ES2562643T3 - Conjugado de naloxol-PEG cristalino - Google Patents

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ES2562643T3 ES11829686.2T ES11829686T ES2562643T3 ES 2562643 T3 ES2562643 T3 ES 2562643T3 ES 11829686 T ES11829686 T ES 11829686T ES 2562643 T3 ES2562643 T3 ES 2562643T3
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Abstract

Una sal cristalina de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.

Description

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y se colocó un filtro de níquel frente al detector PIXCEL utilizando 255 canales activos. Se prepararon muestras planas y delgadas sobre placas planas de sílice de ruido de fondo cero utilizando una espátula. Las placas se colocaron en portamuestras y se hicieron rotar en posición horizontal durante la medición. Los patrones de difracción se registraron entre 2°2θ y 50°2θ en un modo de barrido continuo. El tiempo total para un barrido entre 2 y 50°2θ fue de aproximadamente 26 minutos. Se registraron seis barridos y se calculó un barrido combinado sumando los diferentes barridos.
CDB. Los análisis de calorimetría diferencial de barrido se llevaron a cabo en un calorímetro diferencial de barrido Q1000 de TA INSTRUMENTS. El instrumento se calibró utilizando indio como material de referencia. La muestra se colocó en una cápsula de CDB de aluminio estándar con una configuración de tapa sin cierre a presión y se registró el peso. La celda de la muestra se equilibró a 25 ˚C y se calentó con una purga de nitrógeno con una tasa de 10 ˚C/min.
ATG. Los análisis termogravimétricos se llevaron a cabo con un analizador termogravimétrico 2950 de TA INSTRUMENTS. Los patrones de calibración fueron níquel y ALUMEL. Cada muestra se colocó en una cápsula de aluminio y se insertó en el horno. Las muestras se iniciaron a 25 ˚C y se calentaron con una corriente de nitrógeno con una tasa de calentamiento de 10 ˚C/min.
6.1 Experimentos a pequeña escala
Los resultados de los siguientes experimentos a pequeña escala ilustran las dificultades de la preparación de mPEG7-Onaloxol en forma sólida. En los experimentos a pequeña escala que se explican a continuación, las mezclas de mPEG7O-naloxol y disolvente se prepararon y evaluaron para determinar la formación del sólido en varias condiciones. Se evaluaron posibles contraiones de una serie de ácidos para evaluar si formarían una sal sólida con mPEG7-O-naloxol. Se evaluaron más de 400 combinaciones diferentes de ácido/disolvente en experimentos a pequeña escala. La Tabla 1 resume los contraiones de ácidos evaluados en los experimentos a pequeña escala. En la Tabla 1, los contraiones de ácidos marcados con un superíndice también se evaluaron en experimentos de escalado de la sal. Según se explica en la Sección 6.2 posteriormente, cuando los experimentos a pequeña escala se escalaron a experimentos de mayor escala, solo fue posible aislar las formas sólidas de las sales de tipo fosfato y oxalato.
Tabla 1: Ácidos utilizados en los experimentos a pequeña escala de la sal
Acético
Gentísico Malónico1 Pamoico1
Adípico1
Glutárico Metanosulfónico1 Fosfórico1
Bencenosulfónico
Glicólico 1,5-Naftalenodisulfónico Piroglutámico
Benzoico
Hexanoico 2-Naftalenosulfónico Succínico
Camfórico Hipúrico 1-Hidroxi-2-naptoico Esteárico Cítrico Bromhídrico 3-Hidroxi-2-naptoico Sulfúrico Decanoico1 Clorhídrico Nicotínico D-Tartárico1 Etanosulfónico1 α-Cetoglutárico Octanoico L-Tartárico 1,2-Etanodisulfónico Maleico1 Orótico Toluenosulfónico1 Fórmico D-Málico Oxálico1 Trifluoroacético Fumárico1 L-Málico1 Pálmico 1 Evaluado también en experimentos de escalado de la sal.
