JP6370706B2 - プロテアーゼ活性化受容体の調節剤 - Google Patents
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Description
R1が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、または−C(O)R8であり;ここで、
R8が、アルキル、アルコキシ、アミン、アミノアルキル、アミドアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたはフェニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和複素環であり、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよく;または
R1が、それが結合される窒素原子と一緒に、アルキルで任意に置換される、単環式または二環式窒素含有複素環を形成し;
R2が、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基であり、ここで、C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、アルキル、アミン、ヒドロキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されてもよく、または環式基または複素環式基が、任意に置換される芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基と縮合され;
R3が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;
R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン(dioxalane)、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基で任意に置換されるベンジル基であり;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルであり;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基と縮合されたピペリジンを形成し;
ここで、フェニル、ベンジル、アミノアリール、複素環あるいはピペリジンと縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルホニル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキル、アリールアミン、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピペリジン、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよく;またはピペリジンと縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、さらなるC6〜C10環式基またはC6〜C10複素環式基とさらに縮合され;
R6が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7が、C1〜C6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、または複素環であり;または
組み合わされたR6およびR7が、それらが結合される炭素と一緒に、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される基で任意に置換されるC5〜C8芳香族または脂肪族環式基または複素環式基を形成し;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルである)
の化合物;および
その塩であって;
ただし、化合物が、5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]、5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン]、5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[オクタヒドロ−1H−インデン−1,4’−ピペリジン]または5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンでない化合物またはその塩を提供する。
R11が、アルキル、アミノ、またはフェニルから選択される1つ以上の基で任意に置換される、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の不飽和複素環であり、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよく;
R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;
R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基で任意に置換されるベンジル基であり;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルであり;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し;ここで、フェニル、ベンジルまたは複素環が、アルキル、アルキルオキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよい)によって表される式(I)の化合物;および
その塩を提供する。
R1が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキル、ヒドロキシアルキル、または−C(O)R8であり;ここで、
R8が、アルキル、アルコキシ、アミン、アミノアルキル、アミドアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたはフェニルから選択される1つ以上の置換基で任意に置換される、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の飽和または不飽和複素環であり、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよく;または
R1が、それが結合される窒素原子と一緒に、アルキルで任意に置換される、単環式または二環式窒素含有複素環を形成し;
R2が、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基であり、ここで、C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、アルキル、アミン、ヒドロキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されてもよく、または環式基または複素環式基が、任意に置換される芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基と縮合され;
R3が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;
R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基で任意に置換されるベンジル基であり;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルであり;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基と縮合されたピペリジンを形成し;
ここで、フェニル、ベンジル、アミノアリール、複素環あるいはピペリジンと縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルホニル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキル、アリールアミン、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピペリジン、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよく;またはピペリジンと縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、さらなるC6〜C10環式基またはC6〜C10複素環式基とさらに縮合され;
R6が、水素またはC1〜C6アルキルであり;
R7が、C1〜C6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、または複素環であり;または
組み合わされたR6およびR7が、それらが結合される炭素と一緒に、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される基で任意に置換されるC5〜C8芳香族または脂肪族環式基または複素環式基を形成し;
R12が、水素またはC1〜C6アルキルである)によって表されるPAR2拮抗薬;および
その塩を投与する工程を含む方法を提供する。
a)R1が、それぞれがアルキル、アルコキシ、アミン、アミノアルキル、アミドアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたはフェニルから選択される1つ以上の置換基でさらに任意に置換され得る、ピロール、ピリジン、ピラジン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、フラザン、またはオキサジアゾールのアシル誘導体から選択され、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
