JP2019507736A - 掻痒の処置のためのgabaa受容体モジュレーターの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
− X1、X2、X3、X4およびX5は互いに独立して−C、−N、−Sまたは−Oであり、X1、X2、X3、X4およびX5のうち少なくとも2つは−Nであり、
− Y1およびY2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− R1 mのmは1であり、
− R1は置換または非置換C6アリールまたは−(C=O)−R3であり、R3は置換または非置換C6ヘテロアリールであり、
− R2 nのnは1または2であり、
− 各R2は他のR2から独立して置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルコール、置換または非置換C6ヘテロアリール、ハロゲン、特に−F、または−O−CH2−R4であり、R4は置換または非置換C4ヘテロアリールであり、
− Z1、Z2、Z3、Z4およびZ5は互いに独立して−C、−N、−Sまたは−Oであり、
− A1、A2およびA3は互いに独立して−C、−Nまたは−(C=O)−O−R7であり、R7はアルキルであり、
− R5 lのlは1または2であり、
− 各R5は互いに独立してC1〜C4アルキニルまたはハロゲン、特に−Clであり、
− R6 kのkは1、2、3または4、特に1または2であり、
− 各R6は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素である。
− X1、X2、X3、X4およびX5は互いに独立して−C、−N、−Sまたは−Oであり、X1、X2、X3、X4およびX5のうち少なくとも2つは−Nであり、
− Y1およびY2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− R1 mのmは1であり、
− R1は非置換フェニル、C1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNで置換されたフェニル、置換または非置換ビフェニル、または−(C=O)−R3であり、R3は置換または非置換アリール、または5〜6員環ヘテロアリール、特にC6アリールまたは6員環ヘテロアリール、より特定的には6員環ヘテロアリールであり、
− R2 nのnは1または2であり、
− 各R2は他のR2から独立して置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルコール、置換または非置換6員環ヘテロアリール、ハロゲン、特に−F、または−O−CH2−R4であり、R4は置換または非置換5員環または6員環ヘテロアリール、特に5員環ヘテロアリールであり、
− Z1、Z3、Z4およびZ5は互いに独立して−C、−N、−Sまたは−Oであり、特にZ1は−Cまたは−Nであり、Z3およびZ4は−C、−N、−Sまたは−Oであり、
− A1およびA2は互いに独立して−C、−Nまたは−(C=O)−O−R7’であり、A3は−(C=O)−O−R7’であり、−R7’はC1〜C6−アルキルであり、特にA1およびA2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、A3は−(C=O)−O−R7’であり、R7’はC1〜C6−アルキル、特にC1〜C2−アルキル、より特定的にはC2−アルキルであり、
− R5 lのlは1または2であり、
− 各R5は互いに独立してC1〜C4アルキニルまたはハロゲンであり、
− R6 kのkは1、2、3または4、特に1または2であり、
− 各R6は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素、特に置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、より特定的には置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
− R12のpは1または2、特に1であり、
− R12は互いに独立して置換または非置換C1〜C4−アルキル、I、Br、ClまたはFであり、
− R13のqは1、2、3または4であり、
− R13は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素である。
− X1、X2、X3、X4およびX5は互いに独立して−Cまたは−Nであり、X1、X2、X3、X4およびX5のうち少なくとも2つは−Nであり、
− Y1およびY2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− R1 mのmは1であり、
− R1は非置換フェニル、C1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNで置換されたフェニル、置換または非置換ビフェニル、または−(C=O)−R3であり、R3は置換または非置換アリール、または5〜6員環ヘテロアリール、特にC6アリールまたは6員環ヘテロアリール、より特定的には6員環ヘテロアリールであり、
− R2 nのnは1または2であり、
− 各R2は他のR2から独立して置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルコール、置換または非置換6員環ヘテロアリール、ハロゲン、特に−F、または−O−CH2−R4であり、R4は置換または非置換5員環または6員環ヘテロアリール、特に5員環ヘテロアリールであり、
− Z1、Z3、Z4およびZ5は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− A1およびA2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、A3は−(C=O)−O−R7’であり、R7’はC1〜C4−アルキル、特にC1〜C2−アルキル、より特定的にはC2−アルキルであり、
− R5 lのlは1または2であり、
− 各R5は互いに独立してC1〜C4アルキニルまたはハロゲンであり、
