JPWO2018199109A1 - 神経変性疾患治療剤 - Google Patents
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Abstract
Description
すなわち、本発明は以下の通りである。
[2]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[1]の治療又は予防剤。
[3]神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、[2]の治療又は予防剤。
[4]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[1]の治療又は予防剤。
[5]ケンペロールを含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
[6]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌(Shigella)からなる群から選択される、[5]の治療又は予防剤。
[7]ケンペロールを含む、オートファジー活性化剤。
[8]対象に有効量のケンペロールを投与することを含む、異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[9]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[8]の治療又は予防方法。
[10]神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、[9]の治療又は予防方法。
[11]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[8]の治療又は予防方法。
[12]対象に有効量のケンペロールを投与することを含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
[13]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、[12]の治療又は予防方法。
[14]ケンペロールを投与することを含む、オートファジーを活性化する方法。
[A-2]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[A-1]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-3]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[A-1]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-4]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[A-2]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-5]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[A-3]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-6]神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、[A-4]または[A-5]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-7]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[A-2]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-8]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[A-3]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-9]以下の一般式(I)で表される化合物を含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤:
[A-11]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[A-9]記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-12]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌(Shigella)からなる群から選択される、[A-10]記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-13]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、[A-11]記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
[A-14]以下の一般式(I)で表される化合物を含む、オートファジー活性化剤:
[A-15]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[A-14]記載の活性化剤。
[A-16]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[A-15]記載の活性化剤。
[A-17]対象に有効量の以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法:
[A-18]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[A-17]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-19]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[A-17]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-20]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[A-18]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-21]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[A-18]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-22]神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、[A-20]又は[A-21]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-23]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[A-20]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-24]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[A-21]記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-25]対象に有効量の以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法:
[A-26]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[A-25]記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-27]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[A-25]記載の治療又は予防方法。