b)R1が、それぞれがアルキル、アルコキシ、アミン、アミノアルキル、アミドアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたはフェニルから選択される1〜3つの置換基でさらに置換され得る、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールのアシル誘導体から選択され、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
c)R1が、アルキル、アルコキシ、アミン、アミノアルキル、アミドアルキル、ハロ、ヒドロキシ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたはフェニルから選択される基で任意に置換されるイソオキサゾールカルボニルであり、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
d)R1が、それが結合される炭素原子と一緒に、アルキルで任意に置換される、単環式または二環式窒素含有複素環を形成する。
e)R2が、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基であり、ここで、C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基が、アルキル、アミン、ヒドロキシから選択される1つ以上の置換基でさらに置換されてもよく、または環式基または複素環基が、任意に置換される芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基と縮合される。
f)R2が、アルキル、アミン、ヒドロキシから選択される1つ以上の置換基で任意に置換されるシクロヘキサンまたはフェニルから選択され、または環式基または複素環基が、任意に置換される芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基と縮合される。
g)R2が、シクロヘキサン、フェニル、(p−メチル)フェニル、(p−アミノ)フェニル、(p−ヒドロキシ)フェニルまたはインドールから選択される。
h)R3が、水素またはメチルから選択される。
i)R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基で任意に置換されるベンジル基であり、ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルである。
j)R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、アリールアミン、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される基で任意に置換されるベンジル基である。
k)R4が水素であり;R5が、アルキルまたはアルコキシで置換されるベンジル基である。
l)R4が水素であり;R5が、−C(O)NHCHR9R10で置換されるベンジル基であり;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルである。
m)R4が水素であり;R5が、アルキルまたはアルコキシおよび基−C(O)NHCHR9R10から選択される基で置換されるベンジル基であり、ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルである。
n)組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し、またはピペリジンが、芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基と縮合され;ここで、フェニル、ベンジル、アミノアリール、複素環または縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルスルホニル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキル、アリールアミン、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピペリジン、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよく、または縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基が、さらなるC6〜C10環式基またはC6〜C10複素環基と縮合される。
o)R6が、水素またはC1〜C6アルキルである。
p)R7が、C1〜C6アルキル、アミノ、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、飽和または不飽和シクロアルキル、または複素環である。
q)組み合わされたR6およびR7が、それらが結合される炭素と一緒に、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される基で任意に置換される、C5〜C8環式基、フェニルまたはC5〜C8複素環式基を形成する。
r)R1が、それぞれがアルキルまたはフェニルから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換され得る、ピロール、ピリジン、ピラジン、フラン、ベンゾフラン、ベンゾチアゾール、イミダゾール、イミダゾリン、ピラゾール、ピラゾリン、トリアゾール、オキサゾール、オキサゾリン、イソオキサゾール、イソオキサゾリン、フラザン、またはオキサジアゾールのアシル誘導体から選択され、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
s)R1が、それぞれがアルキルまたはフェニルから選択される1〜3つの置換基でさらに置換され得る、フラン、イミダゾール、ピラゾール、ピラジン、ピラゾール、トリアゾール、オキサゾールまたはイソオキサゾールのアシル誘導体から選択され、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
t)R1が、アルキルまたはフェニルから選択される基で任意に置換されるイソオキサゾールカルボニルであり、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
u)R2がシクロヘキサンである。
v)R3が水素である。
w)R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;R5が、アルキル、アルコキシ、アリールアミン、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基で任意に置換されるベンジル基であり、ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルである。
x)R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される基で任意に置換されるベンジル基である。
y)R4が水素であり;R5が、アルキルまたはアルコキシで置換されるベンジル基である。
z)R4が水素であり;R5が、−C(O)NHCHR9R10で置換されるベンジル基であり;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルである。
aa)R4が水素であり;R5が、アルキルまたはアルコキシおよび基−C(O)NHCHR5R6から選択される基で置換されるベンジル基であり、ここで、R5が−C(O)NH2であり、R6がC2〜C5アミノアルキルである。
ab)組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し;ここで、フェニル、ベンジルまたは複素環が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよい。
ac)R6がメチルである。
ad)R7がエチルである。
R11が、アルキル、アミノ、またはフェニルから選択される1つ以上の基で任意に置換される、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の不飽和複素環であり、ここで、フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよく;
R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;
R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される基で置換されるベンジル基であり;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し、またはピペリジンが、芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基と縮合され;ここで、フェニル、ベンジル、アミノアリール、複素環または縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルホニル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキル、アリールアミン、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピペリジン、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよく;または縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、さらなるC6〜C10環式基またはC6〜C10複素環式基と縮合される)によって表される式(I)の化合物;および
その塩を提供する。
