KR20180118623A - 가려움증 치료를 위한 ｇａｂａａ 수용체 조절인자의 용도 - Google Patents

가려움증 치료를 위한 ｇａｂａａ 수용체 조절인자의 용도 Download PDF

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Abstract

화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 1c를 포함하는, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공된다. 본 발명의 화합물은 양성 알로스테릭 α2 및/또는 α3 GABAA 수용체 조절인자이다.

Description

가려움증 치료를 위한 ＧＡＢＡＡ 수용체 조절인자의 용도
본 발명은 가려움증 치료를 위한, α2 및 α3 GABAA 수용체의 양성 알로스테릭 조절인자의 용도에 관한 것이다.
가려움증(소양증)은 긁고싶은 욕구를 일으키는 피부의 불쾌한 감각이다. 수면 장애, 불편함, 그리고 과민성 또는 일반 스트레스 증가를 초래하는 가려움증의 세기는 약함(mild), 보통(moderate) 또는 심각(severe)일 수 있다. 일반화된 가려움 증상들은 여러 가지 상이한 이유와 관련될 수 있다. 가려움증은 다수의 화학 물질들, 예컨대 히스타민, 프로스타글란딘, 프로테아제, 사이토카인, 신경펩티드, 구체적으로는 P 물질(substance P), 및 담즙 염에 의해 유발되거나 항진될 수 있다. 물질들 중 일부는 자율신경말단에 직접 작용하는 한편, 다른 것들은 비만세포나 기타 세포를 통해 간접적으로 작용한다. 가려운 감각을 증가시키는 것으로 생각되는 요인들로서는, 표피 및 진피의 건조, 조직 무산소증, 모세혈관 확장, 따끔따끔하게 하는 자극, 원발성 피부질환 및 정신과적 장애를 포함한다.
가려운 감각은 말초신경으로부터 척수의 배각(dorsal horn)을 거쳐 뇌로 전파된다. 그러나 뇌로 가려움 신호를 전파하는 것과 관련된 신경 섬유에 존재하는 억제 수용체는 잘 연구되어 있지 않지만, 이 억제 수용체는 가려운 감각을 그 원인에 관계없이 완화하는 기대되는 약물 표적을 제시할 수 있다. 가려움증의 대부분 사례는, 가려움증의 원인이 히스타민과 관련된 경우 확실히 효과를 나타내는 H1-항히스타민제로 치료된다. 히스타민-비의존성 가려움증의 흔한 원인으로서는 아토피 피부염, 신장 질환 또는 간 질환과, 아편유사제 치료를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 가려움증에 대하여 사용되는 기타 의약품으로서는 코르티코스테로이드, 가바펜티노이드, 아편유사제-수용체 길항제, 캡사이신 및 국소 마취제가 있지만, 이것들은 국소 적용만을 위한 것이거나, 온몸에 사용될 경우 원치않는 부작용을 나타낼 수 있다.
본 발명에 내재하고 있는 과제는 가려움증, 구체적인 경우로서 항히스타민제로 치료 불가능한 가려움증을 치료하기 위한 대안적 수단을 제공하는 것이다. 이 과제는 독립항들의 발명 주제에 의해 해결된다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 하기를 포함하는 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물:
[화학식 1a]
Figure pct00001
[화학식 1b]
Figure pct00002
, 또는
[화학식 1c]
Figure pct00003
,
구체적으로는 화학식 1a 및 화학식 1b, 보다 구체적으로는 화학식 1a를 포함하는 화합물이 제공되며, 상기 식들에서
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고,
- Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고,
- R1 m의 m은 1이고,
- R1은 치환 또는 비치환 C6 아릴 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴임)이고,
- R2 n의 n은 1 또는 2이고,
- 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴임)이고,
- Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이고,
- A1, A2 및 A3은, 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -(C=O)-O-R7(여기서 R7은 알킬임)이고,
- R5 I의 I는 1 또는 2이고,
- 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐, 구체적으로는 -Cl이고,
- R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고,
- 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
본 명세서의 맥락에서 C 1 -C 6 알킬은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 개의 탄소 원자를 가지는 포화 선형 또는 분지형 탄화수소를 나타내며, 여기서 하나의 탄소-탄소 결합은 불포화될 수 있고, 하나의 CH2기는 산소에 대해 치환될 수 있다(에테르 가교). C1-C4 알킬에 대한 비제한적 예들은 메틸, 에틸, 프로필, 프로프-2-에닐, n-부틸, 2-메틸프로필, tert-부틸, 부트-3-에닐, 프로프-2-이닐 및 부트-3-이닐이다.
본 명세서의 맥락에서 용어 아릴은, 시클릭 방향족 C5-C10 탄화수소를 나타낸다. 아릴의 예들로서는 페닐, 나프틸 및 헤테로아릴을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 맥락에서 헤테로아릴은 1 개 또는 수 개의 질소, 산소 및/또는 황 원자를 포함하는 아릴이다. 헤테로아릴의 예들로서는 피롤, 티오펜, 푸란, 이미다졸, 피라졸, 티아졸, 옥사졸, 피리딘, 피리미딘, 티아진, 퀴놀린, 벤조푸란 및 인돌을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 맥락에서 아릴 또는 헤테로아릴은 추가로 하나 이상의 알킬기로 치환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "아릴"은, 탄소 원자들 간에 이중 결합과 단일 결합이 번갈아 존재하면서, 고리 구조를 형성하는 탄화수소(이하 "방향족 탄화수소")를 지칭한다. 용어 "헤테로아릴"은, 적어도 하나의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 치환된 아릴 화합물을 지칭한다. 방향족 탄화수소는 중성이거나 하전될 수 있다. 아릴 또는 헤테로아릴 기의 예는 벤젠, 피리딘, 피롤 또는 시클로펜타-1,3-디엔-음이온이 있다. 본원에 사용된 바와 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기는, 선택적으로 추가의 치환기들을 포함한다.
본 명세서의 맥락에서 용어 알로스테릭 조절인자는, 생화학 및 약학 분야에 공지된 의미로 사용되며; 이는 수용체에서 작용제(agonist)의 효과를 간접적으로 조절하는 물질을 지칭한다. 양성 알로스테릭 조절인자는, 작용제가 없는 상태에서 그 스스로 효과를 나타내지 않고 작용제의 효과 확대를 유도한다. 알로스테릭 조절인자는 작용제가 결합하는 위치와는 다른 위치에 결합한다(알로스테릭).
본 명세서의 맥락에서 용어 GABA 수용체는 생화학 분야에 공지된 의미로 사용되며; 이는 억제성 신경전달물질인 감마-아미노부티르산(GABA)의 수용체를 지칭한다. GABA 수용체들의 주요 유형 2 가지가 공지되어 있는데, GABAA 수용체(통로형 수용체)는 리간드-게이팅(ligand-gating) 이온 통로이고, 대사지향성 수용체라고도 공지된 GABAB 수용체는 G 단백질 결합 수용체이다. GABAA 수용체는 중추 신경계 내에 존재하는 가장 일반적이고 가장 중요한 억제 수용체이다. GABAA 수용체는 8 개의 군: α1-6, β1-3, γ1-3, δ, ε, π, θ 및 ρ1-3으로 그룹화된 서브유닛 중 5 개를 포함한다. GABAA 수용체 대다수는 α 서브유닛 2 개, β 서브유닛 2 개, 그리고 γ 서브유닛 1 개를 포함한다. α 서브유닛의 상이한 유형들은 GABAA 수용체에 상이한 특성들을 제공한다. 반면, α1 서브유닛은 기능들 중에서 특히 벤조디아제핀의 진정 효과와 관련되고, α2 서브유닛은 수용체의 불안 완화 기능과 관련되며, α3 서브유닛은 GABAA 수용체의 근육 이완 특성을 제공한다.
특정 구현예들에서, 화학식 1a를 포함하는 화합물이 제공되며, 식에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, R1 m의 m은 1이고, R1은 치환 또는 비치환 C6 아릴 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴임)이고, R2 n의 n은 1 또는 2이고, 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴임)이다.
특정 구현예들에서, 화학식 1b를 포함하는 화합물이 제공되며, 식에서, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이고, A1, A2 및 A3는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -(C=O)-O-R7(여기서 R7은 알킬임)이고, R5 I의 I는 1 또는 2이고, 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐, 구체적으로는 -Cl이고, R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고, 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 화학식 1c를 포함하는 화합물이 제공되며, 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이고, R5 I의 I는 1 또는 2이고, 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐, 구체적으로는 -Cl이고, R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고, 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 양성 알로스테릭 α2 및/또는 α3 GABAA 수용체 조절인자이다.
특정 구현예들에서, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물은 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 1c를 포함하며, 식들에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C, -N이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, R1 m의 m은 1이고, R1은 치환 또는 비치환 C6 아릴 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴임)이고, R2 n의 n은 1 또는 2이고, 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴임)이고, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -O이고, A1, A2 및 A3는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -(C=O)-O-R7(여기서 R7은 알킬임)이고, R5 I의 I는 1 또는 2이고, 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐, 구체적으로는 -Cl이고, R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4이고, 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 화학식 1a를 포함하는 화합물이 제공되며, 식에서, X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고, Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, R1 m의 m은 1이고, R1은 치환 또는 비치환 C6 아릴 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴임)이고, R2 n의 n은 1 또는 2이고, 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴임)이다.
특정 구현예들에서, 화학식 1b를 포함하는 화합물이 제공되며, 식에서, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, A1, A2 및 A3는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -(C=O)-O-R7(여기서 R7은 알킬임)이고, R5 I의 I는 1 또는 2이고, 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐, 구체적으로는 -Cl이고, R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고, 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 화학식 1c를 포함하는 화합물이 제공되며, 식에서, Z1, Z2, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -O이고, R5 I의 I는 1 또는 2이고, 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐, 구체적으로는 -Cl이고, R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고, 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2, 3, 4, 5, 6 또는 7:
[화학식 2]
Figure pct00004
,
[화학식 3]
Figure pct00005
,
[화학식 4]
Figure pct00006
,
[화학식 5]
Figure pct00007
,
[화학식 6]
Figure pct00008
,
[화학식 7]
Figure pct00009
,
(상기 식들에서, Y1, Y2, Z1, Z4, Z5, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R5 I의 I, R5, R6 k의 k, R6, A1, A2 및 A3는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)
을 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2, 3, 4 또는 5를 포함하며, 식들에서, Y1, Y2, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 6을 포함하며, 식에서, Z1, Z4, Z5, R5 I의 I, R5, R6 k의 k, R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 7을 포함하며, 식에서, Z4, Z5, R5 I의 I, R5, R6 k의 k, R6, A1, A2 및 A3는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 5b, 6a, 6b 또는 7a:
[화학식 2a]
Figure pct00010
,
[화학식 3a]
Figure pct00011
,
[화학식 4a]
Figure pct00012
,
[화학식 5a]
Figure pct00013
,
[화학식 5b]
Figure pct00014
,
[화학식 6a]
Figure pct00015
,
[화학식 6b]
Figure pct00016
, 또는
[화학식 7a]
Figure pct00017
(상기 식들에서, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R5 I의 I, R5, R6 k의 k 및 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)
를 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a, 3a, 4a, 5a 또는 5b를 포함하며, 식들에서, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 6a 또는 6b를 포함하며, 식들에서, R5 I의 I, R5, R6 k의 k 및 R6는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 7a를 포함하며, 식에서, R5 I의 I, R5, R6 k의 k 및 R6는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 1b, 1c, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 2a, 3a, 4a, 5a, 5b, 6a, 6b 또는 7a를 포함하며, 식들에서, R1의 m이 1이고, R1은: 비치환 페닐, 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함하는 치환 페닐, 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐, 또는 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함), 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 피리딘임)이고, R5의 I는 1이고, R5는 Cl, Br, F, 또는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 2, 3, 4, 5, 2a, 3a, 4a, 5a 또는 5b를 포함하고, 식들에서, R1의 m이 1이고, R1은: 비치환 페닐, 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함하는 치환 페닐, 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐, 또는 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함), 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 피리딘임)이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1b, 7, 또는 7a를 포함하고, 식들에서, R5의 I가 1이고, R5는 Cl, Br, F 또는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1c, 6, 6a 또는 6b를 포함하고, 식들에서, R5의 I가 1이고, R5는 Cl, Br, F 또는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 1b, 1c, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 2a, 3a, 4a, 5s, 5b, 6a, 6b 또는 7a를 포함하고, 식들에서, R2의 n이 1 또는 2이고, n이 2인 경우 각각의 R2는 서로 독립적으로 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬, 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴이고, 구체적으로 R4는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올, 할로겐, 구체적으로는 -F이고, n이 1인 경우 R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올, 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고, R6의 k는 1 또는 4이고, k가 1인 경우 R6은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, k가 4인 경우 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 1b, 1c, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 2a, 3a, 4a, 5a, 5b, 6a, 6b 또는 7a를 포함하고, 식들에서, R2의 n이 1 또는 2이고, n이 2인 경우 각각의 R2는 서로 독립적으로 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬, 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴이고, 구체적으로 R4는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올, 할로겐, 구체적으로는 -F이고, n이 1인 경우 R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올, 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고, R6의 k는 1 또는 4이고, k가 1인 경우 R6은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, k가 4인 경우 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 2, 3, 4, 5, 2a, 3a, 4a, 5a 또는 5b를 포함하며, 식들에서, R2의 n이 1 또는 2이고, n이 2인 경우 각각의 R2는 서로 독립적으로 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬, 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴이고, 구체적으로 R4는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올, 할로겐, 구체적으로는 -F이며, n이 1인 경우 R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올, 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1b, 7, 또는 7a를 포함하며, 식들에서, R6의 k가 1 또는 4이고, k가 1인 경우 R6은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, k가 4인 경우 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1c, 6, 6a 또는 6b를 포함하며, 식들에서, R6의 k가 1 또는 4이고, k가 1인 경우 R6은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, k가 4인 경우 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 1b, 1c, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 2a, 3a, 4a, 5s, 5b, 6a, 6b 또는 7a를 포함하며, 식들에서, R2의 n이 2이고, 하나의 R2는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬, 또는 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸이고, 다른 R2는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나, 하나의 R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 다른 R2는 할로겐, 구체적으로는 -F이며, R6의 k는 4이고, 2 개의 R6은 산소이며, 다른 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1a, 2, 3, 4, 5, 2a, 3a, 4a, 5s 또는 5b를 포함하며, 식들에서, R2의 n이 2이고, 하나의 R2는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬, 또는 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸이고, 다른 R2는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나, 하나의 R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 다른 R2는 할로겐, 구체적으로는 -F이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1b, 7, 또는 7a를 포함하며, 식들에서, R6의 k가 4이고, 2 개의 R6은 산소이고, 다른 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 1c, 6, 6a 또는 6b를 포함하며, 식들에서, R6의 k가 4이고, 2 개의 R6은 산소이고, 다른 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b', 6a', 6b' 또는 7a':
[화학식 2a']
Figure pct00018
,
[화학식 3a']
Figure pct00019
,
[화학식 4a']
Figure pct00020
,
[화학식 5a']
Figure pct00021
,
[화학식 5b']
Figure pct00022
,
[화학식 6a']
Figure pct00023
,
[화학식 6b']
Figure pct00024
, 또는
[화학식 7a']
Figure pct00025
(상기 식들에서, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R5, R6 k의 k, 그리고 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐)
