BR112020011625A2 - formas sólidas de canabidiol e usos das mesmas - Google Patents

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R. Martin Emanuele
Tanise Shattock-Gordon
Tabitha Williford
Mark Andres
Patricia Andres
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Abstract

A presente invenção se refere a cocristais de canabidiol e um coformador que contém anéis de 5 a 6 membros constituídos por átomos de carbono e nitrogênio, em que os anéis de 5 a 6 membros podem ser insaturados ou saturados e os anéis contêm de 1 a 2 átomos de nitrogênio. Cocristais de canabidiol e um coformador selecionado a partir de L-prolina, D-prolina, tetrametilpirazina e 4,4?-dipiridila também são divulgados no presente documento.

Description

“FORMAS SÓLIDAS DE CANABIDIOL E USOS DAS MESMAS” PEDIDOS RELACIONADOS
[0001] Este pedido de patente reivindica o benefício de prioridade para o pedido nº de série U.S. 62/597.307, depositado em 11 de dezembro de 2017.
CAMPO DA INVENÇÃO
[0002] A presente divulgação é no campo de cannabis medicinal. Em particular, a divulgação se refere a formas sólidas de canabidiol, métodos para fabricar essas formas sólidas, composições farmacêuticas dessas formas sólidas e usos das mesmas para vários tratamentos médicos.
ANTECEDENTES DA DIVULGAÇÃO
[0003] O canabidiol (CBD) é um composto identificado a partir da cannabis que é farmaceuticamente ativo. É um fitocanabinoide e é responsável por até 40% de um extrato de cannabis. (Borgelt LM, et al., (2013), Pharmacotherapy, 33(2):195–209; Aizpurua-Olaizola, Oier, et al., (2016), Journal of Natural Products, 79(2):324–331; Campos AC, et al., (2012), Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 367(1607):3364–78). O CBD também é encontrado e isolado a partir de outras plantas, tal como, por exemplo, cânhamo. O CBD também pode ser produzido e isolado por outros métodos de produção, incluindo a fabricação de leveduras (consultar WO2016/010827). O CBD é atualmente usado clinicamente em combinação com (-)-trans-Δ9-tetra-hidrocanabinol (Δ9- THC) para o tratamento de sintomas neuropáticos associados à esclerose múltipla (Morales et al, (2017) Front. Pharmacol. 8:1 a 18). O CBD também está sendo investigado como um agente único para uso como neuroprotetor, tratamento de eventos de hipóxia-isquemia, dependência e usos como um agente ansiolítico, antipsicótico, analgésico, anti-inflamatório, antiasmático, antiepilético e anticâncer (Fasinu et al., (2016) Pharmacotherapy 36(7):781 a 796; Fanelli et al., (2017) J. Pain Res. 10:1.217 a 1.224; Morales et al., (2017)
Front. Pharmacol. 8:1 a 18; e Devinsky et al., (2017) N Engl J Med 376(21): 2011 a 2020).
[0004] Os cocristais são complexos moleculares cristalinos de dois ou mais compostos não voláteis ligados entre si em uma rede cristalina por interações não iônicas. Cocristais farmacêuticos são cocristais de um composto terapêutico, por exemplo, um ingrediente farmacêutico ativo (API) e um ou mais compostos não voláteis (denominados no presente documento como coformador). Um coformador em um cocristal farmacêutico é tipicamente uma molécula farmaceuticamente aceitável não tóxica, como, por exemplo, aditivos alimentares, conservantes, excipientes farmacêuticos ou outros APIs. Um cocristal de um API é uma composição química distinta do API e do coformador, e geralmente possui propriedades cristalográficas e espectroscópicas distintas quando comparadas às do API e do coformador (ou coformadores) individualmente. As propriedades cristalográficas e espectroscópicas de formas cristalinas são tipicamente medidas por difração de raios X em pó (XRPD) e cristalografia por raios X de cristal único, entre outras técnicas. Os cocristais também exibem constantemente comportamento térmico distinto. O comportamento térmico é medido no laboratório por tais técnicas como ponto de fusão capilar, análise termogravimétrica (TGA) e calorimetria de varredura diferencial (DSC). Como formas cristalinas, os cocristais podem possuir propriedades mais favoráveis de estado sólido, físicas, químicas, farmacêuticas e/ou farmacológicas, ou podem ser mais fáceis de processar do que as formas ou formulações conhecidas do API. Por exemplo, um cocristal pode ter propriedades diferentes de dissolução e/ou solubilidade do que o API e, portanto, pode ser mais eficaz na entrega terapêutica. Um cocristal também pode afetar outros parâmetros farmacêuticos, tais como estabilidade de armazenamento, capacidade de compressão e densidade (útil na formulação e na fabricação de produtos), permeabilidade e caráter hidrofílico ou lipofílico. Novas composições farmacêuticas que compreendem um cocristal de um dado
API, portanto, podem ter propriedades atrativas ou superiores em comparação com seu estado natural ou formulações de fármacos existentes.
SUMÁRIO DA DIVULGAÇÃO
[0005] Em um aspecto, a divulgação se refere a uma forma sólida que compreende o canabidiol e o coformador L-prolina.
[0006] Em outra modalidade, a forma sólida de L- prolina de canabidiol tem uma razão molar de canabidiol para L-prolina de cerca de 1:1.
[0007] Em outra modalidade, a forma sólida de L- prolina de canabidiol é cristalina.
[0008] Em outra modalidade, a forma sólida de L- prolina de canabidiol é um cocristal.
[0009] Em outra modalidade, o cocristal de L-prolina de canabidiol é anidro.
[0010] Em outra modalidade, o cocristal de L-prolina de canabidiol é a Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0011] Em outra modalidade, a Forma A de L-prolina de canabidiol e tem um padrão de difração de raios X (XRPD) que compreende um ou mais picos em 5,3, 5,8, 9,4, 10,7, 11,1, 11,4, 11,7, 12,3, 15,4, 15,8, 16,4, 17,3, 18,7, 19,2, 19,4, 20,0, 20,8, 21,3, 23,1 e 24,5 graus 2θ ± 0,2.
[0012] Em outra modalidade, a Forma A de L-prolina de canabidiol tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 2.
[0013] Em outra modalidade, a Forma A de L-prolina de canabidiol A tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 146,4 °C ou um pico máximo de cerca de 147,8 °C.
[0014] Em outra modalidade, a Forma A de L-prolina de canabidiol tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 3.
[0015] Outra modalidade da divulgação inclui composições farmacêuticas que compreendem as formas sólidas acima mencionadas de L-prolina de canabidiol.
[0016] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas das formas sólidas de L-prolina de canabidiol compreendem ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0017] Outro aspecto da divulgação inclui uma forma sólida que compreende canabidiol e o coformador D-prolina.
[0018] Em uma modalidade desse aspecto, a forma sólida de canabidiol e o coformador D-prolina tem uma razão molar de canabidiol para D-prolina de cerca de 1:1.
[0019] Em outra modalidade, a forma sólida de D- prolina de canabidiol é cristalina.
[0020] Em outra modalidade, a forma sólida de D- prolina de canabidiol é um cocristal.
[0021] Em outra modalidade, a forma de cocristal de D-prolina de canabidiol é uma Forma A de cocristal de D-prolina de canabidiol.
[0022] Em outra modalidade, o cocristal é anidro.
[0023] Em outra modalidade, a Forma A de D-prolina de canabidiol tem um padrão de difração de raios X que compreende um ou mais picos em 5,2, 5,8, 9,4, 10,6, 11,2, 11,5, 12,4, 12,7, 15,3, 15,7, 16,4, 17,4, 18,7, 19,2, 19,4, 20,2, 20,7, 21,2, 23,3, 24,0, 24,6, 25,6 e 26,2 graus 2θ ± 0,2.
[0024] Em outra modalidade, a Forma A de D-prolina de canabidiol tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 7.
[0025] Em outra modalidade, a Forma A de D-prolina de canabidiol tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 154,3 °C ou um pico máximo a cerca de 155,5 °C.
[0026] Em outra modalidade, a Forma A de D-prolina de canabidiol tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 8.
[0027] Outra modalidade da divulgação inclui composições farmacêuticas que compreendem as formas sólidas acima mencionadas de D-prolina de canabidiol.
[0028] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas das formas sólidas de D-prolina de canabidiol compreendem ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0029] Outro aspecto da divulgação são formas sólidas que compreendem canabidiol e o coformador tetrametilpirazina.
[0030] Em uma modalidade desse aspecto, a forma sólida de tetrametilpirazina de canabidiol é cristalina.
[0031] Em outra modalidade, a forma sólida de tetrametilpirazina de canabidiol tem uma razão molar de canabidiol para tetrametilpirazina que é de cerca de 1:1.
[0032] Em outra modalidade, a forma sólida de tetrametilpirazina de canabidiol é um cocristal.
[0033] Em outra modalidade, o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol tem um padrão de difração de raios X que compreende um ou mais picos em cerca de 9,1, 14,6, 18,3 e 19,6 graus 2θ ± 0,2.
[0034] Em outra modalidade, o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 12.
[0035] Em outra modalidade, o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 89,9 °C ou um pico máximo de cerca de 92,8 °C.
[0036] Em outra modalidade, o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 13.
[0037] Outra modalidade da divulgação inclui composições farmacêuticas que compreendem as formas sólidas acima mencionadas de tetrametilpirazina de canabidiol.
[0038] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas das formas sólidas de tetrametilpirazina de canabidiol compreendem ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0039] Outro aspecto divulgado no presente documento são formas sólidas que compreendem canabidiol e o coformador 4,4’dipiridila.
