BR112020021104A2

BR112020021104A2 - compostos moduladores alostéricos positivos gabaa, métodos de produção e usos dos mesmos

Info

Publication number: BR112020021104A2
Application number: BR112020021104-4A
Authority: BR
Inventors: Matthew TOCZKO; Jed Hubbs
Original assignee: Neurocycle Therapeutics, Inc
Priority date: 2018-04-18
Filing date: 2019-04-17
Publication date: 2021-02-23
Also published as: WO2019204446A1; JP2024063136A; US11542263B2; AU2019255282B2; EP3781566A1; CA3096890A1; KR20210011921A; US20210040103A1; MX2020010878A; AU2019255282A1; MX2024004400A; JP2021522330A; TW202012402A; IL278067A; EP3781566A4; CL2020002663A1; JP7449272B2; US20230139418A1; SG11202010220QA; CN112384513A

Abstract

compostos moduladores alostéricos positivos gabaa,métodos de produção e usos dos mesmos''. são descritos no presente documento polimorfos que compreendem 2,6-difluoro-5-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila (tpa023b) ou sais dos mesmos. em um aspecto, é revelado no presente documento um sal polimórfico cristalino ou cocristal de tpa023b com ácido fosfórico. também são descritos no presente documento métodos de produção e uso dos mesmos.

Description

“COMPOSTOS MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS GABAA, MÉTODOS DE PRODUÇÃO E USOS DOS MESMOS” REFERÊNCIA CRUZADA

[0001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório nº US 62/659.226, depositado em 18 de abril de 2018, que é incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0002] A presente revelação se refere, em geral, a sais e polimorfos de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila (designados no presente documento de TPA023B), incluindo, porém sem limitação, polimorfos estáveis do sal de TPA023B com ácido fosfórico: MW: 489,37 g•mol-1 MF: C21H15F2N5O • H3PO4

[0003] Polimorfos do composto de base livre são também descritos. Esses polimorfos são adequados para uso como o ingrediente farmacêutico ativo de produtos destinados a uso terapêutico em humanos ou animais, e também como intermediários químicos na síntese de ingredientes farmacêuticos ativos.

[0004] Em um aspecto, é revelado no presente documento um sal cristalino ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico, em que o sal cristalino ou cocristal tem pelo menos uma das seguintes propriedades: (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 19, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (b) um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (c) um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (d) um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (e) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 2A; (f) um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 205 °C; (g) estável por pelo menos uma semana a cerca de 40 °C; e (h) estável por pelo menos uma semana a cerca de 25 °C. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 19, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos seis valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na FIG. 2A.

Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 205 °C.

Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal é estável por pelo menos um mês a cerca de 40 °C. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal é estável por pelo menos um mês a cerca de 25 °C. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece substancialmente o mesmo padrão de XRPD pós-armazenamento a 40 °C e 75 % de UR por pelo menos uma semana. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece substancialmente o mesmo padrão de XRPD pós-armazenamento a 40 °C e 75 % de UR por pelo menos duas semanas. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal é um sal. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal é um cocristal.

[0005] Em um outro aspecto, é revelado no presente documento um polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila, de Forma C, que fornece um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 12,3, 12,6, 13,5, 14,8, 15,9, 16,3, 16,4, 17,3, 17,8, 19,3, 20,4, 21,5, 21,7, 22,7, 23,4, 24,4, 24,7, 25,0, 26,1, 26,6, 27,0, 27,2, 27,5, 28,4, 28,7, 29,0, 29,6, 30,2, e 32,3 ± 0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 12,3, 12,6, 13,5, 14,8,16,2,17,3, 19,3, 20,4, 21,7, 22,7, 23,4, 24,4, 25,0, 27,2, 29,6, e 32,2 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino fornece um padrão de

XRPD substancialmente igual a um padrão de XRPD identificado como Forma C na FIG. 12. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino tem um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende um pico endotérmico a cerca de 210 °C. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino tem um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na FIG. 13. Um polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3- (1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila, de Forma B, que fornece um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 7,4, 7,7, 10,0, 13,2, 17,2, 20,4, e 29,9 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino fornece um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na Figura 11. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino é um solvato de etanol.

[0006] Ainda em um outro aspecto, é revelado no presente documento um sal cristalino ou cocristal de 2’,6-difluoro- 5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin- 7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido toluenossulfônico que fornece um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 7,0, 12,4, 12,6, 13,0, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 17,5, 18,3, 19,0, 21,0, 22,3, 23,0, e 24,9 ±0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na

Figura 17. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal é um hidrato ou solvato. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende um pico endotérmico a cerca de 170 °C. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na Figura 18.

[0007] Em um aspecto, é revelada no presente documento uma composição terapêutica ou profilática que compreende um composto descrito.

[0008] Em um outro aspecto, é revelado no presente documento um método de tratamento de uma condição ou um transtorno em um indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma composição descrita no presente documento ao dito indivíduo. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é associada ao receptor GABAA α2/α3. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é selecionada a partir de: dor, ansiedade, epilepsias, espasmos musculares, prurido, coceira, déficit cognitivo, dependência de álcool, dependência de drogas, esquizofrenia, depressão, autismo, síndrome do pânico e transtorno de ansiedade generalizada. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é dor. Em algumas modalidades, a dor é Fibromialgia, Dor inflamatória, Dor neuropática, Neuropatia Diabética Periférica, Dor induzida por quimioterapia, Neuropatia associada a HIV, Neuralgia pós-herpética, Dor musculoesquelética, Artrite reumatoide, Osteoartrite, Dor pós-operatória, Dor de queimadura, Dor de queimadura solar ou Dor do membro fantasma.

Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é coceira.

Em algumas modalidades, a coceira é Coceira Crônica, Coceira neurogênica, Prurido urêmico, Neurodermatite, Dermatite Atópica, Prurigo Nodularis, Notalgia Parasthetica, Psoríase, Coceira psicogênica ou Coceira aquagênica.

Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é epilepsia.

Em algumas modalidades, a epilepsia é Epilepsia focal, Epilepsia generalizada, Síndrome de Dravet, Ausência epiléptica na infância (CEA), Ausência epiléptica juvenil, Epilepsia mioclônica juvenil (JME), Síndrome de West, Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), Síndrome do Girassol, Estado de mal epiléptico, Convulsões induzidas por sistema nervoso, Tremores por abstinência de álcool, Lesão Cerebral Traumática, Complexo de Esclerose Tuberosa, Síndrome de Doose, Síndrome de Rasmussen, Encefalopatia mioclônica precoce, Convulsões parciais migratórias malignas da infância, Epilepsia com aumento contínuo e ondas durante o sono de ondas lentas, síndrome de Landau-Kleffner, Epilepsia benigna com pontas centrotemporais, Convulsões infantis neonatais familiares benignas, Síndrome de epilepsia focal com displasia cortical, Epilepsia generalizada com convulsão febril plus (GEFS+), Epilepsia atônica mioclônica, Convulsões parciais migratórias malignas da infância, Síndrome de Ohtahara (também conhecida como encefalopatia epiléptica infantil precoce), ou Epilepsia parcial e convulsões febris plus.

Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é autismo.

Em algumas modalidades, o autismo é um autismo resultante de mutação SCN2a, síndrome do X frágil ou autismo relacionado à disfunção de canal de íon.

[0009] Em um aspecto, é revelado no presente documento um método para preparar um sal cristalino ou cocristal de 2’,6- difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico, em que o método compreende cristalizar fosfato de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila a partir de uma solução que compreende um ou mais dentre: acetato de etila, metil etil cetona, 2-metil butanona, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, dimetil acetamida, acetona, água, tetra- hidrofurano (THF), 2-metil-THF, acetato de isopropila (IPAC), acetonitrila e diclorometano, em que o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 19, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0010] A Figura 1 ilustra um padrão de XRPD para Forma A de fosfato de TPA023B;

[0011] As Figuras 2A-2C ilustram um termograma de DSC/TGA para Forma A de fosfato de TPA023B (Figura 2A); um espectro de RMN de Forma A de fosfato de TPA023B (Figura 2B); e um termograma de DSC/TGA adicional para Forma A de fosfato de TPA023B (Figura 2C);

[0012] A Figura 3 ilustra um padrão de XRPD para Padrão B de Fosfato de TPA023B;

[0013] A Figura 4 ilustra um termograma de DSC/TGA para Padrão B de Fosfato de TPA023B;

[0014] A Figura 5 ilustra um padrão de XRPD para Forma C de base livre de TPA023B;

[0015] A Figura 6 ilustra um termograma de DSC/TGA para Forma C de base livre de TPA023B;

[0016] A Figura 7 ilustra um padrão de XRPD para mistura de fosfato de TPA023B que compreende Forma A de Fosfato de TPA023B;

[0017] A Figura 8 ilustra um termograma de DSC/TGA para mistura de fosfato de TPA023B que compreende Forma A de Fosfato de TPA023B;

[0018] A Figura 9 ilustra um padrão de XRPD para Forma A de base livre de TPA023B;

[0019] As Figuras 10A e 10B ilustram um termograma de DSC/TGA para Forma A de base livre de TPA023B (Figura 10A); e um espectro de RMN de Forma A de base livre de TPA023B (Figura 10B);

[0020] A Figura 11 ilustra um padrão de XRPD para Forma B de base livre de TPA023B;

[0021] A Figura 12 ilustra um padrão de XRPD para Forma

C de base livre de TPA023B;

[0022] A Figura 13 ilustra um termograma de DSC para Forma C de base livre de TPA023B;

[0023] A Figura 14 ilustra um padrão de XRPD para mistura de base livre de TPA023B que compreende Forma A de base livre;

[0024] A Figura 15 ilustra um padrão de XRPD para Padrão A de cloreto de TPA023B;

[0025] A Figura 16 ilustra um termograma de DSC/TGA para Padrão A de cloreto de TPA023B;

[0026] As Figuras 17A e 18B ilustram um padrão de XRPD para Forma A de tosilato de TPA023B (Figura 17A); e um espectro de RMN de Forma A de tosilato de TPA023B (Figura 18B);

[0027] A Figura 18 ilustra um termograma de DSC/TGA para Forma A de tosilato de TPA023B;

[0028] A Figura 19 ilustra um padrão de XRPD para Forma A de fosfato de TPA023B;

[0029] A Figura 20 ilustra padrões de XRPD de Triagem de Sal de HCl de TPA023B;

[0030] A Figura 21 ilustra padrões de XRPD de Triagem de Sulfato de TPA023B;

[0031] A Figura 22 ilustra padrões de XRPD de Triagem de Sal de Ácido Fosfórico de TPA023B;

[0032] A Figura 23 ilustra padrões de XRPD de Triagem de Tosilato de TPA023B;

[0033] A Figura 24 ilustra padrões de XRPD de Triagem de Ácido Metanossulfônico de TPA023B;

[0034] A Figura 25 ilustra os resultados de TGA e DSC de sal de HCl de TPA023B em sistema de Acetona (uma mistura que compreende Forma C de Base Livre de TPA023B e Padrão A de Cloreto de TPA023B);

[0035] A Figura 26 ilustra os resultados de TGA e DSC de Sal de Ácido Fosfórico de TPA023B em sistema de ACN (Forma A de fosfato de TPA023B);

[0036] A Figura 27 ilustra uma sobreposição de perfil de XRPD de pasta aquosa de TPA023B em solventes (I);

[0037] A Figura 28 ilustra uma sobreposição de perfil de XRPD de pasta aquosa de TPA023B em solventes (II);

[0038] A Figura 29 ilustra padrões de XRPD de sólidos de fosfato de TPA023B obtidos por triagem de polimorfo usando o método de pasta aquosa;

[0039] A Figura 30 ilustra padrões de XRPD de sólidos de fosfato de TPA023B obtidos por triagem de polimorfo usando o método de aquecimento-resfriamento;

[0040] A Figura 31 ilustra um termograma de DSC/TGA para Padrão D de fosfato de TPA023B;

[0041] A Figura 32 ilustra padrões de XRPD de sólidos de fosfato de TPA023B obtidos por triagem de polimorfo usando o método antissolvente;

[0042] A Figura 33 ilustra padrões de XRPD adicionais de triagem de Polimorfo de TPA23B por método de aquecimento- resfriamento;

[0043] A Figura 34 ilustra um termograma de DSC/TGA adicional de triagem de Polimorfo de TPA023B em IPA pelo método de aquecimento-resfriamento;

DESCRIÇÃO DETALHADA

[0044] São descritos no presente documento novel polimorfos de base livre inovadores, sais farmacêuticos e polimorfos de sal, e cocristais farmacêuticos e polimorfos de cocristal que têm propriedades benéficas incluindo solubilidade aprimorada, biodisponibilidade oral aprimorada, biodisponibilidade oral mais consistente, estabilidade aprimorada, manufaturabilidade aprimorada e formulações aprimoradas correspondentes. Sais, cocristais, polimorfos, polimorfos de sal e polimorfos de cocristal de TPA023B são descritos no presente documento, e são úteis para tratar vários transtornos além de coceira. Os elementos versados na técnica apreciarão que tais compostos podem ser usados no tratamento de quaisquer transtornos relatados como sendo tratáveis por moduladores alostéricos positivos de GABAA α2/α3, assim como transtornos tratáveis com moduladores alostéricos positivos de GABAA não seletivos. Esses incluem, porém sem limitação, dor, ansiedade, epilepsias, espasmos musculares, prurido, coceira, déficit cognitivo, dependência de álcool, esquizofrenia, depressão, autismo e similares. Fosfato Forma A de Fosfato

[0045] Em uma ou mais modalidades, a presente revelação introduz um novo polimorfo estável do sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico. Em uma ou mais modalidades, 2’,6-difluoro-5’-[3- (1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila protonada tem um pKa de 2,19 como medido no Exemplo 23. O ácido fosfórico é relatado como tendo um pKa de 2,16. Devido ao fato de que os pKas são similares, descobriu-se inesperadamente que 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila pode formar um polimorfo de cristal estável com ácido fosfórico. Em uma ou mais modalidades, essa forma de cristal é um sal. Em uma ou mais modalidades, essa forma de cristal é um cocristal. Esse polimorfo cristalino é designado “Forma A Polimórfica de Fosfato” (isto é, Forma A de Fosfato) e exibe um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

1. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura 19. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 6,4 ± 0,2 graus, 2-teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 7,5 ± 0,2 graus, 2- teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 13,3 ± 0,2 graus, 2- teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 17,4 ± 0,2 graus, 2- teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 18,5 ± 0,2 graus, 2- teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 19,1 ± 0,2 graus, 2- teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 26,7 ± 0,2 graus, 2- teta. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD que tem um pico característico localizado a cerca de 30,2 ± 0,2 graus, 2- teta. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual a um padrão de XRPD identificado como Forma A de Fosfato na Figura

30. Tabela 1 Parâmetros de XRPD Parâmetros Configurações/Valores Comprimento de onda de raio Cu: K-Alfa (λ=1,54179Ǻ)

X Configuração de tubo de Tensão: 40 kV; Corrente: raios X 40 mA

Parâmetros Configurações/Valores Escopo de varredura 3 a 40 graus Velocidade de rotação de 15 rpm amostra Taxa de varredura 10 graus/min

[0046] Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato é uma forma estável. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato pode ser armazenada em várias temperaturas e umidades relativas. Por exemplo, a Forma A Polimórfica de Fosfato pode ser armazenada a cerca de -20 °C, cerca de -10 °C, cerca de 0 °C, cerca de 5 °C, cerca de 15 °C, cerca de 25 °C, cerca de 40 °C, cerca de 60 °C, e cerca de 80 °C. Como um outro exemplo, a Forma A Polimórfica de Fosfato pode ser armazenada a 10 % de UR, 20 % de UR, 30 % de UR, 40 % de UR, 50 % de UR, 60 % de UR, 75 % de UR, 90 % de UR, ou 95 % de UR. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato é estável a cerca de 25 °C por pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato é estável a cerca de 25 °C por pelo menos 36 meses, pelo menos 48 meses, ou pelo menos 60 meses. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato é estável a cerca de 40 °C por pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato é estável a cerca de 60 °C por pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos dois meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 24 meses.