[A-28]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、[A-26]または[A-27]記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-29]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、[A-27]記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
[A-30]以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、オートファジーを活性化する方法:
[A-31]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[A-30]記載のオートファジーを活性化する方法。
[A-32]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[A-30]記載のオートファジーを活性化する方法。
[B-1]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防における使用のための以下の一般式(I)で表される化合物:
[B-2]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[B-1]記載の使用のための化合物。
[B-3]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[B-1]記載の使用のための化合物。
[B-4]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[B-2]記載の使用のための化合物。
[B-5]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[B-3]記載の使用のための化合物。
[B-6]神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、[B-4]または[B-5]記載の使用のための化合物。
[B-7]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[B-2]記載の使用のための化合物。
[B-8]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[B-3]記載の使用のための化合物。
[B-9]オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防における使用のための以下の一般式(I)で表される化合物:
[B-11]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[B-9]記載の使用のための化合物。
[B-12]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌(Shigella)からなる群から選択される、[B-10]記載の使用のための化合物。
[B-13]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、[B-11]記載の使用のための化合物。
[B-14]オートファジーを活性化における使用のための、以下の一般式(I)で表される化合物:
[B-15]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[B-14]記載の使用における化合物。
[B-16]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[B-15]記載の使用における化合物。
[C-1]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防用の医薬の製造における以下の一般式(I)で表される化合物の使用:
[C-2]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[C-1]記載の使用。
[C-3]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[C-1]記載の使用。
[C-4]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[C-2]記載の使用。
[C-5]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、[C-3]記載の使用。
[C-6]神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、[C-4]または[C-5]記載の使用。
[C-7]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[C-2]記載の使用。
[C-8]異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、[C-3]記載の使用。
[C-9]オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防用の医薬の製造のための以下の一般式(I)で表される化合物の使用:
[C-11]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[C-9]記載の使用。
[C-12]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌(Shigella)からなる群から選択される、[C-10]記載の使用。
[C-13]オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、[C-11]記載の使用。
[C-14]オートファジーを活性化用の医薬の製造のための、以下の一般式(I)で表される化合物の使用:
[C-15]一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、[C-14]記載の使用。
[C-16]一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、[C-15]記載の使用。
ケンペロール(11852)はCayman Chemical社から購入した。ルテオリン(0004161)は、Cayman Chemical社から購入した。バフィロマイシンA1(B1793)、ラパマイシン(R0395)、及び3-メチルアデニン(M9281)は、シグマアルドリッチ社から購入した。抗-AR抗体(sc-816)、抗-Ataxin-1抗体(sc-366868)は、Santa Cruz社から購入した。抗-DYKDDDDK tag抗体(sc-816)は、WAKO社から購入した。抗-FLAGM2抗体(F1804)は、Sigma社から購入した。抗-LC3抗体(M186-3)、抗-p62(SQSTM1)抗体(PM045)、及び抗-Beclin1抗体(PD017)は、MBL Life Science社から購入した。抗-mTOR抗体(#2983)、phospho-mTOR(Ser2448)抗体(#5536)、p70S6抗体(#2708)、phospho-p70S6Kinase(Thr389)抗体(#9234)、ULK1抗体(#8054)、phospho-ULK1(Ser757)抗体(#6888)、AMPK抗体(#2532)、phospho-AMPK(Thr172)抗体(#2535)、SAPK/JNK抗体(#9258)、phospho-SAPK/JNK抗体(#9251)、p38 MAPK抗体(#9212)、phospho-p38 MAPK抗体(#9215)、p44/42 MAPK(Erk1/2)抗体(#4695)、及びphospho-p44/42 MAPK (Erk1/2) (Thr202/Tyr204)抗体(#4370)等の抗体は、Call Signaling Technology社から購入した。コントロールsiRNA、マウスATG5-siRNA(Mm01_00089196)、及びマウスp62-siRNA(Mm01_00079384)は、シグマアルドリッチ社から購入した。Lipofectamine 2000(#11668)は、ThermoFisher Scientific社から購入した。Human AR Flexi ORF Clone(pF1KB0452:FXC11031)とhuman ataxin1 Flexi ORF Clone(pFN21AB7066: FHC29122)は、かずさDNA研究所から購入した。抗-DYKDDDDK tag抗体はATXN1の検出に使用し、抗-FLAGM2抗体(F1804)はATN1の検出に使用した。
