗涤(×2)。用乙酸乙酯提取含水级分(×1)后，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化(×2)，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得275mg(68％)的产物148i。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(d,J＝8.7Hz,1H),8.09(s,1H),7.45(s,1H),7.38(d,J＝8.8Hz,1H),5.03(q,J＝6.6Hz,1H),4.89(s,1H),2.64(s,3H),1.56(d,J＝6.6Hz,3H)。
LCMS(m/z)266.2[M+H],Tr 0.81min。
化合物148j
随着Ac2O(0.2mL，2.116mmol)的加入，将CH2Cl2(3.5mL)中的反应物(275mg，1.033mmol)、DMAP(6.8mg，0.056mmol)和NEt3(0.45mL，3.229mmol)的溶液在0℃下搅拌。将所得到的溶液在0℃下搅拌2h，并用乙酸乙酯稀释，接着用水洗涤(×2)。用乙酸乙酯提取含水级分(×1)后，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化(×2)，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得308mg(97％)的产物148j。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.27(d,J＝8.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.48(d,J＝8.7Hz,1H),7.45(s,1H),6.03(q,J＝6.7Hz,1H),2.64(s,3H),2.16(s,3H),1.66(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS(m/z)308.0[M+H],Tr 1.34min。
化合物148k
向MeCN(10.5mL)中的反应物(308mg，0.999mmol)、Pd(OAc)2(22.5mg，0.100mmol)和(o-Tol)3P(30.5mg，0.100mmol)和酸(128.5mg，1.126mmol)的混合物中加入NEt3(0.63mL，4.52mmol)。将所得到的混合物在W反应器中在100℃下搅拌20min。将混合物浓缩后，将残余物溶解于无水NH4Cl中，并用乙酸乙酯提取产物(×3)。将提取物合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化(×2)，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得337mg(99％)的化合物148k，～90％纯度。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28(d,J＝8.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.47(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝16.0Hz,1H),6.63(s,J＝16.0Hz,1H),6.09(q,J＝6.6Hz,1H),2.65(s,3H),2.15(s,3H),1.68(d,J＝6.7Hz,3H),1.49(s,6H)。
LCMS(m/z)342.1[M+H],Tr 1.04min。
化合物148l
向CH2Cl2(2.5mL)中的三肽(525mg，0.987mmol)的溶液中加入二噁烷(2.5mL)中的4N HCl，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发(×2)。将残余物真空干燥后，将HATU(379mg，0.997mmol)加入残余物中，加入CH2Cl2(5mL)和DMF(5mL)中的酸148k(337mg，0.987mmol)的溶液。随着DIEA(0.7mL，4.02mmol)的加入，将所得到的混合物在0℃下搅拌。1h后，用5％aq.LiCl溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯提取产物(×2)。用5％aq.LiCl溶液洗涤提取物(×1)，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯作为洗脱剂，获得664mg(89％)的产物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.30(d,J＝8.7Hz,1H),7.86(s,1H),7.46(s,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),6.78(d,J＝7.6Hz,1H),6.69(d,J＝16.2Hz,1H),6.61(d,J＝16.2Hz,1H),6.40(d,J＝8.4Hz,1H),6.04(q,J＝6.7Hz,1H),5.27(p,J＝7.0Hz,1H),4.90(d,J＝11.9Hz,1H),4.66(d,J＝12.0Hz,1H),4.28(dd,J＝8.4,6.0Hz,1H),3.90(d,J＝11.0Hz,1H),3.65(td,J＝10.5,3.7Hz,1H),2.89(s,1H),2.79(d,J＝1.1Hz,2H),2.65(s,3H),2.15(s,3H),2.09(m,J＝6.7Hz,1H),1.89(td,J＝9.5,8.5,4.4Hz,1H),1.67(d,J＝6.7Hz,3H),1.45(s,6H),1.35–1.25(m,4H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H)。
LCMS(m/z)754.1[M+H],Tr 2.54min。
将THF(4mL)和水(2mL)中的反应物148l(116mg，0.154mmol)和LiOH(15mg，0.626mmol)的混合物在室温下搅拌2h。加入另外的LiOH(15mg，0.626mmol)后，将混合物在室温下搅拌1h，用1N HCl(1.25mL)中和，浓缩并与甲苯共同蒸发(×3)。将残余物溶解于DMF(20mL)中，并取1mL，用于通过HPLC的羟基-酸的纯化，获得4.5mg(定量)的羟基-酸。
将9mL的DMF溶液(0.691mmol)浓缩并真空干燥。将THF(70mL)中的残余物和DIEA(0.1mL，0.574mmol)进行超声波处理，然后随着HATU(58mg，0.153mmol)的加入在rt下搅拌。将所得到的混合物在室温下搅拌3h，浓缩并用水处理残余物，接着用乙酸乙酯提取(×2)。用水洗涤有机提取物(×1)，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化(×3)，使用己烷-乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得23.8mg(61％)化合物148。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.61(d,J＝7.0Hz,1H),8.32(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),7.58(s,1H),7.46(s,1H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),7.25(d,J＝9.6Hz,1H),6.44(d,J＝16.5Hz,1H),6.19(d,J＝16.5Hz,1H),5.89(q,J＝6.8Hz,1H),5.76–5.62(m,1H),4.42–4.33(d,J＝10.8Hz,1H),4.28(t,J＝10.0Hz,1H),3.81–3.72(m,1H),2.71(td,J＝12.6,3.3Hz,1H),2.63(s,3H),1.95(m,3H),1.85(m,3.7Hz,1H),1.70(d,J＝6.9Hz,3H),1.68–1.59(m,1H),1.55(d,J＝7.2Hz,3H),1.47(s,3H),1.33(s,3H),0.94(t,J＝6.4Hz,3H),0.92(t,J＝6.4Hz,3H)
LCMS(m/z)564.3[M+H],Tr 2.21min。
实施例149：化合物149
化合物149
随着Me3OBF4(12.7mg，0.086mmol)的加入，将CH2Cl2(1mL)中的31(9.7mg，0.017mmol)和质子海绵(20.2mg，0.094mmol)的混合物在0℃下搅拌。在0℃下1h后，加入另外的质子海绵(31.2mg，0.146mmol)和Me3OBF4(13.5mg，0.091mmol)，并将所得到的混合物在-18℃下搅拌63.5h。在0℃下加入另外的质子海绵(24.5mg，0.114mmol)和Me3OBF4(16.5mg，0.112mmol)后，将所得到的混合物在0℃下搅拌1h，用含水NaHCO3溶液处理混合物，并用CH2Cl2提取产物(×2)。将提取物合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得5.2mg(52％)的产物149。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.49(d,J＝6.6Hz,1H),8.00(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(m,3H),7.25(d,J＝8.5Hz,1H),6.57(dd,J＝16.6,4.6Hz,1H),6.30(dd,J＝16.7,1.9Hz,1H),6.01(q,J＝6.7Hz,1H),5.61(m,1H),4.49–4.34(d,J＝12.0Hz,1H),4.25(d,J＝10.8Hz,1H),3.78–3.69(m,1H),3.64(m,1H),3.48(s,3H),3.47–3.38(m,1H),2.84(td,J＝12.6,3.5Hz,1H),2.04(m,2H),1.90(d,J＝8.6Hz,1H),1.74(d,J＝6.8Hz,3H),1.71(m,2H),1.42(d,J＝7.2Hz,3H),1.28(s,1H),1.23(d,J＝5.9Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.97(d,J＝6.6Hz,3H)。
LCMS(m/z)580.3[M+H],Tr 4.05min。
实施例150和151：化合物150和151
化合物150a
将THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中的1e(225mg，0.423mmol)和LiOH(38mg，0.906mmol)的混合物在室温下搅拌30min，并浓缩除去THF和MeOH。用水稀释所得到的水溶液，用醚洗涤(×1)，并用1N HCl(0.95mL)酸化。用NaCl饱和水溶液后，用乙酸乙酯提取产物酸(×2)，并将提取物合并，干燥(Na2SO4)，浓缩，并真空干燥，获得169mg(定量)的酸。LCMS(m/z)401.1[M+H]。
随着DIEA(0.35mL，2.009mmol)的加入，将DMF(3mL)中的粗制酸(169mg，0.422mmol)、2-(7-溴喹啉-2-基)吡咯烷盐酸盐(获自ASIBA，Inc.，134mg，0.427mmol)和HATU(241mg，0.634mmol)的溶液在0℃下搅拌。在0℃1.5h后，用5％LiCl溶液稀释反应混合物，并用乙酸乙酯提取产物(×2)。用5％LiCl溶液洗涤提取物(×1)，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得200mg(72％)作为非对映异构体混合物的产物150a。LCMS(m/z)659.2[M+H],Tr 1.25min。
化合物150b
将环戊基甲醚(5mL)和H2O(2.5mL)中的150a(195mg，0.296mmol)、乙烯基硼酸酯17c(97.1mg，0.361mmol)、PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2(25mg，0.031mmol)和K3PO4(215mg，1.013mmol)的混合物脱气并在90℃下搅拌3.5h，接着加入17c(104mg，0.409mmol)、PdCl2-(PCy2(p-NMe2Ph))2(25.7mg，0.032mmol)和K3PO4(201mg，0.949mmol)。脱气后，将混合物在90℃下搅拌0.5h，冷却至室温，并溶解于乙酸乙酯和水中，接着通过硅藻土过滤。两相分离后，用乙酸乙酯提取含水级分(×1)，并用水洗涤有机级分(×1)，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用己烷-乙酸乙酯-20％MeOH/乙酸乙酯作为洗脱剂，获得193mg(92％)的150b.LCMS(m/z)707.2[M+H],Tr 1.23min。
向含有反应物150b(193mg，0.273mmol)的烧瓶中加入二噁烷(3mL)中的CH2Cl2(3mL)和4N HCl，并将混合物在室温下搅拌1.5h。将混合物浓缩并真空干燥。将残余物溶解于THF(2mL)、MeOH(2mL)和水(2mL)中，并加入LiOH(57.4mg，1.368mmol)。在室温下5.5h后，加入另外的LiOH(11.4mg，0.271mmol)，并将所得到的混合物在室温下再搅拌17h。将混合物浓缩至～1/3体积，用1N HCl(1.65mL)中和，并浓缩。与甲苯(×3)和DMF(×1)共同蒸发后，将残余物溶解于DMF(3mL)中并用于下一个反应中。
随着DIEA(0.4mL，2.30mmol)的加入，将DMF(135mL)和CH2Cl2(135mL)中的HATU(317mg，0.834mmol)的溶液在室温下搅拌。随着在4h内加入之前的氨基酸的DMF溶液，将所得到的溶液在室温下搅拌。添加后，将混合物在室温下搅拌15min，并将另外的HATU(100mg，0.263mmol)加入混合物中。30min后，将混合物浓缩，并用乙酸乙酯稀释残余物，接着用5％LiCl溶液洗涤(×3)。用乙酸乙酯提取含水级分后(×1)，将有机级分合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过制备性HPLC纯化。将收集的两种级分分开浓缩，以除去MeCN，用一些NaHCO3溶液中和，并用乙酸乙酯提取(×2)。将提取物干燥(Na2SO4)，并浓缩，蒸发后获得28.3mg(18％)的150和59.6mg(38％)的151，使用Phenomenex Gemini7微米C18250×21.2mm柱并使用乙腈/水作为洗脱剂。
化合物150，第一洗脱非对映异构体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.73–8.64(m,1H),8.12(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝1.7Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝9.6Hz,1H),6.42(d,J＝16.4Hz,1H),6.27(d,J＝16.4Hz,1H),5.72(q,J＝7.2Hz,1H),5.30(dd,J＝8.0,3.4Hz,1H),4.37(d,J＝14.0Hz,1H),4.30(t,J＝9.8Hz,1H),4.21–4.13(m,1H),3.99–3.80(m,2H),2.69(td,J＝12.6,3.4Hz,1H),2.46(dq,J＝12.1,8.0Hz,1H),2.21–2.02(m,2H),1.99–1.90(m,1H),1.90–1.80(m,2H),1.80–1.65(m,2H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),1.48(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,1H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H).LCMS(m/z)575.3[M+H],Tr 0.96min。
