JP7429013B2 - カンナビジオールの新しい固体形態およびその使用 - Google Patents

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Description

関連出願の相互参照
本特許出願は、２０１７年１２月１１日に出願された米国特許出願第６２／５９７，３０７号への優先権の利益を主張する。
本開示は、医療用大麻の分野におけるものである。特に、本開示は、固体形態のカンナビジオール、そのような固体形態を作製する方法、そのような固体形態の医薬組成物、および様々な医療のためのそれらの使用に関する。
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、薬学的に有効な、大麻から識別された化合物である。それは、植物カンナビノイドであり、大麻抽出物の最大４０％を占める。（Ｂｏｒｇｅｌｔ ＬＭ，ｅｔ ａｌ．，（２０１３），Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ，３３（２）：１９５－２０９、Ａｉｚｐｕｒｕａ－Ｏｌａｉｚｏｌａ，Ｏｉｅｒ，ｅｔ ａｌ．，（２０１６），Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，７９（２）：３２４－３３１、Ｃａｍｐｏｓ ＡＣ，ｅｔ ａｌ．，（２０１２），Ｐｈｉｌｏｓ．Ｔｒａｎｓ．Ｒ．Ｓｏｃ．Ｌｏｎｄ．Ｂ Ｂｉｏｌ．Ｓｃｉ．，３６７（１６０７）：３３６４－７８）。ＣＢＤは、例えば、麻などの他の植物からも発見され、単離される。ＣＢＤは、酵母の生成を含む他の生成方法によっても生成および単離され得る（ＷＯ２０１６／０１０８２７を参照）。ＣＢＤは、現在、多発性硬化症に関連した神経障害性症状の治療のための（－）－トランス－Δ９－テトラヒドロカンナビノール（Δ９－ＴＨＣ）と組み合わせて臨床的に使用されている（Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８：１－１８）。ＣＢＤは、低酸素性虚血イベント、依存症の神経保護の治療としての使用、ならびに抗不安薬、抗精神病薬、鎮痛薬、抗炎症薬、抗喘息薬、抗てんかん薬、および抗癌剤として使用するための単剤としても調査されている（Ｆａｓｉｎｕ ｅｔ ａｌ．，（２０１６）Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒａｐｙ ３６（７）：７８１－７９６；Ｆａｎｅｌｌｉ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｊ．Ｐａｉｎ Ｒｅｓ．１０：１２１７－１２２４；Ｍｏｒａｌｅｓ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｆｒｏｎｔ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．８：１－１８、およびＤｅｖｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２０１７）Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ ３７６（２１）：２０１１－２０）。
共結晶は、非イオン性相互作用によって結晶格子内で一緒に結合された２つ以上の不揮発性化合物の結晶性分子複合体である。医薬共結晶は、治療用化合物、例えば、活性医薬成分（ＡＰＩ）と１つ以上の不揮発性化合物（複数可）（本明細書ではコフォーマーと呼ばれる）との共結晶である。医薬共結晶中のコフォーマーは、典型的には、例えば、食品添加物、保存剤、薬学的賦形剤、または他のＡＰＩなどの非毒性の薬学的に許容される分子である。ＡＰＩの共結晶は、ＡＰＩおよびコフォーマー（複数可）の異なる化学組成物であり、一般に、ＡＰＩおよびコフォーマー（複数可）の結晶構造特性と個別に比較すると、異なる結晶学的特性および分光特性を持つ。結晶形態の結晶学的特性および分光学的特性は、典型的には、他の技法の中でも、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および単結晶Ｘ線結晶学によって測定される。共結晶はまた、異なる熱挙動を示すことがよくある。熱挙動は、毛細管融点、熱重量分析（ＴＧＡ）、および示差走査熱量測定（ＤＳＣ）などの技術によって実験室で測定される。結晶形態として、共結晶は、より好ましい固体状態、物理的、化学的、薬学的、および／または薬理学的特性を持つ可能性があるか、またはＡＰＩの知られている形態もしくは製剤よりも処理が容易な場合がある。例えば、共結晶は、ＡＰＩとは異なる分解特性および／または溶解特性を有する可能性があり、したがって、治療的送達においてより効果的であり得る。共結晶はまた、貯蔵安定性、圧縮性および密度（製剤および製品の製造に有用）、透過性、ならびに親水性または親油性などの他の医薬パラメーターに影響を与える可能性がある。したがって、所与のＡＰＩの共結晶を含む新しい医薬組成物は、その自然の状態または既存の薬物製剤と比較して魅力的または優れた特性を有する可能性がある。
一態様では、本開示は、カンナビジオールと、コフォーマーＬ－プロリンと、を含む固体形態に関する。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン固体形態は、約１：１のカンナビジオール対Ｌ－プロリンのモル比を有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリンの固体形態は、結晶性である。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリンの固体形態は、共結晶である。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン共結晶は、無水である。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン共結晶は、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａである。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、５．３、５．８、９．４、１０．７、１１．１、１１．４、１１．７、１２．３、１５．４、１５．８、１６．４、１７．３、１８．７、１９．２、１９．４、２０．０、２０．８、２１．３、２３．１、および２４．５度２θ±０．２に１つ以上のピークを含むＸ線回折パターン（ＸＲＰＤ）を有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、図２と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、約１４６．４℃のピーク開始または約１４７．８℃でピーク最大値を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、図３のＤＳＣサーモグラムと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
本開示の別の実施形態は、カンナビジオールＬ－プロリンの前述の固体形態を含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、カンナビジオールＬ－プロリンの固体形態の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。
本開示の別の態様は、カンナビジオールと、コフォーマーＤ－プロリンと、を含む固体形態を含む。
この態様の実施形態では、カンナビジオールとコフォーマーＤ－プロリンとの固体形態は、約１：１であるカンナビジオール対Ｄ－プロリンのモル比を有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリンの固体形態は、結晶性である。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリンの固体形態は、共結晶である。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリンの共結晶形態は、カンナビジオールＤ－プロリン共結晶形態Ａである。
別の実施形態では、共結晶は、無水である。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、５．２、５．８、９．４、１０．６、１１．２、１１．５、１２．４、１２．７、１５．３、１５．７、１６．４、１７．４、１８．７、１９．２、１９．４、２０．２、２０．７、２１．２、２３．３、２４．０、２４．６、２５．６、および２６．２度２θ±０．２に１つ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、図７と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、約１５４．３℃のピーク開始または約１５５．５℃でピーク最大値を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、図８のＤＳＣサーモグラムと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