Em algumas modalidades, uma Forma A Polimórfica de Fosfato estável tem cerca de 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % p/p ou mais da quantidade inicial de sal de fosfato no fim do determinado período de armazenamento.

Em algumas modalidades, uma Forma A Polimórfica de Fosfato estável tem cerca de 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 2 %, 1 % p/p ou menos de impureza total ou substâncias relacionadas no fim do determinado período de armazenamento.

Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos uma semana.

Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos duas semanas.

Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos um mês.

Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos três meses.

Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos seis meses.

Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos nove meses. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos doze meses.

[0047] Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato tem uma faixa de fusão de cerca de 199 °C a cerca de 209 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende um pico endotérmico a cerca de 205 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 206 °C. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um termograma de DSC que compreende um único pico endotérmico com uma temperatura de início de 203 °C. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um termograma de DSC que compreende um único pico endotérmico com uma temperatura de início de 204 °C. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um termograma de DSC que compreende um único pico endotérmico com uma temperatura de início de 205 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 2A. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato fornece um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na Figura 2C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 26. Esse ponto de fusão é obtido usando DSC com uma taxa de aquecimento de 10 °°C/min. Em algumas modalidades, a

Forma A Polimórfica de Fosfato exibe birrefringência sob luz polarizada. A Forma A Polimórfica de Fosfato pode ser sintetizada usando o método do Exemplo 5. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma A Polimórfica de Fosfato. Em uma ou mais modalidades, a revelação inclui formas purificadas da Forma A Polimórfica de Fosfato cristalina.

[0048] Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato descrita no presente documento é pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93 %, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 %, pelo menos 99,5 %, ou pelo menos 99,9 % pura, como medido por HPLC como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato descrita no presente documento compreende uma impureza. Em algumas modalidades, a impureza na Forma A Polimórfica de Fosfato é no máximo 0,1 %, no máximo 0,5 %, no máximo 1 %, no máximo 2 %, no máximo 3 %, no máximo 4 %, no máximo 5 %, no máximo 6 %, no máximo 7 %, no máximo 8 %, no máximo 9 %, no máximo 10 %, no máximo 15 %, no máximo 20 %, no máximo 25 %, no máximo 30 %, no máximo 40 %, ou no máximo 50 %, como medido por HPLC como descrito no presente documento.

[0049] Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato tem uma meia-vida de plasma que é pelo menos 1 hora, pelo menos 2 horas, pelo menos 3 horas, pelo menos 4 horas, pelo menos 5 horas, pelo menos 6 horas, pelo menos 7 horas, pelo menos 8 horas, pelo menos 9 horas, pelo menos 10 horas,

pelo menos 11 horas, pelo menos 12 horas, pelo menos 13 horas, pelo menos 14 horas, ou pelo menos 15 horas no plasma de um rato. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato tem uma meia-vida de plasma que é no máximo 5 horas, no máximo 6 horas, no máximo 7 horas, no máximo 8 horas, no máximo 9 horas, no máximo 10 horas, no máximo 11 horas, no máximo 12 horas, no máximo 13 horas, no máximo 14 horas, no máximo 15 horas, no máximo 20 horas, ou no máximo 40 horas no plasma de um rato. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato tem uma meia-vida de plasma que é de cerca de 8 horas a cerca de 15 horas no plasma de um rato. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Fosfato tem uma meia-vida de plasma que é de cerca de 10 horas a cerca de 13 horas no plasma de um rato.

[0050] A Forma A Polimórfica de Fosfato pode ter uma solubilidade maior que uma forma de base livre de TPA023B. Por exemplo, a solubilidade pode ser determinada como descrito no exemplo 15. Em algumas modalidades, a solubilidade da Forma A Polimórfica de Fosfato é pelo menos 1,1 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes ou 8 vezes mais alta que a solubilidade da Forma A de Base Livre em fluido gástrico simulado (SGF). Em algumas modalidades, a solubilidade da Forma A Polimórfica de Fosfato é pelo menos 1,1 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes ou 8 vezes mais alta que a solubilidade da Forma A de Base Livre em fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF). Em algumas modalidades, a solubilidade da Forma A Polimórfica de Fosfato é pelo menos 1,1 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes ou 8 vezes mais alta que a solubilidade da Forma A de Base Livre em fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF) que a Forma A Polimórfica de Base Livre. Padrões de Fosfato

[0051] Em algumas modalidades, é descrita no presente documento uma mistura que compreende polimorfo cristalino do sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila com ácido fosfórico. Essa mistura de polimorfo cristalino é designada “Padrão B Polimórfico de Fosfato” (isto é, Padrão B de fosfato) e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 6,3, 7,0, 8,0, 9,4, 10,9, 12,7, 13,2, 14,0, 14,7, 16,1, 17,3, 19,4, 19,7, 22,1, 24,1, 24,3, 26,6, 27,0, e 28,2 ± 0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. O Padrão B Polimórfico de Fosfato de TPA023B pode compreender Forma A de fosfato de TPA023B. O Padrão B Polimórfico de Fosfato também pode compreender Padrão G de Fosfato. Em uma ou mais modalidades, o Padrão B Polimórfico de Fosfato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

3. Em uma ou mais modalidades, o Padrão B Polimórfico de Fosfato tem uma faixa de fusão/desidratação/dessolvação de cerca de 80 °C a cerca de 205 °C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão B Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC que compreende picos endotérmicos a cerca de 193 e 203 °C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão B Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 4A. Em uma ou mais modalidades, o Padrão B Polimórfico de Fosfato pode ser sintetizado usando o método do Exemplo 6. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem o Padrão B Polimórfico de Fosfato.

[0052] Em algumas modalidades, é descrita no presente documento uma outra mistura que compreende polimorfo cristalino do sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico. Essa mistura de polimorfo cristalino é designada “Padrão D Polimórfico de Fosfato” (isto é, Padrão D de fosfato) e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,3, 6,3, 7,4, 10,8, 12,2, 12,6, 13,1, 13,3, 14,6, 15,8, 16,0, 16,9, 17,1, 18,9, 19,0, 19,4, 20,1, 22,5, 23,1, 24,3, 24,9, 26,0, 26,5, 27,2, 29,5 e 30,0 ± 0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. O Padrão D Polimórfico de Fosfato de TPA023B pode compreender Forma A de fosfato de TPA023B. O Padrão D Polimórfico de Fosfato de TPA023B também pode compreender Forma C de Base Livre de TPA023B. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Fosfato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD identificado como Padrão D de Fosfato como mostrado na Figura

30. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Fosfato tem uma faixa de fusão/desidratação/dessolvação de cerca de 190 a cerca de 210 °C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 202 °C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 31. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Fosfato pode ser sintetizado usando o método descrito no Exemplo 27. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem o Padrão D Polimórfico de Fosfato.

[0053] Em uma ou mais modalidades, uma mistura que compreende polimorfo cristalino do sal ou cocristal de 2’,6- difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico é descrita. Essa mistura de polimorfo cristalino é designada “Padrão E Polimórfico de Fosfato” e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 6,4, 7,6, 13,0, 13,3, 15,5, 15,8, 17,0, 17,4, 19,1, 19,5, 20,3, 20,7, 26,8, e 30,1 ±0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. O Padrão E Polimórfico de Fosfato de TPA023B é provavelmente uma mistura que compreende Forma A de fosfato de TPA023B. Em uma ou mais modalidades, o Padrão E Polimórfico de Fosfato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

7. Em uma ou mais modalidades, o Padrão E Polimórfico de Fosfato tem uma faixa de fusão/desidratação/dessolvação de cerca de 60 °°C a cerca de 95 °°C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão E Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 191 °C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão E Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 199 °C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão E Polimórfico de Fosfato exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 8. Esse ponto de fusão é obtido usando DSC com uma taxa de aquecimento de 10 °°C/min. Em uma ou mais modalidades, o Padrão E Polimórfico de Fosfato pode ser sintetizado usando o método do Exemplo 8. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem o Padrão E Polimórfico de Fosfato. Tosilato

[0054] Em uma ou mais modalidades, um polimorfo cristalino do sal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila com ácido p-toluenossulfônico é também descrito. Esse polimorfo cristalino é designado “Forma A Polimórfica de Tosilato” (isto é, Forma A de Tosilato) e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 7,0, 12,4, 12,6, 13,0, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 17,5, 18,3, 19,0, 21,0, 22,3, 23,0, 24,9, e ±0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Tosilato exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura 17A. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Tosilato tem uma faixa de fusão de cerca de 155 °°C a cerca de 175 °°C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Tosilato exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 170 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Tosilato exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 18. Esse ponto de fusão é obtido usando DSC com uma taxa de aquecimento de 10 °°C/min. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Tosilato pode ser sintetizada usando o método do Exemplo 9. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma A Polimórfica de Tosilato. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas da Forma A Polimórfica de Tosilato cristalina. Base Livre

[0055] Em uma ou mais modalidades, um polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila também foi identificado. Esse polimorfo cristalino é designado “Forma A Polimórfica de Base Livre” e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,5, 11,0, 12,0, 12,5, 14,7, 16,5, 17,1, 18,1, 18,4, 19,3, 20,6, 22,1, 23,5, 24,6, 25,3, 26,8, 27,7, 28,1, 29,3 e 30,5 ±0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Base Livre exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

9. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Base

Livre tem uma faixa de fusão de cerca de 195 °C a cerca de 210 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 206 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma A Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 10A. Esse ponto de fusão é obtido usando DSC com uma taxa de aquecimento de 10 °°C/min. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Base Livre exibe birrefringência sob luz polarizada. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Base Livre é anidro. Em algumas modalidades, a Forma A Polimórfica de Base Livre pode ser sintetizada usando o método do Exemplo 10. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma A Polimórfica de Base Livre. Em uma ou mais modalidades, a revelação inclui formas purificadas da Forma A Polimórfica de Base Livre cristalina.

[0056] Em uma ou mais modalidades, a presente revelação fornece adicionalmente um polimorfo cristalino de 2’,6- difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila. Esse polimorfo cristalino é designado “Forma B Polimórfica de Base Livre” e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 6,3, 7,4, 7,7, 10,0, 13,2, 15,6, 15,8, 16,7, 17,2, 19,1, 19,4, 20,0, 20,4, 26,0, 26,7, 27,9, e 29,9 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em uma ou mais modalidades, a Forma B Polimórfica de Base Livre exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura 11. Em uma ou mais modalidades, a Forma B Polimórfica de Base Livre tem uma faixa de fusão/desovação de cerca de 40 °C a cerca de 150 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma B Polimórfica de Base Livre é sintetizada usando o método do Exemplo 11. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma B Polimórfica de Base Livre. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece um solvato de etanol. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas da Forma B Polimórfica de Base Livre cristalina.

[0057] Em uma ou mais modalidades, um polimorfo cristalino adicional cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila é descrito no presente documento. Esse polimorfo cristalino é designado “Forma C Polimórfica de Base Livre” (isto é, Forma C de Base Livre) e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 12,3, 12,6, 13,5, 14,8,16,2, 17,3, 19,3, 20,4, 21,7, 22,7, 23,4, 24,4, 25,0, 27,2, 29,6, e 32,2 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 12,3, 12,6, 13,5, 14,8, 15,9, 16,3, 16,4, 17,3, 17,8, 19,3, 20,4, 21,5, 21,7, 22,7, 23,4, 24,4, 24,7, 25,0, 26,1, 26,6, 27,0, 27,2, 27,5, 28,4, 28,7, 29,0, 29,6, 30,2, e 32,3 ±0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre de TPA023B exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura 5. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

12.

[0058] Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre tem uma faixa de fusão de cerca de 205 °C a cerca de 215 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre tem uma faixa de fusão de cerca de 195 °C a cerca de 215 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 209 a 211 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 209 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 210 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico a cerca de 211 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC que compreende um pico endotérmico com uma temperatura de início a cerca de 209 °C. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC substancialmente igual à Figura 13. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe um termograma de DSC substancialmente igual ao termograma de DSC mostrado na Figura 6. Esse ponto de fusão é obtido usando DSC com uma taxa de aquecimento de 10 °°C/min. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre exibe birrefringência sob luz polarizada. Em uma ou mais modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre pode ser sintetizada usando o método do Exemplo 12. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre é um anidro. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma C Polimórfica de Base Livre. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas da Forma C Polimórfica de Base Livre cristalina.

