WO2005030773A1 - 新規ピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

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WO2005030773A1
WO2005030773A1 PCT/JP2004/014322 JP2004014322W WO2005030773A1 WO 2005030773 A1 WO2005030773 A1 WO 2005030773A1 JP 2004014322 W JP2004014322 W JP 2004014322W WO 2005030773 A1 WO2005030773 A1 WO 2005030773A1
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acceptable salt
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PCT/JP2004/014322
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Inventor
Katsunori Tsuboi
Masashi Nakatsuka
Original Assignee
Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic or preventive agent for a PAR2 inhibitor, ie, an allergic disease, a respiratory disease, a cardiovascular disease, a nervous system disease, an inflammatory disease, a neuroinflammatory disease, a skin disease, etc., in which PAR2 is involved.
  • a pyrimidine pyrimidine derivative effective as a progress inhibitor in which PAR2 is involved.
  • PAR2 proteinase-activated receptor2
  • the serine protease cleaves the extracellular N-terminal peptide chain of the PAR2 molecule at a specific site, thereby exposing a new N-terminal having a receptor activating sequence consisting of 5-6 amino acid residues.
  • the newly exposed N-terminus binds to the active site of PAR2 itself as a chain ligand, thereby causing PAR2 activation.
  • PAR2 has been specifically shown to be activated by trypsin, tryptase, or blood coagulation factor Vila or Xa.
  • the protein is activated by a synthetic peptide consisting of 5 to 6 amino acids synthesized based on the receptor activation sequence (Dery, 0. et al., Am. J. Physiol., 274, C1429-52 (1998) or Macfarlane, SR et al., Pharma col Rev., 53, 245-82 (2001)).
  • PAR2 activates intracellular signals such as an increase in intracellular calcium concentration and production of inositol triphosphate, activation of p38 MAP kinase, or activation of c_Jun N_terminal kinase following phospholipase C activation. It has been known.
  • PAR2 is known to promote digestive juice secretion and is an exacerbating factor in various diseases such as neurological inflammation or allergic diseases.
  • a synthetic peptide derivative based on the receptor activating sequence has been reported as a PAR2 agonist, but studies using such a synthetic peptide derivative have shown that PAR2 antagonists can be used as therapeutic agents for bowel diseases, anti-pigmentation agents, It has been suggested to be useful as an agent for suppressing sexual diseases or cancer metastasis.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a compound having PAR2 inhibitory activity, that is, a compound useful as a therapeutic or prophylactic agent for a disease involving PAR2.
  • the present inventors have conducted intensive studies. As a result, it has been found that a compound having a pyrazo-mouth pyrimidine skeleton or a pyrazo-mouth pyridine skeleton (hereinafter, sometimes referred to as the compound of the present invention) 1 exhibits excellent PAR2 inhibitory activity.
  • These compounds are caused by PAR2 hyperactivity, specifically inflammatory diseases, allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, nervous system diseases, inflammatory diseases, and neurogenic inflammation. It is useful as a therapeutic or prophylactic agent for sexual diseases and skin diseases.
  • the compound of the present invention exhibits prostaglandin E2 (PGE2) production inhibitory activity, and is useful as a therapeutic or preventive agent for diseases caused by hyperactivity of PGE2 such as rheumatoid arthritis. .
  • PGE2 prostaglandin E2
  • the present invention has been completed based on the above findings.
  • R 1 is a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group, a substituted amino group Or an alkyl group substituted with a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group or a substituted amino group,
  • n represents an integer of 1 to 3, and when m represents an integer of 2 or more, R 1 may be the same or different;
  • R 2 represents a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, or an alkylthio group,
  • n represents an integer of 0 to 4, and when n represents an integer of 2 or more, R 2 may be the same or different;
  • Ring A represents a 5- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a haloalkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group
  • R 4 and R 5 independently represent a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cycloalkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group or a haloalkyl group;
  • X represents CR 6 (R 6 represents a hydrogen atom or an alkyl group) or a nitrogen atom. Or a pharmaceutically acceptable salt thereof;
  • a PAR2P harmful agent comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • An antipruritic comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • An analgesic comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient;
  • a PGE2 production inhibitor comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • An anti-inflammatory agent comprising the compound according to any one of [1] to [3] or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient
  • the present invention has PAR2 inhibitory activity, and has an inflammatory disease, an allergic disease, a respiratory disease, a cardiovascular disease, a nervous system disease, an inflammatory disease, a neuroinflammatory disease, or a disease accompanied by pain or pruritus.
  • an inflammatory disease an allergic disease, a respiratory disease, a cardiovascular disease, a nervous system disease, an inflammatory disease, a neuroinflammatory disease, or a disease accompanied by pain or pruritus.
  • examples of the alkyl group include a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, a 1-methylethyl group, a butyl group, a 1-methylpropyl group, a 2-methylpropyl group, and a 1,1-dimethylethyl group.
  • examples of the alkenyl group include a linear or branched alkenyl group having 1 to 4 carbon atoms. Specifically, vinyl group, 1-propenyl group, 2-propyl group, 1-methylvinyl group, 1-butenyl group, 2-butenyl group, 3-butenyl group, 1-methyl-1-propenyl group Group, 1-methyl-2-propenyl group, 2-methyl-1-propanol group, or 2-methyl-2-probel group.
  • examples of the alkynyl group include straight-chain or branched alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include an ethur group, a 1-propynyl group, a 2-propyl group, a 1-butyl group, a 2-butynyl group, a 3-butynyl group, and a 1-methyl-2-propynyl group. .
  • examples of the cycloalkyl group include a cycloalkyl group having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, and a cyclohexyl group.
  • examples of the alkoxy group include a linear or branched alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a 1-methylethoxy group, a butoxy group, a 1-methylpropoxy group, a 2-methynolepropoxy group, and a 1,1-dimethynoleethoxy group.
  • the alkylthio group may be a straight-chain or branched alkylthio group having 1 to 4 carbon atoms.
  • alkylthio groups include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a 1-methylethylthio group, a butylthio group, a 1-methylpropylthio group, a 2-methylpropylthio group, and a 1,1-dimethylethylthio group.
  • any one or a plurality of hydrogen atoms in the alkyl group may be substituted.
  • the halogen atom represents a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, or an iodine atom, and preferably represents a fluorine atom or a chlorine atom.
  • examples of the haloalkyl group include the same or different haloalkyl groups having 1 to 3 carbon atoms and having 1 to 3 halogen atoms, and specific examples thereof include a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, Examples thereof include a 2,2-trifluoroethyl group and a 2,2-difluoroethyl group. Preferably, a trifluoromethyl group is used.
  • examples of the substituted amino group include an amino group substituted with one or two substituents selected from one or two alkyl groups, a certain kale group, an alkynyl group, and a cycloalkyl group.
  • substituents selected from one or two alkyl groups, a certain kale group, an alkynyl group, and a cycloalkyl group.
  • cyclic amino groups such as 1-pyrrolidininole group, 1-piberidinyl group, piperazino group, morpholino group and thiomorpholino group are also included in the category of the substituted amino group.
  • the “6- to 8-membered saturated or unsaturated nitrogen-containing heterocyclic ring” in ring A in the general formula (1) includes 1 to 3 nitrogen atoms, 0 or 1 oxygen atom, and 0 or 1 sulfur atom. Examples thereof include a saturated or unsaturated nitrogen-containing complex ring containing 1 to 3 heteroatoms selected from atoms, and may have 0 to 2 double bonds.
  • R 1 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group, or a substituted amino group
  • R 1 represents a hydroxyl group, a carboxyl group, a mercapto group, an amino group or an alkyl group substituted with a substituted amino group
  • it can be bonded to any carbon atom or nitrogen atom constituting ring A.
  • R 1 is preferably a hydroxyl group, a force ⁇ / poxyl group, a hydroxymethyl group, a 1-hydroxyethyl group, a 2-hydroxyethyl group, a 1-hydroxy-1-methylethyl group, a 2-hydroxy-1-methylethyl group, a 1-hydroxypropyl group, 2-hydroxypropyl group, 3-hydroxypropyl group, 1,2-dihydroxyethyl group, 2,3-dihydroxypropyl group, carboxymethyl group, 1-carboxyethyl group, 2-carboxyethyl group, 1-Carboxy1-1-Methylethyl group, 2-Methoxypropyl 1-Methylethyl group, 1-Carboxypropyl group, 2-Carboxypropyl group, 3 Monocarboxypropyl group, 1,2-Dicarboxyethyl group, 2,3- Represents a dicarboxypropyl group or the like.
  • R 2 preferably represents an alkyl group having 1 to 2 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 2 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group in R 3 in the general formula (1) include a phenyl group and a naphthyl group, and a phenyl group is preferable.
  • the substituent includes a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms, or a 1 to 2 carbon atoms. And 4 alkoxy groups.
  • R 3 preferably represents an alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, a phenyl group, a substituted phenyl group, or a haloalkyl group having 1 to 2 carbon atoms.
  • a particularly preferred example is a trifluoromethyl group.
  • R 4 and R 5 in the compound represented by the general formula (1) are preferably the same or different and are each a hydrogen atom, a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group, an ethyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a trifluoro group. And a 2,2,2-trifluoroethyl group and a 2,2-difluoroethyl group.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (1) can be produced by the following method
  • the hydrazone of the formula (1-2) can be produced by reacting a known compound of the formula (1-1) with hydrazine monohydrate at 0 to 100 ° C. under acidic conditions.
  • the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and the like, halogen solvents such as chloroform and dichloromethane, dimethinolephonoremamide, dimethinoresnorolefoxide, acetone, acetonitrile, and dioxane tetrahydrofuran.
  • an aqueous solvent such as water, a mixed solvent thereof, or the like is used.
  • Alcohol solvents such as methanol and ethanol are more preferred.
  • the acid acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, trifluoroacetic acid and the like can be used.
  • the compound of the formula (1-3) can be obtained without isolation of the compound of the formula (1-2) by a method such as using sulfuric acid as the acid in a chloroform solution.
  • the compound of the formula (1-3) can be obtained by adding a base and heating.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide, hydroxylated sodium, carbonated sodium, sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridine is used.
  • potassium carbonate or sodium carbonate can be used.
  • the compound of the formula (1-5) is prepared by converting the compound of the formula (1-3) and the 1,3-diketone of the formula (1-4) from room temperature in the presence or absence of a base or acid. It can be manufactured by reacting at 100 ° C. Solvents such as methanol and ethanol Alcohol-based solvents, chloroform-based solvents, halogen-based solvents such as dichloromethane, ether solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, acetone, acetonitrile, dioxane-tetrahydrofuran, water, or a mixed solvent thereof. . Of these, alcohol solvents such as methanol and ethanol are more preferred. Acetic acid, hydrochloric acid, or a Lewis acid such as zinc chloride can be used as the acid. As a base, an organic base such as pyrrolidine or piperidine can be used.
  • a base an organic base such as pyrrolidine or piperidine can be used.
  • the compound of the formula (1-4) can be prepared by using a known compound or by the method described in Examples in the present specification.
  • the compound of the formula (115) can be produced from the compound of the formula (1-2) without isolating the compound of the formula (113).
  • the compound of the formula (1-6) can be produced by hydrolyzing the compound of the formula (1-5) to a carboxylic acid and condensing it with a cyclic amine compound according to a known method.
  • the condensation method include a method using a water-soluble carbodiimide described in this specification (EDC: 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide ⁇ hydrochloride, etc.), a mixed acid anhydride method, or an acid. Examples include a method using a halide.
  • EDC 1- (3-dimethylaminopropyl) -3-ethylcarboimide ⁇ hydrochloride, etc.
  • Examples include a method using a halide.
  • Such a condensation method is described in "Comprehensive Organic Transformation (Lalock, RC, et al., VCH Publishers, Inc. 1989)" (hereinafter sometimes referred to as Lalock literature).
  • the cyclic amine compound as a raw material can be a commercially available product or can be produced by a method known to those skilled in the art. For example, it can be manufactured by the following method.
  • X 1 represents an oxygen atom, a sulfur atom, NH or CH 2
  • m, n, R 1 and R 2 are as defined above.
  • the above Ns has the same meaning hereinafter in this specification.
  • the compound of the formula (2-2) can be obtained by subjecting a known compound (2-1) to alkylation with a commercially available halide according to a known method (see Synlett, 1998, p. It can be produced by repeating the Mitsunobu reaction with alcohol.
  • the compound of the formula (2-3) is obtained by converting the compound of the formula (2-2) into a Grubbs catalyst (see Acc. Chem. Res., 34, pl8 (2001)) in a halogen-based solvent such as dichloromethane. In addition, it can be obtained by room temperature or heating.
  • the compound of the formula (2-4) can be converted to a double bond by subjecting the compound of the formula (2-3) to an oxidation reaction using hydroboration or osmium tetraoxide or a catalytic hydrogenation reaction, if necessary. Is converted into a single bond, and then deprotected by a known method (see Synlett, 1998, pl301 and the like). If necessary, it can be isolated as a hydrochloride. After deprotection, the compound of the present invention can be obtained by amidation in the reaction system as it is.
  • the conversion reaction from the double bond to the desired structure is described in Laroque literature and the like in addition to the method described in this specification.
  • the compound of the formula (2-5) can be produced by deprotecting the compound of the formula (2-3) by a known method (see Synlett, 1998, pl301 and the like). If necessary with hydrochloride Can also be isolated. After deprotection, the compound of formula (1) can be obtained by amidation in the reaction system as it is.
  • a cyclic amine can be produced by the following method.
  • the compound of the formula (3-3) can be produced from the compound of the formula (3-2) in which the commercially available arylglycine (3-1) is protected by a method similar to the above using a commercially available alkyl halide. Equation (3-4)
  • the compound of formula (10) can be prepared by using a compound of formula (3-3) in an ether solvent such as tetrahydrofuran or a halogen solvent such as dichloromethane, using lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride, lithium borohydride or the like.
  • R 1 represents an alkyl group substituted with a carboxyl group or a carboxyl group
  • ester in any of the above-mentioned production steps. May be protected by a protected protecting group.
  • a hydroxymethyl group may be converted to a hepoxyl group by an oxidation reaction.
  • the compound of the present invention represented by 20 4-3) can be produced by the following method.
  • R represents a protecting group for a carboxyl group such as a lower alkyl group, and rings A, R 3 , R 4 and R 5 are as defined above. ]
  • the compound of the formula (4-1) which can be produced by the above method, is converted into a base in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol or an ethereal solvent such as tetrahydrofuran or dioxane. Then, an aqueous solution of sodium hydroxide or potassium hydroxide is added, and the mixture is heated to room temperature or heated, whereby the compound represented by the formula (4-3) can be produced.
