KR100761938B1 - 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는치료용 약학 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다. 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 혈중 총콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 혈압을 낮추고, 신경계 및 혈관계 NOS 단백질의 발현을 증가시키고, 최대해면체 내압을 증가시킴으로, 단순히 음경의 발기만을 유지시켜주는 치료 효과뿐만 아니라, 신체의 NO의 생체이용성을 높이면서 고지혈증 및/또는 고혈압이 수반된 모든 병태생리를 조절하여 자연적인 발기능의 유지를 가능하게 해준다. 따라서, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Description
도 1은 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 혈중 총콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 수치를 나타낸 도이다.
도 2a는 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 및 단독 생약재 열수 추출물의 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도를 나타낸 도이다.
도 2b는 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도를 나타낸 도이다.
도 3은 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경해면체 최대내압을 나타낸 도이다.
도 4는 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 혈압 변화를 나타낸 도이다.
도 5a는 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 및 단독 생약재 열수 추출물의 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도를 나타낸 도이 다.
도 5b는 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도를 나타낸 도이다.
도 6은 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경해면체 최대내압을 나타낸 도이다.
본 발명은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
최근 식생활의 변화, 환경오염 및 과도한 스트레스 등으로 인한 질병의 발생율 및 사망원인도 크게 달라지고 있는 바, 심근경색이나 뇌졸중으로 대표되는 심혈관계 질환이 꾸준히 증가하고 있다. 현재까지 발기부전을 유발하는 여러 병태생리가 알려져 있으나, 이 중 혈관성 병태생리가 발기부전의 발생에 있어 가장 중요한 역할을 담당하는 것으로 알려져 있다.
혈관계에 영향을 주는 질병문제와 발기부전의 위험요인에는 고혈압, 관상동맥질환, 동맥 및 정맥의 질환들, 골반의 손상 또는 고지혈증 등이 있다. 혈관계 질환을 가지고 있는 남성 10명 중 8명, 심장병을 가진 환자 3명 중 2명, 관상동맥 우회수술을 받은 환자 중 절반 이상에서 발기부전이 나타나고 있다. 발기부전을 가진 남성 중 25% 정도가 여러 상황에서의 약물 복용과 관련이 있으며, 고혈압 약제 복 용자 중 14%, 신장약 복용자 중 28%가 발기부전 유병율을 보여주었다. 또한, 50세 이상의 남성에게서 나타나는 발기부전의 약 절반 정도는 혈관계 질환에 의하여 유발되는 것으로 보고되고 있다.
심혈관계 질환의 3대 위험인자 중 하나인 고지혈증은 혈중 콜레스테롤 또는 중성지방이 비정상적으로 상승되어 있는 상태로서, 유전적인 요인과 환경적인 요인인 서구화된 식사, 스트레스, 운동부족 등의 영향을 받는 다인자 질환이다. 혈관성 발기부전증 환자에서 가장 흔히 발견되는 지질대사 장애는 고콜레스테롤혈증이었다고 보고될 정도로 이 둘은 서로 밀접한 관계가 있다(Juenemann KP, Aufenanger J, Konrad T, Pill J, Berle B, Persson-Juenemann C. 1991. The effect of impaired lipid metabolism on the smooth muscle cells of rabbits. Urol Res. 19: 24-28). 고지혈증은 심혈관 질환이나 혈관성 발기부전증의 주 위험인자로 음경해면체 평활근의 내피의존성 이완반응의 장애와 평활근 세포 자체의 변형으로 발기부전을 초래하는 것으로 알려져 있다.
고혈압은 혈관내피세포, 혈관의 평활근 및 세포외 기질의 변화로 말초혈관의 저항이 증가되는 것을 말한다. 고혈압은 성인에서 가장 흔한 심혈관계 질환으로 발기부전의 위험인자 중 하나이며, 고혈압 환자의 30%에서 발기부전을 나타낸다. 따라서, 발기부전의 정도는 고혈압의 정도, 유발기간과 비례한다(Burchardt M, Burchardt T, Baer L, Kiss AJ, Pawar RV, Shabigh A, de la Taille, Hay OR, Shabsigh R. Hypertension is associated with severe erectile dysfunction. J Urol 2000; 164: 1181-91). 고혈압에 의한 발기부전 기전으로는 음경으로 가는 동 맥혈류의 감소, 심리적인 원인 및 항고혈압제에 의한 영향으로 설명되고 있다. 고혈압을 유발시킨 동물의 음경조직 병리학적 변화는 음경해면체 내피세포, 평활근 세포 손상 및 증식, 콜라겐의 침착, 음경해면체 백막의 약화 등이다. 또한 기능적 변화는 산화질소(Nitric oxide; NO)의 활성감소, 산화 스트레스의 증가, 평활근의 수축 증가 소견을 보이고, 신경인성 NO 의존성 음경해면체 이완력의 감소 소견을 보인다(Behr-Roussel D, Gorny D, Mevel K, Compa gnie S, Kern P, Sivan V, Bernabe J, Bedigian MP, Alexandre L, Giuliano F. Erectile dysfunction: an early marker for hypertension, A longitudinal study in spontaneously hypertensive rats. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2005; 288: R276R283) (Toblli JE, Stella I, Inerra F, Ferder L, Zeller F, Mazza ON. Morphological changes in cavernous tissue in spontaneously hypertensive rats. Am J Hypertension 2000; 13: 68692).