[0040] Em algumas modalidades, a forma sólida de 4,4’dipiridila de canabidiol é cristalina.
[0041] Em algumas modalidades, a forma sólida de 4,4’dipiridila de canabidiol é um cocristal.
[0042] Em algumas modalidades, a forma sólida de 4,4’dipiridila de canabidiol tem uma razão molar de canabidiol para 4,4’dipiridila que é de cerca de 1:1.
[0043] Em algumas modalidades, o cocristal de 4,4’dipiridila de canabidiol é Material A de cocristal de 4,4’dipiridila de canabidiol.
[0044] Em algumas modalidades, o Material A de cocristal de 4,4’dipiridila de canabidiol tem um padrão de difração de raios X que compreende um ou mais picos em cerca de 4,4, 7,7, 8,9, 9,2, 12,0, 15,0, 15,5, 16,3, 17,9, 18,4, 18,6, 18,9, 19,6, 20,3, 20,6, 21,6, 22,6 e 25,6 graus 2θ ± 0,2.
[0045] Em algumas modalidades, o Material A de cocristal de 4,4’dipiridila de canabidiol tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 16.
[0046] Em algumas modalidades, o Material A de cocristal de 4,4’dipiridila de canabidiol tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 139,6 °C ou um pico máximo a cerca de 140,7 °C.
[0047] Em algumas modalidades, o Material A de cocristal de 4,4’dipiridila de canabidiol tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 17.
[0048] Outro aspecto divulgado no presente documento é uma forma sólida de Material B de 4,4’dipiridila de canabidiol.
[0049] Em algumas modalidades, o Material B de 4,4’dipiridila de canabidiol tem um padrão de difração de raios X que compreende picos em cerca de 7,7, 9,2, 10,6, 11,1, 11,9, 15,2, 16,2, 18,3, 19,6, 20,4, 20,8, 22,1, 22,3, 24,1 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ ± 0,2.
[0050] Em algumas modalidades, o Material B de 4,4’dipiridila de canabidiol tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 21.
[0051] Outra modalidade da divulgação inclui composições farmacêuticas que compreendem as formas sólidas acima mencionadas de 4,4’dipiridila de canabidiol.
[0052] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas das formas sólidas de 4,4’dipiridila de canabidiol compreendem ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
[0053] Outro aspecto da divulgação inclui métodos para o tratamento de uma doença ou condição passível de tratamento com canabidiol que compreendem administrar uma ou mais das formas sólidas de canabidiol supramencionadas a um sujeito que necessita de tratamento.
[0054] Em algumas modalidades, a doença ou condição é selecionada a partir de: distúrbios do sistema nervoso central; distúrbios cardiovasculares; distúrbios neurovasculares, cânceres (isolados ou com outros agentes cancerígenos), tais como, sem limitação, tumores sólidos, por exemplo, ependimoma anaplásico, Glioma Pontino Intrínseco Difuso (DIPG), Glioblastoma multiforme, de bexiga, de mama, de cabeça e pescoço, de próstata, neuroendócrino, linfoma não Hodgkin, de pulmão de células não pequenas, pancreático colorretal, de ovário; redução dos efeitos adversos de outros tratamentos para o câncer, metástase de câncer; autoimunidade; esclerose múltipla; espasmos musculares relacionados à esclerose múltipla; doença de Parkinson; psicose; epilepsia (convulsões e crises), incluindo, sem limitação, epilepsia resistente ao tratamento, epilepsia em complexo de esclerose tuberosa, síndrome de Dravet, síndrome d epilepsia relacionada à infecção febril (Fires) nas fases aguda e crônica, síndrome de Sturge-Weber, status epilepticus, crises parciais migratórias malignas, epilepsia relacionada ao tumor cerebral, crises causadas por epilepsia de início precoce, tal como Síndrome de Lennox-Gastaut; distúrbios psiquiátricos; função cognitiva prejudicada, incluindo, sem limitação, comprometimento cognitivo em esquizofrenia; ansiedade; depressão; distúrbios bipolares; inflamação; dor; fibromialgia; hepatite; epidermólise bolhosa; espasticidade em doenças neurodegenerativas; caquexia e anorexia; hipertensão ocular em glaucoma; distúrbios de movimento, tais como, sem limitação, distúrbios distônicos; distúrbios neuromusculares; Síndrome de Prader Willi; espasmos em síndrome de Tourette; efeito pseudobulbar; redução de toxicodependência; tratar o vício, tais como, sem limitação, tabagismo e vício em opioides; diabetes mellitus; doença do enxerto contra hospedeiro (DECH); aterosclerose; doença inflamatória intestinal; distúrbios autoimunes, tais como, sem limitação, doença de tireoide, Doença de Crohn; colite ulcerativa; lúpus eritematoso sistêmico (LES); lúpus eritematoso cutâneo; psoríase; uveíte autoimune; hepatite autoimune; artrite reumatoide, doenças pulmonares de hipersensibilidade; pneumonite de hipersensibilidade; hipersensibilidade do tipo retardado; Doença de Sjögren; síndrome de imunodeficiência adquirida, sarcoidose; doença pulmonar intersticial (DPI); esclerodermia; dermatite; uso como um antioxidante; uso como antipsicótico; irite; conjuntivite; ceratoconjuntivite; perda auditiva neurossensorial progressiva idiopática bilateral; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos vermelhos; trombocitopenia idiopática; policondrite; oftalmopatia de Graves; esclerose lateral amiotrófica (ELA) e sintomas associados à ALS; cirrose biliar primária; ileite; doença intestinal inflamatória crônica; doença celíaca;
síndrome do intestino irritável; mal de Alzheimer; doença associada a príons; fígado gorduroso; distúrbios do sono, tais como, sem limitação, insônia, distúrbios do sono de manutenção do sono em distúrbios do sono associados ao distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD) de Parkinson; acne; sintomas de abstinência de cannabis; OCD; PTSD; náusea, náusea relacionada ao tratamento de câncer; vômito; emese; enjoo de movimento; e hipóxia-isquemia (acidente vascular cerebral agudo).
[0055] Em algumas modalidades da descrição, uma reivindicação pode "compreender" um aspecto ou modalidade. Em outros aspectos ou modalidades, uma reivindicação pode “consistir em” um aspecto ou modalidade. Ainda em outras modalidades, uma reivindicação pode “consistir essencialmente em” um aspecto ou modalidade.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[0056] A Figura 1 mostra um padrão de XRPD de canabidiol.
[0057] A Figura 2 mostra um padrão de XRPD de Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0058] A Figura 3 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial para a Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0059] A Figura 4 mostra um termograma termogravimétrico para a Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0060] A Figura 5 mostra um espectro de infravermelho de Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0061] A Figura 6 mostra um espectro de ressonância magnética nuclear de prótons de Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0062] A Figura 7 mostra um padrão de XRPD de Forma A de L-prolina de canabidiol de D-prolina de canabidiol.
[0063] A Figura 8 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial para a Forma A de cocristal de D-prolina de canabidiol.
[0064] A Figura 9 mostra um termograma termogravimétrico para a Forma A de cocristal de D-prolina de canabidiol.
[0065] A Figura 10 mostra um espectro de infravermelho de Forma A de cocristal de D-prolina de canabidiol.
[0066] A Figura 11 mostra um espectro de ressonância magnética nuclear de prótons de Forma A de cocristal de D-prolina de canabidiol.
[0067] A Figura 12 mostra um padrão de XRPD para cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol.
[0068] A Figura 13 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial para o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol.
[0069] A Figura 14 mostra um espectro de infravermelho de cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol.
[0070] A Figura 15 mostra um espectro de ressonância magnética nuclear de prótons de cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol.
[0071] A Figura 16 mostra um padrão de XRPD para o Material A de cocristal de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
[0072] A Figura 17 mostra um termograma de calorimetria de varredura diferencial para cocristal de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
[0073] A Figura 18 mostra um termograma termogravimétrico para cocristal de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
[0074] A Figura 19 mostra um espectro de infravermelho de cocristal de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
[0075] A Figura 20 mostra um espectro de ressonância magnética nuclear de prótons de cocristal de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
[0076] A Figura 21 mostra um padrão de XRPD para o Material B de cocristal de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
DESCRIÇÃO DETALHADA DAS MODALIDADES
[0077] O canabidiol (CBD) é um composto com a estrutura de Fórmula I: (Fórmula I).
[0078] São divulgadas no presente documento formas cocristalinas de canabidiol, em que os coformadores compreendem anéis de 5 a 6 membros constituídos por átomos de carbono e nitrogênio, em que os anéis podem ser saturados ou insaturados e em que os anéis contêm um ou dois átomos de nitrogênio por anel. Os anéis podem ser substituídos ou não substituídos.
[0079] É divulgado no presente documento um cocristal de canabidiol: L-prolina em uma razão molar de cerca de 1:1 canabidiol:L-prolina (Forma A). A estrutura de L-prolina é mostrada na Fórmula II.
Fórmula II.
[0080] Em outra modalidade, o cocristal de canabidiol:L-prolina é produzido como uma mistura com CBD quando uma razão de 2:1 é usada.
[0081] Em outra modalidade, o cocristal de Forma A de canabidiol:L-prolina é anidro.
[0082] O padrão de XRPD correspondente ao material de partida de canabidiol usado no presente documento é mostrado na Figura 1.
[0083] O padrão de XRPD correspondente à L-prolina de canabidiol (Forma A) é mostrado na Figura 2. Como pode ser determinado, o padrão de XPRD da Figura 2 difere dos padrões de XRPD de material de partida de canabidiol mostrados na Figura 1.