R4が、水素、C1〜C6アルキル、アミノアルキルまたはアミドアルキルであり;
R5が、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基で任意に置換されるベンジル基であり;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルであり;または
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキルまたは複素環から選択される基で任意に置換されるピペリジンを形成し、またはピペリジンが、芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基と縮合され;ここで、フェニル、ベンジル、複素環または縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環式基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルオキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルキルオキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよい)によって表される式(I)の化合物;および
その塩を提供する。
Ra、RbおよびRcが、個々に、水素、アルキル、アミノアルキル、アルコキシ、C4〜C7複素環、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキル、トリハロアルコキシまたは−C(O)NHCHR9R10から選択される基を表し;ここで、R9が、−C(O)NH2であり、R10が、C2〜C5アミノアルキルであり;または
組み合わされたRaおよびRbまたはRbおよびRcがジオキサランを形成する)によって表される式(I)の化合物;および
その塩を提供する。
フェニル、ベンジルまたは複素環が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよい。
Rd、ReおよびRfが、独立して、フェニル、ベンジル、アミノアルキル、アミドアルキル、アミノアリールまたは複素環から選択される基を表し、または組み合わされたRdおよびReまたはReおよびRfが、縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基を形成し;ここで、
フェニル、ベンジル、複素環または縮合された芳香族または脂肪族C3〜C8環式基またはC3〜C8複素環基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよい)によって表される式(I)の化合物;または
その塩を提供する。
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチルフェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(4−メトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−クロロ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−ニトロ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−フルオロ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(3−フルオロ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(4−フルオロ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(3−[アミノメチル]フェニル)−アミノ−4−アミノブタン−1−カルボキサミド;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(3−[アミノメチル]フェニル)−アミノ−3−アミノプロパン−1−カルボキサミド;または
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(p−フルオロフェニル)ピペラジン.
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン);
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−{1−(メチルスルホニル)スピロ[インドリン−3,4’−ピペリジン]};
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−{3H−3−オキソ−スピロ[イソベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]};
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン]);
からなる群から選択される。
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−メトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(3−メトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−メチル)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−エトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−プロポキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−イソプロポキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−ブトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−イソブトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−トリフルオロメチル)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(3−トリフルオロメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−トリフルオロメチル)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(1,3−ジオキサラン)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(3,4−ジクロロ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2,4−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2,5−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(3,4−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2,3−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2,3,4−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2,6−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2−メトキシ−5−トリフルオロメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(2,4−ジメトキシ)フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−(3,5−ビス(トリフルオロメチル))フェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(4−フェニル)ピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(p−メトキシ)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(p−クロロ)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(o−トリフルオロメチル)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(o−フェニル)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(m−フェニル)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(p−フェニル)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(p−フェノキシ)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(2,5−ジメトキシ)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(4−ベンジル)ピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−2S−(tert−ブチルアミド)ピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−4−(4−アセトアミド)フェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−3−(o−フルオロ)アミノフェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−3−(m−フルオロ)アミノフェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−3−(p−フルオロ)アミノフェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−3−(o−トリフルオロメチル)アミノフェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−3−(m−トリフルオロメチル)アミノフェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−3−(p−トリフルオロメチル)アミノフェニルピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロクロマン−2,4’−ピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−[(S)−N−(tert−ブチル)]ピペリジン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノジメチル−(2−メトキシ)フェニル;