Experimento manual #1. Utilizando tecnología MICROSCREEN™ (SSCI, una división de Aptuit, West Lafayette, IN, EE. UU.), las mezclas se prepararon añadiendo un contraión de ácido a una pequeña cantidad de mPEG7-O-naloxol en de uno a cinco disolventes (acetona, DCM, EtOAc, MeOH o THF) en pocillos de una microplaca. Las mezclas tenían una relación molar de mPEG7-O-naloxol respecto al ácido de 1:1. Se evaluaron trece contraiones de ácidos en al menos uno de los disolventes (p. ej., el ácido piroglutámico se evaluó en MeOH, el ácido benzoico se evaluó en cada uno de los cinco disolventes), donde la mayoría de los contraiones se evaluaron en al menos tres disolventes diferentes. Se observaron soluciones transparentes en cada pocillo después de añadir el contraión, lo cual indica que no se produjo una precipitación inmediata de sólido. Uno de los dos pocillos que contenía la misma combinación de disolvente/contraión se sometió a condiciones de evaporación rápida y el otro pocillo a condiciones de evaporación lenta. En cada pocillo, después de llevar a cabo la evaporación, solo se observaron aceites. Se evaluó un conjunto diferente de contraiones de ácidos en el experimento manual #2 que se describe a continuación.
Experimento manual #2. Se evaluó un conjunto de 13 contraiones de ácidos en un método de microplaca manual utilizando la tecnología MICROSCREEN™ de SSCI, donde los pocillos contenían mPEG7-O-naloxol en uno de los cinco
13
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6.3 Preparación y caracterización de formas sólidas de mPEG7-O-naloxol
Los siguientes ejemplos proporcionan preparaciones ilustrativas y una caracterización de formas salinas de tipo fosfato y oxalato de mPEG7-O-naloxol.
6.3.1 Forma salina sólida de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol
5 Se obtuvo una única forma salina sólida de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol utilizando los siguientes procedimientos.
Método de tolueno/heptano. La sal se formó en una mezcla de tolueno y heptano añadiendo ácido fosfórico al 85% p/p (ac.) en una cantidad equivalente a la de la base libre a aproximadamente 20˚C. En este método, los cristales fueron pequeños y el tiempo de filtración fue largo. El procedimiento de adición del disolvente y la composición de tolueno frente a heptano fue difícil de controlar. En algunos experimentos se formó un aceite.
10 Método de etanol/MTBE. En una serie de preparaciones diferentes, se disolvió mPEG7-O-naloxol en etanol y MTBE, y a continuación se le añadió ácido fosfórico disuelto en MTBE. Se dejó que las soluciones se evaporasen, lo cual, en algunas de las preparaciones, proporcionó cierta cantidad de sal cristalina de tipo fosfato. En otras preparaciones se formó un aceite, que puede deberse al hecho de añadir la solución de ácido fosfórico demasiado rápido. Utilizando los cristales de estas preparaciones como núcleos de cristalización, se llevaron a cabo los siguientes pasos para preparar la
15 sal cristalina de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol: (1) se disolvió la base libre (1 gramo) en 2 volúmenes relativos de etanol (2 ml) a 20 °C; (2) se añadieron 8 vol. rel. (8 ml) de MTBE a la solución; (3) se preparó una solución de ácido fosfórico disolviendo 1.01 eq. de ácido fosfórico (al 99% p/p) en 10 vol. rel. de MTBE (10 ml); (4) se añadió un 3% de la solución de ácido fosfórico (0.3 vol. rel.) a la solución de base libre durante 10 minutos a 20 °C; (5) se añadieron los núcleos de cristalización (1% p/p) y se dejó reposar la solución durante al menos 30 minutos; (6) la solución de ácido
20 remanente se añadió durante 5 horas; (7) la solución se enfrió hasta 10 °C durante 2 horas y se mantuvo a esta temperatura durante al menos 12 horas; (8) a continuación se filtró la suspensión; (9) el material sólido se lavó con 10 vol. rel. de MTBE y se secó al vacío a 20 °C. El rendimiento fue de aproximadamente un 90%. Este método se escaló hasta 10 L utilizando aproximadamente 400 gramos de mPEG7-O-naloxol y se obtuvo un rendimiento de un 94%.
Caracterización en estado sólido del fosfato de mPEG7-O-naloxol. Es una sal 1:1 y solo se ha observado una
25 modificación cristalina. La cristalinidad de la sal es buena, según se muestra por DRXP (Figura 1). Los datos del patrón de DRXP se proporcionan en la Tabla 5.