本開示の別の実施形態は、カンナビジオールＤ－プロリンの前述の固体形態を含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、カンナビジオールＤ－プロリンの固体形態の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。
本開示の別の態様は、カンナビジオールと、コフォーマーテトラメチルピラジンと、を含む固体形態である。
この態様の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン固体形態は、結晶性である。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン固体形態は、約１：１であるカンナビジオール対テトラメチルピラジンのモル比を有する。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン固体形態は、共結晶である。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶は、約９．１、１４．６、１８．３、および１９．６度２θ±０．２で１つ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶は、図１２と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶は、約８９．９℃のピーク開始または約９２．８℃でピーク最大値を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶は、図１３のＤＳＣサーモグラムと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
本開示の別の実施形態は、カンナビジオールテトラメチルピラジンの前述の固体形態を含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、カンナビジオールテトラメチルピラジンの固体形態の医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。
本明細書に開示される別の態様は、カンナビジオールと、コフォーマー４，４’ジピリジルと、を含む固体形態である。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル固体形態は、結晶性である。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル固体形態は、共結晶である。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル固体形態は、約１：１であるカンナビジオール対４，４’ジピリジルのモル比を有する。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル共結晶は、カンナビジオール４，４’ジピリジル共結晶物質Ａである。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル共結晶物質Ａは、約４．４、７．７、８．９、９．２、１２．０、１５．０、１５．５、１６．３、１７．９、１８．４、１８．６、１８．９、１９．６、２０．３、２０．６、２１．６、２２．６、および２５．６度２θ±０．２に１つ以上のピークを含むＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル共結晶物質Ａは、図１６と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル共結晶物質Ａは、約１３９．６℃のピーク開始または約１４０．７℃でピーク最大値を有するＤＳＣサーモグラムを有する。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル共結晶物質Ａは、図１７のＤＳＣサーモグラムと実質的に同様のＤＳＣサーモグラムを有する。
本明細書に開示される別の態様は、固体形態カンナビジオール４，４’ジピリジル物質Ｂである。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル物質Ｂは、約７．７、９．２、１０．６、１１．１、１１．９、１５．２、１６．２、１８．３、１９．６、２０．４、２０．８、２２．１、２２．３、２４．１度２θ±０．２度２θ±０．２にピークを含むＸ線回折パターンを有する。
いくつかの実施形態では、カンナビジオール４，４’ジピリジル物質Ｂは、図２１と実質的に同様のＸ線粉末回折パターンを有する。
本開示の別の実施形態は、カンナビジオール４，４’ジピリジルの前述の固体形態を含む医薬組成物を含む。
別の実施形態では、固体形態のカンナビジオール４，４’ジピリジルの医薬組成物は、薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む。
本開示の別の態様は、治療を必要とする対象にカンナビジオールの前述の固体形態のうちの１つ以上を投与することを含む、カンナビジオールによる治療に適した疾患または状態を治療する方法を含む。
いくつかの実施形態では、疾患または状態は、中枢神経系障害；心血管障害；神経血管障害、癌（単独または他の癌剤とともに）、例えば、これらに限定されないが、固形腫瘍、例えば、未分化上衣腫、びまん性内在性膠腫（ＤＩＰＧ）、多形性膠芽腫、膀胱、乳房、頭頸部、前立腺、神経内分泌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺、結腸直腸膵臓、卵巣；他の癌治療の副作用の軽減、癌転移；自己免疫；多発性硬化症；多発性硬化症関連の筋けいれん；パーキンソン病；精神病；これらに限定されないが、治療抵抗性てんかん、結節性硬化症複合体におけるてんかん、ドラベート症候群、急性および慢性期の熱性感染症関連てんかん症候群（ファイアーズ）、スタージウェーバー症候群、てんかん重積、悪性移動性部分発作、脳腫瘍関連てんかん、レノックス・ガストー症候群などの早期発症てんかんによって引き起こされる発作を含むてんかん（けいれんおよび発作）；精神障害；これに限定されないが、統合失調症における認知障害を含む認知機能障害；不安；うつ病；双極性障害；炎症；疼痛；線維筋痛症；肝炎；表皮水疱症；神経変性疾患における痙性；悪液質および拒食症；緑内障における高眼圧症；これに限定されないが、ジストニー障害などの運動障害；神経筋障害；プラダーウィリ症候群；トゥレット症候群のけいれん；疑似球の影響；これらに限定されないが、喫煙、およびオピオイド中毒などの薬物依存の軽減；糖尿病；グラフ対宿主病（ＧＶＨＤ）；アテローム性動脈硬化；炎症性腸疾患；これらに限定されないが、甲状腺疾患、クローン病などの自己免疫疾患；潰瘍性大腸炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；皮膚エリテマトーデス；乾癬；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性肝炎；関節リウマチ、過敏性肺疾患；過敏性肺炎；遅延型過敏症；シェーグレン病；後天性免疫不全症候群、サルコイドーシス；間質性肺疾患（ＩＬＤ）；強皮症；皮膚炎；抗酸化剤としての使用；抗精神病薬としての使用；虹彩炎；結膜炎；角結膜炎；特発性両側進行性感音難聴；再生不良性貧血；赤芽球癆；特発性血小板減少症；多発性軟骨炎；墓眼症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびＡＬＳに関連する症状；原発性胆汁性肝硬変；回腸炎；慢性炎症性腸疾患；セリアック病；過敏性腸症候群；アルツハイマー病；プリオン関連疾患；脂肪肝；睡眠障害、例えば、これらに限定されないが、不眠症、パーキンソン病における睡眠維持睡眠障害、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）に関連する睡眠障害；にきび；大麻離脱症状；ＯＣＤ；ＰＴＳＤ；吐き気、癌治療に関連する吐き気；嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）；嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）；乗り物酔い；および低酸素虚血（急性脳卒中）から選択される。
開示のいくつかの実施形態では、特許請求の範囲は、態様または実施形態を「含む」ことができる。他の態様または実施形態では、特許請求の範囲は、態様または実施形態「からなる」ことができる。さらに他の実施形態では、特許請求の範囲は、態様または実施形態から「本質的になる」ことができる。