[0059] Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre é uma forma estável. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre pode ser armazenada em várias temperaturas e umidades relativas. Por exemplo, a Forma C Polimórfica de Base Livre pode ser armazenada a cerca de -20 °C, cerca de -10 °C, cerca de 0 °C, cerca de 5 °C, cerca de 15 °C, cerca de 25 °C, cerca de 40 °C, e cerca de 60 °C. Como um outro exemplo, a Forma C Polimórfica de Base Livre pode ser armazenada a 10 % de UR, 20 % de UR, 30 % de UR, 40 % de UR, 50 % de UR, 60 % de UR, 75 % de UR, 90 % de UR, ou 95 % de UR. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre é estável a cerca de 25 °C por pelo menos pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos 2 meses, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, pelo menos 24 meses, pelo menos 36 meses, pelo menos 48 meses, ou pelo menos 60 meses. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre é estável a cerca de 40 °C por pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre é estável a cerca de 60 °C por pelo menos 3 dias, pelo menos 7 dias, pelo menos 14 dias, pelo menos 21 dias, pelo menos um mês, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 24 meses. Em algumas modalidades, uma Forma Polimórfica de Base Livre de TPA023B estável, como a Forma C de Base Livre, tem cerca de 80 %, 85 %, 90 %, 91 %, 92 %, 93 %, 94 %, 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % p/p ou mais da quantidade de base livre inicial no fim do determinado período de armazenamento. Em algumas modalidades, uma Forma Polimórfica de Base Livre de TPA023B estável, como a Forma C de Base Livre, tem cerca de 20 %, 15 %, 10 %, 5 %, 2 %, 1 % p/p ou menos de impureza total ou substâncias relacionadas no fim do determinado período de armazenamento. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos uma semana. Em algumas modalidades, a Forma C Polimórfica de Base Livre fornece um padrão de XRPD substancialmente igual pós-armazenamento a cerca de 40 °C e 75 % de UR por pelo menos duas semanas, pelo menos um mês, pelo menos 3 meses, pelo menos 6 meses, pelo menos 9 meses, pelo menos 12 meses, ou pelo menos 24 meses.

[0060] Em uma ou mais modalidades, uma Forma Polimórfica de Base Livre descrita no presente documento, como Forma C de Base Livre, é pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93 %, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 %, pelo menos 99,5 %, ou pelo menos 99,9 % pura, como medido por HPLC como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, uma Forma Polimórfica de Base Livre, como Forma C de Base Livre, compreende uma impureza. Em algumas modalidades, a impureza em uma Forma de Base Livre, como na Forma C de Base Livre é no máximo 0,1 %, no máximo 0,5 %, no máximo 1 %, no máximo 2 %, no máximo 3 %, no máximo 4 %, no máximo 5 %, no máximo 6 %, no máximo 7 %, no máximo 8 %, no máximo 9 %, no máximo 10 %, no máximo 15 %, no máximo 20 %, no máximo 25 %, no máximo 30 %, no máximo 40 %, ou no máximo 50 %, como medido por HPLC como descrito no presente documento.

[0061] Em uma ou mais modalidades, uma mistura de polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila é descrita. Essa mistura de polimorfo cristalino é designada “Padrão D Polimórfico de Base Livre” e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três, pelo menos seis, pelo menos nove, pelo menos doze, pelo menos quinze ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 11,0, 12,0, 12,4, 13,5, 14,7, 15,8, 16,2, 16,5, 17,2, 18,0, 19,3, 20,6, 21,6, 22,6, 23,3, 24,5, 26,8, 27,1, 28,4, 29,5, e 30,2 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Base Livre de TPA023B pode compreender Forma A de Base Livre. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Base Livre de TPA023B pode compreender Forma C de Base Livre. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Base Livre compreende um solvato de dioxano. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Base Livre exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

14. Em uma ou mais modalidades, o Padrão D Polimórfico de Base Livre tem uma faixa de fusão/dessolvação de cerca de 50°C a cerca de 225°C. O Padrão D Polimórfico de Base Livre pode ser sintetizado usando o método do Exemplo 13. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem o Padrão D Polimórfico de Base Livre. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas do Padrão D Polimórfico de Base Livre cristalino. Cloreto

[0062] Em uma ou mais modalidades, uma mistura que compreende um polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3- (1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila é descrita. Essa mistura de polimorfo cristalino é designada “Padrão A Polimórfico de Cloreto” (isto é, Padrão A de Cloreto) e exibe um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três ou todos os valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 7,0, 7,7, 8,2, 14,0, e 14,3 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1. O Padrão A de Cloreto pode compreender Forma C de Base Livre. O Padrão A de Cloreto pode compreender a Forma de Base Livre F. Em uma ou mais modalidades, o Padrão A

Polimórfico de Cloreto exibe um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão de XRPD mostrado na Figura

15. Em uma ou mais modalidades, o Padrão A Polimórfico de Cloreto tem uma faixa de fusão/dessolvação de cerca de 150°C a cerca de 210°C. Em uma ou mais modalidades, o Padrão A Polimórfico de Cloreto tem um termográfico de DSC substancialmente igual à Figura 16. O Padrão A Polimórfico de Cloreto pode ser sintetizado usando o método do Exemplo

1. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem o Padrão A Polimórfico de Cloreto. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas do Padrão A Polimórfico de Cloreto cristalino.

[0063] Em uma ou mais modalidades, ainda um polimorfo cristalino de um sal ou cocristal anidro, hidratado ou solvatado adicional de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila com um ácido farmaceuticamente aceitável incluindo, porém sem limitação, a ácido acético, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, ácido carbônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glicurônico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido isetiônico, ácido lático, ácido lauril sulfônico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido 1- naptilenossulfônico, ácido 2-naptilenossulfônico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido estérico, ácido tartárico ou ácido para-toluenossulfônico em qualquer razão é descrito. As formas cristalinas polimórficas adicionais são sintetizadas usando o método do Exemplo 19, ou qualquer outro método conhecido por um versado na técnica. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma Polimérica. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas da forma cristalina de polimorfo.

[0064] Em uma ou mais modalidades, ainda um polimorfo cristalino anidro, hidratado ou solvatado adicional de 2’,6- difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila é descrito. As formas cristalinas polimórficas são sintetizadas usando o método do Exemplo 20. Em uma ou mais modalidades, são descritas composições farmacêuticas que compreendem a Forma Polimérica. Em uma ou mais modalidades, a revelação fornece formas purificadas da forma cristalina de polimorfo. Sais

[0065] Em um aspecto, são revelados no presente documento sais de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila. Em algumas modalidades, os sais revelados são formados com TPA023B e um ácido. O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Em algumas modalidades, o ácido compreende um ou mais dentre: ácido acético, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, ácido carbônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glicurônico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido isetiônico, ácido lático, ácido lauril sulfônico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido 1-naptilenossulfônico, ácido 2-naptilenossulfônico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido estérico, ácido tartárico, ácido para- toluenossulfônico e similares. Em algumas modalidades, o ácido é um ácido farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o sal compreende base livre de TPA023B e um ácido em uma certa razão, por exemplo, Base de Livre de TPA023B para ácido em razão por mol 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 ou 1:1. Em algumas modalidades, a razão entre a base livre de TPA023B e o ácido poderia ser qualquer razão, por exemplo, de 1:10 a 10:1 por mol. Em algumas modalidades, o sal está em uma forma de anidro. Em algumas modalidades, o sal está em uma forma de hidrato. Em algumas modalidades, o sal está em uma forma de solvato, por exemplo, um solvato de etanol, dioxano, THF, metanol ou acetona. Em algumas modalidades, o sal é livre de qualquer solvente. Em algumas modalidades, o sal está em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, o sal é parcialmente cristalino. Em algumas modalidades, o sal está em uma forma amorfa.

[0066] Em algumas modalidades, o sal é fosfato de TPA023B. Em algumas modalidades, o sal é tosilato de TPA023B. Em algumas modalidades, o sal é carboxilato de TPA023B. Em algumas modalidades, o sal é gluconato de TPA023B. Em algumas modalidades, o sal é maleato de TPA023B. Em algumas modalidades, o sal é benzoato de TPA023.

[0067] Em um aspecto, são reveladas no presente documento misturas que compreendem TPA023B ou um sal das mesmas. Em algumas modalidades, a mistura revelada compreende base livre de TPA023B. Em algumas modalidades, a mistura compreende uma ou mais formas de base livre de TPA023B, por exemplo, Forma C de Base Livre, Forma A de Base Livre ou uma combinação de Forma C e Forma A. Em algumas modalidades, a mistura compreende um sal de TPA023B, por exemplo, fosfato de TPA023B. Em algumas modalidades, a mistura compreende uma ou mais formas de sal de TPA023, por exemplo, Forma A de fosfato de TPA023B e Forma E de fosfato de TPA023B. Em algumas modalidades, a mistura compreende uma Base de Livre de TPA023B e um sal de TPA023B, por exemplo, Forma C de Base Livre e Forma A de Fosfato.

[0068] Em uma ou mais modalidades, o sal de TPA023B descrito no presente documento é pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93 %, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 %, pelo menos 99,5 %, ou pelo menos 99,9 % puro, como medido por HPLC como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o sal de TPA023B descrito no presente documento compreende uma impureza. Em algumas modalidades, a impureza no sal de TPA023B é no máximo 0,1 %, no máximo 0,5 %, no máximo 1 %, no máximo 2 %, no máximo 3 %, no máximo 4 %, no máximo 5 %, no máximo 6 %, no máximo 7 %, no máximo 8 %, no máximo 9 %, no máximo 10 %, no máximo 15 %, no máximo 20 %, no máximo 25 %, no máximo 30 %, no máximo 40 %, ou no máximo 50 %, como medido por HPLC como descrito no presente documento. Cocristais

[0069] Em um aspecto, são revelados no presente documento cocristais de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila. Em algumas modalidades, os cocristais revelados são formados com TPA023B e um ácido. O ácido pode ser um ácido orgânico ou inorgânico. Em algumas modalidades, o ácido compreende um ou mais dentre: ácido acético, ácido benzoico, ácido benzenossulfônico, ácido carbônico, ácido canforsulfônico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glucônico, ácido glicurônico, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido iodídrico, ácido isetiônico, ácido lático, ácido lauril sulfônico, ácido málico, ácido maleico, ácido malônico, ácido metanossulfônico, ácido 1-naptilenossulfônico, ácido 2-naptilenossulfônico, ácido oleico, ácido oxálico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido estérico, ácido tartárico, ácido para- toluenossulfônico e similares. Em algumas modalidades, o ácido é um ácido farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, o cocristal compreende base livre de TPA023B e um ácido em uma certa razão, por exemplo, Base de Livre de TPA023B para ácido em razão por mol 5:1, 4:1, 3:1, 2:1, ou 1:1. Em algumas modalidades, a razão entre a base livre de TPA023B e o ácido poderia ser qualquer razão, por exemplo, de 1:10 a 10:1 por mol. Em algumas modalidades, o cocristal está em uma forma de anidro. Em algumas modalidades, o cocristal está em uma forma de hidrato. Em algumas modalidades, o cocristal está em uma forma de solvato, por exemplo, um solvato de etanol, dioxano, THF, metanol, acetato de etila ou acetona. Em algumas modalidades, o cocristal é livre de qualquer solvente. Em algumas modalidades, o cocristal está em uma forma cristalina. Em algumas modalidades, o cocristal é parcialmente cristalino.

[0070] Em algumas modalidades, o cocristal é fosfato de TPA023B. Em algumas modalidades, o cocristal é gluconato de

TPA023B. Em algumas modalidades, o cocristal é maleato de TPA023B. Em algumas modalidades, o cocristal é benzoato de TPA023.

[0071] Em um aspecto, são reveladas no presente documento que compreendem TPA023B ou cocristal do mesmo. Em algumas modalidades, a mistura revelada compreende base livre de TPA023B. Em algumas modalidades, a mistura compreende uma ou mais formas de base livre de TPA023B, por exemplo, Forma C de Base Livre, Forma A de Base Livre, ou uma combinação de Forma C e Forma A. Em algumas modalidades, a mistura compreende um cocristal de TPA023B, por exemplo, fosfato de TPA023B. Em algumas modalidades, a mistura compreende uma ou mais formas de cocristal de TPA023. Em algumas modalidades, a mistura compreende uma Base de Livre de TPA023B e um cocristal de TPA023B, por exemplo, Forma C de Base Livre e um cocristal de Forma A de Fosfato.

[0072] Em uma ou mais modalidades, o cocristal de TPA023B descrito no presente documento é pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93 %, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 %, pelo menos 99,5 %, ou pelo menos 99,9 % puro, como medido por HPLC como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o cocristal de TPA023B descrito no presente documento compreende uma impureza. Em algumas modalidades, a impureza no cocristal de TPA023B é no máximo 0,1 %, no máximo 0,5 %, no máximo 1 %, no máximo 2 %, no máximo 3 %, no máximo 4 %, no máximo 5 %, no máximo 6 %, no máximo 7 %, no máximo 8 %, no máximo 9 %, no máximo 10 %, no máximo 15 %, no máximo 20 %, no máximo 25 %, no máximo 30 %, no máximo 40 %, ou no máximo 50 %, como medido por HPLC como descrito no presente documento.

[0073] Em algumas modalidades, o sal ou cocristal de 2’,6- difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com um ácido pode ter uma solubilidade maior que uma forma de base livre de TPA023B. Por exemplo, a solubilidade pode ser determinada como descrito no exemplo 15. Em algumas modalidades, a solubilidade do sal ou cocristal é pelo menos 1,1 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, ou 8 vezes mais alta que a solubilidade da Forma A de Base Livre em fluido gástrico simulado (SGF). Em algumas modalidades, a solubilidade do sal ou cocristal é pelo menos 1,1 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, ou 8 vezes mais alta que a solubilidade da Forma A de Base Livre em fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF). Em algumas modalidades, a solubilidade do sal ou cocristal é pelo menos 1,1 vezes, 1,5 vezes, 2 vezes, 3 vezes, 4 vezes, 5 vezes, 6 vezes, 7 vezes, ou 8 vezes mais alta que a solubilidade da Forma A de Base Livre em fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF) que a Forma A Polimórfica de Base Livre.

[0074] No contexto do presente pedido, um “polimorfo” é uma disposição cristalina particular ou “forma” de cristal de um composto químico no estado sólido. Uma forma de cristal, ou polimorfo, de um composto químico contém moléculas constituintes dispostas em um padrão tridimensional ordenadamente repetido. Alguns compostos químicos são capazes de formar múltiplos polimorfos que têm,

cada um, uma disposição diferente de átomos e/ou moléculas em sua estrutura de cristal.

Quando o composto é um composto biologicamente ativo, como um ingrediente farmacêutico ativo, a diferença em estruturas de cristal pode levar a cada polimorfo tendo diferentes propriedades químicas, físicas e biológicas.

As propriedades que podem ser afetadas incluem formato de cristal, densidade, dureza, cor, estabilidade química, ponto de fusão, higroscopicidade, suspensibilidade, taxa de dissolução e disponibilidade biológica.

