KR20200097285A - 칸나비디올의 신규한 고체 형태 및 이의 용도 - Google Patents

칸나비디올의 신규한 고체 형태 및 이의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20200097285A
KR20200097285A KR1020207018827A KR20207018827A KR20200097285A KR 20200097285 A KR20200097285 A KR 20200097285A KR 1020207018827 A KR1020207018827 A KR 1020207018827A KR 20207018827 A KR20207018827 A KR 20207018827A KR 20200097285 A KR20200097285 A KR 20200097285A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
cannabidiol
solid form
disease
proline
syndrome
Prior art date
Application number
KR1020207018827A
Other languages
English (en)
Inventor
알. 마틴 엠마누엘
타니세 샤톡-고든
타비사 윌리포드
마크 안드레스
파트리시아 안드레스
Original Assignee
아르텔로 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 아르텔로 바이오사이언시즈 인코포레이티드 filed Critical 아르텔로 바이오사이언시즈 인코포레이티드
Publication of KR20200097285A publication Critical patent/KR20200097285A/ko

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C39/00—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C39/23—Compounds having at least one hydroxy or O-metal group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring polycyclic, containing six-membered aromatic rings and other rings, with unsaturation outside the aromatic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/54—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic compound
    • A61K47/545—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

본 명세서에는 칸나비디올과 탄소 원자와 질소 원자를 포함하는 5-6원 고리를 함유하는 형태이성질체의 공결정이 개시되어 있으며, 여기서, 5-6원 고리는 불포화 또는 포화될 수 있고, 상기 고리는 1 내지 2개의 질소 원자를 함유한다. 칸나비디올과 L-프롤린, D-프롤린, 테트라메틸피라진 및 4,4'-다이피리딜로부터 선택된 형태이성질체의 공결정이 또한 본 명세서에 개시되어 있다.