를 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a' 또는 5b'를 포함하며, 식들에서, R1, R3, R2 n의 n, R2 및 R4는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 6a' 또는 6b'를 포함하며, 식들에서, R6 k의 k, 그리고 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 7a'를 포함하며, 식에서, R6 k의 k, 그리고 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b', 6a', 6b' 또는 7a'를 포함하며, 식들에서, R1은, 화학식 2a'의 경우 치환 또는 비치환 C6 아릴, 구체적으로는 비치환 페닐, 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함하는 치환 페닐이고, 화학식 3a', 5a'또는 5b'의 경우 치환 또는 비치환 비페닐, 구체적으로는 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티와 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이거나, 화학식 4a'의 경우, -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴이고, 구체적으로 R3은 피리딘임)이고, R5는, 화학식 6a'또는 6b'의 경우 Cl, Br 또는 F이고, 화학식 7a'의 경우 C2 알키닐이며, 식들에서 R2 n 및 R6 k는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a'또는 5b'를 포함하며, 식들에서, R1은, 화학식 2a'의 경우 치환 또는 비치환 C6 아릴, 구체적으로는 비치환 페닐, 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함하는 치환 페닐이고, 화학식 3a', 5a'또는 5b'의 경우 치환 또는 비치환 비페닐, 구체적으로는 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티와 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이거나, 화학식 4a'의 경우, -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴이고, 구체적으로 R3은 피리딘임)이고, 식들에서 R2 n은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 6a' 또는 6b'를 포함하고, 식들에서 R5는 Cl, Br 또는 F이고, 식들에서 R6 k는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 7a'를 포함하고, 식에서 R5는 C2 알키닐이고, 식에서 R6 k는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a", 5b", 6a" 또는 7a":
[화학식 2a"]
Figure pct00026
,
[화학식 3a"]
Figure pct00027
,
[화학식 4a"]
Figure pct00028
,
[화학식 5a"]
Figure pct00029
,
[화학식 5b"]
Figure pct00030
,
[화학식 6a"]
Figure pct00031
또는
[화학식 7a"]
Figure pct00032
를 포함하며, 상기 식들에서, R7은 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬, 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 구체적으로 R7은 화학식 2a"의 경우 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이거나, R7은 화학식 5a" 또는 5b"의 경우 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, R8은 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 또는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 구체적으로 R8은 화학식 2a"의 경우 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나, R8은 화학식 3a"의 경우 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이며, R9는 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘, 또는 할로겐, 구체적으로는 -F이고, R9는 화학식 4a"의 경우 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이거나, R9는 화학식 5b"의 경우 할로겐, 구체적으로는 -F이고, R10은 C1-C3 알킬 또는 수소이고, R11은 치환 또는 비치환 아릴 또는 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 구체적으로 R11은 화학식 6a"의 경우 치환 또는 비치환 아릴, 구체적으로는 페닐이고, R11은 화학식 7a"의 경우 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘, 치환 또는 비치환 아릴, 구체적으로는 페닐이고, R5는 화학식 6a"의 경우 Cl, Br 또는 F이고, 화학식 7a"의 경우에는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a" 또는 5b"를 포함하며, 식들에서, R7은 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬, 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 구체적으로 화학식 2a"의 경우 R7 은 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이거나, R7은 화학식 5a" 또는 5b"의 경우 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, R8은 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 또는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 구체적으로 R8은 화학식 2a"의 경우 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나, R8은 화학식 3a"의 경우 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, R9는 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘, 또는 할로겐, 구체적으로는 -F이고, R9는 화학식 4a"의 경우 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이거나, R9는 화학식 5b"의 경우 할로겐, 구체적으로는 -F이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 6a"를 포함하며, 식에서, R10은 C1-C3 알킬 또는 수소이고, R11은 치환 또는 비치환 아릴이거나 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 구체적으로 R11은 화학식 6a"의 경우 치환 또는 비치환 아릴, 구체적으로는 페닐이고, R11은 화학식 7a"의 경우 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고, R5는 Cl, Br 또는 F이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 7a"를 포함하며, 식에서, R11은 치환 또는 비치환 아릴이거나 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고, 구체적으로 R11은 화학식 6a"의 경우 치환 또는 비치환 아릴, 구체적으로는 페닐이고, R11은 화학식 7a"의 경우 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고, R5는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a" 또는 5b"를 포함하며, 식들에서, 화학식 2a"의 경우 R1은 비치환 페닐, 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함하는 치환 페닐이고, R7은 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이고, R8은 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 C4 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이고, 화학식 3a"의 경우 R1은 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고, R8은 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 화학식 4a"의 경우 R1은 -(C=O)-R3(여기서 R3은 비치환 C6 헤테로아릴이고, 구체적으로는 R3은 피리딘임)이고, R9는 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고, 화학식 5a"의 경우 R1은, 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고, R7은 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, 화학식 5a"의 경우 R1은 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고, R7은 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C4 알코올이고, R9는 할로겐, 구체적으로는 -F이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 도 11에 도시된 화합물들, 즉 L-838417, TPA023(MK-0777), TPA123, MRK-409(MK-0343), NS11394, 오시나플론(Ocinaplon)(DOV-273547), TPA023B, TP003, N-데스메틸클로바잠, 1, 2, 3, 4 및 5로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물은 세로토닌-, 히스타민-, 클로로퀸-, 화합물48/80- 및 담즙산-유도성 가려움증, 구체적으로 세로토닌-, 클로로퀸-, 화합물48/80- 및 담즙산-유도성 가려움증, 보다 구체적으로는 세로토닌-유도성 가려움증을 억제하는 데에 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 가려움증 치료에 사용하기 위한 α2 또는 α3 GABA-조절인자, 구체적으로는 본 발명의 제1 양태에 따른 조절인자가 제공된다.
이하에는, 본 발명의 하위 양태들이 기술된다. 하위 양태들의 화학식 Ic 및 VI은 각각 화학식 1c 및 6에 대응한다. 화학식 Ic 또는 VI에 따른 화합물의 치환기들은 (명확함을 도모하기 위해) 화학식 1c 및 6과 비교하여 번호가 다시 매겨졌다. 지금부터 화학식 1c의 R5 I과 R6 k는 화학식 Ic에서 R12 p와 R13 q로 지칭된다. 지금부터 화학식 6의 R11은 화학식 VI에서 R14로 지칭된다.
본 발명의 제1 하위 양태에 따르면, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물이 제공되며, 여기서 이 화합물은 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 Ic:
[화학식 1a]
Figure pct00033
,
[화학식 1b]
Figure pct00034
,
[화학식 Ic]
Figure pct00035
,
구체적으로는 화학식 1a 및 1b, 보다 구체적으로는 화학식 1a를 포함하며, 상기 식들에서,
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고,
- Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고,
- R1 m의 m은 1이고,
- R1은 비치환 페닐, C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN으로 치환된 페닐, 치환 또는 비치환 비페닐 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 아릴이거나 5원 내지 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 C6 아릴 또는 6원 헤테로아릴, 보다 구체적으로는 6원 헤테로아릴임)이고,
- R2 n의 n은 1 또는 2이고,
- 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 5원 헤테로아릴임)이고,
- Z1, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이고, 구체적으로 Z1은 -C 또는 -N이고, Z3 및 Z4는 -C, -N, -S 또는 -O이고,
- A1 및 A2는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -(C=O)-O-R7'이고, A3은 -(C=O)-O-R7'(여기서 R7'은 C1-C6-알킬임)이고, 구체적으로 A1 및 A2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, A3은 -(C=O)-O-R7'(여기서 R7'은 C1-C6-알킬, 구체적으로는 C1-C2-알킬, 보다 구체적으로는 C2-알킬임)이고,
- R5 I의 I는 1 또는 2이고
- 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐이고,
- R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고,
- 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 보다 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
- R12의 p는 1 또는 2, 구체적으로는 1이고,
- R12는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C4-알킬, I, Br, Cl 또는 F이고,
- R13의 q는 1, 2, 3 또는 4이고,
- R13은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물은 양성 알로스테릭 α2 및/또는 α3 GABAA 수용체 조절인자이다.
특정 구현예들에서, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물은 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 Ic, 구체적으로는 화학식 1a 및 1b, 보다 구체적으로는 화학식 1a를 포함하며, 식들에서,
- X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고,
- Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고,
- R1 m의 m은 1이고,
- R1은 비치환 페닐, C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN으로 치환된 페닐, 치환 또는 비치환 비페닐 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 아릴이거나 5원 내지 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 C6 아릴 또는 6원 헤테로아릴, 보다 구체적으로는 6원 헤테로아릴임)이고,
- R2 n의 n은 1 또는 2이고,
- 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 5원 헤테로아릴임)이고,
- Z1, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, 또는 -N이고,
- A1 및 A2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, A3은 -(C=O)-O-R7'(여기서 R7'은 C1-C4-알킬, 구체적으로는 C1-C2-알킬, 보다 구체적으로는 C2-알킬임)이고,
- R5 I의 I는 1 또는 2이고
- 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐이고,
- R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고
- 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소, 구체적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 보다 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
- R12의 p는 1이고,
- R12는 치환 또는 비치환 C1-C4-알킬, I, Br, Cl 또는 F이고,
- R13의 q는 1, 2, 3 또는 4이고,
- R13은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소이다.
특정 구현예들에서, 제1 하위 양태에 따른 화합물은 화학식 2, 3, 4, 5, Ic 또는 7, 구체적으로는 화학식 2, 3, 4, 5 또는 7, 보다 구체적으로는 2, 3, 4 또는 5를 포함하며;
[화학식 2]
Figure pct00036
,
[화학식 3]
Figure pct00037
,
[화학식 4]
Figure pct00038
,
[화학식 5]
Figure pct00039
,
[화학식 Ic]
Figure pct00040
,
[화학식 7]
Figure pct00041
,
식들에서, Y1, Y2, Z4, Z5, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R12의 p, R12, R13의 q, R13, R5 I의 I, R5, R6 k의 k, R6, A1, A2 및 A3는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 제1 하위 양태에 따른 화합물은 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 5b, Ic 또는 7a, 구체적으로 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 5b 또는 7a, 보다 구체적으로는 화학식 2a, 3a, 4a, 5a 또는 5b를 포함하며:
[화학식 2a]
Figure pct00042
,
[화학식 3a]
Figure pct00043
,
[화학식 4a]
Figure pct00044
,
[화학식 5a]
Figure pct00045
,
[화학식 5b]
Figure pct00046
,
[화학식 Ic]
Figure pct00047
, 또는
[화학식 7a]
Figure pct00048
,
상기 식들에서, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R12의 p, R12, R13의 q, R13, R5 I의 I, R5, R6 k의 k 및 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은: 비치환 페닐, 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(여기서 구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함), 비치환 비페닐, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐, 또는 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함), 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 피리딘임)이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(여기서 구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함)이다. 치환 페닐은 화학식 8에 따른 페닐 모이어티이며:
[화학식 8]
Figure pct00049
상기 식에서, r은 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R15는 F이고, s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R16은 C1-C4-알킬, Cl, Br, I, -CN이며, r과 s의 합계는 5를 초과하지 않는다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 8에 따른 치환 페닐이며, 여기서 r은 1 또는 2이고, R15는 F이고, 여기서 s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고(r이 2인 경우 s는 0, 1, 2 또는 3임), R16은 C1-C4-알킬, Cl, Br, I, -CN이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 8에 따른 치환 페닐이며, 여기서 r은 1 또는 2이고, R15는 F이며, 여기서 s는 0이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은, 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐이다. 치환 비페닐은 화학식 9에 따른 비페닐 모이어티이며:
[화학식 9]
Figure pct00050
상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R17은 -CN이며, 여기서 적어도 t 및/또는 u는 1 이상이고, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R18은 C1-C4-알킬, Cl, Br, I 또는 -CN이고, w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R19는 C1-C4-알킬, Cl, Br, I 또는 -CN이고, 여기서 t, u, v 및 w의 합계는 9를 초과하지 않는다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 9에 따른 치환 비페닐이며, 여기서 v 및 w는 0 또는 1이고, R18 및 R19는 C1-C4-알킬, Cl, Br, I 또는 -CN이고, t 및/또는 u는 1이고, R17은 -CN이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 9에 따른 치환 비페닐이며, 여기서 v 및 w는 0이고, t 및/또는 u는 1이고, R17은 -CN이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 9에 따른 치환 비페닐이며, 여기서 v, w 및 t는 0이고, u는 1이며, R17은 -CN이다.
특정 구현예에서, R1의 m은 1이고, R1은, 구체적으로 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로는 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이다. 이 치환 비페닐은 화학식 10에 따른 비페닐 모이어티이며:
[화학식 10]
Figure pct00051
상기 식에서, t는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, u는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R17은 -CN이며, 여기서 적어도 t 및/또는 u는 1 이상이고, v는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, R18은 C1-C4-알킬, Cl, Br, I 또는 -CN이고, w는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R19는 C1-C4-알킬, Cl, Br, I 또는 -CN이고, x는 0, 1, 2, 3, 또는 4이고, y는 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고, R20은 F이고, 여기서 적어도 x 및/또는 y는 1 이상이고, 여기서 t, u, v, w, x 및 y의 합계는 9를 초과하지 않는다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 10에 따른 치환 비페닐이며, 여기서 v 및 w는 0이고, t 및/또는 u는 1이고, R17은 -CN이고, x 및/또는 y는 1이고, R20은 -F이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 10에 따른 치환 비페닐이며, 여기서 v, w 및 t는 0이고, u는 1이고, R17은 -CN이고, x 및/또는 y는 1이고, R20은 -F이다.
특정 구현예들에서, R1의 m은 1이고, R1은 화학식 10에 따른 치환 비페닐이며, 여기서 v, w 및 t는 0이고, u는 1이고, R17은 -CN이고, x 및 y는 1이고, R20은 -F이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 1 또는 2이고, R2는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬, 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴이고, 구체적으로 R4는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올, 할로겐, 구체적으로는 -F, 비치환 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 2이고, 하나의 R2는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬, 또는 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸이고, 다른 R2는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 2이고, 하나의 R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고, 다른 R2는 할로겐, 구체적으로 -F이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 1이고, R2는 비치환 C1-C6 알코올 또는 비치환 6원 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 1이고, R2는 C3 알코올 또는 피리딘이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 1이고, R2는 C3 알코올이다.