Como tal, um polimorfo específico pode ter propriedades que o tornam inesperadamente vantajoso em uma aplicação particular em relação a um outro polimorfo do mesmo composto parental.

Em particular, as propriedades físicas, químicas e biológicas listadas acima podem ter um efeito significativo no desenvolvimento de métodos de produção e formulações e na qualidade e na eficácia de ingredientes farmacêuticos ativos.

Alguns compostos químicos e complexos moleculares (como solvatos, cocristais, compostos de coordenação) podem existir em múltiplos polimorfos, cada um manifestando diferentes características físicas.

Adicionalmente, polimorfos menos estáveis podem se converter ou se converter parcialmente em polimorfos mais estáveis sob condições adequadas.

Por essas razões, é necessário controlar a forma cristalina particular de um ingrediente farmacêutico ativo quando se desenvolve produtos que serão usados para benefício terapêutico em humanos ou animais.

Observa-se que a previsão sobre se o estado sólido de um composto pode formar um ou mais polimorfos não é possível e nem é possível prever as propriedades de quaisquer dessas formas de cristal.

[0075] Em uma ou mais modalidades, o polimorfo cristalino descrito no presente documento é pelo menos 50 %, pelo menos 60 %, pelo menos 70 %, pelo menos 75 %, pelo menos 80 %, pelo menos 85 %, pelo menos 90 %, pelo menos 91 %, pelo menos 92 %, pelo menos 93 %, pelo menos 94 %, pelo menos 95 %, pelo menos 96 %, pelo menos 97 %, pelo menos 98 %, pelo menos 99 %, pelo menos 99,5 %, ou pelo menos 99,9 % puro, como medido por HPLC como descrito no presente documento. Em algumas modalidades, o polimorfo cristalino descrito no presente documento compreende uma impureza. Em algumas modalidades, a impureza no polimorfo cristalino é no máximo 0,1 %, no máximo 0,5 %, no máximo 1 %, no máximo 2 %, no máximo 3 %, no máximo 4 %, no máximo 5 %, no máximo 6 %, no máximo 7 %, no máximo 8 %, no máximo 9 %, no máximo 10 %, no máximo 15 %, no máximo 20 %, no máximo 25 %, no máximo 30 %, no máximo 40 %, ou no máximo 50 %, como medido por HPLC como descrito no presente documento.

[0076] A avaliação da fase sólida em relação à presença de cristais pode ser executada por métodos convencionais conhecidos na técnica. Por exemplo, é conveniente e rotineiro usar técnicas difração de raios X de pó. Outras técnicas que podem ser usadas incluem calorimetria de varredura diferencial (DSC), análise termogravimétrica (TGA) e espectroscopia de Raman ou Infravermelha, RMN, cromatografia gasosa ou HPLC.

[0077] Em uma ou mais modalidades, a presente revelação fornece composições profiláticas e/ou terapêuticas que compreendem um ou mais dos compostos descritos no presente documento dispersos em um carreador farmaceuticamente aceitável. O termo “carreador” é usado no presente documento para se referir a diluentes, excipientes, veículos e similares, nos quais o composto pode ser dispersado para administração.

Os carreadores adequados serão farmaceuticamente aceitáveis.

Como usado no presente documento, o termo “farmaceuticamente aceitável” significa não biologicamente ou, de outro modo, indesejável, pelo fato de que pode ser administrado a um indivíduo sem toxicidade, irritação ou resposta alérgica excessiva, e não provoca efeitos biológicos inaceitáveis ou interagem de uma maneira prejudicial com quaisquer dos outros componentes da composição nos quais está contido.

Um carreador farmaceuticamente aceitável seria naturalmente selecionado para minimizar qualquer degradação do composto ou de outros agentes e para minimizar quaisquer efeitos colaterais adversos no indivíduo, como seria bem conhecido por um elemento versado na técnica.

Os ingredientes farmaceuticamente aceitáveis incluem aqueles aceitáveis para uso veterinário assim como uso farmacêutico humano, e dependerão da via de administração.

Por exemplo, as composições adequadas para administração via injeção são tipicamente soluções em tampão aquoso isotônico estéril.

Os carreadores exemplificativos incluem soluções aquosas como solução salina normal (n.) (~0,9 % de NaCl), solução salina tamponada com fosfato (PBS), água estéril/água autoclavada destilada (DAW), outros veículos aceitáveis, e similares.

Outros ingredientes podem ser incluídos na composição, como adjuvantes, outros agentes ativos, conservantes, agentes de tamponamento, sais, outros ingredientes farmaceuticamente aceitáveis.

A composição pode compreender uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto dispersado no carreador.

[0078] Em uma ou mais modalidades, a presente revelação fornece métodos para tratar uma condição ou transtorno em indivíduo em necessidade do mesmo, em que o método compreende em geral administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais dos compostos descritos no presente documento. Como usado no presente documento, uma quantidade “terapeuticamente eficaz” se refere à quantidade que provocará a resposta biológica ou médica de um tecido, sistema ou indivíduo que está sendo pesquisado por um pesquisador ou médico, e em particular provoca algum efeito terapêutico ou profilático desejado contra a doença ou condição alvo. Um elemento versado na técnica reconhece que uma quantidade pode ser considerada terapeuticamente “eficaz” mesmo se a condição não for totalmente erradicada ou prevenida, mas a mesma ou seus sintomas e/ou efeitos são melhorados ou aliviados parcialmente no indivíduo. No caso de certos sais ou cocristais, será apreciado que formulações podem ser administradas em quantidades para fornecer níveis suficientes do composto ativo.

[0079] Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é associada ao receptor GABAA α2/α3. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é dor, ansiedade, epilepsias, espasmos musculares, prurido, coceira, déficit cognitivo, dependência de álcool, dependência de drogas, esquizofrenia, depressão, autismo, síndrome do pânico ou transtorno de ansiedade generalizada.

[0080] Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é dor. Em algumas modalidades, a dor é Fibromialgia, Dor inflamatória, Dor neuropática, dor resultante de Neuropatia Diabética Periférica, Dor induzida por quimioterapia, dor resultante de Neuropatia associada a HIV, dor resultante de Neuralgia pós-herpética, Dor musculoesquelética, dor resultante de Artrite reumatoide, dor resultante de Osteoartrite, Dor pós-operatória, Dor de queimadura, Dor de queimadura solar ou dor do membro fantasma.

Em algumas modalidades, a dor é uma dor aguda, dor crônica, dor neuropática, dor nociceptiva (incluindo inflamatória), dor somática, dor visceral ou dor disfuncional.

Em algumas modalidades, há uma condição cerebral ou vertebral subjacente à dor.

Em algumas modalidades, a dor é de uma natureza neuropática, nociceptiva e/ou inflamatória.

Em algumas modalidades, a dor pode afetar os sistemas somáticos ou viscerais, ou pode afetar múltiplos sistemas.

Em algumas modalidades, a dor é uma dor fisiológica.

Em algumas modalidades, a dor é uma dor aguda.

Em algumas modalidades, a dor é associada a uma lesão definida, por exemplo, cirurgia, cuidado dental, um esforço ou uma distensão.

Em algumas modalidades, a dor é uma dor crônica.

Em algumas modalidades, a dor crônica é dor neuropática (por exemplo neuropatia diabética dolorosa ou neuralgia pós-herpética), síndrome do túnel do carpo, dor nas costas, dor de cabeça, dor de câncer, dor artrítica ou dor pós-cirúrgica crônica.

Em algumas modalidades, a dor é uma condição dolorosa crônica que afeta qualquer sistema.

Em algumas modalidades, a dor neuropática é associada a uma doença ou trauma como neuropatia periférica, neuralgia pós-herpética, neuropatia diabética, neuralgia trigeminal, neuropatia por câncer, neuropatia por HIV, dor do membro fantasma, dor nas costas, síndrome do túnel do carpo, dor pós-derrame central e dor associada a alcoolismo crônico, hipotiroidismo, uremia,

lesão na coluna vertebral, esclerose múltipla, doença de Parkinson, epilepsia e deficiência de vitamina. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é fibromialgia ou síndrome de dor regional crônica. Em algumas modalidades, a dor é uma dor nociceptiva moderada a grave, que pode ser associada a dor pós-operatória, dor pós-traumática, dor de câncer, dor nas costas, dor associada à gota, ou dores de tensões, distensões, queimaduras, infarto miocárdio ou pancreatite aguda. Em algumas modalidades, a dor de câncer é uma dor crônica, por exemplo, dor óssea relacionada a tumor, dor de cabeça, dor facial ou dor visceral. Em algumas modalidades, a dor de câncer é uma dor associada a terapia de câncer, por exemplo, a dor em resposta à quimioterapia, imunoterapia, terapia hormonal ou radioterapia. Em algumas modalidades, a dor é uma dor nas costas. Em algumas modalidades, a dor é associada a artrite como artrite reumatoide.

[0081] Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é dependência de drogas ou dependência de álcool. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é síndrome do pânico, transtorno de ansiedade generalizada, ansiedade ou esquizofrenia. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é um transtorno por estresse, por exemplo, transtorno por estresse pós-traumático, transtorno por estresse agudo ou transtorno por estresse induzido por substância. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é uma fobia, como agorafobia, fobia social ou fobias animais. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é um transtorno obsessivo compulsivo. Em algumas modalidades, a ansiedade é uma ansiedade por separação ou um transtorno de ansiedade infantil.

[0082] Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é coceira, por exemplo, coceira crônica ou aguda. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é Coceira Crônica, Coceira neurogênica, Prurido urêmico, Neurodermatite, Dermatite Atópica, Notalgia Parestésica, Prurigo Nodularis, Psoríase, Coceira psicogênica ou Coceira aquagênica. Em algumas modalidades, a coceira é Coceira pruriceptiva. A Coceira pruriceptiva pode ser provocada por uma reação alérgica, inflamação, secura ou outro dano de pele. A Coceira pruriceptiva pode ser associada à dermatite atópica (eczema), urticária (erupções), psoríase, reações a fármaco, ácaros ou pele seca. Em algumas modalidades, a coceira é coceira neuropática. A coceira neuropática pode ser provocada por dano ao sistema nervoso e é muitas vezes acompanhada por sensações de dormência e formigamento. A coceira neuropática pode ser vista após herpes, após derrame ou lesão por queimadura, e em notalgia parestésica (uma área da pele com coceira, usualmente nas costas). A coceira neurogênica pode ser associada à doença renal e hepática crônica em resposta a neuropeptídeos de opioide. Coceira neuropática/coceira psicogênica. A coceira psicogênica pode ser induzida em resposta à serotonina ou norepinefrina de produtos químicos, que influenciam o estresse, a depressão e parasitose delirante (uma falsa crença de infestação por parasita). Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é Prurido colestático, Prurido urêmico, Neurodermatite, Notalgia Parestésica, Dermatite Atópica, Dermatite por Contato, Prurigo Nodularis, Psoríase, Picadas de inseto, Parasitas, Infecção fúngica, Coceira aquagênica, Urticária,

Coceira alérgica ou Parasitose delirante.

[0083] Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é tosse crônica ou Síndrome do Intestino Irritável. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é epilepsia. Em algumas modalidades, o epilepsia é epilepsia do lobo frontal noturna autossômica dominante (ADNFLE), Epilepsia focal, Epilepsia generalizada, Síndrome de Dravet, Ausência epiléptica na infância (CEA), Ausência epiléptica juvenil, Epilepsia mioclônica juvenil (JME), Síndrome de West, Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), Síndrome do Girassol, Estado de mal epiléptico, Convulsões induzidas por sistema nervoso, Tremores por abstinência de álcool, Lesão Cerebral Traumática, Complexo de Esclerose Tuberosa, Síndrome de Doose, Síndrome de Rasmussen, Encefalopatia mioclônica precoce, Convulsões parciais migratórias malignas da infância, Epilepsia com aumento contínuo e ondas durante o sono de ondas lentas, síndrome de Landau-Kleffner, Epilepsia benigna com pontas centrotemporais, Convulsões infantis neonatais familiares benignas, Epilepsia de lobo centrotemporal benigna infantil, Epilepsia occipital benigna infantil (BOEC), Síndrome de epilepsia focal com displasia cortical, Epilepsia generalizada com convulsão febril plus (GEFS+), Epilepsia atônica mioclônica, Convulsões parciais migratórias malignas da infância, Síndrome de Ohtahara (também conhecida como encefalopatia epiléptica infantil precoce), epilepsia primária da leitura, epilepsias sintomáticas relacionadas à localização, epilepsia do lobo temporal (TLE), encefalite de Rasmussen, epilepsia mioclônica progressiva, ou Epilepsia parcial e convulsões febris plus. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é espasticidade (como Espasticidade pós-derrame, ou espasticidade generalizada e focal), espasmos musculares, tremor essencial, distonia ou ejaculação prematura. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é autismo. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é autismo resultante de uma mutação SCN2a, síndrome do X frágil ou qualquer forma de autismo relacionada à disfunção de um canal de íon. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é transtorno depressivo (como depressão), transtornos bipolares ou ciclotimia. Em algumas modalidades, a condição ou transtorno é esquizofrenia como esquizofrenia do tipo paranoide, tipo desorganizado, tipo catatônico, tipo não diferenciado, tipo residual, depressão pós-esquizofrênica e esquizofrenia simples.

[0084] Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados como um agente antiemético, por exemplo, para quimioterapia ou êmese induzida por radiação, vômito e náusea pós-operatórios ou enjoos de movimento. Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento podem ser usados como um agente de melhora cognitiva.

[0085] Em algumas modalidades, o indivíduo é afetado por ou sofre de uma condição (por exemplo, infecção, doença ou transtorno) antes de os compostos serem administrados, em que os métodos descritos no presente documento são úteis para tratar a condição e/ou melhorar os efeitos da condição. Em uma ou mais modalidades, os métodos são úteis para reverter a progressão da doença ou condição. Em outras modalidades, o indivíduo é livre de uma determinada condição antes de administrar o composto, em que os métodos descritos no presente documento são úteis para prevenir a ocorrência ou a incidência da condição e/ou prevenir os efeitos observáveis da condição. As modalidades reveladas podem ser formuladas para várias vias de administração, dependendo do carreador particular e de outros ingredientes usados. Por exemplo, os compostos ou composições profiláticos e/ou terapêuticos podem ser injetados intramuscular, subcutânea, intradérmica ou intravenosamente. Os mesmos também podem ser administrados através da mucosa como intranasal ou oralmente. Os compostos ou composições também podem ser administrados através da pele através de um emplastro transdérmico ou microagulhas. Suspensões, pós, comprimidos, cápsulas de gel, etc., são contemplados no presente documento.