Tabla 5: Valores de DRXP de la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol
Ángulo 2θ,˚
Valor d, Å Intensidad relativa, %
4.20
21.0 40 f
7.29
12.1 25 f
8.42
10.5 10 m
9.03
9.8 5 d
10.83
8.2 15 m
11.13
7.9 40 f
11.63
7.6 25 m
13.71
6.5 65 f
14.58
6.1 45 m
14.96
5.9 30 m
16.59
5.3 100 f
17.18
5.2 30 m
17.62
5.0 35 m
18.37
4.83 70 f
19.55
4.54 30 d
20.94
4.24 75 f
17
21.73
4.09 35 d
22.14
4.02 35 d
22.34
3.98 35 d
23.38
3.81 70 f
23.75
3.75 60 f
24.47
3.64 30 d
24.87
3.58 30 d
25.20
3.53 25 d
26.64
3.35 45 m
28.61
3.12 45 m
Según se determinó por CDB, el inicio de la fusión de la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol tiene lugar a 107.3 °C y el calor de fusión es de 33.3 J/g, aunque el pico es ancho. La curva isoterma de la SDV muestra una captación de humedad continua (exponencial) desde el inicio. La curva de desorción es parecida a la curva de adsorción (no hay
5 histéresis). La microscopía electrónica de barrido indicó que el sólido está compuesto por agujas pequeñas agregadas.
Cuando se analizó por RMN, se observó que los desplazamientos químicos en los espectros de 1H-RMN en solución eran coherentes con la formación de la sal. La RMN de protón con un patrón interno (formiato de sodio) indicó que la sal de tipo fosfato es una sal de tipo monofosfato (1:1) no solvatada. A continuación se resumen las asignaciones de RMN para la sal de tipo fosfato de mPEG7-O-naloxol.
10 1H RMN, ppm (multiplicidad, número de H, constantes de acoplamiento en Hz cuando proceda): 1.34 (m, 1H), 1.54-1.67 (m, 2H), 1.73 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.48 (dt, 1H, 5, 14), 2.89 (dt, 1H, 4, 13), 3.08 (dd, 1H, 7, 20), 3.22 (dd, 1H, 5, 13), 3.35 (s, 3H), 3.38 (d, 1H, 20), 3.50-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.91 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.87 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.82 (d, 1H, 8).
13C RMN, ppm: 20.1, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8, 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.51-69.54 (múltiples señales), 69.6, 15 69.8, 70.5, 70.9, 74.1, 87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3.
6.3.2 Formas salinas sólidas de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol
Los siguientes ejemplos describen la preparación y caracterización de formas salinas de tipo oxalato de mPEG7-Onaloxol en estado sólido.
Forma A. En los experimentos de escalado, resumidos en la Sección 6.2 previamente, se observó que una combinación
20 de ácido oxálico y EtOAc proporcionó un sólido blanco que parecía ser higroscópico, el cual se volvió líquido al filtrarlo por absorción de humedad. El sólido se aisló con éxito cuando se filtró en atmósfera de nitrógeno anhidro y se caracterizó por DRXP según se presenta en la Figura 2. Esta forma se denominó "Forma A" sólida de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.
Forma B. En los experimentos de escalado, resumidos en la Sección 6.2 previamente, se observó que las
25 combinaciones de ácido oxálico con IPE o con MTBE producían un sólido blanco. Estas observaciones se reprodujeron cuando las cantidades de 30 mg previamente utilizadas (remítase a la Sección 6.2 previamente) se escalaron hasta las cantidades indicadas en la Tabla 6. La DRXP y otros análisis, que se discuten a continuación, confirmaron que la forma sólida de mPEG7-O-naloxol obtenida a partir de las combinaciones que se proporcionan en la Tabla 6 era una forma, denominada "Forma B", diferente de la Forma A producida con la combinación de ácido oxálico y EtOAc.
