CN108697694A - Gabaa受体调节剂用于治疗发痒的用途 - Google Patents

Gabaa受体调节剂用于治疗发痒的用途 Download PDF

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Abstract

提供了用于治疗发痒的化合物，其中该化合物包含通式(1a)、通式(1b)或通式(1c)。本发明的化合物是正向别构α2和/或α3GABAA受体调节剂。

Description

GABAA受体调节剂用于治疗发痒的用途
技术领域
本发明涉及α2和α3 GABAA受体的正向别构调节剂用于治疗发痒的用途。
背景技术
发痒(拉丁语瘙痒)是令人不愉快的皮肤感觉，其引起了抓痒的欲望。发痒的强度可以是轻度，中度或导致睡眠障碍、不适和增加的烦躁或一般压力的重度。普遍的发痒症状可以与多种不同原因有关。发痒可以由许多化学物质(如组胺、前列腺素、蛋白酶、细胞因子、神经肽，具体是P物质和胆汁盐)引起或加重。一些物质直接作用于游离神经末梢，而其他物质通过肥大细胞或其他细胞间接起作用。据信增强发痒感觉的因素包括表皮和真皮的干燥、组织的缺氧、毛细血管的扩张、刺激性刺激、原发性皮肤病和精神疾病。
发痒感觉经由脊髓背角从周围神经传递到脑。然而，存在于参与将发痒信号传递到脑的神经纤维中的抑制性受体尚未得到很好的研究，尽管它们可以代表有希望的药物靶标以缓解与病因无关的发痒感觉。发痒的大多数病例用H1-抗组胺药治疗，如果发痒的原因是组胺相关的，则其可以可靠地发挥作用。与组胺无关的发痒的常见原因包括但不限于特应性皮炎、肾或肝疾病，并用阿片类药物治疗。其他用于治疗发痒的药物是皮质类固醇、α2δ配体(gabapentinoide)、阿片受体拮抗剂、辣椒素和局部麻醉剂，这些药物仅用于局部应用或者如果全身使用则可以产生不良副作用。
本发明所要解决的问题是提供用于治疗发痒(具体是不能用抗组胺药治疗的发痒病例)的可替代的方法。该问题通过独立权利要求的主题解决。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供了用于治疗发痒的化合物，该化合物包含：
通式
通式或
通式
具体是式(1a)和(1b)，更具体是(1a)，其中
-X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C、-N、-S或-O，其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N，
-Y1和Y2各自独立地是-C或-N，
-R1 m的m是1，
-R1是经取代的或未经取代的C6芳基或-(C＝O)-R3，其中R3是经取代的或未经取代的C6杂芳基，
-R2 n的n是1或2，
-每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6醇、经取代的或未经取代的C6杂芳基、卤素(具体是-F)、或-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基)，
-Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N、-S或-O，
-A1、A2和A3各自独立地是-C、-N或-(C＝O)-O-R7，其中R7为烷基，
-R5 l的l是1或2，
-每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素(具体是-Cl)，
-R6 k的k是1、2、3或4，具体是1或2，
-每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在本说明书的上下文中，C1-C6烷基指示饱和的直链或支链烃，该直链或支链烃具有1个、2个、3个、4个、5个或6个碳原子，其中一个碳碳键可以是不饱和的并且一个CH2部分可以换为氧(醚桥)。C1-C4烷基的非限制性实例甲基、乙基、丙基、丙-2-烯基、正丁基、2-甲基丙基、叔丁基、丁-3-烯基、丙-2-炔基和丁-3-炔基。
在本说明书的上下文中，术语芳基指示环状芳香族C5-C10烃。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和杂芳基。在本发明的上下文中，杂芳基是包含一个或若干个氮、氧和/或硫原子的芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡咯、噻吩、呋喃、咪唑、吡唑、噻唑、噁唑、吡啶、嘧啶、噻嗪、喹啉、苯并呋喃和吲哚。在本发明的上下文中，芳基或杂芳基另外地可以被一个或多个烷基基团取代。
如本文所用，术语“芳基”是指在形成环结构的碳原子之间具有交替的双键和单键的烃(在以下中“芳香烃”)。术语“杂芳基”是指芳基化合物，其中至少一个碳原子被氧、氮或硫原子替换。芳香烃可以是中性的或带电的。芳基或杂芳基基团的实例是苯、吡啶、吡咯或环戊-1,3-二烯-阴离子。如本文所用，芳基或杂芳基基团可以任选地包括另外的取代基基团。
在本说明书的上下文中，术语别构调节剂以其在生物化学和药理学领域中已知的含义使用；其是指间接调节激动剂对受体的作用的物质。正向别构调节剂诱导激动剂作用的放大，在没有激动剂的情况下本身没有效果。别构调节剂结合与激动剂结合位点不同的位点(别构)。
在本说明书的上下文中，术语GABA受体以其在生物化学领域中已知的含义使用；其是指抑制性神经递质γ-氨基丁酸(GABA)的受体。已知两种主要类型的GABA受体，GABAA受体(离子型受体，是配体门控的离子通道)和GABAB受体(也称为代谢型受体，是G蛋白偶联受体)。
GABAA受体是中枢神经系统中最常见和最重要的抑制性受体。GABAA受体包含分为八类的五个亚基：α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、π、θ和ρ1-3。大多数GABAA受体包含两个α、两个β和一个γ亚基。不同类型的亚基赋予GABAA受体不同的性质。然而，α1亚基负责苯并二氮卓类镇静作用的其他功能之一、α2亚基与受体的抗焦虑功能相关、α3亚基赋予GABAA受体的肌肉松弛特性。
在某些实施例中，提供了包含通式(1a)的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C、-N、-S或-O(其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N)；Y1和Y2各自独立地是-C或-N；R1 m的m是1；R1是经取代的或未经取代的C6芳基或-(C＝O)-R3(其中R3为经取代的或未经取代的C6杂芳基)；R2 n的n是1或2；每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6醇、经取代的或未经取代的C6杂芳基、卤素(具体是-F)、或-O-CH2-R4(其中R4为经取代的或未经取代的C4杂芳基)。
在某些实施例中，提供了包含通式(1b)的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N、-S或-O；A1、A2和A3各自独立地是-C、-N或-(C＝O)-O-R7(其中R7为烷基)；R5 l的l是1或2；每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素(具体是-Cl)；R6 k的k是1、2、3或4(具体是1或2)；每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，提供了包含通式(1c)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N、-S或-O；R5 l的l是1或2；每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素(具体是-Cl)；R6 k的k是1、2、3或4(具体是1或2)；每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，该化合物是正向别构α2和/或α3 GABAA受体调节剂。
在某些实施例中，用于治疗发痒的化合物包含通式(1a)、通式(1b)或通式(1c)，其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C、-N(其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N)；Y1和Y2各自独立地是-C或-N；R1 m的m是1；R1是经取代的或未经取代的C6芳基或-(C＝O)-R3(其中R3为经取代的或未经取代的C6杂芳基)；R2 n的n是1或2；每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6醇、经取代的或未经取代的C6杂芳基、卤素(具体是-F)、或-O-CH2-R4(其中R4为经取代的或未经取代的C4杂芳基)；Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N或-O；A1、A2和A3各自独立地是-C、-N或-(C＝O)-O-R7(其中R7为烷基)；R5 l的l是1或2；每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素(具体是-Cl)；R6 k的k是1、2、3或4；每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，提供了包含通式(1a)的化合物，其中X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C或-N(其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N)；Y1和Y2各自独立地是-C或-N；R1 m的m是1；R1是经取代的或未经取代的C6芳基或-(C＝O)-R3(其中R3为经取代的或未经取代的C6杂芳基)；R2 n的n是1或2；每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6醇、经取代的或未经取代的C6杂芳基、卤素(具体是-F)、或-O-CH2-R4(其中R4为经取代的或未经取代的C4杂芳基)。
在某些实施例中，提供了包含通式(1b)的化合物，其中Z3、Z4和Z5各自独立地是-C或-N；A1、A2和A3各自独立地是-C、-N或-(C＝O)-O-R7(其中R7为烷基)；R5 l的l是1或2；每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素(具体是-Cl)；R6 k的k是1、2、3或4(具体是1或2)；每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，提供了包含通式(1c)的化合物，其中Z1、Z2、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N或-O；R5 l的l是1或2；每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素(具体是-Cl)；R6 k的k是1、2、3或4(具体是1或2)；每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)
其中Y1、Y2、Z1、Z4、Z5、R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R5 l的l、R5、R6 k的k、R6、A1、A2和A3具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2)、(3)、(4)或(5)，其中Y1、Y2、R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2和R4具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(6)，其中Z1、Z4、Z5、R5 l的l、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(7)，其中Z4、Z5、R5 l的l、R5、R6 k的k、R6、A1、A2和A3具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)、(6a)、(6b)或(7a)
其中R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R5 l的l、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a)、(3a)、(4a)、(5a)或(5b)，其中R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2和R4具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(6a)或(6b)，其中R5 l的l、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(7a)，其中R5 l的l、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式1a、1b、1c、2、3、4、5、6、7、2a、3a、4a、5a、5b、6a、6b或7a，其中R1的m是1并且R1是：未经取代的苯基、包含至少一个-F作为取代基的经取代的苯基、未经取代的联苯基、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)、或包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)(其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)、或-(C＝O)-R3(其中R3为吡啶)，并且R5的l是1，并且R5是Cl、Br、F、或C2炔基。
在某些实施例中，该化合物包含通式1a、2、3、4、5、2a、3a、4a、5a或5b，其中R1的m是1并且R1是：未经取代的苯基、包含至少一个-F作为取代基的经取代的苯基、未经取代的联苯基、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)、或包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)(其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)、或-(C＝O)-R3(其中R3为吡啶)。
在某些实施例中，该化合物包含通式1b、7或7a，其中R5的l是1，并且R5是Cl、Br、F、或C2炔基。
