BR112012018626B1 - Novo polimorfo de cloridrato do éster do (4-hdroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6- dietilamino metil-2-naftalenil) - Google Patents
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Abstract
NOVO POLIMORFO DE CLORIDRATO DE ÉSTER DE (4-HIDROXICARBAMOIL-FENIL) - ÁCIDO CARBÂMICO (6-DIMETILAMINO METIL-2-NAFTALENIL). Aqui se descreve uma nova forma cristalina do cloridrato de éster de (4- hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6-dimetilamino metil-2-naftalenil). Em particular, descreve-se aqui um polimorfo do cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6-dimetilamino metil-2-naftalenil, caracterizado por um Espectro de Difração de Raio X de Pó como indicado na figura 1, e/ou por um perfil de DSC como indicado na figura 2, e/ou por um perfil de TGA como indicado na figura 3 e/ou por um espectro de IR como indicado na figura 4.
Description
[0001] O cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil- fenil)-ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil), também conhecido como ITF 2357 e tendo o Nome Genérico Internacional (INN) de Givinostat® é um composto orgânico com atividade imunossupressora e anti-inflamatória, atualmente passando por testes clínicos para diversas doenças relacionadas à capacidade inibidora da deacetilase histona do mesmo.
[0002] A estrutura de tal molécula é relatada abaixo.
[0003] O documento US 6,034,096 relata a preparação de (A) enquanto o documento US 7,329,689 indica as características e a preparação de uma forma de polimorfo mono-hidratada do composto (A), chamada forma de polimorfo I.
[0004] US 6,034,096, exemplo 12, na verdade relata a preparação do composto (A) sendo que o produto é isolado como um sólido branco tendo um ponto de fusão de 162-165° C (com decomposição). Na US 7,329,689, com referência à US 6,034,096, é indicado que o produto obtido, de acordo com a US 6,034,096 é um produto anidro, amorfo, higroscópico e deliquescente, difícil de manusear. Uma nova forma cristalina mono-hidratada do composto (A), particularmente vantajoso para uso industrial por ser estável e mais fácil de manusear com relação ao produto anidro descrito anteriormente, é na verdade descrito na US 7,329,689.
[0005] Um assunto da presente invenção é uma nova forma de polimorfo do composto (A), e métodos para a preparação da mesma. A nova forma cristalina assunto da presente invenção deve ser indicada de agora em diante como forma de polimorfo II do composto (A) e é caracterizada pela propriedade de ter uma solubilidade em água maior com relação ao mono-hidrato descrito na US 7,329,689, isto é, a forma de polimorfo I do composto (A).
[0006] A Figura 1 descreve o perfil de PXRD da forma II de ITF 2357.
[0007] A Figura 2 descreve o perfil DSC da forma II de ITF 2357.
[0008] A Figura 3 descreve o perfil TGA da forma II de ITF 2357.
[0009] A Figura 4 descreve o perfil FTIR da forma II de ITF 2357.
[0010] A Figura 5 descreve o perfil de difratogramas de estabilidade de ITF 2357 da forma II a 40°C, 75% de umidade relativa em momentos diferentes. Em particular, o primeiro difratograma a partir do fundo é realizado no momento 0, o segundo difratograma a partir do fundo é realizado após 2 dias, o terceiro difratograma a partir do fundo é realizado após 7 dias e o quarto difratograma a partir do fundo é realizado após 15 dias.
[0011] Durante os experimentos visando identificar novas formas sólidas do composto (A), a nova forma cristalina II de tal composto, cujas características de solubilidade em água são mais favoráveis com relação à forma de mono-hidrato I conhecida, na qual a nova forma II tem uma maior solubilidade com relação à forma I foi surpreendentemente descoberta. Essa característica do novo polimorfo é particularmente interessante, dado que a solubilidade em água de um composto tem um impacto sobre a biodisponibilidade de tal composto (Pharmaceutical Research, Vol. 12, n. 3, 1995, página 413 “correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability are extensive...”), daí a possibilidade de administrar o composto (A) em uma forma mais biodisponível, aumentando as possibilidades de usar o ingrediente ativo e contribuindo para diversificar as suas doses.
[0012] Na verdade, um experimento comparativo entre a forma I do composto (A) (mono-hidrato preparado como descrito na US7329689) e forma II do composto (A), assunto da presente invenção, foi realizado.
[0013] 10 mg do composto (A) na forma cristalina I foram agitados em 10 ml de uma solução de cloreto de sódio a 0,9% (solução isotônica) a 37°C por 24 horas. A concentração do produto na fase líquida foi medida no final.