Description

칸나비디올의 신규한 고체 형태 및 이의 용도
관련 출원
본 출원은 2017년 12월 11일자로 출원된 미국 일련번호 62/597,307의 우선권의 유익을 주장한다.
본 발명의 분야
본 개시내용은 약용 칸나비스(cannabis)의 분야에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 칸나비디올의 고체 형태, 이러한 고체 형태를 제조하는 방법, 이러한 고체 형태의 약제학적 조성물, 및 각종 의학적 치료를 위한 이들의 용도에 관한 것이다.
칸나비디올(cannabidiol: CBD)은 약제학적으로 활성인 칸나비스로부터 식별된 화합물이다. 이것은 피토칸나비노이드이고 최대 40%의 칸나비스 추출물을 차지한다(Borgelt LM, et al., (2013), Pharmacotherapy, 33(2):195-209; Aizpurua-Olaizola, Oier, et al., (2016), Journal of Natural Products, 79(2):324-331; Campos AC, et al., (2012), Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci., 367(1607):3364-78). CBD는 또한 예컨대, 대마와 같은 다른 식물로부터 발견되고 단리된다. CBD는 또한 효모 제조를 비롯한 기타 생산 방법에 의해 생산되고 단리된다(WO2016/010827 참조). CBD는 현재 다발성 경화증과 연관된 신경병증성 증상의 치료를 위하여 (-)-트랜스-Δ9-테트라하이드로칸나비놀(Δ9-THC)과 임상적으로 사용되고 있다(Morales et al., (2017) Front. Pharmacol. 8:1-18). CBD는 또한 신경보호제, 저산소-허혈증 이벤트, 중독의 치료제로서 사용하기 위한 단일 제제로서 연구 중에 있고 항정신병제, 불안완화제, 항염증제, 항천식약, 항간질제 및 항암제로서 사용되고 있다(Fasinu et al., (2016) Pharmacotherapy 36(7):781-796; Fanelli et al., (2017) J. Pain Res. 10:1217-1224; Morales et al., (2017) Front. Pharmacol. 8:1-18; 및 Devinsky et al., (2017) N Engl J Med 376(21): 2011-20).
공결정(cocrystal)은 비이온성 상호작용에 의해 결정 격자에서 함께 결합된 2종 이상의 비휘발성 화합물의 결정질 분자 복합제이다. 약제학적 공결정은 치료적 화합물, 예컨대, 활성 약제학적 성분(active pharmaceutical ingredient: API)과 1종 이상의 비휘발성 화합물(들)(본 명세서에서 형태이성질체(coformer)라 지칭됨)의 공결정이다. 약제학적 공결정 내 형태이성질체는 전형적으로 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 분자, 예를 들어, 식품 첨가제, 보존제, 약제학적 부형제, 또는 기타 API이다. API의 공결정은 API 및 형태이성질체(들)의 별도의 화학 조성물이고, 일반적으로 개별적으로 API 및 형태이성질체(들)의 것과 비교할 때 별개의 결정학 및 분광학 특성을 소유한다. 결정질 형태의 결정학 및 분광학 특성은 전형적으로 특히 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction: XRPD) 및 단결정 X-선 결정법에 의해 측정된다. 공결정은 흔히 또한 별개의 열 거동을 나타낸다. 열 거동은 모세관 융점, 열중량 분석법(thermogravimetric analysis: TGA) 및 시차주사 열량측정법(differential scanning calorimetry: DSC)으로서 이러한 기술에 의해 실험실에서 측정된다. 결정질 형태로서, 공결정은 더욱 선호하는 고체 상태, 물리적, 화학적, 약제학적 및/또는 약리학적 특성을 소유할 수 있거나 또는 API의 공지된 형태 또는 제형보다 처리하기 더 용이할 수 있다. 예를 들어, 공결정은 API와는 상이한 용해 및/또는 용해도 특성을 가질 수 있고, 따라서 치료적 전달에서 더욱 효과적일 수 있다. 공결정은 또한 저장 안정성, 압축성 및 밀도(제형 및 제품 제조에 유용한 것) 투과율 및 친수성 또는 친지성 특성과 같은 기타 약제학적 파라미터에 영향을 미칠 수 있다. 따라서 주어진 API의 공결정을 포함하는 신규한 약제학적 조성물은, 이의 천연 상태 또는 기존의 약물 제형에 비해서 매력적일 수 있거나 더 우수한 특성을 가질 수 있다.
일 양상에 있어서, 본 개시내용은 칸나비디올 및 형태이성질체인 L-프롤린을 포함하는 고체 형태에 관한 것이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 고체 형태는 약 1:1의 칸나비디올 대 L-프롤린의 몰비를 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린의 고체 형태는 결정질이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린의 고체 형태는 공결정이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 공결정은 무수(anhydrous)이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 공결정은 칸나비디올 L-프롤린 형태 A이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 형태 A는 5.3, 5.8, 9.4, 10.7, 11.1, 11.4, 11.7, 12.3, 15.4, 15.8, 16.4, 17.3, 18.7, 19.2, 19.4, 20.0. 20.8, 21.3, 23.1 및 24.5도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴(XRPD)을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 형태 A는 도 2와 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 형태 A는 대략 146.4℃의 피크 개시 또는 약 147.8℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램(thermogram)을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린 형태 A는 도 3의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는다.
본 개시내용의 다른 실시형태는 위에서 언급된 칸나비디올 L-프롤린의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 L-프롤린의 고체 형태의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다.
본 개시내용의 다른 양상은 칸나비디올 및 형태이성질체인 D-프롤린을 포함하는 고체 형태를 포함한다.
본 양상의 실시형태에 있어서, 칸나비디올 및 형태이성질체인 D-프롤린의 고체 형태는 약 1:1의 칸나비디올 대 D-프롤린의 몰비를 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린의 고체 형태는 결정질이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린의 고체 형태는 공결정이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린의 공결정 형태는 칸나비디올 D-프롤린 공결정 형태 A이다.
다른 실시형태에 있어서, 공결정은 무수이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 5.2, 5.8, 9.4, 10.6, 11.2, 11.5, 12.4, 12.7, 15.3, 15.7, 16.4, 17.4, 18.7, 19.2, 19.4, 20.2, 20.7, 21.2, 23.3, 24.0, 24.6, 25.6 및 26.2도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 도 7과 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 대략 154.3℃의 피크 개시 또는 약 155.5℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 도 8의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는다.
본 개시내용의 다른 실시형태는 위에서 언급된 칸나비디올 D-프롤린의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 D-프롤린의 고체 형태의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다.
본 개시내용의 다른 양상은 칸나비디올 및 형태이성질체인 테트라메틸피라진을 포함하는 고체 형태이다.
이 양상의 일 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 고체 형태는 결정질이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 고체 형태는 약 1:1인 칸나비디올 대 테트라메틸피라진의 몰비를 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 고체 형태는 공결정이다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정은 약 9.1, 14.6, 18.3 및 19.6도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정은 도 12와 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정은 대략 89.9℃의 피크 개시 또는 약 92.8℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정은 도 13의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는다.
본 개시내용의 다른 실시형태는 위에서 언급된 칸나비디올 테트라메틸피라진의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 테트라메틸피라진의 고체 형태의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다.
본 명세서에 개시된 또 다른 양상은 칸나비디올 및 형태이성질체인 4,4'-다이피리딜을 포함하는 고체 형태이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 고체 형태는 결정질이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 고체 형태는 공결정이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 고체 형태는 약 1:1인 칸나비디올 대 4,4'-다이피리딜의 몰비를 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 A이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 A는 약 4.4, 7.7, 8.9, 9.2, 12.0, 15.0, 15.5, 16.3, 17.9, 18.4, 18.6, 18.9, 19.6, 20.3, 20.6, 21.6, 22.6 및 25.6도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 A는 도 16과 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 A는 대략 139.6℃의 피크 개시 또는 약 140.7℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 A는 도 17의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는다.
본 명세서에서 개시된 다른 양상은 고체 형태인 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B이다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B는 약 7.7, 9.2, 10.6, 11.1, 11.9, 15.2, 16.2, 18.3, 19.6, 20.4, 20.8, 22.1, 22.3, 24.1도 2θ±0.2에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는다.
몇몇 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B는 도 21과 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다.