在某些实施例中，该化合物包含通式1c、6、6a或6b，其中R5的l是1，并且R5是Cl、Br、F、或C2炔基。
在某些实施例中，该化合物包含通式1a、1b、1c、2、3、4、5、6、7、2a、3a、4a、5s、5b、6a、6b或7a，其中R2的n是1或2，并且在n为2的情况下每个R2彼此独立地是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或-O-CH2-R4(其中R4为经取代的或未经取代的C4杂芳基，具体地R4是经取代的或未经取代的三唑)、未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)、卤素(具体是-F)，在n为1的情况下R2是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)、未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)；并且R6的k是1或4，并且在k为1的情况下R6是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，在k为4的情况下每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧、或氢。
在某些实施例中，该化合物包含通式1a、1b、1c、2、3、4、5、6、7、2a、3a、4a、5a、5b、6a、6b或7a，其中R2的n是1或2，并且在n为2的情况下每个R2彼此独立地是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基，具体地R4是经取代的或未经取代的三唑)、未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)、卤素(具体是-F)，在n为1的情况下R2是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)、未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)；并且R6的k是1或4，并且在k为1的情况下R6是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，在k为4的情况下每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧、或氢。
在某些实施例中，该化合物包含通式1a、2、3、4、5、2a、3a、4a、5a或5b，其中R2的n是1或2，并且在n为2的情况下每个R2彼此独立地是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基，具体地R4是经取代的或未经取代的三唑)、未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)、卤素(具体是-F)，在n为1的情况下R2是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)、未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)。
在某些实施例中，该化合物包含通式1b、7或7a，其中R6的k是1或4，并且在k为1的情况下R6是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，在k为4的情况下每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧、或氢。
在某些实施例中，该化合物包含通式1c、6、6a或6b，其中R6的k是1或4，并且在k为1的情况下R6是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，在k为4的情况下每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧、或氢。
在某些实施例中，该化合物包含通式1a、1b、1c、2、3、4、5、6、7、2a、3a、4a、5s、5b、6a、6b或7a，其中R2的n是2；并且一个R2是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、或未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)，并且另一个R2是O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑)，或者一个R2是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)，并且另一个R2是卤素(具体是-F)；并且R6的k是4；并且两个R6是氧，其他R6各自独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、或氢。在某些实施例中，该化合物包含通式1a、2、3、4、5、2a、3a、4a、5s或5b，其中R2的n是2，并且一个R2是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、或未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)，并且另一个R2是O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑)，或者一个R2是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)，并且另一个R2是卤素(具体是-F)。
在某些实施例中，该化合物包含通式1b、7或7a，其中R6的k是4，并且两个R6是氧，其他R6各自独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、或氢。在某些实施例中，该化合物包含通式1c、6、6a或6b，其中R6的k是4，并且两个R6是氧，其他R6各自独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、或氢。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(6a’)、(6b’)或(7a’)
其中R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)或(5b’)，其中R1、R3、R2 n的n、R2和R4具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(6a’)或(6b’)，其中R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(7a’)，其中R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(6a’)、(6b’)或(7a’)，其中R1在式(2a’)的情况下是经取代的或未经取代的C6芳基(具体是未经取代的苯基)、包含至少一个-F作为取代基的经取代的苯基，在式(3a’)、(5a’)或(5b’)的情况下是经取代的或未经取代的联苯基(具体是未经取代的联苯基)、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体的一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)，或在式(4a’)的情况下是-(C＝O)-R3(其中R3是经取代的或未经取代的C6杂芳基，具体是其中R3为吡啶)；R5在式(6a’)或(6b’)的情况下是Cl、Br或F，在式(7a’)的情况下是C2炔基；其中R2 n和R6 k具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)或(5b’)，其中R1在式(2a’)的情况下是经取代的或未经取代的C6芳基(具体是未经取代的苯基)、包含至少一个-F作为取代基的经取代的苯基，在式(3a’)、(5a’)或(5b’)的情况下是经取代的或未经取代的联苯基(具体是未经取代的联苯基)、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体的一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)，或在式(4a’)的情况下是-(C＝O)-R3(其中R3是经取代的或未经取代的C6杂芳基，具体地其中R3为吡啶)，其中R2 n具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(6a’)或(6b’)，其中R5是Cl、Br或F，其中R6 k具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(7a’)，其中R5是C2炔基，其中R6 k具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)、(5b”)、(6a”)或(7a”)
其中R7为未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)，具体地R7在式(2a”)的情况下是未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)，或R7在式(5a”)或(5b”)的情况下是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；R8为-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基(具体是经取代的或未经取代的三唑)、或未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇))，具体地R8在式(2a”)的情况下是-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基(具体是经取代的或未经取代的三唑))，或R8在式(3a”)的情况下是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；R9为未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)、或卤素(具体是-F)，R9在式(4a”)的情况下是未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)，或R9在式(5b”)的情况下是卤素(具体是-F)；R10为C1-C3烷基或氢；R11是经取代的或未经取代的芳基或经取代的或未经取代的杂芳基，具体地R11在式(6a”)的情况下是经取代的或未经取代的芳基(具体是苯基)，R11在式(7a”)的情况下是经取代的或未经取代的杂芳基(具体是吡啶)、经取代的或未经取代的芳基(具体是苯基)；R5在式(6a”)的情况下是Cl、Br或F，在式(7a”)的情况下是C2炔基。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)或(5b”)，其中R7是未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)，具体地R7在式(2a”)的情况下是未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)，或R7在式(5a”)或(5b”)的情况下是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；R8为-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基(具体是经取代的或未经取代的三唑)、或未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇))，具体地R8在式(2a”)的情况下是-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基(具体是经取代的或未经取代的三唑))，R8在式(3a”)的情况下是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；R9是未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)、或卤素(具体是-F)，R9在式(4a”)的情况下是未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)，或R9在式(5b”)的情况下是卤素(具体是-F)。
在某些实施例中，该化合物包含通式(6a”)，其中R10为C1-C3烷基或氢；R11是经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基，具体地R11在式(6a”)的情况下是经取代的或未经取代的芳基(具体是苯基)，R11在式(7a”)的情况下是经取代的或未经取代的杂芳基(具体是吡啶)；R5为Cl、Br或F。
在某些实施例中，该化合物包含通式(7a”)，其中R11是经取代的或未经取代的芳基或者经取代的或未经取代的杂芳基，具体地R11在式(6a”)的情况下是经取代的或未经取代的芳基(具体是苯基)，R11在式(7a”)的情况下经取代的或未经取代的杂芳基(具体是吡啶)；R5为C2炔基。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)或(5b”)，其中在式(2a”)的情况下R1是未经取代的苯基、包含至少一个-F作为取代基的经取代的苯基，R7是未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)，并且R8为-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的C4杂芳基(具体是经取代的或未经取代的三唑))；在式(3a”)的情况下R1是未经取代的联苯基、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)，R8是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；在式(4a”)的情况下R1为-(C＝O)-R3(其中R3是未经取代的C6杂芳基(具体地R3是吡啶))，并且R9是未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)；在式(5a”)的情况下R1是未经取代的联苯基、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，R7是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；在式(5a”)的情况下R1是未经取代的联苯基、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)，R7是未经取代的C1-C6醇(具体是C4醇)；R9为卤素(具体是-F)。