  • the compound of the formula (4-2) can be obtained by oxidizing the compound of the formula (4-2).
  • Swern oxidation see J. Org.
  • a compound represented by the formula (5-1) which can be produced by a known compound or a known method (J. Org. Chem., 59, ⁇ 2740 (1994)) is converted to a known method (Tetrahedron Lett., 40, p4133 (1972) )),
  • the compound represented by the formula (5-2) can be produced.
  • a compound of the formula (5-2) and a commercially available acetylene, preferably di-t-butylacetylene, are converted into an alcoholic solvent such as N, N-dimethylformamide-dimethylsulfoxide, methanol or ethanol, or tetrahydrofuran.
  • the compound represented by the formula (5-3) can be obtained by heating at room temperature or in the presence of a base in an ether solvent such as dioxane, preferably in N, N-dimethylformamide. it can.
  • a base an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, sodium hydroxide or potassium hydroxide, or an organic base such as triethylamine or N-methylmorpholine is used.
  • a carbon dioxide rim is used.
  • the carboxylic acid represented by the formula (5-4) can be obtained by subjecting the compound represented by the formula (5-3) to decarboxylation and hydrolysis by heating at room temperature or under an acidic condition.
  • the acid sulfuric acid, hydrochloric acid, trifluoroacetic acid and the like are used, and more preferably, trifluoroacetic acid is used at room temperature.
  • the compound of the formula (5-4) can be led to the compound of the present invention using a method similar to the above.
  • a functional group such as a hydroxyl group, a carboxyl group or an amino group can be protected and deprotected in an optional step as required.
  • protecting group and the method for protecting and deprotecting those well known to those skilled in the art may be used.
  • functional group conversion and the like can be carried out as necessary in any step. Specific examples include halogenation reactions such as chromatization or bromination, substitution reactions, Wittig reactions, and the like.
  • a method well-known to those skilled in the art may be used, and for example, it is possible to refer to, for example, a literature document.
  • pharmaceutically acceptable salts of compounds having a functional group capable of forming a salt include, for example, alkali salts such as sodium salt and potassium salt.
  • Alkaline earth metal salts such as metal salts, calcium salts and magnesium salts; inorganic metal salts such as zinc salts; organic salts such as triethylamine, triethanolamine or trihydroxymethylaminomethane; ammomium salts and hydrochlorides
  • Inorganic acid salts such as, hydrobromide, sulfate, phosphate, nitrate, and acetate, propionate, succinate, lactate, malate, tartrate, citrate, maleate,
  • Organic salts such as fumarate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, benzenesulfonate, and ascorbate are exemplified.
  • the present invention also includes solvates such as hydrates and ethanol solvates of the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt. Further, the present invention also includes all tautomers, all stereoisomers such as optical isomers, etc. of the compound represented by the general formula (1), and crystal forms of all aspects. These can be appropriately purified using methods well known to those skilled in the art, such as silica gel column chromatography, HPLC, ion exchange chromatography, and recrystallization. In order to obtain the optical isomers purely, an optical resolution method known to those skilled in the art may be used.
  • an optically active acid eg, mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, etc.
  • an optically active acid eg, mandelic acid, N-benzyloxyalanine, lactic acid, etc.
  • the compound of the present invention or an intermediate thereof has an acidic substituent, the compound may be an optically active amine (eg, 0!
  • the temperature at which the salt is formed may be in the range from room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof includes allergic diseases, respiratory diseases, cardiovascular diseases, nervous system diseases, inflammatory diseases, It is useful as an agent for treating, preventing, or preventing progress of diseases such as neuroinflammatory diseases and skin diseases.
  • arthritis including osteoarthritis, osteoarthritis, spondyloarthritis, gouty arthritis, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis and rheumatoid arthritis
  • fever rheumatic fever, influenza and other Fever associated with viral infections
  • common cold dysmenorrhea
  • menstrual cramps common cold
  • dysmenorrhea menstrual cramps
  • inflammatory bowel disease Crohn's disease
  • emphysema acute respiratory distress syndrome
  • asthma bronchitis
  • chronic obstructive pulmonary disease Alzheimer's disease Organ transplant toxicity, cachexia, allergic reaction, allergic contact hypersensitivity
  • cancer eg, solid tumor cancers including colon, breast, lung and prostate cancer; hematopoietic malignancies including leukemia and lymphoma; Hodgkin) Disease; aplastic anemia, skin cancer and familial adenoma polyposis
  • tissue ulcer peptic ulcer
  • gastritis localized enterit
  • aortic aneurysm (abdominal aortic aneurysm and cerebral aortic aneurysm), periarteritis nodosa, congestive heart failure, myocardial infarction, stroke, cerebral ischemia, head trauma, spinal cord injury, neuralgia , Neurodegenerative diseases (acute and chronic), autoimmune diseases, Huntington's disease, Parkinson's disease, migraine, depression, peripheral neuropathy, pain (lower back and neck pain, headache and toothache), gingivitis, cerebrum Amyloid vascular disorder, nootropic or cognitive enhancement, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, vascularization of the eye, corneal damage, macular degeneration, conjunctivitis, abnormal wound healing, muscle or joint Sprain or strain, tendonitis, skin disorders (eg, psoriasis, eczema, scleroderma and dermatitis), myasthenia grav
  • arthritis including osteoarthritis, spondyloarthropathy, gouty arthritis, systemic lupus erythematosus, juvenile arthritis, rheumatoid arthritis, etc.
  • dermatitis fever, asthma, bone resorption, cardiovascular disease Diseases such as dysmenorrhea, premature birth, nephritis, nephrosis, atherosclerosis, hypotension, shock, or pain-induced neurogenic inflammation, cancer, and Alzheimer's disease.
  • the compound represented by the general formula (1) or a pharmaceutically acceptable salt thereof suppresses PGE2 release in cells of cartilage and synovium, and is also useful as a PGE2 production inhibitor.
  • the compound represented by the general formula (1), or a pharmaceutically acceptable salt thereof exhibits excellent antipruritic activity in in vivo as shown in the Examples of the present specification, and as a antipruritic agent, exhibits pruritus. It is also useful as a therapeutic or prophylactic agent for the accompanying various diseases. Specific examples of pruritus include pruritus in the eyes, pruritus in the nose, pruritus in the skin, and pruritus in general.
  • diseases associated with pruritus include atopic dermatitis, pruritus cutaneous, juniper, contact dermatitis, psoriasis, xeroderma, seborrheic dermatitis, neurodermatitis, self-sensitizing dermatitis, Caterpillar dermatitis, insect bite, photosensitivity, prurigo, eczema, pruritus on renal dialysis, senile pruritus, senile xeroderma, pulp hypersensitivity, pruritus on administration of opioid analgesics, sebum deficiency Eczema, atopic keratoconjunctivitis, allergic keratoconjunctivitis, infectious keratoconjunctivitis, and pruritus associated with diseases such as spring catarrh.
  • the compounds of the present invention may be used for infectious diseases such as medical diseases (malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, renal failure, gout, thyroid disease, blood diseases), parasites, fungi, or viruses, and psychogenic diseases. It is also effective as a prophylactic or therapeutic agent for pruritus caused by stress, drug hypersensitivity, or pregnancy. Further, since the compound of the present invention has PAR2 inhibitory activity, it is also useful as a research tool for examining the physiological action of PAR2.
  • infectious diseases such as medical diseases (malignant tumors, diabetes mellitus, liver disease, renal failure, gout, thyroid disease, blood diseases), parasites, fungi, or viruses, and psychogenic diseases. It is also effective as a prophylactic or therapeutic agent for pruritus caused by stress, drug hypersensitivity, or pregnancy.
  • the compound of the present invention since the compound of the present invention has PAR2 inhibitory activity, it is also useful as a research tool for examining the physiological action of PAR2.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally, preferably orally, and can be administered in various dosage forms suitable for oral or parenteral administration as a pharmaceutical composition together with appropriate additives, base materials, and carriers. And used for non-human animals.
  • a pharmaceutical composition together with appropriate additives, base materials, and carriers.
  • it can be administered in a commonly used dosage form, for example, a tablet, capsule, syrup, suspension or the like.
  • solutions, emulsions, suspensions 6 and the like can be administered as an injection or eye drops, administered rectally in the form of a suppository, administered as a transdermal formulation such as an ointment, cream, lotion and the like.
  • Such a dosage form can be produced according to a general method by blending the active ingredient with an auxiliary such as a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • an auxiliary such as a usual carrier, excipient, binder, stabilizer and the like.
  • a physiologically acceptable carrier such as water, physiological saline, oil, or aqueous glucose solution, and emulsifiers, stabilizers, salts for adjusting osmotic pressure, and dissolution as adjuvants
  • An auxiliary agent or a buffer may be contained as necessary.
  • a stabilizer, preservative, emulsifier, suspending agent stabilizer, antioxidant, fragrance, filler, or other transdermal absorption enhancer when administered as a transdermal agent, a stabilizer, preservative, emulsifier, suspending agent stabilizer, antioxidant, fragrance, filler, or other transdermal absorption enhancer, if necessary, in addition to the base Can be added.
  • bases for ointments include fatty oils, lanolin, cellulose, paraffin, plastibase, glycols, higher fatty acids, and higher alcohols.
  • bases for lotions include ethanol, glycerin, and glycols. And the like.
  • a base of the liquid agent for example, ethanol, water, glycol, or the like is used.
  • the dose and frequency of administration vary depending on the disease to be treated, symptoms of the patient, age, body weight, etc., and dosage form.
  • the active ingredient is usually about 1 to 10 per day for adults.
  • the dose may be administered in a range of 100 mg, preferably in a range of about 10 to 500 mg, in one or several divided doses.
  • the active ingredient may be administered in a range of about 0.1 to about 50 mg, preferably in a range of about 3 to about 100 mg, in one or several divided doses. it can.
  • Preferred examples of the compound represented by the general formula (1) include the compounds shown in Tables 1 and 2 below.
  • Step 1 The compound (5.0 g) obtained in Step 1 was dissolved in ethanol (50 ml), and potassium carbonate (l.Og) was added, followed by heating under reflux. Three hours later, 4,4,4-trifluoro-1-phenyl_1,3-butanedione (10.5 g) was added, and the mixture was heated under reflux. The resulting crystals were filtered and dried to obtain the desired product (4.0 g ).
  • Step 2 The compound obtained in Step 2 (4.6 g), ethanol (50 ml), and a 1N aqueous hydroxide aqueous solution (15 ml) were mixed, and the mixture was heated to reflux. After 30 minutes, it was cooled to room temperature. The resulting crystals were filtered and dried to obtain the desired product (4.2 g).
  • Example 3 (Reference example 3)
  • the compound (1.5 g) obtained in Step 4 was dissolved in ethanol (50 ml), 10% Pd-C was added, and the mixture was stirred under a hydrogen atmosphere for 5 hours.
  • the reaction solution was filtered through celite, and washed with ethanol.
  • the filtrate was concentrated and dried, and 4N hydrochloric acid-dioxane solution (10 ml) was added to the residue. After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction solution was concentrated. Drying under reduced pressure gave the desired product (0.77 g ).
  • Ethyl 2- ⁇ [(2_ditrophenyl) sulfol] amino ⁇ -4-pentenoate Ethanol (20 ml) was cooled to 0 ° C, and thionyl chloride (4.4 ml) was added dropwise. After 30 minutes, arylglycine (2.0 g) was added. After stirring for 30 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was stirred as it was overnight. The reaction solution was concentrated and dried under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in chloroform (40 ml), and 0-nitrobenzenesulfol chloride (4.2 g) and triethylamine (5.2 ml) were added at 0 ° C. and stirred.
  • the target product (1.9 g) was obtained in the same manner as in Step 2 of Reference Example 3 (Example 3).
  • Z represents a benzyloxy canolepoel group.
  • step 4 The compound (0.42 g) obtained in step 4 was dissolved in ethanol (15 ml), 10% palladium hydroxide was added, and the mixture was vigorously stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated and dried under reduced pressure to obtain the desired product (0.2 g).
  • the compound (1.45 g) obtained in Step 3 was dissolved in dichloromethane (50 ml), cooled to -78 ° C, and then diisobutylaluminum hydride (DIBAL) (0.93M in hexane, 9.5ral) was added dropwise. Thirty minutes later, the temperature was raised to 0 ° C, and two hours later, DIBAL (3 ml) was added. After 30 minutes, methanol was added to stop the reaction, and the reaction solution was poured into an aqueous solution of NaK tartrate (30 g) and stirred at room temperature for 2 hours. The organic layer was extracted, dried and concentrated to obtain a crude product (1.2 g). The crude product (l.
  • DIBAL diisobutylaluminum hydride
  • Example 1- [(2-two Torofueniru) Surufoeru] - 1, 2, 3, hexa hydro ⁇ peptidase thin (0. 5 g) in tetrahydrofuran to 4,5,8- (10 ml ) And added with porane (tetrahydrofuran solution, 1.15M, 2.2ml) at 0 ° C. After stirring for 2 hours, water was added to stop the reaction, and a 3N aqueous sodium hydroxide solution (6 ml) and 30% aqueous hydrogen peroxide (3 ml) were added, followed by stirring at room temperature for 5 hours. Ethyl acetate and water were added, and the mixture was separated and extracted.
  • reaction solution was poured into a saturated aqueous solution of ammonium chloride, and extracted with ethyl acetate.
  • organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, water and saturated saline, dried and concentrated.
  • the residue was purified by silica gel column, 3 _0H body (0. 3 3 ⁇ 4), 4 - give 0H body (0.0).
  • the target product (40 g) was obtained from the compound obtained in Reference Example 2 (Example 2) and ethyl pipecolate hydrochloride in the same manner as in Example 8.
  • Example 10 The compound of Example 10 (40 g) was dissolved in ethanol (500 ml), IN aqueous sodium hydroxide solution was added, and the mixture was heated with stirring at 70 ° C for 1 hour. After adding water and concentrating the ethanol, ether was added, and the mixture was separated and extracted. The aqueous layer was acidified with 1N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water, dried and concentrated, and the resulting crystals were washed with diisopropyl ether to obtain the desired product (32.5 g).
  • 0-Mesitylenesulfonylhydroxylamine (2.0 g) was dissolved in dichloromethane (20 ml), cooled to 0 ° C., and pyridine (L2g), a known compound, was added. After 10 minutes, the temperature was raised to room temperature, and the mixture was further stirred for 2 hours. The reaction mixture was concentrated and dried under reduced pressure. The residue was dissolved in ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (20 ml), and potassium carbonate (1.4 g) and di-1-butylethylacetylenecarboxylate (2.3 g) were added at room temperature. did.