산화질소(NO)는 혈관확장 작용, 항응고 작용, 항산화 작용, 항염증 작용 등의 역할을 통해서 혈관의 항상성을 유지하는데 있어서 가장 중요한 역할을 담당한다. 따라서, 혈관내피에서 NO를 생산하는 NOS(nitric oxide synthase)의 감소, 유리 라디칼의 증가로 생산된 NO의 불활성화 등이 발생하면 NO의 생리적 활성의 감소가 일어나며, 그 결과로 죽상동맥경화가 발생하는 것으로 여겨지고 있다. 음경해면체의 이완에도 NO가 가장 중요한 역할을 하며, 발기부전과 높은 연관성을 지닌 노화, 죽상동맥경화, 고혈압, 당뇨 등의 질병모델에 대한 연구결과는 NO의 작용으로 발생하는 비아드레날린성-비콜린성 음경해면체 평활근의 이완장애, NOS 활성의 감 소, 음경 내 NOS 발현의 장애들을 보여 NO의 생리적 활성 감소가 발기부전의 원인으로 작용함을 잘 보여준다. 따라서, 고지혈증과 고혈압, 발기부전 치료의 공통점은 NO의 생체 이용성을 높이는 물질을 찾는 것이다.
현재, 발기부전 치료제로는 cGMP(cyclic guanosine monophosphate)와 경쟁적 반응 물질로 작용하는 합성 유도체로서, PDE-5(phosphodiesterase-5) 단일경로만을 차단하여 음경해면체 내 cGMP 농도를 증가시킨다. 흥분성 신경계 활성없이, 즉, 노화 및 내분비계 질환으로 nNOS 유전자 발현이 감소하거나 억제되면 음경해면체 평활근 내 cGMP 농도를 증가시킬 수 없으므로 PDE-5 효소 활성이 억제되거나 음경발기 효과는 없다. 더 상세히 설명하면, 치료제 개념보다는 QOL (Quality Of Life) 제품의 개념(생명에 직결되지 않으나 생활에 불편을 가져오는 증상들을 치료하여 개인의 삶을 풍요롭게 하는데 기여하는 의약품)에 가까운 의약품으로서 필요 시 복용하여 단순히 음경의 발기만을 유지시켜 주는 치료제이다. 또한, 이것은 화학적으로 합성된 단일 물질로 심근경색, 심부전, 혈압강하, 뇌경색, 안면홍조, 시력감퇴 등의 부작용이 보고되고 있지만 전 세계적으로 발기부전 치료제에 대한 절실한 요구로 아직까지 번번히 사용되고 있다.
고지혈증 치료제로는 피루브산 유도체, 니코틴산 유도체, 스타틴 계열 유도체 등의 의약품들이 자주 사용되고 있으나, 소화불량, 간독성, 근육통, 횡문근 변성, 광과민성 등 부작용이 유발될 수 있어 장기간 복용에 신중을 기해야 하므로 부작용 감소를 통한 약제의 안전성이 대두되고 있다.
고혈압 치료제로는 니페디핀(nifedipine)과 캅토프릴(captopril)이 임상에서 사용되고 있으나 이들의 독성과 약효의 비효율성으로 인하여 새로운 형태의 항고혈압제의 개발이 요구되고 있다.
한편, 경구용 발기부전 치료제의 고지혈증, 고혈압 환자에 대한 연구는 병태 개선을 통한 발기부전 치료가 아닌 약물에 대한 유효성과 부작용에 대한 보고 정도에 그치고 있다. 또한 현재 시판되고 있는 경구용 발기부전 치료제는 필요시에 복용하는 일회성 및 강제성 발기에 효과적일 뿐 자연적인 발기 회복을 유지시켜주지는 못하고 있다.
따라서, 고지혈증, 고혈압의 개별적 병태에 대한 개선이 나타나면서 만성적인 투여로도 발기능을 유지시킬 수 있는 부작용이 거의 없는 약제의 필요성이 대두되고 있다.
이에, 본 발명자들은 부작용이 없으면서 만성적인 투여로도 발기능을 유지시킬 수 있는 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 치료에 효과적인 약제에 대해 연구하던 중, 산수유 열수 추출물, 복분자 열수 추출물, 토사자 열수 추출물, 구기자 열수 추출물 및 오미자 열수 추출물을 특정 비율로 배합한 조성물이 혈중 총콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 혈압을 낮추고, 신경계 및 혈관계 NOS 단백질의 발현을 증가시키고, 최대해면체 내압을 증가시키는 것을 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공하고자 한다.