− R6 kのkは1、2、3または4、特に1または2であり、
− 各R6は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素、特に置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、より特定的には置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
− R12のpは1であり、
− R12は置換または非置換C1〜C4−アルキル、I、Br、ClまたはFであり、
− R13のqは1、2、3または4であり、
− R13は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素である。
− R10は置換または非置換アリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、または水素、特に水素であり、
− R11は置換または非置換アリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、または水素、特に置換または非置換アリール、より特定的にはフェニルであり、
− R12のpは1であり、R12はI、Br、ClまたはF、特にClであり、
− R1、R3、R2 nのn、R2、R4、R10、R11、R12のp、R12、R5、R6 kのk、およびR6は上記定義と同じ意味を有する。
− R1は、
− 式(2a’)の場合、
− 置換または非置換C6アリール、特に非置換フェニル、
− 置換基としてC1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNを含む置換フェニル(特に前記置換フェニルは置換基として少なくとも1つの−Fを含む)、
− 式(3a’)、(5a’)または(5b’)の場合、
− 置換または非置換ビフェニル、特に非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニル、または
− 式(4a’)の場合、
− −(C=O)−R3(R3は置換または非置換C6ヘテロアリール、特にR3はピリジン)であり、
− R5は、
− 式(7a’)の場合、
− C2アルキニルまたはI、特にC2アルキニルであり、
式中、R2 n、R10、R11およびR12 pおよびR6 kは上記定義と同じ意味を有する。
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキル、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、特に
− R7は、式(2a’’)の場合、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、または
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキルであり、または
− R7は、式(5a’’)または(5b’’)の場合、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、
− R8は、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)、または
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、特に
− R8は、式(2a’’)の場合、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)であり、または
− R8は、式(3a’’)の場合、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、
− R9は、
− 非置換C6ヘテロアリール、特にピリジン、または
− ハロゲン、特に−Fであり、
− R9は、式(4a’’)の場合、
− 非置換6員環ヘテロアリール、特にピリジン、または
− R9は、式(5b’’)の場合、
− ハロゲン、特に−Fであり、
− R10は、
− C1〜C3アルキルまたは水素、特に水素であり、
− R11は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、特にピリジン、チオフェン、フェニルまたはFもしくはClで置換されたフェニルであり、
− R14は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、特に置換または非置換アリール、より特定的にはフェニルであり、
− R12はI、Cl、BrまたはF、特にClであり、
− R5はC2アルキニルまたはI、特にC2アルキニルである。
− 式(2a’’)の場合、
− R1は、
− 非置換フェニル、
− 置換基としてC1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNを含む置換フェニル(特に前記置換フェニルは置換基として少なくとも1つの−Fを含む)であり、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、または
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキルであり、および
− R8は、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)であり、
− 式(3a’’)の場合、
− R1は、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、または
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
−特にR1は、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであり、
− R8は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− 式(4a’’)の場合、
− R1は、
−(C=O)−R3(R3は非置換6員環ヘテロアリール、特にR3はピリジン)であり、および
− R9は、
− 非置換C6ヘテロアリール、特にピリジンであり、