본 개시내용의 다른 실시형태는 위에서 언급된 칸나비디올 4,4'-다이피리딜의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물을 포함한다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜의 고체 형태의 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함한다.
본 개시내용의 다른 양상은, 위에서 기재된 칸나비디올의 고체 형태의 하나 이상을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 칸나비다이올에 의한 치료에 순응하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다.
몇몇 실시형태에 있어서 질환 또는 병태는 중추신경계 장애; 심혈관 장애; 신경혈관 장애, 암(암, 예컨대, 제한 없이, 고형 종양, 예컨대, 역형성뇌실막세포종, 산재적 내재성 뇌교신경교종(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma: DIPG), 다형성 신경교아종, 방광, 유방, 두경부, 전립선, 신경내분비, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐, 결장직장, 췌장, 난소; 기타 암치료, 암전이의 부작용 저감; 자가면역성; 다발성 경화증; 다발성 경화증-관련 근경련; 파킨슨병; 정신증; 뇌전증(경련 및 발작), 제한 없이, 치료-저항성 뇌전증, 결절성 경화증에서의 뇌전증, 드라베 증후군, 급성 및 만성 단계에서의 발열성 감염-관련 뇌전증 증후군(Fires), 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber Syndrome), 간질중첩증(status epilepticus), 악성 이동 부분 발작(malignant migrating partial seizures), 뇌종양-관련 뇌전증, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome)과 같은 조기 개시 뇌전증에 의해 유발된 발작; 정신장애; 제한 없이, 조현병에서의 인지 장애를 비롯한 인지 기능 장애; 불안증; 우울증; 양극성 장애; 염증; 통증; 섬유근육통; 간염; 수소성 표피박리증; 신경퇴행성 질환에서의 경직; 악액질 및 식욕부진; 녹내장에서의 고안압증; 운동 장애, 예컨대, 제한 없이, 근긴장이상 장애; 신경근육 장애; 프레더-윌리 증후군; 뚜렛증후군에서의 경련; 감정 실금; 약물 의존증 저감, 예컨대, 제한 없이, 흡연 및 아편유사제 중독; 진성 당뇨병; 이식편대숙주질환(GVHD); 죽상동맥경화증; 염증성 장질환; 자가면역 장애, 예컨대, 제한 없이, 갑상선 질환, 크론병; 궤양성 대장염; 전신성 홍반 루푸스(SLE); 피부 홍반 루푸스; 건선; 자가면역 포도막염; 자가면역 간염; 류마티스성 관절염, 과민성 폐질환; 과민성 폐렴; 지연형 과민증; 쇼그렌병; 후천성 면역결핍증후군, 사르코이드증; 간질성 폐질환(ILD); 피부경화증; 피부염; 항산화제로서의 용도; 항정신병제로서의 용도; 홍채염; 결막염; 각결막염; 특발성 양측 진행성 감각신경성 난청; 재생불량성 빈혈; 순적혈구 빈혈; 특발성 혈소판감소증; 다발연골염; 그레이브스 안병증; 근위축성 축삭경화증(ALS) 및 ALS 연관 증후군; 원발성 담즙성 경변증; 회장염; 만성 염증성 장질환; 셀릭악병; 과민성 대장증후군; 알츠하이머병; 프리온 연관 질환; 지방간; 수면 장애, 예컨대, 제한 없이, 불면증, 파킨슨병에서의 수면 유지 수면 장애, 심적외상후 스트레스 장애(PTSD)와 연관된 수면 장애; 여드름; 칸나비스 금단 증후군; OCD; PTSD; 오심, 암치료 관련 오심; 구토; 구토; 멀미; 및 저산소-허혈증(급성 뇌졸중)으로부터 선택된다.
본 개시내용의 몇몇 실시형태에 있어서, 청구범위는 하나의 양상 또는 실시형태를 "포함할" 수 있다. 다른 양상 또는 실시형태에 있어서, 청구범위는 하나의 양상 또는 실시형태"로 이루어질" 수 있다. 또 다른 실시형태에 있어서, 청구범위는 하나의 양상 또는 실시형태"로 본질적으로 이루어질" 수 있다.
도 1은 칸나비디올의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 2는 칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 3은 칸나비디올 L-프롤린 형태 A에 대한 시차주사 열량측정법 서모그램을 나타낸다.
도 4는 칸나비디올 L-프롤린 형태 A에 대한 열중량 서모그램을 나타낸다.
도 5는 칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 적외 스펙트럼을 나타낸다.
도 6은 칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 7은 칸나비디올 D-프롤린 공결정 칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 8은 칸나비디올 D-프롤린 공결정 형태 A에 대한 시차주사 열량측정 서모그램을 나타낸다.
도 9는 칸나비디올 D-프롤린 공결정 형태 A에 대한 열중량 서모그램을 나타낸다.
도 10은 칸나비디올 D-프롤린 공결정 형태 A의 적외 스펙트럼을 나타낸다.
도 11은 칸나비디올 D-프롤린 공결정 형태 A의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 12는 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 13은 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정에 대한 열중량 서모그램을 나타낸다.
도 14는 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정의 적외 스펙트럼을 나타낸다.
도 15는 칸나비디올 테트라메틸피라진 공결정의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 16은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 A에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
도 17은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정에 대한 시차주사 열량측정 서모그램을 나타낸다.
도 18은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정에 대한 열중량 서모그램을 나타낸다.
도 19는 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정의 적외 스펙트럼을 나타낸다.
도 20은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정의 양성자 핵자기 공명 스펙트럼을 나타낸다.
도 21은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 공결정 물질 B에 대한 XRPD 패턴을 나타낸다.
칸나비디올(CBD)은 화학식 I의 구조를 갖는 화합물이다:
Figure pct00001
.
본 명세서에는 형태이성질체가 탄소 원자와 질소 원자를 포함하는 5-6원 고리를 포함하고 해당 고리가 고리당 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 칸나비디올의 공결정 형태가 개시되어 있다. 고리는 치환될 수 있거나 또는 비치환될 수 있다.
본 명세서에서는 약 1:1 칸나비디올:L-프롤린(형태 A)의 몰비의 칸나비디올:L-프롤린의 공결정이 개시된다. L-프롤린의 구조는 하기 화학식 II에 표시되어 있다:
Figure pct00002
.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올:L-프롤린 공결정은 2:1비가 사용될 경우 CBD와의 혼합물로서 제조된다.
다른 실시형태에 있어서, 칸나비디올:L-프롤린 형태 A 공결정은 무수이다.
본 명세서에서 사용되는 칸나비디올 출발 물질에 대응하는 XRPD 패턴은 도 1에 도시되어 있다.
칸나비디올 L-프롤린(형태 A)에 대응하는 XRPD 패턴은 도 2에 도시되어 있다. 결정될 수 있는 바와 같이, 도 2의 XPRD 패턴은 도 1에 도시된 칸나비디올 출발 물질의 XRPD 패턴과는 상이하다.
도 2의 패턴과 실질적으로 동일한 XRPD 패턴은 칸나비디올 L-프롤린 형태 A를 특성규명하는데 사용될 수 있다.
도 2에서 식별된 피크의 더 작은 서브세트는 칸나비디올:L-프롤린 형태 A를 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 o2θ에서 식별된 피크 중 임의의 1개 이상은 칸나비디올:L-프롤린 형태 A를 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 5.3, 5.8, 9.4, 10.7, 11.1, 11.4, 11.7, 12.3, 15.4, 15.8, 16.4, 17.3, 18.7, 19.2, 19.4, 20.0. 20.8, 21.3, 23.1 또는 24.5도 2θ±0.2에서의 피크 중 임의의 하나 이상.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, x-선 분말 회절 패턴 피크 위치에 관하여 사용될 경우 용어 "약"은, 예를 들어, 사용된 기기에 따라서, 사용된 장비의 캘리브레이션, 다형체를 제조하는데 사용된 공정, 결정화된 물질의 노화 등에 따라 피크의 고유한 가변성을 지칭한다. 이 경우에, 기기의 측정 가변성은 약 ±0.2도 2θ이다. 본 개시내용의 유익을 가진 당업자라면, 이 맥락에서 "약"의 사용을 이해할 것이다. 다른 정의된 파라미터, 예컨대, 수분 함량, DSC, TGA, IR, NMR, 고유 용해 속도, 온도 등에 관하여 용어 "약"은, 예를 들어, 파라미터를 측정하거나 파라미터를 달성함에 있어서 고유한 가변성을 나타낸다. 본 개시내용의 유익을 가진 당업자라면, 단어 약의 사용에 의해 함축된 바와 같은 파라미터의 가변성을 이해할 것이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 예를 들어, XRPD 패턴, IR 스펙트럼, 라만 스펙트럼, DSC 서모그램, TGA 서모그램, NMR, SSNMR 등과 유사한 특성을 나타내는 형태에 관하여 "실질적으로 동일한"은, 공결정이 그 방법에 의해 식별 가능하고, 물질이 예를 들어, 사용된 기기, 그 날의 시각, 습도, 계절, 압력, 실온 등을 비롯한 실험 변동에 따라서 당업자에 의해 예측되는 변동을 가진 채 그 방법에 의해 식별되는 한, 유사한에서부터 실질적으로 동일한까지의 범위일 수 있음을 나타낸다.
칸나비디올 L-프롤린 형태 A는 이의 열 특성으로 특성규명될 수 있다. 예를 들어, 도 3은 칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 DSC 서모그램이고 약 146.4℃에서 개시 및 약 147.8℃에서 피크 최대를 갖는 단일의 첨예한 흡열을 나타낸다. 최대 용융까지 TGA 서모그램에서 유의한 중량 손실이 관찰되지 않는다(도 4). 칸나비디올 L-프롤린 형태 A는, DSC 단독으로 또는 도 2의 이의 XRPD 회절 패턴 또는 본 명세서에서 제시된 바와 같은 피크 중 1개 이상과 조합하여 특성규명될 수 있다
칸나비디올 L-프롤린 형태 A는 도 5에서의 FT-IR 스펙트럼에 의해 특성규명될 수 있다. 적외 분광법만을 고려할 경우, 전체의 FT-IR 스펙트럼은 형태 A, 또는 이의 서브세트를 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 칸나비디올 L-프롤린 형태 A를 특성규명하기 위하여 약 3450 또는 2900, 또는 기타에서의 피크 중 어느 하나가 단독으로 또는 조합하여 사용될 수 있다.
본 명세서에는 약 1:1 칸나비디올:D-프롤린의 몰비의 칸나비디올:D-프롤린의 공결정이 개시된다. D-프롤린의 구조는 하기 화학식 III에 표시되어 있다:
Figure pct00003
.
형태이성질체인 D-프롤린에 대응하는 XRPD 패턴은 도 7에 도시되어 있다. 결정될 수 있는 바와 같이, 도 7에서의 칸나비디올:D-프롤린의 XPRD 패턴은 도 1의 칸나비디올 출발 물질 및 칸나비디올 L-프롤린 형태 A(도 2)와는 상이하다.
도 7에 도시된 바와 같은 칸나비디올 D-프롤린의 XRPD 패턴과 실질적으로 동일한 패턴은 칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 도 7에서 식별된 피크의 더 작은 서브세트는 칸나비디올:D-프롤린 형태 A의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 o2θ에서 식별된 피크 중 임의의 1개 이상은 칸나비디올 D-프롤린 형태 A를 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 5.2, 5.8, 9.4, 10.6, 11.2, 11.5, 12.4, 12.7, 15.3, 15.7, 16.4, 17.4, 18.7, 19.2, 19.4, 20.2, 20.7, 21.2, 23.3, 24.0, 24.6, 25.6 및 26.2도 2θ±0.2에서의 피크 중 임의의 하나 이상.
칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 이의 열 특성으로 특성규명될 수 있다. 예를 들어, 도 8은 칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 DSC 서모그램이고 약 154.3℃에서 개시 및 약 155.5℃에서 피크 최대를 갖는 단일의 첨예한 흡열을 나타낸다. 최대 용융까지 TGA 서모그램에서 유의한 중량 손실이 관찰되지 않는다(도 9). 칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 DSC 단독으로 또는 도 7의 이의 XRPD 회절 패턴 또는 본 명세서에서 제시된 바와 같은 피크 중 1개 이상과 조합하여 특성 규명될 수 있다.
칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 도 10에서의 FT-IR 스펙트럼에 의해 특성규명될 수 있다. 적외 분광법만을 고려할 경우, 전체의 FT-IR 스펙트럼은 칸나비디올 D-프롤린 형태 A, 또는 이의 서브세트를 특성규명하는데 사용될 수 있다.
본 명세서에는 약 1:1 칸나비디올 테트라메틸피라진의 몰비의 칸나비디올 테트라메틸피라진의 공결정이 개시된다. 테트라메틸피라진의 구조는 하기 화학식 IV에 표시되어 있다:
Figure pct00004
.
형태이성질체인 테트라메틸피라진에 대응하는 XRPD 패턴은 도 12에 도시되어 있다. 결정될 수 있는 바와 같이, 도 12에서의 칸나비디올 테트라메틸피라진의 XPRD 패턴은 도 1에 도시된 바와 같은 칸나비디올과는 상이하다.
도 12에 도시된 칸나비디올 테트라메틸피라진의 패턴과 실질적으로 동일한 패턴이 칸나비디올 테트라메틸피라진의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 칸나비디올 테트라메틸피라진에 대해서 도 12에서 식별된 피크의 더 작은 서브세트는 칸나비디올 테트라메틸피라진의 공경절을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 9.1, 14.6, 18.3 및 19.6도 2θ±0.2에서의 피크 중 임의의 하나 이상.
칸나비디올:테트라메틸피라진은 이의 열 특성으로 특성규명될 수 있다. 예를 들어, 도 13은 칸나비디올:테트라메틸피라진의 DSC 서모그램이고 약 89.9℃에서 개시 및 약 92.8℃에서 피크 최대를 갖는 단일의 첨예한 흡열을 나타낸다. 칸나비디올:테트라메틸피라진은 DSC 단독으로 또는 도 12의 이의 XRPD 회절 패턴 또는 본 명세서에서 제시된 바와 같은 피크 중 1개 이상과 조합하여 특성 규명될 수 있다.
본 명세서에는 약 1:1 칸나비디올:4,4'-다이피리딜의 몰비의 칸나비디올:4,4'-다이피리딜 물질 A의 공결정이 개시된다. 4,4'-바이피리딜의 구조는 하기 화학식 V에 표시되어 있다:
Figure pct00005
.
칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A에 대응하는 XRPD 패턴이 도 16에 도시되어 있다. 결정될 수 있는 바와 같이, 도 16에서의 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 XPRD 패턴은 도 1의 칸나비디올 출발 물질의 XRPD 패턴과는 상이하다.
도 16에 도시된 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 패턴과 실질적으로 동일한 패턴이 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 도 16에서 칸나비디올:4,4'-다이피리딜에 대해서 식별된 피크의 더 작은 서브세트는 칸나비디올:4,4'-다이피리딜 물질 A의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 o2θ에서 식별된 피크 중 임의의 1개 이상은 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 4.4, 7.7, 8.9, 9.2, 12.0, 15.0, 15.5, 16.3, 17.9, 18.4, 18.6, 18.9, 19.6, 20.3, 20.6, 21.6, 22.6 및 25.6도 2θ±0.2에서의 피크 중 임의의 하나 이상.
또한, 고유한 결정질 물질, 지정된 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B는, 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A가 1주일 동안 RT에서 95% RH에 노출된 후에 얻어졌다.
칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B에 대응하는 XRPD 패턴은 도 21에 도시되어 있다. 결정될 수 있는 바와 같이, 도 21에서의 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B의 XPRD 패턴은 도 1의 칸나비디올 출발 물질의 XRPD 패턴과는 상이하다.
도 21에 도시된 칸나비디올:4,4'-다이피리딜의 패턴과 실질적으로 동일한 패턴이 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다.
도 21에서 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B에 대해서 식별된 피크의 더 작은 서브세트는 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 B의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 o2θ에서 식별된 피크 중 임의의 1개 이상은 칸나비디올:4,4'-다이피리딜 물질 B의 공결정을 특성규명하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 약 7.7, 9.2, 10.6, 11.1, 11.9, 15.2, 16.2, 18.3, 19.57, 20.4, 20.8, 22.1, 22.3, 24.1도 2θ±0.2에서의 피크 중 임의의 하나 이상.
또한 본 명세서에는 의학적 병태, 예컨대, 제한 없이, 경련 및/또는 발작, 예를 들어, 뇌전증과 연관된 경련/발작; 정신장애(제한 없이, 조현병, 불안증 장애, 양극성 장애); 예컨대, 조현병을 가진 대상체에서의 인지기능 개선; 항염증(예컨대, 제한 없이, 염증성 장질환); 통증(예컨대, 제한 없이, 만성 통증, 신경병증성 통증; 통각수용 통증); 간염; 신경퇴행성 질환에서의 경직, 예컨대, 다발성 경화증; 다발성 경화증-관련 근경련, 하지불안 증후군, 악액질 및 식욕부진; 녹내장에서의 고안압증; 뚜렛증후군에서의 경련; 약물 의존증 저감, 예컨대, 칸나비스 사용 장애, 코카인 의존성, 및 아편제 중독; 진성 당뇨병; 이식편대숙주질환(GVHD); 죽상동맥경화증; 신경보호제로서, 암, 예컨대, 제한 없이 고형 종양, 혈액학적 악성 종양 및 전이된 암; 빈혈증, 크론병; 궤양성 대장염; 전신성 홍반 루푸스(SLE); 피부 홍반 루푸스; 건선; 자가면역 포도막염; 자가면역 간염; 과민성 폐질환; 과민성 폐렴; 지연형 과민증; 쇼그렌병; 자가면역 갑상선 질환; 후천성 면역결핍증후군, 사르코이드증; 류마티스성 관절염; 간질성 폐질환(ILD)(예컨대, 특발성 폐 섬유증, 또는 류마티스성 관절염 또는 다른 염증성 질환과 연관된 ILD); 피부경화증; 피부염(아토피 피부염 및 습진 피부염 포함); 홍채염, 결막염; 각결막염; 특발성 양측 진행성 감각신경성 난청; 재생불량성 빈혈; 순적혈구 빈혈; 특발성 혈소판감소증; 다발연골염; 그레이브스 안병증; 근위축성 축삭경화증(ALS); 원발성 담즙성 경변증; 회장염; 만성 염증성 장질환, 셀릭악병; 과민성 대장증후군, 알츠하이머병; 프리온 연관 질환; 신경퇴행성 질환, 운동 장애, 지방간; 불면증 및 기타 수면 장애; 심적외상후 스트레스 증후군; 저산소-허혈증(급성 뇌졸중 포함); 또는 칸나비디올 치료로 치료 가능한 연구 하에 또는 보고된 기타 병태를 치료하기 위한 칸나비디올의 신규한 공결정 형태를 이용하는 방법이 개시되되, 해당 방법은 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 칸나비디올 공결정을 투여하는 단계를 포함하거나 또는 이로 본질적으로 이루어지거나 또는 이로 이루어진다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "대상체"는, 치료, 관찰 및/또는 실험 대상이 될 또는 대상이었던, 동물, 전형적으로 인간(즉, 임의의 연령군의 남성 또는 여성, 예컨대, 소아과 환자(예컨대, 유아, 소아, 청소년) 또는 성인 환자(예컨대, 젊은 성인, 중년 성인 또는 노년 성인) 또는 기타 포유동물, 예컨대, 영장류(예컨대, 시노몰구스(cynomolgus) 원숭이, 레서스(rhesus) 원숭이); 기타 포유동물, 예컨대, 설치류(마우스, 래트), 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이, 개; 및/또는 조류를 지칭한다.
"치료하는" 또는 "치료" 또는 "치료하기 위하여" 또는 "완화시키는" 또는 "완화시키기 위한" 또는 "개선시키기 위한"과 같은 용어는 1) 진단된 병리학적 병태 또는 장애의 증상을 치유, 둔화, 지연시키고/시키거나 그의 진행을 중지시키는 치료적 대책 및 2) 표적화된 병리학적 병태 또는 장애의 발달을 방지 및/또는 둔화시키는 예방적 또는 방지적 대책 둘 다를 지칭한다. 따라서, 치료를 필요로 하는 자는 장애를 이미 가진 자; 장애를 가질 경향이 있는 자; 및 장애가 예방되어야 할 자를 포함한다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도 경감시키게 될 투여 중인 조성물 또는 약제학적 조성물의 실시형태의 양 및/또는 치료 중인 대상체가 발병할 위험을 갖거나 이러한 위험이 있는 병태 또는 질환의 증상 중 하나 이상을 어느 정도까지 예방할 것인 양을 지칭한다.
환자에 대한 칸나비디올 공결정의 투여량은 환자의 질환 상태 또는 특정 병태뿐만 아니라 기타 임상적 인자(예컨대, 인간 또는 동물의 체중 및 상태 및 칸나비디올의 투여 경로)에 좌우될 수 있다. 칸나비디올 공결정은 단일 치료 프로토콜로 일일당 여러 번 투여될 수 있다. 선택적으로, 칸나비디올 공결정은, 예를 들어 다수의 투여 또는 선택적으로 시간 조절 또는 지속 방출계의 단일 투여를 사용해서 1-회 간격 동안 정확하게 또는 만성적으로 개시된 과정에 따라서 전달될 수 있다. 예를 들어, 칸나비디올 공결정은 지속 방출 약물 전달 비히클과 같은 약물 전달 비히클을 통해서 환자에게 투여될 수 있다. 본 개시내용은 인간 및 가축 용도 둘 다를 위하여 적용을 갖는 것이 이해되어야 한다. 본 발명의 방법은, 동시에 또는 연장된 시간 기간에 걸쳐서 단일 투여뿐만 아니라 다회 투여를 상정한다. 또한, 칸나비디올 공결정은 다른 요법 형태와 함께 투여될 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 칸나비디올 공결정은 당업자에게 공지된 제형 방법을 이용해서 약제학적 조성물로서 제공될 수 있다. 이들 제형은 일반적으로 표준 경로에 의해, 예컨대, 비경구적으로, 예를 들어, 협측으로, 설하로, 경피로, 흡입을 통해서 또는 직장으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에 있어서, 약제학적 조성물은, 예를 들어, 비경구적으로, 예컨대, 주사 또는 주입에 의해 대상체에게 직접 주사에 의해 투여된다. 또한 약제학적 조성물은 경구 투여에 의해(예컨대, 환제, 캡슐 형태로, 식품의 일부, 예컨대, 캔디 등으로서) 투여될 수 있다.
본 명세서에서 이용되는 바와 같이 "약제학적 조성물"은 약리학적으로 적합한 담체 및 부형제와 같은 다른 화학적 성분과 함께 본 명세서에 기재된 활성 성분 중 1종 이상의 제제를 지칭한다. 약제학적 조성물의 목적은 유기체에 화합물의 투여를 용이하게 하기 위한 것이다.
본 발명의 조성물은 칸나비디올 공결정 이외에 추가의 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는 칸나비디올 공결정에 의해 제공된 병태의 치료에 부가해서 환자에게 직접적인 유익을 제공하는 활성제일 수 있거나, 또는 조성물에서 전달, 상용성 또는 다른 제제의 반응성을 개선시키는 지지 제제일 수 있다.