カンナビジオールのＸＲＰＤパターンを示す。 カンナビジオールＬ－プロリン形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａの熱重量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａの赤外スペクトルを示す。 カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａのプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。 カンナビジオールＤ－プロリン共結晶カンナビジオールＬ－プロリン形態ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 カンナビジオールＤ－プロリン共結晶形態Ａの示差走査熱量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオールＤ－プロリン共結晶形態Ａの熱重量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオールＤ－プロリン共結晶形態Ａの赤外スペクトルを示す。 カンナビジオールＤ－プロリン共結晶形態Ａのプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。 カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶のＸＲＰＤパターンを示す。 カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶の赤外スペクトルを示す。 カンナビジオールテトラメチルピラジン共結晶のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。 カンナビジオール４，４’－ジピリジル共結晶物質ＡのＸＲＰＤパターンを示す。 カンナビジオール４，４’－ジピリジル共結晶の示差走査熱量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオール４，４’－ジピリジル共結晶の熱重量測定サーモグラムを示す。 カンナビジオール４，４’－ジピリジル共結晶の赤外スペクトルを示す。 カンナビジオール４，４’－ジピリジル共結晶のプロトン核磁気共鳴スペクトルを示す。 カンナビジオール４，４’－ジピリジル共結晶物質ＢのＸＲＰＤパターンを示す。
カンナビジオール（ＣＢＤ）は、式Ｉの構造を有する化合物である。
Figure 0007429013000001
カンナビジオールの共結晶形態であって、コフォーマーが、炭素原子および窒素原子からなる５～６員環を含み、環が飽和または不飽和であり得、環が環あたり１または２個の窒素原子を含有する、共結晶形態が本明細書に開示される。環は、飽和または不飽和であり得る。
約１：１のカンナビジオール：Ｌ－プロリン（形態Ａ）のモル比でのカンナビジオール：Ｌ－プロリンの共結晶が本明細書に開示される。Ｌ－プロリンの構造を式ＩＩに示す。
Figure 0007429013000002
別の実施形態では、カンナビジオール：Ｌ－プロリン共結晶は、２：１の比が使用される場合、ＣＢＤとの混合物として生成される。
別の実施形態では、カンナビジオール：Ｌ－プロリン形態Ａ共結晶は、無水である。
本明細書で使用されるカンナビジオール出発物質に対応するＸＲＰＤパターンを図１に示す。
カンナビジオールＬ－プロリン（形態Ａ）に対応するＸＲＰＤパターンを図２に示す。判断できるように、図２のＸＰＲＤパターンは、図１に示されるカンナビジオール出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。
図２のパターンと実質的に同じＸＲＰＤパターンを使用して、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａを特徴付けることができる。
図２で識別されたピークのより小さいサブセットを使用して、カンナビジオール：Ｌ－プロリン形態Ａを特徴付けることができる。例えば、約ｏ２θで識別されるピークのうちのいずれか１つ以上を使用して、カンナビジオール：Ｌ－プロリン形態Ａを特徴付けることができる。例えば、約５．３、５．８、９．４、１０．７、１１．１、１１．４、１１．７、１２．３、１５．４、１５．８、１６．４、１７．３、１８．７、１９．２、１９．４、２０．０、２０．８、２１．３、２３．１、または２４．５度２θ±０．２でのピークのうちのいずれか１つ以上。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、Ｘ線粉末回折パターンのピーク位置に関して使用される場合、例えば、使用される器具類に応じて、使用される機器の較正、多形を生成するために使用されるプロセス、結晶化した物質の年代などに依存するピークの固有の変動性を指す。この場合、器具の測定値の変動は、約±０．２度２θであった。本開示の恩恵を受ける当業者は、この文脈における「約」の使用を理解するであろう。他の定義されたパラメーター、例えば含水量、ＤＳＣ、ＴＧＡ、ＩＲ、ＮＭＲ、固有溶解速度、温度、および時間を参照すると、「約」という用語は、例えば、パラメーターの測定またはパラメーターの達成における固有の変動性を示す。本開示の恩恵を受ける当業者は、約という言葉の使用によって暗示されるようなパラメーターの変動性を理解するであろう。
本明細書で使用される場合、例えば、ＸＲＰＤパターン、ＩＲスペクトル、ラマンスペクトル、ＤＳＣサーモグラム、ＴＧＡサーモグラム、ＮＭＲ、ＳＳＮＭＲなどに類似した特徴を示す形態を参照すると、「実質的に同じ」とは、物質が、例えば、使用される器具、時刻、湿度、季節、気圧、室温などを含む実験変動により、当業者によって予測される変動を伴う方法によって識別される限り、共結晶は、その方法によって識別可能であり、類似から実質的に同じまでの範囲であり得る。
カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、その熱特性によって特徴付けることができる。例えば、図３は、カンナビジオールＬ－プロリン形態ＡのＤＳＣサーモグラムであり、約１４６．４℃で開始し、約１４７．８℃でピーク最大値を有する単一の急激な吸熱を示す。融融までのＴＧＡサーモグラムでは、有意な重量損失は観察されない（図４）。カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、ＤＳＣ単独で、または図２のそのＸＲＰＤ回折パターンもしくは本明細書に記載されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて特徴付けることができる。
カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、図５のＦＴ－ＩＲスペクトルによって特徴付けることができる。赤外線分光法のみを検討する場合、ＦＴ－ＩＲスペクトル全体を使用して、形態Ａまたはそのサブセットを特徴付けることができる。例えば、約３４５０もしくは２９００、または他でのピークのうちのいずれか１つを単独または組み合わせて使用して、カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａを特徴付けることができる。
約１：１のカンナビジオール：Ｄ－プロリンのモル比でのカンナビジオール：Ｄ－プロリンの共結晶が本明細書に開示される。Ｄ－プロリンの構造を式ＩＩＩに示す。
Figure 0007429013000003
コフォーマーＤ－プロリンに対応するＸＲＰＤパターンを図７に示す。判断できるように、図７のカンナビジオール：Ｄ－プロリンのＸＰＲＤパターンは、図１のカンナビジオール出発物質およびカンナビジオールＬ－プロリン形態Ａ（図２）とは異なる。
図７に示されるようなカンナビジオールＤ－プロリンのＸＲＰＤパターンと実質的に同じパターンを使用して、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａの共結晶を特徴付けることができる。図７で識別されたピークのより小さいサブセットを使用して、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約ｏ２θで識別されたピークのうちのいずれか１つ以上を使用して、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａを特徴付けることができる。例えば、約５．２、５．８、９．４、１０．６、１１．２、１１．５、１２．４、１２．７、１５．３、１５．７、１６．４、１７．４、１８．７、１９．２、１９．４、２０．２、２０．７、２１．２、２３．３、２４．０、２４．６、２５．６、および２６．２度２θ±０．２でのピークのうちのいずれか１つ以上。
カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、その熱特性によって特徴付けることができる。例えば、図８は、カンナビジオールＤ－プロリン形態ＡのＤＳＣサーモグラムであり、約１５４．３℃で開始し、約１５５．５℃でピーク最大値を有する単一の急激な吸熱を示す。融解までのＴＧＡサーモグラムでは、有意な重量損失は観察されない（図９）。カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、ＤＳＣ単独で、または図７のＸＲＰＤ回折パターンもしくは本明細書に記載されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて特徴付けることができる。
カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａは、図１０のＦＴ－ＩＲスペクトルによって特徴付けることができる。赤外線分光法のみを検討する場合、ＦＴ－ＩＲスペクトル全体を使用して、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａまたはそのサブセットを特徴付けることができる。
約１：１のカンナビジオールテトラメチルピラジンのモル比でのカンナビジオールテトラメチルピラジンの共結晶が本明細書に開示される。テトラメチルピラジンの構造を式ＩＶに示す。
Figure 0007429013000004
コフォーマーテトラメチルピラジンに対応するＸＲＰＤパターンを図１２に示す。判断できるように、図１２のカンナビジオールテトラメチルピラジンのＸＰＲＤパターンは、図１に示されるようなカンナビジオールとは異なる。
図１２に示されるカンナビジオールテトラメチルピラジンのパターンと実質的に同じパターンを使用して、カンナビジオールテトラメチルピラジンの共結晶を特徴付けることができる。カンナビジオールテトラメチルピラジンについて図１２で識別されたピークのより小さいサブセットを使用して、カンナビジオールテトラメチルピラジンの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約９．１、１４．６、１８．３、および１９．６度２θ±０．２でのピークのうちのいずれか１つ以上。
カンナビジオール：テトラメチルピラジンは、その熱特性によって特徴付けることができる。例えば、図１３は、カンナビジオール：テトラメチルピラジンのＤＳＣサーモグラムであり、約８９．９℃で開始し、約９２．８℃でピーク最大値を有する単一の急激な吸熱を示す。カンナビジオール：テトラメチルピラジンは、ＤＳＣ単独、または図１２のそのＸＲＰＤ回折パターンもしくは本明細書に記載されるピークのうちの１つ以上と組み合わせて特徴付けることができる。
約１：１のカンナビジオール：４，４’－ジピリジルのモル比でのカンナビジオール：４，４’－ジピリジル物質Ａの共結晶が本明細書に開示される。４，４’－ビピリジルの構造を式Ｖに示す。
Figure 0007429013000005
カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａに対応するＸＲＰＤパターンを図１６に示す。判断できるように、図１６のカンナビジオール４，４’－ジピリジル物質ＡのＸＰＲＤパターンは、図１のカンナビジオール出発物質のＸＲＰＤパターンとは異なる。
図１６に示されるカンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａのパターンと実質的に同じパターンを使用して、カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａの共結晶を特徴付けることができる。カンナビジオール：４，４’－ジピリジルについて図１６で識別されたピークのより小さいサブセットを使用して、カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約４．４、７．７、８．９、９．２、１２．０、１５．０、１５．５、１６．３、１７．９、１８．４、１８．６、１８．９、１９．６、２０．３、２０．６、２１．６、２２．６、および２５．６度２θ±０．２でのピークのうちのいずれか１つ以上。
さらに、カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質が室温で９５％ＲＨに１週間曝露された後、カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ｂと指定された独特の結晶性物質が生じた。
カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ｂに対応するＸＲＰＤパターンを図２１に示す。判断できるように、図２１のカンナビジオール４，４’－ジピリジル物質ＢのＸＰＲＤパターンは、カンナビジオール出発物質図１のＸＲＰＤパターンとは異なる。
図２１に示されるカンナビジオール：４，４’－ジピリジルのパターンと実質的に同じパターンを使用して、カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ｂの共結晶を特徴付けることができる。
図２１でカンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ｂについて識別されたピークのより小さいサブセットを使用して、カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ｂの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約°２θで識別されたピークのうちのいずれか１つ以上を使用して、カンナビジオール：４，４’－ジピリジルの共結晶を特徴付けることができる。例えば、約７．７、９．２、１０．６、１１．１、１１．９、１５．２、１６．２、１８．３、１９．５７、２０．４、２０．８、２２．１、２２．３、２４．１度２θ±０．２でのピークのうちのいずれか１つ以上。
以下の病状を治療するために、カンナビジオールの新しい共結晶形態を使用するための方法がまた、本明細書に開示される。これらに限定されないが、けいれん／発作、例えばてんかんに関連するけいれん／発作；精神障害（これらに限定されないが、統合失調症、不安障害、双極性障害）；認知機能の改善、例えば統合失調症の対象における；抗炎症剤として（例えば、これに限定されないが、炎症性腸疾患）；疼痛（例えば、これらに限定されないが、慢性疼痛、神経障害性疼痛、侵害受容性疼痛）；肝炎；多発性硬化症などの神経変性疾患における痙性；多発性硬化症関連の筋けいれん、むずむず脚症候群、悪液質および拒食症；緑内障における高眼圧症；トゥレット症候群のけいれん；大麻使用障害、コカイン依存症、およびアヘン中毒などの薬物依存症の軽減；糖尿病；グラフ対宿主病（ＧＶＨＤ）；アテローム性動脈硬化；神経保護剤として、これらに限定されないが、固形腫瘍、血液悪性腫瘍、および転移した癌などの癌；貧血、クローン病；潰瘍性大腸炎；全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）；皮膚エリテマトーデス；乾癬；自己免疫性ブドウ膜炎；自己免疫性肝炎；過敏性肺疾患；過敏性肺炎；遅延型過敏症；シェーグレン病；自己免疫甲状腺疾患；後天性免疫不全症候群、サルコイドーシス；関節リウマチ；間質性肺疾患（ＩＬＤ）（例えば、特発性肺線維症、または関節リウマチまたは他の炎症性疾患に関連するＩＬＤ）；強皮症；皮膚炎（アトピー性皮膚炎および湿疹性皮膚炎を含む）；虹彩炎、結膜炎；角結膜炎；特発性両側進行性感音難聴；再生不良性貧血；赤芽球癆；特発性血小板減少症；多発性軟骨炎；墓眼症；筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）；原発性胆汁性肝硬変；回腸炎；慢性炎症性腸疾患、セリアック病；過敏性腸症候群、アルツハイマー病；プリオン関連疾患；神経変性疾患、運動障害、脂肪肝；不眠症および他の睡眠障害；外傷後ストレス症候群；低酸素虚血（急性脳卒中を含む）；または、治療を必要とする対象に有効量のカンナビジオール共結晶を投与することを含む、または本質的にそれからなる、またはそれからなるカンナビジオール治療で治療可能であると報告または調査中の他の状態など。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、治療、観察、および／または実験の対象となる、または対象となっている、動物、典型的にはヒト（すなわち、任意の年齢群の男性もしくは女性、例えば、小児患者（例えば、幼児、子供、青年）もしくは成人患者（例えば、若い成人、中年成人、もしくは高齢者）、または霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）などの他の哺乳動物；げっ歯類（マウス、ラット）、牛、豚、馬、羊、山羊、猫、犬などの他の哺乳動物、および／または鳥を指す。
「治療すること」もしくは「治療」もしくは「治療する」または「緩和すること」もしくは「緩和する」または「改善する」などの用語は、１）診断された病的状態または障害の症状を治癒、減速、減少させる、および／またはその進行を止める療法的手段と、２）標的化された病的状態または障害の発症を予防および／または遅延させる予防的または予防手段と、の両方を指す。したがって、治療を必要とするものには、すでに障害のあるもの、障害を起こしやすいもの、および障害が予防されるべきものが含まれる。
本明細書で使用される「治療有効量」という用語は、治療されている疾患または状態の症状のうちの１つ以上をある程度緩和するであろう、投与されている組成物または医薬組成物の実施形態のその量、および／または治療されている対象が発症している、または発症するリスクがある状態または疾患の症状のうちの１つ以上をある程度防止するであろうその量を指す。