− 式(5a’’)の場合、
− R1は、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
−特にR1は、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− 式(5b’’)の場合、
− R1は、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
−特にR1は、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− R9は、
− ハロゲン、特に−Fである。
セロトニン誘発掻痒に対するDZPの効果を試験するために、ベンゾジアゼピン感受性α2、α3またはα5GABAA受容体のいずれかを有するGABAA受容体三重点突然変異マウス(Ralvenius et.al.、Nat Comm 6:6803、2015)を使用した。この特定の遺伝的背景(129SvJ)のマウスは、掻痒実験においてまだ系統的に分析されていないので、本発明者らは最初に、右頬に注入した一連の起痒物質に対するこれらのマウスの感受性を評価した。本発明者らは、重要な掻痒メッセンジャーセロトニンのより代謝的に安定した誘導体であるα−メチルセロトニン(α−メチル5−HT)の注入が、注入部位に導かれる用量依存的な強い掻爬行動を誘発することを見出した(図12)。定義されたGABAA受容体サブタイプの活性化によって誘発される可能性のある鎮痒効果を試験するために、マウスに各経口投与10mg/kgのDZPまたは溶媒を投与した。DZP注入の1時間後に、マウスに掻痒を誘発するために、セロトニン受容体アゴニストであるα−メチル−5−ヒドロキシ−トリプトアミン(α−Me−5HT)20μgを頬注入で投与した。20分が経過する間、同側の頬に導かれた掻爬発作を記録し、DZP注入マウスを溶媒注入対照マウスと比較した(図1a、b)。
20μgのα−Me−5HTによって誘発された掻痒に対する用量応答関係を確立するため、DZPに感受性のα2GABAA受容体のみを有するマウス(RHRRマウス)に、溶媒、または0.1、0.3、1、3、10および30mg/kgのDZPで各経口投与した。30分が経過する間、α−Me−5HTを注入した頬に導かれた掻爬発作を記録し、DZP処置マウスを溶媒処置対照マウスと比較した(図2a、b)。α−Me−5HTの1時間前にDZPまたは溶媒を注入した。本発明者らは、DZP処置による、α2GABAA受容体によって媒介される掻痒発作の用量依存的減少を実証している。
DZP感受性α2、α3またはα5GABAA受容体のみを有するGABAA受容体三重点突然変異マウスを、アセトン(オリーブ油(4:1)中に溶解した100μlの10%オキサゾロン(4−エトキシメチレン−2−フェニル−2−オキサゾリン−5−オン;Sigma Aldrich)で後頚部に処置した。7日目から17日目まで、これらのマウスを100μlの1%オキサゾロンで毎日処置して、接触性皮膚炎および慢性掻痒を誘発した。18日目に、マウスに10mg/kgDZPまたは溶媒を腹腔内注入した。後頚部に導かれた掻爬発作の数は、注入後4時間にわたって記録された(図3a、b)。
本発明者らは、原理的にすべてのα2およびα3GABAA受容体アゴニストが好適な鎮痒物質であるというその知見をさらに支持することを目的として、TPA023B(Russell et.al.、J Med Chem、49(4):1235−8、2006)などの他のサブタイプ特異的GABAA受容体モジュレーターを、その鎮痒物質としての適性につき調べた。
ベンゾジアゼピンの鎮痒効果におけるα3GABAA受容体の機能は、α3GABAA受容体サブタイプ特異的アゴニストTP003(4,2’−ジフルオロ−5’−[8−フルオロ−7−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)イミダゾ[1,2−a]ピリジン−3−イル]ビフェニル−2−カルボニトリル;Dias et.al.、J Neurosci、25(46):10682−10688;2005)を用いてさらに扱われた。
本発明者らは、接触性皮膚炎誘発慢性掻痒に対するα2およびα3GABAA受容体アゴニストの鎮痒効果を確認しようと探求した。この目的のために、α2対α1で、改善された活性を有するベンゾジアゼピンであるN−デスメチルクロバザムを、その鎮痒効果について評価した(Jensen et.al.、PLoS One.2014年2月12日;9(2):e88456)。野生型C57BL/6マウスを、アセトン(オリーブ油(4:1)に溶解した100μLの10%オキサゾロン(4−エトキシメチレン−2−フェニル−2−オキサゾリン−5−オン、Sigma Aldrich)で後頚部に処置した。7日目から17日目まで、これらのマウスを100μlの1%オキサゾロンで毎日処置して、接触性皮膚炎および慢性掻痒を誘発した。18日目に、マウスに10mg/kgのNDMCを腹腔内注入した。後頚部に導かれた掻爬発作の数は、注入後15〜210分の間記録された(図9a)。NDMC注入マウスは、溶媒注入マウスと比較して、掻爬発作の有意な減少を示した(図9b)。従って、NDMCは、実施例4のTPA023Bで得られた結果によれば、鎮痒物質としても好適である。
GABAA受容体を強化するベンゾジアゼピンとは別の分子クラスは、ガノキソロンなどの神経ステロイドである(Carter et.al.、J Pharmacol Exp Ther.1997年3月;280(3):1284−95)。掻痒の処置の標的としてのGABAA受容体を確認するために、本発明者らは30mg/kgの腹腔内投与ガナキソロンで野生型C57BL/6Jマウスを前処置した(図10a、b)。ガナキソロンを注入した動物は、溶媒処置したマウスと比較して、掻爬発作回数の有意な減少を示した。これらのデータは、ベンゾジアゼピン処置によるか神経ステロイド処置によるかにかかわらず、GABAA受容体の阻害効果増強が、掻痒を軽減するための可能な戦略であることを示す。