[0084] Um padrão de XRPD substancialmente igual ao padrão da Figura 2 pode ser usado para caracterizar a Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0085] Um subconjunto menor dos picos identificados na Figura 2 pode ser usado para caracterizar a Forma A de canabidiol:L-prolina. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos identificados em cerca de o2θ podem ser usados para caracterizar a Forma A de canabidiol:L-prolina. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos em cerca de 5,3, 5,8, 9,4, 10,7, 11,1, 11,4, 11,7, 12,3, 15,4, 15,8, 16,4, 17,3, 18,7, 19,2, 19,4, 20,0, 20,8, 21,3, 23,1 ou 24,5 graus 2θ ± 0,2.
[0086] Conforme usado no presente documento, o termo “cerca de” quando usado em referência às posições de pico do padrão de difração de raios X em pó se refere à variabilidade inerente dos picos, dependendo, por exemplo, da calibração do equipamento usado, do processo usado para produzir o polimorfo, a idade do material cristalizado e similares, dependendo da instrumentação usada. Nesse caso, a variabilidade medida do instrumento foi de cerca de ± 0,2 graus 2θ. Uma pessoa versada na técnica, com o benefício desta divulgação, entende o uso de “cerca de” neste contexto. O termo “cerca de” em referência a outros parâmetros definidos, por exemplo, teor de água, DSC, TGA, IV, RMN, taxas de dissolução intrínseca, temperatura e tempo, indica a variabilidade inerente, por exemplo, na medição do parâmetro ou na obtenção do parâmetro. Uma pessoa versada na técnica, com o benefício desta divulgação, entende a variabilidade de um parâmetro como indicado pelo uso da palavra cerca de.
[0087] Conforme usado no presente documento, “substancialmente o mesmo” em referência a uma forma que exibe características similares a, por exemplo, um padrão de XRPD, um espectro de IV, um espectro Raman, um termograma de DSC, termograma de TGA, RMN, SSRMN, etc., indica que o cocristal é identificável por esse método e pode variar de similar a substancialmente o mesmo, desde que o material seja identificado pelo método com variações esperadas por uma pessoa versada na técnica de acordo com as variações experimentais, incluindo, por exemplo, instrumentos usados, hora do dia, umidade, estação, pressão, temperatura ambiente, etc.
[0088] A Forma A de L-prolina de canabidiol pode ser caracterizada por suas características térmicas. Por exemplo, a Figura 3 é um termograma de DSC de Forma A de L-prolina de canabidiol e mostra uma única endoterma aguda com início a cerca de 146,4 °C e pico máximo a cerca de 147,8 °C. Nenhuma perda de peso significativa é observada no termograma de TGA até a fusão (Figura 4). A Forma A de L-prolina de canabidiol pode ser caracterizada por DSC isolada ou em combinação com seu padrão de difração de XRPD da Figura 2 ou um ou mais dos picos apresentados no presente documento.
[0089] A Forma A de L-prolina de canabidiol pode ser caracterizada pelo espectro de FT-IV na Figura 5. Ao considerar apenas a espectroscopia de infravermelho, todo o espectro de FT-IV pode ser usado para caracterizar a Forma A, ou um subconjunto da mesma. Por exemplo, qualquer um dos picos em cerca de 3.450 ou 2.900, ou outros, podem ser usados isolados ou em combinação para caracterizar a Forma A de L-prolina de canabidiol.
[0090] É divulgado no presente documento um cocristal de canabidiol:D-prolina em uma razão molar de cerca de 1:1 de canabidiol:D-prolina. A estrutura de D-prolina é mostrada na Fórmula III.
Fórmula III.
[0091] O padrão de XRPD correspondente ao coformador D-prolina é mostrado na Figura 7. Como pode ser determinado, o padrão de XPRD de canabidiol:D-prolina na Figura 7 difere do material de partida de canabidiol da Figura 1 e da Forma A de L-prolina de canabidiol (Figura 2).
[0092] Um padrão substancialmente igual ao padrão de XRPD de D-prolina de canabidiol, conforme mostrado na Figura 7, pode ser usado para caracterizar o cocristal de Forma A de D-prolina de canabidiol. Um subconjunto menor dos picos identificados na Figura 7 pode ser usado para caracterizar o cocristal de Forma A de D-prolina de canabidiol. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos identificados em cerca de o2θ podem ser usados para caracterizar a Forma A de D-prolina de canabidiol. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos em cerca de 5,2, 5,8, 9,4, 10,6, 11,2, 11,5, 12,4, 12,7, 15,3, 15,7, 16,4, 17,4, 18,7, 19,2, 19,4, 20,2, 20,7, 21,2, 23,3, 24,0, 24,6, 25,6 e 26,2 graus 2θ ± 0,2.
[0093] A Forma A de D-prolina de canabidiol pode ser caracterizada por suas características térmicas. Por exemplo, a Figura 8 é um termograma de DSC de Forma A de D-prolina de canabidiol e mostra uma única endoterma aguda com início a cerca de 154,3 °C e pico máximo a cerca de 155,5 °C. Nenhuma perda de peso significativa é observada no termograma de TGA até a fusão (Figura 9). A forma A de D-prolina de canabidiol pode ser caracterizada por DSC isolada ou em combinação com seu padrão de difração de XRPD da Figura 7 ou um ou mais dos picos apresentados no presente documento.
[0094] A Forma A de D-prolina de canabidiol pode ser caracterizada pelo espectro de FT-IV na Figura 10. Ao considerar apenas a espectroscopia de infravermelho, todo o espectro de FT-IV pode ser usado para caracterizar a Forma A de D-prolina de canabidiol, ou um subconjunto da mesma.
[0095] É divulgado no presente documento um cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol em uma razão molar de 1:1 de canabidiol:tetrametilpirazina. A estrutura de tetrametilpirazina é mostrada na Fórmula IV.
Fórmula IV.
[0096] O padrão de XRPD correspondente ao coformador tetrametilpirazina é mostrado na Figura 12. Como pode ser determinado, o padrão de XPRD de tetrametilpirazina de canabidiol na Figura 12 difere do canabidiol, como mostrado na Figura 1.
[0097] Um padrão substancialmente igual ao padrão de tetrametilpirazina de canabidiol mostrado na Figura 12 pode ser usado para caracterizar o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol. Um subconjunto menor dos picos identificados na Figura 12 para tetrametilpirazina de canabidiol pode ser usado para caracterizar o cocristal de tetrametilpirazina de canabidiol. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos em cerca de 9,1, 14,6, 18,3 e 19,6 graus 2θ ± 0,2.
[0098] Canabidiol:tetrametilpirazina pode ser caracterizada por suas características térmicas. Por exemplo, a Figura 13 é um termograma de DSC de canabidiol:tetrametilpirazina e mostra uma única endoterma aguda com início a cerca de 89,9 °C e pico máximo a cerca de 92,8 °C. Canabidiol:tetrametilpirazina pode ser caracterizada por DSC isolada ou em combinação com seu padrão de difração de XRPD da Figura 12 ou um ou mais dos picos apresentados no presente documento.
[0099] É divulgado no presente documento um cocristal de Material A de canabidiol:4,4’-dipiridila em uma razão molar de 1:1 de canabidiol:4,4’-dipiridila. A estrutura de 4,4’-bipiridila é mostrada na Fórmula V.
Fórmula V.
[0100] O padrão de XRPD que corresponde ao Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol é mostrado na Figura 16. Como pode ser determinado, o padrão de XPRD de Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol na Figura 16 difere do padrão de XRPD de material de partida de canabidiol da Figura 1.
[0101] Um padrão substancialmente igual ao padrão de Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol mostrado na Figura 16 pode ser usado para caracterizar o cocristal de material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol. Um subconjunto menor dos picos identificados para o canabidiol:4,4’-dipiridila na Figura 16 pode ser usado para caracterizar o cocristal de Material A de canabidiol:4,4’-dipiridila. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos identificados em cerca de o2θ podem ser usados para caracterizar o cocristal de Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos em cerca de 4,4, 7,7, 8,9, 9,2, 12,0, 15,0, 15,5, 16,3, 17,9, 18,4, 18,6, 18,9, 19,6, 20,3, 20,6, 21,6, 22,6 e 25,6 graus 2θ ± 0,2.
[0102] Adicionalmente, um material cristalino único, designado Material B de 4,4’-dipiridila de canabidiol, resultou após o Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol ser exposto a 95% de RH por 1 semana à TA.
[0103] O padrão de XRPD que corresponde ao Material B de 4,4’-dipiridila de canabidiol é mostrado na Figura 21. Como pode ser determinado, o padrão de XPRD do Material B de canabidiol 4,4’-dipiridila na Figura 21 difere do padrão XRPD do material A inicial de canabidiol da Figura 1.
[0104] Um padrão substancialmente igual ao padrão de canabidiol:4,4'-dipiridila mostrado na Figura 21 pode ser usado para caracterizar o cocristal do Material B de 4,4’-dipiridila de canabidiol.
[0105] Um subconjunto menor dos picos identificados para o Material B de 4,4’-dipiridila de canabidiol na Figura 21 pode ser usado para caracterizar o cocristal de Material B de 4,4’-dipiridila de canabidiol. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos identificados em cerca de o2θ podem ser usados para caracterizar o cocristal de Material B de canabidiol:4,4’-dipiridila. Por exemplo, qualquer um ou mais dos picos em cerca de 7,7, 9,2, 10,6, 11,1, 11,9, 15,2, 16,2, 18,3, 19,57, 20,4, 20,8, 22,1, 22,3, 24,1 graus 2θ ± 0,2.