[0086] Em algumas modalidades, o composto ou composições pode ser fornecido em forma de dosagem unitária em um recipiente adequado. O termo “forma de dosagem unitária” se refere a uma unidade fisicamente distinta adequada como uma dosagem unitária para uso humano ou animal. Cada forma de dosagem unitária pode conter uma quantidade predeterminada do composto inventivo (e/ou outros agentes ativos) no carreador calculada para produzir um efeito desejado. Em outras modalidades, o composto pode ser fornecido separado do carreador (por exemplo, em seu próprio frasco, ampola, sachê ou outro recipiente adequado) para mistura no local antes da administração a um indivíduo. Um kit que compreende o composto (ou compostos) é também revelado no presente documento. O kit compreende adicionalmente instruções para administrar o composto a um indivíduo. O composto (ou compostos) pode ser fornecido como parte de uma unidade de dosagem, já dispersado em um carreador farmaceuticamente aceitável, ou pode ser fornecido separadamente do carreador. O kit pode compreender adicionalmente instruções para preparar os compostos para administração a um indivíduo, incluindo, por exemplo, instruções para dispersar os compostos em um carreador adequado.

[0087] Será apreciado que os métodos terapêuticos e profiláticos descritos no presente documento são aplicáveis a humanos assim como qualquer animal adequado, incluindo, sem limitação, cães, gatos e outros animais domésticos, assim como roedores, primatas, cavalos, gado, porcos, etc. Os métodos podem ser também aplicados à pesquisa e/ou estudo clínico.

[0088] Ainda em uma outra modalidade, são descritos no presente documento métodos de preparo de uma forma cristalina de um composto descrito no presente documento. Os métodos compreendem em geral uma ou mais das seguintes técnicas: transformar o composto em pasta aquosa por um período de tempo em um ou mais solventes, com ou sem aquecimento; dissolver o composto em um ou mais solventes com ou sem aquecimento e, então, remover algum ou todos os solventes através de um método como evaporação ou destilação; dissolver o composto em um ou mais solventes e adicionar um antissolvente, combinação de antissolventes ou uma mistura de solvente e antissolvente; dissolver um composto em um ou mais solventes com ou sem aquecimento e, então, permitir que a solução resfrie, ou resfriar ativamente qualquer solução; aquecer um composto na ausência de solvente; aquecer um composto sob pressão atmosférica ou reduzida até que o mesmo sublime e coletá-lo em uma superfície resfriada; fundir um sólido e permitir que o mesmo resfrie; expor o composto a vapor d'água ou ao vapor de um solvente; adicionar pequenas quantidades de material semente; qualquer outro método conhecido por um versado na técnica; e combinações de qualquer um ou todos os processos acima.

[0089] Ainda em uma outra modalidade, a revelação está relacionada ao uso de um composto de acordo com as várias modalidades descritas no presente documento para preparar um medicamento terapêutico ou profilático para o tratamento ou prevenção de uma doença ou condição passível de tratamento por α2/α3 moduladores alostéricos positivos de GABAA, bem como transtornos passíveis de tratamento com moduladores alostéricos positivos de GABAA não seletivos tanto em animais quanto em humanos.

[0090] Vantagens adicionais das várias modalidades da revelação Serão aparentes àquele versado na técnica mediante a revisão da revelação no presente documento e dos exemplos de trabalho abaixo. Será apreciado que as várias modalidades descritas no presente documento não são necessária e mutuamente exclusivas salvo se indicado o contrário no presente documento. Por exemplo, um recurso descrito ou indicado em uma modalidade também pode estar incluído em outras modalidades, mas não é necessariamente incluído. Desse modo, a presente revelação abrange uma variedade de combinações e/ou integrações das modalidades específicas descritas e reivindicadas no presente documento.

[0091] Como usado no presente documento, a frase “e/ou”, quando usada em uma lista de dois ou mais itens, significa que qualquer um dos itens listados pode ser empregado sozinho ou qualquer combinação de dois ou mais dos itens listados pode ser empregada. Por exemplo, se uma composição é descrita como contendo ou excluindo componentes A, B, e/ou C, a composição pode conter ou excluir A sozinho; B sozinho; C sozinho; A e B em combinação; A e C em combinação; B e C em combinação; ou A, B e C em combinação.

[0092] Como usado no presente documento, o termo “cerca de” quando usado em associação a uma medição, ou usado para modificar um valor, uma unidade, uma constante ou uma faixa de valores, se refere a variações de +/-3 %.

[0093] Entende-se que o termo “substancialmente igual” como usado no presente documento para definir uma Figura significa que a Figura é considerada igual a uma Figura de referência por um indivíduo versado tendo em vista os desvios aceitáveis na técnica. Tais desvios podem ser causados por fatores relacionados aos instrumentos, condições de operação e fatores humanos, etc., conhecidos na técnica. Por exemplo, um versado na técnica pode apreciar que o início da endotérmica e as temperaturas de pico como medido por calorimetria de varredura diferencial (DSC) podem variar significativamente de experimento para experimento. Em algumas modalidades, quando as posições de picos característicos de duas figuras não variam mais que +/-5 %, +/-4 %, +/-3 %, +/-2 % ou +/-1 %, considera-se que as duas figuras são substancialmente iguais. Por exemplo, um versado na técnica pode identificar prontamente se dois padrões de difração de raio X ou dois termogramas de DSC são substancialmente iguais. Em algumas modalidades, quando os picos característicos de dois padrões de difração de raio X não variam mais que ±0,3° 2-teta, ±0,2° 2-teta ou ±0,1° 2- teta, considera-se que os padrões de difração de raio X são substancialmente iguais.

[0094] A presente descrição também usa faixas numéricas para quantificar certos parâmetros relacionados a várias modalidades da revelação. Deve ser entendido que quando as faixas numéricas são fornecidas, tais faixas devem ser interpretadas como fornecendo suporte literal para as limitações de reivindicação que apenas recitam o valor inferior da faixa bem como as limitações de reivindicações que apenas recitam o valor superior da faixa. Por exemplo, uma faixa numérica revelada de cerca de 10 a cerca de 100 fornece suporte literal para uma reivindicação que recita “maior que cerca de 10” (sem limites superiores) e uma reivindicação que recita “menor que cerca de 100” (sem limites inferiores).

EXEMPLOS

[0095] Os exemplos a seguir apresentam métodos de acordo com a revelação. Deve ser entendido, no entendo, que esses exemplos são fornecidos a título de ilustração e nenhum no presente documento deve ser tomado como uma limitação sobre o escopo geral da revelação. EXEMPLO 1 Triagem de Sal

[0096] A triagem de sal através da cristalização de reação foi conduzida de modo preliminar usando cinco ácidos em quatro solventes ou misturas de solventes. Para ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e ácido metanossulfônico, cerca de 20 mg de TPA023B foram agitados em cerca de 0,5 ml de solvente e cerca de 1,1 equivalentes molares das soluções de ácido correspondentes foram adicionados. Para ácido p-toluenossulfônico, cerca de 20 mg de TPA023B e cerca de 1,1 equivalentes molares do ácido correspondente foram agitados em cerca de 0,5 ml de cada solvente. Para controles, cerca de 20 mg de TPA023B foram agitados em cerca de 0,5 ml do solvente correspondente. A mistura resultante foi aquecida a cerca de 50 °C com agitação contínua por cerca de 4 horas e lentamente resfriada a cerca de 20-25 °C durante a noite.

[0097] Devido ao fato de que TPA023B possui um álcool terciário que é também alfa para um anel aromático, o mesmo pode ser propenso à degradação por eliminação sob condições ácidas. A análise de HPLC foi conduzida nas amostras de acetona para determinar a extensão da degradação que ocorreu, se houver. Os resultados mostraram que TPA023B com H3PO4 em acetona tinha degradação menor que os outros ácidos. Tabela 2. Análise de HPLC Amostra Pureza (%) Controle de TPA023B em acetona 99,33 TPA023B com H3PO4 em acetona 98,88 TPA023B com ácido metanossulfônico em acetona 98,71 TPA023B com ácido p-toluenossulfônico em acetona 98,65 TPA023B com HCl em acetona 98,61 TPA023B com H2SO4 em acetona 98,33

[0098] Para qualquer experimento que produziu um sólido observável, o sólido foi isolado por centrifugação (cerca de

14.000 rpm por cerca de 5 minutos) e analisado por XRPD. Para soluções claras, os sólidos foram produzidos através de evaporação a 35 ℃ por secagem em vácuo e verificador por XRPD. Os dados de caracterização de TGA e DSC foram coletados para qualquer sólido que demonstrou cristalinidade inovadora por XRPD. Os resultados são mostrados na Tabela 3 e os padrões de XRPD são mostrados nas Figuras 20 a 24. O sólido resultante de DSC/TGA do experimento de “Ácido Clorídrico em Acetona” é fornecido na Figura 25. O sólido resultante de DSC/TGA do experimento de “Ácido Fosfórico em Acetonitrila” é fornecido na Figura 26. Tabela 3. Resultados do Exemplo 1. Sistema de Solvente Acetato de 95 % de Ácido Acetona Acetonitrila etila IPA/H20 Mistura: Forma C Polimórfica de Forma A Forma A Forma A Ácido Clorídrico Base Livre e Polimórfica Polimórfica de Polimórfica Padrão A de Base Livre Base Livre de Base Livre Polimórfico de Cloreto Forma A Ácido Sulfúrico Amorfo Amorfo Amorfo Polimórfica de Base Livre Forma A Forma A Forma A Forma A Ácido fosfórico Polimórfica de Polimórfica Polimórfica de Polimórfica Fosfato de Fosfato Fosfato de Base Livre Forma A ácido p- Amorfo Amorfo Amorfo Polimórfica toluenossulfônico de Base Livre Forma A Ácido Amorfo Amorfo Amorfo Polimórfica metanossulfônico de Base Livre Forma C Forma A Forma A Forma A Controle de API Polimórfica de Polimórfica Polimórfica de Polimórfica Base Livre de Base Livre Base Livre de Base Livre

[0099] O sal de fosfato foi encontrado para formar prontamente uma forma cristalina nova estável. Além disso, foi observado um traço de uma nova forma cristalina que pode ser um sal cloridrato ou um novo polimorfo da base livre. Identificou-se o Padrão A Polimórfico de Cloreto. Dado o pKa de TPA023B (cerca de 2,19) e sua estrutura aromática altamente plana de TPA023B, espera-se que dos ácidos fortes testados, apenas o ácido fosfórico formou prontamente os sólidos altamente cristalinos com propriedades adequadas para fabricação e uso em preparações farmacêuticas, especificamente dado que o pKa de TPA023B e o ácido fosfórico são assim similares. A estabilidade relativa de TPA023B com ácido fosfórico, como comparado a outros ácidos fortes, fornece um benefício significativo para a capacidade de fabricação do sal de fosfato ou cocristal que não poderia ter sido prevista anteriormente. É altamente benéfico que a formação de sal ou cocristal seja a etapa de formação de partícula final, devido ao fato de quaisquer etapas de purificação adicionais após esse estágio aumentam significativamente o custo dos produtos. Portanto, a formação de impureza reduzida produzida pelo cocristal ou sal de fosfato reduz o risco da necessidade de purificação adicional e oferece uma vantagem sobre outros contra-íons. EXEMPLO 2 Triagem de Cristalização em sais amorfos de TPA023B

[0100] Tentativas adicionais para tentar encontrar formas de sal cristalino de TPA023B foram feitas. Os sais de TPA023B amorfos formados no Exemplo 1, e cerca de 0,5 ml do solvente correspondente mostrados (Tabela 4) foram aquecidos a cerca de 50 °C com agitação contínua por cerca de 2 dias. Apenas no caso de sulfato de p-tolueno em tolueno, um sólido cristalino foi obtido. Em todos os outros casos, um sólido amorfo foi obtido. Esse sal foi rotulado como Forma A

Polimórfica de Tosilato. Tabela 4 Resultados do Exemplo 2 Sistema de Solvente Ácido Tolueno MTBE Heptano Ácido sulfúrico Amorfo Amorfo Amorfo ácido p- Forma A Polimórfica de Amorfo Amorfo toluenossulfônico Tosilato Ácido Amorfo Amorfo Amorfo metanossulfônico EXEMPLO 3 Testagem de Estabilidade Acelerada de Forma A Polimórfica de Fosfato e Forma A Polimórfica de Base Livre

[0101] A estabilidade de Forma A Polimórfica de Fosfato e Forma A Polimórfica de Base Livre foram avaliadas sob condições aceleradas. Tabela 5 Testagem de Estabilidade de Uma (1) Semana Condições de Ponto no Ensaio* Pureza Material Armazenamento tempo (%) (%) — Inicial 104,60 98,91 Forma A 80 °C (aberto) 1 semana 95,99 98,94 Polimórfica de 40 °C/75 % de RH 1 semana 97,12 99,02 Fosfato (aberto) Leve ~50 h 95,25 97,55 — Inicial 105,51 98,72 Forma A 80 °C (aberto) 1 semana 101,60 98,62 Polimórfica de 40 °C/75 % de RH 1 semana 102,35 98,64 Base Livre (aberto) Leve ~50 h 104,28 98,60

* Critério de ensaio: 95 %-105 % Tabela 6 Detalhes de Câmara de Fotoestabilidade Condições Tempo VIS (leve) 30 Kilolux 43 h VIS (UV) 200 watt 7,92 h EXEMPLO 4

[0102] A higroscopicidade de Forma A Polimórfica de Fosfato foi medida por Sorção Dinâmica de Vapor (DVS). Um aumento de massa reversível de cerca de 1,08 % foi observado. Após DVS, XRPD confirmou que a forma cristalina estava retida (consulte a Figura 19). Exemplo 5

[0103] Preparação de Forma Polimérica A do sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico. (Forma A Polimórfica de Fosfato) Uma solução de 0,5 M de ácido fosfórico em acetonitrila (44 ml, 22 mmol, 1,1 Eq) foi adicionada à 2’,6-difluoro-5’- [3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila (8,0 g, 20 mmol, 1,0 Eq) em acetonitrila (200 ml) e agitada a cerca de 50 °C por cerca de 4 horas. A mistura resultante foi resfriada lentamente à temperatura ambiente durante a noite. O sólido resultante foi coletado e seco para fornecer a Forma A Polimórfica de Fosfato (9,2 g, 92 % de rendimento). Um padrão de XRPD de Forma A Polimórfica de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 1. Um termograma de DSC/TGA e um espectro de RMN de

Forma A Polimórfica de Fosfato de TPA023B são ilustrados nas Figuras 2A e 2B, respectivamente. O termograma adicional de DSC/TGA de Forma A Polimórfica de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 2C. As amostras de Forma A Polimórfica de Fosfato para as Figuras 1, 2A, e 2B são tomadas a partir do mesmo lote; a amostra para a Figura 2C é tomada a partir de um lote diferente. Exemplo 6 Preparação de Padrão B Polimórfico do sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico. (Padrão B Polimórfico de Fosfato)

[0104] O sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico (20,9 mg, 0,041 mmol) foi agitado por cerca de 3 dias em metanol (0,2 ml) a cerca de 20 °C a 25°C. O sólido resultante foi separado por centrífuga (5 min a 14000 rpm) e eco durante a noite em um forno a vácuo aquecido a cerca de 30 °C para fornecer o Padrão B Polimórfico de Fosfato. Padrão B de Fosfato de TPA023B compreende provavelmente uma mistura de Forma A de Fosfato e Forma G de Fosfato.