本発明者らは、GRP(ガストリン放出ペプチド)ニューロンを伝播する掻痒シグナルが局所阻害性介在ニューロンからのインプットを受けることを確認した。この目的のために、本発明者らは、GRP::creトランスジェニックマウスにおいて、GRPニューロンから開始した逆行性の単/経シナプス狂犬病ウイルスに基づく追跡実験を行った。この逆行追跡により、GRPニューロンへのシナプス前の多数の阻害性および興奮性ニューロンが同定された。注入された後角部の横断面を免疫蛍光イメージングによって分析した。AAV.flex.RabGに感染したCre陽性GRPニューロンおよび二次狂犬病ウイルス感染ニューロンを可視化した。Lmx1bおよびPax2を共染色すると、それぞれ39%興奮性および45%阻害性の経シナプス的に標識されたニューロンが明らかになった。経シナプス的に感染したニューロンの16%は、Lmx1bまたはPax2に対する抗体で染色されず、未分類のままであった。阻害性ニューロンの約半分(48%)は、後角の薄層I/IIに位置し、阻害性ニューロンの大部分は純粋にGABA作動性であった。残りの半分(52%)は、ほとんどの阻害性ニューロンがグリシンおよびGABAを共発現する、より深い層(薄層III/IV)に存在した。
本発明者らは、GRPニューロン(二次掻痒受容体)上のα1、α2、α3、およびα5GABAARサブユニットおよび一次MrgprA3陽性掻痒受容体の脊髄軸索および末端の存在を調べた。GRPニューロンおよびMrgprA3繊維の両方は、α2および/またはα3GABAARサブユニットを有する薄層IIに高密度で集中する。GRP陽性ニューロンおよびMrgprA3陽性軸索および末端を同定するために、本発明者らは、GRP::eGFPおよびMrgprA3::cre−eGFPトランスジェニックマウスを使用した。これらのマウスから調製した脊髄切片の分析により、α2およびα3GABAARサブユニットの発現が、GRPニューロンおよびMrgrpA3陽性末端の発現と重複することが確認された。対照的に、α1およびα5GABAARサブユニットは、薄層IIからは大部分が欠けていたが、深部の後角に集中していた。より高い倍率での共焦点分析により、α2およびα3GABAARサブユニットがMrgprA3繊維およびGRPニューロンによって実際に発現されたことがさらに実証された。
本発明者らは、遺伝子改変マウスで得られたデータが、GABAARサブタイプ選択的化合物の治療有効性で説明されるかどうかを試験した。この目的のために、本発明者らは、野生型マウスにおけるα1欠乏GABAARモジュレーターTPA023Bの鎮痒効果を試験した。TPA023Bを掻痒モデルで試験する前に、そのインビトロの薬理学的プロファイルを、GABAARの異なるサブタイプで一過的にトランスフェクトしたHEK293細胞において確認した。TPA023Bはα2β3γ2およびα3β3γ2GABAARのベンゾジアゼピン結合部位で部分的アゴニスト活性を有したが、α1β2γ2GABAARにおいてGABA誘導電流を増強せず、α5β2γ2GABAARにおいて非常に弱い増強効果しか有しなかった。これは、GABAの不存在下でGABAARを活性化しなかった。α2およびα3GABAARのベンゾジアゼピン結合部位でのこの部分的アゴニスト活性は、GRPニューロンにおけるGABA作動性阻害の促進を説明した(図13)。GRP::eGFPマウスの急性的に調製した脊髄切片において実施された全細胞記録は、TPA023B(1μM)がGRPニューロンにおけるGABA作動性阻害シナプス後電流(GABA−IPSC)の減衰を43±10%(P<0.01、対応t検定、n=7)で有意に延長するが、GABA−IPSCの振幅には影響しないことを明らかにした。
マウス。ホモ接合型三重および四重(H→R)GABAAR点突然変異マウスは、以前に記載された単一点突然変異マウスの交雑育種によって生成した(Sun,Y.G.,et.al.、Science、2009、325、1531−1534;Ross,S.E.,et.al.、Neuron、2010、65、886−898;Rudolph,U&Moehler,H.Annu Rev Pharmacol Toxicol、2014、54、483−507)。GABAAR点突然変異マウスおよび対応する対照マウスは、(129X1/SvJ)背景であった。他のトランスジェニックマウス(単一GABAAR点突然変異マウスを含む)および対応する対照マウスは、C57BL/6遺伝的背景のものであった。BACトランスジェニックGRP::eGFP(Tg(Grp−EGFP)DV197Gsat/Mmucd)およびGRP::cre(Tg(Grp−cre)KH288Gsat/Mmucd)は、GENSATプロジェクト(http://www.gensat.org)から得た。さらに、BACトランスジェニックMrgprA3::cre−eGFP(Tg(Mrgpra3−GFP/cre)#Xzd)(Han,L.,et.al.、Nat Neurosci、2013、16、174−182)を使用した。これらの3つのBACトランスジェニックマウス系統はヘテロ接合状態に維持された。TVAレポーターマウス(Gt(ROSA)26Sor<tm1(Tva)Dsa)(Seidler,B.,et.al.、Proc Natl Acad Sci USA、2008、105、10137−10142)は、cre依存的方法で遍在性プロモーターからTVAトランスジーンを発現する。
Claims (18)
- 掻痒の処置に使用するための化合物であって、前記化合物が一般式(1a)、一般式(1b)または一般式(1c)を含み、
− X1、X2、X3、X4およびX5は互いに独立して−C、−N、−Sまたは−Oであり、X1、X2、X3、X4およびX5のうち少なくとも2つは−Nであり、
− Y1およびY2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− R1 mのmは1であり、
− R1は非置換フェニル、C1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNで置換されたフェニル、置換または非置換ビフェニル、または−(C=O)−R3であり、R3は置換または非置換アリール、または5〜6員環ヘテロアリール、特にC6アリールまたは6員環ヘテロアリール、より特定的には6員環ヘテロアリールであり、
− R2 nのnは1または2であり、