からなる群から選択される。
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−ベンズイミダゾール;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−2−ビフェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−3−ビフェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−4−ビフェニル;
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−アミノメチル−2−ナフタレン;
5−イソオキサゾリル−Cha−Thr(Me)−アミノメチル−(2−メトキシ)フェニル;
Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Thr(Me)−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−(3−アミノ−イソオキサゾリル)−Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Thr(Me)−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[オクタヒドロ−1H−インデン−1,4’−ピペリジン];または
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−(4−オキソ−スピロ[クロマン−2,4’−ピペリジン])
からなる群から選択される。
以下の実施例は、本発明の代表例であり、本発明の例示的な化合物を調製するための詳細な方法を提供する。
化合物を、例えば、FmocまたはBoc−保護されたアミノ酸を用いて溶液相中で合成することができる。一実施例において、Boc−保護されたイソロイシン(1.2〜1.5当量)を、DMF(0.2〜0.5M)中のHBTUまたはBOP(1.5当量)およびDIPEA(1.5当量)を用いて10分間活性化した。次に、溶液を遊離アミンに加え、反応が完了するまで混合物を撹拌した。反応混合物をEtOAcで希釈し、飽和NaHCO3で(2回)洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、真空中で乾燥させた。次に、粗生成物をDCM中20%のTFAで処理し、1〜2時間撹拌して、Boc−保護基を除去した。反応混合物をN2下で蒸発させることによってTFAを除去した。残渣をDCMに溶解させ、飽和NaHCO3で(2回)洗浄し、MgSO4を用いて乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。次に、Boc−保護されたシクロヘキシルアラニンアミノ酸(Boc−Cha−OH)および任意に置換される複素環カルボン酸を、同じ条件下で順次カップリングした。各カップリング反応をESI MSによって監視したところ、大抵の反応は一晩で完了した。
全ての粗生成物を、Phenomenex C18カラム(300Å、21.2×250mm)を用いて、調整可能な吸光度検出器(λ 214nM)を備えた半分取rpHPLCによって精製した。精製された化合物を、HRMSおよび1H NMR(400MHzまたは600MHz)によって特性決定し、純度を、分析rpHPLC(Phenomenex C18カラム、300、4.6×250mm、λ 214、230および254nm)によって評価した。全ての化合物は、95%以上の純度であった。
溶媒A:H2O中0.1%のTFA、溶媒B:10%のH2O中0.1%のTFA、90%のアセトニトリル(半分取および分析rpHPLCの場合)。
高分解能エレクトロスプレーイオン化質量分析(High−resolution electrospray ionisation mass spectroscopy:HRMS)測定値を、内部標準物質としてギ酸ナトリウムクラスターを用いて、100μL/時におけるMeCNへの直接注入によって陽イオンモードでDionex LCシステム(Chromeleon)を備えたBruker micrOTOF質量分析計において得た。Bruker Daltonics Data Analysis 3.4ソフトウェアを用いてデータを処理した。質量精度は、1ppmの誤差より良好であった。
化合物6を、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって合成した。
1H NMR(400 MHz、CDCl3):δ 0.79〜0.86(m,8H)、0.88〜0.98(m,1H)、1.01〜1.23(m,5H)、1.27〜1.37(m,1H)、1.39〜1.49(m,1H)、1.63〜1.77(H2OピークとのHの重なり)、1.81〜1.88(m,1H)、4.40〜4.45(dd,1H,J=5.6,14.8Hz)、4.51〜4.57(dd,1H,J=6.0,14.8Hz)、4.70〜4.76(m,1H)、6.63(br s,1H)、6.87〜6.89(br s,1H)、6.91〜6.92(d,1H,J=2Hz)、7.00〜7.10(m,2H)、7.22〜7.36(m,3H)、8.30〜8.31(d,1H,J=1.6Hz)。
HRMS:[MH]+487.2715(C26H36FN4O4 +についての計算値)487.2718(実測値)。
化合物18を、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって合成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.82〜0.86(m,7H)、0.88〜1.00(m,2H)、1.04〜1.22(m,1H)、1.25〜1.37(m,2H)、1.40〜1.46(m,1H)、1.59〜1.73(m,7H)、1.77〜1.84(m,2H)、3.86(s,3H)、4.19〜4.23(dd,1H,J=6.8,8.8Hz)、4.37〜4.42(dd,1H,J=6、14.4Hz)、4.46〜4.51(dd,1H,J=6,14.4Hz)、4.60〜4.65(m,1H)、6.19〜6.21(t,1H,J=5.6Hz)、6.50〜6.53(d,1H,J=8.8Hz)、6.87〜6.93(m,3H)、6.99〜7.01(d,1H,J=7.2Hz)、7.23〜7.29(m,2H)、8.331〜8.335(d,1H,J=1.6Hz)。
HRMS:[MH]+499.2915(C27H39N4O5 +についての計算値)499.2915(実測値)
工程a:マイクロ波反応バイアル中に、サリチルアルデヒド(1当量)、DMF、DBU(1当量)および対応する2−ヨードプロパンを入れた。容器を密閉し、混合物にBiotage Initiatorマイクロ波反応器(140℃、10分間)において照射した。反応の進行を、TLC(PE/EtOAc 4:1、生成物Rf約0.5)によって監視した。完了したら、反応混合物を冷まし、EtOAcで希釈し、飽和Na2CO3で(3回)洗浄して、出発材料サリチルアルデヒドを除去した。有機相をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させたところ、黄色の液体としての生成物(70%の収率)が得られ、それをさらに精製せずに使用した。
1H NMR(600MHz、CDCl3)、δ 0.81〜0.87(m,6H)、0.87〜1.01(m,2H)、1.06〜1.34(m,6H)、1.36〜1.38(t,6H,J=6Hz)、1.40〜1.49(m,1H)、1.63〜1.73(m,6H)、1.76〜1.84(m,1H)、4.19〜4.22(dd,1H,J=6.6,9.0Hz)、4.38〜4.42(dd,1H,J=6.0,14.4Hz)、4.44〜4.48(dd,1H,J=6.0,14.4Hz)、4.59〜4.65(m,2H)、6.21〜6.23(t,1H,J=6Hz)、6.58〜6.60(d,1H,J=9.6Hz)、6.86〜6.89(m,2H)、6.91〜6.92(d,1H,J=1.8Hz)、7.01〜7.03(d,1H,J=9Hz)、7.22〜7.24(m,1H)、8.33〜8.34(d,1H,J=1.8Hz)。
HRMS:[MH]+527.3228(C29H43N4O5 +についての計算値)527.3231(実測値)。
