CN111920908B - 一种治疗消化性溃疡的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域,涉及一种药物组合物,具体涉及一种治疗消化性溃疡的药物组合物,药物组合物的药材原料由美洲大蠊、白及和铁皮石斛组成。该组合物将美洲大蠊、白及和铁皮石斛配伍,协同增效,能有效预防和治疗消化性溃疡,保护消化道粘膜、收敛止血、促进溃疡组织修复、养阴健胃作用。本药物组合物可应用于消化性溃疡(peptic ulcer,PU)的治疗中。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域,涉及一种药物组合物,具体涉及一种治疗消化性溃疡的药物组合物。
背景技术
消化性溃疡(peptic ulcer,PU)指胃肠道粘膜被自身消化而形成的溃疡,可发生于食管、胃、十二指肠、胃-空肠吻合口附近以及含有胃粘膜的Meckel憩室。其中胃、十二指肠溃疡最为常见,是消化系统的多发疾病,是全球性常见病。本病可发生于任何年龄段,人群中患病率高达5%~10%。十二指肠溃疡多见于青壮年,胃溃疡则多见于中老年人。胃溃疡是胃黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过黏膜肌层的组织损伤,其发生主要与胃黏膜的损害因素和黏膜自身防御修复因素之间失平衡有关,易转为慢性,迁延难愈,成为慢性胃炎,轻者影响水谷精微摄入,易使机体状态失衡,重者可能导致大出血而危及生命;慢性胃炎与消化性溃疡及胃癌关系密切,故治愈慢性胃炎,预防复发是临床迫切需要解决的问题。十二指肠溃疡是由于多种因素引起的十二指肠黏膜层和肌层的缺损,目前十二指溃疡的现代医学治疗方案主要是通过标准三联疗法治疗该病,虽然有一定疗效,但是只能控制症状,复发率较高,且肝肾损伤较大,不宜长期服药。探寻疗效高、复发率低、使用方便的中药制剂是目前研究的热点。
康复新液是以美洲大蠊药材为原料制备、临床应用较广泛的有效中药制剂,其可以显著促进肉芽组织生长,促进血管新生,加速坏死组织脱落,迅速修复各类溃疡及创伤创面,具有抗炎、消除炎性水肿作用,还可以提高机体免疫功能,能明显减少胃液分泌量、总酸排出量及胃蛋白酶排出量,对消化性溃疡有明显疗效。所以康复新液在改善临床症状、促进黏膜修复、提高溃疡愈合质量方面有着较好功效,但其缺点为在消化性溃疡疾病治疗上总有效率偏低,仅为74%,亟待改善。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗消化性溃疡的药物组合物,该组合物将美洲大蠊、白及和铁皮石斛配伍,协同增效,能有效预防和治疗消化性溃疡,保护消化道粘膜、收敛止血、促进溃疡组织修复、养阴健胃作用。
为解决上述技术问题,本发明技术方案如下:
一种治疗消化性溃疡的药物组合物,所述药物组合物的药材原料由美洲大蠊、白及和铁皮石斛组成。
采用上述技术方案,技术原理以及有益效果如下:本发明提供一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其由美洲大蠊、白及和铁皮石斛三味药组成。美洲大蠊(MeizhoudalianPERIPLANETA),本品为蜚蠊科昆虫美洲蜚蠊Periplaneta americana(Linnaeus)的干燥全体。白及为兰科植物白及Bletilla striata(Thunb.)Reichb.f.的干燥块茎。铁皮石斛Dendrobium candidum Wall.ex Lindl.为兰科植物石斛的干燥茎。本药物组合物将美洲大蠊、白及和铁皮石斛配伍,协同增效,能有效预防和治疗消化性溃疡,保护消化道粘膜、收敛止血、促进溃疡组织修复、养阴健胃作用。
美洲大蠊味咸寒,主血淤,归肝脾肾经,软坚散结,破瘀化积,清热解毒,消肿散瘀,通利血脉的作用,现代药理研究表明具有抗炎、消肿、促进细胞增殖和新生肉芽的生长、促进组织修复、增强机体免疫力等功效,并能增加溃疡愈合速度。白及具有收敛止血,消肿生肌,敛疮等作用,现代研究表明,由于白及含胶状成分,故有良好的止血作用,可显著缩短凝血时间及凝血酶元生成时间,并加速红细胞沉降率;同时,白及可借其高度粘性,在胃、十二指肠内形成一定厚度的胶状膜,能保护胃肠粘膜,促进溃疡愈合。铁皮石斛具有滋阴养血的功能,清代《药性论》说:铁皮石斛能补肾积精、养胃阴、益气力,其含有丰富的多糖类物质,具有增强免疫功能的作用。本方具有保护消化道粘膜、收敛止血、促进溃疡组织修复、养阴健胃作用,对消化性溃疡具有显著疗效,复发率低、副作用少,不良反应小;特别是对酒精性胃溃疡、药物性胃炎疗更佳。全方药味互补互助、扬长补短,一方面注重发挥药物治疗效果,又兼顾保护和滋养消化系统之根本,达到标本兼治,组方协同增效,无毒安全,具有良好的开发应用价值。