在某些实施例中，该化合物选自描绘在图11中的化合物，即L-838417、TPA023(MK-0777)、TPA123、MRK-409(MK-0343)、NS11394、奥西普隆(Ocinaplon)(DOV-273547)、TPA023B、TP003、N-去甲基氯巴占(N-Desmethylclobazam)、1、2、3、4或5。
在某些实施例中，根据本发明的第一方面的化合物用于预防血清素诱导的、组胺诱导的、氯喹诱导的、化合物48/80诱导的和胆汁酸诱导的发痒，具体是血清素诱导的、氯喹诱导的、化合物48/80诱导的和胆汁酸诱导的发痒，更具体是血清素诱导的发痒。
根据本发明的第二方面，提供了用于治疗发痒的α2或α3 GABA-调节剂，具体是根据本发明的第一方面的调节剂。
在以下描述了本发明的子方面。子方面的式(Ic)和(VI)分别对应于式(1c)和(6)。由于清楚的原因，与式(1c)和(6)相比，根据式(Ic)或(VI)的化合物的取代基已重新编号。式(1c)的R5 l和R6 k现在被称为式(Ic)中的R12 p和R13 q。式(6)的R11现在被称为式(VI)中的R14。
根据本发明的第一子方面，提供了用于治疗发痒的化合物，其中该化合物包含通式(1a)、通式(1b)或通式(Ic)，
具体是式(1a)和(1b)，更具体是(1a)，其中
-X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C、-N、-S或-O，其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N，
-Y1和Y2各自独立地是-C或-N，
-R1 m的m是1，
-R1是未经取代的苯基，被C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN取代的苯基，经取代的或未经取代的联苯基，或-(C＝O)-R3(其中R3是经取代的或未经取代的芳基或者5元至6元杂芳基，具体是C6芳基或者6元杂芳基，更具体是6元杂芳基)，
-R2 n的n是1或2，
-每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6醇、经取代的或未经取代的6元杂芳基、卤素(具体是-F)、或-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元或6元杂芳基(具体是5元杂芳基)，
-Z1、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N、-S或-O，具体地Z1是-C或-N并且Z3和Z4是-C、-N、-S或-O，
-A1和A2各自独立地是-C、-N或-(C＝O)-O-R7’，并且A3是-(C＝O)-O-R7’(其中R7’为C1-C6-烷基)，具体地A1和A2各自独立地是-C或-N，并且A3是-(C＝O)-O-R7’(其中R7’为C1-C6-烷基，具体是C1-C2-烷基，更具体是C2-烷基)，
-R5 l的l是1或2
-每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素，
-R6 k的k是1、2、3或4，具体是1或2，
-每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢，具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基，更具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，
-R12的p是1或2，具体是1，
-R12彼此独立地是经取代的或未经取代的C1-C4-烷基、I、Br、Cl或F，
-R13的q是1、2、3或4，
-R13彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，用于治疗发痒的化合物是正向别构α2和/或α3 GABAA受体调节剂。
在某些实施例中，用于治疗发痒的化合物包含通式(1a)、通式(1b)或通式(Ic)，具体是式(1a)和(1b)，更具体是(1a)，其中
-X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C或-N，其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N，
-Y1和Y2各自独立地是-C或-N，
-R1 m的m是1，
-R1是未经取代的苯基，被C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN取代的苯基，经取代的或未经取代的联苯基，或-(C＝O)-R3(其中R3是经取代的或未经取代的芳基或者5元至6元杂芳基，具体是C6芳基或者6元杂芳基，更具体是6元杂芳基)，
-R2 n的n是1或2，
-每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基、经取代的或未经取代的C1-C6烷基、经取代的或未经取代的C1-C6醇、经取代的或未经取代的6元杂芳基、卤素(具体是-F)、或-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元或6元杂芳基(具体是5元杂芳基)，
-Z1、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、或-N，
-A1和A2各自独立地是-C或-N，并且A3是-(C＝O)-O-R7’(其中R7’为C1-C4-烷基，具体是C1-C2-烷基，更具体是C2-烷基)，
-R5 l的l是1或2
-每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素，
-R6 k的k是1、2、3或4，具体是1或2
-每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢，具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基，更具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，
-R12的p是1，
-R12是经取代的或未经取代的C1-C4-烷基、I、Br、Cl或F，
-R13的q是1、2、3或4，
-R13彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
在某些实施例中，根据第一子方面的化合物包含通式(2)、(3)、(4)、(5)、(Ic)或(7)，具体地(2)、(3)、(4)、(5)或(7)，更具体地(2)、(3)、(4)或(5)，
其中Y1、Y2、Z4、Z5、R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R12的p、R12、R13的q、R13、R5 l的l、R5、R6 k的k、R6、A1、A2和A3具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，根据第一子方面的化合物包含通式(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)、(Ic)或(7a)，具体地(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)或(7a)，更具体地(2a)、(3a)、(4a)、(5a)或(5b)，
其中R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R12的p、R12、R13的q、R13、R5 l的l、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，R1 m的m是1并且R1是：未经取代的苯基、包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基(其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基)、未经取代的联苯基、包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)、或包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)(其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基)、或-(C＝O)-R3(其中R3为吡啶)。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基，其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基。该经取代的苯基是根据式(8)的苯基部分，其中r是1、2、3、4或5，并且R15是F，并且s是0、1、2、3或4，并且R16是C1-C4-烷基、Cl、Br、I、-CN，其中r和s的总和不超过5。
在某些实施例中，R1的m是1并且R1是根据式(8)的经取代的苯基，其中r是1或2并且R15是F，并且其中s是0、1、2、3或4(在r为2的情况下s是0、1、2或3)并且R16是C1-C4-烷基、Cl、Br、I、-CN。
在某些实施例中，R1的m是1并且R1是根据式(8)的经取代的苯基，其中r是1或2并且R15是F，并且其中s是0。
在某些实施例中，R1的m是1并且R1是基包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上。该经取代的联苯基是根据式(9)的联苯基部分，其中t是0、1、2、3或4，u是0、1、2、3、4或5，并且R17是-CN，其中至少t和/或u等于或大于1，v是0、1、2、3或4，并且R18是C1-C4-烷基、Cl、Br、I或-CN，并且w是0、1、2、3、4或5，并且R19是C1-C4-烷基、Cl、Br、I或-CN，其中t、u、v和w的总和不超过9。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是根据式(9)的经取代的联苯基，其中v和w是0或1，R18和R19是C1-C4-烷基、Cl、Br、I或-CN，t和/或u是1并且R17是-CN。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是根据式(9)的经取代的联苯基，其中v和w是0，t和/或u是1，并且R17是-CN。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是根据式(9)的经取代的联苯基，其中v、w和t是0，u是1并且R17是-CN。
在某个实施例中，R1的m是1，并且R1是包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基。此经取代的联苯基根据式(10)的联苯基部分，
其中t是0、1、2、3或4，u是0、1、2、3、4或5，并且R17是-CN，其中至少t和/或u等于或大于1，v是0、1、2、3或4，并且R18是C1-C4-烷基、Cl、Br、I或-CN，w是0、1、2、3、4或5，并且R19是C1-C4-烷基、Cl、Br、I或-CN，x是0、1、2、3或4，y是0、1、2、3、4或5，并且R20是F，其中至少x和/或y等于或大于1，其中t、u、v、w、x和y的总和不超过9。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是根据式(10)的经取代的联苯基，其中v和w是0，t和/或u是1，R17是-CN，x和/或y是1，并且R20是-F。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是根据式(10)的经取代的联苯基，其中v、w和t是0，u是1，R17是-CN，x和/或y是1，并且R20是-F。
在某些实施例中，R1的m是1，并且R1是根据式(10)的经取代的联苯基，其中v、w和t是0，u是1，R17是-CN，x和y是1，并且R20是-F。
在某些实施例中，R2的n是1或2，并且R2是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或-O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体地R4是经取代的或未经取代的三唑)、未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇，更具体是异丙醇)、卤素(具体是-F)、未经取代的6元杂芳基(具体是吡啶)。
在某些实施例中，R2的n是2，并且一个R2是未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、或未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)，并且另一个R2是O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑)。
在某些实施例中，R2的n是2，并且一个R2是未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇，更具体是异丙醇)，并且另一个R2是卤素(具体是-F)。
在某些实施例中，R2的n是1，并且R2是未经取代的C1-C6醇或未经取代的6元杂芳基。
在某些实施例中，R2的n是1，并且R2是C3醇或吡啶。
在某些实施例中，R2的n是1，并且R2是C3醇。
在某些实施例中，R2的n是1，并且R2是异丙醇。
在某些实施例中，R5的l是1，并且R5是I、Cl、Br、F或C2炔基。
在某些实施例中，R5的l是1，并且R5是-I或C2炔基。
在某些实施例中，R6的k是1，并且R6是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基。
在某些实施例中，R6的k是1，并且R6是经取代的或未经取代的C6芳基、5元至6元经取代的或未经取代的杂芳基。
在某些实施例中，R6的k是1，并且R6是苯基、被F或Cl取代的苯基、噻吩或吡啶。
在某些实施例中，根据第一子方面的化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(VI)或(7a’)，具体地(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)或(7a’)，甚至更具体地(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)或(5b’)，
