ITMI20100121A1 - Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato. - Google Patents

Nuovo polimorfo dell'estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell'acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato. Download PDF

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Description

“Nuovo polimorfo dell’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridratoâ€
*******
L’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoilfenil-carbammico cloridrato, noto anche come ITF 2357 e con l’International Non Proprietary Name (INN) di Givinostat® à ̈ un composto organico ad attività immunosoppressiva e antiinfiammatoria, attualmente in fase di test clinici per una serie di patologie legate alla sua capacità di funzionare da inibitore delle istone deacetilasi.
La struttura di tale molecola à ̈ riportata in Figura 1
Figura 1
NH Cl
H O N
H
O N
OH
(A) O
STATO DELL’ARTE
US6034096 riporta la preparazione di (A) mentre US7329689 riporta la caratterizzazione e la preparazione di una forma polimorfa monoidrata del composto (A), denominata forma polimorfa I.
US6034096, esempio 12, riporta infatti una preparazione del composto (A) in cui il prodotto viene isolato come solido bianco avente punto di fusione 162-165° C (con decomposizione). In US7329689, facendo riferimento a US 6034096, si afferma che il prodotto ottenuto secondo US6034096 à ̈ un prodotto anidro, amorfo, igroscopico e deliquescente, difficile da maneggiare. In US7329689 infatti si descrive una nuova forma cristallina monoidrato del composto (A), particolarmente vantaggiosa per l’uso industriale in quanto stabile e di più agevole manipolazione rispetto al prodotto anidro descritto in precedenza.
BREVE DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
Oggetto della presente invenzione à ̈ una nuova forma polimorfa del composto (A), e i metodi per la sua preparazione. La nuova forma cristallina oggetto della presente invenzione sarà da qui in poi indicata come forma polimorfa II del composto (A) ed à ̈ caratterizzata dalla proprietà di avere una solubilità in acqua maggiore rispetto al monoidrato descritto in US7329689, ovvero della forma polimorfa I del composto (A). DESCRIZIONE DELLE FIGURE
La Figura 1 descrive il profilo PXRD della forma II di ITF 2357.
La Figura 2 descrive il profilo DSC della forma II di ITF 2357.
La Figura 3 descrive il profilo TGA della forma II di ITF 2357.
La Figura 4 descrive il profilo FTIR della forma II di ITF 2357.
La Figura 5 descrive il profilo dei diffrattogrammi di stabilità di ITF 2357 della forma II a 40°C, 85% umidità relativa a tempi diversi. In particolare, il primo diffrattogramma dal basso à ̈ effettuato al tempo 0, il secondo diffrattogramma dal basso à ̈ effettuato dopo 2 giorni, il terzo diffrattogramma dal basso à ̈ effettuato dopo 7 giorni ed il quarto diffrattogramma dal basso à ̈ effettuato dopo 15 giorni.
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Nel corso di esperimenti volti all’individuazione di nuove forme solide del composto (A), à ̈ stata sorprendentemente trovata la nuova forma cristallina II di tale composto, le cui caratteristiche di solubilità in acqua sono più favorevoli rispetto al noto monoidrato forma I, in quanto la nuova forma II presenta maggiore solubilità rispetto alla forma I. Tale caratteristica del nuovo polimorfo à ̈ particolarmente interessante dato che la solubilità di un composto in acqua influenza la biodisponibilità di tale composto (cfr. Pharmaceutical Research, Vol. 12, n. 3, 1995, pag. 413 “correlations between in vitro dissolution and in vivo bioavailability are extensive…†), si delinea pertanto la possibilità di somministrare il composto (A) in una forma più biodisponibile, accrescendo le possibilità di uso del principio attivo e contribuendo a diversificarne i dosaggi.
E’ stato infatti condotto un esperimento comparativo tra la forma I del composto (A) (monoidrato preparato come descritto in US7329689) e forma II del composto (A), oggetto della presente invenzione.
