TW201927733A - 大麻二酚之新固體形式及其使用 - Google Patents

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Abstract

本公開說明係有關於大麻二酚與一共晶形成物的共結晶，該共晶形成物包括含碳和氮原子之五-六元環，且其中該五-六元環可為不飽和或飽和且該環包含1至2個氮原子。大麻二酚與選擇自L-脯胺酸、D-脯胺酸、川芎嗪與4,4'-聯吡啶之一共晶形成物的共結晶亦公開說明於此。

Description

大麻二酚之新固體形式及其使用
本公開說明係屬於藥用大麻之領域。本公開說明特別是關於大麻二酚之固體形式、製造此固體形式之方法、此固體形式之藥用組成物，以及其在各種醫療之使用。
大麻二酚(CBD)係為從具藥物活性之大麻鑑定出的一種化合物。其為植物大麻素且佔高達40%的大麻萃取物。(Borgelt LM等，(2013),Pharmacotherapy,33(2)：195-209、Aizpurua-Olaizola,Oier等，(2016),Journal of Natural Products,79(2)：324-331、Campos AC等，(2012),Philos.Trans.R.Soc.Lond.B Biol.Sci.,367(1607)：3364-78)。CBD被發現並分離於其他植物諸如麻(hemp)。CBD亦可藉由其他方法製造並分離，包括酵母製造(見WO2016/010827)。CBD目前於臨床上係與(-)-反-△9-四氫大麻酚組合使用於治療與多發性硬化相關聯之神經性症狀(Morales等，(2017)Front.Pharmacol.8：1-18)。CBD也被研究作為用於神經保護、治療缺氧缺血性事件、成癮之單一藥劑並用作為抗焦慮、抗精神性、止痛、消炎、抗氣喘、抗癲癇以及抗癌藥劑(Fasinu等，(2016)Pharmacotherapy 36(7)：781-796；Fanelli等，(2017)J.Pain Res.10：1217-1224；Morales等，(2017)Front.Pharmacol.8：1-18；以及Devinsky等，(2017)N Engl J Med 376(21)：2011-20)。
共結晶係為兩個或更多非揮發性化合物在一晶格中經由非離子性交互作用結合一起之結晶狀分子複合物。藥物共結晶係為一治療化合物，例如有效藥劑成份(API)，與一或多個非揮發性化合物(於此稱之為共晶形成物)的共結晶。在一藥物共結晶中的共晶形成物(coformer)典型地係為無毒的藥學上可接受的分子，諸如食品添加劑、防腐劑、藥用賦形劑或其他API。一API之共結晶係為該API與共晶形成物的一獨特化學組成，且與該API和共晶形成物個別地比較通常具有獨特的晶體與光譜性質。晶形的晶體與光譜性質通常藉由技術之中的X-光粉末繞射法(XRPD)與X-光單晶繞射法量測。共結晶亦常存有獨特的熱學行為。熱學行為在實驗室中係由諸如毛細管熔點、熱重分析(TGA)以及示差掃描熱分析(DSC)所量測。當晶狀形成時，共結晶可具有更有利的固體狀態、物理的、化學的、藥學的和/或藥理學的性質或者比該API之已知形式或配方更容易處理。例如，共晶體可能與該API有不同的溶解和/或溶解度性質因此在治療傳遞上能更有效。共結晶亦可能影響其他製藥的參數，諸如貯存安定性、可壓縮性和密度(於配方和產品製造上有用)、穿透性以及親水性或親脂性特性。包含一給定之API之新的要用組成物因此可具有和其自然狀態或現有藥物配方相比有吸引力或優越的性質。
在一方面，本公開說明係與一種包括大麻二酚以及共晶形成物L-脯胺酸的固體形式相關。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸固體形式具有大麻二酚對L-脯胺酸約1：1的莫耳比率。
在另一實施例中，該大麻二酚L-脯胺酸之固體形式係為晶狀。
在另一實施例中，該大麻二酚L-脯胺酸之固體形式係為一共結晶。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸共結晶係為無水的。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸共結晶係為大麻二酚L-脯胺酸晶形A。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸晶形A有包括一或多個繞射峰位在5.3、5.8、9.4、10.7、11.1、11.4、11.7、12.3、15.4、15.8、16.4、17.3、18.7、19.2、19.4、20.0、20.8、21.3、23.1和24.5度2θ±0.2的X-光繞射圖譜(XRPD)。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸晶形A有一與圖2大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸晶形A有一具有起始峰值約146.4℃或最大峰值約147.8℃的DSC熱分析圖。
在另一實施例中，大麻二酚L-脯胺酸晶形A有一與圖3之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
本公開說明之另一實施例包含包括大麻二酚L-脯胺酸之上述固體形式的藥用組成物。
在另一實施例中，該大麻二酚L-脯胺酸之固體形式的藥用組成物進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
本公開說明之另一方面包含一種包括大麻二酚與共晶形成物D-脯胺酸的固體形式。
在此方面的一實施例中，大麻二酚與共晶形成物D-脯胺 酸之固體形式具有大麻二酚對D-脯胺酸約1：1的莫耳比率。
在另一實施例中，該大麻二酚D-脯胺酸之固體形式係為晶狀。
在另一實施例中，該大麻二酚D-脯胺酸之固體形式係為一共結晶。
在另一實施例中，該大麻二酚D-脯胺酸之固體形式係為一共結晶。
在另一實施例中，該大麻二酚D-脯胺酸之固體形式係為共結晶晶形A。
在另一實施例中，該共結晶係為無水的。
在另一實施例中，大麻二酚D-脯胺酸晶形A有包括一或多個繞射峰位在5.2、5.8、9.4、10.6、11.2、11.5、12.4、12.7、15.3、15.7、16.4、17.4、18.7、19.2、19.4、20.2、20.7、21.2、23.3、24.0、24.6、25.6和26.2度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
在另一實施例中，大麻二酚D-脯胺酸晶形A有一與圖7大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
在另一實施例中，大麻二酚D-脯胺酸晶形A有一具有起始峰值約154.3℃或最大峰值約155.5℃的DSC熱分析圖。
在另一實施例中，大麻二酚D-脯胺酸晶形A有一與圖8之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
本公開說明之另一實施例包含包括大麻二酚D-脯胺酸之上述固體形式的藥用組成物。
在另一實施例中，該大麻二酚D-脯胺酸之固體形式的藥用組成物進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