특정 구현예들에서, R2의 n은 1이고, R2는 이소프로판올이다.
특정 구현예들에서, R5의 I는 1이고, R5는 I, Cl, Br, F, 또는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, R5의 I는 1이고, R5는 -I 또는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, R6의 k는 1이고, R6은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬이다.
특정 구현예들에서, R6의 k는 1이고, R6은 치환 또는 비치환 C6 아릴, 5원 내지 6원 치환 또는 비치환 헤테로아릴이다.
특정 구현예들에서, R6의 k는 1이고, R6은 페닐, F 또는 Cl로 치환되는 페닐, 티오펜 또는 피리딘이다.
특정 구현예들에서, 제1 하위 양태에 따른 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b', VI 또는 7a', 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b'또는 7a', 보다 더 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a'또는 5b'를 포함하며:
[화학식 2a']
Figure pct00052
,
[화학식 3a']
Figure pct00053
,
[화학식 4a']
Figure pct00054
,
[화학식 5a']
Figure pct00055
,
[화학식 5b']
Figure pct00056
,
[화학식 VI]
Figure pct00057
, 또는
[화학식 7a']
Figure pct00058
, 상기 식들에서,
- R10은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬 또는 수소, 구체적으로는 수소이고,
- R11은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬 또는 수소, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 보다 구체적으로는 페닐이고,
- R12의 p는 1이고, R12는 I, Br, Cl 또는 F, 구체적으로 Cl이고,
- 여기서 R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R10, R11, R12의 p, R12, R5, R6 k의 k 및 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 제1 하위 양태에 따른 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b', VI 또는 7a', 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b' 또는 7a', 보다 더 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a'또는 5b'를 포함하며, 식들에서,
- R1은
- 화학식 2a'의 경우,
- 치환 또는 비치환 C6 아릴, 구체적으로는 비치환 페닐,
- 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(여기서 구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함)이고,
- 화학식 3a', 5a' 또는 5b'의 경우,
- 치환 또는 비치환 비페닐, 구체적으로는 비치환 비페닐,
- 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로는 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이거나,
- 화학식 4a'의 경우,
- -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴이고, 구체적으로 R3은 피리딘임)이고,
- R5는
- 화학식 7a의 경우,
- C2 알키닐 또는 I, 구체적으로는 C2 알키닐이고,
여기서 R2 n, R10, R11 및 R12 p 그리고 R6 k는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가진다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a", 5b", VIa" 또는 7a", 구체적으로는 화학식 2a", 3a", 4a", 5a", 5b" 또는 7a", 보다 구체적으로는 화학식 2a", 3a", 4a", 5a"또는 5b"를 포함하며:
[화학식 2a"]
Figure pct00059
,
[화학식 3a"]
Figure pct00060
,
[화학식 4a"]
Figure pct00061
,
[화학식 5a"]
Figure pct00062
,
[화학식 5b"]
Figure pct00063
,
[화학식 VIa"]
Figure pct00064
또는
[화학식 7a"]
Figure pct00065
상기 식들에서, R1은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고,
- R7은
- 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸,
- 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬,
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고, 구체적으로는
- 화학식 2a"의 경우 R7 은
- 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는
- 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이거나,
- 화학식 5a" 또는 5b"의 경우 R7은
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고,
- R8은
- -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임), 또는
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고, 구체적으로는
- 화학식 2a"의 경우 R8은
-O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나,
- 화학식 3a"의 경우 R8은
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고,
- R9는
- 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘, 또는
- 할로겐, 구체적으로는 -F이고,
- 화학식 4a"의 경우 R9는
- 비치환 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이거나,
- 화학식 5b"의 경우 R9는
- 할로겐, 구체적으로는 -F이고,
- R10은
- C1-C3 알킬 또는 수소, 구체적으로는 수소이고
- R11은 치환 또는 비치환 아릴이거나 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘, 티오펜, 페닐 또는 F 또는 Cl로 치환되는 페닐이고,
- R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 보다 구체적으로는 페닐이고
- R12는 I, Cl, Br 또는 F, 구체적으로는 Cl이고,
- R5는 C2 알키닐 또는 I, 구체적으로는 C2 알키닐이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a" 또는 5b"를 포함하며:
[화학식 2a"]
Figure pct00066
,
[화학식 3a"]
Figure pct00067
,
[화학식 4a"]
Figure pct00068
,
[화학식 5a"]
Figure pct00069
또는
[화학식 5b"]
Figure pct00070
,
상기 식들에서,
- 화학식 2a"의 경우,
- R1은
- 비치환 페닐,
- 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(여기서 구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함)이고,
- R7은
- 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는
- 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이고,
- R8은
- O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이고,
- 화학식 3a"의 경우,
- R1은
- 비치환 비페닐,
- 구체적으로 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐, 또는
- 구체적으로 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로는 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
- 여기서 구체적으로 R1은
- 구체적으로 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐이고,
- R8은
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
- 화학식 4a"의 경우
- R1은
- -(C=O)-R3(여기서 R3은 비치환 6원 헤테로아릴이고, 구체적으로 R3은 피리딘임)이고,
- R9는
- 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고,
- 화학식 5a"의 경우
- R1은
- 비치환 비페닐,
- 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로는 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
- 여기서 구체적으로 R1은
- 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로는 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
- R7은
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
- 화학식 5b"의 경우
- R1은
- 비치환 비페닐,
- 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
- 여기서 구체적으로 R1은
- 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
- R7은
- 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
- R9는
- 할로겐, 구체적으로는 -F이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 전술된 바와 같은 화학식 2a", 3a", 5a" 또는 5b"를 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 전술된 바와 같은 화학식 5a"를 포함한다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 도 11에 도시된 화합물들, 즉 L-838417, TPA023(MK-0777), TPA123, RK-409(MK-0343), NS11394, 오시나플론(DOV-273547), TPA023B, TP003, N-데스메틸클로바잠, 1, 2, 3, 4 및 5, 구체적으로는 L-838417, TPA023(MK-0777), TPA123, MRK-409(MK-0343), NS11394, 오시나플론(DOV-273547), TPA023B, TP003, N-데스메틸클로바잠, 1, 2, 3, 및 5로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 도 11에 도시된 화합물들, 즉 L-838417, TPA023(MK-0777), TPA123, MRK-409(MK-0343), NS11394, 오시나플론(DOV-273547), TPA023B, TP003, 1, 2, 3 및 5로부터 선택된다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 도 11에 도시된 화합물들, 즉 L-838417, TPA023(MK-0777), TPA123, MRK-409(MK-0343), NS11394, 오시나플론(DOV-273547), TPA023B, TP003, 인스베손데르(insbesondere) TPA023B로부터 선택된다.
본 발명의 다른 양태에서, 세로토닌-, 히스타민-, 클로로퀸-, 화합물48/80(CAS NO. 94724-12-6) 및 담즙산-유도성 가려움증 억제에 사용하기 위한, 제1 하위 양태에 따른 화합물이 제공된다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 세로토닌-, 클로로퀸-, 화합물48/80(CAS NO. 94724-12-6) 및 담즙산-유도성 가려움증 억제에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예들에서, 본 화합물은 세로토닌-유도성 가려움증 억제에 사용하기 위한 것이다.
특정 구현예들에서, 동물에서 가려움증 치료에 사용하기 위한, 제1 하위 양태에 따른 화합물이 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 가려움증 치료에 사용하기 위한, 양성 알로스테릭 α2 또는 α3 GABAA 수용체 조절인자가 제공된다.
본 발명의 다른 양태에서, 가려움증 치료에 사용하기 위한, 본 발명의 제1 양태에 따른 양성 알로스테릭 α2 또는 α3 GABAA 수용체 조절인자가 제공된다.
예를 들어, 작용기와 같은 분리 가능한 단일 특징들에 대한 대안이 본원에 "구현예들"로서 제시되는 경우, 이러한 대안들은 본원에 개시된 발명의 개별적인 구현예들을 형성하도록 자유롭게 조합될 수 있는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 하기 실시예들과 도면들에 의해 추가로 예시되며, 이들로부터 추가의 구현예와 이점이 도출될 수 있다. 이 실시예들은 본 발명을 예시하려는 것이며, 본 발명의 범위를 한정하려는 것은 아니다.
도 1은, 129X1/SvJ 유전적 백그라운드를 가지는 GABAAR 점 돌연변이 마우스에서 디아제팜(DZP) 경구 투여에 의한 항소양 효과를 보여준다. DZP는 GABAAR 3중 점 돌연변이(별개로 α2, α3 또는 α5 표적화함) 마우스에서 α-Me-5HT 20 ㎍을 뺨에 주입하였을 때 유도되는, 긁기 발작(scratching bout)의 횟수를 줄여준다. DZP는 α-Me-5HT 주입 1 시간 전에 투여되었다. 시간 경과 (a): 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 동측 뺨에서 유도된 긁기 발작의 통계 분석(b)이 20 분 동안 정량화되었다. 비히클 처리 마우스에 대하여 ***P<0.001;*P<0.05(ANOVA에 이어 Bonferroni의 사후 검정, F(5,44)=8.5). RHRR, RRHR 및 RRRH 마우스는 각각, α2, α3 또는 α5를 제외한 모든 DZP 감수성 α 서브유닛들이 DZP 비감수성으로 된 마우스들이다. DZP 비감수성은, α1 및 α2의 경우에는 101번 위치, α3의 경우에는 126번 위치, 그리고 α5의 경우에는 105번 위치에서 히스티딘의 아르기닌 아미노산으로의 치환을 통해 도입되었다. 마우스 수(비히클/DZP 처리): 각각 RHRR n = 8/10, RRHR n = 8/8 및 RRRH n = 7/9. RHRR: α2에만 돌연변이 발생시킨 마우스, RRHR: α3에만 돌연변이 발생시킨 마우스, RRRH: α5에만 돌연변이 발생시킨 마우스.
도 2a 내지 도 2c는, 129X1/SvJ 유전적 백그라운드를 가지는 마우스에서 α-Me-5HT 20 ㎍을 피내 주입하여 유도된 가려움증에 대한, 경구 DZP의 용량 의존적 항소양 효과를 보여준다. DZP는 α-Me-5HT 주입 1 시간 전에 투여되었다. (a) 시간 경과 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 동측 뺨에서 유도된 긁기 발작의 통계 분석이 30 분 동안 정량화되었다; 비히클 처리 마우스에 대하여 *P<0.05(ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정, F(6,37)=6). 마우스 수: 비히클, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg에 대하여, 각각 n= 7, 7, 4, 6, 6, 7 및 6. (b) RHRR 마우스(α2 GABAAR만이 디아제팜에 감수성임)에서 디아제팜 항소양 효과의 용량 의존성. ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정, F(6,36)=6.02. *, P < 0.05; **, P < 0.01, 그룹당 n = 4~7. (c) RRHR 마우스(α3 GABAAR만이 디아제팜에 감수성임)인 것을 제외하고, (b)와 동일. ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정, F(6,37)=4.42; *, P < 0.05; **, P < 0.01, 그룹당 n = 6~8.
도 3a 내지 도 3e는, 129X1/SvJ 유전적 백그라운드를 가지는 GABAAR 3중 점 돌연변이 마우스에서 DZP 경구 투여에 의한 효과(만성 접촉 피부염 모델에서의 평가)를 보여준다. RHRR, RRHR 및 RRRH 마우스는, 제1일에 뒷목에 아세톤/올리브 오일(4:1) 중에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온, Sigma) 100 ㎕가 처리되었고, 제7일 내지 제17일에는 접촉 피부염과 만성 가려움증을 유도하기 위해 하루 걸러 1% 옥사졸론 100㎕가 처리되었다. 제18일에 마우스에는 DZP 10 mg/kg이 i.p. 주입되었다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 뒷목을 대상으로 유도된 후 0 분 내지 240 분 사이의 긁기 발작 횟수의 통계 분석(b). ; 비히클 처리 마우스에 대하여 *P<0.05(ANOVA에 이어 Bonferroni의 사후 검정, F(3,35)=0.63). 마우스 수(비히클/DZP 처리): RHRR n = 6/7, RRHR n = 6/7 및 RRRH n = 7/7(c 내지 e). 긁기 발작 횟수는 약물 또는 비히클 투여 후 15 분 경과 시를 시작으로 하여 6 시간 동안 계수되었다. RHRR 마우스(c), RRRH 마우스(d) 및 RRHR 마우스(e)에서 긁기 발작 횟수는 약물 또는 비히클 투여 후 경과 시간에 대하여 좌표에 나타내었다.
도 4는, 야생형 C57BL6/J 마우스에 있어서 히스타민 100 ㎍을 피내 주입하여 유도된 가려움증에 대한 경구 투여 TPA023B의 항소양 효과를 보여준다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 동측 뺨에서 유도된 긁기 발작의 통계 분석(b)이 30 분 동안 정량화되었다. 비히클 처리 마우스에 대하여 **P<0.01(ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정, F(5,42)=5.2). 마우스 수: 비히클, 0.01, 0.03, 0.1, 1 및 3 mg/kg에 대해 각각 n=10, 8, 10, 7, 6, 및 6. (c) TPA023B 경구 투여의 진정 효과 부재. TPA023B는, 마우스가 노지 아레나에 풀리기 직전 주입되었다. 비히클 처리 마우스에 대하여 ***P<0.001(ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정, F(5,34)=7.6). 마우스 수: 비히클, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg에 대하여 각각 n=7, 5, 7, 7, 7 및 7. 모든 데이터 포인트는 주입 후 1~2 시간 경과 시 얻어진 평균±s.e.m.이다.
도 5는, 야생형 C57BL6/J 마우스에서 클로로퀸 100 ㎍을 피내 주입하여 유도된 가려움증에 대한 경구 투여 TPA023B 용량의 항소양 효과를 보여준다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 동측 뺨에서 유도된 긁기 발작의 통계 분석(b)이 30 분 동안 정량화되었다. 비히클 처리 마우스에 대하여 ***P<0.001; **P<0.01; *P<0.05(ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정, F(5,30)=6.4). 마우스 수: 비히클, 0.01, 0.03, 0.1, 1 및 3 mg/kg에 대하여 각각 n=6, 6, 6, 6, 6 및 5.
