CN103237547B - 结晶纳络醇-peg缀合物 - Google Patents
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Abstract
提供呈草酸盐或磷酸盐形式的下式的纳络醇-聚乙二醇缀合物，包括结晶形式。还提供了制备盐形式的方法和包含所述盐形式的药物组合物。
Description
1.相关申请
本申请要求2010年9月30日提交的美国临时专利申请61/388,501的优先权权益，将其引入本申请作为参考。
2.技术领域
本申请提供呈固体磷酸盐和草酸盐形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物。本申请还提供制备盐形式的方法和包含盐形式的药物组合物。
3.背景技术
有效的疼痛处置治疗经常需要阿片类镇痛药。然而，除了期望的镇痛作用之外，伴随着阿片类镇痛药的使用会产生某些不期望的副作用如大肠机能障碍、恶心、便秘等。这种副作用可能是由于存在于中枢神经系统外部，主要在胃肠道中的阿片样受体。临床和临床前研究支持使用mPEG7-O-纳络醇(阿片类拮抗剂纳络醇和聚乙二醇的缀合物)抵消与阿片类镇痛药的使用相关的不期望的副作用。当口服给药于患者时，mPEG7-O-纳络醇大部分不穿过血脑屏障进入中枢神经系统中，并且对于阿片类引起的镇痛具有最小影响。参见，例如，WO 2005/058367；WO 2008/057579；Webster等人，“NKTR-118Significantly Reverses Opioid-Induced Constipation,”Poster39，20th AAPMAnnual Clinical Meeting(Phoenix，AZ)，October10，2009。
为了使候选药物如mPEG7-O-纳络醇变成可靠的药物产品，重要的是理解是否候选药物具有多晶型形式，以及这些形式在大规模制备、运输、贮存和使用前的准备中可能遇到的条件下的相对稳定性和相互转化。因为在配制药物产品中的便利性，药物物质的固体形式经常是期望的。迄今为止没有可利用的固体形式的mPEG7-O-纳络醇药物物质，其目前被制备并分离为游离碱形式的油状物。确切地，如何实现这一点经常是不明显的。例如，作为草酸盐的药物产品的数目有限。甚至当冷却至-60℃时没有观察到mPEG7-O-纳络醇的游离碱形式形成结晶相；以及观察到作为转变温度约为-45℃的玻璃体存在。而且，游离碱形式的mPEG7-O-纳络醇在暴露于空气时可经历氧化降解。在处理游离碱时可小心，例如，贮存在惰性气体下，以避免降解。然而，需要mPEG7-O-纳络醇的固体形式，优选当暴露于空气时稳定的固体形式。
发明内容
在一个方面，本申请提供mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式。
在另一个方面，本申请提供制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，所述盐包括mPEG7-O-纳络醇和草酸的离子物(ionic species)。mPEG7-O-纳络醇和草酸的结构式如下：
在某些实施方案中，提供的方法包括将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在乙醇中；将甲基叔丁基醚添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液中；历时至少2小时，将在甲基叔丁基醚中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇中，得到浆液；并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。
在某些实施方案中，提供的方法包括将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在乙腈中；将水添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液中；历时至少2小时，将在乙酸乙酯中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇中，得到浆液；并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。
在一些实施方案中，mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式为结晶形式。
在某些实施方案中，本申请提供的固体结晶盐为基本上纯的，纯度为至少约80%，至少约85%，至少约90%，至少约92%，至少约95%，至少约96%，至少约97%，至少约98%，或至少约99%。
在某些实施方案中，mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式为磷酸盐。
在其它实施方案中，固体mPEG7-O-纳络醇盐形式为草酸盐。例如，在本申请提供的固体草酸盐形式的一些实施方案中，固体mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式为本申请所述的形式A。作为另一个实例，在本申请提供的固体草酸盐形式的一些实施方案中，固体mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式为本申请所述的形式B。
在其它实施方案中，提供根据本申请所述方法制备的固体形式的mPEG7-O-纳络醇的草酸盐。
在其它实施方案中，提供根据本申请所述方法制备的固体形式的mPEG7-O-纳络醇的二氢磷酸盐。
在本申请提供的固体mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B的某些实施方案中，盐形式在差示扫描量热法中呈现在室温和约150℃之间的单一吸热峰。例如，单一吸热峰可出现在约91℃至约94℃。例如，在一些实施方案中，吸热峰在约92℃，约92.5℃，或约93℃。
在固体mPEG7-O-纳络醇草酸盐的其它实施方案中，形式A具有如图2中所示的XRPD图。
在固体mPEG7-O-纳络醇草酸盐的其它实施方案中，形式B具有如图3中所示的XRPD图。
在固体mPEG7-O-纳络醇二氢磷酸盐的其它实施方案中，它具有如图1中所示的XRPD图。
在另一个方面，本申请提供药物组合物，其包含固体mPEG7-O-纳络醇盐形式和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，配制本申请提供的药物组合物，用于以固体形式口服给药于受试者。
4.附图说明
图1提供结晶mPEG7-O-纳络醇二氢磷酸盐的X-射线粉末衍射(XRPD)衍射图。
图2提供结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式A的XRPD衍射图。
图3提供结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B的XRPD衍射图。
5.具体实施方式
本申请提供mPEG7-O-纳络醇盐的固体形式，包括例如磷酸盐和草酸盐形式。作为药物产品，草酸盐的数目有限。也提供了制备mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式的方法。固体盐形式包括例如基本上纯的结晶形式。本申请提供的制备mPEG7-O-纳络醇的某些方法可适于制备结晶形式的mPEG7-O-纳络醇草酸盐的规模化产品。如下面实施例中所述，例如对于固体草酸盐形式，固体mPEG7-O-纳络醇盐形式可为稳定的并且在mPEG7-O-纳络醇游离碱产生氧化降解产物的条件下可产生很少或不产生氧化降解产物。盐形成产生较纯的产物，其基本上不含其它化学化合物。最初的结晶努力没有得到纯的产物，在得到成功的结果之前，尝试了大量方法。另外，在用草酸和磷酸制备相应的盐得到成功之前，尝试了各种酸。而且，据信，对于制造用途，草酸盐将提高成功可能性。本申请还提供了包含mPEG7-O-纳络醇固体盐形式的药物组合物。
5.1术语
本申请使用的缩写包括：DCM，二氯甲烷；DMF，二甲基甲酰胺；DSC，差示扫描量热法；DVS，动态蒸气吸附；EtOAc，乙酸乙酯；IPA，2-丙醇；IPE，二异丙醚；MEK，甲基乙基酮；MeOH，甲醇；MeTHF，2-甲基四氢呋喃；MIBK，甲基异丁基酮；MTBE，甲基叔丁基醚；mPEG，甲基封端的聚乙二醇；PEG，聚乙二醇；PrCN，正丙基氰；RH，相对湿度；THF，四氢呋喃；和XRPD，X-射线粉末衍射。
为便于理解本申请阐述的公开内容，下面限定一些术语。通常，本申请使用的命名和在本申请所述的有机化学、药物化学和药理学中的实验室操作是本领域公知的和常用的。除非另有说明，本申请使用的所有技术和科学术语通常具有与公开内容所述领域的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。