工程a:DMF(16mL)を含む丸底フラスコ中に、2,3−ジヒドロキシベンズアルデヒド(2.0g、14.5mmol)、ジブロモメタン(1.4mL、17.4mmol)、酸化第二銅(0.11g、1.45mmol)、K2CO3(2.4g、17.4mmol)を加え、反応混合物を、160℃で一晩還流させた。反応混合物を、セライトパッドを通してろ過し、ろ過ケーキをCH2Cl2で洗浄した。ろ液をH2Oで(3回)洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、ろ過し、蒸発乾固させたところ、暗褐色の油が得られた。Kugelrohr蒸留装置(沸点120℃/0.1mm)を用いて油を蒸留したところ、黄色の油としての生成物(1.5g、69%の収率)が得られた。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)、δ 0.84〜0.90(m,6H)、0.90〜1.01(m,2H)、1.05〜1.23(m,4H)、1.29〜1.37(m,1H)、1.43〜1.50(m,1H)、1.60〜1.75(m,6H)、1.76〜1.81(m,1H)、1.84〜1.92(m,1H)、4.25〜4.27(dd,1H,J=7.2,9.0Hz)、4.39〜4.42(dd,1H,J=6,15Hz)、4.47〜4.51(dd,1H,J=6,15Hz)、4.62〜4.66(m,1H)、5.96〜5.97(m,2H)、6.19〜6.24(m,1H)、6.52〜6.58(m,1H)、6.74〜6.80(m,3H)、6.91(d,1H,J=1.8Hz)、7.03〜7.08(m,1H)、8.33〜8.34(d,1H,J=1.8Hz)。
HRMS:[MNa]+535.2527(C27H36N4Na1O6 +についての計算値)535.2528(実測値)。
化合物27を、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって合成した。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6):δ 0.79〜0.82(m,6H)、0.85〜0.91(m,2H)、1.03〜1.16(m,4H)、1.23〜1.29(m,1H)、1.40〜1.47(m,1H)、1.48〜1.53(m,1H)、1.56〜1.76(m,7H)、4.15〜4.17(t,1H,J=8.4Hz)、4.22〜4.30(m,2H)、4.54〜4.58(m,1H)、7.15〜7.16(d,1H,J=1.8Hz)、7.21〜7.23(dd,1H,J=1.8,7.8Hz)、7.47(d,1H,J=1.8Hz)、8.04〜8.05(d,1H,J=8.4Hz)、8.58〜8.60(t,1H,J=6Hz)、8.75〜8.76(d,1H,J=1.8Hz)、8.93〜8.94(d,1H,J=8.4)。
HRMS:[MH]+537.2030(C26H35Cl2N4O4 +についての計算値)537.2028(実測値)。
工程a:グリニャール反応:乾燥した、窒素充填した二つ口丸底フラスコに、削り屑状マグネシウム(magnesium turning)(500mg、20mmol)、少量のヨウ素結晶および乾燥THF(3.8mL)を入れた。温水浴(55〜65℃)中で撹拌しながら、無水THF(5mL)中のブロモベンゼン(20.05mmol)の溶液を、乾燥したシリンジに入れ、溶液の1/3を、フラスコ中にゆっくりと移して、反応を開始させた(注:色がゆっくりと暗褐色から淡褐色へと変化した)。混合物が沸騰し始めたら、水浴を除去し、混合物を、乾燥THF(5mL)で希釈した。次に、残っているブロモベンゼン溶液をフラスコにゆっくりと加えた。混合物を20分間還流させた(65℃)後、混合物を氷水浴中で冷却し、乾燥THF(5mL)中の1−Boc−4−ピペリドン(2g、10mmol)の溶液を滴下添加した(その間、白色の固体が形成された)。添加したら、混合物を室温でさらに30分間撹拌した。10%のクエン酸の冷却された溶液を加え、混合物を1分間撹拌した(結果として、粘着性の固体が形成された)。ジエチルエーテルおよび水を加えて、固体を溶解させ、層を分離させた。水層をエーテルで(2回)洗浄した。組み合わされた有機層を、水で(1回)洗浄し、無水MgSO4上で乾燥させ、ろ過し、真空中で蒸発させた。粗生成物を、石油スピリット/酢酸エチル(4:1)で溶離するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製したところ、白色の結晶の生成物(0.96g、34.5%の収率)が得られた。
1H NMR(400MHz、CDCl3):δ 0.84〜1.02(m,7H)、1.08〜1.26(m,4H)、1.32〜1.54(m,2H)、1.57〜1.83(m,10H)、1.94〜2.05(m,3H)、2.68〜2.83(m,2H)、3.16〜3.26(m,1H)、4.11〜4.20(m,1H)、4.64〜4.72(m,1H)、4.73〜4.80(m,1H)、4.87〜4.93(q,1H,J=6.8Hz)、6.76〜6.84(t,1H,J=9.2Hz)、6.93〜6.95(br d,1H,J=2Hz)、7.05〜7.11(t,1H,J=8Hz)、7.17〜7.25(m,3H)、7.29〜7.34(m,2H)、8.33〜8.34(d,1H,J=1.6Hz)。
HRMS:[MH]+523.3279(C30H43N4O4 +についての計算値)523.3280(実測値)。
化合物を、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって合成した。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6)、δ 0.85〜1.00(m,8H)、1.11〜1.24(m,6H)、1.49〜1.59(m,3H)、1.60〜1.72(m,6H)、1.74〜1.85(m,4H)、1.86〜2.00(m,1H)、2.01〜2.22(m,1H)、2.77〜2.82(m,1H)、3.15〜3.28(m,1H)、3.57〜3.69(m,1H)、3.92〜4.00(m,1H)、4.40〜4.47(m,1H)、4.68〜4.76(m,1H)、4.88〜4.92(t,1H,J=8.4Hz)、6.68(br s,2H)、6.82〜7.14(m,4H)、7.31〜7.57(m,1H)、8.34〜8.35(d,1H,J=1.2Hz)。
HRMS:[MH]+565.3384(C32H45N4O5 +についての計算値)565.3385(実測値)。
化合物39を、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって合成した。
1H NMR(600MHz、DMSO−d6):δ 0.75〜0.76(d,1H,J=6.6Hz)、0.78〜0.81(t,1H,J=7.8Hz)、0.86〜0.88(m,4H)、0.90〜0.96(m,2H)、1.00〜1.15(m,3H)、1.18〜1.22(m,1H)、1.32〜1.38(m,1H)、1.45〜1.59(m,2H)、1.60〜1.78(m,6H)、1.83〜1.88(m,1H)、2.80(s,1H)、3.09(s,2H)、3.82(s,3H)、4.3〜4.65(m,4H)、6.86〜6.88(t,1H,J=7.2Hz)、6.94〜6.96(m,1H)、7.01〜7.11(m,1H)、7.19〜7.20(m,1H)、7.26〜7.33(m,1H)、8.33〜8.35(d,1H,J=9Hz)、8.78〜8.79(m,1H)、8.96〜8.99(m,1H)。
HRMS:[MH]+513.3071(C28H41N4O5 +についての計算値)513.3071(実測値)。
工程a:Boc−Thr−アミノメチル−(2−メトキシ)フェニル(0.541mmol、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって2−メトキシベンジルアミンおよびBoc−Thr−OHから調製された)の粗生成物を、DMF(3mL)に溶解させた。リチウムtert−ブトキシド(28.4mg、0.568mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(37μL、0.595mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩水(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、ロタベーパ(rotavapor)で蒸発乾固させた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ 0.85〜1.40(m,9H)、1.60〜1.81(m,7H)、3.37(s,3H)、3.77〜3.84(m,1H,Thrのβ−CH)、3.84(s,3H)、4.38〜4.46(m,2H、PhCH2)、4.50(dd,1H,J=6.4,3.2Hz,Thrのα−CH)、4.63〜4.69(m,1H,Chaのα−CH)、6.84〜6.91(m,3H)、7.02〜7.12(m,3H)、7.21〜7.27(m,2H)、8.31(d,1H,J=2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3)、δ 171.4、168.7、162.2、157.4、155.6、151.0、129.5、129.0、125.7、120.6、110.2、106.9、75.6、56.9、55.6、55.2、51.4、40.2、39.7、34.1、33.6、32.5、26.2、26.0、25.9、14.0。
HRMS:[MH]+501.2708(C26H37N4O6 +についての計算値)501.2708(実測値)。
化合物を、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがって合成した。