칸나비디올 결정의, 예컨대, 주사를 통한 비경구 전달을 위한 조성물은, 약제학적으로 허용 가능한 멸균 수성 또는 비수성 용액, 분산제, 현탁제 또는 에멀션뿐만 아니라, 사용 직전에 멸균 주사 가능한 용액 또는 분산제로 재구성하기 위한 멸균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 카복시메틸셀룰로스 및 이들의 적합한 혼합물, 식물성 오일(예컨대, 올리브유) 및 주사 가능한 유기 에스터, 예컨대, 에틸 올레에이트를 포함한다. 또한, 조성물은, 칸나비디올 공결정의 효율을 증대시킬 수 있는 습윤제 또는 유화제, pH 완충제 등과 같은 최소량의 보조 물질을 함유할 수 있다. 절절한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 코팅 물질의 사용에 의해, 분산제의 경우에 요구되는 입자 크기의 유지에 의해 그리고 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 이들 조성물은 또한 항산화제, 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 포함할 수 있다.
미생물 오염의 예방은 각종 항박테리아제 및 항진균제, 예컨대, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 솔브산 등의 혼입에 의해 보장될 수 있다. 또한 당, 염화나트륨 등과 같은 등장성 제제를 포함하는 것이 바람직할 수 있다.
일 실시형태에 있어서, 조성물은 그 안의 성분의 약제학적으로 허용 가능한 염, 예컨대, 무기 또는 유기 산으로부터 유도될 수 있는 것을 포함할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, S. M. Berge 등은 문헌[J. Pharmaceutical Sciences (1977) 66:1 et seq.](본 명세서에 참조에 의해 편입됨)에서 약제학적으로 허용 가능한 염을 상세히 기술하고 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 무기산, 예를 들어, 염산 또는 인산, 또는 이러한 유기산, 예컨대, 아세트산, 타르타르산, 만델산 등과 형성되는 산 부가염을 포함한다. 유리 카복실기로 형성된 염은 또한 예를 들어, 무기염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화암모늄, 수산화칼슘 또는 수산화제2철, 및 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 2-에틸아미노 에탄올, 히스티딘, 프로카인 등으로서의 이러한 유기 염기로부터 유도될 수 있다. 염은 칸나비디올의 최종 단리 및 정제 동안 또는 별도로 적합한 유기산과 유리 염기 작용기의 반응을 통해 동소에서 제조될 수 있다. 대표적인 산 부가염은, 아세테이트, 아디페이트, 알지네이트, 시트레이트, 아스파테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 다이글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 2-하이드록시메탄설포네이트(아세티오네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르타레이트, 티오사이아네이트, 포스페이트, 그루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 또한, 염기성 질소-함유 기는 저급 알킬 할라이드로서의 이러한 제제, 예컨대, 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 다이메틸, 다이에틸, 다이부틸 및 다이아밀 설페이트와 같은 다이알킬 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대, 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드; 아르알킬 할라이드, 예컨대, 벤질 및 페네틸 브로마이드 및 기타로 4차화될 수 있다. 이와 같이 해서 수용성 또는 유용성(oil-soluble) 또는 분산성 제품이 얻어진다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성하는데 이용될 수 있는 산의 예는 염산, 하이드로브로민산, 황산 및 인산으로서의 이러한 무기산, 및 옥살산, 말레산, 석신산 및 시트르산으로서의 이러한 유기산을 포함한다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에 기재된 방법은, 일반적으로 당업계에 공지된 바와 같은 시간 조절 방출 또는 지속 방출 전달 시스템의 사용을 포함할 수 있다. 이러한 시스템은, 예를 들어, 대상체에게 칸나비디올 공결정의 장기 전달이 요망되는 상황에서 바람직할 수 있다. 이 특정 실시형태에 따르면, 지속-방출 매트릭스는 효소 또는 산/염기 가수분해에 의해 또는 용해에 의해 분해 가능한 물질, 통상 중합체로 이루어진 매트릭스를 포함할 수 있다. 이러한 매트릭스는, 일단 대상체 내에 위치되면, 효소 및 체액에 의해 작용될 수 있다. 지속-방출 매트릭스는 생체적합성 물질, 예컨대, 리포솜, 폴리락타이드(폴리락트산), 폴리글리콜라이드(글리콜산의 중합체), 폴리락타이드 코-글리콜라이드(락트산과 글리콜산의 공중합체) 폴리안하이드라이드, 폴리(오쏘)에스터, 폴리프로테인, 히알루론산, 콜라겐, 콘드로이틴 설페이트, 카복실산, 지방산, 인지질, 다당류, 핵산, 폴리아미노산, 아미노산, 예컨대, 페닐알라닌, 티로신, 아이소류신, 폴리뉴클레오타이드, 폴리비닐 프로필렌, 폴리비닐피롤리돈 및 실리콘으로부터 선택될 수 있다. 가능한 생분해성 중합체 및 이의 용도는, 예를 들어, 문헌[Brem et al. (1991, J. Neurosurg. 74:441-6)](본 명세어세 참조에 의해 편입됨)에 상세히 기재되어 있다.
유효량의 칸나비디올 공결정이 정맥내 또는 피하 주사에 의해 투여되는 경우, 조성물은 일반적으로 발열원-무함유의, 비경구적으로 허용 가능한 수용액의 형태일 수 있다. 적절한 pH, 등장성, 안정성 등을 갖는, 이러한 비경구적으로 허용 가능한 용액의 제제는 당업계의 기술 이내이다. 정맥내, 피부 또는 피하 주사용의 약제학적 조성물은 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱스트로스 주사액, 덱스트로스 및 염화나트륨 주사액, 젖산 링거 주사액 또는 당업계에 공지된 기타 비히클과 같은 등장성 비히클을 함유할 수 있다. 치료 조성물은 또한 안정제, 보존제, 항산화제, 또는 당업계에 공지된 기타 첨가제를 함유할 수 있다.
실시예
A. 실험 방법:
1. 근사치 용해도
칭량된 샘플은 RT에서 용매 또는 용매 혼합물의 분취액으로 처리하였다. 이 혼합물은 용해를 용이하게 하기 위하여 첨가 사이에 초음파 처리하였다. 시험 물질의 완전한 용해는 육안 검사에 의해 결정되었다. 용해도는 완전한 용해를 제공하는데 사용된 총 용매에 기초하여 추정되었다. 실제 용해도는 너무 큰 용매 분취액의 사용 때문에 또는 느린 용해 속도로 인해 계산된 값보다 더 클 수 있다. 용해도는 용해가 실험 동안 일어나지 않는다면 "미만"으로 표현된다. 완전한 용해가 단지 1회의 분취액 첨가의 결과로서 달성되었다면, 용해도는 "초과"로 표현된다.
B. 기기 기술:
1. 인덱싱(indexing)
인덱싱은 회절 패턴에서 피크 위치를 부여하는 결정학 단위 셀의 크기와 형상을 결정하는 과정이다. 이 용어는 개별의 피크에 Miller 인덱스 라벨의 할당으로부터 그의 명칭을 얻는다. XRPD 인덱싱은 몇 가지 목적을 제공한다. 패턴 내 피크의 모두가 단일 단위 셀에 의해 인덱싱된다면, 이것은 샘플이 단일 결정질 상을 함유한다는 강력한 증거이다. 인덱싱 솔루션을 고려하면, 단위 셀 용적은 직접 계산될 수 있고, 이들의 용매화 상태를 결정하는데 유용할 수 있다. 인덱싱은 또한 결정질 형태의 강력한 설명이고 특정 열역학 상태점에서 그 상에 대한 모든 입수 가능한 피크 위치의 축약된 요약을 제공한다. XRPD 패턴의 인덱싱은 TRIADSTM 소프트웨어를 사용해서 행하였다(미국 특허 제8,576,985호 참조). 할당된 소광 기호(extinction symbol)와 일치하는 공간군, 단위 셀 파라미터 및 유도량은 각 형태에 대해서 인덱싱 솔루션을 제공하는 각각의 도면에 표로 작성되어 있다.
2. 편광광 현미경검사법(Polarized Light Microscopy: PLM):
샘플은 0.8× 내지 10× 대물렌즈에서 교차 편광기를 구비한 1차 적색 보상기를 가진 입체현미경 하에 관찰하였다.
3. 양성자 핵자기 공명 분광법( 1 H NMR):
용액 NMR 스펙트럼은 399.82㎒의 1H Larmor 주파수에서 Agilent DD2-400 분광계로 획득하였다. 샘플은 중수소화 클로로폼에 용해시켰다. 스펙트럼은, 6.6㎲의 1H 펄스폭, 스캔 사이에 2.5초 지연, 64102개 데이터 점을 가진 6410.3의 스펙트럼 폭, 및 40개 코-애드 스캔(co-added scan)으로 획득되었다. 자유 유도 감쇄(free induction decay)는 262144점 및 0.2㎐의 지수 라인 확장 인자를 이용하는 Varian VNMR 6.1C 소프트웨어를 이용해서 처리되어 신호-대-잡음비를 개선시켰다.
4. X-선 분말 회절법(XRPD):
a. PANalytical X'PERT Pro MPD 회절계-투과
XRPD 패턴은 Optix 롱, 파인-포커스 공급원(Optix long, fine-focus source)을 이용해서 생성된 Cu 방사선의 입사빔을 사용하는 PANalytical X'Pert PRO MPD 회절계로 수집하였다. 타원형 등급 다층 미러를 사용해서 시편을 통해서 검출기 상으로 Cu Kα X-선을 집속하였다. 분석 전에, 실리콘 시편(NIST SRM 640e)은 Si 111 피크의 관찰된 위치가 NIST-획증 위치와 일치하는 것을 검증하기 위하여 분석되었다. 샘플의 시편은 3-㎛-두께의 플름 사이에 샌드위치시키고, 투과 기하형태가 분석되었다. 빔-스탑, 숏 안티스캐터 연장(short antiscatter extension), 안티스캐터 나이프 에지(antiscatter knife edge)가 공기에 의해 발생된 배경을 최소화하기 위하여 사용되었다. 입사 및 회절빔에 대한 솔러 슬릿(Soller slit)이 축방향 발산으로부터 퍼짐을 최소화하기 위하여 사용되었다. 회절 패턴은 시편으로부터 240㎜에 위치된 스캐닝 위치-민감성 검출기(X'Celerator) 및 Data Collector 소프트웨어 v. 2.2b를 사용해서 수집되었다. 각 패턴에 대한 데이터 획득 파라미터는 미러 앞에 발산 슬릿(divergence slit: DS)을 포함하여 이 보고서의 데이터 부문에서 이미지 위쪽에 디스플레이되어 있다.
5. 시차주사 열량측정법(DSC):
DSC 분석은 TA Instruments 2920 시차 주사 열량계를 사용해서 수행하였다. 온도 캘리브레이션은 NIST-추적가능 인듐 금속을 이용해서 수행하였다. 샘플은 뚜껑으로 덮은 알루미늄 DSC 팬에 배치하고, 중량을 정확하게 기록하였다. 알루미늄 팬으로서 구성된 칭량된 알루미늄 팬을 셀의 기준 측 상에 배치하였다. 각 서모그램에 대한 팬 구성 및 데이터 획득 파라미터는 이 보고서의 데이터 부문에서 이미지에 디스플레이되어 있다. 서모그램 상의 방법 코드는 시작 및 종료 온도뿐만 아니라 가열 속도에 대한 약어이며; 예컨대, -30-250-10은 "10℃/분에서 -30℃에서 250℃까지"를 의미한다.
6. 푸리에 변환 적외분광법(FT-IR):
FT-IR 데이터는 Ever-Glo 중간/원 IR 공급원, 칼륨 브로마이드 빔스플리터 및 중수소화된 트라이글리신 설페이트 검출기를 구비한 Nicolet FTIR 6700 푸리에 변환 적외선 분광광도계(Thermo Nicolet) 상에서 획득하였다. 파장 검증은 NIST SRM 1921b(폴리스타이렌)를 사용하여 수행하였다. 게르마늄(Ge) 결정을 가진 감쇠된 전반사 액세서리(Thunderdome™, Thermo Spectra-Tech)는 데이터 획득을 위하여 사용되었다. 각 스펙트럼은 4㎝-1의 분광 해상에서 수집된 256 코-애드 스캔을 나타낸다. 배경 데이터 세트는 깨끗한 Ge 결정으로 획득되었다. Log 1/R(R = 반사율) 스펙트럼은 서로에 대해서 이들 2개의 데이터 세트의 비를 취함으로써 얻어졌다.
7. 열중량 분석법(TGA):
TG 분석은 IR로(IR furnace)를 구비한 TA Instruments Discovery 열중량 분석기를 사용해서 수행하였다. 온도 캘리브레이션은 니켈 및 Alumel™을 이용해서 수행하였다. 각 샘플을 알루미늄 팬에 배치하였다. 샘플을 기밀 밀봉하고, 뚜껑을 천공하고, 이어서 TG로(TG furnace)에 삽입하였다. 이 노는 질소 하여 가열하였다. 각 서모그램에 대한 데이터 획득 파라미터는 이 보고서의 데이터 부문에서 이미지에 디스플레이된다. 획득 스캔속도는 서모그램 헤더에 기록되는 한편, 가열 범위는 개별 플롯으로부터 결정될 수 있다.
결과 및 논의:
칸나비디올은 X-선 분말 회절(XRPD) 및 1H NMR 분광법에 의해 분석하였다.
출발 물질의 XRPD 패턴(도 1)은 결정질 물질로 구성되고 캠브리지 구조 데이터베이스(Cambridge Structural Database)에서의 칸나비디올(참조코드: CANDOM10)에 대한 단결정 데이터로부터 계산된 XRPD 패턴과 유리하게 비교된다.