[0014] Tabela 1 indica os dados de solubilidade obtidos. Tabela 1
[0015] Os dados indicados mostram que a nova forma II é 1,47 vezes mais solúvel do que a forma conhecida I.
[0016] A forma cristalina II de ITF 2357 é caracterizada pelo fato de que um perfil de difratograma de raio X de pó (PXRD) como exemplificado na Figura 1 e/ou por um perfil de DSC como exemplificado na Figura 2 e/ou por um perfil de TGA (termogravimetria) como exemplificado na Figura 3 e/ou por um perfil de FTIR (Espectroscopia de infravermelho da transformada de Fourier) como exemplificado na Figura 4.
[0017] Os picos característicos que diferenciam os gráficos de PXRD, DSC, TGA e FTIR acima mencionados, são aqueles indicados abaixo.
[0018] Assim, um assunto da presente invenção é o cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II, caracterizada pelo perfil de difratograma de raio X de pó (PXRD) indicado na Figura 1, cujos picos característicos são observados na posições a seguir 2 teta: 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02 graus, com uma margem de erro no valor indicado para cada pico de ± 0,20 graus (2 teta).
[0019] Tabela 2 indica os dados com relação aos picos observados no difratograma de PXRD.
[0020] A forma cristalina II é caracterizada pelo perfil de DSC indicado na Figura 2. Tal gráfico mostra um pico endotérmico - devido à fusão do produto - com início do pico em 199,6°C, pico a 206,8°C e entalpia de fusão de 33,7 Joules/g. Uma modalidade preferida da invenção é portanto representada pela forma cristalina II de ITF 2357 tendo um perfil de DSC mostrando um pico endotérmico com início do Pico entre 199 e 201°C, pico entre 206 e 207°C e entalpia de fusão entre 15 e 40 Joules/g.
[0021] A forma cristalina II do cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6- dietilamino metil-2-naftalenil) é caracterizada pelo perfil TGA indicado na Figura 3. Tal gráfico não mostra mudança significativa na perda de massa até além de 200°C, onde uma perda de massa progressiva provavelmente devido à degradação da amostra começa.
[0022] A forma cristalina II do cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6- dietilamino metil-2-naftalenil) é caracterizada pelo espectro de FTIR indicado na Figura 4 (dispersão em Nujol) cujos picos característicos são observados nas frequências a seguir: 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556;1 504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 cm-1, com uma margem de erro no valor indicado para cada pico de ± 2 (cm-1). Tabela 2
[0023] A forma cristalina II de ITF 2357 assunto da presente invenção pode ser obtida através de várias técnicas de cristalização. Por exemplo, pode ser obtida através da cristalização do produto amorfo como obtido no exemplo 12 da US6034096, a partir de solventes como álcoois, ésteres, cetonas, éteres, amidas, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos, nitrilas e/ou misturas dos mesmos. Em particular solventes C1-C6 álcool, C1-C6 alquil ésteres de C1-C6 ácidos carboxílicos são preferidos. Ainda mais em particular, a forma II é obtida através da cristalização de ITF 2357 a partir do metanol, etanol, npropanol, isopropanol, n-butanol, 2-metoxietanol, isobutanol e misturas do metanol com ésteres como formato de metila,acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n- propila, carbonato de dietila e benzoato de etila, a partir de misturas do metanol com éteres como 1,4-dioxano, THF, 1,2-dimetoxietano, diisopropil éter e t-butil-metil éter, a partir de misturas da acetona com amidas como dimetilformamida e dimetilacetamida, a partir de uma mistura de metanol e benzonitrila, a partir de uma mistura de benzil álcool com metilciclohexano, a partir de uma mistura de metanol e tolueno.
[0024] Testes de estabilidade foram realizados na forma II de ITF 2357, revelando que tal forma cristalina é estável. Em detalhe, uma amostra da forma II de ITF 2357 foi depositada em uma camada fina tendo uma espessura de cerca de 0,5 cm em uma placa de Petri e colocada em um ambiente com uma umidade constante de 75%, a uma temperatura constante de 40°C por duas semanas. As amostras foram tomadas após 2, 7 e 15 dias e analisadas através de difração de Raio X de Pó (PXRD). Os resultados de tais experiências foram resumidos na Figura 5, onde os difratogramas obtidos a partir das amostras de várias coletas foram indicados sobrepostos. A Figura 5 mostra claramente que nenhuma modificação da forma cristalina foi observada em qualquer das amostras examinadas e, portanto, que a forma cristalina II da ITF 2357 mostra alta estabilidade mesmo sob as condições de armazenamento salientadas.