[0106] Também são divulgados nesse documento métodos para usar novas formas de cocristal de canabidiol para tratar condições médicas, tais como, sem limitação, convulsões e/ou crises, por exemplo, convulsões/crises associadas à epilepsia; distúrbios psiquiátricos (sem limitação, esquizofrenia, distúrbios de ansiedade, distúrbio bipolar); melhorar a função cognitiva, por exemplo, em sujeitos com esquizofrenia; tais como anti- inflamatório (por exemplo, sem limitação, doença inflamatória intestinal); dor (por exemplo, sem limitação, dor crônica, dor neuropática; dor nociceptiva); hepatite; espasticidade em doenças neurodegenerativas, tais como esclerose múltipla; espasmos musculares relacionados à esclerose múltipla, síndrome das pernas inquietas, caquexia e anorexia; hipertensão ocular em glaucoma; espasmos em síndrome de Tourette; redução de toxicodependência, tais como distúrbio por uso de cannabis, dependência de cocaína e dependência de opiáceos; diabetes mellitus; doença do enxerto contra hospedeiro (GVHD); aterosclerose; como um agente neuroprotetor, cânceres, tais como, sem limitação, tumores sólidos, neoplasias hematológicas e cânceres que foram metastizados; anemias, doença de Crohn; colite ulcerativa; lúpus eritematoso sistêmico (LES); lúpus eritematoso cutâneo; psoríase; uveíte autoimune; hepatite autoimune; doenças pulmonares de hipersensibilidade; pneumonite de hipersensibilidade; hipersensibilidade do tipo retardado; Doença de Sjögren; doença autoimune de tireoide; síndrome de imunodeficiência adquirida, sarcoidose; artrite reumatoide; doença pulmonar intersticial (DPI) (por exemplo, fibrose pulmonar idiopática ou DPI associada à artrite reumatoide ou outras doenças inflamatórias); esclerodermia; dermatite (incluindo dermatite atópica e dermatite eczematosa); irite, conjuntivite; ceratoconjuntivite; perda auditiva neurossensorial progressiva idiopática bilateral; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos vermelhos; trombocitopenia idiopática; policondrite; oftalmopatia de Graves; esclerose lateral amiotrófica (ALS); cirrose biliar primária; ileite; doença intestinal inflamatória crônica, doença celíaca; síndrome do intestino irritável, mal de Alzheimer; doença associada a príons; doença neurodegenerativa, distúrbios de movimento, fígado gorduroso; insônia e outros distúrbios do sono; síndrome de estresse pós-traumático; hipóxia-isquemia (incluindo acidente vascular cerebral agudo); ou outras condições relatadas ou sob investigação a serem submetidas ao tratamento com canabidiol que compreendem, ou consistem essencialmente em, ou consiste em administrar a um sujeito em necessidade de tratamento uma quantidade eficaz do cocristal de canabidiol.
[0107] Conforme usado no presente documento, o termo “sujeito” se refere a um animal, tipicamente um ser humano (isto é,, um homem ou uma mulher de qualquer faixa etária, por exemplo, um paciente pediátrico (por exemplo, bebê, criança, adolescente) ou paciente adulto (por exemplo, jovem adulto, adulto de meia-idade ou adulto sênior) ou outro mamífero, tal como um primata (por exemplo, macaco cinomolgo, macaco rhesus); outros mamíferos, tais como roedores (camundongos, ratos), gado, porcos, cavalos, ovelhas, cabras, gatos, cães e/ou pássaros, que serão ou foram objeto de tratamento, observação e/ou experimento.
[0108] Termos, tal como “tratando” ou “tratamento” ou “tratar” ou “aliviando” ou "aliviar" ou "melhorar" se referem tanto a 1) medidas terapêuticas que curam, desaceleram, diminuem os sintomas e/ou interrompem a progressão de uma condição ou distúrbio patológico diagnosticado quanto a 2) medidas profiláticas ou preventivas que impedem e/ou retardam o desenvolvimento de uma condição ou distúrbio patológico direcionado. Assim, aqueles que precisam de tratamento incluem aqueles que já estão com o distúrbio; aqueles propensos a ter o distúrbio; e aqueles em quem o distúrbio deve ser prevenido.
[0109] O termo “quantidade terapeuticamente eficaz”, conforme usado neste documento, se refere à quantidade de uma modalidade da composição ou composição farmacêutica que é administrada que amenizará em certa medida um ou mais dos sintomas da doença ou condição a ser tratada e/ou a proporção que impedirá, em certa medida, um ou mais dos sintomas da condição ou doença que o sujeito em tratamento tem ou corre o risco de desenvolver.
[0110] A dosagem do cocristal de canabidiol para o paciente pode depender do estado da doença ou condição particular do paciente, bem como de outros fatores clínicos (por exemplo, peso e condição do ser humano ou animal e via de administração do canabidiol). O cocristal de canabidiol pode ser administrado várias vezes ao dia em um único protocolo de tratamento. Opcionalmente, o cocristal de canabidiol pode ser entregue de acordo com os processos divulgados de forma aguda, durante uma intervenção única ou de forma crônica, por exemplo, com o uso de várias administrações ou, opcionalmente, uma única administração de um sistema de liberação programada ou sustentada. Por exemplo, o cocristal de canabidiol pode ser administrado ao paciente através de um veículo de entrega de fármacos, tal como um veículo de entrega de fármacos de liberação sustentada. Deve ser entendido que a presente divulgação tem aplicação para uso humano e veterinário. Os métodos da presente invenção contemplam administrações únicas e múltiplas, dadas simultaneamente ou por um período prolongado de tempo. Além disso, o cocristal de canabidiol pode ser administrado em conjunto com outras formas de terapia.
[0111] Em uma modalidade, o cocristal de canabidiol pode ser fornecido como uma composição farmacêutica com o uso de métodos de formulação conhecidos por aqueles de habilidade comum na técnica. Essas formulações podem geralmente ser administradas por vias padrão, tais como não parenteralmente, por exemplo, por via bucal, por via sublingual, por via transdérmica, por inalação ou via retal. Em outras modalidades, a composição farmacêutica é administrada por injeção direta no sujeito, por exemplo, parenteralmente, tal como por injeção ou infusão. Ademais, a composição farmacêutica pode ser administrada por administração oral (por exemplo, em uma pílula, em forma de cápsula, como parte de alimentos, por exemplo, doces etc.).
[0112] Conforme usado no presente documento, uma “composição farmacêutica” se refere a uma preparação de um ou mais dos ingredientes ativos descritos no presente documento com outros componentes químicos, tais como carreadores e excipientes fisiologicamente adequados. O objetivo de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um organismo.
[0113] As composições da presente invenção podem incluir agentes adicionais, além do cocristal de canabidiol. Esses agentes podem ser agentes ativos, que proporcionam benefício direto ao paciente, além do tratamento de condição fornecida pelo cocristal de canabidiol, ou podem ser agentes de suporte, que melhoram a administração, compatibilidade ou reatividade de outros agentes na composição.
[0114] As composições para administração parenteral, por exemplo, por injeção, de cristal de canabidiol podem incluir soluções aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões, bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões estéreis injetáveis imediatamente antes do uso. Exemplos de carreadores, diluentes, solventes ou veículos aquosos e não aquosos adequados incluem água, etanol, polióis (por exemplo, glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e similares), carboximetilcelulose e misturas adequadas dos mesmos, β-ciclodextrina, óleos vegetais (por exemplo,
óleo de oliva) e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Além disso, a composição pode conter quantidades menores de substâncias auxiliares, tais como agentes umectantes ou emulsificantes, agentes tamponantes de pH e similares que podem aumentar a eficácia do cocristal de canabidiol. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tal como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões ou pelo uso de tensoativos. Essas composições também podem incluir antioxidantes, conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes.
[0115] A prevenção de contaminação por micro- organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, tais como parabeno, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e similares. Também pode ser desejável incluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e similares.
[0116] Em uma modalidade, as composições podem incluir sais farmaceuticamente aceitáveis dos componentes contidos nas mesmas, por exemplo, aqueles que podem ser derivados de ácidos inorgânicos ou orgânicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem-conhecidos na técnica. Por exemplo, SM Berge, et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1 et seq., que é incorporado ao presente documento a título de referência. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem os sais de adição de ácido que são formados com ácidos inorgânicos, tais como, por exemplo, ácido clorídrico ou ácido fosfórico, ou tais ácidos orgânicos, como acético, tartárico, mandélico e similares. Os sais formados com grupos carboxila livres também podem ser derivados de bases inorgânicas, tais como, por exemplo, hidróxido de sódio, potássio, amônio, cálcio ou férrico, e bases orgânicas, tais como isopropilamina, trimetilamina, 2-etilamino etanol, histidina, procaína e similares. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação finais do canabidiol ou separadamente através da reação de uma função de base livre com um ácido orgânico adequado. Os sais de adição de ácido representativos incluem, mas sem limitação, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforossulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptonoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2-hidroximetanossulfonato (isetionato), lactato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartarato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p- toluenossulfonato e undecanoato. Além disso, os grupos básicos que contêm nitrogênio podem ser quaternizados com tais agentes, tais como haletos de alquila inferiores; tais como cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila, tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. Dessa forma, são obtidos produtos solúveis em água ou dispersíveis em óleo. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis incluem ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e ácidos orgânicos como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico e ácido cítrico.