本公開說明之另一方面係為包括大麻二酚與共晶形成物川芎嗪的固體形式。
在此方面的一實施例中，該大麻二酚川芎嗪固體形式係為晶狀。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪固體形式具有大麻二酚對川芎嗪約1：1的莫耳比率。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪固體形式係為一共結晶。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪共結晶有包括一或多個繞射峰位在9.1、14.6、18.3和19.6度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪共結晶有一與圖12大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪共結晶有一具有起始峰值約89.9℃或最大峰值約92.8℃的DSC熱分析圖。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪共結晶有一與圖13之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
本公開說明之另一實施例包含包括大麻二酚川芎嗪之上述固體形式的藥用組成物。
在另一實施例中，該大麻二酚川芎嗪之固體形式的藥用組成物進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
本公開說明之另一方面係為包括大麻二酚與共晶形成物4,4'-聯吡啶的固體形式。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶固體形式係為晶狀。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶固體形式係為一共結晶。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶固體形式具有大麻二酚對4,4'-聯吡啶約1：1的莫耳比率。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶係為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料A。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料A有包括一或多個繞射峰位在4.4、7.7、8.9、9.2、12.0、15.0、15.5、16.3、17.9、18.4、18.6、18.9、19.6、20.3、20.6、21.6、22.6和25.6度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料A有一與圖16大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料A有一具有起始峰值約139.6℃或最大峰值約140.7℃的DSC熱分析圖。
在一些實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料A有一與圖17之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
本公開說明之另一方面係為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料B的一種固體形式。
在一些實施例中，大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料B有包括一或多個繞射峰位在7.7、9.2、10.6、11.1、11.9、15.2、16.2、18.3、19.6、20.4、20.8、22.1、22.3和24.1度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
在一些實施例中，大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料B有一與圖21大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
本公開說明之另一實施例包含包括大麻二酚4,4'-聯吡啶 之上述固體形式的藥用組成物。
在另一實施例中，該大麻二酚4,4'-聯吡啶之固體形式的藥用組成物進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
本公開說明之另一方面包含以大麻二酚治療疾病或適合治療之病症的方法，其包括將一或多種大麻二酚之上述固體形式給藥予需要治療的對象。
在一些實施例中，該疾病或症狀係選自：中樞神經系統疾病；心血管疾病；神經血管疾病、癌症(單獨或與癌症中的其他癌症藥劑一起)，例如但不限於實質固態瘤，如退行性室管膜瘤、DIPG、多形性神經膠質母細胞瘤、膀胱、乳房、頭頸部、前列腺、神經內分泌、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、結直腸胰腺、卵巢；減少其他癌症治療的負面影響、癌轉移；自體免疫；多發性硬化症；多發性硬化相關之肌肉痙攣；帕金森氏症；精神病；癲癇(抽搐和癲癇發作)包括但不限於頑固型癲癇、結節硬化症內的癲癇、卓飛症候群(Dravet syndrome)、急性與慢性期之熱性感染相關癲癇症候群(Fires)、Sturge-Weber二氏症候群、持續癲癇發作狀態、惡性遊走性局部型癲癇發作、腦腫瘤相關癲癇、早發性癲癇如雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut Syndrome)造成之癲癇發作；精神障礙；認知功能障礙，包括但不限於思覺失調症的認知障礙；焦慮；抑鬱；躁鬱症；炎症；疼痛；肌纖維痛；肝炎；大包性表皮鬆解；神經退化性疾病的痙攣狀態；厭食性惡病質；青光眼的高眼壓；運動障礙，例如但不限於肌張力不全症；神經肌肉障礙；普瑞德威利症候群；妥瑞氏症的痙攣；假性延髓效應；降低藥物依賴性；治療例如但不限於抽煙和鴉片類的成癮；糖尿病；移植物抗宿主病(GVHD)；動脈粥樣硬化；炎症性腸病；克隆氏病；潰瘍性結腸炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)； 皮膚紅斑狼瘡；牛皮癬；自體免疫性葡萄膜炎；自體免疫性肝炎；過敏性肺病；過敏性肺炎；遲發性過敏反應；休格倫氏症候群(Sjogren’s disease)；自體免疫疾病例如甲狀腺病；後天免疫缺乏症候群、類肉瘤病；風濕性關節炎；間質性肺病(ILD)；硬皮症；皮膚炎；用作抗氧化劑；用作抗精神病藥物；虹膜炎；結膜炎；角膜結膜炎；特發性雙側進行性感音性聽力喪失；再生不良性貧血；純紅血球再生不良；特發性血小板減少症；多發性軟骨炎；葛雷夫氏症眼病變；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)與和ALS相關之症狀；原發性膽道性膽管炎；迴腸炎；慢性發炎性腸道疾病；乳糜瀉；腸躁症候群；阿茲海默症；普里昂蛋白(prion)相關疾病；脂肪肝；失眠(入眠困難型和維持型)與其他睡眠障礙例如但不限於帕金森氏症、創傷後壓力症的睡眠障礙；痤瘡；大麻戒斷症狀；OCD；創傷後壓力症候群；乾噁、與癌症治療相關的噁心；嘔吐(vomiting)；嘔吐(emesis)；動暈症；以及缺氧缺血(急性腦中風)。