[0025] Também as formulações farmacêuticas compreendendo o cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil- fenil)-ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II e um excipientes e/ou adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis, formam um assunto da presente invenção onde tais formulações são de preferência sólidos e ainda mais de preferência na forma de comprimidos.
[0026] Os exemplos a seguir esclarecem em detalhes as condições usadas para obter a forma II de ITF 2357, mas eles não devem ser julgados como restritivos com relação ao escopo de proteção da presente invenção.
[0027] Caracterização da forma cristalina II de ITF 2357 foi realizada através das seguintes técnicas espectroscópicas, de acordo com as condições experimentais a seguir: PXRD (Difração de Raio X de Pó) Condições Experimentais Tipo de instrumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo de medição Uma varredura Medida do comprimento de onda: Cu Kα1 Matéria que constitui o ânodo: Cu Tensão do tubo de raio X: 40 Corrente do tubo de raio X (mA) : 40 Tipo de movimento da amostra: Rotação Tempo de rotação da amostra(s): 1,0 Espessura do filtro (mm): 0,020 Material do filtro: Ni Nome do detector: X'Celerator Tipo de detector: RTMS detector Eixo de varredura: Gonio Faixa de varredura ( °): 3, 0000 - 39,9987 Amplitude da faixa de medição ( °):0,0167 N° de pontos: 2214 Modo de varredura: Contínuo Tempo de contagem (s): 12,700 Software de Aplicação: X'Pert Data Collector vs. 2,2d Software de controle de instrumento:XPERT-PRO vs. 1,9B Temperatura Temperatura ambiente FTIR Condições Experimentais Tipo de instrumento:Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer Faixa espectral (Padrão): 7800 - 350 cm-1 Faixa espectral (Opção, Ótica CsI): 6400 - 200 cm-1 Faixa espectral (Opção, Ótica de Faixa Estendida): 11000 - 375 cm-1 Faixa espectral (Opção, Ótica de Multi-Faixa): 27000 - 15 cm-1 Resolução ótica: 0,09 cm-1 Ruído de fundo pico a pico (varredura de 1 minuto):< 8,68 x 10-6 AU* Ruído de fundo de RMS (varredura de 1 minuto):< 1,95 x 10-6 AU* Linearidade ordenada: 0,07 %T Precisão do comprimento de onda: 0,01 cm-1 Velocidade da varredura linear mínima: 0,158 cm/seg Velocidade da varredura linear máxima: 6,33 cm/seg Número da velocidade da varredura: 15 Varredura rápida (Espectros/segundo @ 16 cm-1, 32 cm- 1):65. 95 Número de varreduras de amostra: 32 Número de varreduras de fundo: 32 Resolução: Ganho da amostra: Velocidade ótica: Abertura: Detector: Abafador de raio: Fonte: DSC /TGA Condições Experimentais Tipo de instrumento: Aquecimento e velocidade de ... 50 K/min Resolução de TG: Resolução de DSC: Sensibilidade de DSC Atmosfera: Controle do fluxo de gás: proteção Potência de gás: Velocidade de potência do Gás de proteção: Velocidade do gás de Caldeirão: Velocidade de aquecimento: Rampa de aquecimento de DSC: Rampa de aquecimento de TGA:
[0028] A preparação de de partida nos exemplos a seguir, dos métodos descritos na US6034096 ou na US7329689.
[0029] 4,0 g de ITF 2357 são introduzidos em um frasco de 250 ml, seguidos por 80 ml de metanol. A mistura é agitada e aquecida para o refluxo até a dissolução completa do sólido. O refluxo é mantido por 15’, depois a mistura é resfriada até 25°C, deixando sob agitação sob tais condições por uma hora. Então, o sólido obtido é filtrado em Buchner, lavando com 10 ml de metanol. Isto permite obter 3,1 g de sólido úmido que é seco em um evaporador giratório a 45°C por uma noite sob vácuo (45 mmHg). 2,1 g de ITF 2357 são obtidos na forma cristalina II, como confirmado pela análise de PXRD.
[0030] 4,0 g de ITF 2357 e 180 ml de etanol absoluto são adicionados em um frasco de 250 ml. A mistura é trazida para refluxo sob agitação, o insolúvel ainda presente é filtrado em tal temperatura, lavado com etanol e seco a 45°C sob vácuo (45 mmHg) por 10 horas, obtendo 2,8 g de ITF 2357 na forma cristalina II.