其中
-R10是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基或氢(具体是氢)，
-R11是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、或氢，具体是经取代的或未经取代的芳基，更具体是苯基，
-R12的p是1，并且R12是I、Br、Cl或F(具体是Cl)，
-其中R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R10、R11、R12的p、R12、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，根据第一子方面的化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(VI)或(7a’)，具体地(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)或(7a’)，甚至更具体地(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)或(5b’)，其中
-R1
-在式(2a’)的情况下
-是经取代的或未经取代的C6芳基(具体是未经取代的苯基)、
-包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基，其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基，
-在式(3a’)、(5a’)或(5b’)的情况下，
-是经取代的或未经取代的联苯基(具体是未经取代的联苯基)、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，或者
-在式(4a’)的情况下，
-是-(C＝O)-R3(其中R3是经取代的或未经取代的C6杂芳基，具体的R3为吡啶)，
-R5
-在式(7a’)的情况下
-是C2炔基或I(具体是C2炔基)，
其中R2 n、R10、R11和R12 p以及R6 k具有如以上所定义的相同含义。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)、(5b”)、(VIa”)或(7a”)，具体地(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)、(5b”)或(7a”)，更具体地(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)或(5b”)，
其中R1具有如以上所定义的相同含义，并且
-R7为
-未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、
-未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)、
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇)，具体地
-R7在式(2a”)的情况下为
-未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或
-未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)，或者
-R7在式(5a”)或(5b”)的情况下为
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇)，
-R8为
--O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑)、或
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇)，具体地
-R8在式(2a”)的情况下为
--O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑)，或者
-R8在式(3a”)的情况下为
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇)，
-R9为
-未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)、或
-卤素，具体是-F，
-R9在式(4a”)的情况下为
-未经取代的6元杂芳基(具体是吡啶)，或者
-R9在式(5b”)的情况下为
-卤素，具体是-F，
-R10为
-C1-C3烷基或氢(具体是氢)，
-R11是经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，具体是吡啶、噻吩、苯基或被F或Cl取代的苯基，
-R14是经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，具体是经取代的或未经取代的芳基，更具体是苯基
-R12为I、Cl、Br或F(具体是Cl)，
-R5为C2炔基或I(具体是C2炔基)。
在某些实施例中，该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)或(5b”)
其中
-在式(2a”)的情况下
-R1为
-未经取代的苯基、
-包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基(其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基)，
-R7为
-未经取代的C1-C6烷基(具体是叔丁基)、或
-未经取代的C3-C8环烷基(具体是C4-环烷基)，并且
-R8为
--O-CH2-R4(其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑)，
-在式(3a”)的情况下
-R1为
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)、或
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-其中具体地R1是
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，
-R8为
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇，更具体是异丙醇)，
-在式(4a”)的情况下
-R1为
--(C＝O)-R3(其中R3是未经取代的6元杂芳基，具体地R3是吡啶)，并且
-R9为
-未经取代的C6杂芳基(具体是吡啶)，
-在式(5a”)的情况下
-R1为
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-其中具体地R1是
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-R7为
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇，更具体是异丙醇)，
-在式(5b”)的情况下
-R1为
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-其中具体地R1是
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基(具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上)，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-R7为
-未经取代的C1-C6醇(具体是C3醇，更具体是异丙醇)，
-R9为
-卤素，具体是-F。
在某些实施例中，该化合物包含如以上描述的通式(2a”)、(3a”)、(5a”)或(5b”)。
在某个实施例中，化合物包含如以上描述的通式(5a”)。
在某些实施例中，该化合物选自描绘在图11中的化合物，即L-838417、TPA023(MK-0777)、TPA123、MRK-409(MK-0343)、NS11394、奥西普隆(DOV-273547)、TPA023B、TP003、N-去甲基氯巴占、1、2、3、4和5，具体是L-838417、TPA023(MK-0777)、TPA123、MRK-409(MK-0343)、NS11394、奥西普隆(DOV-273547)、TPA023B、TP003、N-去甲基氯巴占、1、2、3和5。
在某些实施例中，该化合物选自描绘在图11中的化合物，即L-838417、TPA023(MK-0777)、TPA123、MRK-409(MK-0343)、NS11394、奥西普隆(DOV-273547)、TPA023B、TP003、1、2、3和5。
在某些实施例中，该化合物选自描绘在图11中的化合物，即L-838417、TPA023(MK-0777)、TPA123、MRK-409(MK-0343)、NS11394、奥西普隆(DOV-273547)、TPA023B、TP003，尤其是TPA023B。
在本发明的另一方面，提供了根据第一子方面用于预防血清素诱导的、组胺诱导的、氯喹诱导的、化合物48/80(CAS号94724-12-6)和胆汁酸诱导的发痒的化合物。
在某些实施例中，该化合物用于预防血清素诱导的、氯喹诱导的、化合物48/80(CAS号94724-12-6)和胆汁酸诱导的发痒。
在某些实施例中，该化合物用于预预防血清素诱导的发痒。
在某些实施例中，提供了根据第一子方面用于治疗动物中的发痒的化合物。
在本发明的另一方面，提供了用于治疗发痒的正向别构α2或α3 GABAA受体调节剂。
在本发明的另一方面，提供了根据本发明的第一方面用于治疗发痒的正向别构α2或α3 GABAA受体调节剂。
无论何处将单个可分离特征(例如官能团)的替代物在本文中作为“实施例”列出，应理解此类替代物可以自由组合以形成本文披露的本发明的离散实施例。
通过以下实例和附图进一步阐述本发明，从中可以得出进一步的实施例和优点。这些实例意指阐述本发明但不是限制其范围。
附图简要说明
图1显示了经口服安定(diazepam，DZP)在129X1/SvJ遗传背景的GABAAR点突变的小鼠中的止痒作用。DZP减少了在GABAAR三重点突变小鼠中脸颊注射20μgα-Me-5HT引起的抓痒发作次数，单独靶向α2、α3或α5。在注射α-Me-5HT之前1小时施用DZP。时程(a)：数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)针对同侧脸颊引发的抓痒发作的统计分析，量化20分钟。***P<0.001；*P<0.05与载体治疗的小鼠(ANOVA，随后是Bonferroni’s事后检验，F(5,44)＝8.5)。RHRR、RRHR、和RRRH小鼠是其中所有DZP敏感的α亚基都已经呈现DZP不敏感的小鼠(分别除了α2、α3、或α5)。通过使在位置101(α1和α2)、126(α3)、和105(α5)的组氨酸变为精氨酸的氨基酸改变引入DZP敏感性。小鼠的数量分别为(载体/DZP治疗)：RHRR n＝8/10、RRHR n＝8/8和RRRH n＝7/9。RHRR：仅α2，RRHR：仅α3，RRRH：仅α5。
图2显示了口服DZP针对在129X1/SvJ遗传背景的小鼠中皮内注射20μgα-Me-5HT诱导的发痒的剂量依赖性止痒作用。在α-Me-5HT注射前1h给予DZP，(a)时程数据点是平均值±s.e.m.，并且针对同侧脸颊引起的抓痒发作的统计分析量化30min；与载体治疗的小鼠对比，*P<0.05(ANOVA，随后是Dunnett’s事后检验，F(6,37)＝6)。小鼠的数量：n＝7、7、4、6、6、7以及6只分别针对载体、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg，(b)RHRR小鼠中安定的剂量依赖性止痒作用(仅α2 GABAAR对安定敏感)。ANOVA，随后是Dunnett’s事后检验，F(6,36)＝6.02；*，P<0.05；**，P<0.01，n＝4只-7只/组，(c)与(b)相同但是为RRHR小鼠(仅α3 GABAAR对安定敏感)。ANOVA，随后是Dunnett’s事后检验，F(6,37)＝4.42；*，P<0.05；**，P<0.01，n＝6只-8只小鼠/组。
图3显示了通过经口服DZP在129X1/SvJ遗传背景的三重点GABAAR点突变的小鼠中评估慢性接触性皮炎的模型。将RHRR、RRHR、和RRRH小鼠在第1天在颈部用溶解于丙酮/橄榄油(4:1)中的100μL 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮，西格玛公司(Sigma))治疗，并在第7-17天每隔一天用100μL 1％噁唑酮诱导接触性皮炎和慢性发痒。在第18天，将小鼠用10mg/kg DZP注射(i.p.)。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)在针对颈部后在0min和240min之间的抓痒发作的次数的统计分析；与载体治疗的小鼠对比，*P<0.05(ANOVA，随后是Bonferroni’s事后检验，F(3,35)＝0.63)。小鼠(经载体/DZP治疗的)数量：RHRR n＝6/7、RRHR n＝6/7和RRRH n＝7/7(c-e)。在施用药物或载体后15min开始计数6小时的抓痒发作。在RHRR小鼠(c)、RRRH小鼠(d)和RRHR小鼠(e)中在施用药物或载体之后描绘的抓痒发作的次数比时间。
图4显示了口服TPA023B针对在野生型C57BL6/J小鼠中皮内注射100μg组胺诱导的发痒的止痒作用。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)针对同侧脸颊引发的抓痒发作的统计分析，量化30分钟。与载体治疗的小鼠对比，**P<0.01(ANOVA，随后是Dunnett’s事后检验，F(5,42)＝5.2)。小鼠的数量：n＝10、8、10、7、6以及6只分别针对载体、0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg和3mg/kg，(c)经口服TPA023B不存在镇静作用。在将小鼠置于旷场区域之前立即注射TPA023B。与载体治疗的小鼠对比，***P<0.001(ANOVA，随后是Dunnett’s事后检验，F(5,34)＝7.6)。小鼠的数量：n＝7、5、7、7、7以及7只分别针对载体、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg。所有数据点是在注射后1h-2h之间获得的平均值±s.e.m。