本申请使用的术语“mPEG7-O-纳络醇”、“α-6-mPEG7-O-纳络醇”和“α-6-CH3-(OCH2CH2)7-O-纳络醇”同义地使用，用于表示具有下式的化合物：
除非另作说明或者从其使用上下文可明显看出，其表示游离碱形式。mPEG7-O-纳络醇的盐为具有由酸产生的抗衡离子(在这种情况中)的存在的mPEG7-O-纳络醇的离子形式。在本申请中将由酸产生的抗衡离子不同地称为“酸抗衡离子”或者仅称为“抗衡离子”。例如，当酸抗衡离子为草酸的抗衡离子时，mPEG7-O-纳络醇盐为草酸盐。草酸具有下式：
例如，当酸抗衡离子为磷酸的抗衡离子时，mPEG7-O-纳络醇盐为磷酸盐。可具有三种类型的磷酸盐；二氢磷酸盐；一氢磷酸盐和磷酸盐。相应地，除去一个、两个或者三个氢。
不希望受任何理论或者机制限制，据信，mPEG7-O-纳络醇的离子物可包括具有下式的物种，其中氮接受质子：
不希望受任何理论或者机制限制，据信，草酸的离子物可包括除去一个或者多个氢的那些，例如：
如本申请所使用，并且除非另有说明，术语“约”和“近似”当与组合物或者剂型的成分的剂量、量或重量百分数联合使用时，表示本领域普通技术人员认为所述剂量、量或重量百分数提供与从规定的剂量、量或重量百分数得到的药理学效果相等的药理学效果。具体地，术语“约”和“近似”当在本文中使用时涵盖在规定的剂量、量或重量百分数的15%内，10%内，5%内，4%内，3%内，2%内，1%内，或者0.5%内的剂量、量或重量百分数。
如本申请所使用，并且除非另有说明，术语“约”和“近似”当与数值或者数值范围联用时表示，数值或者数值范围可偏离本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述特定的固体形式，提供所述数值或者数值范围以描述特定固体形式，例如，具体温度或者温度范围，例如，描述熔融、脱水、去溶剂化或者玻璃态转变的那些；质量变化，例如，作为温度(TGA)或者湿度(DVS)的函数的质量变化；溶剂或者水含量，根据例如质量或者百分数；或者峰位置，例如，在例如差示扫描量热法(DSC)、热重分析或者粉末X-射线粉末衍射(XRPD)分析中。具体地，术语“约”和“近似”当在本文中使用时表示，数值或者数值范围可改变列举的数值或者数值范围的5%，4%，3%，2%，1%，0.9%，0.8%，0.7%，0.6%，0.5%，0.4%，0.3%，0.2%或者0.1%，同时仍描述特定固体形式。
术语“无定形”或者“无定形形式”意在表示所讨论的物质、组分或产物当例如通过XRPD测定时基本上不是晶体或者所讨论的物质、组分或产物例如当使用偏振光显微镜观看时不是双折射的或者立方体的。在某些实施方案中，包含物质的无定形形式的样品可基本上不含其它无定形形式和/或结晶形式。
术语“结晶形式”是指化学化合物的结晶固体，包括，但不限于，单组分或者多组分晶体，和/或化合物的多晶型物、溶剂化物、水合物、包合物、共晶、盐、盐的溶剂化物、盐的水合物。物质的结晶形式可通过本领域已知的许多方法得到。这种方法包括，但不限于，熔体结晶、熔体冷却、溶剂结晶、在限定的空间中结晶，例如，在纳米孔或者毛细管中，在表面或者模板上结晶，例如，在聚合物上，在添加剂如共结晶反分子的存在下结晶、去溶剂、脱水、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散、升华、反应结晶、反溶剂添加(antisolvent addition)、研磨和溶剂滴研磨(solvent-drop grinding)。
用于表征结晶形式和无定形形式的技术包括，但不限于，热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X-射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X-射线衍射法、振动光谱，例如，红外(IR)和拉曼光谱、固态NMR、光学显微镜、热台光学显微镜、扫描电镜(SEM)、电子晶体学以及定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶出度研究。
如本申请所使用并且除非另有说明，术语“水合物”表示还包含化学计量或者非化学计量的量的通过非共价分子间力结合的水的化合物或者其盐。如本申请所使用并且除非另有说明，术语“溶剂化物”表示一个或者多个溶剂分子与本申请提供的化合物缔合形成的溶剂化物。术语“溶剂化物”包括水合物(例如，一水合物、二水合物、三水合物、四水合物等)。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指药学上可接受的物质、组合物或媒介物，例如液体或者固体填料、稀释剂、溶剂或包封物质。在一个实施方案中，在与药物制剂的其它成分相容，并适用于与人和动物的组织或者器官接触而不产生过度的毒性、刺激性、变应性应答、免疫原性或其它问题或者并发症，与合理的收益/危险比率相称的意义上，每种组分为“药学上可接受的”。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st ed.;LippincottWilliams&Wilkins:Philadelphia,PA,2005;Handbook of PharmaceuticalExcipients,6th ed.;Rowe et al.,Eds.;The Pharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association:2009;Handbook of PharmaceuticalAdditives,3rd ed.;Ash and Ash Eds.;Gower Publishing Company:2007;Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd ed.;Gibson Ed.;CRC PressLLC:Boca Raton,FL,2009。
术语“多晶型物”或者“多晶型形式”是指包含相同的一个或多个分子或者离子的两种或者更多种结晶形式中的一种。作为分子或者离子在晶格中的排列或者构型的结果，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如，熔融温度、熔化热、溶解度、溶出速率和/或振动光谱。多晶型物呈现出的物理性质的差别可影响药物参数，例如贮存稳定性、压缩性、密度(在配制和产品制造中重要)和溶出速率(在生物利用度中的重要因素)。稳定性差别可由于化学反应性变化(例如，不同的氧化，使得当包含一种多晶型物时与包含另一种多晶型物相比剂型更快地变色)、机械变化(例如，在贮存时随着动力学有利的多晶型物转化成热力学更稳定的多晶型物，片剂粉碎)，或者二者兼有(例如，一种多晶型物的片剂在高湿度时更易于碎裂)。作为溶解度/溶出度差别的结果，在极端的情况中，一些多晶型变换可导致缺乏功效，或者在其它极端情况中，导致毒性。另外，结晶形式的物理性质在加工时可为重要的；例如，一种多晶型物可更倾向于形成溶剂化物或者可难以过滤和洗掉杂质(例如，在多晶型物之间的粒子形状和粒度分布可为不同的)。
如本申请所使用并且除非另有说明，术语“立体异构纯”表示包含化合物的一种立体异构体并基本不含该化合物的其它立体异构体的组合物。在某些实施方案中，本申请提供立体异构纯的α-6-mPEG7-O-纳络醇或者其盐，其基本不含其它立体异构体，包括，例如，β-6-mPEG7-O-纳络醇或者其盐。在某些实施方案中，立体异构纯的化合物或者其盐包含大于约80重量%的化合物的一种立体异构体和小于约20重量%的化合物的其它立体异构体，大于约90重量%的化合物的一种立体异构体和小于约10重量%的化合物的其它立体异构体，大于约95重量%的化合物的一种立体异构体和小于约5重量%的化合物的其它立体异构体，大于约97重量%的化合物的一种立体异构体和小于约3重量%的其它立体异构体，或者大于约99重量%的化合物的一种立体异构体和小于约1重量%的化合物的其它立体异构体。在某些实施方案中，术语“立体异构纯”mPEG7-O-纳络醇表示化合物由约100重量%的α-6-mPEG7-O-纳络醇组成。上面的百分数基于化合物的合并的立体异构体的总量。