化合物151，第二洗脱非对映异构体:1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(d,J＝8.5Hz,1H),8.00–7.90(m,1H),7.81(d,J＝8.5Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.06(d,J＝9.4Hz,1H),6.72(d,J＝16.3Hz,1H),6.37(d,J＝16.3Hz,1H),5.45–5.34(m,1H),5.19(q,J＝7.0Hz,1H),4.29–4.18(d,J＝13.6Hz,1H),3.90(d,J＝10.5Hz,1H),3.81(ddd,J＝12.1,9.1,2.8Hz,1H),3.63–3.46(m,1H),3.27(dd,J＝11.2,3.2Hz,1H),2.72–2.51(m,2H),2.38(dd,J＝12.8,6.4Hz,1H),2.05–1.89(m,3H),1.79(dt,J＝13.3,3.3Hz,1H),1.72–1.55(m,2H),1.52(s,3H),1.44(s,3H),1.43–1.34(m,1H),1.28(s,1H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.6Hz,3H),-0.45(d,J＝7.1Hz,3H).LCMS(m/z)575.3[M+H],Tr 1.04min
实施例152：化合物152
化合物152a
将环戊基甲醚(5mL)和H2O(2.5mL)中的反应物(R)-1-(7-溴喹啉-2-基)乙醇(200mg，0.793mmol)、(E)-乙基1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)环丙烷羧酸酯58a(226mg，0.912mmol)、PdCl2(PCy2(p-NMe2Ph))2(32mg，0.04mmol)和K3PO4(509mg，2.4mmol)的混合物脱气，并在90℃下搅拌2h。冷却至室温后，用EtOAc(×1)提取并干燥(Na2SO4)，然后浓缩。将残余物通过硅胶上的快速色谱纯化，使用EtOAc/己烷，获得240mg(99％)的产物，甲基1-(2-(2-(1-羟乙基)喹啉-7-基)乙烯基)环丙烷羧酸酯。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝8.5Hz,1H),7.91(d,J＝1.9Hz,1H),7.72(d,J＝8.5Hz,1H),7.62(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.32–7.19(m,1H),7.10(d,J＝16.2Hz,1H),6.40(d,J＝16.2Hz,1H),5.15–4.88(m,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(q,J＝4.0Hz,2H),1.55(d,J＝6.5Hz,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H),1.25–1.22(m,2H),1.21(s,3H).LCMS[M+H]+＝312.1；Tr＝1.93min。
化合物152b
将152a(240mg，0.791mmol)在室温下溶解于四氢呋喃(4mL)/甲醇(2mL)的混合物中。加入水(2mL)中的氢氧化锂单水合物(67mg，1.6mmol)，并将溶液在室温下搅拌2h。使用2M盐酸酸化溶液，然后浓缩至干，作为粗制酸，用于下一步。
化合物152c
向CH2Cl2(4mL)中的三肽(365mg，0.683mmol)的溶液中加入二噁烷(2mL)中的4NHCl，并将混合物在室温下搅拌1h。将混合物浓缩，并将残余物与甲苯共同蒸发(×2)。将残余物胺真空干燥后，将其溶解于含有DIPEA(0.6mL，3.4mmol)和HATU(395mg，1.04mmol)的DMF中。加入DMF(5mL)中的酸152b(0.791mmol)的溶液。将所得到的混合物在室温下搅拌。1h后，用5％aq.LiCl溶液稀释混合物，并用EA提取产物(×2)。用5％aq.LiCl溶液洗涤提取物(×1)，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残余物通过CombiFlash纯化，使用0-20％MeOH/EA作为洗脱剂，获得330mg(69％)的152c。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.25(d,J＝8.5Hz,1H),7.93–7.88(m,1H),7.83(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝8.5Hz,1H),7.33(d,J＝8.6Hz,1H),6.91–6.73(m,2H),5.36(q,J＝6.9,6.5Hz,1H),5.06–4.91(m,2H),4.74(d,J＝12.1Hz,1H),4.37–4.24(m,1H),3.76(dd,J＝7.7,4.2Hz,1H),2.78(s,3H),2.05(tt,J＝14.5,7.4Hz,2H),1.83(qd,J＝10.0,4.1Hz,2H),1.65(qd,J＝10.4,9.9,5.8Hz,1H),1.52(d,J＝6.6Hz,3H),1.45–1.33(m,2H),1.28(d,J＝7.0Hz,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,1H),1.17–1.06(m,2H),0.97(d,J＝6.7Hz,3H),0.91(d,J＝6.7Hz,3H).LCMS[M+H]+＝696.21,698.20；Tr＝2.18min。
将THF(4mL)和水(2mL)中的反应物(330mg，0.473mmol)和LiOH(79mg，1.894mmol)的混合物在室温下搅拌2h。用1N HCl中和并浓缩，并且与甲苯共同蒸发(×3)。将残余物溶解于DMF(6mL)中，作为溶液A，将其用于下一步中。LCMS[M+H]+＝566.16；Tr＝1.69min。
在6h内通过注射泵加入溶液A(6mL)时，将DCE(450mL)中的2-甲基-6-硝基苯甲酸酐(415mg，1.18mmol)和DMAP(433mg，3.55mmol)的溶液在50℃下搅拌。在50℃下24h后，将溶液浓缩并且用5％LiCl溶液稀释DMF混合物，接着用EA提取(×2)。用5％LiCl溶液洗涤提取物(×1)后，合并，干燥(Na2SO4)并浓缩，将残余物通过CombiFlash纯化(×2)，使用EA-20％MeOH/EA作为洗脱剂，然后HPLC，获得62mg(24％)的化合物152。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22–8.06(m,1H),7.80–7.66(m,2H),7.56(s,1H),7.35(d,J＝8.5Hz,1H),6.36(d,J＝16.4Hz,1H),6.04(d,J＝16.4Hz,1H),5.89(p,J＝6.6Hz,1H),5.79(qd,J＝7.1,4.3Hz,1H),4.39(d,J＝13.4Hz,1H),4.30–4.17(m,1H),3.90–3.74(m,1H),2.73(td,J＝12.6,3.3Hz,1H),2.12–1.80(m,2H),1.70(d,J＝6.9Hz,2H),1.66(d,J＝11.7Hz,1H),1.61(d,J＝7.2Hz,2H),1.44–1.10(m,4H),0.94(d,J＝6.7Hz,2H),0.92–0.87(m,3H).LCMS[M+H]+＝548.21；Tr＝2.17min。
实施例153：化合物153
以实施例152中的相同方式制备化合物153，使用(E)-甲基4-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸酯(345mg)替代(E)-乙基1-(2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)乙烯基)环丙烷羧酸酯。大环化的最后一步使用HATU/DIPEA/DMAP/THF，提供了66％产量的153(107mg)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.74(d,J＝1.8Hz,2H),7.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.54–6.18(m,2H),5.88(q,J＝6.8Hz,1H),5.63(d,J＝7.2Hz,1H),4.37(dd,J＝11.5,4.3Hz,2H),4.03–3.41(m,6H),2.71(td,J＝12.6,3.4Hz,1H),2.19(t,J＝14.3Hz,2H),2.09–1.91(m,3H),1.84(d,J＝9.0Hz,1H),1.79–1.55(m,6H),1.47(d,J＝7.2Hz,3H),0.94(t,J＝6.6Hz,6H).LCMS[M+H]+＝592.24；Tr＝2.13min。
实施例154：化合物154
化合物154a
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中放入无油氢化钾(来自1740mg的矿物油中ca.30％分散体)、干四氢呋喃(10mL)和己烷(1mL)。用氩气再次冲洗烧瓶，并通过隔膜加入三氯乙烯(900uL，1.32g，10mmol)，接着加入干甲醇(10μL，7.9mg，0.25mmol)。将这混合物在室温下搅拌两小时(通过针连接氩气线-连续除去形成的氢气)。这个时间后，加入己烷(10mL)并将所得到的溶液立即用于随后的步骤中。
化合物154b：
向烤箱烘干的、氩气冲洗的烧瓶中，加入四氢呋喃(50mL)，并用冰浴冷却溶液。通过隔膜加入四氢呋喃/庚烷/乙苯中的二异丙基酰胺锂的1.8M溶液(7.2mL，13mmol)。将所得到的二异丙基酰胺锂的溶液冷却至-78℃，并用甲基环戊烷羧酸酯(CAS:4630-80-2，ArkPharm，Inc.)(1.15g，9mmol)，接着用六甲基磷酰胺(1.56mL，1.61g，9mmol)逐滴处理。将所得到的溶液温热至0℃，搅拌20min，冷却至-78℃，并用预冷的(0℃)1,2-二氯乙炔(ca.10mmol，参见154a)的溶液逐滴处理。将反应混合物在-78℃下搅拌30min，然后使其温热至室温。在室温下4小时后，将反应混合物倒入碎片中，并用二乙醚(200mL)提取(加入5mL盐水，以支持分离)。分离有机相，并用水洗涤(200mL)。用二乙醚(100mL)提取水相。用盐水(100mL)洗涤合并的有机级分，通过硫酸镁干燥，通过2cm的硅胶层过滤(用50mL乙酸乙酯洗涤硅胶层)，然后在减压下浓缩。将粗产物接受硅胶色谱(梯度从异-己烷中的0-15％乙酸乙酯)，获得作为无色油的标题化合物(634mg，37％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.73(s,3H),2.25–2.08(m,2H),2.06–1.93(m,2H),1.86–1.66(m,4H).LCMS(m/z)no MSsignal,Tr＝3.34min(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，3.5min,2ml/min,5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
化合物154c：
将含有Lindlar催化剂(100mg，Sigma-Aldrich)和碳酸钾(1920mg，13.9mmol)的四氢呋喃(50mL)中的化合物154b(520mg，2.78mmol)的溶液在室温和氢气压下氢化12小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用四氢呋喃(30mL)洗涤滤垫。将滤液蒸发，获得作为无色油的标题化合物(410mg，96％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.08–5.85(m,1H),5.07(s,1H),5.04(d,J＝6.2Hz,1H),3.66(s,3H),2.21–2.06(m,2H),1.79–1.68(m,2H),1.67–1.57(m,4H).LCMS(m/z)no MS signal,Tr＝3.30min(Gemini 5u C1850×4.60mm 5微米柱，3.5min,2ml/min,5–100％乙腈/水，0.1％乙酸改良剂梯度)。
化合物154d
向无水乙腈(10mL)中的反应物(R)-1-(7-溴喹啉-2-基)乙酸乙酯(538mg，1.83mmol)中，加入甲基1-乙烯基环戊烷羧酸酯(310mg,2.01mmol),接着加入三乙胺(0.51mL，3.66mmol)、醋酸钯(II)(41mg，0.183mmol)和三(o-甲苯基)膦(111mg，0.366mmol)。将混合物在100℃下加热1.5小时。将反应冷却至室温，并加入EtOAc。用饱和NH4Cl洗涤两次，饱和NaHCO3溶液洗涤一次，盐水洗涤一次。将有机层通过(Na2SO4)干燥，并浓缩；将残余物通过CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂。产量：124mg 154d，18％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝8.5Hz,1H),8.00(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.6,1.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.58(d,J＝1.3Hz,1H),6.03(q,J＝6.7Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.71(s,2H),2.40–2.22(m,2H),2.14(s,3H),1.87(dd,J＝13.2,6.6Hz,2H),1.80–1.56(m,4H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H),0.92–0.78(m,2H).LCMS[M+H]+＝367.98；Tr＝2.44min。
按照实施例153记载的相同方式从154d(124mg)制备化合物154。大环化的最后一步使用HATU/DIPEA/DMAP/THF条件，以36％的产量获得了15mg纯化合物。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.63(d,J＝6.9Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),7.75(d,J＝1.1Hz,2H),7.55(s,1H),7.38(dd,J＝17.5,9.1Hz,2H),6.50(d,J＝16.4Hz,1H),6.20(d,J＝16.4Hz,1H),5.88(q,J＝6.8Hz,1H),5.69(p,J＝7.1Hz,1H),4.36(d,J＝12.4Hz,1H),4.28(t,J＝10.1Hz,1H),3.80–3.71(m,1H),2.71(td,J＝12.6,3.4Hz,1H),2.49(dt,J＝12.3,5.8Hz,1H),2.19(dd,J＝12.8,6.8Hz,1H),2.03–1.90(m,4H),1.85(ddt,J＝13.9,9.1,4.9Hz,2H),1.79–1.61(m,8H),1.57(d,J＝7.2Hz,4H),0.93(dd,J＝9.6,6.6Hz,6H).LCMS[M+H]+＝576.25；Tr＝2.34min。
实施例155：化合物155
化合物155a
向悬浮于无水乙腈(100mL)中的反应物(D)-脯氨酸(4.6g，40mmol)中缓慢加入2,2,2-三氯乙醛(11.78g，80mmol)。将混合物在室温下搅拌20小时并且是清澈的溶液。真空浓缩后，将残余物通过80g硅胶柱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂，获得(3S,7aR)-3-(三氯甲基)四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮155a：3.63g，37％。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.14(s,1H),4.10(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),3.40(ddd,J＝10.9,7.8,6.0Hz,1H),3.11(dt,J＝11.4,6.0Hz,1H),2.21(dtd,J＝13.0,8.5,6.8Hz,1H),2.09(ddt,J＝12.7,7.0,5.2Hz,1H),1.91(ddq,J＝12.4,6.7,5.7Hz,1H),1.81–1.64(m,1H)。
化合物155b
向-78℃下悬浮于无水THF(100mL)中的反应物155a(4.8g，19.8mmol)中，在20min时间段内加入己烷(14.9mL，29.7mmol)中的2.0M LDA。将混合物在-78℃下搅拌45min，然后在3小时内将其温热至0℃。通过TLC监控反应。完成后，通过缓慢加入aq.10％柠檬酸淬灭反应。用EtOAc提取两次，用盐水洗涤。将有机层通过(Na2SO4)干燥，并浓缩；将残余物通过CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂，获得(3S,7aS)-1-氧-3-(三氯甲基)六氢吡咯并-[1,2-c]噁唑-7a-甲醛155b 1.99g，37％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ9.58(s,1H),5.17(s,1H),3.51(ddd,J＝11.3,7.8,6.2Hz,1H),3.37–3.18(m,1H),2.45–2.32(m,2H),2.27(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),2.01–1.89(m,1H),1.84(dtd,J＝14.5,7.5,6.1Hz,1H)。