患者へのカンナビジオール共結晶の投与量は、患者の病態または特定の状態、ならびに他の臨床的要因（例えば、ヒトまたは動物の体重および状態、ならびにカンナビジオールの投与経路）に依存し得る。カンナビジオール共結晶は、１日に数回から１回の治療プロトコルで投与され得る。任意に、カンナビジオール共結晶は、開示されたプロセスに従って、急性的に、１回の介入中に、または慢性的に、例えば、複数回投与または任意に、徐放もしくは持続放出システムの単回投与を用いて送達され得る。例えば、カンナビジオール共結晶は、持続性薬物送達ビヒクルなどの薬物送達ビヒクルを介して患者に投与され得る。本開示は、ヒトおよび獣医学的使用の両方のための適用を有することが理解されるべきである。本発明の方法は、単回投与、ならびに同時または長期間にわたってのいずれかを前提に複数投与を意図する。さらに、カンナビジオール共結晶は、他の形態の療法と組み合わせて投与され得る。
一実施形態では、カンナビジオール共結晶は、当業者に知られている製剤方法を使用して医薬組成物として提供され得るこれらの製剤は、一般に、経口的、例えば、口腔内、舌下、経皮的、吸入を介して、または直腸内などの標準的な経路で投与され得る。他の実施形態では、医薬組成物は、例えば、注射または注入などによる非経口的な、対象への直接注射によって投与される。さらに、医薬組成物は、経口投与により（例えば、丸剤、カプセル形態で、食品の一部として、例えばキャンディーなど）投与され得る。
本明細書で使用される場合、「医薬組成物」は、生理学的に好適な担体および賦形剤などの他の化学成分を伴う、本明細書に記載される有効成分のうちの１つ以上の調製物を指す。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
本発明の組成物は、カンナビジオール共結晶に加えて、追加の薬剤を含むことができる。そのような薬剤は、カンナビジオール共結晶によって提供される状態の治療に加えて、患者に直接的な利益を提供する活性薬剤であり得、または組成物中の他の薬剤の送達、適合性、または反応性を改善する支持剤であってもよい。
例えば注射によるカンナビジオール結晶の非経口送達のための組成物は、薬学的に許容される無菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液、または乳濁液、ならびに使用直前に無菌の注射可能な溶液または分散液に再構成するための無菌粉末を含むことができる。好適な水性および非水性の担体、希釈剤、溶媒、またはビヒクルの例としては、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなど）、カルボキシメチルセルロース、およびそれらの好適な混合物、植物油（例えば、オリーブ油）およびオレイン酸エチルなどの注射可能な有機エステルが挙げられる。さらに、組成物は、カンナビジオール共結晶の有効性を高めることができる湿潤剤または乳化剤、ｐＨ緩衝剤などの補助物質を少量含有することができる。適切な流動性は、例えば、レシチンなどのコーティング材の使用により、分散液の場合には必要な粒子サイズの維持により、および界面活性剤の使用により維持され得る。これらの組成物はまた、抗酸化剤、保存剤、湿潤剤、乳化剤、および分散剤を含んでもよい。
微生物汚染の防止は、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの様々な抗菌剤および抗真菌剤を含めることによって確保されてもよい。糖、塩化ナトリウムなどの等張剤を含むことも望ましい場合がある。
一実施形態では、組成物は、その中の成分の薬学的に許容される塩、例えば、無機酸または有機酸から誘導されてもよいものを含むことができる。薬学的に許容される塩は、当技術分野で周知である。例えば、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅらは、薬学的に許容される塩をＪ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９７７）６６：１ ｅｔ ｓｅｑ．に詳細に記載しており、これは、参照により本明細書に組み込まれる。薬学的に許容される塩には、例えば、塩酸もしくはリン酸などの無機酸、または酢酸、酒石酸、マンデル酸などの有機酸で形成される酸付加塩が含まれる。遊離カルボキシル基で形成された塩は、例えば、水酸化ナトリウム、カリウム、アンモニウム、カルシウム、または第二鉄などの無機塩基、およびイソプロピルアミン、トリメチルアミン、２－エチルアミノエタノール、ヒスチジン、プロカインなどの有機塩基からも誘導され得る。塩は、カンナビジオールの最終的な単離および精製の間にその場で、または遊離塩基官能基と好適な有機酸との反応を介して別個に調製されてもよい。代表的な酸付加塩には、これらに限定されないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、カンファー酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシメタンスルホナート（イセチオナート）、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバリン酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、ｐ－トルエンスルホネート、およびウンデカノエートが含まれる。また、塩基性窒素含有基は、メチル、エチル、プロピル、およびブチルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの低級アルキルハロゲン化物、ジメチル、ジエチル、ジブチル、およびジアミルの硫酸塩などのジアルキル硫酸塩；デシル、ラウリル、ミリスチル、およびステアリルの塩化物、臭化物、およびヨウ化物などの長鎖ハロゲン化物；ベンジルおよびフェネチル臭化物などのアリールアルキルハロゲン化物などの薬剤で四級化され得る。これにより、水もしくは油溶性または分散性の生成物が得られる。薬学的に許容される酸付加塩を形成するために用いられてもよい酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、およびリン酸などの無機酸、ならびにシュウ酸、マレイン酸、コハク酸、およびクエン酸などの有機酸が含まれる。
一実施形態では、本明細書に記載される方法は、当技術分野で一般に知られているように、徐放放出または持続放出送達システムの使用を含むことができる。そのようなシステムは、例えば、対象へのカンナビジオール共結晶の長期送達が望まれる状況において望ましいことがある。この特定の実施形態によれば、持続放出マトリックスは、酵素的もしくは酸／塩基加水分解によって、または溶解によって分解可能である物質、通常はポリマーでできているマトリックスを含むことができる。対象内に入ると、そのようなマトリックスは、酵素および体液によって作用され得る。持続放出マトリックスは、生体適合性材料、例えばリポソーム、ポリラクチド（ポリ乳酸）、ポリグリコリド（グリコール酸のポリマー）、ポリラクチドコグリコリド（乳酸とグリコール酸とのコポリマー）ポリ無水物、ポリ（オルト）エステル、ポリタンパク質、ヒアルロン酸、コラーゲン、コンドロイチン硫酸、カルボン酸、脂肪酸、リン脂質、多糖類、核酸、ポリアミノ酸、アミノ酸、例えばフェニルアラニン、チロシン、イソロイシン、ポリヌクレオチド、ポリビニルプロピレン、ポリビニルピロリドン、およびシリコーンから選択され得る。可能な生分解性ポリマーおよびそれらの使用は、例えば、Ｂｒｅｍ ｅｔ ａｌ．（１９９１，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇ．７４：４４１－６）に詳述され、これは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる）。
有効量のカンナビジオール共結晶が静脈内または皮下注射によって投与される場合、組成物は、一般に、発熱物質を含まない、非経口的に許容される水溶液の形態であり得る。適切なｐＨ、等張性、安定性などを有するそのような非経口的に許容される溶液の調製は、当業者の範囲内である。静脈内、皮膚、または皮下注射用の医薬組成物は、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖および塩化ナトリウム注射液、乳酸加リンゲル注射液、または当技術分野で知られている他のビヒクルなどの等張性ビヒクルを含有することができる。治療組成物はまた、安定剤、防腐剤、抗酸化剤、または当業者に知られている他の添加剤を含有してもよい。
Ａ．実験方法：
１．おおよその溶解度
秤量された試料を、室温で溶媒または溶媒混合物のアリコートで処理した。混合物は、溶解を促進するために添加の間に超音波処理した。試験物質の完全な溶解は、目視検査によって判定した。溶解度は、完全な溶解を提供するために使用される全溶媒に基づいて推定した。実際の溶解度は、大きすぎる溶媒のアリコートを使用したため、または溶解速度が遅いため、計算された値よりも大きくなる場合がある。溶解度は、溶解が実験中に発生しなかった場合、「未満」として表される。アリコートを１回だけ添加した結果完全に溶解した場合、溶解度は、「より大きい」と表される。