  • Example 13 Using the carboxylic acid (0.04 g) obtained in Example 13, the desired product (0.04 g) was obtained in the same manner as in Example 8.
  • Compound 37 (20 mg / tablet), lactose (70 mg / tablet), corn starch (17 mg / tablet IJ), low-substituted hydroxypropylcellulose ( 8 mg / tablet), hydroxypropylcellulose (4 mg / tablet), and stearic acid Tablets can be manufactured by mixing magnesium (lmg / tablet), granulating as necessary, and compressing.
  • Example 16
  • Compound 37 (20 mg / tablet), D-mannitol (60 mg / tablet), calcium hydrogen phosphate (25 mg / tablet), carmellose calcium (8 mg / tablet), hydroxypropyl cellulose (4 mg / tablet), and Tablets can be manufactured by mixing talc (3 mg / tablet), granulating as necessary, and tableting.
  • Example 17
  • Oily ointment Compound 37 (10 g) is dissolved in purified water (30 g) and mixed with hexendallicol (120 g). This was added to a melted mixture of white petrolatum (700 g), white box (80 g) and propylene glycol stearate (20 g), and the mixture was stirred homogeneously while lowering the temperature to obtain compound 37. 0 to obtain an ointment containing as an active ingredient
  • Human embryonic kidney-derived cell line HEK293 cells cultured in DMEM culture medium (Invitrogen) supplemented with 10% fetal bovine serum (10% FBS) were adjusted to 2.5 ⁇ 10 5 cells / ml and coated with poly-D resin.
  • 9 8 ⁇ l / well was seeded on a 6-well black plate (transparent bottom) (Falcon) and cultured in a carbon dioxide gas culturing apparatus.
  • a FLIPR Calcium Assay Kit (Molecular Devices) prepared with Hanks_20 mM Hepes buffer (pH 7.4) was added to the cells at 80 // 1 / well, and the cells were cultured for 1 hour in a carbon dioxide gas culture device.
  • Trypsin (T8642 from SIGMA) adjusted to 0.0005% with Hanks-20 mM Hepes buffer (pH 7.4) was added to a 96-well V-bottom polypropylene plate (Nunc) to prepare a reagent plate.
  • test compounds prepared with Hanks-20 mM Hepes buffer (pH 7.4) were added to cells at 40 ⁇ l / ⁇ 11, and the mixture was stirred on a plate shaker.
  • the cell plate to which the test compound was added and the reagent plate were set on the FLIPR, and changes in intracellular calcium concentration were detected with a CCD camera.
  • the measurement was performed at room temperature for 70 seconds, and the addition of the reagent from the reagent plate to the cell plate (50 ⁇ l / well) was performed using a 96-well automatic dispenser built in the FLIPR body.
  • Table 16 shows the inhibition rate (%) of the intracellular calcium increase of the test compound.
  • Table 16 Compound Compound concentration inhibition rate (%) Compound 1 10Mg / ml 76.7
  • SW982 cells were diluted with each medium to 2.5 ⁇ 10 5 cells / ml, and 100 ⁇ / well cells were seeded on a 96-well plate. After pre-incubation overnight in a carbon dioxide incubator, the medium was removed, and a medium containing S ⁇ g / ml compound was added to the wells (control group, control peptide group, agonis peptide alone). Group and IL-1 ⁇ group were supplemented with a medium containing 0.1% DMS0). The medium containing the compound was supplemented with 20 xl / well of a medium containing 500 agosto peptides (final concentration: 4 ⁇ g / ml compound; 100 Agonist).
  • the amount of PGE2 in each supernatant was measured using Prostaglandin E2 EIA (Cayman chemical 514010). Control Nore ⁇
  • the inhibitory rate of PGE2 production of each compound was calculated, assuming that the value of the peptide's PGE2 amount was 100% and the inhibitory peptide's PGE2 amount was 0%.
  • Table 17 shows the amount of PGE2 produced (pg / ral) by each stimulation of the human synovial cell line SW982.
  • Table 18 shows the PGE2 production inhibition rate (%) of the test compound.
  • the Agonisuto peptides or control Bae-flops tide was administered 50 ⁇ ⁇ 1/20 ⁇ 1 in the shoulder back the skin of 7-week-old male ICR mice. Ten minutes after the administration, the behavior of the hind limb catching near the administration area was measured (one measurement was taken until the hind limb left the ground and returned again). The results are shown in Table 19. From these results, it was found that the group to which the agonist peptide (SEQ ID NO: 1) In comparison with the group to which the control peptide (SEQ ID NO: 2) was administered, it was found that the number of times of using the bow I was significantly higher near the administration site.
  • the agonist peptide was administered 30 minutes later in consideration of the blood concentration of the administered compound.
  • the behavior of catching the vicinity of the administration site with the hind limbs was measured for 10 minutes after administration of the agonist peptide.
  • Table 20 From these results, it was found that the compound 1 suppresses the attraction behavior induced by the agonist peptide.
  • the effect on SP-induced itch-related behavior was evaluated as an index.
  • the itch-related behavior for 60 minutes was measured.
  • Each test drug was suspended in a 0.5% MC solution and orally administered at doses of 20 mg / kg and 50 mg / kg 60 minutes before SP administration.
  • the evaluation of the pruritus suppression effect was calculated as follows using the suppression rate for the 0.5% MC solution administration group as an index.
  • an antiallergic agent Oxatomide which is considered to have an antipruritic effect, was administered at 50 mg / kg.
  • the antipruritic activity of the compound of the present invention was found to be equal to or higher than that of the antiallergic agent Oxatomide.
  • the PAR-2 antagonist was evaluated in an OVA-induced mouse biphasic dermatitis model showing both immediate-type histamine-related and late-type inflammatory cell infiltration reactions.
  • ICR male mice were intraperitoneally administered with ovalbumin (OVA) l / g together with Al (OH) 3 lmg to induce sensitization.
  • Sensitization 14 On day OVA10 / g (20 / zl / ear) was administered directly into the pinna to elicit an allergic reaction. For comparison, the same volume of physiological saline was administered to the pinna.
  • test drug was suspended in a 0.5% MC aqueous solution and orally administered (10 mg / kg, 50 mg / kg) one hour before induction.
  • the pinna thickness was measured 1 hour and 24 hours after the induction, and the difference from the pinna thickness before the induction was calculated.
  • the evaluation of the dermatitis inhibitory effect was performed using the inhibition ratio for the 0.5% MC solution administration group as an index, and the results were calculated as follows for both the immediate type and the delayed type.
  • oxatomide an antiallergic drug having an antihistamine action
  • SEQ ID NO: 1 agonist peptide

Description

明細書
新規ピラゾ口ピリミジン誘導体
技術分野
本発明は、 PAR2阻害剤、 すなわち PAR2が関与する、 アレルギー疾患、 呼吸器疾患 、 心血管系疾患、 神経系疾患、 炎症性疾患、 神経性炎症性疾患、 皮膚疾患等の、 治 療剤、 予防剤、 または進行防止剤として有効な、 新規なピラゾ口ピリミジン誘導体 に関する。 背景技術
PAR2 (proteinase-activated receptor2)は、 Gタンパク共役 7回膜貫通型受容体 の一種であり、 セリンプロテアーゼの細胞作用を媒介する受容体である。 前記セリ ンプロテアーゼは PAR2分子の細胞外 N末側のぺプチド鎖を特定部位で切断すること により、 5-6ァミノ酸残基からなる受容体活性化配列を有する新しい N末端を露出 させる。 新たに露出した N末端が、 鎖状リガンドとして PAR2自身の活性部位に結合 することにより、 PAR2の活性ィ匕が起こる。 PAR2は具体的には、 トリプシン、 トリプ ターゼ、 または、 血液凝固第 Vilaもしくは Xa因子によって活性化されることが明ら かとなつている。 また、 受容体活性化配列に基づいて合成した 5〜 6個のアミノ酸 力 ら成る合成ペプチドにより、 活性化されることが知られている （Dery, 0.ら著、 Am. J. Physiol. , 274, C1429-52 (1998) 又は Macfarlane, S. R.ら著、 Pharma col Rev. , 53, 245-82 (2001) を参照） 。
PAR2は、 ホスホリパーゼ Cの活性化に伴う細胞内カルシウム濃度の上昇とイノ シトール 3リン酸の産生、 p38 MAP キナーゼの活性化または c_Jun N_terminalキナ ーゼの活性化等の細胞内シグナルを活性化することが知られている。 また、 PAR2は 、 消化液の分泌を促進することや、 神経性炎症もしくはアレルギー性疾患などの種 々の疾患において増悪因子であることが知られている。