化合物155c
将无水THF(5mL)中的CH3P(Ph)3Br(268mg，0.736mmol)的溶液在N2下冷却至-78℃。通过注射器逐滴加入LiHMDS(THF中1M，0.69mL)。将混合物在0℃下搅拌1h，然后再次冷却至-78℃。在-78℃下向其中逐滴加入无水THF(5mL)中的反应物甲醛155b(125mg，0.46mmol)。将混合物在2h时间段内在-78℃至室温下搅拌，然后在室温下搅拌2h。通过TLC监控反应。完成后，通过加入饱和NH4Cl淬灭反应。用EtOAc提取两次，用盐水洗涤。将有机层通过(Na2SO4)干燥并浓缩；将残余物通过硅胶柱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂，获得(3S,7aS)-3-(三氯甲烷)-7a-乙烯基四氢吡咯并[1,2-c]我做-1(3H)-酮30mg，24％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ5.99(ddd,J＝16.9,10.3,1.1Hz,1H),5.49(dt,J＝17.0,1.2Hz,1H),5.20(dd,J＝10.3,1.2Hz,1H),3.45(dt,J＝11.1,6.4Hz,1H),3.18(dt,J＝11.1,6.5Hz,1H),2.16(dt,J＝12.4,7.4Hz,1H),2.01(dt,J＝12.6,6.3Hz,1H),1.91(dtd,J＝12.7,6.3,1.1Hz,1H),1.87–1.76(m,1H)。
化合物155d
在0℃N2下，向含有1mL MeOH的圆底烧瓶中加入AcCl(0.08mL，1.11mmol)并搅拌5min。通过注射器逐滴加入1mL MeOH中的反应物(3S,7aS)-3-(三氯甲基)-7a-乙烯基四氢吡咯并[1,2-c]噁唑-1(3H)-酮(30mg，0.111mmol)。将混合物在0℃下搅拌10min，然后在RT下搅拌4天。通过TLC监控反应。完成后，将反应浓缩并与MeOH共同蒸发两次，获得(S)-甲基-2-乙烯基吡咯烷-2-羧酸酯的粗制混合物。
向DCM中的(S)-甲基-2-乙烯基吡咯烷-2-羧酸酯的粗制混合物中加入DIPEA/Boc2O/DMAP(cat.)，用于标准Boc保护。使用EtOAC/己烷作为洗脱剂，通过硅胶柱上的CombiFlash纯化后，获得(S)-1-叔-丁基2-甲基2-乙烯基吡咯烷-1,2-二羧酸酯155d 14mg，50％。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ6.37–6.20(m,1H),5.14(dd,J＝10.2,6.5Hz,1H),5.07–4.91(m,1H),3.70(s,1H),3.66–3.43(m,2H),2.17(qd,J＝12.2,7.1Hz,1H),1.98(q,J＝9.7,8.7Hz,1H),1.91–1.72(m,2H),1.44–1.28(m,9H)。
化合物155e
以实施例154中的相同方式，进行了Heck反应，形成化合物(S)-1-叔-丁基2-甲基2-((E)-2-(2-((R)-1-乙酰氧乙基)喹啉-7-基)乙烯基)吡咯烷-1,2-二羧酸酯，使用155d(20mg)作为反应伴侣，以51％产量获得155e(17mg)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.12–8.05(m,1H),8.02(s,1H),7.95(s,0H),7.77–7.57(m,2H),7.44–7.35(m,2H),6.91(dd,J＝15.5,10.5Hz,1H),6.49(d,J＝15.8Hz,1H),6.11–5.95(m,2H),3.76(d,J＝1.5Hz,5H),3.64(td,J＝10.0,7.1Hz,2H),2.94(q,J＝7.3Hz,1H),2.47(s,1H),2.36–2.21(m,2H),2.18–2.04(m,7H),1.97–1.79(m,3H),1.66(qd,J＝8.6,7.0,3.5Hz,6H),1.47(s,3H),1.31(d,J＝1.8Hz,9H),1.22(dd,J＝9.2,5.1Hz,4H).LCMS[M+H]+＝469.28；Tr＝1.12min。
以实施例154中的相同方式完成了化合物155(2mg)，从155e(20mg)开始。大环化的最后一步使用了HATU/DIPEA/DMAP/THF条件。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.91(d,J＝7.0Hz,1H),8.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.91–7.77(m,2H),7.36(dd,J＝35.9,9.3Hz,2H),6.68–6.40(m,2H),5.89(q,J＝6.9Hz,2H),4.44–4.20(m,2H),3.80(d,J＝9.6Hz,1H),3.67–3.48(m,3H),3.36(q,J＝7.2Hz,1H),2.68(d,J＝12.5Hz,1H),2.42(q,J＝7.4,6.7Hz,1H),2.08–1.74(m,3H),1.76–1.48(m,10H),1.49–1.14(m,14H).LCMS[M+H]+＝677.54；Tr＝1.14min。
实施例156：化合物156
化合物156a
用DCM中的二噁烷中的4N HCl处理Boc-保护的反应区155e(59mg，0.13mmol)1h，以在标准条件下除去Boc基团。浓缩至干后，残余物中加入DCM(2mL)、Et3N(0.067mL，0.78mmol)和MeSO2Cl(0.020mL，0.26mmol)。将混合物在室温下搅拌6小时。真空浓缩后，将残余物通过HPLC纯化，获得(S)-2-((E)-2-(2-((R)-1-乙酰氧乙基)喹啉-7-基)乙烯基)-1-(甲基磺酰基)吡咯烷-2-羧酸156a，36mg，64％。
LCMS[M+H]+＝433.53；Tr＝0.95min。
从156a(59mg)，以实施例155中的相同方式制备了化合物156(4mg)。最后一步的大环化使用了Shiina条件。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.20(d,J＝8.4Hz,1H),7.82(d,J＝1.6Hz,2H),7.72(s,1H),7.40(dd,J＝9.1,5.5Hz,2H),6.58(s,2H),5.95–5.77(m,2H),4.41–4.24(m,2H),3.84–3.75(m,1H),3.65–3.54(m,2H),3.06(s,3H),2.70(td,J＝12.6,3.3Hz,1H),2.46(ddp,J＝19.4,12.9,6.9,6.3Hz,2H),2.29–2.02(m,2H),2.01–1.82(m,4H),1.73–1.56(m,9H),0.95–0.83(m,7H).LCMS[M+H]+＝655.21；Tr＝2.05min。
实施例157和158：化合物157和158
化合物157a
用DIPEA(16.06mL，92.2mmol)、DMAP(4.13g，30.80mmol)和TBDPS-Cl(11.8mL，46.1mmol)在室温下处理DCM(100mL)中的反应物乙基4-羟基环己烷羧酸酯(5.4g，30.73mmol)16h。真空浓缩后，将残余物通过硅胶柱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂，获得乙基4-(叔-丁基联苯硅氧烷基)环己烷羧酸酯157a，12.6g，99％产量。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.77–7.58(m,4H),7.47–7.29(m,6H),4.09(dq,J＝34.5,7.1Hz,2H),2.32–1.96(m,2H),1.92–1.57(m,2H),1.42–1.28(m,2H),1.27-1.17(m,3H),1.05(s,9H).LCMS[M+H]+＝411.44；Tr＝1.79min。
化合物157b
在0℃N2下，向无水甲苯(10mL)中的LDA(己烷中2.0M，2.44mL，4.876mmol)的溶液中加入甲苯(10mL)中的反应物157a(1.82g，4.43mmol)的溶液。在0℃下搅拌10min，并在室温下搅拌30min。在室温下加入5mL甲苯中的[(tBu3P)PdBr]2(34.4mg，0.044mmol)，接着加入溴乙烯(THF中1M，5.76mL，5.76mmol)，并搅拌24h。反应完成后，用EtOAc稀释，用1M AcOH(aq.)(10mL)淬灭，使得溶液的pH为约7-7.5。用EtOAc提取，用饱和NaHCO3溶液洗涤一次并用盐水洗涤一次。将有机层通过(Na2SO4)干燥，并浓缩；将残余物通过硅胶色谱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂。产量：1.15g，63％。(其是SM和乙烯基环己烷羧酸酯顺/反乙烯基氧的混合物)(SM:产物＝2:1，顺:反＝4:1)。
化合物157c
以实施例154中的相同方式进行了Heck反应，形成化合物(R,E)-乙基1-(2-(2-(1-乙酰氧乙基)喹啉-7-基)乙烯基)-4-(叔-丁基联苯硅氧烷)环己烷羧酸酯，使用157b的混合物(1.15g)，以63％的产量产生中间体157c(356mg)。
LCMS[M+H]+＝650.64；Tr＝1.62min。
从157c(356mg)，以实施例154中的相同方式制备化合物157。使用HATU条件进行了最后一步的大环化，以54％的产量产生157(53mg)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.15(d,J＝8.5Hz,1H),7.72(d,J＝8.6Hz,1H),7.66(ddd,J＝8.0,4.6,1.7Hz,5H),7.54(s,1H),7.39(dddd,J＝13.4,10.7,8.0,5.3Hz,6H),6.31–6.14(m,2H),5.87(d,J＝6.8Hz,1H),5.74–5.63(m,1H),4.45–4.17(m,2H),3.74(d,J＝16.0Hz,2H),2.79(s,3H),2.71(s,1H),2.21(d,J＝14.0Hz,2H),2.15–1.92(m,3H),1.90-1.40(m,4H),1.68(d,J＝6.8Hz,3H),1.60(d,J＝7.2Hz,3H),1.35–1.23(m,4H),1.02(s,9H),1.02–0.95(m,2H).LCMS[M+H]+＝844.41；Tr＝2.86min。
在塑料的反应容器中，用HF-吡啶溶液(1mL)处理溶解于THF(5mL)中的起始材料157(49mg，0.058mmol)。将其在室温下搅拌3h。反应不是非常清澈，在这种条件下起始材料和产物都开始分解。逐步进行和HPLC后分离了5mg的158。(顺:反＝3.4:1，通过NMR测定)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.64(d,J＝7.0Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,2.9Hz,1H),7.80–7.67(m,2H),7.56(d,J＝11.9Hz,1H),7.44(d,J＝9.6Hz,1H),7.37(dd,J＝8.5,4.5Hz,1H),6.37–6.17(m,2H),5.88(q,J＝6.8Hz,1H),5.67(ddt,J＝13.9,10.8,7.2Hz,1H),4.43–4.24(m,2H),3.79–3.70(m,1H),3.59(tt,J＝10.4,4.4Hz,1H),2.72(td,J＝12.6,3.8Hz,1H),2.41–2.24(m,2H),2.06–1.80(m,5H),1.79–1.59(m,5H),1.56(d,J＝7.3Hz,3H),1.42(tdd,J＝24.9,18.0,11.3Hz,2H),1.27(s,1H),0.97(dd,J＝6.7,4.6Hz,6H),0.93(dd,J＝6.8,4.1Hz,1H).LCMS[M+H]+＝606.26；Tr＝1.97min。
实施例159：化合物159
化合物159a
用水(7mL)中的48％HF在室温下处理THF/CH3CN(100/10mL)中的反应物157c(1096mg，1.7mmol)4天。用饱和NaHCO3溶液淬灭直至pH>7后，用EtOAc提取，并用盐水洗涤一次。将有机层通过(Na2SO4)干燥，并浓缩；将残余物通过硅胶柱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂。获得214mg 159a，31％。(顺:反＝4:1，通过NMR测定)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.07(d,J＝8.4Hz,1H),8.01–7.94(m,1H),7.70(dd,J＝8.5,4.0Hz,1H),7.55(ddd,J＝10.3,8.5,1.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.62(dd,J＝22.0,16.3Hz,1H),6.36(dd,J＝16.3,5.2Hz,1H),6.02(qd,J＝6.7,2.5Hz,1H),4.16(dq,J＝16.5,7.1Hz,2H),3.65(tt,J＝9.5,4.1Hz,1H),2.61–2.27(m,2H),2.13(d,J＝1.1Hz,3H),1.98–1.89(m,2H),1.64(dd,J＝6.6,2.0Hz,3H),1.57–1.34(m,4H),1.25(dt,J＝12.1,7.1Hz,3H).LCMS[M+H]+＝412.05；Tr＝2.17min。
化合物159b
将DCM(25mL)中的反应物159a(241mg，0.52mmol)中加入CH3OBF4(1.21g，7.80mmol)和质子海绵(1.67g，7.80mmol)，并在室温下搅拌24h。用水淬灭后，用DCM提取两次。将有机层通过(Na2SO4)干燥，并浓缩；将残余物通过硅胶色谱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂。将含有所需产物与质子海绵杂质的级分浓缩。用EtOAc稀释这混合物，用0.5N HCl(aq.)溶液洗涤两次，并用盐水洗涤一次。干燥(Na2SO4)并浓缩后，获得12mg 159b产物，5％产量。大部分副产物是双-甲基化的。
LCMS[M+H]+＝426.05；Tr＝2.45min。
从化合物159b(12mg)，以实施例154中的相同方式制备化合物159。最后一步的大环化使用了HATU偶联条件，实现了环闭合，获得了2mg的化合物159。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.8Hz,1H),6.37(d,J＝16.4Hz,1H),6.28–6.12(m,2H),5.94(t,J＝6.9Hz,1H),5.77–5.67(m,1H),4.51(d,J＝13.1Hz,1H),4.17(t,J＝9.6Hz,1H),3.74(m,1H),3.34(s,3H),3.26–3.15(m,1H),2.63(d,J＝12.8Hz,1H),2.42(d,J＝13.9Hz,1H),2.14(d,J＝15.3Hz,1H),2.03(m,1H),1.99–1.76(m,8H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H),1.68(s,1H),1.57(d,J＝7.1Hz,3H),1.39(t,J＝10.9Hz,1H),0.96(dd,J＝6.7,5.2Hz,3H),0.90-0.80(m,2H).LCMS[M+H]+＝620.35；Tr＝1.13min。
实施例160和161：化合物160和161
化合物160a
以实施例154中的相同方式进行了Heck反应，形成化合物(R,E)-乙基1-(2-(2-(1-乙酰氧乙基)喹啉-7-基)乙烯基)-4-氧环己烷羧酸酯160a(3.22g)，使用乙基4-氧-1-乙烯基环己烷羧酸酯(获自SmallMolecules，Inc.)(2.88g)，80％产量。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.02(d,J＝1.6Hz,1H),7.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.56(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.41(d,J＝8.5Hz,1H),6.74–6.36(m,2H),6.02(q,J＝6.7Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.59(dt,J＝12.3,5.5Hz,2H),2.50–2.39(m,4H),2.13(s,3H),2.07(d,J＝6.8Hz,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS[M+H]+＝410.27；Tr＝1,11min。