본 발명은 산수유 열수 추출물, 구기자 열수 추출물, 복분자 열수 추출물, 토사자 열수 추출물 및 오미자 열수 추출물을 5~10:5~10:1~5:1~5:0.5~1.5의 건조 중량비로 포함하는 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물을 제공한다.
이하, 본 발명의 조성물의 구성성분인 생약재에 대해 상세히 설명한다.
산수유는 층층나무과에 속한 낙엽소교목인 산수유 열매의 육질을 건조한 것으로, 맛이 시고, 따뜻한 성질을 가지고 있어 정혈이 훼손되고 신장에 양의 기능이 부족한 증상에 사용된다. 또한 고혈압과 혈당 강하작용, 소염항균작용을 하며, 간장과 신장을 보호하는데 그 효능이 있다. 산수유 추출물에는 우루솔산(ursolic acid), 주석산, 사과산 외에 4개의 글루코사이드(glucoside) 등이 함유되어 있다. 우루솔산은 항당뇨병 활성이 있는 지용성 물질이며, 4개의 글루코사이드는 모로니사이드(morroniside), 로가닌(loganin), 스웨로사이드(sweroside) 및 메틸모로니사이드(methylmorroniside)이다 (Lee YC, Kim YE, Lee BY, Kim CJ. Chemical Compositions of Corni Fructus and Separating Properties of Its Flesh by drying. Korean J Food Sci Technol 1992; 24: 447-50). 또한 산수유의 올레아놀산 3-O-모노 데스모사이드(oleanolic acid 3-O-mono desmosides)는 포도당의 흡수를 억제하는 기능도 하는 것으로 알려져 있다(Matsuda H, Murakami T, Shimada H, Matsumura N, yoshikawa M, Yamahara J. Inhibitory mechanisms of oleanolic acid 3-O-mono desmosides on glucose absorption in rats, Biological and Pharmaceutical Bulletin 1997; 20: 717-9).
구기자는 낙엽관목으로 높이는 2.5 m에 달하고, 가지 끝은 아래로 늘어지며, 짧은 가지는 가시모양이고, 잎은 긴 가지 밑 부분에서 2 내지 3 편식 족생하는 형태로서, 효능은 당뇨 및 피로회복, 노화방지, 지질강하 및 간기능 보호작용을 하며, 항암 및 항균작용을 한다. 구기자에 포함되어있는 플라보노이드 계통인 루틴 (rutin)은 모세혈관의 정상적인 저항을 유지시키고 혈관의 투과성을 감소시키는 기능과 인체 내에서 모세혈관 강화작용과 수축작용을 나타내므로, 순환계 질환 치료제, 항당뇨 활성제, 혈압강하제 등의 기능이 있는 것으로 알려져 있다(Kim HS, Park YS, Kim CI. Changes of Serum Lipid Profiles after Eating Lycii Fructus in Rats Fed High Fat Diet. Korean J Nutr 1998; 31: 263-70).
복분자는 장미과에 속한 낙엽관목인 익지 않은 복분자 딸기의 열매를 건조한 것으로, 맛이 시고 따뜻한 성질을 가지고 있으며, 간장과 신장을 보호하는데 그 효능이 있다. 동의보감에 의하면 복분자는 성질이 평하고, 맛은 달고 시며, 독이 없고, 남자의 음기를 굳세고 길게 하며, 간을 도우며, 눈을 맑게 하며, 신장의 기운을 가득하게 하여 몸을 가볍게 하고, 머리털이 희어지지 않게 한다라고 기록되어 있다. 또한, 최근 연구에서 신장기능, 불임증, 음위증, 유정몽설, 강장제, 혈액 등을 맑게 해주며 간을 보하고 눈을 맑게 하는 효능이 증명되었으며, 복분자 딸기의 덜 익은 열매의 가수분해성 탄닌으로서 1종의 갈로탄닌(gallotannin)과 3종의 엘라기탄닌(ellagitannin)을 분리하였으며, 이화학적 성상과 스펙트럼 데이터를 토대로 갈릭산, 2,3-(S)-HHDP-D-글루코피라노즈, 산귄(sanguiin) H-4 및 산귄 H-6를 보고 하였다. 복분자의 경우 효소적 지질과 산화에 대해서도 강한 억제 활성을 나타내며, 그 성분으로는 갈릭산 등의 페놀성 화합물이 확인되었다. 페놀성 화합물은 식품계에 널리 분포되어 있는 2차 대사 산물의 하나로서 다양한 구조와 분자량을 가지며, 이들은 페놀성 히드록실기를 가지고 있기 때문에 단백질 등의 거대분자들과 결합하는 성질을 가지며, 항산화 효과, 항균성, 아질산염 소거능 등의 생리활성 기능도 가진다.