当在本申请中使用时，“纯”的结晶或者无定形形式(即，基本不含其它结晶或者无定形形式)含有小于约15重量%的一种或者多种其它结晶或者无定形形式，小于约10重量%的一种或者多种其它结晶或者无定形形式，小于约5重量%的一种或者多种其它结晶或者无定形形式，小于约3重量%的一种或者多种其它结晶或者无定形形式，小于约1重量%的一种或者多种其它结晶或者无定形形式，或小于约0.5重量%的一种或者多种其它结晶或者无定形形式。在一些情况下，当在本申请中使用时，“基本上纯的”mPEG7-O-纳络醇盐可表示不含有机杂质，例如，未反应的前体和副产物或者在制备mPEG7-O-纳络醇游离碱的过程中可存在的，或者在贮存mPEG7-O-纳络醇游离碱期间形成的氧化降解产物。有机杂质可包括，例如，α-6-纳络醇、与4、5、6或者8个聚乙二醇亚单元(即，氧化乙烯单体)缀合的纳络醇，等等。mPEG7-O-纳络醇游离碱的氧化降解产物例如可为缩水甘油醛。在某些实施方案中，“基本上纯的”意味着小于100ppm，小于50ppm，小于25ppm，5ppm，小于约2ppm或者小于约1ppm的缩水甘油醛。同样，“基本上纯的”mPEG7-O-纳络醇盐可包含，在某些实施方案中，以重量计小于约10%，5%，3%，2%，1%，0.75%，0.5%，0.25%，或0.1%的化合物和/或其它化学化合物的一种或者多种其它结晶形式和无定形形式。在某些实施方案中，基本上纯的固体形式为基本上不含一种或者多种其它特定结晶形式、无定形形式和/或其它化学化合物。
本申请使用的术语“受试者”、“患者”和“个体”可互换并表示患有或者易于患上可通过给药周围作用性阿片类拮抗剂预防或者治疗的病症的活的有机体，并包括人和动物。这种病症可包括，例如，阿片类引起的作用，例如，大肠机能障碍、恶心、瘙痒，或便秘。
本申请关于mPEG7-O-纳络醇使用的术语“治疗或处置”意在包括在服用一种或者多种阿片类镇痛药的受试者中减轻或者消除一种或者多种阿片类引起的效应，例如，大肠机能障碍、恶心、瘙痒，或便秘，其中服用一种或者多种阿片类镇痛药的受试者经历，或继续经历，阿片类引起的镇痛。
本申请关于mPEG7-O-纳络醇使用的术语“预防”意在包括在服用一种或者多种阿片类镇痛药的受试者中降低一种或者多种阿片类引起的效应的发生可能性，或降低一种或者多种阿片类引起的效应的严重性，例如，大肠机能障碍、恶心、瘙痒，或便秘，其中服用一种或者多种镇痛药的受试者经历，或继续经历，阿片类引起的镇痛。
术语“治疗有效量”意在包括，当给药于受试者时，在给药一种或者多种阿片类镇痛药的受试者中足以预防一种或者多种阿片类引起的效应(例如，大肠机能障碍、恶心、瘙痒或便秘)的发展，或在一定程度上减轻一种或者多种阿片类引起的效应(例如，大肠机能障碍、恶心、瘙痒或便秘)的mPEG7-O-纳络醇盐的量，其中服用一种或者多种镇痛药的个体经历，或继续经历，阿片类引起的镇痛。
当在本申请中使用时，应理解的是，提及的中枢镇痛影响表示与阿片类治疗的受试者(即，通过给药一种或者多种阿片类镇痛药接受基于阿片类的镇痛的受试者)相关的中枢镇痛影响。为实现中枢镇痛影响，受试者通常将被给药阿片类激动剂。阿片类激动剂可通过任何适合的方式给药于受试者，包括，例如，通过注射(例如，静脉内、动脉内、真皮下、腹膜内、肌内或者皮下)、口服、含服、经鼻、穿粘膜、局部、经眼用制剂，或通过吸入。阿片类激动剂的给药可通过受试者经自给药以及通过其它人实现。阿片类激动剂的治疗有效剂量(包括给药频率)通常将根据与具体阿片类相关的常规给药方案，并可得自，例如，Drug Facts and Comparisons2010(Wolters KluwerHealth/Facts&ComparisonsSt.Louis,MO,USA)。
本申请使用的“阿片类激动剂”是激活一种或者多种阿片类受体类型的阿片的任何天然或者合成的生物碱或者结构衍生物。在一些实施方案中，阿片类激动剂也是“阿片类镇痛药”，其在本申请中使用时表示当给药于受试者时，产生受试者的一定水平的镇痛或者疼痛缓解(无论是短时间持续，还是长时间持续)的阿片类激动剂。阿片类激动剂可为天然生物碱如penanthrene(例如，吗啡)，或苄基异喹啉(例如，罂粟碱)，半合成衍生物(例如，氢吗啡酮)，或任何各种类别的合成衍生物(例如，苯基哌啶类、苯并吗啡烷类、priopionanilides和吗啡烷类)。示例性阿片类激动剂包括阿芬太尼(alfentanil)、布马佐辛(bremazocine)、丁丙诺啡(buprenorphine)、布托啡诺(butorphanol)、可待因(codeine)、环佐辛(cyclazocine)、地佐辛(dezocine)、二乙酰吗啡(diacetylmorphine)(即，海洛因)、双氢可待因(dihydrocodeine)、芬太尼(fentanyl)、氢可酮(hydrocodone)、氢吗啡酮(hydromorphone)、左啡诺(levorphanol)、哌替啶(meperidine)(杜冷丁(pethidine))、美沙酮(methadone)、吗啡(morphine)、纳布啡(nalbuphine)、那可丁(noscapine)、羟可酮(oxycodone)、羟吗啡酮(oxymorphone)、罂粟碱(papaverine)、喷他佐辛(pentazocine)、杜冷丁(pethidine)、非那佐辛(phenazocine)、丙吡兰(propiram)、丙氧芬(propoxyphene)、舒芬太尼(sufentanil)、蒂巴因(thebaine)和曲马朵(tramadol)。优选地，阿片类激动剂选自吗啡、可待因、羟可酮、氢可酮、双氢可待因、丙氧芬、芬太尼和曲马朵。
5.2实施方案
在一个方面，提供mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式。在某些实施方案中，mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式为晶体。在一些实施方案中，固体盐形式为mPEG7-O-纳络醇磷酸盐。在其它实施方案中，固体盐形式为mPEG7-O-纳络醇草酸盐。
在另一个方面，本申请提供制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，其中所述盐包括mPEG7-O-纳络醇和草酸的离子物，其具有下式：
在其它实施方案中，提供mPEG7-O-纳络醇草酸盐。在一些实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇草酸盐为固体形式，其可例如为无定形形式、单晶形式、多晶形式，或混合的无定形和结晶形式。优选地，mPEG7-O-纳络醇草酸盐为固体结晶形式。
在一些实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇草酸盐结晶形式为1:1酸:碱形式。
在某些实施方案中，所述方法包括以下步骤：将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在包含乙醇和甲基叔丁基醚(MTBE)的第一溶剂中，将在甲基叔丁基醚中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇中，任选地对混合物种晶，得到浆液，并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。通常，将所得固体洗涤并干燥，其可根据本领域技术人员已知的标准操作实施。
在某些实施方案中，将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在溶剂中的步骤包括：将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在1-5倍相对体积的乙醇，优选2倍相对体积的乙醇中，并向在乙醇溶液中溶解的mPEG7-O-纳络醇添加5-15倍相对体积的MTBE，优选8倍相对体积的MTBE。
在一些实施方案中，历时至少2小时，将溶解在5-15倍相对体积的MTBE，优选10倍相对体积的MTBE中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液中，得到浆液。在一些实施方案中，所述草酸历时至少5小时添加。在一些实施方案中，在约0℃至约50℃，约15℃至约30℃，约15℃至约25℃，或者在一些实施方案中，在约20℃添加所述草酸。
在某些实施方案中，所述方法包括以下步骤：将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在包含乙腈和水的第一溶剂中，将在乙酸乙酯中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇中，任选地对混合物种晶，得到浆液，并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。通常，将所得固体洗涤并干燥，其可根据本领域技术人员已知的标准操作实施。
在某些实施方案中，将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在溶剂中的步骤包括：将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在1-5倍相对体积的乙腈，优选2倍相对体积的乙腈中，并向溶液形式的溶解的mPEG7-O-纳络醇添加0.5-8当量水，优选3当量水。