化合物160b和160c
在0℃下向装备有滴液漏斗的烧瓶中的MeOH(40mL)中的反应物酮160a(3.2g，7.81mmol)中逐滴加入NaBH4(355mg，9.38mmol)的MeOH(40mL)溶液。在0℃下搅拌10min，并在室温下搅拌24h。用饱和NH4Cl溶液淬灭后，用EtOAc提取并用盐水洗涤一次。将有机层通过(Na2SO4)干燥，并浓缩。通过硅胶柱上的CombiFlash分离顺和反异构体，使用EtOAc/己烷作为洗脱剂。在使用EA/HEX＝1/1的TLC上，反的Rf＝0.4，顺的Rf＝0.3，副产物的Rf＝0.3。产量：反-异构体160c为200mg，顺-异构体160b为420mg，副产物为750mg。(顺+反)的总产量为620mg，19％。
160c：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.09(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,1H),7.57(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(dd,J＝110.7,16.3Hz,2H),6.03(q,J＝6.7Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.84(dt,J＝7.4,3.8Hz,1H),2.14(s,3H),2.07(dd,J＝8.5,4.1Hz,2H),2.00(ddd,J＝13.6,8.6,4.1Hz,2H),1.79(ddt,J＝12.4,7.9,3.8Hz,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.63–1.54(m,2H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS[M+H]+＝412.39；Tr＝3.16min
160b：
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.08(d,J＝8.4Hz,1H),7.98(s,1H),7.70(d,J＝8.5Hz,1H),7.54(dd,J＝8.5,1.7Hz,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.67–6.25(m,2H),6.02(q,J＝6.7Hz,1H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),3.66(tt,J＝9.4,4.2Hz,1H),2.50–2.38(m,2H),2.14(s,3H),2.00–1.89(m,2H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.59–1.36(m,4H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H).LCMS[M+H]+＝412.39；Tr＝3.14min
以化合物161的相同方式制备了化合物160(23mg)，从反异构体160c(1R,4R)-乙基1-((E)-2-(2-((R)-1-乙酰氧乙基)喹啉-7-基)乙烯基)-4-羟基环己烷羧酸酯(192mg)开始。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝7.1Hz,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.85–7.71(m,2H),7.59(s,1H),7.36(dd,J＝13.8,8.9Hz,2H),6.57–6.18(m,2H),5.88(q,J＝6.8Hz,1H),5.65(t,J＝7.1Hz,1H),4.43–4.18(m,2H),3.80(dd,J＝29.3,7.5Hz,2H),2.70(s,1H),2.18(t,J＝11.6Hz,1H),2.06–1.91(m,4H),1.92–1.73(m,1H),1.70(d,J＝6.9Hz,4H),1.64(d,J＝10.2Hz,1H),1.27(s,1H),0.93(dd,J＝6.6,2.8Hz,6H).LCMS[M+H]+＝606.27；Tr＝1.96min。
化合物160d
以标准程序以定量产量在3天中进行使用THF/MeOH中的1N LiOH的160b(350mg)的水解，形成(1s,4S)-4-羟基-1-((E)-2-(2-((R)-1-羟乙基)喹啉-7-基)乙烯基)环己烷羧酸。LCMS[M+H]+＝342.17；Tr＝1.50min。
向DCM(10mL)中的反应物环己烷羧酸(237mg，0.695mmol)中加入DIPEA(1.94mL，11.2mmol)和MOMCl(0.634mL，8.34mmol)。将其在RT下搅拌24h。用MeOH(5mL)淬灭后，将其浓缩；将残余物通过硅胶柱上的CombiFlash纯化，使用EtOAC/己烷作为洗脱剂，获得241mg MOM保护的产物，73％产量。LCMS[M+H]+＝474.12；Tr＝2.30min。
以标准程序以定量产量在60℃下在3h中进行了使用THF中的1N LiOH的MOM保护的中间体(122mg，0.258mmol)的水解，形成(1s,4S)-4-(甲氧基甲氧基)-1-((E)-2-(2-((R)-1-(甲氧基甲氧基)乙基)喹啉-7-基)乙烯基)环己烷羧酸。
从羧酸酯160d(0.258mmol)，以实施例154中相同的方式制备化合物161。用三肽HATU偶联后，用二噁烷中的4N HCl和MeOH处理，除去MOM保护基，接着LiOH水解和标准大环化。获得了23mg的化合物161。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.33–7.19(m,2H),5.83(q,J＝6.8Hz,1H),5.52(q,J＝7.3Hz,1H),4.36(d,J＝12.2Hz,1H),4.27(d,J＝10.6Hz,2H),3.70–3.37(m,3H),2.71(dtd,J＝25.2,13.0,4.1Hz,2H),2.46–2.17(m,3H),2.02–1.92(m,1H),1.90–1.67(m,6H),1.66–1.46(m,4H),1.45–1.21(m,3H),1.17(dd,J＝9.4,2.9Hz,3H),1.14–1.00(m,2H),0.88(dd,J＝6.6,3.2Hz,6H).LCMS[M+H]+＝606.34；Tr＝1.95min。
从羧酸酯160d，以实施例154的相同方式制备化合物161。用三肽HATU偶联后，用二噁烷中的4N HCl和MeOH处理，除去MOM保护基，接着LiOH水解和标准大环化。
LCMS[M+H]+＝606.34
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.07(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.5Hz,1H),7.39(d,J＝1.6Hz,1H),7.33–7.19(m,2H),5.83(q,J＝6.8Hz,1H),5.52(q,J＝7.3Hz,1H),4.36(d,J＝12.2Hz,1H),4.27(d,J＝10.6Hz,2H),3.70–3.37(m,3H),2.71(dtd,J＝25.2,13.0,4.1Hz,2H),2.46–2.17(m,3H),2.02–1.92(m,1H),1.90–1.67(m,6H),1.66–1.46(m,4H),1.45–1.21(m,3H),1.17(dd,J＝9.4,2.9Hz,3H),1.14–1.00(m,2H),0.88(dd,J＝6.6,3.2Hz,6H)。
实施例162：化合物162
实施例163：化合物163
化合物163a
向无水乙腈(50mL)中的7-溴-2-氯-3-甲基喹啉(获自BioBlocks,Inc.)(2.0g，7.8mmol)的溶液中加入碘化钠(11.7g，78mmol)和乙酰氯(0.92g，11.7mmol)。将混合物加热至80℃，持续4h。将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷(200mL)稀释，用20％碳酸钾水溶液、20％硫代硫酸钠水溶液洗涤，并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，产生作为固体的中间体碘化物(2.3g，84％)。LCMS(m/z)348.1/350.1[M+H].Tr＝2.53min
然后，将1,4-二噁烷(20mL)中的这种碘化物(2.2g，6.3mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡(2.73g，2.55mL，7.56mmol)的混合物脱气20分钟。加入双(三苯膦)二氯化钯(II)(440mg，0.63mmol)，并将反应混合物在氮气下搅拌并在80℃下加热3小时，接着使其冷却。将挥发物蒸发，并将残余物悬浮于1,4-二噁烷(15mL)中，加入2M含水盐酸(15mL)，并将反应混合物搅拌45分钟，然后蒸发，除去挥发物。用水稀释残余物，并用乙酸乙酯提取(2×)，并用盐水洗涤合并的有机提取物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将产物通过色谱纯化，使用涂上了10％w/w碳酸钾的硅胶，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至9:1的梯度洗脱，获得作为黄色固体的标题化合物3(1.5g，90％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.31(d,J＝2.3Hz,1H),8.11–7.85(m,1H),7.82–7.55(m,2H),2.80(s,3H),2.66(d,J＝1.0Hz,3H).LCMS(m/z)264.0/266.0[M+H].Tr＝2.58min。
化合物163b
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(12mg，0.019mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(17mg，0.045mmol)悬浮于脱气的水(7.5mL)中，并用氮气将混合物脱气15分钟。将混合物在70℃在氮气下搅拌90分钟。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入163a(1.0g，3.78mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(7.5mL)和甲酸钠(1.29g，18.9mmol)，并用氮气将反应混合物脱气5分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3小时，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤混合物(2×)。用乙酸乙酯反提取含水洗涤液，并用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯2:1洗脱，获得作为紫色固体的标题化合物163b(0.91g，91％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.36–8.07(m,1H),8.03–7.78(m,1H),7.78–7.47(m,2H),5.35–4.91(m,2H),2.44(d,J＝1.0Hz,3H),1.46(d,J＝6.4Hz,3H).LCMS(m/z)266.0/268.0[M+H].Tr＝1.77min。
化合物163c
向无水二氯甲烷(20mL)中的163b(0.9g，3.4mmol)的溶液中加入三乙胺(1.0g，10.2mmol)和乙酰酐(0.69g，6.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩后，用EtOAc(50mL)稀释粗制物，用水(2×)洗涤并通过Na2SO4干燥。浓缩后，通过硅胶色谱纯化粗制残余物，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得作为固体的标题化合物163c(1.0g，96％)。LCMS(m/z)308.1/310.1[M+H].Tr＝2.44min。
化合物163d
向微波试管中的无水乙腈(7mL)中的163c(400mg，1.30mmol)、三乙胺(394mg，3.9mmol)和2,2-二甲基丁-3-烯酸(223mg，1.95mmol)的混合物中加入醋酸钯(29mg，0.13mmol)和三-o-甲苯基膦(79mg，0.26mmol)。将反应混合物在100℃下加热20分钟并用EtOAc(30mL)稀释。用水洗涤粗制物并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的梯度，获得作为黄色油的标题化合物163d(300mg，67％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ10.06–9.39(br,1H),8.05(dd,J＝9.1,2.3Hz,1H),7.93–7.75(m,1H),7.74–7.41(m,2H),6.62(m,2H),6.14(dt,J＝12.6,6.6Hz,1H),2.51(m,3H),2.09(d,J＝1.6Hz,3H),1.65(m,3H),1.47(m,6H).LCMS(m/z)342.1[M+H].Tr＝2.31min。
化合物163e
在室温和氮气气氛下向无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的163d(300mg，0.88mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(568mg，4.39mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(368mg，0.97mmol)。将溶液在室温下搅拌3分钟，接着加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的溶液。将反应搅拌1小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯提取(2×).将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1，获得作为白色固体的标题化合物163e(470mg，70％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.01(s,1H),7.96(s,1H),7.81–7.69(m,2H),6.78(d,J＝16.3Hz,1H),6.66(d,J＝16.3Hz,1H),6.11(q,J＝6.7Hz,1H),5.33(q,J＝7.0Hz,1H),4.96(d,J＝12.1Hz,1H),4.75(d,J＝12.1Hz,1H),4.24(d,J＝7.2Hz,1H),3.76(dd,J＝7.8,4.2Hz,1H),2.10(s,3H),2.05(m,1H),1.99(s,3H),1.84(d,J＝11.9Hz,2H),1.62(d,J＝6.7Hz,6H),1.44(d,J＝2.6Hz,5H),1.36–1.13(m,4H),0.92(dd,J＝26.3,6.8Hz,6H).LCMS(m/z)＝755.1[M+H].Tr＝2.48min。
化合物162
向THF(7mL)和甲醇(3.5mL)中的163e(0.47g，0.62mmol)的溶液中加入水(3.5mL)中的氢氧化锂(0.06g，2.5mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N HCl(2.5mL)加入反应混合物中。浓缩后，通过制备性-HPLC纯化粗制物，获得作为白色固体的标题化合物163f(0.324g，90％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.82(s,1H),8.31(s,1H),8.27–7.93(m,3H),7.11(d,J＝8.5Hz,1H),7.05–6.76(m,2H),5.47(q,J＝6.6Hz,1H),5.42–5.17(m,1H),4.25(t,J＝7.9Hz,1H),4.06(s,1H),3.66–3.38(m,1H),3.13–2.87(m,1H),2.63(d,J＝0.9Hz,3H),2.05(dt,J＝14.8,7.8Hz,2H),1.87(d,J＝37.6Hz,1H),1.61(d,J＝6.6Hz,3H),1.46(d,J＝8.7Hz,6H),1.27(d,J＝7.0Hz,3H),0.92(dd,J＝23.9,6.7Hz,6H).LCMS(m/z)582.3[M+H].Tr＝1.75。
