CN114177163B

CN114177163B - 一种治疗高血压的药物

Info

Publication number: CN114177163B
Application number: CN202210033465.1A
Authority: CN
Inventors: 刘树民; 于栋华; 赵金椽; 高鑫; 张楠; 徐鹏; 杨慧聪
Original assignee: Individual
Current assignee: Liu Shumin
Priority date: 2022-01-12
Filing date: 2022-01-12
Publication date: 2023-05-02
Anticipated expiration: 2042-01-12
Also published as: CN114177163A; US20230218542A1

Abstract

本发明公开了一种治疗高血压的药物，属于医药技术领域，所述药物的活性成分包括大麻二酚、其药学上可接受的盐或酯，所述药物的活性成分中还可以加入川芎嗪、其药学上可接受的盐或酯；本发明提供的药物对于高血压具有良好的治疗作用，短期服用即可达到明显的降压效果；本发明所提供的用于治疗高血压的药物成本低、毒副作用小、化学成分稳定，降压效果持续稳定。

Description

一种治疗高血压的药物

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种治疗高血压的药物。

背景技术

高血压是最常见的慢性病，是心脑血管疾病最主要的危险因素，高血压主要的致病因素有以下几个方面：性别与年龄：研究发现，女性患高血压的概率远远高于男性，且高血压多发于老年人群，是威胁老年人生命安全的重要疾病之一；不良的生活和饮食习惯：比如生活无规律，经常熬夜，日常食物中含有过多的盐、脂肪，以及大量饮酒或吸烟等；较大的生活工作压力：社会的日益进步也带来更为残酷的各种竞争，在这种环境下，人们的压力也越来越大。在上述几种因素下，导致高血压患者的数量日益增加。目前，对于高血压的治疗药物种类较多，但是其往往存在疗效慢、成本高等问题，因此需要开发一种能够快速降压且成本低的治疗高血压的药物。

发明内容

本发明针对现有技术存在的上述不足，提供了一种治疗高血压的药物。

为实现上述目的，本发明提供了如下技术方案：

本发明提供了一种治疗高血压的药物，所述药物的活性成分包括大麻二酚、其药学上可接受的盐或酯。

进一步地，所述药物的活性成分还包括川芎嗪、其药学上可接受的盐或酯。

作为本发明优选的技术方案，所述大麻二酚与所述川芎嗪的质量比为1∶(0.5～2)。

进一步优选为，所述大麻二酚与所述川芎嗪的质量比为1∶1。

进一步地，还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

进一步地，所述药物的剂型包括口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或注射液。

本发明基于现代医学理论，结合中医配伍理念，发扬中西医结合特点，选择毒副作用小、可互补增益的药物单体进行配伍，对特定动物模型具有显著且持续的降压作用。

具体地，本发明的药物介绍如下：

(1)主治药物：大麻二酚(Cannabidiol,CBD)，是从大麻植物中提取的纯天然成分，分子式为C₂₁H₃₀O₂。因其良好的神经镇静与抗炎作用，且无成瘾性与明显的毒副作用，目前已广泛用于治疗癫痫、焦虑、肿瘤、关节炎等多种疾病。针对治疗高血压，目前仅有少量离体实验表明其具有扩张动脉血管作用，国内外均无文献报道CBD可单独用于治疗高血压的临床或在体试验。

(2)配伍药物：川芎嗪(Ligustrazine，TMP)，为中药川芎主要活性成分，分子式为C₈H₁₂N₂。具有扩张外周血管、增加冠脉流量、改善微循环、抗血栓等作用，临床用于治疗闭塞性血管疾病、脑血栓、脉管炎、冠心病、心绞痛等。

与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

本发明提供的用于治疗高血压的药物对于高血压具有良好的治疗作用，短期服用即可达到明显的降压效果；

本发明所提供的用于治疗高血压的药物成本低、毒副作用小、化学成分稳定，降压效果持续稳定。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1为空白大鼠实测SBP分布图；