[0117] Em uma modalidade, os métodos descritos no presente documento podem incluir o uso de sistemas de liberação programada ou liberação sustentada, como são geralmente conhecidos na técnica. Tais sistemas podem ser desejáveis, por exemplo, em situações em que é desejada a entrega a longo prazo do cocristal de canabidiol ao sujeito. De acordo com essa modalidade particular, uma matriz de liberação sustentada pode incluir uma matriz produzida a partir de materiais, geralmente polímeros, que são degradáveis por hidrólise enzimática ou ácido/base ou por dissolução. Uma vez localizada dentro do sujeito, essa matriz pode ser acionada por enzimas e fluidos corporais. A matriz de liberação sustentada pode ser escolhida a partir de materiais biocompatíveis, tais como lipossomos, polilactídeos (ácido polilático), poliglicolídeo (polímero de ácido glicólico), coglicolídeo de polilactídeo (copolímeros de ácido lático e ácido glicólico) polianidretos, poli(orto)ésteres, poliproteínas, ácido hialurônico, colágeno, sulfato de condroitina, ácidos carboxílicos, ácidos graxos, fosfolipídios, polissacarídeos, ácidos nucleicos, poliaminoácidos, aminoácidos como fenilalanina, tirosina, isoleucina, polinucleotídeos, polivinilpropileno, polivinilpirrolidona e silicone. Possíveis polímeros biodegradáveis e seu uso são descritos, por exemplo, em detalhes em Brem et al. (1991, J. Neurosurg. 74:441 a 446), que é incorporado ao presente documento a título de referência em sua totalidade).
[0118] Quando uma quantidade eficaz do cocristal de canabidiol é administrada por injeção intravenosa ou subcutânea, as composições podem geralmente estar sob a forma de uma solução aquosa livre de pirogênio e parenteralmente aceitável. A preparação de tais soluções parenteralmente aceitáveis, que possuem pH, isotonicidade, estabilidade e similares adequados, está dentro da habilidade da técnica. Uma composição farmacêutica para injeção intravenosa, cutânea ou subcutânea pode conter um veículo isotônico, tal como Injeção de Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer, Injeção de Dextrose, Injeção de Dextrose e Cloreto de Sódio, Injeção de Ringer Lactada ou outro veículo, conforme conhecido na técnica. A composição de tratamento também pode conter estabilizadores, conservantes, antioxidantes ou outros aditivos conhecidos pelos versados na técnica.
EXEMPLOS A. MÉTODOS EXPERIMENTAIS:
1. SOLUBILIDADE APROXIMADA
[0119] As amostras pesadas foram tratadas com alíquotas de um solvente ou mistura de solventes à TA. As misturas foram sonicadas entre adições para facilitar a dissolução. A dissolução completa do material de teste foi determinada por inspeção visual. A solubilidade foi estimada com base no solvente total usado para fornecer a dissolução completa. A solubilidade real pode ser maior do que o valor calculado devido ao uso de alíquotas de solvente muito grandes ou devido a uma taxa de dissolução lenta. A solubilidade é expressa como “menor do que” se a dissolução não ocorreu durante o experimento. Se a dissolução completa foi alcançada como um resultado de apenas uma adição de alíquota, a solubilidade é expressa como “maior do que”. B. TÉCNICAS INSTRUMENTAIS:
2. INDEXAÇÃO
[0120] A indexação é o processo de determinação do tamanho e do formato da célula unitária cristalográfica, dadas as posições dos picos em um padrão de difração. O termo recebe esse nome da atribuição dos rótulos de índice de Miller a picos individuais. A indexação de XRPD atende a vários propósitos. Se todos os picos de um padrão forem indexados por uma única célula unitária, isso é uma forte evidência de que a amostra contém uma única fase cristalina. Dada a solução de indexação, o volume unitário de células pode ser calculado diretamente e pode ser útil para determinar seus estados de solvatação. A indexação também é uma descrição robusta de uma forma cristalina e fornece um resumo conciso de todas as posições de pico disponíveis para essa fase em um ponto de estado termodinâmico específico. A indexação de padrão XRPD foi realizada com o uso do software TRIADSTM (consultar Patente US Nº 8.576.985). Grupos de espaços consistentes com o símbolo de extinção atribuído, parâmetros de célula unitária e quantidades derivadas são tabulados nas respectivas figuras, fornecendo a solução de indexação para cada forma.
2. MICROSCOPIA DE LUZ POLARIZADA (PLM):
[0121] As amostras foram observadas sob um estereomicroscópio com um compensador vermelho de primeira ordem com polarizadores cruzados em objetivos a 0,8x a 10x.
3. ESPECTROSCOPIA DE RESSONÂNCIA MAGNÉTICA NUCLEAR DE PRÓTONS (RMN de 1H):
[0122] O espectro de RMN de solução foi adquirido com um espectrômetro Agilent DD2-400 a uma frequência de Larmor de 1H de 399,82 MHz. A amostra foi dissolvida em clorofórmio deuterado. O espectro foi adquirido com larguras de pulso de 1H de 6,6 µs, um atraso de 2,5 segundos entre as varreduras, larguras espectrais de 6410,3 com 64.102 pontos de dados e 40 varreduras coadicionadas. A decadência de indução livre foi processada com o uso do software Varian VNMR 6.1C com 262.144 pontos e um fator de ampliação de linha exponencial de 0,2 Hz para melhorar a razão de sinal/ruído.
4. DIFRAÇÃO DE RAIOS X EM PÓ (XRPD): a. DIFRATÔMETRO-TRANSMISSÃO PANALYTICAL X'PERT PRO MPD
[0123] Os padrões de XPRD foram coletados com um difratômetro PANalytical X'Pert PRO MPD com o uso de um feixe incidente de radiação de Cu produzido com o uso de uma fonte Optix de foco fino e longo. Um espelho de múltiplas camadas elipticamente graduado foi usado para focalizar raios x Cu Kα através da amostra e no detector. Antes da análise, uma amostra de silício (NIST SRM 640e) foi analisada para verificar se a posição observada do pico de Si 111 é consistente com a posição certificada pelo NIST. Um espécime da amostra foi colado entre filmes de espessura de 3-μm- e analisado em geometria de transmissão. Foram usados um batente de feixe, extensão antiaderente curta, borda de faca antiaderente para minimizar o fundo gerado pelo ar. Fendas de Soller para os feixes difratados e incidentes foram usadas para minimizar o ampliamento de divergência axial. Os padrões de difração foram coletados com o uso de um detector sensível à posição de varredura (X'Celerator) localizado a 240 mm da amostra e do software Data Collector v. 2.2b. Os parâmetros de aquisição de dados para cada padrão são exibidos acima da imagem na seção de Dados deste relatório, incluindo a fenda de divergência (DS) antes do espelho.
5. CALORIMETRIA DE VARREDURA DIFERENCIAL (DSC):
[0124] A análise por DSC foi realizada com o uso de um calorímetro de varredura diferencial TA Instruments 2920. A calibração de temperatura foi realizada com o uso de metal índio rastreável por NIST. A amostra foi colocada em uma panela de alumínio de DSC, coberta com uma tampa, e o peso foi registrado com precisão. Uma bandeja de alumínio pesada configurada como a bandeja de amostra foi colocada no lado de referência da célula. Os parâmetros de aquisição de dados e a configuração de bandeja para cada termograma são exibidos na imagem na seção de Dados deste relatório. O código do método no termograma é uma abreviação para a temperatura inicial e final, bem como a taxa de aquecimento; por exemplo, -30-250-10 significa “de - 30 °C a 250 °C, a 10 °C/min”.
6. ESPECTROSCOPIA DE INFRAVERMELHO POR TRANSFORMADA DE FOURIER (FT-IV):
[0125] Os dados de FT-IV foram adquiridos no espectrofotômetro de infravermelho por transformada de Nicolet FTIR 6700 Fourier (Thermo Nicolet) equipado com uma fonte de IV média/remota Ever-Glo, um separador de feixes de brometo de potássio e um detector deuterado de sulfato de triglicina. A verificação de comprimento de onda foi realizada com o uso de NIST SRM 1921b (poliestireno). Um acessório de refletância total atenuado (Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech), com um cristal de germânio (Ge), foi usado para aquisição de dados. Cada espectro representa 256 varreduras coadicionadas coletadas em uma resolução espectral de 4 cm–1. Um conjunto de dados secundário foi adquirido com um cristal Ge limpo. Um espectro de Log 1/R (R = refletância) foi obtido tomando uma razão desses dois conjuntos de dados entre si.
7. ANÁLISE TERMOGRAVIMÉTRICA (TGA):
[0126] A análise TG foi realizada com o uso de um analisador termogravimétrico TA Instruments Discovery com um forno de IV. A calibração de temperatura foi realizada com o uso de níquel e Alumel™. Cada amostra foi colocada em uma panela de alumínio. A amostra foi hermeticamente vedada, a tampa perfurada e depois inserida no forno TG. O forno foi aquecido sob nitrogênio. Os parâmetros de aquisição de dados para cada termograma são exibidos na imagem na seção de Dados deste relatório. A taxa de varredura de aquisição é registrada no coletor de termograma, enquanto a faixa de aquecimento pode ser determinada a partir da plotagem individual. RESULTADOS E DISCUSSÃO:
[0127] O canabidiol foi analisado por difração de raios X em pó (XRPD) e espectroscopia de RMN de 1H.
[0128] O padrão de XRPD do material de partida (Figura 1) é composto por um material cristalino e compara favoravelmente com o padrão de XRPD calculado a partir dos dados de cristal únicos para canabidiol (código de Ref.: CANDOM10) no Cambridge Structural Database).