도 6은, 만성 가려움증의 접촉 피부염 모델에서 TPA023B의 항소양 효능을 보여준다. 제1일에 야생형 C57BL6/J 마우스 뒷목이, 아세톤/올리브 오일(4:1)에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사돌린-5-온, Sigma) 100 ㎕로 처리되었고, 이후 제7일 내지 제17일에는 하루 걸러 1% 옥사졸론 100 ㎕로 처리되었다. 제18일, 마우스에 TPA023B 1 mg/kg이 i.p. 주입되었다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 뒷목을 대상으로 유도된 긁기 발작 횟수의 통계 분석(b)이 주입 후 15~210 분 사이에 정량화되었다. 비히클 처리 마우스 및 TPA023B 처리 마우스에 대하여 ***P<0.001(비대응 t-검정(unpaired t-test)), n=10.
도 7은, 야생형 C57BL6/J 마우스에서 TPA023B의 항소양 효과에 대한 내성 발현 부재를 보여준다. 제1일에 마우스는 10% 옥사졸론으로 처리되었고, 이후 제7일 내지 제27일에는 1% 옥사졸론으로 처리되었다. 실험 개시 17일로부터 마우스는 총 9 연속일 동안 비히클 또는 1 mg/kg의 TPA023B로 하루에 한 번 처리되었다. 제28일, 마우스에 비히클 또는 TPA023B(1 mg/kg i.p.) 중 어느 하나가 투여되었다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 뒷목을 대상으로 유도된 긁기 발작 횟수의 통계 분석(b)이 주입 후 15~90 분 사이에 정량화되었다. *P<0.05; **P<0.01(비대응 t-검정). 상호작용성 예비처리 x 단기 처리에 대한 2원 ANOVA F(3,16)=1, 비히클/비히클(v/v), 비히클/TPA023B(v/d), TPA023B/비히클(d/v) 및 TPA023B/TPA023B(d/d) 처리 마우스에 대해 각각 n=5, 5, 6 및 6.
도 8은, α3-GABAAR이 DZP 비감수성이 된 점 돌연변이 마우스(HHRH 마우스)가 아닌, 야생형 129X1/SvJ 마우스에서 20 ㎍의 α-Me-5HT-유도성 가려움증에 대한 α3-GABAA 수용체 선택성 화합물 TP003(10 mg/kg, 경구 투여)의 항소양 효과를 보여준다. TP003은, α-Me-5HT ㎍ 주입 1 시간 전에 주입되었다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 동측 뺨에서 유도된 긁기 발작의 통계 분석(b)이 20 분 동안 정량화되었다. 비히클 처리 마우스에 대하여 **P<0.01(비대응 t-검정). 상호작용성 예비처리 x 단기 처리에 대한 2원 ANOVA, F(3,20)=8.7, 비히클 처리 및 TP003 처리 야생형 마우스 수는 각각 n=6 및 7, 비히클 처리 HHRH 마우스 및 TP003 처리 HHRH 마우스 수는 각각 n=6 및 5.
도 9는, 만성 가려움증의 접촉 피부염 모델에서 NDMC의 항소양 효과를 보여준다 야생형 C57BL6/J 마우스 뒷목이, 제1일에 아세톤/올리브 오일(4:1) 중에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온, Sigma) 100 ㎕로 처리되었고, 제7일 내지 제17일에는 하루 걸러 1% 옥사졸론 100㎕로 처리되었다. 제18일에 마우스에는 NDMC 10 mg/kg이 i.p. 주입되었다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 뒷목을 대상으로 유도된 긁기 발작 횟수의 통계 분석(b)은 주입후 15~210 분 사이에 정량화되었다; *P<0.05(비대응 t-검정), 비히클 처리 마우스 및 NDMC 처리 마우스에 대해 n=9.
도 10은, 야생형 C57BL6/J 마우스에서 클로로퀸 100 ㎍이 피내 주입되어 유도된 가려움증에 대한, 신경 스테로이드 가낙솔론(복막 내 주입; 30 mg/kg)의 항소양 효과를 보여준다. 시간 경과 (a) 데이터 포인트는 평균±s.e.m.이고, 동측 뺨에서 유도된 긁기 발작의 통계 분석(b)이 30 분 동안 정량화되었다. 비히클 처리 마우스에 대하여 *P<0.05(비대응 t-검정). 마우스 수: 비히클 처리 마우스 및 가낙솔론 처리 마우스에 대하여 각각 n=8 및 9.
도 11은 알로스테릭 GABAA 수용체 조절인자의 구조를 보여준다.
도 12는, 129 SvJ 마우스에서 α-메틸 5-HT에 대한 용량 찾기를 보여준다. (A) 대사적으로 더 안정한 세로토닌 유사체 α-메틸 5-HT에 의해 유도된, 야생형 129X1/SvJ에서의 긁기 반응. 상이한 용량의 α-메틸 5-HT가 오른쪽 뺨에 피내 주입되었으며, 이후 30 분 동안 긁기 반응 횟수가 계수되었다. (A) α-메틸 5-HT 주입 후 시간 경과에 따른 긁기 발작 횟수(평균±SEM). (B) 정량화 및 통계 분석(ANOVA에 이어 Dunnett의 사후 검정). 원은 각각의 마우스로부터 얻어진 값들이다. 바(bar) 및 오차 바는 평균 및 SEM이다. F(4,21) = 8.84; *, P < 0.05; ***, P < 0.001; 그룹당 n = 3~10.
도 13은, TPA023B의 시험관 내 및 생체 내 약리학적 프로필을 보여준다. (a) TPA023B(1μM, 회색 글자) 및 비큐큘린(bic 10 μM, 화살표로 표시)의 존재 하에 제어 조건(검정 글자) 하에서 기록된, GABA 활성 IPSC의 예들(10 회의 연속적 전류 추적의 평균). 포개어진 녹색의 것은 2 개의 지수 함수에 대해 피팅(fitting)된 것이다. IPSC는 전기장 자극에 의해 유도되었으며, 접근 저항(access resistance) 및 누전을 모니터하기 위한 과분극 전압 단계가 선행되었다. IPSC 감쇠 가중 시간 상수 변화(b) 및 진폭 변화(c). 원은 각각의 세포이다. 바 및 오차 바는 평균±SEM이다. P 값은 대응 t-검정(paired t-test)으로부터 수득하였으며, 두 분석에 대해 세포 수, n은 7이었다.
도 14는, 급성 가려움증 마우스 모델에서 TPA023B(p.o.)의 항소양 작용을 보여준다. 가려움증은 α-Me5HT(20 ㎍)의 피내 주입으로 유도되었다. 비히클, 0.01, 0.03, 0.1, 1.0 및 3.0 mg/kg에 대해 마우스 수 n = 8, 6, 7, 7, 6, 및 6.
도 15는, TPA023B의 항소양 작용이 GABAAR의 벤조디아제핀 결합 위치를 통해 일어남을 보여준다. α-메틸 5-HT(20 ㎍)가 우측 뺨에 피내 주입되었다. TPA023B(1 mg/kg, p.o.)는 야생형 마우스 내에서 강력한 항소양 작용을 발휘하였다. TPA023B 감수성 GABAAR의 아형 모두가 벤조디아제핀 비감수성이 된 HRRR 마우스에서, TPA023B는 자체의 항소양 작용을 완전히 상실하였다. 2원 ANOVA F(2,22) = 6.45, 유전자형 x 처리에 대한 P = 0.019. 야생형 마우스 및 HRRR 마우스에서 처리 효과에 대해 각각 P = 0.005(**) 및 0.60(ns)였다(그룹당 마우스 수 n = 6~7). TPA023B 처리 야생형 마우스에 대하여 ++, P < 0.01. (C) 야생형 마우스에서 TPA023B가 경막내 주입되었을 때(0.3 mg/kg) 항소양 작용. 클로로퀸(100 ㎍)이 우측 넓적다리 피부에 피내 주입되었다.
도 16은, GABAAR α 서브유닛 내 H → R 점 돌연변이가, TPA023B에 의한 GABAAR의 조절 및 결합을 억제함을 보여준다. (A) HEK 293 세포 내 α2GABAAR의 TPA023B(1 μM)에 의한 양성 알로스테릭 조절은, α 2 서브유닛 내 H → R 점 돌연변이에 의해 무효화된다. (B) 따라서, TPA023B는 α1,2,3,5 H → R 점 돌연변이 마우스로부터 마련된 뇌 막에 [3H]Ro 15-4513 대신 결합하지 못하였다. α(H/H) 수용체에만 결합하는 디아제팜의 경우에도 동일한 결과가 확인되었다. 이와는 대조적으로, α(H/H) 수용체 및 α(R/R) 수용체 둘 다에 결합하는 브레타제닐은, [3H]Ro 15-4513의 결합을 용량 의존적으로 억제하였다. 평균±SD, n = 4. 표시보다 작은 오차 바는 관찰되지 않았다.
도 17은, 야생형 마우스에서 경막내(즉 척추관 내) 주입된 TPA023B(0.3 mg/kg)의 항소양 작용을 보여준다. 클로로퀸(100 ㎍)이 우측 넓적다리 피부에 피내 주입되었다. (a) 주입된 피부 구역을 깨무는 데 소요된 시간(s/분). (b) 소양증 유발 물질 주입 후 0 분 내지 10 분 동안 계수된, 긁기 발작의 총 횟수. P = 0.008, 비대응 t-검정(n = 6~7 마리). (c) 구체적으로 척수에 α2GABAAR이 결실된 hoxB8-α2-/- 마우스에서 TPA023B(1 mg/kg)의 항소양 작용. GABAAR α2fl/fl 마우스 및 전반적 α2GABAAR(H → R) 점 돌연변이 마우스는 비교를 위해 보였다. 우측 넓적다리에 클로로퀸(100 ㎍)이 피내 주입되었다. 클로로퀸 유도성 깨무는 반응(주입된 피부 구역을 깨무는 데 소요되는 총 시간)은, 3 가지 유전자형 모두에 있어서 실질적으로 동일하였다(ANOVA에 이어 Bonferroni의 사후 검정 F(14,2) = 0.39, 모든 비교에 대하여 P = 1.0). 이와는 대조적으로, TPA023B(1 mg/kg, p.o.) 처리 마우스에 있어서 깨무는 반응은 유전자형 간에 유의미하게 상이하였다(ANOVA에 이어 Bonferroni의 사후 검정 F(2,13) = 10.6). +, P≤0.05; ++ P≤0.01. hoxB8-α2-/- 마우스 및 전반적 α2R/R마우스 간에 유의미한 차이는 확인되지 않았으며(P = 0.45), 이는 최소한의 α2 GABAAR 매개 성분은 척추 위치에 출현하지 않았음을 말해준다.
실시예
척수의 배각에 있는 억제성 뉴런은 2 개의 아미노산 전달물질인 GABA 및 글리신을 신속하게 방출하여, 이것들이 시냅스 후방부 목표 뉴런을 흥분시키는 것을 감소시킨다. 본 출원의 실시예들에서, 본 발명자들은 GABA 활성 시스템에 노력을 집중하였으며, 척수 GABAA 수용체(GABAAR)들의 특이 아형의 약리학적 조절을 통해 억제능을 강화함으로써 가려움증, 구체적으로 만성 가려움증이 억제될 수 있는지 여부를 연구하였다. GABAAR은 19 개 서브유닛 목록(repertoire)으로부터 구축된 음이온 통로이다. 뇌 및 척수 내 대부분의 GABAAR은 α, β 및 γ 서브유닛이 화학량론적으로 2:2:1의 비율을 이루며 포함되어 있다. 포유동물 게놈은 이 서브유닛을 암호화하는 유전자 12 개(α 1~6, β 1~3 및 γ 1~3)를 보유한다. 척수 GABAAR은 주로 β2/3 서브유닛 및 γ 서브유닛과 함께 α1, α2, α3 또는 α5 서브유닛을 함유하는 한편, α4 및 α6 서브유닛은 드물게 발현되거나 아예 존재하지 않는다. 이 GABAAR의 생리학적 기능 및 약리학적 특성 간 차이는 주로 α 서브유닛에 의해 결정된다. 본 발명자들은 α2/α3 함유 GABAAR이 척수 가려움증 억제의 핵심 요소임을 확인하기 위해 유전자 변형된 마우스를 사용하였다. 이러한 결과들을 기반으로, 본 발명자들은 α2/α3 GABAAR 선택성 화합물의 잠재적 항소양 작용을 평가하였으며, 이 화합물은 마우스에서 급성 히스타민 의존성 가려움증과 히스타민 비의존성 가려움증뿐만 아니라, 마우스와 개에서 만성 가려움증을 명백한 부작용 없이 감소시켰음을 보여주었다.
실시예 1: 디아제팜(DZP)의 항소양 효과
세로토닌-유도성 가려움증에 대한 DZP의 효과를 시험하기 위해, 벤조디아제핀 감수성 α2, α3 또는 α5 GABAA 수용체 중 어느 하나를 보유하는, GABAA 수용체 3중 점 돌연변이 마우스(문헌[Ralvenius et al., Nat Comm 6:6803, 2015])가 사용되었다. 이와 같이 특정한 유전적 백그라운드를 가지는 마우스(129SvJ)는 가려움증 실험에서 체계적으로 분석된 적이 없었으므로, 본 발명자들은 우선 이 마우스 오른쪽 뺨에 주입된 소양증 발생 물질의 배터리(battery)에 대한, 마우스의 감수성을 평가하였다. 본 발명자들은, 가려움증 핵심 전령 세로토닌의 대사상 더욱 안정한 유도체인 α-메틸 세로토닌(α-메틸 5-HT)의 주입이, 주입된 부위를 대상으로 유도된 용량 의존적인 심한 긁기 행동을 유도하였음을 발견하였다(도 12). 한정된 GABAA 수용체 아형들의 활성화로 유도 가능한 항소양 효과를 시험하기 위해, 마우스는 10 mg/kg의 DZP 또는 비히클을 경구 투여받았다. DZP 주입 1 시간 경과 시, 가려움증을 유도하기 위해 마우스는 세로토닌 수용체 작용제인 α-메틸-5-하이드록시-트립타민(α-Me-5HT) 20 ㎍을 뺨 주입에 의해 투여받았다. 20 분이 경과하는 동안, 동측 뺨에 유도된 긁기 발작을 기록하였고, DZP 주입된 마우스를 비히클 주입된 대조군 마우스와 비교하였다(도 1a,b).
DZP 감수성 α2 또는 α3 GABAA 수용체를 가지는 마우스는, DZP 처리에 반응하여 긁기 발작의 상당한 감소를 보였던 반면에, DZP 감수성 α5 GABAA 수용체만을 가지는 마우스는 DZP 처리 후 긁기 발작의 유의미한 감소를 보이지 않았다. α1 수용체는 벤조디아제핀의 진정 효과를 제공하였으므로, DZP의 항소양 효과에 대하여 α1 수용체의 가능한 기여는 조사될 수 없었다. 나머지 α 서브유닛들 α4 및 α6은 DZOP 비감수성이었으므로, DZP의 항소양 효과에 기여하는 바가 거의 없을 것으로 생각되었다. 결과적으로 본 발명자들은 α2 및 α3 GABAA 수용체들에 의해 매개되는 세로토닌-유도성 가려움증에 대한 벤조디아제핀, DZP의 항소양 효과를 입증하였다.