Ｂ．機器技術：
１．インデックス化
インデックス化は、回折パターンのピーク位置を仮定して、結晶学的単位格子のサイズおよび形状を判定するプロセスである。この用語は、Ｍｉｌｌｅｒインデックスラベルを個々のピークに割り当てることからその名を得た。ＸＲＰＤインデックス化は、いくつかの目的を果たす。パターン内のすべてのピークが単一の単位格子によってインデックス化される場合、これは、試料が単一の結晶相を含有することの強力な証拠である。インデックス化溶液を仮定して、単位格子体積を、直接計算することができ、それらの溶媒和状態を判定するのに有用であり得る。インデックス化は、結晶形態の堅牢な説明でもあり、特定の熱力学的状態ポイントでのその相のすべての利用可能なピーク位置の簡潔な要約を提供する。ＸＲＰＤパターンのインデックス化は、ＴＲＩＡＤＳ（商標）ソフトウェアを使用して行った（米国特許第８，５７６，９８５号を参照）。割り当てられた消滅記号、単位格子パラメーター、および導出された数量と一致する空間群は、それぞれの図に表形式で表示され、各形態のためのインデックス化溶液を提供する。
２．偏光顕微鏡（ＰＬＭ）：
試料は、０．８ｘ～１０ｘの対物レンズで交差した偏光子を備えた１次赤補償器を備えた実体顕微鏡下で観察した。
３．プロトン核磁気共鳴分光法（１Ｈ ＮＭＲ）：
溶液ＮＭＲスペクトルは、３９９．８２ＭＨｚの１Ｈラーモア周波数でＡｇｉｌｅｎｔ ＤＤ２－４００分光計を使用して取得した。試料を重水素化クロロホルムに溶解させた。スペクトルは、６．６μｓの１Ｈパルス幅、スキャン間の２．５秒の遅延、６４１０２データポイントを有する６４１０．３のスペクトル幅、および４０の共同追加スキャンで取得した。信号対雑音比を改善するために、２６２１４４ポイントおよび０．２Ｈｚの指数線広がり係数を有するＶａｒｉａｎ ＶＮＭＲ６．１Ｃソフトウェアを使用して、自由誘導減衰を処理した。
４．Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）：
ａ．ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’ＰＥＲＴ Ｐｒｏ ＭＰＤ回折計－透過
ＸＲＰＤパターンは、Ｏｐｔｉｘの長い細焦点光源を使用して生成されたＣｕ放射線の入射ビームを使用して、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計で収集した。楕円傾斜多層ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を、試験片を通して検出器に集束させた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ６４０ｅ）を分析して、Ｓｉ １１１ピークの観測された位置がＮＩＳＴ認定位置と一致していることを確認した。試料の試験片を３μｍの厚さのフィルムで挟み、透過形状で分析した。ビームストップ、短い散乱防止エクステンション、散乱防止ナイフエッジを使用して、空気によって生成される背景を最小限に抑えた。入射ビームと回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からの広がりを最小限に抑えた。回折パターンは、試験片から２４０ｍｍのところに位置する走査型位置検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）およびＤａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアｖ．２．２ｂを使用して収集した。各パターンのデータ収集パラメーターは、ミラーの前の発散スリット（ＤＳ）を含めて、本報告書のデータセクションの画像の上に表示される。
５．示差走査熱量測定（ＤＳＣ）：
ＤＳＣ分析は、ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ ２９２０示差走査熱量計を使用して行った。温度較正は、ＮＩＳＴトレース可能インジウム金属を使用して行った。試料をアルミＤＳＣ皿に入れ、蓋をし、重量を正確に記録した。試料皿として構成された秤量されたアルミニウム皿を、セルの基準側に置いた。各サーモグラムのデータ取得パラメーターおよび皿構成は、本報告書のデータセクションの画像に表示される。サーモグラムに関する法コードは、開始温度および終了温度、ならびに加熱速度の略語であり、例えば、－３０－２５０－１０は、「－３０℃～２５０℃、１０℃／分」を意味する。
６．フーリエ変換赤外分光法（ＦＴ－ＩＲ）：
ＦＴ－ＩＲデータは、Ｅｖｅｒ－Ｇｌｏ中／遠ＩＲ光源、臭化カリウムビームスプリッター、および重水素化硫酸トリグリシン検出器を備えたＮｉｃｏｌｅｔ ＦＴＩＲ６７００フーリエ変換赤外分光光度計（Ｔｈｅｒｍｏ Ｎｉｃｏｌｅｔ）で取得した。波長検証は、ＮＩＳＴ ＳＲＭ１９２１ｂ（ポリスチレン）を使用して行った。ゲルマニウム（Ｇｅ）結晶を備えた減衰全反射アクセサリ（Ｔｈｕｎｄｅｒｄｏｍｅ（商標）、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｐｅｃｔｒａ－Ｔｅｃｈ）をデータ収集に使用した。各スペクトルは、４ｃｍ－１のスペクトル分解能で収集された２５６の共同追加スキャンを表す。きれいなＧｅ結晶で背景データセットを取得した。Ｌｏｇ１／Ｒ（Ｒ＝反射率）スペクトルは、相互に対するこれらの２つのデータセットの比率を取ることによって得た。
７．熱重量分析（ＴＧＡ）：
ＴＧ分析は、ＩＲ炉を備えたＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ熱重量分析計を使用して行った。温度較正は、ニッケルおよびＡｌｕｍｅｌ（商標）を使用して行った。各試料をアルミニウム皿に置いた。試料を密閉し、蓋に穴を開け、その後、ＴＧ炉に挿入した。炉を窒素下で加熱した。各サーモグラムのデータ取得パラメーターは、本報告書のデータセクションの画像に表示される。取得スキャン速度は、サーモグラムヘッダーに記録されるが、加熱範囲は、個々のプロットから判定され得る。
結果と考察：
カンナビジオールは、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）および１Ｈ ＮＭＲ分光法で分析した。
出発物質のＸＲＰＤパターン（図１）は、結晶性物質で構成され、Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｓｔｒｕｃｔｕｒａｌ Ｄａｔａｂａｓｅのカンナビジオール（Ｒｅｆｃｏｄｅ：ＣＡＮＤＯＭ１０）の単結晶データからの計算されたＸＲＰＤパターンと比肩する。
１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、参照として収集され、カンナビジオールの構造と一致することが判明した（データは示されず）。
単一の吸熱は、ＤＳＣデータ（データは示されず）において約７０℃（ピーク最大）で観察された。ＴＧＡに基づく加熱による有意な重量損失は、観察されなかった（データは示されず）。
カンナビジオールの動的溶解度推定は、スクリーニング実験の設計を援助する様々な溶媒で判定した（表１および表２）。溶解度は、室温（ＲＴ）でカンナビジオールの秤量された量に溶媒の測定されたアリコートを添加することによって推定した。アリコートの添加の間に試料を超音波処理し、溶解を目視検査で判断した。アセトン、アセトニトリル、ＤＭＡ、ＤＭＦ、ｐ－ジオキサン、エタノール、ＩＰＯＡｃ、ＭＥＫ、およびメタノール中での溶解度推定から生成された溶液の変色は、室温で１～３日後に観察された。
Figure 0007429013000006
Figure 0007429013000007
Ｂ．共結晶スクリーニング
カンナビジオールの共結晶スクリーニングは、主に薬学的に許容されるコフォーマーを使用して行った。カンナビジオールの共結晶を対象とする６８の実験は、３４のコフォーマーを使用して実施した。カンナビジオールは、化学的に非常に反応性が高いと報告されている（Ｍｅｃｈｏｕｌａｍ，Ｒ．およびＪａｎｕｓ，Ｌ，Ｃａｎｎａｂｉｄｉｏｌ：ａｎ ｏｖｅｒｖｉｅｗ ｏｆ ｓｏｍｅ ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｎｄ ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ．Ｐａｒｔ Ｉ；ｃｈｅｍｉｃａｌ ａｓｐｅｃｔｓ（２００２）Ｃｈｅｍ Ｐｈｙｓ Ｌｉｐｉｄｓ １２１（１－２）：３５－４３）。例えば、酸素の存在下で塩基に含まれるカンナビジオールは、単量体および二量体のヒドロキノンに酸化されることが報告されている（同文献）。酸化された化合物の陰イオンは、深い紫色を有し、大麻の識別に使用されたビーム反応の基礎である（同文献）。Ｏ－Ｈ…Ｎ水素結合を潜在的に活用するために、イミダゾールなどの薬学的に許容される塩基とカンナビジオールとの共結晶を形成する試みは、おそらくビーム反応の結果として、溶液の変色をもたらした。したがって、使用した塩基のｐＫａは、実験条件を調整する際に考慮に入れた。芳香族窒素を含有するような塩基性の低い化合物は、Ｏ－Ｈ…Ｎ水素結合を活用するために評価した。実験は、約１：１、２：１、または１：２のＡＰＩ：コフォーマー比で設定し、過剰量のコフォーマーを使用した追加の実験を行った。実験は、冷却、蒸発、スラリー化、および溶媒支援粉砕を含む様々な結晶化技術を使用して行った。共結晶スクリーニング実験から得られた固体は、典型的には、偏光顕微鏡（ＰＬＭ）およびＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって分析した。単離された固体のＸＲＰＤパターンを、カンナビジオールおよびコフォーマーの既知の形態のＸＲＰＤパターンと比較した。