更に、 受容体活性化配列に基づく合成ぺプチド誘導体が PAR2ァゴニストとして報 告されているが、 該合成ペプチド誘導体を用いた検討等から、 PAR2アンタゴニスト が腸疾患治療薬、 皮膚色素沈着防止薬、 アレルギー性疾患または癌転移抑制剤とし て有用であることが示唆されている。
一方、 ピラゾ口ピリミジン誘導体としては、 ケミカルアブストラクトにおいて、 レジストリ一番号： 334500-35-5、 304686-65-5、 312634-72-3、 312918-87-9、 3129 34-98-6、 313987-33-6、 または 313986-65- 1等の化合物が公知であった。 また、 こ れらの化合物は、 ナトリゥムチャンネルの一種である PN3のプロッカー作用を有す ることが知られている （特国際公開第 0 3 / 0 3 7 9 0 0号パンフレツトを参照） 。 しかしながら、 本発明優先日において、 これらの化合物と PAR2阻害活 1"生との関係 は全く知られていなかった。 発明の開示
本発明が解決しょうとする課題は、 PAR2阻害活性を有する化合物、 すなわち PAR2 が関与する疾患の治療剤もしくは予防剤として有用な化合物を提供することにある 本発明者らは、 鋭意検討を重ねた結果、 ピラゾ口ピリミジン骨格またはピラゾ口 ピリジン骨格を有する化合物 (以下本発明の化合物と称する場合がある。 ） 1 優 れた PAR2阻害活性を示すことを見出した。 これらの化合物は、 PAR2の機能亢進が原 因となっている疾患、 具体的には炎症性疾患、 アレルギー性疾患、 呼吸器疾患、 心 血管系疾患、 神経系疾患、 炎症性疾患、 神経性炎症性疾患、 皮膚疾患等の治療もし くは予防剤として有用である。 また、 疼痛や搔痒を伴う各種疾患の治療剤として有 用である。 また、 本発明の化合物は、 プロスタグランジン E2 (PGE2) 産生阻害活性 を示し、 慢性関節リゥマチ等の PGE2の機能亢進が原因となっている疾患の治療剤も しくは予防剤としても有用である。
本発明は以上 知見に基づき、 完成するに至ったものである。
すなわち、 本発明は、
[ 1 ] 一般式 （1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R 1 は水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基、 置換アミノ基 、 または水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基もしくは置換アミノ基 で置換されたアルキル基を表し、
mは 1〜3の整数を表し、 mが 2以上の整数を表す場合 R1 は同一もしくは異なつ ていてもよく、
R2 はハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 アルコキシ基、 又はアルキルチオ基を表し、
nは 0〜4の整数を表し、 nが 2以上の整数を表す場合 R 2は同一もしくは異なつ ていてもよく、
環 Aは 5〜 8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、
R3 は、 水素原子、 アルキル基、 ハロアルキル基、 または置換もしくは無置換のァ リ一ル基を表し、
R4および R5は、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキニル基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基またはハロ アルキル基を表し、
Xは CR6 (R 6は水素原子またはアルキル基を表す） または窒素原子を表す。 〕 で表される化合物、 またはその薬学上許容される塩；
[2] 式 （1) において、 R3がハロアルキル基である、 [1] に記載の化合物 、 またはその薬学上許容される塩；
[3] ハロアルキル基が、 トリフルォロメチル基である、 [2] に記載の化合物 、 またはその薬学上許容される塩；
[4] [1] 〜 [3] のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有する、 PAR2P且害剤；
[5] [1]〜 [3] のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有する、 医薬組成物；
[6] [1]〜 [3] のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有する、 抗搔痒剤；
[7] [1]〜 [3] のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有する、 鎮痛剤；
[8] [1] 〜 [3] のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有する、 PGE2産生抑制剤；及び [ 9 ] [ 1 ] 〜 [ 3 ] のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩を 有効成分として含有する、 抗炎症剤；
,に関する。
本発明により、 PAR2阻害活性を有し、 炎症性疾患、 アレルギー性疾患、 呼吸器疾 患、 心血管系疾患、 神経系疾患、 炎症性疾患、 神経性炎症性疾患又は疼痛もしくは 播痒を伴う疾患等の、 種々の疾患の治療剤として有用なピラゾ口ピリジン化合物及 びビラゾ口ピリミジン化合物を提供することが可能になつた。 発明を実施するための最良の形態
本明細書において、 アルキル基としては炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝のアル キル基が挙げられる。 具体的にはメチル基、 ェチル基、 プロピル基、 1ーメチルェ チル基、 ブチル基、 1_メチルプロピル基、 2_メチルプロピル基又は 1， 1—ジメ チルェチル基等が挙げられる。
本明細書において、 ァルケ-ル基としては炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝のァ ルケニル基が挙げられる。 具体的にはビニル基、 1一プロぺニル基、 2—プロぺニ ル基、 1—メチルビ-ル基、 1ーブテュル基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 1ーメチルー 1—プロぺニル基、 1—メチルー 2—プロぺニル基、 2 -メチルー 1ープ 口べ-ル基、 又は 2—メチルー 2—プロべ-ル基等が挙げられる。
本明細書において、 アルキニル基としては炭素数 1〜4の直鎖もしぐは分枝のァ ルキ-ル基が挙げられる。 具体的にはェチュル基、 1一プロピニル基、 2—プロピ -ル基、 1一プチ-ル基、 2—プチニル基、 3—プチニル基、 又は 1ーメチルー 2 一プロピ-/レ基等が挙げられる。
本明細書において、 シクロアルキル基としては、 炭素数 3〜 6のシクロアルキル 基が挙げられる。 具体的には、 シクロプロピル基、 シクロプチル基、 シクロペンチ ル基、 又はシクロへキシル基等が挙げられる。
本明細書において、 アルコキシ基としては炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝のァ ルコキシ基が挙げられる。 具体的にはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 1 一メチルエトキシ基、 ブトキシ基、 1ーメチ プロポキシ基、 2 -メチノレプロポキ シ基又は 1， 1ージメチノレエトキシ基等が挙げられる。
本明細書において、 アルキルチオ基としては炭素数 1〜4の直鎖もしくは分枝の アルキルチオ基が挙げられる。 具体的にはメチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 1ーメチルェチルチオ基、 プチルチオ基、 1一メチルプロピルチオ基、 2 -メチルプロピルチオ基又は 1， 1—ジメチルェチルチオ基等が挙げられる。 本明細書において、 水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基もしくは 置換ァミノ基で置換されたアルキル基においては、 前記アルキル基の任意の 1また は複数の水素原子が置換されていてもよい。
本明細書において、 ハロゲン原子とは、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 また はヨウ素原子を表し、 好ましくは、 フッ素原子または塩素原子を表す。
本明細書において、 ハロアルキル基としては、 同一または異なる、 1〜3個のハ ロゲン原子を含む炭素数 1〜2のハロアルキル基が挙げられ、 具体的には、 トリフ ルォロメチル基、 ジフルォロメチル基、 2， 2， 2—トリフルォロェチル基、 また は 2， 2—ジフルォロェチル基等が挙げられる。 好ましくは、 トリフルォロメチル 基が挙げられる。
本明細書において、 置換アミノ基としては、 1もしくは 2の、 アルキル基、 ある ケ-ル基、 アルキニル基、 シクロアルキル基から選択される 1もしくは 2個の置換 基で置換されたァミノ基が挙げられる。 また、 1一ピロリジニノレ基、 1ーピベリジ ニル基、 ピペラジノ基、 モルホリノ基、 もしくはチオモルホリノ基等の環状のアミ ノ基も、 置換アミノ基の範疇に含まれる。
一般式 （1 ) 中の環 Aにおける 「6〜8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環」 としては、 1〜 3個の窒素原子、 0もしくは 1個の酸素原子及び 0もしくは 1個の 硫黄原子から選択される 1〜 3個のへテロ原子を含む飽和もしくは不飽和含窒素複 素環が挙げられ、 0〜 2個の二重結合を有していてもよい。 具体的には、 ピペリジ ン、 ピぺラジン、 モノレホリン、 チオモルホリン、 S—ォキソチォモノレホリン、 S , S—ジォキソチオモ^/ホリン、 パーヒドロアゼピン （ァゼパン） 、 2， 3 , 6 , 7 —テトラヒドロアゼピン、 1 , 3—パーヒドロォキサゼピン （1 , 3—ォキサゼパ ン） 、 パーヒドロアゾシン （ァゾカン） 、 1， 2 , 3， 6， 7 , 8—へキサヒドロ ァゾシン、 1， 4一パーヒドロォキサゾシン （1， 4—ォキサゾカン） 等を例示す ることができる。
R 1 が水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基、 もしくは置換ァミノ 基を表す場合、 環 Aを構成する任意の炭素原子に結合することができる。 また、 R 1 が水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基もしくは置換アミノ基で置 換されたアルキル基を表す場合、 環 Aを構成する任意の炭素原子または窒素原子に 結合することができる。
R 1 は、 好ましくは水酸基、 力 ^/ポキシル基、 ヒドロキシメチル基、 1—ヒドロ キシェチル基、 2—ヒドロキシェチル基、 1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル基、 2—ヒドロキシー 1ーメチルェチル基、 1—ヒドロキシプロピル基、 2—ヒドロキ シプロピル基、 3—ヒドロキシプ口ピル基、 1， 2—ジヒドロキシェチル基、 2， 3—ジヒドロキシプロピル基、 カルポキシメチル基、 1一カルボキシェチル基、 2 一カルボキシェチル基、 1一カルボキシ一 1一メチルェチル基、 2—力ルポキシー 1—メチルェチル基、 1一カルボキシプロピル基、 2—カルボキシプロピル基、 3 一カルボキシプロピル基、 1， 2—ジカルボキシェチル基、 2， 3—ジカルボキシ プロピル基等を表す。
R 2 は、 好ましくは炭素数 1〜 2のアルキル基、 または炭素数 1〜 2のアルコキ シ基を表す。
一般式 （1 ) 中の R 3 におけるァリーノレ基としては、 フエ-ノレ基またはナフチル 基が挙げられ、 好ましくはフエニル基が挙げられる。
該ァリール基、 例えばフエニル基もしくはナフチル基が置換されている場合の置 換基としては、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜2のハロア ルキル基、 または炭素数 1 ~ 4のアルコキシ基が挙げられる。
R 3 は好ましくは炭素数 1〜3のアルキル基、 フエニル基、 置換フエニル基、 ま たは炭素数 1〜 2のハロアルキル基を表す。 特に好ましい例として、 トリフルォロ メチル基が挙げられる。
一般式 ( 1 ) で表される化合物における R 4および R 5 として、 好ましくは、 同 —もしくは異なって、 水素原子、 フッ素原子、 塩素原子、 メチル基、 ェチル基、 メ トキシ基、 エトキシ基、 トリフルォロメチル基、 2， 2 , 2—トリフルォロェチル 基、 2， 2—ジフルォロェチル基等が挙げられる。
一般式 （1 ) で表される本発明の化合物は、 以下の方法で製造することができる
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000009_0002
[式中、 m、 n、 R1、 R2、 R3、 R4および R5 は前記と同義である。 ] 式 （1— 2) のヒ ドラゾンは、 公知化合物である式 （1— 1) の化合物とヒドラ ジン 1水和物を、 酸性条件下、 0〜100°Cで反応させることで製造できる。 溶媒 としては、 メタノ一ノレ、 エタノールなどのアルコール系溶媒、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタンなどのハロゲン系溶媒、 ジメチノレホノレムアミ ド、 ジメチノレスノレフォキシ ド、 ァセトン、 ァセトニトリル、 ジォキサンゃテトラヒ ドロフランなどのエーテノレ 系溶媒、 水またはこれらの混合溶媒等が用いられる。 メタノール、 エタノールなど のアルコール系溶媒がより好ましい。 酸としては、 酢酸、 塩酸、 硫酸、 トリフルォ 口酢酸などを用いることができる。 この反応では、 クロ口ホルム中、 酸とじて硫酸 を用いる等の方法により、 式 （1— 2) の化合物を単離することなく、 式 （1— 3
) の化合物を製造することもできる。
式 (1-2) の化合物を、 メタノール、 ェタノールなどのアルコール系溶媒中
、 塩基を加えて加熱することにより、 式 （1— 3) の化合物を得ることができる。 塩基としては、 水酸化ナトリゥム、 水酸化力リゥム、 炭酸力リゥム、 炭酸ナトリウ ム、 もしくは炭酸水素ナトリウムなどの無機塩基や、 トリェチルァミン、 もしくは ピリジンなどの有機塩基が用いられる。 好ましくは、 炭酸カリウム、 または炭酸ナ トリゥムを用いることができる。
式 (1-5) の化合物は、 式 (1-3) の化合物と式 (1-4) で表される 1 , 3—ジケトンを、 塩基もしくは酸の存在、 または非存在下に、 室温から 100°C で反応させることにより製造できる。 溶媒としては、 メタノール、 エタノールなど のアルコール系溶媒、 クロ口ホルム、 ジクロロメタンなどのハロゲン系溶媒、 ジメ チルホルムアミ ド、 ジメチルスルフォキシド、 アセトン、 ァセトニトリル、 ジォキ サンゃテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 水、 またはこれらの混合溶媒等 が用いられる。 このうち、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒がより 好ましい。 酸としては、 酢酸、 塩酸、 または、 塩化亜鉛などのルイス酸などを用い ることができる。 塩基として、 ピロリジン、 またはピぺリジンなどの有機塩基を用 いることができる。
式 （1 _ 4 ) の化合物は、 公知化合物を用いるか、 あるいは本明細書実施例に 記載された方法で製造することができる。 また、 式 （1一 5 ) の化合物は、 式 （1 - 2 ) の化合物から、 式 （1一 3 ) の化合物を単離することなく製造することもで さる。
式 （1— 6 ) の化合物は、 式 （1— 5 ) の化合物を加水分解してカルボン酸とし た後、 公知の方法に従い環状アミン化合物と縮合させることにより製造できる。 縮 合方法としては、 本明細書記載の水溶性カルポジイミド （EDC： 1 - (3 -ジメチルアミ ノプロピル) - 3-ェチルカルポジイミド■塩酸塩等） を用いる方法、 混合酸無水物法 、 または、 酸ハライドを用いる方法等が挙げられる。 該縮合方法については 「コン プリへンシブ オーガニック トランスフォーメーション（ラロック， R. C.ら著， V CH Publishers, Inc. 1989)」 （以下、 ラロック文献と称する場合がある。 ） 等に 記載されている。
原料となる環状アミン化合物は、 市販品を用いるか、 当業者にとって公知の方法 で製造することができる。 例えば以下の方法で製造することができる。
Figure imgf000011_0001
[式中、 X 1 は酸素原子、 硫黄原子、 N Hもしくは C H 2 を表し、 m、 n、 R 1及 び R 2は前記と同義である。 尚、 上記 N sについては、 本明細書において以下同じ 意味を表す。 ]