토사자는 메꽃과에 속한 1년생 기생초본인 실새삼 및 등속식물의 씨를 건조한 것으로, 맛이 맵고 달며 평이한 성질을 지니고 있어 항암, 강심, 혈압강하작용 및 혈당강하, 신장과 비장을 보호하는데 그 효능이 있다. 동의보감에서는 "정력을 증강시키고 기운을 북돋우며, 요통과 무릎이 시린 증상에 효과가 좋고 달여서 수시로 마시면, 당뇨병에 효과가 있다"라고 전하고, 신농본초경에 "여러 가지 부족증을 보충해주며 기력을 더해주고 건실하게 한다. 오래 복용하면 눈이 밝아지고 장수할 수 있다"라고 전해진다. 또한, 아세틸콜린에스터라제 활성을 저해하여 기억력을 높이고, 여러 가지 항산화 물질을 함유하고 있는 것으로 보고되고 있다(Lue SY, Park YG, Kang BS. Studies on the Acetylcholinesterase inhibitors Effects of Cuscutae Semen. Kor J Herbology 2003; 18: 289-99.).
오미자는 목련과에 속하는 오미자의 성숙한 열매를 건조시킨 것으로 5가지 맛을 가지고 있어 간기능 보호 작용과 항노화 작용, 항균 작용, 대사와 면역 기능에 대한 작용을 하는데 그 효능이 있다(Park HJ, Lee MS, Chi SC, Lee KT, Shin YH, Choi J. Evaluation of a Schzandrin C Derivative DDB-mixed Preparation (DWP-04) on Acetaminophen Detoxification Enzyme System in the Animal Model. Kor J Pharmacogn 2005; 36: 81-7).
본 발명에 따른 생약재 추출물은 당해 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자에게 알려진 생약재 추출방법, 예를 들어 물, 알콜 또는 이들의 혼합용매에 의한 추출, 중탕이나 상온에 의한 추출법 등에 의해 제조될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
먼저 산수유, 구기자, 복분자, 토사자, 오미자를 깨끗이 세척하여 불순물을 제거하고 건조시킨 다음, 곱게 분쇄한다. 분쇄된 산수유, 구기자, 복분자, 토사자, 오미자를 혼합한 후 물에 첨가하여 침전시킨 다음, 침전된 침전물을 추출기에 넣어 충진시키고 가열하여 추출한 후 여과한다. 여과액은 감압농축기를 이용하여 여과액의 1/10배 부피까지 농축한 후 동결건조하여 분말 형태의 복합 생약재 열수 추출물을 얻는다.
본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물(50, 100, 200, 300 ㎎/㎏)을 고지혈증 유발된 실험동물에 8주간 경구투여한 후, 혈중 콜레스테롤, HDL-C 및 LDL-C 등을 측정하여 지질대사에 미치는 영향을 용량별로 측정하였으며, 음경발기 촉진 및 지속에 미치는 영향을 보고자 웨스턴 블롯팅으로 NOS 단백질 발현 정도를 관찰하고, 최대해면체 내압을 측정하였다. 그 결과 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물을 투여한 모든 군에서 고지방 식이군보다 총 콜레스테롤과 LDL-C의 수치가 낮아졌고, HDL-C의 수치가 높아졌으며, eNOS 및 nNOS 단백질 발현이 증가되었고, 최대해면체 내압에 도달하는 평균시간이 단축되었으며, 최대해면체 내압(ICP)의 수 치가 증가하였다.
또한, 본태성 고혈압 수컷 흰쥐에 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 (100, 300 ㎎/㎏)을 4주간 경구투여한 후, 혈압, NOS 단백질 발현 정도 및 최대해면체 내압을 측정하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 투여군에서 수축기 혈압이 유의하게 감소하였으며(p<0.05), 음경조직 내 단백질 eNOS 및 nNOS 발현이 대조군에 비해 우수하게 증가하였고, 최대해면체 내압이 증가하였다.
상기한 바와 같이, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 혈중 총콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 혈압을 낮추고, 신경계 및 혈관계 NOS 단백질의 발현을 증가시키고, 최대해면체 내압을 증가시킴으로, 단순히 음경의 발기만을 유지시켜주는 치료 효과뿐만 아니라, 신체의 NO의 생체이용성을 높이면서 고지혈증 및/또는 고혈압이 수반된 모든 병태생리를 조절하여 자연적인 발기능의 유지를 가능하게 해준다.
따라서, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물은 복합 생약재 열수 추출물과 함께 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전의 예방 또는 치료 효과를 갖는 공지의 유효성분을 1종 이상 함유할 수 있다.