图5显示了口服TPA023B剂量针对在野生型C57BL6/J小鼠中皮内注射100μg氯喹诱导的发痒的止痒作用。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)针对同侧脸颊引发的抓痒发作的统计分析，量化30分钟。***P<0.001；**P<0.01；与载体治疗的小鼠对比，**P<0.05(ANOVA，随后是Dunnett’s事后检验，F(5,30)＝6.4)。小鼠的数量：n＝6、6、6、6、6以及5只分别针对载体、0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg和3mg/kg。
图6显示了TPA023B在慢性发痒的接触性皮炎模型中的止痒功效。将野生型C57BL6/J小鼠在第1天在颈部用溶解于丙酮/橄榄油(4:1)中的100μL 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮，西格玛公司)治疗、并在第7-17天每隔一天用100μL 1％噁唑酮治疗。在第18天，将小鼠用1mg/kg TPA023B注射(i.p.)。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)在注射后15min-210min之间量化的，针对颈部的抓痒发作的次数的统计分析。***P<0.001(为配对的t检验)，对于载体和TPA023B治疗的小鼠n＝10。
图7显示了TPA023B在野生型C57BL6/J小鼠中的止痒作用没有耐受性发展。将小鼠在第1天用10％噁唑酮治疗、并且在第7-27天用1％噁唑酮治疗。从第17天开始，将小鼠每天一次用载体或1mg/kg TPA023B治疗连续九天。在第28天，向小鼠给予载体或TPA023B(1mg/kg，i.p.)之一。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)在注射后15min-90min之间量化的，针对颈部的抓痒发作的次数的统计分析。*P<0.05；**P<0.01(未配对t检验)。双因素ANOVA用于相互作用预处理*急性预处理F(3,16)＝1，对于载体/载体(v/v)、载体/TPA023B(v/d)、TPA023B/载体(d/v)和TPA023B/TPA023B(d/d)治疗的小鼠，分别地n＝5、5、6和6。
图8显示了在野生型129X1/SvJ小鼠(但不是已经使α3-GABAAR对DZP敏感的点突变的小鼠(HHRH小鼠))中，α3-GABAA受体选择性的化合物TP003(10mg/kg，经口服)针对20μgα-Me-5HT诱导的发痒的止痒作用。在注射μgα-Me-5HT之前1h注射TP003。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)针对同侧脸颊引发的抓痒发作的统计分析，量化20分钟。**P<0.01比载体治疗的小鼠(非配对的t-检验)。双因素ANOVA用于相互作用预处理*急性预处理F(3,20)＝8.7，对于载体和TP003治疗的野生型小鼠，分别地n＝6和7，对于载体和TP003治疗的HHRH小鼠，分别地n＝6和5。
图9显示了NDMC在慢性发痒的接触性皮炎模型中的止痒作用。将野生型C57BL6/J小鼠在第1天在颈部用溶解于丙酮/橄榄油(4:1)中的100μL 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮，西格玛公司)治疗、并在第7-17天每隔一天用100μL 1％噁唑酮治疗。在第18天，将小鼠用10mg/kg NDMC注射(i.p.)。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)在注射后15min-210min之间量化的，针对颈部的抓痒发作的次数的统计分析。*P<0.05(为配对的t检验)，对于载体和NDMC治疗的小鼠n＝9。
图10显示了腹膜内注射神经类固醇加奈索酮(30mg/kg)针对在野生型C57BL6/J小鼠中皮内注射100氯喹诱导的发痒的止痒作用。时程(a)数据点是平均值±s.e.m.，以及(b)针对同侧脸颊引发的抓痒发作的统计分析，量化30分钟。*P<0.05比载体治疗的小鼠(非配对的t-检验)。小鼠的数量：对于载体和加奈索酮，分别地n＝8和9。
图11显示了别构GABAA受体调节剂的结构。
图12显示了α-甲基5-HT在129SvJ小鼠中的剂量发现。(A)由代谢更稳定的血清素类似物α-甲基5-HT诱发的野生型129X1/SvJ中的抓痒响应。将不同剂量的α-甲基5-HT皮内注射至右脸颊，并记录抓痒响应30min。(A)注射α-甲基5-HT之后随时间的抓痒发作(平均值±SEM)的次数。(B)定量和统计分析(ANOVA，随后是Dunnett’s事后检测)。圆圈是从单个小鼠获得的值。条和误差条是平均值和SEM。F(4,21)＝8.84；*，P<0.05；***，P<0.001；n＝3只-10只/组。
图13显示了TPA023B的体外和体内药理学特征。(a)在TPA023B(1μΜ，灰色)和荷包牡丹碱(bic 10μΜ，用箭头标记)的存在下，在对照条件(空白)下记录的GABA能IPSC的实例(平均10个连续电流迹线)。以绿色叠加适合双指数函数。通过电场刺激诱发IPSC并且在超极化电压步骤之前监测接入电阻和泄露电流。IPSC衰减(b)和振幅(c)的加权时间常数的变化。圆圈是单个细胞。条和误差条是平均值±SEM。从配对t检验中获得P值，对于两个分析，n(细胞数)的值均为7。
图14显示了在急性发痒的小鼠模型中TPA023B(p.o.)的止痒作用。皮内注射α-Me5HT(20μg)诱导的发痒响应，对于载体、0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、1.0mg/kg和3.0mg/kg，n＝8、6、7、7、6和6只小鼠。
图15显示了TPA023B的止痒作用是经由GABAAR的苯并二氮卓类双结合位点产生的。将α-甲基5-HT(20μg)皮内注射至右脸颊。TPA023B(1mg/kg，p.o.)在野生型小鼠中发挥强止痒作用。在HRRR小鼠中，其中所有TPA023B敏感性GABAARS亚型都对苯并二氮卓类不敏感，TPA023B完全失去其止痒作用。双因素ANOVA F(2,22)＝6.45。对于基因型x治疗，P＝0.019。在野生型和HRRR小鼠中的治疗作用，分别地P＝0.005(**)和0.60(ns)(n＝6只-7只小鼠/组)。++，相对于TPA023B治疗的野生型小鼠，P<0.01。(C)在野生型小鼠中鞘内注射TPA023B(0.3mg/kg)的止痒作用。将氯喹(100μg)皮内注射至右大腿的皮肤。
图16显示了在GABAARα亚基中的H->R点突变通过TPA023B预防GABAAR的调节和结合。(A)在HEK 293细胞中通过α2GABAAR的TPA023B(1μΜ)的正向别构调节被α2亚基中的H->R点突变消除。(B)因此，TPA023B未能取代与由α1,2,3,5H->R点突变的小鼠制备的脑膜结合的[3H]Ro 15-4513。证实安定也是相同的，其仅与α(H/H)受体结合，相反，溴他西尼与α(H/H)和α(R/R)受体剂量依赖性抑制的[3H]Ro 15-4513都结合。平均值±SD，n＝4。小于符号的误差条不可见。
图17显示了在野生型小鼠中鞘内(即，至脊髓)注射TPA023B(0.3mg/kg)的止痒作用。将氯喹(100μg)皮内注射至右大腿的皮肤，(a)在注射的皮肤区域中咬花费的时间(s/min)。(b)在注射致痒源(pruritogen)后0min-10min内计数抓痒发作次数的总数。P＝0.008，未配对的t检验(n＝6只-7只小鼠)，(c)TPA023B(1mg/kg)在缺乏α2GABAAR的hoxB8-α2-/-小鼠中的止痒作用，具体地来自脊髓。显示了GABAARα2fl/fl小鼠和球形α2GABAAR(H->R)点突变的小鼠进行比较。将氯喹(100μg)皮内注射至右大腿。氯喹诱导的咬响应(咬注射的皮肤区域花费的总时间)在所有三种基因型中几乎相同(ANOVA，随后是Bonferroni事后检验F(14,2)＝0.39，对于所有比较P＝1.0)。相反，在TPA023B(1mg/kg，p.o.)治疗的小鼠中的咬响应在基因型之间显著不同(ANOVA，随后是Bonferroni事后检验F(2,13)＝10.6)。+,P≤0.05；++,P≤0.01。在hoxB8-α2-/-小鼠和球形α2R/R小鼠之间为发现显著不同(P＝0.45)，这表明至少α2 GABAAR介导的组分存在于在脊髓位点。
实例
脊髓背角的抑制性神经元释放两种快速氨基酸递质(GABA和甘氨酸)以降低其突触后靶神经元的兴奋性。在本实施例中，诸位发明人将他们的努力集中在GABA能系统上，并研究发痒(特别是慢性发痒)是否可以通过加强抑制脊髓的GABAA受体(GABAAR)的特定亚型的药理学调节的来禁止。GABAAR是由19个亚基的全部组成的阴离子通道。脑和脊髓中的大多数GABAAR由以2:2:1的化学计量的α、β和γ亚基组成。哺乳动物基因组具有编码这些亚基的12种基因(α1-6、β1-3和γ1-3)。脊髓的GABAAR主要含有α1、α2、α3或α5亚基以及β2/3亚基和γ亚基，而α4和α6亚基仅稀少表达或完全缺乏。这些GABAAR的生理机能和药理学性质的差异主要由α亚基决定。诸位发明人使用遗传修饰的小鼠来鉴定含有α2/α3的GABAAR作为脊髓发痒控制的关键要素。建立在此结果，诸位发明人评估了α2/α3 GABAAR选择性化合物的潜在止痒作用，并显示它们不仅降低了小鼠中的急性组胺依赖性和组胺无关的发痒，并且在小鼠和狗中没有明显的副作用的慢性发痒。
实例1：安定(DZP)的止痒作用
将忍受苯并二氮卓类敏感的α2、α3或α5GABAA受体(Ralvenius等人，Nat Comm[自然通讯]6:6803,2015)之一的GABAA受体三重点突变的小鼠用于测试DZP对血清素诱导的发痒的作用。因为这种特定遗传背景的小鼠(129SvJ)尚未在发痒实验中进行系统地分析，所以诸位发明人首先评估了这些小鼠对注射到右脸颊的一连串致痒源的敏感性。诸位发明人发现注射α-甲基血清素(α-甲基5-HT)(关键性发痒信使血清素的代谢更稳定的衍生物)诱导针对注射部位的剂量依赖性粗鲁的抓痒行为(图12)。为了测试通过激活定义的GABAA受体亚型引起的可能的止痒作用，经口服施用使小鼠接受10mg/kg的DZP或载体。在注射DZP后一小时，通过脸颊注射使小鼠接受20μg的α-甲基-5-羟基-色胺(α-Me-5HT)(血清素受体激动剂)以引发发痒。
在20分钟的过程中，记录了针对同侧脸颊的抓痒发作，并且将注射DZP的小鼠与注射载体的对照小鼠进行对比(图1a、b)。
用DZP敏感α2或α3 GABAA受体的小鼠显示响应于DZP治疗的显著减少的抓痒发作，然而仅用DZP敏感α5GABAA受体的小鼠显示在DZP治疗之后没有抓痒发作的显著减少。由于α1受体赋予苯并二氮卓类的镇静作用，因此无法研究α1受体对DZP的止痒作用的可能贡献。剩余的a-亚基(α4和a6)是DZOP不敏感的，并因此极不可能有助于DZP的止痒作用。因此，诸位发明人证明了苯并二氮卓类(DZP)针对血清素诱导的发痒的止痒作用，其通过α2和α3GABAA受体介导。
实例2：DZP的剂量依赖性止痒作用
将仅对DZP敏感的α2 GABAA受体的小鼠(RHRR小鼠)按顺序经口服施用载体、或0.1mg/kg、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg DZP以建立针对发痒(20pgα-Me-5HT诱导的)的剂量响应关系。在三十分钟的过程中，记录了针对脸颊注射α-Me-5HT的抓痒发作，并将DZP治疗的小鼠与载体治疗的对照小鼠进行对比(图2a、b)。在α-Me-5HT前一小时注射DZP或载体。诸位发明人证明通过DZP治疗并通过α2 GABAA受体介导的抓痒发作的剂量依赖性减少。
实例3：安定在接触性皮炎慢性发痒模型中的止痒作用
将仅忍受DZP敏感的α2、α3或α5GABAA受体的GABAA受体三重点突变的小鼠在颈部用溶解在丙酮/橄榄油(4:1)中的100μl 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))治疗。从第7天到第17天，每天用100μl 1％噁唑酮治疗这些小鼠以诱导接触性皮炎和慢性发痒。在第18天，使小鼠通过腹膜内注射接受10mg/kg DZP或载体。在注射后持续4小时记录针对颈部的抓痒发作的次数(图3a、b)。
与仅接受载体的小鼠相比，接受DZP的小鼠显示出抓痒发作次数的显著减少(图2b)。这证明经由α2和α3 GABAA受体赋予DZP的止痒作用，并且也在慢性发痒小鼠模型中有效。
实例4：TPA023B的止痒作用
诸位发明人研究了其他亚型特异性GABAA受体调节剂(如TPA023B)(Russell等人，J Med Chem[医用化学杂志]，49(4):1235-8，2006)，因为它们适合作为止痒物质以进一步支持他们的发现(原则上所有α2和α3 GABAA受体激动剂是合适的止痒物质)。
TPA023B是α2、α3和α5激动剂，并且首次评估α1拮抗剂在野生型C57BL/6小鼠中针对脸颊注射100μg组胺的止痒作用(图4a、b)。在注射组胺前90分钟，经口服向小鼠注射TPA023B。TPA023B的剂量是载体、0.01mg/kg、0.03mg/kg、0.1mg/kg、1mg/kg和3mg/kg。诸位发明人证明通过针对组胺能发痒的TPA023B治疗的抓痒发作剂量依赖性减少，表明TPA023B在野生型小鼠中是止痒的。
为了排除TPA023B可能对小鼠产生的任何镇静作用，包括了剂量反应实验(图4c)。这些小鼠经口服注射接受以各种剂量的(载体、0.3mg/kg、1mg/kg、3mg/kg、10mg/kg和30mg/kg)TPA023B。在注射后，将这些小鼠置于旷场区域中，并在注射后一小时开始记录它们的活动持续一小时。与仅接受载体注射的小鼠相比，用10mg/kg和30mg/kg剂量注射的小鼠显示在活动上的显著增加，以排除在野生型小鼠中TPA023B的任何镇静作用。
包括了第二种致痒源以证实TPA023B在野生型动物中的止痒作用，并证明针对非组胺能发痒的功效。在脸颊注射100μg氯喹之前90分钟，以如图4的相同剂量注射TPA023B(图5a、b)。诸位发明人证明通过针对氯喹诱导的发痒的TPA023B治疗的抓痒发作的剂量依赖性减少，证实TPA023B在野生型小鼠中针对非组胺能发痒是止痒的。为了评估TPA023B在临床相关疾病中的止痒作用，使用慢性发痒的接触性皮炎模型。为此，将野生型C57BL/6小鼠在颈部用溶解在丙酮/橄榄油(4:1)中的100μl 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；西格玛奥德里奇公司)治疗。从第7天到第17天，每天用100μl 1％噁唑酮治疗这些小鼠以诱导接触性皮炎和慢性发痒。在第18天，这些小鼠接受腹膜内注射1mg/kgTPA023B。在注射后在15分钟至210分钟之间记录针对颈部的抓痒发作的次数(图6a)。与注射载体的小鼠相比，注射TPA023B的小鼠显示出抓痒发作的显著减少(图6b)。因此，根据诸位发明人的其他发现，TPA023B适合作为止痒物质。