式 （2-2) の化合物は、 公知化合物 （2-1) から、 公知の方法 （Synlett, 1998, p 1301等を参照） に従い、 市販のハライドとのアルキル化、 または巿販、 あるいは公 知のアルコールとの光延 （Mitsunobu) 反応を繰り返すことにより製造できる。 式 (2-3) の化合物は、 式 (2-2) の化合物を、 ジクロロメタンなどのハロゲン系溶 媒中、 Grubbs触媒 （Acc. Chem. Res. ， 34, pl8 (2001)等を参照） を加えて室 温または加熱することにより得ることができる。
式 （2-4) の化合物は、 必要に応じて式 （2-3) の化合物をヒドロホウ素化や四酸 化ォスミゥムなどを用いた酸化反応や、 接触水素添加反応に付すことで二重結合を 単結合に変換後、 公知の方法 （Synlett, 1998, pl301等を参照） により脱保護を行 うことで製造することができる。 必要ならば塩酸塩として単離することもできる。 また、 脱保護後、 そのまま反応系中でアミド化することにより本発明の化合物を得 ることができる。 二重結合から所望の構造への変換反応としては、 本明細書記載の 方法以外にも、 ラロック文献等に記載されている。
式 (2-5) の化合物は、 式 (2-3) の化合物を公知の方法 (Synlett, 1998, pl301 等を参照） により脱保護を行うことで製造することができる。 必要ならば塩酸塩と して単離することもできる。 また、 脱保護後、 そのまま反応系中でアミド化するこ とにより式 (1) の化合物を得ることができる。
尚、 式 (2-2)〜式 (2- 5)で示される (R 1 ) m及び （R 2 ) n の結合位置は便宜的 なものであって、 式 （2-4) もしくは式 (2- 5)における環上の炭素原子または窒素原 子上であれば特に限定されない。
また、 以下に示す方法によっても、 環状アミンを製造することができる。
H
Figure imgf000012_0001
市販のァリルグリシン （3-1) を保護した式 （3-2) の化合物から、 市販のアルキ ルハライドを用い上記と同様の方法で式 （3-3) の化合物を製造できる。 式 （3 - 4)
10 の化合物は、 式 (3-3) の化合物をテトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒、 ジ クロロメタンなどのハロゲン系溶媒中、 水素化アルミニウムリチウム、 水素化ジィ ソブチルアルミニウム、 水素化ホウ素リチウムなどを用いて還元することにより得
—- られる。 好ましくは、.ジクロロメタン中、 水素化ジイソプチルアルミニウムを用い る。 式 （3-3) や式 （3-4) の化合物は上記と同様の方法で式 （2-4) もしくは式 (
15 2-5) に相当する化合物へ導くことができる。
一般式 (1) で表される化合物において、 R 1 がカルボキシル基またはカルボキ シル基で置換されたアルキル基を表す場合、 上記の製造工程の任意の工程で、 エス テル等の当業者に良く知られた保護基で保護されていてもよい。 あるいは、 ヒドロ キシメチル基から酸化反応により力ルポキシル基に変換してもよい。 例えば、 式 （
20 4-3) で示される本発明の化合物は、 以下の方法により製造できる。
Figure imgf000013_0001
[式中、 Rは低級アルキル基等のカルボキシル基の保護基を示し、 環 A、 R 3、 R 4、 R 5は前記と同義である。 ]
例えば Rが低級アルキル基の場合には、 上記の方法により製造できる式 （4-1) の化合物を、 メタノール、 エタノールなどのアルコール系溶媒や、 テトラヒドロフ ラン、 ジォキサンなどのエーテル系溶媒中、 塩基として水酸化ナトリゥム水溶液や 水酸化カリウム水溶液を加え、 室温または加熱することで、 式 （4-3) で示した化 合物を製造することができる。 または、 式 （4-2) の化合物を酸化することにより 式 （4-3) の化合物を得ることができる。 アルコールのカルボン酸への酸化方法と しては、 本明細書記載のように、 スワン （Swern) 酸化 （J. Org. Chera. ， 43, p24 80 (1978) 等を参照） によりアルデヒドに変換後、 亜塩素酸ナトリウムを用いて力 ルボン酸に酸化する方法（Tetrahedron, 43, 4767 (1987) )や、 直接アルコールを カルボン酸に酸化する方法が挙げられる。 酸化方法についてはラロック文献等に記 載されている方法を参照することができる。 ' Rとしては、 t—プチル基等のトリフルォロ酢酸もしくは 4 N H C 1 Zジォキ サン等の酸で脱保護できる保護基や、 ベンジル基等の接触水素化反応で脱保護でき る保護基を用いることも可能であり、 保護，脱保護反応については 「プロテクティ ブ グループス イン オーガェンック シンセシス （T. W. グリーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1991) J 等に記載された方法に準じればよい。
次に、 ピラゾ口ピリジン骨格を有する本発明の化合物の製造方法を示す。 2
Figure imgf000014_0001
[式中、 R 3、 R 4、 R 5、 および Rは前記と同義である。 ]
公知化合物または公知の方法 （J. Org. Chem. , 59, ρ2740 (1994) ) によって 製造できる式 （5-1) で表される化合物を、 公知の方法 （Tetrahedron Lett. ， 40 ， p4133 (1972) ) に従って N -ァミノ化することにより、 式 (5-2) で表される化合 物を製造できる。 式 （5-2) の化合物と市販のアセチレン、 好ましくはジ t-プチル アセチレンを、 N, N-ジメチルホルムァミ ドゃジメチルスルフォキシド、 メタノー ' ルもしくはェタノールなどのアルコール系溶媒、 又はテトラヒドロフランもしくは ジォキサンなどのエーテル系溶媒中で、 好ましくは N， N-ジメチルホルムァミド中 で、 塩基の存在下、 室温または加熱することによって、 式 （5-3) で示される化合 物を得ることができる。 塩基としては、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシ ゥム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウムなどの無機塩基や、 トリェチルァミン、 N -メチルモルホリンなどの有機塩基が用いられる。 好ましくは炭酸力リゥムを用い る。 式 （5-3) で示される化合物を、 酸性条件下室温または加熱することで脱炭酸 と加水分解を行うことにより、 式 （5 - 4) で表されるカルボン酸を得ることができ る。 酸として、 硫酸、 塩酸、 トリフルォロ酢酸などが用いられるが、 より好ましく はトリフルォロ酢酸を用いて室温で行う。 式 （5-4) の化合物は、 上記と同様の方 法を用いて本発明の化合物へと導くことができる。
本発明の化合物を製造する際、 任意の工程で必要に応じて水酸基、 カルボキシル 基もしくはアミノ基等の官能基を保護'脱保護することができる。 保護基の種類、 保護 '脱保護の方法については、 当業者に良く知られたものを用いればよく、 例え ば 「プロテクティブ グ^/一プス イン オーガェンック シンセシス （T. W. グ リーンら著、 John Wiley & Sons, Inc.発行 1"1) 」 等を参考にすればよい。 また 、 本発明の化合物を製造する際、 任意の工程で必要に応じて官能基変換等を行うこ とができる。 具体的には、 クロ口化もしくはブロモ化等のハロゲン化反応、 置換反 応、 Wittig反応等を挙げることができる。 これらについても、 当業者に良くしられ た方法を用いればよく、 例えばラ口ック文献等を参考にすればよい。
一般式 （1 ) で示される本発明の化合物のうち、 塩を形成しうる官能基を有して いる化合物の薬学的に許容される塩としては、 例えば、 ナトリゥム塩、 力リゥム塩 等のアルカリ金属塩、 カルシウム塩、 マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、 亜鉛 塩等の無機金属塩、 トリェチルァミン、 トリエタノールァミンもしくはトリ.ヒドロ キシメチルァミノメタン等有機塩、 アンモ-ゥム塩、 塩酸塩、 臭化水素塩、 硫酸塩 、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸塩、 および酢酸塩、 プロピオン酸塩、 コハク酸塩、 乳酸塩、 リンゴ酸塩、 酒石酸塩、 クェン酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 メタン スルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩もしくはァスコ ルビン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。 これらの塩は一般式 （1 ) で表される化 合物と酸又は塩基を混合した後、 再結晶などの常法により得ることができる。 また、 本発明には、 一般式 （1 )で示される化合物又は薬学上許容される塩の水 和物、 エタノール溶媒和物等の溶媒和物も含まれる。 さらに、 本発明には、 一般式 ( 1 )で示される化合物のあらゆる互変異性体、 光学異性体等の存在するあらゆる 立体異性体、 およびあらゆる態様の結晶形のものも包含している。 これらは当業者 に良く知られているシリカゲルカラムクロマトグラフィー、 H P L C、 イオン交換 クロマトグラフィー、 再結晶等の方法を用いて、 適宜精製することができる。 前記光学異性体を純粋に得るためには、 当業者に公知の光学分割法を用いればよ レ、。 具体的には、 本発明の化合物もしくはその中間体が塩基性官能基を有する場合 には不活性溶媒中光学活性な酸 （例えば、 マンデル酸、 N—べンジルォキシァラニ ン、 乳酸などのモノカルボン酸類、 酒石酸、 o—ジイソプロピリデン酒石酸、 リン ゴ酸などのジカルボン酸類、 カンファースルフォン酸、 ブロモカンファースルフォ ン酸などのスルフォン酸類） と塩を形成させることができる。 また、 本発明の化合 物もしくはその中間体が酸性置換基を有する場合は光学活性なァミン （例えば 0! — フエネチノレアミン、 キュン、 キニジン、 シンコ-ジン、 シンコニン、 ストリキニー ネ等の有機アミン類） と塩を形成させることもできる。 塩を形成させる温度として は、 室温から溶媒の沸点の範囲が挙げられる。
—般式 （1 ) で表される化合物、 またはその薬学上許容される塩は、 PAR2の機能 亢進が関与する、 アレルギー疾患、 呼吸器疾患、 心血管系疾患、 神経系疾患、 炎症 性疾患、 神経性炎症性疾患、 皮膚疾患等の疾患の治療剤、 予防剤、 または進行防止 剤として有用である。
該疾患として具体的には、 関節炎 （変形性関節炎、 変形性関節症、 脊椎関節症、 痛風関節炎、 全身性エリテマトーデス、 若年性関節炎および慢性関節リウマチを含 む） 、 熱 （リウマチ熱並びにインフルエンザおよび他のウィルス性感染症関連熱） 、 一般的な感冒、 月経困難、 月経痙攣、 炎症性腸疾患， クローン病、 気腫、 急性呼 吸窮迫症候群、 ぜん息、 気管支炎、 慢性閉塞性肺疾患、 アルツハイマー病、 器官移 植毒性、 悪液質、 アレルギー反応、 アレルギー性接触過敏症、 癌 （例えば、 結腸癌 , 乳癌、 肺癌および前立腺癌を含めた固形腫瘍癌；白血病およびリンパ腫を含めた 造血悪性疾患；ホジキン病；再生不良性貧血、 皮膚癌および家族性腺腫ポリポーシ ス） 、 組織潰瘍、 消化性潰瘍、 胃炎、 限局性腸炎、 潰瘍性大腸炎、 憩室炎、 再発性 胃腸病変、 胃腸出血、 凝固、 貧血、 滑膜炎、 痛風、 強直性脊椎炎、 再狭窄、 歯周病 、 表皮水泡症、 骨粗しょう症、 人工関節インプラントのゆるみ、 ァテローム硬化症
(ァテローム硬化症性血小板破壌） 、 大動脈瘤 （腹部大動脈瘤および脳大動脈瘤） 、 結節性動脈周囲炎、 うつ血性心不全、 心筋梗塞、 発作、 大脳虚血、 頭部外傷、 脊 髄損傷、 神経痛、 神経変性疾患 （急性および慢性） 、 自己免疫疾患、 ハンティング トン病、 パーキンソン病、 片頭痛、 うつ病、 末梢神経障害、 痛み （背の下部および 首の痛み、 頭痛並びに歯痛） 、 歯肉炎、 大脳アミロイド血管障害、 ヌート口ピック (nootropic) または認識強化、 筋萎縮性側策硬化症、 多発性硬化症、 目の脈管形 成、 角膜損傷、 黄斑変性、 結膜炎、 異常創傷治癒、 筋肉もしくは関節の捻挫または 緊張、 腱炎、 皮膚疾患 （例えば、 乾癬、 湿疹、 強皮症および皮膚炎） 、 重症筋無力 症、 多発性筋炎、 筋炎、 滑液包炎、 熱傷、 糖尿病 （タイプ Iおよび I I糖尿病、 糖 尿病性網膜症） 、 J®瘍浸潤、 腫瘍成長、 腫瘍転移、 角膜傷跡、 強膜炎、 免疫不全疾 患 （例えば、 人のエイズ、 ネコの F L V、 F I V) 、 敗血症、 早産、 低プロトロン ビン血症、 血友病、 甲状腺炎、 サルコイドーシス、 ベーチェット症候群、 過敏症、 腎臓疾患等が挙げられる。 好ましくは、 関節炎 （変形性関節症、 脊椎関節症、 痛風関節炎、 全身性エリテマ トーデス、 若年性関節炎および慢性関節リウマチ等が挙げられる。 ） 、 皮膚炎、 発 熱、 ぜん息、 骨吸収、 心臓血管疾患、 月経困難、 早産、 腎炎、 ネフローゼ、 ァテロ ーム硬化症、 低血圧、 ショック、 又は疼痛を伴う神経組織由来の神経性炎症、 癌、 およびアルツハイマー病等の疾患が挙げられる。
また、 一般式 （1 ) で表される化合物、 またはその薬学上許容される塩は、 軟骨 や滑膜の細胞での PGE2放出を抑制し、 PGE2産生抑制剤としても有用である。
更に、 一般式 （1 ) で表される化合物、 またはその薬学上許容される塩は、 本明 細書実施例に示されるとおり、 インビポにおいて優れた抗搔痒活性を示し、 抗搔痒 剤として、 搔痒を伴う各種疾患の治療もしくは予防剤としても有用である。 接痒と して、 具体的には、 眼搔痒、 鼻搔痒、 皮膚搔痒、 全身性搔痒が挙げられる。 また、 搔痒を伴う疾患としては、 アトピー性皮膚炎、 皮膚搔痒症、 蓴麻疹、 接触性皮膚炎 、 乾癬、 乾皮症、 脂漏性皮膚炎、 神経性皮膚炎、 自己感作性皮膚炎、 毛虫皮膚炎、 虫刺症、 光線過敏症、 痒疹、 湿疹、 腎透析時搔痒症、 老人性皮膚搔痒症、 老人性乾 皮症、 果肉過敏症、 ォピオイド系鎮痛剤投与時の搔痒症、 皮脂欠乏性湿疹、 アトピ 一性角結膜炎、 アレルギー性角結膜炎、 感染性角結膜炎、 及び春季カタル等の疾患 に伴う搔痒等が挙げられる。 また、 本発明の化合物は、 内科系疾患 （悪性腫瘍、 糖 尿病、 肝疾患、 腎不全、 痛風、 甲状腺疾患、 血液疾患） 、 寄生虫、 真菌、 もしくは ウィルス等の感染症、 心因性のス トレス、 薬剤の過敏症、 又は妊娠などが原因とな る搔痒の予防又は治療剤としても有効である。 更に、 本発明の化合物は、 PAR2阻 害活性を有するため、 PAR2の生理作用を調べるための研究ツールとしても有用であ る。
以下、 本発明の化合物を有効成分として含有する、 上記疾患の治療剤、 予防剤、 または進行防止剤等を医薬品として用いる場合の投与量および投与形態などにつき 記述する。
本発明の化合物は、 経口または非経口投与、 好ましくは経口投与することができ 、 適切な添加剤、 基材、 担体とともに医薬組成物として経口または非経口投与に適 した種々の剤型で、 ヒトおよぴヒト以外の動物に使用される。 例えば、 経口的に投 与する場合、 通常用いられる投与形態、 例えば錠剤、 カプセル剤、 シロップ剤、 懸 濁液などで投与することができる。 非経口的に投与する場合、 溶液、 乳剤、 懸濁液 6 などの液剤を注射剤又は点眼剤として投与すること、 坐剤の型で直腸投与すること 、 軟膏剤、 クリーム剤、 ローションなどの経皮剤として投与すること等ができる。 このような投与剤型は、 通常の担体、 賦型剤、 結合剤、 安定化剤などの助剤と有効 成分を配合することにより一般的方法に従って製造することができる。 注射剤型で 用いる場合は、 水、 生理食塩水、 油、 ブドウ糖水溶液などの生理的に許容しうる担 体に溶解または懸濁し、 補助剤として乳化剤、 安定化剤、 浸透圧調整用塩、 溶解補 助剤、 または緩衝剤を必要に応じて含有してもよい。
経皮剤として投与する場合、 基剤の他必要に応じて、 安定化剤、 防腐剤、 乳化剤 、 懸濁化剤安定剤、 酸化防止剤、 香料、 充填剤、 あるいは他の経皮吸収促進剤など を添加することができる。 軟膏剤の基剤としては、 例えば脂肪油、 ラノリン、 ヮセ リン、 パラフィン、 プラスチベース、 グリコール類、 高級脂肪酸、 高級アルコール 等が挙げられ、 ローション剤の基剤としては、 例えばエタノール、 グリセリン、 グ リコール等が挙げられる。 液剤の基剤としては、 例えばエタノール、 水、 グリコー ル等が用いられる。
投与量、 投与回数は、 対象とする疾患、 患者の症状、 年齢、 体重等、 および投与 形態などによって異なるが、 経口投与する場合、 有効成分は通常は成人に対し 1日 あたり約 l〜1 0 0 0 m gの範囲、 好ましくは、 約 1 0〜5 0 0 m gの範囲を 1回 または数回に分けて投与することができる。 注射剤として投与する場合、 有効成分 は約 0 . 1〜約 5 0 O m gの範囲、 好ましくは約 3〜約 1 0 O m gの範囲を 1回ま たは数回に分けて投与することができる。