1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ 0.86〜2.23(m,26H)、3.05〜3.16(m,1H)、3.44〜3.59(m,1H)、4.19〜4.26(m,1H)、4.37(塊(lump)、D2Oと部分的に交換可能な、DOHと重なったNH2)、4.60〜4.77(m,2H)、4.93〜5.01(m,1H)、6.47(s,1H)、6.82〜6.87(m,2H)、7.18〜7.49(m,6H);13C NMR(100MHz、CDCl3、アミド結合回転による2つの回転異性体)、δ 171.9(0)/171.8(4)、170.6(8)/170.6(4)、163.6、162.0、155.8、150.7(5)/150.7(0)、142.8/142.5、139.7/139.3、131.1/131.0、127.4/127.3、125.7、125.5、121.8、121.6/121.4、99.9、53.1、51.9/51.8、51.5/51.4、45.6/45.1、41.5/41.4、40.2/40.1、37.9(4)/37.8(8)、34.1、34.0、33.6(2)/33.5(9)、33.4/33.2、32.4(2)/32.4(0)、26.2、26.1(3)/26.1(0)、26.0、24.2、16.0/15.6、11.4/11.2。
HRMS:[MH]+562.3388(C32H44N5O4 +についての計算値)562.3388(実測値);
工程a:Boc−Thr−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン](0.270mmol、一般的なアミノ酸カップリング手順Aにしたがってスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]およびBoc−Thr−OHから調製された)の粗生成物を、DMF(3mL)に溶解させた。リチウムtert−ブトキシド(23mg、0.284mmol、1.05当量)を加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。ヨウ化メチル(18.5μL、0.297mmol、1.1当量)を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、酢酸エチル(20mL)で希釈し、塩水(30mL)で洗浄した。有機相を乾燥させ(MgSO4)、ろ過し、ロタベーパで蒸発乾固させた。
1H NMR(400MHz、CDCl3)、δ 0.88〜1.32(M,8H)、1.36〜1.50(m,3H)、1.63〜2.16(m,9H)、3.07〜3.17(m,1H)、3.44〜3.53(m,1H)、3.35(s)/3.40(s,3H、2つの回転異性体のOMe)、3.66(m,1H,Thrのβ−CH)、4.17(br s,1H)、4.65〜4.72(m,1H)、4.72〜4.79(m,1H,Chaのα−CH)、5.12(1H,dd,J=8.0,4.0Hz,Thrのα−CH)、6.83(d,1H,J=6.0Hz)、6.85(d,1H,J=6.0Hz)、6.96(d,1H,J=1.6Hz)、7.19〜7.40(m,6H)、8.35(d,1H,J=2Hz);13C NMR(100MHz、CDCl3、アミド結合回転による2つの回転異性体)、δ171.9(0)/171.8(4)、170.6(8)/170.6(5)、163.6、162.1、155.8、150.8/150.7、142.8/142.5、139.7/139.3、131.1/131.0、127.4/127.3、125.7/125.5、121.8、121.6/121.4、99.9、53.1、51.9/51.8、51.5/51.4、45.6/45.1、41.5/41.1、40.2/40.1、37.9(4)/37.8(8)、34.1、34.0、33.6(2)/33.5(9)、33.4/33.2、32.4(2)/32.4(0)、26.2、26.1(3)/26.1(0)、26.0、24.2、16.0/15.6、11.4/11.2。
HRMS:[MH]+549.3071(C31H41N4O5 +についての計算値)549.3076(実測値)。
本発明の化合物がPAR2を活性化する能力を、カルシウム動員アッセイによって評価し得る。1つの細胞型からの細胞内カルシウムの放出を活性化する化合物が作動薬または部分作動薬である一方、このような放出を阻害する化合物が拮抗薬であり得ることが理解される。しかしながら、これらの「作動薬」および「拮抗薬」の効果は、異なる細胞において所与の化合物またはPAR2配位子で逆になることがあり、または逆の反応が、異なる報告アッセイ(例えばERKリン酸化またはcAMP刺激)を用いて観察され得る。これらのアッセイに使用される全ての細胞培養試薬を、Invitrogen社(Carlsbad,CA)およびSigma Aldrich社(St.Louis,MO)から購入する。細胞株を、ATCC社(Manassas,VA)によって提供される情報に基づいて、37℃および5%のCO2における培地中で培養する。これらの実験に使用され得る細胞株としては、以下に限定はされないが、ヒト細胞株HT29、HEK293、MM96L、Saos−2、MG−63、HeLa、JAM、A549およびHOP62が挙げられる。一般的なアッセイプロトコルは、選択される細胞株に応じてわずかに変わり得る。一般に、細胞培養継代の際、細胞解離溶液(cell dissociation solution:CDS,Sigma Aldrich社)をトリプシンの代わりに用いて、表面から細胞を解離させる。リポ多糖(Lipopolysaccharide:LPS)およびトリプシンを、Sigma Aldrich社から購入する。トリコスタチン(Trichostatin:TSA)およびPAR2活性化ペプチド、2f−LIGRLO−NH2を、社内で合成する。ELISAセットをBD Pharmingen社(San Jose,CA)から購入し、サイトカインアレイキットをRayBiotecho社(Norcross,GA)から購入する。抗PAR抗体をSanta Cruz Biotechnology社(Santa Cruz,CA)から購入し、Alexa−Fluor 488とコンジュゲートした抗ヤギ抗体をInvitrogen社から購入する。
本発明の化合物がトリプシンまたは合成PAR2作動薬によるPAR2の活性化を阻害する能力を、実施例12に上述される細胞内カルシウム放出アッセイによって測定する。
本発明の化合物が急性および慢性炎症性疾患の両方に関連する症状を改善する能力を、当業者に周知のいくつかの動物モデルによって決定することができ、その一般的な実施例を以下に示す。
動物
雄および雌のWistarラット(8〜9週齢、それぞれ200〜250gおよび250〜300g)を、一般に、食物および水を備える保有設備の規格にしたがって12時間の明暗周期に維持する。
雄のWistarラットに頸静脈カテーテルを外科的に埋め込む。自由行動動物の留置カテーテルから大量の血液を採取する。(ヘパリン化された)血液試料を、本発明の化合物(10mg/kgで経口投与(p.o.))を投与する5分前、ならびに投与の30分後、1〜6時間後、8時間後および24時間後に採取する。血液を8Krpmで5分間遠心分離し、血漿をアセトニトリルで3回(v/v)希釈し、後に使用するために−80℃で貯蔵する。
カテーテルを埋め込んでいない動物の一部に、本発明の化合物の経口投与を4日間連続で行う(n=6)。5日目に、ラットを安楽死させ(CO2吸入)、心穿刺によって血漿を採取する。脳脊髄液(cerebrospinal fluid:CSF)を大槽から採取し、腹腔内脂肪を採取する。清潔な、血液を含まないCSF試料を、アセトニトリルで2回希釈し、ボルテックスし、8Krpmで5分間遠心分離する。脂肪を、等体積(mL/g)のMillipore水中で均一化する。試料の一部をアセトニトリル(3×w/v)で希釈し、後に使用するために−80℃で貯蔵する。
検量線:本発明の化合物を含む各ストック溶液を、アセトニトリル中で9.15、4.57、0.92、0.46、0.09、0.046、0.009および0.005μMで調製する。薬剤で処置していないラットに由来する新鮮血漿の200μLの試料を200μLのストック溶液に移した後、400μLのアセトニトリルを加える。混合物を1分間ボルテックスし、10分間超音波で分解し、13Krpmで5分間遠心分離し、後に使用するために−80℃で貯蔵する。
使用される方法は、既述の方法(Kelso,E.B.ら,「Arthritis Rheum 2007年」,56,765−71;Kelso,E.B.ら,「J Pharmacol Exp Ther 2006年」,316,1017−24;およびVergnolle,「N.J Immunol 1999年」,163,5064−9)に基づくものである。雄のWistarラット(群当たりn=3)を使用する。簡潔に述べると、5または10mg/kgの本発明の化合物(オリーブ油に溶解させた状態での強制経口投与(p.o.)、約500μL、体重により調整)をラットに与える。対照の動物は、オリーブ油(500μLの経口投与(p.o.))のみを受ける。2時間後、PAR2作動薬2−フロイル−LIGRLO(足当たり、生理食塩水中350μg、100μL)を、30Gの針を用いて、右足の肉球の足底面に(足蹠皮下投与(i.pl.)で)注射する。生理食塩水のみを受ける左足が対照としての役割を果たす。足の厚さおよび幅を、デジタルキャリパー(World Precision Instruments社,USA)を用いて30分後および1時間ごとに測定し、膨張の面積(mm2;厚さに幅を乗算した値)を計算し、各個々の足の基準値からの変化のパーセンテージとして表す。例示的なPAR2配位子18、30、42および44についての結果を図9に示す。
使用される方法は、既述の方法(Kelso,E.B.ら,「J Pharmacol Exp Ther」 316:1017−1024;およびFlick,M.J.ら,「J Clin Invest」 117:3224−3235)に基づくものである。雄のWistarラット(群当たりn=4)を使用する。簡潔に述べると、10mg/kgの本発明の化合物(オリーブ油に溶解させた状態での強制経口投与(p.o.)、500μL)をラットに与える。対照の動物は、オリーブ油(500μLの経口投与(p.o.))のみを受ける。30分後、λ−カラギーナン(生理食塩水中1% w/v、100μL)を、30Gの針を用いて、右足の肉球の足底面に(足蹠皮下投与(i.pl.)で)注射する。上記と同様に、生理食塩水のみを受ける左足が対照としての役割を果たす。足の幅および厚さを、1〜6時間、8時間および24時間の時点で測定する。データを、基準値からの正規化された面積(mm2)の変化として表す。