− 各R2は他のR2から独立して置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルコール、置換または非置換6員環ヘテロアリール、ハロゲン、特に−F、または−O−CH2−R4であり、R4は置換または非置換5員環または6員環ヘテロアリール、特に5員環ヘテロアリールであり、
− Z1、Z3、Z4およびZ5は互いに独立して−C、−N、−Sまたは−Oであり、特にZ1は−Cまたは−Nであり、Z3およびZ4は−C、−N、−Sまたは−Oであり、
− A1およびA2は互いに独立して−C、−Nまたは−(C=O)−O−R7’であり、A3は−(C=O)−O−R7’であり、−R7’はC1〜C6−アルキルであり、特にA1およびA2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、A3は−(C=O)−O−R7’であり、R7’はC1〜C6−アルキル、特にC1〜C2−アルキル、より特定的にはC2−アルキルであり、
− R5 lのlは1または2であり、
− 各R5は互いに独立してC1〜C4アルキニルまたはハロゲンであり、
− R6 kのkは1、2、3または4、特に1または2であり、
− 各R6は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素、特に置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、より特定的には置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
− R12のpは1または2、特に1であり、
− R12は互いに独立して置換または非置換C1〜C4−アルキル、I、Br、ClまたはFであり、
− R13のqは1、2、3または4であり、
− R13は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素である、
化合物。 - 請求項1に記載の掻痒の処置に使用するための化合物であって、前記化合物が陽性アロステリックα2および/またはα3GABAA受容体モジュレーターである、化合物。
- 請求項1または2に記載の掻痒の処置に使用するための化合物であって、前記化合物が一般式(1a)、一般式(1b)または一般式(Ic)、特に式(1a)および(1b)、より特定的には(1a)を含み、式中、
− X1、X2、X3、X4およびX5は互いに独立して−Cまたは−Nであり、X1、X2、X3、X4およびX5のうち少なくとも2つは−Nであり、
− Y1およびY2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− R1 mのmは1であり、
− R1は非置換フェニル、C1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNで置換されたフェニル、置換または非置換ビフェニル、または−(C=O)−R3であり、R3は置換または非置換アリール、または5〜6員環ヘテロアリール、特にC6アリールまたは6員環ヘテロアリール、より特定的には6員環ヘテロアリールであり、
− R2 nのnは1または2であり、
− 各R2は他のR2から独立して置換または非置換C3〜C8シクロアルキル、置換または非置換C1〜C6アルキル、置換または非置換C1〜C6アルコール、置換または非置換6員環ヘテロアリール、ハロゲン、特に−F、または−O−CH2−R4であり、R4は置換または非置換5員環または6員環ヘテロアリール、特に5員環ヘテロアリールであり、
− Z1、Z3、Z4およびZ5は互いに独立して−Cまたは−Nであり、
− A1およびA2は互いに独立して−Cまたは−Nであり、A3は−(C=O)−O−R7’であり、R7’はC1〜C4−アルキル、特にC1〜C2−アルキル、より特定的にはC2−アルキルであり、
− R5 lのlは1または2であり、
− 各R5は互いに独立してC1〜C4アルキニルまたはハロゲンであり、
− R6 kのkは1、2、3または4、特に1または2であり、
− 各R6は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素、特に置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、より特定的には置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリールであり、
− R12のpは1であり、
− R12は置換または非置換C1〜C4−アルキル、I、Br、ClまたはFであり、
− R13のqは1、2、3または4であり、
− R13は互いに独立して置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、酸素または水素である、
化合物。 - 請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、一般式(2)、(3)、(4)、(5)、(Ic)または(7)、特に(2)、(3)、(4)、(5)または(7)、より特定的には(2)、(3)、(4)または(5)を含み、
- 請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、一般式(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)、(Ic)または(7a)、特に(2a)、(3a)、(4a)、(5a)、(5b)または(7a)、より特定的には(2a)、(3a)、(4a)、(5a)または(5b)を含み、
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物であって、
− R1のmは1であり、R1は、
− 非置換フェニル、
− 置換基としてC1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNを含む置換フェニル(特に前記置換フェニルは置換基として少なくとも1つの−Fを含む)、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、または
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニル、または