一般式 （1 ) で表される化合物の好ましいものとして、 以下の表 1〜表 2の化合 物が例示される。
表 1
Figure imgf000019_0001
表 2 8
Figure imgf000020_0001
以下、 実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、 本発明の技術的範囲はこ れら実施例に限定されるものではない。
実施例 1 (参考例 1 ) 9
(工程 1 )
(2E) - 3 -シァノ -2 -ヒドラゾノプロパン酸ェチル
Figure imgf000021_0001
ェチノレシァノピゾレべートナトリゥムェノラート (ethyl cyanopyruvate sodiu m-enolate) (7.8g) を酢酸 （40ml) とエタノール (40ml) に溶かし、 0°Cでヒドラ ジン 1水和物を加えた。 30分後室温にし、 一晩攪拌した。 反応液を濃縮後、 水、 ク ロロホルムを加え、 分液、 抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し、 目的物 （5.0g) を得 た。
^-NMR (400MHz, CDC13 ) δ ppm： 1.34—1.41 (m， 3H), 3.46(s), 3.63 (s), 4.26-4.3 8(m， 2H)， 6.52 (brs) , 8.50 (br)
(工程 2)
ェチル 5-フエニル -7- (トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1， 5 - a]ピリミジン- 2-カルボ キシレート
Figure imgf000021_0002
工程 1で得られた化合物 （5.0g) をエタノール （50ml) に溶かし、 炭酸カリ ゥム （l.Og) を加え、 加熱還流した。 3時間後、 4， 4， 4-トリフルォロ -1-フエニル _1 ， 3-プタンジオン（10.5g)を加え、 加熱還流した。 生じた結晶をろ過、 乾燥し、 目的 物 (4.0g)を得た。
'H-NMR (400MHz, DMS0 - d6) Sppm： 1.37 (t, 3H， J=7.1Hz) , 4.42 (q, 2H, J=7.1Hz) ， 7.44 (s, 1H), 7.57—7.65 (m， 3H), 8.31 - 8.38 (m， 3H)
(工程 3)
5-フエニル- 7- (トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1， 5-a]ピリミジン -2-カルボン酸力 リゥム
Figure imgf000022_0001
工程 2で得られた化合物 (4. 6g)、 ェタノール (50ml)、 1 N水酸化力リゥム水溶液 (15ml) を混ぜ、 加熱還流した。 30分後、 室温に冷却した。 生じた結晶をろ過、 乾 燥し、 目的物 （4. 2g) を得た。
丽 R (400MHz, DMS0-d6 ) δ ppm ： 6. 87 (s, 1H) , 7. 53 - 7. 59 (m， 3H)， 8. 02 (s， 1H)
, 8. 24-8. 31 (m, 2H) 実施例 2 (参考例 2 )
(工程 1 )
1- (4-ク口口フエニグレ）- 4， 4, 4-トリフノレオロブタンー 1, 3-ジオン
Figure imgf000022_0002
4-クロロァセトフエノン (4. 6ml) をテトラヒドロフラン (50ml) に溶力、し、 0 °Cに冷却後、 水素化ナトリウム （1. 55 g； 60%) を加えた。 15分後室温にし、 30 分攪拌した。 反応液を 0°Cに冷却し、 トリフルォロ酢酸ェチルを加えた。 2時間後、 室温にあげ、 さらに 1. 5時間攪拌した。 1 N塩酸を反応液に加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 目的物 （10. 6 g ) を得た。
^-NMR (400MHz, DMS0-d6 ) 5 ppm ： 7. 02 (s, 1H) , 7. 66 (d, 2H， J=8. 7Hz) , 8. 14 ( d, 2H, J=8. 7Hz)
(工程 2 )
ェチル 5 -（4-クロ口フエ-ル） - 7- (トリフルォロメチル）ピラゾ口 [l, 5_a]ピリミジ ン- 2 -力ノレボキシレー ト 2
Figure imgf000023_0001
工程 1で得た化合物と参考例 1 (実施例 1) の工程 1で得た化合物を用いて、 参考例 1の工程 2と同様の方法で目的物 （4.3g) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppra ： 1.47(t, 3H, J=7.1Hz) , 4.51 (q, 2H， J=7.1Hz ), 7.38 (s, 1H), 7.52- 7.57 (m, 2H), 7.71(s, 1H)， 8.07- 8.12 (m, 2H)
(工程 3)
5 -（4 -クロロフエ二ル)- 7- (トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1， 5 - a]ピリミジン- 2 -力 ノレボン酸力リウム
Figure imgf000023_0002
得た。 実施例 3 (参考例 3)
(工程 1)
2 -二ト口- N- 4-ペンテン - 1-
Figure imgf000023_0003
2-ニトロ- N-t -プトキシカノレポ二ノレベンゼンスノレフォンアミ ド (5.0g) を N，N- ジメチルホルムアミ ド （50ml) に溶かし、 炭酸カリウム （6.9g) 、 5—ブロモ一1 —ペンテン （2.2ral) を加え、 80°Cで加熱した。 4時間後、 反応液を水中に流し込み 、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣をトリフルォロ酢酸
(75ml) に溶かし、 2時間室温で静置した。 反応液を濃縮し、 トルエンで共沸した 。 減圧乾燥し、 目的物 （3.6g) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.65 (m, 2H), 2.09 (m, 2H)， 3.12 (q, 2H, J=6. 9Hz), 4.94- 5.03 (m， 2H)， 5.29 (brt, 1H, J=5.6Hz) , 5.72 (m, 1H)， 7.72- 7.78 (m, 2H), 7.87 (ra, 1H), 8.14 (m, 1H)
(工程 2)
N- {2- [(ベンジルォキシ）メチル J -2 -プロペン- 1-ィル卜 2-二ト口- N - 4 -ペンテン -
Figure imgf000024_0001
工程 1で得た化合物（1.8g)をトルエン (50ml) に溶かし、 2- [(ベンジルォキシ) メチノレ] —2-プロペン- 1ーォーノレ (1.4g) 、 トリフエ二ノレフォスフィン (2.3g) 、 ジ ェチルァゾジカルボキシレート （3.8ral) を混ぜ、 室温で攪拌した。 1時間後、 反応 液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲ ルカラム （300g、 酢酸ェチル：へキサン =1:4〜1:3) で精製し、 目的物 （2.3g) を得 た。
- ^-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm ： 1.58 (m, 2H), 1.96 (m, 2H), 3.29 (m, 2H), 3.9 l(s, 2H), 4.01 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.91-5.00 (m, 2H)， 5.17 (s, 111) , 5.26 (s， 1H), 5.68 (m, 1H)， 7.26-7.38 (m, 5H), 7.56— 7.67 (m, 3H), 8.02 (m, 1H)
(工程 3 )
6 - [(ベンジルォキシ)メチル [(2-二ト口フエニル)スルフォニノレ] -2, 3, 4, 7 -テト ラヒ ドロ- 1H-ァゼピン
Figure imgf000024_0002
工程 2で得た化合物（2.3g)をジクロロメタン （400ml) に溶かし、 第二世代 Grubb s触媒 （0. lg) を混ぜ、 反応液を還流した。 1時間後反応液を濃縮し、 残渣をシリカ ゲルカラム （150 g、 酢酸ェチル：へキサン =1:2) で精製し、 目的物 （2.0g) を得た LH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.89 (ra, 2H), 2.32 (m, 2H)， 3.57 (t, 2H, J=6. 1Hz), 3.96 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 5.85 (t, 1H, J=5.7Hz) , 7.27—7. 37 (ra, 5H), 7.57—7.68 (m, 3H)， 7.98 (m, 1H)
(工程 4)
tert-ブチノレ 6- [(ベンジルォキシ)メチル] -2, 3, 4, 7-テトラヒ ドロ- 1H -ァゼピン _1 - ート
Figure imgf000025_0001
工程 3で得た化合物 (2.0g) を N， N -ジメチルホルムアミド (50ml) に溶かし、 炭酸カリウム （2. lg) 、 ベンゼンチオール （0.77ml) を加え、 室温で 2時間攪拌し た。 Boc20 (2.2g) を加え、 1時間攪拌した。 反応液を水中に注ぎ、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム (200g、 酢酸ェチ ル:へキサン=1:10〜1:5) で精製し、 目的物 （1.5g) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm ： 1.38-1.46(ra, 4H), 1.75-1.84 (ra, 2H)， 2.18-2 .25 (m, 2H), 3.46-3.62 (m, 2H)， 3.85-4.03 (ra, 4H)， 4.29 (s, 2H)， 5.77 (t, 1H, J =5.6Hz) , 7.26- 7.38 (m, 5H)
(工程 5)
ァゼパン- 3 -ィルメタノール塩酸塩
Figure imgf000025_0002
工程 4で得た化合物 （1.5g) をエタノール （50ml) に溶かし、 10%Pd- Cを加え、 水素雰囲気下、 5時間攪拌した。 反応液をセライトろ過し、 ェタノールで洗浄した 。 ろ液を濃縮後、 乾燥し、 残渣に 4 N塩酸一ジォキサン溶液 （10ml) を加えた。 室 温で 2時間攪拌後、 反応液を濃縮した。 減圧乾燥し、 目的物 （0.77g) を得た。
^-NMR (400MHz, DMSO— d6) 5 ppm ： 1.24(m, 1H)， 1.47 (m, 1H)， 1.63— 1.99 (m, 5 H), 2.75 (m, 1H), 2.98-3.35 (m, 5H)， 4.86 (brs, 1H)， 9.04(brs, 1H), 9.23 (brs, 1H) 実施例 4 (参考例 4) (工程 1)
ェチル 2- {[(2_二トロフエニル）スルフォ -ル]アミノ} -4-ペンテノエ一ト
Figure imgf000026_0001
エタノール （20ml) を 0°Cに冷却し、 塩化チォニル （4.4ml) を滴下した。 30分後 、 ァリルグリシン （2.0g) を加えた。 30分攪拌後室温に上げ、 そのまま一晩攪拌し た。 反応液を濃縮し、 減圧乾燥した。 得られた粗生成物をクロ口ホルム （40ml) に 溶かし、 0°Cで塩化 0-二トロベンゼンスルホエル （4.2g) と トリエチルァミン （5.2 ml) を加え攪拌した。 3時間後、 水、 クロ口ホルムを加え、 分液、 抽出した。 有機 層を乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （200g、 酢酸ェチル：へキサン = 1:2 ) で精製し、 エステル （5.7g) を得た。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.11 (t, 3H, J=7.1Hz) , 2.58 (m, 2H)， 3.97 (q, 2H, J=7.1Hz), 4.28 (dt, 1H, J=8.8, 5.9Hz)， 5.12 - 5.19 (m， 2H), 5.69 (m, 1H), 6. ll(brd, 1H， J=8.8Hz) , 7.70-7.76 (m, 2H), 7.93 (ra, 1H)， 8.08 (m, 1H) (工程 2)
ェチル 2 - { 3-ブテン- 1 -ィル [(2 -二トロフエニル）スルフォニノレ]アミノ} - 4_ペンテ ノエート
Figure imgf000026_0002
(3-2)
参考例 3 (実施例 3) の工程 2と同様の方法により、 目的物 （1.9g) を得た。 -丽 R (400MHz, CDC13) δρριη ： 1.12 (t, 3H， J=7.2Hz) , 2.38 (m, 1H), 2.46—2. 59 (m, 2H)， 2.83 (m, 1H), 3.21 (m, 1H), 3.49 (m, 1H), 4.04 (ra, 2H), 4.71(dd, 1H ， J=9.2, 6.0Hz) , 5.03-5.24 (m, 4H), 5.67-5.88 (ra, 2H), 7.59 (m, 1H)， 7.69 (m, 2H), 8.06 (m, 1H)
(工程 3)
ェチル 卜 [(2-ニトロフエ-ル）スルフォニル ]- 2，3，6，7-テトラヒ ドロ - 1H-ァゼピ ン- 2 -カルボキシレート
Figure imgf000027_0001
参考例 3 (実施例 3) の工程 3と同様の方法により、 目的物 （1.5g) を得た。 ^- MR (400MHz, CDC13) 6 ppm ： 1.16 (t, 3H, J=7.1Hz) , 2.35-2.45 (m, 2H), 2. 65 (ra, 1H)， 2.87 (m, 1H), 3.48 (ra, 1H)， 3.83 (ra, 1H)， 4.03 - 4.15 (m， 2H)， 4.92 (d d， 1H， J=6.3, 3.8Hz)， 5.70—5.85 (ra, 2H) , 7.60-7.72 (m, 3H) , 8.10 (m, 1H)
(工程 4)
1_ベンジル 2-ェチル 2, 3, 6, 7-テトラヒドロ -1H-ァゼピン- 1， 2-ジカルボキシレー 卜
Figure imgf000027_0002
(式中、 Zはべンジルォキシカノレポエル基を表す。 ）
工程 3で得られた環化体 （0.55g) を N，N -ジメチルホルムアミド （20ml) に溶 かし、 室温で炭酸カリウム （0.64g) 、 ベンゼンチオール （0.24ml) を加え、 45分 攪拌した。 ベンジルクロ口ホルメート （0.4½1) を滴下し、 1時間攪拌した。 反応 液に水、 酢酸ェチルを加え、 分液、 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣 をシリカゲルカラム （100g、 酢酸ェチル：へキサン =1:6) で精製し、 目的物 （0.42g ) を得た。 ·
^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppra ： 1.12-1.28 (m, 3H)， 2.29 - 2.80 (m， 4H)， 3.65-4 .22 (m, 3H), 4.64-4.82 (m, 1H)， 5.04- 5.22 (m, 2H), 5.55- 5.68 (m， 2H), 7.27-7.3 8(m, 5H)
(工程 5 )
ェチノレ ァゼパン- 2-カノレポキシレート
Figure imgf000027_0003
工程 4で得られた化合物 （0.42g) をエタノール （15ml) に溶かし、 10%水酸化 パラジウムを加え、 水素雰囲気下室温で 3時間激しく澄拌した。 反応液をセライト ろ過し、 ろ液を濃縮後減圧乾燥し、 目的物 （0.2g) を得た。
XH-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.27 (t, 3H, J=7.1Hz), 1.54-1.78 (m, 7H)， 2. 09 (m, 1H) , 2. 72 (dt, 1H, J=14. 2, 5. 9Hz)， 3. 05 (dt, 1H, J=14. 2, 5. OHz) , 3. 49 ( dd， 1H， J=9. 3, 5. OHz) , 4. 17 (q, 2H, J=7. 1Hz)
(工程 6 )
2 - ( { [tert-ブチル（ジメチノレ）シリル]ォキシ }メチノレ) -卜 [ (2 -二ト口フエ二ノレ）スル フォニノレ] -2, 3， 6， 7 -テトラヒドロ- 1H -ァゼピン
Figure imgf000028_0001