在一些实施方案中，将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在2倍相对体积的乙腈中并向溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液添加3当量水；并历时至少2小时，将在乙酸乙酯中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇中，得到浆液；并过滤浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。
在一些实施方案中，历时至少2小时，将溶解在5-15倍相对体积的乙酸乙酯，优选11倍相对体积的乙酸乙酯中的草酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液中，得到浆液。在一些实施方案中，历时至少5小时添加所述草酸。在一些实施方案中，在约0℃至约50℃，约15℃至约30℃，约15℃至约25℃，或者在一些实施方案中，在约20℃添加所述草酸。
在某些实施方案中，浆液在种晶的情况下制备。在其它实施方案中，所述浆液在不种晶的情况下制备。
在某些实施方案中，浆液在种晶的情况下制备。在其它实施方案中，所述浆液在不种晶的情况下制备。
在一些实施方案中，提供的mPEG7-O-纳络醇盐为磷酸盐。在一些实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇磷酸盐为结晶形式，其X-射线粉末衍射(XRPD)图基本上如图1中所提供。
在一些实施方案中，提供结晶mPEG7-O-纳络醇磷酸盐，其具有包含以下的XRPD d值21.0(s)；12.1(s)；7.9(s)；6.5(s)；5.3(s)；4.83(s)；4.24(s)；3.81(s)；和3.75(s)。
在某些实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇磷酸盐XRPD d值包含21.0(s)；12.1(s)；10.5(m)；8.2(m)；7.9(s)；7.6(m)；6.5(s)；6.1(m)；5.9(m)；5.3(s)；5.2(m)；5.0(m)；4.83(s)；4.54(w)；4.24(s)；3.81(s)；3.75(s)；3.35(m)；和3.12(m)。在其它实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇磷酸盐XRPD d值为21.0(s)；12.1(s)；10.5(m)；9.8(w)；8.2(m)；7.9(s)；7.6(m)；6.5(s)；6.1(m)；5.9(m)；5.3(s)；5.2(m)；5.0(m)；4.83(s)；4.54(w)；4.24(s)；4.09(w)；4.02(w)；3.98(w)；3.81(s)；3.75(s)；3.64(w)；3.58(w)；3.53(w)；3.35(m)；和3.12(m)。
在一些实施方案中，提供结晶mPEG7-O-纳络醇磷酸盐，其XRPD2θ峰(°)值在4.20(s)；7.29(s)；8.42(m)；10.83(m)；11.13(s)；11.63(m)；13.71(s)；14.58(m)；14.96(m)；16.59(s)；17.18(m)；17.62(m)；18.37(s)；23.38(s)；23.75(s)；26.64(m)；和28.61(m)。在某些实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇磷酸盐XRPD2θ峰(°)值为4.20(s)；7.29(s)；8.42(m)；9.03(w)；10.83(m)；11.13(s)；11.63(m)；13.71(s)；14.58(m)；14.96(m)；16.59(s)；17.18(m)；17.62(m)；18.37(s)；19.55(w)；20.94(s)；21.73(w)；22.14(w)；22.34(w)；23.38(s)；23.75(s)；24.47(w)；24.87(w)；25.20(w)；26.64(m)；和28.61(m)。
在另一个方面，本申请提供制备纳络醇-聚乙二醇缀合物磷酸盐的方法，其中所述盐包括mPEG7-O-纳络醇和磷酸的离子物，其具有下式：
在其它实施方案中，提供mPEG7-O-纳络醇磷酸盐。在一些实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇磷酸盐为固体形式，其可例如为无定形形式、单晶形式、多晶形式，或混合的无定形和结晶形式。优选地，mPEG7-O-纳络醇磷酸盐为固体结晶形式。
在一些实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇磷酸盐结晶形式为1:1酸抗衡离子:mPEG7-O-纳络醇阳离子形式。
在另一个方面，本申请提供了制备mPEG7-O-纳络醇磷酸盐的方法。例如，mPEG7-O-纳络醇磷酸盐可通过以下方法制备：将mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在乙醇中并将MTBE添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇游离碱中。将在MTBE中的磷酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇游离碱中。任选地，可将溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液种晶。典型地，历时约2小时，更典型地，历时5或者更多小时，缓慢地添加磷酸。一旦添加磷酸，将混合物在10℃静置超过2小时，从而产生浆液。过滤浆液，得到固体形式的mPEG7-O-纳络醇缀合物磷酸盐。典型地，将所得固体洗涤并干燥，其可根据本领域技术人员已知的标准操作实施。
在某些实施方案中，将所述mPEG7-O-纳络醇游离碱溶解在2倍相对体积的乙醇和8倍相对体积的MTBE中，然后添加磷酸。在某些实施方案中，将1.01当量磷酸添加至溶解的mPEG7-O-纳络醇游离碱中。
在一些实施方案中，本申请提供的mPEG7-O-纳络醇盐结晶形式(例如，磷酸盐或者草酸盐)为水合物形式。在其它实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇盐结晶形式为非溶剂化(例如，非水化)形式。在一些实施方案中，所述mPEG7-O-纳络醇盐结晶形式为溶剂化物或者水合物。
在某些实施方案中，提供根据本申请所述的方法制备的纳络醇-聚乙二醇缀合物(例如，mPEG7-O-纳络醇)草酸盐。
在一些实施方案中，本申请提供的mPEG7-O-纳络醇的固体盐形式(包括它的磷酸盐或者草酸盐形式)可使用不同于本申请所述的技术制备，例如本领域已知的那些技术，包括，但不限于，熔体冷却、快速熔体冷却、冷冻干燥、喷雾干燥、滚筒干燥、低压冻干、骤冷熔体、快速溶剂蒸发、慢速溶剂蒸发、溶剂结晶、浆液重结晶、熔体结晶、去溶剂化、升华、在有限空间中(例如，在纳米孔或者毛细管中)重结晶、在表面或者模板上(例如，在聚合物上)重结晶、在添加剂(例如，共结晶反分子)的存在下重结晶、脱水、快速冷却、慢速冷却、蒸气扩散、研磨、冷冻研磨、溶剂滴磨、微波诱导的沉淀、超声诱导的沉淀、激光诱导的沉淀、反应结晶、反溶剂添加和从超临界流体沉淀。
在本申请提供的固体mPEG7-O-纳络醇盐(例如，磷酸盐或者草酸盐)的一些实施方案中，所述盐为基本上纯的结晶形式。例如，在各种亚实施方案中，结晶mPEG7-O-纳络醇盐的纯度以重量计可为单晶形式的至少约84%，至少约85%，至少约90%，至少约95%，至少约97%，至少约98%，至少约99%，至少约99.2%，至少约99.5%，至少约99.6%，至少约99.7%或者至少约99.8%，总重量的剩余部分可为其它结晶或者无定形形式和/或其它化合物(例如，氧化降解产物)。
在某些实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇盐基本上不含缩水甘油醛。在一些实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇盐具有小于约100ppm，小于约50ppm，小于约25ppm，小于约5ppm，小于约2ppm或者小于约1ppm的缩水甘油醛，例如，当将结晶mPEG7-O-纳络醇盐在40℃贮存4周时。在各种实施方案中，本申请提供的基本上不含缩水甘油醛的结晶mPEG7-O-纳络醇盐是稳定的。本申请使用的“稳定”表示，当将结晶mPEG7-O-纳络醇盐在40℃贮存4周或者更多周时，结晶mPEG7-O-纳络醇盐包含小于约100ppm，小于约50ppm，小于约25ppm，小于约5ppm，小于约2ppm，小于约1ppm缩水甘油醛，或基本上不含缩水甘油醛。
在某些实施方案中，提供mPEG7-O-纳络醇草酸盐，其中所述盐为结晶形式A。形式A的mPEG7-O-纳络醇草酸盐呈现基本上如图2中所示的XRPD图。