[0105] Um padrão de XRPD de Padrão B Polimórfico de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 3. Um termograma de DSC/TGA de Padrão B Polimórfico de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 4. Como mostrado na Figura 4, o traço de DSC mostrou dois picos endotérmicos com temperaturas de início de 189 °C (10,49 J/g) e 201 °C (76,46 J/g). O resultado de TGA mostrou que a forma original exibe uma perda de peso de três etapas de 3,428 % de 30 °C a 120 °C, que poderia ser atribuída à remoção de solvente residual. Exemplo 7 Preparação de Forma Polimérica C de Base Livre.

[0106] O sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico (100 mg, 0,204 mmol) foi transferido em um frasco contendo metanol (cerca de 1,0 ml). A mistura foi aquecida a cerca de 60 °C, agitada por cerca de 4 horas e, então, resfriada a 20 °C a 25°C. Esse ciclo de aquecimento e resfriamento foi repetido duas vezes mais. O sólido resultante foi coletado por centrifugação e seco a cerca de 30 °C em um forno a vácuo para fornecer a Forma C de Base Livre.

[0107] Um padrão de XRPD de Forma C Polimórfica de Base Livre de TPA023B é ilustrado na Figura 5. Um termograma de DSC/TGA de Forma C Polimórfica de Base Livre de TPA023B é ilustrado na Figura 6. Como mostrado na Figura 6, o traço de DSC mostrou um pico endotérmico com uma temperatura de início de 195 °C (96,04 J/g). Seu traço de TGA mostrou que uma perda de peso de três etapas de 0,7862 % de 30 °C a 120 °C, que poderia ser atribuída à remoção de solvente residual. Exemplo 8 Preparação de Padrão E Polimórfico do sal ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico. (Padrão E Polimórfico de Fosfato)

[0108] A água (cerca de 1,0 ml) foi adicionada em gotas a um frasco contendo 0,2 ml de uma solução estoque de

100 mg/ml do sal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1- metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila com ácido fosfórico (150 mg, 0,307 mmol) em sulfóxido de dimetila até o precipitado ser formado. O precipitado foi coletado por centrífuga e seco durante a noite em um forno a vácuo a ~30 ºC para fornecer o Padrão E Polimórfico de Fosfato. Um padrão de XRPD de Padrão E Polimórfico de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 7. Um termograma de DSC/TGA de Padrão E Polimórfico de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 8. Como mostrado na Figura 8, o padrão de DSC mostrou dois picos endotérmicos com temperaturas de início de 185 °C (63,40 J/g) e 196 °C (19,60 J/g). Acredita-se que o fosfato de TPA023B Padrão E compreende provavelmente uma mistura que compreende Forma A de Fosfato e uma outra forma. Exemplo 9 Preparação de Forma Polimérica A do sal de 2’,6-difluoro-5’- [3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila com ácido 4- metilbenzenossulfônico. (Forma A Polimórfica de Tosilato)

[0109] 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila (100 mg, 0,256 mmol) e tolueno (1,5 ml) foram aquecidos a 110 ºC e agitados vigorosamente por 15 min. A mistura foi resfriada a 95 ºC e 1,4-dioxano (0,8 ml) foi adicionado lentamente. Uma solução de 0,5 M de ácido 4- metilbenzenossulfônico em 1,4-dioxano (0,05 ml, 0,1 equivalentes) foi adicionada, seguido de ~1 mg de material semente. O ácido 4-metilbenzenossulfônico a 0,5 M adicional em solução de 1,4-dioxano (0,49 ml, 0,95 Eq) foi adicionado por 30 min, e a mistura resultante foi agitada a 95 ºC por 30 min. Permitiu-se então que a mistura resfriasse à temperatura ambiente e os sólidos foram coletados por centrifugação (1000 rpm por 5 minutos). O sólido isolado foi lavado com n-heptano e seco em um forno a vácuo a ~30 ºC por 4 horas para fornecer Forma A Polimórfica de Tosilato. Um padrão de XRPD de Forma A de tosilato de TPA023B é fornecido na Figura 17A, e um espectro de RMN de tosilato de TPA023B é fornecido na Figura 17B. O tosilato de TPA023B exibe birrefringência sob luz polarizada. Exemplo 10 Preparação de Forma Polimérica A de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila. (Forma A Polimórfica de Base Livre)

[0110] A 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila (25 mg, 0,064 mmol) foi adicionada a um frasco que contém acetonitrila (0,5 ml). A mistura foi misturada a cerca de 20°C a 25 °C por cerca de 4 horas, então, aquecida a cerca de 50 °C durante a noite. Permitiu-se que a pasta aquosa resfriasse à temperatura ambiente. Os sólidos resultantes foram isolados por centrifugação a cerca de 14000 rpm por 5 minutos e secos em um forno a vácuo a ~35 °C para fornecer Forma A Polimórfica de Base Livre. Um padrão de XRPD de Forma A Polimórfica de Base Livre de TPA023B é fornecido na Figura

9. Um termograma de DSC/TGA e um espectro de RMN de Forma A Polimórfica de Base Livre de TPA023B são fornecidos nas Figuras 10A e 10B, respectivamente.

Exemplo 11 Preparação de Forma Polimérica B de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila. (Forma B Polimórfica de Base Livre)

[0111] A 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila (25 mg, 0,064 mmol) foi adicionada a um frasco contendo etanol (0,5 ml). A mistura foi misturada a cerca de 20 °C a 25 °C por cerca de 4 horas, então, aquecida a ~50 °C durante a noite. Se a mistura final for uma solução clara, a solução seria evaporada pelo forno de secagem a vácuo a ~35 °C e o sólido resultante foi verificado por XRPD. O sólido resultante foi isolado por centrifugação a cerca de 14.000 rpm por ~5 minutos e seco por um forno a vácuo a ~35 °C para fornecer a Forma B Polimórfica de Base Livre. A análise preliminar que sugere isso consiste em um solvato de etanol polimorfo, que expurga Pd e é um intermediário principal. Exemplo 12 Preparação de Forma Polimérica C de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila. (Forma C Polimórfica de Base Livre)

[0112] A 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila (25 mg, 0,064 mmol) foi adicionada a um frasco que contém diclorometano (0,5 ml) e o frasco foi vedado. A mistura foi agitada a cerca de 20°C a ~25 °C por cerca de 4 horas, então, aquecida a ~50 °C durante a noite. Permitiu-se que a pasta aquosa resultante resfriasse à temperatura ambiente, e os sólidos resultantes foram isolados por centrifugação a ~14000 rpm por ~5 minutos e ecos por um forno a vácuo a ~35 °C para fornecer Forma C Polimórfica de Base Livre. Exemplo 13 Preparação de Padrão D Polimórfico de 2’,6-difluoro-5’-[3- (1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila. (Padrão D Polimórfico de Base Livre)

[0113] A 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)- imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila (25 mg, 0,064 mmol) foi adicionada a um frasco que contém 1,4-dioxano (0,5 ml) e o frasco foi vedado. A mistura foi agitada a cerca de 20°C a 25 °C por ~4 horas, então, aquecida a ~50 °C durante a noite. A solução resultante foi resfriada a cerca de 20°C a 25 °C, e evaporada até secura em um forno a vácuo a ~35 °C para fornecer Padrão D Polimórfico de Base Livre. Padrão D de Base Livre compreende provavelmente uma mistura que compreende a Forma A de Base Livre e uma nova forma que pode ser um solvato de dioxano. Exemplo 14 Experimento de Pasta Aquosa Competitivo.

[0114] A determinação de qual forma polimórfica é mais termodinamicamente estável pode ser experimentalmente determinada por métodos convencionais conhecidos na técnica. Por exemplo, um experimento de pasta aquosa competitivo em que uma mistura 1:1 de formas polimórficas é agitada por um período de tempo em um solvente em que ambas as formas polimórficas são parcialmente solúveis pode ser conduzidas. É aceito pelos versados na técnica que se a mistura 1:1 se converter completamente para uma forma polimórfica, essa forma que resulta é a mais termodinamicamente estável das duas, enquanto a outra forma é metaestável. Exemplo 15 Solubilidade de Forma A Polimórfica de Base Livre e Forma A Polimórfica de Fosfato

[0115] Cerca de 2 mg de artigo de teste foram adicionados a um frasco de 1,5 ml que continha ~1,0 ml de um meio listado na Tabela 7 e Tabela 8, que foi, então, vedado. As misturas foram agitadas a ~20-25 °C por ~24 horas. Após isso, a mistura foi filtrada pela membrana de filtro de 0,45 µm e, então, o sobrenadante foi analisado por HPLC. Os resultados foram mostrados na Tabela 7 e na Tabela 8. Os resultados indicaram que a Forma A Polimórfica de Fosfato tinha solubilidade maior no fluido gástrico simulado (SGF), fluido intestinal simulado em estado de jejum (FaSSIF) e fluido intestinal simulado em estado alimentado (FeSSIF) que a Forma A Polimórfica de Base Livre. Tabela 7 Resultado de teste de solubilidade de Forma A Polimórfica de Base Livre Conc. Conc. Alvo pH Valor de pH de Meio Medida (mg/ml) inicial sobrenadante (µg/ml) Água purificada 0,14 7,02 8,73 pH = 1,2 Tampão de Ácido 9,77 1,17 1,12 Clorídrico (50 mM) citrato de pH 3,0 2 < LOQ 3,05 3,00 tampão (100 mM) citrato de pH 4,5 < LOQ 4,44 4,45 tampão (100 mM) PBS com pH 7,4 < LOQ 7,40 7,42 (50 mM)

Conc.

Alvo pH Valor de pH de Meio Medida (mg/ml) inicial sobrenadante (µg/ml) USP com pH 9,0 < LOQ 8,94 8,98 Tampão (50 mM) SGF 1,38 1,80 1,86 FaSSIF 2,11 6,51 6,50 FeSSIF 9,63 5,00 5,02

Tabela 8 Resultados de Teste de Solubilidade para Forma A Polimórfica de Fosfato Valor de pH Conc.

Alvo Conc.

Medida pH Meio de (mg/ml) (µg/ml) inicial sobrenadante Água purificada 0,40 7,02 2,62 Ácido Clorídrico com pH 1,2 22,88 1,17 0,99 Tampão (50 mM) tampão de citrato de pH 3,0 0,16 3,05 2,96 (100 mM) tampão de citrato de pH 4,5 2 < LOQ 4,44 4,41 (100 mM) PBS com pH 7,4 (50 mM) < LOQ 7,40 7,09 Tampão de USP com pH 9,0 < LOQ 8,94 8,46 (50 mM) SGF 3,85 1,80 1,67 FaSSIF 7,14 6,51 6,09 FeSSIF 50,68 5,00 4,94

LOQ: 0,1 µg/ml

Exemplo 16 Taxa de Dissolução Intrínseca de Forma A Polimórfica de Base Livre e Forma A Polimórfica de Fosfato

[0116] Cerca de 100 mg de Forma A Polimórfica de Base Livre ou Forma A Polimórfica de Fosfato foram pesados no aparelho de dissolução intrínseca e a amostra comprimida por 1 minuto com uma força de compressão de ~4MPa para forma um pélete compacto dentro da matriz de aço inoxidável. Todo o pó solto foi removido da superfície da matriz. O eixo de dissolução intrínseca foi conectado com a matriz de aço inoxidável e apertado de modo que apenas uma superfície do pélete fosse exposta (área de superfície = 0,496 cm2). O eixo no fuso foi ajustado para garantir que a superfície exposta do comprimido compacto tivesse ~3,8 cm do fundo do vaso quando rebaixado. A temperatura de água de câmara foi definida a 37 °C± 0,5 °C, a rotação de eixo a 100 rpm e os pontos de tempo de amostragem em 2, 5, 10, 15, 30, 45, 60, 120 min. SGF foi usado como meio de dissolução (900 ml). Em cada intervalo de tempo, as amostras de solução foram filtradas e o sobrenadante foi analisado por HPLC-UV.

[0117] A taxa de dissolução intrínseca de Forma A Polimórfica de Base Livre em SGF foi 5x10-5 mg.cm2.min-1 (escopo linear em 2 a 120 min). A taxa de dissolução intrínseca de Forma A Polimórfica de Fosfato em SGF foi 0,184 mg.cm-2min-1 (escopo linear em 2 a 120 min). Exemplo 17 Experimentos Farmacocinéticos com Forma A Polimórfica de Fosfato em Ratos

[0118] Para avaliar as farmacocinéticas (PK) de Forma A Polimórfica de Fosfato, as suspensões ou soluções foram dosadas por gavagem oral (0,5 % de metil celulose) ou IV (60 % de PEG400/40 % de solução salina) em ratos Sprague- dawley normais, saudáveis machos com coleta de sangue em série focada nas primeiras 48 horas de exposição.

Os ratos foram dosados com veículo ou compostos de teste em 1 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO). Aproximadamente, 0,2 ml de sangue foi coletado em cada intervalo de tempo.

Todas as amostras de sangue foram coletadas por punção de veia na jugular.

Todas as amostras de sangue foram transferidas em tubos de microcentrífuga plásticos que contêm 5 µl de EDTA-K2 como anticoagulante ou tubos de EDTA-K2 comerciais pré- refrigerados e colocados em gelo molhado até a centrifugação.

As amostras de sangue colhidas foram centrifugadas em 30 min da coleta em 7.000 rpm por 10 minutos.

Os extratos foram analisados para concentração de composto por LC/MS/MS.