30 Tabla 6: Producción de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol en estado sólido
Disolvente
Escala aproximada Descripción Resultado de DRXP
IPE
150 mg Sólido blanco Forma B
1.5 g (92% de rendimiento)
Sólido blanco Forma B
18
imagen15
17.34
5.1 20 m
18.06
4.91 5 d
18.25
4.86 5 d
18.56
4.78 5 d
18.86
4.71 5 d
19.81
4.48 10 d
19.98
4.44 25 m
20.21
4.39 100 f
21.33
4.17 10 d
21.75
4.09 10 d
22.50
3.95 35 m
Ángulo 2θ,˚
Valor d, Å Intensidad relativa, %
22.72
3.91 10 d
22.93
3.88 40 m
24.14
3.69 5 d
24.53
3.63 50 m
25.99
3.43 30 m
27.07
3.29 5 d
28.40
3.14 15 d
29.64
3.01 5 d
Otros análisis de la Forma B por CDB mostraron un pico endotérmico agudo a 92.5 ˚C (∆H es 96.1 J/g), que se confirmó que correspondía al producto fundido por microscopía en caliente.
La captación de humedad por SDV mostró una pequeña captación por debajo de un 70% de humedad relativa (HR). Por 5 encima de un 70% de HR, hay captación de humedad que indica delicuescencia. Se produjo histéresis durante la desorción.
El análisis termogravimétrico presentó una pérdida de peso despreciable (~0.3%) hasta 90 ˚C. La visualización por microscopía electrónica de barrido indicó que el material aislado está compuesto por agregados de pequeñas placas cristalinas delgadas.
10 Cuando se analizó por RMN, se observó que los desplazamientos químicos en los espectros de 1H-RMN en solución eran coherentes con la formación de la sal. La RMN de protón con un patrón interno (formiato de sodio) indicó que la Forma B es una sal de tipo monooxalato (1:1) no solvatada. A continuación se resumen las asignaciones de RMN para la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol.
1H RMN, ppm (multiplicidad, número de H, constantes de acoplamiento en Hz cuando proceda): 1.35 (m, 1H), 1.55-1.67
15 (m, 2H), 1.74 (dd, 1H, 4, 14), 1.77-1.85 (m, 1H), 2.49 (dt, 1H, 5, 14), 2.90 (dt, 1H, 4, 13), 3.09 (dd, 1H, 7, 20), 3.23 (dd, 1H, 5, 13), 3.36 (s, 3H), 3.39 (d, 1H, 20), 3.51-3.90 (m, 31 H), 4.01 (m, 1H), 4.92 (d, 1H, 5), 5.60 (d, 1H, 10), 5.61 (d, 1H, 17), 5.88 (m, 1H), 6.73 (d, 1H, 8), 6.83 (d, 1H, 8).
13C RMN, ppm: 20.0, 23.0, 27.2, 29.1, 45.3, 45.8, 55.7, 58.0, 62.4, 69.1, 69.4, 69.5-69.5 (múltiples señales), 69.6, 69.8, 70.5, 70.9, 74.1, 87.2, 118.3, 119.6, 122.3, 125.8, 126.2, 129.2, 137.7, 145.3, 165.8.
20 6.4 Estudios de estabilidad para la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol
Se evaluó la estabilidad de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol en diferentes condiciones de almacenamiento, almacenando muestras individuales a una temperatura comprendida entre aproximadamente 5 ˚C y
20
aproximadamente 70 ˚C, con diferente humedad relativa ("HR"), durante 2 o 4 semanas, utilizando botellas no selladas sin antioxidantes añadidos. Después del almacenamiento, las muestras se inspeccionaron visualmente, su forma en estado sólido se analizó por DRXP y a continuación se analizó químicamente por cromatografía de gases/espectrometría de masas tándem (muestras de partida) o cromatografía líquida/espectrometría de masas tándem
5 (todas las demás muestras) para determinar las impurezas, incluido el glicidaldehído, según se resume en la Tabla 8. En la Tabla 8, las concentraciones de glicidaldehído, un producto de degradación oxidativa de la base libre de mPEG7O-naloxol, se proporcionan en partes por millón (ppm).