在本文的一些實施例中，一項申請專利範圍可包括一實施例。在其他實施例中，一項申請專利範圍可由一實施例組成。在其他的實施例中，一項申請專利範圍可基本上由一實施例組成。
圖1所示為大麻二酚之XRPD圖譜。
圖2所示為大麻二酚L-脯胺酸晶形A之XRPD圖譜。
圖3所示為大麻二酚L-脯胺酸晶形A之示差掃描熱分析圖。
圖4所示為大麻二酚L-脯胺酸晶形A之熱重熱分析圖。
圖5所示為大麻二酚L-脯胺酸晶形A之紅外線光譜。
圖6所示為大麻二酚L-脯胺酸晶形A之質子核磁共振譜。
圖7所示為大麻二酚D-脯胺酸共結晶大麻二酚D-脯胺酸晶形A之XRPD圖譜。
圖8所示為大麻二酚D-脯胺酸共結晶晶形A之示差掃描熱分析圖。
圖9所示為大麻二酚D-脯胺酸共結晶晶形A之熱重熱分析圖。
圖10所示為大麻二酚D-脯胺酸共結晶晶形A之紅外線光譜。
圖11所示為大麻二酚D-脯胺酸共結晶晶形A之質子核磁共振譜。
圖12所示為大麻二酚川芎嗪共結晶之XRPD圖譜。
圖13所示為大麻二酚川芎嗪共結晶之示差掃描熱分析圖。
圖14所示為大麻二酚川芎嗪共結晶之紅外線光譜。
圖15所示為大麻二酚川芎嗪共結晶之質子核磁共振譜。
圖16所示為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料A之XRPD圖譜。
圖17所示為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶之示差掃描熱分析圖。
圖18所示為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶之熱重熱分析圖。
圖19所示為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶之紅外線光譜。
圖20所示為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶之質子核磁共振譜。
圖21所示為大麻二酚4,4'-聯吡啶共結晶材料B之XRPD 圖譜。
大麻二酚為具有如化學式I之結構的化合物：
此處所公開說明係為大麻二酚之共結晶形式，其中該共晶形成物包括含碳和氮原子之五-六元環，且其中該環可為飽和或不飽和且該環每個包含1或2個氮原子。該環可有被取代或未被取代的。
公開說明於此係為一以大麻二酚：L-脯胺酸莫耳比率約為1：1(晶形A)之大麻二酚：L-脯胺酸的共結晶。化學式II所示係為L-脯胺酸的結構。
於另一實施例中，該大麻二酚：L-脯胺酸之共結晶係以和CBD使用2：1比例之混合物來製造產生。
於另一實施例中，該晶形A共結晶係為無水的。
圖1所示係為對應於大麻二酚起始材料的XRPD圖譜。
圖2所示係為對應於大麻二酚L-脯胺酸(晶形A)的XRPD圖譜。能夠確定，圖2之XRPD圖譜係與圖1所示之大麻二酚起始材料的XRPD圖譜相異。
與圖2大致相同之XRPD圖譜可用以作為大麻二酚L-脯胺酸晶形A的特徵。
圖2中所標出之峰值的一較小子集合可用作為晶形A的特徵。例如，任意一或多個繞射峰位在大約5.3、5.8、9.4、10.7、11.1、11.4、11.7、12.3、15.4、15.8、16.4、17.3、18.7、19.2、19.4、20.0、20.8、21.3、23.1和24.5度2θ±0.2。
如本文所使用，當術語「大約」用於指涉X-光粉末繞射圖譜繞射峰位係指峰值之固有變異性，固有變異性係取決於諸如所用設備之校正、用於製造同素異形體之程序、結晶材料之年份等，取決於所用之儀器使用。於此情況下，該儀器之量測變異性係約為+0.2度2θ。本領域之技術人員受益於本公開說明，應理解上下文中之「大約」的使用。 用於指涉諸如含水量、DSC、TGA、IR、NMR、本質溶解率、溫度與時間其他所定義之參數的術語「大約」係表示在例如量測該參數或達到該參數時的固有變異性。本領域之技術人員受益於本公開說明，應理解使用該詞「大約」所暗示之參數的變異性。
如本文所使用，指涉於展示類似如XRPD圖譜、IR光譜、拉曼光譜、DSC熱分析圖、TGA熱分析圖、NMR、SSNMR等特色之形式的「大致相同」係表示該共結晶係可由該方法識別且範圍可從類似到大致相同，只要藉由本領域之技術者依據實驗變化預期變異的方法識別該材料即可，實驗變化係包括諸如所用之儀器、時間天數、濕氣、季節、壓力、室溫等等。
晶形A可用其熱特性作為特徵。例如，圖3係為晶形A之DSC熱分析圖並顯示一起始於約146.4℃之單一尖銳吸熱以及最大峰值於147.8℃。直到熔融，在TGA熱分析圖上並未觀察到明顯的重量損 失(圖4)。晶形A可由DSC單獨作為特徵或結合其圖2之XRPD繞射圖譜或本文所述之一或多個峰值作為特徵。
晶形A可用圖5之FT-IR光譜作為特徵。當只考慮紅外光譜法時整個FT-IR光譜或其子集合可用作為晶形A的特徵。例如，在大約3450或2900或其他的任一峰值可單獨或結合用作為晶形A的特徵。
公開說明於此係為一以大麻二酚：D-脯胺酸莫耳比率約為1：1之大麻二酚：D-脯胺酸的共結晶。化學式III所示係為D-脯胺酸的結構。
圖7所示係為對應於共晶形成物D-脯胺酸的XRPD圖譜。能夠確定，圖7之大麻二酚D-脯胺酸的XRPD圖譜係與圖1之大麻二酚起始材料以及共結晶晶形A(圖2)的相異。
與圖7所示之大麻二酚D-脯胺酸之XRPD圖譜大致相同的圖譜可用作為大麻二酚D-脯胺酸之共結晶的特徵。圖7中所標出之峰值的一較小子集合可用作為大麻二酚D-脯胺酸之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰位在大約5.2、5.8、9.4、10.6、11.2、11.5、12.4、12.7、15.3、15.7、16.4、17.4、18.7、19.2、19.4、20.2、20.7、21.2、23.3、24.0、24.6、25.6和26.2度2θ±0.2。
公開說明於此係為一以大麻二酚川芎嗪莫耳比率約為1：1之大麻二酚川芎嗪的共結晶。化學式IV所示係為川芎嗪的結構。
圖12所示係為對應於共晶形成物川芎嗪的XRPD圖譜。能夠確定，圖12之大麻二酚川芎嗪的XRPD圖譜係與圖1所示之大麻二酚的相異。
與圖12所示之大麻二酚川芎嗪之圖譜大致相同的圖譜可用作為大麻二酚川芎嗪之共結晶的特徵。圖12中為大麻二酚川芎嗪所標出之峰值的一較小子集合可用作為大麻二酚川芎嗪之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰標示在大約°2θ可用作為大麻二酚川芎嗪之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰位在大約9.1、14.6、18.3和19.6度2θ±0.2。
公開說明於此係為一以大麻二酚：4,4'-聯吡啶莫耳比率約為1：1之大麻二酚：4,4'-聯吡啶的共結晶。化學式V所示係為4,4'-聯吡啶的結構。
圖16所示係為對應於大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A的XRPD圖譜。能夠確定，圖16之大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A的XRPD圖譜係與圖1所示之大麻二酚起始材料的XRPD圖譜相異。