プロトコルは、既述のプロトコル(Earp,J.C.ら,「Biopharm Drug Dispos」 2008年;Lin,H.S.ら,「Br J Pharmacol」 2007年,150,862−72;Nishikawa,M.ら,「Arthritis Rheum」 2003年,48,2670−81;およびOlofsson,P.ら,「Arthritis Rheum」 2003年,48,2332−42)に基づくものである。雌のWistarラットを使用する(200〜250g、合計n=14)。コラーゲンによる免疫付与を0日目に開始し、その際、200μgのコラーゲンを、200μL(50:50の0.05Mの酢酸およびフロイント不完全アジュバント)中で、30Gの針を用いて尾の付け根に皮下投与する。シャム手術動物(sham animal)は、コラーゲン抜きの媒体(50:50の0.05M酢酸およびフロイント不完全アジュバント)を受ける。7日後(7日目)、同じ処置を追加免疫として与える。本発明の化合物(オリーブ油中10mg/kg、500μL、経口投与(p.o.)、体重により調整)を試験被験体に7日目以降毎日投与し、関節炎の対照およびシャム手術動物は、強制投与によるオリーブ油媒体のみを受ける。足の測定(上記のような)、体重、臨床スコアおよび機械的侵害受容閾値を、10日目〜28日目に1日おきに測定する。後足のみを測定する。膨張の面積(mm2)を計算し、基準値からの変化のパーセンテージとして表す。個々の足の膨張が20%を超えたときに足に関節炎の作用があるとみなし、これは、シャム手術動物群で観察される最大足面積変化(すなわち実験の時間経過のみにより予測される成長)である。
以下の条件を組み込んだ臨床スコアを、専門の研究者によって観測的に測定する:移動度:0:跛行(limp)なし、完全な後肢体重支持。1:軽度の跛行、移動度の低下。2:片方の後肢での体重支持の減少/体重支持なし。移動度の低下。3:両方の(2本の)後肢での体重支持なし、移動度ほとんどなし。炎症;0:発赤なし、膨張なし、および関節炎症状なし。1:軽度の発赤および膨張。2:関節炎症状の発現(足指の縮め)、中程度の膨張および発赤。3:重度の膨張および発赤、重度の関節炎症状(足底反射の喪失、足指の縮め、ハンドリング時の後足の回外および内転)。不快感/疼痛;0:発声なし、通常の挙動。1:軽い発声のみ。2:発生の増加およびハンドリング時の軽い後退。3:運動時の自発的な発声(教唆に必要なハンドリングなし)。臨床スコアを、含まれる足の数を3つのスコアに乗算した値の和(最大合計スコアは18、上記を参照)として表す。
終点(28日目)で、CO2を用いてラットを安楽死させる。後足の皮を剥ぎ、切断し、4%のパラホルムアルデヒド(pH7.4)に4℃で7日間入れる。足を72時間脱灰し(10%のHCl;0.18%(w/v)のEDTA:H2O中0.09%(w/v)の酒石酸塩)、組織学的分析のためにパラフィンろうに埋め込む。標準的なプロトコルを用いて、切片を10μmで切断し、ヘマトキシリンおよびエオシン(haematoxylin and eosin:H&E)、マッソントリクローム染色(Masson’s Trichrome stain:MTC)またはアルシアンブルー/サフラニン−Oで染色する。少なくとも6つの切片の脛骨/距骨/踵骨の関節を、動物ごとに撮像(image)し、評価し/染色法、処置について盲検下に置かれた専門家によって採点する。
本発明の化合物が異常な細胞増殖を緩和する能力を、限定はされないが、以下に示される一般的な実施例を含む、当業者に周知のいくつかのアッセイによって測定することができる。
初代ヒト腎尿細管細胞を、48ウェルプレート中で、ホルモン規定無血清(hormonally defined serum free)DMEM/F12中で90%コンフルエントになるまで成長させる。次に、それらを追加の成長因子を含まないDMEMで2回洗浄し、この塩基性媒体中でさらに24時間培養する。この時点で、無血清DMEM中の本発明の化合物を細胞に加え、次に、それらをさらに24時間培養する。[メチル−3H]−チミジン(TRA120,GE Healthcare社)、媒体のmL当たり4μCi(0.15MBq)を、培養の最後の6時間加える。試験期間の終了時に、媒体を除去し(そして、サイトカイン放出の測定のために−80℃で貯蔵し)、細胞を氷冷PBSで2回、次に、氷冷10%トリクロロ酢酸で3回、10分間にわたって洗浄する。細胞をもう1回メタノールで洗浄する。次に、細胞層を空気乾燥させ、1%のドデシル硫酸ナトリウムを含有する200μLの0.3MのNaOHを37℃で1時間加えることによって可溶化する。混合した後、50μLを取り出し、ベータ−計数器で計数するために1mLのシンチレーション流体に入れる。そのままの毎分壊変数(raw dpm)に4を乗算し、1000で除算すると、細胞増殖のプロット値が得られる。
組織液
血液および肝臓を、薬剤を投与していない雄および雌のWistarラット(8〜9週齢、それぞれ200〜250gおよび250〜300g)から採取する。血液を8Krpmで5分間遠心分離する。血漿をプールし、後に使用するために−80℃で貯蔵する。ラットの肝臓を均一化し、3つの体積のPBSで希釈し、ろ布でろ過する。ろ液を安定性試験に直接使用する。
各化合物をDMSO中に溶解させて、5mMのストック溶液を作製する。10μLのストックをラット血漿または肝臓のホモジネート(490μL)のいずれかで希釈して、10μM(三重反復)の出発濃度を構成する。混合物をボルテックスし、37℃でインキュベートする。0分、30分、60分および180分の各時点で、100μLの混合物を取り、300μLのアセトニトリルで希釈する。混合物をボルテックスし、遠心分離する。350μLの液体をマイクロチューブに移し、回転真空濃縮器(Quantum Scientific社によって供給されるChrist Beta−RVC)を用いて濃縮する。100μLのアセトニトリル−水(9:1、v/v)を残渣に加え、ボルテックスし、LCMS/MSによって直ぐに分析する。これらの実験からのデータを、ゼロの時点(t0)でのLCMS/MSトレースから記録されるピーク面積のパーセントとして表す。
PAR2がマクロファージ炎症に特異的に関連しているかどうかを調べるために、ヒト単球由来マクロファージ(HMDM)におけるPARのmRNAレベルに対するパルミチン酸の影響を測定した(図12)。HPRTに対して正規化された、HMDMにおけるPARのリアルタイムPCR測定は、PAR2の発現が、PARファミリーの残り(PAR1、PAR3およびPAR4)よりかなり高かったことを示し、これは、マクロファージにおけるPAR2の調節的な役割を示す(図12A)。パルミチン酸の存在下でのHMDMにおけるPAR2 mRNAの増加は用量依存的であった(図12B)。PAR2の倍率変化を、非処理の試料と比べて計算した。図12CおよびDは、パルミチン酸が、HMDMからの炎症誘発サイトカイン、IL−6およびIL−8の分泌を刺激することを示す。エラーバーは、平均±SEMであり;*P<0.05、**P<0.01、***P<0.001である。パルミチン酸によるヒトマクロファージ(HMDM)のインビトロでの刺激は、PAR2のmRNA濃度および炎症性サイトカイン(IL6およびIL8)のタンパク質発現の濃度に依存する増加(20倍未満)を示した。これは、飽和脂肪酸が、マクロファージに関連した脂肪組織炎症および脂肪細胞機能不全に大きな役割を果たし得るPAR2活性化を誘発することを示唆する(図12B、C、およびD)。
方法:グルコース促進インスリン分泌。ラット膵臓およびマウスMIN6 β細胞を、15%のウシ胎仔血清、10U/mLのペニシリン、10U/mLのストレプトマイシン、2mMのL−グルタミンおよび60mMの2−メルカプトエタノールが補充されたDMEM(25mMのグルコース)中で培養した。MIN6 β細胞を継代し、非酵素的細胞解離溶液(Sigma−Aldrich)を用いて採取した。グルコース促進インスリン分泌(GSIS)を、次に記載されるように行った。MIN6 β細胞を、96ウェルプレート中で、0.8×106/mLで播種し、48時間培養した。細胞を、グルコースを含まないKrebs緩衝液で2回洗浄した(NaCl 119mM、KCl 4.74mM、CaCl2 2.54mM、MgCl2 1.19mM、KH2PO4 1.19mM、NaHCO3 25mM、HEPES(pH7.4)10mMおよび0.05%のBSA)。細胞を、2.5mMのグルコースが補充されたKrebs緩衝液とともに、30分間にわたって化合物52で前処理した。インキュベーションの後、細胞を、グルコースを含まないKrebs緩衝液で2回洗浄した。グルコース(2.5mMおよび25mM)および化合物を、特定の濃度で加え、1時間インキュベートした。上清を収集し、インスリン濃度を、ELISA(Abcam)によって測定した。
一対の大網および皮下脂肪生検(n=11)を、Mater Medical Research Instituteから入手した。試料を、世界保健機関(World Health Organization)によって規定されるボディー・マス・インデックス(BMI)にしたがって、痩身被験体(n=2、BMI=21.4±1.2kg/m2)、過体重被験体(n=5、BMI=27.3±1.8kg/m2)および肥満被験体(n=4、BMI=32.9±1.5kg/m2)に分類した。11人の痩身、過体重および肥満の人の小規模なコホートについて、ヒトの脂肪組織におけるPAR2 mRNA発現が、体重とともに増加することが分かった。被験体のボディー・マス・インデックス(BMI)は、被験体の大網および皮下脂肪組織におけるPAR2発現と正に相関しており、これは、PAR2発現が、ヒトの肥満の新規なバイオマーカーである可能性があることを示唆する。肥満とPAR2 mRNA発現との間のこの関係が、高炭水化物高脂肪の食餌を18週間与えられたWistarラットにおいて裏付けられ、このWistarラットは、低脂肪のコーンスターチの食餌を与えられたラットと比べて、脂肪組織におけるPAR2 mRNA発現の15倍の増加およびPAR2タンパク質発現の2倍の増加を示した。この増加したPAR2発現の4分の3は、肥満に関連した慢性炎症の発症に関与する広範囲の浸潤したマクロファージおよび他の免疫細胞を含む、ラットの脂肪組織の非脂肪細胞間質血管分画に関連していた。