− −(C=O)−R3(R3はピリジン)である、
化合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物であって、
− R2のnは1または2であり、R2は、
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキル、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、または
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特にR4は置換または非置換トリアゾール)、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノール、
− ハロゲン、特に−F、
− 非置換6員環ヘテロアリール、特にピリジンである、
化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、
− R2のnは2であり、
− 1つのR2は、
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキル、または
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチルであり、
− 他のR2は、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)であり、または
− 1つのR2は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− 他のR2は、
ハロゲン、特に−Fである、
化合物。 - 請求項1〜7のいずれか一項に記載の化合物であって、R2のnは1であり、R2は非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、または非置換6員環ヘテロアリール、特にピリジンであり、特にR2はC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールである、化合物。
- 請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物であって、
− R5のlは1であり、R5は、
− I、Cl、Br、F、特にI、または
− C2アルキニルである、
化合物。 - 請求項1〜10のいずれか一項に記載の化合物であって、R6のkは1であり、R6は置換または非置換アリール、置換または非置換ヘテロアリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、特に置換または非置換C6アリール、5〜6員環の置換または非置換ヘテロアリール、より特定的にはフェニル、FもしくはClで置換されたフェニル、チオフェンまたはピリジンである、
化合物。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、一般式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(VI)または(7a’)、特に(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)または(7a’)、さらにより特定的には(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)または(5b’)を含み、
− R11は置換または非置換アリール、置換または非置換C1〜C3アルキル、または水素、特に置換または非置換アリール、より特定的にはフェニルであり、
− R12のpは1であり、R12はI、Br、ClまたはF、特にClであり、
− R1、R3、R2 nのn、R2、R4、R10、R11、R12のp、R12、R5、R6 kのk、およびR6は上記定義と同じ意味を有する、
化合物。 - 請求項1〜12のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、一般式(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)、(VI)または(7a’)、特に(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)、(5b’)または(7a’)、さらにより特定的には(2a’)、(3a’)、(4a’)、(5a’)または(5b’)を含み、
式中、
− R1は、
− 式(2a’)の場合、
− 置換または非置換C6アリール、特に
− 非置換フェニル、
− 置換基としてC1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNを含む置換フェニル(特に前記置換フェニルは置換基として少なくとも1つの−Fを含む)であり、
− 式(3a’)、(5a’)または(5b’)の場合、
− 置換または非置換ビフェニル、特に
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、または
− 式(4a’)の場合、
− −(C=O)−R3(R3は置換または非置換C6ヘテロアリール)であり、特に
− R3はピリジンであり、
− R5は、
− 式(7a’)の場合、
− C2アルキニルまたはI、特にC2アルキニルであり、
式中、R2 n、R10、R11およびR12 pおよびR6 kは上記定義と同じ意味を有する、化合物。 - 請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、一般式(2a’’)、(3a’’)、(4a’’)、(5a’’)、(5b’’)、(VIa’’)または(7a’’)、特に(2a’’)、(3a’’)、(4a’’)、(5a’’)、(5b’’)または(7a’’)、より特定的には(2a’’)、(3a’’)、(4a’’)、(5a’’)または(5b’’)を含み、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキル、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、特に