與圖16所示之大麻二酚4,4'-聯吡啶之圖譜大致相同的圖 譜可用作為該大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A之共結晶的特徵。圖16中為大麻二酚4,4'-聯吡啶所標出之峰值的一較小子集合可用作為大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰標示在大約°2θ可用作為大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰位在大約4.4、7.7、8.9、9.2、12.0、15.0、15.5、16.3、17.9、18.4、18.6、18.9、19.6、20.3、20.6、21.6、22.6和25.6度2θ±0.2。
此外，大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A於室溫下暴露至95% RH一星期後產生一獨特晶形材料，稱為大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B。
圖21所示係為對應於大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B的XRPD圖譜。能夠確定，圖21之大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B的XRPD圖譜係與圖1所示之大麻二酚起始材料的XRPD圖譜相異。
與圖21所示之大麻二酚4,4'-聯吡啶之圖譜大致相同的圖譜可用作為該大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B之共結晶的特徵。
圖21中為大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B所標出之峰值的一較小子集合可用作為大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰標示在大約°2θ可用作為大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B之共結晶的特徵。例如，任意一或多個繞射峰位在大約7.7、9.2、10.6、11.1、11.9、15.2、16.2、18.3、19.6、20.4、20.8、22.1、22.3和24.1度2θ±0.2。
亦公開說明於此為使用該大麻二酚之新固體形式用於治療醫療狀況的方法，該醫療狀況例如但不限於抽搐和/或癲癇發作，例如與癲癇相關的抽搐/癲癇發作；精神疾病(不限於思覺失調症、焦慮症、躁鬱症)；改善認知功能，例如於具思覺失調症之對象；作為抗發炎(例如但不限於炎症性腸病)；疼痛(例如但不限於慢性疼痛、神經性疼痛、 傷害性疼痛)；肝炎；神經退化性疾病如多發性硬化症之痙攣狀態；惡病質和厭食症；青光眼的高眼壓；妥瑞氏症的痙攣；降低藥物依賴性例如大麻上癮、古柯鹼依賴和鴉片成癮；糖尿病；移植物抗宿主病(GVHD)；動脈粥樣硬化；癌症，例如但不限於實質固態瘤、血液系統惡性腫瘤和已轉移的癌症；貧血、克隆氏病；潰瘍性結腸炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；皮膚紅斑狼瘡；牛皮癬；自體免疫性葡萄膜炎；自體免疫性肝炎；過敏性肺病；過敏性肺炎；遲發性過敏反應；休格倫氏症候群；自體免疫性甲狀腺疾病；後天免疫缺乏症候群、類肉瘤病；風濕性關節炎；間質性肺病(ILD)(例如特發性肺纖維化、與風濕性關節炎或其他發炎性疾病相關之ILD)；硬皮症；皮膚炎(包括異位性皮膚炎和濕疹性皮膚炎)；虹膜炎、結膜炎；角膜結膜炎；特發性雙側進行性感音性聽力喪失；再生不良性貧血；純紅血球再生不良；特發性血小板減少症；多發性軟骨炎；葛雷夫氏症眼病變；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)；原發性膽道性膽管炎；迴腸炎；慢性發炎性腸道疾病；乳糜瀉；腸躁症候群；阿茲海默症；普里昂蛋白相關疾病；神經退化性疾病、運動障礙、脂肪肝；失眠和其他睡眠障礙；創傷後壓力症候群；缺氧缺血(急性腦中風)；或是被報導或被調查研究可用大麻二酚療法治療的其他症狀，該大麻二酚療法包括將有效量之大麻二酚共結晶給藥予需要治療的對象。
如本文所使用，術語「對象」係指稱動物，通常為人類(即任何年齡層之一男性或女性，例如小兒病患(例如嬰兒、兒童、青少年)或成年病患(年輕成人、中年成人或高齡成人)或是其他哺乳動物，諸如靈長類(馬來猴、恆河猴)；其他哺乳動物例如齧齒類(小鼠、大鼠)、牛、豬、馬、綿羊、山羊、貓、狗；和/或鳥，其將是或已經是治療、觀察和/或實驗的對象。
術語諸如「治療」、「療法」或「進行治療」或「緩解」或「進行緩解」或「改善」均指涉1)治癒、減緩、減輕症狀和/或停止診斷之病理狀況或病症的治療措施以及2)防止和/或減緩一目標病理狀況或病症之發展的預防性或防止性措施。因此，需要治療者包括那些已具有該病症者、那些容易患病者以及那些要防止此病症者。
本文所用之術語「治療有效量」係指該組成物或藥用組成物之一實施例所給藥的量，該給藥量在一定程度上減輕所治療之疾病或病症的一或多種症狀，該給藥量且/或在一定程度上預防所治療對象患有或有發展風險之病症或疾病的一或多種症狀。
給予病患之大麻二酚共結晶的劑量可取決於該病患之疾病狀態或特定病症，以及其他臨床因子(例如該人或動物的重量和狀況以及大麻二酚的給藥途徑)。大麻二酚共結晶可為每天數次給藥至單一治療方案。可選擇地，大麻二酚共結晶可依據所公開之程序或急遽地於一次性干預或長期地遞送，譬如使用多次給藥或可選擇地用一定時或持續釋放系統的單次給藥。例如，大麻二酚共結晶可藉由藥物遞送載體給藥予病患，諸如一持續釋放藥物遞送載體。應可理解，本公開說明對人類和獸醫用途都適用。本發明之方法思慮單一以及多次給藥，同時給予或於一段長時間內。此外，大麻二酚共結晶之給藥可與其他形式之治療相結合。
於一實施例中，大麻二酚共結晶可使用本領域之一般技術者已知的劑型方法而提供作為一種藥用組成物。這些劑型通常可由標準途徑給藥，諸如非腸胃外的，例如口腔、舌下、經皮、吸入或直腸。在其他實施例中，藥用組成物係經由直接注射至對象而給藥，例如腸胃外的，諸如注射或輸液。更進一步，藥用組成物可經由口服而給藥(例如於丸劑、 膠囊形式、作為如糖果等食物的一部分)。
如本文所使用，「藥用組成物」係指本文所述之一或多種活性成份與其他化學組成諸如生理上合適之載體和賦形劑的製備。藥用組成物的目的係為促進化合物對生物體的給藥。
本發明之組成物可包括大麻二酚共結晶之外的額外藥劑。此藥劑可為除了由大麻二酚共結晶所提供之治療狀況外提供直接益處予病患的活性藥劑，或者可為改善該組成物之其他藥劑的遞送、兼容性或反應性的輔助藥劑。
用於大麻二酚結晶之腸胃外遞送(例如經由注射)的組成物可包括藥學上可接受的無菌水溶液或非水溶液、分散劑、懸浮液或乳劑以及用於在使用前復原成無菌注射溶液或分散液的無菌粉末。合適的水溶液或非水溶液載體、稀釋劑、溶劑或載具的實例包括水、乙醇、多元醇(如丙三醇、丙二醇、聚乙二醇等)、羧甲基纖維素與其合適的混合物、植物油(如橄欖油)以及可注射之有機酯如油酸乙酯。此外，該組成物可包含少量的輔助物質諸如濕潤劑或乳化劑、pH緩衝劑等可提高大麻二酚共結晶的效率。可維持適當的流動性，例如，藉由使用如卵磷脂之包衣劑、在分散液之情況下藉由維持所需之粒度、藉由使用表面活性劑。這些組成物亦可包括抗氧化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑和分散劑。