[0129] O espectro de RMN de 1H foi coletado como referência e considerado consistente com a estrutura de canabidiol (dados não mostrados).
[0130] Uma endoterma única foi observada a aproximadamente 70 °C (pico máximo) nos dados de DSC (dados não mostrados). Nenhuma perda de peso significativa foi observada com o aquecimento baseado em TGA (dados não mostrados).
[0131] As estimativas de solubilidade cinética de canabidiol foram determinadas em vários solventes para auxiliar na concepção de experimentos de rastreio de projetos (Tabelas 1 e 2). As solubilidades foram estimadas adicionando-se alíquotas medidas de solvente a quantidades pesadas de canabidiol à temperatura ambiente (TA). As amostras foram sonicadas entre as adições de alíquotas e a dissolução foi julgada por inspeção visual. Observou-se descoloração das soluções produzidas a partir de estimativas de solubilidade em acetona, acetonitrila, DMA, DMF, p-dioxano, etanol, IPOAc, MEK e metanol após 1 a 3 dias à temperatura ambiente.
TABELA 1: SOLVENTES Abreviações/Acrônimos Nome completo/Descrição ACN Acetonitrila DMA Dimetilacetamida DMF Dimetilformamida DCM Diclorometano DMSO Dimetilsulfóxido EtOH Etanol EtOAc Acetato de etila IPA Álcool isopropílico ou 2-propanol IPOAc Acetato de isopropila IPE Éter di-isopropílico MIBK Metilisobutilcetona MeOH Metanol MEK Metiletilcetona MTBE Éter metil terc-butílico NMP N-metil-2-pirrolidona THF Tetra-hidrofurano TFE 2,2,2-Trifluoroetanol
TABELA 2: ESTIMATIVAS DE SOLUBILIDADE DE
CANABIDIOL À TEMPERATURA AMBIENTE Sistema de solvente Solubilidadea Acetona 23 b Acetonitrila > 50 b Clorofórmio 16 Ciclo-hexano 15 DCM 19 Éter dietílico > 57 p-dioxano > 48 b DMA 28 b DMF 36 b DMSO 21 b EtOAc > 46 EtOH 36 b Heptano 10 IPA 14 IPOAc > 68 b MEK > 55 b MeOH > 57 b MIBK > 59 MTBE 34 NMP 29 TFE <1 THF > 71 Butanol 9 Água <1 Octanol 13 a. As solubilidades são calculadas com base no solvente total usado para resultar em uma solução; as solubilidades reais podem ser maiores devido ao volume das porções de solvente usadas ou a uma taxa de dissolução lenta. Os valores são arredondados para o número inteiro mais próximo. Se a dissolução não ocorreu conforme determinado pela avaliação visual, o valor é relatado como “<”. Se a dissolução ocorreu conforme determinado pela avaliação visual após a adição da primeira alíquota, o valor é relatado como “>”. b. Alteração da cor da solução à TA observada após a conclusão das estimativas de solubilidade B. VARREDURA DE COCRISTAL
[0132] Foi realizada uma varredura de cocristal de canabidiol com o uso de coformadores essencialmente farmaceuticamente aceitáveis. Sessenta e oito (68) experimentos alvejando cocristais de canabidiol foram realizados com o uso de 34 coformadores. É relatado que o canabidiol é altamente quimicamente reativo (Mechoulam, R. and Janus, L, Cannabidiol: an overview of some chemical and pharmacological aspects. Part I; chemical aspects (2002) Chem Phys Lipids 121(1-2):35-43). Por exemplo, é relatado que o canabidiol na base na presença de oxigênio oxida em hidroquinonas monoméricas e diméricas (id.) Os ânions do composto oxidado têm uma cor violeta profunda e são a base da reação de feixe usada para a identificação de cannabis (id.). Tentativas para formar cocristais de canabidiol com bases farmaceuticamente aceitáveis, tal como imidazol, para explorar potencialmente a ligação de hidrogênio O-H...N, resultaram na descoloração da solução, possivelmente como resultado da reação de feixe. Assim, as pKa's das bases usadas foram levadas em consideração em condições experimentais de ajuste. Os compostos que eram menos básicos, como os que contêm nitrogênio aromático, foram avaliados para explorar a ligação de hidrogênio O-H…N. Os experimentos foram configurados com uma razão de API:coformador de aproximadamente 1:1, 2:1 ou 1:2 com experimentos adicionais realizados com o uso de uma quantidade excessiva de coformador. Os experimentos foram conduzidos com o uso de uma variedade de técnicas de cristalização, incluindo resfriamento, evaporação, formação de pasta fluida e moagem assistida por solvente. Os sólidos resultantes de experimentos de rastreio de cocristal foram tipicamente analisados por microscopia de luz polarizada (PLM) e difração de raios X em pó (XRPD). Os padrões de XRPD dos sólidos isolados foram comparados aos de formas conhecidas de canabidiol e coformador.
[0133] A maioria dos experimentos realizados alvejando cocristais de canabidiol resultou em canabidiol, coformador, misturas físicas de canabidiol e coformador, géis, óleos ou soluções descoloridas.
[0134] Foram descobertos quatro cocristais de canabidiol: Forma A de L-prolina de canabidiol, Forma A de D-prolina de canabidiol, Material A de tetrametilpirazina de canabidiol e Material A de 4,4’- dipiridila de canabidiol (Tabela 3). Além disso, um material cristalino exclusivo, designado Material B de 4,4’-dipiridila, resultou após o Material A de canabidiol 4,4’ ter sido exposto a 95% de umidade relativa (UR) por 1 semana à temperatura ambiente (TA).
TABELA 3 - RESUMO DE COCRISTAIS ÚNICOS
OBTIDOS NO RASTREIO DE COCRISTAL DE CANABIDIOL Coformador Caracterização Comentários XRPD com indexação, RMN de 1:1 de cocristal, não L-Prolina 1H, DSC, TGA, FT-IV, estimativa solvatado/anidro de solubilidade aquosa, estresse de 95% de UR à TA por 1 semana XRPD com indexação, RMN de 1:1 de cocristal, não D-Prolina 1H, DSC, TGA, FT-IV, estimativa solvatado/anidro de solubilidade aquosa, estresse de 95% de UR à TA por 1 semana XRPD, RMN de 1H, DSC, TGA, Aproximadamente 1:1 Tetrametilpirazina FT-IV, estimativa de solubilidade cocristal aquosa, estresse de RH de 95% à temperatura ambiente por 1 semana XRPD, RMN de 1H, DSC, TGA, Aproximadamente 1:1 4,4’-dipiridila FT-IV, estimativa de solubilidade cocristal aquosa, estresse de RH de 95% à temperatura ambiente por 1 semana
1. FORMA A DE CANABIDIOL:L-PROLINA (1:1):
[0135] Um material cristalino único foi identificado a partir de experimentos alvejando um cocristal de canabidiol com L-prolina. A vantagem potencial com L-prolina foi obtida a partir de várias condições experimentais que envolvem diferentes proporções de canabidiol e L-prolina na presença de MeOH. A evaporação de uma solução que contém canabidiol e L- prolina em excesso em MeOH resultou em um material cristalino único que foi isolado como uma mistura com L-prolina com base em XRPD (Figura 2). A moagem assistida por solvente de Canabidiol e L-prolina com MeOH e a evaporação de soluções de MeOH que contêm Canabidiol e L-prolina (razão molar de 1:1 e 2:1) também resultaram no mesmo material cristalino único. Caracterização de Forma A de canabidiol:L-prolina (1:1), é mostrada na Tabela
4.
[0136] O padrão de XRPD da amostra resultante do experimento de evaporação alvejando um cocristal 1:1 de canabidiol e L-prolina foi indexado de forma bem-sucedida. A indexação bem-sucedida indica que o material é composto principalmente ou exclusivamente por uma única fase cristalina. O volume indexado é consistente com um cocristal 1:1 de canabidiol:L- prolina com possível presença de água ou metanol.
[0137] O espectro de RMN de 1H da amostra continha canabidiol e L-prolina em uma razão molar aproximada de 1:1 sugerindo um cocristal 1:1 de L-prolina de canabidiol (Figura 6).
[0138] O termograma de DSC mostra uma única endoterma aguda com início a cerca de 146,4 °C e pico máximo a 147,8 °C (Figura 3). Nenhuma perda de peso significativa é observada no termograma TGA, sugerindo que a amostra é provavelmente não solvatada/anidra. Observa- se uma perda de aproximadamente 0,1% em peso entre cerca de 28 °C e 160 °C (além da fusão) (Figura 4).
[0139] A solubilidade aquosa da Forma A de L-prolina de canabidiol foi estimada em < 1 mg/ml com o uso de um método de adição de alíquotas.
[0140] Uma amostra de Forma A de L-prolina de canabidiol foi exposta a 95% RH à TA por 1 semana e nenhuma alteração na forma física foi observada com base na XRPD (dados não mostrados).
[0141] A Forma A de L-prolina de canabidiol foi armazenada a cerca de 2 a 8 °C por cerca de 15 semanas, e a amostra foi analisada por XRPD. Nenhuma alteração na forma física foi observada após o armazenamento com base na XRPD (dados não mostrados).