实施例163，化合物163
向THF(10mL)中的162(0.02g，0.034mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.022g，0.17mmol)、DMAP(催化量)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.026g，0.069mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为固体的标题化合物163(0.016g，80％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.95(s,1H),7.70(d,J＝1.1Hz,2H),7.56(s,1H),7.17(d,J＝9.7Hz,1H),6.45(d,J＝16.5Hz,1H),6.22(d,J＝16.4Hz,1H),5.97(q,J＝6.7Hz,1H),5.54(q,J＝7.2Hz,1H),4.46–4.11(m,2H),3.76(s,1H),3.64(s,1H),2.65(t,J＝13.2Hz,1H),2.52(d,J＝1.0Hz,3H),2.04–1.76(m,2H),1.65(dd,J＝8.1,6.9Hz,6H),1.46(s,3H),1.38(s,1H),1.32(s,3H),0.92(t,J＝6.5Hz,6H).LCMS(m/z)564.3[M+H].Tr＝2.19min。
实施例164：化合物164
化合物164a
向起始的溴-苯胺(5.0g，27mmol)和丙二酸(4.2g，41mmol)的混合物中加入POCl3(25mL)。将反应混合物加热至回流，持续2小时。然后将反应混合物倒入冰水(100mL)中，并用EtOAc提取(2×100mL)。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至5:1的梯度，获得作为白色固体的164a(2.0g，26％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.89(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,1H),7.49(d,J＝1.0Hz,1H),2.85(s,3H).LCMS(m/z)290.2/292.2[M+H]。
化合物164b
将微波试管中的无水DMSO(10mL)中的164a(1.2g，4.1mmol)、三乙胺(2.07g，20.5mmol)、1-(乙烯基氧)丁烷(7mL)的混合物加热至150℃，持续5小时，并用EtOAc稀释(100mL)。用水洗涤粗制物，并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制物溶解于乙腈(20mL)和1N HCl(20mL)中。用EtOAc提取后(2×50mL)，通过Na2SO4干燥，并浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的梯度，获得164b(420mg，34％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.16(s,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),2.95(s,3H),2.89(s,3H)。
LCMS(m/z)298.1/300.1[M+H].Tr＝2.96min。
化合物164c
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(5.1mg，0.0084mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(7.5mg，0.001mmol)悬浮于脱气的水(7.5mL)中，并用氮气将混合物脱气15分钟。将混合物在70℃氮气下搅拌90分钟。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入164b(0.5g，1.67mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(7.5mL)和甲酸钠(0.57g，8.35mmol)，并用氮气将反应混合物脱气5分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3小时，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤混合物(2×)。用乙酸乙酯反提取含水洗涤液并用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯2:1洗脱，获得作为紫色固体的标题化合物164c(0.36g，72％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.93(d,J＝9.0Hz,1H),7.76(dd,J＝8.9,1.2Hz,1H),7.46(s,1H),5.17–4.76(m,1H),2.91(d,J＝1.2Hz,3H),1.57(dd,J＝6.7,1.2Hz,3H).LCMS(m/z)300.1/302.1[M+H].Tr＝2.11min。
化合物164d
将圆底烧瓶装满164c(150mg，0.5mmol)、(E)-2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-丁-3-烯酸甲酯(140mg，0.55mmol)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(20mg，0.025mmol)和磷酸三钾(318mg，1.5mmol)。用氮气冲洗提供并加入环戊基甲醚(2mL)和水(1mL)。将反应在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，并用水洗涤溶液。将有机层通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:2，获得164d(130mg，75％)。LCMS(m/z)348.2[M+H].Tr＝2.61min。
化合物164e
制备四氢呋喃(2mL)和甲醇(2mL)中的164d(0.26g，0.748mmol)的溶液，并加入2M氢氧化钠的水溶液(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用2M盐酸酸化反应(1mL)。用EtOAc提取后(2×30mL)，将有机层合并，通过硫酸钠干燥并浓缩。在室温和氮气气氛下，向无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的粗制酸中加入N,N-二异丙基乙胺(568mg，4.39mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(368mg，0.97mmol)。将溶液在室温下搅拌3分钟，接着加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中从三肽1e(0.355g，0.823mmol)除去N-Boc得到的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯的溶液。将反应搅拌1小时。用水淬灭反应并用乙酸乙酯提取(2×)。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1，获得作为白色固体的164e(500mg，90％)。LCMS(m/z)746.2[M+H].Tr＝2.68min。
向THF(7mL)和甲醇(3.5mL)中的164e(0.462g，0.62mmol)中加入水(3.5mL)中的氢氧化钠(0.10g，2.5mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N HCl(2.5mL)加入反应混合物中。浓缩后，向THF(200mL)中的粗制酸中加入N,N-二异丙基乙胺(0.431g，3.34mmol)、DMAP(催化量)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.305g，0.802mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的164(1mg，0.3％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(s,1H),6.50(dd,J＝16.1,1.0Hz,1H),6.22(d,J＝16.2Hz,1H),5.26(dd,J＝7.0,2.2Hz,1H),4.98(q,J＝6.6Hz,1H),4.42–4.15(m,1H),3.67(ddd,J＝11.4,7.1,5.0Hz,2H),2.78(s,3H),2.20(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),2.06(q,J＝6.7Hz,1H),1.92–1.71(m,3H),1.55(dd,J＝6.7,1.0Hz,3H),1.46(d,J＝8.2Hz,6H),1.35(s,3H),0.93(t,J＝6.5Hz,6H).LCMS(m/z)598.2[M+H].Tr＝2.31min。
实施例165：化合物165
用31(0.015g，0.0265mmol)开始，向THF(1mL)中的异丁酸(0.005g，0.053mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.014g，0.106mmol)和DMAP(催化量)中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.03g，0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的165(12mg，79％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.88–7.71(m,1H),7.67(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.38(d,J＝8.5Hz,1H),6.51(d,J＝16.4Hz,1H),6.37(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),5.88(t,J＝6.8Hz,1H),5.72–5.48(m,1H),5.27(dd,J＝9.4,6.2Hz,1H),4.49–4.28(m,1H),4.15(d,J＝10.6Hz,1H),3.78(s,1H),3.56–3.37(m,1H),2.72(s,1H),2.68–2.48(m,1H),2.13–1.79(m,3H),1.81–1.61(m,6H),1.63–1.51(m,3H),1.30(d,J＝6.2Hz,3H),1.16(dd,J＝8.2,7.0Hz,6H),0.96(t,J＝7.0Hz,6H).LCMS(m/z)636.3[M+H].Tr＝2.31min。
实施例166：化合物166
从乙腈(0.5mL)和THF(0.05mL)中化合物31(0.01g，0.014mmol)的合成的中间体中加入氢氟酸(水中48wt.％，0.2mL)开始。将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物(0.007g，73％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.84(d,J＝8.6Hz,1H),8.35–8.07(m,3H),8.07–7.86(m,3H),7.01–6.62(m,2H),5.52–5.02(m,1H),4.37–4.18(m,1H),4.20–4.11(m,1H),3.99(m,1H),3.62–3.39(m,1H),2.98(m,1H),2.28–1.99(m,1H),1.98(m,1H),1.63(d,J＝6.8Hz,6H),1.23(dd,J＝8.8,6.6Hz,6H),0.97(t,J＝6.9Hz,6H).LCMS(m/z)584.3[M+H].Tr＝1.67min。
实施例167：化合物167
从THF(1mL)中的31(0.015g，0.0265mmol)、Boc-L-缬氨酸(0.012g，0.053mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.014g，0.106mmol)和DMAP(催化量)开始，加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.03g，0.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，用二噁烷(1mL)中的4N HCl处理粗制物，搅拌1小时，除去保护基。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的167(13mg，73％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.17(d,J＝8.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(d,J＝1.6Hz,1H),7.62–7.54(m,1H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.53(d,J＝16.4Hz,1H),6.40(dd,J＝16.3,6.1Hz,1H),5.89(t,J＝6.8Hz,1H),5.54(d,J＝7.2Hz,1H),5.31(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.51–4.29(m,1H),4.17(d,J＝10.5Hz,1H),3.86–3.63(m,4H),3.60–3.42(m,2H),2.72(dd,J＝13.4,9.4Hz,1H),2.17–1.77(m,4H),1.80–1.58(m,4H),1.53(d,J＝7.2Hz,3H),1.34(d,J＝6.1Hz,3H),1.32–1.19(m,1H),1.09–0.89(m,9H),0.85(d,J＝6.9Hz,3H).LCMS(m/z)665.3[M+H].Tr＝2.31min
实施例168：化合物168
向DMF(2mL)中的31(0.025g，0.045mmol)和碘甲基异丙基羧酸酯(0.022g，0.090mmol)中加入Cs2CO3(0.028g，0.090mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。过滤后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得168(0.005g，17％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.46(dd,J＝20.7,8.2Hz,2H),8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.85–7.61(m,2H),7.59(s,1H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.62(dd,J＝16.6,5.3Hz,1H),6.42(d,J＝16.3Hz,1H),5.93(q,J＝6.9Hz,1H),5.72–5.54(m,1H),4.45(m,1H),4.38(m,1H),4.25-3.90(m,3H),3.86–3.69(m,1H),2.75(m,1H),2.14–1.82(m,2H),1.72(d,J＝6.9Hz,3H),1.58(m,4H),1.25(d,J＝6.0Hz,3H),1.11(dd,J＝27.8,6.2Hz,6H),0.97(d,J＝6.6Hz,6H).LCMS(m/z)682.3[M+H].Tr＝2.29min。
实施例169和170：化合物169和170
化合物170a
向无水二氯甲烷(30mL)中的3-溴-2-氟苯胺(获自Apollo Scientific)(2.0g，10.53mmol)和吡啶(1.5g，19.3mmol)的溶液中加入2(2.1g，15.8mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩后，用EtOAc(200mL)稀释粗制物，用水洗涤(2×)并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得2.8g酰胺中间体，经其溶解于浓H2SO4(10ml)中，并搅拌3小时。将反应混合物倒入冰水(100mL)中并搅拌1小时。过滤后，收集固体并干燥过夜，获得作为固体的标题化合物170a(1.5g，59％)。LCMS(m/z)242.2/244.2[M+H].Tr＝2.10min。