工程 3で得られた化合物 （1. 45g) をジクロロメタン （50ml) に溶かし、 - 78°Cに 冷却後、 ジイソブチルアルミニウムハイドライド （DIBAL) (0. 93M in hexane, 9. 5ral) を滴下した。 30分後、 0°Cに昇温し、 2時間後、 DIBAL (3ml) を追加した。 30 分後、 メタノールを加え反応を停止後、 反応液を酒石酸 NaK (30g) の水溶液中に流 し込み、 室温で 2時間攪拌した。 有機層を抽出後、 乾燥、 濃縮し、 粗生成物 （1. 2g ) を得た。 粗生成物（l. Og)を N， N-ジメチルホルムアミド （20ml) に溶かし、 室温 で t -ブチ^/ジメチノレクロロシラン （0. 63g) 、 イミダゾーノレ (0. 29g) をカロえた。 1 時間攪拌後、 反応液を水中に流し込み、 酢酸ェチル加え分液抽出した。 有機層を水 洗、 乾燥、 濃縮後、 残渣をシリカゲルカラム （80g、 酢酸ェチル：へキサン =1 : 4) で 精製し、 目的物 (1. 25g) を得た。
X H- MR (400MHz, CDC13 ) δ ppra ： 2. 28-2. 64 (m, 4H) , 3. 32 (m, 1H) , 3. 53 (d, 1H, J=11. 8， 5. 3Hz) , 3. 77 (d, 1H, J=ll. 8, 8. 4Hz) , 3. 86 (dt, 1H, J=15. 0, 4. 2Hz) ,
4. 14 (m, 1H)， 5. 64 (m, 1H)， 5. 75 (m, 1H)， 7. 60-7. 73 (m, 3H)， 8. 12 (m, 1H)
(工程 7 )
2一 ( { [tert-プキ 'レ ^キ /レ、 、、ノ Π
Figure imgf000028_0002
工程 6で得られた化合物 （1. 25g) を N， N-ジメチルホルムアミド （20ml) に溶 かし、 メルカプト酢酸 （0. 41ml) 、 水酸化リチウム （0. 28g) を加え、 室温で攪拌 した。 1時間後、 反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に流し込み、 酢酸ェチ ルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄後、 乾 燥、 濃縮し、 粗生成物 （0. 71g) を得た。 得られた粗生成物 （0. 36g) をエタノール (10ml) に溶かし、 10%Pd- C (0. lg) を加え、 水素雰囲気下 6時間攪拌した。 反応 液をセライトろ過し、 ろ液を濃縮、 減圧乾燥し、 目的物 （0.32g) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) δ ppm ： 0.05 (s, 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.23 (m, 1H), 1.4 9-1.77 (m, 7H), 2.63— 2.78 (m， 2H)， 3.08 (m, 1H), 3.37 (dd, 1H， J=9.8, 8.5Hz) , 3.50 (dd, 1H， J=9.8, 4.5Hz) 実施例 5 (参考例 5)
卜 [(2—二トロフエ-ノレ）スノレフォニノレ]ァゾカン- 4， 5-ジォーノレ
Figure imgf000029_0001
上記実施例と同様な方法で製造できる 1-[ (2-ニトロフエニル)スルフォニル] - 1 ,2， 3, 4， 7, 8-へキサヒドロアゾシン （O.lg) をァセトニトリノレ (4ml) 、 水 （1ml) に溶かし、 N-メチルモルホリン- N-ォキシド （0.08g) 、 四酸化オスミウム （10%、 0.09g) を加え、 室温で 3日間攪拌した。 反応液をろ過し、 ろ液に水、 酢酸ェチルを 加え分液、 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 目的物 （O.llg) を得た。 ^- MR (400MHz, CDC13 ) δ ppra ： 1.42-1.87 (m, 6H)， 3.07-3.20 (m, 2H)， 3.28-3 .48 (m, 2H), 3.83 (ra, 2H)， 4.51 (d, 1H， J=4.6Hz) , 4.80 (d, 1H， J=5.2Hz) , 7.81— 8.02 (m, 4H) 実施例 6 (参考例 6)
ベンジノレ 4, 5-ジヒドロキシァゼパン -1 -力ノレボキシレート
Figure imgf000029_0002
テトラヒドロフラン （16ml) に 30%過酸化水素水 （0.1½1) 、 ギ酸 （0.70ml) を 加え 0°Cに冷却後、 上記実施例と同様の方法で製造できる ベンジル 2， 3, 6, 7-テト ラヒドロ- 1H-ァゼピン -1-カルボキシレート （0.27g) を加えた。 一晚攪拌後、 反応 液にチォ硫酸ナトリゥム水溶液を加え濃縮した。 13N7] ^酸化ナトリゥム水溶液 （3ral ) を加え室温で 2時間攪拌後、 水、 酢酸ェチルを加え分液、 抽出した。 有機層を水 洗、 乾燥、 濃縮し、 目的物 （0.25g) を得た。 'H- MR (400MHz, CDC13) δ pptn ： 1.62-1.78 (ra, 2H), 1.99— 2.13 (m, 2H), 2.80 (b rs, 2H), 3.23 - 3.70 (m, 6H)， 5.12 (s, 2H)， 7.26-7.40 (m, 5H) 実施例 7
1- {[5 -フエ-ル- 7- (トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1,5 - a]ピリミジン- 2-ィル]カル ボュノレ }ァゾカン- 4-ォーノレ
1 - {[5-フエニル- 7 -(トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1， 5- a]ピリミジン- 2-ィル]カル ボニノレ }ァゾカン -3 -オール
Figure imgf000030_0001
上記実施例と同様の方法で製造できる 1- [ (2-二トロフエニル）スルフォエル] - 1 ,2，3,4，5,8-へキサヒドロァゼシン （0.5g) をテトラヒドロフラン （10ml) に溶 かし、 0°Cでポラン （テトラヒドロフラン溶液、 1.15M、 2.2ml) を加えた。 2時間攪 拌後、 水を加え反応を停止し、 3N水酸化ナトリウム水溶液 (6ml) 、 30%過酸化水 素水 （3ml) を加え、 室温で 5時間攪拌した。 酢酸ェチル、 水を加え、 分液、 抽出し た。 有機層をチォ硫酸ナトリウム水溶液、 水、 飽和贪塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮し 、 粗生成物 （0.5 ） を得た。 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド （10ml) に溶かし、 室 温で、 炭酸カリウム （0.7g) 、 ベンゼンチオール （0.26ral) を加え、 40分攪拌した 。 反応液をセライトろ過し、 ろ液に参考例 1 (実施例 1) で得られる化合物 （0.59 g) 、 WSCI (0.39g) 、 HOBt (0.46g) を加え、 一晩攪拌した。 反応液を飽和塩化ァ ンモニゥム水溶液に流し込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 水、 飽和食塩水で洗浄後、 乾燥、 濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムで精製し、 3_0H体 （0.3¾) 、 4- 0H体 （0.0 ） を得た。
4- 0H体
'H- MR (400MHz, CDC13 ) δρρηι ： 1.44-2.26 (m, 8H), 3.30-4.37 (m, 5H), 7.25 (m 1H)， 7.54-7.60 (ra, 3H), 7.68 - 7.72 (m， 1H), 8.10- 8.16 (m， 2H)
3 - OH体
^-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppra ： 1.45- 1.97 (m, 8H), 3.22-4.50 (m, 5H), 7.25 (m ， 1H), 7.54-7.60 (m, 3H)， 7.69-7.74 (m, 1H), 8.10 - 8.17 (m， 2H) 実施例 8
(1 - {[5-(4-クロロフエ二ル)- 7- (トリフルォロメチル)ピラゾ口 [1, 5-a]ピリミジン- 2-ィル]カルボ二ノレ }ァゼパン -3-ィル)メタノ一ノレ
Figure imgf000031_0001
参考例 3 (実施例 3 ) で得た化合物 (0.74g) を N， N-ジメチルホルムアミド (1 5ml) に溶かし、 N-ヒドロキシべンゾトリアゾール (0.41g) 、 参考例 2 (実施例 2 ) で得たァミン (0.40g) 、 1_ェチル _3_(3， -ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド （0.46g) を加え、 室温で一晩攪拌した。 反応液に、 水、 酢酸ェチルを加え、 分液、 抽出した。 有機層を、 飽和塩化アンモニゥム水溶液、 飽和重曹水、 水、 飽和 食塩水で洗浄、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をジイソプロピルエーテ ルで洗浄、 ろ過、 乾燥し、 目的物 （0.71g) を得た。
LH-NMR (400MHz, CDC13 ) δ ppm ： 1.33-2.20 (ra, 7H), 3.30-3.65 (tn, 4H), 4.05-4 .43 (ra, 2H)， 7.22—7.25 (m, 1H), 7.54 (d, 2H, J=8.5Hz), 7.62—7.67 (m， 1H), 8.09 (d, 2H, J=8.5Hz) 実施例 9
(1 - { [5-フエニル- 7- (トリフルォ口メチル）ピラゾ口 [1, 5-a]ピリミジン- 2 -ィル]力 ルポ二ル}ァゼパン- 2 -ィル）メタノ一ノレ
Figure imgf000032_0001
実施例 8に従い縮合後、 生成物 （0.41g) をテトラヒドロフラン （lOtnl) に溶か し、 室温でテトラプチルァンモニゥムフノレ才ライド ( 1 M-テトラヒドロフラン溶液 、 1.0ml) を加えた。 1時間後、 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液中に流し込み 、 酢酸ェチルで分液、 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣をジイソプロ ピルエーテル一エタノールから結晶化し、 ろ過、 乾燥し、 目的物 （0.21g) を得た
^- MR (400MHz, CDC13) δ ppm ： 1.20-1.55 (m, 3H), 1.76-2.20 (m, 5H), 2.90-3 .25 (m, 1H)， 3.60— 3.85 (m, 2H), 4.23-4.38 (m, 1H)， 4.44— 4.84 (m, 1H), 7.28—7.3 2(m, 1H)， 7.54-7.60(m, 2H), 7.69-7.73 (m, 1H)， 8.10-8.15 (m， 2H) 実施例 10
ェチル 1 - {[5 -（4-クロロフエニル） - 7 -（トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1,5- a]ピリ ミジン- 2-ィル]カルボ二 }ピぺリジン- 2-カルボキシレート
Figure imgf000032_0002
参考例 2 (実施例 2) で得た化合物とピペコリン酸ェチル塩酸塩から、 実施例 8 と同様の方法により目的物 （40 g) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC13) 6 ppm ： 1.26 - 1.35(m， 3H), 1.36-1.90 (m， 5H), 2.27- 2.42 (m, 1H), 3.00-3.40 (tn, 1H), 4.20-4.33 (ra, 2H), 4.50 - 4.80 (m， 1H)， 5.50-5. 58 (m, 1H)， 7.22-7.26 (ra, 1H)， 7.50-7.56 (ra, 2H)， 7.62-7.66 (m, 1H), 8.06-8.12 (m, 2H) 実施例 11
卜 {[5- (4-クロロフエ-ル) - 7_(トリフルォロメチル）ピラゾ口 [1，5 - a]ピリミジン-
Figure imgf000033_0001
実施例 10の化合物 (40g) をエタノーノレ (500ml) に溶かし、 IN水酸化ナトリ ゥム水溶液を lOOral加え、 70°Cで 1時間加熱攪拌した。 水を加えエタノールを濃縮後 、 エーテルを加え、 分液、 抽出した。 水層を 1N塩酸で酸性にし、 酢酸ェチルで抽出 した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 生じた結晶をジイソプロピルエーテルでリバ ルブ洗浄し、 目的物 （32.5g) を得た。
^-NMR (400MHz, CDC13 ) δ ppm ： 蘭 R (400MHz, DMS0-d6) δ ριη ： 1.29-1. 78 (m， 5H)， 2.10-2.28 (m, 1H), 2.85 - 3.28 (m, 1H), 4.10-4.53 (m, 1H), 5.02—5.23 (m, 1H) , 7.17 (m, 1H) , 7.63-7.69 (m， 2H)， 8.26-8.40 (m， 3H) 実施例 12
1 - {[5_(4-クロロフエ二ル)- 7- (トリフルォロメチル)ピラゾ口 [1,5-a]ピリ
2 -ィノレ]カルボ二ル}ァゼパン- 3-カルボン酸
Figure imgf000033_0002
ジクロロメタン （ ） 、 塩化ォキザリル （0.26ml) を混ぜ、 - 78°Cに冷却した 。 ジメチルスルフォキシド （0.28ml) を滴下し、 10分攪拌した。 実施例 8で得られ たアルコール （0.67g) のジクロロメタン （10ml) 溶液を滴下し 30分攪拌後、 トリ ェチルァミン （1.5tnl) を加えた。 20分後 0。Cに温度を上げ、 さらに 1時間攪拌した 。 反応液を飽和塩化アンモニゥム水溶液に流し込み、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 粗生成物 （O.TOg) を得た。 得られた粗生成物をジォキ サン （20ml) 、 t -ブタノール （δηιΐ) に溶かし、 2-メチル -2 -ブテン (0.5ml) リン 酸二水素ナトリウム （0.64g) を加え、 室温で亜塩素酸ナトリウム （0.51g) の水溶 液 （5ml) を滴下した。 30分後、 反応液に水中に流し込み酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣をジイソプロピルエーテルで結晶化した。 ろ過 、 乾燥し、 目的物 （0.59g) を得た。
LH- NMR (400MHz, CDC13) δ ppm ： ^- MR (400MHz, DMSO- d6) δ ppra ： 1.40-2. 00 (m, 6H), 2.85 (m, 1H), 3.20 - 3.54 (m, 2H)， 3.83-4.28 (m, 2H)， 7.23 (s, 1H), 7 .64-7.68 (m, 2H)， 8.27-8.40 (ra, 3H) 実施例 13
5, 7-ジフエ二ルビラゾロ [1, 5-a]ピリジン- 2-カルボン酸
Figure imgf000034_0001
0-メシチレンスルフォニルヒ ドロキシァミン （2.0g) をジクロロメタン （20ml) に溶かし、 0°Cに冷却後、 公知化合物であるピリジン （L2g) を加えた。 10分後、 室温に上げ、 さらに 2時間攪拌した。 反応液を濃縮、 減圧乾燥後、 Ν,Ν-ジメチル ホルムアミ ド （20ml) に溶かし、 室温で、 炭酸カリウム （1.4g) 、 ジ- 1 -プチルァ セチレンカルボキシレート （2.3g) を加えー晚攪拌した。 反応液に水、 酢酸ェチル を加え、 分液、 抽出し、 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮した。 残渣を、 シリカゲルカラ ム （200g、 酢酸ェチル：へキサン =1:5) で精製し、 目的物とピリジンの混合物 （1.0 g) を得た。 このまま、 ジクロロェタン （10ml) に溶かし、 トリフルォロ酢酸 （5ml ) を加え、 5時間、 65°Cで加熱攪拌した。 反応液を濃縮後、 水、 酢酸ェチルを加え 分液、 抽出した。 有機層を水洗、 乾燥、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム （40g、 クロ口ホルム：メタノール =10:1) で精製し、 カルボン酸 （0.2g) を得た。 Rf=0.3 (クロ口ホノレム：メタノ一ノレ =10： 1) 実施例 14
1-[(5, 7 -ジフエ二ノレピラゾ口 [1， 5-a]ピリジン -2-ィル）カルボニル]ピぺリジン- 4 - オール
Figure imgf000035_0001
実施例 13で得られたカルボン酸 （0.04g) を用い、 実施例 8と同様の方法によ り目的物 （0.04g) を得た。