カンナビジオールの共結晶を対象に実施された実験の大部分は、カンナビジオール、コフォーマー、カンナビジオールとコフォーマーとの物理的混合物、ゲル、オイル、または変色した溶液をもたらした。
カンナビジオールの４つの共結晶が発見された：カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａ、カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａ、カンナビジオールテトラメチルピラジン物質Ａ、およびカンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａ（表３）。さらに、カンナビジオール４，４’物質Ａを室温（ＲＴ）で９５％の相対湿度（ＲＨ）に１週間曝露した後、４，４’－ジピリジル物質Ｂと呼ばれる独特の結晶性物質が生じた。
Figure 0007429013000008
１．カンナビジオール：Ｌ－プロリン（１：１）形態Ａ：
独特の結晶性物質は、Ｌ－プロリンとのカンナビジオールの共結晶を対象とした実験から識別した。Ｌ－プロリンの潜在的な首位は、ＭｅＯＨの存在下でのカンナビジオールとＬ－プロリンの比率が異なるいくつかの異なる実験条件から得た。ＭｅＯＨ中のカンナビジオールおよび過剰のＬ－プロリンを含有する溶液の蒸発は、ＸＲＰＤに基づいてＬ－プロリンとの混合物として単離された独特の結晶性物質をもたらした（図２）。ＭｅＯＨでのカンナビジオールおよびＬ－プロリンの溶媒支援粉砕、ならびにカンナビジオールおよびＬ－プロリンを含有する（１：１および２：１のモル比）ＭｅＯＨ溶液の蒸発は、同じ独特の結晶性物質をもたらした。カンナビジオール：Ｌ－プロリン（１：１）形態Ａの特徴を表４に示す。
カンナビジオールとＬ－プロリンとの１：１の共結晶を対象とした蒸発実験から得られた試料のＸＲＰＤパターンのインデックス化が成功した。インデックス化の成功は、その物質が主にまたは独占的に単結晶相で構成されることを示す。インデックス化された体積は、水またはメタノールの可能な存在とともに、カンナビジオール：Ｌ－プロリンの１：１の共結晶と一致する。
試料の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、カンナビジオールおよびＬ－プロリンを約１：１のモル比で含有し、カンナビジオールＬ－プロリンの１：１の共結晶を示唆した（図６）。
ＤＳＣサーモグラムは、約１４６．４℃で開始し、１４７．８℃でピーク最大値を有する単一の急激な吸熱を示す（図３）。ＴＧＡサーモグラムでは有意な体重減少は観察されず、試料が非溶媒和／無水である可能性が高いことが示唆される。約２８℃～１６０℃の間に（融解を超えて）約０．１重量％の損失が観察される（図４）。
カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａの水溶解度は、アリコート添加法を使用して＜１ｍｇ／ｍｌと推定した。
カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａの試料は、室温で９５％ＲＨに１週間曝露し、ＸＲＰＤに基づいて物理的形態の変化は観察されなかった（データは示されず）。
カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａは、約２～８℃で約１５週間保存し、試料をＸＲＰＤにより分析した。ＸＲＰＤに基づいて、保管後、物理的形態の変化は観察されなかった（データは示されず）。
カンナビジオール共結晶を調製する方法：
カンナビジオール（８７．７６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＬ－プロリン（３３．８、０．２９ｍｍｏｌ）ｍｇを、室温（ＲＴ）でメタノール（３５０μＬ）に溶解した。透明な溶液を室温で約３時間攪拌した。溶液を窒素下で１日間蒸発させた。
Figure 0007429013000009
 カンナビジオールＬ－プロリン形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを、参照として収集し、図５に示す。
カンナビジオールＬ－プロリン形態Ａの水溶解度は、アリコート添加法を使用して＜１ｍｇ／ｍｌと推定した
２．カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａ：
カンナビジオールおよびＤ－プロリンのＭｅＯＨとの溶媒支援粉砕がＸＲＰＤ（図７）により独特の物質を生成した、ならびに等モル量のカンナビジオールおよびＤ－プロリンを含有するＭｅＯＨ溶液の蒸発、の２つの条件下でカンナビジオールＤ－プロリン形態Ａを生成した。カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａの特性評価を表５に示す。
Figure 0007429013000010
カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａの１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、４．０６ｐｐｍのピークに基づいて、１：１のモル比でカンナビジオールおよびＤ－プロリンと一致する（図１１）。残留有機溶媒は、観察されなかった。
までのＴＧＡサーモグラムでは、有意な重量損失は観察されず、試料が非溶媒和／無水である可能性が高いことを示唆する（図９）。
カンナビジオールＤ－プロリン形態Ａの水溶解度は、アリコート添加法を使用して＜１ｍｇ／ｍｌと推定した。
カンナビジオールＤ－プロリン形態ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを、参照として収集し、図１０に示す。
カンナビジオールＤ－プロリン形態ＡのＤＳＣサーモグラムは、約１５４℃で開始する単一の吸熱を示す（図８）。
カンナビジオールとＤ－プロリン形態Ａとの共結晶の調製：
メタノール（０．９ｍＬ）をカンナビジオール（９２．４ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）およびＤ－プロリン（３４．８ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）に添加して、透明な溶液を生成した。溶液を窒素下で３日間蒸発させた。
３．カンナビジオールテトラメチルピラジン物質Ａ：
カンナビジオールテトラメチルピラジン物質Ａは、等モル量のカンナビジオールおよびテトラメチルピラジン（ＴＭＰ）を１：１でＭｅＯＨと溶媒支援粉砕することにより、不規則物質として単離した。カンナビジオールおよびＴＭＰを１：２のモル比で含有する第２の溶媒支援粉砕実験では、同じ不規則物質が得られ、追加のピークが存在した。等モル量のカンナビジオールおよびＴＭＰを含有する、実験から単離された固体を、ＸＲＰＤ（図１２）、１Ｈ ＮＭＲ、ＤＳＣ、およびＦＴ－ＩＲ分光法により分析した。さらに、水溶解度の視覚的推定を実施し、カンナビジオールテトラメチルピラジン物質Ａの固体を９５％ＲＨに曝露した後、ＸＲＰＤにより分析した。
カンナビジオールテトラメチルピラジン物質Ａの特性評価を表６に示す。
試料の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、カンナビジオールの化学構造と一致し、カンナビジオール１モルあたり約０．９モルのＴＭＰを含有する（図１５）。１Ｈ ＮＭＲデータに基づいて、カンナビジオールの分解は、観察されない。
カンナビジオールＴＭＰ物質ＡのＤＳＣサーモグラムは、９０℃で開始し、９３℃でピーク最大値を有する単一の急激な吸熱を示し、それは、共結晶の融解に起因する可能性が高い（図１３）。
カンナビジオールＴＭＰ物質ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを、参照として収集した（図１４）。
カンナビジオールＴＭＰ物質Ａの水溶解度は、アリコート添加法を使用して＜１ｍｇ／ｍＬと推定した。
カンナビジオールＴＭＰ物質Ａの試料は、室温で９５％ＲＨに１週間曝露し、ＸＲＰＤに基づいて物理的形態の変化は観察されなかった（データは示されず）。
