CN115040576B - 一种治疗急性胰腺炎的药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗急性胰腺炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成：大黄10.5～19.5份，柴胡14～26份，黄芩14～26份，厚朴10.5～19.5，枳实14～26份，栀子10.5～19.5，川芎14～26份，木香10.5～19.5份，延胡索10.5～19.5份，佛手10.5～19.5份，香橼10.5～19.5份，芒硝14～26份。本发明组合物具有抗炎、镇痛、治疗急性胰腺炎的作用，无毒副作用、安全可靠，值得大力推广。

Description

一种治疗急性胰腺炎的药物组合物

技术领域

本发明具体涉及一种治疗急性胰腺炎的药物组合物。

背景技术

急性胰腺炎(AP)是临床常见急症，其发病急，病情轻重不一，临床表现多样，并发症多且发生率高。AP时，由于炎性因子与内毒素的作用，易导致肠黏膜屏障损伤，患者早期即有明显腹胀症状，若得不到及时救治，易使病情恶化，出现肠功能衰竭，而肠功能衰竭是多器官功能衰竭(MOF)的重要始动环节，预后极差。在我国，中西医结合治疗AP已在临床实践中得到了普遍使用，取得了很好的疗效，并基本达成了共识制定了《重症急性胰腺炎中西医结合诊疗常规(草案)》。《中国急性胰腺炎诊治指南(2013年)》也指出：单味中药(如生大黄、芒硝)、复合制剂(如清胰汤、柴芍承气汤等)对AP有效；中药制剂通过降低血管通透性、抑制巨噬细胞和中性粒细胞活化、清除内毒素达到治疗AP的目的。

现有的中药组合物主要针对急性胰腺炎对症治疗，对相关的并发症的疗效不显著或者存在严重的不良反应，芶宇，重用生大黄和芒硝治疗急性胰腺炎的疗效观察[J]，中国中西医结合急救杂志，2016，23(5):475-478，用清胰汤、柴芍承气汤等制成的复合制剂，虽然对急性胰腺炎及并发症有较好的效果，但是药物的不良反应也相对较重。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一种治疗急性胰腺炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料制备而成：

大黄10.5～19.5份，柴胡14～26份，黄芩14～26份，厚朴10.5～19.5份，枳实14～26份，栀子10.5～19.5份，川芎14～26份，木香10.5～19.5份，延胡索10.5～19.5份，佛手10.5～19.5份，香橼10.5～19.5份，芒硝14～26份。

进一步地，它是由下述重量配比的原料制备而成：

大黄15份，柴胡20份，黄芩20份，厚朴15份，枳实20份，栀子15份，川芎20份，木香15份，延胡索15份，佛手15份，香橼15份，芒硝20份。

更进一步地，它是由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

更进一步地，所述制剂为口服制剂。

更进一步地，所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂或溶液剂。

本发明还提供了一种前述药物组合物的制备方法，它包括以下步骤：

(1)按照前述配比称取原料药；

(2)取除大黄和芒硝外的各原料药，混合，加水煎煮三次，第一次煎煮完毕前3～8min，加大黄，合并煎煮液，加芒硝，溶解，过滤，滤液浓缩至50℃相对密度1.09～1.14，加水混匀，过滤即得。

本发明最后提供了一种前述药物组合物在制备治疗急性胰腺炎的药物中的用途。

进一步地，所述药物是抗炎和/或镇痛的药物。

进一步地，所述药物是清热解毒和/或行气活血的药物。

进一步地，所述药物是促进小肠蠕动的药物。

本发明药物组合物中，大黄，性寒味苦；芒硝，性寒味咸、苦，二者相须为君药。枳实，苦而微寒；厚朴，性辛味苦；两者相须为臣药以行气散结，消痞除满，协芒硝、大黄推荡种滞以加速热积的排泄，共达君臣之功。柴胡性微寒、味苦、辛，性辛散偏于宣畅，具有升阳举陷之用，其药性作用趋于向上，可缓解大黄的苦寒峻下。黄芩性寒苦，具有清热燥湿，泻火解毒之功效；栀子性寒味苦，黄芩和栀子相须为使药，共达清热解毒之功；川芎、木香、延胡索共奏行气之功效；佛手、香橼味辛、性温，共奏疏肝解郁，理气和中之功效。