본 발명의 조성물은, 투여를 위해서 상기 기재한 유효성분 이외에 추가로 약학적으로 허용가능한 담체를 1종 이상 포함하여 제조할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 식염수, 멸균수, 링거액, 완충 식염수, 덱스트로즈 용액, 말토 덱스트린 용액, 글리세롤, 에탄올 및 이들 성분 중 1 성분 이상을 혼합하여 사용할 수 있으며, 필요에 따라 항산화제, 완충액, 정균제 등 다른 통상의 첨가제를 첨가할 수 있다. 또한 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 부가적으로 첨가하여 수용액, 현탁액, 유탁액 등과 같은 주사용 제형, 환약, 캡슐, 과립 또는 정제로 제제화할 수 있다. 더 나아가 당분야의 적정한 방법으로 또는 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구 투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여시간, 투여방법, 배설율 및 질환의 중증도 등에 따라 그 범위가 다양하다. 상기 복합 생약재 열수 추출물의 일일 투여량은 약 1~500 ㎎/㎏, 바람직하게는 약 50~300 ㎎/㎏이며, 하루 일회 내지 수회에 나누어 투여하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 조성물은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전의 예방 또는 치료를 위하여 단독으로, 또는 수술, 호르몬 치료, 약물 치료 및 생물학적 반응 조절제를 사용하는 방법들과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예 에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예
1
: 복합 생약재
열수
추출물의 제조
산수유, 구기자, 복분자, 토사자, 오미자를 깨끗이 세척하여 불순물을 제거하고 건조시킨 다음, 핸드믹서(hand mixer)로 곱게 분쇄하였다. 분쇄된 산수유 32 g, 구기자 32 g, 복분자 16 g, 토사자 16 g, 오미자 4 g을 혼합한 후 물 1ℓ에 넣고 4시간 동안 침전시킨 다음, 충분히 침전된 침전물을 추출기에 넣어 충진시키고 100℃에서 5시간 동안 가열하여 추출한 후 여과하였다. 여과액은 감압농축기를 이용하여 여과액의 1/10배 부피까지 농축한 후 동결건조하여 분말 형태의 복합 생약재 열수 추출물을 얻었다.
비교예
1
: 단독
생약재
열수
추출물의 제조
산수유, 구기자, 복분자, 토사자, 오미자를 각각 상기 실시예 1의 방법과 동일하게 추출하여 분말 형태의 각 단독 생약재 열수 추출물을 얻었다.
실험예
1
: 고지혈증 유발된
흰쥐에서
본 발명의 복합
생약재
열수
추출물의 농도에 따른 혈중 총콜레스테롤,
HDL
-콜레스테롤,
LDL
-콜레스테롤 측정
본 발명의 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 혈중 총콜레스테롤, HDL-콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 수치를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
1-1. 식이성 고지혈증 유도 및 시료의 투여
실험동물로 16주령의 360g의 흰쥐 48마리를 (주) 샘타코 바이오(오산, 한국) 에서 제공받았으며, 8마리씩 6개 그룹으로 나누었다. 1개의 군은 정상군(normal)으로 하여 일반식이 사료를 공급하였으며, 5개의 실험군에는 1.5% 콜레스테롤, 0.25% 콜린산(cholic acid) 및 25% 우지(lard)를 첨가하여 조제한 고지방 식이를 4주 동안 자유 공급하여 식이성 고지혈증을 유도하였다.
정상군에는 1㎖의 증류수를 투여하였고, 실험군 중 하나의 군에는 1㎖의 증류수를 투여하였고, 나머지 4개의 군에는 상기 실시예 1에서 제조한 복합 생약재 열수 추출물(50, 100, 200, 300 mg/kg)을 1㎖의 증류수에 녹여 주사 존데(needle zonde)를 이용하여 8주간 하루에 한 번씩 경구투여 하였다.
1) 정상군,
2) 고지방 식이군,
3) 고지방 식이군 + 실시예 1에서 제조한 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg,
4) 고지방 식이군 + 실시예 1에서 제조한 복합 생약재 열수 추출물 100 mg/kg,
5) 고지방 식이군 + 실시예 1에서 제조한 복합 생약재 열수 추출물 200 mg/kg,
6) 고지방 식이군 + 실시예 1에서 제조한 복합 생약재 열수 추출물 300 mg/kg,
1-2. 혈중 총콜레스테롤,
HDL
-콜레스테롤,
LDL
-콜레스테롤 측정
상기 고지방 식이로 사육된 흰쥐에서 고지혈증이 유도되었는지 확인하기 위하여 안와정맥에서 채혈하였고, 실험이 완료된 후에는 흰쥐의 복부 대동맥으로부터 혈액을 채혈하였다. 채혈 시 12시간 동안 금식시키고 37℃에서 2시간 응고시킨 후 혈청을 15000rpm으로 원심분리하여 상등액을 사용하였다. 콜레스테롤 측정은 Richmon의 효소법, 고밀도 지질 콜레스테롤(HDL-C) 측정은 Noma 등의 효소법에 의한 시판 Kit(아산 제약, Korea)를 사용하였으며, UV 흡광도는 500nm에서 측정하였다. 저밀도 지질 콜레스테롤(LDL-C)은 Fridewald formula에 따라 다음 식으로 계산하였다.
저밀도 지질 콜레스테롤(LDL-C) = 총콜레스테롤 - [고밀도 지질 콜레스테롤(HDL-C) - (중성지방/5)]
결과는 도 1에 나타내었다.