化合物170b
向无水二氯甲烷(50mL)中的170a(1.5g，6.2mmol)和DMF(0.5g，6.8mmol)的溶液中逐滴加入亚硫酰氯(2.27g，19.1mmol)。将混合物在50℃下搅拌3小时。浓缩后，用EtOAc(200mL)稀释粗制物，用水洗涤(2×)并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得作为固体的标题化合物170b(0.9g，56％)。LCMS(m/z)260.1/262.1[M+H].Tr＝2.20min。
化合物170c
将微波试管中的无水DMSO(10mL)中的喹啉(0.9g，3.46mmol)、三乙胺(1.75g，17.28mmol)、1-(乙烯基氧)丁烷(6mL)和四(三苯基膦)钯(0)(0.3g，0.26mmol)的混合物加热至150℃，持续5小时，并用EtOAc(100mL)稀释。用水洗涤粗制物，并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制物溶解于乙腈(20mL)和1N HCl(20mL)中。用EtOAc提取后(2×50mL)，通过Na2SO4干燥并浓缩，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1的梯度，获得170c(0.20g，22％)。LCMS(m/z)268.1/270.1[M+H].Tr＝2.08min。
化合物170d
将二氯(p-甲基异丙基苯)钌(II)二聚物(2.2mg，0.0038mmol)和(1R,2R)-(-)-N-p-甲苯磺酰基-1,2-联苯乙二胺(3.2mg，0.00045mmol)悬浮于脱气的水(7.5mL)中，并用氮气将混合物脱气15分钟。将混合物在70℃在氮气下搅拌90分钟。将所得到的浑浊橙色混合物冷却至室温。加入固体170c(0.2g，0.746mmol)，接着加入脱气的四氢呋喃(7.5mL)和甲酸钠(0.25g，3.7mmol)，并用氮气将反应混合物脱气5分钟。将反应混合物在40℃下强烈搅拌3小时，并使其冷却。然后用乙酸乙酯稀释，并用水洗涤混合物(2×)。用乙酸乙酯反提取含水洗涤液，并用盐水洗涤合并的有机物，通过硫酸镁干燥，过滤并蒸发。将残余物通过硅胶色谱纯化，用异-己烷/乙酸乙酯2:1洗脱，获得作为紫色固体的170d(0.18g，90％)。LCMS(m/z)270.1/272.1[M+H].Tr＝1.81min。
化合物170e
向无水二氯甲烷(5mL)中的170d(0.18g，0.67mmol)的溶液中加入三乙胺(0.226g，2.24mmol)和乙酰酐(0.15g，1.49mmol)。将混合物在室温下搅拌1h。浓缩后，用EtOAc稀释粗制物(50mL)，用水洗涤(2×)并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得作为固体的170e(0.18g，86％)。LCMS(m/z)312.1/314.1[M+H].Tr＝2.35min。
化合物170f
向微波试管中的无水乙腈(2mL)中的170e(180mg，0.577mmol)、三乙胺(175mg，1.73mmol)和2,2-二甲基丁-3-烯酸(99mg，0.865mmol)的混合物中加入醋酸钯(13mg，0.058mmol)和三-o-甲苯基膦(35mg，0.12mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续20分钟，并用EtOAc稀释(30mL)。用水洗涤粗制物并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的梯度，获得170f(150mg，75％)。LCMS(m/z)346.1[M+H].Tr＝2.20。
化合物170g
在室温和氮气气氛下，向无水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的170f(100mg，0.29mmol)中加入N,N-二异丙基乙胺(112mg，0.87mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(165mg，0.44mmol)。将溶液在室温下搅拌3分钟，接着加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(125mg，0.29mmol)的溶液。将反应搅拌1小时。用水淬灭反应，并用乙酸乙酯提取(2×)。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1，获得作为白色固体的170g(152mg，69％)。LCMS(m/z)＝759.2[M+H].Tr＝2.54min。
化合物169
向THF(2mL)和甲醇(2mL)中的170g的溶液中加入水(2mL)中的氢氧化锂(0.02g，0.83mmol)的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N HCl(0.9mL)加入反应混合物中。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的169(0.110g，91％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.41(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.80(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),7.75(d,J＝8.6Hz,1H),7.68(d,J＝8.7Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(d,J＝16.4Hz,1H),6.72(d,J＝16.4Hz,1H),5.22(q,J＝7.0Hz,1H),5.06(q,J＝6.6Hz,1H),4.31–4.08(m,1H),3.96(s,1H),3.41(dd,J＝9.8,3.6Hz,1H),2.88(s,1H),2.19–1.87(m,2H),1.72(dd,J＝10.4,5.9Hz,1H),1.63–1.51(m,2H),1.47(d,J＝6.6Hz,3H),1.38(d,J＝4.5Hz,6H),1.19(d,J＝7.0Hz,3H),0.87(d,J＝6.7Hz,3H),0.82(d,J＝6.7Hz,3H).19F NMR(376MHz,甲醇-d4)δ-135.18(d,J＝6.6Hz).LCMS(m/z)586.3[M+H].Tr＝1.97min。
化合物170
向THF(85mL)中的169(0.05g，0.085mmol)的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.055g，0.128mmol)、DMAP(催化量)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.048g，0.128mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的170(0.004g，8％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.34–8.11(m,1H),7.72(dd,J＝8.7,6.5Hz,1H),7.68–7.52(m,1H),7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.17(d,J＝9.6Hz,1H),6.77–6.31(m,2H),5.84(q,J＝6.8Hz,1H),5.75–5.63(m,1H),4.49–4.10(m,2H),3.76(m,1H),2.67(dt,J＝13.5,6.5Hz,1H),1.98–1.76(m,3H),1.71(d,J＝6.8Hz,3H),1.63(m,1H),1.60–1.45(m,7H),1.43–1.21(m,3H),1.13–0.79(m,6H).LCMS(m/z)568.3[M+H].Tr＝2.13min。
实施例171：化合物171
从31(0.06g，0.106mmol)开始，向THF(1mL)中的乙酸(0.064g，1.06mmol)、N,N-异丙基乙胺(0.205g，1.59mmol)和DMAP(催化量)中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.201g，0.53mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的171(50mg，81％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.78(d,J＝9.0Hz,1H),7.72–7.60(m,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,1H),6.62–6.45(m,1H),6.43(m,1H),5.91(m,1H),5.60(q,J＝7.3Hz,1H),5.27(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.42(dd,J＝18.8,12.5Hz,1H),4.18(d,J＝10.5Hz,1H),3.77(d,J＝9.3Hz,1H),3.55–3.37(m,1H),2.74(t,J＝11.2Hz,1H),2.08(s,3H),2.05–1.80(m,3H),1.71–1.62(m,5H),1.58(d,J＝7.2Hz,3H),1.32(d,J＝6.1Hz,3H),1.12–0.84(m,6H)..LCMS(m/z)608.3[M+H].Tr＝2.18min。
实施例172：化合物172
从31(0.015g，0.0265mmol)开始，向THF(1mL)中的n-丁酸(0.023g，0.265mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.051g，0.398mmol)和DMAP(催化量)中加入2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.05g，0.133mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的172(12mg，79％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.71–7.54(m,2H),7.40(d,J＝8.5Hz,1H),6.64–6.43(m,1H),6.39(dd,J＝16.4,5.8Hz,1H),5.91(d,J＝6.9Hz,1H),5.57(q,J＝7.1Hz,1H),5.30(dd,J＝9.6,6.1Hz,1H),4.39(dd,J＝13.8,3.5Hz,1H),4.20(d,J＝10.5Hz,1H),3.85–3.66(m,1H),3.48(ddd,J＝9.5,5.8,1.3Hz,1H),2.74(td,J＝12.7,3.4Hz,1H),2.35(td,J＝7.3,3.3Hz,2H),2.11–1.80(m,3H),1.73(d,J＝6.9Hz,3H),1.71–1.60(m,4H),1.52(d,J＝7.2Hz,3H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H),1.07–0.83(m,9H).LCMS(m/z)636.3[M+H].Tr＝2.31min。
实施例173和174：化合物173和174
化合物173a
向微波试管中的无水二噁烷(7mL)中的开始的(R)-1-(7-溴喹啉-2-基)乙酸乙酯(200mg，0.683mmol)、三乙胺(137mg，1.36mmol)和商业供应的乙烯基环己酮羧酸酯(获自SmallMolecules,Inc.)(134mg，0.683mmol)的混合物中加入醋酸钯(29mg，0.13mmol)和三-o-甲苯基膦(79mg，0.26mmol)。将反应混合物加热至100℃，持续20分钟并用EtOAc(30mL)稀释。用水洗涤粗制物并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1的梯度，获得173a(200mg，71％)。LCMS(m/z)410.2[M+H].Tr＝2.81min。
化合物173b和174a
将无水THF(5mL)中的173a(0.3g，0.73mmol)的溶液冷却至-78℃。将甲基溴化镁(醚中3.0M溶液，0.37mL)逐滴加入反应混合物中。将混合物在-78℃下搅拌1h。用EtOAc稀释反应混合物(30mL)并用饱和NH4Cl淬灭(2mL)。层分离后，将有机层通过Na2SO4干燥并浓缩。将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得173b(0.1g，32％)和174a(0.1g，32％)。LCMS(m/z)426.1[M+H].Tr＝2.31min和Tr＝2.44min。
化合物173c
制备四氢呋喃(1mL)和甲醇(1ml)中的173b(0.05g，0.118mmol)的溶液并加入1M氢氧化钾水溶液(1mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。用1M盐酸(1mL)酸化反应。用EtOAc提取后(2×30mL)，将有机层合并，通过硫酸钠干燥并浓缩。在室温和氮气气氛下，向无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的粗制酸中加入N,N-二异丙基乙胺(46mg，0.354mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(90mg，0.236mmol)。将溶液在室温下搅拌3分钟，接着加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(66mg，0.153mmol)的溶液。将反应搅拌1小时。用水淬灭反应并用乙酸乙酯提取(2×)。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1，获得作为白色固体的173c(70mg，77％)。LCMS(m/z)769.2[M+H].Tr＝2.65min。
化合物173
向THF(1mL)和甲醇(1mL)中的173c(0.040g，0.052mmol)的溶液中加入水(0.21mL)中的1N KOH溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N HCl(0.21mL)加入反应混合物中。浓缩后，将粗制物在高真空下过夜。向THF(30mL)中的来自以上的粗制酸中加入N,N-二异丙基乙胺(0.013g，0.104mmol)、DMAP(催化量)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.030g，0.078mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的173(0.01g，25％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.57(d,J＝7.1Hz,1H),8.30(d,J＝8.4Hz,1H),8.02–7.72(m,2H),7.62(s,1H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.32(d,J＝9.3Hz,1H),6.52(d,J＝16.5Hz,1H),6.35(d,J＝16.4Hz,1H),5.93(q,J＝6.8Hz,1H),5.63(dd,J＝7.9,5.7Hz,1H),4.51–4.27(m,1H),3.77(d,J＝9.0Hz,1H),2.69(t,J＝11.5Hz,1H),2.24(s,2H),1.92(dt,J＝26.0,10.1Hz,4H),1.72(d,J＝6.9Hz,3H),1.70-1.60(m,6H),1.59(d,J＝7.1Hz,3H),1.27(s,3H),0.95(dd,J＝6.7,3.3Hz,6H).LCMS(m/z)620.3[M+H].Tr＝2.10min。
化合物174b
向THF(2mL)和甲醇(1mL)中的174a(0.10g，0.235mmol)的溶液中加入水(1.2mL)中的1N KOH的溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将1N HCl(1.2mL)加入反应混合物中。浓缩后，将粗制物在高真空下过夜。将以上的粗制物和2,6-卢剔啶(0.15g，1.41mmol)溶解于DCM(5mL)中。将反应混合物冷却至0℃，将TBSOTf(0.248g，0.94mmol)逐滴加入反应混合物中。在室温下搅拌1小时并浓缩后，将粗制物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得174b(0.07g，43％)。LCMS(m/z)698.4[M+H].Tr＝3.79min