10 mg di composto (A) in forma cristallina I sono stati agitati in 10 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% (soluzione isotonica) a 37°C per 24 ore. Al termine à ̈ stata misurata la concentrazione del prodotto nella fase liquida.
In tabella 1 vengono riportati i dati di solubilità ottenuti.
Tabella 1
Solubilità (mg/ml) Solubilità relativa vs. forma I Forma I 0,154 1,00
Forma II 0,226 1,47
Dai dati riportati risulta che la nuova forma II à ̈ 1,47 volte più solubile della nota forma I.
La forma cristallina II di ITF 2357 Ã ̈ caratterizzata da un profilo del diffrattogramma raggi X di polveri (PXRD) come esemplificato in figura 1 e/o da un profilo DSC come esemplificato in figura 2 e/o da un profilo TGA (termogravimetria) come esemplificato in figura 3 e/o da un profilo FTIR (spettrofotometria in trasformata di Fourier) come esemplificato in figura 4.
I picchi caratteristici che contraddistinguono i sopra citati grafici PXRD, DSC, TGA e FTIR, sono quelli riportati di seguito.
Un oggetto della presente invenzione à ̈ quindi l’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato nella forma cristallina II, caratterizzato dal profilo del diffrattogramma di polveri ai raggi X (PXRD) riportato in figura 1, i cui picchi caratteristici si riscontrano alle seguenti posizioni 2 theta: 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02 gradi, con un margine di errore sul valore indicato per ciascun picco di ± 0,20 gradi (2 theta).
In tabella 2 vengono riportati i dati relativi ai picchi osservati nel diffrattogramma PXRD.
La forma cristallina II Ã ̈ caratterizzata dal profilo DSC riportato in figura 2. In tale grafico si osserva un picco endotermico dovuto alla fusione del prodotto con Peak onset a 199,6°C, Peak a 206,8°C e entalpia di fusione pari a 33,7 Joule/g.
La forma cristallina II dell’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato à ̈ caratterizzata dal profilo TGA riportato in figura 3. In tale grafico non si osservano perdite di massa significative fino a oltre 200°C, dove inizia una perdita di massa progressiva dovuta probabilmente a degradazione del campione.
La forma cristallina II dell’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato à ̈ caratterizzata dallo spettro FTIR riportato in figura 4 (dispersione in Nujol) i cui picchi caratteristici si riscontrano alle seguenti frequenze: 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556;1504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 cm<-1,>con un margine di errore sul valore indicato per ciascun picco di ± 2 (cm<-1>).
La forma cristallina II di ITF 2357 oggetto della presente invenzione può essere ottenuta mediante varie tecniche di cristallizzazione. Ad esempio, essa à ̈ ottenibile per cristallizzazione del prodotto amorfo come ottenuto nell’esempio 12 di US6034096, da solventi quali alcoli, esteri, chetoni, eteri, ammidi, idrocarburi aromatici, idrocarburi alifatici, nitrili e/o loro miscele. In particolare sono preferiti i solventi alcolici C1-C6, gli esteri alchilici C1-C6di acidi carbossilici C1-C6, Ancora più in particolare, la forma II à ̈ stata ottenuta per cristallizzazione di ITF 2357 da metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, n-butanolo, 2-metossietanolo, isobutanolo e da miscele di metanolo con esteri quali metile formiato, etile acetato, isopropilacetato, n-propilacetato, dietilcarbonato ed etilbenzoato, da miscele di metanolo con eteri quali 1,4-diossano, THF, 1,2-dimetossietano, diisopropiletere e t-butil-metiletere, da miscele di acetone con ammidi quali dimetilformammide e dimetilacetammide, da una miscela di metanolo e benzonitrile, da una miscela di benzil alcol con metilcicloesano, da una miscela di metanolo e toluene.