MÉTODO PARA PREPARAR COCRISTAL DE CANABIDIOL:
[0142] O canabidiol (87,76 mg, 0,28 mmol) e L-prolina (33,8, 0,29 mmol) mg foram dissolvidos em metanol (350 µl) à temperatura ambiente (TA). A solução clara foi agitada à TA durante aproximadamente 3 horas. Deixou-se a solução evaporar sob nitrogênio durante 1 dia. TABELA 4. CARACTERIZAÇÃO DE FORMA A DE CANABIDIOL:L-PROLINA (1:1) Técnica Resultados PLMl B/E, partículas finas, agulhas, aglomerados XRPD Cristalino, indexado de forma bem-sucedida RMN de 1H Consistente com Forma A de Canabidiol:L-Prolina (1:1) Endoterma: 146,4 °C (início), 147,8 °C (pico máximo)
DSC TGA Perda de 0,1% em peso até 160,0 °C FT-IV Coletado como referência
[0143] O espectro de FT-IV da Forma A de L-prolina de canabidiol foi coletado como referência e é mostrado na Figura 5.
[0144] A solubilidade aquosa da Forma A de L-prolina de canabidiol foi estimada em < 1 mg/ml com o uso de um método de adição de alíquotas.
2. FORMA A DE D-PROLINA DE CANABIDIOL:
[0145] A forma A de D-prolina de canabidiol foi produzida sob duas condições: a moagem assistida por solvente de canabidiol e D-prolina com MeOH produziu um material único por XRPD (Figura 7); e a evaporação de uma solução de MeOH que contém quantidades equimolares de canabidiol e D-prolina. A caracterização de Forma A de D-prolina de canabidiol é apresentada na Tabela 5.
TABELA 5- CARACTERIZAÇÃO DE FORMA A DE D-
PROLINA DE CANABIDIOL Técnica Resultados PLM B/E, partículas finas, agulhas, aglomerados Forma A cristalina, indexada de forma bem-
XRPD sucedida, designada D-prolina de canabidiol TGAa Perda de 0,1% em peso até 110,0 °C FT-IV Coletado como referência Estimativa de solubilidade < 1 mg/ml aquosa XRPD de LIMS
472.843 após exposição a Forma A de D-prolina de canabidiol cristalina 95% de UR à TA por 1 semana Forma A de D-prolina de canabidiol + picos menores a
XRPD aproximadamente 9,8° e aproximadamente 18° (2θ) Endoterma aguda: 154,3 °C (início), 155,5 °C (pico DSCa máximo) Consistente com canabidiol com D-prolina na razão RMN de 1H de 1:1 mol:mol, com base no pico de 4,06 ppm a. As temperaturas são relatadas até o décimo mais próximo de um grau.
[0146] O espectro de RMN de 1H da Forma A de D- prolina de canabidiol é consistente com o canabidiol e D-prolina em uma razão de 1:1 em mols com base no pico a 4,06 ppm (Figura 11). Nenhum solvente orgânico residual foi observado.
[0147] Nenhuma perda de peso significativa é observada no termograma TGA até, o que sugere que a amostra provavelmente não seja solvatada/anidra (Figura 9).
[0148] A solubilidade aquosa da Forma A de D-prolina de canabidiol foi estimada em < 1 mg/ml com o uso de um método de adição de alíquotas.
[0149] O espectro de FT-IV da Forma A de D-prolina de canabidiol foi coletado como referência e é mostrado na Figura 10.
[0150] O termograma de DSC da Forma A de D- prolina de canabidiol mostra uma única endoterma com início a cerca de 154 °C (Figura 8).
[0151] Preparação de cocristal de Forma A de canabidiol e D-prolina:
[0152] Foi adicionado metanol (0,9 ml) a Canabidiol (92,4 mg, 0,29 mmol) e D-prolina (34,8 mg, 0,30 mmol) para produzir uma solução clara. A solução foi evaporada sob nitrogênio por 3 dias.
3. MATERIAL A DE TETRAMETILPIRAZINA DE CANABIDIOL:
[0153] O Material A de tetrametilpirazina de canabidiol foi isolado como material desordenado da moagem assistida por solvente de quantidades equimolares de canabidiol e tetrametilpirazina (TMP) em 1:1 com MeOH. Um segundo experimento de moagem assistida por solvente que contém canabidiol e TMP em uma razão molar de 1:2 resultou no mesmo material desordenado com picos adicionais presentes. Sólidos isolados a partir do experimento que contém uma quantidade equimolar de canabidiol e TMP foram analisados por XRPD (Figura 12), RMN de 1H, DSC, e espectroscopia de FT-IV. Adicionalmente, foi realizada uma estimativa visual da solubilidade aquosa e os sólidos de Material A de tetrametilpirazina de canabidiol foram expostos a 95% de UR e depois analisados por XRPD.
[0154] A caracterização de Material A de tetrametilpirazina de canabidiol é apresentada na Tabela 6.
[0155] O espectro de RMN de 1H da amostra é consistente com a estrutura química de canabidiol e contém aproximadamente
0,9 mol de TMP por mol de canabidiol (Figura 15). Nenhuma decomposição de canabidiol é observada com base nos dados de RMN de 1H.
[0156] O termograma de DSC de Material A de TMP de canabidiol mostra uma única endoterma aguda com início a 90 °C e pico máximo a 93 °C, provavelmente atribuída à fusão do cocristal (Figura 13).
[0157] O espectro de FT-IV do material A de TMP de canabidiol foi coletado como referência (Figura 14).
[0158] A solubilidade aquosa de Material A de TMP de canabidiol foi estimada em < 1 mg/ml com o uso de um método de adição de alíquotas.
[0159] Uma amostra de Material A de TMP de canabidiol foi exposta a 95% RH à TA por 1 semana e nenhuma alteração na forma física foi observada com base em XRPD (dados não mostrados).
[0160] Devido à amostra insuficiente, os sólidos obtidos a partir do experimento de canabidiol:TMP (1:2), consistentes com o Material A de TMP de canabidiol com picos adicionais de canabidiol, foram usados para caracterização térmica adicional. Duas endotermas foram observadas nos dados de DSC, uma endoterma com início a 63 °C e pico máximo a 65 °C, provavelmente atribuída à fusão de canabidiol, seguida por uma segunda endoterma com pico máximo a 87 °C, atribuída à fusão/decomposição do cocristal (dados não mostrados). O termograma TGA exibiu uma perda de peso de 0,1% entre 24 e 45 °C.
PREPARAÇÃO DE MATERIAL A DE TETRAMETILPIRAZINA:
[0161] O Canabidiol (51,0 mg, 0,16 mmol) e a tetrametilpirazina (22,1 mg, 0,16 mmol) foram combinados e postos em contato com uma pequena quantidade de MeOH que produz uma pasta espessa. A amostra foi levemente moída em um almofariz/pilão de ágata e gerou um pó branco. Os sólidos foram coletados e analisados.
TABELA 6. CARACTERIZAÇÃO DE MATERIAL A DE
TETRAMETILPIRAZINA DE CANABIDIOL Técnica Resultados Material A, designado tetrametilpirazina de XRPD canabidiol (TMP), cristalino desordenado DSCa Endoterma: 89,9 °C (início), 92,8 °C (pico máximo) FT-IV Coletado como referência Estimativa de < 1 mg/ml solubilidade aquosa XRPD de LIMS
472.818 após Material A de Tetrametilpirazina de exposição a 95% de Canabidiol Cristalino UR à TA por 1 semana Nenhuma decomposição detectada. Consistente RMN de 1H com canabidiol : tetrametilpirazina na razão de aproximadamente 1:0,9 mol:mol XRPD Cristalino desordenado (Material A de TMP de canabidiol) + picos adicionais TGAa Perda de 0,1% em peso até 45,4 °C Endoterma: 62,6 °C (início), 65,1 °C (pico DSCa máximo) Endoterma: 87,2 °C (pico máximo) a. As temperaturas são relatadas até o décimo mais próximo de um grau.
4. MATERIAL A DE 4,4’-DIPIRIDILA DE CANABIDIOL:
[0162] O Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol foi identificado a partir de experimentos de moagem assistida por solvente que envolvem canabidiol com quantidades equimolares, bem como dois equivalentes molares de 4,4-dipiridila na presença de MeOH (XRPD, Figura 16). A caracterização de Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol está resumida na Tabela 7.
[0163] O espectro de RMN de 1H da amostra é consistente com a estrutura química de canabidiol e é geralmente consistente com canabidiol e 4,4’-dipiridila em aproximadamente uma razão molar de 1:0,9 (Figura 20). Nenhuma decomposição de canabidiol é observada com base nos dados de RMN de 1H.
[0164] O termograma de DSC exibe uma característica ampla a 114,8 °C (pico máximo), seguido por uma endoterma aguda a 140,7 °C (pico máximo), provavelmente devido à fusão (Figura 17). Nenhuma perda de peso significativa é observada no termograma TGA após o aquecimento até a provável fusão (Figura 18).
[0165] O espectro de FT-IR do Material A de 4,4’- dipiridila de canabidiol foi coletado como referência (Figura 19).
[0166] A solubilidade aquosa de Material A de 4,4’- dipiridila de canabidiol foi estimada em < 1 mg/ml com o uso de um método de adição de alíquotas.
[0167] Uma amostra de Material A de 4,4’-dipiridila de canabidiol foi exposta a 95% de UR à TA durante 1 semana e resultou em um material cristalino exclusivo por XRPD (Material B) (Figura 21), o que indica uma alteração na forma física ocorrida sob as condições de tensão. PREPARAÇÃO DE MATERIAL A DE 4,4-DIPIRIDILA DE CANABIDIOL:
[0168] O canabidiol (55,4 mg, 0,18 mmol) e a 4,4’- dipiridila (27,4 mg, 0,18 mmol) foram combinados e postos em contato com uma pequena quantidade de MeOH produzindo uma pasta espessa. A amostra foi levemente moída em um almofariz/pilão de ágata e gerou um pó branco. Os sólidos foram coletados e analisados.