도 1에 나타난 바와 같이, 고지방 식이를 30일 동안 섭취시켰을 때 혈중 콜레스테롤 농도는 정상군과 고지방 식이군간에 유의한 차이를 보여 고콜레스테롤혈증이 유발됨을 확인하였다. 고지방 식이군에 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물(50, 100, 200, 300 mg/kg)을 8주째 경구투여한 군은, 고지방 식이군보다 총콜레스테롤 및 LDL-C의 수치가 감소하였고, HDL-C의 수치가 증가하는 경향을 보였다. 그 중에서 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg 투여군의 총콜레스테롤이 104.5±32 mg/dL이고, 고지방 식이군의 총콜레스테롤은 174.2±38.1 mg/dL로, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg 투여군이 고지방 식이군에 비해 유의성 있는 감소를 나타내었다. 또한, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg 투여군의 HDL-C이 29.7±4.9 mg/dL 이고, 고지방 식이군의 HDL-C은 15.5±8.4 mg/dL로, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg 투여군이 고지방 식이군에 비해 유의하게 증가하였다.
실험예
2
: 고지혈증 유발된
흰쥐에서
본 발명의 복합
생약재
열수
추출물의 농도에 따른 음경조직 내 단백질
NOS
발현 정도
본 발명의 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
2-1. 조직 채취 및
효소원
제조
사육기간 종료 후 에테르로 채워진 데시케이터로 흰쥐를 마취시킨 후, 하복부를 절개하여 복부 대동맥으로부터 혈액을 채혈하고 희생시킨 다음, 음경과 고환을 적출하였다. 적출한 조직은 0.9% 생리식염수로 혈액을 씻고 여과지로 염용액을 제거한 뒤 무게를 측정한 다음, 즉시 액체 질소에서 급속 동결하였다. 한편 채혈된 혈액은 헤파린 처리된 튜브로 즉시 옮겨 담고, 2500 rpm (4℃)에서 15분간 원심 분리하여 혈장을 분리하였다. 분리된 혈장과 장기는 사용 전까지 -70℃에서 보관하였다. 조직 내 효소원 제조는 200 nM Hepes, 320 mM sucrose, 1 mM ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), 1 mM dithiothreitol (DTT), 10 g/㎖ leupeptin, 2 g/㎖ aprotinin, 1 g/㎖ pepstatin, 10 g/㎖ trypsin inhibitor, 1 mM phenylmethylsulfonylfluoride (PMSF) 용액에서 균질화 시킨 후 원심분리하여 (4℃, 10000 rpm, 15분간) 상층액을 단백질 정량 후 -70℃에 보관하였다.
2-2.
웨스턴
블롯팅(
Western
blotting
)
소혈청알부민(bovine serum albumin, BSA)을 사용한 브래드포드(Bradford) 방법을 이용하여 정량한 단백질 30g을 95℃에서 5분간 변성시킨 후, 12% 불연속 SDS-PAGE(discontinuous sodium dodecylsulfate) - 폴리아크릴아미드겔 (polyacrylamide gel)에서 전기영동 하였다. 전기영동된 단백질은 25 volt에서 2시간 30분 동안 0.2 m 폴리-비닐리덴디플루오라이드(poly-vinylidenedifluoride, PVDF, Amershambioscience, USA) 막에 이동시켰다. 전기영동된 막은 억제 완충액 (blocking buffer; 5% 탈지분유 in TBS-T buffer)으로 30분간 실온에서 반응하여 차단하였다. eNOS(endothelial nitric oxide synthase), nNOS(neuronal nitric oxide synthase) (BD Biosciences, USA) 각 항체들을 2시간 동안 반응시킨 후 TTBS(Tris-Tween buffered saline)를 사용하여 10분 간격으로 3회 세척하였다. 2차 항체 anti-mouse IgG-HRP, anti-goat IgG-HRP (1:2,000 희석) (Zymed Laboratories, USA)를 실온에서 1시간 동안 반응시킨 후 세척단계를 거쳐 다시 한번 TTBS로 5분간 6회 세척하였다. 발색제인 ECL(enhanced chemiluminescence) 용액으로 2분간 반응하고 필름에 감광하여 나타난 밴드(band)의 두께를 비교하여 단백질 발현 유무 및 그 차이를 확인하였다. 양성대조군으로는 비아그라의 주성분인 실 데나필 1㎎/㎏을 고지방 식이군에 투여하여 사용하였다.
본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 및 단독 생약재 열수 추출물의 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도는 도 2a에 나타내었으며, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도는 도 2b에 나타내었다.
도 2a에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현이 단독 생약재 열수 추출물보다 더 우수하게 증가됨을 확인하였다.
또한, 도 2b에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현이 양성대조군(실데나필)에 비해 더 우수하게 증가됨을 확인하였다. 이는 실데나필이 NOS 효소 발현 증가 기전이 아니라 cGMP 농도를 증가시킴으로써 발기를 유지시키는 약물이므로 당연한 결과로 생각하며, 이러한 결과는 또한, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 다기전으로 설명될 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도가 감소할수록 NOS 효소 발현 정도가 뛰어났으며, 그 중 50 ㎎/㎏ 투여군에서 가장 뚜렷하게 나타났다. 이는 고지혈증 및 고콜레스테롤증은 내피세포의존성 이완인자(EDRF) 중 하나인 산화질소 생성체계에 장애를 일으키며 발기부전을 일으키는데, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 eNOS와 nNOS 단백질 발현 정도를 증가시킴으로써 혈관성 발기부전의 개선에 큰 도움을 줄 것이라고 판단된다.