在慢性发痒的接触性皮炎模型中再次研究了持续很久的治疗之后TPA023B对止痒作用的耐受性的发展。为此，将野生型C57BL/6小鼠在颈部用溶解在丙酮/橄榄油(4:1)中的100μl 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；西格玛奥德里奇公司)治疗。从第7天到第27天，每隔一天用100μl 1％噁唑酮治疗这些小鼠以诱导并保持接触性皮炎和慢性发痒。从第17天开始，用腹膜内注射载体或1mg/kg TPA023B连续九天治疗小鼠。在第28天，向小鼠给予腹膜内注射载体或TPA023B(1mg/kg)之一。在注射后记录在15min至210min之间针对颈部的抓痒发作的次数(图7a)。在第28天，与接受载体注射的小鼠相比，接受TPA023B注射的小鼠显示出抓痒发作的显著减少。这与他们从第7天到第27天接受的治疗无关。与从第7天至第27天仅接受载体(v/v)的小鼠或接受TPA023B并且在28天接受载体(d/v)的小鼠相比，接受TPA023B治疗的小鼠(d/d)与从第7天至第27天接受载体并且在第28天接受TPA023B(v/d)的小鼠显示出相同的减少(图7b)。因此，诸位发明人排除TPA023B的止痒作用的耐受性的发展。
实例5：TP003对血清素诱导的发痒的止痒作用
采用α3 GABAA受体亚型特异性激动剂TP003(4,2’-二氟-5’-[8-氟-7-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1,2-á]吡啶-3-基]联苯基-2-甲腈；Dias等人，J Neurosci[神经科学杂志]，25(46):10682-10688；2005)进一步解决α3 GABAA受体在苯并二氮卓类的止痒作用中的功能。
野生型和其中仅α3呈现DZP敏感性(HHRH小鼠)的GABAAR单点突变的小鼠经口服注射接受10mg/kg TP003或载体。注射后一小时，接受20μgα-Me-5HT脸颊注射的小鼠引起发痒。在二十分钟的过程中，记录了针对同侧脸颊的抓痒发作，并且将注射TP003的小鼠与注射载体的对照小鼠进行对比(图8a、b)。
与注射载体的对照小鼠相比，接受TP003注射的野生型小鼠显示抓痒发作的显著减少，在HHRH小鼠中不存在TP003的止痒作用。因此，α3 GABAA受体的激活足够产生在血清素诱导的发痒之后的止痒作用。
实例6：NDMC接触性皮炎诱导的发痒的止痒作用
诸位发明人寻求证实α2和α3 GABAA受体激动剂针对接触性皮炎诱导的慢性发痒的止痒功效。为此，评估N-去甲基氯巴占(评估对α2比α1具有改善的活性的苯二氮卓类)的止痒作用(Jensen等人，PLoS One.[公共科学图书馆综合]2014年2月12日；9(2):e88456)。将野生型C57BL/6小鼠在颈部用溶解在丙酮/橄榄油(4:1)中的100μl 10％噁唑酮(4-乙氧基亚甲基-2-苯基-2-噁唑啉-5-酮；西格玛奥德里奇公司)治疗。从第7天到第17天，每天用100μl 1％噁唑酮治疗这些小鼠以诱导接触性皮炎和慢性发痒。在第18天，这些小鼠接受腹膜内注射10mg/kg NDMC。在注射后在15分钟至210分钟之间记录针对颈部的抓痒发作的次数(图9a)。与注射载体的小鼠相比，注射NDMC的小鼠显示出抓痒发作的显著减少(图9b)。因此，根据实例4中用TPA023B获得的结果，N DMC也适合作为止痒物质。
实例7：神经类固醇加奈索酮对氯喹诱导的发痒的止痒作用
与苯并二氮卓类分开的加强GABAA受体的一类分子是神经类固醇，如加奈索酮(Carter等人，J Pharmacol Exp Ther.[药理学与实验治疗学杂志]1997年三月，280(3):1284-95)。为了证实GABAA受体作为治疗瘙痒的靶标，诸位发明人用30mg/kg腹膜内加奈索酮预治疗野生型C57BL/6J小鼠(图10a、b)。与载体的小鼠相比，注射加纳索龙的动物显示抓痒发作次数的显著减少。这些数据显示，无论是通过苯并二氮卓类或神经类固醇治疗的加强GABAA受体的抑制作用都是减少发痒的可行策略。
实例8：将脊髓瘙痒受体(pruritoceptor)抑制性输入到2阶发痒神经元
诸位发明人证实，传播GRP(胃泌素释放肽)神经元的发痒信号接收来自局部抑制性中间神经元的输入。为此，诸位发明人进行了从GRP::cre转基因小鼠中的GRP神经元开始的逆行基于单/突触后狂犬病病毒的追踪实验。这种逆行追踪鉴定了GRP神经元突触前的许多抑制性和兴奋性神经元。通过免疫荧光成像分析注射的背角部分的横切面。可视化用AAV.flex.RabG感染的Cre阳性GRP神经元以及用二次狂犬病病毒感染的神经元。用Lmxl b和Pax2的共染色分别显示39％兴奋性和45％抑制性跨突触标记的神经元。16％的跨突触感染的神经元既未用针对Lmxlb和Pax2的抗体染色，也未被分类。大约一半的抑制性神经元(48％)位于背角的I/II层，其中大多数抑制性神经元是纯的GABA能。另一半(52％)位于更深层(III/IV层)，其中大多数抑制性神经元共表达甘氨酸和GABA。
实例9：在初级瘙痒受体末端和2阶发痒神经元表达的GABAAR亚型
诸位发明人研究了在GRP神经元(2阶瘙痒受体)和初级MrgprA3阳性瘙痒受体以及脊髓轴突和末端上α1、α2、α3和α5GABAAR亚基的存在。GRP神经元和MrgprA3纤维都在II层中集中，其以高密度具有α2和/或α3 GABAAR亚基。为了鉴定GRP阳性神经元和MrgprA3阳性轴突和末端，诸位发明人使用GRP::eGFP和MrgprA3::cre-eGFP转基因小鼠。从这些小鼠的制备脊髓切片的分析证实，α2和α3GABAAR亚基的表达与GRP神经元和MrgrpA3阳性末端的重叠。与此相反，α1和α5GABAAR亚基在很大程度上从II层失踪，但在深背角集中。在更高的放大倍数共聚焦分析进一步表明，α2和α3 GABAAR亚基确实由MrgprA3纤维和GRP神经元表达。
实例10：α2/α3选择性GABAAR调节剂的止痒功效。
诸位发明人测试了在遗传修饰的小鼠中获得的数据是否会转化为GABAAR亚型选择性化合物的治疗功效。为此，诸位发明人测试了除去α1的GABAAR调节剂TPA023B在野生型小鼠中的止痒功效。在测试发痒模型中TPA023B之前，在用不同亚型的GABAAR瞬时转染的HEK293细胞中验证其体外药理学特征。TPA023B曾在α2β3γ2和α3β3γ2 GABAAR的苯并二氮卓类结合位点具有部分激动活性，但不加强α1β2γ2 GABAAR中GABA诱导的电流，并且仅对α5β2γ2 GABAAR具有非常弱增强作用。在没有GABA的情况下，其不激活GABAAR。在α2和α3GABAAR的苯并二氮卓类结合位点的此部分激动活性转化为GRP神经元中GABA能抑制的便利(图13)。在GRP::eGFP小鼠的急性制备的脊髓切片中进行的全细胞记录显示，TPA023B(1μΜ)将GRP神经元中GABA能抑制性突触后电流(GABA-IPSC)的衰减显著延长了43％±10％(P<0.01，配对t检验，n＝7)，但不影响GABA-IPSC的振幅。
TPA023B的这种有利的体外特征是否会降低副作用倾向？与α1GABAAR中缺乏激动活性一致，TPA023B在高达3mg/kg的剂量(p.o.)不显示镇静作用，而是在1mg/kg和3mg/kg增加旷场试验中的自主活动，可能反映了α2 GABAAR的抗焦虑活性。TPA023B在水平线测试中没有引起肌肉松弛，并且在旋转棒测定中没有减少运动协调。
然后，诸位发明人继续研究全身的(p.o.)TPA023B针对由非组胺能发痒的两种介质(氯喹(100μg)和α-甲基5-HT(20μg))、以及通过将组胺(100μg)皮内注射至右脸颊诱发的急性发痒的功效(图5b和图14)。在野生型小鼠中，氯喹诱导的抓痒行为通过TPA023B(在剂量≥0.03mg/kg)减少。对于α-甲基5-HT诱导的和组胺诱导的发痒获得了相似的效果。为了证实TPA023B的止痒作用是由于其对GABAAR的苯并二氮卓类结合位点的作用，诸位发明人评估了其在GABAAR三重点突变的小鼠中的作用，其中易受TPA023B(α2、α3、和α5GABAAR)调节的所有GABAAR已经对苯并二氮卓类不敏感(即，在HRRR小鼠中)。TPA023B的止痒作用在这些小鼠中完全丧失(图15)。作为这些实验的先决条件，诸位发明人还证实了α亚基中的H->R点突变阻止了TPA023B对GABAAR的结合和增强(图16)。用在野生型小鼠的腰髓的水平鞘内注射TPA023B(0.3mg/kg)(图17)以及用在hoxB8-GABAARα2-/-小鼠(特别是脊髓缺乏α2GABAAR)中全身施用TPA023B(3mg/kg，p.o.)(图17)的后续试验证实了TPA023B的止痒作用来自脊髓，或者在面部皮肤输入的情况下，来自髓质背角。
材料与方法
小鼠。通过前面描述的单点突变小鼠的杂交育种产生纯合的三重和四重(H→R)GABAAR点突变的小鼠(Sun,Y.G.等人，Science[科学]2009，325，1531-1534；Ross,S.E.等人，Neuron[神经元]，2010，65，886-898；Rudolph,U.和Mohler,H.，Annu Rev PharmacolToxicol[药理学与毒理学年评]，2014，54，483-507)。GABAAR点突变的小鼠和相应的对照小鼠是(129X1/SvJ)背景。其他转基因小鼠(包括单GABAAR点突变的小鼠)和相应的对照小鼠是C57BL/6遗传背景。BAC转基因GRP::eGFP(Tg(Grp-EGFP)DV197Gsat/Mmucd)和GRP::cre(Tg(Grp-cre)KH288Gsat/Mmucd)获得自GENSAT项目(http://www.gensat.org)，此外，使用BAC转基因MrgprA3::cre-eGFP(Tg(Mrgpra3-GFP/cre)#Xzd)(Han,L等人，Nat Neurosci[自然神经科学]，2013，16，174-182)。将这三种BAC转基因小鼠品系维持在杂合状态。TVA报告小鼠(Gt(ROSA)26Sor<tm1(Tva)Dsa)(Seidler,B.等人，Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院院刊]，2008，105，10137-10142)以ere依赖的方式从普遍存在的启动子表达TVA转基因。
药物。安定获得自西格玛公司。TPA023B(6,2’-二氟-5’-[3-(1-羟基-1-甲基乙基)咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪-7-基]联苯基-2-甲腈)通过ANAWA合成，纯度为>95％。对于小鼠口服(p.o.)和腹膜内(i.p.)给药，将安定和TPA023B悬浮于0.9％盐水/1％Tween80中。对于电生理学实验和放射性配体结合，将TPA023B溶解在DMSO中并用细胞外溶液稀释至0.001μΜ-1μΜ(最终DMSO浓度<0.12％)。
AAV制剂。将AAV.flex.mCherry-2A-RabG载体在内部克隆并使用其自定义服务在宾夕法尼亚大学载体核心(Penn Vector Core)(佩雷尔曼医学院(Perelman School ofMedicine)，宾夕法尼亚大学)包装。通过用Ascl和Nhel从pAAV-Ef1a-DIO-hChR2(H134R)-mCherryWPRE-pA切除ChR2-mCherry融合蛋白，并用PGR扩增的mCherry-2A-RabG cDNA替换它来克隆AAV.flex.mCherry-2A-RabG载体。在此研究中使用AAV的血清型1载体。
脊髓内病毒注射。用2％-5％异氟烷麻醉动物，使腰椎L4和L5暴露。然后将动物置于机动立体定位框架中，并使用一对脊髓适配器固定脊柱。移除椎板和背侧棘突使L4暴露腰段。使用有斜面的30G针将硬脑膜在背血管左侧穿孔约500μm。使用附于α10μl汉密尔顿注射器(Hamilton syringe)的玻璃微量移液管(尖端直径30μm-40μm)在200μm-300μm的深度注射病毒载体。使用具有纳米涂层附件的PHD Ultra注射泵(哈佛仪器公司(HarvardApparatus)，霍利斯顿，MA)控制注射速率(30nl/min)。在注射后将微量移液管保留在原处持续5min。缝合伤口并用0.03mg/kg丁丙诺啡i.p.注射动物并使其在加热垫上恢复。将注射狂犬病病毒的小鼠在注射后3天-5天进行灌注。
逆行追踪实验。逆行单突触追踪实验是从表达GRP::cre的腰脊髓神经元开始的。使用两步策略。这涉及首先注射含有双顺反子Cre-依赖性mCherry和狂犬病毒糖蛋白(RbG)表达盒的AAV辅助病毒(AAV.flex.mCherry-2A-RabG；每注射2.9×109GC，300nl)，并且十四天之后，随后注射EnvA(禽肉瘤白血病病毒“A”包膜糖蛋白)假型糖蛋白缺陷型狂犬病病毒(EnvA.RabiesΔG.eGFP；每注射1x 106GC，500nl)。由Rosa26受体小鼠系(Seidler,B.等人，Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院院刊]，2008，105，10137-10142)表达的TVA蛋白使得Grp::Cre+神经元的细胞类型特异性感染成为可能，并且表达RbG以在原代感染的神经元中反式补充糖蛋白缺陷型狂犬病病毒。对于随后的神经化学分析，将小鼠用PBS中的4％多聚甲醛(PFA)灌注，然后在狂犬病病毒注射后五天在PBS中的4％PFA中后固定1小时-2小时。将组织切成25μm厚的冠状冷冻切片，将其安装在Superfrost Plus显微镜载玻片(赛墨科技公司(Thermo Scientific)，苏黎世，瑞士)上。使用以下抗体：大鼠抗mCherry(1:1000)、兔抗GFP(1:1000)、鸡抗GFP(1:1000)、豚鼠抗Lmxl b(1:10,000；来自CarmenBirchmeier)、兔抗Pax2(1:400)和青色素3(Cy3)-、Alexa Fluor 488-、DyLight 488-、647-和649-缀合的驴二抗(1:500；Dianova，汉堡，德国)。
图像分析。在使用0.8NA 20x Plan-apochromat物镜或α1.3NA 63x EC Plan-Neofluar油浸物镜的Zeiss LSM710Pascal共聚焦显微镜和ZEN2012软件(卡尔蔡司公司(Carl Zeiss))上获得荧光图像。只要适用，在ImageJ或Adobe Photoshop(奥多比系统公司(Adobe Systems)，都柏林，爱尔兰)中调整对比度、照度和假色彩。在来自4只-8只动物制备的切片中定量细胞数，并且每只动物至少分析四个切片。为了避免相邻切片中细胞的重复计数，用于定量的所有切片均在至少50μm的距离进行。使用ImageJ Cell Counter插件法确定免疫反应性细胞的数量。