[0169] Uma comparação das propriedades físicas dos cocristais e canabidiol descobertos é apresentada na Tabela 8.
TABELA 7. CARACTERIZAÇÃO DE MATERIAL A DE 4,4-
DIPIRIDILA DE CANABIDIOL Técnica Resultados XRPD Material A de 4,4-Dipiridila de Canabidiol designado Cristalino Endoterma ampla: 106,5 °C (início), 114,8 °C (pico máximo) DSCa Endoterma aguda: 139,6 °C (início), 140,7 °C (pico máximo) TGAa Sem perda de peso de 23,0 a 75,0 °C FT-IR Coletado como referência Estimativa de < 1 mg/ml solubilidade aquosa Nenhuma decomposição detectada. Consistente RMN de 1H com canabidiol:4,4’-dipiridila em uma razão de aproximadamente 1:0,9 mol:mol XRPD de LIMS
472.819 após a Material B de 4,4’-dipiridila, material exposição a 95% de cristalino único UR à TA por 1 semana a. As temperaturas são relatadas até o décimo mais próximo de um grau.
TABELA 8. COMPARAÇÃO DAS PROPRIEDADES
FÍSICAS DE CANABIDIOL E SEUS COCRISTAIS a. Picos menores atribuídos ao canabidiol com base em XRPD estavam presentes no material testado para essa análise b. Picos adicionais observados por XRPD no material testado para essa análise.

Claims (51)

REIVINDICAÇÕES
1. Forma sólida caracterizada pelo fato de que compreende canabidiol e o coformador L-prolina.
2. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X (XRPD) que compreende um ou mais picos em 5,3, 5,8, 9,4, 10,7, 11,1, 11,4, 11,7, 12,3, 15,4, 15,8, 16,4, 17,3, 18,7, 19,2, 19,4, 20,0, 20,8, 21,3, 23,1 e 24,5 graus 2θ ± 0,2.
3. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 2.
4. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a razão molar de canabidiol para L-prolina é de cerca de 1:1.
5. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é cristalina.
6. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que é um cocristal.
7. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o cocristal é anidro.
8. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 146,4 °C ou um pico máximo a cerca de 147,8 °C.
9. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 8, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 3.
10. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida, de acordo com as reivindicações 1 a 9.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
12. Forma sólida caracterizada pelo fato de que compreende canabidiol e o coformador D-prolina.
13. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X que compreende um ou mais picos em 5,2, 5,8, 9,4, 10,6, 11,2, 11,5, 12,4, 12,7, 15,3, 15,7, 16,4, 17,4, 18,7, 19,2, 19,4, 20,2, 20,7, 21,2, 23,3, 24,0, 24,6, 25,6 e 26,2 graus 2θ ± 0,2.
14. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 7.
15. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que a razão molar de canabidiol para D-prolina é de cerca de 1:1.
16. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é cristalina.
17. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que é um cocristal.
18. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 17, caracterizada pelo fato de que o cocristal é anidro.
19. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 154,3 °C ou um pico máximo a cerca de 155,5 °C.
20. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 19, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 8.
21. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida, de acordo com as reivindicações 12 a 20.
22. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 21, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
23. Forma sólida, caracterizada pelo fato de que compreende canabidiol e o coformador tetrametilpirazina.
24. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X que compreende um ou mais picos a cerca de 9,1, 14,6, 18,3 e 19,6 graus 2θ ± 0,2.
25. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 24, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 12.
26. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que a razão molar de canabidiol para tetrametilpirazina é de cerca de 1:1.
27. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que é cristalina.
28. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que é um cocristal.
29. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC com um princípio de pico de aproximadamente 89,9 °C ou um pico máximo a cerca de 92,8 °C.
30. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 29, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 13.
31. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida, de acordo com as reivindicações 23 a 30.
32. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 31, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
33. Forma sólida caracterizada pelo fato de que compreende Material A de 4,4’dipiridila de canabidiol e o coformador.
34. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X que compreende um ou mais picos a cerca de 4,4, 7,7, 8,9, 9,2, 12,0, 15,0, 15,5, 16,3, 17,9, 18,4, 18,6, 18,6, 19,6, 20,3, 20,6, 21,6, 22,6 e 25,6 graus 2θ ± 0,2.
35. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 34, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 16.
36. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que a razão molar de canabidiol para 4,4’dipiridila é de cerca de 1:1.
37. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que é cristalina.
38. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que é um cocristal.
39. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 33, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC com um pico de aproximadamente 139,6 °C ou um pico máximo a cerca de 140,7 °C.
40. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 39, caracterizada pelo fato de que tem um termograma de DSC que é substancialmente similar ao termograma de DSC da Figura 17.
41. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida, de acordo com as reivindicações 33 a 40.
42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 41, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
43. Forma sólida caracterizada pelo fato de que compreende Material B de 4,4’dipiridila de canabidiol e o coformador.
44. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X que compreende picos a cerca de 7,7, 9,2, 10,6, 11,1, 11,9, 15,2, 16,2, 18,3, 19,6, 20,4, 20,8, 22,1, 22,3, 24,1 graus 2θ ± 0,2 graus 2θ ± 0,2.
45. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 44, caracterizada pelo fato de que tem um padrão de difração de raios X em pó substancialmente similar à Figura 21.
46. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que é cristalina.
47. Forma sólida, de acordo com a reivindicação 43, caracterizada pelo fato de que é um cocristal.
48. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende a forma sólida, de acordo com as reivindicações 43 a 47.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 48, caracterizada pelo fato de que compreende ainda um excipiente ou carreador farmaceuticamente aceitável.
50. Método para tratar uma doença ou condição passível de tratamento com canabidiol caracterizado pelo fato de que compreende administrar uma composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 10, 21, 31, 41 ou 48, a um sujeito que necessita de tratamento.
51. Método, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que a doença ou condição é selecionada a partir de: distúrbios do sistema nervoso central; distúrbios cardiovasculares; distúrbios neurovasculares, cânceres (isolados ou com outros agentes cancerígenos em cânceres, tais como, sem limitação, tumores sólidos, por exemplo, ependimoma anaplásico, DIPG, Glioblastoma multiforme, de bexiga, de mama, de cabeça e pescoço, de próstata, neuroendócrino, linfoma não Hodgkin, de pulmão de células não pequenas, pancreático colorretal, de ovário; redução dos efeitos adversos de outros tratamentos para o câncer, metástase de câncer; autoimunidade; esclerose múltipla; espasmos musculares relacionados à esclerose múltipla; doença de Parkinson; psicose; epilepsia (convulsões e crises), incluindo, sem limitação, epilepsia resistente ao tratamento, epilepsia no complexo de esclerose tuberosa, síndrome de Dravet, síndrome de epilepsia relacionada à infecção febril (Fires) nas fases aguda e crônica, síndrome de Sturge-Weber, status epilepticus, crises parciais migratórias malignas, epilepsia relacionada ao tumor cerebral, crises causadas por epilepsia de início precoce, tal como Síndrome de Lennox-Gastaut; distúrbios psiquiátricos; função cognitiva prejudicada, incluindo, sem limitação, comprometimento cognitivo em esquizofrenia; ansiedade; depressão; distúrbios bipolares; inflamação; dor; fibromialgia; hepatite; epidermólise bolhosa; espasticidade em doenças neurodegenerativas; caquexia e anorexia; hipertensão ocular em glaucoma; distúrbios de movimento, tais como, sem limitação, distúrbios distônicos; distúrbios neuromusculares; Síndrome de Prader Willi; espasmos em síndrome de Tourette; efeito pseudobulbar; redução de toxicodependência; tratar o vício, tais como, sem limitação, tabagismo e vício em opioides; diabetes mellitus; doença do enxerto contra hospedeiro (DECH); aterosclerose; doença inflamatória intestinal; Doença de Crohn; colite ulcerativa; lúpus eritematoso sistêmico (LES); lúpus eritematoso cutâneo; psoríase; uveíte autoimune; hepatite autoimune; doenças pulmonares de hipersensibilidade; pneumonite de hipersensibilidade; hipersensibilidade do tipo retardado; Doença de Sjögren; distúrbios autoimunes, tal como doença de tireoide; síndrome de imunodeficiência adquirida, sarcoidose; artrite reumatoide; doença pulmonar intersticial (DPI); esclerodermia; dermatite; uso como um antioxidante; uso como antipsicótico; irite; conjuntivite; ceratoconjuntivite; perda auditiva neurossensorial progressiva idiopática bilateral; anemia aplásica; anemia pura de glóbulos vermelhos; trombocitopenia idiopática; policondrite; oftalmopatia de Graves; esclerose lateral amiotrófica (ELA) e sintomas associados à ALS; cirrose biliar primária; ileite; doença intestinal inflamatória crônica; doença celíaca; síndrome do intestino irritável; mal de Alzheimer; doença associada a príons; fígado gorduroso; insônia (início e manutenção) e outros distúrbios do sono, tais como,
sem limitação, distúrbios do sono em distúrbio de estresse pós-traumático de Parkinson; acne; sintomas de abstinência de cannabis; OCD; síndrome de estresse pós-traumático; náusea, náusea relacionada ao tratamento de câncer; vômito; emese; enjoo de movimento; e hipóxia-isquemia (acidente vascular cerebral agudo).
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