在某些实施方案中，提供mPEG7-O-纳络醇草酸盐，其中所述盐为结晶形式B。形式B的mPEG7-O-纳络醇草酸盐呈现如图3中所示的XRPD图。
在一些实施方案中，提供结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐，其XRPD d值包含13.2(s)；6.6(s)；和4.39(s)。
在某些实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐XRPD d值包含13.2(s)；7.9(m)；7.0(m)；6.6(s)；6.0(m)；5.7(m)；5.2(m)；5.1(m)；4.44(m)；4.39(s)；3.95(m)；3.88(m)；3.63(m)；和3.43(m)。在其它实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐XRPD d值为13.2(s)；12.0(w)；9.7(w)；9.4(w)；8.3(w)；8.2(w)；7.9(m)；7.4(w)；7.0(m)；6.6(s)；6.0(m)；5.7(m)；5.6(w)；5.4(w)；5.2(m)；5.1(m)；4.91(w)；4.86(w)；4.78(w)；4.71(w)；4.48(w)；4.44(m)；4.39(s)；4.17(w)；4.09(w)；3.95(m)；3.91(w)；3.88(m)；3.69(w)；3.63(m)；3.43(m)；3.29(w)；3.14(w)；和3.01(w)。
在一些实施方案中，提供结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐，其XRPD2θ峰(°)值在6.72(s)；11.24(m)；12.65(m)；13.44(s)；14.72(m)；15.61(m)；17.01(m)；17.34(m)；19.98(m)；20.21(s)；22.50(m)；22.93(m)；24.53(m)；和25.99(m)。在某些实施方案中，所述结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐XRPD2θ峰(°)值为6.72(s)；7.35(w)；9.13(w)；9.37(w)；10.72(w)；10.82(w)；11.24(m)；12.02(w)；12.65(m)；13.44(s)；14.72(m)；15.61(m)；15.95(w)；16.53(w)；17.01(m)；17.22(w)；17.34(m)；18.06(w)；18.25(w)；18.56(w)；18.86(w)；19.81(w)；19.98(m)；20.21(s)；21.33(w)；21.75(w)；22.50(m)；22.72(w)；22.93(m)；24.14(w)；24.53(m)；25.99(m)；27.07(w)；28.40(w)；和29.64(w)。
在某些实施方案中，提供结晶mPEG7-O-纳络醇草酸盐，其在差示扫描热计上呈现在室温和约150℃之间的单一吸热峰，其中所述单一吸热峰最大值出现在约84℃至约96℃之间。在某些实施方案中，所述吸热峰在约89℃至约95℃之间，在约92℃至约93℃之间或者在约89℃，约90℃，约91℃，约92℃，约92.5℃，或在约93℃，并且它的ΔH在约84J/克至约97J/克之间，或在约96.1J/克。
应承认的是，以它们的固体形式，本申请提供的mPEG7-O-纳络醇盐(例如，草酸盐)可呈现对于制备、加工和/或贮存药物组合物或者药物产品而言理想的特征。同样，在另一个方面，提供包含mPEG7-O-纳络醇盐的药物组合物。在一些实施方案中，提供药物组合物，其包含mPEG7-O-纳络醇盐和药学上可接受的赋形剂和/或载体。在很大程度上，赋形剂的选择取决于诸如以下的因素：具体给药模式、赋形剂在溶解度上的影响和活性成分的稳定性，以及剂型的性质。
示例性固体包括颗粒、丸、珠粒、粉末，其可“按原样”给药，或者配制成以下中的一种或者多种给药于患者：片剂；胶囊剂；囊片；栓剂；和锭剂。优选地，所述组合物将为单位剂型，由此提供适于以单位剂型单次给药mPEG7-O-纳络醇剂量的单位剂量。适合的药物组合物和剂型可使用药物制剂领域的技术人员已知的以及相关课本和文献中描述的常规方法制备，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st edition(LippincottWilliams&Wilkins,Philadelphia,PA,2005)。
口服剂型是优选的并包括，例如，片剂和胶囊剂。
片剂可使用标准片剂加工操作和设备制备。形成片剂的优选技术包括直接压缩和粒化。除了mPEG7-O-纳络醇盐，片剂通常将含有惰性的，药学上可接受的载体物质如粘合剂、润滑剂、崩解剂、填料、稳定剂、表面活性剂、着色剂等。粘合剂用于赋予片剂内聚性，并因此确保片剂保持完整。适合的粘合剂物质包括，但不限于，淀粉(包括玉米淀粉和预胶化淀粉)、明胶、糖(包括蔗糖、葡萄糖、右旋糖和乳糖)、聚乙二醇、蜡，以及天然和合成胶，例如，阿拉伯胶，海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素聚合物(包括羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、乙基纤维素、羟基乙基纤维素等)，和硅酸镁铝。润滑剂用于促进片剂制造，促进粉末流动和防止当压力释放时粒子顶裂(particle capping)(即，粒子破碎)。可用的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸钙和硬脂酸。崩解剂用于促进片剂的崩解，并且通常为淀粉、粘土、纤维素、藻素(algins)、胶，或交联聚合物。填料包括，例如，诸如以下的物质：二氧化硅、二氧化钛、氧化铝、滑石、高岭土、粉状纤维素和微晶纤维素，以及可溶物质如甘露醇、尿素、蔗糖、乳糖、右旋糖、氯化钠和山梨醇。本领域公知的稳定剂用于抑制或者延缓药物分解反应，所述药物分解反应包括例如氧化反应。
在一些情况中，片剂可为均匀片剂的形式。在均匀片剂中，在制备片剂中使用的制剂为一种或者多种活性剂和一种或者多种药物赋形剂(例如，稀释剂)的基本均匀的混合物。然后使用适合的制片方法，使用制剂制备片剂，由此得到在整个片剂中基本均匀的片剂。
在其它情况中，片剂也可采取分层片剂(一层、两层、三层或者更多层)的形式。制备分层片剂的方法可包括组合两种不同的制剂(例如，一种制剂含有阿片类激动剂以及另一种含有mPEG7-O-纳络醇盐)并将两种制剂压在一起以形成片剂。三层或者更多层的多层片剂也是可行的，并且可例如通过组合三种或者更多种不同的制剂并随后压缩以类似的方式形成。
胶囊剂也是适合的口服剂型，在这种情况中，可将mPEG7-O-纳络醇盐以半固体或固体形式(包括粒子如颗粒、珠粒、粉末或者丸)包封。适合的胶囊剂可为硬胶囊剂或者软胶囊剂，并且通常由明胶、淀粉或纤维素物质制成，优选明胶胶囊剂。优选将两片硬明胶胶囊剂密封，例如用明胶带等。参见，例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,见上面，其描述了用于制备包封药物的物质和方法。
示例性赋形剂包括，但不限于，选自以下的那些：碳水化合物、无机盐、抗微生物剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、酸、碱及其组合。
抗氧化剂也可存在于制剂中。抗氧化剂用于防止氧化，由此防止缀合物或者制剂的其它组分劣化。适用于本发明的抗氧化剂包括，例如，棕榈酸抗坏血酸基酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、次磷酸、二羟基丙硫醇、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、甲醛次硫酸钠、偏亚硫酸氢钠及其组合。
表面活性剂可作为赋形剂存在。示例性表面活性剂包括：聚山梨醇酯类如TWEEN20和TWEEN80，和PLURONICS如F68和F88(二者均可得自BASF，Mount Olive，New Jersey)；脱水山梨醇酯类；脂类，例如磷脂类如卵磷脂和其它磷脂酰胆碱类、磷脂酰乙醇胺类(尽管优选不为脂质体形式)、脂肪酸类和脂肪酯类；甾类，例如胆固醇；和螯合剂，例如EDTA、锌和其它这种适合的阳离子。
除了mPEG7-O-纳络醇盐，药物组合物可包含阿片类激动剂。在组合物中活性剂(即，阿片类激动剂和mPEG7-O-纳络醇盐)的量将取决于许多因素改变，但是当将组合物以单位剂型贮存时，最好为每种活性剂的治疗有效剂量。每种活性剂的治疗有效剂量可通过以下方法实验测定：重复给药递增的活性剂量，以测定哪个量产生临床上期望的终点。