GABAAR亚基的免疫组织化学和图像分析。在40μm厚的水平小鼠腰脊髓冷冻切片上使GABAARα亚基与MrgprA3末端和GRP神经元的共定位可视化。将小鼠用戊巴比妥(戊巴比妥钠，50mg/kg，i.p.)深度麻醉，并用氧合的aCSF灌注。将脊髓通过压力喷射快速收集并置于冰冷的4％PFA中持续90min。然后将脊髓在30％蔗糖/PBS溶液中冷冻保护过夜，用干冰快速冷冻并切成40μm厚的冠状自由浮动切片，保持在-20℃的防冻剂中直至染色当天(Seidler,B.等人，Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院院刊]，2008，105，10137-10142(2008))。抗体自制特定亚基-抗血清(Seidler,B.等人，Proc Natl Acad Sci U S A[美国国家科学院院刊]，2008，105，10137-10142(2008))。最终稀释度为1:20,000(α1)、1:1,000(α2)、1:10,000(α3)、和1:3,000(α5)。通过在从如以上描述的2只-3只雄性GRP::eGFP的转基因小鼠制备的冠状切片上的免疫荧光染色进行分析背角GRP神经元中GABAAR亚基的分布。为了染色，将切片在4℃与稀释在含有2％正常山羊血清的Tris缓冲液中的一抗混合物一起孵育过夜。将切片彻底洗涤并在室温孵育1小时，其中相应的二抗与Cy3(1:500)、Cy5(1:200)(杰克逊免疫研究公司(Jackson ImmunoResearch))或Alexa488(1:1000，分子探针公司(Molecular Probes)，Eugene，OR)缀合。再次洗涤切片并用荧光封固剂(DAKO，Carpinteria，CA)做盖片。
如先前描述进行图像获取和分析(Paul,J.、Zeilhofer,H.U.和Fritschy,J.M.，JComp Neurol[比较神经病学杂志]，2012，520，3895-3911)。通过使用63x Plan-Apochromat物镜(N.A.1.4)的共聚焦显微镜(LSM 710；蔡司AG公司(Zeiss AG)，耶拿，德国)使双免疫荧光信号可视化。针对每个通道将针孔设置为1个通风单位，并且顺序地获取分开的颜色通道。调整获取设置以覆盖光学设备的整个动态范围。典型地，在56nm/像素-130nm/像素的放大率获得间隔0.3μm的堆叠的共焦图像(1024×1024像素)。为了显示，用图像分析软件Imaris(Bitplane；苏黎世，瑞士)处理图像。覆盖来自所有通道的图像(最大强度投影)，并在必要时减去背景。使用低通滤波器用于图像显示亚基染色。使用阈值分割算法(最小强度，90-130；面积>0.08μm2)，在8位灰度图像中在78nm/像素的放大率获得的来自2只-3只小鼠的单个共焦切片中分析GRP::eGFP神经元和树突中的α亚基-IR的分布。
皮肤组织学和免疫荧光。收集发炎的和健康的背部皮肤。将组织包埋在OCT化合物(Sakura Finetek，托伦斯，美国)中并在干冰上冷冻。在-20℃，将冷冻切片(7μm)放置在载玻片上，风干，用丙酮固定2min，并随后在4℃用80％甲醇再水合5min。将试样在室温与5％驴血清、0.1％Triton-X和在PBS中的1％BSA孵育1小时，随用在4℃与大鼠抗小鼠CD68(1:200；艾宾公司(Abeam)，剑桥，英国)孵育过夜。将样品在室温与Alexa Fluor 488-或594-偶联的二抗和Hoechst 33342(全部来自英杰公司(Invitrogen)、生命技术公司(LifeTechnologies)、卡尔斯巴德，美国)孵育30min。将CD68染色的切片Axioskop 2mot plus显微镜(卡尔蔡司公司(Carl Zeiss)，费尔德巴赫，瑞士)上检查，该显微镜装备有AxioCamMRc照相机(Zeiss)和Plan-Apochromat 0.45NA 10x物镜(Zeiss)。使用Axio-Vision软件4.8，每个切片获取至少四个单独视野的图像。使用ImageJ v1.49，确定角质层之间的荧光区域，并且其轮廓向组织转移300μm。结果表示为每μm基膜CD68阳性面积(μm2)。
HEK293细胞记录中的电生理记录。在瞬时表达GABAAR的HEK293细胞(ATCC)中研究了TPA023B对通过重组GABAAR的电流的影响。HEK293细胞使用脂质体LTX转染(Dugue,G.P.等人，Neuron[神经元]，2009，61，126-139)。为了确保在所有记录的细胞中表达γ2亚基(通过BDZ调节GABAAR所需)，诸位发明人用表达γ2亚基的质粒加上来自IRES的eGFP转染细胞，并且仅选择eGFP阳性细胞用于记录。在α2、α3、或a5GABAAR的情况下，转染混合物含有(以μg):1α1、1β2、3γ2/eGFP(用作成功转染的标记)或1αx、1β3、3γ2/eGFP。在转染后18小时-36小时记录。GABA诱发的电流的全细胞膜片钳记录在室温(20℃-24℃)和-60mV的保持电位下进行。用含有以下的溶液(以mM)填充记录电极：120CsCl、10EGTA、10HEPES(pH 7.40)、4MgCl2、0.5GTP和2ATP。外部溶液含有(以mM计)：150NaCl、10KCl、2.0CaCl2、1.0MgCl2、10HEPES(pH 7.4)、和10葡萄糖。使用低亚饱和GABA浓度(EC5)的手动控制脉冲(4s-6s)将GABA应用于记录的细胞。对所分析的所有亚基组合确定GABA的EC5值。从归一化的浓度-响应曲线的拟合到灯饰IGABA＝I最大[GABA]nH/([GABA]nH+[EC50]nH)获得EC50值和希尔系数(nH)。I最大被确定为由1mM GABA的浓度引起的平均最大电流。将TPA023B溶解在DMSO中，随后用记录溶液稀释，与GABA一起共同施用，无需预孵育。
脊髓切片中的电生理记录。从如先前描述的任一性别的20至29天龄的GRP::eGFP小鼠中制备横向脊髓切片(400μΜ厚)(Dugue,G.P.等人，Neuron[神经元]，2009，61，126-139)。在室温针对eGFP阳性神经元制备全细胞膜片钳记录。在记录期间，将切片在1ml/min-2ml/min的速率用含有以下的aSCF(以mM)连续地灌流：120NaCl，2.5KCl，1.25NaH2P04，26NaH2CO3，5HEPES，1MgCl2，2CaCl2和14.6葡萄糖(pH 7.4)，用95％O2、5％CO2平衡。使用用Patchmaster采集软件控制的EPC 9放大器(HEKA Elektronic，兰布雷希特，德国)将记录的神经元在-70mV电压钳制。用含有以下的细胞内溶液(以mM)填充膜片移液管(硼硅酸盐玻璃；3.5ΜΩ-4.5ΜΩ)：120CsCl、2MgCl2、6H20、10HEPES、0.05EGTA、2MgATP、0.1NaGTP、5QX-314(pH 7.35)。将IPSC使用填充有aCSF的玻璃电极在0.05Hz下通过电刺激(300μs，0.2V-50V)诱发，并放在远离记录细胞的体细胞50μm-100μm处。在NBQX(20μΜ)、AP5(50μΜ)和士的宁(0.5μΜ)的存在下进行实验，以分离IPSC的GABA能成分。在记录结束时，添加荷包牡丹碱(10μΜ)以确认记录的IPCS的GABA能性质。使用以下等式从双指数拟合计算加权衰减时间常数(Tw)：TW＝(T-1A1+T2A2)/(A1+A2)，其中Τ1和T2快速和慢衰减时间常数，并且A1和A2等效振幅加权因子(Labrakakis,C、Lorenzo,L.E.、Bories,C、Ribeiro-da-Silva,A.和DeKoninck,Y，Mol Pain[分子疼痛]，2009，5，24)。在电刺激之前用施加短超极化电压步骤连续监测每个神经元的接入电阻。从分析中排除了接入阻力变化超过20％的细胞。
[3H]Ro 15-4513结合。将来自8-10周龄四倍RRRR(H->R)点突变的小鼠(其中所有高亲和力安定敏感结合被灭活)的脑组织20体积的10mM Tris-HCl(pH 7.4)、含有蛋白酶抑制剂的100mM KCl(完全小量，罗氏诊断公司(Roche Diagnostics)中匀浆，并在1000g离心10min。将上清液在30,000g离心20min，并将得到的粗膜沉淀用缓冲液洗涤一次。对于放射性配体结合，将粗膜的等分试样(100μg)与总体积为0.2ml的递增浓度的安定(与安定敏感位点结合)、溴他西尼(与安定敏感和不敏感位点结合；参考48)或TPA023B和4nM[3H]Ro 15-4513(22.7Ci/mmol，珀金埃尔默公司(PerkinElmer)与安定敏感和不敏感位点结合)在冰上孵育90min。通过向反应中添加10μΜ氟马西尼评估非特异性[3H]Ro 15-4513结合。通过使用半自动细胞收集器(Skatron Instruments)的快速真空过滤终止孵育，并对洗涤的滤渣进行液体闪烁计数。
小鼠的行为实验。所有行为实验均在7-12周龄雌性和雄性小鼠中进行。注意确保相同数量的雌性和雄性小鼠。所有行为实验均由对小鼠的基因型或用药物或载体治疗不知情的男性实验者进行。在涉及在安定或TPA023B与载体之间比较的实验中，将小鼠随机分配到不同组。
在小鼠中评估急性发痒，这些小鼠接受皮内微注射致痒源或0.9％盐水进入右脸颊，该右脸颊在实验前至少一天剃毛。在两组实验(解决了GABAAR在初级和次级瘙痒受体中的作用)中将致痒源注射到右大腿(图17)。在注射之前，使小鼠适应直径为α15cm的圆柱形外壳(在地面上具有笼子垫层)超过30min。通过应用环境音量的房间中的无线电产生的背景白噪声以防止听觉分心。在注射致痒源(总体积为10μl)之前，将30计量注射针插入斜面并在插入点以外水平地推入5mm至皮肤。没有使用麻醉剂。通过一经注射出现略微圆顶的大疱证实了正确的注射。注射后，将小鼠放回圆柱形外壳中并录像30min。离线分析视频。当小鼠将其爪子抬起抓痒直至其将爪子返回到笼子底板时，在针对同侧脸颊的后爪的抓痒被计入发作，将一个抓痒发作定义为实例。在将致痒源注射到大腿皮肤中的实验的情况下，以s/min计数咬注射的皮肤区所花费的时间作为发痒的量度。
在接触性皮炎模型中研究慢性发痒(Kido-Nakahara,M.等人，J Clin Invest[临床研究杂志]，2014,124,2683-2695)。在第0天，在剃毛的颈部用在丙酮/橄榄油(4:1v/v)中的10％噁唑酮(100μl)处理小鼠一次。在7天的休息期后，在颈部每隔一天用在丙酮/橄榄油(4:1v/v)中的1％噁唑酮(100μl)治疗小鼠持续10天。在实验天，在短和轻度异氟烷麻醉下向小鼠注射(i.p.)药物或载体。将针对同侧脸颊的后爪的抓痒量化为抓痒发作次数。
如先前描述评估自主活动、肌肉松弛作用和运动协调(Ralvenius,W.T.、Benke,D.、Acuna,M.A.、Rudolph,U.和Zeilhofer,H.U.，Nature Communications[自然通讯]，2015，6)。简言之，在测试前60min施用TPA023B(1mg/kg，p.o.)或载体。在TPA023B施用后60min和120min之间的时间间隔分析自主活动。用在5min内从4rpm加速到40rpm的旋转法评估运动协调。在施用TPA023B后六十min，将小鼠置于旋转棒上。每只小鼠进行十五次测量。为了评估肌肉松弛，将小鼠的前爪放在距离地面20cm的金属水平线上。在TPA023B施用后60min和120min之间记录了用至少一个后爪抓住线的成功和失败。

Claims (18)

1.一种用于治疗发痒的化合物，其中该化合物包含通式(1a)、通式(1b)或通式(Ic)，
具体是式(1a)和(1b)，更具体是(1a)，其中
-X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C、-N、-S或-O，其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N，
-Y1和Y2各自独立地是-C或-N，
-R1 m的m是1，
-R1是未经取代的苯基，被C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN取代的苯基，经取代的或未经取代的联苯基，或-(C＝O)-R3，其中R3是经取代的或未经取代的芳基或者5元至6元杂芳基、具体是C6芳基或者6元杂芳基、更具体是6元杂芳基，
-R2 n的n是1或2，
-每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基，经取代的或未经取代的C1-C6烷基，经取代的或未经取代的C1-C6醇，经取代的或未经取代的6元杂芳基，卤素、具体是-F，或-O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元或6元杂芳基、具体是5元杂芳基，
-Z1、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C、-N、-S或-O，具体地Z1是-C或-N并且Z3和Z4是-C、-N、-S或-O，
-A1和A2各自独立地是-C、-N或-(C＝O)-O-R7’，并且A3是-(C＝O)-O-R7’，其中R7’是C1-C6-烷基，具体地A1和A2各自独立地是-C或-N，并且A3是-(C＝O)-O-R7’，其中R7’是C1-C6-烷基，具体是C1-C2-烷基，更具体是C2-烷基，
-R5 l的l是1或2
-每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素，
-R6 k的k是1、2、3或4，具体是1或2，
-每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢，具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基，更具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，
-R12的p是1或2，具体是1，
-R12彼此独立地是经取代的或未经取代的C1-C4-烷基、I、Br、Cl或F，
-R13的q是1、2、3或4，
-R13彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
2.根据权利要求1所述的用于治疗发痒的化合物，条件是该化合物是正向别构α2和/或α3GABAA受体调节剂。
3.根据权利要求1或2所述的用于治疗发痒的化合物，其中该化合物包含通式(1a)、通式(1b)或通式(Ic)，具体是式(1a)和(1b)，更具体是(1a)，其中