실시예 2: DZP의 용량 의존적 항소양 효과
α-Me-5HT 20 ㎍에 의해 유도된 가려움증에 대한 용량-반응 상관관계를 평가하기 위하여, DZP에 감수성인 α2 GABAA 수용체만을 가지는 마우스(RHRR 마우스)에 비히클, 또는 0.1, 0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg의 DZP를 경구 투여하였다. 30 분이 경과하는 동안, α-Me-5HT가 주입된 뺨에 유도된 긁기 발작을 기록하였고, DZP 처리된 마우스를 비히클 처리된 대조군 마우스와 비교하였다(도 2a, 2b). α-Me-5HT 주입 1 시간 전에 DZP 또는 비히클을 주입하였다. 본 발명자들은, DZP 처리에 의한, 그리고 α2 GABAA 수용체에 의해 매개되는 긁기 발작이 용량 의존적으로 감소하였음을 입증하였다.
실시예 3: 접촉 피부염의 만성 가려움증 모델에 있어 디아제팜의 항소양 효과
DZP 감수성 α2, α3 또는 α5 GABAA 수용체만을 보유하는, GABAA 수용체 3중 점 돌연변이 마우스 뒷 목이, 아세톤/올리브 오일(4:1) 중에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온, Sigma Aldrich) 100 ㎕로 처리되었다. 제7일 내지 제17일, 접촉 피부염과 만성 가려움증을 유도하기 위해 이 마우스는 1% 옥사졸론 100㎕로 매일 처리되었다. 제18일에 마우스에는 복막 내 주입에 의해 10 mg/kg의 DZP 또는 비히클이 주입되었다. 뒷목에 일으킨 긁기 발작의 횟수는 주입 후 4 시간 동안 기록되었다(도 3a, 3b).
DZP를 투여받은 마우스는 비히클만을 투여받은 마우스에 비하여, 긁기 발작 횟수의 상당한 감소를 보였다(도 2b). 이는, α2 및 α3 GABAA 수용체를 통하여 DZP의 항소양 효과가 제공되었으며, DZP의 항소양 효과는 만성 가려움증 마우스 모델에서도 유효함을 입증한다.
실시예 4: TPA023B의 항소양 효과
본 발명자들은, 주로 모든 α2 및 α3 GABAA 수용체 작용제들이 적합한 항소양 물질이라는 발견을 추가로 뒷받침하기 위해, 다른 아형의 특이적 GABAA 수용체 조절인자, 예컨대 TPA023B의 항소양 물질로서의 적합성에 관하여 연구하였다(문헌[Russell et al. J Med Chem, 49(4):1235-8, 2006]).
TPA023B는 α2, α3 및 α5 작용제이고, α1 길항제는 처음에 야생형 C57BL/6 마우스 뺨에 히스타민 100 ㎍이 주입되었을 때 이에 대한 자체의 항소양 효과에 대해 평가되었다(도 4a, 4b). 히스타민 주입 90 분 전, 마우스에 TPA023B가 경구 주입되었다. TPA023B의 용량들은 0.01, 0.03, 0.1, 1 및 3 mg/kg이었고, 비히클도 주입되었다. 본 발명자들은, 히스타민성 가려움증에 대해 TPA023B 처리를 함으로써 긁기 발작이 용량 의존적으로 감소되었음을 입증하였는데, 이는 TPA023B가 야생형 마우스에 있어서 항소양 효과를 발휘하였음을 보여주는 것이다.
TPA023B가 마우스에서 보일 수 있는 임의의 진정 효과들을 배제하기 위해, 용량-반응 실험이 포함되었다(도 4c). 마우스는 용량을 달리하며(0.3, 1, 3, 10 및 30 mg/kg) TPA023B와 비히클을 경구 주입받았다. 주입 후, 마우스를 노지 아레나에 넣었으며, 주입 후 1 시간 경과 시를 기점으로 1 시간 동안 마우스들의 활동을 기록하였다. 야생형 마우스에서 TPA023B의 임의의 진정 효과가 배제되었을 때, 10 mg/kg 및 30 mg/kg만큼의 용량을 주입받은 마우스는 비히클만을 주입받은 마우스에 비하여, 상당한 활동 증가를 보였다.
야생형 동물에서 TPA023B의 항소양 효과를 확인하고, 비 히스타민성 가려움증에 대한 효능을 입증하기 위해, 제2의 소양증 유발 물질이 포함되었다. 클로로퀸 100 ㎍이 뺨에 주입되기 90 분 전에 도 4에서와 동일한 용량의 TPA023B가 주입되었다(도 5a, 5b). 본 발명자들은, 클로로퀸-유도성 가려움증에 대한 TPA023B 처리에 의하여 긁기 발작이 용량 의존적으로 감소하였음을 증명하였는데, 이는 TPA023B가 야생형 마우스에 있어서 비 히스타민성 가려움증에 대해 항소양 효과를 보임을 확인시켜주는 것이다. 임상적으로 유관한 질환에 있어서 TPA023B의 항소양 효과를 평가하기 위해, 만성 가려움증을 동반하는 접촉 피부염 모델을 사용하였다. 이를 위해, 야생형 C57BL/6 마우스 뒷목이, 아세톤/올리브 오일(4:1)에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온, Sigma Aldrich) 100 ㎕로 처리되었다. 이후 제7일 내지 제17일, 접촉 피부염과 만성 가려움증을 유도하기 위해 이 마우스에 1% 옥사졸론 100 ㎕가 매일 처리되었다. 제18일, 마우스는 TPA023B 1 mg/kg을 복막 내 주입받았다. 주입 후 15 분~210 분 사이에 뒷목에 일으킨 긁기 발작 횟수가 기록되었다(도 6a). TPA023B 주입 마우스는 비히클 주입 마우스에 비하여, 긁기 발작에 있어서 상당한 감소를 보였다(도 6b). 그러므로 본 발명자들의 다른 관찰 결과들에 의하면, TPA023B는 항소양 물질로서 적합하다.
오랜 기간 동안 TPA023B가 처리되었을 때 이 TPA023B의 항소양 효과에 대한 내성의 발달을 만성 소양증의 접촉 피부염 모델을 대상으로 다시 연구하였다. 이를 위해, 야생형 C57BL/6 마우스 뒷목이, 아세톤/올리브 오일(4:1)에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온, Sigma Aldrich) 100 ㎕로 처리되었다. 이후 제7일 내지 제27일, 접촉 피부염과 만성 가려움증을 유도 및 유지하기 위해 이 마우스에 1% 옥사졸론 100 ㎕가 하루 걸러 처리되었다. 실험 개시일 17일 후로부터, 마우스는 총 9 연속일 동안 비히클 또는 1 mg/kg TPA023B로 복막내 주입 처리되었다. 제28일, 마우스에 비히클 또는 TPA023B(1 mg/kg) 중 어느 하나가 복막 내 투여되었다. 주입 후 15~210 분 사이에 뒷목에 일으킨 긁기 발작 횟수가 기록되었다(도 7a). 28일 경과 시, TPA023B를 주입받은 마우스는 비히클을 주입받은 마우스에 비하여, 긁기 발작에 있어서 상당한 감소를 보였다. 이는, 제7일 내지 제27일에 마우스가 받은 처리와 상관없었다. 비히클만을 투여받은 마우스(v/v) 또는 제7일 내지 제27일에 TPA023B 처리받은 마우스 및 제28일에 비히클을 투여받은 마우스(d/v)에 비하여, TPA023B 처리받은 마우스(d/d)는, 제7일 내지 제27일에는 비히클을 투여받은 마우스와, 그리고 제28일에는 TPA023B를 투여받은 마우스(v/d)와 동일한 감소를 보였다. 그러므로 본 발명자들은 TPA023B의 항소양 효과에 대한 내성 발달을 없앤 것이다.
실시예 5: 세로토닌-유도성 소양증에 대한 TP003의 항소양 효과
α3 GABAA 수용체 아형 특이적 작용제인 TP003(4,2'-디플루오로-5'-[8-플루오로-7-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-a]피리딘-3-일]비페닐-2-카보니트릴)을 사용하여, 벤조디아제핀의 항소양 효과에 있어 α3 GABAA 수용체의 기능이 추가로 규명되었다(문헌[Dias et al., J Neurosci, 25(46):10682-10688; 2005]).
야생형 마우스와, α3 서브유닛만이 DZP 비감수성으로 된 GABAAR 단일 점 돌연변이 마우스(HHRH 마우스)는 10 mg/kg의 TP003 또는 비히클을 경구 주입받았다. 주입 후 1 시간 경과 시, 가려움증을 유도하기 위해 마우스 뺨에 α-Me-5HT 20 ㎍을 주입하였다. 20 분에 걸쳐 동측 뺨에 일으킨 긁기 발작 횟수가 기록되었으며, 이에 대해 TP003 주입 마우스와 비히클 주입 대조군 마우스 간에 비교가 이루어졌다(도 8a, 8b).
TP003을 주입받은 야생형 마우스는, 비히클을 주입받은 대조군 마우스에 비하여 긁기 발작의 상당한 감소를 보였다. HHRH 마우스에 있어서, TP003의 항소양 효과는 보이지 않았다. 그러므로 α3 GABAA 수용체의 활성화는 세로토닌-유도성 가려움증 발생 후 항소양 효과를 발휘하기에 충분하였다.
실시예 6: NDMC 접촉 피부염 유도성 가려움증에 대한 항소양 효과
본 발명자들은, 접촉 피부염 유도성 만성 가려움증에 대한 α2 및 α3 GABAA 수용체 작용제들의 항소양 효능을 확인하고자 하였다. 이를 위해, N-데스메틸 클로바잠, α1에 비하여 α2에서 개선된 활성을 보이는 벤조디아제핀의 항소양 효과에 대해 평가되었다(문헌[Jensen et al. PLoS One. 2014 Feb 12;9(2):e88456]). 야생형 C57BL/6 마우스 뒷목이 아세톤/올리브 오일(4:1) 중에 용해된 10% 옥사졸론(4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온, Sigma Aldrich) 100 ㎕로 처리되었다. 제7일 내지 제17일, 접촉 피부염과 만성 가려움증을 유도하기 위해 이 마우스는 1% 옥사졸론 100㎕로 매일 처리되었다. 제18일에 마우스는 NDMC 10 mg/kg을 복막 내 주입에 의해 투여받았다. 뒷목에 유도된 긁기 발작의 횟수를 주입 후 15 분 내지 210 분 사이에 기록하였다(도 9a). NDMC 주입된 마우스는 비히클 주입된 마우스에 비하여 긁기 발작에 있어 상당한 감소를 보였다(도 9b). 그러므로 실시예 4의 TPA023B로 얻어진 결과들에 의하면 NDMC 또한 항소양 물질로서 적합하다.
실시예 7: 클로로퀸-유도성 가려움증에 대한, 신경 스테로이드 가낙솔론의 항소양 효과
벤조디아제핀과는 구분되는, GABAA 수용체를 항진시키는 분자 군은 가낙솔론과 같은 신경 스테로이드이다(문헌[Carter et al., J Pharmacol Exp Ther. 1997 Mar;280(3): 1284-95]). GABAA 수용체가 소양증 치료의 표적인지를 확인하기 위하여, 본 발명자들은 야생형 C57BL/6J 마우스에 가낙솔론 30 mg/kg을 복막 내 예비처리하였다(도 10a, 10b). 가낙솔론 주입 동물은 비히클 처리 마우스에 비하여, 긁기 발작 횟수에 있어 상당한 감소를 보였다. 이러한 데이터는, GABAA 수용체의 억제 효과를 항진시키는 것(그것이 벤조디아제핀 처리에 의한 것이든, 아니면 신경 스테로이드 처리에 의한 것이든 간에)이, 가려움증을 감소시키기 위해 실행 가능한 전략임을 보여준다.
실시예 8: 2차 가려움증 뉴런 상 척수 소양성 수용체(pruritoceptor)에의 억제성 도입
본 발명자들은, GRP(가스트린 방출 펩티드) 뉴런을 통해 전파되는 가려움증 신호는 국소 억제 인터뉴런으로부터 받아들여짐을 확인하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 GRP::cre 유전자이식 마우스 내 GRP 뉴런으로부터 개시되는, 역행성 모노/트랜스시냅스 공수병 바이러스 기반 추적 실험을 수행하였다. 이 역행성 추적은 GRP 뉴런에 대하여 시냅스 전방부에 있는 다수의 억제 및 흥분 뉴런을 확인하였다. 주입된 배각 절편의 횡단면은 면역형광 영상화에 의해 분석되었다. AAV.flex.RabG로 감염된 Cre 양성 GRP 뉴런과, 2차 공수병 바이러스 감염 뉴런이 시각화되었다. Lmx1b와 Pax2의 공동 염색은 각각, 39%의 트랜스시냅스 표지화 흥분 뉴런 및 45%의 트랜스시냅스 표지화 억제성 뉴런을 규명하였다. 트랜스시냅스 감염 뉴런의 16%는 Lmx1b에 대한 항체든, Pax2에 대한 항체든 그 어떤 것으로도 염색되지 않은 채, 미분류 상태로 유지되었다. 억제성 뉴런의 약 절반(48%)은, 대부분의 억제성 뉴런이 순수하게 GABA 활성인 배각의 I번/II번 고리판(lamina) 내에 위치하였다. 나머지 절반 정도(52%)는, 대부분의 억제성 뉴런이 글리신 및 GABA를 함께 발현하는 더 깊은 층(III번/IV번 고리판)에 위치하였다.
실시예 9: 원발성 소양감 수용체 말단 및 2차 가려움증 뉴런에 발현된 GABA A R 아형
본 발명자들은, GRP 뉴런(2차 소양감 수용체) 및 1차 MrgprA3 양성 소양감 수용체 말단 및 척수 축색돌기 상 α1, α2, α3 및 α5GABAAR 서브유닛의 존재에 대해 연구하였다. GRP 뉴런과 MrgprA3 섬유 둘 다는, α2 및/또는 α3GABAAR 서브유닛이 고밀도로 존재하는 II번 고리판에 조밀하게 존재하였다. GRP 양성 뉴런 및 MrgprA3 양성 축색돌기 및 말단을 동정하기 위해, 본 발명자들은 GRP::eGFP와 MrgprA3::cre-eGFP 유전자 이식 마우스를 사용하였다. 이러한 마우스로부터 준비된 척수 절편의 분석은, α2 및 α3GABAAR 서브유닛의 발현은 GRP 뉴런과 MrgprA3 양성 말단의 α2 및 α3GABAAR 서브유닛의 발현과 중첩되었음을 확인시켜주었다. 이와는 대조적으로, α1 및 α5GABAAR 서브유닛은 대체로 II번 고리판에는 없고, 배각 심부에 조밀하게 존재하였다. 더 높은 배율의 공초점 분석은, α2 및 α3GABAAR 서브유닛이 GRP 뉴런과 MrgprA3 섬유에 의해 정말로 발현되었음을 추가로 입증하였다.