Sono stati effettuati test di stabilità sulla forma II di ITF 2357, che hanno dimostrato che tale forma cristallina à ̈ stabile. Nel dettaglio, un campione di forma II di ITF 2357 à ̈ stato depositato in strato sottile dello spessore di circa 0,5 cm su una piastra di Petri e posto in ambiente ad umidità costante del 75%, alla temperatura costante di 40°C per due settimane. Sono stati prelevati campioni dopo 2, 7 e 15 giorni ed analizzati mediante diffrazione ai raggi X (PXRD). I risultati di tali esperimenti sono riassunti nella figura 5, dove sono stati riportati in sovrapposizione i diffrattogrammi ottenuti dai campioni dei vari prelievi. Appare evidente dalla figura 5 che non si sono osservate modifiche della forma cristallina in nessuno dei campioni esaminati e che quindi la forma cristallina II di ITF 2357 dimostra un’elevata stabilità anche in condizioni di conservazione stressate.
Formano oggetto della presente invenzione anche le formulazioni farmaceutiche comprendenti l’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato in forma cristallina II ed un eccipiente e/o adiuvante farmaceuticamente accettabile, dove tali formulazioni sono preferibilmente solide e ancora più preferibilmente in forma di compresse.
I seguenti esempi chiariscono in dettaglio le condizioni utilizzate per l’ottenimento della forma II di ITF 2357, ma sono da intendersi in senso non restrittivo degli ambiti di protezione della presente invenzione.
PARTE SPERIMENTALE
La caratterizzazione di ITF 2357 forma cristallina II Ã ̈ stata effettuata mediante le seguenti tecniche spettroscopiche, nelle condizioni sperimentali di seguito elencate:
PXRD (Powder X Ray Diffraction)
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: X’Pert PRO PANalytical Tipo di misurazione Singola scansione Lunghezza d’onda di misurazione Cu Kα1
Materiale costituente l’anodo: Cu
Voltaggio del tubo a raggi X: 40
Corrente del tubo a raggi X(mA): 40
Tipo di movimento del campione: Rotazione
Tempo di rotazione del campione (s): 1,0
Spessore del filtro (mm): 0,020
Materiale del filtro: Ni
Nome del detector: X'Celerator
Tipo di detector: RTMS detector
Asse di scansione: Gonio
Intervallo di scansione (°): 3,0000 - 39,9987 Ampiezza dell’intervallo di misura (°): 0,0167
N.° di punti: 2214
Modalità di scansione: Continua
Tempo di conteggio (s): 12,700
Software applicativo: X'Pert Data Collector vs.2.2d Software di controllo dello strumento: XPERT-PRO vs. 1.9B Temperatura Temperatura ambiente FTIR
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: Nicolet FT-IR 6700 ThermoFischer
Intervallo spettrale (Standard): 7800 – 350 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, CsI Optics): 6400 – 200 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, Extended-Range Optics): 11000 – 375 cm<-1>Intervallo spettrale (Option, Multi-Range Optics): 27000 – 15 cm<-1>Risoluzione ottica: 0.09 cm<-1>
Rumore di fondo peak to peak (1 minute scan): < 8.68 x 10-6 AU*
Rumore di fondo RMS (1 minute scan): < 1.95 x 10-6 AU* Linearità in ordinata: 0.07 %T
Precisione della lunghezza d’onda: 0.01 cm-1
Minima velocità lineare di scansione: 0.158 cm/sec Massima velocità lineare di scansione: 6.33 cm/sec Numero di velocità di scansione: 15
Scansione rapida (Spectra/second @ 16 cm-1, 32 cm-1): 65, 95 Numero di scansioni del campione: 32
Numero di scansioni di fondo: 32
Risoluzione: 4,000 cm<-1>
Gain del campione: 8,0
Velocità ottica: 0,6329
Apertura: 100,00
Detector: DTGS KBr
Spartitore di raggio: KBr
Sorgente: IR
DSC /TGA
Condizioni sperimentali
Tipo di strumento: STA 409 PC Luxx® Netzsch
Velocità di riscaldamento e di raffreddamento: 0.01 K/min ...50 K/min Risoluzione TG: fino a 0,00002 % Risoluzione DSC: < 1 µW (K sensor) Sensibilità DSC 8 µV/mW (K sensor) Atmosfera: Inerte (Azoto)
Controllo del flusso di gas: 2 gas di spurgo e 1 gas di protezione
Gas di spurgo: Azoto
Velocità del gas di spurgo: 60 ml/min
Gas di protezione: Azoto
Velocità del gas di protezione: 20 ml/min
Crogiolo: DSC/TG pan Al Velocità di riscaldamento: 10°C/min
Rampa di riscaldamento DSC: 30° C to 280° C Rampa di riscaldamento TGA 40° C to 500° C ESEMPI
La preparazione di ITF 2357 utilizzato come composto di partenza negli esempi che seguono, si può effettuare mediante i metodi descritti in US6034096 o in US7329689.