실험예
3
: 고지혈증 유발된
흰쥐에서
본 발명의 복합
생약재
열수
추출물의 농도에 따른 음경해면체 최대내압 측정
본 발명의 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고지혈증 유발된 흰쥐에서의 음경해면체 최대내압을 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
졸레틸(Zoletil) 0.2 ㎖를 고지혈증 유발된 흰쥐의 복강 내에 주사하여 전신마취를 유도한 후 기관절개를 통해 기도관(PE 240 polyethylene tube)을 삽입하여 기도를 확보하였다. 우측 경동맥에 폴리에틸렌관(PE-50 polyethylene tube)을 삽입한 후, 하복부부터 귀두표피까지 정중앙으로 피부를 절개하여 복강과 음경해면체까지의 피하조직들을 노출시킨 다음 우측 음경해면체에 23G 바늘을 삽입하여 폴리에틸렌관을 통해 압력변환기와 생리기록기에 연결하여 전신혈압과 음경해면체 내압을 동시에 측정하였다. 전산 데이터 처리시스템으로 iwory를 사용하였으며, 모든 관들은 250 U/㎖의 헤파린 처리를 하여 사용하였다. 노출된 하복부에서 방광과 전립선을 조심스럽게 박리한 다음, 우측 전립선의 후외부에 위치한 골반신경총과 해면체 신경을 확인하여 전기자극을 위해 갈고리 모양의 바늘전극을 걸었다. 10V, 2.4 mA 전기자극 후 해면체 내압과 전신혈압을 동시에 측정하였다. 실험군을 비교하는 주요 발기능의 지표로는 최대해면체 내압(intracavernosal pressure, ICP), 및 최대해면체 내압 / 평균동맥혈압(ICP/mean arterial pressure, ICP/MAP) 이었다. 해면체 신경자극을 마친 후 혈액을 3cc 채혈하고 음경과 고환을 적출하여 무게를 측정하고, 액체 질소에 보관하였다.
결과는 도 3에 나타내었다.
도 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 투여군의 최대해면체 내압에 도달하는 평균시간은 고지방 식이군에 비해 유의하게 단축되어 정상군과 차이가 없었다. 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 투여군은 고지방 식이군에 비해 최대해면체 내압(ICP)의 증가를 보였으며, 그 중 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg을 투여한 군에서 가장 유의성이 있었다. 최대해면체 내압 / 평균동맥혈압(ICP/MAP) 또한 정상군 > 복합 생약재 열수 추출물 50 mg/kg 투여군 > 복합 생약재 열수 추출물 100 mg/kg 투여군의 순으로 뚜렷한 증가를 보였다. 따라서, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물이 실제로 음경 내에서 작용하며 발기능과 밀접한 관계를 가지고 있다는 직접적인 증거를 제시할 수 있었다.
실험예
4
: 고혈압 유발된
흰쥐에서
본 발명의 복합
생약재
열수
추출물의 농도에 따른 혈압 변화
본 발명의 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 혈압 변화를 알아보기 위하여, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
4-1.
고혈압 유도 및 시료의 투여
실험동물은 (주) 샘타코 바이오 (오산, 한국)에서 제공받았으며, 16주령된 250~300g 본태성 고혈압 수컷 흰쥐(spontaneous hypertensive rat, SHR) 15 마리를 대상으로 하였다. 실험군을 3개의 군(대조군, 실험 1군 및 실험 2군)으로 나누고, 한 군당 SHR 흰쥐 5 마리씩을 할당하였다. 대조군에는 증류수를 경구 투여하였으며, 실험군에는 상기 실시예 1에서 제조한 복합 생약재 열수 추출물(100, 300 mg/kg)을 물에 녹여 4주간 경구 투여하였다.
4-2. 혈압 측정
SHR 수컷 흰쥐를 플라스틱 통에 넣어 움직이지 못하게 고정시키고, 꼬리에 커프(cuff)를 감아 전자혈압계(electro-sphygmomanometer) PE-300(IITC, USA) 혈류측정기(plethysmography)로 약물투여 전후의 수축기 혈압을 3회씩 측정하여 평균값을 비교하였다.
결과는 도 4에 나타내었다.
도 4에 나타난 바와 같이, 대조군에서는 약물투여 전후의 수축기 혈압은 각각 254.3±14.5 mmHg, 237.7±24.8 mmHg이었고 유의한 차이는 없었다. 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 100 mg/kg 투여군에서 약물투여 전후의 수축기 혈압은 각각 266.7±14.0 mmHg, 187.5± 21.6 mmHg이었고, 복합 생약재 열수 추출물 300mg/kg 투여군에서 약물투여 전후의 수축기 혈압은 각각 271.8±23.9 mmHg, 178.0±14.6 mmHg이었다. 상기한 바와 같이, 본 발명의 복합 생약재 열수 추출물을 투여한 군에서는 모두 수축기 혈압이 유의하게 감소하였다(p<0.05).