1H NMR 스펙트럼은 참조로서 수집되었고 칸나비디올의 구조와 일치하는 것으로 판명되었다(데이터 미제시).
단일 흡열이 DSC 데이터에서 대략 70℃(피크 최대)에서 관찰되었다(데이터 미제시). TGA에 기초한 가열 시 유의한 중량 손실은 관찰되지 않았다(데이터 미제시)
칸나비디올의 반응속도론적 용해도 추정치가 선별 실험을 설계하는 것을 보조하기 위하여 각종 용매에서 결정되었다(표 1 및 표 2). 용해도는 실온(RT)에서 칭량된 양의 칸나비디올에 측정된 분취액의 용매를 첨가함으로써 추정되었다. 샘플을 분취액 첨가 사이에 초음파 처리하고 용해는 육안 검사에 의해 판정하였다. 아세톤, 아세토나이트릴, DMA, DMF, p-다이옥산, 에탄올, IPOAc, MEK 및 메탄올에서 용해도 추정치로부터 생성된 용액의 탈색은 실온에서 1 내지 3일 후에 관찰되었다.
Figure pct00006
Figure pct00007
B. 공결정 선별
칸나비디올의 공결정 선별은 주로 약제학적으로 허용 가능한 형태이성질체를 사용해서 수행되었다. 칸나비디올의 공결정을 표적화하는 육십팔(68)회 실험은 34개 형태이성질체를 사용해서 행하였다. 칸나비디올은 고도로 화학적으로 반응성인 것으로 보고된다(Mechoulam, R. and Janus, L, Cannabidiol: an overview of some chemical and pharmacological aspects. Part I; chemical aspects (2002) Chem Phys Lipids 121(1-2):35-43). 예를 들어, 산소의 존재 하에 염기 중 칸나비디올은 단량체성 및 이량체성 하이드로퀴논(상기 참조)으로 산화되는 것으로 보고된다. 산화된 화합물의 음이온은 진한 자색을 지니고 칸나비스(상기 참조)의 식별을 위하여 사용된 빔 반응의 기반이다. O-H...N 수소 결합을 잠재적으로 활용하도록 약제학적으로 허용 가능한 염기, 예컨대, 이미다졸과의 칸나비디올의 공결정을 형성하는 시도는, 가능하게는 빔 반응의 결과로서 용액의 탈색을 초래하였다. 따라서, 이용된 염기의 pKa는 맞춤화 실험 조건에서 고려되었다. 방향족 질소를 함유하는 것과 같은 덜 염기성인 화합물은 O-H...N 수소 결합을 활용하도록 평가되었다. 실험은 과량의 형태이성질체를 사용해서 수행된 추가의 실험과 함께 대략 1:1, 2:1 또는 1:2의 API:형태이성질체비로 설정되었다. 실험은 냉각, 증발, 슬러리화 및 용매 보조 연마를 비롯한 다양화 결정화 기술을 이용해서 행하였다. 공결정 선별 실험으로부터 얻어지는 고체는 전형적으로 편광광 현미경검사법(PLM) 및 X-선 분말 회절법(XRPD)에 의해 분석되었다. 단리된 고체의 XRPD 패턴은 칸나비디올 및 형태이성질체의 공지된 형태의 것과 비교되었다.
대부분의 실험은 칸나비디올, 형태이성질체, 칸나비디올과 형태이성질체의 물리적 혼합물, 겔, 오일, 또는 탈색된 용액에서 얻어진 칸나비디올의 공결정의 표적화를 행하였다.
칸나비디올의 4가지 공결정이 발견되었다: 칸나비디올 L-프롤린 형태 A, 칸나비디올 D-프롤린 형태 A, 칸나비디올 테트라메틸피라진 물질 A 및 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A(표 3). 또한, 4,4'-다이피리딜 물질 B로 지정된 고유한 결정질 물질은, 칸나비디올 4,4' 물질 A가 1주일 동안 실온(RT)에서 95% 상대습도(RH)에 노출 후에 얻어졌다.
Figure pct00008
1. 칸나비디올:L-프롤린(1:1) 형태 A:
고유한 결정질 물질이 칸나비디올과 L-프롤린의 공결정을 표적화하는 실험으로부터 식별되었다. L-프롤린에 의한 포텐셜 리드(potential lead)가 MeOH의 존재하에 상이한 비율의 칸나비디올 및 L-프롤린을 포함하는 몇 가지 상이한 실험 조건으로부터 얻어졌다. MeOH 중 칸나비디올 및 과량의 L-프롤린을 함유하는 용액의 증발에 의해 XRPD에 기초하여 L-프롤린과의 혼합물로서 단리된 고유한 결정질 물질을 얻었다(도 2). MeOH와 함께 칸나비디올 및 L-프롤린의 용매 보조 연마 및 칸나비디올 및 L-프롤린(1:1 및 2:1 몰비)을 함유하는 MeOH 용액의 증발로 인해 또한 동일한 고유한 결정질 물질을 얻었다. 칸나비디올:L-프롤린(1:1) 형태 A의 특성규명은 표 4에 나타나 있다.
칸나비디올 및 L-프롤린의 1:1 공결정을 표적으로 하는 증발 실험으로부터 얻어지는 샘플의 XRPD 패턴은 성공적으로 인덱싱되었다. 성공적인 인덱싱은 물질이 단일 결정질 상으로 주로 또는 배타적으로 구성된 것을 나타낸다. 인덱싱된 용적은 가능한 물 또는 메탄올이 존재하는 칸나비디올: L-프롤린 1:1 공결정과 일치한다.
대략 1:1 몰비의 칸나비디올 및 L-프롤린을 함유한 샘플의 1H NMR 스펙트럼은 칸나비디올 L-프롤린 1:1 공결정을 시사한다(도 6).
DSC 서모그램은 약 146.4℃에서 개시 및 약 147.8℃에서 피크 최대를 갖는 단일의 첨예한 흡열을 나타낸다(도 3). TGA 서모그램에서 유의한 중량 손실은 관찰되지 않았으며, 이는 샘플이 비용매화/무수인 가능성을 시사한다. 대략 0.1 중량% 손실이 약 28℃ 내지 160℃에서(용융점을 넘어) 관찰된다(도 4).
칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 수성 용해도는 분취액 첨가 방법을 이용해서 1 ㎎/㎖ 미만인 것으로 추정되었다.
칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 샘플을 1주일 동안 RT에서 95% RH에 노출시켰으며, XRPD(데이터 미제시)에 기초하여 물리적 형태의 변화는 관찰되지 않았다.
칸나비디올 L-프롤린 형태 A를 약 15주 동안 약 2 내지 8℃에서 저장하였고, 이 샘플을 XRPD에 의해 분석하였다. XRPD(데이터 미제시)에 의거해서 저장 후에 물리적 형태의 변화는 관찰되지 않았다.
칸나비디올 공결정을 제조하는 방법:
칸나비디올(87.76㎎, 0.28 m㏖)과 L-프롤린(33.8㎎, 0.29 m㏖)을 실온(RT)에서 메탄올(350㎕)에 용해시켰다. 얻어진 맑은 용액을 RT에서 대략 3시간 동안 교반하였다. 이 용액을 1일 동안 질소 하에 증발시켰다.
Figure pct00009
칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 FT-IR 스펙트럼이 참조로서 수집되고 도 5에 도시되어 있다.
칸나비디올 L-프롤린 형태 A의 수성 용해도는 분취액 첨가 방법을 이용해서 1 ㎎/㎖ 미만인 것으로 추정되었다.
2. 칸나비디올 D-프롤린 형태 A:
칸나비디올 D-프롤린 형태 A는 2가지 조건, 즉, XRPD에 의해 고유한 물질을 생성하는 MeOH와 함께 칸나비디올 및 D-프롤린의 용매 보조 연마(도 7); 및 등몰량의 칸나비디올 및 D-프롤린을 함유하는 MeOH 용액의 증발 하에 제조하였다. 칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 특성규명은 표 5에 제공되어 있다.
Figure pct00010
칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 1H NMR 스펙트럼은 4.06ppm에서의 피크에 기초하여 1:1 몰비의 칸나비디올 및 D-프롤린과 일치한다(도 11). 잔류 유기 용매는 관찰되지 않았다.
최대까지 TGA 서모그램에서 유의한 중량 손실이 관찰되지 않았는데, 이는 샘플이 비용매화/무수인 가능성을 시사한다(도 9).
칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 수성 용해도는 분취액 첨가 방법을 이용해서 1 ㎎/㎖ 미만인 것으로 추정되었다.
칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 FT-IR 스펙트럼이 참조로서 수집되었고 도 10에 도시되어 있다.
칸나비디올 D-프롤린 형태 A의 DSC 서모그램은 약 154℃에서 개시를 갖는 단일 흡열을 나타낸다(도 8)
칸나비디올과 D-프롤린 형태 A의 공결정의 제조:
메탄올(0.9㎖)을 칸나비디올(92.4㎎, 0.29 m㏖) 및 D-프롤린(34.8㎎, 0.30 m㏖)에 첨가하여 맑은 용액을 생성하였다. 이 용액을 3일 동안 질소 하에 증발시켰다.
3. 칸나비디올 테트라메틸피라진 물질 A:
칸나비디올 테트라메틸피라진 물질 A를 MeOH와 함께 1:1의 등몰량의 칸나비디올 및 테트라메틸피라진(TMP)의 용매 보조 분쇄로부터 무질서한 물질로서 단리시켰다. 1:2 몰비의 칸나비디올 및 TMP를 함유하는 제2 용매 보조 연마 실험에 의해 추가의 피크가 존재하는 동일한 무질서한 물질을 얻었다. 등몰량의 칸나비디올 및 TMP를 함유하는 실험으로부터 단리된 고체는 XRPD(도 12), 1H NMR, DSC 및 FT-IR 분광법에 의해 분석하였다. 또한, 수성 용해도의 육안 추정을 행하고, 칸나비디올 테트라메틸피라진 물질 A의 고체를 95% RH에 노출시키고 나서 XRPD에 의해 분석하였다.
칸나비디올 테트라메틸피라진 물질 A의 특성규명은 표 6에 제시되어 있다.
샘플의 1H NMR 스펙트럼은 칸나비디올의 화학 구조와 일치하고 칸나비디올의 몰당 대략 0.9몰의 TMP를 함유한다(도 15). 1H NMR 데이터에 기초하여 칸나비디올의 분해는 관찰되지 않는다.
칸나비디올 TMP 물질 A의 DSC 서모그램은 90℃에서 개시 및 약 93℃에서 피크 최대를 갖는 단일의 첨예한 흡열을 나타낸다(도 13).
칸나비디올 TMP 물질 A의 FT-IR 스펙트럼이 참조로서 수집되었다(도 14).
칸나비디올 TMP 물질 A의 수성 용해도는 분취액 첨가 방법을 이용해서 1 ㎎/㎖ 미만인 것으로 추정되었다.
칸나비디올 TMP 물질 A의 샘플을 1주일 동안 RT에서 95% RH에 노출시켰으며, XRPD (데이터 미제시)에 기초하여 물리적 형태의 변화는 관찰되지 않았다.
불충분한 샘플로 인해, 칸나비디올의 추가의 피크를 가진 칸나비디올 TMP 물질 A와 일치하는, 칸나비디올:TMP(1:2) 실험으로부터 얻어진 고체를 추가의 열 특성규명을 위하여 사용하였다. 2가지 흡열이 DSC 데이터에서 관찰되었는데, 하나의 흡열은 63℃에서의 개시 및 칸나비디올의 용융에 기인되는 65℃에서의 피크 최대를 가지며, 이어지는 제2 흡열은 공결정의 용융/분해에 기인되는 87℃에서의 피크 최대이다(데이터 미제시). TGA 서모그램은 24 내지 45℃에서 0.1%의 중량 손실을 나타내었다.
테트라메틸피라진 물질 A의 제조:
칸나비디올(51.0㎎, 0.16 m㏖)과 테트라메틸피라진(22.1㎎, 0.16 m㏖)을 배합하고 소량의 MeOH와 접촉시켜 걸쭉한 페이스트를 제조하였다. 이 샘플을 마노 유발/막자로 가볍게 분쇄하고 백색 분말을 생성하였다. 고체를 수집하고 분석하였다.
Figure pct00011
4. 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A:
칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A는 MeOH의 존재하에 등몰량 뿐만 아니라 2몰 당량의 4,4-다이피리딜과 함께 칸나비디올을 수반하는 용매 보조 분쇄 실험으로부터 식별되었다(XRPD, 도 16). 칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 특성규명은 표 7에 요약되어 있다.
샘플의 1H NMR 스펙트럼은 칸나비디올의 화학 구조와 일치하고, 일반적으로 대략 1:0.9 몰비의 칸나비디올 및 4,4'-다이피리딜과 일치한다(도 20). 1H NMR 데이터에 기초하여 칸나비디올의 분해는 관찰되지 않는다.
DSC 서모그램은 114.8℃에서의 넓은 특성(피크 최대)에 이어서 용융으로 인한 것으로 여겨지는 140.7℃에서의 첨예한 흡열(피크 최대)을 나타낸다(도 17). 예상되는 용융까지 가열 시 TGA 서모그램에서 유의한 중량 손실은 관찰되지 않는다(도 18).
칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 FT-IR 스펙트럼이 참조로서 수집되었다(도 19).
칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 수성 용해도는 분취액 첨가 방법을 이용해서 1 ㎎/㎖ 미만인 것으로 추정되었다.
칸나비디올 4,4'-다이피리딜 물질 A의 샘플을 1주일 동안 RT에서 95% RH에 노출시켜, XRPD에 의해 고유한 결정질 물질(물질 B)을 얻었는데(도 21), 이는 물리적 형태의 변화가 응력 부여 조건하에서 일어난 것을 나타낸다.
칸나비디올 4,4-다이피리딜 물질 A의 제조:
칸나비디올(55.4㎎, 0.18 m㏖)과 4,4'-다이피리딜(27.4㎎, 0.18 m㏖)을 배합하고 소량의 MeOH와 접촉시켜 걸쭉한 페이스트를 제조하였다. 샘플을 마노 유발/막자에서 가볍게 분쇄하여 백색 분말을 생성하였다. 고체를 수집하고 분석하였다.
발견된 공결정 및 칸나비디올의 물리적 특성의 비교는 표 8에 제시되어 있다.
Figure pct00012
Figure pct00013