[0031] 4,0 g de ITF 2357 e 40 ml de isopropanol são adicionados em um frasco de 250 ml. A mistura é mantida sob agitação a 25°C por 8 horas, depois o sólido resultante é filtrado e é lavado usando 10 ml de isopropanol. O produto obtido é seco por 16 horas a 40°C sob vácuo (50 mmHg), obtendo 3,7 g de ITF 2357 na forma cristalina II.
[0032] 5,0 g de ITF 2357 e 70 ml de metanol são adicionados em um frasco de 250 ml e trazidos para a temperatura de refluxo (65°C); a solução completa é observada em tal temperatura. 44 ml de acetona são então adicionados à solução em cerca de 20 minutos. A precipitação de alguns cristais é observada. A temperatura é trazida para 25°C, com formação de um precipitado abundante. É então resfriado para 5°C e é deixado sob agitação sob tais condições por 30 minutos. Depois, o sólido é filtrado com Buchner, lavando-o com 10 ml de acetona. 5,4 g de um sólido úmido, que é seco sob vácuo (50 mmHg) a 45°C por 12 horas são obtidos. 4,2 g de ITF 2357 na forma cristalina II são então obtidos.
[0033] 5,0 g de ITF 2357 e 70 ml de metanol são adicionados em um frasco de 250 ml e trazidos para a temperatura de refluxo (65°C); a solução completa é observada em tal temperatura. 14 ml de metil-t-butil éter são então adicionados à solução em cerca de 10 minutos.
[0034] A temperatura é trazida para 25°C, com formação de um precipitado abundante e é deixado sob agitação sob tais condições por 30 minutos. Depois filtrado com Buchner, lavando-o com 10 ml de éter. 4,9 g de um sólido úmido, que é seco mmHg) a 45° C por 12 horas, são obtidos. 4,5 na forma cristalina II são então obtido.
Claims (11)
1. Cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)- ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II caracterizado pelo fato de que tem um Espectro de Difração de Raio X de Pó tendo os picos a seguir ± 0,20° (2 teta): 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02.
2. Cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)- ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um perfil DSC mostrando um pico endotérmico com início do Pico em 199-201°C, Pico a 206-207°C e entalpia de fusão de 15 a 40 Joule/g.
3. Cloridrato do éster de (4-hidroxicarbamoil-fenil)- ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um perfil DSC mostrando um pico endotérmico com início do Pico em 199,6°C, Pico a 206,8°C e entalpia de fusão de 33,7 Joule/g.
4. Cloridrato do éster de (4-hidroxicarbamoil-fenil)- ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que um perfil de TGA sendo que nenhuma mudança significativa na perda de massa é observada até cerca de 200° C.
5. Cloridrato do éster do (4-hidroxicarbamoil-fenil)- ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ter um espectro FTIR mostrando os picos a seguir (± 2 cm-1): 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556;1 504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 cm-1.
6. Método para obter o cloridrato do éster do (4- hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II conforme definido pelas reivindicações 1 a 5 caracterizado pelo fato de compreender submeter o cloridrato do éster do (4- hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) à cristalização a partir de solventes como alcoóis, ésteres, cetonas, éteres, amidas, hidrocarbonetos aromáticos, hidrocarbonetos alifáticos, nitrilas e/ou misturas dos mesmos.
7. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que os solventes são C1-C6 alcoóis e/ou C1-C6alquil ésteres de C1-C6ácidos carboxílicos.
8. Método, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o solvente é metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, 2-metoxietanol, isobutanol.
9. Método, de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de que o solvente é uma mistura de metanol com ésteres, de preferência formato de metila, acetato de etila, acetato de isopropila, acetato de n- propila, carbonato de dietila, benzoato de etila, uma mistura de metanol com éteres, de preferência 1,4-dioxano, THF, 1,2- dimetoxietano, diisopropil éter, t-butil-metil éter, uma mistura de acetona com amidas, de preferência dimetilformamida ou dimetilacetamida, uma mistura de metanol e benzonitrila, uma mistura de benzil álcool e metilciclohexano, uma mistura de metanol e tolueno.
10. Formulações farmacêuticas sólidas caracterizadas pelo fato de compreender o cloridrato do éster do (4- hidroxicarbamoil-fenil)-ácido carbâmico (6-dietilamino metil-2-naftalenil) na forma cristalina II conforme definida pelas reivindicações 1 a 5 e, pelo menos, um excipiente e/ou adjuvante farmaceuticamente aceitável.
11. Formulações farmacêuticas, de acordo com a reivindicação 10, caracterizadas pelo fato de estarem na forma de comprimidos.
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