化合物174c
制备四氢呋喃(1mL)和甲醇(1ml)中的174b(0.07g，0.10mmol)的溶液，并加入1M碳酸钾的水溶液(0.4mL)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。将水(0.8mL)中的1N aq.HCl加入反应溶液中。浓缩并与甲苯共同蒸发(3×)后，获得粗制酸。在室温和氮气气氛下，向无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的粗制酸中加入N,N-二异丙基乙胺(39mg，0.30mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(76mg，0.20mmol)。将溶液在室温下搅拌3分钟，接着加入无水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的(S)-1-[(S)-2-((S)-2-氨基-3-甲基-丁酰基氨基)-丙酰基]-六氢-哒嗪-3-羧酸2,2,2-三氯-乙酯(66mg，0.153mmol)的溶液。将反应搅拌1小时。用水淬灭反应并用乙酸乙酯提取(2×)。将合并的有机层通过硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至0:1，获得作为白色固体的174c(70mg，70％)。LCMS(m/z)997.2[M+H].Tr＝3.24min。
化合物174
向乙腈(2mL)和THF(2mL)中的174c(0.07g，0.07mmol)的溶液中加入氢氟酸(水中48wt.％，1.3mL)。将反应混合物在室温下搅拌2小时，并冷却至0℃。将饱和NaHCO3水溶液逐滴加入，以中和反应混合物。用EtOAc(2×)提取后，通过Na2SO4干燥并浓缩，将粗制物溶解于THF(2mL)和MeOH(2ml)中。将水中的1N KOH(0.21mmol)加入反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，通过加入水(0.21mL)中的1N HCl酸化反应混合物。浓缩并与甲苯共同蒸发(3×)后，向THF(70mL)中的来自以上的粗制酸中加入N,N-二异丙基乙胺(0.045g，0.35mmol)、DMAP(催化量)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.053g，0.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的174(0.014g，20％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.95(d,J＝1.7Hz,1H),7.87(d,J＝8.5Hz,1H),7.84–7.72(m,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(d,J＝16.4Hz,1H),6.55(d,J＝16.4Hz,1H),5.48–5.20(m,1H),5.16–4.92(m,2H),4.77(d,J＝12.1Hz,1H),4.26(d,J＝7.2Hz,1H),3.77(dd,J＝7.6,4.2Hz,1H),2.44–2.23(m,2H),2.21–1.94(m,2H),1.97–1.74(m,4H),1.80–1.57(m,4H),1.55(d,J＝6.6Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,3H),1.20(s,3H),1.03–0.75(m,9H).LCMS(m/z)620.3[M+H].Tr＝2.02min。
实施例175：化合物175
化合物175a
向无水THF(200mL)中的1-(7-溴-3-甲基喹啉-2-基)乙酮(4.8g，18.1mmol)的溶液中加入乙氧基钛(8.4g，36.7mmol)和(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(2.7g，22.02mmol)。将混合物在60℃下搅拌过夜。冷却回室温后，将盐水(100mL)加入反应混合物中。滤掉固体。用EtOAc提取滤液(2×100mL)。将合并的有机层通过Na2SO4。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得作为固体的175a(2.8g，43％)。LCMS(m/z)367.1/369.1[M+H].Tr＝2.47min。
化合物175b
将无水THF(10mL)中的175a(0.4g，1.09mmol)的溶液冷却至0℃。将NaBH4(0.062g，1.63mmol)分不分加入反应混合物中。在室温下搅拌1小时后，通过加入水(1mL)淬灭反应混合物。然后用EA(50mL)稀释，用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得作为固体的175b(0.15g，38％)。LCMS(m/z)369.1/371.1[M+H].Tr＝2.41min。
化合物175c
将圆底烧瓶装满175b(150mg，0.41mmol)、(E)-2,2-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼烷-2-基)-丁-3-烯酸甲酯(114mg，0.45mmol)、双[(二环己基)(4-二甲基氨基苯基)膦]氯化钯(II)(16.7mg，0.021mmol)和磷酸三钾(261mg，1.23mmol)。用氮气冲洗系统，并加入环戊基甲醚(2mL)和水(1mL)。将反应在90℃下加热1小时，然后冷却至室温。加入乙酸乙酯，并用水洗涤溶液。将有机层通过硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-甲烷/乙酸乙酯1:2，获得175c(140mg，82％)。LCMS(m/z)417.2[M+H].Tr＝2.37min。
化合物175d
将175c(0.14g，0.336mmol)的溶液溶解于4N HCl/二噁烷(1mL)中。并将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩后，将获得的胺2(0.20g，0.504mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.194g，1.5mmol)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.255g，0.672mmol)溶解于DCM(10ml)中。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用EA稀释(50mL)，用盐水洗涤并通过Na2SO4干燥。浓缩后，将粗制残余物通过硅胶色谱纯化，使用异-己烷/乙酸乙酯1:0至1:1，获得作为固体的175d(0.20g，86％)。LCMS(m/z)695.4[M+H].Tr＝2.48min。
向THF(2mL)和MeOH(2ml)中的175d(0.20g，0.288mmol)的溶液中加入水(1.15mL)中的1N KOH。将反应混合物在室温下搅拌1小时并通过加入水(1.15mL)中的1N HCl酸化。浓缩后，将粗制物溶解于4N HCl/二噁烷(2ml)中，并搅拌1小时。浓缩并与甲苯共同蒸发(×3)后，将以上的粗制物溶解于THF(150mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.11g，0.86mmol)、DMAP(催化量)和2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯甲烷铵(0.216g，0.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。浓缩后，将粗制物通过制备性HPLC纯化，获得作为白色固体的标题化合物175(0.07g，20％)。H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.22(s,1H),7.83(d,J＝8.9Hz,1H),7.71(d,J＝6.6Hz,2H),7.04(d,J＝9.4Hz,1H),6.61–6.24(m,2H),5.64(dd,J＝7.4,2.5Hz,1H),5.26(q,J＝6.7Hz,1H),4.49–4.21(m,2H),3.56(dd,J＝11.6,2.9Hz,1H),2.77–2.45(m,4H),2.35–2.06(m,1H),1.96–1.76(m,2H),1.57(m,8H),1.48(s,3H),1.32(s,3H),0.95(dd,J＝35.2,6.7Hz,6H).LCMS(m/z)563.3[M+H].Tr＝2.22min。
生物学实施例
肽酰-脯氨酰异构酶(PPIase)活性的抑制
PPIase试验是基于Janowski等(Anal.Biochem.1997，252，299)报道的程序。在装备有顶部搅拌器的石英比色皿中，将试验缓冲液(1980L的含有35mM HEPES pH 7.8，50mM DTT和0.01％NP40的溶液)预先平衡至10℃。向该溶液中加入DMSO中的10L化合物(终浓度：0.5％DMSO)，接着加入5L的亲环蛋白A的2M储液(终浓度：5nM)。加入溶解于三氟乙醇中的0.5M LiCl溶液中的5L 40mM的四肽Succ-AAPF-pNA(100M终浓度)来启动反应。在反应启动时，使用Beckman Coulter DU800分光光度计在330nm处监控肽底物的吸光度五分钟。用单-指数衰减模型来拟合发展曲线，以计算速率。使用GraphPad Prism软件，用四-参数逻辑拟合计算了IC50值。
亲环蛋白A TR-FRET竞争性结合试验
使用竞争性结合试验，使用时间分辨共振能量转移(TR-FRET)读出器，测量了抑制剂功效。向由35mM HEPES pH 7.8、100mM NaCl、0.01％NP-40(Pierce)、1mM DTT和1％DMSO组成的反应缓冲液中加入以下物质：5nM在N-端用8×组氨酸亲和性标记物修饰的亲环蛋白A(CypA)；150nM用连接Cy5荧光团的连接物修饰的亲环蛋白A(CsA-Cy5)；1nMEU-标记的抗(6×His)抗体(Perkin-Elmer)；各种浓度之一的测试化合物。试验溶液的总体积为100L。两小时培养后，使用Perkin Elmer平板阅读器测量了TR-FRET(在340nm下激发，在590nm和665nm下测量发射)。将信号计算为665nm发射与590nm发射的比。使用四参数逻辑拟合计算了IC50值。
测试时，发现本发明的特定化合物抑制亲环蛋白结合，如以下表1中所示。将IC50呈现为范围，其中A≤100nM，B是101至1000nM，而C是1001至10,000nM。
抗病毒活性
可以使用标准筛选实验方案来测量化合物的抗病毒活性：例如，基于细胞的黄病毒免疫检测试验和基于细胞的黄病毒细胞病变作用试验，如美国专利公开号US/20130022573中所述的，通过引用将其全部内容并入。
本发明的一个方面涉及抑制病毒感染的方法，包括用本发明的组合物治疗怀疑需要这样的抑制的样品或患者。可以使用已知的标准筛选实验方案来测量本发明的化合物的抗病毒活性。
在带有HCV复制子的人肝细胞瘤Huh-7细胞中测试本发明的化合物的抗-HCV活性。该试验包括以下步骤：
步骤1(化合物制备和连续稀释)：在384-孔平板中的100％DMSO中进行了连续稀释。在100％DMSO中制备了含有起始最终连续稀释浓度的225倍浓度的化合物的溶液，并将15μL加入聚丙烯384-孔平板的第3或13栏的预先指定的孔中。将剩余的384-孔平板装满10μL100％DMSO，除了第23和24栏，其中加入100％DMSO中的10μL的500uM HCV蛋白酶抑制剂(ITMN-191)。将HCV蛋白酶抑制剂用作HCV复制100％抑制的对照。然后将平板置于Biomek FX工作台上来启动连续稀释。从第3至12栏，或从第13至22栏，将连续稀释进行了10个3-倍稀释的循环。
步骤2(细胞培养平板制备和化合物添加)：向黑色聚丙烯384-孔平板的每个孔中，用Biotek uFlow工作台加入90μL含有1600个悬浮的Huh-7HCV复制子细胞的细胞培养基。在Biomek FX工作台上将0.4μL体积的化合物溶液从连续稀释平板转移至细胞培养平板中。最终试验条件中的DMSO浓度为0.44％。将平板在37℃、5％CO2和85％湿度下培养3天。
步骤3(细胞毒性的检测和病毒复制的抑制)：a)细胞毒性的测定：用Biotek EL405平板-洗涤器吸出384-孔细胞培养平板中的培养基。用Biotek uFlow工作台将50μL体积的在100％PBS中含有400nM Calcein AM的溶液加入平板的每个孔中。将平板在室温下培养30分钟，然后用Perkin Elmer Envision平板阅读器测量荧光信号(发射490nm，激发520nm)。
b)病毒复制抑制的测定：用Biotek EL405平板-洗涤器吸出384-孔细胞培养平板中的钙黄绿素-PBS溶液。用Biotek uFlow工作台将20μL体积的Dual-Glo荧光素酶缓冲液(Promega，Dual-Glo荧光素酶试验试剂，cat.#E298B)加入平板的每个孔中。将平板在室温下培养10分钟。然后用Biotek uFlow工作台将20μL体积的含有1:100Dual-Glo Stop&Glo底物(Promega，Dual-Glo荧光素酶试验试剂，cat.#E313B)和Dual-Glo Stop&Glo缓冲液(Promega，Dual-Glo荧光素酶试验试剂，cat.#E314B)混合物的溶液加入平板的每个孔中。将平板在室温下培养10分钟，接着用Perkin Elmer Envision平板阅读器测量发光信号。
步骤4(计算)：通过钙黄绿素AM转化成荧光产物来测定百分比细胞毒性。将来自DMSO对照孔的平均荧光信号限定为100％无毒。将来自测试化合物处理的孔的单独荧光信号除以来自DMSO对照孔的平均信号，然后乘以100％，来获得百分比生活力。通过将来自测试孔的发光信号与DMSO对照孔的相比来测定百分比抗-HCV复制活性。通过来自HCV蛋白酶抑制剂处理的孔的平均发光信号来测定背景信号，并从来自测试孔以及DMSO对照孔的信号中减去。3-倍连续稀释后，通过将每个浓度的％抑制与以下等式拟合来计算EC50和CC50值：
％抑制＝100％/[(EC50/[I])b+1]
其中b是Hill’s系数。作为参考，参见Hill,A.V.，血红蛋白分子的聚集对其解离曲线的可能影响(The Possible Effects of the Aggregation of the Molecules of on itsDissociation Curves)，J Physiol.40:iv-vii.(1910)。还可以从以上的公式产生特定浓度(例如，2M)下的％抑制值。
测试时，发现本发明的特定化合物能抑制病毒复制，如表1中所列。在表1中，复制子1a的EC50呈现为％抑制。
表1
所观察到的特定药理学和生物化学应答可以根据以下因素而改变并取决于以下因素：选定的特定活性化合物或是否存在药物载体，以及制剂类型和所用的给药方式，并且根据本发明的时间考虑了这些预期的结果中的变化或差异。
尽管本文中说明并详细描述了本发明的特定实施方案，但本发明不限于此。提供以上详细的描述作为本发明的示例，并且不应当解释为构成本发明的任何限制。改变将是本领域技术人员显而易见的，并且确定所附权利要求的范围包括没有脱离本发明精神的所有改变。
Claims (37)
1.通式I的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
A是键、-O-、-S(O)n-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或(C1-C2)亚烷基；
A1是-CR9＝CR9-、
其中B是亚芳基、杂亚芳基、环亚烷基或杂环亚烷基；
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基、亚芳基、杂亚芳基或环亚烷基，其中A2可选被一个或多个选自由氧、-OR9、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9、-N(R9)2、卤素、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷氧基、氰基和(C1-C8)烷基组成的组的取代基取代；
X1是键、-O-、-NH-、-N((C1-C4)烷基)-或杂环亚烷基；
R1和R2独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、卤素、氰基或(C1-C4)烷酰基；或
R1和R2，与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-、-C(＝S)-或–C(＝N(C1-C4)烷基)-；