图2为效果验证1中给药期各组大鼠SBP变化趋势图；

图3为效果验证1中给药期各组大鼠DBP变化趋势图；

图4为效果验证1中给药前后各组大鼠的血压测定结果图，其中(a)为给药前后各组SBP测定结果，(b)为给药前后各组DBP测定结果；

图5为效果验证1中CBD+TMP联合用药时的协同指数(CI)分析结果；

图6为效果验证2中给药期各组大鼠血压变化趋势图，其中(a)为SBP变化趋势，(b)为DBP变化趋势；

图7为效果验证3中给药期各组大鼠血压变化趋势图，其中(a)为SBP变化趋势，(b)为DBP变化趋势。

具体实施方式

现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。

另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。

除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。

在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。

关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。

以下实施例所用药物、试剂和实验动物：

大麻二酚(CBD)：云南汉素生物科技有限公司，规格：超纯粉(CBD≥99.5％，THC未检出)，批号20200604；

磷酸川芎嗪(TMP)：规格50mg/片，广东丽珠集团利民制药厂，批号H44024348；

L-NAME(eNOS抑制剂)：上海碧云天生物技术有限公司，型号S0006；

大鼠普通饲料和8％高盐饲料：广东省医学实验动物中心。批号44200300022971。

实验动物：SPF级，雄性6周龄SD大鼠，体重(180±20)g，购自辽宁长生生物技术有限公司，单号2021062863，使用许可证号SYXK(黑)2018-007。

实施例所用仪器：

ALC-NIBP无创血压测量仪(上海奥尔科特生物科技有限公司)；AL204电子天平(梅特勒-托利多仪器有限公司)。

本发明提供的药物及其提取工艺中所用原料及试剂均可由市场购得。

实施例1

将CBD溶于食用油，超声震荡至充分溶解，得CBD溶液，避光4℃保存，备用；

现用现配，将TMP溶于蒸馏水，震荡至充分溶解，得TMP溶液。

实施例2

肉苁蓉水提物的制备：将10g肉苁蓉置于150mL水中，加热至90℃并保温5h，之后过滤，对所得滤液在50℃减压浓缩，然后在70℃下干燥，得到肉苁蓉水提物。

将所得肉苁蓉水提物溶于水，备用。

实施例3

肉苁蓉乙酸溶液提取物的制备：将10g肉苁蓉置于150mL浓度为10wt％的乙酸溶液中进行加热回流提取，加热温度为90℃，提取时间为5h，之后过滤，对所得滤液在50℃减压浓缩，然后在70℃下干燥，得到肉苁蓉乙酸溶液提取物。

将所得肉苁蓉乙酸溶液提取物溶于水，并超声分散均匀后备用。

本发明药物及其组合物与药学上可接受的辅料配合后，按本领域常规的制剂方法将其制备成一种适宜的剂型。该药物组合物可以是口服液、片剂、胶囊剂、丸剂，颗粒剂和注射剂。

本发明参照2020版《中国药典》剂量以及有关文献，针对大鼠以CBD30-160mg/kg、TMP 30-80mg/kg为剂量范围，采用L-NAME药物造模法和高盐造模法制备高血压模型大鼠，通过无创测量尾动脉压确定给药前后收缩压和舒张压的变化趋势，以探测CBD及其以不同比例配伍TMP治疗高血压的应用效果。

效果验证1

本发明实施例1所提供的药物对L-NAME致高血压大鼠的治疗作用

1.血压测量和高血压范围确定

使用ALC-NIBP无创血压测量仪测量大鼠同一时段静息状态下的尾动脉压，包括收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。取152只6周龄雄性SD大鼠适应性饲养一周，室温18-26℃，相对湿度40％-70％，每日9：00-21：00人工灯光照明。一周后全部测量血压，采用Excel 2010绘制图表，使用SPSS 20.0对实验数据进行分析，其中P＜0.05表示有统计学意义，计量资料以

表示。实测SBP结果见图1，符合正态分布(Shapiro-Wilk正态性检验，P＝0.605)，表明大鼠品系、饲养环境与仪器设备均处于稳定状态。根据常用高血压评级标准，SBP 140mmHg为高血压临界值，每20mmHg为一个分级，DBP每10mmHg为一个分级。因此设定SBP>140mmHg为轻度高血压，SBP>160mmHg为中度高血压；可选地，DBP上升超10mmHg为轻度高血压，超20mmHg为中度高血压。