在其它实施方案中，所述单位剂型将包含mPEG7-O-纳络醇盐和阿片类激动剂，其中所述mPEG7-O-纳络醇盐的存在量使得当将组合物给药于受试者时，所述阿片类的中枢镇痛影响的明显抑制不发生。
在组合物中任何单独赋形剂的量将取决于赋形剂活性和组合物的具体需要而改变。典型地，任何单独赋形剂的最佳量通过常规实验测定，即，通过制备含有不同量的赋形剂的组合物(从低至高)，检查稳定性和其它参数，然后测定得到最佳性能并且没有显著不利影响的范围。示例性赋形剂描述于，例如，Handbook of Pharmaceutical Excipients，5th Edition(Rowe et al.，editors；American Pharmaceutical Association Publications，Washington D.C.，2005)。
在另一个方面，本申请提供了将本申请提供的组合物给药于患者的方法，所述患者患有应答于阿片类激动剂治疗的病症。优选地，这种方法包括给药本申请所述的单位剂型。给药方法可用于治疗可通过给药阿片类激动剂治疗或者预防的任何病症(例如，中度至重度疼痛)。本领域普通技术人员知道阿片类激动剂可有效治疗什么病症。给药的实际剂量将取决于以下因素改变：受试者的年龄、体重和一般状况，以及治疗的病症的严重性、卫生保健专家的判断和给药的活性剂。治疗有效量是本领域技术人员已知的和/或描述于相关的参考课本和文献中。通常，治疗有效量将为约0.001mg-100mg，优选为0.01mg/日至75mg/日的剂量，并且更优选为0.10mg/日至50mg/日的剂量。
应理解的是，尽管结合优选的具体实施方案描述了本发明，但是前面的描述以及后面的实验意在说明而不限制本发明范围。
6.实施例
方法和操作：下面使用的试剂和溶剂可得自商业来源如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)。草酸溶液由草酸二水合物制备。常规化学和物理化学分析遵循本领域技术人员已知的标准操作程序进行。例如，某些分析如以下段落中所述实施。
XRPD：在下述微板实验中，用具有BRUKER的一般区域衍射检测系统(GADDS，v.4.1.20)的BRUKER D-8DISCOVER衍射仪收集XRPD图。CuK辐射的入射束使用细焦点管(40kV，40mA)、Goebel镜和0.5mm双针孔准直器产生。衍射图使用距离样品15cm的HI-STAR区域检测器收集并使用GADDS处理。将衍射图的GADDS图像中的强度使用0.04°2θ的步长积分。在分析之前，分析硅标准物以检验Si111峰位置。
在其它情况中，XRPD分析在INEL SRG-3000衍射仪上实施，所述INELSRG-3000衍射仪配有2θ范围为120°的弯曲的位置敏感检测器。实时数据使用CuKα辐射以0.03°2θ的分辨率收集。管电压和安培数分别设为40kV和30mA。仪器校正每天使用硅参照标准物实施。
在其它情况中，在PANALYTICAL X′PERT PRO MPD THETA-THETA系统(PANalytical B.V.，Almelo，Netherlands)上，使用长-细-焦点Cu Kα-辐射，1.5418的X-射线波长，在45kV和40mA收集XRPD图。使用程序控制的发散狭缝和程序控制的防散射狭缝，得到10mm的辐射长度。在入射和衍射光束路径上使用0.02弧度Soller狭缝。在入射光束路径上使用20mm固定屏幕并在使用255个活动通道的PIXCEL检测器前面放置镍过滤器。薄的扁平样品在由硅制成的扁平零背景板上使用刮铲制备。将板安装在样品保持器中并在测量期间在水平位置上旋转。在2°2θ和50°2θ之间以连续扫描模式收集衍射图。在2和50°2θ之间扫描的总时间约为26分钟。收集六次扫描并通过添加单独的扫描计算合并的扫描。
DSC：差示扫描量热分析在TA INSTRUMENTS差示扫描热计Q1000上进行。使用铟作为参照物质校正仪器。将样品置于具有非压接盖构造的标准铝DSC盘中，并记录重量。将样品池在25℃平衡并在氮气吹扫下以10℃/min的速率加热。
TGA：热重分析在TA INSTRUMENTS2950热重分析仪上实施。校正标准物为镍和阿卢梅尔镍合金(ALUMEL)。将每个样品置于铝盘中并插入炉中。将样品在25℃开始并在氮气流下以10℃/min的加热速率加热。
6.1小规模实验
下列小规模实验的结果例示制备固体形式的mPEG7-O-纳络醇的困难。在下面解释的小规模实验中，制备mPEG7-O-纳络醇和溶剂的混合物并评价在各种条件下的固体形成。测试了许多酸的潜在抗衡离子，以评价是否它们可与mPEG7-O-纳络醇形成固体盐。在小规模实验中测试了超过400个不同的酸/溶剂组合。表1总结了在小规模实验中测试的酸抗衡离子。在表1中，带有上标的酸抗衡离子也在放大盐实验中测试。如下面部分放大实验中所解释，当从小规模实验放大至较大规模实验时，仅可分离磷酸盐和草酸盐的固体形式。
表1：在小规模盐实验中使用的酸
#1手动实验。使用MICROSCREENTM技术(SSCI，Aptuit的部门，WestLafayette，IN，USA)，通过以下方法制备混合物：在微板的孔中，将酸抗衡离子添加至五种溶剂(丙酮、DCM、EtOAc、MeOH或者THF)中的一种中的少量的mPEG7-O-纳络醇中。混合物的mPEG7-O-纳络醇与酸的摩尔比为1:1。在溶剂的至少一种中评价十三种酸抗衡离子(例如，焦谷氨酸在MeOH中测试；苯甲酸在五种溶剂中的每种中测试)，其中大部分抗衡离子在至少三种不同溶剂中测试。在添加抗衡离子后在每孔中观察到澄清溶液，从而表明没有立刻产生固体沉淀。对含有相同溶剂/抗衡离子组合的两个孔中的一个实施快速蒸发条件，对另一个孔实施慢速蒸发条件。在每孔中，在蒸发后，仅观察到油状物。在下述的#2手动实验中测试不同的酸抗衡离子组。
#2手动实验。一个13种酸抗衡离子的组在手动微板法中使用SSCI的MICROSCREENTM技术评价，其中孔含有在以下五种溶剂中的一种中的mPEG7-O-纳络醇：丙酮、EtOAc、MeOH、THF和乙醚。含有mPEG7-O-纳络醇和溶剂的微板的某些孔不添加任何酸抗衡离子。在添加了酸的孔中，与丙酮、MeOH和THF组合测试每种酸。也将一些酸添加至含有EtOAc或者乙醚(ether)的孔中。除了一个孔之外，在孔中观察到澄清溶液。例外是当将马来酸添加至含有乙醚和mPEG7-O-纳络醇的孔时产生的浑浊混合物。然而，在将孔的内容物蒸发后，仅观察到油状物。然后，将溶剂添加至每个孔并超声处理混合物。将混合物超声处理两秒并休息50秒。总共完成20个超声处理循环。超声处理不导致固体形成。将混合物在快速蒸发条件下蒸发，再次，仅观察到油状物。接下来，将微板内容物在真空下暴露于45℃约20小时。在每孔中观察到油状物，然而，在95个孔中的约70个孔中，似乎还有小粒子悬浮在油中。通过XRPD分析整个板。未观察到晶体反射。
自动实验。将mPEG7-O-纳络醇溶解在甲醇中，生成0.1M溶液。将选择的酸溶解在甲醇中，提供0.1M溶液。使用在自动化平台(SymyxTechnologies，Inc.，Santa Clara，CA，USA)中制备的四个96-孔微板，将指定量的mPEG7-O-纳络醇和化学计量量的酸抗衡离子分配至每个密封微板的约70个孔中。将相同的34种酸的组添加至在四个微板的每个上面的孔。然后使用离心真空蒸发器，在室温约30分钟，从微板除去甲醇。在光学显微镜下针对固体的存在检查微板。然后将选择的溶剂或者溶剂混合物自动分配至微板的适当的孔中。
在微板1-3上，每种酸与至少一种溶剂组合，大部分针对选自THF、2-丙醇、1,4-二噁烷、丙腈、乙醇、1-丁醇和甲醇的3或者4种溶剂以进行测试。将微板1-3密封并在烘箱中于40℃加热约30分钟。然后将微板在环境条件在定轨摇床上搅动约1小时。通过将微板置于通风橱中，并使溶剂在环境条件下蒸发，将微板1的内容物快速蒸发。通过将背面有胶粘剂的铝箔覆盖物(每孔一个针孔)施用至微板顶部，将微板置于通风橱中，并使溶剂在环境条件下蒸发，将微板2的内容物缓慢蒸发。对微板3的内容物实施超声处理，然后使溶剂在对微板2所述的缓慢蒸发条件下蒸发。
在微板4上，将酸与30μl溶剂(其在一个孔中为异丙醚，以及在另一个孔中为乙腈)组合以进行测试。对微板4上的内容物实施超声处理，然后如上所述实施缓慢蒸发。
在光学显微镜下针对固体的存在检查微板1-4的孔。微板1-4上的大部分孔似乎不含任何可行的候选固体盐形式。也对未添加酸抗衡离子的含有mPEG7-O-纳络醇游离碱和溶剂的孔实施了这种观察。然而，在添加了磷酸、草酸或者双羟萘酸的几个孔中，似乎存在固体。
用1-丙醇、乙酸乙酯或者THF/水(9:1)进行的实验。在小瓶中，将mPEG7-O-纳络醇游离碱(100mg)的油状物溶解在1ml1-丙醇、乙酸乙酯或者THF/水(9:1)中。将抗衡离子添加至所述小瓶，将其通过磁性搅拌子在室温搅拌至少一周。随时观察小瓶并且如果出现沉淀，将小瓶取样并通过XRPD分析。浆液试验在表2-4中提供的三个系列中进行。在这些表中，“未观察到反应”表示任何未溶解的起始物质、无定形物质或者澄清溶液；“澄清溶液”表示未观察到固体以及“凝胶(无定形)”表示尽管在产生的浆液中观察到固体，但是固体为无定形的，通过XRPD测定。