本组合物可明显降低乙醇、利血平、幽门结扎、阿司匹林(ASP)和乙酸模型小鼠的胃溃疡指数,改善胃粘膜损伤的组织形态;提高血液中SOD(过氧化物歧化酶)、GSH-PX(谷胱甘肽过氧化物酶)、NO(一氧化氮)水平,减少MDA(丙二醛)的生成;增加胃组织中VEGF(血管内皮生长因子)、EGF(表皮细胞生长因子)、bFGF(碱性成纤维生长因子)的表达;减少胃液分泌,抑制胃蛋白酶的活性。本组合物对急性、亚急性及慢性胃溃疡小鼠均具有明显保护作用,其机制与提高抗氧化水平、抑制损伤因子的生成、改善局部血液循环有关,即通过促进胃粘膜上皮细胞的増殖、迁移,血管的生成,胃粘膜组织的重建,加速溃疡的愈合来实现。
本组合物的NOAEL(无毒性反应剂量)为4.8g/kg·bw,相当于小鼠有效剂量(每天0.5g/kg·bw)的9.6倍、推荐临床拟用剂量(每天3.0g/人)的96倍,表示本组合物安全性较高,毒副作用小。
进一步,美洲大蠊、白及和铁皮石斛的质量比为10:3:3。
采用上述技术方案,基于中医药理论,各药味在疾病治疗中发挥的作用不同而定,且该比例所组成的药物组合物效果得到药效学试验和临床用药疗效的验证。
进一步,所述药物组合物对小鼠的有效剂量为每日0.5g/kg·bw。
采用上述技术方案,实验验证本组合物每日以0.5g/kg·bw对小鼠进行灌胃,即可获得消化道溃疡治疗效果。本剂量为最佳剂量。
进一步,所述药物组合物的人口服剂量为每日3次、每次0.5-1.0g。
采用上述技术方案,小鼠药效试验最佳有效剂量为0.5g/kg,根据文献公式Db=Da.Rab(Rab=0.081),60kg体重人体的等效剂量为2.43g/日,按误差允许范围为0.5~1倍的原则,得出临床拟用剂量约为1.2~2.4g/日,建议以0.5~1.0g/次、3次/日。
进一步,所述药物组合物由如下方法制备而成:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎,获得美洲大蠊粉、白及粉和石斛粉;将美洲大蠊粉、白及粉和石斛粉混合获得所述药物组合物。
采用上述技术方案,上述制备方法简单,易于操作。
进一步,所述药物组合物的剂型为丸剂、胶囊剂或颗粒剂。
采用上述技术方案,上述剂型便于患者服用。
进一步,所述丸剂由如下方法制备:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎后混合,然后以水泛丸。
采用上述技术方案,用水泛丸是丸剂的常规制备方法,工艺稳定性好。
进一步,所述胶囊剂由如下方法制备:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎后混合,然后以50%乙醇制粒。
采用上述技术方案,胶囊剂便于服用和制备。
进一步,所述颗粒剂由如下方法制备:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎后混合,然后以5%可溶性淀粉浆制粒。
采用上述技术方案,可溶性淀粉是常规的颗粒剂的制备的辅料,易于获取。
进一步,所述药物组合物由如下方法制备而成:将白及和铁皮石斛分别粉碎,获得白及粉和石斛粉;先使用正己烷浸泡美洲大蠊,再使用乙醇浸泡提取美洲大蠊中的多肽,浓缩后获得美洲大蠊提取物;将美洲大蠊提取物、白及粉和石斛粉混合获得所述药物组合物。
采用上述技术方案,使用乙醇将美洲大蠊中的多肽充分提取,使其发挥更好的药效,并且在乙醇提取之前使用正己烷除去美洲大蠊中的脂质杂质。
具体实施方式
实施例1:丸剂的制备
取美洲大蠊10公斤,在-40℃研磨成100目粉,获得美洲大蠊粉;另取白及、铁皮石斛各3公斤,分别粉碎成100目,获得白及粉和铁皮石斛粉;取美洲大蠊粉、白及粉、铁皮石斛粉混合,用水泛丸,干燥,得丸剂。丸剂的制备方法为现有技术中常规方法,制备获得的丸剂中,每20丸相当于药材2g。
实施例2:胶囊剂的制备
取美洲大蠊10公斤,在-40℃研磨成80目粉,获得美洲大蠊粉;另取白及、铁皮石斛各3公斤,分别粉碎成80目,将三者混匀,用50%乙醇制粒,干燥,整粒,填装胶囊(0.5g/粒)。
实施例3:颗粒剂的制备
取美洲大蠊10公斤,在-40℃研磨成120目粉,获得美洲大蠊粉;另取白及、铁皮石斛各3公斤,分别粉碎成120目,将三者混匀,用5%可溶性淀粉浆制粒,干燥,整粒,分装(2g/袋)。
实施例4:
取美洲大蠊10公斤,粉碎成40目(在-40℃研磨),加5倍量正己烷(50升)浸泡三次,每次24小时,获得药渣;获得的药渣挥干正己烷后,加5倍量乙醇(50升)浸泡提取三次,每次24小时,获得乙醇提取液;乙醇提取液浓缩至约50升,加入等体积水(50升),-40℃冷冻24小时,过滤,浓缩成浸膏(密度1.30g/L),即得美洲大蠊提取物(约1.5kg,主要成分为美洲大蠊多肽)。另外,分别取实施例1中白及粉、铁皮石斛粉各3公斤,用2公斤可溶性淀粉浆制粒(1公斤淀粉加入1公斤水调制而成),干燥,整粒,分装,每袋3g。
以下实验例用于证明美洲大蠊、白及和铁皮石斛形成的中药组合物的功效,为了便于动物实验的进行,不再将组合物制备成丸剂、胶囊剂或颗粒剂等便于人服用的形式。对药材进行适当处理并按照一定比例组合,然后进行相关的体内实验,具体详见各实验例。
实验例1:动物实验
(1)组合物对无水乙醇致小鼠急性胃溃疡的研究
(1.1)实验材料
本部分研究根据美洲大蠊的入药形式和药物配比制备了样品1和样品2。
样品1:取实施例2中的美洲大蠊、白及和石斛(10:3:3)组合物进行试验研究。取美洲大蠊10公斤,在-40℃研磨成80目粉,获得美洲大蠊粉;另取白及、铁皮石斛各3公斤,分别粉碎成80目,将三者混匀即得样品1。
样品2:美洲大蠊、白及和石斛的原药材质量比为10:3:3。将美洲大蠊按照实施例4的方法制备成美洲大蠊提取物制备(提取率约1.5/10)。为了便于美洲大蠊提取物的储存,在美洲大蠊提取物中加入淀粉(每0.25g美洲大蠊提取物中加入淀粉1.25g,即美洲大蠊提取物和淀粉质量比1:5,为便于储藏),获得美洲大蠊混合物。将美洲大蠊混合物与白及粉和石斛粉(白及粉和石斛粉的制备方法参见实施例1)混合,获得样品2(美洲大蠊混合物:白及粉:石斛粉=3:1:1,质量比)。
本部分研究选择的对照药品有:
盐酸雷尼替丁胶囊,国药准字H13022482,150mg/粒,32粒/瓶,石家庄四药有限公司生产,批号LN18051401;用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热感(烧心)、反酸;口服,成人1粒/次,2次/日;小鼠等效剂量为50mg/kg·bw。实验时,用纯水研磨后配制成2.5mg/mL浓度的混悬液供小鼠灌胃用。
奥美拉唑肠溶胶囊,国药准字H20033484,20mg/粒,28粒/瓶,修正药业集团长春高新制药有限公司出品,批号180502,遮光、密封、在干燥处保存;适用于胃溃疡、十二指肠溃疡、应激性溃疡、反流性食管炎等;消化性溃疡,口服,20mg/次,1-2次/日;小鼠等效剂量为6.6mg/kg·bw。实验时,按文献选择5mg/kg·bw为阳性对照剂量,采用纯水研磨后配制成0.25mg/mL浓度的混悬液供小鼠灌胃用。
康复新液,国药准字Z51021834,120mL/瓶,四川好医生攀西药业有限责任公司生产,批号190305;用于瘀血阻滞,胃痛出血,胃、十二指肠溃疡;口服,10mL/次,3次/日;小鼠等效剂量为5mL/kg·bw。实验时,依据预试验结果选择10mL/kg·bw为阳性对照剂量,采用纯水稀释一倍(0.5mL/mL)供小鼠灌胃用。
本研究还选择了白及粉、石斛粉和美洲大蠊粉作为对照样品,制备方法参见实施例2。
实验动物:SPF级雄性ICR小鼠,5~8周龄,体重22~36g,由成都达硕实验动物有限公司提供,生产许可证号:SCXK(川)2015-030,发证机关:四川省科学技术厅;饲养于IVC动物实验室,温度20~25℃(日温差≤3℃),湿度40%~70%,照明12h:12h明暗交替,照度150~300lx,噪音≤60dB,实验动物使用许可证:SYCK(滇)2018-0005,发证单位:昆明市科学技术局;PVC透明塑料盒群养,每箱≤6只,每日喂饲鼠用配合饲料,自由饮水,视情况更换笼具和垫料;饲料来源于江苏省协同医药生物工程有限责任公司,生产许可证:苏饲证(2014)01008。
(1.2)实验方法和结果(组方协同增效作用研究)
选用24~28g雄性ICR小鼠132只,按体重随机分为11组:正常对照;模型对照;阳性对照雷尼替丁50mg/kg、康复新10mL/kg;美洲大蠊粉1g/kg(A);白及粉1g/kg(B);石斛粉1g/kg(C);美洲大蠊粉与白及粉组方1g/kg(A+B);美洲大蠊粉与石斛粉组方1g/kg(A+C);白及粉与石斛粉组方1.0g/kg(B+C);组合物组方2g/kg(A+B+C高剂量)、组合物组方1g/kg(A+B+C中剂量)、组合物组方0.5g/kg(A+B+C低剂量);每组12只。A+B组方为AB按10:3混合、A+C组方为AC按10:3混合)、B+C组方BC按1:1混合、A+B+C组方为ABC按10:3:3混合。美洲大蠊粉参见实施例1-3中的制备方法,组合物组方使用的是样品1。