2.模型制备和给药

随机取上述步骤1中测得血压在正常范围且体重200±20g的大鼠重新分为7组：空白组(K)8只，模型对照组(M)、川芎嗪给药组(TMP,60mg/kg)、大麻二酚给药组(CBD,60mg/kg)、TMP与CBD联合给药组(分为2∶1(XA)、1∶1(XB)、1∶2(XC)三个不同比例组，TMP＝60mg/kg，CBD分别为30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg)各10只。除K组外，其余每日9：00灌胃给予12mg/kg L-NAME制造高血压模型，K组给予等量蒸馏水。至第四周，各组分别测量血压，在模型中除去SBP<140mmHg的个体后，各组按分组给药三周，K和M组给予等量药物溶媒。给药期间每周一次测量血压。(动物模型摄入药物前禁食两小时，将药物水浴至常温。TMP与CBD联合给药组首先按1mL/100g灌胃法摄入TMP溶液，间隔1h后再灌胃摄入相应一半体积的CBD溶液)。

3.药物疗效评定

组间两两比对运用单因素ANOVA分析(Duncan)，组内前后比对运用配对样本t检验。给药期各组大鼠SBP变化趋势如图2所示，DBP变化趋势如图3所示，横坐标“0”代表造模第四周，即给药期开始。

给药前后各组大鼠的血压测定结果如图4所示，其中(a)为给药前后各组SBP测定结果，(b)为给药前后各组DBP测定结果，正坐标值代表给药前，即造模第四周时各组SBP/DBP，各组相较K组均显著差异(P<0.001)；负坐标代表给药第三周，即给药结束后各组SBP/DBP绝对降幅。

由图2、图3和图4可知，造模第四周时各模型组SBP均大于160mmHg，与K组差异显著，且相对造模前SBP升幅均超过30mmHg，DBP升幅均大于20mmHg，达到中度高血压标准；与M组比对，其他模型组均无显著差异。因此模型制备成功。

给药结束后，各给药组SBP与M组的比对显示，TMP组无显著差异，CBD组差异显著(P＜0.05)，组合物组差异极显著(P＜0.01)。CBD组与组合物组降幅均超过10mmHg，特别地，XB组SBP在给药第二周已降至最低点，至正常范围，其平均SBP最大降幅高达25.9mmHg；此外，各组给药第二、三周前后比对，显示均无显著差异，可见给药第二周时各组血压已趋于稳定，药物已达最佳疗效。

以上表明，CBD和CBD+TMP组合均具有显著降压作用，可使此高血压大鼠模型显著同步降低收缩压和舒张压，且组合物降压效果更明显，尤以1∶1比例配备时见效最快、药效最佳；而单用TMP无显著降压效果，提示CBD发挥了主要降压作用。

进一步对CBD+TMP联合用药的协同指数进行考察，结果如表1和图5所示：

表1

给药	Effect	CI
			TMP一周	0.0716	/
TMP二周	0.0780	/
			TMP三周	0.1722	/
CBD一周	0.3222	/
			CBD二周	0.3628	/
CBD三周	0.3418	/
			XA一周	0.4826	0.04175
XA二周	0.7063	0.02582
			XA三周	0.7363	0.03228
XB一周	0.572	0.02646
			XB二周	0.8695	0.00745
XB三周	0.7458	0.03039
			XC一周	0.5533	0.02917
XC二周	0.5417	0.06196
			XC三周	0.7273	0.03414

注：Effect＝(模型组SBP–给药组SBP)/(模型组SBP–空白组SBP)。

从表1可以看出，各联合用药组在不同时期CI值均小于0.1，表明TMP与CBD具有明显的协同增效的降压效果。

效果验证2

本发明实施例1所提供的药物对高盐饮食致高血压大鼠的治疗作用

1.血压测量和高血压范围确定

同“效果验证1”中步骤1。

2.模型制备和给药

随机取上述步骤1中测得血压在正常范围的大鼠重新分为3组：空白组(K)8只，模型对照组(M)和模型给药组(D,CBD＝80mg/kg，TMP＝80mg/kg)各10只。M和D组给予8％高盐饲料六周制造高血压模型，K组给予普通饲料。至第六周，各组分别测量血压，在模型中除去SBP<140mmHg的个体后，给药组给药三周，K和M组给予等量药物溶媒，各组均给予普通饲料。给药期间每周一次测量血压。(动物模型摄入药物前禁食两小时，将药物水浴至常温。TMP与CBD联合给药组首先按1mL/100g灌胃法摄入TMP溶液，间隔1h后再灌胃摄入相应一半体积的CBD溶液)。