ヒトプロテアーゼ活性化受容体2拮抗薬が、マクロファージ活性化、肥満細胞脱顆粒およびコラーゲン誘発性関節炎を緩和する。
動物。雄および雌のWistarラット(8〜9週齢、250±50g)を繁殖させ、クイーンズランド大学(University of Queensland)(Australia)のAustralian Institute for Bioengineering and Nanotechnologyで飼育した。動物を、食物および水が提供された飼育設備の規格にしたがって12時間の明暗周期に維持する。全ての実験は、クイーンズランド大学(University of Queensland)の動物倫理委員会によって承認された。
/03/02</edition><dates><year>2010</year><pub-dates><date>May</date></pub-dates></dates><isbn>1872-6623 (Electronic)
0304-3959 (Linking)</isbn><accession-num>20189717</accession-num><urls><related-urls><url>http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&db=PubMed&dopt=Citation&list_uids=20189717</url></related-urls></urls><custom2>2861734</custom2><electronic-resource-num>S0304-3959(10)00085-0 [pii]
10.1016/j.pain.2010.02.010</electronic-resource-num><language>eng</language></record></Cite></EndNote>(42)。組織マクロファージを、標準的なIHC技術を用いて、ED1モノクローナル抗体(未成熟ラットマクロファージ/単球については、Serotec)を用いて標識した。ImageJ 1.42qソフトウェアを用いて、足当たり複数(>6)の画像から顕微鏡分析および細胞計数を行った。
図21に示されるように、PAR2拮抗薬52の予防的投与は、関節炎発症の際の組織病理学的変化を改善する。(A)H&E染色した足関節切片(脛骨距骨関節)の代表的な顕微鏡写真は、CIA−対照と比較した、PAR2拮抗薬52で処置された動物の減少した関節炎の組織病理を示す。滑膜外の炎症細胞浸潤(白抜きの矢印)、滑膜の過形成(白抜きの矢尻)、軟骨/骨侵食(黒塗りの矢印)ならびにパンヌスおよび米粒体の形成(黒塗りの矢尻)が全て減少される(スケールバー200μm)。(B)全ての4つのパラメータ(滑膜の過形成、浮腫、骨/軟骨侵食、パンヌス形成)についてのCIA−対照およびPAR2拮抗薬52で処置された動物の組織病理学的採点により、PAR2拮抗薬52で処置されたラットにおいて著しく減少された組織病理が定量化される。シャム手術動物は、組織病理を示さなかった(*p<0.05、スチューデントのt検定、対照n=6、PAR2拮抗薬52 n=5)。データを平均±SEMとして表した。
図22に示されるように、PAR2拮抗薬52は、病変関節における関節炎様のコラーゲン損失、肥満細胞脱顆粒およびマクロファージ集積を防止する。(A)マッソントリクロームで染色された足関節切片(脛骨距骨関節)。黒塗りの矢尻は、コラーゲンおよび骨分解の部位(赤色の染色、スケールバー200μm)を示す。(B)ラット足切片における示差的なアルシアンブルー/サフラニン−Oで染色された肥満細胞(不活性(赤色)、活性(赤色/青色の混合)、脱顆粒(青色)。スケールバー20μm)。(C)ED−1(DAB、褐色)で染色されたラット足切片は、シャム手術動物およびPAR2拮抗薬52で処置された動物の両方と比較した、CIA−対照における浸潤マクロファージ(矢印)の著しい増加を示す(スケールバー200μm)。(D)定量化されたコラーゲン損失は、PAR2拮抗薬52がコラーゲン侵食を防止することを示す(*p<0.05)。(E)シャム手術動物およびPAR2拮抗薬52で処置された動物の両方と比較した、CIA−対照における著しく活性が高い脱顆粒肥満細胞の割合を示す染色された肥満細胞の定量分析(*p<0.05、ANOVA)。(F)ED−1で染色されたマクロファージは、シャム手術動物よりCIAにおいてより多い数の浸潤マクロファージを示し、これは、PAR2拮抗薬52による処置(10mg/kg/日の経口投与(p.o.))によって正常化された。(G)足膨張%および活性/脱顆粒肥満細胞%の回帰分析は、強い相関を示す(Pearson r=0.85、p<0.05)。全てのデータについて、シャム手術動物n=3、CIA−対照 n=4、PAR2拮抗薬52 n=4。データを平均±SEMとして表した。
クローン病(CD)および潰瘍性大腸炎(UC)は、共通の病理を有する慢性炎症性腸疾患(IBD)の一般的な形態である。UCは、結腸および直腸を侵し、CDは、結腸および回腸の複数の領域を侵し、それぞれの病態は、特徴的な模様の粘膜の潰瘍を有する。IBDは、狭窄に関連する腸穿孔、結腸直腸癌、および多臓器機能不全の後に敗血症を発症するリスクを高める。
Claims (5)
- 有効量の式(Ia):
R11が、アルキル、アミノ、またはフェニルから選択される1つ以上の基で任意に置換される、NおよびOから選択される1〜3個のヘテロ原子を含む5員または6員の不飽和複素環であり、ここで、前記フェニル基が、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、トリハロアルキルまたはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに任意に置換されてもよく;
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、芳香族または脂肪族C3〜C5環式基と縮合されたピペリジンを形成し;ここで、前記縮合された芳香族または脂肪族C3〜C5環式基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルスルホニル、アルコキシ、アミノアルキル、アミノアリール、アミドアルキル、アリールアミン、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、オキソ、任意に置換されるフェニル、任意に置換されるピペリジン、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよく;または前記縮合された芳香族または脂肪族C3〜C5環式基が、さらなるC6〜C10環式基またはC6〜C10複素環式基と縮合される)によって表されるPAR2拮抗薬;および
その塩を含む、メタボリック・シンドローム、肥満、線維症および心血管疾患から選択される疾病または疾患を治療または予防するための薬剤。 - 式(Ia)の前記化合物が、式(Ib):
組み合わされたR4およびR5が、それらが結合される窒素と一緒に、芳香族または脂肪族C3〜C5環式基と縮合されたピペリジンを形成し;ここで、前記縮合された芳香族または脂肪族C3〜C5環式基が、アルキル、アルキルアミン、アルキルアミド、アルキルオキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルキルオキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよい);および
その塩によって表される、請求項1に記載の薬剤。 - 式(Ia)の前記化合物が、式(Id):
組み合わされたRdおよびReまたはReおよびRfが、縮合された芳香族または脂肪族C3〜C5環式基を形成し;ここで、前記縮合された芳香族または脂肪族C3〜C5環式基が、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、アミドアルキル、ヒドロキシ、ハロ、ニトロ、ジオキサラン、トリハロアルキル、またはトリハロアルコキシから選択される1〜3つの置換基でさらに置換されてもよい);および
その塩によって表される、請求項1または2に記載の薬剤。 - Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Thr(Me)−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−(3−アミノ−イソオキサゾリル)−Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Thr(Me)−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[インダン−1,4’−ピペリジン];または
5−イソオキサゾリル−Cha−Ile−スピロ[オクタヒドロ−1H−インデン−1,4’−ピペリジン]
からなる群から選択される、有効量のPAR2拮抗薬を含む、メタボリック・シンドローム、肥満、線維症および心血管疾患から選択される疾病または疾患を治療または予防するための薬剤。 - メタボリック・シンドローム、肥満、線維症および心血管疾患から選択される疾病または疾患の治療または予防のための薬剤の製造のための、請求項1に記載の式(Ia)によって表されるPAR2拮抗薬の使用。
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