可藉由包含各種抗菌和抗真菌劑防止微生物污染，例如對羥苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等。也可能希望包含等滲劑，例如糖、氯化鈉等。
在一實施例中，組成物可包括藥學上可接受之該組成物的言類，例如可由無機或有機酸衍生得到。藥學上可接受之鹽類係為本領域所熟知。例如，S.M.Berge等人於J.Pharmaceutical Sciences(1977)66：1 et seq.中詳細描述藥學上可接受的鹽類，其係經由引用併入本文。藥學上可接受之鹽類包括與如鹽酸或磷酸之無機酸或是與如醋酸、酒石酸、苦杏仁酸等之有機酸所形成的酸加成鹽。與自由羧基所形成之鹽類可自如氫氧化鈉、鉀、銨、鈣或鐵之氫氧化物的無機鹼或是如異丙胺、三甲胺、2-以氨基乙醇、組胺酸、普羅卡因等的有機鹼衍生得到。該鹽類可在大麻二酚最後之分離與純化期間就地製備或者是藉由自由的鹼官能基與合適之有機酸反應而分開製備。代表性的酸加成鹽包括但不限於乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基甲磺酸鹽(羥乙基)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽以及十一酸鹽。而且，鹼性含氮基團可被季銨化，使用試劑像是低級烷基鹵化物如二甲基、二乙基、二丁基和二甲基硫酸鹽；長鏈鹵化物如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基鹵化物如芐基和苯乙基溴和其他。因此得到水或油溶性或分散液產品。可被用於形成藥學上可接受之酸加成鹽之酸的實例包括此類無機酸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸和磷酸以及有機酸如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸。
在一實施例中，本文所述之方法可包括使用定時釋放或持續釋放遞送系統如本領域所普遍熟知。例如當需要將大麻二酚共結晶長期遞送至對象的狀況下，需要此類系統。根據該特定實施例，持續釋放基質可包括由材料製成之基質如聚合物，其可藉由酶催化或酸/鹼水解 或藉由溶解來降解。一旦進到對象之內，此基質可被酵素或體液作用。該持續釋放基質可選自生物相容性材料諸如脂質體、聚乳酸、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯共乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚合物)、聚酸酐、聚原酯、聚蛋白、玻尿酸、膠原、硫酸軟骨膠、羧酸、脂肪酸、磷脂、多醣、核酸、聚胺基酸、胺基酸如苯丙胺酸、酪胺酸、異白胺酸、多核苷酸、聚乙烯丙烯、聚乙烯吡咯烷酮以及矽。可能的生物降解聚合物以及其使用係被描述於如Brem等(1991,J.Neurosurg.74：441-6)，其係經由引用併入本文。
當有效量之大麻二酚共結晶藉由靜脈或皮下注射給藥，該組成物通常可在無熱原、腸胃外可接受之水溶液的形式。此腸胃外可接受之溶液、具適當pH、等滲性、穩定性等的製備係在本領域之技術範圍內。用於靜脈注射、皮膚注射或皮下注射的藥用組成物可包含等滲載體如氯化鈉注射液、林格氏注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液、乳酸林格氏注射液或本領域所熟知的其他載體。治療成份亦可包含穩定劑、防腐劑、抗氧化劑或其他本領域技術者所熟知的其他添加物。
實例
A.實驗方法 1.近似溶解度
將秤重樣品以等份的溶劑或溶劑混合物於室溫下處理。該混合物於添加之間進行聲波處理以促進溶解。測試材料之完全溶解係經由視覺檢查確定。根據用以提供完全溶解所使用的全部溶劑來估算溶解度。實際溶解度可能比用溶劑等份試樣使用所計算得的較大，其試樣太大或因溶解速率慢。若溶解未於實驗中發生，該溶解度表達為「小於」。若加入一等份溶液後達到完全溶解，該溶解度表達為「大於」。
B.儀器技術 1.定晶面指數
定晶面指數係在繞射圖譜中基於峰值位置測定該結晶單位晶包之大小與形狀的程序，該術語之名稱係來自於對個別尖峰指派其米勒指數標示。XRPD指數提供多個目的。若一圖譜上的所有峰值皆為一單位晶包定指數，則為該樣品包含一單一結晶狀態的強烈證據。給定該指數解決方案，可直接計算該單位晶包的體積且可用於確定其溶解狀態。晶面指數亦是結晶形式的強健描述，並提供在特定熱力學狀態點之該階段的所有可用峰值的簡明總結。XRPD圖譜之晶面指數係使用TRIADSTM軟體完成(見美國專利編號8,576,985)。與指派之消光符號、單位晶包參數和所衍生數量一致的空間群係表列於為每種形式提供該指數解決方案的各圖中。
2.偏光顯微鏡(PLM)：
於立體顯微鏡下以具正交偏光鏡之第一級紅色補償濾鏡於0.8x至10x物鏡觀察樣品。
3.質子核磁共振(1H NMR)：
溶液NMR光譜係以Agilent DD2-400光譜儀在399.82MHz之1H Larmor頻率取得。樣品係溶於氘代氯仿。光譜係以6.6μs之1H脈衝寬度、掃描之間2.5秒的延遲、具64102數值點之6410.3的光譜寬度以及40共同增加掃描取得。自由感應衰減係使用Varian VNMR 6.1C軟體處理262144點以及一加寬因子為0.2Hz之指數線以改善該信號雜訊比。
4. X-光粉末繞射(XRPD)： a. PANalytical X’PERT Pro MPD繞射-透射
XRPD圖譜係以使用一使用Optix長焦光源產生之Cu輻射入射光的PANalytical X’PERT Pro MPD繞射儀收集得。使用橢圓級多層 鏡以聚焦Cu Kα X-光穿透試樣並進入檢測器。分析之前，分析一矽試樣(NIST SRM 640e)以驗證所得之Si 111峰值的位置係與NIST認證的位置一致。樣品之試樣係被夾在3-μm厚底片中並以透射幾何分析。使用光束停止塞、短的防散射延伸、防漏刀緣以最小化由空氣產生的背景值。用於入射與散射光束之Soller切口係用以最小化來自軸向發散的擴大。使用位於試樣240mm遠處之一掃描位置敏感檢測器(X'Celerator)以及數據收集軟體v.2.2b收集繞射圖譜。每一圖譜之數據取得參數係顯示於本說明之數據篇的影像的上方，包括鏡前之發散光柵(DS)。
5.示差掃描熱分析(DSC)：
DSC分析係使用TA Instruments 2920示差掃描熱分析儀。使用NIST-可追蹤之銦金屬進行溫度校正。樣品係放置於一鋁製DSC盤中，以蓋子覆蓋並準確記錄其重量。將配置為樣品盤之一已秤重的鋁製盤放置於該格之參考方。數據取得參數以及用於每一熱分析圖的盤配置係顯示於本說明之數據篇的影像內。熱分析圖上的方法編碼係為起始與結束溫度的縮寫以及加熱速率，例如-30-250-10係指「從-30℃至250℃，於10℃/分」。
6.傅立葉轉換紅外線光譜(FT-IR)