Os dados foram analisados com Phoenix WinNonlin 6,3 usando os métodos de modelo não comportamental IV 201 (entrada de bolus IV) e modelo não comportamental PO 200 (entrada extravascular). Tabela 9 Resultados da Forma A Polimórfica de Fosfato Administrada por via Intravenosa Parâmetros de PK IV Médio T1/2 (h) 12,4 Vdss (L/kg) 1,49 Cl (ml/min/kg) 1,41 AUC0-último (ng.h/ml) 11260 AUC0-inf (ng.h/ml) 12097

Tabela 10 Resultados da Forma A Polimórfica de Fosfato Administrada por Via Oral Parâmetros de PK PO Médio Cmáx (ng/ml) 794

Parâmetros de PK PO Médio Tmáx (h) 7,00 T1/2 (h) 11,1 AUC0-último 14981 (ng·h/ml) AUC0-inf (ng.h/ml) 15995 AUCExtra (%) 6,25 Biodisponibilidade 66,1 (%)a Exemplo 18 Experimento Farmacocinético Canino com Forma A Polimórfica de Fosfato

[0119] Para avaliar as farmacocinéticas (PK) de Forma A Polimórfica de Fosfato, suspensões ou soluções foram dosadas por gavagem oral (0,5 % de metil celulose) ou IV (60 % de PEG400/40 % de solução salina) em cães da raça Beagle normais, saudáveis machos com coleta de sangue em série focada nas primeiras 48 horas de exposição. Os cães foram dosados com veículo ou compostos de teste em 1 mg/kg (IV) ou 2 mg/kg (PO). Aproximadamente, 0,5 ml de sangue foi coletado em cada intervalo de tempo. Todas as amostras de sangue foram coletadas a partir de uma veia periférica. O sangue foi coletado em tubos comercialmente disponíveis (Jiangsu Kangjian medical supplies co., LTD) contendo Potássio (K2) EDTA*2H2O e colocado em gelo molhado até ser processado para plasma. As amostras foram centrifugadas (3.000 x g por 10 minutos a 2 a 8 °C) em uma hora de coleta. Os extratos foram analisados para concentração de composto por LC/MS/MS. Os dados foram analisados com Phoenix WinNonlin 6,3 usando os métodos de modelo não comportamental IV 201 (entrada de bolus IV) e modelo não comportamental PO 200 (entrada extravascular). Tabela 11 Resultados da Forma A Polimórfica de Fosfato Administrada por via Intravenosa Parâmetros de PK IV Médio T1/2 (h) 12,8 Vdss (L/kg) 1,93 Cl (ml/min/kg) 2,52 AUC0-último (ng.h/ml) 7846 AUC0-inf (ng.h/ml) 9167 Tabela 12 Resultados da Forma A Polimórfica de Fosfato Administrada por Via Oral Parâmetros de PK PO Médio Cmáx (ng/ml) 649 Tmáx (h) 3,33 T1/2 (h) 12,2 AUC0-último 11725 (ng·h/ml) AUC0-inf (ng.h/ml) 13943 Biodisponibilidade 74,7 (%)

[0120] A biodisponibilidade de Forma A Polimórfica de Fosfato é 3 vezes mais alta que a biodisponibilidade anteriormente relatada de TPA023B em caninos. Isso é altamente adventício para terapêuticas destinadas ao tratamento de cães e reduz significativamente as quantidades de ingrediente farmacêutico ativo que precisam ser preparadas para a conclusão dos estudos de toxicologia de GLP. EXEMPLO 19 Preparação de Formas Polimórficas de cocristais ou sais de TPA023B

[0121] TPA023B e um ácido farmaceuticamente aceitável e/ou um cocristal ou sal de TPA023B anteriormente preparado, são combinados e agitados por um período de tempo em um ou mais solventes, com ou sem etapas de aquecimento e/ou resfriamento; e/ou são dissolvidos em um ou mais solventes com ou sem aquecimento e, então, algum ou todo o solvente (ou solventes) é removido; e/ou são dissolvidos em um ou mais solventes ou um antissolvente, ou combinação de antissolventes, ou uma mistura de solvente e antissolvente é adicionada; qualquer outro método conhecido por um versado na técnica; e combinações de qualquer um ou todos os processos acima. EXEMPLO 20 Preparação de Formas Polimórficas de Base de Livre de TPA023B

[0122] TPA023B é transformado em pasta aquosa por um período de tempo em um ou mais solventes, com ou sem aquecimento; e/ou dissolvido em um ou mais solventes com ou sem aquecimento e, então, algum ou todo o solvente (ou solventes) é removido por um método como evaporação ou destilação; e/ou dissolvido em um ou mais solventes e um antissolvente, combinação de antissolventes ou uma mistura de solvente e antissolvente é adicionada; e/ou dissolvido em um ou mais solventes com ou sem aquecimento e, então, permitindo que a solução seja resfriada ou ativamente resfriada; e/ou é aquecido na ausência de solvente; e/ou é aquecido sob pressão atmosférica ou reduzida até que sublime e seja coletado em uma superfície resfriada; e/ou é fundido e permitiu-se seu resfriamento; e/ou é exposto ao vapor d’água ou o vapor de um solvente com ou sem aquecimento; e/ou qualquer outro método conhecido por um versado na técnica; e através do uso das combinações de qualquer um ou todos os processos acima. EXEMPLO 21 Protocolos de HPLC Tabela 13 fornece um conjunto exemplificativo de parâmetros e condições usadas em HPLC. Tabela 13. Parâmetros e condições de HPLC Waters Symmetry CIS. 4,6* 150 mm 3,5- Coluna: Mícron Temperatura de 40 °C Coluna: Taxa de fluxo: 1 ml/min Detecção: 266 nm Volume de injeção: 10,0 µl Tempo de execução: 20 minutos Diluente 50/50 de ACN/H2O Fase Móvel A: 0,1 % de TFA em água Fase Móvel B: ACN Fase Móvel A Fase Móvel B Tempo (min) em % em % 0,0 80 20 Programa de gradiente 15 10 90 15,1 80 20 20 10 20 EXEMPLO 22 Teste de Pureza

[0123] Adequadamente 2 mg de compostos foram pesadas com precisão em um frasco de vidro, então, foram adicionados diluentes (ACN/água, 50/50) e sonicou-se por 2 minutos para diluir a concentração-alvo de 0,2 mg/ml. A solução foi equilibrada à temperatura ambiente e, então, a pureza dos compostos foi determinada por HPLC. EXEMPLO 23 Medição de pKa 10 mg de TPA023B foram usados para a medição de pKa. Preparação de solução:

[0124] Água de ISA (Água Ajustada de Resistência Iônica, 0,15 M de KCl): Pesar com precisão 5,591 g de KCl em um frasco volumétrico de 500 ml, dissolver a amostra com água, adicionar ao volume e misturar bem. Cossolvente de 60 % (v/v) de DMSO: Dissolver 2,795 g de cloreto de potássio em 100 ml de água destilada ou desionizada e completar até 250 ml com DMSO de grau analítico (Solução de DMSO ajustada de resistência iônica).

[0125] Cossolvente de 80 % (v/v) de MeOH: Dissolver 2,795 g de cloreto de potássio em 50 ml de água destilada ou desionizada e completar até 250 ml com MeOH de grau analítico (Solução de MeOH ajustada de resistência iônica). Determinação de pKa pelo método métrico de pH (com ou sem cossolvente):

[0126] Cerca de 1 mg de amostra foi pesado em um frasco de amostra, cerca de 1,5 ml de água de ISA ou 1,5 ml de cossolvente (80 % de MeOH ou 60 % de DMSO) foram adicionados no frasco automaticamente. A solução de amostra foi pré- acidificada para pH 2,0 com HCl a 0,5 M pelo instrumento automaticamente, então, titulada três vezes com base para obter valor de pKa de pH 2 a pH 12 e, então, extrapolada para obter o valor de aquoso. Com o uso desse método, o pKa de TPA023B foi determinado como 2,19. EXEMPLO 24 Estudo de Solubilidade Aproximado de TPA023B em Solventes Orgânicos

[0127] Cerca de 25 mg de composto (TPA023B) foi adicionado a um frasco de 2,0 ml que contém 0,5 ml de cada solvente orgânico na Tabela 14, que foi, então, vedado. As misturas foram agitadas e misturadas em 800 rpm, TA (25 °C) por 4 horas. Após isso, se o composto não tiver sido completamente dissolvido no solvente, a mistura foi, então, agitada e misturada em 800 rpm, 50 °C durante a noite. Se a mistura final for uma solução clara, a solução seria evaporada por forno de secagem a vácuo a 35 °C e o sólido resultante seria verificado por XRPD. Se a mistura final fosse pasta aquosa, a pasta aquosa seria centrifugada em 14000 rpm por 5 minutos e, então, os resíduos Seriam secos por forno de secagem a vácuo a 35 °C e verificado por XRPD.

[0128] A forma de matéria-prima de TPA023B foi nomeada como “Forma A de Base Livre” e seu padrão de XRPD correspondente como “Padrão A”. A caracterização de amostras de teste de solubilidade de TPA023B é fornecida na Tabela

15. As sobreposições de perfil de XRPD correspondentes de pasta aquosa de TPA023B em solventes são fornecidas na Figura 27 e na Figura 28.

Tabela 14. Resultados de Solubilidade Aproximada de TPA023B em Solventes Solubilidade Solubilidade Solvente (mg/ml) Solvente (mg/ml) TA 50 oC TA 50 oC

Metanol N/A <50 DMF > 50 N/A Etanol N/A <50 DMSO > 50 N/A Isopropanol N/A <50 DCM N/A <50 Acetonitrila N/A <50 Tolueno N/A <50 (ACN) Acetona N/A <50 Heptano N/A <50 MEK N/A <50 H2O N/A <50 1,4- MTBE N/A <50 < 50 > 50 Dioxano EtOH/H2O EtOAc N/A <50 N/A <50 (1/1,v/v) Acetona/H2O THF < 50 >50 N/A <50 (1/1,v/v)

Tabela 15. Caracterização de Amostras de Teste de Solubilidade de TPA023B Observação Concentração- Aparência e Resultados Solvente Visual Alvo (mg/ml) método de secagem de XRPD TA 50 oC

Pasta Centrifugação/Pó Metanol N/A Padrão A Aquosa Amarelo Pasta Centrifugação/Pó Etanol N/A Padrão b Aquosa Amarelo 50 Pasta Centrifugação/Pó Isopropanol N/A Padrão A Aquosa Amarelo Pasta Centrifugação/Pó Acetonitrila N/A Padrão A Aquosa Amarelo

Observação Concentração- Aparência e Resultados Solvente Visual Alvo (mg/ml) método de secagem de XRPD TA 50 oC Pasta Centrifugação/Pó Acetona N/A Padrão A Aquosa Amarelo Similar Pasta Centrifugação/Pó MEK N/A ao Padrão Aquosa Amarelo

A Pasta Centrifugação/Pó MTBE N/A Padrão A Aquosa Amarelo Pasta Centrifugação/Pó EtOAc N/A Padrão A Aquosa Amarelo Evaporação/Pó THF N/A Clara Padrão A amarelo Pasta Centrifugação/Pó DCM N/A Padrão c Aquosa Amarelo Evaporação/Pó DMSO Clara N/A N/A amarelo Evaporação/Pó DMF Clara N/A N/A amarelo Pasta Centrifugação/Pó Tolueno N/A Padrão A Aquosa Amarelo Pasta Centrifugação/Pó Heptano N/A Padrão A Aquosa Amarelo Pasta Centrifugação/Pó H 2O N/A Padrão A Aquosa Amarelo Evaporação/Pó 1,4-Dioxano N/A Clara Padrão d amarelo EtOH/H2O Pasta Centrifugação/Pó N/A Padrão A (1/1,v/v) Aquosa Amarelo Acetona/H2O Pasta Centrifugação/Pó N/A Padrão A (1/1,v/v) Aquosa Amarelo EXEMPLO 25

[0129] Estudo de Solubilidade Aproximado de Fosfato de TPA023B2 mg aproximado de Forma A de Fosfato de TPA023B foram pesadas em cada frasco de 1,5 ml e, então, o solvente foi adicionado em gotas sob agitação até que nenhuma partícula pudesse ser visualmente observada. A quantidade total de solvente foi registrada para calcular a solubilidade aproximada nesses solventes. Os resultados de solubilidade são mostrados na Tabela 16. O fosfato de TPA023B mostrou a solubilidade relativamente alta em DMF e DMSO. Tabela 16. Resultados de Solubilidade Aproximada de Fosfato de TPA023B em Solventes Solubilidade Solubilidade Solvente (mg/ml) Solvente (mg/ml) TA 50 oC TA 50 oC Metanol 8-10 10-50 DMF >100 N/A Etanol <8 10-50 DMSO >100 N/A Isopropanol <8 10-50 DCM 8-10 10-50 Acetonitrila <2 2-10 Tolueno <2 <2 (ACN) Acetona 6-10 <10 Heptano <2 <2 MEK 2-4 <10 H2O <2 <2 1,4- MTBE <2 <2 20-25 20-25 Dioxano EtOH/H2O EtOAc <2 <2 <2 <2 (1/1,v/v) Acetona/H2O THF 20-50 <50 <2 2-10 (1/1,v/v) EXEMPLO 26

[0130] Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B pelo Método de Pasta Aquosa O fosfato de TPA023B (cerca de 20 mg) foi adicionado em vários solventes apropriados, respectivamente. A suspensão foi agitada a 500 rpm por 3 dias à TA. Os resíduos do composto

(fosfato de TPA023B) foram separados por centrífuga (5 min a 14000 rpm) e adicionalmente secos durante a noite no forno a vácuo a 30 °C.

O sólido seco foi analisado por XRPD.

Se XRPD foi carregado, os sólidos secos foram, então, analisados por PLM, DSC e TGA.

A Tabela 17 ilustra os resultados dos métodos de triagem de pasta aquosa usando solventes selecionados.