经动物实验证明，本发明组合物具有清热解毒、通里攻下、行气活血的功效，能用于治疗轻中重症急性胰腺炎，不全性肠梗阻，外科术后的胃肠功能障碍等症，同时，中药方剂一般情况下在治疗病情严重急性病或热性病时，用药剂量常偏重，但本发明经动物试验确定，在中低剂量时效果更好，避免了药量偏重产生的毒副作用，同时降低了治疗成本，具备临床推广应用价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1急毒实验小鼠的体重变化

图2小鼠乙酸扭体法镇痛试验

图3急性胰腺炎模型大鼠的体重变化

图4动物给药后的组织病理评分

图5大鼠胰腺组织切片

图6AP大鼠的血清淀粉酶水平变化

图7AP大鼠的IL-6水平变化

具体实施方式

实施例1、本发明药物的制备

配方：大黄15g，柴胡20g，黄芩20g，厚朴15g，枳实20g，栀子15g，川芎20g，木香15g，延胡索15g，佛手15g，香橼15g，芒硝20g。

制备方法：以上药味，粉碎成粗颗粒，除大黄和芒硝外，先浸泡1小时，再加水12倍煎煮三次，每次30分钟，大黄在第一煎完毕前5分钟下，合并煎液，加入芒硝至熔化，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.14(50℃)的清膏，加水至1000ml，搅匀，滤过即得。

实施例2、本发明药物的制备

配方：大黄10.5g，柴胡14g，黄芩14g，厚朴10.5g，枳实14g，栀子10.5g，川芎14g，木香10.5g，延胡索10.5g，佛手10.5g，香橼10.5g，芒硝14g。

制备方法：以上药味，粉碎成粗颗粒，除大黄和芒硝外，先浸泡1小时，再加水12倍煎煮三次，每次30分钟，大黄在第一煎完毕前5分钟下，合并煎液，加入芒硝至熔化，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.14(50℃)的清膏，加水至1000ml，搅匀，滤过即得。

实施例3、本发明药物的制备

配方：大黄19.5g，柴胡26g，黄芩26g，厚朴19.5g，枳实26g，栀子19.5g，川芎26g，木香19.5g，延胡索19.5g，佛手19.5g，香橼19.5g，芒硝26g。

制备方法：以上药味，粉碎成粗颗粒，除大黄和芒硝外，先浸泡1小时，再加水12倍煎煮三次，每次30分钟，大黄在第一煎完毕前5分钟下，合并煎液，加入芒硝至熔化，滤过，浓缩至相对密度为1.09～1.14(50℃)的清膏，加水至1000ml，搅匀，滤过即得。

以下通过试验例来说明本发明的有益效果。

试验例1本发明急毒理试验

1.1实验药物、动物与仪器

药物：自制制剂，按实施例1制备。

实验动物：选择符合《实验动物饲养管理规程》的小鼠，SPF级，体重18～22g，雌雄各半，由成都达硕实验动物有限公司提供。于恒温环境中进行适应性饲养，保持环境清洁，饮食进水不限，持续7天。

仪器：千分之一电子天平，型号：ME203E，Mettler Toledo公司制造。微量移液器，超低温冰箱、1ml、2ml、5ml注射器若干。

1.2试验方法

1.2.1剂量设计

成人日用剂量：根据四川大学华西医院关于急性胰腺炎病人治疗用药的临床数据，即临床用药每个病人每天口服一副，约500ml，每隔2h给药一次，50ml/次，共给药10次。按成人平均体重60kg换算，相当于每人每天服用3.21g/kg生药药材量。