3.药物疗效评定

组间比对运用单因素ANOVA分析(Duncan)，组内前后比对运用配对样本t检验。给药期各组血压变化趋势如图6所示，其中(a)为SBP变化趋势，(b)为DBP变化趋势，横坐标“0”代表造模第六周，即给药期开始。

由图6可知，造模第六周时各模型组SBP均大于160mmHg，与K组差异显著，且相对造模前SBP升幅均超过30mmHg，DBP升幅均大于20mmHg，达到中度高血压标准；与M组比对，D组无显著差异。因此模型制备成功。

给药结束后，各组SBP和DBP各自与给药前组内比对，显示K组、M组无显著差异，D组差异显著。D组SBP已降至正常范围，降幅达29.75±7.13mmHg，DBP降幅为18.63±5.40mmHg；给药结束后D组SBP和DBP分别与M组比较，均差异显著。

以上表明，CBD与TMP 1∶1组合具有显著降压作用，可在二至三周疗程使此高血压大鼠模型显著同步降低收缩压和舒张压，至接近正常血压水平。

效果验证3

本发明实施例1～3所提供的药物对高盐饮食致高血压大鼠的治疗作用

1.血压测量和高血压范围确定

同“效果验证1”中步骤1。

2.模型制备和给药

随机取上述步骤1中测得血压在正常范围的大鼠重新分为5组：空白组(K)8只，模型对照组(M)、模型给药组XA(CBD＝80mg/kg，TMP＝80mg/kg)、模型给药组XB(CBD＝80mg/kg，TMP＝80mg/kg，肉苁蓉水提物＝80mg/kg)和模型给药组XC(CBD＝80mg/kg，TMP＝80mg/kg，肉苁蓉乙酸溶液提取物＝80mg/kg)各10只。除K组外，其它4组给予8％高盐饲料六周制造高血压模型，K组给予普通饲料。至第六周，各组分别测量血压，在模型中除去SBP<140mmHg的个体后，给药组给药三周，K和M组给予等量药物溶媒，各组均给予普通饲料。给药期间每周一次测量血压。(动物模型摄入药物前禁食两小时，将药物水浴至常温。XA组给药方法：首先按1mL/100g灌胃法摄入TMP溶液，间隔1h后再灌胃摄入相应一半体积的CBD溶液，XB/XC组给药方法：首先按1mL/100g灌胃法摄入TMP溶液，间隔1h后再灌胃摄入相应一半体积的CBD溶液和相应一半体积的肉苁蓉水提物/肉苁蓉乙酸溶液提取物溶液)。

3.药物疗效评定

组间比对运用单因素ANOVA分析(Duncan)，组内前后比对运用配对样本t检验。给药期各组血压变化趋势如图7所示，其中(a)为SBP变化趋势，(b)为DBP变化趋势，横坐标“0”代表造模第六周，即给药期开始。

由图7可知，造模第六周时各模型组SBP均大于160mmHg，与K组差异显著，且相对造模前SBP升幅均超过30mmHg，DBP升幅均大于20mmHg，达到中度高血压标准；与M组比对，XA、XB及XC组无显著差异。因此模型制备成功。

给药结束后，各组SBP和DBP各自与给药前组内比对，显示K组、M组无显著差异，XA、XB及XC组差异显著。其中XC组对高血压的治疗效果最好。给药结束后D组SBP和DBP分别与M组比较，均差异显著。

以上表明，在CBD与TMP 1∶1组合药物中加入一定量的肉苁蓉水提物或肉苁蓉乙酸溶液提取物，能够进一步增强其对高血压的降压效果。

以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围内。

Claims

1.一种大麻二酚和川芎嗪在制备治疗高血压的药物中的应用，其特征在于，所述药物的活性成分包括大麻二酚、其药学上可接受的盐；

所述药物的活性成分还包括川芎嗪、其药学上可接受的盐；

所述大麻二酚与所述川芎嗪的质量比为1∶(0.5～2)；

所述药物应用于对L-NAME致高血压大鼠的治疗药物的制备；

所述药物应用于对高盐饮食致高血压大鼠的治疗药物的制备。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述大麻二酚与所述川芎嗪的质量比为1∶1。

3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，还包括一种或多种药学上可接受的辅料。

4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括口服液、片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂或注射液。