ヒトLC3-cDNAは、ヒト脳cDNAライブラリを鋳型としてPCR法にて増幅した。PCR産物は、pmCherry-EGFP(mCherryとEGFPをタンデムに繋いたもの)ベクターのBglIとEcoRIサイトにフレームを合わせて挿入した。ヒトandrogen receptor-cDNA、atrophin1-cDNAとataxin1-cDNAは、human AR Flexi ORF Clone、human atrophin-1 Flexi ORF Cloneとhuman ataxin1 Flexi ORF Cloneを鋳型としてPCR法にて増幅した。野生型AR-20QのPCR産物は、pcDNA3.1(+)-FLAG(pcDNA3.1(+)にFlagタグを入れたもの)ベクターのBamHIとXhoIサイトに挿入し、C末にFlagタグが連結されるようにした。野生型AR-20QのPCR産物は、pCMV-Tag 2B (Agilent Technologies)ベクターのEcoRIとHindIIIサイトに挿入し、N末にFlagタグが連結されるようにした。野生型ATN1-19QのPCR産物は、pCMV-3Tag 1A (Agilent Technologies)ベクターのEcoRIとHindIIIサイトに挿入し、N末にFlagタグが連結されるようにした。ヒト野生型huntingtinタンパク質のエクソン1はHuman mosaic cDNA template(GENOFi)を鋳型としてPCR法にて増幅した。PCR産物はpEGFP-N1ベクター(TaKaRa Bio)のEcoRIとXhoIサイトに挿入し、C末に蛍光タンパクEGFPが連結されるようにした。AR-113Qは、野生型AR-20Qを制限酵素PstIで切断し、さらにbluntingした後に、annealingしたCAGリピートオリゴをクローニングすることにより作成した。ATN1-81Qは、野生型ATN1-19Qを制限酵素NhelとAgelで切断し、トランスジェニックマウスモデルからクローニングしたATN1-81Qで置き換えることにより作成した。Htt-140Qは、R6/2 DNAトランスジェニックマウスゲノムDNA、ATXN1-150QはSCA1154Q/2QノックインマウスゲノムDNAを鋳型として、PCR法にて増幅し、In-Fusion HD Cloningkit(TaKaRa Bio)を用いて作成した。
Neuro2a細胞とHela細胞は、10%のウシ胎仔血清含有のDulbecco’s modified Eagle’s medium (DMEM)を用いて37℃で培養した。培地にはペニシリン-ストレプトマイシン(それぞれ、20U/ml及び20μg/ml)を添加したものを用いた。トランスフェクション試薬はLipofectamine 2000を用いた。mCherry-EGFP-LC3-Hela stable cell lineの作成は、まず、pmCherry-EGFP-LC3ベクターをHela細胞にトランスフェクションした後、G418抗生剤で選択して陽性コロニーを得た。
12-wellプレートで培養したNeuro2a細胞に各種ベクターをトランスフェクションした。ケンペロール等の薬剤を投与後に、細胞を回収した。回収した細胞よりタンパク質を抽出して、SDS-PAGE電気泳動にて分離した。分離されたタンパク質を、SDS-PAGEゲルからメンブレンへトランスファーし、次いで、4℃下で一次抗体と反応させた。当該メンブレンを洗浄後、二次抗体と反応させ、これを用いてタンパク質の細胞内の蓄積量を検定した。
チャンバースライド上で培養したNeuro2a細胞にpHttex1-140Qベクターをトランスフェクションした。6時間後、当該細胞に30μMのケンペロールを投与した。48時間後に細胞を固定及び封入し、LSM5 Pascal(Zeiss) 共焦点レーザー顕微鏡を用いて細胞の画像を撮影した。トランスフェクションされた細胞を少なくとも100個を選んで、異常なタンパク質封入体を含有する細胞数をケンペロール投与群と非投与群との間で比較した。また、mCherry-EGFP-LC3レポーターベクターを導入したHela細胞をチャンバースライド上で培養し、これに30μMのケンペロールを投与した。24時間後に細胞を固定、封入し、共焦点レーザー顕微鏡で観察、撮影した。
ケンペロールのオートファジーに対する影響を調べるため、N2a細胞を用いてウエスタンブロット解析、及びmCherry-EGFP-LC3レポーターアッセイによる検討を行った。まず、N2a細胞を12-wellプレートに播種した。1日後に、各濃度(0、5、15、30μM)のケンペロールを培地に投与した。同時に、コントロール群としてオートファジー阻害剤であるバフィロマイシン(Bafilomycin A1)、又はオートファジー誘導剤であるラパマイシン(Rapamycin)を投与した。24時間後に細胞を回収し、LC3-I及びLC3-IIの発現量を確認する目的でウエスタンブロット解析に供した。また、30μMのケンペロールをN2a細胞に投与し、投与後2、4、6、12、24時間の各時点において細胞を回収し、LC3-I及びLC3-IIの発現量を確認する目的でウエスタンブロット解析に供した(図2)。
次に、ケンペロールが、オートファジーを活性化するメカニズムを明らかにするために、以下の実験を行った。まず、ケンペロールの作用部位を調べるために、オートファジーシグナル経路、オートファジーのアダプタータンパク質の発現量、及びそれらのリン酸化を調べた。N2a細胞を12-wellプレートに播種し、各濃度(0、5、15、30μM)のケンペロール、100nMのバフィロマイシン、又は100nMのラパマイシンを投与した。24時間後にウエスタンブロット解析を行った(図4、5)。ケンペロールの投与によってオートファジーシグナル経路に関わるタンパク質であるmTOR、p70S6、Akt、ERK44/42(MAPK)、p38MAPK、及びGSKbのリン酸化が有意に低下した。また、オートファジーのアダプタータンパク質であるp62の発現量が有意に下がり、且つ、beclin1の発現量が有意に上昇したことから、オートファジーが活性化したことが示された(図4、5)。
ハンチントン病細胞モデル、脊髄小脳変性症1型(SCA1)、又は球脊髄性筋萎縮症(SBMA)のモデル細胞(N2a細胞に各種神経変性疾患の原因タンパク質であるhuntingtin、ataxin1、又は変異androgen receptorの遺伝子を一過性強制発現させた細胞)に、各濃度(0、5、15、30μM)のケンペロールを添加し、48時間後に該細胞を回収した。各細胞群よりタンパク質を抽出し、ウエスタンブロット解析にて、各原因タンパク質量を決定した。ケンペロールは、用量依存的にhuntingtin及びataxin1の封入体あるいは凝集の形成とモノマーの存在量を抑制した(図8-A、-B、-C)。また、ケンペロールは、用量依存的に変異androgen receptorのモノマーの存在量を低下させた(図8-D)。
ルテオリンのオートファジーに対する影響を調べるため、Neuro2a細胞を用いてウエスタンブロット解析による検討を行った。12-wellプレートに播種したNeuro2a細胞に、各濃度(0、5、15、30μM)のルテオリンを培地に投与した。ルテオリンを投与した時点から24時間後に細胞を回収し、LC3-I、LC3-II、およびp62タンパク質量を確認する目的でウエスタンブロット解析に供した(図10A)。図10Aに示される通り、ルテオリンの投与により、用量依存的に、LC3-II量が増加し、p62タンパク質量は減少した。この結果は、ルテオリンが用量依存的にオートファジーを亢進させることを示す。