試料が不十分なため、カンナビジオール：ＴＭＰ（１：２）実験から得られた固体は、カンナビジオールＴＭＰ物質Ａと一致し、カンナビジオールのピークが追加され、追加的な熱特性評価に使用した。ＤＳＣデータで２つの吸熱が観察され、１つの吸熱は、６３℃で開始し、６５℃でピーク最大値を有し、カンナビジオールの融解に起因する可能性が高く、その後、８７℃でピーク最大値を有し、共結晶の融解／分解に起因する第２の吸熱が続いた（データ示さず）。ＴＧＡサーモグラムは、２４～４５℃で０．１％の重量損失を示した。
テトラメチルピラジン物質Ａの調製：
カンナビジオール（５１．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とテトラメチルピラジン（２２．１ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）とを合わせ、少量のＭｅＯＨと接触させ、濃いペーストを生成した。試料をメノウ乳鉢／乳棒で軽く粉砕し、白色粉末を生成した。固体を収集し、分析した。
Figure 0007429013000011
４．カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａ：
カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａは、等モル量ならびにＭｅＯＨの存在下での２モル当量の４，４－ジピリジルを含む溶媒支援粉砕実験から識別した（ＸＲＰＤ、図１６）。カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａの特性評価を表７にまとめる。
試料の１Ｈ ＮＭＲスペクトルは、カンナビジオールの化学構造と一致し、概して、約１：０．９のモル比でのカンナビジオールおよび４，４’－ジピリジルと一致する（図２０）。１Ｈ ＮＭＲデータに基づいて、カンナビジオールの分解は、観察されない。
ＤＳＣサーモグラムは、１１４．８℃（最大ピーク）で幅広い特色を示し、その後、融解のためである可能性が高い、１４０．７℃（最大ピーク）で急激な吸熱が続く（図１７）。起こり得る融解にまで加熱しても、ＴＧＡサーモグラムで有意な重量損失は観察されない（図１８）。
カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質ＡのＦＴ－ＩＲスペクトルを、参照として収集した（図１９）。
カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａの水溶解度は、アリコート添加法を使用して＜１ｍｇ／ｍＬと推定した。
カンナビジオール４，４’－ジピリジル物質Ａの試料は、室温で９５％ＲＨに１週間曝露し、ＸＲＰＤにより独特の結晶性物質が得られ（物質Ｂ）（図２１）、ストレス状態下で物理的形態の変化が発生したことを示した。
カンナビジオール４，４－ジピリジル物質Ａの調製：
カンナビジオール（５５．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）と４，４’－ジピリジル（２７．４ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）とを合わせ、少量のＭｅＯＨと接触させ、濃厚なペーストを生成した。試料をメノウ乳鉢／乳棒で軽く粉砕し、白色粉末を生成した。固体を収集して分析した。
発見された共結晶とカンナビジオールとの物理的性質の比較を表８に示す。
Figure 0007429013000012
Figure 0007429013000013

Claims (12)

  1. カンナビジオールと、コフォーマーテトラメチルピラジンと、を含み、９．１、１４．６、１８．３、および１９．６度２θ±０．２にピークを含むＸ線回折パターンを有する、固体形態。
  2. カンナビジオール対テトラメチルピラジンのモル比が、１：１である、請求項１に記載の固体形態。
  3. 結晶性である、請求項１に記載の固体形態。
  4. 共結晶である、請求項１に記載の固体形態。
  5. ８９．９℃のピーク開始または９２．８℃でピーク最大値を有するＤＳＣサーモグラムを有する、請求項１に記載の固体形態。
  6. 請求項１～５のいずれか１項に記載の固体形態を含む、医薬組成物。
  7. 薬学的に許容される賦形剤または担体をさらに含む、請求項６に記載の医薬組成物。
  8. 請求項６又は７記載の医薬組成物から成る、カンナビジオールによる治療に適した疾患または状態の治療剤。
  9. 前記疾患または状態が、中枢神経系障害、心血管障害、神経血管障害、癌、多発性硬化症、多発性硬化症に関連する筋けいれん、パーキンソン病、精神病、早期発症てんかんによって引き起こされる発作を含むてんかん（けいれんおよび発作）、精神障害、炎症、疼痛、線維筋痛症、肝炎、表皮水疱症、神経変性疾患における痙性、悪液質および拒食症、緑内障における高眼圧症、運動障害、神経筋障害、プラダーウィリ症候群、トゥレット症候群のけいれん、疑似球の影響、薬物依存の軽減、喫煙、中毒の治療、糖尿病、グラフト対宿主病（ＧＶＨＤ）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、皮膚エリテマトーデス、乾癬、自己免疫疾患、後天性免疫不全症候群、サルコイドーシス、関節リウマチ、間質性肺疾患（ＩＬＤ）、強皮症、皮膚炎、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、特発性両側進行性感音難聴、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、墓眼症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびＡＬＳに関連する症状、原発性胆汁性肝硬変、回腸炎、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、過敏性腸症候群、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、脂肪肝、不眠症（発症および維持）および他の睡眠障害、心的外傷後ストレス障害、にきび、大麻離脱症状、ＯＣＤ、外傷後ストレス症候群、吐き気、癌治療に関連する吐き気、嘔吐（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）、嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）、乗り物酔い、ならびに低酸素虚血（急性脳卒中）から選択される１又は２種以上である、請求項８記載の治療剤。
  10. 前記疾患または状態が、中枢神経系障害、心血管障害、神経血管障害、神経筋障害、がん、自己免疫疾患、外傷後ストレス症候群、吐き気及び低酸素虚血からから選択される１又は２種以上である、請求項８又は９記載の治療剤。
  11. 前記疾患または状態が、固形腫瘍、癌転移、多発性硬化症、多発性硬化症に関連する筋けいれん、パーキンソン病、パーキンソン病、精神病、てんかん、治療抵抗性てんかん、結節性硬化症複合体におけるてんかん、ドラベート症候群、急性および慢性期の熱性感染症関連てんかん症候群（ファイアーズ）、スタージウェーバー症候群、てんかん重積、悪性移動性部分発作、脳腫瘍関連てんかん、レノックス・ガストー症候群、精神障害、認知機能障害、統合失調症における認知障害、不安、うつ病、双極性障害、線維筋痛症、肝炎、表皮水疱症、神経変性疾患における痙性、悪液質、拒食症、緑内障における高眼圧症、運動障害、神経筋障害、プラダーウィリ症候群、トゥレット症候群のけいれん、中毒、喫煙中毒、オピオイド中毒、糖尿病、グラフ対宿主病（ＧＶＨＤ）、アテローム性動脈硬化、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、全身性エリテマトーデス、皮膚エリテマトーデス、乾癬、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性肝炎、過敏性肺疾患、過敏性肺炎、遅延型過敏症、シェーグレン病、後天性免疫不全症候群、サルコイドーシス、関節リウマチ、間質性肺疾患、強皮症、皮膚炎、虹彩炎、結膜炎、角結膜炎、特発性両側進行性感音難聴、再生不良性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少症、多発性軟骨炎、墓眼症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）およびＡＬＳに関連する症状、原発性胆汁性肝硬変、回腸炎、慢性炎症性腸疾患、セリアック病、過敏性腸症候群、アルツハイマー病、プリオン関連疾患、脂肪肝、不眠症（発症および維持）、パーキンソン病の睡眠障害、心的外傷後ストレス障害、にきび、大麻離脱症状、ＯＣＤ、吐き気、癌治療に関連する吐き気、嘔吐、乗り物酔い、及び低酸素虚血（急性脳卒中）から選択される１又は２種以上である、請求項８又は９記載の治療剤。
  12. 前記がんが、未分化上衣腫、ＤＩＰＧ、多形性膠芽腫、膀胱、乳房、頭頸部、前立腺、神経内分泌、非ホジキンリンパ腫、非小細胞肺、結腸、直腸、膵臓及び卵巣のがんである、請求項８又は９記載の治療剤。
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