FT-IR數據係以配備有Ever-Glo中/遠紅外光源、溴化鉀分光鏡以及氘代三甘胺酸硫酸鹽檢測器的Nicolet FTIR 6700傅立葉轉換紅外線光譜儀取得。使用NIST SRM 1921b(聚苯乙烯)進行波長驗證。一個具有鍺(Ge)晶體的衰減全反射附件(ThunderdomeTM,Thermo Spectra-Tech)係被用來取得數據。每一光譜代表收集於4cm-1光譜解析度的256共同增加掃描。以一乾淨的Ge晶體取得背景數據集。經由取此兩數據集相互比較的比率來獲得Log 1/R(R=參考)光譜。
7.熱重力分析(TGA)
TG分析係使用具IR乾燥爐之TA Instruments Discovery熱重力分析儀進行。使用鎳和鋁鎳合金AlumelTM進行溫度校正。每個樣品係放置於一鋁盤內。將樣品密封、蓋子穿刺，然後放入至IR乾燥爐中。於氮氣下加熱該乾燥爐。每熱分析圖之數據去得參數係顯示於本說明之數據篇的影像內。採集掃描率係記錄於熱分析圖之標題，可從各別圖得知加熱範圍。
結果與討論：
以X-光粉末繞射(XRPD)和質子核磁共振圖譜分析大麻二酚。
起始材料之XRPD圖譜(圖1)係由晶狀材料組成並且有利地與從劍橋結構資料庫中之大麻二酚(參考碼：CANDOM10)單晶數據計算而得之XRPD圖譜相比較。
收集1H NMR圖譜作為參考並發現與大麻二酚之結構一致(資料未顯示)。
於DSC數據中，在大約70℃(最大峰值)觀察到單吸熱(資料未顯示)。根據TGA，加熱時沒有明顯的重量損失。
於多種溶液中測定大麻二酚之動力學溶解度估算值以協助設計篩選實驗(表1和2)。溶解度之估算係藉由將量測得之溶劑等份試樣於室溫(RT)加入秤重之大麻二酚中。添加等份溶液之間對樣品進行聲波處理並以視覺檢測判斷溶解。1-3天後在室溫下，觀察來自於丙酮、乙腈、DMA、DMF、對二氧陸圜、乙醇、IPOAc、MEK以及甲醇中溶解度估算產生的溶液變色。
表2：大麻二酚室溫時溶解度估算值
a.溶解度計算係基於提供給溶液之所有溶劑；實際溶解度可能比較大 因為所用之溶劑等份體積或因溶解速率慢。數值四捨五入至最接近的整數。若溶解未於視覺評估時決定，該溶解度報告為「<」。若於視覺評估測定時加入第一等份溶液即達到溶解，該溶解度表達為「>」。
b.完成溶解度估算後於室溫下觀察溶液顏色變化。
B.共結晶篩選
大麻二酚之共結晶篩選係使用主要之藥學上可接受的共晶形成物。使用34種共晶形成物針對大麻二酚共結晶進行68組實驗。大麻二酚係被報導為具有高度化學反應性(Mechoulam,R.and Janus,L,Cannabidiol：an overview of some chemical and pharmacological aspects.Part I；chemical aspects(2002)Chem Phys Lipids 121(1-2)：35-43)。例如，據報導，鹼中的大麻二酚在氧氣存在下氧化成單體和二聚體對苯二酚(id.)。氧化化合物之陰離子有一深紫色且為用於辨識大麻二酚之Beam反應的基礎(id.)。與藥學上可接受的鹼如咪唑試圖形成大麻二酚之共晶體，潛在地利用O-H...N氫鍵，導致溶液變色，可能是反應的結果。於定制實驗條件時，考量該鹼的pKa。比較不鹼的化合物例如那些包含芳香氮係被評估為利用該O-H...N氫鍵。實驗係設置為大約1：1、2：1或1：2之API：共晶形成物比例，並使用過量之共晶形成物進行額外的實驗。使用包括冷卻、蒸發、漿化與溶劑輔助研磨之多種結晶技術進行實驗。由共結晶篩選實驗產生之固體通常以偏光顯微鏡(PLM)和X-光粉末繞射(XRPD)分析。將分離出之固體的XRPD圖譜與大麻二酚和共晶形成物之已知形式的圖譜相比較。
針對大麻二酚之共結晶進行的大部分實驗產生於大麻二酚、 共晶形成物、大麻二酚與共晶形成物、膠體、油或變色溶液中。
發現了四種大麻二酚共結晶：大麻二酚L-脯胺酸晶形A、大麻二酚D-脯胺酸晶形A、大麻二酚川芎嗪材料A以及大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A(表3)。此外，將大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A室溫下暴露於95%相對濕度(RH)一星期產生一獨特晶狀材料大麻二酚4,4'-聯吡啶材料B。
1.大麻二酚：L-脯胺酸(1：1)晶形A：
從針對大麻二酚與L-脯胺酸之共結晶的實驗中確定出一種獨特的晶狀材料。具L-脯胺酸的潛在先導化合物係從數次不同的實驗條件下獲得，牽涉在MeOH存在下，大麻二酚與L-脯胺酸的不同比例。蒸發包含大麻二酚和過量L-脯胺酸於MeOH的溶液產生一獨特的晶狀材料，根據XRPD(圖2)該晶狀材料係被分離為具L-脯胺酸的混合物。以 MeOH溶劑輔助研磨大麻二酚和L-脯胺酸，和蒸發包含大麻二酚和L-脯胺酸(1：1和2：1莫耳比例)之MeOH溶液亦產生相同的獨特晶狀材料。大麻二酚：L-脯胺酸(1：1)晶形A的特性分析顯示於表4。
產生自針對大麻二酚和L-脯胺酸1：1共結晶蒸發實驗之樣品的XRPD圖譜係成功地定晶面指數。成功地定晶面指數係表示該材料主要或單獨由一單一結晶相組成。所定指數的體積係與可能含水或甲醇的大麻二酚：L-脯胺酸1：1共結晶一致。
包含大約1：1莫耳比例之大麻二酚和L-脯胺酸之樣品的1H NMR光譜暗示一大麻二酚L-脯胺酸1：1共結晶(圖6)。
DSC熱分析圖顯示一起始於約146.4℃之單一尖銳吸熱且最大峰值於147.8℃(圖3)。TGA熱分析圖中未觀察到明顯重量損失暗示該樣品亦為未溶劑化/無水的。在大約28℃和160℃(超過熔點)之間觀察到大約0.1重量百分比的損失(圖4)。
使用等份試樣加成法估算大麻二酚L-脯胺酸晶形A的水溶解度為<1mg/ml。
將大麻二酚L-脯胺酸晶形A於室溫下暴露在95%相對濕度(RH)一星期，根據XRPD圖譜未觀察到任何在物理形式的變化(資料未顯示)。
大麻二酚L-脯胺酸晶形A在大約2-8℃儲存約15星期，並以XRPD分析樣品。根據XRPD圖譜，儲存後未觀察到任何在物理形式的變化(資料未顯示)。
製備大麻二酚L-脯胺酸晶形A的方法：
室溫(RT)下將大麻二酚(87.76毫克，0.28毫莫耳)與L-脯胺酸(33.8毫克，0.29毫莫耳)溶於甲醇(350μL)。室溫下將該澄 清溶液攪拌大約3小時。讓該溶液於氮氣下蒸發1天。
大麻二酚L-脯胺酸晶形A之FT-IR光譜係被收集作為參考並顯示於圖5。
大麻二酚L-脯胺酸晶形A之水溶解度係使用等份試樣加成法估算為<1mg/ml。
2.大麻二酚D-脯胺酸晶形A
大麻二酚D-脯胺酸晶形A係在兩條件下製造：以MeOH溶劑輔助研磨大麻二酚和D-脯胺酸製造一獨特材料，依據XRPD(圖7)，和蒸發包含同等莫耳數的大麻二酚和D-脯胺酸之MeOH溶液。大麻二酚D-脯胺酸晶形A的特性分析列於表5中。
a.溫度係記錄至最接近的十分之1度。
大麻二酚D-脯胺酸晶形A的1H NMR圖譜與大麻二酚和D-脯胺酸於1：1莫耳比例時一致，根據位於4.06ppm之峰值(圖11)。沒有觀察到殘餘的有機溶劑。
TGA熱分析圖中未觀察到明顯重量損失，暗示該樣品可能為未溶劑化/無水的(圖9)。
使用等份試樣加成法估算大麻二酚D-脯胺酸晶形A的水 溶解度為<1mg/ml。
大麻二酚D-脯胺酸晶形A之FT-IR光譜係被收集作為參考並顯示於圖10。
大麻二酚D-脯胺酸晶形A之DSC熱分析圖顯示一起始於約154℃之單一吸熱(圖8)。
大麻二酚和D-脯胺酸晶形A之製備：
將甲醇(0.9毫升)加入至大麻二酚(92.4毫克，0.29毫莫耳)和D-脯胺酸(34.8毫克，0.30毫莫耳)以產生一澄清溶液。將該溶液於氮氣下蒸發3天。