− R7は、式(2a’’)の場合、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、または
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキルであり、または
− R7は、式(5a’’)または(5b’’)の場合、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、
− R8は、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)、または
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、特に
− R8は、式(2a’’)の場合、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)であり、または
− R8は、式(3a’’)の場合、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコールであり、
− R9は、
− 非置換C6ヘテロアリール、特にピリジン、または
− ハロゲン、特に−Fであり、
− R9は、式(4a’’)の場合、
− 非置換6員環ヘテロアリール、特にピリジン、または
− R9は、式(5b’’)の場合、
− ハロゲン、特に−Fであり、
− R10は、
− C1〜C3アルキルまたは水素、特に水素であり、
− R11は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、特にピリジン、チオフェン、フェニルまたはFもしくはClで置換されたフェニルであり、
− R14は置換または非置換アリールまたはヘテロアリール、特に置換または非置換アリール、より特定的にはフェニルであり、
− R12はI、Cl、BrまたはF、特にClであり、
− R5はC2アルキニルまたはI、特にC2アルキニルである、
化合物。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物であって、前記化合物が、一般式(2a’’)、(3a’’)、(4a’’)、(5a’’)または(5b’’)を含み、
− 式(2a’’)の場合、
− R1は、
− 非置換フェニル、
− 置換基としてC1〜C4−アルキル、F、Cl、Br、I、−CNを含む置換フェニル(特に前記置換フェニルは置換基として少なくとも1つの−Fを含む)であり、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルキル、特にtert−ブチル、または
− 非置換C3〜C8シクロアルキル、特にC4−シクロアルキルであり、および
− R8は、
− −O−CH2−R4(R4は置換または非置換5員環ヘテロアリール、特に置換または非置換トリアゾール)であり、
− 式(3a’’)の場合、
− R1は、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、または
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
−特にR1は、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであり、
− R8は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− 式(4a’’)の場合、
− R1は、
−(C=O)−R3(R3は非置換6員環ヘテロアリール、特にR3はピリジン)であり、および
− R9は、
− 非置換C6ヘテロアリール、特にピリジンであり、
− 式(5a’’)の場合、
− R1は、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
−特にR1は、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− 式(5b’’)の場合、
− R1は、
− 非置換ビフェニル、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
−特にR1は、
− 置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニル、特に親部分に結合していないフェニル部分上に、置換基として少なくとも1つの−CNを含む置換ビフェニルであって、特に1つのフェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含み、より特定的には各フェニル部分がさらに置換基として少なくとも1つの−Fを含む置換ビフェニルであり、
− R7は、
− 非置換C1〜C6アルコール、特にC3アルコール、より特定的にはイソプロパノールであり、
− R9は、
− ハロゲン、特に−Fである、
化合物。 - セロトニン誘発掻痒、ヒスタミン誘発掻痒、クロロキン誘発掻痒、化合物48/80(CAS番号94724−12−6)誘発掻痒および胆汁酸誘発掻痒、特にセロトニン誘発掻痒、クロロキン誘発掻痒、化合物48/80誘発掻痒および胆汁酸誘発掻痒、より特定的にはセロトニン誘発掻痒の予防に使用するための、請求項1または15のいずれか一項に記載の化合物。
- 動物における掻痒の処置に使用するための、請求項1または15のいずれか一項に記載の化合物。
- 掻痒の処置に使用するための陽性アロステリックα2またはα3GABAA受容体モジュレーターであって、特に請求項1〜15のいずれか一項によるモジュレーター。
Priority Applications (1)
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---|---|---|---|
JP2022062494A JP2022088620A (ja) | 2016-01-27 | 2022-04-04 | 掻痒の処置のためのgabaa受容体モジュレーターの使用 |
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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