Claims (51)

  1. 칸나비디올(cannabidiol) 및 형태이성질체(coformer)인 L-프롤린을 포함하는 고체 형태.
  2. 제1항에 있어서, 5.3, 5.8, 9.4, 10.7, 11.1, 11.4, 11.7, 12.3, 15.4, 15.8, 16.4, 17.3, 18.7, 19.2, 19.4, 20.0. 20.8, 21.3, 23.1 및 24.5도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴(XRPD)을 갖는, 고체 형태.
  3. 제3항에 있어서, 도 2와 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  4. 제1항에 있어서, 칸나비디올 대 L-프롤린의 몰비가 약 1:1인, 고체 형태.
  5. 제1항에 있어서, 결정질인, 고체 형태.
  6. 제1항에 있어서, 공결정(cocrystal)인, 고체 형태.
  7. 제6항에 있어서, 상기 공결정은 무수(anhydrous)인, 고체 형태.
  8. 제1항에 있어서, 대략 146.4℃의 피크 개시 또는 약 147.8℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  9. 제8항에 있어서, 도 3의 DSC(differential scanning calorimetry) 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램(thermogram)을 갖는, 고체 형태.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는 약제학적 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  12. 칸나비디올 및 형태이성질체인 D-프롤린을 포함하는, 고체 형태.
  13. 제12항에 있어서, 5.2, 5.8, 9.4, 10.6, 11.2, 11.5, 12.4, 12.7, 15.3, 15.7, 16.4, 17.4, 18.7, 19.2, 19.4, 20.2, 20.7, 21.2, 23.3, 24.0, 24.6, 25.6 및 26.2도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  14. 제13항에 있어서, 도 7과 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  15. 제12항에 있어서, 칸나비디올 대 D-프롤린의 몰비가 약 1:1인, 고체 형태.
  16. 제12항에 있어서, 결정질인, 고체 형태.
  17. 제12항에 있어서, 공결정인, 고체 형태.
  18. 제17항에 있어서, 상기 공결정은 무수인, 고체 형태.
  19. 제12항에 있어서, 대략 154.3℃의 피크 개시 또는 약 155.5℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  20. 제19항에 있어서, 도 8의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  21. 제12항 내지 제20항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  23. 칸나비디올 및 형태이성질체인 테트라메틸피라진을 포함하는, 고체 형태.
  24. 제23항에 있어서, 약 9.1, 14.6, 18.3 및 19.6도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  25. 제24항에 있어서, 도 12와 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  26. 제23항에 있어서, 칸나비디올 대 테트라메틸피라진의 몰비가 약 1:1인, 고체 형태.
  27. 제23항에 있어서, 결정질인, 고체 형태.
  28. 제23항에 있어서, 공결정인, 고체 형태.
  29. 제23항에 있어서, 대략 89.9℃의 피크 개시 또는 약 92.8℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  30. 제29항에 있어서, 도 13의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  31. 제23항 내지 제30항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  32. 제31항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  33. 칸나비디올 및 형태이성질체인 4,4'-다이피리딜 물질 A를 포함하는, 고체 형태.
  34. 제33항에 있어서, 약 4.4, 7.7, 8.9, 9.2, 12.0, 15.0, 15.5, 16.3, 17.9, 18.4, 18.6, 18.9, 19.6, 20.3, 20.6, 21.6, 22.6 및 25.6도 2θ±0.2에서 1개 이상의 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  35. 제34항에 있어서, 도 16과 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  36. 제33항에 있어서, 칸나비디올 대 4,4'-다이피리딜의 몰비가 약 1:1인, 고체 형태.
  37. 제33항에 있어서, 결정질인, 고체 형태.
  38. 제33항에 있어서, 공결정인, 고체 형태.
  39. 제33항에 있어서, 대략 139.6℃의 피크 개시 또는 약 140.7℃에서 피크 최대를 갖는 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  40. 제39항에 있어서, 도 17의 DSC 서모그램과 실질적으로 유사한 DSC 서모그램을 갖는, 고체 형태.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  42. 제41항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  43. 칸나비디올 및 형태이성질체인 4,4'-다이피리딜 물질 B를 포함하는, 고체 형태.
  44. 제43항에 있어서, 약 7.7, 9.2, 10.6, 11.1, 11.9, 15.2, 16.2, 18.3, 19.6, 20.4, 20.8, 22.1, 22.3, 24.1도 2θ±0.2에서 피크를 포함하는 x-선 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  45. 제44항에 있어서, 도 21와 실질적으로 유사한 x-선 분말 회절 패턴을 갖는, 고체 형태.
  46. 제43항에 있어서, 결정질인, 고체 형태.
  47. 제43항에 있어서, 공결정인, 고체 형태.
  48. 제43항 내지 제47항 중 어느 한 항의 고체 형태를 포함하는, 약제학적 조성물.
  49. 제48항에 있어서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 더 포함하는, 약제학적 조성물.
  50. 칸나비디올에 의한 치료에 순응하는 질환 또는 병태를 치료하는 방법으로서, 제10항, 제21항, 제31항, 제41항 및 제48항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계 장애; 심혈관 장애; 신경혈관 장애, 암(암, 예컨대, 제한 없이, 고형 종양, 예컨대, 역형성뇌실막세포종, DIPG(Diffuse Intrinsic Pontine Glioma), 다형성 신경교아종, 방광, 유방, 두경부, 전립선, 신경내분비, 비호지킨 림프종, 비소세포 폐, 결장직장, 췌장, 난소에서의 기타 암제제와 함께 또는 단독으로; 기타 암치료, 암전이의 부작용 저감; 자가면역성; 다발성 경화증; 다발성 경화증-관련 근경련; 파킨슨병; 정신증; 제한 없이, 치료-저항성 뇌전증, 결절성 경화증에서의 뇌전증, 드라베 증후군, 급성 및 만성 단계에서의 발열성 감염-관련 뇌전증 증후군(Fires), 스터지-웨버 증후군(Sturge-Weber Syndrome), 간질중첩증(status epilepticus), 악성 이동 부분 발작(malignant migrating partial seizures), 뇌종양-관련 뇌전증, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut Syndrome)과 같은 조기 개시 뇌전증에 의해 유발된 발작을 포함하는 뇌전증(경련 및 발작); 정신장애; 제한 없이, 조현병에서의 인지 장애를 비롯한 인지 기능 장애; 불안증; 우울증; 양극성 장애; 염증; 통증; 섬유근육통; 간염; 수소성 표피박리증; 신경퇴행성 질환에서의 경직; 악액질 및 식욕부진; 녹내장에서의 고안압증; 운동 장애, 예컨대, 제한 없이, 근긴장이상 장애; 신경근육 장애; 프레더-윌리 증후군; 뚜렛증후군에서의 경련; 감정 실금(pseudobulbar affect); 약물 의존증 저감; 제한 없이, 흡연 및 아편유사제 중독과 같은 중독 치료; 진성 당뇨병; 이식편대숙주질환(GVHD); 죽상동맥경화증; 염증성 장질환; 크론병; 궤양성 대장염; 전신성 홍반 루푸스(SLE); 피부 홍반 루푸스; 건선; 자가면역 포도막염; 자가면역 간염; 과민성 폐질환; 과민성 폐렴; 지연형 과민증; 쇼그렌병; 자가면역 장애, 예컨대, 갑상선 질환; 후천성 면역결핍증후군, 사르코이드증; 류마티스성 관절염; 간질성 폐질환(ILD); 피부경화증; 피부염; 항산화제로서의 용도; 항정신병제로서의 용도; 홍채염; 결막염; 각결막염; 특발성 양측 진행성 감각신경성 난청; 재생불량성 빈혈; 순적혈구 빈혈; 특발성 혈소판감소증; 다발연골염; 그레이브스 안병증; 근위축성 축삭경화증(ALS) 및 ALS 연관 증후군; 원발성 담즙성 경변증; 회장염; 만성 염증성 장질환; 셀릭악병; 과민성 대장증후군; 알츠하이머병; 프리온 연관 질환; 지방간; 불면증(개시 및 유지) 및 기타 수면 장애, 예컨대, 제한 없이, 파킨슨, 심적외상후 스트레스 장애에서의 수면 장애; 여드름; 칸나비스 금단 증후군; OCD; 심적외상후 스트레스 증후군; 오심(nausea), 암치료 관련 오심; 구토(vomiting); 구토(emesis); 멀미; 및 저산소-허혈증(급성 뇌졸중)으로부터 선택되는, 질환 또는 병태를 치료하는 방법.
KR1020207018827A 2017-12-11 2018-12-10 칸나비디올의 신규한 고체 형태 및 이의 용도 KR20200097285A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762597307P 2017-12-11 2017-12-11
US62/597,307 2017-12-11
PCT/US2018/064773 WO2019118360A1 (en) 2017-12-11 2018-12-10 New solid forms of cannabidiol and uses thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20200097285A true KR20200097285A (ko) 2020-08-18