실험예
5
: 고혈압 유발된
흰쥐에서
본 발명의 복합 생약재
열수
추출물의 농도에 따른 음경조직 내 단백질
NOS
발현 정도
본 발명의 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 eNOS, nNOS 발현 정도를 알아보기 위하여, 상기 실험예 2-2 의 웨스팅 블롯팅 방법을 이용하여 관찰하였다.
본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 및 단독 생약재 열수 추출물의 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도는 도 5a에 나타내었으며, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현 정도는 도 5b에 나타내었다.
도 5a에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 NOS 발현이 단독 생약재 열수 추출물보다 더 우수하게 증가됨을 확인하였다.
또한 도 5b에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물의 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경조직 내 단백질 eNOS, nNOS 발현이 대조군에 비해 우수하게 증가되었으며, 특히 복합 생약재 열수 추출물 100 ㎎/㎏ 투여군에서 eNOS, nNOS 발현이 더 증가하였다. 복합 생약재 열수 추출물 300 ㎎/㎏ 투여군에서는 eNOS, nNOS 발현이 대조군보다는 증가하였지만, 복합 생약재 열수 추출물 100 ㎎/㎏ 투여군보다는 낮게 발현되었다.
실험예
6
: 고혈압 유발된
흰쥐에서
본 발명의 복합
생약재
열수
추출물의 의
농도에 따른 음경해면체 최대내압 측정
본 발명의 복합 생약재 열수 추출물의 농도에 따른 고혈압 유발된 흰쥐에서의 음경해면체 최대내압을 알아보기 위하여, 상기 실험예 3의 방법을 이용하여 해면체 신경자극 후의 결과를 기록하였다.
결과는 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타난 바와 같이, 최대해면체 내압은 대조군에서 27.1±4.5 mmHg이고, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물(100 mg/kg, 300 mg/kg) 투여군에서 각각 83.3±1.9 mmHg, 55.0±4.6 mmHg로, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 투여군 모두 대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 증가하였다(p<0.05). 최대해면체 내압 / 평균동맥압(ICP/MAP) 백분율은 대조군에서 14.9±1.4 %이고, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물(100 mg/kg, 300 mg/kg) 투여군에서 각각 62.8±3.9%, 44.1±3.9%로, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물 투여군 모두 대조군에 비해 통계학적으로 유의하게 증가하였다(p<0.05). 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물(100 mg/kg, 300 mg/kg) 투여군 사이에서는 유의한 차이가 없었다.
하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
제제예
1
:
산제의
제조
실시예 1의 복합 생약재 열수 추출물 2g
유당 1g
상기의 성분을 혼합하고 기밀포에 충진하여 산제를 제조하였다.
제제예
2
: 정제의 제조
실시예 1의 복합 생약재 열수 추출물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 정제의 제조방법에 따라서 타정하여 정제를 제조하였다.
제제예
3
: 캡슐제의 제조
실시예 1의 복합 생약재 열수 추출물 100㎎
옥수수전분 100㎎
유 당 100㎎
스테아린산 마그네슘 2㎎
상기의 성분을 혼합한 후, 통상의 캡슐제의 제조방법에 따라서 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조하였다.
본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 혈중 총콜레스테롤과 LDL-콜레스테롤을 감소시키고, HDL-콜레스테롤을 증가시키며, 혈압을 낮추고, 신경계 및 혈관계 NOS 단백질의 발현을 증가시키고, 최대해면체 내압을 증가시킴으로, 단순히 음경의 발기만을 유지시켜주는 치료 효과뿐만 아니라, 신체의 NO의 생체이용성을 높이면서 고지혈증 및/또는 고혈압이 수반된 모든 병태생리를 조절하여 자연적인 발기능의 유지를 가능하게 해준다. 따라서, 본 발명에 따른 복합 생약재 열수 추출물은 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
Claims (3)
- 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자를 8:8:4:4:1의 건조 중량비로 혼합한 복합 생약재 열수 추출물을 포함하는 고지혈증에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자를 8:8:4:4:1의 건조 중량비로 혼합한 복합 생약재 열수 추출물을 포함하는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
- 산수유, 구기자, 복분자, 토사자 및 오미자를 8:8:4:4:1의 건조 중량비로 혼합한 복합 생약재 열수 추출물을 포함하는 고지혈증 및 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는 치료용 약학 조성물.
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| KR1020060138262A KR100761938B1 (ko) | 2006-12-29 | 2006-12-29 | 고지혈증 및/또는 고혈압에 기인한 발기부전 예방 또는치료용 약학 조성물 |
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2006
- 2006-12-29 KR KR1020060138262A patent/KR100761938B1/ko active IP Right Grant
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