动物剂量：参考《药理实验方法学》(徐淑云主编)中人和动物间按体表面积折算的等效剂量比重表，小鼠的等效剂量相当于人(70kg)的9.1倍，那么根据成人每天服用3.21g/kg计算小鼠的等效剂量为29.27g/kg，按小鼠平均体重20g换算，即每只小鼠每天给药量为0.585g/d。实际实验中，小鼠体重均略大于20g，故小鼠的临床等效剂量为0.6g/d。

1.2.2预实验

参照《药理实验方法学》，本次试验中，根据临床等效剂量(0.6g/d)的30倍，即18g/d为给药剂量进行最高毒性剂量试验，雌雄各两只，等体积0.3ml灌胃给药，观察小鼠状态。(小鼠4h内全部死亡)。接着我们按临床剂量的10倍，即6g/d为给药剂量进行毒性剂量试验，雌雄各两只，等体积0.3ml灌胃给药，观察小鼠状态。(小鼠24h内均活动正常，少量排便)。

1.2.3分组及试验

根据预实验结果显示，以18g/d作为致死剂量，根据计算公式

i＝(lg18-lg0.6)/n-1＝(1.255+0.2218)/3＝1.4768/3＝0.49；

选定剂量分别为0.6g/d，1.8g/d，6.0g/d，18g/d，因预实验中18g/d剂量组小鼠全部死亡，解剖可见胃肠积药，未能消化，而其他组未见死亡，故添加9g/d、12g/d、15g/d剂量组进行观察试验。分别设4组给药剂量组，小鼠给药剂量分别为0.6g/d，1.8g/d，6g/d，9g/d，12g/d，15g/d，24h内灌胃给药。将昆明小鼠随机分成4组，每组10只，雌雄各半，24h内等体积0.8ml灌胃给药。给药后至少观察14天，记录动物死亡个数和死亡时间，以及毒性反应。

1.3试验结果

最高给药剂量15g/d时，小鼠未见死亡，且其他所给剂量中，小鼠均未见死亡，随着剂量的增加，小鼠腹泻情况严重程度增加，腹泻严重者的行为有一定的影响：静伏少动、迟钝、腿部震颤、皮毛松弛。14d内体重呈增长趋势，见图1；其他外观、饮食、行为、分泌物均正常。14d解剖小鼠，肉眼观察各内脏，心、肝、脾、肺、肾等均未见异常。

小鼠最大耐受量为18.75g/ml×0.8ml/20g＝15g/20g＝750g/kg。

小鼠最大耐受倍数＝(每只小鼠耐受药量/小鼠平均体重)×(成人平均体重/成人的日用剂量)＝(15g/20g)×(60kg/170g)＝264.7。

1.4总结

本发明制剂具有峻下热结、下气消痞的功效。经过预试得到该制剂在已浓缩到的最大浓度灌胃后，小鼠未见死亡，故无法测定该方的半数致死量。因此测定小鼠的最大耐受量，在0.75、2.25、7.5、11.25、15、18.75g/ml，0.8ml/只灌胃后，即给药量为0.6g/d、1.8g/d、6g/d、9g/d、12g/d、15g/d，小鼠的表现主要随着剂量的增加，腹泻情况加重，腹泻延续时间一般为2天，机体状态也随剂量增加而出现皮毛失光泽、行为减缓等症状出现，体重在14d逐渐增加，其他均未见异常，体重变化具体结果图1。测得小鼠最大耐受量为750g/kg，最大耐受倍数为264.7。该制剂具有清热解毒、通里攻下、行气活血之功效，用于治疗轻中重症急性胰腺炎，不全性肠梗阻，外科术后的胃肠功能障碍等症。因腹泻为该方服用后的正常表现，大黄和芒硝的通里攻下、清热作用会产生腹泻作用，故本发明制剂在临床剂量下使用是安全的。