Family

ID=66735157

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020207018827A KR20200097285A (ko) 2017-12-11 2018-12-10 칸나비디올의 신규한 고체 형태 및 이의 용도

Country Status (10)

Country Link
US (4) US20190177258A1 (ko)
EP (1) EP3723752A4 (ko)
JP (1) JP7429013B2 (ko)
KR (1) KR20200097285A (ko)
AU (1) AU2018383598B2 (ko)
BR (1) BR112020011625A2 (ko)
CA (1) CA3085331A1 (ko)
MX (1) MX2020006071A (ko)
TW (1) TWI794361B (ko)
WO (1) WO2019118360A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11168047B2 (en) 2017-08-07 2021-11-09 Enantia, S.L. Cocrystal of 2-[(1R,6R)-6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-l,3-diol
US11667612B2 (en) * 2017-10-25 2023-06-06 Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona Compositions and methods for delivering pharmaceutical agents
WO2020089424A1 (en) * 2018-10-31 2020-05-07 Enantia, S.L. Solid compositions of cocrystals of cannabinoids
EP4025208A4 (en) * 2019-09-06 2023-12-06 Ebers Tech Inc. CANNABIGEROL-PROLINE COCRYSTALS
EP4085041A1 (en) * 2020-01-03 2022-11-09 Purisys LLC Cocrystals of cannabinoids
US10981849B1 (en) * 2020-02-20 2021-04-20 Sci Pharmtech Inc. Method for preparing cannabinoids
CA3179478A1 (en) * 2020-05-19 2021-11-25 Joanne Holland Tetrahydrocannabinolic acid cocrystals
CN111882044B (zh) * 2020-08-05 2021-09-14 四川大学 一种基于图神经网络的共晶预测方法、深度学习框架
US11672761B2 (en) 2020-11-16 2023-06-13 Orcosa Inc. Rapidly infusing platform and compositions for therapeutic treatment in humans
CN114177163B (zh) * 2022-01-12 2023-05-02 刘树民 一种治疗高血压的药物

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4859674A (en) 1987-06-12 1989-08-22 Houston Biotechnology Incorporated Pyrazine in prevention and treatment of strokes
EP1482917B1 (en) 2002-02-01 2019-05-08 GW Pharma Limited Compositions comprising cannabidiolic acid for treatment of nausea, vomiting, emesis, motion sickness or like conditions
GB2393182B (en) * 2002-09-23 2007-03-14 Gw Pharma Ltd Method of preparing cannabidiol from plant material
US7452555B2 (en) * 2003-01-21 2008-11-18 S.S.C.I., Inc. Cocrystallization
ATE550022T1 (de) * 2003-02-28 2012-04-15 Mcneil Ppc Inc Pharmazeutische mischkristalle von celecoxib- nicotinamid
US7091205B2 (en) 2004-10-08 2006-08-15 Yu Show Fu Use of tetramethylpyrazine in the treatment of brain tumor
US8088773B2 (en) 2005-05-12 2012-01-03 The Texas A&M University System Therapeutic compositions and methods
TWI370818B (en) * 2006-04-05 2012-08-21 Astellas Pharma Inc Cocrystal of c-glycoside derivative and l-proline
US20110190270A1 (en) * 2008-01-31 2011-08-04 Monash University Methods of treating thromboembolic disorders
EP2123626A1 (en) * 2008-05-21 2009-11-25 Laboratorios del Dr. Esteve S.A. Co-crystals of duloxetine and co-crystal formers for the treatment of pain
AU2009345154A1 (en) * 2009-04-29 2011-12-22 University Of Kentucky Research Foundation Cannabinoid-containing compositions and methods for their use
US8576985B2 (en) 2009-09-01 2013-11-05 Aptuit (West Lafayette) Llc Methods for indexing solid forms of compounds
US20110200531A1 (en) 2009-09-14 2011-08-18 The Regents Of The University Of California Treatment and diagnosis of central nervous system disorders
CN102596206B (zh) * 2009-10-23 2014-06-04 安斯泰来制药有限公司 口服用医药组合物
WO2012116349A2 (en) * 2011-02-26 2012-08-30 Amplio Pharma, Llc Novel cocrystals of ezetimibe
WO2013040419A1 (en) * 2011-09-14 2013-03-21 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Compositions and methods for treating hyperprolinemia-associated mental disorders
US9822384B2 (en) 2014-07-14 2017-11-21 Librede Inc. Production of cannabinoids in yeast
CA2976004C (en) 2015-02-05 2020-06-02 Colorado Can Llc Purified cbd and cbda, and methods, compositions and products employing cbd or cbda
US10399920B2 (en) * 2016-06-01 2019-09-03 S&B Pharma, Inc. Crystalline form of cannabidiol
US11168047B2 (en) * 2017-08-07 2021-11-09 Enantia, S.L. Cocrystal of 2-[(1R,6R)-6-isopropenyl-3-methylcyclohex-2-en-1-yl]-5-pentylbenzene-l,3-diol

Also Published As

Publication number Publication date
EP3723752A4 (en) 2021-10-20
BR112020011625A2 (pt) 2020-11-17
WO2019118360A1 (en) 2019-06-20
TW201927733A (zh) 2019-07-16
AU2018383598B2 (en) 2024-03-07
CN111447929A (zh) 2020-07-24
US11364202B2 (en) 2022-06-21
US20190300466A1 (en) 2019-10-03
EP3723752A1 (en) 2020-10-21
MX2020006071A (es) 2020-10-28
AU2018383598A1 (en) 2020-06-18
US10604467B2 (en) 2020-03-31
JP2021505674A (ja) 2021-02-18
US20230404939A1 (en) 2023-12-21
US20210299048A1 (en) 2021-09-30
US20190177258A1 (en) 2019-06-13
CA3085331A1 (en) 2019-06-20
TWI794361B (zh) 2023-03-01
JP7429013B2 (ja) 2024-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20200097285A (ko) 칸나비디올의 신규한 고체 형태 및 이의 용도
JP6946194B2 (ja) キナーゼを調節する化合物の固体形態
JP2022071072A (ja) （ｓ）－７－（１－アクリロイルピペリジン－４－イル）－２－（４－フェノキシフェニル）－４，５，６，７－テトラ－ヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドの結晶形、その調製、及びその使用
KR102342776B1 (ko) (S)-2-((2-((S)-4-(다이플루오로메틸)-2-옥소옥사졸리딘-3-일)-5,6-다이하이드로벤조[f]이미다조[1,2-d][1,4]옥사제핀-9-일)아미노)프로판아미드의 다형체 및 고체 형태, 및 이의 제조 방법
JP6674586B2 (ja) 血液脳関門通過能を有する置換キナゾリン化合物
CN104066735B (zh) 作为akt激酶抑制剂的取代的咪唑并吡嗪
CA3009850C (en) Deuterated compounds for treating cancer and related diseases and conditions, and compositions and methods thereof
TW201141865A (en) Purified pyrroloquinolinyl-pyrrolidine-2,5-dione compositions and methods for preparing and using same
TWI555745B (zh) 喹唑啉－７－醚化合物及其使用方法
EP3865487A1 (en) Aromatic ring-linked dioxane-quinazoline or -quinoline compounds, compositions and use thereof
CN111447929B (zh) 新的大麻二酚固体形式及其用途
JP6961348B2 (ja) 置換されたイミダゾピリジニル−アミノピリジン化合物の塩および多型
US20240034718A1 (en) Salts and solid forms of (r)-1-(5-methoxy-1h-indol-1-yl)-n,n-dimethylpropan-2-amine
US20230286900A1 (en) Polymorphic forms of (r)-oxybutynin hydrochloride
JP2009527466A (ja) ファルネシルジベンゾジアゼピノンの結晶形
KR20230118123A (ko) 낭성 섬유증 치료 방법
TW202400602A (zh) 三環類化合物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
E902 Notification of reason for refusal