ESEMPIO 1
Preparazione di ITF2357 in forma cristallina II per cristallizzazione da metanolo.
4,0 g di ITF 2357 vengono caricati in un pallone da 250 ml, seguiti da 80 ml di metanolo. La miscela viene agitata e riscaldata a riflusso fino a completa dissoluzione del solido. Si mantiene a riflusso per 15’, quindi si raffredda la miscela fino a 25°C, lasciando agitare in tali condizioni per un’ora. Si filtra quindi il solido ottenuto su buchner, lavando con 10 ml di metanolo. Si ottengono in tal modo 3,1 g di solido umido che viene essiccato in un rotavapor a 45°C per una notte sotto vuoto (45 mmHg). Si ottengono 2,1 g di ITF 2357 in forma cristallina II, come confermato dall’analisi PXRD.
ESEMPIO 2
Preparazione di ITF2357 in forma cristallina II per risospensione da etanolo In un pallone da 250 ml vengono caricati 4,0 g di ITF 2357 e 180 ml di etanolo assoluto. La miscela viene portata a riflusso sotto agitazione, l’insolubile ancora presente viene filtrato a tale temperatura, lavato con etanolo ed essiccato a 45°C sotto vuoto (45 mmHg) per 10 ore, ottenendo 2,8 g di ITF 2357 in forma cristallina II.
ESEMPIO 3
Preparazione di ITF2357 in forma cristallina II per risospensione da isopropanolo
4,0 g di ITF 2357 e 40 ml di isopropanolo vengono caricati in un pallone da 250 ml. Si mantiene la miscela sotto agitazione a 25°C per 8 ore, quindi si filtra il solido risultante e lo si lava con 10 ml di isopropanolo. Il prodotto ottenuto si essicca per 16 ore a 40°C sotto vuoto (50 mmHg), ottenendo 3,7 g di ITF 2357 in forma cristallina II.
ESEMPIO 4
Preparazione di ITF2357 in forma cristallina II per cristallizzazione da metanolo-acetone
5,0 g di ITF 2357 e 70 ml di metanolo vengono caricati in un pallone da 250 ml e portati alla temperatura di riflusso (65°C); a tale temperatura si osserva soluzione completa. Si aggiungono quindi alla soluzione 44 ml di acetone in circa 20 minuti. Si osserva la precipitazione di qualche cristallo. Si porta la temperatura a 25°C, con formazione di abbondante precipitato. Si raffredda quindi a 5°C e si lascia in agitazione in tali condizioni per 30 minuti. Quindi si filtra il solido su buchner, lavandolo con 10 ml di acetone. Si ottengono 5,4 g di un solido umido, che viene essiccato sotto vuoto (50 mmHg) a 45°C per 12 ore. Si ottengono in tal modo 4,2 g di ITF 2357 in forma cristallina II.