试验例2本发明抗炎试验

1.1试验材料

自制制剂(按实施例1制备)，二甲苯(批号：2017061501)由成都市科隆化学品有限公司，昆明小鼠，SPF级，体重18～22g，雄性。千分之一电子天平，微量移液器，超低温冰箱，1ml、2ml、5ml注射器若干，耳片自动打孔器。

1.2试验方法

1.2.1剂量设计

本试验采用小鼠进行抗炎试验，剂量换算方法同试验例1中“1.2.1”项。本次试验中，涉及本发明组合物制剂低、中、高三个剂量，采用临床等效剂量作为低剂量组，以低剂量组的5倍作为中剂量组，以低剂量组的10倍作为高剂量。则小鼠给药剂量分别为0.6g/d，3g/d，6g/d，连续给药3d。

1.2.2分组及试验

按随机化原则将小鼠分为模型对照组、阳性对照组(阿司匹林)、高、中、低剂量给药组，每组10只小鼠，连续灌胃3d。

建立二甲苯致小鼠耳肿胀炎症模型：参考《中药药理实验方法学(李仪奎)》，小鼠于试验前禁食12h，饮水不限。于最后一次给药1h后，以小鼠左耳作为自身对照，小鼠右耳正反面均匀地涂抹40μL二甲苯致炎，每面大约20μL，30min后颈椎脱臼处死小鼠，剪下小鼠双耳，用直径8mm的耳片自动打孔器，在两耳耳廓中间同一位置打孔，打下耳片，称重，计算耳肿胀度和药物的抑制率。

小鼠耳肿胀度：

小鼠耳肿胀抑制率：

1.3试验结果

制剂对小鼠耳肿胀率的影响结果见表1，连续灌胃给药3d，小鼠右耳经二甲苯致耳肿胀30min后，各组小鼠右耳耳朵明显红肿，剪下左右耳朵打孔得直径8mm的耳片，计算右耳与左耳的重量差，即肿胀程度。给药后，各组均有一定的抑制作用。其中，阳性对照组显著抑制耳肿胀(p<0.05)；低、中、高剂量组均有抑制耳肿胀的趋势，但与模型组没有显著差异。因此，其显示对于小鼠耳肿胀模型可能具有一定的抑制作用。

表1二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

与模型组相比，*P<0.05

2.4结论

从该制剂对小鼠耳肿胀的肿胀抑制率可以看出，与阳性对照组相比，低剂量组即具有一定的抗炎作用，但与模型组没有显著差异。随着其给药剂量的增加，抑制作用越明显。因此，该制剂对于小鼠耳肿胀模型可能具有一定的抑制作用。

试验例3本发明镇痛试验

1.1试验材料

自制制剂(按实施例1制备)，乙酸溶液(临用前配制成0.6％浓度乙酸溶液)，阿司匹林(临用前配制成溶液)，昆明小鼠(SPF级，体重18～22g，雌雄各半)，千分之一电子天平，微量移液器，1ml、2ml、5ml注射器若干1.2试验方法

1.2.1剂量设计

本试验采用小鼠进行镇痛试验，剂量换算方法同试验例1中“1.2.1”项。本次试验中，设置高、中、低三个给药剂量组，采用临床等效剂量作为低剂量组，以低剂量组的5倍作为中剂量组，以低剂量组的10倍作为高剂量。则小鼠给药剂量分别为0.6g/d，3g/d，6g/d，连续给药3d。

1.2.2分组与试验

动物分组：按随机化原则将小鼠分为模型对照组、阳性对照组(0.6％乙酸)、柴芩承气(高、中、低)剂量组，每组10只小鼠。

建立乙酸致小鼠痛症模型：参考《中药药理实验方法学》(李仪奎版)，小鼠于试验前禁食12h，饮水不限。健康的雄性昆明小鼠，先测定各组小鼠足跖体积，于最后一天给药30min后，除对照组，其余各组小鼠腹腔注射0.6％乙酸溶液0.1mL/10g，记录注射乙酸后20min内的扭体次数，发生扭体的小鼠只数，首次发生扭体的时间(即潜伏时间)，计算镇痛百分率。