실시예 10: α2/α3 선택성 GABA A R 조절인자의 항소양 효능
본 발명자들은, 유전자 변형된 마우스에서 얻어진 데이터가 GABAAR 아형 선택성 화합물의 치료 효능으로 해석되는지 여부를 시험하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 야생형 마우스에서 α1 보존 GABAAR 조절인자 TPA023B의 항소양 효능을 시험하였다. 가려움증 모델에서 TPA023B가 시험되기 전, GABAAR의 상이한 아형들로 일시 형질감염된 HEK293 세포 내에서 이의 시험관 내 약리학적 프로필이 입증되었다. TPA023B는 α2β3γ2 및 α3β3γ2 GABAAR의 벤조디아제핀 결합 위치에서 부분 작용 활성을 가졌지만, α1β2γ2 GABAAR에서 GABA 유도성 전류는 상승시키지 못하였고, α5β2γ2 GABAAR에 대해서는 오로지 매우 미약한 상승 효과만을 보였다. 이는, GABA가 존재하지 않을 때에는 GABAAR을 활성화하지 못하였다. 이와 같이 α2 및 α3 GABAAR의 벤조디아제핀 결합 위치에서의 부분적 작용 활성은, GRP 뉴런에 있어서 GABA 활성 억제의 촉발로 이어졌다(도 13). GRP::eGFP 마우스의 급조 척수 슬라이스에서 수행된 전 세포 기록은, TPA023B(1 μM)가 GRP 뉴런 내에서 억제 시냅스 후방부 전류(GABA-IPSC)의 감쇠를 43±10%까지 유의미하게 연장하였지만(P<0.01, 대응 t-검정, n = 7), GABA-IPSC의 진폭에는 영향을 미치지 않았음을 밝혔다.
이처럼 유리한 TPA023B의 시험관 내 프로필은 부작용 발생 성향의 감소로 이어질까? α1 GABAAR에서의 작용 활성 상실과 일치하게, TPA023B는 3 mg/kg(p.o.) 이하의 용량에서 진정 효과를 발휘하지 않았지만, 그 대신에 1 mg/kg 및 3 mg/kg일 때 노지 검사에 있어서 보행 운동 동작을 증가시켰는데, 이는 아마도 α2 GABAAR의 항불안 활성을 반영하는 것일 것이다. TPA023B는 수평 와이어 검사에서 근육 이완을 유발하지 않았고, 로타로드(rotarod) 검정에서 운동 협응을 감소시키지 않았다.
이후 본 발명자들은, 비히스타민성 가려움증의 매개물질 2 개, 클로로퀸(100 ㎍)과 α-메틸 5-HT(20 ㎍), 그리고 히스타민(100 ㎍)을 우측 뺨에 피내 주입함으로써 유발되는 급성 가려움증에 대한 TPA023B의 전신(p.o.) 효능을 계속해서 연구하였다(도 5b 및 도 14). 클로로퀸-유도성 긁기 행동은, 야생형 마우스에 TPA023B가 0.03 mg/kg 이상의 용량으로 투여되었을 때 감소하였다. α-메틸 5-HT 유도성 가려움증과 히스타민 유도성 가려움증에 대해서 유사한 효과들이 얻어졌다. TPA023B의 항소양 효과가 GABAAR의 벤조디아제핀 결합 위치에 대한 이 TPA023B의 효과 때문임을 확인하기 위해, 본 발명자들은 TPA023B에 의한 조절에 영향을 받는 GABAAR(α2, α3 및 α5 GABAAR) 모두가 벤조디아제핀에 비감수성이 된, GABAAR 3중 점 돌연변이 마우스(즉 HRRR 마우스)에서의 TPA023B의 효과를 평가하였다. TPA023B의 항소양 작용은 이 마우스에서 완전히 소실되었다(도 15). 본 발명자들은 또한 이 실험들의 전제조건인 α 서브유닛 내 H → R 점 돌연변이가 TPA023B에 의한 GABAAR의 결합 및 항진을 막았음을 확인하였다(도 16). 야생형 마우스의 요추 척수 수준에서 TPA023B(0.3 mg/kg)의 경막내 주입이 이루어지는 후속 실험(도 17)과, hoxB8-GABAARα2-/- 마우스(특히 척수에 α2GABAAR이 결실된 마우스)에 TPA023B(3 mg/kg, p.o.)의 전신 투여가 이루어지는 후속 실험(도 17)은, TPA023B의 항소양 작용이 척수로부터 기원하고, 얼굴 피부에 투여되는 경우에는 수질 배각으로부터 기원함을 확인하였다.
재료 및 방법
마우스. 앞서 기술된 단일 점 돌연변이 마우스의 교잡 육종에 의해 동형접합 3중 및 4중(H → R) GABAAR 점 돌연변이 마우스가 생산되었다(문헌[Sun, Y.G., et al. Science, 2009, 325, 1531-1534; Ross, S.E., et al. Neuron, 2010, 65, 886-898; Rudolph, U. & Mohler, H. Annu Rev Pharmacol Toxicol , 2014, 54, 483-507]). GABAAR 점 돌연변이 마우스와 대응하는 대조군 마우스는 (129X1/SvJ) 백그라운드의 것이었다. 다른 유전자 이식 마우스(단일 GABAAR 점 돌연변이 마우스 포함)와 대응하는 대조군 마우스는 C57BL/6 유전자 백그라운드의 것이었다. 이외에도 BAC 유전자 이식 GRP::eGFP(Tg(Grp-EGFP)DV197Gsat/Mmucd) 및 GRP::cre(Tg(Grp-cre)KH288Gsat Mmucd)는 GENSAT 프로젝트(http://www.gensat.org)로부터 입수하였다. BAC 유전자 이식 MrgprA3::cre-eGFP(Tg(Mrgpra3-GFP/cre)#Xzd)(문헌[Han, L, et al. Nat Neurosci, 2013, 16, 174-182])이 사용되었다. 이들 3 개의 BAC 유전자 이식 마우스 계통은 이형접합 상태로 유지되었다. TVA 리포터 마우스(Gt(ROSA)26Sor<tm1(Tva)Dsa) (문헌[Seidler, B., et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 10137-10142])는 cre 의존적 방식으로 도처에 존재하는 프로모터로부터 TVA 트랜스유전자를 발현하였다.
약물. 디아제팜은 Sigma로부터 입수하였다. TPA023B(6,2'-디플루오로-5'-[3-(1-하이드록시-1-메틸에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]비페닐-2-카보니트릴)는 ANAWA에 의해 합성하였으며, 이의 순도는 95%를 초과하였다. 마우스에 경구(p.o.) 및 복막 내(i.p.) 투여를 위해, 디아제팜과 TPA023B는 0.9% 염수/1% Tween80 중에 현탁하였다. 전기물리학적 실험과 방사성 리간드 결합을 위해, TPA023B는 DMSO 중에 용해하였고, 세포 외 용액으로 0.001 μM 내지 1 μM 까지 희석하였다(최종 DMSO 농도는 0.12% 이하).
AAV 제조. AAV.flex.mCherry-2A-RabG 벡터는, Penn Vector Core(Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania) 내에서 고객서비스를 통하여 클로닝되어 패키징하였다. AAV.flex.mCherry-2A-RabG 벡터는, Ascl 및 Nhel으로 pAAV-Ef1a-DIO-hChR2(H134R)-mCherryWPRE-pA로부터 ChR2-mCherry 융합 단백질을 잘라낸 다음, 여기에 PGR 증폭 mCherry-2A-RabG cDNA를 대신 삽입함으로써 클로닝되었다. 혈청형 1의 AAV 벡터를 본 연구에 사용하였다.
척수 내 바이러스 주입. 2% 내지 5%의 이소플루오란으로 동물을 마취하였고, 이때 요추 척추 중 L4번 및 L5번 요추가 노출되었다. 그 다음, 동물을 전동식 정위 프레임에 넣었으며, 척주는 한 쌍의 척추 어댑터를 사용하여 고정하였다. L4 요추 분절을 노출시키기 위해 척추 고리판과 등쪽 극상 돌기는 제거하였다. 경막(dura)은, 경사진 30G 침을 사용하여 등 혈관 좌측 약 500 ㎛를 천공하였다. 10 ㎕들이 Hamilton 시린지에 부착된 유리 마이크로피펫(팁 직경 30 ㎛ 내지 40 ㎛)을 사용하여 200 ㎛ 내지 300 ㎛ 깊이에 바이러스 벡터를 주입하였다. 주입 속도(30 nl/분)는 나노마이트가 부착된 PHD Ultra 시린지 펌프를 사용하여 제어하였다(Harvard Apparatus, Holliston, MA). 마이크로피펫을 주입 후 5 분 동안 방치하였다. 상처를 봉합하고, 동물에 0.03 mg/kg 부프레노르핀으로 i.p. 주입하여, 가열 매트상에서 회복될 수 있었다. 공수병 바이러스가 주입된 마우스는 주입 후 3일 내지 5일 관류 하에 유지되었다.
역행성 추적 실험. 요추 척수의 GRP::cre 발현 뉴런을 시작으로 역행성 모노시냅스 추적 실험을 개시하였다. 2단계 전략이 이용되었다. 이는, 처음에 비시스트론 Cre-의존적 mCherry 및 공수병 당단백(RbG) 발현 카세트를 함유하는 AAV 조력자 바이러스의 주입을 수반하였고(AAV.flex.mCherry-2A-RabG; 1 회 주입당 2.9 x 109 GC 300 nl), 이로부터 14일 후에는 EnvA(조류 육종 백혈병 바이러스 "A" 외피 당단백) 위형 당단백 결핍 공수병 바이러스 주입이 후속되었다(EnvA.RabiesAG.eGFP; 1 회 주입당 1 x 106 GC 500 nl). Rosa26 리포터 마우스 계통(문헌[Seidler, B., et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 10137-10142])으로부터 발현된 TVA 단백질은, Grp::Cre+ 뉴런의 세포 유형 특이 감염을 가능하게 하였고, RbG는 1차 감염된 뉴런 내에서 당단백 결핍 공수병 바이러스를 교차 보완(transcomplement)하도록 발현되었다. 후속 신경화학적 분석을 위해, 마우스를 PBS 중 4% 파라포름알데히드(PFA)로 관류한 다음, 공수병 바이러스 주입 5일 후 PBS 중 4% PFA에서 1 시간 내지 2 시간 동안 후고정하였다. 조직을 두께 25 ㎛의 왕관형 동결 절편으로 절단하였으며, 이 동결 절편을 Superfrost Plus 현미경 슬라이드(Thermo Scientific, Zurich, Switzerland) 상에 올려놓았다. 하기 항체들을 사용하였다: 래트 항-mCherry(1:1000), 토끼 항-GFP(1:1000), 닭 항-GFP(1:1000), 기니아피그 항-Lmx1b(1:10,000; Carmen Birchmeier 기증), 토끼 항-Pax2(1:400) 및 시아닌 3(Cy3)-, Alexa Fluor 488-, DyLight 488-, 647- 및 649-접합 당나귀 2차 항체(1:500; Dianova, Hamburg, Germany).
영상 분석. 0.8 NA 20 x Plan-고차색지움대물렌즈 또는 1.3 NA 63 x EC Plan-Neofluar 오일침지대물렌즈 및 ZEN2012 소프트웨어(Carl Zeiss)를 사용하여 Zeiss LSM710 Pascal 공초점 현미경을 통해 형광 영상들이 얻어졌다. 적용 가능한 경우 ImageJ 또는 Adobe Photoshop(Adobe Systems, Dublin, Ireland)을 통해 대비, 일루미네이션 및 의색을 조정하였다. 4 마리 내지 8 마리의 동물로부터 준비된 절편에 있는 세포 수가 정량되었으며, 동물당 적어도 4 개의 절편이 분석되었다. 인접 절편에 있는 세포들이 이중으로 계수되는 것을 막기 위해, 정량에 사용된 모든 절편은 적어도 50 ㎛의 간격을 두고 취하였다. 면역 반응성 세포의 수를 ImageJ Cell Counter 플러그인을 사용하여 측정하였다.
GABA A R 서브유닛의 면역조직화학 및 영상 분석. 두께 40 ㎛인 수평 마우스 요추 척수 동결절편을 대상으로, GABAAR α 서브유닛들과 MrgprA3 말단들 및 GRP 뉴런들의 동일위치확인연구 결과를 시각화하였다. 마우스는 펜토바비탈(넴부탈, 50 mg/kg, i.p.)로 깊이 마취되었고, 이후 산소화된 aCSF로 관류되었다. 척수를 가압배출(pressure ejection)로 신속하게 수집한 후, 얼음 냉각 4% PFA에 90 분 동안 방치하였다. 그 다음, 척수를 30% 수크로스/PBS 용액 중에서 밤새도록 냉동보존하였고, 드라이 아이스로 스냅 결빙한 다음, 두께 40 ㎛의 관상 자유부동성 슬라이스(coronal free-floating slice)로 절단하여, 염색일까지 -20℃에 동결되지 않도록 유지하였다(문헌[Seidler, B., et a/. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 10137-10142 (2008)]). 항체는 자체 제작한 서브유닛 특이적 항혈청이었다(문헌[Seidler, B., et al. Proc Natl Acad Sci U S A, 2008, 105, 10137-10142 (2008)]). 최종 희석율은 1:20,000(α1), 1:1,000(α2), 1:10,000(α3), 그리고 1:3,000(α5)였다. 배각 GRP 뉴런 내 GABAAR α 서브유닛들의 분포는, 전술된 바와 같이 2 마리 내지 3 마리의 수컷 GRP::eGFP 유전자이식 마우스로부터 제조된 관형 절편을 대상으로 한 면역형광염색에 의해 분석되었다. 염색을 위해, 절편들을 2% 정상 염소 혈청을 함유하는 Tris 완충제 중에 희석된 1차 항체 혼합물과 함께 4℃에서 밤새도록 항온처리하였다. 절편들을 광범위하게 세정한 다음, 실온에서 1 시간 동안, Cy3(1:500), Cy5(1:200)(Jackson ImmunoResearch) 또는 Alexa488(1:1000, Molecular Probes, Eugene, OR)와 접합된 대응 2차 항체와 함께 항온처리하였다. 절편들을 다시 세정하여 형광 봉입제(DAKO, Carpineteria, CA)와 함께 커버슬립으로 덮었다.