表2：使用1:1的酸:碱比率的结果
| 酸 | 1-丙醇 | 乙酸乙酯 | THF/水(9:1) |
| L-酒石酸 | 未观察到反应 | 未观察到反应 | 澄清溶液 |
| D-酒石酸 | 凝胶(无定形) | 未观察到反应 | 澄清溶液 |
| 富马酸 | 未观察到反应 | 抗衡离子 | 澄清溶液 |
| 马来酸 | 未观察到反应 | 凝胶(无定形) | 澄清溶液 |
| 琥珀酸 | 未观察到反应 | 抗衡离子 | 澄清溶液 |
| DL-苹果酸 | 未观察到反应 | 抗衡离子 | 澄清溶液 |
| 乳清酸 | 抗衡离子 | 抗衡离子 | 抗衡离子 |
| 双羟萘酸 | 未观察到反应 | 粘性物质 | 澄清溶液 |
| 丙二酸 | 未观察到反应 | 未观察到反应 | 澄清溶液 |
| L-苹果酸 | 未观察到反应 | 未观察到反应 | 澄清溶液 |
| D-苹果酸 | 未观察到反应 | 未观察到反应 | 澄清溶液 |
| 己二酸 | 未观察到反应 | 粘性物质 | 澄清溶液 |
| 柠檬酸 | 未观察到反应 | 未观察到反应 | 澄清溶液 |
抗衡离子–固体形式为抗衡离子本身。
表3：使用2:1的酸:碱比率的结果
| 酸 | 乙酸乙酯 |
| L-酒石酸 | 粘性物质 |
| D-酒石酸 | 粘性物质 |
| 富马酸 | 粘性物质 |
| 马来酸 | 澄清溶液+单一粒子 |
| DL-苹果酸 | 沉淀物 |
| 乳清酸 | 粘性物质 |
| 双羟萘酸 | 抗衡离子 |
| 丙二酸 | 澄清溶液 |
| D-苹果酸 | 粘性物质 |
| 己二酸 | 沉淀物 |
| 柠檬酸 | 粘性物质 |
表4
| 酸 | 酸:碱 | 乙酸乙酯 |
| 磷酸 | 1:1 | 凝胶(无定形) |
| 磷酸 | 2:1 | 凝胶(无定形)(1:1盐) |
| 硫酸 | 1:1 | 粘性物质 |
| 硫酸 | 2:1 | 粘性物质 |
| 乙酸 | 1:1 | 澄清溶液 |
| 甲酸(>90%) | 1:1 | 澄清溶液 |
| 甲磺酸 | 1:1 | 澄清溶液 |
| 苯磺酸 | 1:1 | 澄清溶液+单一粒子 |
| 氢溴酸(48%)水溶液 | 1:1 | 无定形沉淀物 |
| 氢氯酸水溶液 | 1:1 | 澄清溶液 |
| 1,2-乙二磺酸 | 1:1 | 无定形凝胶(不如硫酸盐粘) |
| 1,2-乙二磺酸 | 2:1 | 无定形凝胶(不如硫酸盐粘) |
| 硬脂酸 | 1:1 | 抗衡离子 |
如表2-4中所示，在大部分小瓶中，酸本身结晶或者无结晶。在一些小瓶中，形成凝胶。在这些情况中的两种(D-酒石酸和1,2-乙二磺酸)中，基于显微镜的观察，结晶物质可能已经形成，但是当从放大试验分离时变成液体。
在一周后，使不含沉淀物的小瓶缓慢蒸发。未观察到结晶相，不同于对磷酸观察到的情况。
用mPEG7-O-纳络醇游离碱的实验。将mPEG7-O-纳络醇以100mg/ml和500mg/ml的浓度溶解在溶剂乙酸乙酯、1-丙醇和THF/水(9:1)中的每种中。在20℃3周，未观察到结晶。然后将样品用超声、蒸发、反溶剂添加处理并置于冰箱中，无结果。通过使溶剂蒸发，还在庚烷、甲苯和己烷中测试了游离碱，结果未观察到结晶。
小规模实验的结果表明，到目前为止，测试的不同溶剂、潜在酸抗衡离子和条件的组合中的大部分不产生mPEG7-O-纳络醇固体形式。至少在某些组合中，几种酸暗示固体盐形式是可能的。在放大实验中测试这些酸，以评价它们形成固体mPEG7-O-纳络醇盐形式的可能性。
6.2放大实验
选择数种酸(包括己二酸、癸酸、富马酸、马来酸、丙二酸、甲磺酸、草酸、双羟萘酸、磷酸和甲苯磺酸)进行放大尝试，每种酸产生约30mgmPEG7-O-纳络醇盐。在这些实验中使用的溶剂包括THF、正己烷、环己烷、EtOAc、乙醚、DCM、IPE、乙腈、MeOH、PrCN、丁醇、丙酮及其混合物。在多数情况中，mPEG7-O-纳络醇和酸在溶剂中的混合物产生澄清溶液。一些例外为，例如，混合物包含L-苹果酸或者丙二酸和EtOAc、甲苯磺酸和己烷，以及一些溶剂中的草酸的情况。对混合物实施各种条件，以帮助产生沉淀物，其在以下段落中简要描述。
碰撞冷却－将饱和溶液通过0.2μm尼龙滤器过滤至小瓶中。然后将小瓶在环境温度留置或者置于冰箱中。
快速蒸发－将溶液在等分部分添加(aliquot additions)之间超声处理以帮助溶解。一旦混合物溶解(通过目视检查判断)，将溶液通过0.2μm尼龙滤器过滤。使过滤的溶液在环境温度在未加盖小瓶中蒸发。
缓慢冷却－将饱和溶液通过0.2μm尼龙滤器过滤至小瓶中。在小瓶中不存在固体，或者如果判断固体量对于XRPD分析而言太少的情况下，将小瓶置于冰箱中。在冷藏后，在未观察到固体的小瓶中，将小瓶置于冷冻器中。将在操作中形成的任何固体通过过滤分离并干燥，然后分析。
尽管小规模实验的结果暗示，马来酸、双羟萘酸、D-酒石酸和1,2-乙二磺酸可形成固体盐形式，但是在放大实验中，使用这些潜在酸抗衡离子仅产生油状物，或者当存在任何沉淀物时，当分离时沉淀物溶解或者熔化。对于这些潜在酸抗衡离子，不可能测量XRPD或者证实盐形成。
放大的盐实验的结果是，在测试的潜在酸抗衡离子中，发现仅磷酸和草酸产生可表征的固体形式。将努力指向测定固体磷酸盐和草酸盐形式的示例性制备(其在下面提供)以及产生的每种固体形式的表征。
6.3mPEG7-O-纳络醇固体形式的制备和表征
以下实施例提供mPEG7-O-纳络醇的磷酸盐和草酸盐形式的示例性制备和表征。
6.3.1固体mPEG
7
-O-纳络醇磷酸盐形式
使用以下操作得到单一固体mPEG7-O-纳络醇磷酸盐形式。
甲苯/庚烷方法。盐在甲苯和庚烷的混合物中通过以下方法形成：在约20℃，添加与游离碱等量的85%w/w(aq.)磷酸。在这种方法中，晶体小并且过滤时间长。溶剂添加的操作和甲苯与庚烷的组成难以平衡。在一些实验中形成油状物。
乙醇/MTBE方法。在许多单独的制备中，将mPEG7-O-纳络醇溶解在乙醇和MTBE中，然后添加溶解在MTBE中的磷酸。使溶液蒸发，其在一些制备中产生一些结晶磷酸盐。在其它制备中形成油状物，其可能是由于添加磷酸溶液太快。通过使用来自这些制备的晶体作为晶种，采用以下步骤制备结晶mPEG7-O-纳络醇磷酸盐：(1)在20℃，将游离碱(1克)溶解在2倍相对体积的乙醇(2ml)中；(2)将8倍相对体积的(8ml)MTBE添加至溶液；(3)通过将1.01当量磷酸(99%w/w)溶解在10倍相对体积的MTBE(10ml)中，制备磷酸溶液；(4)在20℃，历时10分钟将3%磷酸溶液(0.3倍相对体积的)添加至游离碱溶液；(5)添加晶种(1%w/w)并使溶液静置至少30分钟；(6)历时5小时添加剩余酸溶液；(7)将溶液历时2小时冷却至10℃，并在此温度保持至少12小时；(8)然后过滤浆液；(9)将固体物质用10倍相对体积的MTBE洗涤，并在真空下于20℃干燥。收率为约90%。将此方法使用约400克mPEG7-O-纳络醇放大至10L，得到94%的收率。
mPEG7-O-纳络醇磷酸盐的固体状态的表征。其为1:1盐并且仅观察到一种晶体变型。所述盐的结晶度良好，如XRPD(图1)所示。XRPD图数据在表5中提供。
表5：mPEG
7
-O-纳络醇磷酸盐的XRPD值
如通过DSC测定，mPEG7-O-纳络醇磷酸盐的熔化开始为107.3℃，以及熔化热为33.3J/g，不过峰是宽的。来自DVS的等温曲线显示从开始连续(指数的)吸湿。解吸曲线接近于吸附曲线(无滞后)。扫描电镜术揭示，固体由小的聚集针状物构成。
当通过NMR分析时，观察到溶液1H-NMR谱图的化学位移与盐形成一致。具有内标(甲酸钠)的质子NMR显示，磷酸盐为未溶剂化的单磷酸(1:1)盐。mPEG7-O-纳络醇磷酸盐的NMR指定的总结如下。
1H NMR，ppm(多重性，H的数目，以Hz计的偶合常数，如果可能的话)：1.34(m，1H)，1.54-1.67(m，2H)，1.73(dd，1H，4，14)，1.77-1.85(m，1H)，2.48(dt，1H，5，14)，2.89(dt，1H，4，13)，3.08(dd，1H，7，20)，3.22(dd，1H，5，13)，3.35(s，3H)，3.38(d，1H，20)，3.50-3.90(m，31H)，4.01(m，1H)，4.91(d，1H，5)，5.60(d，1H，10)，5.61(d，1H，17)，5.87(m，1H)，6.73(d，1H，8)，6.82(d，1H，8)。
13C NMR，ppm：20.1，23.0，27.2，29.1，45.3，45.8，55.7，58.0，62.4，69.1，69.4，69.51-69.54(多个信号)，69.6，69.8，70.5，70.9，74.1，87.2，118.3，119.6，122.3，125.8，126.2，129.2，137.7，145.3.