各组动物每日分别按剂量灌胃给药1次,连续7天,正常和模型对照组给予纯水,容积均为20mL/kg。末次给药前禁食不禁水24h,末次给药后1h,除正常对照组外,各模型动物均按0.1mL/10g灌胃给予无水乙醇。造模1h后,脱颈椎处死动物,剪开腹部,结扎幽门和贲门,并向胃内注射氯化钠注射液2mL,游离、并切下整个胃,置于10%中性福尔马林溶液中固定10min。取出,沿胃大剪弯开,平铺于玻片上,观察并按Guth计分标准计算溃疡指数及溃疡抑制率。Guth计分标准:点状出血记1分;线状出血,若宽度<1mm,糜烂长度<1mm记2分,1~2mm记3分,2~3mm记4分,>4mm记5分;若宽度>1mm,以上分值×2。计算方法为:溃疡抑制率=(模型组溃疡指数-给药组溃疡指数)/模型组溃疡指数×100%。
结果见表1,正常对照组小鼠禁食24h后,胃粘膜完整,表面光滑,呈淡粉红色,无充血和溃疡等异常变化;与对照组相比,模型组小鼠胃粘膜有广泛损伤,呈暗红色,伴随有大量出血点或糜烂等,其溃疡指数明显增高(P<0.01),表明造模成功。与模型组相比,各给药组小鼠胃粘膜出血和糜烂情况均有不同程度减轻,其中除康复新对溃疡指数的降低仅有作用趋势而无统计学差异外(P﹥0.05),其余各给药组均能明显降低溃疡指数(P<0.05/0.01),以美洲大蠊混合物和白芨粉、石斛粉组方(A+B+C)的抑制作用最强,提示3药组合物对无水乙醇致小鼠的急性溃疡有明显协同增效的保护作用。
表1组方协同增效作用研究
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01;与康复新组相比:#/##P<0.05/0.01;
与A组相比:aP<0.05;与B组相比:bP<0.05;与C组相比:cP<0.01;
(2)对利血平致小鼠急性胃溃疡的影响
选用22~24g雄性ICR小鼠96只,随机分为8组:正常对照组(每天20ml/kg·bw纯水灌胃);模型对照组(每天20ml/kg·bw纯水灌胃);阳性对照雷尼替丁50mg/kg·bw、奥美拉唑5mg/kg·bw、康复新液10mL/kg·bw组;组合物的2.0、1.0、0.5g/kg·bw三剂量组;每组12只。组合物组的样品的制备方法同本实验例(1)样品2的制备方法。各组动物每日按剂量灌胃给药1次,连续7天,容积均为20mL/kg·bw。末次给药前禁食不禁水24h,末次给药后1h,除正常对照组外,其余各组均以12mg/kg·bw剂量皮下注射利血平。造模后24h,脱颈椎处死小鼠,剖腹取胃,沿胃大弯剪开,测定胃液pH值后,用冰生理清洗干净,平铺于滤纸上,观察并测定溃疡指数,计算抑制率;最后取各鼠左侧胃组织制备10%生理盐水匀浆,并测定胃组织中的PGE2(检测方法参见文献:宋文冲,陈超.虎参痛风胶囊的抗炎作用及对组织PGE2含量的影响[J].中华实用中西医杂志,2003,16(10):1 416.)。其中,利血平(CAS#50-55-5),试剂级,含量≥98.0%,1g/瓶,上海源叶生物科技有限公司出品,批号X04A9Y56856,2-8℃存贮。实验时,用0.2%吐温-80及生理盐水配制成1.2mg/mL浓度的混悬液用于小鼠急性胃溃疡造模用,按10mL/kg·bw皮下注射。结果见表2,正常对照组小鼠胃粘膜色泽正常,无溃疡面和出血点;与正常对照相比,模型组小鼠胃液pH值明显降低(P<0.01),胃粘膜点、线状出血或溃疡明显(P<0.01),胃组织中PGE2无明显变化(P﹥0.05)。与模型组相比,各给药组溃疡情况有所减轻,除康复新组仅有抑制趋势(P﹥0.05)外,其余各组均能明显降低模型小鼠的溃疡指数(P<0.05/0.01),但对胃液pH值仅有提升的趋势而无统计学差异(P﹥0.05),对胃组织中PGE2无明显影响(P﹥0.05);其中,阳性对照雷尼替丁及奥美拉唑对溃疡抑制作用最强,本组合物作用强于康复新。提示本组合物以2.0、1.0、0.5g/kg·bw剂量给连续灌胃给药7天,对利血平致小鼠急性胃溃疡有较好的保护作用,能减轻胃黏膜损伤程度,降低溃疡指数,明显抑制溃疡形成,减少溃疡发生率。
表2对利血平致小鼠胃溃疡的影响
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
(3)组合物对幽门结扎小鼠胃溃疡的影响