大麻二酚川芎嗪材料A係分離自以MeOH溶劑輔助研磨等量之大麻二酚和川芎嗪(TMP)於1：1而得之無序材料。第二個包含大麻二酚和TMP於1：2莫耳比例之溶劑輔助研磨實驗產生同樣無序材料且有額外的峰值。以XRPD(圖12)、1H NMR、DSC和FT-IR光譜分析從包含等量之大麻二酚和TMP之實驗分離而得的固體。此外，進行視覺估算水溶解度且將大麻二酚川芎嗪材料A之固體暴露至95%RH然後以XRPD分析。
大麻二酚川芎嗪材料A的特性分析係列於表6中。
該樣品的1H NMR圖譜與大麻二酚和每莫耳大麻二酚包含大約0.9莫耳TMP時的化學結構一致(圖15)。根據1H NMR資料，並未觀察到大麻二酚之分解。
大麻二酚川芎嗪材料A之DSC熱分析圖顯示一起始於約90℃之單一尖銳吸熱且最大峰值位於93℃，可能歸因於該共結晶的熔融(圖13)。
大麻二酚TMP材料A之FT-IR光譜係被收集作為參考(圖 14)。
使用等份試樣加成法估算大麻二酚TMP材料A的水溶解度為<1mg/mL。
將大麻二酚TMP材料A之樣品於室溫下暴露在95% RH一星期，根據XRPD圖譜並未觀察到任何在物理形式的變化(資料未顯示)。
由於樣品不足，使用從大麻二酚：TMP(1：2)實驗獲得之固體做額外的熱學特性分析(圖13)，該固體有大麻二酚額外的峰值與大麻二酚TMP材料A一致。於DSC熱分析圖獲得兩吸熱，一吸熱具起始於63℃且最大峰值為於65℃，可能歸因於該大麻二酚的熔融，接著一具最大峰值為於87℃的第二吸熱，歸因於該共結晶之熔融/分解。TGA熱分析於24和45℃之間有一0.1%之重量損失。
大麻二酚川芎嗪材料A之製備：
結合大麻二酚(51.0毫克，0.16毫莫耳)和川芎嗪(22.1毫克，0.16毫莫耳)並與少量之甲醇接觸製造出一厚漿。將樣品於瑪瑙研缽/研杵中輕輕地研磨並產生白色粉末。收集固體並分析之。
a.溫度係記錄至最接近的十分之1度
4.大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A：
在MeOH存在下，從包含大麻二酚與等量和二莫耳當量之4,4'-聯吡啶之溶劑輔助研磨實驗中確定出大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A(XRPD，圖16)。大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A的特性分析總結於於表7中。
該樣品的1H NMR圖譜與大麻二酚的化學結構一致且通常與大麻二酚和4,4'-聯吡啶於莫耳比例大約1：0.9時一致(圖20)。根據1H NMR資料，並未觀察到大麻二酚之分解。
DSC熱分析圖於114.8℃存有一寬特徵(最大峰值)，隨後有一尖銳吸熱於140.7℃(最大峰值)其可能歸因於熔融(圖17)。當加熱 直到可能熔融，在TGA熱分析圖上並未觀察到明顯的重量損失(圖18)。
大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A之FT-IR光譜係被收集作為參考(圖19)。
使用等份試樣加成法估算大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A的水溶解度為<1mg/mL。
將大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A之樣品於室溫下暴露在95% RH一星期並由XRPD確定產生一獨特的晶形材料(材料B)，表示在壓力狀態下於物理形式上發生變化。
大麻二酚4,4'-聯吡啶材料A之製備：
結合大麻二酚(55.4毫克，0.18毫莫耳)和4,4'-聯吡啶(27.4毫克，0.18毫莫耳)並與少量之甲醇接觸製造出一厚漿。將樣品於瑪瑙研缽/研杵中輕輕地研磨並產生白色粉末。收集固體並分析之。
所發現之共結晶和大麻二酚之物理性質的比較係列於表8。
a.溫度係記錄至最接近的十分之1度
a.根據XRPD歸因於大麻二酚之次要峰值存在於用於此分析之測試材料中。
b.在用於此分析之測試材料中，XRPD觀察到額外的峰值。

Claims (51)

  1. 一種包括大麻二酚和共晶形成物L-脯胺酸的固體形式。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之固體形式，其有包括一或多個繞射峰位在5.3、5.8、9.4、10.7、11.1、11.4、11.7、12.3、15.4、15.8、16.4、17.3、18.7、19.2、19.4、20.0、20.8、21.3、23.1和24.5度2θ±0.2的X-光繞射圖譜(XRPD)。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之固體形式，其有與圖2大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之固體形式，其中大麻二酚對L-脯胺酸的莫耳比率大約為1：1。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之固體形式，其係為晶狀。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之固體形式，其係為一共結晶。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之固體形式，其中該共結晶係為無水的。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之固體形式，其具有起始峰值約146.4℃或最大峰值約147.8℃的DSC熱分析圖。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之固體形式，其有一與圖3之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
  10. 一種包括如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之固體形式的藥用組成物。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之藥用組成物，其進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
  12. 一種包括大麻二酚和共晶形成物D-脯胺酸的固體形式。
  13. 如申請專利範圍第12項所述之固體形式，其有包括一或多個繞射峰位在5.2、5.8、9.4、10.6、11.2、11.5、12.4、12.7、15.3、15.7、16.4、 17.4、18.7、19.2、19.4、20.2、20.7、21.2、23.3、24.0、24.6、25.6和26.2度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之固體形式，其有與圖7大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
  15. 如申請專利範圍第12項所述之固體形式，其中大麻二酚對D-脯胺酸的莫耳比率大約為1：1。
  16. 如申請專利範圍第12項所述之固體形式，其係為晶狀。