ケンペロールと同様、ルテオリンによるオートファジーの活性化により神経変性疾患の原因遺伝子のタンパク質(ハンチンチンタンパク質、ataxin1タンパク質、ARタンパク質、Atrophin1タンパク質)の分解が促進され得るかを、以下の手法により確認した。
12-wellプレートで培養したNeuro2aに、pHttex1-18Q-EGFP及びpHttex1-140Q-EGFPベクターをトランスフェクションして、6時間後にルテオリン(0、5、15、30μM)を投与した。ルテオリンを投与した時点から48時間後に細胞を回収し、ウエスタンブロット解析に供した。結果を図11Aに示す。図11Aに示される通り、ルテオリンは、用量依存的にハンチンチンタンパク質量を減少させた。
12-wellプレートで培養したNeuro2aにpFLAG-ATXN1-30Q及びpFLAG-ATXN1-150Qベクターをトランスフェクションして、6時間後にルテオリン(0、5、15、30μM)を投与した。ルテオリンを投与した時点から48時間後に細胞を回収し、ウエスタンブロット解析に供した。結果を図11Bに示す。図11Bに示される通り、ルテオリンは用量依存的にataxin1タンパク質量を減少させた。
12-wellプレートで培養したNeuro2aにpAR-20Q-FLAG及びpAR-76Q-FLAGベクターをトランスフェクションして、6時間後にルテオリン(0、5、15、30μM)を投与した。ルテオリンを投与した時点から48時間後に細胞を回収し、ウエスタンブロット解析に供した。結果を図11Cに示す。図11Cに示される通り、ルテオリンは用量依存的にARタンパク質量を減少させた。
12-wellプレートで培養したNeuro2aにpFLAG-ATN1-19Q及びpFLAG-ATN1-81Qベクターをトランスフェクションして、6時間後にルテオリン(0、5、15、30μM)を投与した。ルテオリンを投与した時点から48時間後に細胞を回収し、ウエスタンブロット解析に供した。結果を図11Dに示す。図11Dに示される通り、ルテオリンは用量依存的にAtrophin1タンパク質量を減少させた。
Claims (32)
- 以下の一般式(I)で表される化合物を含む、異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤:
- 一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、請求項1記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、請求項1記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項2記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項3記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、請求項4または5記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項2記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項3記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 以下の一般式(I)で表される化合物を含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤:
- 一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、請求項9記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、請求項9記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
- オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌(Shigella)からなる群から選択される、請求項10記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
- オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、請求項11記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防剤。
- 以下の一般式(I)で表される化合物を含む、オートファジー活性化剤:
- 一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、請求項14記載の活性化剤。
- 一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、請求項14記載の活性化剤。
- 対象に有効量の以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法:
- 一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、請求項17記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、請求項17記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項18記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が神経変性疾患である、請求項19記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、多系統萎縮症、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、筋萎縮性側索硬化症、球脊髄性筋萎縮症、脊髄性進行性筋萎縮症、ハンチントン病、脊髄小脳変性症、海馬硬化症、進行性ミオクローヌスてんかん、及び歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症からなる群から選択される、請求項20又は21記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項20記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 異常タンパク質の蓄積に起因する疾患が、クローン病、SENDA病、及びVici症候群から選択される、請求項21記載の異常タンパク質の蓄積に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 対象に有効量の以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、オートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法:
- 一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、請求項25記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、請求項25記載の治療又は予防方法。
- オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、請求項26記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
- オートファジーにより殺菌される病原体が、A群連鎖球菌、結核菌、黄色ブドウ球菌、及び赤痢菌からなる群から選択される、請求項27記載のオートファジーにより殺菌される病原体に起因する疾患の治療又は予防方法。
- 以下の一般式(I)で表される化合物を投与することを含む、オートファジーを活性化する方法:
- 一般式(I)において、R1が水酸基であり、R2が水素である、請求項30記載のオートファジーを活性化する方法。
- 一般式(I)において、R1が水素であり、R2が水酸基である、請求項30記載のオートファジーを活性化する方法。
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