이미 기술된 바와 같이(문헌[Paul, J., Zeilhofer, H.U. & Fritschy, J.M. J Comp Neurol, 2012, 520, 3895-3911]), 영상 획득 및 분석을 수행하였다. 이중 면역형광 신호는 63 x Plan-Apochromat 대물렌즈(N.A. 1.4)를 사용하는 공초점 현미경(LSM 710; Zeiss AG, Jena, Germany)으로 시각화하였다. 핀홀은 각 채널에 대하여 1 Airy 유닛으로 설정하였고, 별도의 색 채널을 연속으로 획득하였다. 획득 환경은 광전자증배관의 전체 동적 범위를 커버하도록 조정하였다. 통상, 0.3㎛ 간격의 공초점 영상(1024 x 1024 픽셀)들의 스택(stack)은 56~130 nm/픽셀의 배율에서 획득되었다. 전시를 위하여, 영상들은 영상 분석 소프트웨어 Imaris(Bitplane; Zurich, Switzerland)로 처리하였다. 모든 채널로부터 유래하는 영상들은 포개어졌으며(최대 강도의 투사), 이때 백그라운드는 필요에 따라 배제하였다. 저주파 통과 필터를 α 서브유닛 염색을 전시하는 영상에 대해 사용하였다. GRP::eGFP 뉴런 및 덴드라이트 내 α 서브유닛-IR의 분포 분석은, 8-비트 그레이 스케일 영상들에서 78 nm/픽셀의 배율로 2 마리 내지 3 마리의 마우스로부터 얻은 단일 공초점 절편들을 대상으로 수행하였다(역치 분할 알고리즘(threshold segmentation algorithm) 이용; 최소 강도, 90~130; 면적 > 0.08 ㎛2).
피부 조직학 및 면역형광도. 염증이 생긴 건강한 등 피부를 수집하였다. 조직은 OCT 화합물(Sakura Finetek, Torrance, USA)에 매립하였으며, 드라이 아이스 상에서 동결하였다. 저온유지장치에 있던 절편(7 ㎛)을 유리 슬라이드 상에 올려놓고, 공기 건조한 다음, 아세톤으로 고정한 후(2 분, -20℃), 4℃에서 5 분 동안 80% 메탄올로 재수화하였다. 표본들은 PBS 중 5% 당나귀 혈청, 0.1% Triton-X 및 1% BSA와 함께 항온처리(1 시간, 실온)한 다음, 4℃에서 래트 항 마우스 CD68(1:200; Abeam, Cambridge, United Kingdom)과 함께 밤새도록 항온처리하였다. 시료들을 Alexa Fluor 488- 또는 594-접합 2차 항체 및 Hoechst 33342(모두 Invitrogen, Life Technologies 제품, Carlsbad, USA)와 함께 실온에서 30 분 동안 항온처리하였다. CD68-염색 절편들을 AxioCam MRc 카메라(Zeiss) 및 Plan-Apochromat 0.45 NA 10 x 대물렌즈(Zeiss)가 장착된 Axioskop 2 mot + 현미경(Carl Zeiss, Feldbach, Switzerland) 상에서 관찰하였다. Axio-Vision 소프트웨어 4.8이 사용되어 절편당 적어도 4 개의 개별 가시범위를 가지는 영상들이 획득되었다. ImageJ v1.49를 사용하였을 때, 각질층과, 조직 쪽으로 300 ㎛ 들어가 이동한 이의 외곽선 사이에 형광 구역이 확인되었다. 결과들은 기저막 1 ㎛당 CD68-양성인 구역의 면적(㎛2)으로 표현되었다.
HEK293 세포 기록들 중 전기물리학적 기록들. 전류에 대한 TPA023B의 재조합 GABAAR을 통한 효과가 GABAAR을 일시적으로 발현하는 HEK293 세포(ATCC)에서 연구되었다. HEK293 세포는 리포펙타민 LTX를 사용하여 형질감염되었다(문헌[Dugue, G.P., et al. Neuron , 2009, 61, 126-139]). 기록된 모든 세포에서 (BDZ에 의한 GABAAR의 조절에 필요한) γ2 서브유닛의 발현을 보장하기 위해, 본 발명자들은, IRES 유래 eGFP와 γ2 서브유닛을 발현하는 플라스미드로 세포를 형질감염시켰으며, 기록을 위해 eGFP 양성 세포들만을 선별하였다. 형질감염 혼합물은 (성공적인 형질감염의 마커로서 사용되는) 1 α1, 1 β2, 3 γ2/eGFP를 함유하였거나, 또는 α2, α3, 또는 α5 GABAAR의 경우에는 1 αx, 1 β3, 3 γ2/eGFP를 함유하였다(앞의 숫자는 ㎍ 단위임). 형질감염 후 18~36 시간에 기록이 이루어졌다. GABA-유발 전류의 전 세포 패치 클램프 기록은 실온(20~24℃) 및 보유전위(holding potential) -60 mV에서 이루어졌다. 기록 전극들은, 120 CsCl, 10 EGTA, 10 HEPES(pH 7.40), 4 MgCl2, 0.5 GTP 및 2 ATP(mM 단위)를 함유하는 용액으로 충전되었다. 외부 용액은 150 NaCl, 10 KCl, 2.0 CaCl2, 1.0 MgCl2, 10 HEPES(pH 7.4) 및 10 글루코스(mM 단위)를 함유하였다. GABA는, 낮은 아포화(sub-saturating) GABA 농도(EC5)만큼의 수동 제어 펄스(4~6 s)가 적용되어, 기록된 세포에 적용되었다. GABA의 EC5 수치들은 분석된 모든 서브유닛 조합에 대해 측정되었다. 등식 IGABA = Imax [GABA]nH / ([GABA]nH + [EC50]nH)에 대하여 정규화된 농도-반응 곡선의 피팅(fitting)으로부터 EC50 수치와 Hill 상관계수(nH)가 얻어졌다. Imax는 농도 1 mM만큼의 GABA에 의해 유도된 평균최대전류(average maximal current)로서 결정되었다. TPA023B는 DMSO 중에 용해된 후, 기록용 용액으로 희석되어, 예비 항온처리를 거치지 않고 GABA와 함께 공동 적용되었다.
척수 슬라이스에 있어서 전기물리학적 기록들. 이전에 기술된 바와 같이(문헌[Dugue, G.P., et al. Neuron, 2009, 61, 126-139]), 암컷 또는 수컷 중 어느 하나의 성별의 마우스로서, 20~29 일령 GRP::eGFP 마우스로부터 척수 횡단 슬라이드(두께 400 ㎛)가 제조되었다. eGFP 양성 뉴런을 대상으로 하는 전 세포 패치 클램프 기록을 실온에서 수행하였다. 기록이 이루어지는 중에 슬라이스에는, 120 NaCl, 2.5 KCl, 1.25 NaH2P04, 26 NaH2C03, 5 HEPES, 1 MgCI2, 2 CaCl2 및 14.6 글루코스(pH 7.4)(mM 단위)를 함유하는 aSCF(95% O2, 5% CO2로 평형화됨)가 1~2 ㎖/분의 속도로 계속 부어졌다. 기록된 뉴런들은, Patchmaster 획득 소프트웨어로 제어되는 EPC 9 증폭기(HEKA Elektronic, Lambrecht, Germany)가 사용되어 -70 mV에서 전압 클램핑되었다. 패치 피펫(붕규산 유리; 3.5~4.5 MΩ)은 120 CsCl, 2 MgCl2, 6 H20, 10 HEPES, 0.05 EGTA, 2 MgATP, 0.1 NaGTP, 5 QX-314(pH 7.35)(mM 단위)를 함유하는 세포 내 용액으로 충전되었다. IPSC는, aCSF로 충전되고, 기록된 세포의 세포체로부터 50~100 ㎛ 위에 배치된 유리 전극을 사용하여 0.05 Hz에서의 전기 자극(300 μs, 0.2~50 V)으로 발생되었다. IPSC의 GABA 활성 성분을 분리하기 위해, NBQX(20 μM), APS(50 μM) 및 스트리크닌(0.5 μM)의 존재 하에 실험이 수행되었다. 기록의 막바지에, 비큐큘린(10 μM)이 첨가되었고, 이로써 기록된 IPCS의 GABA 활성 성향이 확인되었다. 가중 감쇠 시간 상수(Tw)는, 다음과 같은 등식: TW = (T1A1 + T2A2)/(A1 +A2)(식에서, T1 및 T2는 빠른 감쇠 시간 상수 및 느린 감쇠 시간 상수이고, A1 및 A2는 등가 진폭 가중 인자(equivalent amplitude weighting factor)임)을 이용하여 이중 지수 피팅을 통해 산정되었다(문헌[Labrakakis, C, Lorenzo, L.E., Bories, C, Ribeiro-da-Silva, A. & De Koninck, Y Mol Pain, 2009, 5, 24]). 각각의 뉴런의 접근 저항은, 전기 자극 전에 적용된 단기 과분극 스텝 전압(voltage step)을 통해 계속해서 모니터되었다. 접근 저항이 20% 초과하여 변한 세포들은 본 분석에서 배제되었다.
[ 3 H]Ro 15-4513 결합. 모든 고 친화성 디아제팜 감수성 결합이 비활성화되었던 8~10 주령 4중 RRRR(H → R) 점 돌연변이 마우스로부터 얻은 뇌 조직이 10 mM Tris-HCl, pH 7.4, 100 mM KCl(프로테아제 억제제(Complete Mini, Roche Diagnostics) 함유) 20 부피 중에서 균질화되고 나서, 1000 g에서 10 분 동안 원심분리되었다. 30,000 g에서 20 분 동안 상청액을 원심분리하였으며, 이로부터 생성된 미정제 막 펠릿을 완충제로 1 회 세정하였다. 방사성 리간드 결합을 위해, 미정제 막 분취액(100 ㎍)들을 디아제팜(디아제팜 감수성 위치에 결합), 브레타제닐(디아제팜 감수성 위치 및 비감수성 위치에 결합), 또는 TPA023B 및 4 nM [3H]Ro 15-4513(22.7 Ci/mmol, PerkinElmer; 디아제팜 감수성 위치 및 비감수성 위치에 결합)의 농도를 높여가며 항온처리하였다(총 부피 0.2 ㎖, 얼음 상에서 90 분 동안 수행됨). 비특이적 [3H]Ro 15-4513 결합은 10 μM 플루마제닐을 반응물에 첨가함으로써 평가하였다. 항온처리는, 반자동 세포 수집기(Skatron Instruments)가 사용되는 급속 진공 여과를 통해 중지하였고, 세정된 필터는 액체 신틸레이션 카운팅을 행했다.
마우스 행동 분석 실험. 모든 행동 분석 실험은 7~12 주령 암컷 및 수컷 마우스를 대상으로 수행되었다. 동일한 수의 암컷 마우스와 수컷 마우스가 보장되도록 주의를 기울였다. 모든 행동 분석 실험들은 마우스의 유전자형, 또는 마우스가 약물로 처리되었는지 비히클로 처리되었는지 여부가 알려지지 않은 조건 하에서 남성 실험자에 의해 이루어졌다. 디아제팜 또는 TPA023B와, 비히클 간 비교가 수반된 실험들에 있어서 마우스는 상이한 군에 무작위로 할당되었다.
급성 가려움증은 실험 적어도 1일 전에 면도된 우측 뺨에 소양증 유발 물질 또는 0.9% 염수가 피내 미세주입된 마우스에서 평가하였다. 1차 및 2차 소양감 수용체에 있어서 GABAAR의 기여도를 설명하였던 실험 2세트에서, 소양감 유발 물질은 우측 넓적다리에 주입하였다(도 17a 내지 도 17c). 주입 전, 마우스는 직경 15 ㎝의 원통형 울(enclosure) 안에서 30 분을 초과하는 기간 동안 순응되었으며, 이때 케이지는 땅에 설치하였다. 청각 혼란을 막기 위해 라디오에 의해 발생하는 백그라운드 백색 소음을 주위 음량으로 실내에서 적용하였다. 30 게이지 침을 사면이 위로 향한 채 삽입한 다음, 삽입 지점 아래 피부에 수평 방향으로 5 ㎜ 집어넣은 후, 소양증 발생 물질(총 부피 10 ㎕)을 주입하였다. 마취제는 사용되지 않았다. 주입 시 약간 부풀어오른 수포가 생긴 것을 기반으로 올바로 주입되었는지를 확인하였다. 주입 후 마우스를 다시 원통형 울에 집어넣었으며, 이후 30 분 동안 비디오로 녹화하였다. 비디오는 오프라인으로 분석되었다. 동측 뺨에서 유도된 뒷 발 긁기 발작이 계수되었으며, 여기서 한 차례의 긁기 발작(one scratching bout)은, 마우스가 자신의 발을 들어서 긁은 다음, 다시 발을 케이지 바닥에 올려놓을 때까지로 정의된다. 소양증 유발 물질이 넓적다리의 피부에 주입된 실험의 경우, 주입된 피부 부위를 깨무는 데에 소요된 시간이 가려움증 척도(s/분)로서 계수되었다.
만성 가려움증은 접촉 피부염 모델을 대상으로 연구되었다(문헌[Kido-Nakahara, M., et al. J Clin Invest, 2014, 124, 2683-2695]). 당일에 털이 면도된 마우스 뒷목을 아세톤/올리브 오일(4:1 v/v) 중 10% 옥사졸론(100 ㎕)으로 1 회 처리하였다. 휴지 기간 7일 이후, 마우스의 뒷목에 아세톤/올리브 오일(4:1 v/v) 중 1% 옥사졸론(100 ㎕)으로 하루 걸러 총 10일 동안 처리하였다. 실험 당일, 이소플루란으로 짧고 약하게 마취된 상태의 마우스에 약물 또는 비히클을 i.p. 주입하였다. 동측 뺨에서 유도된 뒷 발 긁기 반응을 긁기 발작 횟수로서 정량화하였다.