ESEMPIO 5
Preparazione di ITF2357 in forma cristallina II per cristallizzazione da metanolo - metil-t-butiletere
5,0 g di ITF 2357 e 70 ml di metanolo vengono caricati in un pallone da 250 ml e portati alla temperatura di riflusso (65°C); a tale temperatura si osserva soluzione completa. Si aggiungono quindi alla soluzione 14 ml di metil-t-butiletere in circa 10 minuti.
Si porta la temperatura a 25°C, con formazione di abbondante precipitato e si lascia in agitazione in tali condizioni per 30 minuti. Quindi si filtra il solido su buchner, lavandolo con 10 ml di metil-t-butiletere. Si ottengono 4,9 g di un solido umido, che viene essiccato sotto vuoto (50 mmHg) a 45° C per 12 ore. Si ottengono in tal modo 4,5 g di ITF 2357 in forma cristallina II.

Claims (10)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoilfenil-carbammico cloridrato in forma cristallina II, caratterizzato dall’avere uno spettro di diffrazione di polveri ai raggi X avente i seguenti picchi ±0,20° (2 theta): 5,10; 10,07; 14,90; 15,15; 15,67; 17,24; 17,84; 18,51; 19,23; 20,25; 20,37; 22,01; 22,63; 23,12; 24,76; 25,40; 27,78; 28,97; 31,02.
  2. 2. Estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoilfenil-carbammico cloridrato in forma cristallina II, secondo la rivendicazione 1, avente un profilo DSC che mostra un picco endotermico con Peak onset a 199,6°C, Peak a 206,8°C e entalpia di fusione pari a 33,7 Joule/g.
  3. 3. Estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoilfenil-carbammico cloridrato in forma cristallina II, secondo la rivendicazione 1, caratterizzato da un profilo TGA in cui non si osservano perdite di massa significative fino a circa 200° C.
  4. 4. Estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoilfenil-carbammico cloridrato in forma cristallina II secondo la rivendicazione 1, avente uno spettro FTIR che mostra i seguenti picchi (± 2 cm<-1>): 3265; 3117; 2578; 1731; 1640; 1556;1504; 1471; 1406; 1314; 1272; 1259; 1212; 1167; 1151; 1128; 1055; 1021; 1010; 999; 894; 859; 816; 762; 740; 714 cm<-1>.
  5. 5. Metodo per ottenere l’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato in forma cristallina II, secondo una qualsiasi delle rivendicazioni da 1 a 4, comprendente il sottoporre a cristallizzazione l’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenil-carbammico cloridrato da solventi quali alcoli, esteri, chetoni, eteri, ammidi, idrocarburi aromatici, idrocarburi alifatici, nitrili e/o loro miscele.
  6. 6. Metodo secondo la rivendicazione 5, dove i solventi alcolici sono alcoli C1-C6ed esteri alchilici C1-C6di acidi carbossilici C1-C6.
  7. 7. Metodo secondo la rivendicazione 6, dove il solvente à ̈ metanolo, etanolo, n-propanolo, isopropanolo, n-butanolo, 2-metossietanolo, isobutanolo.
  8. 8. Metodo secondo la rivendicazione 5, dove il solvente à ̈ una miscela di metanolo con esteri, preferibilmente metile formiato, etile acetato, isopropilacetato, n-propilacetato, dietilcarbonato, etilbenzoato, una miscela di metanolo con eteri, preferibilmente 1,4-diossano, THF, 1,2-dimetossietano, diisopropiletere, t-butil-metiletere, una miscela di acetone con ammidi, preferibilmente dimetilformammide oppure dimetilacetammide, una miscela di metanolo e benzonitrile, una miscela di benzil alcol e metilcicloesano, una miscela di metanolo e toluene.
  9. 9. Formulazioni farmaceutiche solide comprendenti l’estere 6-dietilamminometil-2-naftilico dell’acido 4-idrossicarbamoil-fenilcarbammico cloridrato in forma cristallina II della rivendicazione 1 ed un eccipiente e/o adiuvante farmaceuticamente accettabile.
  10. 10. Formulazioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9, in forma di compresse.
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