选用32~36g雄性ICR小鼠72只,随机分为6组:模型对照组(每天20ml/kg·bw纯水灌胃);阳性对照雷尼替丁50mg/kg·bw、康复新液10ml/kg·bw组;组合物的2.0、1.0、0.5g/kg·bw三剂量组;每组12只。组合物组的样品的制备方法同本实验例(1)样品2的制备方法。各组动物每日按剂量灌胃给药1次,连续10天,容积均为20mL/kg·bw。末次给药前禁食不禁水24h,末次给药后3h,用360mg/kg·bw水合氯醛腹腔注射麻醉动物,行幽门结扎术后禁食禁水14h。脱颈椎处死小鼠,剪开腹腔,结扎贲门,剪下整个胃脏,测定胃液pH值后,沿胃大弯切开,用生理盐水清洗后,平铺于滤纸上,观察并用Okabe法评价溃疡指数,计算抑制率。Okabe法评价标准:①0分:无损伤;②1分:红肿;③2分:轻度损伤,1~7个小溃疡,直径或长度<3mm;④3分:较大损伤,1~3个大溃疡,直径或长度>3mm或多于7个小溃疡;⑤4分:严重溃疡,多于3个大溃疡;⑥5分:溃疡穿孔。并对胃液体积、胃液中胃蛋白酶及胃组织中PGE2测定。结果见表3和表4:与模型组相比,各给药组小鼠胃粘膜出血或溃疡程度减轻,溃疡指数明显下降(P<0.05/0.01),以雷尼替丁及本组合物低剂量组作用最佳;各给药组的胃液pH值及死亡率无明显影响(P﹥0.05)。与模型组相比,各给药组小鼠胃液量有不同程度减少,以雷尼替丁和本组合物中剂量组为显著(P<0.05);各组胃蛋白酶活性均明显低于模型对照组(P<0.05/0.01),其中,雷尼替丁及本组合物中、低剂量组还可明显增加胃组织匀浆中的PGE2水平(P<0.05/0.01)。
表3对幽门结扎小鼠溃疡指数及胃液pH值的影响
与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
表4对幽门结扎小鼠胃液体积、胃蛋白酶及PGE2的影响
与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
(4)组合物对阿司匹林(ASP)致小鼠胃溃疡的影响
模型制备
选用24~28g雄性ICR小鼠,按体重分层后随机分为8组:正常对照组;模型对照组;阳性对照雷尼替丁50mg/kg·bw、奥美拉唑5mg/kg·bw、康复新液10ml/kg·bw组;本组合物2.0、1.0、0.5g//kg·bw三剂量组;每组12只。组合物组的样品的制备方法同本实验例(1)样品2的制备方法。各组动物每日按剂量灌胃给药1次,连续10天,正常和模型对照组灌胃给予纯水,容积均为20mL/kg。从给药第6天开始,于每日给药后1h灌胃阿司匹林200mg/kg诱导小鼠亚急性胃溃疡,连续造模5d。
指标检测
末次给药前禁食不禁水24h,给药后1h灌胃给予阿司匹林,4h后摘眼球取血,4000r/min离心10min,取血清用于SOD、MDA、NO、GSH-PX测定。采血后脱颈椎处死小鼠,剖腹取胃,沿胃大弯剪开,用冰生理盐水清洗后,观察胃粘膜的损伤情况,测定溃疡指数,计算抑制率。将左侧胃组织置于-80℃冰箱冷冻保存,以生理盐水制备10%组织匀浆,用ELISA试剂盒测定胃组织中的PGE2、VEGF水平。
组合物对溃疡指数的影响
与对正常照组相比,模型组小鼠胃粘膜呈不规则暗红色条状出血,溃疡面浅、小。由表5可知,与模型组相比,除奥美拉唑和康复新组仅有抑制趋势而无统计学差异(P﹥0.05)外,雷尼替丁和本组合物各剂量组均能明显减轻模型小鼠的溃疡程度,明显降低溃疡指数(P<0.05/0.01)。提示,本组合物对阿司匹林致小鼠胃溃疡有明显保护作用。
表5对ASP致小鼠胃溃疡指数的影响
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
组合物对血清中各指标的影响
由表6可知,与对正常照组相比,模型组小鼠血清中SOD、GSH-PX及NO显著降低、MDA明显增加(P<0.05/0.01),表明阿司匹林致胃溃疡小鼠抗氧化能力及血管内皮功能下降。与模型组相比,本组合物可明显提升血清SOD活力及NO水平(P<0.05/0.01),明显降低MDA含量(P<0.05),对GSH-PX仅有增加趋势而无统计学差异(P﹥0.05);康复新组除可明显提升GSH-PX活力外(P<0.05),对SOD和NO有提高趋势(P﹥0.05),对MDA有降低趋势(P﹥0.05);阳性对照雷尼替丁和奥美拉唑可明显增加NO水平(P<0.05/0.01),不同程度降低MDA含量,对SOD及GSH-PX无明显影响。提示,本组合物可通过提高抗氧化能力和血管内皮功能对阿司匹林诱导的小鼠亚急性溃疡有保护作用。
与对照组相比:▲/▲▲P<0.05/0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
由表7可见,与正常对照组相比,模型组小鼠胃组织匀浆中PGE2和VGEF水平明显下降(P<0.01)。与模型组相比,本组合物三剂量组可明显增加模型小鼠胃组织中VGEF的水平(P<0.05),但对PGE2无明显影响;三种阳性对照药对VGEF和PGE2水平均无明显影响(P﹥0.05)。提示,本组合物对阿司匹林致胃溃疡小鼠的保护作用与提高组织中VGEF的表达有关。