检测指标：记录乙酸注射后小鼠在20min内的扭体次数

根据所记录扭体次数，计算镇痛百分率。

1.3试验结果

本发明制剂对乙酸致小鼠扭体反应的影响见图2和表2，从图2和表2可见，在造模后2min就有小鼠发生扭体反应(腹部收缩内凹，后肢不自主伸展，臀部抬高，蠕动)，模型组扭体发生时间快，扭体次数多，表明造模成功。与模型组相比，阳性对照组、低、中、高剂量给药组给药后小鼠发生扭体反应情况有差异，其中阳性对照组、低、高剂量组发生扭体反应的潜伏时间明显延长，大多数小鼠在20min内没有发生扭体反应，但中剂量组的扭体反应发生比较多，相比于模型组，也体现一定的镇痛作用。但不呈现剂量关系，主要原因可能是高剂量灌胃后，小鼠整体行动减缓，静卧，少见扭体反应，与处方中大黄、芒硝泻下作用有关，服用腹泻后造成其身体虚弱。整体来看，本发明制剂能有效作用于疼痛。

表2小鼠乙酸扭体法镇痛的影响

与模型组比较，*p<0.01，**p<0.05；与阳性对照组比较，^#p<0.01，^##p<0.05

试验例4本发明治疗急性胰腺炎试验

1.1试验材料

自制制剂(按实施例1制备)，30％鸟氨酸溶液(临用前配制成30％鸟氨酸溶液)，SD大鼠(SPF级，体重200g-220g，雄性)，千分之一电子天平，微量移液器，1ml、2ml、5ml注射器若干

1.2试验方法

1.2.1剂量设计

成人日用剂量：根据四川大学华西医院关于急性胰腺炎病人治疗用药的临床数据，即临床用药每个病人每天口服一付，约500ml，每隔2h给药一次，50ml/次，共给药10次。按成人平均体重60kg换算，相当于每人每天服用3.21g/kg生药药材量。

动物剂量：参考《药理实验方法学》(徐淑云主编)中人和动物间按体表面积折算的等效剂量比重表，大鼠的等效剂量相当于人(70kg)的6.3倍，那么根据成人每天服用3.21g/kg计算大鼠的等效剂量为20.22g/kg，按大鼠平均体重200g换算，即每只大鼠每天给药量为4.0g/d。

本次试验中，设置高、中、低三个给药剂量组，采用临床等效剂量作为低剂量组，以低剂量组的5倍作为中剂量组，以低剂量组的10倍作为高剂量。则大鼠给药剂量分别为4.0g/d，20g/d，40g/d，连续给药3d。(给药体积3ml/次，给药两次，间隔6h，需要配置母药40/(3×2)＝6.67g/ml)

1.2.2动物分组与给药

动物分组：按随机化原则将大鼠分为空白对照组、模型对照组、阳性对照组(强的松，3g/200g)、高、中、低剂量给药组。

建立大鼠急性胰腺炎模型：大鼠于试验前禁食12h，饮水不限。健康的雄性SD大鼠，除空白对照组，其余各组大鼠腹腔注射30％L-鸟氨酸溶液，每次1.5g/kg，1h后重复注射一次，72h后造模成功。(每只0.3g/200g，每次1.5ml/200g)(大鼠腹腔给药一般腹腔注射0.5～1ml/100g)。

按随机化原则将造模大鼠分为模型对照组、阳性对照组、高、中、低剂量给药组，每组10只大鼠。各剂量给药组与阳性对照组采用AP模型大鼠。模型造模成功后即刻给予制剂灌胃给药。等体积不同浓度进行给药，每天分2次进行灌胃给药。模型对照组(AP组)造模成功后即刻予纯水灌胃(剂量，方法同给药组)。正常对照组予纯水灌胃(剂量，方法同给药组)。给药时间连续3d，末次给药后一天内解剖取材。具体药效学试验剂量见表3。