6.3.2固体mPEG 7 -O-纳络醇草酸盐形式
以下实施例描述mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式的固体状态的制备和表征。
形式A。在上面部分6.2中总结的放大实验中注意到，草酸和EtOAc的组合产生似乎为吸湿性的白色固体，其在过滤时潮解。固体当在干燥氮气下过滤时成功分离并通过图2中提供的XRPD表征。将此形式称为mPEG7-O-纳络醇草酸盐固体“形式A”。
形式B。在上面部分6.2中总结的放大实验中注意到，草酸与IPE或者与MTBE的组合产生白色固体。当从前面使用的30mg量(参见上述“放大实验”部分)放大至表6中所示的量时，这些观察得到重现。XRPD和下面讨论的其它分析证实，由表6中提供的组合制备的mPEG7-O-纳络醇的固体形式为名为“形式B”的形式，其不同于用草酸和EtOAc的组合产生的形式A。
表6：固体状态mPEG
7
-O-纳络醇草酸盐形式B的产生
| 溶剂 | 大致规模 | 描述 | XRPD结果 |
| IPE | 150mg | 白色固体 | 形式B |
| 1.5g(92%收率) | 白色固体 | 形式B | |
| MTBE | 2.2g(84%收率) | 白色固体 | 形式B |
通过使用少量的来自制备如表6中总结的制备的mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B种晶，遵循这些步骤产生形式B：(1)在20℃，将游离碱(1克)溶解在2倍相对体积的乙醇(2ml)中；(2)将8倍相对体积的(8ml)MTBE添加至溶液；(3)将1.01当量草酸(98%)溶解在10倍相对体积的MTBE(10ml)中；(4)在20℃，将10%草酸溶液历时5-10分钟添加至游离碱溶液(1.0倍相对体积的)；(5)添加1%w/w晶种并等待至少30分钟；(5)开始历时2小时添加剩余酸溶液；(6)在再老化至少2小时后，过滤浆液；(7)用10倍相对体积的MTBE洗涤；和(8)在真空和在20℃干燥。通过使用相同方法放大，以93%的收率产生形式B，形成约400克草酸盐。
在另一实施例中，遵循以下步骤产生形式B：(1)在20℃，将游离碱(400克)溶解在2倍相对体积的乙腈(800ml)和3.0当量(32.3ml)水中；(2)将1.01当量(55.46克)草酸(98%)溶解在11倍相对体积的(4400ml)乙酸乙酯中；(3)在20℃，历时约30分钟，将60%草酸溶液添加至游离碱溶液；(4)添加1%w/w晶种并等待至少30分钟；(5)在20℃，开始历时2小时添加剩余酸溶液；(6)历时1小时冷却至10℃(7)在再老化至少1小时后，过滤浆液；(8)在10℃，用乙腈(1倍相对体积的400ml)和乙酸乙酯(5.5倍相对体积的2200ml)的混合物洗涤；(9)在20℃，用2.5倍相对体积的(1000ml)乙酸乙酯洗涤；(10)在真空和40℃干燥。
盐的结晶度良好，通过XRPD(图3)示出。形式B的XRPD图数据在表7中提供。
表7：mPEG
7
-O-纳络醇草酸盐形式B的XRPD值
对形式B的进一步DSC分析显示在92.5℃的尖锐吸热峰(ΔH为96.1J/g)，其被热台显微镜证实为熔体。
通过DVS的吸湿显示在70%相对湿度(RH)以下少量吸收。在70%RH以上，存在指示潮解的吸湿。在解吸期间存在滞后。
直到90℃，热重分析显示可忽略的重量损失(～0.3%)。扫描电镜术目视观察表明，分离的物质包含小结晶薄板的聚集物。
当通过NMR分析时观察到，溶液1H-NMR谱图中的化学位移与盐形成一致。具有内标(甲酸钠)的质子NMR表明，形式B为未溶剂化的单草酸(1:1)盐。mPEG7-O-纳络醇草酸盐的NMR指定的总结如下。
1H NMR，ppm(多重性，H的数目，以Hz计的偶合常数，如果可能的话)：1.35(m，1H)，1.55-1.67(m，2H)，1.74(dd，1H，4，14)，1.77-1.85(m，1H)，2.49(dt，1H，5，14)，2.90(dt，1H，4，13)，3.09(dd，1H，7，20)，3.23(dd，1H，5，13)，3.36(s，3H)，3.39(d，1H，20)，3.51-3.90(m，31H)，4.01(m，1H)，4.92(d，1H，5)，5.60(d，1H，10)，5.61(d，1H，17)，5.88(m，1H)，6.73(d，1H，8)，6.83(d，1H，8)。
13C NMR，ppm：20.0，23.0，27.2，29.1，45.3，45.8，55.7，58.0，62.4，69.1，69.4，69.5-69.5(多个信号)，69.6，69.8，70.5，70.9，74.1，87.2，118.3，119.6，122.3，125.8，126.2，129.2，137.7，145.3，165.8.
6.4mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B的稳定性研究
通过使用未密封的瓶子，在不添加抗氧化剂的情况下，以变化的相对湿度(“RH”)，将各个样品在约5℃至约70℃的温度贮存2或者4周，评价在不同贮存条件下mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B的稳定性。在贮存后，目视检查样品，通过XRPD分析它的固态形式，然后通过串联气相色谱/质谱(起始样品)或者液相色谱/质谱(所有其它样品)针对杂质(包括缩水甘油醛)进行化学分析，总结在表8中。在表8中，以百万分率(ppm)计提供缩水甘油醛(mPEG7-O-纳络醇游离碱的氧化降解产物)的浓度。
表8:与mPEG 7 -O-纳络醇游离碱相比，mPEG 7 -O-纳络醇草酸盐形式B 的稳定性
表8中的结果显示，在高相对湿度(75%RH)，所述盐潮解，这与形式B的DVS分析一致(参见上面的亚部分0)，可能是由于吸湿。结合在盐中的杂质未观察到增加。不同于游离碱(其中，当贮存在40℃时，缩水甘油醛浓度从1.6ppm提高至约440ppm)，在所有盐样品中缩水甘油醛低于5ppm。对于任何粉末样品，未观察到随时间推移改变至固态形式。
6.5示例性药物制剂
下面提供用于口服给药的包含固体B mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B的预期药物制剂。
用于口服给药的示例性胶囊制剂。将30mg mPEG7-O-纳络醇草酸盐形式B、50mg乳糖、50mg淀粉、2mg滑石和10mg硬脂酸镁的成分以适量混合，并根据本领域技术人员已知的常规胶囊剂制备填充在明胶胶囊剂中，得到胶囊剂。
对上面说明性实施例中阐述的主旨的修饰和改变预期发生于本领域技术人员。仅在所附权利要求中出现的这种限制应置于任何要求保护的本发明。
将本申请引用的所有公开包括书、专利、专利申请和公布的专利申请的全部内容并入本文作为参考。
Claims (8)
1.mPEG7-O-纳络醇的结晶草酸盐，呈现基本上如图2或图3中所示的X-射线粉末衍射图。
2.制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，其中所述盐包括具有下式的mPEG7-O-纳络醇和草酸的离子物：
所述方法包括：
在2倍相对体积的乙腈中溶解mPEG7-O-纳络醇游离碱；
将3当量水添加至所述溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液中；
历时至少2小时，将在乙酸乙酯中的草酸添加至所述溶解的mPEG7-O-纳络醇中，得到浆液；以及
过滤所述浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其具有基本上如图3中所示的X-射线粉末衍射图。
3.制备纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐的方法，其中所述盐包括具有下式的mPEG7-O-纳络醇和草酸的离子物：
所述方法包括：
在2倍相对体积的乙醇中溶解mPEG7-O-纳络醇游离碱；
将8倍相对体积的甲基叔丁基醚添加至所述溶解的mPEG7-O-纳络醇溶液中；
历时至少2小时，将在甲基叔丁基醚中的草酸添加至所述溶解的mPEG7-O-纳络醇中，得到浆液；以及
过滤所述浆液，得到固体形式的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其具有基本上如图3中所示的X-射线粉末衍射图。
4.根据权利要求2或3的方法制备的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐。
5.纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐，其中所述纳络醇-聚乙二醇缀合物具有下式：
且所述盐呈现基本上如图3中所示的X-射线粉末衍射图。
6.药物组合物，其包含权利要求5的纳络醇-聚乙二醇缀合物草酸盐和药学上可接受的赋形剂。
7.权利要求6的药物组合物，其配制成口服给药于受试者。
8.mPEG7-O-纳络醇的结晶磷酸盐，其呈现基本上如图1中所示的X-射线粉末衍射图。
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| CN107033155B (zh) * | 2016-02-04 | 2019-04-26 | 国药集团国瑞药业有限公司 | 一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法 |
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| WO2019058387A1 (en) * | 2017-09-19 | 2019-03-28 | Msn Laboratories Private Limited, R&D Center | IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF (5Α, 6Α) -17-ALLYL-6- (2,5,8,11,14,17,20-HEPTAOXADOCOSAN-22-YLOXY) -4,5-EPOXYMORPHINANE-3,14-DIOL AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS |
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Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20050136031A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-23 | Bentley Michael D. | Chemically modified small molecules |
| WO2008057579A2 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Dosage forms and co-administration of an opioid agonist and an opioid antagonist |
| WO2009137086A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Nektar Therapeutics | Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2507136A (en) † | 1949-02-19 | 1950-05-09 | New York Quinine And Chemical | Alkaloid purification |
| JPH08504189A (ja) * | 1992-09-21 | 1996-05-07 | キン、ボーイ | 低／非たんでき性オピオイド鎮痛剤の確認及び使用方法 |
| WO1999030727A1 (en) | 1997-12-17 | 1999-06-24 | Enzon, Inc. | Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents |
| US6624142B2 (en) | 1997-12-30 | 2003-09-23 | Enzon, Inc. | Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs |
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| US20050136031A1 (en) * | 2003-12-16 | 2005-06-23 | Bentley Michael D. | Chemically modified small molecules |
| WO2008057579A2 (en) * | 2006-11-07 | 2008-05-15 | Nektar Therapeutics Al, Corporation | Dosage forms and co-administration of an opioid agonist and an opioid antagonist |
| WO2009137086A1 (en) * | 2008-05-07 | 2009-11-12 | Nektar Therapeutics | Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists |
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