表7对模型小鼠胃组织中各指标的影响
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*P<0.05
(5)组合物对乙酸致小鼠胃溃疡的影响
模型制备
选用30~36g雄性ICR小鼠160只,禁食不禁水24h后,除随机抽取10只为假手术组外,其余150只动物均腹腔注射50mg/kg·bw戊巴比妥钠麻醉后,仰卧固定,以酒精棉球消毒皮肤,无菌操作,用手术剪在剑突下腹白线右侧位置剪开长约1cm的切口,暴露胃窦部;用微量注射器吸取20%的冰醋酸20uL,针头沿胃窦部进入,将乙酸注射到胃窦部前壁肌层与浆膜层之间的部位。待注射位置出现半透明突起后,将胃放回腹腔并缝合伤口;假手术组除不注射外,其余操作同造模组。术后2h,小鼠开始苏醒,有竖毛及卷缩状,并在次日出现造模动物死亡。术后第3日,共死亡模型小鼠24只,剔除状态欠佳者4只,可纳入试验122只,成模率81.33%。将模型动物按体重随机分为6组:模型对照组;阳性对照雷尼替丁50mg//kg·bw及康复新10mL/kg·bw组;本组合物的2.0、1.0、0.5g/kg·bw三剂量组;每组20只,另余2只纳入模型对照组。组合物的样品的制备方法同本实验例(1)样品2的制备方法。各组动物每日按剂量灌胃给药1次,连续14天,假手术组和模型对照组灌胃给予纯水,容积均为20mL/kg·bw。
指标检测
末次给药后禁食不禁水12h,摘眼球取血,4000r/min离心10min,取血清用于SOD、MDA、NO、GSH-PX测定。采血后脱颈椎处死小鼠,打开腹腔,取出胃脏,沿胃大弯剪开,以精密试纸测定胃液pH值后,置入冰生理盐水中清洗干净,平展于滤纸上,用电子数显游标卡尺测量各鼠胃溃疡面的最大横径和最大纵径,以两者相乘作为溃疡指数(方法参见文献:江月斐,李奕祺,陈少芳等.半夏泻心汤加味对模型大鼠胃溃疡愈合的影响[J].福建中医学院学报,2009(19):55.),计算各给药组的溃疡抑制百分率。另一侧胃取材约80mg,按1:10制备10%生理盐水匀浆,用ELISA试剂盒测定组织中PGE2、VEGF、EGF、b-FGF的含量。
试验结果
组合物对一般状况的影响
结果见表8,假手术组小鼠外观、行为活动正常,体重持续增长,给药期间无一死亡;与假手术组相比,模型组小鼠状态欠佳,体重增长明显降低(P<0.05),并死亡7只动物,死亡率7/22(32%),对死亡动物解剖见胃内大量出血或穿孔。与模型组相比,各给药组小鼠外观状态明显好转,除本组合物低剂量组无一死亡外,其余各组有1-2只动物死亡,其中本组合物高、低剂量组死亡率的降低有统计学差异(P<0.05);各组体重增长均有所提高,以本组合物高剂量组为显著(P<0.05)。
表8对乙酸致胃溃疡小鼠一般状况的影响
与假手术组相比:▲P<0.05;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
本组合物对溃疡指数及胃液pH的影响
由表9可知,与假手术组相比,模型组小鼠腺胃部可见典型的圆形或椭圆形火山口样溃疡,周围隆起,中间凹陷,且溃疡底部覆盖有灰白色炎症坏死渗出物,溃疡面积非常明显(P<0.01),但对胃液pH值无明显影响(P﹥0.05)。与模型组相比,各给药组可见不同程度的溃疡愈合,溃疡平坦,底部有类似肉芽组织类似物形成,其溃疡指数均明显降低(P<0.05/0.01);除本组合物低剂量组可明显提高胃液pH值(P<0.01)外,其余各给药组对胃液的酸度仅有一定降低趋势而无统计学血差异(P﹥0.05)。提示,本组合物可明显促进乙酸致小鼠胃溃疡面的愈合,减少胃穿孔的出现和胃黏膜出血面积,其效果略优于雷尼替丁和康复新。
表9对模型小鼠溃疡指数及胃液pH值的影响
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
本组合物对血清中各指标的影响
由表10可知,与对正常照组相比,模型组小鼠血清中SOD、GSH-PX及NO显著降低、MDA明显增加(P<0.01),表明乙酸致胃溃疡小鼠抗氧化能力及血管内皮功能下降。与模型组相比,所有给药组均可明显提升血清SOD、GSH-PX、NO水平(P<0.05/0.01),明显降低MDA的含量P<0.05/0.01)。提示,各给药组对乙酸致胃溃疡小鼠的保护机制与增强胃粘膜抗氧化能力,抑制自由基生成,促进溃疡局部胃粘膜上皮细胞增生,加强损伤组织修复有关,还通过改善溃疡灶局部血液循环,促进受损胃粘膜的愈合的作用,对慢性胃溃疡具有较好的治疗效果。