1.54-1.69 (ra. 2H) , 1.87-2.05 (ra, 2H), 3.39 (ra, 1H)， 3.57 (m, 1H) , 3.99 (ra, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.38 (m, 1H)， 7.03 (s, 1H)， 7.20 (d, 1H, J=2.0Hz) , 7.39—7.56 (m， 6H), 7.64-7.7 l(m, 2H)， 7.75 (d, 1H, J=2.0Hz) , 7.92- 7.98 (ra, 2H)
上記実施例と同様な方法により、 以下の表 3〜表 15に示す化合物を製造した。 尚、 上記実施例及び以下の表中の構造式において立体配置の表示がある場合、 これ らは相対的な立体配置を表しており、 本明細書実施例で得た化合物はラセミ体であ る。
， ，
2H) 1H),
Figure imgf000036_0001
，
， 1H), 1H),
， 1H),
， 2H), ，
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
ε θ請 zdf/ェ:) <ι εζ.ζ.οεο/δοοζ OAV
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
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0
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Z
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Z WO請 Zdf/ェ:) d
Figure imgf000046_0001
ΖΖΐ ΙΟ/ ΟΟΖάΤ/ LDd C..0f0/S00Z OAV
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
実施例 15
製剤例 1 ：錠剤の製造
化合物 37 (20mg/錠剤）、 乳糖 （70mg/錠剤） 、 トウモロコシデンプン （17mg/錠 斉 IJ) 、 低置換度ヒドロキシプロピルセルロース （8mg/錠剤） 、 ヒドロキシプロピル セルロース （4mg/錠剤） 、 及びステアリン酸マグネシウム （lmg/錠剤） を混合し、 必要に応じて造粒した後、 打錠することで、 錠剤を製造することができる。 実施例 16
製剤例 2 ：錠剤の製造
化合物 37 (20mg/錠剤）、 D -マンニトール （60mg/錠剤） 、 リン酸水素カルシゥ ム （25mg/錠剤） 、 カルメロースカルシウム （8mg/錠剤） 、 ヒ ドロキシプロピルセ ルロース （4mg/錠剤） 、 及びタルク （3mg/錠剤） を混合し、 必要に応じて造粒した 後、 打錠することで、 錠剤を製造することができる。 実施例 17
製剤例 3 ：注射用液剤
精製水 (2mL) に、 化合物 37 (200 m g ) およびエリスリ トール （250 mg) を溶解し、 非経口投与用液剤を調製する。 実施例 18
製剤例 4 ：クリーム
化合物 37 (2 g) にクロタミトン 5 g、 ュッコール （TS— 10) 5 g、 流動 パラフィン 3 g、 ミリスチン酸イソプロピル 15 gを加え、 70°Cに加温して溶解 する。 これにカルボキシビ-ルポリマー 1 gを水 60 gに膨潤した溶液を加え、 攪 拌して乳化する。 次に、 ジイソプロパノールァミン 0. 5 gを水 9. 75 gに溶力 した溶液を加え、 均一になるまで攪拌して化合物 37を有効成分として含有するク リームを得る。 実施例 19
製剤例 5 ：油性軟膏 化合物 3 7 ( 1 0 g ) を精製水 （3 0 g ) に溶解させ、 へキシレンダリコール （ 1 2 0 g ) と混合する。 これを溶融させた白色ワセリン （7 0 0 g ) 、 白色ヮック ス （8 0 g ) とプロピレングリコールステアレート （2 0 g ) の混合物に添加し、 温度を下げながら均質に攪拌して化合物 3 7を有効成分として含有する軟膏を得る 0
実施例 2 0
Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR) を用いた細胞内カルシウム濃度測定 [材料と方法]
牛胎児血清 10% (10%FBS)添加 DMEM培養液 （インビトロジェン社） を用いて培養 したヒト胎児腎臓由来細胞株 HEK293細胞を 2. 5X105 cells/mlに調製し、 ポリ Dリジ ンでコートした 9 6穴黒色プレート （透明底） (ファルコン社) に8 Ο μ ΐ/well播ぃ て、 炭酸ガス培養装置で一晚培養した。 Hanks_20mM Hepes緩衝液 (pH7. 4) で調製 した FLIPR Calcium Assay Kit (Molecular Devices社） を細胞に 80 // 1/well添加し て、 1時間炭酸ガス培養装置にて培養した。 Hanks- 20mM Hepes緩衝液 (pH7. 4) で、 0. 0005%に調製した trypsin (SIGMA社 T8642)を、 96穴 V底ポリプロピレンプレー ト （ヌンク社） に添加して試薬プレートとした。 FLIPR (Molecular Devices社） で 測定する直前に、 Hanks-20mM Hepes緩衝液 (pH7. 4) で調製した被検化合物を、 細 胞に 40 μ 1/^11添加し、 プレートシェーカーで攪拌した。 被検化合物を添加した細 胞プレートと試薬プレートを FLIPRにセットし、 細胞内カルシウム濃度の変化を CCD カメラにて検出した。 測定は室温で 70秒間行い、 試薬プレートから細胞プレートへ の試薬の添加 (50 μ 1/well)は、 FLIPR本体内蔵の 96well自動分注機で行った。
[結果] 被検化合物の細胞内カルシウム上昇抑制率 （％) を、 表 1 6に示した。 表 1 6 化合物 化合物濃度 抑制率 （％) 化合物 1 10Mg/ml 76.7
化合物 6 10 μ g/ml 81.8
化合物 8 10 μ g/ml 83.6
化合物 15 10 μ g/ml 59.0
化合物 18 10 M g/ml 41.0
化合物 26 10 g/ml 81.9
化合物 36 10 μ g/ml 36.9
化合物 41 10 g/ml 45.2
化合物 47 10 μ g/ml 54.8
上記の結果から、 本I明の化合物が PAR2阻害活性を示すことがわかる 実施例 21
ヒト滑膜様細胞株 SW982を用いた PGE2量の測定
SW982細胞を 2.5xl05細胞/ mlになるように各培地で希釈し、 96穴プレートに 100 μΐ/wellの細胞を播きこんだ。 炭酸ガス培養装置内で一晩前培養した後、 培地を除 去し、 S ^g/ml 化合物入り培地を /well添加した （コントロール群、 コン ト口ールぺプチド群、 ァゴニス トぺプチド単独群、 IL- 1 β群には 0.1%DMS0含有培地 を添カ卩した） 。 化合物を入れたゥエルには 500 ァゴ-ス トペプチド入り培地 を 20 xl /well 添加した （終濃度は 4 μ g/ml化合物； 100
Figure imgf000051_0001
ァゴニストぺプチ ト） 。 コントロール群のゥェルには各培地を 20μ 1 /well、 コントロールペプチド 群のゥエルには 500 μΜ コントロールペプチド入り培地を 20 1 /well (終濃度 10 Ο Μ) 、 ァゴニス トペプチド単独群のゥエルには 500μΜァゴニス トペプチド入り 培地を 20 i l /well (終濃度 100/zM) 、 IL- 1 ]3群のゥエルには 50ng/ml IL - 1 β入 り培地を 20 1 /well (終濃度 10ng/ml) の割合で添加した。 24時間後 （N=3) に 各上清を回収し -80°Cで測定時まで保管した。 各上清中の PGE2量の測定は、 プロス タグランジン E2 EIA (Cayman chemical 514010) を用いて行った。 コントローノレぺ プチドの PGE2量の値'を 阻害率 100%、 ァゴ-ストペプチドの PGE2量を阻害率 0% とし て、 各化合物の PGE2産生阻害率を計算した。 ヒト滑膜様細胞株 SW982の各刺激によ る PGE2産生量 （pg/ral) を表 1 7に示した。
表 1 7
刺激剤 PGE2産生量 （pg/ml)
SLIGRL (ァゴニス トペプチド）
LSIGRL (コントロールペプチド)
また、 被験化合物の PGE2産生阻害率 （％) を表 1 8に示した。
表 1 8
0.2ο μ g/ml 1 μ g/ml 化合物 1 47 87
化合物 2 43 68
表 1 7および表 1 8の結果から、 滑膜細胞の PAR2が活性化されると炎症■疼痛増 悪因子である PGE2の放出がおこること、 また本発明により見出された PAR2阻害剤は 、 これらの PAR2の活性化に伴って起こる PGE2の産生を阻害可能であることがわかる
実施例 2 2
PAR2の痒み惹起活性
7週齢の雄 ICRマウスの肩背部皮内にァゴニストぺプチドまたはコントロールぺプ チドを 50ρηιΟ1/20 μ 1投与した。 投与後 10分間、 後肢で投与部付近を引つかく行動を 計測した （後肢が地面から離れて、 再度戻るまでを 1回と計測した） 。 結果を表 1 9に示した。 この結果から、 ァゴ-ストペプチド （配列番号： 1 ) を投与した群は 、 コントロールペプチド （配列番号： 2 ) を投与した群と比較して、.著しく投与部 位付近を弓 Iつかく回数が多いことがわかつた。
更に、 化合物 1の化合物 （2 0 0 mg/kg) を経口で投与した後、 投与化合物の血中 濃度を考慮して 30分後にァゴニストペプチドを投与した。 上記と同様にァゴニスト ペプチド投与後 10分間、 後肢で投与部付近を引つかく行動を計測した。 結果を表 2 0に示した。 この結果から、 化合物 1の化合物により、 ァゴニス トペプチドにより 惹起された引つかき行動が抑制されることがわかった。
表 1 9 投与液 引つかき回数 生理食塩水 （ペプチド溶解溶媒）
SLIGRL (ァゴニストぺプチド）
LSIGRL (コントロールペプチド)
表 2 0 投与液 引つかき回数 化合物 1+ SLIGRL 12回
SLIGRL 2 回
実施例 2 3
Substance P誘発マウス痒み関連行動抑制作用
アトピー性皮膚炎患者の病変部では神経ぺプチドである Substance P ( S P ) 含 有神経線維の増加 （Tobin D et al. J Allergy Clin Immunol, 90, 613-22 (1992) ) 及ぴ S Pに対する反応性の増加 （Gianetti A et al. Br J Dermatol, 121, 681 - 8 (1989) ) が報告されている。 一方、 S Pをマウス頸背部に投与すると痒み関連行 動が誘発 (Kuraishi Y et al. Eur J Pharmacol, 275, 229 - 33 (1995)) され、 ある 種の抗アレルギー剤で抑制されること （Inagaki N et al. Eur J Pharmacol, 400, 73-9(2000)) が報告されている。 そこで、 本発明化合物の搔痒抑制作用を検証す るため、 SP誘発痒み関連行動に対する作用を指標として評価した。 BALBん系雄性 マウスをあらかじめ観察用ケージに 1匹ずつ移し、 観察環境に慣れさせた後、 頸背 部皮下に SPを投与 ^OC^g/mouse)し、 投与後観察ケージに戻して、 以後 60分間の 痒み関連行動を計測した。 各被験薬物は 0.5% MC溶液に懸濁し、 20 mg/kgと 50 mg/k gの用量で SP投与 60分前に経口投与した。 搔痒抑制作用の評価は 0.5% MC溶液投与 群に対する抑制率を指標とし、 下記のように算出した。 なお、 比較例としては搔痒 抑制作用を持つとされる抗ァレルギ一剤 Oxatomideを 50 mg/kg投与した。
数 1
0.5% MC溶液群における計測数 -被験薬物群における計測数
抑制率 = xlOO
0.5% MC溶液群における計測数 その結果、 表 21に示す通り本発明化合物の搔痒抑制作用強度は抗ァレルギ一剤 Oxatomideと同等又はそれ以上であることが判明した。
表 21
Figure imgf000054_0001
実施例 24
O V A誘発マウス 2相性皮膚炎抑制作用
本発明の PAR- 2アンタゴニストの炎症抑制作用を検証するため、 ヒスタミン関与 の強い即時型及び炎症性細胞の浸潤が強い遅発型の両反応を示す OVA誘発マウス 2相性皮膚炎モデルにて評価した。 I CR系雄性マウスに卵白アルブミン （OVA ) l/ gを A l (OH) 3lmgとともに腹腔内投与して感作を誘導した。 感作 14 日目に O VA10 / g (20 /z l/ear)を耳介内に直接投与してアレルギー反応を惹起し た。 比較として同容量の生理的食塩水を耳介內に投与した。 被験薬物は 0. 5% MC水 溶液に懸濁し、 惹起の 1時間前に経口投与 （10 mg/kg, 50 mg/kg) した。 惹起 1時 間後及び 2 4時間後に耳介厚を測定し、 惹起前の耳介厚との差を算出した。 皮膚炎 抑制作用の評価は 0. 5% MC溶液投与群に対する抑制率を指標とし、 即時型および遅 発型ともに下記のように算出した。 なお比較例として抗ヒスタミン作用を有する抗 アレルギー薬であるォキサトミド （O x a t o m i d e ) を用い、 0. 5% MC水溶液 に懸濁し、 惹起の 1時間前に経口投与した。 惹起 1時間後の耳介厚の増加はヒスタ ミンなどの化学伝達物質による浮腫であり、 これを即時相と規定した。 2 4時間後 のそれは好酸球などの炎症性細胞の浸潤によるものであり、 これを遅発相と規定し た。
[ (0. 5%MC溶液群の耳介厚増加一生理的食塩水群の耳介厚增加） 一 （被験薬物群の耳介厚増加一生理的食塩水群の耳介厚増加） 〕 抑制率 X 100
0. 5%MC溶液群の耳介厚増加―生理的食塩水群の耳介厚増加 その結果、 表 2 2に示す通り本発明の化合物は即時相及び遅発相の両方を抑制し た。 これに対して、 抗ヒスタミン作用を有する抗アレルギー薬であるォキサトミド は、 即時相は強く抑制したが、 遅発相に対しては無効であった。 表 2 2
Figure imgf000055_0001
産業上の利用可能性 本発明により、 P 2阻害活性を有し、 アレルギー性疾患、 皮膚疾患、 又は疼痛も しくは搔痒を伴う疾患等の、 種々の疾患の治療剤又は予防剤として有用な、 ピラゾ 口ピリジン化合物及びピラゾ口ピリミジン化合物を提供することが可能になった。 配列表フリーテキスト
配列番号 1 ： ァゴニストペプチド
配列番号 2 ： コント口ールぺプチド

Claims

Figure imgf000057_0001
〔式中、 ； 1 は水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基、 置换ァミノ基 、 または水酸基、 カルボキシル基、 メルカプト基、 アミノ基もしくは置換アミノ基 で置換されたアルキル基を表し、
mは 1〜3の整数を表し、 mが 2以上の整数を表す場合 R 1 は同一もしくは異なつ ていてもよく、
R 2 はハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 シクロアルキル 基、 アルコキシ基、 又はアルキルチオ基を表し、
nは 0〜4の整数を表し、 nが 2以上の整数を表す場合 R 2は同一もしくは異なつ ていてもよく、
環 Aは 5〜 8員の飽和もしくは不飽和含窒素複素環を表し、
R 3 は、 水素原子、 アルキル基、 ハロアルキル基、 または置換もしくは無置換のァ リール基を表し、
R 4および R 5 は、 独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 アルキル基、 アルケニル 基、 アルキエル基、 シクロアルキル基、 アルコキシ基、 アルキルチオ基またはハロ アルキル基を表し、
Xは C R 6 (R sは水素原子またはアルキル基を表す） または窒素原子を表す。 〕 で表される化合物、 またはその薬学上許容される塩。
2 . 式 （1 ) において、 R 3がハロアルキル基である、 請求項 1に記載の化合物 、 またはその薬学上許容される塩。
3 . ハロアルキル基が、 トリフルォロメチル基である、 請求項 2に記載の化合物 、 またはその薬学上許容される塩。
4 . 請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する、 PAR2阻害剤。
5 . 請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する、 医薬組成物。
6 . 請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する、 抗搔痒剤。
7 . 請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する、 鎮痛剤。
8 · 請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する、 PGE2産生抑制剤。
9 . 請求項 1〜請求項 3のいずれかに記載の化合物又はその薬学上許容される塩 を有効成分として含有する、 抗炎症剤。
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