-X1、X2、X3、X4和X5各自独立地是-C或-N，其中X1、X2、X3、X4和X5的至少两个是-N，
-Y1和Y2各自独立地是-C或-N，
-R1 m的m是1，
-R1是未经取代的苯基，被C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN取代的苯基，经取代的或未经取代的联苯基，或-(C＝O)-R3，其中R3是经取代的或未经取代的芳基或者5元至6元杂芳基、具体是C6芳基或者6元杂芳基、更具体是6元杂芳基，
-R2 n的n是1或2，
-每个R2独立于任何其他R2是经取代的或未经取代的C3-C8环烷基，经取代的或未经取代的C1-C6烷基，经取代的或未经取代的C1-C6醇，经取代的或未经取代的6元杂芳基，卤素、具体是-F，或-O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元或6元杂芳基、具体是5元杂芳基，
-Z1、Z3、Z4和Z5各自独立地是-C或-N，
-A1和A2各自独立地是-C或-N，并且A3是-(C＝O)-O-R7’，其中R7’为C1-C4-烷基、具体是C1-C2-烷基、更具体是C2-烷基，
-R5 l的l是1或2
-每个R5彼此独立地是C1-C4炔基或卤素，
-R6 k的k是1、2、3或4，具体是1或2
-每个R6彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢，具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基，更具体是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基，
-R12的p是1，
-R12是经取代的或未经取代的C1-C4-烷基、I、Br、Cl或F，
-R13的q是1、2、3或4，
-R13彼此独立地是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、氧或氢。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中该化合物包含通式(2)、(3)、(4)、(5)、(Ic)或(7)，具体是(2)、(3)、(4)、(5)或(7)，更具体是(2)、(3)、(4)或(5)，
其中Y1、Y2、Z4、Z5、R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R12的p、R12、R13的q、R13、R5 l的l、R5、R6 k的k、R6、A1、A2和A3具有如以上所定义的相同含义。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中该化合物包含通式(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)、(Ic)或(7a)，具体是(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)或(7a)，更具体是(2a)、(3a)、(4a)、(5a)或(5b)，
其中R1 m的m、R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R12的p、R12、R13的q、R13、R5 l的l、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中
-R1的m是1，并且R1是：
-未经取代的苯基，
-包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基，其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基，
-未经取代的联苯基，
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，或
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，或
--(C＝O)-R3，其中R3是吡啶。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中
-R2的n是1或2，并且R2是
-未经取代的C3-C8环烷基，具体是C4-环烷基，
-未经取代的C1-C6烷基，具体是叔丁基，或
--O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体地R4是经取代的或未经取代的三唑，
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，更具体是异丙醇，
-卤素，具体是-F，
-未经取代的6元杂芳基，具体是吡啶。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中
-R2的n是2并且
-一个R2是
-未经取代的C3-C8环烷基、具体是C4-环烷基，或者
-未经取代的C1-C6烷基、具体是叔丁基，并且
-另一个R2是
-O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑，或者
-一个R2是
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，更具体是异丙醇，并且
-另一个R2是
卤素，具体是-F。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中R2的n是1并且R2是未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，或未经取代的6元杂芳基，具体是吡啶，其中具体地R2是C3醇，更具体地是异丙醇。
10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中
-R5的l是1，并且R5是
-I、Cl、Br、F，具体是-I，或
-C2炔基。
11.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中R6的k是1，并且R6是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的杂芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基，具体是经取代的或未经取代的C6芳基、5元至6元经取代的或未经取代的杂芳基，更具体是苯基、被F或Cl取代的苯基、噻吩或吡啶。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的化合物，其中该化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(VI)或(7a’)，具体是(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)或(7a’)，甚至更具体是(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)或(5b’)，
其中
-R10是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基或氢，具体是氢，
-R11是经取代的或未经取代的芳基、经取代的或未经取代的C1-C3烷基、或氢，具体是经取代的或未经取代的芳基，更具体是苯基，
-R12的p是1，并且R12是I、Br、Cl或F，具体是Cl，
-其中R1、R3、R2 n的n、R2、R4、R10、R11、R12的p、R12、R5、R6 k的k和R6具有如以上所定义的相同含义。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的化合物，其中该化合物包含通式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(VI)或(7a’)，具体是(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)或(7a’)，甚至更具体是(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)或(5b’)，
其中
-R1
-在式(2a’)的情况下
-是经取代的或未经取代的C6芳基，具体是
-未经取代的苯基、
-包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基，其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基，
-在式(3a’)、(5a’)或(5b’)的情况下，
-是经取代的或未经取代的联苯基，具体是
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，或者
-在式(4a’)的情况下，
-是-(C＝O)-R3，其中R3是经取代的或未经取代的C6杂芳基，具体地
-其中R3是吡啶，
-R5
-在式(7a’)的情况下
-是C2炔基或I，具体是C2炔基，
其中R2 n、R10、R11和R12 p以及R6 k具有如以上所定义的相同含义。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的化合物，其中该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)、(5b”)、(VIa”)或(7a”)，具体是(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)、(5b”)或(7a”)，更具体是(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)或(5b”)，
其中R1具有如以上所定义的相同含义，并且
-R7是
-未经取代的C1-C6烷基、具体是叔丁基，
-未经取代的C3-C8环烷基、具体是C4-环烷基，
-未经取代的C1-C6醇、具体是C3醇，具体地
-R7在式(2a”)的情况下是
-未经取代的C1-C6烷基、具体是叔丁基，或
-未经取代的C3-C8环烷基、具体是C4-环烷基，或者
-R7在式(5a”)或(5b”)的情况下是
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，
-R8是
--O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基、具体是经取代的或未经取代的三唑，或
-未经取代的C1-C6醇、具体是C3醇，具体地
-R8在式(2a”)的情况下是
--O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑，或者
-R8在式(3a”)的情况下是
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，
-R9是
-未经取代的C6杂芳基，具体是吡啶，或
-卤素、具体是-F，
-R9在式(4a”)的情况下是
-未经取代的6元杂芳基，具体是吡啶，或者
-R9在式(5b”)的情况下是
-卤素，具体是-F，
-R10是
-C1-C3烷基或氢，具体是氢
-R11是经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，具体是吡啶、噻吩、苯基或被F或Cl取代的苯基，
-R14是经取代的或未经取代的芳基或杂芳基，具体是经取代的或未经取代的芳基，更具体是苯基
-R12是I、Cl、Br或F，具体是Cl，
-R5是C2炔基或I，具体是C2炔基。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的化合物，其中该化合物包含通式(2a”)、(3a”)、(4a”)、(5a”)或(5b”)
其中
-在式(2a”)的情况下
-R1是
-未经取代的苯基、
-包含C1-C4-烷基、F、Cl、Br、I、-CN作为取代基的经取代的苯基，其中具体地所述经取代的苯基包含至少一个-F作为取代基，
-R7是
-未经取代的C1-C6烷基、具体是叔丁基，或
-未经取代的C3-C8环烷基、具体是C4-环烷基，并且
-R8是
--O-CH2-R4，其中R4是经取代的或未经取代的5元杂芳基，具体是经取代的或未经取代的三唑，
-在式(3a”)的情况下
-R1是
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，或
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-其中具体地R1是
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，
-R8是
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，更具体是异丙醇，
-在式(4a”)的情况下
-R1是
--(C＝O)-R3，其中R3是未经取代的6元杂芳基，具体地R3是吡啶，
并且
-R9是
-未经取代的C6杂芳基，具体是吡啶，
-在式(5a”)的情况下
-R1是
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-其中具体地R1是
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-R7是
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，更具体是异丙醇，
-在式(5b”)的情况下
-R1是
-未经取代的联苯基、
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-其中具体地R1是
-包含至少一个-CN作为取代基的经取代的联苯基，具体是在没有与母体部分连接的苯基部分上，其中具体地一个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，更具体地每个苯基部分另外地包含至少一个-F作为取代基，
-R7是
-未经取代的C1-C6醇，具体是C3醇，更具体是异丙醇，
-R9是
-卤素，具体是-F。
16.根据权利要求1或15中任一项所述的化合物，用于预防血清素诱导的、组胺诱导的、氯喹诱导的、化合物48/80(CAS号94724-12-6)诱导的和胆汁酸诱导的发痒，具体是血清素诱导的、氯喹诱导的、化合物48/80诱导的和胆汁酸诱导的发痒，更具体是血清素诱导的发痒。
17.根据权利要求1或15中任一项所述的化合物，用于治疗动物中的发痒。
18.一种用于治疗发痒的正向别构α2或α3GABAA受体调节剂，具体是根据权利要求1至15中任一项所述的调节剂。
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