보행 운동 동작, 근육 이완제 효과 및 운동 협응은 이미 기술된 바와 같이 평가되었다(문헌[Ralvenius, W.T., Benke, D., Acuna, M.A., Rudolph, U. & Zeilhofer, H.U. Nature Communications, 2015, 6]). 요약하면, TPA023B(1 mg/kg, p.o.) 또는 비히클을 검사 60 분 전에 투여하였다. 보행 운동 동작을 TPA023B 투여 후 60 내지 120 분의 시간 간격으로 분석하였다. 운동 협응은 5 분 이내에 4 rpm 내지 40 rpm으로 가속되는 로타로드로 평가하였다. TPA023B 투여 60 분 후, 마우스를 로타로드 위에 올려놓았다. 마우스 1 마리당 15 회 측정하였다. 근육 이완을 평가하기 위해, 마우스 앞발을 땅으로부터 20 ㎝ 높이에 있는 금속재 수평 와이어 위에 올려놓았다. TPA023B 투여 후 60 분 내지 120 분 사이에 적어도 하나의 뒷 발로 와이어를 잡는 데에 성공하였는지와 실패하였는지를 기록하였다.

Claims (18)

  1. 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 Ic, 구체적으로는 화학식 1a 및 1b, 보다 구체적으로는 화학식 1a를 포함하는, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물:
    [화학식 1a]
    Figure pct00071
    ,
    [화학식 1b]
    Figure pct00072
    ,
    [화학식 Ic]
    Figure pct00073

    (상기 식들에서,
    - X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고,
    - Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고,
    - R1 m의 m은 1이고,
    - R1은 비치환 페닐, C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN으로 치환된 페닐, 치환 또는 비치환 비페닐, 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 아릴이거나 5원 내지 6원 헤테로아릴, 구체적으로 C6 아릴 또는 6원 헤테로아릴, 보다 구체적으로는 6원 헤테로아릴임)이고,
    - R2 n의 n은 1 또는 2이고,
    - 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 5원 헤테로아릴임)이고,
    - Z1, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C, -N, -S 또는 -O이고, 구체적으로 Z1은 -C 또는 -N이고, Z3 및 Z4는 -C, -N, -S 또는 -O이고,
    - A1 및 A2는 서로 독립적으로 -C, -N 또는 -(C=O)-O-R7'이고, A3은 -(C=O)-O-R7'(여기서 R7'은 C1-C6-알킬임)이고, 구체적으로 A1 및 A2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, A3은 -(C=O)-O-R7'(여기서 R7'은 C1-C6-알킬, 구체적으로는 C1-C2-알킬, 보다 구체적으로는 C2-알킬임)이고,
    - R5 I의 I는 1 또는 2이고
    - 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐이고,
    - R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고,
    - 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 보다 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
    - R12의 p는 1 또는 2, 구체적으로는 1이고,
    - R12는 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 C1-C4-알킬, I, Br, Cl 또는 F이고,
    - R13의 q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R13은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소임).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 양성 알로스테릭 α2 및/또는 α3 GABAA 수용체 조절인자인, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 1a, 화학식 1b 또는 화학식 Ic, 구체적으로는 화학식 1a 및 1b, 보다 구체적으로는 화학식 1a를 포함하고, 식들에서,
    - X1, X2, X3, X4 및 X5는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이며, 여기서 X1, X2, X3, X4 및 X5 중 적어도 2 개는 -N이고,
    - Y1 및 Y2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고,
    - R1 m의 m은 1이고,
    - R1은 비치환 페닐, C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN으로 치환된 페닐, 치환 또는 비치환 비페닐 또는 -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 아릴이거나 5원 내지 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 C6 아릴 또는 6원 헤테로아릴, 보다 구체적으로는 6원 헤테로아릴임)이고,
    - R2 n의 n은 1 또는 2이고,
    - 각각의 R2는 임의의 다른 R2와는 독립적으로 치환 또는 비치환 C3-C8 시클로알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환 C1-C6 알코올, 치환 또는 비치환 6원 헤테로아릴, 할로겐, 구체적으로는 -F, 또는 -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 또는 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 5원 헤테로아릴임)이고,
    - Z1, Z3, Z4 및 Z5는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고,
    - A1 및 A2는 서로 독립적으로 -C 또는 -N이고, A3은 -(C=O)-O-R7'(여기서 R7'은 C1-C4-알킬, 구체적으로는 C1-C2-알킬, 보다 구체적으로는 C2-알킬임)이고,
    - R5 I의 I는 1 또는 2이며
    - 각각의 R5는 서로 독립적으로 C1-C4 알키닐 또는 할로겐이고,
    - R6 k의 k는 1, 2, 3 또는 4, 구체적으로는 1 또는 2이고
    - 각각의 R6은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 보다 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴이고,
    - R12의 p는 1이고,
    - R12는 치환 또는 비치환 C1-C4-알킬, I, Br, Cl 또는 F이고,
    - R13의 q는 1, 2, 3 또는 4이고,
    - R13은 서로 독립적으로 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 산소 또는 수소
    인, 가려움증 치료에 사용하기 위한 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2, 3, 4, 5, Ic 또는 7, 구체적으로는 화학식 2, 3, 4, 5 또는 7, 보다 구체적으로는 화학식 2, 3, 4 또는 5를 포함하는 것인, 화합물:
    [화학식 2]
    Figure pct00074
    ,
    [화학식 3]
    Figure pct00075
    ,
    [화학식 4]
    Figure pct00076
    ,
    [화학식 5]
    Figure pct00077
    ,
    [화학식 Ic]
    Figure pct00078
    ,
    [화학식 7]
    Figure pct00079

    (상기 식들에서, Y1, Y2, Z4, Z5, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R12의 p, R12, R13의 q, R13, R5 I의 I, R5, R6 k의 k, R6, A1, A2 및 A3는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐).
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 5b, Ic 또는 7a, 구체적으로는 화학식 2a, 3a, 4a, 5a, 5b 또는 7a, 보다 구체적으로는 화학식 2a, 3a, 4a, 5a 또는 5b를 포함하는 것인, 화합물:
    [화학식 2a]
    Figure pct00080
    ,
    [화학식 3a]
    Figure pct00081
    ,
    [화학식 4a]
    Figure pct00082
    ,
    [화학식 5a]
    Figure pct00083
    ,
    [화학식 5b]
    Figure pct00084
    ,
    [화학식 Ic]
    Figure pct00085
    , 또는
    [화학식 7a]
    Figure pct00086

    (상기 식들에서, R1 m의 m, R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R12의 p, R12, R13의 q, R13, R5 I의 I, R5, R6 k의 k 및 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐).
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R1의 m은 1이고, R1은:
    - 비치환 페닐,
    - 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함),
    - 비치환 비페닐,
    - 구체적으로는 부모 모이어티(parent moiety)에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐, 또는
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로는 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함), 또는
    - -(C=O)-R3(여기서 R3은 피리딘임)
    인, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R2의 n은 1 또는 2이고, R2는:
    - 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬,
    - 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는
    - -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴이며, 구체적으로 R4는 치환 또는 비치환 트리아졸임),
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올,
    - 할로겐, 구체적으로는 -F,
    - 비치환 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘
    인, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R2의 n은 2이고
    - 하나의 R2는
    - 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4 시클로알킬, 또는
    - 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸이고,
    - 다른 R2는
    - -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나,
    - 하나의 R2는
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
    - 다른 R2는
    할로겐, 구체적으로는 -F
    인, 화합물.
  9. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R2의 n은 1이고, R2는 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 또는 비치환 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고, 구체적으로 R2는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올인, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    - R5의 I는 1이고, R5는
    - I, Cl, Br, F, 구체적으로는 -I, 또는
    - C2 알키닐
    인, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R6의 k는 1이고, R6은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 구체적으로는 치환 또는 비치환 C6 아릴, 5원 내지 6원 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 보다 구체적으로는 페닐, F 또는 Cl로 치환되는 페닐, 티오펜 또는 피리딘인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b', VI 또는 7a', 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b'또는 7a', 보다 더 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a' 또는 5b'를 포함하는 것인, 화합물:
    [화학식 2a']
    Figure pct00087
    ,
    [화학식 3a']
    Figure pct00088
    ,
    [화학식 4a']
    Figure pct00089
    ,
    [화학식 5a']
    Figure pct00090
    ,
    [화학식 5b']
    Figure pct00091
    ,
    [화학식 VI]
    Figure pct00092
    , 또는
    [화학식 7a']
    Figure pct00093

    (상기 식들에서,
    - R10은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬 또는 수소, 구체적으로는 수소이고,
    - R11은 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 C1-C3 알킬, 또는 수소, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 보다 구체적으로는 페닐이고,
    - R12의 p는 1이고, R12는 I, Br, Cl 또는 F, 구체적으로는 Cl이고,
    - 여기서 R1, R3, R2 n의 n, R2, R4, R10, R11, R12의 p, R12, R5, R6 k의 k 및 R6은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가짐).
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b', VI 또는 7a', 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a', 5b'또는 7a', 보다 더 구체적으로는 화학식 2a', 3a', 4a', 5a'또는 5b'를 포함하며,
    상기 식들에서,
    - R1은
    - 화학식 2a'의 경우
    - 치환 또는 비치환 C6 아릴, 구체적으로는
    - 비치환 페닐,
    - 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(여기서 구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함)이고,
    - 화학식 3a', 5a' 또는 5b'의 경우,
    - 치환 또는 비치환 비페닐, 구체적으로는
    - 비치환 비페닐,
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이거나,
    - 화학식 4a'의 경우
    - -(C=O)-R3(여기서 R3은 치환 또는 비치환 C6 헤테로아릴임)이고, 구체적으로
    - 여기서 R3은 피리딘이고,
    - R5는
    - 화학식 7a'의 경우
    - C2 알키닐 또는 I, 구체적으로는 C2 알키닐이고,
    식들에서 R2 n, R10, R11 및 R12 p 및 R6 k는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는 것인, 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a", 5b", VIa" 또는 7a", 구체적으로는 화학식 2a", 3a", 4a", 5a", 5b" 또는 7a", 보다 구체적으로는 화학식 2a", 3a", 4a", 5a"또는 5b"를 포함하는 것인, 화합물:
    [화학식 2a"]
    Figure pct00094
    ,
    [화학식 3a"]
    Figure pct00095
    ,
    [화학식 4a"]
    Figure pct00096
    ,
    [화학식 5a"]
    Figure pct00097
    ,
    [화학식 5b"]
    Figure pct00098
    ,
    [화학식 VIa"]
    Figure pct00099
    또는
    [화학식 7a"]
    Figure pct00100

    (상기 식들에서, R1은 상기 정의된 바와 동일한 의미를 가지고,
    - R7은
    - 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸,
    - 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬,
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고, 구체적으로는
    - 화학식 2a"의 경우 R7 은
    - 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는
    - 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이거나,
    - 화학식 5a" 또는 5b"의 경우 R7은
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고,
    - R8은
    - -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나,
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고, 구체적으로는
    - 화학식 2a"의 경우 R8은
    -O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로 치환 또는 비치환 트리아졸임)이거나,
    - 화학식 3a"의 경우 R8은
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올이고,
    - R9는
    - 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘, 또는
    - 할로겐, 구체적으로는 -F이고,
    - 화학식 4a"의 경우 R9는
    - 비치환 6원 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이거나,
    - 화학식 5b"의 경우 R9는
    - 할로겐, 구체적으로는 -F이고,
    - R10은
    - C1-C3 알킬 또는 수소, 구체적으로는 수소이고
    - R11은 치환 또는 비치환 아릴이거나 헤테로아릴이고, 구체적으로는 피리딘, 티오펜, 페닐, 또는 F 또는 Cl로 치환되는 페닐이고,
    - R14는 치환 또는 비치환 아릴 또는 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 아릴, 보다 구체적으로는 페닐이고
    - R12는 I, Cl, Br 또는 F, 구체적으로는 Cl이고,
    - R5는 C2 알키닐 또는 I, 구체적으로 C2 알키닐임).
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 화학식 2a", 3a", 4a", 5a" 또는 5b"를 포함하는 것인, 화합물:
    [화학식 2a"]
    Figure pct00101
    ,
    [화학식 3a"]
    Figure pct00102
    ,
    [화학식 4a"]
    Figure pct00103
    ,
    [화학식 5a"]
    Figure pct00104
    또는
    [화학식 5b"]
    Figure pct00105

    (상기 식들에서,
    - 화학식 2a"의 경우,
    - R1은
    - 비치환 페닐이고,
    - 치환기로서 C1-C4-알킬, F, Cl, Br, I, -CN을 포함하는 치환 페닐(여기서 구체적으로 상기 치환 페닐은 치환기로서 적어도 하나의 -F를 포함함)이고,
    - R7은
    - 비치환 C1-C6 알킬, 구체적으로는 tert-부틸, 또는
    - 비치환 C3-C8 시클로알킬, 구체적으로는 C4-시클로알킬이고,
    - R8은
    - O-CH2-R4(여기서 R4는 치환 또는 비치환 5원 헤테로아릴, 구체적으로는 치환 또는 비치환 트리아졸임)이고,
    - 화학식 3a"의 경우,
    - R1은
    - 비치환 비페닐,
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐, 또는
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
    - 여기서 구체적으로 R1은
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐이고,
    - R8은
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
    - 화학식 4a"의 경우
    - R1은
    - -(C=O)-R3(여기서 R3은 비치환 6원 헤테로아릴이고, 구체적으로 R3은 피리딘임)이고,
    - R9는
    - 비치환 C6 헤테로아릴, 구체적으로는 피리딘이고,
    - 화학식 5a"의 경우
    - R1은
    - 비치환 비페닐,
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
    - 여기서 구체적으로 R1은
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
    - R7은
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
    - 화학식 5b"의 경우
    - R1은
    - 비치환 비페닐,
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
    - 여기서 구체적으로 R1은
    - 구체적으로는 부모 모이어티에 연결되지 않은 페닐 모이어티 상에 치환기로서 적어도 하나의 -CN을 포함하는 치환 비페닐(여기서 구체적으로 하나의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함하고, 보다 구체적으로 각각의 페닐 모이어티는 치환기로서 적어도 하나의 -F를 추가로 포함함)이고,
    - R7은
    - 비치환 C1-C6 알코올, 구체적으로는 C3 알코올, 보다 구체적으로는 이소프로판올이고,
    - R9는
    - 할로겐, 구체적으로는 -F임).
  16. 제1항 또는 제15항에 있어서, 세로토닌-, 히스타민-, 클로로퀸-, 화합물48/80(CAS NO. 94724-12-6)- 및 담즙산-유도성 가려움증, 구체적으로는 세로토닌-, 클로로퀸-, 화합물48/80- 및 담즙산-유도성 가려움증, 보다 구체적으로는 세로토닌-유도성 가려움증 억제에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  17. 제1항 또는 제15항에 있어서, 동물의 가려움증 치료에 사용하기 위한 것인, 화합물.
  18. 가려움증 치료에 사용하기 위한 양성 알로스테릭 α2 또는 α3 GABAA 수용체 조절인자, 구체적으로는 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조절인자.
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