表3药效学试验剂量设计表

4.2.3检测指标

体重指标检测：给药前检测1次；开始给药后每天监测1次

临床观察：每天观察1次，观察指标或内容包括但不限于动物给药局部、外观体征、一般行为活动、精神状态、死亡等情况及其它异常表现。

病理学检测：给药后取各组胰腺组织标本石蜡包埋，4μm连续切片，行常规HE染色，采用盲法由专科医师在光镜下阅片，每张切片随机选择5个高倍视野，观察胰腺病理变化。

胰腺组织病理学评价，以改良Schmidt评价标准，观察水肿、坏死、出血、炎症对胰腺损伤进行病理学计分，具体评分见表4。

表4胰腺损伤评分表

以上述四项之和为胰腺损伤评分，总代表分为16分。每张切片随机计5个视野，取其平均分作为该切片的病理损伤评分，其损伤程度。

血清淀粉酶检测：将实验大鼠颈椎脱臼处死，于股动脉处取血，5000rpm，15min，取上清，保存于-20℃，备用。根据试剂盒说明书行血清淀粉酶检测。

1.3试验结果及分析

根据盲法原则，采用显微镜成像系统进行观察分析及照相。

各试验组大鼠的体重改变：根据体重变化图3可以看出，正常对照组、高、中剂量给药组大鼠体重都明显增加，模型对照组、阳性对照组和低剂量组都明显降低。表明该制剂对于机体的体重调节有重要作用。

各试验组胰腺的组织病理学改变：胰腺病理切片(图5)及评分结果(图4)显示，正常组胰腺细胞排列整齐，细胞核清晰可见，腺泡结构完整；急性胰腺炎模型组的胰腺部分腺泡细胞肿胀，可见灶性坏死，腺泡细胞间有大量炎症细胞浸润，大量炎性渗出，小叶排列紊乱，坏死区内腺泡结构消失，胞核溶解，叶间隙增宽，间质微血管破裂，红细胞溢出。其低、中、高剂量组和阳性对照组可见组织结构破坏程度较模型组轻微，腺泡结构消失、胞核溶解、出血等程度均减轻，其中中剂量组评分最低，效果最好。

血清淀粉酶升高是胰腺自身消化的重要标志物，在急性胰腺炎早期2～12h即可出现明显升高，因此其常用于临床上急性胰腺炎的诊断标准并跟踪观察治疗效果。从其对大鼠血清淀粉酶水平影响结果(图6)可见，与空白组相比，AP模型组的血清淀粉酶水平显著升高，表明造模成功；与AP模型组相比，阳性对照组、高、中、低剂量组水平均略有下降，说明在短期内，该制剂能降低血清淀粉酶水平，对治疗急性胰腺炎有一定的作用。且三个剂量组之间没有显著性差异，整体趋势显示中剂量组血清淀粉酶水平降低最多，效果更好。

IL-6是重要的促炎因子，也是前炎性因子，可能直接激活炎症细胞，催化和放大炎性反应并能损伤血管内皮细胞，与SAP病情严重程度呈正相关。临床相关研究显示，IL-6升高的程度和持续时间与急性胰腺炎的重症化显著相关。从本发明对大鼠血清IL-6水平影响结果(图7)可见，与空白组相比，AP模型组的IL-6水平显著升高，表明造模成功；与AP模型组相比，阳性对照组、本发明高、中、低剂量组水平均略有下降，说明在短期内，能降低IL-6水平，对治疗急性胰腺炎有一定的作用，减轻急性胰腺炎胰腺的炎症损伤。三个剂量组之间没有显著性差异，整体趋势显示中剂量组IL-6水平降低最多，效果更好。

1.4结论

根据实验结果，与模型组相比，制剂中、高剂量组大鼠体重明显增加；胰腺病理切片及评分显示，中、高剂量组能减轻腺泡结构消失、胞核溶解、出血等程度，其中中剂量组评分最低，效果最好；与模型组相比，各组血清淀粉酶和IL-6因子水平均略有下降，表明其具有一定的抗炎效果，对胰腺炎有一定的抑制作用。从整体来看，中剂量体现了较好的抑制急性胰腺炎作用。