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
本组合物对胃组织中各指标的影响
由表11可见,与对正常组相比,模型组小鼠胃组织匀浆中PGE2、VGEF、EGF、b-FGF水平明显下降(P<0.01)。与模型组相比,各给药组均可明显提升胃组织中b-FGF的水平(P<0.05/0.01),其中,本组合物中、低剂量组还可增加EGF水平(P<0.05);所有给药组对PGE2、VGEF水平均无明显影响(P﹥0.05)。提示,本组合物对乙酸致胃溃疡小鼠的保护作用与提高胃组织中b-FGF和EGF的表达有关。
与对照组相比:▲▲P<0.01;与模型组相比:*/**P<0.05/0.01
(6)处方对急性、亚急性及慢性胃溃疡的保护作用研究总结
高浓度乙醇可抑制胃排空,对胃组织产生脱水、凝固组织蛋白、腐蚀等作用,直接造成胃粘膜损伤;乙醇经胃内乙醇脱氢酶代谢为乙醛后与胃黏膜蛋白结合,进一步损伤胃黏膜。无水乙醇有较强的腐蚀性和脱水作用,可以直接造成胃黏膜屏障的损伤,其诱导的大小鼠溃疡模型,较好地模仿了人类饮酒过多所致胃溃疡,在溃疡外形、组织学特点与人类胃溃疡相似,且愈合和复发过程也有相近,是药物筛选的常用经典模型。该模型操作简单,重复性好,损伤多发生在腺胃部,表现为糜烂、红肿、有条状或点状出血,可通过对溃疡指数的测定考察药物对溃疡的保护作用。本研究结果表明,本方案组合物可明显减轻无水乙醇对胃粘膜的损伤,降低溃疡指数,抑制溃疡形成;各组作用无剂量依赖性。
利血平为肾上腺能神经元阻断药,是胃溃疡较好的诱发剂,主要作用为抑制交感神经系统功能,使得副交感神经系统的功能相对占优势,以致消化功能亢进,促使胃酸分泌增加以及胃粘膜局部缺血,导致溃疡产生。结果表明:小鼠以0.5、1.0、2.0g/kg·bw剂量连续给予本组合物7天,可明显减轻利血平致急性溃疡模型小鼠的胃粘膜损伤,降低溃疡指数,抑制溃疡形成;各组作用无剂量依赖性。
幽门结扎后,胃排空受限,胃内压力增高,胃液分泌增加并在胃内停留时间延长,导致损伤因素增加,形成急性溃疡。幽门结扎法操作简单、省时、重复性好,是传统经典的胃溃疡动物模型之一,亦可广泛用于药物筛选。其病灶多出现于胃前部,以圆形或椭圆形为主,溃疡粘膜多为糜烂性,病灶数量与结扎时间成正比,严重时可深达肌层,甚至还可形成穿孔。本研究采用幽门结扎小鼠模型,拟通过对胃液体积、胃酸、胃蛋白酶活性及PGE2的测定,考察本组合物对急性溃疡的保护作用与各损伤因子或保护因子之间的相关性。结果表明,小鼠以0.5、1.0、2.0g/kg·bw剂量连续灌胃予本组合物10天,可明显降低幽门结扎模型小鼠的溃疡指数,明显降低胃蛋白酶活性,降低胃液体积,提高胃组织中PGE2的水平。提示,本组合物对幽门结扎溃疡小鼠的保护作用与减少胃液分泌、抑制胃蛋白酶活性及提高PGE2生成有关,即与调整损伤因子与保护因子的失衡有关。
非甾体类抗炎药的广泛应用已经成为消化性溃疡的4大病因之一。NSAIDs诱导胃黏膜损伤主要是通过抑制环氧化酶的活性,使前列腺素合成减少,从而导致胃粘膜细胞屏障机能减弱,胃酸浓度增高而诱发溃疡;此外,脂质过氧化、细胞凋亡也被认为是NSAIDs诱导胃黏膜损伤的重要原因。该模型适用于抗溃疡病药物的探索研究和胃溃疡发病学研究。本研究采用小鼠连续5天灌胃给予ASP 200mg/kg·bw模拟临床消化性溃疡,结果表明:小鼠以0.5、1.0、2.0g/kg·bw剂量连续灌胃予本组合物10天,可明显减轻ASP致溃疡小鼠的胃粘膜损伤,改善组织形态,降低溃疡指数,抑制溃疡形成;本组合物还可明显提高模型小鼠血清SOD活力和NO水平、降低MDA含量,明显提高胃组织中VEGF的表达。提示,本组合物对阿司匹林诱导小鼠的亚急性溃疡有一定保护作用,其机制与提升抗氧化能力和改善损伤局部的微循环有关。
乙酸型胃溃疡模型作为经典的慢性溃瘍模型,其特点是与临床上慢性溃疡的发生机制、病理学形态以及愈合过程有着高度的相似性,且诱导发生率高,形成的溃瘍稳定,方法可靠,重复性好,溃疡持续时间长,因此常被广泛用于筛选抗溃疡药物和研究溃疡愈合机制。其溃疡呈圆形或椭圆形,中心凹陷,四周微微隆起,密布毛细血管,在已愈合的溃疡周围稍有隆起,表面红润,可见放射状细纹。该模型需耍对小鼠进行造模手术,且术后死亡率高。本研究将该模型作为本组合物药效学考察的核心实验,采用增加各组小鼠样本量、加强实验细节管理的方法,确保项目的顺利完成。结果表明:小鼠以0.5、1.0、2.0g/kg·bw剂量连续灌胃予本组合物14天,可明显减轻乙酸致溃疡小鼠的胃粘膜损伤,改善组织形态,降低溃疡指数,抑制溃疡形成;本组合物还可明显提高模型小鼠血清SOD活力和NO水平、降低MDA含量,明显提高胃组织EGF及b-FGF的表达。提示,本组合物对乙酸致慢性溃疡小鼠有明显保护作用,其机制与提升抗氧化能力、改善损伤局部的微循环、提高修复因子的表达有关。