Tabla 8:
Estabilidad de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol en comparación con la base libre de 10 mPEG7-O-naloxol
Condición, periodo de tiempo
Aspecto Impurezas orgánicas (% de área) DRXP Glicidaldehído (ppm)
Sal de tipo oxalato
Sal, 0 semanas
Polvo blanco 1.74 Forma B < 0.2
25 °C, 60% de HR, 2 semanas
Polvo blanco 1.63 Forma B < 5
25 °C, 60% de HR, 4 semanas
Polvo blanco 1.62 Forma B < 5
40 °C, 75% de HR, 2 semanas
Líquido amarillo pálido 1.60 (líquido) < 5
40 °C, 75% de HR, 4 semanas
Líquido amarillo pálido 1.67 (líquido) < 5
5 °C, 4 semanas
Polvo blanco 1.63 Forma B < 5
40 °C, 2 semanas
Polvo blanco 1.57 Forma B < 5
40 °C, 4 semanas
Polvo blanco 1.67 Forma B < 5
70 °C, 2 semanas
Polvo amarillo pálido 1.64 Forma B < 5
70 °C, 4 semanas
Polvo amarillo pálido 1.95 Forma B < 5
Base libre
Base libre, 0 semanas
Líquido de amarillo a marrón 2.4 (aceite) 1.6
40 °C, 4 semanas
Líquido amarillo oscuro 3.74 (aceite) 440
Los resultados de la Tabla 8 indican que, con una humedad relativa elevada (un 75% de HR), la sal licua, lo cual, de forma coherente con el análisis de SDV de la Forma B (remítase a la subsección 6.3.2 previamente), probablemente es debido a la captación de humedad. No se observó que las impurezas asociadas a la sal aumentaran. A diferencia de la
15 base libre, en la cual la concentración de glicidaldehído aumentó de 1.6 ppm a aproximadamente 440 ppm cuando se almacenó a 40 ˚C, el glicidaldehído se mantuvo por debajo de 5 ppm en todas las muestras de la sal. No se observó ningún cambió de la forma en estado sólido con el tiempo para ninguna de las muestras en polvo.
6.5 Formulaciones farmacéuticas ilustrativas
A continuación se proporcionan formulaciones farmacéuticas teóricas que comprenden la Forma B sólida de la sal de 20 tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol para administración oral.
Formulación ilustrativa de cápsulas para administración oral. Se mezclan los siguientes ingredientes: 30 mg de la Forma B de la sal de tipo oxalato de mPEG7-O-naloxol, 50 mg de lactosa, 50 mg de almidón, 2 mg de talco y 10 mg de estearato de magnesio, en la cantidad adecuada, y se introducen en una cápsula de gelatina de acuerdo con la preparación convencional de cápsulas conocida por los expertos en la técnica para obtener una cápsula.
21
imagen16

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL2621496T5 (pl) 2010-09-30 2019-05-31 Astrazeneca Ab Krystaliczny koniugat naloksol-peg
JP6384964B2 (ja) * 2012-10-30 2018-09-05 ネクター セラピューティクス オピオイド作動薬としてのα−６−ＭＰＥＧ６−Ｏ−ヒドロキシコドンの固体塩およびその使用
KR20200045010A (ko) * 2015-03-10 2020-04-29 로드스 테크놀로지즈 부프레노르핀의 아세테이트 염 및 부프레노르핀의 제조 방법
CN107033154B (zh) 2016-02-02 2020-02-04 上海瀚迈生物医药科技有限公司 阿片受体拮抗剂缀合物及其应用
CN107033155B (zh) * 2016-02-04 2019-04-26 国药集团国瑞药业有限公司 一种吗啡酮类化合物的立体选择性还原方法
EP3228307A1 (en) 2016-04-05 2017-10-11 Sandoz Ag Solid dispersion comprising opioid antagonists
CN107303392A (zh) * 2016-04-19 2017-10-31 石家庄蒎格医药科技有限公司 一种聚乙二醇-纳洛酮组合物及应用
US11077103B2 (en) * 2016-11-23 2021-08-03 Aurobindo Pharma Ltd. Naloxegol oxalate and solid dispersion thereof
US11373198B2 (en) * 2016-12-02 2022-06-28 Honda Motor Co., Ltd. Evaluation device, evaluation method, and evaluation program
WO2019058387A1 (en) * 2017-09-19 2019-03-28 Msn Laboratories Private Limited, R&D Center IMPROVED PROCESS FOR THE PREPARATION OF (5Α, 6Α) -17-ALLYL-6- (2,5,8,11,14,17,20-HEPTAOXADOCOSAN-22-YLOXY) -4,5-EPOXYMORPHINANE-3,14-DIOL AND ITS PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALTS
CN114137133B (zh) * 2021-12-03 2023-06-09 北京尚修堂医药科技有限公司 一种纳洛醇-peg衍生物有关物质的检测方法