试验例5本发明对正常小鼠肠推进试验

1.1实验材料

自制制剂，酚红半固体糊：临用前配置成含0.1％酚红的半固体糊(0.3g酚红、6g羧甲基纤维素钠、6g糊精，加热搅拌)，昆明小鼠(SPF级，体重18～22g，雄性)，千分之一电子天平，微量移液器，1ml、2ml、5ml注射器若干，超低温冰箱。

1.2试验方法

1.2.1剂量设计

本试验采用小鼠进行肠推进试验，剂量换算方法同试验例1中“1.2.1”项。本次试验中，设置低、中、高三个给药剂量组，采用临床等效剂量作为低剂量组，以低剂量组的5倍作为中剂量组，以低剂量组的10倍作为高剂量。则小鼠给药剂量分别为0.6g/d，3g/d，6g/d，连续给药3d。

1.2.2动物分组与给药

按随机化原则将小鼠分为空白对照组、阳性对照组(硫酸镁溶液，100mg/kg)、高、中、低给药剂量组，每组10只小鼠，连续灌胃3d。

1.2.3小鼠肠推进试验

参考《中药药理实验方法学(李仪奎)》，小鼠于试验前禁食24h，饮水不限。于最后一次给药1h后，灌胃0.2mL含0.1％酚红的半固体糊，15min后颈椎脱臼处死小鼠，剖开腹腔，分离肠系膜，取出小肠，用直尺测量小肠总长度(D)及酚红推进前沿的距离，即肠推进距离(d)，计算酚红在小鼠肠内的推进率。

小鼠推进率：

1.3试验结果

小鼠肠推进试验结果见表5，连续灌胃给药3d，小鼠给药后，阳性对照组显著推进酚红半固体糊在肠内距离，P<0.05；低剂量组未表现出明显的肠推进作用；中、高剂量组均能显著推进酚红半固体糊在肠内距离，均有一定的肠推进作用，P<0.01。因此，该制剂可促进小鼠肠内容物的推进。

表5小鼠肠推进作用试验

与空白组相比，*P<0.05，**P<0.01

1.4结论

小鼠肠内酚红半固体糊推进率的结果显示，与空白组相比，中、高剂量组具有一定的促肠推进作用，随着其给药剂量的增加，促进作用越明显。因此，说明该制剂具有一定的促进肠推进作用。制剂是“益活清下”法(益气救阴、活血化瘀、清热解毒、通里攻下)的代表方之一，目前在临床治疗急性胰腺炎中取得了显著的疗效，得到广泛的应用。其肠推进作用与大黄和芒硝的清热泻下作用，厚朴、枳实和木香等的行气作用有关，结合实验可以推测，通过促进小肠蠕动达到泻热的功效，从而达到发挥“益活清下”法中“通里攻下”治疗急性胰腺炎的重要作用。

Claims (6)

1.一种治疗急性胰腺炎的药物组合物，其特征在于：由下述重量配比的原料制备而成：

大黄15份，柴胡20份，黄芩20份，厚朴15份，枳实20份，栀子15份，川芎20份，木香15份，延胡索15份，佛手15份，香橼15份，芒硝20份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：由原料药的药粉、或原料药的水或有机溶剂提取物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备成制剂。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于：所述口服制剂为颗粒剂、散剂、丸剂或溶液剂。

5.权利要求1所述药物组合物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：

（1）按照权利要求1所述配比称取原料药，粉碎；

（2）取除大黄和芒硝外的各原料药，混合，加水煎煮三次，第一次煎煮完毕前3~8min，加大黄，合并三次煎煮液，加芒硝，溶解，过滤，滤液浓缩至50℃相对密度1.09～1.14，加水混匀，过滤即得。

6.权利要求1~4任一项所述的药物组合物在制备治疗急性胰腺炎的药物中的用途。