Por exemplo, quando a forma de fosfato de TPA023B é nomeada como “Forma A”, então, seu padrão de XRPD correspondente é designado como “Padrão A”. Tabela 17. Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B pelo Método de Pasta Aquosa peso de Volume de padrão Solvente TPA023B_fosfato Solvente Aparência de XRPD (mg) (µl) Pó Padrão Metanol 20,88 200 amarelo B Pó Padrão Etanol 20,25 200 amarelo A Pó Padrão Isopropanol 20,49 200 amarelo A Pó Padrão Acetona 20,10 200 amarelo A Pó Padrão EtOAc 19,98 200 amarelo A Pó Padrão MEK 20,40 200 amarelo A Pó Padrão ACN 20,70 200 amarelo A peso de Volume de padrão Solvente TPA023B_fosfato Solvente Aparência de XRPD (mg) (µl) Éter metil Pó Padrão terc-butílico 19,95 200 amarelo A (MTBE) EtOH/H2O Pó Padrão 20,57 200 (1/1,v/v) amarelo B Acetona/H2O Pó Padrão 20,45 200 (1/1,v/v) amarelo A EXEMPLO 27

[0131] Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B pelo Método de Aquecimento-Resfriamento O fosfato de TPA023B (cerca de 20 mg) foi pesado e transferido em um frasco contendo de 200 µl de cada solvente selecionado. A suspensão foi agitada a 700 rpm por 4 horas A 60 ºC, e permitiu-se que a suspensão resfriasse à temperatura ambiente. Esse ciclo foi repetido duas vezes. Quaisquer sólidos resultantes foram coletados por centrifugação e secos em um forno a vácuo a 30 ºC. As amostras foram analisadas por XRPD. Se o padrão de XRPD diferisse, as amostras foram analisadas por PLM, DSC e TGA. Além do Padrão A de Fosfato de TPA023B, o Padrão C de Base Livre e o Padrão D de Fosfato foram observados, como mostrado na Tabela 18 e Figura 30.

[0132] Um termograma de DSC/TGA de Padrão D Polimórfico de Fosfato de TPA023B é ilustrado na Figura 31. Como mostrado na Figura 31, o traço de DSC mostrou um único pico endotérmico com uma temperatura de início de 199 °C (95,92 J/g) e o resultado de TGA mostrou que a forma original exibe uma perda de peso de três etapas de 1,489 % de 30 °C a 150 °C, que poderia ser atribuída à remoção de solvente residual.

Tabela 18. Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B pelo Método de Aquecimento-Resfriamento peso de Volume de Solvente TPA023B_fosfato Solvente Aparência padrão de XRPD (mg) (µl) Pó Forma C de Base Metanol 20,08 200 amarelo Livre Pó Padrão A de Etanol 20,03 200 amarelo Fosfato Padrão D *(uma mistura que Pó compreende Isopropanol 20,71 200 amarelo Forma C de Base Livre e Forma A de Fosfato) Pó Padrão A de THF 20,77 200 amarelo Fosfato Pó Padrão A de 1,4-Dioxano 20,00 200 amarelo Fosfato Pó Padrão A de DCM 20,00 200 amarelo Fosfato Pó Padrão A de ACN 20,20 200 amarelo Fosfato Padrão D de Fosfato (uma mistura que Acetona/H2O Pó 20,40 200 compreende (1/1,v/v) amarelo Forma C de Base Livre e Forma A de Fosfato) * Forma C de Base Livre é obtida em um método de aumento,

consulte o exemplo 29.

EXEMPLO 28

[0133] Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B pelo Método Antissolvente O fosfato de TPA023B (cerca de 150 mg) foi dissolvido em 1,5 ml de DMSO ou DMF para preparar soluções estoque (100 mg/ml). Antissolvente foi adicionado até ocorrer a precipitação ou a quantidade de antissolvente foi adicionada até alcançar 5X a quantidade de solvente. O precipitado foi coletado pela centrífuga e eco durante a noite em um forno a vácuo a 30 ºC. As amostras obtidas foram analisadas por XRPD. Se o padrão de XRPD alterou, os sólidos secos foram analisados por PLM, DSC e TGA. Como mostrado na Tabela 19 e na Figura 32, a Forma C de Base Livre de TPA023B e Padrão E de fosfato de TPA023B (uma mistura que compreende Forma A de Fosfato) foram observados. Tabela 19. Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B pelo Método Antissolvente Volume padrão de Solução Estoque Antissolvente Antissolvente Observação

XRPD (ml) ACN 1,0 Solução clara N/A Precipitado 100 mg/ml de após fosfato de armazenado em Forma C de TPA023B em DMF Etanol 1,0 5 ºC Base Livre (200 µl de congelador solução estoque durante a para cada noite antissolvente) precipitado Forma C de Isopropanol 1,0 imediatamente Base Livre Acetona 1,0 Solução clara N/A

Volume padrão de Solução Estoque Antissolvente Antissolvente Observação

XRPD (ml) Padrão E (uma mistura Precipitado que Água 1,0 imediatamente compreende Forma A de Fosfato) EtOAc 1,0 Solução clara N/A ACN 1,5 Solução clara N/A Padrão D Precipitado (uma mistura após que armazenado em compreende Etanol 1,5 5 ºC Forma C de 100 mg/ml de congelador Base Livre e fosfato de durante a Forma A de TPA023B em DMSO noite Fosfato) (300 µl de Isopropanol 1,5 Solução clara N/A solução estoque Acetona 1,5 Solução clara N/A para cada Padrão E antissolvente) (uma mistura precipitado que Água 1,5 imediatamente compreende Forma A de Fosfato) EtOAc 1,5 Solução clara N/A EXEMPLO 29

[0134] Aumento de Triagem Polimórfica de Fosfato de TPA023B por Método de Aquecimento-Resfriamento O fosfato de TPA023B (cerca de 100 mg) foi usado em uma repetição ampliada dos experimentos no Exemplo 27 com solventes metanol e isopropanol, respectivamente. Os sólidos obtidos usando metanol exibiram um padrão de XRPD de Forma C de Base Livre, o mesmo padrão como mostrado no exemplo 27.

Os sólidos obtidos usando isopropanol (IPA) também exibiram um padrão de XRPD de Forma C de Base Livre no aumento de escala. Os padrões de XRPD dos sólidos obtidos são ilustrados na Figura 33. O rendimento dos experimentos de aumento de escala é mostrado na Tabela 20.

[0135] Como mostrado na Figura 34, o termograma de DSC/TGA do produto produzido em IPA pelo método de aquecimento- resfriamento mostrou um pico endotérmico com uma temperatura de início de 188 °C (112,9 J/g) por DSC. Seu traço de TGA mostrou uma perda de peso de três etapas de 0,32 % de 30 °C a 120 °C, que poderia ser atribuída à remoção de solvente residual. Tabela 20. Rendimento de aumento de escala de fosfato de TPA023B com Método de aquecimento- resfriamento Volume Quantidade Rendimento peso de de de produto (%) TPA023B_fosfato Solvente Solvente (mg) (mg) (ml) 100,39 MeOH 1,0 62,07 61,83 100,53 IPA 1,0 73,32 72,93

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Sal cristalino ou cocristal de 2’,6-difluoro- 5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ter pelo menos uma das seguintes propriedades: (a) um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 19, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (b) um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (c) um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (d) um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1; (e) um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) substancialmente igual ao mostrado na FIG. 2A; (f) um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 205 °C; (g) estável por pelo menos uma semana a cerca de 40 °C; e (h) estável por pelo menos uma semana a cerca de 25 °C.

2. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 19, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

3. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 1, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

4. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

5. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos seis valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

6. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

7. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na FIG. 2A.

8. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um termograma de DSC com um pico endotérmico a cerca de 205 °C.

9. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ser estável por pelo menos um mês a cerca de 40 °C.

10. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ser estável por pelo menos um mês a cerca de 25 °C.

11. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer substancialmente o mesmo padrão de XRPD pós-armazenamento a 40 °C e 75 % de UR por pelo menos uma semana.

12. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ser substancialmente o mesmo padrão de XRPD pós-armazenamento a 40 °C e 75 % de UR por pelo menos duas semanas.

13. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ser um sal.

14. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 1, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ser um cocristal.

15. Polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila, de Forma C, caracterizado por fornecer um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 12,3, 12,6, 13,5, 14,8, 15,9, 16,3, 16,4, 17,3, 17,8, 19,3, 20,4, 21,5, 21,7, 22,7, 23,4, 24,4, 24,7, 25,0, 26,1, 26,6, 27,0, 27,2, 27,5, 28,4, 28,7, 29,0, 29,6, 30,2, e 32,3 ± 0,2-graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

16. Polimorfo cristalino, de acordo com a reivindicação 15, sendo o polimorfo cristalino caracterizado por exibir um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 5,4, 10,8, 12,3, 12,6, 13,5,

14,8,16,2,17,3, 19,3, 20,4, 21,7, 22,7, 23,4, 24,4, 25,0, 27,2, 29,6, e 32,2 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

17. Polimorfo cristalino, de acordo com a reivindicação 15 ou 16, sendo o polimorfo cristalino caracterizado por ser um padrão de XRPD substancialmente igual a um padrão de XRPD identificado como Forma C na FIG. 12.

18. Polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 17, sendo o polimorfo cristalino caracterizado por ter um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende um pico endotérmico a cerca de 210 °C.

19. Polimorfo cristalino, de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 18, sendo o polimorfo cristalino caracterizado por ter um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na FIG. 13.

20. Polimorfo cristalino de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1- hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila, de Forma B, caracterizado por fornecer um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 7,4, 7,7, 10,0, 13,2, 17,2, 20,4, e 29,9 ± 0,2 graus, 2- teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela

1.

21. Polimorfo cristalino, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado por fornecer um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na Figura 11.

22. Polimorfo cristalino, de acordo com a reivindicação 20 ou 21, sendo o polimorfo cristalino caracterizado por ser um solvato de etanol.

23. Sal cristalino ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3- (1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7- il]bifenil-2-carbonitrila com ácido toluenossulfônico caracterizado por fornecer um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em cerca de: 7,0, 12,4, 12,6, 13,0, 14,1, 15,4, 15,7, 16,3, 17,5, 18,3, 19,0, 21,0, 22,3, 23,0, e 24,9 ±0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

24. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado por fornecer um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na Figura 17.

25. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com a reivindicação 23 ou 24, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por ser um hidrato ou solvato.

26. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um termograma de calorimetria de varredura diferencial (DSC) que compreende um pico endotérmico a cerca de 170 °C.

27. Sal cristalino ou cocristal, de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 26, sendo o sal cristalino ou cocristal caracterizado por fornecer um termograma de DSC substancialmente igual ao mostrado na Figura 18.

28. Composição terapêutica ou profilática caracterizada por compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1-27.

29. Método de tratamento de uma condição ou um transtorno em um indivíduo em necessidade do mesmo, sendo o método caracterizado por compreender administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto conforme definido em qualquer das reivindicações 1-27, ou uma composição conforme definida na reivindicação 28, ao dito indivíduo.

30. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é associada ao receptor GABAA α2/α3.

31. Método, de acordo com a reivindicação 29, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é selecionada a partir de: dor, ansiedade, epilepsias, espasmos musculares, prurido, coceira, déficit cognitivo, dependência de álcool, dependência de drogas, esquizofrenia, depressão, autismo, síndrome do pânico e transtorno de ansiedade generalizada.

32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é dor.

33. Método, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dor é Fibromialgia, Dor inflamatória, Dor neuropática, Neuropatia Diabética Periférica, Dor induzida por quimioterapia, Neuropatia associada a HIV, Neuralgia pós-herpética, Dor musculoesquelética, Artrite reumatoide, Osteoartrite, Dor pós-operatória, Dor de queimadura, Dor de queimadura solar ou Dor do membro fantasma.

34. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é coceira.

35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizado pelo fato de que a coceira é Coceira Crônica, Coceira neurogênica, Prurido urêmico, Neurodermatite, Notalgia Parestésica, Dermatite Atópica, Prurigo Nodularis, Psoríase, Coceira psicogênica ou Coceira aquagênica.

36. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é epilepsia.

37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que a epilepsia é Epilepsia focal, Epilepsia generalizada, Síndrome de Dravet, Ausência epiléptica na infância (CEA), Ausência epiléptica juvenil, Epilepsia mioclônica juvenil (JME), Síndrome de West, Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS), Síndrome do Girassol, Estado de mal epiléptico, Convulsões induzidas por sistema nervoso, Tremores por abstinência de álcool, Lesão Cerebral Traumática, Complexo de Esclerose Tuberosa, Síndrome de Doose, Síndrome de Rasmussen, Encefalopatia mioclônica precoce, Convulsões parciais migratórias malignas da infância, Epilepsia com aumento contínuo e ondas durante o sono de ondas lentas, síndrome de Landau-Kleffner, Epilepsia benigna com pontas centrotemporais, Convulsões infantis neonatais familiares benignas, Síndrome de epilepsia focal com displasia cortical, Epilepsia generalizada com convulsão febril plus (GEFS+), Epilepsia atônica mioclônica, Convulsões parciais migratórias malignas da infância, Síndrome de Ohtahara (também conhecida como encefalopatia epiléptica infantil precoce), ou Epilepsia parcial e convulsões febris plus.

38. Método, de acordo com a reivindicação 31,

caracterizado pelo fato de que a condição ou transtorno é autismo.

39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o autismo é um autismo resultante de mutação SCN2a, síndrome do X frágil, ou autismo relacionado à disfunção de canal de íon.

40. Método para preparar um sal cristalino ou cocristal de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi-1-metiletil)-imidazo[1,2- b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2-carbonitrila com ácido fosfórico, sendo o método caracterizado por compreender cristalizar fosfato de 2’,6-difluoro-5’-[3-(1-hidroxi- 1-metiletil)-imidazo[1,2-b][1,2,4]triazin-7-il]bifenil-2- carbonitrila a partir de uma solução que compreende um ou mais dentre: acetato de etila, metil etil cetona, 2-metil butanona, sulfóxido de dimetila, dimetilformamida, dimetil acetamida, acetona, água, tetra-hidrofurano (THF), 2-metil- THF, acetato de isopropila (IPAC), acetonitrila e diclorometano, em que o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de difração de raios X de pó (XRPD) que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 10,2, 12,7, 13,3, 14,5, 16,0, 17,1, 17,4, 17,9, 18,5, 19,1, 19,7, 20,3, 20,9, 21,5, 22,6, 23,7, 26,2, 26,7, 26,9, 27,5, 28,4, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

41. Método, de acordo com a reivindicação 40, caracterizado pelo fato de que o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD que tem localizações de pico características de pelo menos três valores selecionados a partir do grupo que consiste em: cerca de 6,4, 7,5, 12,7, 13,3, 17,1, 17,4, 18,5, 19,1, 19,7, 26,7, 30,2, e 32,1 ± 0,2 graus, 2-teta, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.

42. Método, de acordo com a reivindicação 40 ou 41, caracterizado pelo fato de que o sal cristalino ou cocristal fornece um padrão de XRPD substancialmente igual ao mostrado na FIG. 19, quando medido usando os parâmetros descritos na Tabela 1.