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2507136A (en) † 1949-02-19 1950-05-09 New York Quinine And Chemical Alkaloid purification
CA2145207A1 (en) * 1992-09-21 1994-03-22 Bo-Yi Qin Methods for identifying and using low/non-addictive opioid analgesics
WO1999030727A1 (en) 1997-12-17 1999-06-24 Enzon, Inc. Polymeric prodrugs of amino- and hydroxyl-containing bioactive agents
US6624142B2 (en) 1997-12-30 2003-09-23 Enzon, Inc. Trimethyl lock based tetrapartate prodrugs
EP0995757A3 (en) 1998-08-26 2002-05-22 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Bivalent inhibitors of the proteasome
US6380405B1 (en) 1999-09-13 2002-04-30 Nobex Corporation Taxane prodrugs
CA2394980C (en) 1999-12-22 2008-05-13 Shearwater Corporation Sterically hindered derivatives of water soluble polymers
US6413507B1 (en) 1999-12-23 2002-07-02 Shearwater Corporation Hydrolytically degradable carbamate derivatives of poly (ethylene glycol)
AU2001257577A1 (en) 2000-02-28 2001-09-03 Shearwater Corporation Water-soluble polymer conjugates of artelinic acid
US7829074B2 (en) 2001-10-18 2010-11-09 Nektar Therapeutics Hydroxypatite-targeting poly(ethylene glycol) and related polymers
EP1355671A2 (en) 2000-11-30 2003-10-29 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of triazine derivatives
ATE337313T1 (de) 2000-12-22 2006-09-15 Smithkline Beecham Plc 5-4'-2'-(n-methyl-n-(2-pyridyl)amino) ethoxy)benzyl)thiazolidin-2,4-dion mesylatsalz
CA2437989A1 (en) 2001-02-20 2002-08-29 Enzon, Inc. Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828305B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of growth hormone drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6756354B2 (en) 2001-09-05 2004-06-29 Deanna Jean Nelson Therapeutic compositions containing oligo (ethylene glycol)-terminated 1,2-dithiolanes and their conjugates
MXPA04003597A (es) 2001-10-18 2004-07-30 Nektar Therapeutics Al Corp Conjugados polimericos de antagonistas opiaceos.
WO2003037384A2 (en) 2001-10-29 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Polymer conjugates of protein kinase c inhibitors
WO2003037385A1 (en) 2001-10-30 2003-05-08 Nektar Therapeutics Al, Corporation Water-soluble polymer conjugates of retinoic acid
DK2425824T5 (en) * 2002-04-05 2018-02-12 Mundipharma As Pharmaceutical preparation containing oxycodone and naloxone
GB0317815D0 (en) 2003-07-30 2003-09-03 Amersham Health As Imaging agents
US7405198B2 (en) 2003-11-24 2008-07-29 Neose Technologies, Inc. Glycopegylated erythropoietin
US20060182692A1 (en) 2003-12-16 2006-08-17 Fishburn C S Chemically modified small molecules
PL1694363T3 (pl) * 2003-12-16 2014-07-31 Nektar Therapeutics Monodyspersyjne kompozycje PEGylowanego naloksolu
US8320574B2 (en) * 2006-04-20 2012-11-27 Hewlett-Packard Development Company, L.P. Methods and systems for reducing acoustic echoes in communication systems
AU2007240680B2 (en) 2006-04-21 2013-05-02 Nektar Therapeutics Stereoselective reduction of a morphinone
MX2009004965A (es) * 2006-11-07 2009-06-05 Nektar Therapeutics Al Corp Formas de dosificacion y co-administracion de un agonista de opioides y un antagonista de opioides.
US8173666B2 (en) 2007-03-12 2012-05-08 Nektar Therapeutics Oligomer-opioid agonist conjugates
CA2723685C (en) * 2008-05-07 2016-09-27 Nektar Therapeutics Oral administration of peripherally-acting opioid antagonists
MX2012000980A (es) † 2009-07-21 2012-06-12 Nektar Therapeutics Conjugados de agonistas de oligómeros-opioides.
PL2621496T5 (pl) 2010-09-30 2019-05-31 Astrazeneca Ab Krystaliczny koniugat naloksol-peg

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Publication number Publication date
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