R3是H或(C1-C4)烷基，其可选被卤素、氰基、羟基或(C1-C4)烷氧基取代；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、环烷基或环烷基(C1-C4)烷基，其中R4a和R4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰基、(C1-C8)烷氧基、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-单(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-杂环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤素、杂环烷基或芳基取代；
R5a和R5b独立地是H、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5a和R5b独立地可选被一个或多个选自由-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，或
R5a和R5b一起形成具有通式(a)的螺环：
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；
R6a、R6b、R7a和R7b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a、R6b、R7a和R7b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
每个R8独立地是H、(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基或环烷基，其中R8可选被-OR、-N(R9)2、-CON(R9)2或氰基取代；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；
每个R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代；
每个n独立地是0、1或2；和
m是1、2、3、4或5。
2.根据权利要求1所述的化合物，其中A是亚甲基。
3.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A1是亚乙烯基、亚丙烯基、乙烯基、丙烯基、氧丙烯基、氧亚丙烯基、亚吡唑基、亚苯基或亚嘧啶基。
4.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A1是
5.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基。
6.根据前述任一项权利要求所述的化合物，A2是-CH(R8)-亚喹啉基、-CH(R8)-异亚喹啉基、-CH(R8)-亚萘啶基、-CH(R8)-亚噌啉基、-CH(R8)-亚喹喔啉基、-CH(R8)-亚苯基或-CH(R8)-卤代亚苯基。
7.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是
8.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中X1是-O-或-NH-。
9.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1和R2，与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-。
10.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3是H。
11.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R6a是H，且R6b是H或(C1-C4)烷基，或R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环。
12.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R6a和R6b形成
13.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3是H；R5a是H；R5b是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、芳基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或芳基杂环烷基(C1-C4)烷基；R6a是H；和R6b是H、(C1-C4)烷基或羟基(C1-C4)烷基。
14.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中X1是-O-或-NH-；R1和R2，与它们俩都连接的碳合在一起时，形成-C(＝O)-；R3是H；R4a是H；R4b是甲基；R5a是H和R5b是异丙基、丙烯基或丙炔基，和R8是甲基。
15.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是通式II的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
X1是键、-O-、-NH、-N(CH3)-、
R3是H或(C1-C4)烷基；
R4a和R4b独立地是H、(C1-C8)烷基、芳基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基、环烷基或环烷基(C1-C4)烷基，其中R4a和R4b中的每一个可选被一个或多个选自由氰基、(C1-C8)烷氧基、-COOH、-C(O)O-(C1-C8)烷基、卤素、羟基、氨基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-单(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-杂环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基组成的组的取代基取代，其中每个取代基可选被一个或多个卤素、杂环烷基或芳基取代；
R5是(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、芳基、杂环烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基或杂环烷基(C1-C4)烷基，其中R5可选被一个或多个选自-N3、氰基、-COOH、卤素、羟基、氨基、单-(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基和杂芳基的取代基取代，
R6a和R6b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；和
R8是H或(C1-C4)烷基；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和
每个R10独立的是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代。
16.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是通式IIa的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中：
R6a和R6b独立地是H、羟基、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、(C1-C8)烷氧基、-CH2CH2CR9(＝N(C1-C4)烷氧基)、芳基、杂环烷基、环烷基、-SR9、-S(O)R9、-S(O)2R9或-N(R9)2，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、氰基、(C1-C4)烷基、(C1-C8)烷氧基、芳基、环烷基、杂环烷基、单(C1-C8)烷基氨基、二(C1-C8)烷基氨基、-NHS(O)R9、-NHC(O)R9、-OC(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)O-(C1-C8)烷基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代，其中每个-OC(O)-(C1-C8)烷基或(C1-C8)烷酰基可选被一个或多个氨基、-OC(O)O-(C1-C8)烷基或-Si(R10)3取代；或
R6a和R6b一起形成具有通式(a)的螺环；
其中通式(a)的一个或多个碳环原子可选被氮、氧或硫原子取代，并且其中通式(a)的环原子可选被一个或多个选自由卤素、羟基、-NH2、-C(O)O-(C1-C8)烷基、-C(O)-二(C1-C8)烷基氨基、-C(O)-(C1-C8)烷基、-C(O)-杂环烷基、-S(O)2R10、-OSi(R10)3、(C1-C4)烷基、氰基(C1-C4)烷基、卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C8)烷酰基和芳基(C1-C4)烷基组成的组的取代基取代；
每个R9独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基；和
每个R10独立地是H、(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基或(C2-C4)炔基、环烷基(C1-C4)烷基或芳基，其中R10可选被一个或多个卤素取代。
17.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4a和R4b独立地是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基；
R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基杂芳基(C1-C4)烷基，其中R5可选被一个或多个选自由-N3、卤素、羟基、二(C1-C8)烷基氨基、芳基或杂芳基组成的组的取代基取代；
R6a和R6b独立地是H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、羟基、(C1-C4)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、二(C1-C8)烷基氨基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代；或
R6a和R6b一起形成
18.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药。
19.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是通式III的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，其中
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
A3是-CH2-或-O-；
X1是-O-、-N(CH3)-或-NH-；
R3是H或(C1-C4)烷基；
R4a是H；
R4b是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基；
R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基杂芳基(C1-C4)烷基；
R6a和R6b独立地是H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、(C1-C4)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、二(C1-C8)烷基氨基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代；或
R6a和R6b一起形成和
R8是H或(C1-C4)烷基。
20.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基；R3是H；并且A3是-CH2-。
21.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基；R3是H；并且A3是-O-。
22.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药。
23.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是通式IV的化合物：
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或其前药，其中
A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；
A4是键或-O-；
X1是-O-、-N(CH3)-或-NH-；
R3是H或(C1-C4)烷基；
R4a是H；
R4b是H、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基；
R5是H、(C1-C8)烷基、羟基(C1-C8)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、叠氮基(C1-C8)烷基、环烷基、芳基(C1-C4)烷基、环烷基(C1-C4)烷基、杂环烷基(C1-C4)烷基或杂芳基杂芳基(C1-C4)烷基；
R6a和R6b独立地是H、-OH、(C1-C4)烷氧基、卤代(C1-C4)烷氧基或(C1-C8)烷基，其中R6a和R6b中的每一个可选被一个或多个选自由卤素、(C1-C4)烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、二(C1-C8)烷基氨基和(C1-C8)烷酰基组成的组的取代基取代；和
R8是H或(C1-C4)烷基。
24.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基；R3是H；和A4是-O-。
25.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A2是-CH(R8)-亚芳基或-CH(R8)-杂亚芳基；R3是H；和A4是键。
26.根据前述任一项权利要求所述的化合物，其中A1是亚乙烯基；A2是-CH(R8)-亚芳基、-CH(R8)-杂亚芳基、-CH(R8)-杂环亚烷基、-CH(R8)-环亚烷基或环亚烷基；X1是-O-、-NH-或N((C1-C4)烷基)-。
27.根据前述任一项权利要求所述的化合物，所述化合物是
或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药。
28.一种药物组合物，其包含治疗有效量的前述任一项权利要求所述的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药，和药物学上可接受的赋形剂。
29.根据权利要求28的所述药物组合物，进一步包含至少一种附加治疗剂，所述附加治疗剂选自由干扰素、病毒唑、HCV NS3蛋白酶抑制剂、HCV NS5a抑制剂、HCVNS5B聚合酶的核苷或核苷酸抑制剂、HCV NS5B聚合酶的非核苷抑制剂、和TLR-7激动剂，或其混合物组成的组。
30.根据权利要求29所述的药物组合物，其中所述至少一种附加治疗剂是病毒唑、特拉瑞韦、波普瑞韦或索非布韦。
31.一种用于治疗需要的人类病人中的黄病毒科病毒感染的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药给药于病人。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述病毒感染是由乙肝病毒或丙肝病毒引起的。
33.根据权利要求32所述的方法，其中所述病毒感染引起疾病，所述疾病选自由登革热、黄热病、丙肝、日本脑膜炎、基萨诺尔森林疾病、墨累谷脑炎、圣路易斯型脑炎、蜱传脑炎或西尼罗河脑炎组成的组。
34.一种用于治疗需要的人类病人中的冠状病毒科病毒感染的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药给药于病人。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述病毒感染是由SARS冠状病毒引起的。
36.根据权利要求35所述的方法，其中所述病毒感染引起疾病，所述疾病选自由严重急性呼吸道综合症SARS、癌症、炎症、肥胖症、获得性免疫缺陷综合症AIDS或硬化组成的组。
37.一种用于给需要的人类病人提供免疫调节的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-27中任一项所述的化合物或其药物学上可接受的盐、同位素、立体异构体、立体异构体的混合物、互变异构体、酯或前药给药于病人。
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