(7)本发明组合物使用剂量
小鼠药效试验最佳有效剂量为0.5g/kg,根据文献公式Db=Da.Rab(Rab=0.081)(参考文献:黄继汉等.药理试验中动物间和动物与人体间的等效剂量换算[J].中国临床药理学与治疗学.2004,9(9):1069-1072.),60kg体重人体的等效剂量为2.43g/日,按误差允许范围为0.5~1倍的原则,得出临床拟用剂量约为1.2~2.4g/日,建议以0.5~1.0g/次、3次/日,即1.5~3.0为临床试验的拟用剂量。
实验例2:临床非萎缩性慢性胃炎用药情况总结
选取临床典型慢性胃炎(非萎缩性)自愿者服药治疗,患者入选条件:典型非萎缩性慢性胃炎。胃镜检查如下:(1)胃粘膜红白相间,以红为主。胃体粘膜充血,上段大弯侧散在点状糜烂,蠕动佳。(2)胃窦粘膜充血,胃窦无变形,蠕动佳。(3)幽门圆。开发好。十二指肠球部及降部未见明显异常。(4)食管粘膜色泽正常、光滑,齿状线清晰,贲门口光滑无异常。三种剂型入选志愿者均胃45例,每天服药三次,每次1g;服药二个疗程,每个疗程15天,共服药30天。服药期间,定时定量吃饭、严禁饮酒、不服用其他药物。随后通过患者自述服药改善情况及胃镜检查治疗情况,胃镜复查粘膜充血及糜烂点减少30%以上者计数治疗有效。未服药满30天者,作为脱落病例计算,不计入统计表。治疗结果如下(表12):
表12:临床试验结果
以上结果表明,通过患者治疗前后的情况比较,患者胃痛强度和频次明显改善达100%;胃镜复查粘膜充血及糜烂点减少30%以上即总有效率依次为91.4%、88.2%和93.3%;胃镜复查粘膜充血及糜烂点减少50%以上42.9%、50%和57.7%;胃镜复查粘膜充血及糜烂点消失痊愈的分别为17.1%、17.6%和23.3%。以上数据表明,本品对非萎缩性慢性胃炎疗效显著,具有良好市场开发价值和前景。
以上所述的仅是本发明的实施例,方案中公知的具体结构及特性等常识在此未作过多描述。应当指出,对于本领域的技术人员来说,在不脱离本发明结构的前提下,还可以做出若干变形和改进,这些也应该视为本发明的保护范围,这些都不会影响本发明实施的效果和专利的实用性。本申请要求的保护范围应当以其权利要求的内容为准,说明书中的具体实施方式等记载可以用于解释权利要求的内容。
Claims (7)
1.一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的药材原料由质量比为10:3:3的美洲大蠊、白及和铁皮石斛组成。
2.根据权利要求1所述的一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物由如下方法制备而成:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎,获得美洲大蠊粉、白及粉和石斛粉;将美洲大蠊粉、白及粉和石斛粉混合获得所述药物组合物。
3.根据权利要求2中任一项所述的一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物的剂型为丸剂、胶囊剂或颗粒剂。
4.根据权利要求3中所述的一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述丸剂由如下方法制备:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎后混合,然后以水泛丸。
5.根据权利要求4中所述的一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述胶囊剂由如下方法制备:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎后混合,然后以50%乙醇制粒。
6.根据权利要求5中所述的一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述颗粒剂由如下方法制备:将美洲大蠊、白及和铁皮石斛分别粉碎后混合,然后以5%可溶性淀粉浆制粒。
7.根据权利要求6中所述的一种治疗消化性溃疡的药物组合物,其特征在于,所述药物组合物由如下方法制备而成:将白及和铁皮石斛分别粉碎,获得白及粉和石斛粉;先使用正己烷浸泡美洲大蠊,再使用乙醇浸泡提取美洲大蠊中的多肽,浓缩后获得美洲大蠊提取物;将美洲大蠊提取物、白及粉和石斛粉混合获得所述药物组合物。
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