  17. 如申請專利範圍第12項所述之固體形式，其係為一共結晶。
  18. 如申請專利範圍第17項所述之固體形式，其中該共結晶係為無水的。
  19. 如申請專利範圍第12項所述之固體形式，其具有起始峰值約154.3℃或最大峰值約155.5℃的DSC熱分析圖。
  20. 如申請專利範圍第19項所述之固體形式，其有一與圖8之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
  21. 一種包括如申請專利範圍第12-20項中任一項所述之固體形式的藥用組成物。
  22. 如申請專利範圍第21項所述之藥用組成物，其進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
  23. 一種包括大麻二酚和共晶形成物川芎嗪的固體形式。
  24. 如申請專利範圍第23項所述之固體形式，其有包括一或多個繞射峰位在9.1、14.6、18.3和19.6度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
  25. 如申請專利範圍第24項所述之固體形式，其有與圖12大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
  26. 如申請專利範圍第23項所述之固體形式，其中大麻二酚對川芎嗪的莫耳比率大約為1：1。
  27. 如申請專利範圍第23項所述之固體形式，其係為晶狀。
  28. 如申請專利範圍第23項所述之固體形式，其係為一共結晶。
  29. 如申請專利範圍第23項所述之固體形式，其具有起始峰值約89.9℃或最大峰值約92.8℃的DSC熱分析圖。
  30. 如申請專利範圍第29項所述之固體形式，其有一與圖13之DSC熱分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
  31. 一種包括如申請專利範圍第23-30項中任一項所述之固體形式的藥用組成物。
  32. 如申請專利範圍第31項所述之藥用組成物，其進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
  33. 一種包括大麻二酚和共晶形成物4,4'-聯吡啶材料A的固體形式。
  34. 如申請專利範圍第33項所述之固體形式，其有包括一或多個繞射峰位在4.4、7.7、8.9、9.2、12.0、15.0、15.5、16.3、17.9、18.4、18.6、18.9、19.6、20.3、20.6、21.6、22.6和25.6度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
  35. 如申請專利範圍第34項所述之固體形式，其有與圖16大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
  36. 如申請專利範圍第33項所述之固體形式，其中大麻二酚對4,4'-聯吡啶的莫耳比率大約為1：1。
  37. 如申請專利範圍第33項所述之固體形式，其係為晶狀。
  38. 如申請專利範圍第33項所述之固體形式，其係為一共結晶。
  39. 如申請專利範圍第33項所述之固體形式，其具有起始峰值約139.6℃或最大峰值約140.7℃的DSC熱分析圖。
  40. 如申請專利範圍第39項所述之固體形式，其有一與圖17之DSC熱 分析圖大致相同的DSC熱分析圖。
  41. 一種包括如申請專利範圍第33-40項中任一項所述之固體形式的藥用組成物。
  42. 如申請專利範圍第41項所述之藥用組成物，其進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
  43. 一種包括大麻二酚和共晶形成物4,4'-聯吡啶材料B的固體形式。
  44. 如申請專利範圍第43項所述之固體形式，其有包括一或多個繞射峰位在7.7、9.2、10.6、11.1、11.9、15.2、16.2、18.3、19.6、20.4、20.8、22.1、22.3和24.1度2θ±0.2的X-光繞射圖譜。
  45. 如申請專利範圍第44項所述之固體形式，其有與圖21大致相同的X-光粉末繞射圖譜。
  46. 如申請專利範圍第43項所述之固體形式，其係為晶狀。
  47. 如申請專利範圍第43項所述之固體形式，其係為一共結晶。
  48. 一種包括如申請專利範圍第43-47項中任一項所述之固體形式的藥用組成物。
  49. 如申請專利範圍第48項所述之藥用組成物，其進一步包括藥學上可接受的賦形劑或載體。
  50. 一種以大麻二酚治療疾病或適合治療之病症的方法，其包括把如申請專利範圍第10、21、31、41或48項之藥用組成物給藥予需要治療的對象。
  51. 如申請專利範圍第50項所述之方法，其中該疾病或症狀係選自：中樞神經系統疾病；心血管疾病；神經血管疾病、癌症(單獨或與癌症中的其他癌症藥劑一起)，例如但不限於實質固態瘤，如退行性室管膜瘤、DIPG、多形性神經膠質母細胞瘤、膀胱、乳房、頭頸部、 前列腺、神經內分泌、非何杰金氏淋巴瘤、非小細胞肺癌、結直腸胰腺、卵巢；減少其他癌症治療的負面影響、癌轉移；自體免疫；多發性硬化症；多發性硬化相關之肌肉痙攣；帕金森氏症；精神病；癲癇(抽搐和癲癇發作)包括但不限於頑固型癲癇、結節硬化症內的癲癇、卓飛症候群(Dravet syndrome)、急性與慢性期之熱性感染相關癲癇症候群(Fires)、Sturge-Weber二氏症候群、持續癲癇發作狀態、惡性遊走性局部型癲癇發作、腦腫瘤相關癲癇、早發性癲癇如雷葛氏症候群(Lennox-Gastaut Syndrome)造成之癲癇發作；精神障礙；認知功能障礙，包括但不限於思覺失調症的認知障礙；焦慮；抑鬱；躁鬱症；炎症；疼痛；肌纖維痛；肝炎；大包性表皮鬆解；神經退化性疾病的痙攣狀態；厭食性惡病質；青光眼的高眼壓；運動障礙，例如但不限於肌張力不全症；神經肌肉障礙；普瑞德威利症候群；妥瑞氏症的痙攣；假性延髓效應；降低藥物依賴性；治療例如但不限於抽煙和鴉片類的成癮；糖尿病；移植物抗宿主病(GVHD)；動脈粥樣硬化；炎症性腸病；克隆氏病；潰瘍性結腸炎；全身性紅斑狼瘡(SLE)；皮膚紅斑狼瘡；牛皮癬；自體免疫性葡萄膜炎；自體免疫性肝炎；過敏性肺病；過敏性肺炎；遲發性過敏反應；休格倫氏症候群(Sjogren’s disease)；自體免疫疾病例如甲狀腺病；後天免疫缺乏症候群、類肉瘤病；風濕性關節炎；間質性肺病(ILD)；硬皮症；皮膚炎；用作抗氧化劑；用作抗精神病藥物；虹膜炎；結膜炎；角膜結膜炎；特發性雙側進行性感音性聽力喪失；再生不良性貧血；純紅血球再生不良；特發性血小板減少症；多發性軟骨炎；葛雷夫氏症眼病變；肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS)與和ALS相關之症狀；原發性膽道性膽管炎；迴腸炎；慢性發炎性 腸道疾病；乳糜瀉；腸躁症候群；阿茲海默症；普里昂蛋白相關疾病；脂肪肝；失眠(入眠困難型和維持型)與其他睡眠障礙例如但不限於帕金森氏症、創傷後壓力症的睡眠障礙；痤瘡；大麻戒斷症狀；OCD；創傷後壓力症候群；乾噁、與癌症治療相關的噁心；嘔吐；嘔吐；動暈症；以及缺氧缺血(急性腦中風)。
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